Polatuzumab wedotyny – stosowanie u dzieci

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Polivy 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Polivy 140 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Polivy 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 30 mg polatuzumabu wedotyny. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg polatuzumabu wedotyny. Polivy 140 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 140 mg polatuzumabu wedotyny. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg polatuzumabu wedotyny. Polatuzumab wedotyny jest koniugatem przeciwciało-lek, składającym się ze środka antymitotycznego monometyloaurystatyny E (MMAE), skoniugowanej kowalencyjnie z przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD79b [rekombinowana humanizowana immunoglobulina G1 (IgG1), wytwarzana w komórkach jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA].

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Biała do szarawobiałej, liofilizowana masa.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CHP) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL), którzy nie byli poddani wcześniejszej terapii. Produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym/opornym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Polivy musi być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dawkowanie Chłoniak rozlany z dużych komórek B Pacjenci nie poddani wcześniejszej terapii Zalecana dawka produktu leczniczego Polivy to 1,8 mg/kg mc., podawana w infuzji dożylnej co 21 dni w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CHP) przez 6 cykli. Produkt leczniczy Polivy, rytuksymab, cyklofosfamid i doksorubicyna mogą być podawane w dowolnej kolejności w 1. dniu każdego cyklu po podaniu prednizonu. Prednizon jest podawany w dniach 1.-5. każdego cyklu. Cykle 7 i 8 polegają na podaniu rytuksymabu jako jedynego leku. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych (ChPL) podawanych w skojarzeniu z produktem leczniczym Polivy pacjentom z DLBCL nie poddanym wcześniejszej terapii.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Pacjenci z chorobą nawrotową lub oporną Zalecana dawka produktu leczniczego Polivy to 1,8 mg/kg mc., podawana w infuzji dożylnej co 21 dni w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem przez 6 cykli. Produkt leczniczy Polivy, bendamustyna i rytuksymab mogą być podawane w dowolnej kolejności w 1. dniu każdego cyklu. W leczeniu skojarzonym z produktem leczniczym Polivy zalecana dawka bendamustyny wynosi 90 mg/m 2 pc./dobę w 1. i 2. dniu każdego cyklu, a zalecana dawka rytuksymabu wynosi 375 mg/m 2 pc. w 1. dniu każdego cyklu. W związku z ograniczonym doświadczeniem klinicznym, u pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w dawce 1,8 mg/kg masy ciała (mc.), którzy otrzymali go w dawce całkowitej  240 mg, zaleca się, aby nie przekraczać dawki 240 mg na cykl. Pacjenci z chorobą nawrotową lub oporną niepoddani wcześniejszej terapii Jeśli pacjent nie otrzymał wcześniejszej premedykacji, przed podaniem produktu leczniczego Polivy należy zastosować u pacjenta premedykację lekiem antyhistaminowym i przeciwgorączkowym.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawek leku Jeśli planowana dawka produktu leczniczego Polivy zostanie pominięta, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie dostosować harmonogram podawania leku w taki sposób, by utrzymać 21- dniowe odstępy pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki Należy zmniejszyć szybkość wlewu lub przerwać wlew produktu leczniczego Polivy, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja związana z infuzją. Podawanie produktu leczniczego Polivy należy natychmiast przerwać i na stałe zakończyć, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja zagrażająca życiu. Istnieją różne możliwości modyfikacji dawki produktu leczniczego Polivy u pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii oraz u pacjentów z chorobą nawrotową lub oporną. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej (punkt 4.4), patrz Tabela 1 poniżej. Tabela 1 Modyfikacje dawki produktu leczniczego Polivy w przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej (ang. peripheral neuropathy , PN)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasilenie PN w 1. dniu dowolnegocyklu	Modyfikacja dawki
Wcześniej nieleczonyDLBCL	Stopień 2a	Neuropatia czuciowa:Neuropatia ruchowa:dawce 1,4 mg/kg mc. od kolejnego cyklu.1,0 mg/kg mc.W przypadku współistniejącej neuropatii czuciowej i ruchowej należy stosować się do najbardziej restrykcyjnychspośród powyższych zaleceń.
Stopień 3a	Neuropatia czuciowa:czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 2.1,4 mg/kg mc.zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do1,0 mg/kg mc. Jeśli jest już stosowana dawka 1,0 mg/kgmc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.Neuropatia ruchowa:dawce 1,4 mg/kg mc. od kolejnego cyklu.Polivy w dawce 1,0 mg/kg mc.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

 Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do 1,4 mg/kg mc.  Jeśli zdarzenie stopnia 2. utrzyma się lub wystąpi ponownie w 1. dniu kolejnego cyklu, zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do 1,0 mg/kg mc.  Jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.  Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1.  Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w  Jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,4 mg/kg mc. wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w dawce  Jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do  Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do  Jeśli jest już stosowana dawka 1,4 mg/kg mc.,  Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1.  Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w  Jeśli zdarzenie stopnia 2.-3. wystąpi po zastosowaniu dawki 1,4 mg/kg mc. wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasilenie PN w 1. dniu dowolnego cyklu	Modyfikacja dawki
		W przypadku współistniejącej neuropatii czuciowej i ruchowej należy stosować się do najbardziej restrykcyjnych spośród powyższych zaleceń.
Stopień 4	Zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.
Nawrotowy/oporny DLBCL	Stopień 2-3	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1.Jeśli nasilenie PN zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w 14. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w zmniejszonej na stałe dawce1,4 mg/kg mc.Jeśli dawka leku została wcześniej zmniejszona do1,4 mg/kg mc., zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy.Jeśli nasilenie PN nie zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w 14.dniu cyklu lub wcześniej, zakończyć leczenie produktemleczniczym Polivy.
Stopień 4	Zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

 Jeśli zdarzenie stopnia 2.-3. wystąpi po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy. a Podawanie R-CHP może być kontynuowane. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia mielosupresji (punkt 4.4), patrz Tabela 2 poniżej. Tabela 2 Modyfikacje dawki produktu leczniczego Polivy, chemioterapii i rytuksymabu w przypadku wystąpienia mielosupresji

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasileniemielosupresji w 1. dniu dowolnego cyklu	Modyfikacja dawki
Wcześniejnieleczony DLBCL	Neutropenia stopnia 3.-4.	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyANC* osiągnie wartość > 1000/µl.Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, należy wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek dodatkowego zmniejszania ich dawek. Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl po 7. dniu cyklu:
Małopłytkowośćstopnia 3-4	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyliczba płytek krwi osiągnie wartość > 75 000/µl.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek zmniejszania ich dawki.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl po 7. dniu cyklu:

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

• wznowić podawanie wszystkich leków; rozważyć zmniejszenie dawki cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny o 25-50%. • jeśli dawka cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny została już wcześniej zmniejszona o 25%, rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obu leków o 50%.  wznowić całe leczenie; rozważyć zmniejszenie dawki cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny o 25- 50%.  jeśli dawka cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny została już wcześniej zmniejszona o 25%,

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasilenie mielosupresji w 1. dniu dowolnego cyklu	Modyfikacja dawki
		rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obuleków o 50%.
Nawrotowy/oporny DLBCL	Neutropenia1 stopnia 3-4	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyANC osiągnie wartość > 1000/µl.Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, należy wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek dodatkowego zmniejszania ich dawek. Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl po 7. dniu cyklu:zmniejszona do 50 mg/m2 pc., zakończyć leczenie.
Małopłytkowość1stopnia 3-4	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyliczba płytek krwi osiągnie wartość > 75 000/µl.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek zmniejszania ich dawki.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl po 7. dniu cyklu:

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

 wznowić podawanie wszystkich leków zmniejszając dawkę bendamustyny z 90 mg/m 2 pc. do 70 mg/m 2 pc. lub z 70 mg/m 2 pc. do 50 mg/m 2 pc.  jeśli dawka bendamustyny została już wcześniej  wznowić całe leczenie zmniejszając dawkę bendamustyny z 90 mg/m 2 pc. do 70 mg/m 2 pc. lub z 70 mg/m 2 pc. do 50 mg/m 2 pc.  jeśli dawka bendamustyny została już wcześniej zmniejszona do 50 mg/m 2 pc., zakończyć całe leczenie. 1. Jeśli pierwotną przyczyną jest chłoniak, zmniejszenie dawki bendamustyny może nie być konieczne. * ANC: bezwględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count ) Modyfikacje dawki w przypadku opanowania reakcji związanych z wlewem (ang. Infusion-Related Reactions , IRR) (punkt 4.4), patrz Tabela 3 poniżej. Tabela 3 Modyfikacje dawki produktu leczniczego Polivy w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem (ang . Infusion-Related Reactions , IRR)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Wskazania	Stopień ciężkości IRR w1. dniu cyklu	Modyfikacja dawki
Wcześniej nieleczony i nawrotowy/oporny DLBCL	Stopień 1–3 IRR	Należy przerwać wlew produktu leczniczego Polivy iwłączyć leczenie objawowe.Należy całkowicie zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy w przypadku wystąpienia po raz pierwszy następujących reakcji 3 stopnia: świszczący oddech, spastyczność oskrzeli lub uogólniona pokrzywka.
		Należy całkowicie zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy w przypadku powtórnego wystąpienia:wysypka;
		Dodatkowo, po całkowitym ustąpieniu objawów, wlew może być wznowiony z szybkością stanowiącą 50% szybkości wlewu przed wystąpieniem objawów. Jeśli nie występują objawy związane z wlewem, szybkość wlewu może być zwiększana o 50 mg/godzinę co 30 minut.
		W kolejnym cyklu wlew produktu leczniczego Polivy powinien trwać 90 minut. Jeśli nie wystąpią reakcje związane z wlewem, kolejne wlewy mogą być podawane przez 30 minut. Należy zastosować premedykację przedkażdym cyklem leczenia.
	Stopień 4IRR	Należy natychmiast przerwać wlew produktu leczniczego Polivy.Należy zastosować leczenie objawowe.Należy zakończyć całkowicie leczenie produktem leczniczym Polivy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

- następujących reakcji 2 stopnia: świszczący oddech lub - lub jakiegokolwiek objawu w stopniu 3. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥ 65 lat modyfikacja dawki produktu leczniczego Polivy nie jest wymagana (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCL) ≥ 30 ml/min modyfikacja dawki produktu leczniczego Polivy nie jest wymagana. Z powodu ograniczonych danych nie określono wielkości dawki zalecanej u pacjentów z CrCL < 30 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Należy unikać stosowania produktu leczniczego Polivy u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby [stężenie bilirubiny większe niż 1,5 × wartość górnej granicy normy (GGN)]. Nie jest wymagana modyfikacja dawki początkowej produktu leczniczego Polivy u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby [stężenie bilirubiny większe niż GGN ale nie większe niż 1,5 × GGN lub aktywność aminotransferazy asparaginowej (AspAT) większa niż GGN].

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

W badanej populacji pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby [definiowaną jako aktywność AspAT lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 1,0 do 2,5 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej >1,0 do 1,5 × GGN], nastąpiło zwiększenie ekspozycji na nieskoniugowaną MMAE o nie więcej niż 40%, co nie zostało uznane za istotne klinicznie. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania leku. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Polivy jest przeznaczony do podawania dożylnego. Dawkę początkową produktu leczniczego Polivy należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 90 minut. W trakcie wlewu i przez co najmniej 90 minut po zakończeniu podawania dawki początkowej, pacjentów należy monitorować pod kątem reakcji związanych z infuzją i (lub) reakcji nadwrażliwości.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Jeśli wcześniejsza infuzja była dobrze tolerowana, kolejną dawkę produktu leczniczego Polivy można podać we wlewie trwającym 30 minut, a pacjentów należy monitorować w trakcie wlewu i przez co najmniej 30 minut po zakończeniu wlewu. Produkt leczniczy Polivy musi być rozpuszczony i rozcieńczony przy zachowaniu zasad aseptyki, pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Powinien być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną wyposażoną w jałowy, niepirogenny, wbudowany lub dołączany filtr o niskim stopniu wiązania z białkami (o średnicy porów 0,2 lub 0,22 mikrometra) i cewnik. Produktu leczniczego Polivy nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub bolusie. Instrukcje dotyczące rekonstytucji (rozpuszczania) i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy zastosować przed przygotowaniem produktu leczniczego do wlewu i jego podaniem Produkt leczniczy Polivy zawiera składnik cytotoksyczny, który jest kowalencyjnie połączony z przeciwciałem monoklonalnym. Należy przestrzegać odpowiednich procedur dotyczących prawidłowego postępowania z produktem leczniczym i jego usuwania (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Aktywne, poważne zakażenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Mielosupresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy już w pierwszym cyklu leczenia zgłaszano występowanie poważnej i ciężkiej neutropenii oraz gorączki neutropenicznej. W programie badań klinicznych wymagane było profilaktyczne podanie czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów (G-CSF) i dlatego należy je rozważyć. Po podaniu produktu leczniczego Polivy może również wystąpić małopłytkowość lub niedokrwistość w 3 lub 4 stopniu nasilenia. Przed każdym podaniem produktu leczniczego Polivy należy monitorować wyniki pełnej morfologii krwi. U pacjentów z neutropenią i (lub) małopłytkowością stopnia 3 lub stopnia 4 należy rozważyć częstsze monitorowanie parametrów laboratoryjnych i (lub) opóźnienie lub zakończenie podawania produktu leczniczego Polivy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuropatia obwodowa (PN) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy już w pierwszym cyklu leczenia zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej (PN) i ryzyko to wzrasta z podaniem kolejnych dawek. U pacjentów, u których wcześniej wystąpiła PN, może nastąpić pogorszenie tego stanu. PN zgłaszana w związku z leczeniem produktem leczniczym Polivy to głównie PN czuciowa. Zgłaszano również występowanie PN ruchowej i czuciowo-ruchowej. Należy monitorować pacjentów pod kątem takich objawów PN jak niedoczulica, przeczulica, parestezje, upośledzenie czucia, ból neuropatyczny, uczucie pieczenia, osłabienie mięśni lub zaburzenia chodu. U pacjentów, u których PN wystąpi po raz pierwszy lub dojdzie do nasilenia istniejącej PN, może być konieczne opóźnienie podania produktu leczniczego Polivy, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia produktem leczniczym Polivy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy zgłaszano występowanie ciężkich, zagrażających życiu lub śmiertelnych zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, takich jak zapalenie płuc (w tym wywołane przez Pneumocystis jirovecii i inne grzyby), bakteriemia, posocznica, zakażenie wirusem opryszczki i cytomegalowirusem (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki reaktywacji infekcji latentnych. Podczas leczenia produktem leczniczym Polivy pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów infekcji bakteryjnych, grzybiczych lub wirusowych, a w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych powinni zgłosić się do lekarza w celu uzyskania pomocy medycznej. Należy rozważyć profilaktykę przeciwinfekcyjną przez cały okres stosowania produktu leczniczego Polivy. Produkt leczniczy Polivy nie powinien być stosowany w przypadku obecności aktywnego, poważnego zakażenia.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy i jakąkolwiek jednocześnie stosowaną chemioterapię. Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) Działanie produktu leczniczego Polivy nie było oceniane u pacjentów zarażonych HIV. Interakcje z inhibitorami CYP3A patrz punkt 4.5. Immunizacja Żywe lub żywe-atenuowane szczepionki nie powinny być podawane w czasie leczenia. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali żywe szczepionki. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML) U pacjentów otrzymujących leczenie produktem leczniczym Polivy zgłaszano występowanie PML (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem sugerujących PML nowych lub pogarszających się objawów neurologicznych, zmian w stanie poznawczym lub zachowaniu.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy i jakiejkolwiek jednocześnie stosowanej chemioterapii, a w przypadku potwierdzenia tego rozpoznania należy zakończyć leczenie. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) U pacjentów z dużą masą guza lub guzem o szybkiej proliferacji ryzyko wystąpienia TLS jest zwiększone. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Polivy należy zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami wdrożyć odpowiednie działania i (lub) profilaktykę. Podczas leczenia produktem leczniczym Polivy należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem TLS. Reakcje związane z wlewem (IRR) Produkt leczniczy Polivy może powodować IRR, w tym także ciężkie. Opóźnione IRR stwierdzano nawet po 24 godzinach po podaniu produktu leczniczego Polivy. Przed podaniem produktu leczniczego Polivy należy zastosować lek przeciwhistaminowy i lek przeciwgorączkowy, a przez cały okres trwania wlewu należy dokładnie monitorować pacjentów.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia IRR należy przerwać wlew i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.2). Toksyczny wpływ na zarodek i płód Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań nieklinicznych można stwierdzić, że produkt leczniczy Polivy stosowany u kobiet w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód (patrz punkt 5.3). W związku z tym należy poinformować kobiety w ciąży o ryzyku dla płodu. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Polivy i przez co najmniej 9 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.6). Mężczyźni, których partnerki są kobietami w wieku rozrodczym, powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Polivy i przez co najmniej 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Płodność W badaniach przedklinicznych polatuzumab wedotyny wykazywał toksyczny wpływ na jądra i może zaburzać funkcje reprodukcyjne i płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym produktem leczniczym Polivy zaleca się posiadanie zebranych przed leczeniem zakonserwowanych próbek nasienia (patrz punkt 4.6). Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 435 pacjentów z nieleczonym wcześniej chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP w badaniu GO399942, 227 (52,2%) było w wieku ≥ 65 lat. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła 39,2% oraz 28,4% u pacjentów w wieku < 65 lat. Podobną częstość występowania ciężkich działań niepożądanych obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Spośród 151 pacjentów z leczonym wcześniej chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) w badaniu GO29365, w wieku ≥ 65 lat było 103 pacjentów (68%). U pacjentów w wieku ≥ 65 lat ciężkie działania niepożądane występowały z podobną częstością (55%) jak u pacjentów w wieku < 65 lat (56%). Do badań klinicznych z produktem leczniczym Polivy nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku ≥ 65 lat, aby można było ocenić czy odpowiedź na leczenie w tej grupie różni się od odpowiedzi w grupie młodszych pacjentów. Toksyczny wpływ na wątrobę U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy występowały ciężkie przypadki toksycznych działań na wątrobę, odpowiadające uszkodzeniu komórek wątrobowych, w tym zwiększeniu aktywności aminotransferaz i (lub) stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Specjalne środki ostrozności

Współwystępująca choroba wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia i jednocześnie stosowane produkty lecznicze mogą zwiększać to ryzyko. Należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań u ludzi, oceniających interakcje polatuzumabu wedotyny z innymi lekami. Interakcje z podawanymi jednocześnie lekami będącymi inhibitorami, induktorami lub substratami CYP3A4 oraz inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) Na podstawie symulacji farmakokinetyki opartej na modelach fizjologicznych (ang. physiological- based pharmacokinetic , PBPK) dotyczących uwalniania MMAE z polatuzumabu wedotyny stwierdzono, że silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. ketokonazol) mogą zwiększać o 48% pole pod krzywą (AUC) zależności stężenia nieskoniugowanej MMAE od czasu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia z inhibitorem CYP3A4. Pacjenci otrzymujący jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 (np. boceprewir, klarytromycynę, kobicystat, indynawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycynę, worykonazol) powinni być ściślej monitorowani pod kątem występowania objawów działań toksycznych.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Interakcje

Nie przewiduje się, że nieskoniugowana MMAE ma wpływ na AUC jednocześnie podawanych leków będących substratami CYP3A4 (np. midazolamu). Silne induktory CYP3A4 [np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )] mogą zmniejszyć ekspozycję nieskoniugowanej MMAE. Interakcje między rytuksymabem, bendamustyną, cyklofosfamidem i doksorubicyną podawanymi w skojarzeniu z polatuzumabem wedotyny Polatuzumab wedotyny podawany w skojarzeniu z rytuksymabem, bendamustyną, cyklofosfamidem i doksorubicyną nie ma wpływu na farmakokinetykę (PK) tych leków. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji stwierdzono, że jednoczesne stosowanie rytuksymabu wiąże się ze zwiększeniem o 24% osoczowego AUC MMAE skoniugowanej z przeciwciałami (ang. antibody conjugated MMAE , acMMAE) oraz ze zmniejszeniem o 37% osoczowego AUC nieskoniugowanej MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Interakcje

Osoczowe AUC acMMAE i nieskoniugowanej MMAE dla produktu leczniczego Polivy podawanego w skojarzeniu z R-CHP są zgodne z innymi badaniami dotyczącymi produktu leczniczego Polivy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Bendamustyna nie wpływa na osoczowe AUC acMMAE i nieskoniugowanej MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia polatuzumabem wedotyny i przez co najmniej 9 miesięcy przyjęciu ostatniej dawki leku. Mężczyźni Mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia polatuzumabem wedotyny i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Polivy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań nieklinicznych można stwierdzić, że polatuzumab wedotyny stosowany u kobiet w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w wieku rozrodczym przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Polivy należy sprawdzić czy są w ciąży (wykonać próbę ciążową). Produkt leczniczy Polivy nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy polatuzumab wedotyny lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Kobiety powinny zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Polivy oraz przez okres co najmniej 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność W badaniach przedklinicznych polatuzumab wedotyny wykazywał toksyczny wpływ na jądra i może zaburzać funkcje reprodukcyjne i płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym produktem leczniczym Polivy zaleca się posiadanie zebranych przed leczeniem zakonserwowanych próbek nasienia.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni leczeni produktem leczniczym Polivy nie powinni płodzić dziecka podczas leczenia produktem leczniczym Polivy i 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Polivy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia produktem leczniczym Polivy mogą wystąpić IRR, PN, uczucie zmęczenia i zawroty głowy (patrz punkt 4.4 i 4.8).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo produktu leczniczego Polivy oceniano u 435 pacjentów w badaniu GO39942 (POLARIX). Zidentyfikowano działania niepożądane leku (ang. adverse drug reactions , ADR) opisane w punkcie 4.8:  podczas leczenia i obserwacji pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii, uczestniczących w głównym badaniu klinicznym GO39942 (POLARIX), którzy otrzymywali produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP (n=435) lub R-CHOP (n=438). W grupie przyjmującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP 91,7% pacjentów otrzymało 6 cykli produktu leczniczego Polivy w porównaniu z 88,5% pacjentów, którzy otrzymali 6 cykli leczenia winkrystyną w grupie R-CHOP. U pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP:  Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z DLBCL niepoddanych wcześniejszej terapii, leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP były neuropatia obwodowa (52,9%), nudności (41,6%), neutropenia (38,4%) i biegunka (30,8%).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

 Ciężkie działania niepożądane zgłaszano u 24,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP.  Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 5% pacjentów były gorączka neutropeniczna (10,6%) i zapalenie płuc (5,3%).  ADR prowadzącym do zakończenia leczenia tym schmatem u > 1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP było zapalenie płuc (1,1%). Bezpieczeństwo produktu leczniczego Polivy oceniano u 151 pacjentów w badaniu GO29365. Zidentyfikowano działania niepożądane opisane w punkcie 4.8:  u wcześniej leczonych pacjentów z DLBCL (n=151) uczestniczących w głównym badaniu klinicznym GO29365, podczas leczenia i w okresie obserwacji (ang. follow-up ). Grupa ta obejmuje pacjentów włączonych do fazy „ run-in ” (n=6), pacjentów zrandomizowanych (n=39) oraz pacjentów z rozszerzonej kohorty (n=106) do grupy otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR (n=39), których porównano z grupą pacjentów otrzymujących tylko BR (n=39).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

Mediana liczby cykli leczenia pacjentów przydzielonych do grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy wynosiła 5, a w grupie leczonej BR 3 cykle. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR poddanych wcześniejszej terapii:  Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30%) ADR (wszystkich stopni) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR poddanych wcześniejszej terapii były neutropenia (45,7%), biegunka (35,8%), nudności (33,1%), małopłytkowość (32,5%), niedokrwistość (31,8%) i neuropatia obwodowa (30,5%).  Ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 41,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR.  Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 5% pacjentów były: gorączka neutropeniczna (10,6%), posocznica (9,9%), zapalenie płuc (8,6%) oraz gorączka (7,9%).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

 ADR prowadzącym do zakończenia leczenia tym schematem u > 5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR była małopłytkowość (7,9%). Tabelaryczne zestawienie ADR występujących w badaniach klinicznych Działania niepożądane występujące u 586 pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy przedstawiono w Tabeli 4. Poniższe ADR zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów (SOC) MedDRA oraz kategorii częstości występowania. Częstości występowania każdego działania niepożądanego zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej z wyżej wymienionych grup częstości, działania niepożądane wymieniono w kolejności zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 4 Tabelaryczna lista ADR występujących u pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Polivy w badaniach klinicznych

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zapalenie płuca, zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	posocznicaa, zakażenie wirusem opryszczkia, zakażenie cytomegalowirusem,zakażenie dróg moczowychc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość,leukopenia
Często	limfopenia, pancytopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	hipokaliemia, zmniejszone łaknienie
Często	hipokalcemia, hipoalbuminemia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	neuropatia obwodowa
Często	zawroty głowy
Zaburzenia oka
Niezbyt często	zaburzenia widzeniab
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	kaszel
Często	zapalenie płuc, dusznośćc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, nudności, zaparcia, wymioty, zapalenie błony śluzowejc, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	łysieniec
Często	świąd, zakażenia skóryc, wysypkac, suchość skóryc
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	ból stawów, ból mięśnic
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	gorączka, uczucie zmęczenia, astenia
Często	obrzęk obwodowyc, dreszcze
Badania diagnostyczne
Bardzo często	zmniejszenie masy ciała
Często	zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększona aktywność lipazyb,hipofosfatemia
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Bardzo często	reakcja związana z infuzją

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

a ADR zakończone zgonem b ADR obserwowane wyłącznie u pacjentów z nawrotowym/opornym DLBCL. c ADR obserwowane wyłącznie u pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii. Poza przypadkami opisanymi w przypisach wymienione ADR obserwowano zarówno u pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii jak i z nawrotowym lub opornym DLBCL. ADR występujące rzadko i bardzo rzadko: brak Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo 0,5% pacjentów zakończyło przyjmowanie produktu leczniczego Polivy w skojarzeniu z R-CHP z powodu neutropenii. Wystąpienie neutropenii nie doprowadziło do zakończenia leczenia u ani jednego pacjenta w grupie otrzymującej R-CHOP. Przypadki małopłytkowości prowadzące do zakończenia podawania leków w badaniu wystąpiły u 0,2% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP, natomiast nie wystąpiły u ani jednego pacjenta w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

Żaden pacjent nie zakończył przyjmowania leków z powodu niedokrwistości zarówno w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP jak i R-CHOP. W otwartym badaniu GO29365 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR 4% pacjentów zakończyło przyjmowanie produktu leczniczego Polivy z powodu neutropenii w porównaniu do 2,6% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Wystąpienie małopłytkowości doprowadziło do zakończenia leczenia u 7,9% pacjentów z grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR i u 5,1% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Żaden z pacjentów nie zakończył leczenia z powodu niedokrwistości ani w grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, ani w grupie otrzymującej BR. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego zgłaszano odpowiednio u 40,4%, 25,8% i 12,6% pacjentów.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

Neuropatia obwodowa (PN) W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP zgłoszono PN stopnia 1., 2. i 3. odpowiednio u 37,2%, 15,5% i 1,1% pacjentów. Nie zgłoszono żadnego przypadku PN stopnia 4.-5. zarówno w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP jak i R-CHOP. Siedem dziesiątych procent (0,7%) pacjentów zakończyło przyjmowanie produktu leczniczego Polivy w skojarzeniu z R-CHP z powodu PN w porównaniu z 2,3% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. U 4,6% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP zmniejszono dawkę leków badanych z powodu PN w porówaniu z 8,2% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP mediana czasu do wystąpienia pierwszego przypadku PN wynosiła 2,27 miesiąca w porównaniu z 1,87 miesiąca w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP przypadki PN ustąpiły u 57,8% pacjentów w dniu odcięcia danych klinicznych w porównaniu z 66,9% w grupie otrzymującej R-CHOP. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP mediana czasu do ustąpienia objawów neuropatii obwodowej wynosiła 4,04 miesiąca w porównaniu z 4,6 miesiąca w grupie otrzymującej R-CHOP. W otwartym badaniu GO29365 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, PN stopnia 1. i PN stopnia 2. zgłaszano odpowiednio u 15,9%, i 12,6% pacjentów. W grupie leczonej BR zdarzenia PN stopnia 1, i 2, były zgłaszane odpowiednio u 2,6% i 5,1% pacjentów. W grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR zgłoszono jedno zdarzenie PN stopnia 3 i nie zgłoszono żadnych zdarzeń PN w grupie leczonej BR. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń PN stopnia 4-5 ani w grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, ani w grupie otrzymującej BR.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

Z powodu PN leczenie produktem leczniczym Polivy zakończono u 2,6% pacjentów, a u 2,0% pacjentów zmniejszono dawkę produktu leczniczego Polivy. U żadnego pacjenta z grupy otrzymującej BR neuropatia obwodowa nie była przyczyną zakończenia leczenia ani zmniejszenia dawki leków. W grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia PN wyniosła 1,6 miesiąca, a u 39,1% pacjentów, u których występowały objawy PN, zgłoszono ich ustąpienie. Zakażenia W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo zakażenia, w tym zapalenie płuc i inne rodzaje zakażeń, zgłaszano u 49,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP i 42,7% pacjentów otrzymujących R-CHOP. Zakażenia stopnia 3.-4. wystąpiły u 14,0% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP i 11,2% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R- CHP poważne zakażenia zgłaszano u 14,0% pacjentów, natomiast zakażenia prowadzące do zgonu zgłaszano u 1,1% pacjentów. W grupie otrzymującej R-CHOP, poważne zakażenia zgłaszano u 10,3% pacjentów, natomiast zakażenia prowadzące do zgonu zgłaszano u 1,4% pacjentów. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP 7 pacjentów (1,6%) zakończyło leczenie z powodu zakażeń w porównaniu z 10 pacjentami (2,3%) w grupie otrzymującej R-CHOP. W otwartym badaniu GO29365 zakażenia, w tym zapalenie płuc i inne rodzaje zakażeń, były zgłaszane u 48,3% pacjentów w grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR oraz u 51,3% pacjentów w grupie otrzymującej BR. W grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR poważne zakażenia zgłaszano u 27,2% pacjentów, a zakażenia zakończone zgonem - u 6,6% pacjentów.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej BR poważne zakażenia zgłaszano u 30,8% pacjentów, a zakażenia zakończone zgonem - u 10,3% pacjentów. Czterech pacjentów (2,6%) z grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR zakończyło leczenie z powodu zakażenia, w porównaniu do 2 pacjentów (5,1%) z grupy otrzymującej BR. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo nie zgłoszono żadnego przypadku PML. W otwartym badaniu GO29365 u jednego pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i obinutuzumabem wystąpił jeden przypadek PML, który zakończył się zgonem. Ten pacjent otrzymał wcześniej trzy linie leczenia zawierające przeciwciała anty-CD20. Toksyczny wpływ na wątrobę W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo toksyczny wpływ na wątrobę zgłaszano u 10,6% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP i 7,3% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R- CHP większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1.-2. (8,7%), zdarzenia stopnia 3. zgłaszano u 1,3% pacjentów. Nie wystąpiły zdarzenia stopnia 4.-5. Toksyczny wpływ na wątrobę w stopniu ciężkim zgłoszono u 1 pacjenta (0,2%) i był to przypadek odwracalny. W innym badaniu zgłoszono dwa przypadki ciężkich, odwracalnych działań hepatotoksycznych (uszkodzenie komórek wątroby i stłuszczenie wątroby). Toksyczny wpływ na przewód pokarmowy W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo przypadki toksycznego wpływu na przewód pokarmowy zgłaszano u 76,1% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP w porównaniu z 71,9% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. W większości były to zdarzenia stopnia 1.-2., zdarzenia stopnia ≥ 3. zgłaszano u 9,7% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP w porównaniu z 8,2% pacjentów w grupie R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi zdarzeniami mającymi toksyczny wpływ na przewód pokarmowy były nudności i biegunka. W otwartym badaniu GO29365 przypadki toksycznego wpływu na przewód pokarmowy zgłoszono u 72,8% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, w porównaniu do 66,7% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1-2, a zdarzenia 3-4 stopnia zgłoszono u 16,5% pacjentów z grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, w porównaniu do 12,9% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Najczęściej występującymi zdarzeniami mającymi toksyczny wpływ na przewód pokarmowy były biegunka i nudności. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych z udziałem ludzi. Największa dotychczas zbadana dawka 2,4 mg/kg mc. podana w infuzji dożylnej, była związana z częstszym występowaniem i wyższym stopniem ciężkości zdarzeń PN. U pacjentów, u których przedawkowano lek, należy natychmiast przerwać wlew i prowadzić ścisłe monitorowanie.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe; inne leki przeciwnowotworowe; przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX14 Mechanizm działania Polatuzumab wedotyny jest koniugatem przeciwciała skierowanego przeciwko CD79b i leku antymitotycznego (monometyloaurystatyna E, MMAE). Koniugat ten dostarcza silny lek antymitotyczny preferencyjnie do limfocytów B, powodując śmierć nowotworowych limfocytów B. Cząsteczka polatuzumabu wedotyny składa się z MMAE połączonej kowalencyjnie z humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym immunoglobuliną G1, za pomocą rozszczepialnego łącznika. Przeciwciało monoklonalne wiąże się z dużym powinowactwem i selektywnością z CD79b, znajdującym się na powierzchni receptora komórki B. Ekspresja CD79b jest ograniczona do komórek prawidłowych w obrębie linii komórek B (z wyjątkiem komórek plazmatycznych) i złośliwych limfocytów B; jego ekspresja występuje w  95% chłoniaków rozlanych z dużych komórek B.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po związaniu z CD79b polatuzumab wedotyny jest szybko internalizowany, a łącznik zostaje rozszczepiony przez proteazy lizosomalne, co umożliwia dostarczenie MMAE do wnętrza komórki. MMAE wiążąc się z mikrotubulami powoduje śmierć komórek poprzez zahamowanie ich podziału i indukcję apoptozy. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W dwóch otwartych badaniach klinicznych z udziałem wcześniej leczonych pacjentów z nowotworami B-komórkowymi polatuzumab wedotyny w dawkach rekomendowanych nie wydłużał w EKG średniego odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wcześniej nieleczony DLBCL Skuteczność produktu leczniczego Polivy oceniano u 879 pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii w międzynarodowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu (POLARIX, GO39942) z randomizacją i grupą kontrolną placebo.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów w wieku 18-80 lat, których wynik w skali IPI wynosił 2-5, a stan sprawności według ECOG 0-2. Zmiany histologiczne obejmowały DLBCL [bliżej nieokreślony, (ang. not otherwise specified, NOS), typ z aktywowanych komórek B (ang. activated B-cell, ABC), typ z komórek B z ośrodka rozmnażania (ang. germinal center B-cell , GCB)], HGBL (NOS, „double-hit”, „triple-hit”) oraz inne podtypy chłoniaków z dużych komórek B (EBV+, bogaty w limfocyty T/histiocyty). Pacjenci nie mieli znanych chłoniaków w OUN ani neuropatii obwodowej stopnia > 1. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP lub grupy otrzymującej R-CHOP przez sześć 21-dniowych cykli, po których obie grupy otrzymały 2 dodatkowe cykle leczenia samym rytuksymabem. Pacjenci byli stratyfikowani na podstawie wyniku IPI (2 w por. z 3-5), obecności lub braku choroby rozległej (zmiany ≥ 7,5 cm) i regionu geograficznego.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Polivy podawano dożylnie w dawce 1,8 mg/kg mc. w 1. dniu cykli 1-6. R-CHP lub R-CHOP podawano począwszy od 1. dnia cykli 1-6, a następnie sam rytuksymab w 1. dniu cykli 7-8. Dawkowanie w każdej grupie odbywało się w następujący sposób:  grupa otrzymująca produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP: produkt leczniczy Polivy w dawce 1,8 mg/kg mc., rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2 pc., doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2 pc. oraz prednizon w dawce doustnej 100 mg/dobę w dniach 1-5 każdego cyklu.  grupa otrzymująca R-CHOP: rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2 pc., doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2 pc., winkrystyna w dawce 1,4 mg/m 2 pc. oraz prednizon w dawce doustnej 100 mg/dobę w dniach 1-5 każdego cyklu. Obie grupy były zasadniczo zrównoważone pod względem podstawowej charakterystyki demograficznej i charakterystyki choroby.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres 19 do 80 lat), 53,6% pacjentów było rasy białej i 53,8% stanowili mężczyźni, u 43,8% występował guz pokaźnych rozmiarów, 38% osiągnęło wynik 2 w skali IPI, 62,0% osiągnęło wyniki 3-5 w skali IPI i u 88,7% występowała choroba stopnia 3. i 4. U 211 pacjentów nie odnotowano wyników badania komórki, od której pochodzi nowotwór (ang. cell of origin , COO). Na podstawie profilowania ekspresji genów w populacji, którą można było poddać ocenie COO (n=668), u 33,1% pacjentów występował DLBCL typu ABC, natomiast u 52,7% pacjentów występował DLBCL typu GCB. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji oceniany przez badacza. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 28,2 miesiąca. Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 5 i na Rycinie 1. Tabela 5 Podsumowanie skuteczności u pacjentów z DLBCL niepoddanych wcześniejszej terapii na podstawie badania GO39942 (POLARIX)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Polivy + R- CHPN=440	R-CHOP N=439
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji1, *
Odsetek (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	107 (24,3%)	134 (30,5%)
HR (95% CI)	0,73 [0,57; 0,95]
Wartość p3, **	0,0177
Szacowany 2-letni PFS (%)	76,7	70,2
[95% CI]	[72,65; 80,76]	[65,80; 74,61]
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia wolny od zdarzeń (EFSeff)1
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	112 (25,5%)	138 (31,4%)
HR [95% CI]	0,75 [0,58; 0,96]
Wartość p3, **	0,0244
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective responserate, ORR) pod koniec leczenia2
Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR)	376 (85,5%)	368 (83,8%)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	1,63 [-3,32; 6,57]
Odpowiedź całkowita (ang. complete response, CR) (%) Odsetek2, *
Pacjenci z odpowiedzią (%)	343 (78,0%)	325 (74,0%)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	3,92 [-1,89; 9,70]
Odpowiedź częściowa (ang. partial response, PR) (%)	33 (7,5%)	43 (9,8%)
95% CI Cloppera-Pearsona	[5,22; 10,37]	[7,18; 12,97]

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

INV: Badacz (ang. investigator ); BIRC: Zaślepiony Niezależny Komitet Oceniający (ang. Blinded Independent Central Review ); CI: przedział ufności (ang. confidence interval ); HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio ); PFS: czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression-free survival); EFSeff: skuteczność w czasie wolnym od zdarzeń (ang. event-free suurvival efficacy): stosowana w celu odzwierciedlenia zdarzeń EFS, które wynikają ze skuteczności i zdefiniowana jako czas od daty randomizacji do najwcześniejszego wystąpienia któregokolwiek z poniższych: progresja choroby/nawrót choroby, zgon z jakiejkolwiek przyczyny, pierwotna przyczyna skuteczności określona przez badacza, inna niż progresja choroby/nawrót choroby, która doprowadziła do rozpoczęcia jakiegokolwiek leczenia przeciwchłoniakowego nieokreślonego w protokole (ang.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-protocol specified anti-lymphoma treament , NALT), jeśli biopsja została wykonana po zakończeniu leczenia i uzyskano pozytywny wynik dla choroby resztkowej, niezależnie od tego, czy rozpoczęto NALT, czy nie; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel 1) oceniany przez badacza 2) oceniany przez BIRC 3) według testu log-rank, stratyfikowany * zgodnie z Kryteriami Odpowiedzi Lugano 2014 ** stratyfikowany przez IPI ( 2 w por. z 3-5), obecność lub brak choroby pokaźnych rozmiarów, geograficznie W analizie okresowej dane o głównym drugorzędowym punkcie końcowym, jakim jest OS, były niedokończone i nie różniły się statystycznie [stratyfikowany współczynnik ryzyka 0,94 (95% CI, 0,65; 1,37); p=0,7524]. Rycina 1 Krzywa Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) ocenianego przez badacza w badaniu GO39942 (POLARIX)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nawrotowy lub oporny DLBCL Skuteczność produktu leczniczego Polivy oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu (GO29365), obejmującym kohortę 80 pacjentów wcześniej leczonych z powodu DLBCL. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup terapeutycznych, otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) lub tylko BR przez sześć 21-dniowych cykli. Stratyfikacja pacjentów uwzględniała czas trwania odpowiedzi na ostatnią wcześniejszą terapię: ≤ 12 lub > 12 miesięcy. Do badania włączono pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jeden schemat układowej chemioterapii i u których stwierdzono oporność na zastosowane leczenie lub chorobę nawrotową i którzy nie kwalifikowali się do autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoetic stem cell transplant , HSCT).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteriami wyłączenia z badania był wcześniejszy allogeniczny HSCT, chłoniak ośrodkowego układu nerwowego, chłoniak indolentny z cechami transformacji, chłoniak grudkowy (ang. follicular lymphoma , FL) stopnia 3b, istotna klinicznie choroba układu sercowo-naczyniowego lub oddechowego, czynne infekcje, aktywność AspAT lub AlAT > 2,5 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, stężenie kreatyniny > 1,5 x GGN (lub CrCl <40 ml/min) niezależnie od choroby podstawowej (chłoniaka). Produkt leczniczy Polivy podawano dożylnie w dawce 1,8 mg/kg mc. w 2. dniu cyklu 1 i w 1. dniu cykli 2-6. Bendamustynę podawano dożylnie w dawce 90 mg/m 2 pc. na dobę w 2. i 3. dniu cyklu 1 oraz w 1. i 2. dniu cykli 2-6. Rytuksymab podawano w dawce 375 mg/m 2 pc. w 1. dniu cykli 1-6. Wśród 80 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR (n = 40) lub tylko BR (n = 40), większość stanowiły osoby rasy białej (71%) i mężczyźni (66%).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres: 30-86 lat). U 64 z 80 pacjentów (80%) stan sprawności (ang. performance status , PS) wg ECOG wynosił 0-1, a u 14 z 80 pacjentów (18%) PS wg ECOG wynosił 2. Większość pacjentów (98%) miało DLBCL bliżej nieokreślony (NOS). Łącznie 48% pacjentów miało DLBCL z aktywowanych komórek B (ABC), a 40% DLBCL z komórek B ośrodka rozmnażania (GCB). Główne przyczyny, dla których pacjenci nie kwalifikowali się do HSCT obejmowały wiek (40%), niewystarczającą odpowiedź na terapię ratunkową (26%) i wcześniejsze niepowodzenie transplantacji (20%). Mediana liczby wcześniejszych terapii wyniosła 2 (zakres: 1-7), przy czym 29% (n=23) pacjentów otrzymało wcześniej jedną terapię, 25% (n=20) otrzymało 2 wcześniejsze terapie, a 46% (n=37) otrzymało 3 lub więcej wcześniejszych terapii. Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego pacjenta z grupy otrzymującej polatuzumab w skojarzeniu z BR w randomizowanym badaniu fazy II, nie byli wcześniej leczeni bendamustyną.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 80% pacjentów występowała choroba oporna na leczenie. U pacjentów, którzy otrzymywali polatuzumab wedotyny w skojarzeniu z BR i mieli podwyższoną liczbę limfocytów CD3+, bezwzględna liczba limfocytów CD3+ wynosiła > 200 komórek/  l odpowiednio u 95%, 79% oraz 83% pacjentów analizowanych przed rozpoczęciem leczenia (n=134), pod koniec leczenia (n=72) oraz 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (n=18). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) po zakończeniu leczenia (6-8 tygodni po 1. dniu cyklu 6. lub ostatnim podaniu leczenia w ramach badania), oceniany za pomocą PET-CT przez niezależny komitet oceniający (ang. Independent Review Committee , IRC). Tabela 6 Ocena skuteczności w badaniu GO29365 u wcześniej leczonych pacjentów z DLBCL

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Polivy + bendamustyna + rytuksymabN = 40	Bendamustyna + rytuksymabN = 40
	Mediana czasu obserwacji: 22 miesiące
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odsetek odpowiedzi całkowitych * (w ocenie IRC) pozakończeniu leczenia **
Pacjenci z odpowiedzią (%)	16 (40,0)	7 (17,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	22,5 [2,6; 40,2]
Wartość p (test chi-kwadrat CMH ***)	0,0261
Główne drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
Czas trwania odpowiedzi (w ocenie badacza)
Liczba pacjentów objętych analiząLiczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	2817 (60,7)	1311 (84,6)
Mediana DOR (95% CI), miesiąceHR [95% CI]	10,3 (5,6; NE)	4,1 (2,6; 12,7)
0,44 [0,20; 0,95]
Wartość p (logarytmiczny test rang, ze stratyfikacją***)	0,0321
Całkowity odsetek odpowiedzi * (w ocenie badacza) pozakończeniu leczenia **
Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR)	19 (47,5)	7 (17,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	30,0 [9,5; 47,4]
Wartość p (test chi-kwadrat CMH ***)	0,0036
Odpowiedź całkowita (%) (CR)	17 (42,5)	6 (15,0)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	27,5 [7,7; 44,7]
Wartość p (test chi-kwadrat CMH ***)	0,0061
Odpowiedź częściowa (%) (PR)95% CI Cloppera-Pearsona	2 (5,0)[0,6; 16,9]	1 (2,5)[0,06; 13,2]
Najlepszy całkowity odsetek odpowiedzi * (w oceniebadacza)
Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR)	28 (70,0)	13 (32,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	37,5 [15,6; 54,7]
Odpowiedź całkowita (%) (CR)	23 (57,5)	8 (20,0)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Polivy + bendamustyna + rytuksymabN = 40	Bendamustyna + rytuksymabN = 40
	Mediana czasu obserwacji: 22 miesiące
95% CI Cloppera-Pearsona	[40,9; 73,0]	[9,1; 35,7]
Odpowiedź częściowa (%) (PR)95% CI Cloppera-Pearsona	5 (12,5)[4,2; 26,8]	5 (12,5)[4,2; 26,8]

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; CMH: Cochrana-Mantela-Haenszela; CR: całkowita odpowiedź; DOR: czas trwania odpowiedzi; HR: współczynnik ryzyka; INV: badacz; IRC: niezależny komitet oceniający; NE: niemożliwe do oceny; PR: częściowa odpowiedź *Według zmodyfikowanych kryteriów z Lugano 2014: CR uzyskane w badaniu PET-CT wymaga potwierdzenia w badaniu szpiku. PR uzyskane w badaniu PET-CT wymaga spełnienia zarówno kryteriów PET-CT, jak i kryteriów CT. **6-8 tygodni po 1. dniu cyklu 6. lub ostatnim podaniu leczenia w badaniu *** Stratyfikacja uwzględniająca czas trwania odpowiedzi na wcześniejszą terapię (≤ 12 miesięcy lub > 12 miesięcy) Eksploracyjnym punktem końcowym, niekontrolowanym prawdopodobieństwem popełnienia błędu pierwszego rodzaju było przeżycie całkowite (OS). Mediana OS w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR wyniosła 12,4 miesiąca (95% CI: 9,0; NE) w porównaniu do 4,7 miesiąca (95% CI: 3,7; 8,3) w grupie kontrolnej.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacowany dla OS nieskorygowany współczynnik HR wyniósł 0,42. Po uwzględnieniu wyjściowych kowariancji HR dla OS skorygowano do 0,59. Uwzględniono kowariancje: obecność pierwotnej oporności, liczbę wcześniejszych linii terapii, IPI i wcześniejszy przeszczep szpiku. Eksploracyjnym punktem końcowym, niekontrolowanym prawdopodobieństwem popełnienia błędu pierwszego rodzaju był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) oceniany przez badacza. Mediana PFS w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR wyniosła 7,6 miesiąca (95% CI: 6,0; 17,0), w porównaniu do 2 miesięcy (95% CI: 1,5; 3,7) w grupie kontrolnej. Szacowany dla PFS nieskorygowany współczynnik HR wyniósł 0,34. Immunogenność U pacjentów leczonych polatuzumabem wedotyny, podobnie jak w przypadku stosowania wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia odpowiedzi immunologicznej.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach GO39942 (POLARIX) i GO29365, u odpowiednio 1,4% (6/427) i 5,2% (12/233) pacjentów uzyskano dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny i u żadnego pacjenta nie wystąpił dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących potencjalnego wpływu immunogenności na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku. Wyniki testów immunogenności są w dużym stopniu zależne od kilku czynników, takich jak czułość i swoistość testu, metodologia badania, sposób postępowania z próbkami, czas pobrania próbek, jednocześnie przyjmowane leki i choroba podstawowa. Z tych powodów porównanie występowania przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny z występowaniem przeciwciał przeciwko innym produktom może być mylące.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Polivy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na MMAE skoniugowaną z przeciwciałem (acMMAE) w osoczu zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,1 do 2,4 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny. Po pierwszej dawce 1,8 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny, średnie maksymalne stężenie acMMAE (C max ) wyniosło 803 (± 233) ng/ml, a pole pod krzywą zależności stężenia od czasu liczone od czasu zero do nieskończoności (AUC inf ), wyniosło 1860 (±966) dobę•ng/ml. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji stwierdzono, że AUC acMMAE w cyklu 3. zwiększyło się o około 30% w porównaniu z AUC w cyklu 1. i osiągnęło ponad 90% AUC w cyklu 6. Końcowy okres półtrwania acMMAE w cyklu 6. wyniósł około 12 dni (95% CI 8,1-19,5 dni). Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej populacji, przewidywane stężenie acMMAE na koniec 6. cyklu stanowi w przybliżeniu 80% wartości teoretycznego stężenia w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE, będącą cytotoksycznym składnikiem polatuzumabu wedotyny, zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,1 do 2,4 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny. Stężenie MMAE w osoczu zależne było od kinetyki leku, ograniczonej tempem jego pojawiania się w osoczu. Po podaniu pierwszej dawki 1,8 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny C max wyniosło 6,82 (± 4,73) ng/ml, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosił około 2,5 dnia, a końcowy okres półtrwania około 4 dni. Ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE w osoczu wynosiła < 3% ekspozycji na acMMAE. Analiza farmakokinetyki populacji wskazuje, że ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE w osoczu (AUC) zmniejsza się po wielokrotnym podawaniu leku w odstępach co trzy tygodnie. Na podstawie symulacji farmakokinetyki populacji, analiza post-hoc przewiduje u pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg, zwiększenie ekspozycji na nieskoniugowaną MMAE o nie więcej niż 55%.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Produkt leczniczy Polivy jest podawany w infuzji dożylnej. Nie przeprowadzono badań nad innymi drogami podania leku. Dystrybucja Oszacowana w populacji objętość dystrybucji acMMAE w kompartmencie centralnym wyniosła 3,15 l, czyli miała wartość zbliżoną do objętości osocza. W warunkach in vitro MMAE wiąże się z białkami osocza ludzkiego w stopniu umiarkowanym (71%-77%). MMAE nie umiejscawia się znacząco w erytrocytach krwi człowieka in vitro; stosunek jej zawartości we krwi do zawartości w osoczu wynosi 0,79 do 0,98. Dane z badań in vitro wskazują, że MMAE jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie hamuje P-gp w klinicznie istotnych stężeniach. Metabolizm Należy spodziewać się, że polatuzumab wedotyny jest katabolizowany u pacjentów do małych peptydów, aminokwasów, nieskoniugowanej MMAE i jej katabolitów. Stężenie metabolitów MMAE w osoczu u ludzi nie było mierzone. Badania in vitro wskazują, że MMAE jest substratem dla CYP3A4/5, ale nie indukuje głównych enzymów CYP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

MMAE jest słabym, zależnym od czasu, inhibitorem CYP3A4/5, ale nie hamuje konkurencyjnie CYP3A4/5 w klinicznie istotnych stężeniach. MMAE nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6. Eliminacja Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji stwierdzono, że koniugat (acMMAE) jest wydalany głównie w mechanizmie nieswoistego klirensu liniowego z szybkością 0,9 l/dobę. Badania in vivo prowadzone na szczurach, którym podawano polatuzumab wedotyny (znakowany radioaktywnie na MMAE) wykazują, że większość substancji radioaktywnych jest usuwana z kałem, a mniejsza część – z moczem. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki polatuzumabu wedotyny u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analiz farmakokinetyki populacji pacjentów w wieku 19-89 lat stwierdzono, że wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę acMMAE i nieskoniugowanej MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano znamiennej różnicy w farmakokinetyce acMMAE i nieskoniugowanej MMAE u pacjentów w wieku < 65 lat (n = 394) i u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n = 495) na podstawie analizy PK populacji. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analiz farmakokinetyki w populacji stwierdzono, że u pacjentów z łagodnymi (CrCL 60-89 ml/min, n=361) lub umiarkowanymi (CrCL 30- 59 ml/min, n=163) zaburzeniami czynności nerek, ekspozycja na acMMAE i ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE jest podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCL ≥ 90 ml/min, n=356). Brak wystarczających danych umożliwiających ocenę wpływu ciężkiego zaburzenia nerek (CrCL 15-29 ml/min, n=4) na farmakokinetykę leku. Dane od pacjentów ze schyłkową chorobą nerek i (lub) pacjentów dializowanych nie są dostępne. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analiz farmakokinetyki populacji stwierdzono, że u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (AspaT lub AlAT > 1,0 do 2,5 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej > 1,0 do 1,5 × GGN, n=133) ekspozycja na acMMAE jest podobna, natomiast AUC nieskoniugowanej MMAE jest nie więcej niż 40% większe w porówananiu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (n=737).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak wystarczających danych, aby ocenić wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-3 × GGN, n=11) na farmakokinetykę leku. Dane od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub po transplantacji wątroby są ograniczone.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność układowa Zarówno u szczurów jak i małp cynomolgus, toksyczność układowa związana z podawaniem MMAE i polatuzumabu wedotyny, polegała głównie na odwracalnym uszkodzeniu szpiku i wynikających z tego zmianach dotyczących komórek krwi obwodowej. Genotoskyczność Nie przeprowadzono badań dotyczących mutagennego działania polatuzumabu wedotyny. MMAE nie miała działania mutagennego w teście mutacji powrotnej w komórkach bakteryjnych (test Amesa) lub teście mutacji postępowej na komórkach chłoniaka myszy L5178Y. Test mikrojądrowy szpiku kostnego szczurów wykazał, że MMAE miała działanie genotoksyczne prawdopodobnie w mechanizmie aneugenicznym. Mechanizm ten jest spójny z farmakologicznym działaniem MMAE jako środka rozrywającego mikrotubule. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości polatuzumabu wedotyny i (lub) MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu polatuzumabu wedotyny na płodność zwierząt. Wyniki 4-tygodniowego badania toksyczności prowadzonego na szczurach wskazują jednak na potencjalne zaburzenie funkcji rozrodczych i płodności samców przez polatuzumab wedotyny. Zwyrodnienie kanalików nasiennych w jądrach było nieodwracalne przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia i korelowało ze zmniejszoną masą jąder, które w badaniu nekropsyjnym jąder samców, którym podawano dawkę  2 mg/kg mc., były małe i (lub) miękkie. Toksyczny wpływ na rozród Nie przeprowadzono badań dotyczących teratogennego działania polatuzumabu wedotyny u zwierząt. Podanie ciężarnym samicom szczura MMAE w dawce 0,2 mg/kg mc. powodowało jednak śmierć zarodka i wady u płodu (w tym wystający język, malrotację kończyn, wrodzony defekt ściany jamy brzusznej i wrodzony brak żuchwy). Ekspozycja układowa (AUC) u szczurów po podaniu dawki 0,2 mg/kg mc.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

MMAE, stanowi około 50% AUC u pacjentów, którzy otrzymywali zalecaną dawkę 1,8 mg/kg mc. produktu leczniczego Polivy co 21 dni.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas bursztynowy Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Sacharoza Polisorbat 20 (E 432) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać ani nie rozcieńczać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Roztwór po rekonstytucji (rozpuszczeniu produktu) Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór, otrzymany po rozpuszczeniu produktu w fiolce, należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. Zwykle nie powinien być przechowywany dłużej niż przez 24 godziny w lodówce (2°C - 8°C), chyba że rozpuszczenie produktu miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Roztwór otrzymany po rozpuszczeniu produktu wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność do 72 godzin w lodówce (2°C - 8°C) i do 24 godzin w temperaturze pokojowej (9°C - 25°C).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczony roztwór Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji, należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. Zwykle nie powinien być przechowywany dłużej niż przez 24 godziny w lodówce (2°C - 8°C), chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Przygotowany roztwór do infuzji wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres podany w Tabeli 7. Rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Polivy należy wyrzucić, jeśli czas przechowywania przekracza wartości graniczne podane w Tabeli 7. Tabela 7 Warunki, w jakich przygotowany do infuzji roztwór wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczalnik użyty do przygotowania roztworu do infuzji	Warunki przechowywania roztworu do infuzji1
Sodu chlorek 9 mg/ml (0,9%)	Do 72 godzin w lodówce (2°C - 8°C) lubdo 4 godzin w temperaturze pokojowej (9°C - 25°C)
Sodu chlorek 4,5 mg/ml (0,45%)	Do 72 godzin w lodówce (2°C - 8°C) lubdo 8 godzin w temperaturze pokojowej (9°C - 25°C)
5% Glukoza	Do 72 godzin w lodówce (2°C - 8°C) lubdo 8 godzin w temperaturze pokojowej (9°C - 25°C)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

1 Aby zapewnić stabilność produktu nie należy przekraczać podanych czasów przechowywania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Polivy 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: Fiolka 6 ml (bezbarwne szkło typu 1) zamknięta korkiem (laminat z fluorożywicy), z aluminiową uszczelką i plastikowym kapslem typu flip-off, zawierająca 30 mg polatuzumabu wedotyny. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Polivy 140 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: Fiolka 20 ml (bezbarwne szkło typu 1) zamknięta korkiem (laminat z fluorożywicy), z aluminiową uszczelką i plastikowym kapslem typu flip-off, zawierająca 140 mg polatuzumabu wedotyny. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Produkt leczniczy Polivy zawiera składnik cytotoksyczny. Produkt powinien być stosowany pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Należy zastosować procedury dotyczące właściwego postępowania z lekami przeciwnowotworowymi i cytotoksycznymi, i ich usuwania. Po rozpuszczeniu produkt nie zawiera substancji konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do podania pojedynczej dawki. Należy zawsze przestrzegać zasad aseptyki podczas postępowania z tym produktem leczniczym. Produkt leczniczy Polivy musi być rozpuszczony w jałowej wodzie do wstrzykiwań i przed podaniem rozcieńczony w worku infuzyjnym, zawierającym roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), lub 5% roztwór glukozy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Roztworu otrzymanego po rozpuszczeniu produktu i roztworu do infuzji nie należy zamrażać, ani narażać na bezpośrednie działanie światła słonecznego. Instrukcja rekonstytucji (rozpuszczenia) produktu  Polivy 30 mg: Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wstrzyknąć 1,8 ml jałowej wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 30 mg produktu leczniczego Polivy, aby otrzymać roztwór z pojedynczą dawką leku, zawierający 20 mg/ml polatuzumabu wedotyny. Strumień należy skierować na ściankę fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowaną masę.  Polivy 140 mg: Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wstrzyknąć 7,2 ml jałowej wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 140 mg produktu leczniczego Polivy, aby otrzymać roztwór z pojedynczą dawką leku, zawierający 20 mg/ml polatuzumabu wedotyny. Strumień należy skierować na ściankę fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowaną masę.  Delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia jej zawartości. Nie wstrząsać.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

 Obejrzeć otrzymany roztwór pod kątem przebarwień i obecności cząstek - powinien być bezbarwny do lekko brązowego, klarowny do lekko opalizującego i nie powinien zawierać widocznych cząstek. Nie używać roztworu otrzymanego po rozpuszczeniu produktu, jeśli jest przebarwiony, mętny lub zawiera widoczne cząstki. Instrukcja rozcieńczenia produktu 1. Produkt leczniczy Polivy musi być rozcieńczony do uzyskania stężenia 0,72-2,7 mg/ml w worku infuzyjnym o minimalnej objętości 50 ml, zawierającym roztwór 9 mg/ml sodu chlorku do wstrzykiwań lub roztwór 4,5 mg/ml sodu chlorku do wstrzykiwań, lub 5% roztwór glukozy. 2. Określić potrzebną objętość roztworu o stężeniu 20 mg/ml otrzymanego po rozpuszczeniu produktu, na podstawie wymaganej dawki (patrz niżej):

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość rozpuszczonego produktu Polivy (ml) do dalszego rozcieńczenia =	Dawka produktu Polivy (mg/kg mc.) x masa ciała pacjenta (kg)
Stężenie roztworu w fiolce, otrzymanego po rozpuszczeniu produktu (20 mg/ml)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

3. Za pomocą sterylnej strzykawki pobrać z fiolki z produktem leczniczym Polivy wymaganą objętość roztworu, otrzymanego po rozpuszczeniu produktu i rozcieńczyć go w worku infuzyjnym. Wszelkie niezużyte pozostałości leku w strzykawce należy wyrzucić. 4. Delikatnie wymieszać zawartość worka infuzyjnego wolno obracając worek dnem do góry. Nie wstrząsać. 5. Obejrzeć worek infuzyjny pod kątem obecności cząstek i wyrzucić go jeśli cząstki będą obecne. Unikać przewożenia przygotowanego roztworu do infuzji, ponieważ wzburzenie roztworu może spowodować zlepianie się leku. Jeśli przygotowany roztwór do infuzji będzie transportowany, usunąć powietrze z worka infuzyjnego i ograniczyć transport do 30 minut w temperaturze pokojowej (9°C - 25°C) lub 24 godzin w lodówce (2°C - 8°C). Jeśli powietrze zostanie usunięte, należy użyć zestawu do infuzji wyposażonego w kolec z odpowietrznikiem, aby zapewnić precyzyjne podanie dawki leku podczas infuzji.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowity czas przechowywania wraz z transportem rozcieńczonego produktu nie powinien przekroczyć czasu przechowywania określonego w Tabeli 7 (patrz punkt 6.3). Produkt leczniczy Polivy musi być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną wyposażoną w jałowy, niepirogenny, wbudowany lub dołączany filtr o niskim stopniu wiązania z białkami (o średnicy porów 0,2 lub 0,22 mikrometra) i cewnik. Produkt leczniczy Polivy jest zgodny farmaceutycznie z workami infuzyjnymi wykonanymi z takich materiałów mających kontakt z produktem, jak polichlorek winylu (PVC) lub poliolefiny, np. polietylen (PE) i polipropylen. Ponadto, nie obserwowano niezgodności farmaceutycznych z zestawami do infuzji lub elementami pomocniczymi do infuzji, które w części mającej kontakt z produktem wykonane zostały z takich materiałów jak PVC, PE, poliuretan, polibutadien, akrylonitrylo-butadienostyren, poliwęglan, polieterouretan, kopolimer fluorowy etylen/propylen lub politetrafluoroetylen, oraz z membranami filtrów składających się z polieterosulfonu lub polisulfonu.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 140 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Fiolka zawierająca produkt leczniczy Polivy jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Polivy 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Polivy 140 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Polivy 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 30 mg polatuzumabu wedotyny. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg polatuzumabu wedotyny. Polivy 140 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Każda fiolka z proszkiem do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 140 mg polatuzumabu wedotyny. Po rekonstytucji każdy ml zawiera 20 mg polatuzumabu wedotyny. Polatuzumab wedotyny jest koniugatem przeciwciało-lek, składającym się ze środka antymitotycznego monometyloaurystatyny E (MMAE), skoniugowanej kowalencyjnie z przeciwciałem monoklonalnym skierowanym przeciwko CD79b [rekombinowana humanizowana immunoglobulina G1 (IgG1), wytwarzana w komórkach jajnika chomika chińskiego w technologii rekombinacji DNA].

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji (proszek do sporządzania koncentratu). Biała do szarawobiałej, liofilizowana masa.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CHP) jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL), którzy nie byli poddani wcześniejszej terapii. Produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym/opornym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (DLBCL), którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Polivy musi być podawany wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z chorobami nowotworowymi. Dawkowanie Chłoniak rozlany z dużych komórek B Pacjenci nie poddani wcześniejszej terapii Zalecana dawka produktu leczniczego Polivy to 1,8 mg/kg mc., podawana w infuzji dożylnej co 21 dni w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CHP) przez 6 cykli. Produkt leczniczy Polivy, rytuksymab, cyklofosfamid i doksorubicyna mogą być podawane w dowolnej kolejności w 1. dniu każdego cyklu po podaniu prednizonu. Prednizon jest podawany w dniach 1.-5. każdego cyklu. Cykle 7 i 8 polegają na podaniu rytuksymabu jako jedynego leku. Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych (ChPL) podawanych w skojarzeniu z produktem leczniczym Polivy pacjentom z DLBCL nie poddanym wcześniejszej terapii.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Pacjenci z chorobą nawrotową lub oporną Zalecana dawka produktu leczniczego Polivy to 1,8 mg/kg mc., podawana w infuzji dożylnej co 21 dni w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem przez 6 cykli. Produkt leczniczy Polivy, bendamustyna i rytuksymab mogą być podawane w dowolnej kolejności w 1. dniu każdego cyklu. W leczeniu skojarzonym z produktem leczniczym Polivy zalecana dawka bendamustyny wynosi 90 mg/m 2 pc./dobę w 1. i 2. dniu każdego cyklu, a zalecana dawka rytuksymabu wynosi 375 mg/m 2 pc. w 1. dniu każdego cyklu. W związku z ograniczonym doświadczeniem klinicznym, u pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w dawce 1,8 mg/kg masy ciała (mc.), którzy otrzymali go w dawce całkowitej  240 mg, zaleca się, aby nie przekraczać dawki 240 mg na cykl. Pacjenci z chorobą nawrotową lub oporną niepoddani wcześniejszej terapii Jeśli pacjent nie otrzymał wcześniejszej premedykacji, przed podaniem produktu leczniczego Polivy należy zastosować u pacjenta premedykację lekiem antyhistaminowym i przeciwgorączkowym.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Opóźnienie lub pominięcie przyjęcia dawek leku Jeśli planowana dawka produktu leczniczego Polivy zostanie pominięta, należy podać ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie dostosować harmonogram podawania leku w taki sposób, by utrzymać 21- dniowe odstępy pomiędzy dawkami. Modyfikacje dawki Należy zmniejszyć szybkość wlewu lub przerwać wlew produktu leczniczego Polivy, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja związana z infuzją. Podawanie produktu leczniczego Polivy należy natychmiast przerwać i na stałe zakończyć, jeśli u pacjenta wystąpi reakcja zagrażająca życiu. Istnieją różne możliwości modyfikacji dawki produktu leczniczego Polivy u pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii oraz u pacjentów z chorobą nawrotową lub oporną. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej (punkt 4.4), patrz Tabela 1 poniżej. Tabela 1 Modyfikacje dawki produktu leczniczego Polivy w przypadku wystąpienia neuropatii obwodowej (ang. peripheral neuropathy , PN)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasilenie PN w 1. dniu dowolnegocyklu	Modyfikacja dawki
Wcześniej nieleczonyDLBCL	Stopień 2a	Neuropatia czuciowa:Neuropatia ruchowa:dawce 1,4 mg/kg mc. od kolejnego cyklu.1,0 mg/kg mc.W przypadku współistniejącej neuropatii czuciowej i ruchowej należy stosować się do najbardziej restrykcyjnychspośród powyższych zaleceń.
Stopień 3a	Neuropatia czuciowa:czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 2.1,4 mg/kg mc.zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do1,0 mg/kg mc. Jeśli jest już stosowana dawka 1,0 mg/kgmc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.Neuropatia ruchowa:dawce 1,4 mg/kg mc. od kolejnego cyklu.Polivy w dawce 1,0 mg/kg mc.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

 Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do 1,4 mg/kg mc.  Jeśli zdarzenie stopnia 2. utrzyma się lub wystąpi ponownie w 1. dniu kolejnego cyklu, zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do 1,0 mg/kg mc.  Jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.  Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1.  Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w  Jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,4 mg/kg mc. wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w dawce  Jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do  Zmniejszyć dawkę produktu leczniczego Polivy do  Jeśli jest już stosowana dawka 1,4 mg/kg mc.,  Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1.  Wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w  Jeśli zdarzenie stopnia 2.-3. wystąpi po zastosowaniu dawki 1,4 mg/kg mc. wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasilenie PN w 1. dniu dowolnego cyklu	Modyfikacja dawki
		W przypadku współistniejącej neuropatii czuciowej i ruchowej należy stosować się do najbardziej restrykcyjnych spośród powyższych zaleceń.
Stopień 4	Zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy.
Nawrotowy/oporny DLBCL	Stopień 2-3	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1.Jeśli nasilenie PN zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w 14. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić podawanie produktu leczniczego Polivy w zmniejszonej na stałe dawce1,4 mg/kg mc.Jeśli dawka leku została wcześniej zmniejszona do1,4 mg/kg mc., zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy.Jeśli nasilenie PN nie zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w 14.dniu cyklu lub wcześniej, zakończyć leczenie produktemleczniczym Polivy.
Stopień 4	Zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

 Jeśli zdarzenie stopnia 2.-3. wystąpi po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie produktu leczniczego Polivy. a Podawanie R-CHP może być kontynuowane. Modyfikacje dawki w przypadku wystąpienia mielosupresji (punkt 4.4), patrz Tabela 2 poniżej. Tabela 2 Modyfikacje dawki produktu leczniczego Polivy, chemioterapii i rytuksymabu w przypadku wystąpienia mielosupresji

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasileniemielosupresji w 1. dniu dowolnego cyklu	Modyfikacja dawki
Wcześniejnieleczony DLBCL	Neutropenia stopnia 3.-4.	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyANC* osiągnie wartość > 1000/µl.Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, należy wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek dodatkowego zmniejszania ich dawek. Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl po 7. dniu cyklu:
Małopłytkowośćstopnia 3-4	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyliczba płytek krwi osiągnie wartość > 75 000/µl.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek zmniejszania ich dawki.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl po 7. dniu cyklu:

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

• wznowić podawanie wszystkich leków; rozważyć zmniejszenie dawki cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny o 25-50%. • jeśli dawka cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny została już wcześniej zmniejszona o 25%, rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obu leków o 50%.  wznowić całe leczenie; rozważyć zmniejszenie dawki cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny o 25- 50%.  jeśli dawka cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny została już wcześniej zmniejszona o 25%,

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Wskazanie	Nasilenie mielosupresji w 1. dniu dowolnego cyklu	Modyfikacja dawki
		rozważyć zmniejszenie dawki jednego lub obuleków o 50%.
Nawrotowy/oporny DLBCL	Neutropenia1 stopnia 3-4	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyANC osiągnie wartość > 1000/µl.Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, należy wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek dodatkowego zmniejszania ich dawek. Jeśli wartość ANC osiągnie > 1000/µl po 7. dniu cyklu:zmniejszona do 50 mg/m2 pc., zakończyć leczenie.
Małopłytkowość1stopnia 3-4	Wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdyliczba płytek krwi osiągnie wartość > 75 000/µl.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić podawanie wszystkich leków bez jakiegokolwiek zmniejszania ich dawki.Jeśli liczba płytek krwi osiągnie wartości > 75 000/µl po 7. dniu cyklu:

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

 wznowić podawanie wszystkich leków zmniejszając dawkę bendamustyny z 90 mg/m 2 pc. do 70 mg/m 2 pc. lub z 70 mg/m 2 pc. do 50 mg/m 2 pc.  jeśli dawka bendamustyny została już wcześniej  wznowić całe leczenie zmniejszając dawkę bendamustyny z 90 mg/m 2 pc. do 70 mg/m 2 pc. lub z 70 mg/m 2 pc. do 50 mg/m 2 pc.  jeśli dawka bendamustyny została już wcześniej zmniejszona do 50 mg/m 2 pc., zakończyć całe leczenie. 1. Jeśli pierwotną przyczyną jest chłoniak, zmniejszenie dawki bendamustyny może nie być konieczne. * ANC: bezwględna liczba neutrofili (ang. absolute neutrophil count ) Modyfikacje dawki w przypadku opanowania reakcji związanych z wlewem (ang. Infusion-Related Reactions , IRR) (punkt 4.4), patrz Tabela 3 poniżej. Tabela 3 Modyfikacje dawki produktu leczniczego Polivy w przypadku wystąpienia reakcji związanych z wlewem (ang . Infusion-Related Reactions , IRR)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Wskazania	Stopień ciężkości IRR w1. dniu cyklu	Modyfikacja dawki
Wcześniej nieleczony i nawrotowy/oporny DLBCL	Stopień 1–3 IRR	Należy przerwać wlew produktu leczniczego Polivy iwłączyć leczenie objawowe.Należy całkowicie zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy w przypadku wystąpienia po raz pierwszy następujących reakcji 3 stopnia: świszczący oddech, spastyczność oskrzeli lub uogólniona pokrzywka.
		Należy całkowicie zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy w przypadku powtórnego wystąpienia:wysypka;
		Dodatkowo, po całkowitym ustąpieniu objawów, wlew może być wznowiony z szybkością stanowiącą 50% szybkości wlewu przed wystąpieniem objawów. Jeśli nie występują objawy związane z wlewem, szybkość wlewu może być zwiększana o 50 mg/godzinę co 30 minut.
		W kolejnym cyklu wlew produktu leczniczego Polivy powinien trwać 90 minut. Jeśli nie wystąpią reakcje związane z wlewem, kolejne wlewy mogą być podawane przez 30 minut. Należy zastosować premedykację przedkażdym cyklem leczenia.
	Stopień 4IRR	Należy natychmiast przerwać wlew produktu leczniczego Polivy.Należy zastosować leczenie objawowe.Należy zakończyć całkowicie leczenie produktem leczniczym Polivy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

- następujących reakcji 2 stopnia: świszczący oddech lub - lub jakiegokolwiek objawu w stopniu 3. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥ 65 lat modyfikacja dawki produktu leczniczego Polivy nie jest wymagana (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z klirensem kreatyniny (CrCL) ≥ 30 ml/min modyfikacja dawki produktu leczniczego Polivy nie jest wymagana. Z powodu ograniczonych danych nie określono wielkości dawki zalecanej u pacjentów z CrCL < 30 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Należy unikać stosowania produktu leczniczego Polivy u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby [stężenie bilirubiny większe niż 1,5 × wartość górnej granicy normy (GGN)]. Nie jest wymagana modyfikacja dawki początkowej produktu leczniczego Polivy u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby [stężenie bilirubiny większe niż GGN ale nie większe niż 1,5 × GGN lub aktywność aminotransferazy asparaginowej (AspAT) większa niż GGN].

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

W badanej populacji pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby [definiowaną jako aktywność AspAT lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 1,0 do 2,5 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej >1,0 do 1,5 × GGN], nastąpiło zwiększenie ekspozycji na nieskoniugowaną MMAE o nie więcej niż 40%, co nie zostało uznane za istotne klinicznie. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania leku. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Polivy jest przeznaczony do podawania dożylnego. Dawkę początkową produktu leczniczego Polivy należy podawać we wlewie dożylnym trwającym 90 minut. W trakcie wlewu i przez co najmniej 90 minut po zakończeniu podawania dawki początkowej, pacjentów należy monitorować pod kątem reakcji związanych z infuzją i (lub) reakcji nadwrażliwości.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Jeśli wcześniejsza infuzja była dobrze tolerowana, kolejną dawkę produktu leczniczego Polivy można podać we wlewie trwającym 30 minut, a pacjentów należy monitorować w trakcie wlewu i przez co najmniej 30 minut po zakończeniu wlewu. Produkt leczniczy Polivy musi być rozpuszczony i rozcieńczony przy zachowaniu zasad aseptyki, pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Powinien być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną wyposażoną w jałowy, niepirogenny, wbudowany lub dołączany filtr o niskim stopniu wiązania z białkami (o średnicy porów 0,2 lub 0,22 mikrometra) i cewnik. Produktu leczniczego Polivy nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub bolusie. Instrukcje dotyczące rekonstytucji (rozpuszczania) i rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Środki ostrożności, które należy zastosować przed przygotowaniem produktu leczniczego do wlewu i jego podaniem Produkt leczniczy Polivy zawiera składnik cytotoksyczny, który jest kowalencyjnie połączony z przeciwciałem monoklonalnym. Należy przestrzegać odpowiednich procedur dotyczących prawidłowego postępowania z produktem leczniczym i jego usuwania (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Aktywne, poważne zakażenie (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Mielosupresja U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy już w pierwszym cyklu leczenia zgłaszano występowanie poważnej i ciężkiej neutropenii oraz gorączki neutropenicznej. W programie badań klinicznych wymagane było profilaktyczne podanie czynników stymulujących wzrost kolonii granulocytów (G-CSF) i dlatego należy je rozważyć. Po podaniu produktu leczniczego Polivy może również wystąpić małopłytkowość lub niedokrwistość w 3 lub 4 stopniu nasilenia. Przed każdym podaniem produktu leczniczego Polivy należy monitorować wyniki pełnej morfologii krwi. U pacjentów z neutropenią i (lub) małopłytkowością stopnia 3 lub stopnia 4 należy rozważyć częstsze monitorowanie parametrów laboratoryjnych i (lub) opóźnienie lub zakończenie podawania produktu leczniczego Polivy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuropatia obwodowa (PN) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy już w pierwszym cyklu leczenia zgłaszano występowanie neuropatii obwodowej (PN) i ryzyko to wzrasta z podaniem kolejnych dawek. U pacjentów, u których wcześniej wystąpiła PN, może nastąpić pogorszenie tego stanu. PN zgłaszana w związku z leczeniem produktem leczniczym Polivy to głównie PN czuciowa. Zgłaszano również występowanie PN ruchowej i czuciowo-ruchowej. Należy monitorować pacjentów pod kątem takich objawów PN jak niedoczulica, przeczulica, parestezje, upośledzenie czucia, ból neuropatyczny, uczucie pieczenia, osłabienie mięśni lub zaburzenia chodu. U pacjentów, u których PN wystąpi po raz pierwszy lub dojdzie do nasilenia istniejącej PN, może być konieczne opóźnienie podania produktu leczniczego Polivy, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia produktem leczniczym Polivy (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy zgłaszano występowanie ciężkich, zagrażających życiu lub śmiertelnych zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, takich jak zapalenie płuc (w tym wywołane przez Pneumocystis jirovecii i inne grzyby), bakteriemia, posocznica, zakażenie wirusem opryszczki i cytomegalowirusem (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki reaktywacji infekcji latentnych. Podczas leczenia produktem leczniczym Polivy pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów infekcji bakteryjnych, grzybiczych lub wirusowych, a w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych powinni zgłosić się do lekarza w celu uzyskania pomocy medycznej. Należy rozważyć profilaktykę przeciwinfekcyjną przez cały okres stosowania produktu leczniczego Polivy. Produkt leczniczy Polivy nie powinien być stosowany w przypadku obecności aktywnego, poważnego zakażenia.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężkimi zakażeniami należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Polivy i jakąkolwiek jednocześnie stosowaną chemioterapię. Ludzki wirus upośledzenia odporności (HIV) Działanie produktu leczniczego Polivy nie było oceniane u pacjentów zarażonych HIV. Interakcje z inhibitorami CYP3A patrz punkt 4.5. Immunizacja Żywe lub żywe-atenuowane szczepionki nie powinny być podawane w czasie leczenia. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali żywe szczepionki. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML) U pacjentów otrzymujących leczenie produktem leczniczym Polivy zgłaszano występowanie PML (patrz punkt 4.8). Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem sugerujących PML nowych lub pogarszających się objawów neurologicznych, zmian w stanie poznawczym lub zachowaniu.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie produktu leczniczego Polivy i jakiejkolwiek jednocześnie stosowanej chemioterapii, a w przypadku potwierdzenia tego rozpoznania należy zakończyć leczenie. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) U pacjentów z dużą masą guza lub guzem o szybkiej proliferacji ryzyko wystąpienia TLS jest zwiększone. Przed zastosowaniem produktu leczniczego Polivy należy zgodnie z lokalnie obowiązującymi zaleceniami wdrożyć odpowiednie działania i (lub) profilaktykę. Podczas leczenia produktem leczniczym Polivy należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem TLS. Reakcje związane z wlewem (IRR) Produkt leczniczy Polivy może powodować IRR, w tym także ciężkie. Opóźnione IRR stwierdzano nawet po 24 godzinach po podaniu produktu leczniczego Polivy. Przed podaniem produktu leczniczego Polivy należy zastosować lek przeciwhistaminowy i lek przeciwgorączkowy, a przez cały okres trwania wlewu należy dokładnie monitorować pacjentów.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia IRR należy przerwać wlew i wdrożyć odpowiednie postępowanie medyczne (patrz punkt 4.2). Toksyczny wpływ na zarodek i płód Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań nieklinicznych można stwierdzić, że produkt leczniczy Polivy stosowany u kobiet w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód (patrz punkt 5.3). W związku z tym należy poinformować kobiety w ciąży o ryzyku dla płodu. Pacjentki w wieku rozrodczym należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Polivy i przez co najmniej 9 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.6). Mężczyźni, których partnerki są kobietami w wieku rozrodczym, powinni zostać poinformowani o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Polivy i przez co najmniej 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki leku (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Płodność W badaniach przedklinicznych polatuzumab wedotyny wykazywał toksyczny wpływ na jądra i może zaburzać funkcje reprodukcyjne i płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym produktem leczniczym Polivy zaleca się posiadanie zebranych przed leczeniem zakonserwowanych próbek nasienia (patrz punkt 4.6). Pacjenci w podeszłym wieku Spośród 435 pacjentów z nieleczonym wcześniej chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP w badaniu GO399942, 227 (52,2%) było w wieku ≥ 65 lat. U pacjentów w wieku ≥ 65 lat częstość występowania ciężkich działań niepożądanych wynosiła 39,2% oraz 28,4% u pacjentów w wieku < 65 lat. Podobną częstość występowania ciężkich działań niepożądanych obserwowano u pacjentów w podeszłym wieku w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Spośród 151 pacjentów z leczonym wcześniej chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) w badaniu GO29365, w wieku ≥ 65 lat było 103 pacjentów (68%). U pacjentów w wieku ≥ 65 lat ciężkie działania niepożądane występowały z podobną częstością (55%) jak u pacjentów w wieku < 65 lat (56%). Do badań klinicznych z produktem leczniczym Polivy nie włączono wystarczającej liczby pacjentów w wieku ≥ 65 lat, aby można było ocenić czy odpowiedź na leczenie w tej grupie różni się od odpowiedzi w grupie młodszych pacjentów. Toksyczny wpływ na wątrobę U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy występowały ciężkie przypadki toksycznych działań na wątrobę, odpowiadające uszkodzeniu komórek wątrobowych, w tym zwiększeniu aktywności aminotransferaz i (lub) stężenia bilirubiny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Współwystępująca choroba wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia i jednocześnie stosowane produkty lecznicze mogą zwiększać to ryzyko. Należy monitorować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na dawkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań u ludzi, oceniających interakcje polatuzumabu wedotyny z innymi lekami. Interakcje z podawanymi jednocześnie lekami będącymi inhibitorami, induktorami lub substratami CYP3A4 oraz inhibitorami glikoproteiny P (P-gp) Na podstawie symulacji farmakokinetyki opartej na modelach fizjologicznych (ang. physiological- based pharmacokinetic , PBPK) dotyczących uwalniania MMAE z polatuzumabu wedotyny stwierdzono, że silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. ketokonazol) mogą zwiększać o 48% pole pod krzywą (AUC) zależności stężenia nieskoniugowanej MMAE od czasu. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia z inhibitorem CYP3A4. Pacjenci otrzymujący jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 (np. boceprewir, klarytromycynę, kobicystat, indynawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycynę, worykonazol) powinni być ściślej monitorowani pod kątem występowania objawów działań toksycznych.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Interakcje

Nie przewiduje się, że nieskoniugowana MMAE ma wpływ na AUC jednocześnie podawanych leków będących substratami CYP3A4 (np. midazolamu). Silne induktory CYP3A4 [np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum )] mogą zmniejszyć ekspozycję nieskoniugowanej MMAE. Interakcje między rytuksymabem, bendamustyną, cyklofosfamidem i doksorubicyną podawanymi w skojarzeniu z polatuzumabem wedotyny Polatuzumab wedotyny podawany w skojarzeniu z rytuksymabem, bendamustyną, cyklofosfamidem i doksorubicyną nie ma wpływu na farmakokinetykę (PK) tych leków. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji stwierdzono, że jednoczesne stosowanie rytuksymabu wiąże się ze zwiększeniem o 24% osoczowego AUC MMAE skoniugowanej z przeciwciałami (ang. antibody conjugated MMAE , acMMAE) oraz ze zmniejszeniem o 37% osoczowego AUC nieskoniugowanej MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Interakcje

Osoczowe AUC acMMAE i nieskoniugowanej MMAE dla produktu leczniczego Polivy podawanego w skojarzeniu z R-CHP są zgodne z innymi badaniami dotyczącymi produktu leczniczego Polivy. Dostosowanie dawki nie jest wymagane. Bendamustyna nie wpływa na osoczowe AUC acMMAE i nieskoniugowanej MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia polatuzumabem wedotyny i przez co najmniej 9 miesięcy przyjęciu ostatniej dawki leku. Mężczyźni Mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia polatuzumabem wedotyny i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki leku. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Polivy u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Na podstawie mechanizmu działania i wyników badań nieklinicznych można stwierdzić, że polatuzumab wedotyny stosowany u kobiet w ciąży może mieć szkodliwy wpływ na płód.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U kobiet w wieku rozrodczym przed wdrożeniem leczenia produktem leczniczym Polivy należy sprawdzić czy są w ciąży (wykonać próbę ciążową). Produkt leczniczy Polivy nie jest zalecany do stosowania podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo czy polatuzumab wedotyny lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla dzieci karmionych piersią. Kobiety powinny zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia produktem leczniczym Polivy oraz przez okres co najmniej 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność W badaniach przedklinicznych polatuzumab wedotyny wykazywał toksyczny wpływ na jądra i może zaburzać funkcje reprodukcyjne i płodność u mężczyzn (patrz punkt 5.3). Dlatego mężczyznom leczonym produktem leczniczym Polivy zaleca się posiadanie zebranych przed leczeniem zakonserwowanych próbek nasienia.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni leczeni produktem leczniczym Polivy nie powinni płodzić dziecka podczas leczenia produktem leczniczym Polivy i 6 miesięcy po zastosowaniu ostatniej dawki.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Polivy wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia produktem leczniczym Polivy mogą wystąpić IRR, PN, uczucie zmęczenia i zawroty głowy (patrz punkt 4.4 i 4.8).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo produktu leczniczego Polivy oceniano u 435 pacjentów w badaniu GO39942 (POLARIX). Zidentyfikowano działania niepożądane leku (ang. adverse drug reactions , ADR) opisane w punkcie 4.8:  podczas leczenia i obserwacji pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii, uczestniczących w głównym badaniu klinicznym GO39942 (POLARIX), którzy otrzymywali produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP (n=435) lub R-CHOP (n=438). W grupie przyjmującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP 91,7% pacjentów otrzymało 6 cykli produktu leczniczego Polivy w porównaniu z 88,5% pacjentów, którzy otrzymali 6 cykli leczenia winkrystyną w grupie R-CHOP. U pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP:  Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów z DLBCL niepoddanych wcześniejszej terapii, leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP były neuropatia obwodowa (52,9%), nudności (41,6%), neutropenia (38,4%) i biegunka (30,8%).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

 Ciężkie działania niepożądane zgłaszano u 24,1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP.  Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 5% pacjentów były gorączka neutropeniczna (10,6%) i zapalenie płuc (5,3%).  ADR prowadzącym do zakończenia leczenia tym schmatem u > 1% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z R-CHP było zapalenie płuc (1,1%). Bezpieczeństwo produktu leczniczego Polivy oceniano u 151 pacjentów w badaniu GO29365. Zidentyfikowano działania niepożądane opisane w punkcie 4.8:  u wcześniej leczonych pacjentów z DLBCL (n=151) uczestniczących w głównym badaniu klinicznym GO29365, podczas leczenia i w okresie obserwacji (ang. follow-up ). Grupa ta obejmuje pacjentów włączonych do fazy „ run-in ” (n=6), pacjentów zrandomizowanych (n=39) oraz pacjentów z rozszerzonej kohorty (n=106) do grupy otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR (n=39), których porównano z grupą pacjentów otrzymujących tylko BR (n=39).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Mediana liczby cykli leczenia pacjentów przydzielonych do grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy wynosiła 5, a w grupie leczonej BR 3 cykle. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR poddanych wcześniejszej terapii:  Najczęściej zgłaszanymi (≥ 30%) ADR (wszystkich stopni) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR poddanych wcześniejszej terapii były neutropenia (45,7%), biegunka (35,8%), nudności (33,1%), małopłytkowość (32,5%), niedokrwistość (31,8%) i neuropatia obwodowa (30,5%).  Ciężkie działania niepożądane zgłoszono u 41,7% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR.  Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 5% pacjentów były: gorączka neutropeniczna (10,6%), posocznica (9,9%), zapalenie płuc (8,6%) oraz gorączka (7,9%).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

 ADR prowadzącym do zakończenia leczenia tym schematem u > 5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy w skojarzeniu z BR była małopłytkowość (7,9%). Tabelaryczne zestawienie ADR występujących w badaniach klinicznych Działania niepożądane występujące u 586 pacjentów leczonych produktem leczniczym Polivy przedstawiono w Tabeli 4. Poniższe ADR zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów (SOC) MedDRA oraz kategorii częstości występowania. Częstości występowania każdego działania niepożądanego zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). W obrębie każdej z wyżej wymienionych grup częstości, działania niepożądane wymieniono w kolejności zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 4 Tabelaryczna lista ADR występujących u pacjentów, którzy otrzymali produkt leczniczy Polivy w badaniach klinicznych

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	zapalenie płuca, zakażenie górnych dróg oddechowych
Często	posocznicaa, zakażenie wirusem opryszczkia, zakażenie cytomegalowirusem,zakażenie dróg moczowychc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość,leukopenia
Często	limfopenia, pancytopenia
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	hipokaliemia, zmniejszone łaknienie
Często	hipokalcemia, hipoalbuminemia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	neuropatia obwodowa
Często	zawroty głowy
Zaburzenia oka
Niezbyt często	zaburzenia widzeniab
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	kaszel
Często	zapalenie płuc, dusznośćc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	biegunka, nudności, zaparcia, wymioty, zapalenie błony śluzowejc, ból brzucha
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	łysieniec
Często	świąd, zakażenia skóryc, wysypkac, suchość skóryc
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	ból stawów, ból mięśnic
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	gorączka, uczucie zmęczenia, astenia
Często	obrzęk obwodowyc, dreszcze
Badania diagnostyczne
Bardzo często	zmniejszenie masy ciała
Często	zwiększona aktywność aminotransferaz, zwiększona aktywność lipazyb,hipofosfatemia
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Bardzo często	reakcja związana z infuzją

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

a ADR zakończone zgonem b ADR obserwowane wyłącznie u pacjentów z nawrotowym/opornym DLBCL. c ADR obserwowane wyłącznie u pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii. Poza przypadkami opisanymi w przypisach wymienione ADR obserwowano zarówno u pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii jak i z nawrotowym lub opornym DLBCL. ADR występujące rzadko i bardzo rzadko: brak Opis wybranych działań niepożądanych Mielosupresja W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo 0,5% pacjentów zakończyło przyjmowanie produktu leczniczego Polivy w skojarzeniu z R-CHP z powodu neutropenii. Wystąpienie neutropenii nie doprowadziło do zakończenia leczenia u ani jednego pacjenta w grupie otrzymującej R-CHOP. Przypadki małopłytkowości prowadzące do zakończenia podawania leków w badaniu wystąpiły u 0,2% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP, natomiast nie wystąpiły u ani jednego pacjenta w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Żaden pacjent nie zakończył przyjmowania leków z powodu niedokrwistości zarówno w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP jak i R-CHOP. W otwartym badaniu GO29365 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR 4% pacjentów zakończyło przyjmowanie produktu leczniczego Polivy z powodu neutropenii w porównaniu do 2,6% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Wystąpienie małopłytkowości doprowadziło do zakończenia leczenia u 7,9% pacjentów z grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR i u 5,1% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Żaden z pacjentów nie zakończył leczenia z powodu niedokrwistości ani w grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, ani w grupie otrzymującej BR. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego zgłaszano odpowiednio u 40,4%, 25,8% i 12,6% pacjentów.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Neuropatia obwodowa (PN) W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP zgłoszono PN stopnia 1., 2. i 3. odpowiednio u 37,2%, 15,5% i 1,1% pacjentów. Nie zgłoszono żadnego przypadku PN stopnia 4.-5. zarówno w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP jak i R-CHOP. Siedem dziesiątych procent (0,7%) pacjentów zakończyło przyjmowanie produktu leczniczego Polivy w skojarzeniu z R-CHP z powodu PN w porównaniu z 2,3% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. U 4,6% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP zmniejszono dawkę leków badanych z powodu PN w porówaniu z 8,2% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP mediana czasu do wystąpienia pierwszego przypadku PN wynosiła 2,27 miesiąca w porównaniu z 1,87 miesiąca w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP przypadki PN ustąpiły u 57,8% pacjentów w dniu odcięcia danych klinicznych w porównaniu z 66,9% w grupie otrzymującej R-CHOP. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP mediana czasu do ustąpienia objawów neuropatii obwodowej wynosiła 4,04 miesiąca w porównaniu z 4,6 miesiąca w grupie otrzymującej R-CHOP. W otwartym badaniu GO29365 w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, PN stopnia 1. i PN stopnia 2. zgłaszano odpowiednio u 15,9%, i 12,6% pacjentów. W grupie leczonej BR zdarzenia PN stopnia 1, i 2, były zgłaszane odpowiednio u 2,6% i 5,1% pacjentów. W grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR zgłoszono jedno zdarzenie PN stopnia 3 i nie zgłoszono żadnych zdarzeń PN w grupie leczonej BR. Nie zgłoszono żadnych zdarzeń PN stopnia 4-5 ani w grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, ani w grupie otrzymującej BR.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Z powodu PN leczenie produktem leczniczym Polivy zakończono u 2,6% pacjentów, a u 2,0% pacjentów zmniejszono dawkę produktu leczniczego Polivy. U żadnego pacjenta z grupy otrzymującej BR neuropatia obwodowa nie była przyczyną zakończenia leczenia ani zmniejszenia dawki leków. W grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia PN wyniosła 1,6 miesiąca, a u 39,1% pacjentów, u których występowały objawy PN, zgłoszono ich ustąpienie. Zakażenia W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo zakażenia, w tym zapalenie płuc i inne rodzaje zakażeń, zgłaszano u 49,7% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP i 42,7% pacjentów otrzymujących R-CHOP. Zakażenia stopnia 3.-4. wystąpiły u 14,0% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP i 11,2% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R- CHP poważne zakażenia zgłaszano u 14,0% pacjentów, natomiast zakażenia prowadzące do zgonu zgłaszano u 1,1% pacjentów. W grupie otrzymującej R-CHOP, poważne zakażenia zgłaszano u 10,3% pacjentów, natomiast zakażenia prowadzące do zgonu zgłaszano u 1,4% pacjentów. W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP 7 pacjentów (1,6%) zakończyło leczenie z powodu zakażeń w porównaniu z 10 pacjentami (2,3%) w grupie otrzymującej R-CHOP. W otwartym badaniu GO29365 zakażenia, w tym zapalenie płuc i inne rodzaje zakażeń, były zgłaszane u 48,3% pacjentów w grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR oraz u 51,3% pacjentów w grupie otrzymującej BR. W grupach otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR poważne zakażenia zgłaszano u 27,2% pacjentów, a zakażenia zakończone zgonem - u 6,6% pacjentów.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej BR poważne zakażenia zgłaszano u 30,8% pacjentów, a zakażenia zakończone zgonem - u 10,3% pacjentów. Czterech pacjentów (2,6%) z grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR zakończyło leczenie z powodu zakażenia, w porównaniu do 2 pacjentów (5,1%) z grupy otrzymującej BR. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo nie zgłoszono żadnego przypadku PML. W otwartym badaniu GO29365 u jednego pacjenta otrzymującego produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i obinutuzumabem wystąpił jeden przypadek PML, który zakończył się zgonem. Ten pacjent otrzymał wcześniej trzy linie leczenia zawierające przeciwciała anty-CD20. Toksyczny wpływ na wątrobę W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo toksyczny wpływ na wątrobę zgłaszano u 10,6% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP i 7,3% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

W grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R- CHP większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1.-2. (8,7%), zdarzenia stopnia 3. zgłaszano u 1,3% pacjentów. Nie wystąpiły zdarzenia stopnia 4.-5. Toksyczny wpływ na wątrobę w stopniu ciężkim zgłoszono u 1 pacjenta (0,2%) i był to przypadek odwracalny. W innym badaniu zgłoszono dwa przypadki ciężkich, odwracalnych działań hepatotoksycznych (uszkodzenie komórek wątroby i stłuszczenie wątroby). Toksyczny wpływ na przewód pokarmowy W badaniu GO39942 (POLARIX) z grupą kontrolną placebo przypadki toksycznego wpływu na przewód pokarmowy zgłaszano u 76,1% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP w porównaniu z 71,9% pacjentów w grupie otrzymującej R-CHOP. W większości były to zdarzenia stopnia 1.-2., zdarzenia stopnia ≥ 3. zgłaszano u 9,7% pacjentów w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP w porównaniu z 8,2% pacjentów w grupie R-CHOP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi zdarzeniami mającymi toksyczny wpływ na przewód pokarmowy były nudności i biegunka. W otwartym badaniu GO29365 przypadki toksycznego wpływu na przewód pokarmowy zgłoszono u 72,8% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, w porównaniu do 66,7% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Większość zdarzeń miała nasilenie stopnia 1-2, a zdarzenia 3-4 stopnia zgłoszono u 16,5% pacjentów z grup otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR, w porównaniu do 12,9% pacjentów z grupy otrzymującej BR. Najczęściej występującymi zdarzeniami mającymi toksyczny wpływ na przewód pokarmowy były biegunka i nudności. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia z przedawkowaniem w badaniach klinicznych z udziałem ludzi. Największa dotychczas zbadana dawka 2,4 mg/kg mc. podana w infuzji dożylnej, była związana z częstszym występowaniem i wyższym stopniem ciężkości zdarzeń PN. U pacjentów, u których przedawkowano lek, należy natychmiast przerwać wlew i prowadzić ścisłe monitorowanie.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe; inne leki przeciwnowotworowe; przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX14 Mechanizm działania Polatuzumab wedotyny jest koniugatem przeciwciała skierowanego przeciwko CD79b i leku antymitotycznego (monometyloaurystatyna E, MMAE). Koniugat ten dostarcza silny lek antymitotyczny preferencyjnie do limfocytów B, powodując śmierć nowotworowych limfocytów B. Cząsteczka polatuzumabu wedotyny składa się z MMAE połączonej kowalencyjnie z humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym immunoglobuliną G1, za pomocą rozszczepialnego łącznika. Przeciwciało monoklonalne wiąże się z dużym powinowactwem i selektywnością z CD79b, znajdującym się na powierzchni receptora komórki B. Ekspresja CD79b jest ograniczona do komórek prawidłowych w obrębie linii komórek B (z wyjątkiem komórek plazmatycznych) i złośliwych limfocytów B; jego ekspresja występuje w  95% chłoniaków rozlanych z dużych komórek B.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po związaniu z CD79b polatuzumab wedotyny jest szybko internalizowany, a łącznik zostaje rozszczepiony przez proteazy lizosomalne, co umożliwia dostarczenie MMAE do wnętrza komórki. MMAE wiążąc się z mikrotubulami powoduje śmierć komórek poprzez zahamowanie ich podziału i indukcję apoptozy. Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W dwóch otwartych badaniach klinicznych z udziałem wcześniej leczonych pacjentów z nowotworami B-komórkowymi polatuzumab wedotyny w dawkach rekomendowanych nie wydłużał w EKG średniego odstępu QTc w stopniu istotnym klinicznie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Wcześniej nieleczony DLBCL Skuteczność produktu leczniczego Polivy oceniano u 879 pacjentów z DLBCL nie poddanych wcześniejszej terapii w międzynarodowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu (POLARIX, GO39942) z randomizacją i grupą kontrolną placebo.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono pacjentów w wieku 18-80 lat, których wynik w skali IPI wynosił 2-5, a stan sprawności według ECOG 0-2. Zmiany histologiczne obejmowały DLBCL [bliżej nieokreślony, (ang. not otherwise specified, NOS), typ z aktywowanych komórek B (ang. activated B-cell, ABC), typ z komórek B z ośrodka rozmnażania (ang. germinal center B-cell , GCB)], HGBL (NOS, „double-hit”, „triple-hit”) oraz inne podtypy chłoniaków z dużych komórek B (EBV+, bogaty w limfocyty T/histiocyty). Pacjenci nie mieli znanych chłoniaków w OUN ani neuropatii obwodowej stopnia > 1. Pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP lub grupy otrzymującej R-CHOP przez sześć 21-dniowych cykli, po których obie grupy otrzymały 2 dodatkowe cykle leczenia samym rytuksymabem. Pacjenci byli stratyfikowani na podstawie wyniku IPI (2 w por. z 3-5), obecności lub braku choroby rozległej (zmiany ≥ 7,5 cm) i regionu geograficznego.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Polivy podawano dożylnie w dawce 1,8 mg/kg mc. w 1. dniu cykli 1-6. R-CHP lub R-CHOP podawano począwszy od 1. dnia cykli 1-6, a następnie sam rytuksymab w 1. dniu cykli 7-8. Dawkowanie w każdej grupie odbywało się w następujący sposób:  grupa otrzymująca produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z R-CHP: produkt leczniczy Polivy w dawce 1,8 mg/kg mc., rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2 pc., doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2 pc. oraz prednizon w dawce doustnej 100 mg/dobę w dniach 1-5 każdego cyklu.  grupa otrzymująca R-CHOP: rytuksymab w dawce 375 mg/m 2 pc., cyklofosfamid w dawce 750 mg/m 2 pc., doksorubicyna w dawce 50 mg/m 2 pc., winkrystyna w dawce 1,4 mg/m 2 pc. oraz prednizon w dawce doustnej 100 mg/dobę w dniach 1-5 każdego cyklu. Obie grupy były zasadniczo zrównoważone pod względem podstawowej charakterystyki demograficznej i charakterystyki choroby.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wynosiła 65 lat (zakres 19 do 80 lat), 53,6% pacjentów było rasy białej i 53,8% stanowili mężczyźni, u 43,8% występował guz pokaźnych rozmiarów, 38% osiągnęło wynik 2 w skali IPI, 62,0% osiągnęło wyniki 3-5 w skali IPI i u 88,7% występowała choroba stopnia 3. i 4. U 211 pacjentów nie odnotowano wyników badania komórki, od której pochodzi nowotwór (ang. cell of origin , COO). Na podstawie profilowania ekspresji genów w populacji, którą można było poddać ocenie COO (n=668), u 33,1% pacjentów występował DLBCL typu ABC, natomiast u 52,7% pacjentów występował DLBCL typu GCB. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas wolny od progresji oceniany przez badacza. Mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 28,2 miesiąca. Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 5 i na Rycinie 1. Tabela 5 Podsumowanie skuteczności u pacjentów z DLBCL niepoddanych wcześniejszej terapii na podstawie badania GO39942 (POLARIX)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Polivy + R- CHPN=440	R-CHOP N=439
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Czas przeżycia wolny od progresji1, *
Odsetek (%) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie	107 (24,3%)	134 (30,5%)
HR (95% CI)	0,73 [0,57; 0,95]
Wartość p3, **	0,0177
Szacowany 2-letni PFS (%)	76,7	70,2
[95% CI]	[72,65; 80,76]	[65,80; 74,61]
Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe
Czas przeżycia wolny od zdarzeń (EFSeff)1
Pacjenci ze zdarzeniem (%)	112 (25,5%)	138 (31,4%)
HR [95% CI]	0,75 [0,58; 0,96]
Wartość p3, **	0,0244
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ang. objective responserate, ORR) pod koniec leczenia2
Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR)	376 (85,5%)	368 (83,8%)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	1,63 [-3,32; 6,57]
Odpowiedź całkowita (ang. complete response, CR) (%) Odsetek2, *
Pacjenci z odpowiedzią (%)	343 (78,0%)	325 (74,0%)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	3,92 [-1,89; 9,70]
Odpowiedź częściowa (ang. partial response, PR) (%)	33 (7,5%)	43 (9,8%)
95% CI Cloppera-Pearsona	[5,22; 10,37]	[7,18; 12,97]

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

INV: Badacz (ang. investigator ); BIRC: Zaślepiony Niezależny Komitet Oceniający (ang. Blinded Independent Central Review ); CI: przedział ufności (ang. confidence interval ); HR: współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio ); PFS: czas przeżycia wolny od progresji (ang. progression-free survival); EFSeff: skuteczność w czasie wolnym od zdarzeń (ang. event-free suurvival efficacy): stosowana w celu odzwierciedlenia zdarzeń EFS, które wynikają ze skuteczności i zdefiniowana jako czas od daty randomizacji do najwcześniejszego wystąpienia któregokolwiek z poniższych: progresja choroby/nawrót choroby, zgon z jakiejkolwiek przyczyny, pierwotna przyczyna skuteczności określona przez badacza, inna niż progresja choroby/nawrót choroby, która doprowadziła do rozpoczęcia jakiegokolwiek leczenia przeciwchłoniakowego nieokreślonego w protokole (ang.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

non-protocol specified anti-lymphoma treament , NALT), jeśli biopsja została wykonana po zakończeniu leczenia i uzyskano pozytywny wynik dla choroby resztkowej, niezależnie od tego, czy rozpoczęto NALT, czy nie; CMH: Cochran-Mantel-Haenszel 1) oceniany przez badacza 2) oceniany przez BIRC 3) według testu log-rank, stratyfikowany * zgodnie z Kryteriami Odpowiedzi Lugano 2014 ** stratyfikowany przez IPI ( 2 w por. z 3-5), obecność lub brak choroby pokaźnych rozmiarów, geograficznie W analizie okresowej dane o głównym drugorzędowym punkcie końcowym, jakim jest OS, były niedokończone i nie różniły się statystycznie [stratyfikowany współczynnik ryzyka 0,94 (95% CI, 0,65; 1,37); p=0,7524]. Rycina 1 Krzywa Kaplana Meiera czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) ocenianego przez badacza w badaniu GO39942 (POLARIX)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nawrotowy lub oporny DLBCL Skuteczność produktu leczniczego Polivy oceniano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu (GO29365), obejmującym kohortę 80 pacjentów wcześniej leczonych z powodu DLBCL. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grup terapeutycznych, otrzymujących produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) lub tylko BR przez sześć 21-dniowych cykli. Stratyfikacja pacjentów uwzględniała czas trwania odpowiedzi na ostatnią wcześniejszą terapię: ≤ 12 lub > 12 miesięcy. Do badania włączono pacjentów, którzy otrzymali przynajmniej jeden schemat układowej chemioterapii i u których stwierdzono oporność na zastosowane leczenie lub chorobę nawrotową i którzy nie kwalifikowali się do autologicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (ang. haematopoetic stem cell transplant , HSCT).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteriami wyłączenia z badania był wcześniejszy allogeniczny HSCT, chłoniak ośrodkowego układu nerwowego, chłoniak indolentny z cechami transformacji, chłoniak grudkowy (ang. follicular lymphoma , FL) stopnia 3b, istotna klinicznie choroba układu sercowo-naczyniowego lub oddechowego, czynne infekcje, aktywność AspAT lub AlAT > 2,5 x GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej ≥ 1,5 x GGN, stężenie kreatyniny > 1,5 x GGN (lub CrCl <40 ml/min) niezależnie od choroby podstawowej (chłoniaka). Produkt leczniczy Polivy podawano dożylnie w dawce 1,8 mg/kg mc. w 2. dniu cyklu 1 i w 1. dniu cykli 2-6. Bendamustynę podawano dożylnie w dawce 90 mg/m 2 pc. na dobę w 2. i 3. dniu cyklu 1 oraz w 1. i 2. dniu cykli 2-6. Rytuksymab podawano w dawce 375 mg/m 2 pc. w 1. dniu cykli 1-6. Wśród 80 pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR (n = 40) lub tylko BR (n = 40), większość stanowiły osoby rasy białej (71%) i mężczyźni (66%).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres: 30-86 lat). U 64 z 80 pacjentów (80%) stan sprawności (ang. performance status , PS) wg ECOG wynosił 0-1, a u 14 z 80 pacjentów (18%) PS wg ECOG wynosił 2. Większość pacjentów (98%) miało DLBCL bliżej nieokreślony (NOS). Łącznie 48% pacjentów miało DLBCL z aktywowanych komórek B (ABC), a 40% DLBCL z komórek B ośrodka rozmnażania (GCB). Główne przyczyny, dla których pacjenci nie kwalifikowali się do HSCT obejmowały wiek (40%), niewystarczającą odpowiedź na terapię ratunkową (26%) i wcześniejsze niepowodzenie transplantacji (20%). Mediana liczby wcześniejszych terapii wyniosła 2 (zakres: 1-7), przy czym 29% (n=23) pacjentów otrzymało wcześniej jedną terapię, 25% (n=20) otrzymało 2 wcześniejsze terapie, a 46% (n=37) otrzymało 3 lub więcej wcześniejszych terapii. Wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego pacjenta z grupy otrzymującej polatuzumab w skojarzeniu z BR w randomizowanym badaniu fazy II, nie byli wcześniej leczeni bendamustyną.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 80% pacjentów występowała choroba oporna na leczenie. U pacjentów, którzy otrzymywali polatuzumab wedotyny w skojarzeniu z BR i mieli podwyższoną liczbę limfocytów CD3+, bezwzględna liczba limfocytów CD3+ wynosiła > 200 komórek/  l odpowiednio u 95%, 79% oraz 83% pacjentów analizowanych przed rozpoczęciem leczenia (n=134), pod koniec leczenia (n=72) oraz 6 miesięcy po zakończeniu leczenia (n=18). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był odsetek odpowiedzi całkowitych (CR) po zakończeniu leczenia (6-8 tygodni po 1. dniu cyklu 6. lub ostatnim podaniu leczenia w ramach badania), oceniany za pomocą PET-CT przez niezależny komitet oceniający (ang. Independent Review Committee , IRC). Tabela 6 Ocena skuteczności w badaniu GO29365 u wcześniej leczonych pacjentów z DLBCL

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Polivy + bendamustyna + rytuksymabN = 40	Bendamustyna + rytuksymabN = 40
	Mediana czasu obserwacji: 22 miesiące
Pierwszorzędowy punkt końcowy
Odsetek odpowiedzi całkowitych * (w ocenie IRC) pozakończeniu leczenia **
Pacjenci z odpowiedzią (%)	16 (40,0)	7 (17,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	22,5 [2,6; 40,2]
Wartość p (test chi-kwadrat CMH ***)	0,0261
Główne drugorzędowe i eksploracyjne punkty końcowe
Czas trwania odpowiedzi (w ocenie badacza)
Liczba pacjentów objętych analiząLiczba (%) pacjentów ze zdarzeniem	2817 (60,7)	1311 (84,6)
Mediana DOR (95% CI), miesiąceHR [95% CI]	10,3 (5,6; NE)	4,1 (2,6; 12,7)
0,44 [0,20; 0,95]
Wartość p (logarytmiczny test rang, ze stratyfikacją***)	0,0321
Całkowity odsetek odpowiedzi * (w ocenie badacza) pozakończeniu leczenia **
Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR)	19 (47,5)	7 (17,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	30,0 [9,5; 47,4]
Wartość p (test chi-kwadrat CMH ***)	0,0036
Odpowiedź całkowita (%) (CR)	17 (42,5)	6 (15,0)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	27,5 [7,7; 44,7]
Wartość p (test chi-kwadrat CMH ***)	0,0061
Odpowiedź częściowa (%) (PR)95% CI Cloppera-Pearsona	2 (5,0)[0,6; 16,9]	1 (2,5)[0,06; 13,2]
Najlepszy całkowity odsetek odpowiedzi * (w oceniebadacza)
Pacjenci z odpowiedzią (%) (CR, PR)	28 (70,0)	13 (32,5)
Różnica w odsetku odpowiedzi (%) [95% CI]	37,5 [15,6; 54,7]
Odpowiedź całkowita (%) (CR)	23 (57,5)	8 (20,0)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Polivy + bendamustyna + rytuksymabN = 40	Bendamustyna + rytuksymabN = 40
	Mediana czasu obserwacji: 22 miesiące
95% CI Cloppera-Pearsona	[40,9; 73,0]	[9,1; 35,7]
Odpowiedź częściowa (%) (PR)95% CI Cloppera-Pearsona	5 (12,5)[4,2; 26,8]	5 (12,5)[4,2; 26,8]

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI: przedział ufności; CMH: Cochrana-Mantela-Haenszela; CR: całkowita odpowiedź; DOR: czas trwania odpowiedzi; HR: współczynnik ryzyka; INV: badacz; IRC: niezależny komitet oceniający; NE: niemożliwe do oceny; PR: częściowa odpowiedź *Według zmodyfikowanych kryteriów z Lugano 2014: CR uzyskane w badaniu PET-CT wymaga potwierdzenia w badaniu szpiku. PR uzyskane w badaniu PET-CT wymaga spełnienia zarówno kryteriów PET-CT, jak i kryteriów CT. **6-8 tygodni po 1. dniu cyklu 6. lub ostatnim podaniu leczenia w badaniu *** Stratyfikacja uwzględniająca czas trwania odpowiedzi na wcześniejszą terapię (≤ 12 miesięcy lub > 12 miesięcy) Eksploracyjnym punktem końcowym, niekontrolowanym prawdopodobieństwem popełnienia błędu pierwszego rodzaju było przeżycie całkowite (OS). Mediana OS w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR wyniosła 12,4 miesiąca (95% CI: 9,0; NE) w porównaniu do 4,7 miesiąca (95% CI: 3,7; 8,3) w grupie kontrolnej.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacowany dla OS nieskorygowany współczynnik HR wyniósł 0,42. Po uwzględnieniu wyjściowych kowariancji HR dla OS skorygowano do 0,59. Uwzględniono kowariancje: obecność pierwotnej oporności, liczbę wcześniejszych linii terapii, IPI i wcześniejszy przeszczep szpiku. Eksploracyjnym punktem końcowym, niekontrolowanym prawdopodobieństwem popełnienia błędu pierwszego rodzaju był czas przeżycia wolny od progresji (PFS) oceniany przez badacza. Mediana PFS w grupie otrzymującej produkt leczniczy Polivy w skojarzeniu z BR wyniosła 7,6 miesiąca (95% CI: 6,0; 17,0), w porównaniu do 2 miesięcy (95% CI: 1,5; 3,7) w grupie kontrolnej. Szacowany dla PFS nieskorygowany współczynnik HR wyniósł 0,34. Immunogenność U pacjentów leczonych polatuzumabem wedotyny, podobnie jak w przypadku stosowania wszystkich białek terapeutycznych, istnieje możliwość wystąpienia odpowiedzi immunologicznej.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach GO39942 (POLARIX) i GO29365, u odpowiednio 1,4% (6/427) i 5,2% (12/233) pacjentów uzyskano dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny i u żadnego pacjenta nie wystąpił dodatni wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z dodatnim wynikiem na obecność przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących potencjalnego wpływu immunogenności na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku. Wyniki testów immunogenności są w dużym stopniu zależne od kilku czynników, takich jak czułość i swoistość testu, metodologia badania, sposób postępowania z próbkami, czas pobrania próbek, jednocześnie przyjmowane leki i choroba podstawowa. Z tych powodów porównanie występowania przeciwciał przeciwko polatuzumabowi wedotyny z występowaniem przeciwciał przeciwko innym produktom może być mylące.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Polivy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na MMAE skoniugowaną z przeciwciałem (acMMAE) w osoczu zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,1 do 2,4 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny. Po pierwszej dawce 1,8 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny, średnie maksymalne stężenie acMMAE (C max ) wyniosło 803 (± 233) ng/ml, a pole pod krzywą zależności stężenia od czasu liczone od czasu zero do nieskończoności (AUC inf ), wyniosło 1860 (±966) dobę•ng/ml. Na podstawie analizy farmakokinetyki populacji stwierdzono, że AUC acMMAE w cyklu 3. zwiększyło się o około 30% w porównaniu z AUC w cyklu 1. i osiągnęło ponad 90% AUC w cyklu 6. Końcowy okres półtrwania acMMAE w cyklu 6. wyniósł około 12 dni (95% CI 8,1-19,5 dni). Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej populacji, przewidywane stężenie acMMAE na koniec 6. cyklu stanowi w przybliżeniu 80% wartości teoretycznego stężenia w stanie stacjonarnym.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE, będącą cytotoksycznym składnikiem polatuzumabu wedotyny, zwiększała się proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek od 0,1 do 2,4 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny. Stężenie MMAE w osoczu zależne było od kinetyki leku, ograniczonej tempem jego pojawiania się w osoczu. Po podaniu pierwszej dawki 1,8 mg/kg mc. polatuzumabu wedotyny C max wyniosło 6,82 (± 4,73) ng/ml, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu wynosił około 2,5 dnia, a końcowy okres półtrwania około 4 dni. Ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE w osoczu wynosiła < 3% ekspozycji na acMMAE. Analiza farmakokinetyki populacji wskazuje, że ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE w osoczu (AUC) zmniejsza się po wielokrotnym podawaniu leku w odstępach co trzy tygodnie. Na podstawie symulacji farmakokinetyki populacji, analiza post-hoc przewiduje u pacjentów o masie ciała powyżej 100 kg, zwiększenie ekspozycji na nieskoniugowaną MMAE o nie więcej niż 55%.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Produkt leczniczy Polivy jest podawany w infuzji dożylnej. Nie przeprowadzono badań nad innymi drogami podania leku. Dystrybucja Oszacowana w populacji objętość dystrybucji acMMAE w kompartmencie centralnym wyniosła 3,15 l, czyli miała wartość zbliżoną do objętości osocza. W warunkach in vitro MMAE wiąże się z białkami osocza ludzkiego w stopniu umiarkowanym (71%-77%). MMAE nie umiejscawia się znacząco w erytrocytach krwi człowieka in vitro; stosunek jej zawartości we krwi do zawartości w osoczu wynosi 0,79 do 0,98. Dane z badań in vitro wskazują, że MMAE jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie hamuje P-gp w klinicznie istotnych stężeniach. Metabolizm Należy spodziewać się, że polatuzumab wedotyny jest katabolizowany u pacjentów do małych peptydów, aminokwasów, nieskoniugowanej MMAE i jej katabolitów. Stężenie metabolitów MMAE w osoczu u ludzi nie było mierzone. Badania in vitro wskazują, że MMAE jest substratem dla CYP3A4/5, ale nie indukuje głównych enzymów CYP.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

MMAE jest słabym, zależnym od czasu, inhibitorem CYP3A4/5, ale nie hamuje konkurencyjnie CYP3A4/5 w klinicznie istotnych stężeniach. MMAE nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6. Eliminacja Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji stwierdzono, że koniugat (acMMAE) jest wydalany głównie w mechanizmie nieswoistego klirensu liniowego z szybkością 0,9 l/dobę. Badania in vivo prowadzone na szczurach, którym podawano polatuzumab wedotyny (znakowany radioaktywnie na MMAE) wykazują, że większość substancji radioaktywnych jest usuwana z kałem, a mniejsza część – z moczem. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki polatuzumabu wedotyny u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analiz farmakokinetyki populacji pacjentów w wieku 19-89 lat stwierdzono, że wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę acMMAE i nieskoniugowanej MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie obserwowano znamiennej różnicy w farmakokinetyce acMMAE i nieskoniugowanej MMAE u pacjentów w wieku < 65 lat (n = 394) i u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (n = 495) na podstawie analizy PK populacji. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analiz farmakokinetyki w populacji stwierdzono, że u pacjentów z łagodnymi (CrCL 60-89 ml/min, n=361) lub umiarkowanymi (CrCL 30- 59 ml/min, n=163) zaburzeniami czynności nerek, ekspozycja na acMMAE i ekspozycja na nieskoniugowaną MMAE jest podobna jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCL ≥ 90 ml/min, n=356). Brak wystarczających danych umożliwiających ocenę wpływu ciężkiego zaburzenia nerek (CrCL 15-29 ml/min, n=4) na farmakokinetykę leku. Dane od pacjentów ze schyłkową chorobą nerek i (lub) pacjentów dializowanych nie są dostępne. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analiz farmakokinetyki populacji stwierdzono, że u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (AspaT lub AlAT > 1,0 do 2,5 × GGN lub stężenie bilirubiny całkowitej > 1,0 do 1,5 × GGN, n=133) ekspozycja na acMMAE jest podobna, natomiast AUC nieskoniugowanej MMAE jest nie więcej niż 40% większe w porówananiu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (n=737).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak wystarczających danych, aby ocenić wpływ umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-3 × GGN, n=11) na farmakokinetykę leku. Dane od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub po transplantacji wątroby są ograniczone.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność układowa Zarówno u szczurów jak i małp cynomolgus, toksyczność układowa związana z podawaniem MMAE i polatuzumabu wedotyny, polegała głównie na odwracalnym uszkodzeniu szpiku i wynikających z tego zmianach dotyczących komórek krwi obwodowej. Genotoskyczność Nie przeprowadzono badań dotyczących mutagennego działania polatuzumabu wedotyny. MMAE nie miała działania mutagennego w teście mutacji powrotnej w komórkach bakteryjnych (test Amesa) lub teście mutacji postępowej na komórkach chłoniaka myszy L5178Y. Test mikrojądrowy szpiku kostnego szczurów wykazał, że MMAE miała działanie genotoksyczne prawdopodobnie w mechanizmie aneugenicznym. Mechanizm ten jest spójny z farmakologicznym działaniem MMAE jako środka rozrywającego mikrotubule. Rakotwórczość Nie przeprowadzono badań dotyczących rakotwórczości polatuzumabu wedotyny i (lub) MMAE.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na płodność Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu polatuzumabu wedotyny na płodność zwierząt. Wyniki 4-tygodniowego badania toksyczności prowadzonego na szczurach wskazują jednak na potencjalne zaburzenie funkcji rozrodczych i płodności samców przez polatuzumab wedotyny. Zwyrodnienie kanalików nasiennych w jądrach było nieodwracalne przez 6 tygodni po zakończeniu leczenia i korelowało ze zmniejszoną masą jąder, które w badaniu nekropsyjnym jąder samców, którym podawano dawkę  2 mg/kg mc., były małe i (lub) miękkie. Toksyczny wpływ na rozród Nie przeprowadzono badań dotyczących teratogennego działania polatuzumabu wedotyny u zwierząt. Podanie ciężarnym samicom szczura MMAE w dawce 0,2 mg/kg mc. powodowało jednak śmierć zarodka i wady u płodu (w tym wystający język, malrotację kończyn, wrodzony defekt ściany jamy brzusznej i wrodzony brak żuchwy). Ekspozycja układowa (AUC) u szczurów po podaniu dawki 0,2 mg/kg mc.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

MMAE, stanowi około 50% AUC u pacjentów, którzy otrzymywali zalecaną dawkę 1,8 mg/kg mc. produktu leczniczego Polivy co 21 dni.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas bursztynowy Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Sacharoza Polisorbat 20 (E 432) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać ani nie rozcieńczać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy Roztwór po rekonstytucji (rozpuszczeniu produktu) Z mikrobiologicznego punktu widzenia roztwór, otrzymany po rozpuszczeniu produktu w fiolce, należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. Zwykle nie powinien być przechowywany dłużej niż przez 24 godziny w lodówce (2°C - 8°C), chyba że rozpuszczenie produktu miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Roztwór otrzymany po rozpuszczeniu produktu wykazuje chemiczną i fizyczną stabilność do 72 godzin w lodówce (2°C - 8°C) i do 24 godzin w temperaturze pokojowej (9°C - 25°C).

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczony roztwór Z mikrobiologicznego punktu widzenia przygotowany roztwór do infuzji, należy zużyć natychmiast. Jeśli nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki jego przechowywania przed podaniem odpowiada użytkownik. Zwykle nie powinien być przechowywany dłużej niż przez 24 godziny w lodówce (2°C - 8°C), chyba że rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. Przygotowany roztwór do infuzji wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres podany w Tabeli 7. Rozcieńczony roztwór produktu leczniczego Polivy należy wyrzucić, jeśli czas przechowywania przekracza wartości graniczne podane w Tabeli 7. Tabela 7 Warunki, w jakich przygotowany do infuzji roztwór wykazuje stabilność chemiczną i fizyczną

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczalnik użyty do przygotowania roztworu do infuzji	Warunki przechowywania roztworu do infuzji1
Sodu chlorek 9 mg/ml (0,9%)	Do 72 godzin w lodówce (2°C - 8°C) lubdo 4 godzin w temperaturze pokojowej (9°C - 25°C)
Sodu chlorek 4,5 mg/ml (0,45%)	Do 72 godzin w lodówce (2°C - 8°C) lubdo 8 godzin w temperaturze pokojowej (9°C - 25°C)
5% Glukoza	Do 72 godzin w lodówce (2°C - 8°C) lubdo 8 godzin w temperaturze pokojowej (9°C - 25°C)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

1 Aby zapewnić stabilność produktu nie należy przekraczać podanych czasów przechowywania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Polivy 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: Fiolka 6 ml (bezbarwne szkło typu 1) zamknięta korkiem (laminat z fluorożywicy), z aluminiową uszczelką i plastikowym kapslem typu flip-off, zawierająca 30 mg polatuzumabu wedotyny. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Polivy 140 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji: Fiolka 20 ml (bezbarwne szkło typu 1) zamknięta korkiem (laminat z fluorożywicy), z aluminiową uszczelką i plastikowym kapslem typu flip-off, zawierająca 140 mg polatuzumabu wedotyny. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Produkt leczniczy Polivy zawiera składnik cytotoksyczny. Produkt powinien być stosowany pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków cytotoksycznych. Należy zastosować procedury dotyczące właściwego postępowania z lekami przeciwnowotworowymi i cytotoksycznymi, i ich usuwania. Po rozpuszczeniu produkt nie zawiera substancji konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do podania pojedynczej dawki. Należy zawsze przestrzegać zasad aseptyki podczas postępowania z tym produktem leczniczym. Produkt leczniczy Polivy musi być rozpuszczony w jałowej wodzie do wstrzykiwań i przed podaniem rozcieńczony w worku infuzyjnym, zawierającym roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór sodu chlorku do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), lub 5% roztwór glukozy.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Roztworu otrzymanego po rozpuszczeniu produktu i roztworu do infuzji nie należy zamrażać, ani narażać na bezpośrednie działanie światła słonecznego. Instrukcja rekonstytucji (rozpuszczenia) produktu  Polivy 30 mg: Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wstrzyknąć 1,8 ml jałowej wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 30 mg produktu leczniczego Polivy, aby otrzymać roztwór z pojedynczą dawką leku, zawierający 20 mg/ml polatuzumabu wedotyny. Strumień należy skierować na ściankę fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowaną masę.  Polivy 140 mg: Za pomocą sterylnej strzykawki powoli wstrzyknąć 7,2 ml jałowej wody do wstrzykiwań do fiolki zawierającej 140 mg produktu leczniczego Polivy, aby otrzymać roztwór z pojedynczą dawką leku, zawierający 20 mg/ml polatuzumabu wedotyny. Strumień należy skierować na ściankę fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowaną masę.  Delikatnie obracać fiolką aż do całkowitego rozpuszczenia jej zawartości. Nie wstrząsać.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

 Obejrzeć otrzymany roztwór pod kątem przebarwień i obecności cząstek - powinien być bezbarwny do lekko brązowego, klarowny do lekko opalizującego i nie powinien zawierać widocznych cząstek. Nie używać roztworu otrzymanego po rozpuszczeniu produktu, jeśli jest przebarwiony, mętny lub zawiera widoczne cząstki. Instrukcja rozcieńczenia produktu 1. Produkt leczniczy Polivy musi być rozcieńczony do uzyskania stężenia 0,72-2,7 mg/ml w worku infuzyjnym o minimalnej objętości 50 ml, zawierającym roztwór 9 mg/ml sodu chlorku do wstrzykiwań lub roztwór 4,5 mg/ml sodu chlorku do wstrzykiwań, lub 5% roztwór glukozy. 2. Określić potrzebną objętość roztworu o stężeniu 20 mg/ml otrzymanego po rozpuszczeniu produktu, na podstawie wymaganej dawki (patrz niżej):

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowita objętość rozpuszczonego produktu Polivy (ml) do dalszego rozcieńczenia =	Dawka produktu Polivy (mg/kg mc.) x masa ciała pacjenta (kg)
Stężenie roztworu w fiolce, otrzymanego po rozpuszczeniu produktu (20 mg/ml)

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

3. Za pomocą sterylnej strzykawki pobrać z fiolki z produktem leczniczym Polivy wymaganą objętość roztworu, otrzymanego po rozpuszczeniu produktu i rozcieńczyć go w worku infuzyjnym. Wszelkie niezużyte pozostałości leku w strzykawce należy wyrzucić. 4. Delikatnie wymieszać zawartość worka infuzyjnego wolno obracając worek dnem do góry. Nie wstrząsać. 5. Obejrzeć worek infuzyjny pod kątem obecności cząstek i wyrzucić go jeśli cząstki będą obecne. Unikać przewożenia przygotowanego roztworu do infuzji, ponieważ wzburzenie roztworu może spowodować zlepianie się leku. Jeśli przygotowany roztwór do infuzji będzie transportowany, usunąć powietrze z worka infuzyjnego i ograniczyć transport do 30 minut w temperaturze pokojowej (9°C - 25°C) lub 24 godzin w lodówce (2°C - 8°C). Jeśli powietrze zostanie usunięte, należy użyć zestawu do infuzji wyposażonego w kolec z odpowietrznikiem, aby zapewnić precyzyjne podanie dawki leku podczas infuzji.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Całkowity czas przechowywania wraz z transportem rozcieńczonego produktu nie powinien przekroczyć czasu przechowywania określonego w Tabeli 7 (patrz punkt 6.3). Produkt leczniczy Polivy musi być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną wyposażoną w jałowy, niepirogenny, wbudowany lub dołączany filtr o niskim stopniu wiązania z białkami (o średnicy porów 0,2 lub 0,22 mikrometra) i cewnik. Produkt leczniczy Polivy jest zgodny farmaceutycznie z workami infuzyjnymi wykonanymi z takich materiałów mających kontakt z produktem, jak polichlorek winylu (PVC) lub poliolefiny, np. polietylen (PE) i polipropylen. Ponadto, nie obserwowano niezgodności farmaceutycznych z zestawami do infuzji lub elementami pomocniczymi do infuzji, które w części mającej kontakt z produktem wykonane zostały z takich materiałów jak PVC, PE, poliuretan, polibutadien, akrylonitrylo-butadienostyren, poliwęglan, polieterouretan, kopolimer fluorowy etylen/propylen lub politetrafluoroetylen, oraz z membranami filtrów składających się z polieterosulfonu lub polisulfonu.

CHPL leku Polivy, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Fiolka zawierająca produkt leczniczy Polivy jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ADCETRIS 50 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda fiolka zawiera 50 mg brentuksymabu vedotin. Po rekonstytucji (patrz punkt 6.6), każdy ml zawiera 5 mg brentuksymabu vedotin. ADCETRIS jest koniugatem przeciwciała i leku zawierającym przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD30 (rekombinowana chimeryczna immunoglobulina G1 [IgG1], produkowana w komórkach jajników chomika chińskiego za pomocą technologii rekombinacji DNA), które jest powiązane kowalencyjnie z aurystatyną E jednometylowaną (ang. monomethyl auristatin E, MMAE) działającą na mikrotubule. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda fiolka zawiera około 13,2 mg sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały lub białawy zbrylony proszek lub proszek.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania ADCETRIS jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym (chłoniakiem Hodgkina, ang. Hodgkin’s lymphoma , HL) CD30+: 1. po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych szpiku (ang. autologous stem cell transplant, ASCT) lub 2. po co najmniej dwóch wcześniejszych terapiach, w przypadku, gdy ASCT lub wielolekowa chemioterapia nie stanowi opcji leczenia. ADCETRIS jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z chłoniakiem ziarniczym CD30+, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT (patrz punkt 5.1). ADCETRIS jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie układowym chłoniakiem anaplastycznym z dużych komórek (ang. systemic anaplastic large cell lymphoma , sALCL).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Brentuksymab vedotin należy podawać pod kontrolą lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. W przypadku wznowienia leczenia u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, u których wcześniej uzyskano odpowiedź na leczenie produktem ADCETRIS, zalecana dawka początkowa wynosi 1,8 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Leczenie można ewentualnie wznowić stosując ostatnią dawkę tolerowaną przez pacjenta (patrz punkt 5.1). Zaburzenia czynności nerek Zalecana dawka początkowa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wynosi 1,2 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku działań niepożądanych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Zalecana dawka początkowa u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wynosi 1,2 mg/kg podawane we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku działań niepożądanych (patrz punkt 5.2). Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg (patrz punkt 6.6). Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego (patrz punkt 4.4). Pacjentów należy objąć obserwacją podczas podawania i po podaniu wlewu (patrz punkt 4.4). Leczenie należy kontynuować aż do progresji choroby lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności (patrz punkt 4.4). Pacjenci z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, u których nastąpiła stabilizacja choroby lub poprawa stanu, powinni otrzymać co najmniej 8 cykli, a maksymalnie do 16 cykli leczenia (w ciągu około roku) (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

U pacjentów z HL, u których występuje zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT, leczenie produktem ADCETRIS należy rozpocząć po zakończeniu okresu rekonwalescencji po przeszczepie, na podstawie oceny stanu klinicznego. Pacjenci z tej grupy powinni otrzymać maksymalnie 16 cykli leczenia (patrz punkt 5.1). Modyfikacje dawkowania Neutropenia Jeśli podczas leczenia pojawi się neutropenia, leczenie jej powinno polegać na opóźnianiu podania kolejnych dawek. W Tabeli 1 zamieszczonej poniżej podano odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania (patrz również punkt 4.4). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku neutropenii

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia neutropenii(objawy przedmiotowe i podmiotowe [skrócony opis skali CTCAEa])	Modyfikacja schematu dawkowania
<DGN - 1,5 x 109/l) lub<1,5 - 1,0 x 109/l)	Kontynuacja podawania takiej samej dawki i schematu leczenia
<1,0 - 0,5 x 109/l) lub<0,5 x 109/l)	Wstrzymać podanie dawki aż do cofnięcia się objawów toksyczności do≤ 2. stopnia lub do wartości wyjściowej, a następnie wznowić leczenie w takiej samej dawce i w takim samym schemacieb. Rozważyć wspomagające stosowanie czynnika wzrostu (G-CSF lub GM-CSF) w kolejnych cyklach u pacjentów zneutropenią 3. lub 4. stopnia.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

1. stopnia (<DGN - 1500/mm 3 2. stopnia (<1500 - 1000/mm 3 3. stopnia (<1000 - 500/mm 3 4. stopnia (<500/mm 3 a. Stopniowanie oparto na Standardowych Kryteriach Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute, NCI, Common Terminology Criteria for Adverse Events , CTCAE) wersja 3.0; patrz neutrofile/granulocyty; DGN= dolna granica normy. b. Pacjenci, u których rozwinęła się limfopenia 3. lub 4. stopnia mogą kontynuować leczenie bez przerywania go. Neuropatia obwodowa Jeśli podczas leczenia pojawi się lub ulegnie nasileniu obwodowa neuropatia czuciowa lub ruchowa, należy zapoznać się z Tabelą 2 poniżej, w której podano odpowiednie zalecenia dotyczące dawkowania (patrz punkt 4.4). Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku wystąpienia lub nasilenia obwodowej neuropatii czuciowej lub ruchowej

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia obwodowej neuropatii czuciowej lub ruchowej (objawy przedmiotowe i podmiotowe [skrócony opis skali CTCAEa])	Modyfikacja dawki i schematu leczenia
1. stopnia (parestezje i(lub) zniesienie odruchów, bez zaburzenia czynności)	Kontynuacja podawania takiejsamej dawki i schematu leczenia
	Wstrzymać podanie dawki aż do cofnięcia się objawów toksyczności do ≤ 1. stopnia lub do wartości początkowej, następnie wznowić podawanie w zmniejszonej dawce1,2 mg/kg co 3 tygodnie
4. stopnia (neuropatia czuciowa powodująca niepełnosprawność lub neuropatia ruchowa zagrażająca życiu lub prowadzącado porażenia)	Przerwać leczenie

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

2. stopnia (zaburzenia czynności, ale bez wpływu na codzienne czynności) lub 3. stopnia (upośledzenie wykonywania codziennych czynności) a. Stopniowanie oparto na Standardowych Kryteriach Terminologicznych Zdarzeń Niepożądanych (CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (NCI) wersja 3.0; patrz neuropatia: ruchowa; neuropatia: czuciowa; i ból neuropatyczny. Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów w podeszłym wieku, którzy ukończyli 65 lat. Nie ma dostępnych danych. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych. W badaniach nieklinicznych obserwowano zanik grasicy (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Zalecana dawka produktu leczniczego ADCETRIS jest podawana we wlewie trwającym 30 minut. Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dawkowanie

Brentuksymabu vedotin nie wolno podawać w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego ani bolusa. Brentuksymab vedotin należy podawać przez osobny dostęp do żyły i nie wolno go mieszać z innymi produktami leczniczymi (patrz punkt 6.2).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne podawanie bleomycyny i brentuksymabu vedotin powoduje toksyczność płucną.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin może nastąpić reaktywacja wirusa Johna Cunninghama (JC) powodująca postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy , PML) i zgon. Zgłaszano przypadki PML u pacjentów, którzy otrzymali ten produkt leczniczy po kilku wcześniejszych cyklach chemioterapii. PML jest rzadką chorobą demielinizacyjną ośrodkowego układu nerwowego, powodowaną przez reaktywację latentnego wirusa JC, która zazwyczaj kończy się zgonem. Pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją dotyczącą wystąpienia nowych lub nasilenia przedmiotowych lub podmiotowych objawów neurologicznych, zaburzeń funkcji poznawczych lub zachowań, które mogą sugerować PML. W przypadku każdego podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie brentuksymabu vedotin.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Sugerowana ocena PML obejmuje konsultację neurologiczną, obrazowanie MR mózgu ze wzmocnieniem kontrastowym z wykorzystaniem gadoliny oraz badanie płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JC za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy lub biopsji mózgu na obecność wirusa JC. Ujemny wynik badania na obecność wirusa JC nie wyklucza PML. Może być uzasadniona dodatkowa kontrola i ocena, jeśli nie można ustalić alternatywnego rozpoznania. W przypadku potwierdzenia rozpoznania PML należy na stałe przerwać podawanie brentuksymabu vedotin. Lekarz powinien być w szczególności wyczulony na objawy sugerujące PML, których pacjent może nie zauważyć (np. objawy zaburzenia funkcji poznawczych, neurologicznych lub psychicznych). Zapalenie trzustki U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin obserwowano ostre zapalenie trzustki łącznie z przypadkami zgonów.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją w kierunku pojawienia się lub nasilenia istniejącego bólu brzucha, który może wskazywać na ostre zapalenie trzustki. Ocena stanu chorego może obejmować badanie fizykalne, oznaczenie laboratoryjne poziomu amylazy i lipazy w surowicy, badanie obrazowe jamy brzusznej, takie jak badanie ultrasonograficzne oraz inne odpowiednie postępowania diagnostyczne. W każdym przypadku podejrzenia ostrego zapalenia trzustki należy przerwać podawanie brentuksymabu vedotin. Jeżeli rozpoznanie ostrego zapalenia trzustki zostanie potwierdzone, należy zaprzestać stosowania brentuksymabu vedotin. Działanie toksyczne na płuca U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano przypadki działania toksycznego na płuca, w tym zapalenia płuc, śródmiąższowych chorób płuc i zespołu ostrej niewydolności oddechowej. Niektóre ze zgłoszonych przypadków zakończyły się zgonem pacjenta.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż nie ustalono związku przyczynowego z brentuksymabem vedotin, nie można wykluczyć ryzyka działania toksycznego na płuca. W przypadku pojawienia się lub nasilenia istniejących objawów ze strony płuc (np. kaszel, duszność), należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną, a pacjentów objąć właściwym leczeniem. Należy rozważyć przerwanie leczenia brentuksymabem vedotin w trakcie przeprowadzania oceny diagnostycznej oraz do uzyskania poprawy objawowej. Ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano ciężkie zakażenia, takie jak zapalenie płuc, bakteriemia gronkowcowa, posocznica/wstrząs septyczny (w tym przypadki śmiertelne) i półpasiec, cytomegalia (lub nawrót zakażenia wirusem CMV) oraz zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci i zakażenie drożdżakowe jamy ustnej.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci podczas leczenia powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją w zakresie pojawienia się ewentualnych ciężkich lub oportunistycznych zakażeń. Reakcje związane z podaniem wlewu Zgłaszano bezpośrednie i opóźnione reakcje związane z podaniem wlewu, jak również reakcje anafilaktyczne. Pacjentów należy objąć ścisłą obserwacją podczas podawania i po podaniu wlewu. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznych podawanie brentuksymabu vedotin należy niezwłocznie i całkowicie przerwać i zastosować odpowiednie leczenie. Jeśli wystąpi reakcja związana z podaniem wlewu, należy go przerwać i rozpocząć odpowiednie leczenie. Wlew można rozpocząć ponownie ze zmniejszoną szybkością po ustąpieniu objawów. Pacjenci, u których wystąpiła wcześniej reakcja związana z podaniem wlewu powinni otrzymać premedykację przed kolejnymi wlewami. Premedykacja może obejmować paracetamol, lek antyhistaminowy i kortykosteroid.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje związane z podaniem wlewu zdarzają się częściej i są bardziej nasilone u pacjentów z przeciwciałami przeciwko brentuksymabowi vedotin (patrz punkt 4.8). Zespół rozpadu guza Po podaniu brentuksymabu vedotin zgłaszano zespół rozpadu guza (ang. tumor lysis syndrome, TLS). Ryzyko zespołu rozpadu guza zagraża pacjentom z guzami szybko proliferującymi i obciążonym dużą masą guza. Tacy pacjenci powinni być objęci ścisłą obserwacją i leczeni zgodnie z najlepszą praktyką medyczną. Leczenie TLS może obejmować intensywne nawadnianie, monitorowanie czynności nerek, korygowanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie zapobiegające hiperurykemii i terapię wspomagającą. Neuropatia obwodowa Leczenie brentuksymabem vedotin może powodować neuropatię obwodową, zarówno czuciową, jak i ruchową. Neuropatia obwodowa wywołana podaniem brentuksymabu vedotin zwykle jest skutkiem kumulacyjnej ekspozycji na ten produkt leczniczy i w większości przypadków jest odwracalna.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W grupie uczestników kluczowych badań 2 fazy (SG035-0003 i SG035-0004) częstość występowania uprzednio istniejącej neuropatii obwodowej wynosiła 24%. Neuropatię pojawiającą się podczas leczenia zaobserwowano u 56% uczestników badania. Podczas ostatniej oceny u większości pacjentów (83%) nastąpiła poprawa lub ustąpienie objawów neuropatii obwodowej. Wśród pacjentów, u których zgłoszono neuropatię obwodową przerwanie leczenia brentuksymabem vedotin nastąpiło u 17%, zmniejszenie dawki u 13%, a opóźnienie podania dawki u 21% pacjentów. Częstość występowania uprzednio istniejącej neuropatii obwodowej u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, u których wznowiono leczenie brentuksymabem vedotin wynosiła 48%. Neuropatię pojawiającą się podczas leczenia zaobserwowano u 69% uczestników badania.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas ostatniej oceny u większości pacjentów, u których wznowiono leczenie i zaobserwowano neuropatię obwodową pojawiającą się podczas leczenia (80%), nastąpiła poprawa lub ustąpienie objawów neuropatii obwodowej. Wśród pacjentów, u których wznowiono leczenie wystąpienie neuropatii obwodowej doprowadziło do przerwania leczenia brentuksymabem vedotin u 21% i modyfikacji dawki u 34% pacjentów. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy, podczas ostatniej oceny, u większości pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin (85%) nastąpiła poprawa lub ustąpiły objawy neuropatii obwodowej. Spośród pacjentów, którzy zgłosili wystąpienie neuropatii obwodowej, przerwanie leczenia brentuksymabem vedotin nastąpiło u 23%, zmniejszenie dawki u 29%, a opóźnienie podania dawki u 22% pacjentów. U pacjentów należy kontrolować objawy neuropatii, takie jak niedoczulica, przeczulica, parestezje, dyskomfort, uczucie pieczenia, ból neuropatyczny lub osłabienie.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci, u których pojawiają się nowe lub nasilają się objawy neuropatii obwodowej mogą wymagać opóźnienia podania lub zmniejszenia dawki brentuksymabu vedotin bądź przerwania leczenia (patrz punkt 4.2). Toksyczność hematologiczna Po leczeniu brentuksymabem vedotin może wystąpić niedokrwistość 3. lub 4. stopnia, trombocytopenia i długotrwała (≥1 tydzień) neutropenia 3. lub 4. stopnia. Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego. Jeśli rozwinie się neutropenia 3. lub 4. stopnia, patrz punkt 4.2. Gorączka neutropeniczna U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano gorączkę neutropeniczną (gorączka z nieznanej przyczyny bez klinicznie lub mikrobiologicznie udokumentowanego zakażenia z bezwzględną liczbą neutrofili <1,0 x 10 9 /l, gorączka ≥38,5°C; patrz CTCAE wersja 3). Należy monitorować morfologię krwi przed podaniem każdej dawki tego produktu leczniczego.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów należy dokładnie kontrolować temperaturę ciała i w razie pojawienia się gorączki neutropenicznej leczyć ją zgodnie z najlepszą praktyką medyczną. Zespół Stevens-Johnsona i toksyczna rozpływna martwica naskórka Po podaniu brentuksymabu vedotin zgłaszano wystąpienie zespołu Stevens-Johnsona (ang. Stevens-Johnson syndrome , SJS) i toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (ang. toxic epidermal necrolysis , TEN). Odnotowano przypadki śmiertelne. W przypadku wystąpienia zespołu Stevens-Johnsona (SJS) lub toksycznej rozpływnej martwicy naskórka (TEN) podawanie brentuksymabu vedotin należy przerwać i zastosować odpowiednie leczenie. Powikłania żołądkowo-jelitowe U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano powikłania żołądkowo-jelitowe, w tym niedrożność jelit, zapalenie jelita cienkiego i okrężnicy, neutropeniczne zapalenie okrężnicy, nadżerki, owrzodzenia, perforacje i krwawienia. Niektóre z tych powikłań zakończyły się zgonem pacjenta.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku pojawienia się nowych lub nasilenia istniejących objawów ze strony żołądka i jelit należy niezwłocznie przeprowadzić ocenę diagnostyczną i zapewnić właściwe leczenie. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin zgłaszano przypadki toksycznego działania na wątrobę objawiającego się zwiększoną aktywnością aminotransferazy alaninowej (ALAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). Ponadto wystąpiły ciężkie przypadki hepatotoksyczności, niektóre zakończone zgonem pacjenta. Istniejące uprzednio zaburzenia czynności wątroby, choroby współwystępujące i jednoczesne przyjmowanie innych leków także mogą zwiększać ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Przed rozpoczęciem leczenia brentuksymabem vedotin należy wykonać testy czynności wątroby, a u pacjentów otrzymujących brentuksymab vedotin regularnie monitorować czynność wątroby.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów, u których wystąpiło toksyczne działanie na wątrobę może być konieczne opóźnienie podania, dostosowanie dawki lub przerwanie podawania brentuksymabu vedotin. Hiperglikemia Podczas badań klinicznych zgłaszano hiperglikemię u pacjentów z podwyższonym indeksem masy ciała (ang. BMI) z cukrzycą lub bez cukrzycy w wywiadzie. U każdego pacjenta, u którego wystąpiła hiperglikemia należy ściśle monitorować stężenie glukozy w surowicy. W razie potrzeby, należy stosować leczenie przeciwcukrzycowe. Zaburzenia czynności nerek i wątroby Doświadczenie w zakresie stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że ciężkie zaburzenia czynności nerek, zaburzenia czynności wątroby oraz niskie stężenia albuminy w osoczu mogą mieć wpływ na klirens MMAE (patrz punkt 5.2). Zawartość sodu w substancjach pomocniczych Ten produkt leczniczy zawiera maksymalnie 2,1 mmol (47 mg) sodu na dawkę.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje z produktami leczniczymi metabolizowanymi za pośrednictwem szlaku CYP3A4 (inhibitory/induktory CYP3A4) Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4 i P-gp, zwiększało ekspozycję na środek działający na mikrotubule MMAE o około 73%, a nie zmieniało ekspozycji osoczowej na brentuksymab vedotin. Dlatego też jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z silnymi inhibitorami CYP3A4 i P-gp może zwiększać częstość występowania neutropenii. Jeśli wystąpi neutropenia, należy zapoznać się z Tabelą 1: Zalecenia dotyczące dawkowania w przypadku neutropenii (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie brentuksymabu vedotin z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, nie zmieniało ekspozycji osocza na brentuksymab vedotin.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Interakcje

Mimo ograniczonej ilości danych farmakokinetycznych wydaje się, że jednoczesne podawanie ryfampicyny zmniejszało możliwe do oznaczenia stężenie metabolitów MMAE w osoczu. Jednoczesne podawanie midazolamu, będącego substratem CYP3A4, z brentuksymabem vedotin nie zmieniało metabolizmu midazolamu. W związku z tym nie oczekuje się, aby brentuksymab vedotin zmieniał ekspozycję na produkty lecznicze, które są metabolizowane przez enzymy CYP3A4.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować dwie skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia brentuksymabem vedotin oraz w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania brentuksymabu vedotin u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Brentuksymabu vedotin nie stosować w okresie ciąży z wyjątkiem, gdy potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Jeśli zachodzi potrzeba leczenia kobiety w ciąży, należy wyraźnie poinformować ją o potencjalnym ryzyku dla płodu. W punkcie dotyczącym płodności znajdującym się poniżej podano wskazówki dla kobiet, których partnerzy są leczeni brentuksymabem vedotin. Karmienie piersią Brak danych dotyczących przenikania brentuksymabu vedotin lub jego metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią czy przerwać podawanie produktu leczniczego biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność W badaniach nieklinicznych leczenie brentuksymabem vedotin powodowało toksyczne działanie na jądra, co może zmieniać płodność u mężczyzn. Wykazano, że MMAE ma właściwości aneugeniczne (patrz punkt 5.3). Dlatego zaleca się, aby mężczyźni leczeni tym produktem leczniczym zamrozili próbki nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Wskazane jest, aby mężczyźni leczeni tym produktem powstrzymali się od reprodukcji podczas leczenia i do 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Brentuksymab vedotin wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn .

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu ADCETRIS oparty jest na danych dostępnych z badań klinicznych, Programu Indywidualnego Leczenia Pacjentów (ang. Named Patient Program , NPP) oraz danych uzyskanych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania działań niepożądanych opisanych poniżej oraz w Tabeli 3 została określona na podstawie danych otrzymanych z badań klinicznych. ADCETRIS był stosowany jako lek w monoterapii u 160 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL, uczestniczących w dwóch kluczowych badaniach 2 fazy. Mediana liczby cykli leczenia wynosiła 9 u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL i 7 u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL. ADCETRIS był stosowany także jako lek w monoterapii u 167 z 329 pacjentów z HL uczestniczących w randomizowanym badaniu 3 fazy z kontrolą placebo, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Mediana liczby cykli leczenia w obu grupach kontrolnych wynosiła 15. U pacjentów leczonych tym produktem leczniczym bardzo często występowały ciężkie zakażenia i zakażenia oportunistyczne (patrz punkt 4.4). Najczęściej zgłaszane zakażenia oportunistyczne zgłaszane w grupie pacjentów uczestniczących w badaniach 2 i 3 fazy obejmowały półpasiec i zakażenia wirusem opryszczki. Poważne działania niepożądane zgłaszane w populacji pacjentów uczestniczących w kluczowych badaniach 2 i 3 fazy obejmowały: zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, ból głowy, neutropenię, trombocytopenię, zaparcia, biegunkę, wymioty, nudności, gorączkę, obwodową neuropatię ruchową, obwodową neuropatię czuciową, hiperglikemię, polineuropatię demielinizacyjną, zespół rozpadu guza i zespół Stevens-Johnsona. Do najczęściej występujących (≥20%) działań niepożądanych zgłaszanych w populacji pacjentów uczestniczących w kluczowych badaniach 2 i 3 fazy należały: obwodowa neuropatia czuciowa, zmęczenie, nudności, biegunka, zakażenia górnych dróg oddechowych, neutropenia i kaszel.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Ponadto w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 2 fazy działania niepożądane występujące z częstością ≥20% obejmowały także wymioty i gorączkę, zaś w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy obwodową neuropatię ruchową. Działania niepożądane spowodowały przerwanie leczenia u 23% i 32% pacjentów otrzymujących brentuksymab vedotin w populacji pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy. Poważne działania niepożądane, które prowadziły do przerwania leczenia u dwóch lub więcej pacjentów w grupie uczestników badań 2 lub 3 fazy, obejmowały obwodową neuropatię czuciową, obwodową neuropatię ruchową, polineuropatię demielinizacyjną, nawrotową chorobę Hodgkina, wymioty i zespół ostrej niewydolności oddechowej. U dwóch lub więcej pacjentów uczestniczących w badaniach 2 lub 3 fazy nastąpiło przerwanie leczenia z powodu parestezji.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL, u których nie wykonano autologicznego przeszczepu komórek macierzystych i których leczono zalecaną dawką 1,8 mg/kg co trzy tygodnie w jednoramiennym badaniu IV fazy (n=60), w badaniach I fazy dotyczących zwiększania dawki i farmakologii klinicznej (n=15 pacjentów) oraz w NPP (n= 26 pacjentów) (patrz punkt 5.1) były zgodne z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w głównych badaniach klinicznych. Wykaz działań niepożądanych w formie tabelarycznej Działania niepożądane produktu leczniczego ADCETRIS podano według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (patrz Tabela 3). W obrębie każdej klasyfikacji układów i narządów działania niepożądane podano według kategorii częstości: bardzo często ( > 1/10); często ( > 1/100 do <1/10); niezbyt często ( > 1/1 000 do <1/100); rzadko ( > 1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Tabela 3: Działania niepożądane produktu leczniczego ADCETRIS

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów inarządów	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często:	Zakażeniea, zakażenie górnych dróg oddechowych
Często:	Posocznica/wstrząs septyczny, półpasiec,zapalenie płuc, zakażenie wirusem opryszczki
Niezbyt często:	Zakażenie drożdżakowe jamy ustnej, zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci, bakteriemia gronkowcowa, cytomegalia (lubnawrót zakażenia wirusem CMV)
Częstość nieznana:	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często:	Neutropenia
Często:	Niedokrwistość, trombocytopenia
Częstość nieznana:	Gorączka neutropeniczna
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana:	Reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Często:	Hiperglikemia
Niezbyt często:	Zespół rozpadu guza
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Obwodowa neuropatia czuciowa, obwodowaneuropatia ruchowa
Często:	Zawroty głowy, polineuropatia demielinizacyjna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często:	Kaszel, duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka, nudności, wymioty, zaparcia, ból brzucha
Niezbyt często:	Ostre zapalenie trzustki
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często:	Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej/asparaginianowej (AlAT/AspAT)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często:	Łysienie, świąd
Często:	Wysypka
Rzadko:	Zespół Stevens-Johnsona/toksyczna rozpływnamartwica naskórka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Ból mięśni, ból stawów
Często:	Ból pleców
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często:	Zmęczenie, dreszcze, gorączka, reakcje związanez podaniem wlewub
Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zmniejszenie masy ciała

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

a. Zalecane terminy zgłaszane w rubryce „Zakażenia i zarażenia pasożytnicze” obejmują posocznicę/wstrząs septyczny, zakażenie górnych dróg oddechowych, półpasiec i zapalenie płuc. b. Zalecanymi terminami dotyczącymi reakcji związanych z podaniem wlewu były ból głowy, wysypka, ból pleców, wymioty, dreszcze, nudności, duszność, świąd i kaszel. Opis wybranych działań niepożądanych Neutropenia spowodowała opóźnienie podania dawki u 14% i 22% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy. Podczas leczenia tym produktem może wystąpić ciężka i długotrwała (≥1 tydzień) neutropenia, co może zwiększać ryzyko rozwinięcia się u pacjenta ciężkich zakażeń. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 2 fazy mediana czasu trwania neutropenii 3. lub 4. stopnia była ograniczona (1 tydzień); u 2% pacjentów neutropenia 4. stopnia utrzymywała się przez ≥7 dni. U mniej niż połowy pacjentów z populacji objętej kluczowymi badaniami 2 fazy z neutropenią 3. lub 4.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

stopnia występowały przemijające zakażenia, związane czasowo z występowaniem neutropenii; większość związanych czasowo zakażeń była 1. lub 2. stopnia. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy wystąpienie neutropenii 3. stopnia zgłoszono u 22% pacjentów, zaś neutropenii 4. stopnia u 7% pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin. U żadnego z pacjentów nie wystąpiła konieczność zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia spowodowanego neutropenią. W populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy, ciężkie zakażenia zgłoszono u 9% pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin. W grupie pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin nie zgłoszono ani jednego przypadku bakteriemii, posocznicy lub wstrząsu septycznego. Obwodowa neuropatia czuciowa spowodowała opóźnienie podania dawki u 13% i 16% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Ponadto, u 6% pacjentów w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy nastąpiło opóźnienie podania dawki z powodu obwodowej neuropatii ruchowej i zakażenia górnych dróg oddechowych. Obwodowa neuropatia czuciowa spowodowała zmniejszenie dawki u 9% i 22% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy. Ponadto u 6% pacjentów w populacji pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy nastąpiło zmniejszenie dawki z powodu obwodowej neuropatii ruchowej. U dziewięćdziesięciu procent (90%) i sześćdziesięciu ośmiu procent (68%) pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy utrzymano zalecaną dawkę na poziomie 1,8 mg/kg przez cały okres leczenia. Pośród pacjentów z neuropatią obwodową uczestniczących w badaniach 2 fazy mediana czasu obserwacji od zakończenia leczenia do ostatniej oceny wynosiła około 48,9 tygodnia.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Podczas ostatniej oceny u 83% z 89 pacjentów, u których wystąpiła neuropatia obwodowa, uszkodzenie ustąpiło lub nastąpiła poprawa objawów neuropatii obwodowej. Mediana czasu od rozpoczęcia do ustąpienia lub poprawy dla wszystkich zdarzeń wynosiła 16 tygodni (zakres od 0,3 tygodnia do 106,6 tygodnia). U pacjentów z neuropatią obwodową uczestniczących w badaniu 3 fazy mediana czasu obserwacji od zakończenia leczenia do ostatniej oceny wynosiła około 98 tygodni. Podczas ostatniej oceny u 85% pacjentów, u których podczas leczenia brentuksymabem vedotin wystąpiła neuropatia obwodowa, nastąpiła poprawa lub ustąpiły objawy neuropatii obwodowej. Mediana czasu do wystąpienia poprawy lub ustąpienia objawów neuropatii obwodowej u pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin wynosiła ogółem 23,4 tygodnia (zakres od 0,1 tygodnia do 138,3 tygodnia). Reakcje związane z podaniem wlewu zgłoszono u 11% i 15% pacjentów uczestniczących odpowiednio w badaniach 2 i 3 fazy.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Zarówno w populacji pacjentów badania 2 fazy, jak i pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy działania niepożądane dotyczące reakcji związanych z podaniem wlewu miały łagodny lub umiarkowany przebieg (1. lub 2. stopnia) i obejmowały ból głowy, wysypkę, ból pleców, wymioty, dreszcze, nudności, duszność, świąd i kaszel. Zgłaszano reakcje anafilaktyczne (patrz punkt 4.4). Objawy reakcji anafilaktycznej mogą obejmować między innymi pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy, niedociśnienie i skurcz oskrzeli. Zgłaszano gorączkę neutropeniczną (patrz punkt 4.2). U pacjenta włączonego do badania 1 fazy ze zwiększaniem dawki wystąpiła gorączka neutropeniczna 5. stopnia po podaniu pojedynczej dawki brentuksymabu vedotin wynoszącej 3,6 mg/kg mc. Immunogenność Pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL lub sALCL w dwóch kluczowych badaniach 2 fazy badano co 3 tygodnie na obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin za pomocą czułego elektrochemiluminescencyjnego testu immunologicznego.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Badaniem 3 fazy objęto również pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT. U około 7% pacjentów biorących udział w badaniach 2 fazy i u 6% pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin w badaniach 3 fazy utrzymywał się wynik dodatni dla przeciwciał przeciwko lekowi (ang. anti-drug antibodies , ADA). U dwóch pacjentów uczestniczących w badaniach 2 fazy i u dwóch pacjentów uczestniczących w badaniach 3 fazy wystąpiły działania niepożądane zgodne z reakcjami związanymi z podaniem wlewu, które spowodowały przerwanie leczenia. Obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin nie korelowała z klinicznie istotnym zmniejszeniem stężenia brentuksymabu vedotin w surowicy i nie powodowała zmniejszenia skuteczności brentuksymabu vedotin. Chociaż obecność przeciwciał przeciwko brentuksymabowi vedotin niekoniecznie prognozuje wystąpienie reakcji związanych z wlewem, większą częstość reakcji związanych z podaniem wlewu obserwowano u pacjentów z ciągle utrzymującym się dodatnim wynikiem ADA względem pacjentów z przemijającym wynikiem dodatnim ADA i bez wyniku dodatniego ADA.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Wznowienie leczenia Leczenie produktem ADCETRIS wznowiono u 21 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL i u 8 pacjentów z nawrotowym sALCL. Mediana liczby cykli wyniosła 7 (zakres od 2 do 37 cykli) (patrz punkt 5.1). Rodzaje i częstość występowania działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów, u których wznowiono leczenie produktem ADCETRIS, pokrywały się z analogicznymi obserwacjami podczas połączonych, kluczowych badań 2 fazy, z wyjątkiem obwodowej neuropatii ruchowej, która występowała z większą częstością (28% do 9% w kluczowych badaniach 2 fazy) i nasileniem, głównie w stopniu 1 lub 2. U pacjentów w tej grupie obserwowano także częstsze występowanie bólu stawów, niedokrwistości 3. stopnia oraz bólu pleców niż u pacjentów uczestniczących w połączonych, kluczowych badaniach 2 fazy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak znanego antidotum w przypadku przedawkowania brentuksymabu vedotin. W przypadku przedawkowania pacjent powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją w kierunku działań niepożądanych, w szczególności neutropenii. Należy stosować leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; inne leki przeciwnowotworowe; przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01XC12 Mechanizm działania Brentuksymab vedotin jest koniugatem przeciwciała i leku (ang. antibody drug conjugate , ADC), który transportuje lek przeciwnowotworowy powodujący wybiórczo apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30. Dane niekliniczne sugerują, że aktywność biologiczna brentuksymabu vedotin wynika z procesu wielostopniowego. Wiązanie ADC do CD30 na powierzchni komórek zapoczątkowuje internalizację kompleksu ADC-CD30, który następnie przenika do przestrzeni lizosomalnej. W obrębie komórki poprzez rozkład proteolityczny uwalniana jest pojedyncza substancja czynna MMAE. Wiązanie MMAE z tubuliną rozrywa sieć mikrotubuli w obrębie komórki, indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego i powoduje apoptozę komórek nowotworowych z ekspresją CD30.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W klasycznym HL i sALCL ekspresja CD30 stanowi antygen na powierzchni komórek nowotworowych. Ekspresja ta jest niezależna od stadium choroby, rodzaju terapii bądź ewentualnego przeszczepu. Cechy te czynią CD30 celem interwencji terapeutycznej. Ze względu na mechanizm działania skierowany przeciwko CD30 brentuksymab vedotin może przezwyciężyć chemiooporność, gdyż u pacjentów opornych na wielolekową chemioterapię, niezależnie od ewentualnego wcześniejszego przeszczepu ekspresja CD30 jest stała. Skierowany przeciwko CD30 mechanizm działania brentuksymabu vedotin, stała ekspresja CD30 w przebiegu klasycznej postaci HL i sALCL oraz zakresy terapeutyczne i dane kliniczne w dwóch CD30-pozytywnych nowotworach po kilku terapiach stanowią biologiczne uzasadnienie dla zastosowania produktu u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym HL i sALCL z lub bez wcześniejszego ASCT. Nie wyklucza się, że do mechanizmu działania mogą przyczyniać się inne funkcje związane z przeciwciałem.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca Spośród 52 pacjentów, którzy otrzymywali dawkę 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie w ramach wieloośrodkowego, otwartego badania 1 fazy z jedną grupą badaną, oceniającego bezpieczeństwo kardiologiczne, czterdziestu sześciu (46) pacjentów z nowotworami hematologicznymi z ekspresją CD30 spełniało kryteria oceny. Głównym celem była ocena działania brentuksymabu vedotin na repolaryzację komór serca; wstępnie określona analiza pierwszorzędowa obejmowała zmianę w zakresie skorygowanego odstępu QT od pomiaru początkowego do kilku punktów czasowych w 1. cyklu. Górny przedział ufności 90% (ang. confidence interval, CI) wokół średniego działania na skorygowany odstęp QT wynosił <10 ms w każdym punkcie czasowym po pomiarze początkowym 1. i 3. cyklu.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Te dane wskazują na brak klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT w związku z podawaniem brentuksymabu vedotin w dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie u pacjentów z nowotworami z ekspresją CD30. Skuteczność kliniczna Chłoniak ziarniczy (chłoniak Hodgkina) Badanie SG035-0003 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania brentuksymabu vedotin w monoterapii oceniano w głównym wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jedną grupą badaną prowadzonym u 102 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym. Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby podano poniżej w Tabeli 4. Tabela 4: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 2 fazy nawrotowego lub opornego na leczenie HL

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów	N = 102
Mediana wieku, lata (zakres)	31 lat (15-77)
Płeć	48 M (47%)/54 K (53%)
Stan ogólny w skali ECOG
0	42 (41%)
1	60 (59%)
Wcześniejszy ASCT	102 (100%)
Wcześniejsze schematy chemioterapii	3,5 (1-13)
Czas od ASCT do pierwszego nawrotu po przeszczepie	6,7 miesięcy (0-131)
Histologiczne potwierdzenie choroby z ekspresją CD30	102 (100%)
Charakterystyka choroby
Pierwotna oporna na leczenie terapią pierwszego rzutua	72 (71%)
Oporna na ostatnią terapię	43 (42%)
Objawy B w ocenie początkowej	35 (33%)
III stadium we wstępnym rozpoznaniu	27 (26%)
IV stadium we wstępnym rozpoznaniu	20 (20%)

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Pierwotny oporny na leczenie HL jest definiowany jako niepowodzenie osiągnięcia pełnej remisji lub progresja w ciągu 3 miesięcy od ukończenia terapii pierwszego rzutu. Osiemnastu (18) pacjentów (18%) otrzymało 16 cykli brentuksymabu vedotin; mediana liczby podanych cykli wynosiła 9 (zakres od 1 do 16). Odpowiedź na leczenie brentuksymabem vedotin oceniała Niezależna Komisja Opiniująca (NKO) wykorzystując Zmienione Kryteria Odpowiedzi w Chłoniakach Złośliwych (ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma ) (Cheson, 2007). Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą spiralnej TK klatki piersiowej, szyi, jamy brzusznej i miednicy, obrazów PET i danych klinicznych. Oceny odpowiedzi dokonywano po 2., 4., 7., 10., 13. i 16. cyklu, a za pomocą PET po 4. i 7. cyklu. Odsetek obiektywnej odpowiedzi (ang. objective response rate , ORR) w ocenie Niezależnej Komisji Opiniującej wynosił 75% (76 ze 102 pacjentów w grupie zakwalifikowanej do badania [ang.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intent-to- treat, ITT]) a zmniejszenie guza nowotworowego uzyskano u 94% pacjentów. Całkowita remisja (ang. complete remission, CR) wynosiła 33% (34 z 102 pacjentów w populacji ITT). Mediana ogólnego przeżycia (ang. overall survival , OS) wynosiła 40,5 miesiąca [mediana czasu obserwacji (czas do zgonu lub ostatniego kontaktu) od podania pierwszej dawki wynosiła 35,1 miesiąca (zakres od 1,8 do 72,9+ miesiąca)]. Szacowany współczynnik ogólnego przeżycia po 5 latach wynosił 41% [95% CI (31%, 51%)]. Oceny badaczy generalnie były zgodne z niezależnym przeglądem badań obrazowych. Spośród leczonych pacjentów 8 pacjentów z odpowiedzią zakwalifikowano do allogenicznego przeszczepu SCT. Dodatkowe wyniki skuteczności podano w Tabeli 5. Tabela 5: Wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie chłoniakiem ziarniczym leczonych dawką 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najlepszy wynik kliniczny (N = 102 )	NKO N (%)	95% CI
Odsetek obiektywnej odpowiedzi (CR + PR)Całkowita remisja (CR) Częściowa remisja (PR)Odsetek kontroli choroby (CR + PR + SD)	76 (75)34 (33)42 (41)98 (96)	64,9; 82,624,3; 43,4Nie dotyczy 90,3; 98,9
Czas trwania odpowiedzi	Mediana wg NKO	95% CI
Odsetek obiektywnej odpowiedzi (CR + PR)aCałkowita remisja (CR)	6,7 miesiąca27,9 miesięcy	3,6; 14,8
10,8; BOb
Ogólne przeżycie		95% CI
Mediana	40,5 miesiąca	28,7; 61,9
Szacowany współczynnik 5-letniego ogólnego przeżycia	41%	31%, 51%

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Zakres czasu trwania odpowiedzi wynosił 1,2+ miesiąca do 43+ miesiąca, a mediana czasu obserwacji od podania pierwszej dawki w przypadku pacjentów, którzy osiągnęli obiektywną odpowiedź według NKO wynosiła 9,0 miesięcy. b. Brak możliwości oceny. Wewnątrzosobnicza analiza eksploracyjna wykazała, że u około 64% pacjentów z HL leczonych brentuksymabem vedotin w ramach badania klinicznego SG035-0003, nastąpiła poprawa kliniczna mierzona jako dłuższy okres przeżycia bez progresji (ang. progression free survival, PFS) choroby w porównaniu do ostatniej wcześniejszej terapii. Spośród 35 pacjentów (33%) z objawami B w chwili włączenia, u 27 pacjentów (77%) ustąpiły wszystkie objawy B w medianie czasu 0,7 miesiąca od rozpoczęcia leczenia brentuksymabem vedotin. Dane zebrane od pacjentów z HL niekwalifikujących się do przeszczepu komórek macierzystych Badanie C25007 W grupie pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL (n=60), u których zastosowano uprzednio co najmniej jeden schemat chemioterapii i którzy nie kwalifikowali się do przeszczepu komórek macierzystych ani chemioterapii wielolekowej w momencie rozpoczęcia leczenia brentuksymabem vedotin, przeprowadzono badanie fazy IV.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana liczby cykli leczenia wyniosła 7 (zakres od 1 do 16 cykli). Pacjentom podawano brentuksymab vedotin w dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie. Według NKO odsetek obiektywnej odpowiedzi (ORR) w populacji ITT wyniósł 50% (95% CI, 37; 63%). Najlepszy wynik kliniczny w postaci remisji całkowitej uzyskano u 7 pacjentów (12%); remisję częściową zaobserwowano u 23 pacjentów (38%). U tych 30 pacjentów mediana czasu do odpowiedzi, definiowanego jako czas od podania pierwszej dawki do remisji częściowej lub całkowitej w zależności od tego, która z nich wystąpi wcześniej, wyniosła 6 tygodni (zakres od 5 do 39 tygodni). Mediana czasu do uzyskania najlepszej odpowiedzi, definiowanej jako czas od podania pierwszej dawki do uzyskania najlepszego wyniku klinicznego w postaci remisji całkowitej lub częściowej, wyniosła 11 tygodni (zakres od 5 do 60 tygodni).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dwudziestu ośmiu pacjentów (47%) przeprowadzono następnie przeszczep komórek macierzystych po zastosowaniu cykli leczenia brentuksymabem vedotin, których mediana wyniosła 7 (zakres od 4 do 16 cykli). Trzydziestu dwóch pacjentów (53%), u których nie przeprowadzono późniejszego przeszczepu komórek macierzystych, również otrzymało cykle leczenia brentuksymabem vedotin, których mediana wyniosła 7 (zakres od 1 do 16 cykli). Spośród 60 uczestników badania 49 pacjentów (82%) otrzymało uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej, a 11 pacjentów (18%) otrzymało uprzednio 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej. Według NKO odsetek obiektywnej odpowiedzi (ORR) wyniósł 51% (95% CI [36%, 66%]) w grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej i 45% (95% CI [17%, 77%]) w grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej najlepszą odpowiedź w postaci remisji całkowitej uzyskano u 6 (12%) pacjentów; remisję częściową uzyskało 19 (39%) pacjentów. W grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio 1 schemat leczenia związany z leczeniem choroby nowotworowej remisję całkowitą zaobserwowano u 1 pacjenta (9%), a remisję częściową u 4 pacjentów (36%). W grupie pacjentów, którzy otrzymali uprzednio więcej niż 1 schemat leczenia u 22 osób (45%) przeprowadzono następnie przeszczep komórek macierzystych. W grupie 11 pacjentów, którzy otrzymali uprzednio 1 schemat leczenia u 6 pacjentów (55%) przeprowadzono następnie przeszczep komórek macierzystych. Dane zebrano także od pacjentów (n=15) w badaniach 1 fazy dotyczących zwiększania dawki i farmakologii klinicznej oraz od pacjentów (n=26) w NPP, z nawrotowym lub opornym na leczenie HL, u których nie przeprowadzono autologicznego przeszczepu komórek macierzystych, a byli leczeni 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Początkowa charakterystyka pacjentów wykazała niepowodzenie wielu wcześniejszych schematów chemioterapii (mediana 3, zakres od 1 do 7) przed pierwszym podaniem brentuksymabu vedotin. U pięćdziesięciu dziewięciu procent (59%) pacjentów podczas wstępnej diagnozy stwierdzono chorobę w zaawansowanym stadium (III lub IV stadium). Wyniki z badań 1 fazy i NPP wskazują, że u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie HL bez wcześniejszego ASCT, można uzyskać klinicznie istotną odpowiedź, o czym świadczą obiektywna, oceniana przez badaczy odpowiedź na poziomie 54% i całkowita remisja na poziomie 22% po 5 cyklach (mediana) brentuksymabem vedotin. Badanie SGN35-005 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania brentuksymabu vedotin oceniono w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i kontrolą placebo, prowadzonym w dwóch grupach równoległych. Uczestniczyło w nim łącznie 329 pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z badania wyłączono pacjentów z rozpoznaną chorobą mózgu/opon mózgowych, w tym pacjentów z postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią (PML) w wywiadzie. Charakterystykę pacjentów przedstawiono w Tabeli 6. Spośród 329 pacjentów do grupy leczonej brentuksymabem vedotin randomizowano 165 pacjentów, zaś 164 pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej placebo. Podczas badania pacjenci otrzymywali pierwszą dawkę po zakończeniu rekonwalescencji po ASCT (między 30 a 45 dniem po przeszczepie). Pacjentom podawano produkt leczniczy ADCERTIS w dawce 1,8 mg/kg lub odpowiednie placebo we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie, przez maksymalnie 16 cykli leczenia. U pacjentów zakwalifikowanych do udziału w badaniu musiał występować co najmniej jeden z następujących czynników ryzyka:  HL oporny na pierwszą linię leczenia  Nawrotowy lub postępujący HL, który wystąpił w okresie maksymalnie 12 miesięcy od zakończenia pierwszej linii leczenia  Zajęcie tkanki pozawęzłowej w nawrocie choroby przed ASCT, w tym rozprzestrzenienie się guzów poza węzły chłonne do sąsiednich kluczowych narządów.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 3 fazy HL po ASCT

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów	Brentuksymab vedotinN = 165	Placebo N = 164
Mediana wieku, lata (zakres)	33 lata (18-71)	32 lata (18-76)
Płeć	76M (46%)/89K (54%)	97M (59%)/67K
		(41%)
Stan ogólny w skali ECOG
0	87 (53%)	97 (59%)
1	77 (47%)	67 (41%)
2	1 (1%)	0
Charakterystyka choroby
Mediana liczby uprzednich schematów chemioterapii	2 (2-8)	2 (2-7)
(zakres)
Mediana czasu od rozpoznania HL do podania	18,7 miesiąca	18,8 miesiąca
pierwszej dawki (zakres)	(6,1-204,0)	(7,4-180,8)
Stadium choroby we wstępnym rozpoznaniu HL
Stadium I	1 (1%)	5 (3%)
Stadium II	73 (44%)	61 (37%)
Stadium III	48 (29%)	45 (27%)
Stadium IV	43 (26%)	51 (31%)
Nieznane	0	2 (1%)
Wynik badania PET przed ASCT
FDG-DODATNI	64 (39%)	51 (31%)
FDG-UJEMNY	56 (34%)	57 (35%)
NIE WYKONANO	45 (27%)	56 (34%)
Zajęcie tkanek pozawęzłowych w nawrocie choroby	54 (33%)	53 (32%)
przed ASCT
Objawy Ba	47 (28%)	40 (24%)
Najlepsza odpowiedź na leczenie ratunkowe
poprzedzające ASCTb
Odpowiedź całkowita	61 (37%)	62 (38%)
Odpowiedź częściowa	57 (35%)	56 (34%)
Odpowiedź stabilna	47 (28%)	46 (28%)
Status HL po zakończeniu standardowej pierwszej linii
chemioterapii b
Oporność na leczenie	99 (60%)	97 (59%)
Oporność na leczenie w okresie <12 miesięcy	53 (32%)	54 (33%)
Nawrót w okresie >=12 miesięcy	13 (8%)	13 (8%)

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. W przypadku choroby opornej na leczenie albo progresji lub nawrotu choroby po zakończeniu pierwszej linii leczenia. b. Czynniki stratyfikacyjne w randomizacji. Wyniki badania skuteczności przedstawiono w Tabeli 7. Pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim był czas przeżycia wolny od progresji (PFS), został osiągnięty; różnica w medianie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) wyniosła 18,8 miesiąca na korzyść grupy leczonej brentuksymabem vedotin. Tabela 7: Wyniki skuteczności u pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu lub progresji choroby po ASCT, leczonych brentuksymabem vedotin w dawce 1,8 mg/kg co 3 tygodnie.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Brentuksymab vedotin N = 165	Placebo N = 164	Stratyfikowany współczynnik ryzyka
	Mediana wg NKO
			0,57
Czas przeżycia wolny odprogresji (PFS)a	42,9 miesiąca(95% CI [30,4; 42,9])	24,1 miesiąca(95% CI [11,5; -])	(95% CI [0,40; 0,81])Stratyfikowany test log-
			rank P=0,001
	Mediana wg badacza
	Nie osiągnięto	15,8 miesiąca	0,5
	(95% CI [26,4; -])	(95% CI [8,5; -])	(95% CI [0,36; 0,70])b
Całkowity czas przeżycia (OS)	Liczba zgonów (%)
28 (17)	25 (15)	1,15(95% CI [0,67; 1,97]

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. W ramach podstawowej analizy mediana czasu obserwacji wynosiła 30 miesięcy [zakres od 0 do 50] w obu grupach kontrolnych. b. Nie przeprowadzono stratyfikowanego testu log-rank dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według badacza. Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) we wcześniej określonych podgrupach przeanalizowano według NKO, z uwzględnieniem najlepszej odpowiedzi pacjentów na leczenie ratunkowe poprzedzające ASCT, statusu HL po pierwszej linii leczenia, wieku, płci, wyjściowej masy ciała, wyjściowego stanu ogólnego w skali ECOG, liczby schematów leczenia przed ASCT, regionu geograficznego, wyników badania PET przed ASCT, statusu objawów B po niepowodzeniu pierwszej linii leczenia oraz statusu choroby w tkankach pozawęzłowych przed ASCT. Analiza wykazała stałą tendencję korzyści dla pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, za wyjątkiem pacjentów w wieku ≥65 lat (n=8).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie odnotowano różnic w jakości życia pomiędzy grupą pacjentów leczonych a grupą pacjentów otrzymujących placebo. Analiza wykorzystania zasobów medycznych (MRU) wykazała niższą liczbę hospitalizacji i wizyt ambulatoryjnych, a także dni roboczych / innych aktywności opuszczonych przez pacjentów i ich opiekunów wśród pacjentów leczonych brentuksymabem vedotin w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w populacji pacjentów z HL, u których występowało zwiększone ryzyko nawrotu choroby. Zaktualizowana analiza przeprowadzona po 3 latach obserwacji wykazała trwałe wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według NKO (HR = 0,58 [95% CI (0,41; 0,81)]). Analizy czynników ryzyka post-hoc Celem przeprowadzenia analiz post-hoc była ocena wpływu zwiększonego ryzyka (liczba czynników ryzyka) na korzyści kliniczne (Tabela 8).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwzględniono w tych analizach następujące reprezentatywne czynniki ryzyka:  HL występujący w okresie krótszym niż 12 miesięcy lub HL oporny na pierwszą linię leczenia  Najlepsza odpowiedź PR lub SD na ostatnie leczenie ratunkowe zgodnie z wynikami tomografii komputerowej lub badania PET  Choroba pozawęzłowa w nawrocie przed ASCT  Objawy B w nawrocie przed ASCT  Co najmniej dwa uprzednie schematy leczenia ratunkowego. Wyniki przeprowadzonych analiz post-hoc sugerują zwiększone korzyści kliniczne w przypadku pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka, ale nie wykazują różnicy w oparciu o jakiekolwiek indywidualne czynniki ryzyka. U pacjentów z jednym czynnikiem ryzyka wystąpienia nawrotu lub progresji choroby nie stwierdzono korzyści w odniesieniu do czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) lub całkowitego czasu przeżycia (OS).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8: Zestawienie czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) i całkowitego czasu przeżycia (OS) według liczby czynników ryzyka w badaniu 3 fazy HL po ASCT

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia wolny od progresji (PFS) wg NKO
	Liczba czynników ryzyka= 1	Liczba czynników ryzyka≥ 2	Liczba czynników ryzyka≥ 3
Brentuksymab vedotinN = 21	Placebo N = 28	Brentuksymab vedotinN = 144	Placebo N = 136	Brentuksymab vedotinN = 82	Placebo N = 84
Liczba pacjentów z progresją choroby lub liczbazgonówa (%)	9 (43)	7 (25)	51 (35)	68 (50)	32 (39)	49 (58)
Stratyfiko-	1,65	0,49	0,43
wany
współczyn-	(95% CI [0,60; 4,55])b	(95% CI [0,34; 0,71])	(95% CI [0,27; 0,68])
nik ryzyka
Całkowity czas przeżycia (OS)
	Liczba czynników ryzyka = 1	Liczba czynników ryzyka ≥ 2	Liczba czynników ryzyka ≥ 3
Brentuksymab vedotinN = 21	Placebo N = 28	Brentuksymab vedotinN = 144	Placebo N = 136	Brentuksymab vedotinN = 82	Placebo N = 84
Liczba zgonówc (%)	5 (24)	1 (4)	23 (16)	24 (18)	15 (18)	16 (19)
Stratyfiko-	7,94	0,94	0,92
wany
współczyn-	(95% CI [0,93; 68,06])b	(95% CI [0,53; 1,67])	(95% CI [0,45; 1,88])
nik ryzyka

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Zgon bez uprzedniej progresji choroby lub więcej niż jednej opuszczonej wizyty oceniającej. b. Dotyczy wyników analizy niestratyfikowanej. c. Zdarzenia oznaczają przypadki zgonów wynikające z różnych przyczyn. W ramach zaktualizowanej analizy (3 lata obserwacji) dotyczącej pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka, współczynnik ryzyka (HR) dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według ośrodka badawczego NKO wynosił 0,49 (95% CI [0,34; 0,71]), zaś współczynnik ryzyka (HR) dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według badacza wynosił 0,41 (95% CI [0,29; 0,58]) (patrz Ryciny 1 i 2). Rycina 1: Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według NKO u pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2: Wykres Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji (PFS) według badacza u pacjentów z dwoma lub więcej czynnikami ryzyka

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie SGN35-006 (badanie oceniające wznowienie leczenia) Skuteczność wznowienia leczenia u pacjentów, u których wcześniej uzyskano odpowiedź (remisja całkowita lub częściowa) na leczenie brentuksymabem vedotin oceniono w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym 2 fazy. Dwudziestu pacjentom z nawrotowym lub opornym na leczenie HL podawano ADCETRIS w dawce początkowej wynoszącej 1,8 mg/kg, a jednemu pacjentowi w dawce początkowej wynoszącej 1,2 mg/kg we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Mediana liczby cykli wyniosła 7 (zakres od 2 do 37 cykli). Spośród kwalifikujących się do oceny 20 pacjentów z HL w trakcie wznowionego leczenia brentuksymabem vedotin u 6 pacjentów (30%) uzyskano całkowitą remisję, a u 6 pacjentów (30%) uzyskano remisję częściową, przy czym odsetek obiektywnej odpowiedzi wyniósł 60%. Mediana czasu utrzymania odpowiedzi wyniosła odpowiednio 9,2 i 9,4 miesięcy u pacjentów, u których uzyskano obiektywną odpowiedź (CR+PR) i całkowitą remisję.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Układowy chłoniak anaplastyczny z dużych komórek Badanie SG035-0004 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania brentuksymabu vedotin w monoterapii oceniano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jedną grupą badaną prowadzonym u 58 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL. Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby podano poniżej w Tabeli 9. Tabela 9: Zestawienie początkowej charakterystyki pacjentów i choroby w badaniu 2 fazy nawrotowego lub opornego na leczenie sALCL

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Charakterystyka pacjentów	N = 58
Mediana wieku, lata (zakres)	52 lata (14-76)
Płeć	33 M (57%)/25 K (43%)
Stan ogólny w skali ECOGa
0	19 (33%)
1	38 (66%)
Wcześniejszy ASCT	15 (26%)
Wcześniejsze schematy chemioterapii (zakres)	2 (1-6)
Histologiczne potwierdzenie choroby z ekspresją CD30	57 (98%)
Anaplastyczny chłoniak bez ekspresji kinazy (ALK)	42 (72%)
Charakterystyka choroby
Pierwotna oporna na leczenie terapią pierwszego rzutub	36 (62%)
Oporna na ostatnią terapię	29 (50%)
Nawrót po ostatniej terapii	29 (50%)
Objawy B w ocenie początkowej	17 (29%)
III stadium w wstępnym rozpoznaniu	8 (14%)
IV stadium w wstępnym rozpoznaniu	21 (36%)

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. U jednego pacjenta stwierdzono stan ogólny 2 w skali ECOG w ocenie początkowej przed badaniem, zabroniony w protokole i odnotowany jako niespełnianie kryteriów włączenia. b. Pierwotny oporny na leczenie sALCL jest definiowany jako niepowodzenie osiągnięcia pełnej remisji lub progresja w ciągu 3 miesięcy od ukończenia terapii pierwszego rzutu. Mediana czasu od pierwotnego rozpoznania sALCL do podania pierwszej dawki brentuksymabu vedotin wynosiła 16,8 miesiąca. Dziesięciu (10) pacjentów (17%) otrzymało 16 cykli brentuksymabu vedotin; mediana liczby podanych cykli wynosiła 7 (zakres od 1 do 16). Odpowiedź na leczenie brentuksymabem vedotin oceniała Niezależna Komisja Opiniująca wykorzystując Zmienione Kryteria Odpowiedzi w Chłoniakach Złośliwych (ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma ) (Cheson, 2007). Odpowiedź na leczenie oceniano za pomocą spiralnej TK klatki piersiowej, szyi, jamy brzusznej i miednicy, obrazów PET i danych klinicznych.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oceny odpowiedzi dokonywano po 2., 4., 7., 10., 13. i 16. cyklu, a za pomocą PET po 4. i 7. cyklu. ORR według NKO wynosił 86% (50 z 58 pacjentów w populacji ITT). CR wynosiła 59% (34 z 58 pacjentów populacji ITT), a zmniejszenie guza nowotworowego (dowolnego stopnia) uzyskano u 97% pacjentów. Szacowane ogólne przeżycie po 5 latach wynosiło 60% (95% CI [47%, 73%]). Mediana czasu obserwacji (czas do zgonu lub ostatniego kontaktu) od podania pierwszej dawki wynosiła 71,4 miesiąca. Oceny badaczy generalnie były zgodne z niezależnym przeglądem badań obrazowych. Spośród leczonych pacjentów 9 pacjentów z odpowiedzią zakwalifikowano do allogenicznego przeszczepu SCT i 9 pacjentów z odpowiedzią zakwalifikowano do autologicznego przeszczepu SCT. Dodatkowe wyniki skuteczności podano w Tabeli 10 i na Rycinie 3. Tabela 10: Wyniki skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie sALCL leczonych dawką 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin co 3 tygodnie

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najlepszy wynik kliniczny (N = 58)	NKO N (%)	95% CI
Odsetek obiektywnej odpowiedzi	50 (86)	74,6; 93,9
(CR + PR)
Całkowita remisja (CR)	34 (59)	44,9; 71,4
Częściowa remisja (PR)	16 (28)	Nie dotyczy
Odsetek kontroli choroby	52 (90)	78,8; 96,1
(CR + PR + SD)
Czas trwania odpowiedzi	Mediana wg NKO	95% CI
Obiektywna odpowiedź (CR + PR)a	13,2	5,7; 26,3
Całkowita remisja (CR)	26,3	13,2; BOb
Czas przeżycia bez progresji	Mediana wg NKO	95% CI
Mediana	14,6	6,9; 20,6
Ogólne przeżycie	Mediana	95% CI
Mediana	Nieosiągnięta	21,3; BOb

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a. Zakres czasu trwania odpowiedzi wynosił od 0,1 miesiąca do 39,1+ miesiąca, a mediana czasu obserwacji od podania pierwszej dawki w przypadku pacjentów, którzy osiągnęli obiektywną odpowiedź według NKO, wynosiła 15,5 miesiąca. b. Brak możliwości oceny. Rycina 3: Wykres Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia Pacjenci wyodrębnieni Liczba zgodnie z pacjentów Mediana 95% CI zaplanowanym z ryzykiem Zdarzenia (miesiące) (miesiące) leczeniem 58 25 -- (21,3; --)

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100 90. Odsetek pacjentów żyjących 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 Liczba pacjentów z ryzykiem (zdarzenia) Czas (miesiące) 58 (0) 48 (10) 41 (17) 37 (20) 36 (21) 36 (21) 36 (21) 35 (21) 35 (21) 35 (21) 33 (23) 32 (24) 25 (25) 4 (25) 0 (25) Wewnątrzosobnicza analiza wyników wykazała, że u około 69% pacjentów z sALCL leczonych brentuksymabem vedotin w ramach badania klinicznego SG035-0004, nastąpiła poprawa kliniczna mierzona jako dłuższy okres przeżycia bez progresji choroby w porównaniu do ostatniej wcześniejszej terapii. Spośród 17 pacjentów (29%) z objawami B w chwili włączenia, u 14 pacjentów (82%) ustąpiły wszystkie objawy B w medianie czasu 0,7 miesiąca od rozpoczęcia leczenia brentuksymabem vedotin. Badanie SGN35-006 (badanie oceniające wznowienie leczenia) Skuteczność wznowienia leczenia u pacjentów, u których wcześniej uzyskano odpowiedź (remisja całkowita lub częściowa) na leczenie brentuksymabem vedotin oceniono w wieloośrodkowym, otwartym badaniu klinicznym 2 fazy.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siedmiu pacjentom z nawrotowym sALCL podawano ADCETRIS w dawce początkowej wynoszącej 1,8 mg/kg, a jednemu pacjentowi w dawce początkowej wynoszącej 1,2 mg/kg we wlewie dożylnym trwającym 30 minut, co 3 tygodnie. Mediana liczby cykli wyniosła 8,5 (zakres od 2 do 30 cykli). Spośród 8 pacjentów z sALCL, u 3 dwukrotnie wznowiono leczenie, przy czym łączna liczba przypadków wznowionego leczenia wyniosła 11. Wznowione leczenie brentuksymabem vedotin spowodowało całkowitą remisję u 6 pacjentów (55%) i częściową remisję u 4 pacjentów (36%), przy czym odsetek obiektywnej odpowiedzi wyniósł 91%. Mediana czasu utrzymania odpowiedzi wyniosła odpowiednio 8,8 i 12,3 miesięcy u pacjentów, u których uzyskano obiektywną odpowiedź (CR+PR) i całkowitą remisję. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Adcetris w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu chłoniaka ziarniczego (chłoniaka Hodgkina) oraz w leczeniu chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę brentuksymabu vedotin oceniano w badaniach 1 fazy i w analizie danych farmakokinetycznych populacji 314 pacjentów. We wszystkich badaniach klinicznych brentuksymab vedotin podawano jako wlew dożylny. Maksymalne stężenia brentuksymabu vedotin ADC zwykle obserwowano pod koniec wlewu lub podczas punktów czasowych pobierania próbek najbliższych zakończeniu wlewu. Zmniejszenie wielowykładnicze w zakresie stężenia ADC w surowicy obserwowano przy okresie półtrwania w fazie końcowej wynoszącym od 4 do 6 dni. Ekspozycja była w przybliżeniu proporcjonalna do dawek. Minimalną lub brak kumulacji ADC obserwowano po wielokrotnym podaniu dawek po zakończeniu schematu podawania co 3 tygodnie, co było zgodne z szacunkowym okresem półtrwania w fazie końcowej. Typowo C max i AUC ADC po pojedynczym podaniu 1,8 mg/kg w badaniu 1 fazy wynosiły odpowiednio około 31,98 μg/ml i 79,41 μg/ml x dobę. MMAE jest głównym metabolitem brentuksymabu vedotin.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mediany C max, AUC i T max MMAE po pojedynczym podaniu ADC w dawce 1,8 mg/kg w badaniu 1 fazy wynosiły odpowiednio około 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x dobę i 2,09 dnia. Obserwowana ekspozycja na MMAE malała po podaniu wielokrotnym brentuksymabu vedotin do około 50%-80% wartości ekspozycji po pierwszej dawce. MMAE jest następnie metabolizowany głównie do równie silnego metabolitu; niemniej ekspozycja na ten metabolit jest o jeden rząd wielkości mniejsza niż ekspozycja na MMAE. Dlatego metabolit ten nie ma prawdopodobnie znaczącego wpływu na ogólnoustrojowe efekty działania MMAE. W pierwszym cyklu większa ekspozycja na MMAE wiązała się z bezwzględnym zmniejszeniem liczby neutrofili. Dystrybucja In vitro wiązanie MMAE z białkami ludzkiego osocza wynosi 68-82%. Nie jest prawdopodobne, aby MMAE wypierał lub był wypierany przez produkty lecznicze silnie wiążące się z białkami. In vitro MMAE był substratem P-gp i nie był inhibitorem P-gp w stężeniach klinicznych.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U ludzi średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosiła około 6-10 l w przypadku ADC. Na podstawie szacunkowej oceny farmakokinetyki populacji typowa pozorna objętość dystrybucji (VM i VMP) MMAE wynosiła odpowiednio 7,37 l i 36,4 l. Metabolizm Oczekuje się katabolizmu ADC jako białka z odzyskiem lub eliminacją aminokwasów będących komponentami. Dane z badań in vivo u zwierząt i ludzi sugerują, że jedynie mała część MMAE uwalniana z brentuksymabu vedotin podlega metabolizmowi. Nie mierzono stężeń metabolitów MMAE w osoczu ludzkim. Wykazano, że co najmniej jeden metabolit MMAE jest czynny in vitro . MMAE jest substratem cytochromu CYP3A4 i prawdopodobnie CYP2D6. Dane z badań in vitro wskazują, że metabolizm MMAE zachodzi głównie za pośrednictwem oksydacji przez CYP3A4/5. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wskazują, że MMAE hamuje jedynie CYP3A4/5 w stężeniach dużo większych niż osiągane podczas klinicznego stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

MMAE nie hamuje innych izoform. MMAE nie indukował ważnych enzymów CYP450 w podstawowych hodowlach ludzkich hepatocytów. Eliminacja ADC jest eliminowany poprzez katabolizm przy typowym szacunkowym CL i okresie półtrwania wynoszącym odpowiednio 1,457 l/dobę i 4-6 dni. Eliminację MMAE ogranicza szybkość uwalniania z ADC, typowy pozorny CL i okres półtrwania MMAE wynosił odpowiednio 19,99 l/dobę i 3-4 dni. Badanie wydalania wykonano u pacjentów otrzymujących dawkę 1,8 mg/kg brentuksymabu vedotin. W przybliżeniu 24% z łącznie podanego MMAE jako części ADC podczas wlewu brentuksymabu vedotin odzyskano zarówno w moczu jak i w kale w okresie 1 tygodnia. Z odzyskanego MMAE, w przybliżeniu 72% odzyskano w kale. Mniejsza ilość MMAE (28%) była wydalana w moczu. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że stężenie albuminy w surowicy w pomiarze wyjściowym było istotną zmienną klirensu MMAE.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza wykazała, że klirens MMAE był 2-krotnie mniejszy u pacjentów z niskim stężeniem albuminy w surowicy <3,0 g/dl w porównaniu do pacjentów ze stężeniem albuminy w surowicy w granicach normy. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu oceniano farmakokinetykę brentuksymabu vedotin i MMAE po podaniu 1,2 mg/kg produktu ADCETRIS pacjentom z łagodnymi (klasa A wg Child-Pugh; n=1), umiarkowanymi (klasa B wg Child-Pugh; n=5) i ciężkimi (klasa C wg Child-Pugh; n=1) zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na MMAE zwiększała się około 2,3-krotnie (90% CI 1,27-4,12-krotnie) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek W badaniu oceniano farmakokinetykę brentuksymabu vedotin i MMAE po podaniu 1,2 mg/kg produktu ADCETRIS pacjentom z łagodnymi (n=4), umiarkowanymi (n=3) i ciężkimi (n=3) zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) ekspozycja na MMAE zwiększała się około 1,9-krotnie (90% CI 0,85-4,21-krotnie) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano żadnego wpływu. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne brentuksymabu vedotin nie obejmowały dostatecznej liczby pacjentów w wieku 65 lat lub starszych tak, by można było określić, czy występowały u nich różnice w porównaniu do młodszych pacjentów. Dzieci i młodzież Badania kliniczne brentuksymabu vedotin nie obejmowały dostatecznej liczby pacjentów w wieku poniżej 18 lat tak, by można było określić, czy ich profil farmakokinetyczny różnił się od profilu dorosłych pacjentów.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniu mikrojąderkowym in vivo szpiku kostnego szczurów wykazano, że MMAE ma właściwości aneugeniczne. Wyniki te były spójne z działaniem farmakologicznym MMAE na aparat mitotyczny (rozerwanie sieci mikrotubuli) w komórkach. Nie badano działania brentuksymabu vedotin na płodność mężczyzn i kobiet. Jednak badania toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów wskazują na potencjalną możliwość uszkadzania przez brentuksymab vedotin funkcji rozrodczej i płodności u mężczyzn. Atrofia jąder i zwyrodnienie były częściowo odwracalne po 16-tygodniowym okresie bez podawania produktu leczniczego. Brentuksymab vedotin powodował śmiertelność zarodków-płodów w badaniach ciężarnych samic szczurów. W badaniach nieklinicznych obserwowano zmniejszenie czynności limfatycznej i zmniejszenie masy grasicy, zgodne z farmakologicznym rozerwaniem mikrotubuli powodowanym przez MMAE pochodzącym z brentuksymabu vedotin.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Kwas cytrynowy jednowodny Sodu cytrynian dwuwodny Dwuwodzian α,α-trehalozy Polisorbat 80 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 4 lata. Po rekonstytucji/rozcieńczeniu, ze względu na zachowanie czystości mikrobiologicznej, produkt należy zużyć niezwłocznie. Jednakże wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2ºC-8ºC). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka szklana (szkło typu I) z gumowym korkiem butylowym i aluminiowym/plastikowym kapslem zawierająca 50 mg proszku. Opakowanie zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Należy przestrzegać zasad prawidłowego postępowania i usuwania leków przeciwnowotworowych. Należy przestrzegać zasad techniki aseptycznej podczas postępowania z tym produktem leczniczym. Instrukcja rekonstytucji Zawartość każdej fiolki należy rozpuścić w 10,5 ml wody do wstrzykiwań do uzyskania końcowego stężenia 5 mg/ml. Każda fiolka zawiera 10% nadmiar, co daje 55 mg produktu ADCETRIS na fiolkę i 11 ml całkowitej objętości roztworu po rekonstytucji. 1. Kierować strumień na ścianę fiolki, a nie bezpośrednio na zbrylony proszek lub proszek. 2. Delikatnie obracać fiolkę w celu ułatwienia rozpuszczenia. NIE WSTRZĄSAĆ. 3.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Po rekonstytucji roztwór w fiolce jest klarowny lub lekko opalizujący, bezbarwny, o końcowym pH wynoszącym 6,6. 4. Gotowy roztwór należy skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i(lub) odbarwień. W przypadku zaobserwowania nieprawidłowości, produkt leczniczy należy wylać. Przygotowanie roztworu do wlewu Odpowiednią ilość rozpuszczonego produktu ADCETRIS należy pobrać z fiolki (fiolek) i dodać do worka do wlewów zawierającego 0,9% roztwór sodu chlorku (9 mg/ml) do wstrzykiwań w celu osiągnięcia końcowego stężenia 0,4-1,2 mg/ml produktu ADCETRIS. Zalecana objętość rozcieńczalnika wynosi 150 ml. Po rekonstytucji ADCETRIS można również rozcieńczyć w 5% roztworze glukozy do wstrzykiwań lub w roztworze Ringera do wstrzykiwań z dodatkiem mleczanu. Delikatnie odwrócić worek w celu wymieszania roztworu zawierającego ADCETRIS. NIE WSTRZĄSAĆ.

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie resztki, które pozostały w fiolce po pobraniu odpowiedniej objętości do rozcieńczenia muszą być usunięte zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie dodawać innych produktów leczniczych do przygotowanego do wlewu roztworu produktu ADCETRIS ani do zestawu do podawania wlewu. Wkłucie do wlewu należy przepłukać po podaniu 0,9% roztworem sodu chlorku (9 mg/ml) do wstrzykiwań lub 5% roztworem glukozy do wstrzykiwań lub roztworem Ringera do wstrzykiwań z dodatkiem mleczanu. Po rozcieńczeniu niezwłocznie podać roztwór ADCETRIS we wlewie z zalecaną szybkością podawania. Łączny czas przechowywania roztworu od rekonstytucji do wlewu nie powinien przekraczać 24 godzin. Określanie wielkości dawki: Obliczenie w celu określenia łącznej dawki produktu ADCETRIS (ml) do dalszego rozcieńczenia (patrz punkt 4.2):

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Uwaga: Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg. Maksymalna zalecana dawka wynosi 180 mg. Obliczenie w celu określenia łącznej liczby wymaganych fiolek produktu ADCETRIS: Tabela 11: Przykładowe obliczenia dla pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę 1,8 mg/kg produktu ADCETRIS przy masie ciała od 60 kg do 120 kg

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

Masa ciała pacjenta (kg)	Łączna dawka = masa ciała pacjenta pomnożona przezzalecaną dawkę [1,8 mg/kga]	Łączna objętość do rozcieńczeniab = łączna dawka podzielona przezstężenie w fiolce po rekonstytucji [5 mg/ml]	Liczba potrzebnych fiolek= łączna objętość do rozcieńczenia podzielona przez łączną objętość nafiolkę [10 ml/fiolkę]
60 kg	108 mg	21,6 ml	2,16 fiolki
80 kg	144 mg	28,8 ml	2,88 fiolki
100 kg	180 mg	36 ml	3,6 fiolki
120 kgc	180 mg d	36 ml	3,6 fiolki

CHPL leku Adcetris, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 50 mg

Dane farmaceutyczne

a. W przypadku zmniejszonej dawki, do obliczenia użyć 1,2 mg/kg. b. Do rozcieńczenia w 150 ml rozcieńczalnika i podawania we wlewie dożylnym trwającym 30 minut co 3 tygodnie. c. Jeśli masa ciała pacjenta przekracza 100 kg, do obliczenia dawki należy przyjąć 100 kg. d. Maksymalna zalecana dawka wynosi 180 mg. Usuwanie ADCETRIS jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Padcev 20 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Padcev 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Padcev 20 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 20 mg enfortumabu wedotyny. Padcev 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 30 mg enfortumabu wedotyny. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 10 mg enfortumabu wedotyny. Enfortumab wedotyny składa się z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1 kappa, sprzężonego ze środkiem niszczącym mikrotubule, monometylo aurystatyną E (ang. Monomethyl Auristatin E, MMAE) za pośrednictwem maleimidokaproilo walino-cytrulinowego łącznika rozszczepianego przez proteazę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały do białawego liofilizowany proszek.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Padcev w skojarzeniu z pembrolizumabem jest wskazany w pierwszej linii leczenia raka urotelialnego nieresekcyjnego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Produkt leczniczy Padcev jest wskazany w monoterapii raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 lub inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki 1 (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Padcev powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapewnić dobry dostęp żylny (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka enfortumabu wedotyny w monoterapii wynosi 1,25 mg/kg mc. (maksymalnie do 125 mg u pacjentów o masie ciała ≥100 kg) i podaje się ją we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1., 8. i 15. dniu 28 - dniowego cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Zalecana dawka enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem wynosi 1,25 mg/kg mc. (maksymalnie do 125 mg u pacjentów o masie ciała ≥100 kg) i podaje się ją we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1. i 8. dniu każdego trzytygodniowego (21-dniowego) cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka pembrolizumabu to 200 mg co 3 tygodnie albo 400 mg co 6 tygodni podawana we wlewie dożylnym przez 30 minut. Jeżeli oba leki są podawane tego samego dnia, pacjenci powinni otrzymać pembrolizumab po enfortumabie wedotyny. Dodatkowe informacje na temat dawkowania pembrolizumabu, patrz ChPL pembrolizumabu. Tabela 1. Zalecane zmniejszenie dawki enfortumabu wedotyny w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

	Stopień zmniejszenia dawki
Dawka początkowa	1,25 mg/kg mc. do 125 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	1,0 mg/kg mc. do 100 mg
Drugie zmniejszenie dawki	0,75 mg/kg mc. do 75 mg
Trzecie zmniejszenie dawki	0,5 mg/kg mc. do 50 mg

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki Tabela 2. Przerwanie, zmniejszenie i odstawienie dawki enfortumabu wedotyny u pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Modyfikacja dawki*
Reakcje skórne	Podejrzewany zespółStevensa-Johnsona (ang. Stevens- Johnson Syndrome, SJS) lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN), lub zmianypęcherzowe	Natychmiast wstrzymać podawanie i objąć pacjenta opieką specjalistyczną.
Potwierdzony SJS lub TEN; stopień 4. lub nawracający stopień 3.	Zakończyć leczenie
Pogorszenie stopnia 2. Stopień 2. z gorączką Stopień 3.	dawce lub rozważyć zmniejszeniedawki o jeden stopień (patrz Tabela 1)

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1.  Rozważyć objęcie pacjenta opieką specjalistyczną  Wznowić podawanie w tej samej

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Hiperglikemia	Glikemia>13,9 mmol/l (>250 mg/dl)	≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl)
Nieinfekcyjne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD)	Stopień 2.	stopień (patrz Tabela 1)
Stopień ≥3.	Zakończyć leczenie
Neuropatia obwodowa	Stopień 2.	stopnia ≤1.a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden stopień (patrz Tabela 1)
Stopień ≥3.	Zakończyć leczenie

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać podawanie, dopóki zwiększone stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości  Wznowić leczenie w tej samej dawce  Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., następnie wznowić podawanie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden  Wstrzymać podawanie do uzyskania  W przypadku pierwszego wystąpienia wznowić leczenie w tej samej dawce  W przypadku nawrotu wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., *Toksyczności oceniano według Wspólnych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI-CTCA), wersja 5,0, zgodnie z którymi stopień 1. oznacza nasilenie łagodne, stopień 2. umiarkowane, stopień 3. ciężkie, a stopień 4. zagrażające życiu Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi [klirens kreatyniny (ang. Creatinine Clearance, CrCL) >60–90 ml/min], umiarkowanymi (CrCL 30–60 ml/min) ani ciężkimi (CrCL 15–<30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Enfortumabu wedotyny nie oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCL <15 ml/min) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [bilirubina całkowita od 1 do 1,5 × górnej granicy normy (GGN) i dowolna aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub bilirubina całkowita ≤GGN i AST >GGN]. Enfortumab wedotyny oceniano tylko w ograniczonej grupie pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dawkowanie

Należy spodziewać się, że zaburzenia czynności wątroby zwiększają ogólnoustrojową ekspozycję na MMAE (lek cytotoksyczny); dlatego też należy ściśle monitorować pacjentów w kierunku potencjalnych działań niepożądanych. Ze względu na niewielką liczbę danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie można podać konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie enfortumabu wedotyny u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenie raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Sposób podawania Produkt leczniczy Padcev podaje się dożylnie. Zalecana dawka musi być podawana we wlewie dożylnym przez 30 minut. Enfortumabu wedotyny nie można podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy dokładnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje skórne Reakcje skórne związane z podawaniem enfortumabu wedotyny są wynikiem jego wiązania do nektyny-4 ulegającej ekspresji w skórze. W przypadku wystąpienia gorączki lub objawów grypopodobnych, które mogą być pierwszymi objawami ciężkiej reakcji skórnej, należy obserwować pacjentów. Donoszono o występowaniu reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w związku ze stosowaniem enfortumabu wedotyny, głównie w postaci wysypki plamisto-grudkowej. Częstość występowania reakcji skórnych była większa, gdy enfortumab wedotyny podawano w skojarzeniu z pembrolizumabem w porównaniu do enfortumabu wedotyny podawanego w monoterapii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały również skórne działania niepożądane o ciężkim nasileniu, w tym SJS i TEN, ze skutkiem śmiertelnym, głównie w trakcie pierwszego cyklu leczenia. Należy monitorować pacjentów w kierunku reakcji skórnych, począwszy od pierwszego cyklu i przez cały czas leczenia. W przypadku wystąpienia reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego można rozważyć odpowiednie leczenie, takie jak miejscowe podawanie kortykosteroidów i podawanie leków przeciwhistaminowych. W razie podejrzenia SJS lub TEN, lub w przypadku wystąpienia zmian pęcherzowych należy natychmiast wstrzymać leczenie i objąć pacjentów opieką specjalistyczną; potwierdzenie histologiczne, w tym rozważenie wykonania kilku biopsji, ma kluczowe znaczenie dla wczesnego rozpoznania, ponieważ diagnoza i interwencja mogą poprawić rokowanie. Należy trwale odstawić produkt leczniczy Padcev w przypadku potwierdzenia SJS lub TEN, reakcji stopnia 4.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

lub nawracających reakcji skórnych stopnia 3. W przypadku pogorszenia reakcji stopnia 2., wystąpienia reakcji stopnia 2. z gorączką lub wystąpienia reakcji skórnych stopnia 3. należy wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia ≤1. i rozważyć objęcie pacjentów opieką specjalistyczną. Wznowić leczenie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz punkt 4.2). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD o ciężkim nasileniu, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu. Częstość występowania nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD, w tym zdarzeń o ciężkim nasileniu, była większa podczas podawania enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem w porównaniu do enfortumabu wedotyny podawanego w monoterapii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy monitorować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD, takich jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniach radiologicznych. W przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. należy podać kortykosteroidy (np. prednizon lub jego odpowiednik w dawce początkowej 1-2 mg/kg mc./dobę, którą następnie należy stopniowo zmniejszać). Należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia 2. i rozważyć zmniejszenie dawki. Należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2). Hiperglikemia Hiperglikemia i kwasica ketonowa cukrzycowa (ang. Diabetic Ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zgonów, występowały u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie lub bez niej, leczonych enfortumabem wedotyny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia występowała częściej u pacjentów z wcześniej istniejącą hiperglikemią lub wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI ≥30 kg/m 2 ). Pacjentów ze stężeniem HbA1c ≥8% w punkcie wyjściowym wykluczono z badań klinicznych. Przed podaniem dawki i okresowo przez cały czas trwania leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy monitorować stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą lub narażonych na ryzyko cukrzycy bądź hiperglikemii. Jeżeli stężenie glukozy jest podwyższone, tj. ma wartość >13,9 mmol/l (>250 mg/dl), należy odstawić produkt leczniczy Padcev do czasu aż stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl) i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2). Ciężkie zakażenia Donoszono o występowaniu ciężkich zakażeń, takich jak posocznica (w tym przypadków śmiertelnych) u pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny. Podczas leczenia należy ściśle monitorować pacjentów w kierunku pojawienia się ewentualnych cięzkich zakażeń.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuropatia obwodowa Podczas podawania enfortumabu wedotyny występowała neuropatia obwodowa, głównie neuropatia obwodowa czuciowa, w tym reakcje stopnia ≥3. (patrz punkt 4.8). Pacjentów z wcześniej istniejącą neuropatią obwodową stopnia ≥2. wykluczono z badań klinicznych. Pacjentów należy monitorować w kierunku wystąpienia objawów lub nasilenia istniejącej neuropatii obwodowej, ponieważ tacy pacjenci mogą wymagać opóźnienia w podawaniu, zmniejszenia dawki lub odstawienia enfortumabu wedotyny (patrz Tabela 1). Produkt leczniczy Padcev należy trwale odstawić w przypadku neuropatii obwodowej stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2). Zaburzenia oka U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały zaburzenia oka, głównie zespół suchego oka (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w kierunku zaburzenia oka. W ramach profilaktyki zespołu suchego oka należy rozważyć podawanie sztucznych łez i skierowanie na badanie okulistyczne, jeżeli objawy oczne nie ustąpiły lub uległy pogorszeniu.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Wynaczynienie w miejscu podania wlewu W przypadku wynaczynienia obserwowano uszkodzenie skóry i tkanek miękkich po podaniu enfortumabu wedotyny (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Padcev należy zapewnić dobry dostęp żylny i w trakcie podawania monitorować możliwe wynaczynienia w miejscu podania wlewu. Jeżeli nastąpi wynaczynienie, należy przerwać wlew i monitorować pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. Toksyczność dla zarodka lub płodu i antykoncepcja Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3). Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia enfortumabem wedotyny, stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy od zakończenia leczenia.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby mężczyźni leczeni enfortumabem wedotyny nie spłodzili dziecka w czasie trwania leczenia i przez okres do 9 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev. Informacja dla pacjenta Lekarz przepisujący Padcev ma obowiązek omówić z pacjentem ryzyka związane z leczeniem tym produktem leczniczym, w tym z leczeniem skojarzonym z pembrolizumabem. Każdorazowo po przepisaniu leku pacjent powinien otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę dla pacjenta.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z enfortumabem wedotyny. Jednoczesne podawanie enfortumabu wedotyny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 (substraty) nie wiąże się z klinicznie istotnym ryzykiem wywołania interakcji farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2). Wpływ innych produktów leczniczych na substancję czynną enfortumab wedotyny Inhibitory, substraty lub induktory CYP3A4 Na podstawie modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. Physiologically-based Pharmacokinetics, PBPK) przewiduje się, że jednoczesne podawanie enfortumabu wedotyny z ketokonazolem (skojarzony inhibitor P - gp i silny inhibitor CYP3A) zwiększa wartość C max niesprzężonej MMAE i w niewielkim stopniu wartość AUC bez zmiany ekspozycji na ADC. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia inhibitorami CYP3A4. Pacjenci, którzy otrzymują jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 (np.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Interakcje

boceprewir, klarytromycynę, kobicystat, indinawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycynę, worykonazol) powinni być ściśle monitorowani w kierunku oznak toksyczności. Nie przewiduje się, aby niesprzężona MMAE zmieniała AUC jednocześnie stosowanych leków będących substratami CYP3A4 (np. midazolam). Silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum) mogą zmniejszać ekspozycję na niesprzężoną MMAE z umiarkowanym skutkiem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy od zakończenia leczenia. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni enfortumabem wedotyny nie spłodzili dziecka w czasie trwania leczenia i przez okres do 9 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev. Ciąża Na podstawie wyników badań na zwierzętach można podejrzewać, że produkt leczniczy Padcev podawany kobiecie w ciąży może uszkodzić płód. Badania rozwoju zarodka lub płodu przeprowadzone u samic szczurów wykazały, że dożylne podawanie enfortumabu wedotyny spowodowało zmniejszenie liczby żywych płodów, zmniejszenie wielkości miotu i zwiększenie częstości występowania wczesnych resorpcji (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Padcev nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy enfortumab wedotyny przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev należy przerwać karmienie piersią. Płodność W szczurów, wielokrotne podanie enfortumabu wedotyny powodowało toksyczne działanie na jądra i może zmieniać płodność u samców. Wykazano, że MMAE ma właściwości aneugeniczne (patrz punkt 5.3). W związku z tym zaleca się, aby mężczyźni leczeni tym produktem leczniczym oddali próbki nasienia do zamrożenia i przechowania przed rozpoczęciem leczenia. Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Padcev na płodność u ludzi.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Padcev nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enfortumab wedotyny w monoterapii Bezpieczeństwo stosowania enfortumabu wedotyny w monoterapii oceniano u 793 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę enfortumabu wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. w dwóch badaniach fazy I (EV-101 i EV-102), trzech badaniach fazy II (EV-103, EV-201 i EV-203) oraz jednym badaniu fazy III (EV-301) (patrz Tabela 3). Mediana czasu ekspozycji pacjentów na enfortumab wedotyny wynosiła 4,7 miesiąca (zakres: od 0,3 do 55,7 miesiąca). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi enfortumabu wedotyny były łysienie (47,7%), zmniejszony apetyt (47,2%), zmęczenie (46,8%), biegunka (39,1%), neuropatia obwodowa czuciowa (38,5%), nudności (37,8%), świąd (33,4%), zaburzenia smaku (30,4%), niedokrwistość (29,1%), zmniejszenie masy ciała (25,2%), wysypka plamisto-grudkowa (23,6%), suchość skóry (21,8%), wymioty (18,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (17%), hiperglikemia, (14,9%), zespół suchego oka (12,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (12,7%) i wysypka (11,6%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były biegunka (2,1%) i hiperglikemia (2,1%). Dwadzieścia jeden procent pacjentów trwale odstawiło enfortumab wedotyny z powodu działań niepożądanych; najczęstszym działaniem niepożądanym (≥2%) prowadzącym do odstawienia dawki była neuropatia obwodowa czuciowa (4,8%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania podawania dawki wystąpiły u 62% pacjentów; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do przerwania podawania dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (14,8%), zmęczenie (7,4%), wysypka plamisto-grudkowa (4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (3,4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (3,2%), niedokrwistość (3,2%), hiperglikemia (3,2%), zmniejszona liczba neutrofilów (3%), biegunka (2,8%), wysypka (2,4%) i neuropatia obwodowa ruchowa (2,1%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Trzydzieści osiem procent pacjentów wymagało zmniejszenia dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (10,3%), zmęczenie (5,3%), wysypka plamisto-grudkowa (4,2%) i zmniejszony apetyt (2,1%). Enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem  Jeżeli enfortumab wedotyny jest podawany w skojarzeniu z pembrolizumabem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL pembrolizumabu. Bezpieczeństwo stosowania enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano u 564 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę enfortumabu wedotyny wynoszącą 1,25 mg/kg mc. w skojarzeniu z pembrolizumabem w jednym badaniu fazy II (EV-103) oraz jednym badaniu fazy III (EV-302) (patrz Tabela 3). Mediana czasu ekspozycji pacjentów na enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem wynosiła 9,4 miesiąca (zakres: od 0,3 do 34,4 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem były neuropatia obwodowa czuciowa (53,4%), świąd (41,1%), zmęczenie (40,4%), biegunka (39,2%), łysienie (38,5%), wysypka plamisto-grudkowa (36%), zmniejszona masa ciała (36%), zmniejszony apetyt (33,9%), nudności (28,4%), niedokrwistość (25,7%), zaburzenia smaku (24,3%), suchość skóry (18,1%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (16,8%), hiperglikemia (16,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (15,4%), zespół suchego oka (14,4%), wymioty (13,3%), wysypka plamista (11,3%), niedoczynność tarczycy (10,5%) i neutropenia (10,1%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były biegunka (3%) i nieinfekcyjne zapalenie płuc (2,3%). Trzydzieści sześć procent pacjentów trwale odstawiło enfortumab wedotyny z powodu działań niepożądanych, najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do odstawienia były neuropatia obwodowa czuciowa (12,2%) i wysypka plamisto-grudkowa (2%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane prowadzące do przerwania podawania dawki enfortumabu wedotyny wystąpiły u 72% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do przerwania podawania dawki były neuropatia obwodowa czuciowa (17%), wysypka plamisto-grudkowa (6,9%), biegunka (4,8%), zmęczenie (3,7%), nieinfekcyjne zapalenie płuc (3,7%), hiperglikemia (3,4%), neutropenia (3,2%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (3%), świąd (2,3%) i niedokrwistość (2%). Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki enfortumabu wedotyny wystąpiły u 42,4% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były neuropatia obwodowa czuciowa (9,9%), wysypka plamisto-grudkowa (6,4%), zmęczenie (3,2%), biegunka (2,3%) i neutropenia (2,1%). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii lub w skojarzeniu z pembrolizumabem lub zgłaszane po wprowadzeniu enfortumabu wedotyny do obrotu wymieniono w tym punkcie według częstości występowania.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 3. Działania niepożądane u pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

	Monoterapia	W skojarzeniu z pembrolizumabem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Posocznica	Posocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Niedokrwistość	Niedokrwistość
Nieznana1	Neutropenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszona liczba neutrofili	Neutropenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszona liczba neutrofili
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często		Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Hiperglikemia, zmniejszony apetyt	Hiperglikemia, zmniejszony apetyt
Nieznana1	Cukrzycowa kwasica ketonowa	Cukrzycowa kwasica ketonowa

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia smaku	Neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia smaku
Często	Neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowo- ruchowa, parestezja, niedoczulica, zaburzenia chodu,osłabienie mięśni	Neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowo- ruchowa, parestezja, niedoczulica, zaburzenia chodu, osłabienie mięśni
Niezbyt często	Polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia, neurotoksyczność, dysfunkcja ruchowa, zaburzenia czucia, atrofia mięśni, neuralgia, porażenie nerwu strzałkowego,utrata czucia, uczucie pieczenia skóry, uczucie pieczenia	Neurotoksyczność, zaburzenia czucia, miastenia rzekomoporaźna, neuralgia, porażenie nerwu strzałkowego, uczucie pieczenia skóry
Zaburzenia oka
Bardzo często	Zespół suchego oka	Zespół suchego oka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często		Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD2
Często	Nieinfekcyjne zapaleniepłuc/ILD2
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka, wymioty, nudności	Biegunka, wymioty, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienie, świąd, wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, suchość skóry	Łysienie, świąd, wysypkaplamisto-grudkowa, suchość skóry,wysypka plamista
Często	Wykwit polekowy, złuszczanie skóry, zapalenie spojówek, dermatoza pęcherzowa, powstawanie pęcherzy, zapalenie jamy ustnej, zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej, wyprysk, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka plamista, wysypka grudkowa,wysypka świądowa, wysypka pęcherzykowa	Wysypka, złuszczanie skóry, zapalenie spojówek, dermatoza pęcherzowa, powstawanie pęcherzy, zapalenie jamy ustnej, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, wyprysk, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, zapalenieskóry
Niezbyt często	Uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pemfigoid, wysypka plamisto- pęcherzykowa, zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wyprzenie, podrażnienie skóry, wyprysk zastoinowy, pęcherzz krwią	Wykwit polekowy, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, pemfigoid, kontaktowe zapalenie skóry, wyprzenie, podrażnienie skóry, wyprysk zastoinowy
Nieznana1	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespółStevensa-Johnsona, martwicanaskórka, związane z lekiem	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka, związane z lekiem

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

	symetryczne wyprzenie i wykwity zgięciowe,	symetryczne wyprzenie i wykwityzgięciowe,
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często		Zapalenie mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie	Zmęczenie
Często	Wynaczynienie w miejscu wlewu	Wynaczynienie w miejscu wlewu
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszonamasa ciała	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszona masa ciała
Często		Lipaza podwyższona
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Reakcje związane z wlewem	Reakcje związane z wlewem

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

1 Na podstawie danych zgromadzonych na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. 2. Obejmuje: zespół ostrej niewydolności oddechowej, autoimmunologiczną chorobę płuc, chorobę płuc o podłożu immunologicznym, śródmiąższową chorobę płuc, zmętnienie płuc, organizujące się zapalenie płuc, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, toksyczność płucną i sarkoidozę. Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność Łącznie 697 pacjentów zbadano w kierunku immunogenności enfortumabu wedotyny podanego w dawce 1,25 mg/kg mc. w monoterapii; 16 pacjentów potwierdzono jako dodatnich pod względem obecności przeciwciał przeciwlekowych (ang. Anti Drug Antibodies, ADA) w punkcie wyjściowym, a spośród pacjentów ujemnych w punkcie wyjściowym (N = 681), łącznie 24 (3,5%) było później dodatnich. Łącznie 490 pacjentów zbadano w kierunku immunogenności enfortumabu wedotyny po podawaniu enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem; 24 pacjentów potwierdzono jako dodatnich pod względem obecności ADA w punkcie wyjściowym, a spośród pacjentów ujemnych w punkcie wyjściowym (N = 466), łącznie 14 (3%) było później dodatnich.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania przeciwciał przeciwko enfortumabowi wedotyny wywołanych leczeniem była spójna z oceną po podawaniu enfortumabu wedotyny w monoterapii oraz w skojarzeniu z pembrolizumabem. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów, u których potwierdzono obecność przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Padcev, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących możliwego wpływu immunogenności na skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę produktu. Reakcje skórne W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii reakcje skórne wystąpiły u 57% (452) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Reakcje skórne o ciężkim nasileniu (stopień 3. lub 4.) wystąpiły u 14% (108) pacjentów i większość z tych reakcji obejmowała wysypkę plamisto-grudkową, zapalenie jamy ustnej, wysypkę rumieniowatą, wysypkę lub wykwit polekowy. Mediana czasu do wystąpienia reakcji skórnych o ciężkim nasileniu wynosiła 0,7 miesiąca (zakres od 0,1 do 8,2 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Ciężkie reakcje skórne wystąpiły u 4,3% (34) pacjentów. Wśród pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne i dla których były dostępne dane dotyczące ustąpienia (N = 366), u 61% objawy ustąpiły całkowicie, u 24% uzyskano częściową poprawę, a u 15% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny. Spośród 39% pacjentów z resztkowymi reakcjami skórnymi podczas ostatniej oceny 38% miało zdarzenia stopnia ≥2. W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem reakcje skórne wystąpiły u 70% (392) spośród 564 pacjentów, a większość tych reakcji skórnych obejmowała wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę plamistą oraz wysypkę grudkową. Ciężkie (stopnia 3. lub 4.) reakcje skórne wystąpiły u 17% (97) pacjentów (stopnia 3.: 16%, stopnia 4.: 1%). Mediana czasu do wystąpienia ciężkich reakcji skórnych wynosiła 1,7 miesiąca (zakres: od 0,1 do 17,2 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne i którzy mieli dane dotyczące ustąpienia (N = 391), u 59% objawy ustąpiły całkowicie, u 30% uzyskano częściową poprawę, a u 10% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny. Spośród 41% pacjentów z resztkowymi reakcjami skórnymi w momencie ostatniej oceny 27% miało zdarzenia stopnia ≥2. Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD wystąpiło u 26 (3,3%) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Mniej niż 1% pacjentów doświadczyło ciężkiego (stopień 3. lub 4.) nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD (stopień 3.: 0,5%, stopień 4.: 0,3%). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD doprowadziły do przerwania leczenia enfortumabem wedotyny u 0,5% pacjentów. Nie było zgonów z powodu nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD dowolnego stopnia wynosiła 2,7 miesiąca (zakres od 0,6 do 6,0 miesięcy), a mediana czasu trwania nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD wynosiła 1,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 43,0 miesięcy). Spośród 26 pacjentów, u których wystąpiło nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD, u 18 (30,8%) objawy ustąpiły. W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD wystąpiło u 58 (10,3%), spośród 564 pacjentów. Ciężkie (stopnia 3. lub 4.) nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD wystąpiło u 20 pacjentów (stopnia 3.: 3,0 %, stopnia 4.: 0,5%). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD doprowadziły do przerwania leczenia enfortumabem wedotyny u 2,1% pacjentów. U dwóch pacjentów nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD zakończyło się zgonem. Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD wynosiła 4 miesiące (zakres: od 0,3 do 26,2 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Hiperglikemia W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii hiperglikemia (stężenie glukozy we krwi >13,9 mmol/l) wystąpiła u 17% (133) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Ciężkie zdarzenia hiperglikemii wystąpiły u 2,5% pacjentów, u 7% pacjentów wystąpiła ciężka (stopnia 3. lub 4.) hiperglikemia, a u 0,3% pacjentów nastąpił zgon, u jednego pacjenta hiperglikemia a u drugiego kwasica ketonowa cukrzycowa. Częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.–4. systematycznie rosła u pacjentów z wyższym wskaźnikiem masy ciała i u pacjentów z większym stężeniem hemoglobiny A1C (HbA1c) w punkcie wyjściowym. Mediana czasu do wystąpienia hiperglikemii wynosiła 0,5 miesiąca (zakres od 0 do 20,3). Wśród pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia i dla których były dostępne dane dotyczące ustąpienia(N = 106), u 66% objawy ustąpiły całkowicie, u 19% nastąpiła częściowa poprawa, a u 15% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Spośród 34% pacjentów z resztkową hiperglikemią podczas ostatniej oceny 64% miało zdarzenia stopnia ≥2. Neuropatia obwodowa W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii neuropatia obwodowa wystąpiła u 53% (422) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Pięć procent pacjentów doświadczyło ciężkiej (stopień 3. lub 4.) neuropatii obwodowej, w tym zdarzeń czuciowych i ruchowych. Mediana czasu do wystąpienia neuropatii obwodowej stopnia ≥2. wynosiła 4,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 20,2). Wśród pacjentów, u których wystąpiła neuropatia i dla których były dostępne dane dotyczące ustąpienia (N = 340), u 14% objawy ustąpiły całkowicie, u 46% nastąpiła częściowa poprawa, a u 41% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny. Spośród 86% pacjentów z resztkową neuropatią podczas ostatniej oceny 51% miało zdarzenia stopnia ≥2.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oka W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii 30% pacjentów miało zespół suchego oka w trakcie leczenia enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Leczenie przerwało 1,5% pacjentów, a 0,1% trwale przerwało leczenie z powodu zespołu suchego oka. Ciężki (stopnia 3.) zespół suchego oka wystąpił jedynie u 3 pacjentów (0,4%). Mediana czasu do wystąpienia zespołu suchego oka wynosiła 1,7 miesiąca (zakres od 0 do 30,6 miesiąca). Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano u 173 pacjentów <65 roku życia i 391 pacjentów ≥65 roku życia. Ogólnie częstość występowania zdarzeń niepożądanych była wyższa u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat, szczególnie w przypadku ciężkich zdarzeń niepożądanych (odpowiednio 56,3% i 35,3%) oraz zdarzeń ≥ stopnia 3. (odpowiednio 80,3% i 64,2%), podobnie jak w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma znanego antidotum w przypadku przedawkowania enfortumabu wedotyny. W razie przedawkowania należy uważnie monitorować pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące, uwzględniając okresy półtrwania 3,6 dnia (ADC) oraz 2,6 dnia (MMAE).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe, inne środki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX13 Mechanizm działania Enfortumab wedotyny to koniugat przeciwciało-lek (ang. Antibody Drug Conjugate, ADC) ukierunkowany na nektynę4, białko adhezyjne znajdujące się na powierzchni komórek raka urotelialnego. Składa się ono z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1 kappa, sprzężonego ze środkiem niszczącym mikrotubule MMAE za pośrednictwem maleimidokaproilo walino-cytrulinowego łącznika rozszczepianego przez proteazę. Dane niekliniczne sugerują, że aktywność przeciwnowotworowa enfortumabu wedotyny polega na wiązaniu ADC do komórek wykazujących ekspresję nektyny-4, a następnie internalizacji kompleksu ADC-nektyna4 i uwolnieniu MMAE przez rozszczepienie proteolityczne. Uwolnienie MMAE rozrywa sieć mikrotubul w komórce, powodując następnie zatrzymanie cyklu komórkowego, apoptozę oraz immunogenną śmierć komórki.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MMAE uwalniana z komórek, na które jest ukierunkowany enfortumab wedotyny, może dyfundować do pobliskich komórek wykazujących niewielką ekspresję nektyny-4, powodując cytotoksyczną śmierć komórki. Skojarzenie enfortumabu wedotyny z inhibitorami PD-1 powoduje zwiększoną aktywność przeciwnowotworową spójną z komplementarnymi mechanizmami działania indukowanej przez MMAE cytotoksyczności komórkowej oraz indukcją immunogennej śmierci komórki oraz wzmożenie aktywności układu odpornościowego poprzez hamowanie PD-1. Elektrofizjologia serca W zalecanej dawce równej 1,25 mg/kg mc. enfortumab wedotyny nie wydłużał średniego odstępu QTc w klinicznie istotnym zakresie w badaniu EKG u pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem Nieleczony wcześniej rak urotelialny miejscowo zaawansowany lub z przerzutami EV-302 (KEYNOTE-A39) Skuteczność produktu leczniczego Padcev w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano w badaniu EV-302 (KEYNOTE-A39) - otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy, do którego włączono 886 pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy nie otrzymali wcześniej terapii ogólnoustrojowej w chorobie miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej. Pacjenci, u których zastosowano chemioterapię neoadjuwantową oraz pacjenci, u których zastosowano chemioterapię adjuwantową po cystektomii, zostali włączeni do badania, jeśli nawrót nastąpił >12 miesięcy po ukończeniu leczenia. Pacjentów uznano za niekwalifikujących się do przyjmowania cisplatyny, jeśli spełniali przynajmniej jedno z następujących kryteriów: współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) pomiędzy 30–59 ml/min, status sprawności według skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2, utrata słuchu stopnia ≥2 lub niewydolność serca klasy III według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. New York Heart Association, NYHA).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 i otrzymywali oni enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem (Grupa A) albo gemcytabinę i chemioterapię opartą na pochodnych platyny (cisplatynie lub karboplatynie) (Grupa B). Pacjenci w grupie A otrzymywali enfortumab wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu, a następnie pembrolizumab w dawce 200 mg w 1. dniu 21-dniowego cyklu około 30 minut po podaniu enfortumabu wedotyny. Pacjenci w grupie B otrzymywali gemcytabinę w dawce 1000 mg/m 2 podawane w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu z cisplatyną w dawce 70 mg/m 2 lub karboplatyną (AUC = 4,5 lub 5 mg/ml/min zgodnie z lokalnymi wytycznymi) podawaną w 1. dniu 21-dniowego cyklu. Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub ukończenia maksymalnej liczby cykli leczenia (chemioterapia, 6 cykli; pembrolizumab, 35 cykli, enfortumab wedotyny, nie określono maksymalnej liczby cykli).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej gemcytabinę i chemioterapię opartą na pochodnych platyny mogli otrzymywać immunoterapię podtrzymującą (np. awelumab). Randomizacja była stratyfikowana według zakwalifikowania do przyjmowania cisplatyny (zakwalifikowani albo niezakwalifikowani), ekspresji PD-L1 (CPS≥10 albo CPS<10) i obecności przerzutów do wątroby (obecne albo nieobecne). Ekspresję PD-L1 oceniano na podstawie zestawu testowego PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Pacjentów wykluczano z badania, jeżeli stwierdzono u nich aktywne przerzuty do OUN, czuciową lub ruchową neuropatię stopnia ≥2., niekontrolowaną cukrzycę określoną jako stężenie A1C (HbA1c) ≥8% lub HbA1c ≥7% z powiązanymi objawami cukrzycy, chorobę autoimmunologiczną lub chorobę wymagającą zastosowania immunosupresji, nieinfekcyjne zapalenie płuc lub inne rodzaje śródmiąższowej choroby płuc. Mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres: od 22 do 91); 77% stanowili mężczyźni, w większości rasy białej (67%) lub azjatyckiej (22%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów wyjściowy status sprawności według skali ECOG wynosił 0 (49%), 1 (47%) lub 2 (3%). Czterdzieści siedem procent pacjentów miało udokumentowane wyjściowe stężenie HbA1c wynoszące <5,7%. Wyjściowo 95% pacjentów miało raka urotelialnego z przerzutami, a 5% pacjentów miało nieresekcyjnego raka urotelialnego. Wyjściowo siedemdziesiąt dwa procent pacjentów miało przerzuty trzewne, w tym 22% przerzuty do wątroby. Osiemdziesiąt pięć procent pacjentów miało typ histologiczny w postaci raka urotelialnego (ang. urothelial carcinoma, UC), 6% miało UC z różnicowaniem płaskonabłonkowym mieszanym, a 2% miało inne mieszane warianty histologiczne UC. Czterdzieści sześć procent pacjentów nie kwalifikowało się do otrzymywania cisplatyny, a 54% kwalifikowało się do otrzymywania cisplatyny w momencie randomizacji.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 877 przebadanych pacjentów, których tkanka była dostępna do badania PD-L1, 58% pacjentów miało guzy wykazujące ekspresję PD-L1 na poziomie CPS ≥10, a 42% pacjentów miało guzy wykazujące ekspresję PD-L1 na poziomie CPS<10. Mediana czasu obserwacji wynosiła 17,3 miesiąca (zakres: od 0,3 do 37,2). Pierwszorzędowymi parametrami oceny wyników skuteczności były całkowity czas przeżycia (ang. Overall Survival, OS), czas przeżycia wolny od progresji (ang. Progression Free Survival, PFS) w ocenie według BICR przy użyciu RECIST v.1.1. Drugorzędowym parametrem oceny wyników skuteczności był wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ang. Overall Response Rate, ORR) w ocenie według BICR przy użyciu RECIST v.1.1. Badanie wykazało istotną statystycznie poprawę OS, PFS i ORR u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem w porównaniu do gemcytabiny i chemioterapii opartej na pochodnych platyny.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie wyników skuteczności w badaniu EV-302 znajduje się w tabeli 4 oraz na rycinach 1 i 2. Tabela 4. Wyniki skuteczności w badaniu EV-302

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Produkt leczniczy Padcev + pembrolizumabn = 442	Gemcytabina+platyna n = 444
Całkowity czas przeżycia
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	133 (30,1)	226 (50,9)
Mediana w miesiącach (95% CI)a	31,5 (25,4; -)	16,1 (13,9; 18,3)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,468 (0,376; 0,582)
2-stronna wartość pc	<0,00001
Czas przeżycia bez progresjid
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	223 (50,5)	307 (69,1)
Mediana w miesiącach (95% CI)a	12,5 (10,4; 16,6)	6,3 (6,2; 6,5)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,450 (0,377, 0,538)
2-stronna wartość pc	<0,00001
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (CR + PR)d,f
Potwierdzony wskaźnik ORR (%) (95%CI)e	67,7 (63,1; 72,1)	44,4 (39,7; 49,2)
2-stronna wartość pg	<0,00001
Czas trwania odpowiedzid,f
Mediana w miesiącach (95% CI)a	NR (20,2; -)	7,0 (6,2; 10,2)

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = Nie osiągnięto. a. Na podstawie metody komplementarnej transformacji log-log (Collett, 1994). b. Na podstawie modelu proporcjonalnych stratyfikowanych zagrożeń Coxa. Współczynnik ryzyka < 1 wypada korzystniej w grupie enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem. c. Na podstawie stratyfikowanego testu log-rank. d. Ocenione według BICR przy użyciu RECIST v1.1 e. Na podstawie metody Cloppera-Pearsona (Clopper 1934). f. Obejmuje jedynie pacjentów z mierzalną chorobą wyjściowo (n = 437 w przypadku enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem, n = 441 w przypadku gemcytabiny w skojarzeniu z pochodnymi platyny). Czas trwania odpowiedzi oszacowano w przypadku osób odpowiadających. g. Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według ekspresji PD-L1, zakwalifikowania do otrzymywania cisplatyny i przerzutów do wątroby P Czas (miesiące) Padcev+Pembro Plat+Gem Plat+Gem cenzorowane Plat+Gem adcev+Pembro cenzorowane Padcev+Pembro N narażonych na ryzyko

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas przeżycia (%) Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia, EV-302 Padcev+Pembro Plat+Gem Padcev+Pembro cenzorowane Plat+Gem cenzorowane Czas (miesiące) N narażonych na ryzyko Padcev+Pembro Plat+Gem

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (%) Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji, EV-302 Enfortumab wedotyny w monoterapii Wcześniej leczony rak urotelialny miejscowo zaawansowany lub z przerzutami EV-301 Skuteczność produktu leczniczego Padcev w monoterapii oceniano w badaniu EV - 301 - otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy, do którego włączono 608 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którym podano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 (PD - 1) lub ligandu programowanej śmierci komórki 1 (PD - L1). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był całkowity czas przeżycia (ang. Overall Survival, OS), a drugorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. Progression Free Survival, PFS) i wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ang.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objective Response Rate, ORR) [PFS i ORR były oceniane przez badacza przy użyciu kryteriów RECIST wersja 1,1]. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 i otrzymali oni enfortumab wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. w 1., 8. i 15. dniu 28 - dniowego cyklu lub jedną z następujących chemioterapii według decyzji badacza: docetaksel 75 mg/m 2 (38%), paklitaksel 175 mg/m 2 (36%) lub winflunina 320 mg/m 2 (25%) w 1. dniu 21 - dniowego cyklu. Pacjentów wykluczano z badania, jeżeli stwierdzono u nich aktywne przerzuty do OUN, czuciową lub ruchową neuropatię stopnia ≥2., zakażenie wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV) (HIV 1 lub 2) w wywiadzie, aktywne zapalenie wątroby typu B lub C lub niekontrolowaną cukrzycę określoną jako stężenie HbA1c ≥8% lub HbA1c ≥7% z powiązanymi objawami cukrzycy. Mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres od 30 do 88 lat), 77% stanowili mężczyźni, w większości rasy białej (52%) lub azjatyckiej (33%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów wyjściowy stan sprawności według skali ECOG wynosił 0 (40%) lub 1 (60%). Dziewięćdziesiąt pięć procent (95%) pacjentów miało chorobę przerzutową, a 5% chorobę miejscowo zaawansowaną. Osiemdziesiąt procent pacjentów miało przerzuty trzewne, w tym 31% przerzuty do wątroby. Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów miało typ histologiczny raka urotelialnego/raka przejściowokomórkowego (ang. Transitional Cell Carcinoma, TCC), 14% miało raka urotelialnego/przejściowokomórkowego mieszanego, a około 10% miało inne warianty histologiczne. Łącznie 76 (13%) pacjentów otrzymało ≥3 cykle wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej. Pięćdziesiąt dwa procent (314) pacjentów otrzymało wcześniej inhibitor PD- 1, 47% (284) otrzymało wcześniej inhibitor PD-L1 i dodatkowo 1% (9) pacjentów otrzymało inhibitory zarówno PD-1, jak i PD-L1. Tylko 18% (111) pacjentów odpowiedziało na wcześniejszą terapię inhibitorem PD-1 lub PD-L1.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześćdziesiąt trzy procent (383) pacjentów otrzymało wcześniej schematy oparte na cisplatynie, 26% (159) otrzymało wcześniej schematy oparte na karboplatynie i dodatkowe 11% (65) otrzymało schematy oparte zarówno na cisplatynie, jak i karboplatynie. W tabeli 5 podsumowano wyniki skuteczności w badaniu EV - 301, po medianie czasu obserwacji wynoszącej 11,1 miesiąca (95% CI: 10,6 do 11,6). Tabela 6. Wyniki skuteczności w badaniu EV - 301

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Padcev n = 301	Chemioterapia n = 307
Całkowity czas przeżycia
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	134 (44,5)	167 (54,4)
Mediana w miesiącach (95% CI)	12,9 (10,6; 15,2)	9,0 (8,1; 10,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,702 (0,556; 0,886)
1-stronna wartość p	0,00142*
Czas przeżycia bez progresji†
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	201 (66,8)	231 (75,2)
Mediana w miesiącach (95% CI)	5,6 (5,3; 5,8)	3,7 (3,5; 3,9)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,615 (0,505; 0,748)
1-stronna wartość p	<0,00001‡
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (CR + PR)†
ORR (%) (95% CI)	40,6 (35,0; 46,5)	17,9 (13,7; 22,8)
1-stronna wartość p	<0,001§
Wskaźnik odpowiedzi całkowitej (%)	4,9	2,7
Wskaźnik odpowiedzi częściowej (%)	35,8	15,2
Czas trwania odpowiedzi u pacjentów odpowiadających na leczenie
Mediana w miesiącach (95% CI)	7,4 (5,6; 9,5)	8,1 (5,7; 9,6)

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* wcześniej określony próg skuteczności = 0,00679, 1-stronny (dostosowany według obserwowanych 301 zgonów) † ocenione przez badacza przy użyciu kryteriów RECIST wersja 1.1 ‡ wcześniej określony próg skuteczności = 0,02189, 1-stronny (dostosowany według obserwowanych 432 zdarzeń PFS1) § wcześniej określony próg skuteczności = 0,025, 1-stronny (dostosowany według frakcji 100% danych) Rycina 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia, EV-301

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań enfortumabu wedotyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak urotelialny (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Średnia szacowana objętość dystrybucji ADC w stanie stacjonarnym wynosiła 12,8 l po podaniu enfortumabu wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. W warunkach in vitro , stopień wiązania niesprzężonej MMAE z białkami osocza ludzkiego wahał się od 68% do 82%. Niesprzężona MMAE prawdopodobnie nie wypiera leków wiążących się w dużym stopniu z białkami ani nie jest wypierana przez te produkty lecznicze. Badania w warunkach in vitro wskazują, że niesprzężona MMAE jest substratem glikoproteiny P. Metabolizm Niewielka część niesprzężonej MMAE uwalniana z enfortumabu wedotyny ulega metabolizmowi. Dane z badań w warunkach in vitro wskazują, że metabolizm niesprzężonej MMAE odbywa się głównie na drodze utleniania przez CYP3A4. Eliminacja Średni klirens ADC i niesprzężonej MMAE u pacjentów wynosiły odpowiednio 0,11 l/h i 2,11 l/h. Spadek stężenia ADC w fazie eliminacji opisywała funkcja wielowykładnicza z okresem półtrwania równym 3,6 dnia.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydaje się, że eliminacja niesprzężonej MMAE jest ograniczona szybkością uwalniania z enfortumabu wedotyny. Spadek stężenia niesprzężonej MMAE w fazie eliminacji opisywała funkcja wielowykładnicza z okresem półtrwania równym 2,6 dnia. Wydalanie Niesprzężona MMAE wydala się głównie w kale i w mniejszym stopniu w moczu. Po podaniu pojedynczej dawki innego ADC, który zawierał niesprzężoną MMAE, około 24% całkowitej ilości podanej niesprzężonej MMAE stwierdzono w kale i w moczu w postaci niezmienionej niesprzężonej MMAE przez okres 1 tygodnia. Większość odzyskanej niesprzężonej MMAE wydalała się w kale (72%). Oczekuje się, że po podaniu enfortumabu wedotyny profil wydalania niesprzężonej MMAE będzie podobny. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych wskazuje, że wiek [zakres: od 24 do 90 lat; 60% (450/748) >65 lat, 19% (143/748) >75 lat] nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę enfortumabu wedotyny.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa i płeć Na podstawie analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych stwierdzono, że rasa [69% (519/748) biała, 21% (158/748) azjatycka, 1% (10/748) czarna i 8% (61/748) inna lub nieznana] ani płeć [73% (544/748) mężczyźni] nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę enfortumabu wedotyny. Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę ADC i niesprzężonej MMAE oceniano po podaniu enfortumabu wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. pacjentom z łagodnymi (CrCL >60–90 ml/min), umiarkowanymi (CrCL = 30– 60 ml/min) i ciężkimi (CrCL 15–<30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano znaczących różnic AUC ekspozycji na ADC lub niesprzężoną MMAE w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Enfortumabu wedotyny nie oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCL <15 ml/min).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, wykorzystując dane z badań klinicznych z udziałem pacjentów z rakiem urotelialnym z przerzutami nie stwierdzono istotnych różnic między ekspozycją ADC. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita od 1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AST lub bilirubina całkowita ≤GGN i AST >GGN) z wcześniej leczonym oraz wcześniej nieleczonym rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami obserwowano odpowiednio 37% i 16% wzrost wartości średniego stężenia niesprzężonej MMAE w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Enfortumab wedotyny badano jedynie u ograniczonej liczby pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (n = 5) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (n=1).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolna aktywność AST) lub przeszczepienia wątroby na farmakokinetykę ADC lub niesprzężonej MMAE nie jest znany. Przewidywania modelowania farmakokinetycznego oparte na fizjologii Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie enfortumabu wedotyny z ketokonazolem (skojarzony inhibitor P - gp i silny inhibitor CYP3A) zwiększy wartość C max niesprzężonej MMAE i w niewielkim stopniu wartość AUC bez zmiany ekspozycji na ADC. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie enfortumabu wedotyny z ryfampicyną (skojarzony induktor P-gp i silny induktor CYP3A) zmniejszy wartość C max niesprzężonej MMAE i w niewielkim stopniu wartość AUC bez zmiany ekspozycji na ADC. Pełen wpływ ryfampicyny na C max niesprzężonej MMAE w modelu PBPK może być niedoszacowany. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie enfortumabu wedotyny nie wpłynie na ekspozycję na midazolam (czuły substrat CYP3A).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania w warunkach in vitro z użyciem mikrosomów wątroby człowieka wskazują, że niesprzężona MMAE hamuje CYP3A4/5, ale nie wpływa na inne izoformy CYP450. Niesprzężona MMAE nie indukowała głównych enzymów CYP450 w ludzkich hepatocytach. Badania w warunkach in vitro Dane z badań w warunkach in vitro wskazują, że niesprzężona MMAE jest substratem, ale nie inhibitorem, białka transportującego pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp). W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że niesprzężona MMAE nie była substratem białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), białka oporności wielolekowej 2 (ang. Multidrug Resistance-Associated Protein 2, MRP2), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (ang. Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 (OATP1B1) lub 1B3 (OATP1B3), nośnika 2 kationów organicznych (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT2) ani nośnika 1 (ang. Organic Anion Transporter 1, OAT1) lub 3 (OAT3) anionów organicznych.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niesprzężona MMAE nie była inhibitorem pompy eksportującej kwasy żółciowe (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3 w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania genotoksyczności wykazały, że MMAE nie ma zauważalnego potencjału genotoksycznego w bakteryjnym teście mutacji powrotnych (test Amesa) ani w teście mutacji na mysich komórkach chłoniaka L5178Y TK+/-. MMAE indukowała aberracje chromosomalne w teście mikrojądrowym u szczurów, co było spójne z działaniem farmakologicznym środków niszczących mikrotubule. W badaniach na szczurach (4- i 13-tygodniowych) i na małpach (4-tygodniowych) po podaniu wielokrotnym zaobserwowano zmiany skórne. Zmiany skórne w pełni ustępowały pod koniec 6- tygodniowego okresu zdrowienia. Hiperglikemia zgłaszana w badaniach klinicznych nie występowała w badaniach toksyczności zarówno na szczurach jak i na małpach i u żadnego z gatunków nie stwierdzono zmian histopatologicznych w trzustce. Obserwowano toksyczne działanie na płód (zmniejszenie wielkości miotu lub całkowita utrata miotu), a zmniejszenie wielkości miotu odzwierciedlał wzrost wczesnych resorpcji.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Średnia masa ciała płodu u przeżywających płodów dla dawki 2 mg/kg mc. była zmniejszona w porównaniu z grupą kontrolną. Związane ze stosowaniem enfortumabu wedotyny deformacje szkieletu płodu uznano za opóźnienia rozwojowe. Stosowanie dawki 2 mg/kg mc (w przybliżeniu podobnej do ekspozycji występującej po zastosowaniu dawki zalecanej u ludzi) prowadziło do toksyczności dla matki, śmierci zarodka lub płodu oraz strukturalnych wad rozwojowych, które obejmowały wytrzewienie, nieprawidłowo skręcone kończyny tylne, brak przednich łap, nieprawidłowe położenie narządów wewnętrznych oraz połączenie łuków szyjnych. Ponadto zaobserwowano nieprawidłowości w obrębie szkieletu (asymetryczne, połączone, nie w pełni skostniałe i zniekształcone mostki, zniekształcone łuki szyjne oraz jednostronne skostnienie środkowej części klatki piersiowej) oraz zmniejszoną masę ciała płodów.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne działanie na jądra, obserwowane wyłącznie u szczurów, było częściowo odwracalne na koniec 24-tygodniowego okresu zdrowienia. Nie przeprowadzono oddzielnych badań przedklinicznych enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Roztwór przygotowany w fiolce Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po rekonstytucji roztwór z fiolki należy natychmiast dodać do worka infuzyjnego. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania fiolek z przygotowanym roztworem do czasu użycia odpowiada użytkownik, jednak nie powinno się ich przechowywać dłużej niż 24 godziny w lodówce, w temperaturze od 2°C do 8°C. Nie zamrażać. Rozcieńczony roztwór do podawania w worku infuzyjnym Z mikrobiologicznego punktu widzenia po rozcieńczeniu w worku infuzyjnym rozcieńczony roztwór z worka należy natychmiast podać pacjentowi.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania rozcieńczonego roztworu do podawania do czasu użycia odpowiada użytkownik, jednak nie powinno się go przechowywać dłużej niż 16 godzin w lodówce, w temperaturze od 2°C do 8°C, wliczając czas infuzji. Nie zamrażać. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Przechowywać w lodówce (od 2°C do 8°C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z produktem leczniczym Padcev 20 mg w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiową uszczelką 20 mm z zielonym pierścieniem i zielonym wieczkiem. Każde pudełko zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Fiolka z produktem leczniczym Padcev 30 mg w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiową uszczelką 20 mm ze srebrnym pierścieniem i żółtym wieczkiem. Każde pudełko zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja przygotowania i podawania Rekonstytucja w fiolce jednodawkowej 1. Należy przestrzegać procedury właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. 2. Należy zastosować odpowiednią technikę aseptyczną w celu rekonstytucji i przygotowywania roztworów do podawania. 3. Obliczyć zalecaną dawkę na podstawie masy ciała pacjenta w celu określenia liczby i mocy (20 mg lub 30 mg) potrzebnych fiolek. 4.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Przygotować roztwór w każdej fiolce w opisany poniżej sposób i w miarę możliwości kierować strumień sterylnej wody do wstrzykiwań wzdłuż ścianek fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowany proszek: a. Fiolka 20 mg: dodać 2,3 ml sterylnej wody do wstrzykiwań, aby uzyskać roztwór enfortumabu wedotyny o stężeniu 10 mg/ml. b. Fiolka 30 mg: dodać 3,3 ml sterylnej wody do wstrzykiwań, aby uzyskać roztwór enfortumabu wedotyny o stężeniu 10 mg/ml. 5. Powoli obracać każdą fiolkę, aż zawartość całkowicie się rozpuści. Umożliwić osiadanie przygotowanej zawartości fiolki lub fiolek przez co najmniej 1 minutę, aż znikną pęcherzyki. Nie potrząsać fiolką. Nie narażać na bezpośrednie działanie światła słonecznego. 6. Sprawdzić wzrokowo roztwór na obecność cząstek stałych i przebarwień. Przygotowany roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do żółtego i wolny od widocznych cząstek stałych. Usunąć wszelkie fiolki z widocznymi cząstkami stałymi lub przebarwieniami.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczanie w worku infuzyjnym 7. Pobrać obliczoną wielkość dawki przygotowanego roztworu z fiolki lub fiolek i przenieść do worka infuzyjnego. 8. Rozcieńczyć enfortumab wedotyny dekstrozą 50 mg/ml (5%) lub chlorkiem sodu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem Ringera z mleczanem do wstrzykiwań. Wielkość worka infuzyjnego powinna umożliwić dodanie wystarczającej objętości rozpuszczalnika do osiągnięcia końcowego stężenia enfortumabu wedotyny od 0,3 mg/ml do 4 mg/ml. Rozcieńczony roztwór enfortumabu wedotyny do podawania jest zgodny z workami do wlewów dożylnych składającymi się z polichlorku winylu (PVC), octanu etylowinylu, poliolefiny na przykład polipropylenu (PP) lub butelkami i.v. składającymi się z polietylenu (PE), politereftalanu etylenu modyfikowanego glikolem oraz z zestawami do infuzji składającymi się z PVC i plastyfikatora: ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP) lub trimelitanu tris(2-etyloheksylu) (TOTM)), PE oraz membranami filtracyjnymi (wielkość porów: od 0,2 do 1,2 μm) składającymi się z polietylenosulfonu, polifluorku winylidenu lub mieszanych estrów celulozy.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

9. Wymieszać rozcieńczony roztwór, delikatnie odwracając worek. Nie potrząsać workiem. Nie narażać na bezpośrednie działanie światła słonecznego. 10. Przed użyciem sprawdzić wzrokowo worek infuzyjny na obecność jakichkolwiek cząstek stałych i przebarwień. Przygotowany roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do żółtego i wolny od widocznych cząstek stałych. Nie używać worka infuzyjnego w razie zaobserwowania cząstek stałych lub przebarwień. 11. Usunąć wszelkie niezużyte pozostałości we fiolkach jednodawkowych. Podawanie 12. Podawać we wlewie przez 30 minut przez linię dożylną. Nie podawać jako wstrzyknięcie dożylne ani bolus. Nie zaobserwowano żadnej niezgodności między przygotowanym roztworem a wyrobem do podawania leków w systemie zamkniętym składającym się z kopolimeru akrylonitrylo-butadieno- styrenowego (ABS), akrylu, węgla aktywowanego, monomerów etylenowo- propylenowo - dienowych, kopolimeru metakrylanu i ABS, poliwęglanu, poliizoprenu, polioksymetylenu, PP, silikonu, stali nierdzewnej i elastomeru termoplastycznego.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 20 mg

Dane farmaceutyczne

13. Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. 14. Podczas podawania zaleca się stosowanie filtrów liniowych lub strzykawkowych (wielkość porów: od 0,2 do 1,2 μm; zalecane materiały: polietylenosulfon, polifluorek winylidenu, mieszane estry celulozy). Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Padcev 20 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Padcev 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Padcev 20 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 20 mg enfortumabu wedotyny. Padcev 30 mg proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Jedna fiolka proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji zawiera 30 mg enfortumabu wedotyny. Po rekonstytucji każdy ml roztworu zawiera 10 mg enfortumabu wedotyny. Enfortumab wedotyny składa się z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1 kappa, sprzężonego ze środkiem niszczącym mikrotubule, monometylo aurystatyną E (ang. Monomethyl Auristatin E, MMAE) za pośrednictwem maleimidokaproilo walino-cytrulinowego łącznika rozszczepianego przez proteazę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Biały do białawego liofilizowany proszek.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Padcev w skojarzeniu z pembrolizumabem jest wskazany w pierwszej linii leczenia raka urotelialnego nieresekcyjnego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy kwalifikują się do chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Produkt leczniczy Padcev jest wskazany w monoterapii raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 lub inhibitor ligandu programowanej śmierci komórki 1 (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Padcev powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapewnić dobry dostęp żylny (patrz punkt 4.4). Dawkowanie Zalecana dawka enfortumabu wedotyny w monoterapii wynosi 1,25 mg/kg mc. (maksymalnie do 125 mg u pacjentów o masie ciała ≥100 kg) i podaje się ją we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1., 8. i 15. dniu 28 - dniowego cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności. Zalecana dawka enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem wynosi 1,25 mg/kg mc. (maksymalnie do 125 mg u pacjentów o masie ciała ≥100 kg) i podaje się ją we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1. i 8. dniu każdego trzytygodniowego (21-dniowego) cyklu do czasu progresji choroby lub wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka pembrolizumabu to 200 mg co 3 tygodnie albo 400 mg co 6 tygodni podawana we wlewie dożylnym przez 30 minut. Jeżeli oba leki są podawane tego samego dnia, pacjenci powinni otrzymać pembrolizumab po enfortumabie wedotyny. Dodatkowe informacje na temat dawkowania pembrolizumabu, patrz ChPL pembrolizumabu. Tabela 1. Zalecane zmniejszenie dawki enfortumabu wedotyny w przypadku działań niepożądanych

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

	Stopień zmniejszenia dawki
Dawka początkowa	1,25 mg/kg mc. do 125 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	1,0 mg/kg mc. do 100 mg
Drugie zmniejszenie dawki	0,75 mg/kg mc. do 75 mg
Trzecie zmniejszenie dawki	0,5 mg/kg mc. do 50 mg

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Modyfikacje dawki Tabela 2. Przerwanie, zmniejszenie i odstawienie dawki enfortumabu wedotyny u pacjentów z rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie*	Modyfikacja dawki*
Reakcje skórne	Podejrzewany zespółStevensa-Johnsona (ang. Stevens- Johnson Syndrome, SJS) lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka (ang. Toxic Epidermal Necrolysis, TEN), lub zmianypęcherzowe	Natychmiast wstrzymać podawanie i objąć pacjenta opieką specjalistyczną.
Potwierdzony SJS lub TEN; stopień 4. lub nawracający stopień 3.	Zakończyć leczenie
Pogorszenie stopnia 2. Stopień 2. z gorączką Stopień 3.	dawce lub rozważyć zmniejszeniedawki o jeden stopień (patrz Tabela 1)

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1.  Rozważyć objęcie pacjenta opieką specjalistyczną  Wznowić podawanie w tej samej

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Hiperglikemia	Glikemia>13,9 mmol/l (>250 mg/dl)	≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl)
Nieinfekcyjne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc (ang. interstitial lung disease, ILD)	Stopień 2.	stopień (patrz Tabela 1)
Stopień ≥3.	Zakończyć leczenie
Neuropatia obwodowa	Stopień 2.	stopnia ≤1.a następnie wznowić leczenie w dawce zmniejszonej o jeden stopień (patrz Tabela 1)
Stopień ≥3.	Zakończyć leczenie

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

 Wstrzymać podawanie, dopóki zwiększone stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości  Wznowić leczenie w tej samej dawce  Wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., następnie wznowić podawanie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden  Wstrzymać podawanie do uzyskania  W przypadku pierwszego wystąpienia wznowić leczenie w tej samej dawce  W przypadku nawrotu wstrzymać podawanie do uzyskania stopnia ≤1., *Toksyczności oceniano według Wspólnych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych National Cancer Institute (ang. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events; NCI-CTCA), wersja 5,0, zgodnie z którymi stopień 1. oznacza nasilenie łagodne, stopień 2. umiarkowane, stopień 3. ciężkie, a stopień 4. zagrażające życiu Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi [klirens kreatyniny (ang. Creatinine Clearance, CrCL) >60–90 ml/min], umiarkowanymi (CrCL 30–60 ml/min) ani ciężkimi (CrCL 15–<30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. Enfortumabu wedotyny nie oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCL <15 ml/min) (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby [bilirubina całkowita od 1 do 1,5 × górnej granicy normy (GGN) i dowolna aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AST) lub bilirubina całkowita ≤GGN i AST >GGN]. Enfortumab wedotyny oceniano tylko w ograniczonej grupie pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Należy spodziewać się, że zaburzenia czynności wątroby zwiększają ogólnoustrojową ekspozycję na MMAE (lek cytotoksyczny); dlatego też należy ściśle monitorować pacjentów w kierunku potencjalnych działań niepożądanych. Ze względu na niewielką liczbę danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie można podać konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie enfortumabu wedotyny u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenie raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami. Sposób podawania Produkt leczniczy Padcev podaje się dożylnie. Zalecana dawka musi być podawana we wlewie dożylnym przez 30 minut. Enfortumabu wedotyny nie można podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus). Instrukcja dotycząca rekonstytucji i rozcieńczenia produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy dokładnie odnotować nazwę i numer serii podawanego produktu. Reakcje skórne Reakcje skórne związane z podawaniem enfortumabu wedotyny są wynikiem jego wiązania do nektyny-4 ulegającej ekspresji w skórze. W przypadku wystąpienia gorączki lub objawów grypopodobnych, które mogą być pierwszymi objawami ciężkiej reakcji skórnej, należy obserwować pacjentów. Donoszono o występowaniu reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w związku ze stosowaniem enfortumabu wedotyny, głównie w postaci wysypki plamisto-grudkowej. Częstość występowania reakcji skórnych była większa, gdy enfortumab wedotyny podawano w skojarzeniu z pembrolizumabem w porównaniu do enfortumabu wedotyny podawanego w monoterapii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały również skórne działania niepożądane o ciężkim nasileniu, w tym SJS i TEN, ze skutkiem śmiertelnym, głównie w trakcie pierwszego cyklu leczenia. Należy monitorować pacjentów w kierunku reakcji skórnych, począwszy od pierwszego cyklu i przez cały czas leczenia. W przypadku wystąpienia reakcji skórnych o nasileniu łagodnym do umiarkowanego można rozważyć odpowiednie leczenie, takie jak miejscowe podawanie kortykosteroidów i podawanie leków przeciwhistaminowych. W razie podejrzenia SJS lub TEN, lub w przypadku wystąpienia zmian pęcherzowych należy natychmiast wstrzymać leczenie i objąć pacjentów opieką specjalistyczną; potwierdzenie histologiczne, w tym rozważenie wykonania kilku biopsji, ma kluczowe znaczenie dla wczesnego rozpoznania, ponieważ diagnoza i interwencja mogą poprawić rokowanie. Należy trwale odstawić produkt leczniczy Padcev w przypadku potwierdzenia SJS lub TEN, reakcji stopnia 4.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

lub nawracających reakcji skórnych stopnia 3. W przypadku pogorszenia reakcji stopnia 2., wystąpienia reakcji stopnia 2. z gorączką lub wystąpienia reakcji skórnych stopnia 3. należy wstrzymać leczenie do uzyskania stopnia ≤1. i rozważyć objęcie pacjentów opieką specjalistyczną. Wznowić leczenie w tej samej dawce lub rozważyć zmniejszenie dawki o jeden stopień (patrz punkt 4.2). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD o ciężkim nasileniu, zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu. Częstość występowania nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD, w tym zdarzeń o ciężkim nasileniu, była większa podczas podawania enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem w porównaniu do enfortumabu wedotyny podawanego w monoterapii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy monitorować w kierunku przedmiotowych i podmiotowych objawów nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD, takich jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniach radiologicznych. W przypadku zdarzeń stopnia ≥ 2. należy podać kortykosteroidy (np. prednizon lub jego odpowiednik w dawce początkowej 1-2 mg/kg mc./dobę, którą następnie należy stopniowo zmniejszać). Należy wstrzymać leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia 2. i rozważyć zmniejszenie dawki. Należy zakończyć leczenie produktem leczniczym Padcev w przypadku nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2). Hiperglikemia Hiperglikemia i kwasica ketonowa cukrzycowa (ang. Diabetic Ketoacidosis, DKA), w tym przypadki zgonów, występowały u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie lub bez niej, leczonych enfortumabem wedotyny (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia występowała częściej u pacjentów z wcześniej istniejącą hiperglikemią lub wysokim wskaźnikiem masy ciała (BMI ≥30 kg/m 2 ). Pacjentów ze stężeniem HbA1c ≥8% w punkcie wyjściowym wykluczono z badań klinicznych. Przed podaniem dawki i okresowo przez cały czas trwania leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi należy monitorować stężenie glukozy u pacjentów z cukrzycą lub narażonych na ryzyko cukrzycy bądź hiperglikemii. Jeżeli stężenie glukozy jest podwyższone, tj. ma wartość >13,9 mmol/l (>250 mg/dl), należy odstawić produkt leczniczy Padcev do czasu aż stężenie glukozy nie zmniejszy się do wartości ≤13,9 mmol/l (≤250 mg/dl) i wdrożyć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.2). Ciężkie zakażenia Donoszono o występowaniu ciężkich zakażeń, takich jak posocznica (w tym przypadków śmiertelnych) u pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny. Podczas leczenia należy ściśle monitorować pacjentów w kierunku pojawienia się ewentualnych cięzkich zakażeń.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Neuropatia obwodowa Podczas podawania enfortumabu wedotyny występowała neuropatia obwodowa, głównie neuropatia obwodowa czuciowa, w tym reakcje stopnia ≥3. (patrz punkt 4.8). Pacjentów z wcześniej istniejącą neuropatią obwodową stopnia ≥2. wykluczono z badań klinicznych. Pacjentów należy monitorować w kierunku wystąpienia objawów lub nasilenia istniejącej neuropatii obwodowej, ponieważ tacy pacjenci mogą wymagać opóźnienia w podawaniu, zmniejszenia dawki lub odstawienia enfortumabu wedotyny (patrz Tabela 1). Produkt leczniczy Padcev należy trwale odstawić w przypadku neuropatii obwodowej stopnia ≥3. (patrz punkt 4.2). Zaburzenia oka U pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny występowały zaburzenia oka, głównie zespół suchego oka (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów w kierunku zaburzenia oka. W ramach profilaktyki zespołu suchego oka należy rozważyć podawanie sztucznych łez i skierowanie na badanie okulistyczne, jeżeli objawy oczne nie ustąpiły lub uległy pogorszeniu.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Wynaczynienie w miejscu podania wlewu W przypadku wynaczynienia obserwowano uszkodzenie skóry i tkanek miękkich po podaniu enfortumabu wedotyny (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Padcev należy zapewnić dobry dostęp żylny i w trakcie podawania monitorować możliwe wynaczynienia w miejscu podania wlewu. Jeżeli nastąpi wynaczynienie, należy przerwać wlew i monitorować pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych. Toksyczność dla zarodka lub płodu i antykoncepcja Kobiety w ciąży należy poinformować o potencjalnym ryzyku dla płodu (patrz punkty 4.6 i 5.3). Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia enfortumabem wedotyny, stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy od zakończenia leczenia.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby mężczyźni leczeni enfortumabem wedotyny nie spłodzili dziecka w czasie trwania leczenia i przez okres do 9 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev. Informacja dla pacjenta Lekarz przepisujący Padcev ma obowiązek omówić z pacjentem ryzyka związane z leczeniem tym produktem leczniczym, w tym z leczeniem skojarzonym z pembrolizumabem. Każdorazowo po przepisaniu leku pacjent powinien otrzymać ulotkę dla pacjenta oraz kartę dla pacjenta.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji z enfortumabem wedotyny. Jednoczesne podawanie enfortumabu wedotyny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A4 (substraty) nie wiąże się z klinicznie istotnym ryzykiem wywołania interakcji farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2). Wpływ innych produktów leczniczych na substancję czynną enfortumab wedotyny Inhibitory, substraty lub induktory CYP3A4 Na podstawie modelowania farmakokinetycznego opartego na fizjologii (ang. Physiologically-based Pharmacokinetics, PBPK) przewiduje się, że jednoczesne podawanie enfortumabu wedotyny z ketokonazolem (skojarzony inhibitor P - gp i silny inhibitor CYP3A) zwiększa wartość C max niesprzężonej MMAE i w niewielkim stopniu wartość AUC bez zmiany ekspozycji na ADC. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego leczenia inhibitorami CYP3A4. Pacjenci, którzy otrzymują jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 (np.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Interakcje

boceprewir, klarytromycynę, kobicystat, indinawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycynę, worykonazol) powinni być ściśle monitorowani w kierunku oznak toksyczności. Nie przewiduje się, aby niesprzężona MMAE zmieniała AUC jednocześnie stosowanych leków będących substratami CYP3A4 (np. midazolam). Silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum) mogą zmniejszać ekspozycję na niesprzężoną MMAE z umiarkowanym skutkiem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet U kobiet w wieku rozrodczym zaleca się wykonanie testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy od zakończenia leczenia. Zaleca się, aby mężczyźni leczeni enfortumabem wedotyny nie spłodzili dziecka w czasie trwania leczenia i przez okres do 9 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev. Ciąża Na podstawie wyników badań na zwierzętach można podejrzewać, że produkt leczniczy Padcev podawany kobiecie w ciąży może uszkodzić płód. Badania rozwoju zarodka lub płodu przeprowadzone u samic szczurów wykazały, że dożylne podawanie enfortumabu wedotyny spowodowało zmniejszenie liczby żywych płodów, zmniejszenie wielkości miotu i zwiększenie częstości występowania wczesnych resorpcji (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkt leczniczy Padcev nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy enfortumab wedotyny przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią. Podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego Padcev należy przerwać karmienie piersią. Płodność W szczurów, wielokrotne podanie enfortumabu wedotyny powodowało toksyczne działanie na jądra i może zmieniać płodność u samców. Wykazano, że MMAE ma właściwości aneugeniczne (patrz punkt 5.3). W związku z tym zaleca się, aby mężczyźni leczeni tym produktem leczniczym oddali próbki nasienia do zamrożenia i przechowania przed rozpoczęciem leczenia. Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Padcev na płodność u ludzi.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Padcev nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Enfortumab wedotyny w monoterapii Bezpieczeństwo stosowania enfortumabu wedotyny w monoterapii oceniano u 793 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę enfortumabu wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. w dwóch badaniach fazy I (EV-101 i EV-102), trzech badaniach fazy II (EV-103, EV-201 i EV-203) oraz jednym badaniu fazy III (EV-301) (patrz Tabela 3). Mediana czasu ekspozycji pacjentów na enfortumab wedotyny wynosiła 4,7 miesiąca (zakres: od 0,3 do 55,7 miesiąca). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi enfortumabu wedotyny były łysienie (47,7%), zmniejszony apetyt (47,2%), zmęczenie (46,8%), biegunka (39,1%), neuropatia obwodowa czuciowa (38,5%), nudności (37,8%), świąd (33,4%), zaburzenia smaku (30,4%), niedokrwistość (29,1%), zmniejszenie masy ciała (25,2%), wysypka plamisto-grudkowa (23,6%), suchość skóry (21,8%), wymioty (18,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (17%), hiperglikemia, (14,9%), zespół suchego oka (12,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (12,7%) i wysypka (11,6%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były biegunka (2,1%) i hiperglikemia (2,1%). Dwadzieścia jeden procent pacjentów trwale odstawiło enfortumab wedotyny z powodu działań niepożądanych; najczęstszym działaniem niepożądanym (≥2%) prowadzącym do odstawienia dawki była neuropatia obwodowa czuciowa (4,8%). Działania niepożądane prowadzące do przerwania podawania dawki wystąpiły u 62% pacjentów; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do przerwania podawania dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (14,8%), zmęczenie (7,4%), wysypka plamisto-grudkowa (4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (3,4%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (3,2%), niedokrwistość (3,2%), hiperglikemia (3,2%), zmniejszona liczba neutrofilów (3%), biegunka (2,8%), wysypka (2,4%) i neuropatia obwodowa ruchowa (2,1%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Trzydzieści osiem procent pacjentów wymagało zmniejszenia dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych; najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były: neuropatia obwodowa czuciowa (10,3%), zmęczenie (5,3%), wysypka plamisto-grudkowa (4,2%) i zmniejszony apetyt (2,1%). Enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem  Jeżeli enfortumab wedotyny jest podawany w skojarzeniu z pembrolizumabem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL pembrolizumabu. Bezpieczeństwo stosowania enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano u 564 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę enfortumabu wedotyny wynoszącą 1,25 mg/kg mc. w skojarzeniu z pembrolizumabem w jednym badaniu fazy II (EV-103) oraz jednym badaniu fazy III (EV-302) (patrz Tabela 3). Mediana czasu ekspozycji pacjentów na enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem wynosiła 9,4 miesiąca (zakres: od 0,3 do 34,4 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem były neuropatia obwodowa czuciowa (53,4%), świąd (41,1%), zmęczenie (40,4%), biegunka (39,2%), łysienie (38,5%), wysypka plamisto-grudkowa (36%), zmniejszona masa ciała (36%), zmniejszony apetyt (33,9%), nudności (28,4%), niedokrwistość (25,7%), zaburzenia smaku (24,3%), suchość skóry (18,1%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (16,8%), hiperglikemia (16,7%), zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (15,4%), zespół suchego oka (14,4%), wymioty (13,3%), wysypka plamista (11,3%), niedoczynność tarczycy (10,5%) i neutropenia (10,1%). Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥2%) były biegunka (3%) i nieinfekcyjne zapalenie płuc (2,3%). Trzydzieści sześć procent pacjentów trwale odstawiło enfortumab wedotyny z powodu działań niepożądanych, najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do odstawienia były neuropatia obwodowa czuciowa (12,2%) i wysypka plamisto-grudkowa (2%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane prowadzące do przerwania podawania dawki enfortumabu wedotyny wystąpiły u 72% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do przerwania podawania dawki były neuropatia obwodowa czuciowa (17%), wysypka plamisto-grudkowa (6,9%), biegunka (4,8%), zmęczenie (3,7%), nieinfekcyjne zapalenie płuc (3,7%), hiperglikemia (3,4%), neutropenia (3,2%), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (3%), świąd (2,3%) i niedokrwistość (2%). Działania niepożądane prowadzące do zmniejszenia dawki enfortumabu wedotyny wystąpiły u 42,4% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (≥2%) prowadzącymi do zmniejszenia dawki były neuropatia obwodowa czuciowa (9,9%), wysypka plamisto-grudkowa (6,4%), zmęczenie (3,2%), biegunka (2,3%) i neutropenia (2,1%). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii lub w skojarzeniu z pembrolizumabem lub zgłaszane po wprowadzeniu enfortumabu wedotyny do obrotu wymieniono w tym punkcie według częstości występowania.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Częstość określono w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Tabela 3. Działania niepożądane u pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

	Monoterapia	W skojarzeniu z pembrolizumabem
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Posocznica	Posocznica
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Niedokrwistość	Niedokrwistość
Nieznana1	Neutropenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszona liczba neutrofili	Neutropenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszona liczba neutrofili
Zaburzenia endokrynologiczne
Bardzo często		Niedoczynność tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Hiperglikemia, zmniejszony apetyt	Hiperglikemia, zmniejszony apetyt
Nieznana1	Cukrzycowa kwasica ketonowa	Cukrzycowa kwasica ketonowa

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia smaku	Neuropatia obwodowa czuciowa, zaburzenia smaku
Często	Neuropatia obwodowa, neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowo- ruchowa, parestezja, niedoczulica, zaburzenia chodu,osłabienie mięśni	Neuropatia obwodowa ruchowa, neuropatia obwodowa czuciowo- ruchowa, parestezja, niedoczulica, zaburzenia chodu, osłabienie mięśni
Niezbyt często	Polineuropatia demielinizacyjna, polineuropatia, neurotoksyczność, dysfunkcja ruchowa, zaburzenia czucia, atrofia mięśni, neuralgia, porażenie nerwu strzałkowego,utrata czucia, uczucie pieczenia skóry, uczucie pieczenia	Neurotoksyczność, zaburzenia czucia, miastenia rzekomoporaźna, neuralgia, porażenie nerwu strzałkowego, uczucie pieczenia skóry
Zaburzenia oka
Bardzo często	Zespół suchego oka	Zespół suchego oka
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często		Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD2
Często	Nieinfekcyjne zapaleniepłuc/ILD2
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Biegunka, wymioty, nudności	Biegunka, wymioty, nudności
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Łysienie, świąd, wysypka, wysypka plamisto-grudkowa, suchość skóry	Łysienie, świąd, wysypkaplamisto-grudkowa, suchość skóry,wysypka plamista
Często	Wykwit polekowy, złuszczanie skóry, zapalenie spojówek, dermatoza pęcherzowa, powstawanie pęcherzy, zapalenie jamy ustnej, zespół erytrodystezji dłoniowo- podeszwowej, wyprysk, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka plamista, wysypka grudkowa,wysypka świądowa, wysypka pęcherzykowa	Wysypka, złuszczanie skóry, zapalenie spojówek, dermatoza pęcherzowa, powstawanie pęcherzy, zapalenie jamy ustnej, zespół erytrodystezji dłoniowo-podeszwowej, wyprysk, rumień, wysypka rumieniowata, wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka świądowa, wysypka pęcherzykowa, rumień wielopostaciowy, zapalenieskóry
Niezbyt często	Uogólnione złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, wysypka złuszczająca, pemfigoid, wysypka plamisto- pęcherzykowa, zapalenie skóry, alergiczne zapalenie skóry, kontaktowe zapalenie skóry, wyprzenie, podrażnienie skóry, wyprysk zastoinowy, pęcherzz krwią	Wykwit polekowy, uogólnione złuszczające zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, pemfigoid, kontaktowe zapalenie skóry, wyprzenie, podrażnienie skóry, wyprysk zastoinowy
Nieznana1	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespółStevensa-Johnsona, martwicanaskórka, związane z lekiem	Martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, martwica naskórka, związane z lekiem

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

	symetryczne wyprzenie i wykwity zgięciowe,	symetryczne wyprzenie i wykwityzgięciowe,
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często		Zapalenie mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie	Zmęczenie
Często	Wynaczynienie w miejscu wlewu	Wynaczynienie w miejscu wlewu
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszonamasa ciała	Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zmniejszona masa ciała
Często		Lipaza podwyższona
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach
Często	Reakcje związane z wlewem	Reakcje związane z wlewem

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

1 Na podstawie danych zgromadzonych na całym świecie po wprowadzeniu produktu do obrotu. 2. Obejmuje: zespół ostrej niewydolności oddechowej, autoimmunologiczną chorobę płuc, chorobę płuc o podłożu immunologicznym, śródmiąższową chorobę płuc, zmętnienie płuc, organizujące się zapalenie płuc, zapalenie płuc, zwłóknienie płuc, toksyczność płucną i sarkoidozę. Opis wybranych działań niepożądanych Immunogenność Łącznie 697 pacjentów zbadano w kierunku immunogenności enfortumabu wedotyny podanego w dawce 1,25 mg/kg mc. w monoterapii; 16 pacjentów potwierdzono jako dodatnich pod względem obecności przeciwciał przeciwlekowych (ang. Anti Drug Antibodies, ADA) w punkcie wyjściowym, a spośród pacjentów ujemnych w punkcie wyjściowym (N = 681), łącznie 24 (3,5%) było później dodatnich. Łącznie 490 pacjentów zbadano w kierunku immunogenności enfortumabu wedotyny po podawaniu enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem; 24 pacjentów potwierdzono jako dodatnich pod względem obecności ADA w punkcie wyjściowym, a spośród pacjentów ujemnych w punkcie wyjściowym (N = 466), łącznie 14 (3%) było później dodatnich.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania przeciwciał przeciwko enfortumabowi wedotyny wywołanych leczeniem była spójna z oceną po podawaniu enfortumabu wedotyny w monoterapii oraz w skojarzeniu z pembrolizumabem. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów, u których potwierdzono obecność przeciwciał przeciwko produktowi leczniczemu Padcev, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących możliwego wpływu immunogenności na skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę produktu. Reakcje skórne W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii reakcje skórne wystąpiły u 57% (452) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Reakcje skórne o ciężkim nasileniu (stopień 3. lub 4.) wystąpiły u 14% (108) pacjentów i większość z tych reakcji obejmowała wysypkę plamisto-grudkową, zapalenie jamy ustnej, wysypkę rumieniowatą, wysypkę lub wykwit polekowy. Mediana czasu do wystąpienia reakcji skórnych o ciężkim nasileniu wynosiła 0,7 miesiąca (zakres od 0,1 do 8,2 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Ciężkie reakcje skórne wystąpiły u 4,3% (34) pacjentów. Wśród pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne i dla których były dostępne dane dotyczące ustąpienia (N = 366), u 61% objawy ustąpiły całkowicie, u 24% uzyskano częściową poprawę, a u 15% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny. Spośród 39% pacjentów z resztkowymi reakcjami skórnymi podczas ostatniej oceny 38% miało zdarzenia stopnia ≥2. W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem reakcje skórne wystąpiły u 70% (392) spośród 564 pacjentów, a większość tych reakcji skórnych obejmowała wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę plamistą oraz wysypkę grudkową. Ciężkie (stopnia 3. lub 4.) reakcje skórne wystąpiły u 17% (97) pacjentów (stopnia 3.: 16%, stopnia 4.: 1%). Mediana czasu do wystąpienia ciężkich reakcji skórnych wynosiła 1,7 miesiąca (zakres: od 0,1 do 17,2 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Wśród pacjentów, u których wystąpiły reakcje skórne i którzy mieli dane dotyczące ustąpienia (N = 391), u 59% objawy ustąpiły całkowicie, u 30% uzyskano częściową poprawę, a u 10% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny. Spośród 41% pacjentów z resztkowymi reakcjami skórnymi w momencie ostatniej oceny 27% miało zdarzenia stopnia ≥2. Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD wystąpiło u 26 (3,3%) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Mniej niż 1% pacjentów doświadczyło ciężkiego (stopień 3. lub 4.) nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD (stopień 3.: 0,5%, stopień 4.: 0,3%). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD doprowadziły do przerwania leczenia enfortumabem wedotyny u 0,5% pacjentów. Nie było zgonów z powodu nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu do wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD dowolnego stopnia wynosiła 2,7 miesiąca (zakres od 0,6 do 6,0 miesięcy), a mediana czasu trwania nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD wynosiła 1,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 43,0 miesięcy). Spośród 26 pacjentów, u których wystąpiło nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD, u 18 (30,8%) objawy ustąpiły. W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD wystąpiło u 58 (10,3%), spośród 564 pacjentów. Ciężkie (stopnia 3. lub 4.) nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD wystąpiło u 20 pacjentów (stopnia 3.: 3,0 %, stopnia 4.: 0,5%). Nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD doprowadziły do przerwania leczenia enfortumabem wedotyny u 2,1% pacjentów. U dwóch pacjentów nieinfekcyjne zapalenie płuc/ILD zakończyło się zgonem. Mediana czasu do wystąpienia jakiegokolwiek stopnia nieinfekcyjnego zapalenia płuc/ILD wynosiła 4 miesiące (zakres: od 0,3 do 26,2 miesiąca).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Hiperglikemia W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii hiperglikemia (stężenie glukozy we krwi >13,9 mmol/l) wystąpiła u 17% (133) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Ciężkie zdarzenia hiperglikemii wystąpiły u 2,5% pacjentów, u 7% pacjentów wystąpiła ciężka (stopnia 3. lub 4.) hiperglikemia, a u 0,3% pacjentów nastąpił zgon, u jednego pacjenta hiperglikemia a u drugiego kwasica ketonowa cukrzycowa. Częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.–4. systematycznie rosła u pacjentów z wyższym wskaźnikiem masy ciała i u pacjentów z większym stężeniem hemoglobiny A1C (HbA1c) w punkcie wyjściowym. Mediana czasu do wystąpienia hiperglikemii wynosiła 0,5 miesiąca (zakres od 0 do 20,3). Wśród pacjentów, u których wystąpiła hiperglikemia i dla których były dostępne dane dotyczące ustąpienia(N = 106), u 66% objawy ustąpiły całkowicie, u 19% nastąpiła częściowa poprawa, a u 15% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Spośród 34% pacjentów z resztkową hiperglikemią podczas ostatniej oceny 64% miało zdarzenia stopnia ≥2. Neuropatia obwodowa W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii neuropatia obwodowa wystąpiła u 53% (422) spośród 793 pacjentów leczonych enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Pięć procent pacjentów doświadczyło ciężkiej (stopień 3. lub 4.) neuropatii obwodowej, w tym zdarzeń czuciowych i ruchowych. Mediana czasu do wystąpienia neuropatii obwodowej stopnia ≥2. wynosiła 4,6 miesiąca (zakres od 0,1 do 20,2). Wśród pacjentów, u których wystąpiła neuropatia i dla których były dostępne dane dotyczące ustąpienia (N = 340), u 14% objawy ustąpiły całkowicie, u 46% nastąpiła częściowa poprawa, a u 41% nie wystąpiła poprawa w momencie ostatniej oceny. Spośród 86% pacjentów z resztkową neuropatią podczas ostatniej oceny 51% miało zdarzenia stopnia ≥2.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oka W badaniach klinicznych enfortumabu wedotyny w monoterapii 30% pacjentów miało zespół suchego oka w trakcie leczenia enfortumabem wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. Leczenie przerwało 1,5% pacjentów, a 0,1% trwale przerwało leczenie z powodu zespołu suchego oka. Ciężki (stopnia 3.) zespół suchego oka wystąpił jedynie u 3 pacjentów (0,4%). Mediana czasu do wystąpienia zespołu suchego oka wynosiła 1,7 miesiąca (zakres od 0 do 30,6 miesiąca). Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano u 173 pacjentów <65 roku życia i 391 pacjentów ≥65 roku życia. Ogólnie częstość występowania zdarzeń niepożądanych była wyższa u pacjentów w wieku ≥ 65 lat w porównaniu z pacjentami w wieku < 65 lat, szczególnie w przypadku ciężkich zdarzeń niepożądanych (odpowiednio 56,3% i 35,3%) oraz zdarzeń ≥ stopnia 3. (odpowiednio 80,3% i 64,2%), podobnie jak w grupie kontrolnej otrzymującej chemioterapię.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma znanego antidotum w przypadku przedawkowania enfortumabu wedotyny. W razie przedawkowania należy uważnie monitorować pacjenta w kierunku wystąpienia działań niepożądanych i zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące, uwzględniając okresy półtrwania 3,6 dnia (ADC) oraz 2,6 dnia (MMAE).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwnowotworowe, inne środki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX13 Mechanizm działania Enfortumab wedotyny to koniugat przeciwciało-lek (ang. Antibody Drug Conjugate, ADC) ukierunkowany na nektynę4, białko adhezyjne znajdujące się na powierzchni komórek raka urotelialnego. Składa się ono z w pełni ludzkiego przeciwciała IgG1 kappa, sprzężonego ze środkiem niszczącym mikrotubule MMAE za pośrednictwem maleimidokaproilo walino-cytrulinowego łącznika rozszczepianego przez proteazę. Dane niekliniczne sugerują, że aktywność przeciwnowotworowa enfortumabu wedotyny polega na wiązaniu ADC do komórek wykazujących ekspresję nektyny-4, a następnie internalizacji kompleksu ADC-nektyna4 i uwolnieniu MMAE przez rozszczepienie proteolityczne. Uwolnienie MMAE rozrywa sieć mikrotubul w komórce, powodując następnie zatrzymanie cyklu komórkowego, apoptozę oraz immunogenną śmierć komórki.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MMAE uwalniana z komórek, na które jest ukierunkowany enfortumab wedotyny, może dyfundować do pobliskich komórek wykazujących niewielką ekspresję nektyny-4, powodując cytotoksyczną śmierć komórki. Skojarzenie enfortumabu wedotyny z inhibitorami PD-1 powoduje zwiększoną aktywność przeciwnowotworową spójną z komplementarnymi mechanizmami działania indukowanej przez MMAE cytotoksyczności komórkowej oraz indukcją immunogennej śmierci komórki oraz wzmożenie aktywności układu odpornościowego poprzez hamowanie PD-1. Elektrofizjologia serca W zalecanej dawce równej 1,25 mg/kg mc. enfortumab wedotyny nie wydłużał średniego odstępu QTc w klinicznie istotnym zakresie w badaniu EKG u pacjentów z zaawansowanym rakiem urotelialnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem Nieleczony wcześniej rak urotelialny miejscowo zaawansowany lub z przerzutami EV-302 (KEYNOTE-A39) Skuteczność produktu leczniczego Padcev w skojarzeniu z pembrolizumabem oceniano w badaniu EV-302 (KEYNOTE-A39) - otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy, do którego włączono 886 pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którzy nie otrzymali wcześniej terapii ogólnoustrojowej w chorobie miejscowo zaawansowanej lub przerzutowej. Pacjenci, u których zastosowano chemioterapię neoadjuwantową oraz pacjenci, u których zastosowano chemioterapię adjuwantową po cystektomii, zostali włączeni do badania, jeśli nawrót nastąpił >12 miesięcy po ukończeniu leczenia. Pacjentów uznano za niekwalifikujących się do przyjmowania cisplatyny, jeśli spełniali przynajmniej jedno z następujących kryteriów: współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) pomiędzy 30–59 ml/min, status sprawności według skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) ≥2, utrata słuchu stopnia ≥2 lub niewydolność serca klasy III według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ang. New York Heart Association, NYHA).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 i otrzymywali oni enfortumab wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem (Grupa A) albo gemcytabinę i chemioterapię opartą na pochodnych platyny (cisplatynie lub karboplatynie) (Grupa B). Pacjenci w grupie A otrzymywali enfortumab wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. we wlewie dożylnym przez 30 minut w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu, a następnie pembrolizumab w dawce 200 mg w 1. dniu 21-dniowego cyklu około 30 minut po podaniu enfortumabu wedotyny. Pacjenci w grupie B otrzymywali gemcytabinę w dawce 1000 mg/m 2 podawane w 1. i 8. dniu 21-dniowego cyklu z cisplatyną w dawce 70 mg/m 2 lub karboplatyną (AUC = 4,5 lub 5 mg/ml/min zgodnie z lokalnymi wytycznymi) podawaną w 1. dniu 21-dniowego cyklu. Leczenie kontynuowano do momentu progresji choroby, wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności lub ukończenia maksymalnej liczby cykli leczenia (chemioterapia, 6 cykli; pembrolizumab, 35 cykli, enfortumab wedotyny, nie określono maksymalnej liczby cykli).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zrandomizowani do grupy otrzymującej gemcytabinę i chemioterapię opartą na pochodnych platyny mogli otrzymywać immunoterapię podtrzymującą (np. awelumab). Randomizacja była stratyfikowana według zakwalifikowania do przyjmowania cisplatyny (zakwalifikowani albo niezakwalifikowani), ekspresji PD-L1 (CPS≥10 albo CPS<10) i obecności przerzutów do wątroby (obecne albo nieobecne). Ekspresję PD-L1 oceniano na podstawie zestawu testowego PD-L1 IHC 22C3 pharmDx. Pacjentów wykluczano z badania, jeżeli stwierdzono u nich aktywne przerzuty do OUN, czuciową lub ruchową neuropatię stopnia ≥2., niekontrolowaną cukrzycę określoną jako stężenie A1C (HbA1c) ≥8% lub HbA1c ≥7% z powiązanymi objawami cukrzycy, chorobę autoimmunologiczną lub chorobę wymagającą zastosowania immunosupresji, nieinfekcyjne zapalenie płuc lub inne rodzaje śródmiąższowej choroby płuc. Mediana wieku wynosiła 69 lat (zakres: od 22 do 91); 77% stanowili mężczyźni, w większości rasy białej (67%) lub azjatyckiej (22%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów wyjściowy status sprawności według skali ECOG wynosił 0 (49%), 1 (47%) lub 2 (3%). Czterdzieści siedem procent pacjentów miało udokumentowane wyjściowe stężenie HbA1c wynoszące <5,7%. Wyjściowo 95% pacjentów miało raka urotelialnego z przerzutami, a 5% pacjentów miało nieresekcyjnego raka urotelialnego. Wyjściowo siedemdziesiąt dwa procent pacjentów miało przerzuty trzewne, w tym 22% przerzuty do wątroby. Osiemdziesiąt pięć procent pacjentów miało typ histologiczny w postaci raka urotelialnego (ang. urothelial carcinoma, UC), 6% miało UC z różnicowaniem płaskonabłonkowym mieszanym, a 2% miało inne mieszane warianty histologiczne UC. Czterdzieści sześć procent pacjentów nie kwalifikowało się do otrzymywania cisplatyny, a 54% kwalifikowało się do otrzymywania cisplatyny w momencie randomizacji.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 877 przebadanych pacjentów, których tkanka była dostępna do badania PD-L1, 58% pacjentów miało guzy wykazujące ekspresję PD-L1 na poziomie CPS ≥10, a 42% pacjentów miało guzy wykazujące ekspresję PD-L1 na poziomie CPS<10. Mediana czasu obserwacji wynosiła 17,3 miesiąca (zakres: od 0,3 do 37,2). Pierwszorzędowymi parametrami oceny wyników skuteczności były całkowity czas przeżycia (ang. Overall Survival, OS), czas przeżycia wolny od progresji (ang. Progression Free Survival, PFS) w ocenie według BICR przy użyciu RECIST v.1.1. Drugorzędowym parametrem oceny wyników skuteczności był wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ang. Overall Response Rate, ORR) w ocenie według BICR przy użyciu RECIST v.1.1. Badanie wykazało istotną statystycznie poprawę OS, PFS i ORR u pacjentów randomizowanych do otrzymywania enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem w porównaniu do gemcytabiny i chemioterapii opartej na pochodnych platyny.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podsumowanie wyników skuteczności w badaniu EV-302 znajduje się w tabeli 4 oraz na rycinach 1 i 2. Tabela 4. Wyniki skuteczności w badaniu EV-302

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Produkt leczniczy Padcev + pembrolizumabn = 442	Gemcytabina+platyna n = 444
Całkowity czas przeżycia
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	133 (30,1)	226 (50,9)
Mediana w miesiącach (95% CI)a	31,5 (25,4; -)	16,1 (13,9; 18,3)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,468 (0,376; 0,582)
2-stronna wartość pc	<0,00001
Czas przeżycia bez progresjid
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	223 (50,5)	307 (69,1)
Mediana w miesiącach (95% CI)a	12,5 (10,4; 16,6)	6,3 (6,2; 6,5)
Współczynnik ryzykab (95% CI)	0,450 (0,377, 0,538)
2-stronna wartość pc	<0,00001
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (CR + PR)d,f
Potwierdzony wskaźnik ORR (%) (95%CI)e	67,7 (63,1; 72,1)	44,4 (39,7; 49,2)
2-stronna wartość pg	<0,00001
Czas trwania odpowiedzid,f
Mediana w miesiącach (95% CI)a	NR (20,2; -)	7,0 (6,2; 10,2)

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

NR = Nie osiągnięto. a. Na podstawie metody komplementarnej transformacji log-log (Collett, 1994). b. Na podstawie modelu proporcjonalnych stratyfikowanych zagrożeń Coxa. Współczynnik ryzyka < 1 wypada korzystniej w grupie enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem. c. Na podstawie stratyfikowanego testu log-rank. d. Ocenione według BICR przy użyciu RECIST v1.1 e. Na podstawie metody Cloppera-Pearsona (Clopper 1934). f. Obejmuje jedynie pacjentów z mierzalną chorobą wyjściowo (n = 437 w przypadku enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem, n = 441 w przypadku gemcytabiny w skojarzeniu z pochodnymi platyny). Czas trwania odpowiedzi oszacowano w przypadku osób odpowiadających. g. Na podstawie testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją według ekspresji PD-L1, zakwalifikowania do otrzymywania cisplatyny i przerzutów do wątroby P Czas (miesiące) Padcev+Pembro Plat+Gem Plat+Gem cenzorowane Plat+Gem adcev+Pembro cenzorowane Padcev+Pembro N narażonych na ryzyko

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity czas przeżycia (%) Rycina 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia, EV-302 Padcev+Pembro Plat+Gem Padcev+Pembro cenzorowane Plat+Gem cenzorowane Czas (miesiące) N narażonych na ryzyko Padcev+Pembro Plat+Gem

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas przeżycia bez progresji (%) Rycina 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia bez progresji, EV-302 Enfortumab wedotyny w monoterapii Wcześniej leczony rak urotelialny miejscowo zaawansowany lub z przerzutami EV-301 Skuteczność produktu leczniczego Padcev w monoterapii oceniano w badaniu EV - 301 - otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu III fazy, do którego włączono 608 pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem urotelialnym, którym podano wcześniej chemioterapię opartą na pochodnych platyny i inhibitor receptora programowanej śmierci komórki 1 (PD - 1) lub ligandu programowanej śmierci komórki 1 (PD - L1). Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był całkowity czas przeżycia (ang. Overall Survival, OS), a drugorzędowymi punktami końcowymi były czas przeżycia wolny od progresji choroby (ang. Progression Free Survival, PFS) i wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (ang.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objective Response Rate, ORR) [PFS i ORR były oceniane przez badacza przy użyciu kryteriów RECIST wersja 1,1]. Pacjentów zrandomizowano w stosunku 1:1 i otrzymali oni enfortumab wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. w 1., 8. i 15. dniu 28 - dniowego cyklu lub jedną z następujących chemioterapii według decyzji badacza: docetaksel 75 mg/m 2 (38%), paklitaksel 175 mg/m 2 (36%) lub winflunina 320 mg/m 2 (25%) w 1. dniu 21 - dniowego cyklu. Pacjentów wykluczano z badania, jeżeli stwierdzono u nich aktywne przerzuty do OUN, czuciową lub ruchową neuropatię stopnia ≥2., zakażenie wirusem ludzkiego niedoboru odporności (HIV) (HIV 1 lub 2) w wywiadzie, aktywne zapalenie wątroby typu B lub C lub niekontrolowaną cukrzycę określoną jako stężenie HbA1c ≥8% lub HbA1c ≥7% z powiązanymi objawami cukrzycy. Mediana wieku wynosiła 68 lat (zakres od 30 do 88 lat), 77% stanowili mężczyźni, w większości rasy białej (52%) lub azjatyckiej (33%).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U wszystkich pacjentów wyjściowy stan sprawności według skali ECOG wynosił 0 (40%) lub 1 (60%). Dziewięćdziesiąt pięć procent (95%) pacjentów miało chorobę przerzutową, a 5% chorobę miejscowo zaawansowaną. Osiemdziesiąt procent pacjentów miało przerzuty trzewne, w tym 31% przerzuty do wątroby. Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów miało typ histologiczny raka urotelialnego/raka przejściowokomórkowego (ang. Transitional Cell Carcinoma, TCC), 14% miało raka urotelialnego/przejściowokomórkowego mieszanego, a około 10% miało inne warianty histologiczne. Łącznie 76 (13%) pacjentów otrzymało ≥3 cykle wcześniejszej terapii ogólnoustrojowej. Pięćdziesiąt dwa procent (314) pacjentów otrzymało wcześniej inhibitor PD- 1, 47% (284) otrzymało wcześniej inhibitor PD-L1 i dodatkowo 1% (9) pacjentów otrzymało inhibitory zarówno PD-1, jak i PD-L1. Tylko 18% (111) pacjentów odpowiedziało na wcześniejszą terapię inhibitorem PD-1 lub PD-L1.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześćdziesiąt trzy procent (383) pacjentów otrzymało wcześniej schematy oparte na cisplatynie, 26% (159) otrzymało wcześniej schematy oparte na karboplatynie i dodatkowe 11% (65) otrzymało schematy oparte zarówno na cisplatynie, jak i karboplatynie. W tabeli 5 podsumowano wyniki skuteczności w badaniu EV - 301, po medianie czasu obserwacji wynoszącej 11,1 miesiąca (95% CI: 10,6 do 11,6). Tabela 6. Wyniki skuteczności w badaniu EV - 301

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Padcev n = 301	Chemioterapia n = 307
Całkowity czas przeżycia
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	134 (44,5)	167 (54,4)
Mediana w miesiącach (95% CI)	12,9 (10,6; 15,2)	9,0 (8,1; 10,7)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,702 (0,556; 0,886)
1-stronna wartość p	0,00142*
Czas przeżycia bez progresji†
Liczba (%) pacjentów ze zdarzeniami	201 (66,8)	231 (75,2)
Mediana w miesiącach (95% CI)	5,6 (5,3; 5,8)	3,7 (3,5; 3,9)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,615 (0,505; 0,748)
1-stronna wartość p	<0,00001‡
Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi (CR + PR)†
ORR (%) (95% CI)	40,6 (35,0; 46,5)	17,9 (13,7; 22,8)
1-stronna wartość p	<0,001§
Wskaźnik odpowiedzi całkowitej (%)	4,9	2,7
Wskaźnik odpowiedzi częściowej (%)	35,8	15,2
Czas trwania odpowiedzi u pacjentów odpowiadających na leczenie
Mediana w miesiącach (95% CI)	7,4 (5,6; 9,5)	8,1 (5,7; 9,6)

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* wcześniej określony próg skuteczności = 0,00679, 1-stronny (dostosowany według obserwowanych 301 zgonów) † ocenione przez badacza przy użyciu kryteriów RECIST wersja 1.1 ‡ wcześniej określony próg skuteczności = 0,02189, 1-stronny (dostosowany według obserwowanych 432 zdarzeń PFS1) § wcześniej określony próg skuteczności = 0,025, 1-stronny (dostosowany według frakcji 100% danych) Rycina 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla całkowitego czasu przeżycia, EV-301

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań enfortumabu wedotyny we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu rak urotelialny (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dystrybucja Średnia szacowana objętość dystrybucji ADC w stanie stacjonarnym wynosiła 12,8 l po podaniu enfortumabu wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. W warunkach in vitro , stopień wiązania niesprzężonej MMAE z białkami osocza ludzkiego wahał się od 68% do 82%. Niesprzężona MMAE prawdopodobnie nie wypiera leków wiążących się w dużym stopniu z białkami ani nie jest wypierana przez te produkty lecznicze. Badania w warunkach in vitro wskazują, że niesprzężona MMAE jest substratem glikoproteiny P. Metabolizm Niewielka część niesprzężonej MMAE uwalniana z enfortumabu wedotyny ulega metabolizmowi. Dane z badań w warunkach in vitro wskazują, że metabolizm niesprzężonej MMAE odbywa się głównie na drodze utleniania przez CYP3A4. Eliminacja Średni klirens ADC i niesprzężonej MMAE u pacjentów wynosiły odpowiednio 0,11 l/h i 2,11 l/h. Spadek stężenia ADC w fazie eliminacji opisywała funkcja wielowykładnicza z okresem półtrwania równym 3,6 dnia.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydaje się, że eliminacja niesprzężonej MMAE jest ograniczona szybkością uwalniania z enfortumabu wedotyny. Spadek stężenia niesprzężonej MMAE w fazie eliminacji opisywała funkcja wielowykładnicza z okresem półtrwania równym 2,6 dnia. Wydalanie Niesprzężona MMAE wydala się głównie w kale i w mniejszym stopniu w moczu. Po podaniu pojedynczej dawki innego ADC, który zawierał niesprzężoną MMAE, około 24% całkowitej ilości podanej niesprzężonej MMAE stwierdzono w kale i w moczu w postaci niezmienionej niesprzężonej MMAE przez okres 1 tygodnia. Większość odzyskanej niesprzężonej MMAE wydalała się w kale (72%). Oczekuje się, że po podaniu enfortumabu wedotyny profil wydalania niesprzężonej MMAE będzie podobny. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Analiza populacyjna danych farmakokinetycznych wskazuje, że wiek [zakres: od 24 do 90 lat; 60% (450/748) >65 lat, 19% (143/748) >75 lat] nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę enfortumabu wedotyny.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa i płeć Na podstawie analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych stwierdzono, że rasa [69% (519/748) biała, 21% (158/748) azjatycka, 1% (10/748) czarna i 8% (61/748) inna lub nieznana] ani płeć [73% (544/748) mężczyźni] nie miały istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę enfortumabu wedotyny. Zaburzenia czynności nerek Farmakokinetykę ADC i niesprzężonej MMAE oceniano po podaniu enfortumabu wedotyny w dawce 1,25 mg/kg mc. pacjentom z łagodnymi (CrCL >60–90 ml/min), umiarkowanymi (CrCL = 30– 60 ml/min) i ciężkimi (CrCL 15–<30 ml/min) zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie obserwowano znaczących różnic AUC ekspozycji na ADC lub niesprzężoną MMAE w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Enfortumabu wedotyny nie oceniano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (CrCL <15 ml/min).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie analizy populacyjnej danych farmakokinetycznych, wykorzystując dane z badań klinicznych z udziałem pacjentów z rakiem urotelialnym z przerzutami nie stwierdzono istotnych różnic między ekspozycją ADC. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita od 1 do 1,5 × GGN i dowolna aktywność AST lub bilirubina całkowita ≤GGN i AST >GGN) z wcześniej leczonym oraz wcześniej nieleczonym rakiem urotelialnym miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami obserwowano odpowiednio 37% i 16% wzrost wartości średniego stężenia niesprzężonej MMAE w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Enfortumab wedotyny badano jedynie u ograniczonej liczby pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (n = 5) lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (n=1).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanych lub ciężkich zaburzeń czynności wątroby (bilirubina całkowita >1,5 × GGN i dowolna aktywność AST) lub przeszczepienia wątroby na farmakokinetykę ADC lub niesprzężonej MMAE nie jest znany. Przewidywania modelowania farmakokinetycznego oparte na fizjologii Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie enfortumabu wedotyny z ketokonazolem (skojarzony inhibitor P - gp i silny inhibitor CYP3A) zwiększy wartość C max niesprzężonej MMAE i w niewielkim stopniu wartość AUC bez zmiany ekspozycji na ADC. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie enfortumabu wedotyny z ryfampicyną (skojarzony induktor P-gp i silny induktor CYP3A) zmniejszy wartość C max niesprzężonej MMAE i w niewielkim stopniu wartość AUC bez zmiany ekspozycji na ADC. Pełen wpływ ryfampicyny na C max niesprzężonej MMAE w modelu PBPK może być niedoszacowany. Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie enfortumabu wedotyny nie wpłynie na ekspozycję na midazolam (czuły substrat CYP3A).

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania w warunkach in vitro z użyciem mikrosomów wątroby człowieka wskazują, że niesprzężona MMAE hamuje CYP3A4/5, ale nie wpływa na inne izoformy CYP450. Niesprzężona MMAE nie indukowała głównych enzymów CYP450 w ludzkich hepatocytach. Badania w warunkach in vitro Dane z badań w warunkach in vitro wskazują, że niesprzężona MMAE jest substratem, ale nie inhibitorem, białka transportującego pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp). W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że niesprzężona MMAE nie była substratem białka oporności raka piersi (ang. Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), białka oporności wielolekowej 2 (ang. Multidrug Resistance-Associated Protein 2, MRP2), polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (ang. Organic Anion Transporting Polypeptide 1B1 (OATP1B1) lub 1B3 (OATP1B3), nośnika 2 kationów organicznych (ang. Organic Cation Transporter 2, OCT2) ani nośnika 1 (ang. Organic Anion Transporter 1, OAT1) lub 3 (OAT3) anionów organicznych.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niesprzężona MMAE nie była inhibitorem pompy eksportującej kwasy żółciowe (ang. Bile Salt Export Pump, BSEP), P-gp, BCRP, MRP2, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, OATP1B1 ani OATP1B3 w stężeniach istotnych klinicznie.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania genotoksyczności wykazały, że MMAE nie ma zauważalnego potencjału genotoksycznego w bakteryjnym teście mutacji powrotnych (test Amesa) ani w teście mutacji na mysich komórkach chłoniaka L5178Y TK+/-. MMAE indukowała aberracje chromosomalne w teście mikrojądrowym u szczurów, co było spójne z działaniem farmakologicznym środków niszczących mikrotubule. W badaniach na szczurach (4- i 13-tygodniowych) i na małpach (4-tygodniowych) po podaniu wielokrotnym zaobserwowano zmiany skórne. Zmiany skórne w pełni ustępowały pod koniec 6- tygodniowego okresu zdrowienia. Hiperglikemia zgłaszana w badaniach klinicznych nie występowała w badaniach toksyczności zarówno na szczurach jak i na małpach i u żadnego z gatunków nie stwierdzono zmian histopatologicznych w trzustce. Obserwowano toksyczne działanie na płód (zmniejszenie wielkości miotu lub całkowita utrata miotu), a zmniejszenie wielkości miotu odzwierciedlał wzrost wczesnych resorpcji.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Średnia masa ciała płodu u przeżywających płodów dla dawki 2 mg/kg mc. była zmniejszona w porównaniu z grupą kontrolną. Związane ze stosowaniem enfortumabu wedotyny deformacje szkieletu płodu uznano za opóźnienia rozwojowe. Stosowanie dawki 2 mg/kg mc (w przybliżeniu podobnej do ekspozycji występującej po zastosowaniu dawki zalecanej u ludzi) prowadziło do toksyczności dla matki, śmierci zarodka lub płodu oraz strukturalnych wad rozwojowych, które obejmowały wytrzewienie, nieprawidłowo skręcone kończyny tylne, brak przednich łap, nieprawidłowe położenie narządów wewnętrznych oraz połączenie łuków szyjnych. Ponadto zaobserwowano nieprawidłowości w obrębie szkieletu (asymetryczne, połączone, nie w pełni skostniałe i zniekształcone mostki, zniekształcone łuki szyjne oraz jednostronne skostnienie środkowej części klatki piersiowej) oraz zmniejszoną masę ciała płodów.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne działanie na jądra, obserwowane wyłącznie u szczurów, było częściowo odwracalne na koniec 24-tygodniowego okresu zdrowienia. Nie przeprowadzono oddzielnych badań przedklinicznych enfortumabu wedotyny w skojarzeniu z pembrolizumabem.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Histydyna Histydyny chlorowodorek jednowodny Trehaloza dwuwodna Polisorbat 20 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Roztwór przygotowany w fiolce Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po rekonstytucji roztwór z fiolki należy natychmiast dodać do worka infuzyjnego. Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania fiolek z przygotowanym roztworem do czasu użycia odpowiada użytkownik, jednak nie powinno się ich przechowywać dłużej niż 24 godziny w lodówce, w temperaturze od 2°C do 8°C. Nie zamrażać. Rozcieńczony roztwór do podawania w worku infuzyjnym Z mikrobiologicznego punktu widzenia po rozcieńczeniu w worku infuzyjnym rozcieńczony roztwór z worka należy natychmiast podać pacjentowi.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Jeśli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za czas i warunki przechowywania rozcieńczonego roztworu do podawania do czasu użycia odpowiada użytkownik, jednak nie powinno się go przechowywać dłużej niż 16 godzin w lodówce, w temperaturze od 2°C do 8°C, wliczając czas infuzji. Nie zamrażać. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nieotwarte fiolki Przechowywać w lodówce (od 2°C do 8°C). Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji i rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka z produktem leczniczym Padcev 20 mg w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiową uszczelką 20 mm z zielonym pierścieniem i zielonym wieczkiem. Każde pudełko zawiera 1 fiolkę.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Fiolka z produktem leczniczym Padcev 30 mg w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 10 ml ze szkła typu I z szarym korkiem z gumy bromobutylowej, aluminiową uszczelką 20 mm ze srebrnym pierścieniem i żółtym wieczkiem. Każde pudełko zawiera 1 fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja przygotowania i podawania Rekonstytucja w fiolce jednodawkowej 1. Należy przestrzegać procedury właściwego przygotowania i usuwania przeciwnowotworowych produktów leczniczych. 2. Należy zastosować odpowiednią technikę aseptyczną w celu rekonstytucji i przygotowywania roztworów do podawania. 3. Obliczyć zalecaną dawkę na podstawie masy ciała pacjenta w celu określenia liczby i mocy (20 mg lub 30 mg) potrzebnych fiolek. 4.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Przygotować roztwór w każdej fiolce w opisany poniżej sposób i w miarę możliwości kierować strumień sterylnej wody do wstrzykiwań wzdłuż ścianek fiolki, a nie bezpośrednio na liofilizowany proszek: a. Fiolka 20 mg: dodać 2,3 ml sterylnej wody do wstrzykiwań, aby uzyskać roztwór enfortumabu wedotyny o stężeniu 10 mg/ml. b. Fiolka 30 mg: dodać 3,3 ml sterylnej wody do wstrzykiwań, aby uzyskać roztwór enfortumabu wedotyny o stężeniu 10 mg/ml. 5. Powoli obracać każdą fiolkę, aż zawartość całkowicie się rozpuści. Umożliwić osiadanie przygotowanej zawartości fiolki lub fiolek przez co najmniej 1 minutę, aż znikną pęcherzyki. Nie potrząsać fiolką. Nie narażać na bezpośrednie działanie światła słonecznego. 6. Sprawdzić wzrokowo roztwór na obecność cząstek stałych i przebarwień. Przygotowany roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do żółtego i wolny od widocznych cząstek stałych. Usunąć wszelkie fiolki z widocznymi cząstkami stałymi lub przebarwieniami.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Rozcieńczanie w worku infuzyjnym 7. Pobrać obliczoną wielkość dawki przygotowanego roztworu z fiolki lub fiolek i przenieść do worka infuzyjnego. 8. Rozcieńczyć enfortumab wedotyny dekstrozą 50 mg/ml (5%) lub chlorkiem sodu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworem Ringera z mleczanem do wstrzykiwań. Wielkość worka infuzyjnego powinna umożliwić dodanie wystarczającej objętości rozpuszczalnika do osiągnięcia końcowego stężenia enfortumabu wedotyny od 0,3 mg/ml do 4 mg/ml. Rozcieńczony roztwór enfortumabu wedotyny do podawania jest zgodny z workami do wlewów dożylnych składającymi się z polichlorku winylu (PVC), octanu etylowinylu, poliolefiny na przykład polipropylenu (PP) lub butelkami i.v. składającymi się z polietylenu (PE), politereftalanu etylenu modyfikowanego glikolem oraz z zestawami do infuzji składającymi się z PVC i plastyfikatora: ftalanu bis(2-etyloheksylu) (DEHP) lub trimelitanu tris(2-etyloheksylu) (TOTM)), PE oraz membranami filtracyjnymi (wielkość porów: od 0,2 do 1,2 μm) składającymi się z polietylenosulfonu, polifluorku winylidenu lub mieszanych estrów celulozy.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

9. Wymieszać rozcieńczony roztwór, delikatnie odwracając worek. Nie potrząsać workiem. Nie narażać na bezpośrednie działanie światła słonecznego. 10. Przed użyciem sprawdzić wzrokowo worek infuzyjny na obecność jakichkolwiek cząstek stałych i przebarwień. Przygotowany roztwór powinien być przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do żółtego i wolny od widocznych cząstek stałych. Nie używać worka infuzyjnego w razie zaobserwowania cząstek stałych lub przebarwień. 11. Usunąć wszelkie niezużyte pozostałości we fiolkach jednodawkowych. Podawanie 12. Podawać we wlewie przez 30 minut przez linię dożylną. Nie podawać jako wstrzyknięcie dożylne ani bolus. Nie zaobserwowano żadnej niezgodności między przygotowanym roztworem a wyrobem do podawania leków w systemie zamkniętym składającym się z kopolimeru akrylonitrylo-butadieno- styrenowego (ABS), akrylu, węgla aktywowanego, monomerów etylenowo- propylenowo - dienowych, kopolimeru metakrylanu i ABS, poliwęglanu, poliizoprenu, polioksymetylenu, PP, silikonu, stali nierdzewnej i elastomeru termoplastycznego.

CHPL leku Padcev, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

13. Nie należy jednocześnie podawać innych produktów leczniczych przez tę samą linię infuzyjną. 14. Podczas podawania zaleca się stosowanie filtrów liniowych lub strzykawkowych (wielkość porów: od 0,2 do 1,2 μm; zalecane materiały: polietylenosulfon, polifluorek winylidenu, mieszane estry celulozy). Usuwanie Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.