Paliperydon

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INVEGA, 3 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu INVEGA, 6 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu INVEGA, 9 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu INVEGA, 12 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 3 mg paliperydonu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 6 mg paliperydonu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 9 mg paliperydonu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 12 mg paliperydonu Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka 3 mg zawiera 13,2 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Trójwarstwowe podłużne białe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 3”. Trójwarstwowe podłużne beżowe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 6”.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Trójwarstwowe podłużne różowe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 9”. Trójwarstwowe podłużne żółte tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 12”.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 15 lat. Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u osób dorosłych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Schizofrenia (dorośli) Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach mniejszych lub większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 3 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni. Zaburzenia schizoafektywne (dorośli) Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 6 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 4 dni. Przestawianie na inne leki przeciwpsychotyczne Brak zbieranych systematycznie danych dotyczących przestawiania pacjentów z leczenia produktem INVEGA na inne leki przeciwpsychotyczne. Podczas przestawiania pacjenta na inny lek przeciwpsychotyczny ze względów medycznie uzasadnionych konieczny jest nadzór lekarza z powodu różnych profili farmakodynamicznych i farmakokinetycznych leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci w podeszłym wieku Dla pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek (≥80 ml/min.) zalecane dawki są takie same, jak dla pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Dawkowanie

U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek może być jednak osłabiona, toteż może się okazać konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od wydolności nerek (patrz poniżej - „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem i czynnikami ryzyka udaru (patrz punkt 4.4). Nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności produktu INVEGA u pacjentów w wieku >65 lat z zaburzeniami schizoafektywnymi. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zalecana jest ostrożność u tych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Dla pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥50 do <80 ml/min.) zalecana dawka początkowa wynosi 3 mg raz na dobę.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Dawkowanie

Dawka może być zwiększona do 6 mg raz na dobę w oparciu o odpowiedź kliniczną i tolerancję. Dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (klirens kreatyniny ≥10 do <50 ml/min.) zalecana początkowa dawka produktu INVEGA wynosi 3 mg co drugi dzień, która może być zwiększona do 3 mg raz na dobę po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min, nie jest zalecane stosowanie produktu u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Schizofrenia: Zalecana dawka początkowa produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku co najmniej 15 lat wynosi 3 mg raz na dobę, podawana rano. Młodzież o masie ciała < 51 kg : maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 6 mg. Młodzież o masie ciała ≥ 51 kg: maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 12 mg.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Dawkowanie

Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, zwykle w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu INVEGA u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat. Aktualnie dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1 lecz nie ustalono zaleceń dawkowania. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Zaburzenia schizoafektywne: Nie badano ani nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Inne specjalne populacje Nie zaleca się dostosowywania dawki produktu INVEGA w oparciu o płeć, rasę czy palenie tytoniu. Sposób podawania Produkt INVEGA przeznaczony jest do stosowania doustnego.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Dawkowanie

Produkt INVEGA należy połykać w całości, popijając płynem. Tabletek nie należy żuć, dzielić ani kruszyć. Substancja czynna znajduje się w niewchłanialnej otoczce zaprojektowanej tak, aby uwalniać substancję czynną w kontrolowanym tempie. Otoczka tabletki wraz z nierozpuszczalnymi składnikami rdzenia jest wydalana z organizmu. Pacjenci nie powinni niepokoić się, jeśli czasami zauważą w kale coś, co wyglądem przypomina tabletkę. Podawanie produktu INVEGA należy ustalić w odniesieniu do przyjmowania pokarmów (patrz punkt 5.2). Pacjent powinien zostać pouczony, aby zawsze przyjmować produkt INVEGA na czczo albo zawsze przyjmować go razem ze śniadaniem. Nie zmieniać sposobu przyjmowania na czczo na przyjmowanie razem z posiłkiem.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów z zaburzeniami schizoafektywnymi leczonych paliperydonem należy poddawać ścisłej obserwacji pod kątem ewentualnej zmiany objawów z maniakalnych na depresyjne. Odstęp QT Należy zachować ostrożność, gdy produkt INVEGA jest przepisywany pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym oraz podczas jednoczesnego stosowania innych leków wydłużających odstęp QT. Złośliwy zespół neuroleptyczny W związku ze stosowaniem paliperydonu zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego ( Neuroleptic Malignant Syndrome , NMS) charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zmianami stanu świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Dodatkowe objawy kliniczne mogą obejmować: mioglobinurię (rabdomioliza) i ostre zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na NMS należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt INVEGA. Dyskinezy późne/objawy pozapiramidowe Stosowanie leków o właściwościach antagonisty receptora dopaminy wiązało się z rozwojem dyskinez późnych, cechujących się występowaniem rytmicznych ruchów mimowolnych, głównie języka i (lub) mięśni twarzy. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe dyskinez późnych, należy rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu INVEGA. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki psychostymulujące (np. metylofenidat) i paliperydon, gdyż mogą wystąpić objawy pozapiramidowe podczas dostosowywania dawki jednego lub obu leków. Zaleca się stopniowe wycofywanie terapii stymulantem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych w tym produktu leczniczego INVEGA stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (<1/10 000 pacjentów). Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią/neutropenią w wywiadzie należy obserwować przez pierwszych kilka miesięcy terapii. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego INVEGA przy pierwszym objawie znaczącego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych. Pacjentów z istotną klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów <1 x 10 9 /l) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego INVEGA i badać liczbę leukocytów do momentu powrotu wyniku do normy. Hiperglikemia i cukrzyca Podczas leczenia paliperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenia przebiegu wcześniej występującej cukrzycy. W niektórych przypadkach zgłaszano wcześniej zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Związek z kwasicą ketonową był zgłaszany bardzo rzadko, a ze śpiączką cukrzycową rzadko. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej zgodnie z wytycznymi terapii przeciwpsychotycznej. Pacjentów leczonych jakimkolwiek atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym produktem leczniczym INVEGA, należy obserwować pod kątem występowania objawów hiperglikemii (takich jak: polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie masy ciała Podczas stosowania produktu INVEGA zgłaszano znaczne zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała. Hiperprolaktynemia Badania hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworowych w guzach piersi u ludzi. Chociaż nie stwierdzono do tej pory w badaniach klinicznych ani epidemiologicznych wyraźnego związku z podawanymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem w tym kierunku. Paliperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej guzami prolaktynozależnymi. Niedociśnienie ortostatyczne Ze względu na działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne paliperydon może wywoływać u niektórych pacjentów niedociśnienie ortostatyczne. Na podstawie zebranych danych pochodzących z trzech trwających po 6 tygodni badań z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonych z użyciem produktu INVEGA w ustalonej dawce (3 mg, 6 mg, 9 mg i 12 mg) stwierdzono, że niedociśnienie ortostatyczne występowało u 2,5% pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z 0,8% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np.: niewydolność serca, zawał lub niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia przewodzenia), z chorobą naczyń mózgowych lub zaburzeniami predysponującymi do wystąpienia niedociśnienia (np.: odwodnienie i hipowolemia). Drgawki Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub z innymi stanami, które mogą obniżać próg drgawkowy. Możliwość rozwoju niedrożności przewodu pokarmowego Ze względu na to, że tabletki INVEGA nie odkształcają się i nie zmieniają w przewodzie pokarmowym swojego kształtu w sposób znaczący, zwykle nie należy podawać produktu INVEGA pacjentom z istniejącym uprzednio znacznym zwężeniem przewodu pokarmowego (patologicznym lub jatrogennym) ani pacjentom z dysfagią, czy mającym istotne trudności z połykaniem tabletek.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją rzadkie doniesienia o objawach niedrożności związanych z przyjmowaniem leków w postaci niezmieniających kształtu produktów o kontrolowanym uwalnianiu u pacjentów ze stwierdzonym zwężeniem w obrębie przewodu pokarmowego. Ze względu na to, że INVEGA jest produktem o kontrolowanym uwalnianiu, lek można stosować jedynie u pacjentów, którzy są w stanie połknąć tabletkę w całości. Stany skróconego czasu pasażu żołądkowo-jelitowego Stany prowadzące do skrócenia czasu pasażu żołądkowo-jelitowego, np.: choroby związane z przewlekłą ciężką biegunką, mogą skutkować zmniejszonym wchłanianiem paliperydonu. Zaburzenia czynności nerek Stężenia paliperydonu w osoczu są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dlatego może być konieczne dostosowanie dawki u niektórych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Nie należy stosować paliperydonu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh ). Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest stosowany u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Przyjmuje się doświadczenia dotyczące rysperydonu jako wiążące również dla paliperydonu. Umieralność ogólna W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną w porównaniu do placebo. U pacjentów leczonych rysperydonem umieralność wyniosła 4% w porównaniu do 3,1% dla placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje niepożądane dotyczące naczyń mózgowych W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych w populacji pacjentów z otępieniem, leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem i olanzapiną, obserwowano około 3-krotnie większe ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji dotyczących naczyń mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, z czynnikami ryzyka udaru. Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy’ego Zalecając stosowanie produktu INVEGA pacjentom z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy’ego ( Dementia with Lewy Bodies, DLB ), lekarze powinni rozważyć ryzyko i korzyści ze względu na możliwe zwiększone ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego i możliwą zwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne w obu tych grupach pacjentów.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy zwiększonej wrażliwości na leki przeciwpsychotyczne mogą obejmować: splątanie, zaburzenie świadomości, niestabilność postawy z częstymi upadkami, które towarzyszą objawom pozapiramidowym. Priapizm Donoszono o przypadkach priapizmu wywołanych przez przeciwpsychotyczne produkty lecznicze (do których należy rysperydon) stosowane łącznie z lekami o działaniu blokującym receptory alfa- adrenergiczne. Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano również przypadki priapizmu wywołane przez paliperydon, będący aktywnym metabolitem rysperydonu. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią w ciągu 3-4 godzin. Regulacja temperatury ciała Przeciwpsychotycznym produktom leczniczym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżania podstawowej temperatury ciała.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadku przepisywania produktu INVEGA pacjentom, u których mogą wystąpić warunki sprzyjające podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np.: pacjentom podejmującym intensywny wysiłek fizyczny, narażonym na działanie ekstremalnie wysokich temperatur, przyjmującym jednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionym. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Podczas stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego przed i w trakcie stosowania produktu INVEGA należy wykryć wszystkie możliwe czynniki ryzyka tej choroby oraz podjąć środki zapobiegawcze. Działanie przeciwwymiotne W badaniach przedklinicznych z użyciem paliperydonu obserwowano działanie przeciwwymiotne.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwór mózgu. Dzieci i młodzież Należy obserwować działanie sedatywne produktu INVEGA w tej populacji. Zmiana pory przyjmowania produktu INVEGA może zmniejszyć wpływ sedatywny na pacjenta. Z powodu możliwego wpływu dłużej trwającej hiperprolaktynemii na rozwój i dojrzewanie płciowe u młodzieży, należy rozważyć regularną ocenę kliniczną stanu endokrynologicznego, w tym pomiary wzrostu, masy ciała, dojrzewania płciowego, miesiączkowania i innych możliwych działań zależnych od prolaktyny. Podczas leczenia produktem INVEGA należy również prowadzić regularne badania objawów pozapiramidowych i innych zaburzeń ruchu. Szczególne zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki U pacjentów przyjmujących leki o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne, takie jak INVEGA, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative floppy iris syndrome , IFIS) (patrz punkt 4.8). Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem trzeba poinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu leków o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa1 przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego. Substancje pomocnicze Zawartość laktozy (dotyczy tylko tabletek 3 mg) Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zalecana jest ostrożność podczas przepisywania produktu INVEGA jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np.: chinidyna, dyzopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np.: amiodaron, sotalol), niektóre leki przeciwhistaminowe, niektóre inne leki przeciwpsychotyczne oraz niektóre leki przeciw malarii (np.: meflokina). Możliwość wpływu produktu INVEGA na inne leki Nie należy się spodziewać, aby paliperydon powodował znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P-450. Badania in vitro wskazują, że paliperydon nie indukuje aktywności CYP1A2. Ze względu na zasadniczy wpływ paliperydonu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.8) należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA jednocześnie z innymi lekami działającymi ośrodkowo np.: anksjolityki, większość leków przeciwpsychotycznych, leki nasenne, opioidy itp.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Interakcje

lub z alkoholem. Paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminy. Jeśli to skojarzenie uważane jest za konieczne, szczególnie w zaawansowanej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki każdego z leków. Z powodu możliwości wywoływania niedociśnienia ortostatycznego (patrz punkt 4.4) można obserwować wpływ addycyjny podczas jednoczesnego stosowania produktu INVEGA z innymi produktami leczniczymi mającymi podobne właściwości np.: inne leki przeciwpsychotyczne, leki trójpierścieniowe. Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest podawany razem z innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy (np.: pochodne fenotiazyny lub butyrofenonu, klozapina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, tramadol, meflokina itp.). Nie badano interakcji pomiędzy produktem INVEGA a litem, jednak interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu INVEGA 12 mg raz na dobę z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (500 mg do 2000 mg raz na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę walproinianu w stanie stacjonarnym. Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu zwiększyło ekspozycję na paliperydon (patrz niżej). Możliwość wpływu innych leków na produkt INVEGA Wyniki badań in vitro wskazują na to, że CYP2D6 i CYP3A4 mogą w minimalnym stopniu uczestniczyć w metabolizmie paliperydonu, lecz nie stwierdzono ani w warunkach in vitro ani in vivo , aby te izoenzymy miały istotne znaczenie w metabolizmie paliperydonu. Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z paroksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, nie wykazało znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA raz na dobę z karbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę powodowało zmniejszenie o około 37% w stanie stacjonarnym średniej wartości C max i AUC paliperydonu. To zmniejszenie jest spowodowane w znacznej mierze zwiększeniem klirensu nerkowego paliperydonu o 35% jako prawdopodobny efekt indukcji glikoproteiny P przez karbamazepinę w nerkach. Niewielkie zmniejszenie ilości substancji czynnej wydalanej w postaci niezmienionej w moczu sugeruje, że istnieje niewielki wpływ na metabolizm z udziałem cytochromu czy biodostępność paliperydonu podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną. Bardziej znaczące zmniejszenie stężeń paliperydonu w osoczu mogłyby występować po większych dawkach karbamazepiny. W momencie rozpoczęcia podawania karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zwiększyć. Odwrotnie w momencie odstawienia karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zmniejszyć.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Interakcje

Od 2 do 3 tygodni zajmuje osiągnięcie pełnej indukcji i w podobnym okresie od odstawienia induktora efekt się kończy. Inne produkty lecznicze czy zioła, które są induktorami np.: ryfampicyna czy dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), mogą mieć podobny wpływ na paliperydon. Produkty lecznicze wpływające na czas pasażu żołądkowo–jelitowego mogą zaburzać wchłanianie paliperydonu np.: metoklopramid. Jednoczesne podanie jednej dawki produktu INVEGA 12 mg z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (dwie tabletki 500 mg raz na dobę) spowodowało wzrost przeciętnie o 50% średniej wartości C max i AUC paliperydonu. Należy rozważyć zmniejszenie po ocenie klinicznej dawki produktu INVEGA, jeśli jest on podawany jednocześnie z walproinianem. Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z rysperydonem Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z doustnie podawanym rysperydonem nie jest zalecane, ponieważ paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu i to połączenie może prowadzić do dodatkowej ekspozycji na paliperydon.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z lekami psychostymulującymi Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z paliperydonem może prowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie jednego lub obu leków (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania paliperydonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego paliperydonu, lecz obserwowano inny rodzaj toksycznego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym paliperydonu) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane. Produktu INVEGA nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli podczas ciąży konieczne jest przerwanie leczenia, nie powinno być dokonane nagle.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Paliperydon przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że prawdopodobny jest jego wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, jeśli karmiące kobiety przyjmują dawki terapeutyczne. Nie należy stosować produktu INVEGA w okresie karmienia piersią. Płodność Nie wykazano wpływu na płodność w badaniach nieklinicznych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paliperydon może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn z powodu potencjalnego wpływu na układ nerwowy i wzrok (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zalecić pacjentom powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn do czasu poznania ich indywidualnej wrażliwości na działanie produktu INVEGA.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Dorośli Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych u dorosłych działań niepożądanych leku należały: ból głowy, bezsenność, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, drżenie, dystonia, zakażenie górnych dróg oddechowych, lęk, zawroty głowy, zwiększenie masy ciała, nudności, pobudzenie, zaparcia, wymioty, zmęczenie, depresja, niestrawność, biegunka, suchość śluzówki jamy ustnej, ból zębów, ból mięśniowo-szkieletowy, nadciśnienie, astenia, ból pleców, wydłużenie odstępu QT i kaszel. Działania niepożądane przypuszczalnie zależne od dawki leku to: ból głowy, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, dystonia, zawroty głowy, drżenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, niestrawność oraz ból mięśniowo-szkieletowy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

W badaniach zaburzeń schizoafektywnych obserwowano działania niepożądane u większego odsetka pacjentów ze wszystkich grup dawkowania produktu INVEGA otrzymujących jednocześnie antydepresanty lub stabilizatory nastroju niż u pacjentów leczonych wyłącznie produktem INVEGA. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymienione są wszystkie działania niepożądane obserwowane u dorosłych w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu z częstością występowania ustaloną na podstawie badań klinicznych produktu INVEGA. Częstość i uporządkowanie grup układowo- narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane Częstość
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zakażenia		zapalenie	zapalenie płuc,	zakażenie oka,
i zarażenia	oskrzeli,	zakażenie dróg	grzybica paznokci,
pasożytnicze	zakażenie	oddechowych,	zapalenie tkanki
	górnych dróg	zapalenie	łącznej, akaroza
	oddechowych,	pęcherza	skórna
	zapalenie zatok,	moczowego,
	zakażenie dróg	zakażenie ucha,
	moczowych,	zapalenie
	grypa	migdałków
Zaburzenia krwi			leukopenia,	agranulocytozac,
i układu chłonnego	trombocytopenia,	neutropenia,
	niedokrwistość,	zwiększenie liczby
	zmniejszenie	eozynofilów
	wartości
	hematokrytu
Zaburzenia układu immunologicznego				reakcjaanafilaktyczna, nadwrażliwość
Zaburzenia endokrynologiczne			hiperprolaktynemiaa	nieprawidłowe wydzielanie
		hormonu
		antydiuretycznegoc,
		obecność glukozy w
		moczu
Zaburzenia		zwiększenie	cukrzycad,	zatrucie wodne,	hiperinsulinemia
metabolizmu	masy ciała,	hiperglikemia,	cukrzycowa kwasica
i odżywiania	zwiększenie	zwiększenie	ketonowac,
	apetytu,	obwodu w talii,	hipoglikemia,
	zmniejszenie	jadłowstręt,	polidypsja,
	masy ciała,	zwiększenie	zwiększenie
	zmniejszenie	stężenia	stężenia
	apetytu	trójglicerydów we	cholesterolu we
		krwi	krwi

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne	bezsennośće	mania, pobudzenie, depresja, lęk	zaburzenia snu, stan splątania, zmniejszone libido, anorgazmia,nerwowość, koszmary senne	katatonia, somnambulizm, przytępiony afektc
Zaburzenia układu nerwowego	parkinsonizm b, akatyzjab, sedacja/senn ość, ból głowy	dystonia b, zawroty głowy, dyskineza b, drżenie b	dyskineza późna, napady drgawkowee, omdlenie, nadpobudliwość psychomotoryczn a, zawroty głowy zależne od postawy ciała, zaburzenia koncentracji, dyzartria, zaburzenia smaku,niedoczulica, parestezje	złośliwy zespół neuroleptyczny, niedokrwienie mózgu, brak reakcji na bodźce c, utrata świadomości, zmniejszony poziom świadomościc, śpiączka cukrzycowac, zaburzenia równowagi, nieprawidłowakoordynacja, kiwanie głowąc
Zaburzenia oka		niewyraźne widzenie	światłowstręt, zapalenie spojówek, suche oko	jaskra, zaburzenia ruchu gałek ocznychc, rotacyjne ruchy gałek ocznychc, zwiększonełzawienie, przekrwienie oczu
Zaburzenia ucha i błędnika			zawroty głowy, szum w uszach, ból ucha
Zaburzenia serca		blok przedsionkowo komorowy, zaburzenia przewodzenia, wydłużenie odstępu QT w EKG,bradykardia, tachykardia	niemiarowość zatokowa, nieprawidłowy zapis EKG, kołatanie serca	migotanie przedsionków, zespół tachykardii ortostatycznej związanej ze zmianą pozycji ciałac
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie	niedociśnienie	zatorowość płucna, zakrzepica żylna, niedokrwienie, napady zaczerwienienia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		ból gardła i krtani, kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa	duszność, sapanie, krwawienie z nosa	zespół bezdechu śródsennego, hiperwentylacja, zachłystowe zapalenie płuc, przekrwienie dróg oddechowych, dysfonia	zastój krwi w płucach

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit		ból w jamie brzusznej, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, wymioty, nudności, zaparcia, biegunka, niestrawność, suchość w jamieustnej, ból zęba	obrzęk języka, zapalenie żołądka i jelit, dysfagia, wzdęcia	zapalenie trzustkic, niedrożność jelit, ileus, nietrzymanie stolca, kamienie kałowec, zapalenie warg
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększenie aktywności aminotransferaz	zwiększenie aktywności gammaglutamylot ransferazy, zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych	żółtaczka
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		świąd, wysypka	pokrzywka, łysienie, wyprysk, trądzik	obrzęk naczyniowy, polekowe wykwity skórnec, hiperkeratoza, sucha skóra, rumień, odbarwienie skóry, łojotokowezapalenie skóry, łupież
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		ból mięśniowo- szkieletowy, ból pleców, ból stawów	zwiększone stężenie kinazy fosfokreatynowej we krwi, skurcze mięśni, zesztywnienie stawów, obrzęk stawów,osłabienie mięśni, ból szyi	rabdomiolizac, nieprawidłowa postawa ciałac
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			nietrzymanie moczu częstomocz, zastój moczu, dysuria
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy				noworodkowyzespół odstawienny (patrz punkt 4.6) c
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		brak miesiączki	zaburzenia erekcji, zaburzenia ejakulacji, zaburzenia miesiączkowaniae, mlekotok, zaburzenia funkcji seksualnych, ból piersi, dyskomfortpiersi	priapizmc, opóźnione miesiączkowaniec, ginekomastia, obrzęk piersi, powiększenie piersic, wydzielina z piersi, wydzielina z pochwy

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		gorączka, osłabienie (astenia), zmęczenie	obrzęk twarzy, obrzęke, dreszcze, zwiększenie temperatury ciała, nieprawidłowy sposób chodzenia, pragnienie, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej,złe samopoczucie	hipotermiac, zmniejszenie temperatury ciałac, zespół odstawienia lekuc, stwardnieniec
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach			upadek

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

a Patrz poniżej: „Hiperprolaktynemia”. b Patrz poniżej: „Objawy pozapiramidowe”. c Nie ujawniono w badaniach klinicznych produktu INVEGA, lecz stwierdzano po wprowadzeniu paliperydonu do obrotu. d W podstawowych badaniach z kontrolą placebo cukrzycę zgłaszano u 0,05% osób leczonych produktem leczniczym INVEGA w porównaniu do 0% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we wszystkich badaniach klinicznych wyniosła 0,14% u wszystkich osób leczonych produktem leczniczym INVEGA. e Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną; Napady drgawkowe obejmują: uogólniony napad toniczno-kloniczny; Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty. Zaburzenia miesiączkowania obejmują: nieregularne miesiączkowanie, skąpe miesiączkowanie. Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania postaci farmaceutycznych rysperydonu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tych substancji (w tym zarówno postaci doustnych, jak i postaci we wstrzyknięciach) odpowiadają sobie wzajemnie. Oprócz wyżej wymienionych działań niepożądanych, podczas stosowania produktów rysperydonu stwierdzono następujące działania, które mogą wystąpić podczas stosowania produktu INVEGA. Zaburzenia psychiczne: zaburzenia odżywiania związane ze snem Zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia mózgowo-naczyniowe Zaburzenia oka: zespół wiotkiej tęczówki (śródoperacyjny) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: szmery oddechowe Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka Opis niektórych działań niepożądanych Objawy pozapiramidowe. W badaniach klinicznych schizofrenii nie obserwowano różnicy pomiędzy działaniem placebo a produktem INVEGA w dawce 3 i 6 mg.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

W przypadku podawania produktu INVEGA w dwóch większych dawkach (9 i 12 mg) stwierdzono zależność objawów pozapiramidowych od dawki. W badaniach zaburzeń schizoafektywnych częstość objawów pozapiramidowych była większa niż w przypadku podawania placebo we wszystkich grupach dawek, bez wyraźnej korelacji z wielkością dawki. Objawy pozapiramidowe obejmują łączną analizę następujących objawów: Parkinsonizm (w tym zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, sztywność typu koła zębatego, bradykinezja, hipokinezja, maskowata twarz, napięcie mięśni, akinezja, sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski, nieprawidłowy odruch gładziznowy oraz drżenie spoczynkowe w parkinsonizmie), akatyzja (w tym akatyzja, niepokój psychoruchowy, hiperkinezja, zespół niespokojnych nóg), dyskineza (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i mioklonia), dystonia (w tym dystonia, wzmożone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni, przykurcze mięśni, kurcz powiek, rotacja gałek ocznych, porażenie języka, skurcz mięśni twarzy, skurcz mięśni krtani, miotonia, opistotonus, skurcz części ustnej gardła, pleurototonus, skurcz języka i szczękościsk) oraz drżenie.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

Należy zauważyć, że uwzględniono szersze spektrum objawów, które niekoniecznie mają pochodzenie pozapiramidowe. Zwiększenie masy ciała. W badaniach klinicznych schizofrenii porównywano odsetek osób spełniających kryterium zwiększenia masy ciała rzędu  7% i stwierdzono zbliżoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku stosowania produktu INVEGA w dawce 3 mg i 6 mg w porównaniu z placebo oraz zwiększoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku przyjmowania produktu INVEGA w dawce 9 mg i 12 mg w porównaniu do placebo. W badaniach klinicznych zaburzeń schizoafektywnych zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% obserwowano u większego odsetka (5%) pacjentów leczonych produktem INVEGA niż u pacjentów, którym podawano placebo (1%). W badaniach uwzględniających podział na dwie dawki (patrz punkt 5.1) zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% wystąpiło u 3% w grupie przyjmującej niższą dawkę (3-6 mg), 7% w grupie przyjmującej wyższą dawkę (9-12 mg) i 1% w grupie przyjmującej placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

Hiperprolaktynemia W badaniach klinicznych schizofrenii obserwowano zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy u 67% pacjentów otrzymujących produkt INVEGA. Działania niepożądane mogące sugerować zwiększenie poziomów prolaktyny (np.: brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia) były zgłaszane u 2% pacjentów. Maksymalne wartości średniego zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy na ogół obserwowano w 15. dniu leczenia, jednak w punkcie końcowym badania utrzymywały się one na poziomie przekraczającym wartości początkowe. Efekt klasy terapeutycznej Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych mogą wystąpić: wydłużenie odstępu QT, niemiarowości komorowe (migotanie komór, częstoskurcz komorowy), nagły niewyjaśniony zgon, zatrzymanie akcji serca i torsade de pointes . Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej łącznie z przypadkami zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich – częstość nieznana.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu. Profil bezpieczeństwa rysperydonu może być analogiczny. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów w podeszłym wieku ze schizofrenią profil bezpieczeństwa leku był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów młodszych. Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. W badaniach klinicznych niektórych innych atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu i incydentów naczyniowo-mózgowych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa w jednym krótkoterminowym badaniu i dwóch długoterminowych badaniach paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przeprowadzonych u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej ze schizofrenią był podobny do stwierdzanego u dorosłych osób.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej populacji młodzieży ze schizofrenią (w wieku conajmniej 12 lat, N = 545), która stosowała produkt INVEGA, częstość i rodzaj działań niepożądanych były podobne, jak u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych, które zgłaszano częściej u młodzieży otrzymującej produkt INVEGA niż u dorosłych stosujących ten produkt (i częściej niż u przyjmujących placebo): sedacja/senność, parkinsonizm, zwiększenie masy ciała, zakażenia górnych dróg oddechowych, akatyzja i drżenie zgłaszane u młodzieży bardzo często (≥1/10); ból brzucha, mlekotok, ginekomastia, trądzik, dyzartria, zapalenie żołądka i jelit, krwawienie z nosa, zakażenie ucha, zwiększenie stężenia triglicerydówe i zawroty głowy zgłaszane u młodzieży często (≥1/100, <1/10). Objawy pozapiramidowe (EPS) W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, częstość EPS była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo po wszystkich dawkach produktu INVEGA, ze zwiększającą się częstością po większych dawkach.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

We wszystkich badaniach u młodzieży, objawy pozapiramidowe były częstsze dla każdej dawki produktu INVEGA u młodzieży niż u dorosłych. Zwiększenie masy ciała W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, większy odsetek pacjentów leczonych produktem INVEGA (6-19% w zależności od dawki) miało zwiększoną masę ciała o ≥7% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (2%). Nie było wyraźnej zależności od dawki. W długoterminowym badaniu trwającym 2 lata, osoby narażone na produkt INVEGA zarówno w fazie podwójnie zaślepionej, jak i otwartej, zgłaszały umiarkowane zwiększenie masy ciała (4,9 kg). U młodzieży należy oceniać przyrost masy ciała w porównaniu z oczekiwanym przyrostem masy ciała związanym z rośnięciem. Prolaktyna W otwartym badaniu produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią trwającym do 2 lat, częstość zwiększonego stężenia prolaktyny wynosiła 48% u kobiet i 60% u mężczyzn. Działania niepożądane wskazujące na zwiększenie stężenia prolaktyny (np.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Działania niepożądane

brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączki, ginekomastia) zgłaszano u 9,3% osób. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Na ogół oczekiwane objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania są skutkiem nasilenia działań farmakologicznych paliperydonu, np.: senność i sedacja, tachykardia i niedociśnienie, wydłużenie odstępu QT oraz objawy pozapiramidowe. Po przedawkowaniu zgłaszano częstoskurcz komorowy torsade de pointes i migotanie komór. W razie ostrego przedawkowania produktu leczniczego należy uwzględnić możliwość zatrucia wielolekowego. Oceniając konieczność leczenia i powrotu do zdrowia należy uwzględnić fakt, że produkt ma postać tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie istnieje swoista odtrutka na paliperydon. Należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Należy udrożnić i utrzymać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić właściwe natlenowanie i wentylację. Należy niezwłocznie rozpocząć obserwację układu sercowo-naczyniowego z uwzględnieniem stałego monitoringu EKG w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń rytmu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Przedawkowanie

Niedociśnienie i zapaść naczyniową należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak podanie dożylnie płynów i (lub) leków o działaniu sympatykomimetycznym. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego oraz środków przeczyszczających. Jeśli wystąpią ciężkie objawy pozapiramidowe, należy podać leki przeciwcholinergiczne. Należy utrzymywać ścisły nadzór i obserwację, aż do czasu powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX13 INVEGA zawiera mieszaninę racemiczną (+)- i (-)-paliperydonu. Mechanizm działania Paliperydon jest selektywnym czynnikiem blokującym działanie monoamin, którego właściwości farmakologiczne różnią się od właściwości tradycyjnych neuroleptyków. Paliperydon wiąże się silnie z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 oraz dopaminergicznymi D2. Paliperydon blokuje również receptory adrenergiczne alfa1 oraz w mniejszym stopniu receptory histaminowe H1 i receptory adrenergiczne alfa2. Aktywność farmakologiczna enancjomerów (+)- i (-)- paliperydonu jest zbliżona pod względem jakościowym i ilościowym. Paliperydon nie łączy się z receptorami cholinergicznymi. Pomimo że paliperydon jest silnym antagonistą receptora D2, co, jak się uważa, łagodzi objawy pozytywne schizofrenii, to słabiej wywołuje katalepsję i osłabia funkcje motoryczne w mniejszym stopniu niż tradycyjne neuroleptyki.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dominujący ośrodkowy antagonizm serotoninowy może zmniejszać skłonność paliperydonu do wywoływania objawów pozapiramidowych. Skuteczność kliniczna Schizofrenia Skuteczność działania produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii określono w trzech wieloośrodkowych, trwających 6 tygodni badaniach z grupą kontrolną przyjmującą placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem osób spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Różne dawki produktu INVEGA użyte w trzech badaniach wynosiły od 3 mg do 15 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej punktacji w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) co pokazano w poniższej tabeli. Skala PANSS to zwalidowany wielopozycyjny spis składający się z pięciu czynników do oceny objawów pozytywnych, negatywnych, dezorganizacji myślenia, niekontrolowanej wrogości/podniecenia oraz lęku/depresji.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie badane dawki produktu INVEGA różniły się od placebo w dniu 4. (p < 0,05). Oceniano także drugorzędowe punkty końcowe obejmujące funkcjonowanie indywidualne i społeczne (Personal and Social Performance, PSP) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego - nasilenia objawów (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S). We wszystkich trzech badaniach produkt INVEGA był lepszy od placebo w ocenianych skalach PSP i CGI-S. Skuteczność oceniono także przez obliczenie odpowiedzi na leczenie (określanej jako obniżenie całkowitej punktacji PANSS ≥30%) jako wtórnego drugorzędowego punktu końcowego.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania schizofrenii: Całkowita punktacja w skali objawów pozytywnych i negatywnych w schizofrenii (PANSS) – Zmiana od punktu wyjścia do punktu końcowego - LOCF dla badań R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGA3 mg	INVEGA6 mg	INVEGA9 mg	INVEGA12 mg
R076477-SCH-303	(N=126)		(N=123)	(N=122)	(N=129)
Średnia wyjściowa (SD)	94,1 (10,74)	94,3 (10,48)	93,2 (11,90)	94,6 (10,98)
Średnia zmiana (SD)	-4,1 (23,16)	-17,9 (22,23)	-17,2 (20,23)	-23,3 (20,12)
Wartość P (vs Placebo)		<0,001	<0,001	<0,001
Różnica średnich obliczana		-13,7 (2,63)	-13,5 (2,63)	-18,9 (2,60)
metodą najmniejszych
kwadratów
R076477-SCH-304	(N=105)		(N=111)		(N=111)
Średnia wyjściowa (SD)	93,6 (11,71)	92,3 (11,96)	94,1 (11,42)
Średnia zmiana (SD)	-8,0 (21,48)	-15,7 (18,89)	-17,5 (19,83)
Wartość P (vs Placebo)		0,006	<0,001
Różnica średnich obliczana		-7,0 (2,36)	-8,5 (2,35)
metodą najmniejszych
kwadratów

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

R076477-SCH-305	(N=120)	(N=123)		(N=123)
Średnia wyjściowa (SD)	93,9 (12,66)	91,6 (12,19)	93,9 (13,20)
Średnia zmiana (SD)	-2,8 (20,89)	-15,0 (19,61)	-16,3 (21,81)
Wartość P (vs Placebo)		<0,001	<0,001
Różnica średnich obliczana		-11,6 (2,35)	-12,9 (2,34)
metodą najmniejszych
kwadratów

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Ujemna zmiana punktacji oznacza poprawę. Dla wszystkich 3 badań włączono aktywną kontrolę (olanzapina w dawce 10 mg). LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji). Zastosowano wersję 1-7 skali PANSS. Do badania R076477-SCH-305 włączono dawkę 15 mg, lecz wyniki nie są prezentowane, gdyż dawka ta jest większa niż maksymalna zalecana dawka dobowa 12 mg.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania schizofrenii: Proporcja pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF Badania R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGA3 mg	INVEGA6 mg	INVEGA9 mg	INVEGA12 mg
R076477-SCH-303
N	126	123	122	129
Odpowiedź, n (%)	38 (30,2)	69 (56,1)	62 (50,8)	79 (61,2)
Brak odpowiedzi, n (%)	88 (69,8)	54 (43,9)	60 (49,2)	50 (38,8)
Wartość P (w stos. do	--	<0,001	0,001	<0,001
placebo)
R076477-SCH-304
N	105	110	111
Odpowiedź, n (%)	36 (34,3)	55 (50,0)	57 (51,4)
Brak odpowiedzi, n (%)	69 (65,7)	55 (50,0)	54 (48,6)
Wartość P (w stos. do	--	0,025	0,012
placebo)
R076477-SCH-305
N	120	123	123
Odpowiedź, n (%)	22 (18,3)	49 (39,8)	56 (45,5)
Brak odpowiedzi, n (%)	98 (81,7)	74 (60,2)	67 (54,5)
Wartość P (w stos. do	--	0,001	<0,001
placebo)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W długoterminowym badaniu, którego celem była ocena utrzymywania się rezultatów leczenia, w przypadku stosowania produktu INVEGA opanowanie objawów choroby utrzymywało się istotnie dłużej, a nawrót schizofrenii następował istotnie później niż w przypadku podawania placebo. Pacjenci, których stan był stabilny podczas stosowania produktu INVEGA w dawce ustalonej przez 8 tygodni (wielkość dawek wynosiła od 3 do 15 mg raz na dobę) po uprzednim 6-tygodniowym okresie leczenia ostrego epizodu choroby produktem INVEGA, zostali następnie przydzieleni losowo metodą podwójnie ślepą do grupy kontynuującej leczenie produktem INVEGA lub grupy otrzymującej placebo aż do czasu nawrotu objawów schizofrenii. Badanie przerwano wcześnie z powodu stwierdzenia skuteczności przez wykazanie znacząco dłuższego czasu do chwili wystąpienia nawrotu choroby u pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z placebo (p=0,0053).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaburzenia schizoafektywne Skuteczność kliniczną produktu INVEGA w ostrej fazie leczenia objawów psychotycznych i maniakalnych w zaburzeniach schizoafektywnych określono w dwóch badaniach trwających 6 tygodni z grupą kontrolną przyjmującą placebo, bez udziału osób starszych. Osoby biorące udział w badaniu 1) spełniały kryteria DSM-IV zaburzeń schizoafektywnych potwierdzone przez strukturalny wywiad kliniczny pod kątem zaburzeń DSM-IV; 2) uzyskały co najmniej 60 punktów w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) oraz 3) wykazywały nasilenie objawów psychologicznych potwierdzone uzyskaniem co najmniej 16 punktów w skali manii Younga ( Young Mania Rating Scale - YMRS) i (lub) skali depresji Hamiltona ( Hamilton Rating Scale for Depression - HAM-D 21). Populacja badanych osób obejmowała pacjentów o typach schizoafektywnych dwubiegunowych i depresyjnych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W jednym z badań skuteczność kliniczną określono u 211 osób, którym podawano zmienne dawki produktu INVEGA (3-12 mg raz na dobę). W drugim badaniu skuteczność kliniczną określono u 203 osób przypisanych do jednej z dwóch grup dawkowania produktu INVEGA: 6 mg z możliwością redukcji do 3 mg (n = 105) oraz 12 mg z możliwością redukcji do 9 mg (n = 98) raz na dobę. W obu badaniach wzięły udział osoby, którym podawano produkt INVEGA w monoterapii lub łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami. Produkt podawano rano, zarówno przed, jak i po posiłku. Skuteczność określono stosując punktację PANSS. Punktacja PANSS dla grupy leczonej produktem INVEGA w badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki (dawki od 3 do 12 mg/dobę, średnia dawka modalna 8,6 mg/dobę) oraz w grupie otrzymującej wyższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (12 mg/dobę z możliwością redukcji do 9 mg/dobę) była po 6 tygodniach wyższa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej niższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (6 mg/dobę z możliwością redukcji do 3 mg/dobę) punktacja PANSS uzyskana dla produktu INVEGA nie różniła się w istotny sposób od uzyskanej dla placebo. Dawkę 3 mg otrzymywało zaledwie kilku badanych w obydwu badaniach i nie wykazano skuteczności tej dawki. Statystycznie lepszą poprawę w zakresie objawów manii mierzoną skalą YMRS (drugorzędowa skala oceny skuteczności) obserwowano u pacjentów z grupy otrzymującej zmienną dawkę produktu oraz u pacjentów, którym podawano wyższą dawkę produktu INVEGA w drugim badaniu. Podsumowując wyniki obu badań (zbiorcze dane z badań) należy stwierdzić, że produkt INVEGA, podawany zarówno w monoterapii, jak i łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami, przyniósł poprawę dotyczącą objawów psychotycznych i maniakalnych zaburzeń schizoafektywnych w punkcie końcowym w stosunku do placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak ogólnie efekty w odniesieniu do skali PANSS i YMRS uzyskane w monoterapii przewyższały te występujące w przypadku jednoczesnego podawania antydepresantów i (lub) stabilizatorów nastroju. Ponadto, w zbiorczej populacji produkt INVEGA nie był skuteczny w odniesieniu do objawów psychotycznych u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i antydepresanty, lecz grupa ta była mało liczebna (30 badanych w grupie paliperydonu i 20 badanych w grupie placebo). Dodatkowo, w badaniu SCA-3001 w populacji ITT efekt działania na objawy psychotyczne mierzony skalą PANSS był mniej wyraźny i nie osiągnął znamienności statystycznej u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i (lub) antydepresanty. Nie wykazano w tych badaniach wpływu produktu INVEGA na objawy depresyjne, lecz takie działanie paliperydonu wykazano w długoterminowym badaniu dla produktu w postaci długodziałających wstrzyknięć (opisanym niżej w tym punkcie).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup uczestników badań nie wykazała różnic wrażliwości na produkt w zależności od płci, wieku i regionu geograficznego. Ilość danych była zbyt mała, aby można było zbadać różnice w działaniu w zależności od rasy. Skuteczność oceniano także za pomocą obliczenia odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie punktacji całkowitej PANSS ≥30% oraz punktacji CGI-C ≤ 2) jako drugorzędowy punkt końcowy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Główny parametr skuteczności, całkowita punktacja skali objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS) z badań R076477-SCA-3001 oraz R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGANiższa dawka (3-6 mg)	INVEGAWyższa dawka (9-12 mg)	INVEGAZmienna dawka (3-12 mg)
R076477-SCA-3001	(N=107)	(N=105)	(N=98)
Średnia wyjściowa (SD)	91,6 (12,5)	95,9 (13,0)	92,7 (12,6)
Średnia zmiana (SD)	-21,7 (21,4)	-27,4 (22,1)	-30,6 (19,1)
Wartość P (vs placebo)		0,187	0,003
Różnica średnich obliczana		-3,6 (2,7)	-8,3 (2,8)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

R076477-SCA-3002	(N=93)			(N=211)
Średnia wyjściowa (SD)	91,7 (12,1)	92,3 (13,5)
Średnia zmiana (SD)	-10,8 (18,7)	-20,0 (20,23)
Wartość P (vs placebo)		<0,001
Różnica średnich obliczana		-13,5 (2,63)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Ujemna zmiana w punktacji oznacza poprawę. LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Drugorzędny parametr skuteczności, odsetek pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF. Badania R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGANiższa dawka (3-6 mg)	INVEGA Wyższa dawka(9-12 mg)	INVEGA Zmienna dawka (3-12 mg)
R076477-SCA-3001
n	107	104	98
Odpowiedź, n (%)	43 (40,2)	59 (56,7)	61 (62,2)
Brak odpowiedzi, n (%)	64 (59,8)	45 (43,3)	37 (37,8)
Wartość P (w stos. do	--	0,008	0,001
placebo)
R076477-SCA-3002
n	93	210
Odpowiedź, n (%)	26 (28,0)	85 (40,5)
Brak odpowiedzi, n (%)	67 (72,0)	125 (59,5)
Wartość P (w stos. do	--	0,046
placebo)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź na leczenie określona jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS ≥30% i punktacji CGI-C ≤2 w stosunku do wartości początkowych W długoterminowym badaniu mającym ocenić trwałość działania wykazano, że paliperydon w postaci długodziałających wstrzyknięć był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w utrzymaniu kontroli objawów i wydłużeniu czasu do nawrotu objawów psychotycznych, maniakalnych i depresyjnych w zaburzeniach schizoafektywnych. Po skutecznym leczeniu ostrego epizodu psychotycznego lub zaburzeń nastroju przez 13 tygodni i okresie stabilizacji trwającym kolejne 12 tygodni z zastosowaniem paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć (dawki w zakresie od 50 mg do 150 mg), kontynuowano badanie przez 15 miesięcy w podwójnie ślepej fazie oceniającej zapobieganie nawrotom.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono w niej losowo do grupy kontynuującej przyjmowanie paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć albo do grupy otrzymującej placebo do czasu wystąpienia nawrotu objawów schizoafektywnych. W badaniu wykazano znacząco dłuższy czas do nawrotu u pacjentów leczonych paliperydonem w postaci długodziałających wstrzyknięć w porównaniu z placebo (p<0,01). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INVEGA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przebiegu leczenia schizofrenii i zaburzeń schizoafektywnych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat. Skuteczność produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią (INVEGA N = 149, placebo N = 51) oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, z kontrolą placebo, 6-tygodniowym badaniu ze stałą dawką w zależności od masy ciała w zakresie od 1,5 mg/dobę do 12 mg/dobę.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badane osoby były w wieku od 12-17 lat i spełniały kryteria schizofrenii wg DSM-IV. Skuteczność oceniano z zastosowaniem skali PANSS. Badanie to wykazało skuteczność produktu INVEGA w grupie młodzieży ze schizofrenią stosującej średnią dawkę. Wtórna analiza dawki wykazała skuteczność dawek 3 mg, 6 mg i 12 mg podawanych raz na dobę.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3001: zestaw analiz Intent-to-Treat: 6-tygodni, stała dawka, kontrola placebo. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.
	PlaceboN=51	INVEGAmała dawka 1,5 mg N=54	INVEGAśrednia dawka 3 lub 6 mg* N=48	INVEGAduża dawka 6 lub 12 mg**N=47
Zmiana punktacji PANSS
Średnia początkowa (SD)	90,6 (12,13)	91,6 (12,54)	90,6 (14,01)	91,5 (13,86)
Średnia zmiana (SD)	-7,9 (20.15)	-9,8 (16,31)	-17,3 (14,33)	-13,8 (15,74)
Wartość p (vs placebo)		0,508	0,006	0,086
Różnica średnich obliczana		-2,1 (3,17)	-10,1 (3,27)	-6,6 (3,29)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)
Analiza odpowiedzi na leczenie
Odpowiedź, n (%)	17 (33,3)	21 (38,9)	31 (64,6)	24 (51,1)
Brak odpowiedzi, n (%)	34 (66,7)	33 (61,1)	17 (35,4)	23 (48,9)
Wartość p (vs placebo)		0,479	0,001	0,043

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20% Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward ). * Grupa średniej dawki: 3 mg u osób < 51 kg, 6 mg u osób ≥ 51 kg ** Grupa dużej dawki: 6 mg u osób < 51 kg, 12 mg u osób ≥ 51 kg Skuteczność produktu INVEGA w zakresie zmiennych dawek od 3 mg/dobę do 9 mg/dobę u młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) ze schizofrenią (INVEGA N = 112, arypiprazol N = 114) oceniano także w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, które obejmowało 8-tygodniową, podwójnie zaślepioną ostrą fazę oraz 18-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Zmiany całkowitej punktacji PANSS z wartości wyjściowych do tygodnia 8. i tygodnia 26. były liczbowo podobne w grupach produktu INVEGA i arypiprazolu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, różnice odsetków pacjentów wykazujących ≥ 20% poprawę całkowitej punktacji PANSS w tygodniu 26. pomiędzy obiema grupami były liczbowo podobne.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3003: zestaw analiz Intent-to-Treat, 26-tygodni, zmienna dawka, aktywna kontrola. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.
	INVEGA3-9 mg N=112	Arypiprazol 5-15 mg N=114
Zmiana punktacji PANSS
punkt końcowy w fazie ostrej,
w tygodniu 8
Średnia początkowa (SD)	89,6 (12,22)	92,0 (12,09)
Średnia zmiana (SD)	-19,3 (13,80)	-19,8 (14,56)
Wartość p (vs arypiprazol)	0,935
Różnica średnich obliczana	0,1 (1,83)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)
Zmiana punktacji PANSS
punkt końcowy w tygodniu 26
Średnia początkowa (SD)	89,6 (12,22)	92,0 (12,09)
Średnia zmiana (SD)	-25,6 (16,88)	-26,8 (18,82)
Wartość p (vs arypiprazol)	0,877
Różnica średnich obliczana	-0,3 (2,20)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza odpowiedzi na leczenie
punkt końcowy w tygodniu 26
Odpowiedź, n (%)	86 (76,8)	93 (81,6)
Brak odpowiedzi, n (%)	26 (23,2)	21 (18,4)
Wartość p (vs arypiprazol)	0,444

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20% Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward ).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest proporcjonalna do dawki w zakresie zalecanych dawek klinicznych. Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki produkt INVEGA wykazuje stopniowo zwiększającą się szybkość uwalniania substancji, co pozwala, aby stężenia paliperydonu w osoczu zwiększały się w sposób ciągły aż do momentu osiągnięcia wartości maksymalnej (C max ) w okresie około 24 godzin od podania leku. W przypadku dawkowania produktu INVEGA raz na dobę stężenia w stanie stacjonarnym paliperydonu uzyskuje się u większości osób w ciągu 4-5 dni. Paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu. Charakterystyka uwalniania substancji z produktu INVEGA cechuje się minimalnymi fluktuacjami wartości największych i najmniejszych w porównaniu z obserwowanymi po podawaniu rysperydonu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (wskaźnik fluktuacji wynoszący 38% w porównaniu z 125%).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność paliperydonu po podaniu doustnym produktu INVEGA wynosi 28% (90% CI między 23%-33%). Podawanie paliperydonu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu ze standardowym wysokokalorycznym, bogatym w tłuszcz posiłkiem zwiększa wartość C max oraz AUC (pole pod krzywą) paliperydonu o 50-60% w porównaniu do podawania na czczo. Dystrybucja Paliperydon ulega szybkiej dystrybucji. Pozorna objętość dystrybucji leku wynosi 487 l. Paliperydon wiąże się z białkami osocza w 74%, głównie z kwaśną glikoproteiną α 1 i albuminą. Metabolizm i eliminacja W tydzień po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1 mg paliperydonu znakowanego 14 C w postaci o natychmiastowym uwalnianiu 59% dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, co wskazuje na to, że paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Około 80% podanej dawki radioaktywnej wykryto w moczu, a 11% w kale.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

In vivo zidentyfikowano 4 szlaki metaboliczne, lecz żaden z nich nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki: dealkilacja, hydroksylacja, dehydrogenacja i odłączenie benzizoksazolu. Chociaż wyniki badań in vitro wskazują na pewną rolę CYP2D6 i CYP3A4 w procesach metabolicznych paliperydonu, w warunkach in vivo nie ma dowodów na to, że izoenzymy te mają istotne znaczenie w metabolizmie leku. Analizy farmakokinetyki dotyczącej populacji wskazują na brak dostrzegalnej różnicy klirensu paliperydonu po podaniu produktu INVEGA między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosi około 23 godzin.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem P-gp i hamuje w nieznacznym stopniu P-gp w dużych stężeniach. Brak danych in vivo. Nie jest też znane znaczenie kliniczne tego faktu. Zaburzenia czynności wątroby Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child- Pugh ) stężenia paliperydonu w osoczu były zbliżone do stężeń leku u osób zdrowych. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh ). Zaburzenia czynności nerek Eliminacja paliperydonu ulegała zmniejszeniu wraz z osłabieniem czynności nerek. Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony u osób z zaburzeniem czynności nerek o 32% w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] = 50 do <80 ml/min.), o 64% w przypadku umiarkowanych (CrCl = 30 do <50 ml/min.) i o 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = < 30 ml/min.).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosił 24, 40 i 51 godzin – odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z 23 godzinami u osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥80 ml/min.). Pacjenci w podeszłym wieku Dane uzyskane w badaniu farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat, n = 26) wskazują na to, że klirens paliperydonu w stanie stacjonarnym po podaniu produktu INVEGA jest o 20% mniejszy w porównaniu z klirensem u pacjentów dorosłych (w wieku 18-45 lat, n = 28). Jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu wieku w analizie farmakokinetyki leku w populacji obejmującej osoby chore na schizofrenię po wprowadzeniu poprawki dla zależnego od wieku zmniejszenia wartości CrCl. Młodzież Układowa ekspozycja na paliperydon u młodzieży (w wieku co najmniej 15 lat) była porównywalna jak u osób dorosłych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U młodzieży o masie ciała < 51 kg stwierdzano ekspozycję o 23% większą niż u młodzieży o masie ciała ≥ 51 kg. Wiek sam w sobie nie wpływał na ekspozycję na paliperydon. Rasa Analiza farmakokinetyki w populacji nie ujawniła istnienia jakiejkolwiek zależnej od rasy różnicy farmakokinetyki paliperydonu po podaniu produktu INVEGA. Płeć Pozorny klirens paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest o około 19% mniejszy u kobiet niż u mężczyzn. Fakt ten w dużej mierze można wyjaśnić różnicą masy mięśniowej ciała oraz klirensu kreatyniny u kobiet i u mężczyzn. Palenie tytoniu Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla CYP1A2; zatem palenie nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Analiza farmakokinetyki w populacji ujawniła nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do niepalących.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności wielokrotnych dawek paliperydonu u szczurów i psów wykazały skutki głównie farmakologiczne, takie jak sedacja i efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły piersiowe i narządy płciowe. Paliperydon nie był teratogenny u szczurów i królików. W badaniach reprodukcji u szczurów z zastosowaniem rysperydonu, który u szczurów i ludzi jest w znacznym stopniu przekształcany do paliperydonu, obserwowano zmniejszenie masy urodzeniowej i przeżywalności potomstwa. Podawanie ciężarnym zwierzętom innych leków z grupy antagonistów dopaminy, wywierało niekorzystny wpływ na uczenie się i rozwój ruchowy u potomstwa. Paliperydon nie był genotoksyczny w zestawie testów. W badaniach oceniających karcynogenność doustnie podanego rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej (myszy), hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (szczury) i gruczolaków gruczołu piersiowego (oba gatunki).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Występowanie tych nowotworów może być związane z przedłużonym działaniem antagonistycznym względem receptorów dopaminowych D2 i hiperprolaktynemią. Nie jest znane znaczenie tego działania rakotwórczego u gryzoni w odniesieniu do ryzyka u ludzi. W trwającym 7 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych szczurów otrzymujących doustne dawki paliperydonu do 2,5 mg/kg/dobę, odpowiadające klinicznym ekspozycjom na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu na rozwój, dojrzewanie płciowe ani zdolność do rozrodu. Paliperydon nie wpływał na rozwój neurobehawioralny u samców w dawkach do 2,5 mg/kg/dobę. W dawkach 2,5 mg/kg/dobę u samic obserwowano wpływ na uczenie się i pamięć. Nie stwierdzano tego wpływu po odstawieniu terapii. W trwającym 40 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych psów otrzymujących doustne dawki rysperydonu (który jest intensywnie metabolizowany do paliperydonu) do 5 mg/kg/dobę, stwierdzano wpływ na dojrzewanie płciowe, wzrost kości długich oraz gęstość mineralną kości udowej przy ekspozycjach przekraczających 3 razy ekspozycję kliniczną na podstawie AUC.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 3mg Rdzeń tabletki Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Żelaza tlenek (żółty) (E172) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 6mg Rdzeń tabletki Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy 400 Żelaza tlenek (żółty) (E172) Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 9mg Rdzeń tabletki Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Żelaza tlenek (czarny) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy 400 Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 12mg Rdzeń tabletki: Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Żelaza tlenek (żółty) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy 400 Żelaza tlenek (żółty) (E172) Wosk karnauba Tusz drukarski: Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Blistry: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki: Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zaopatrzone w uszczelkę i zamknięcie z polipropylenu chroniące przed otwarciem butelki przez dzieci. W każdej butelce znajdują się dwie saszetki z polietylenu (dopuszczonego do użycia ze środkami spożywczymi) zawierające po 1 g pochłaniającego wilgoć żelu silikonowego (dwutlenek krzemu). Opakowania zawierające po 30 lub 350 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Blistry: Z chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Lub Z białego chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Lub Blistry z zabezpieczeniem przed dostępem przez dzieci z poliamidu orientowanego (OPA) pokrytych warstwą z aluminium-chlorku poliwinylu (PVC)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INVEGA, 3 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu INVEGA, 6 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu INVEGA, 9 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu INVEGA, 12 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 3 mg paliperydonu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 6 mg paliperydonu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 9 mg paliperydonu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 12 mg paliperydonu Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka 3 mg zawiera 13,2 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Trójwarstwowe podłużne białe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 3”. Trójwarstwowe podłużne beżowe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 6”.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Trójwarstwowe podłużne różowe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 9”. Trójwarstwowe podłużne żółte tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 12”.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 15 lat. Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u osób dorosłych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Schizofrenia (dorośli) Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach mniejszych lub większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 3 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni. Zaburzenia schizoafektywne (dorośli) Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 6 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 4 dni. Przestawianie na inne leki przeciwpsychotyczne Brak zbieranych systematycznie danych dotyczących przestawiania pacjentów z leczenia produktem INVEGA na inne leki przeciwpsychotyczne. Podczas przestawiania pacjenta na inny lek przeciwpsychotyczny ze względów medycznie uzasadnionych konieczny jest nadzór lekarza z powodu różnych profili farmakodynamicznych i farmakokinetycznych leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci w podeszłym wieku Dla pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek (≥80 ml/min.) zalecane dawki są takie same, jak dla pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Dawkowanie

U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek może być jednak osłabiona, toteż może się okazać konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od wydolności nerek (patrz poniżej - „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem i czynnikami ryzyka udaru (patrz punkt 4.4). Nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności produktu INVEGA u pacjentów w wieku >65 lat z zaburzeniami schizoafektywnymi. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zalecana jest ostrożność u tych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Dla pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥50 do <80 ml/min.) zalecana dawka początkowa wynosi 3 mg raz na dobę.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Dawkowanie

Dawka może być zwiększona do 6 mg raz na dobę w oparciu o odpowiedź kliniczną i tolerancję. Dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (klirens kreatyniny ≥10 do <50 ml/min.) zalecana początkowa dawka produktu INVEGA wynosi 3 mg co drugi dzień, która może być zwiększona do 3 mg raz na dobę po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min, nie jest zalecane stosowanie produktu u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Schizofrenia: Zalecana dawka początkowa produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku co najmniej 15 lat wynosi 3 mg raz na dobę, podawana rano. Młodzież o masie ciała < 51 kg : maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 6 mg. Młodzież o masie ciała ≥ 51 kg: maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 12 mg.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Dawkowanie

Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, zwykle w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu INVEGA u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat. Aktualnie dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1 lecz nie ustalono zaleceń dawkowania. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Zaburzenia schizoafektywne: Nie badano ani nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Inne specjalne populacje Nie zaleca się dostosowywania dawki produktu INVEGA w oparciu o płeć, rasę czy palenie tytoniu. Sposób podawania Produkt INVEGA przeznaczony jest do stosowania doustnego.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Dawkowanie

Produkt INVEGA należy połykać w całości, popijając płynem. Tabletek nie należy żuć, dzielić ani kruszyć. Substancja czynna znajduje się w niewchłanialnej otoczce zaprojektowanej tak, aby uwalniać substancję czynną w kontrolowanym tempie. Otoczka tabletki wraz z nierozpuszczalnymi składnikami rdzenia jest wydalana z organizmu. Pacjenci nie powinni niepokoić się, jeśli czasami zauważą w kale coś, co wyglądem przypomina tabletkę. Podawanie produktu INVEGA należy ustalić w odniesieniu do przyjmowania pokarmów (patrz punkt 5.2). Pacjent powinien zostać pouczony, aby zawsze przyjmować produkt INVEGA na czczo albo zawsze przyjmować go razem ze śniadaniem. Nie zmieniać sposobu przyjmowania na czczo na przyjmowanie razem z posiłkiem.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów z zaburzeniami schizoafektywnymi leczonych paliperydonem należy poddawać ścisłej obserwacji pod kątem ewentualnej zmiany objawów z maniakalnych na depresyjne. Odstęp QT Należy zachować ostrożność, gdy produkt INVEGA jest przepisywany pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym oraz podczas jednoczesnego stosowania innych leków wydłużających odstęp QT. Złośliwy zespół neuroleptyczny W związku ze stosowaniem paliperydonu zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego ( Neuroleptic Malignant Syndrome , NMS) charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zmianami stanu świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Dodatkowe objawy kliniczne mogą obejmować: mioglobinurię (rabdomioliza) i ostre zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na NMS należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt INVEGA. Dyskinezy późne/objawy pozapiramidowe Stosowanie leków o właściwościach antagonisty receptora dopaminy wiązało się z rozwojem dyskinez późnych, cechujących się występowaniem rytmicznych ruchów mimowolnych, głównie języka i (lub) mięśni twarzy. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe dyskinez późnych, należy rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu INVEGA. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki psychostymulujące (np. metylofenidat) i paliperydon, gdyż mogą wystąpić objawy pozapiramidowe podczas dostosowywania dawki jednego lub obu leków. Zaleca się stopniowe wycofywanie terapii stymulantem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych w tym produktu leczniczego INVEGA stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (<1/10 000 pacjentów). Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią/neutropenią w wywiadzie należy obserwować przez pierwszych kilka miesięcy terapii. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego INVEGA przy pierwszym objawie znaczącego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych. Pacjentów z istotną klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów <1 x 10 9 /l) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego INVEGA i badać liczbę leukocytów do momentu powrotu wyniku do normy. Hiperglikemia i cukrzyca Podczas leczenia paliperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenia przebiegu wcześniej występującej cukrzycy. W niektórych przypadkach zgłaszano wcześniej zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Związek z kwasicą ketonową był zgłaszany bardzo rzadko, a ze śpiączką cukrzycową rzadko. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej zgodnie z wytycznymi terapii przeciwpsychotycznej. Pacjentów leczonych jakimkolwiek atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym produktem leczniczym INVEGA, należy obserwować pod kątem występowania objawów hiperglikemii (takich jak: polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie masy ciała Podczas stosowania produktu INVEGA zgłaszano znaczne zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała. Hiperprolaktynemia Badania hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworowych w guzach piersi u ludzi. Chociaż nie stwierdzono do tej pory w badaniach klinicznych ani epidemiologicznych wyraźnego związku z podawanymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem w tym kierunku. Paliperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej guzami prolaktynozależnymi. Niedociśnienie ortostatyczne Ze względu na działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne paliperydon może wywoływać u niektórych pacjentów niedociśnienie ortostatyczne. Na podstawie zebranych danych pochodzących z trzech trwających po 6 tygodni badań z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonych z użyciem produktu INVEGA w ustalonej dawce (3 mg, 6 mg, 9 mg i 12 mg) stwierdzono, że niedociśnienie ortostatyczne występowało u 2,5% pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z 0,8% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np.: niewydolność serca, zawał lub niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia przewodzenia), z chorobą naczyń mózgowych lub zaburzeniami predysponującymi do wystąpienia niedociśnienia (np.: odwodnienie i hipowolemia). Drgawki Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub z innymi stanami, które mogą obniżać próg drgawkowy. Możliwość rozwoju niedrożności przewodu pokarmowego Ze względu na to, że tabletki INVEGA nie odkształcają się i nie zmieniają w przewodzie pokarmowym swojego kształtu w sposób znaczący, zwykle nie należy podawać produktu INVEGA pacjentom z istniejącym uprzednio znacznym zwężeniem przewodu pokarmowego (patologicznym lub jatrogennym) ani pacjentom z dysfagią, czy mającym istotne trudności z połykaniem tabletek.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją rzadkie doniesienia o objawach niedrożności związanych z przyjmowaniem leków w postaci niezmieniających kształtu produktów o kontrolowanym uwalnianiu u pacjentów ze stwierdzonym zwężeniem w obrębie przewodu pokarmowego. Ze względu na to, że INVEGA jest produktem o kontrolowanym uwalnianiu, lek można stosować jedynie u pacjentów, którzy są w stanie połknąć tabletkę w całości. Stany skróconego czasu pasażu żołądkowo-jelitowego Stany prowadzące do skrócenia czasu pasażu żołądkowo-jelitowego, np.: choroby związane z przewlekłą ciężką biegunką, mogą skutkować zmniejszonym wchłanianiem paliperydonu. Zaburzenia czynności nerek Stężenia paliperydonu w osoczu są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dlatego może być konieczne dostosowanie dawki u niektórych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Nie należy stosować paliperydonu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh ). Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest stosowany u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Przyjmuje się doświadczenia dotyczące rysperydonu jako wiążące również dla paliperydonu. Umieralność ogólna W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną w porównaniu do placebo. U pacjentów leczonych rysperydonem umieralność wyniosła 4% w porównaniu do 3,1% dla placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje niepożądane dotyczące naczyń mózgowych W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych w populacji pacjentów z otępieniem, leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem i olanzapiną, obserwowano około 3-krotnie większe ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji dotyczących naczyń mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, z czynnikami ryzyka udaru. Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy’ego Zalecając stosowanie produktu INVEGA pacjentom z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy’ego ( Dementia with Lewy Bodies, DLB ), lekarze powinni rozważyć ryzyko i korzyści ze względu na możliwe zwiększone ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego i możliwą zwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne w obu tych grupach pacjentów.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy zwiększonej wrażliwości na leki przeciwpsychotyczne mogą obejmować: splątanie, zaburzenie świadomości, niestabilność postawy z częstymi upadkami, które towarzyszą objawom pozapiramidowym. Priapizm Donoszono o przypadkach priapizmu wywołanych przez przeciwpsychotyczne produkty lecznicze (do których należy rysperydon) stosowane łącznie z lekami o działaniu blokującym receptory alfa- adrenergiczne. Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano również przypadki priapizmu wywołane przez paliperydon, będący aktywnym metabolitem rysperydonu. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią w ciągu 3-4 godzin. Regulacja temperatury ciała Przeciwpsychotycznym produktom leczniczym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżania podstawowej temperatury ciała.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadku przepisywania produktu INVEGA pacjentom, u których mogą wystąpić warunki sprzyjające podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np.: pacjentom podejmującym intensywny wysiłek fizyczny, narażonym na działanie ekstremalnie wysokich temperatur, przyjmującym jednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionym. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Podczas stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego przed i w trakcie stosowania produktu INVEGA należy wykryć wszystkie możliwe czynniki ryzyka tej choroby oraz podjąć środki zapobiegawcze. Działanie przeciwwymiotne W badaniach przedklinicznych z użyciem paliperydonu obserwowano działanie przeciwwymiotne.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwór mózgu. Dzieci i młodzież Należy obserwować działanie sedatywne produktu INVEGA w tej populacji. Zmiana pory przyjmowania produktu INVEGA może zmniejszyć wpływ sedatywny na pacjenta. Z powodu możliwego wpływu dłużej trwającej hiperprolaktynemii na rozwój i dojrzewanie płciowe u młodzieży, należy rozważyć regularną ocenę kliniczną stanu endokrynologicznego, w tym pomiary wzrostu, masy ciała, dojrzewania płciowego, miesiączkowania i innych możliwych działań zależnych od prolaktyny. Podczas leczenia produktem INVEGA należy również prowadzić regularne badania objawów pozapiramidowych i innych zaburzeń ruchu. Szczególne zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki U pacjentów przyjmujących leki o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne, takie jak INVEGA, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative floppy iris syndrome , IFIS) (patrz punkt 4.8). Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem trzeba poinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu leków o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa1 przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego. Substancje pomocnicze Zawartość laktozy (dotyczy tylko tabletek 3 mg) Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zalecana jest ostrożność podczas przepisywania produktu INVEGA jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np.: chinidyna, dyzopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np.: amiodaron, sotalol), niektóre leki przeciwhistaminowe, niektóre inne leki przeciwpsychotyczne oraz niektóre leki przeciw malarii (np.: meflokina). Możliwość wpływu produktu INVEGA na inne leki Nie należy się spodziewać, aby paliperydon powodował znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P-450. Badania in vitro wskazują, że paliperydon nie indukuje aktywności CYP1A2. Ze względu na zasadniczy wpływ paliperydonu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.8) należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA jednocześnie z innymi lekami działającymi ośrodkowo np.: anksjolityki, większość leków przeciwpsychotycznych, leki nasenne, opioidy itp.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Interakcje

lub z alkoholem. Paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminy. Jeśli to skojarzenie uważane jest za konieczne, szczególnie w zaawansowanej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki każdego z leków. Z powodu możliwości wywoływania niedociśnienia ortostatycznego (patrz punkt 4.4) można obserwować wpływ addycyjny podczas jednoczesnego stosowania produktu INVEGA z innymi produktami leczniczymi mającymi podobne właściwości np.: inne leki przeciwpsychotyczne, leki trójpierścieniowe. Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest podawany razem z innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy (np.: pochodne fenotiazyny lub butyrofenonu, klozapina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, tramadol, meflokina itp.). Nie badano interakcji pomiędzy produktem INVEGA a litem, jednak interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu INVEGA 12 mg raz na dobę z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (500 mg do 2000 mg raz na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę walproinianu w stanie stacjonarnym. Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu zwiększyło ekspozycję na paliperydon (patrz niżej). Możliwość wpływu innych leków na produkt INVEGA Wyniki badań in vitro wskazują na to, że CYP2D6 i CYP3A4 mogą w minimalnym stopniu uczestniczyć w metabolizmie paliperydonu, lecz nie stwierdzono ani w warunkach in vitro ani in vivo , aby te izoenzymy miały istotne znaczenie w metabolizmie paliperydonu. Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z paroksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, nie wykazało znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA raz na dobę z karbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę powodowało zmniejszenie o około 37% w stanie stacjonarnym średniej wartości C max i AUC paliperydonu. To zmniejszenie jest spowodowane w znacznej mierze zwiększeniem klirensu nerkowego paliperydonu o 35% jako prawdopodobny efekt indukcji glikoproteiny P przez karbamazepinę w nerkach. Niewielkie zmniejszenie ilości substancji czynnej wydalanej w postaci niezmienionej w moczu sugeruje, że istnieje niewielki wpływ na metabolizm z udziałem cytochromu czy biodostępność paliperydonu podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną. Bardziej znaczące zmniejszenie stężeń paliperydonu w osoczu mogłyby występować po większych dawkach karbamazepiny. W momencie rozpoczęcia podawania karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zwiększyć. Odwrotnie w momencie odstawienia karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zmniejszyć.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Interakcje

Od 2 do 3 tygodni zajmuje osiągnięcie pełnej indukcji i w podobnym okresie od odstawienia induktora efekt się kończy. Inne produkty lecznicze czy zioła, które są induktorami np.: ryfampicyna czy dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), mogą mieć podobny wpływ na paliperydon. Produkty lecznicze wpływające na czas pasażu żołądkowo–jelitowego mogą zaburzać wchłanianie paliperydonu np.: metoklopramid. Jednoczesne podanie jednej dawki produktu INVEGA 12 mg z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (dwie tabletki 500 mg raz na dobę) spowodowało wzrost przeciętnie o 50% średniej wartości C max i AUC paliperydonu. Należy rozważyć zmniejszenie po ocenie klinicznej dawki produktu INVEGA, jeśli jest on podawany jednocześnie z walproinianem. Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z rysperydonem Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z doustnie podawanym rysperydonem nie jest zalecane, ponieważ paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu i to połączenie może prowadzić do dodatkowej ekspozycji na paliperydon.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z lekami psychostymulującymi Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z paliperydonem może prowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie jednego lub obu leków (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania paliperydonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego paliperydonu, lecz obserwowano inny rodzaj toksycznego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym paliperydonu) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane. Produktu INVEGA nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli podczas ciąży konieczne jest przerwanie leczenia, nie powinno być dokonane nagle.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Paliperydon przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że prawdopodobny jest jego wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, jeśli karmiące kobiety przyjmują dawki terapeutyczne. Nie należy stosować produktu INVEGA w okresie karmienia piersią. Płodność Nie wykazano wpływu na płodność w badaniach nieklinicznych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paliperydon może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn z powodu potencjalnego wpływu na układ nerwowy i wzrok (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zalecić pacjentom powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn do czasu poznania ich indywidualnej wrażliwości na działanie produktu INVEGA.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Dorośli Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych u dorosłych działań niepożądanych leku należały: ból głowy, bezsenność, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, drżenie, dystonia, zakażenie górnych dróg oddechowych, lęk, zawroty głowy, zwiększenie masy ciała, nudności, pobudzenie, zaparcia, wymioty, zmęczenie, depresja, niestrawność, biegunka, suchość śluzówki jamy ustnej, ból zębów, ból mięśniowo-szkieletowy, nadciśnienie, astenia, ból pleców, wydłużenie odstępu QT i kaszel. Działania niepożądane przypuszczalnie zależne od dawki leku to: ból głowy, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, dystonia, zawroty głowy, drżenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, niestrawność oraz ból mięśniowo-szkieletowy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

W badaniach zaburzeń schizoafektywnych obserwowano działania niepożądane u większego odsetka pacjentów ze wszystkich grup dawkowania produktu INVEGA otrzymujących jednocześnie antydepresanty lub stabilizatory nastroju niż u pacjentów leczonych wyłącznie produktem INVEGA. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymienione są wszystkie działania niepożądane obserwowane u dorosłych w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu z częstością występowania ustaloną na podstawie badań klinicznych produktu INVEGA. Częstość i uporządkowanie grup układowo- narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane Częstość
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zakażenia		zapalenie	zapalenie płuc,	zakażenie oka,
i zarażenia	oskrzeli,	zakażenie dróg	grzybica paznokci,
pasożytnicze	zakażenie	oddechowych,	zapalenie tkanki
	górnych dróg	zapalenie	łącznej, akaroza
	oddechowych,	pęcherza	skórna
	zapalenie zatok,	moczowego,
	zakażenie dróg	zakażenie ucha,
	moczowych,	zapalenie
	grypa	migdałków
Zaburzenia krwi			leukopenia,	agranulocytozac,
i układu chłonnego	trombocytopenia,	neutropenia,
	niedokrwistość,	zwiększenie liczby
	zmniejszenie	eozynofilów
	wartości
	hematokrytu
Zaburzenia układu immunologicznego				reakcjaanafilaktyczna, nadwrażliwość
Zaburzenia endokrynologiczne			hiperprolaktynemiaa	nieprawidłowe wydzielanie
		hormonu
		antydiuretycznegoc,
		obecność glukozy w
		moczu
Zaburzenia		zwiększenie	cukrzycad,	zatrucie wodne,	hiperinsulinemia
metabolizmu	masy ciała,	hiperglikemia,	cukrzycowa kwasica
i odżywiania	zwiększenie	zwiększenie	ketonowac,
	apetytu,	obwodu w talii,	hipoglikemia,
	zmniejszenie	jadłowstręt,	polidypsja,
	masy ciała,	zwiększenie	zwiększenie
	zmniejszenie	stężenia	stężenia
	apetytu	trójglicerydów we	cholesterolu we
		krwi	krwi

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne	bezsennośće	mania, pobudzenie, depresja, lęk	zaburzenia snu, stan splątania, zmniejszone libido, anorgazmia,nerwowość, koszmary senne	katatonia, somnambulizm, przytępiony afektc
Zaburzenia układu nerwowego	parkinsonizm b, akatyzjab, sedacja/senn ość, ból głowy	dystonia b, zawroty głowy, dyskineza b, drżenie b	dyskineza późna, napady drgawkowee, omdlenie, nadpobudliwość psychomotoryczn a, zawroty głowy zależne od postawy ciała, zaburzenia koncentracji, dyzartria, zaburzenia smaku,niedoczulica, parestezje	złośliwy zespół neuroleptyczny, niedokrwienie mózgu, brak reakcji na bodźce c, utrata świadomości, zmniejszony poziom świadomościc, śpiączka cukrzycowac, zaburzenia równowagi, nieprawidłowakoordynacja, kiwanie głowąc
Zaburzenia oka		niewyraźne widzenie	światłowstręt, zapalenie spojówek, suche oko	jaskra, zaburzenia ruchu gałek ocznychc, rotacyjne ruchy gałek ocznychc, zwiększonełzawienie, przekrwienie oczu
Zaburzenia ucha i błędnika			zawroty głowy, szum w uszach, ból ucha
Zaburzenia serca		blok przedsionkowo komorowy, zaburzenia przewodzenia, wydłużenie odstępu QT w EKG,bradykardia, tachykardia	niemiarowość zatokowa, nieprawidłowy zapis EKG, kołatanie serca	migotanie przedsionków, zespół tachykardii ortostatycznej związanej ze zmianą pozycji ciałac
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie	niedociśnienie	zatorowość płucna, zakrzepica żylna, niedokrwienie, napady zaczerwienienia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		ból gardła i krtani, kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa	duszność, sapanie, krwawienie z nosa	zespół bezdechu śródsennego, hiperwentylacja, zachłystowe zapalenie płuc, przekrwienie dróg oddechowych, dysfonia	zastój krwi w płucach

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit		ból w jamie brzusznej, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, wymioty, nudności, zaparcia, biegunka, niestrawność, suchość w jamieustnej, ból zęba	obrzęk języka, zapalenie żołądka i jelit, dysfagia, wzdęcia	zapalenie trzustkic, niedrożność jelit, ileus, nietrzymanie stolca, kamienie kałowec, zapalenie warg
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększenie aktywności aminotransferaz	zwiększenie aktywności gammaglutamylot ransferazy, zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych	żółtaczka
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		świąd, wysypka	pokrzywka, łysienie, wyprysk, trądzik	obrzęk naczyniowy, polekowe wykwity skórnec, hiperkeratoza, sucha skóra, rumień, odbarwienie skóry, łojotokowezapalenie skóry, łupież
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		ból mięśniowo- szkieletowy, ból pleców, ból stawów	zwiększone stężenie kinazy fosfokreatynowej we krwi, skurcze mięśni, zesztywnienie stawów, obrzęk stawów,osłabienie mięśni, ból szyi	rabdomiolizac, nieprawidłowa postawa ciałac
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			nietrzymanie moczu częstomocz, zastój moczu, dysuria
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy				noworodkowyzespół odstawienny (patrz punkt 4.6) c
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		brak miesiączki	zaburzenia erekcji, zaburzenia ejakulacji, zaburzenia miesiączkowaniae, mlekotok, zaburzenia funkcji seksualnych, ból piersi, dyskomfortpiersi	priapizmc, opóźnione miesiączkowaniec, ginekomastia, obrzęk piersi, powiększenie piersic, wydzielina z piersi, wydzielina z pochwy

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		gorączka, osłabienie (astenia), zmęczenie	obrzęk twarzy, obrzęke, dreszcze, zwiększenie temperatury ciała, nieprawidłowy sposób chodzenia, pragnienie, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej,złe samopoczucie	hipotermiac, zmniejszenie temperatury ciałac, zespół odstawienia lekuc, stwardnieniec
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach			upadek

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

a Patrz poniżej: „Hiperprolaktynemia”. b Patrz poniżej: „Objawy pozapiramidowe”. c Nie ujawniono w badaniach klinicznych produktu INVEGA, lecz stwierdzano po wprowadzeniu paliperydonu do obrotu. d W podstawowych badaniach z kontrolą placebo cukrzycę zgłaszano u 0,05% osób leczonych produktem leczniczym INVEGA w porównaniu do 0% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we wszystkich badaniach klinicznych wyniosła 0,14% u wszystkich osób leczonych produktem leczniczym INVEGA. e Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną; Napady drgawkowe obejmują: uogólniony napad toniczno-kloniczny; Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty. Zaburzenia miesiączkowania obejmują: nieregularne miesiączkowanie, skąpe miesiączkowanie. Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania postaci farmaceutycznych rysperydonu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tych substancji (w tym zarówno postaci doustnych, jak i postaci we wstrzyknięciach) odpowiadają sobie wzajemnie. Oprócz wyżej wymienionych działań niepożądanych, podczas stosowania produktów rysperydonu stwierdzono następujące działania, które mogą wystąpić podczas stosowania produktu INVEGA. Zaburzenia psychiczne: zaburzenia odżywiania związane ze snem Zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia mózgowo-naczyniowe Zaburzenia oka: zespół wiotkiej tęczówki (śródoperacyjny) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: szmery oddechowe Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka Opis niektórych działań niepożądanych Objawy pozapiramidowe. W badaniach klinicznych schizofrenii nie obserwowano różnicy pomiędzy działaniem placebo a produktem INVEGA w dawce 3 i 6 mg.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

W przypadku podawania produktu INVEGA w dwóch większych dawkach (9 i 12 mg) stwierdzono zależność objawów pozapiramidowych od dawki. W badaniach zaburzeń schizoafektywnych częstość objawów pozapiramidowych była większa niż w przypadku podawania placebo we wszystkich grupach dawek, bez wyraźnej korelacji z wielkością dawki. Objawy pozapiramidowe obejmują łączną analizę następujących objawów: Parkinsonizm (w tym zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, sztywność typu koła zębatego, bradykinezja, hipokinezja, maskowata twarz, napięcie mięśni, akinezja, sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski, nieprawidłowy odruch gładziznowy oraz drżenie spoczynkowe w parkinsonizmie), akatyzja (w tym akatyzja, niepokój psychoruchowy, hiperkinezja, zespół niespokojnych nóg), dyskineza (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i mioklonia), dystonia (w tym dystonia, wzmożone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni, przykurcze mięśni, kurcz powiek, rotacja gałek ocznych, porażenie języka, skurcz mięśni twarzy, skurcz mięśni krtani, miotonia, opistotonus, skurcz części ustnej gardła, pleurototonus, skurcz języka i szczękościsk) oraz drżenie.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

Należy zauważyć, że uwzględniono szersze spektrum objawów, które niekoniecznie mają pochodzenie pozapiramidowe. Zwiększenie masy ciała. W badaniach klinicznych schizofrenii porównywano odsetek osób spełniających kryterium zwiększenia masy ciała rzędu  7% i stwierdzono zbliżoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku stosowania produktu INVEGA w dawce 3 mg i 6 mg w porównaniu z placebo oraz zwiększoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku przyjmowania produktu INVEGA w dawce 9 mg i 12 mg w porównaniu do placebo. W badaniach klinicznych zaburzeń schizoafektywnych zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% obserwowano u większego odsetka (5%) pacjentów leczonych produktem INVEGA niż u pacjentów, którym podawano placebo (1%). W badaniach uwzględniających podział na dwie dawki (patrz punkt 5.1) zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% wystąpiło u 3% w grupie przyjmującej niższą dawkę (3-6 mg), 7% w grupie przyjmującej wyższą dawkę (9-12 mg) i 1% w grupie przyjmującej placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

Hiperprolaktynemia W badaniach klinicznych schizofrenii obserwowano zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy u 67% pacjentów otrzymujących produkt INVEGA. Działania niepożądane mogące sugerować zwiększenie poziomów prolaktyny (np.: brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia) były zgłaszane u 2% pacjentów. Maksymalne wartości średniego zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy na ogół obserwowano w 15. dniu leczenia, jednak w punkcie końcowym badania utrzymywały się one na poziomie przekraczającym wartości początkowe. Efekt klasy terapeutycznej Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych mogą wystąpić: wydłużenie odstępu QT, niemiarowości komorowe (migotanie komór, częstoskurcz komorowy), nagły niewyjaśniony zgon, zatrzymanie akcji serca i torsade de pointes . Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej łącznie z przypadkami zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich – częstość nieznana.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu. Profil bezpieczeństwa rysperydonu może być analogiczny. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów w podeszłym wieku ze schizofrenią profil bezpieczeństwa leku był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów młodszych. Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. W badaniach klinicznych niektórych innych atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu i incydentów naczyniowo-mózgowych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa w jednym krótkoterminowym badaniu i dwóch długoterminowych badaniach paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przeprowadzonych u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej ze schizofrenią był podobny do stwierdzanego u dorosłych osób.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej populacji młodzieży ze schizofrenią (w wieku conajmniej 12 lat, N = 545), która stosowała produkt INVEGA, częstość i rodzaj działań niepożądanych były podobne, jak u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych, które zgłaszano częściej u młodzieży otrzymującej produkt INVEGA niż u dorosłych stosujących ten produkt (i częściej niż u przyjmujących placebo): sedacja/senność, parkinsonizm, zwiększenie masy ciała, zakażenia górnych dróg oddechowych, akatyzja i drżenie zgłaszane u młodzieży bardzo często (≥1/10); ból brzucha, mlekotok, ginekomastia, trądzik, dyzartria, zapalenie żołądka i jelit, krwawienie z nosa, zakażenie ucha, zwiększenie stężenia triglicerydówe i zawroty głowy zgłaszane u młodzieży często (≥1/100, <1/10). Objawy pozapiramidowe (EPS) W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, częstość EPS była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo po wszystkich dawkach produktu INVEGA, ze zwiększającą się częstością po większych dawkach.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

We wszystkich badaniach u młodzieży, objawy pozapiramidowe były częstsze dla każdej dawki produktu INVEGA u młodzieży niż u dorosłych. Zwiększenie masy ciała W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, większy odsetek pacjentów leczonych produktem INVEGA (6-19% w zależności od dawki) miało zwiększoną masę ciała o ≥7% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (2%). Nie było wyraźnej zależności od dawki. W długoterminowym badaniu trwającym 2 lata, osoby narażone na produkt INVEGA zarówno w fazie podwójnie zaślepionej, jak i otwartej, zgłaszały umiarkowane zwiększenie masy ciała (4,9 kg). U młodzieży należy oceniać przyrost masy ciała w porównaniu z oczekiwanym przyrostem masy ciała związanym z rośnięciem. Prolaktyna W otwartym badaniu produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią trwającym do 2 lat, częstość zwiększonego stężenia prolaktyny wynosiła 48% u kobiet i 60% u mężczyzn. Działania niepożądane wskazujące na zwiększenie stężenia prolaktyny (np.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Działania niepożądane

brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączki, ginekomastia) zgłaszano u 9,3% osób. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Na ogół oczekiwane objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania są skutkiem nasilenia działań farmakologicznych paliperydonu, np.: senność i sedacja, tachykardia i niedociśnienie, wydłużenie odstępu QT oraz objawy pozapiramidowe. Po przedawkowaniu zgłaszano częstoskurcz komorowy torsade de pointes i migotanie komór. W razie ostrego przedawkowania produktu leczniczego należy uwzględnić możliwość zatrucia wielolekowego. Oceniając konieczność leczenia i powrotu do zdrowia należy uwzględnić fakt, że produkt ma postać tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie istnieje swoista odtrutka na paliperydon. Należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Należy udrożnić i utrzymać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić właściwe natlenowanie i wentylację. Należy niezwłocznie rozpocząć obserwację układu sercowo-naczyniowego z uwzględnieniem stałego monitoringu EKG w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń rytmu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Przedawkowanie

Niedociśnienie i zapaść naczyniową należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak podanie dożylnie płynów i (lub) leków o działaniu sympatykomimetycznym. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego oraz środków przeczyszczających. Jeśli wystąpią ciężkie objawy pozapiramidowe, należy podać leki przeciwcholinergiczne. Należy utrzymywać ścisły nadzór i obserwację, aż do czasu powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX13 INVEGA zawiera mieszaninę racemiczną (+)- i (-)-paliperydonu. Mechanizm działania Paliperydon jest selektywnym czynnikiem blokującym działanie monoamin, którego właściwości farmakologiczne różnią się od właściwości tradycyjnych neuroleptyków. Paliperydon wiąże się silnie z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 oraz dopaminergicznymi D2. Paliperydon blokuje również receptory adrenergiczne alfa1 oraz w mniejszym stopniu receptory histaminowe H1 i receptory adrenergiczne alfa2. Aktywność farmakologiczna enancjomerów (+)- i (-)- paliperydonu jest zbliżona pod względem jakościowym i ilościowym. Paliperydon nie łączy się z receptorami cholinergicznymi. Pomimo że paliperydon jest silnym antagonistą receptora D2, co, jak się uważa, łagodzi objawy pozytywne schizofrenii, to słabiej wywołuje katalepsję i osłabia funkcje motoryczne w mniejszym stopniu niż tradycyjne neuroleptyki.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dominujący ośrodkowy antagonizm serotoninowy może zmniejszać skłonność paliperydonu do wywoływania objawów pozapiramidowych. Skuteczność kliniczna Schizofrenia Skuteczność działania produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii określono w trzech wieloośrodkowych, trwających 6 tygodni badaniach z grupą kontrolną przyjmującą placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem osób spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Różne dawki produktu INVEGA użyte w trzech badaniach wynosiły od 3 mg do 15 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej punktacji w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) co pokazano w poniższej tabeli. Skala PANSS to zwalidowany wielopozycyjny spis składający się z pięciu czynników do oceny objawów pozytywnych, negatywnych, dezorganizacji myślenia, niekontrolowanej wrogości/podniecenia oraz lęku/depresji.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie badane dawki produktu INVEGA różniły się od placebo w dniu 4. (p < 0,05). Oceniano także drugorzędowe punkty końcowe obejmujące funkcjonowanie indywidualne i społeczne (Personal and Social Performance, PSP) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego - nasilenia objawów (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S). We wszystkich trzech badaniach produkt INVEGA był lepszy od placebo w ocenianych skalach PSP i CGI-S. Skuteczność oceniono także przez obliczenie odpowiedzi na leczenie (określanej jako obniżenie całkowitej punktacji PANSS ≥30%) jako wtórnego drugorzędowego punktu końcowego.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania schizofrenii: Całkowita punktacja w skali objawów pozytywnych i negatywnych w schizofrenii (PANSS) – Zmiana od punktu wyjścia do punktu końcowego - LOCF dla badań R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGA3 mg	INVEGA6 mg	INVEGA9 mg	INVEGA12 mg
R076477-SCH-303	(N=126)		(N=123)	(N=122)	(N=129)
Średnia wyjściowa (SD)	94,1 (10,74)	94,3 (10,48)	93,2 (11,90)	94,6 (10,98)
Średnia zmiana (SD)	-4,1 (23,16)	-17,9 (22,23)	-17,2 (20,23)	-23,3 (20,12)
Wartość P (vs Placebo)		<0,001	<0,001	<0,001
Różnica średnich obliczana		-13,7 (2,63)	-13,5 (2,63)	-18,9 (2,60)
metodą najmniejszych
kwadratów
R076477-SCH-304	(N=105)		(N=111)		(N=111)
Średnia wyjściowa (SD)	93,6 (11,71)	92,3 (11,96)	94,1 (11,42)
Średnia zmiana (SD)	-8,0 (21,48)	-15,7 (18,89)	-17,5 (19,83)
Wartość P (vs Placebo)		0,006	<0,001
Różnica średnich obliczana		-7,0 (2,36)	-8,5 (2,35)
metodą najmniejszych
kwadratów

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

R076477-SCH-305	(N=120)	(N=123)		(N=123)
Średnia wyjściowa (SD)	93,9 (12,66)	91,6 (12,19)	93,9 (13,20)
Średnia zmiana (SD)	-2,8 (20,89)	-15,0 (19,61)	-16,3 (21,81)
Wartość P (vs Placebo)		<0,001	<0,001
Różnica średnich obliczana		-11,6 (2,35)	-12,9 (2,34)
metodą najmniejszych
kwadratów

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Ujemna zmiana punktacji oznacza poprawę. Dla wszystkich 3 badań włączono aktywną kontrolę (olanzapina w dawce 10 mg). LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji). Zastosowano wersję 1-7 skali PANSS. Do badania R076477-SCH-305 włączono dawkę 15 mg, lecz wyniki nie są prezentowane, gdyż dawka ta jest większa niż maksymalna zalecana dawka dobowa 12 mg.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania schizofrenii: Proporcja pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF Badania R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGA3 mg	INVEGA6 mg	INVEGA9 mg	INVEGA12 mg
R076477-SCH-303
N	126	123	122	129
Odpowiedź, n (%)	38 (30,2)	69 (56,1)	62 (50,8)	79 (61,2)
Brak odpowiedzi, n (%)	88 (69,8)	54 (43,9)	60 (49,2)	50 (38,8)
Wartość P (w stos. do	--	<0,001	0,001	<0,001
placebo)
R076477-SCH-304
N	105	110	111
Odpowiedź, n (%)	36 (34,3)	55 (50,0)	57 (51,4)
Brak odpowiedzi, n (%)	69 (65,7)	55 (50,0)	54 (48,6)
Wartość P (w stos. do	--	0,025	0,012
placebo)
R076477-SCH-305
N	120	123	123
Odpowiedź, n (%)	22 (18,3)	49 (39,8)	56 (45,5)
Brak odpowiedzi, n (%)	98 (81,7)	74 (60,2)	67 (54,5)
Wartość P (w stos. do	--	0,001	<0,001
placebo)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W długoterminowym badaniu, którego celem była ocena utrzymywania się rezultatów leczenia, w przypadku stosowania produktu INVEGA opanowanie objawów choroby utrzymywało się istotnie dłużej, a nawrót schizofrenii następował istotnie później niż w przypadku podawania placebo. Pacjenci, których stan był stabilny podczas stosowania produktu INVEGA w dawce ustalonej przez 8 tygodni (wielkość dawek wynosiła od 3 do 15 mg raz na dobę) po uprzednim 6-tygodniowym okresie leczenia ostrego epizodu choroby produktem INVEGA, zostali następnie przydzieleni losowo metodą podwójnie ślepą do grupy kontynuującej leczenie produktem INVEGA lub grupy otrzymującej placebo aż do czasu nawrotu objawów schizofrenii. Badanie przerwano wcześnie z powodu stwierdzenia skuteczności przez wykazanie znacząco dłuższego czasu do chwili wystąpienia nawrotu choroby u pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z placebo (p=0,0053).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaburzenia schizoafektywne Skuteczność kliniczną produktu INVEGA w ostrej fazie leczenia objawów psychotycznych i maniakalnych w zaburzeniach schizoafektywnych określono w dwóch badaniach trwających 6 tygodni z grupą kontrolną przyjmującą placebo, bez udziału osób starszych. Osoby biorące udział w badaniu 1) spełniały kryteria DSM-IV zaburzeń schizoafektywnych potwierdzone przez strukturalny wywiad kliniczny pod kątem zaburzeń DSM-IV; 2) uzyskały co najmniej 60 punktów w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) oraz 3) wykazywały nasilenie objawów psychologicznych potwierdzone uzyskaniem co najmniej 16 punktów w skali manii Younga ( Young Mania Rating Scale - YMRS) i (lub) skali depresji Hamiltona ( Hamilton Rating Scale for Depression - HAM-D 21). Populacja badanych osób obejmowała pacjentów o typach schizoafektywnych dwubiegunowych i depresyjnych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W jednym z badań skuteczność kliniczną określono u 211 osób, którym podawano zmienne dawki produktu INVEGA (3-12 mg raz na dobę). W drugim badaniu skuteczność kliniczną określono u 203 osób przypisanych do jednej z dwóch grup dawkowania produktu INVEGA: 6 mg z możliwością redukcji do 3 mg (n = 105) oraz 12 mg z możliwością redukcji do 9 mg (n = 98) raz na dobę. W obu badaniach wzięły udział osoby, którym podawano produkt INVEGA w monoterapii lub łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami. Produkt podawano rano, zarówno przed, jak i po posiłku. Skuteczność określono stosując punktację PANSS. Punktacja PANSS dla grupy leczonej produktem INVEGA w badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki (dawki od 3 do 12 mg/dobę, średnia dawka modalna 8,6 mg/dobę) oraz w grupie otrzymującej wyższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (12 mg/dobę z możliwością redukcji do 9 mg/dobę) była po 6 tygodniach wyższa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej niższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (6 mg/dobę z możliwością redukcji do 3 mg/dobę) punktacja PANSS uzyskana dla produktu INVEGA nie różniła się w istotny sposób od uzyskanej dla placebo. Dawkę 3 mg otrzymywało zaledwie kilku badanych w obydwu badaniach i nie wykazano skuteczności tej dawki. Statystycznie lepszą poprawę w zakresie objawów manii mierzoną skalą YMRS (drugorzędowa skala oceny skuteczności) obserwowano u pacjentów z grupy otrzymującej zmienną dawkę produktu oraz u pacjentów, którym podawano wyższą dawkę produktu INVEGA w drugim badaniu. Podsumowując wyniki obu badań (zbiorcze dane z badań) należy stwierdzić, że produkt INVEGA, podawany zarówno w monoterapii, jak i łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami, przyniósł poprawę dotyczącą objawów psychotycznych i maniakalnych zaburzeń schizoafektywnych w punkcie końcowym w stosunku do placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak ogólnie efekty w odniesieniu do skali PANSS i YMRS uzyskane w monoterapii przewyższały te występujące w przypadku jednoczesnego podawania antydepresantów i (lub) stabilizatorów nastroju. Ponadto, w zbiorczej populacji produkt INVEGA nie był skuteczny w odniesieniu do objawów psychotycznych u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i antydepresanty, lecz grupa ta była mało liczebna (30 badanych w grupie paliperydonu i 20 badanych w grupie placebo). Dodatkowo, w badaniu SCA-3001 w populacji ITT efekt działania na objawy psychotyczne mierzony skalą PANSS był mniej wyraźny i nie osiągnął znamienności statystycznej u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i (lub) antydepresanty. Nie wykazano w tych badaniach wpływu produktu INVEGA na objawy depresyjne, lecz takie działanie paliperydonu wykazano w długoterminowym badaniu dla produktu w postaci długodziałających wstrzyknięć (opisanym niżej w tym punkcie).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup uczestników badań nie wykazała różnic wrażliwości na produkt w zależności od płci, wieku i regionu geograficznego. Ilość danych była zbyt mała, aby można było zbadać różnice w działaniu w zależności od rasy. Skuteczność oceniano także za pomocą obliczenia odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie punktacji całkowitej PANSS ≥30% oraz punktacji CGI-C ≤ 2) jako drugorzędowy punkt końcowy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Główny parametr skuteczności, całkowita punktacja skali objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS) z badań R076477-SCA-3001 oraz R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGANiższa dawka (3-6 mg)	INVEGAWyższa dawka (9-12 mg)	INVEGAZmienna dawka (3-12 mg)
R076477-SCA-3001	(N=107)	(N=105)	(N=98)
Średnia wyjściowa (SD)	91,6 (12,5)	95,9 (13,0)	92,7 (12,6)
Średnia zmiana (SD)	-21,7 (21,4)	-27,4 (22,1)	-30,6 (19,1)
Wartość P (vs placebo)		0,187	0,003
Różnica średnich obliczana		-3,6 (2,7)	-8,3 (2,8)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

R076477-SCA-3002	(N=93)			(N=211)
Średnia wyjściowa (SD)	91,7 (12,1)	92,3 (13,5)
Średnia zmiana (SD)	-10,8 (18,7)	-20,0 (20,23)
Wartość P (vs placebo)		<0,001
Różnica średnich obliczana		-13,5 (2,63)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Ujemna zmiana w punktacji oznacza poprawę. LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Drugorzędny parametr skuteczności, odsetek pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF. Badania R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGANiższa dawka (3-6 mg)	INVEGA Wyższa dawka(9-12 mg)	INVEGA Zmienna dawka (3-12 mg)
R076477-SCA-3001
n	107	104	98
Odpowiedź, n (%)	43 (40,2)	59 (56,7)	61 (62,2)
Brak odpowiedzi, n (%)	64 (59,8)	45 (43,3)	37 (37,8)
Wartość P (w stos. do	--	0,008	0,001
placebo)
R076477-SCA-3002
n	93	210
Odpowiedź, n (%)	26 (28,0)	85 (40,5)
Brak odpowiedzi, n (%)	67 (72,0)	125 (59,5)
Wartość P (w stos. do	--	0,046
placebo)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź na leczenie określona jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS ≥30% i punktacji CGI-C ≤2 w stosunku do wartości początkowych W długoterminowym badaniu mającym ocenić trwałość działania wykazano, że paliperydon w postaci długodziałających wstrzyknięć był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w utrzymaniu kontroli objawów i wydłużeniu czasu do nawrotu objawów psychotycznych, maniakalnych i depresyjnych w zaburzeniach schizoafektywnych. Po skutecznym leczeniu ostrego epizodu psychotycznego lub zaburzeń nastroju przez 13 tygodni i okresie stabilizacji trwającym kolejne 12 tygodni z zastosowaniem paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć (dawki w zakresie od 50 mg do 150 mg), kontynuowano badanie przez 15 miesięcy w podwójnie ślepej fazie oceniającej zapobieganie nawrotom.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono w niej losowo do grupy kontynuującej przyjmowanie paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć albo do grupy otrzymującej placebo do czasu wystąpienia nawrotu objawów schizoafektywnych. W badaniu wykazano znacząco dłuższy czas do nawrotu u pacjentów leczonych paliperydonem w postaci długodziałających wstrzyknięć w porównaniu z placebo (p<0,01). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INVEGA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przebiegu leczenia schizofrenii i zaburzeń schizoafektywnych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat. Skuteczność produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią (INVEGA N = 149, placebo N = 51) oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, z kontrolą placebo, 6-tygodniowym badaniu ze stałą dawką w zależności od masy ciała w zakresie od 1,5 mg/dobę do 12 mg/dobę.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badane osoby były w wieku od 12-17 lat i spełniały kryteria schizofrenii wg DSM-IV. Skuteczność oceniano z zastosowaniem skali PANSS. Badanie to wykazało skuteczność produktu INVEGA w grupie młodzieży ze schizofrenią stosującej średnią dawkę. Wtórna analiza dawki wykazała skuteczność dawek 3 mg, 6 mg i 12 mg podawanych raz na dobę.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3001: zestaw analiz Intent-to-Treat: 6-tygodni, stała dawka, kontrola placebo. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.
	PlaceboN=51	INVEGAmała dawka 1,5 mg N=54	INVEGAśrednia dawka 3 lub 6 mg* N=48	INVEGAduża dawka 6 lub 12 mg**N=47
Zmiana punktacji PANSS
Średnia początkowa (SD)	90,6 (12,13)	91,6 (12,54)	90,6 (14,01)	91,5 (13,86)
Średnia zmiana (SD)	-7,9 (20.15)	-9,8 (16,31)	-17,3 (14,33)	-13,8 (15,74)
Wartość p (vs placebo)		0,508	0,006	0,086
Różnica średnich obliczana		-2,1 (3,17)	-10,1 (3,27)	-6,6 (3,29)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)
Analiza odpowiedzi na leczenie
Odpowiedź, n (%)	17 (33,3)	21 (38,9)	31 (64,6)	24 (51,1)
Brak odpowiedzi, n (%)	34 (66,7)	33 (61,1)	17 (35,4)	23 (48,9)
Wartość p (vs placebo)		0,479	0,001	0,043

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20% Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward ). * Grupa średniej dawki: 3 mg u osób < 51 kg, 6 mg u osób ≥ 51 kg ** Grupa dużej dawki: 6 mg u osób < 51 kg, 12 mg u osób ≥ 51 kg Skuteczność produktu INVEGA w zakresie zmiennych dawek od 3 mg/dobę do 9 mg/dobę u młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) ze schizofrenią (INVEGA N = 112, arypiprazol N = 114) oceniano także w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, które obejmowało 8-tygodniową, podwójnie zaślepioną ostrą fazę oraz 18-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Zmiany całkowitej punktacji PANSS z wartości wyjściowych do tygodnia 8. i tygodnia 26. były liczbowo podobne w grupach produktu INVEGA i arypiprazolu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, różnice odsetków pacjentów wykazujących ≥ 20% poprawę całkowitej punktacji PANSS w tygodniu 26. pomiędzy obiema grupami były liczbowo podobne.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3003: zestaw analiz Intent-to-Treat, 26-tygodni, zmienna dawka, aktywna kontrola. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.
	INVEGA3-9 mg N=112	Arypiprazol 5-15 mg N=114
Zmiana punktacji PANSS
punkt końcowy w fazie ostrej,
w tygodniu 8
Średnia początkowa (SD)	89,6 (12,22)	92,0 (12,09)
Średnia zmiana (SD)	-19,3 (13,80)	-19,8 (14,56)
Wartość p (vs arypiprazol)	0,935
Różnica średnich obliczana	0,1 (1,83)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)
Zmiana punktacji PANSS
punkt końcowy w tygodniu 26
Średnia początkowa (SD)	89,6 (12,22)	92,0 (12,09)
Średnia zmiana (SD)	-25,6 (16,88)	-26,8 (18,82)
Wartość p (vs arypiprazol)	0,877
Różnica średnich obliczana	-0,3 (2,20)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza odpowiedzi na leczenie
punkt końcowy w tygodniu 26
Odpowiedź, n (%)	86 (76,8)	93 (81,6)
Brak odpowiedzi, n (%)	26 (23,2)	21 (18,4)
Wartość p (vs arypiprazol)	0,444

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20% Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward ).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest proporcjonalna do dawki w zakresie zalecanych dawek klinicznych. Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki produkt INVEGA wykazuje stopniowo zwiększającą się szybkość uwalniania substancji, co pozwala, aby stężenia paliperydonu w osoczu zwiększały się w sposób ciągły aż do momentu osiągnięcia wartości maksymalnej (C max ) w okresie około 24 godzin od podania leku. W przypadku dawkowania produktu INVEGA raz na dobę stężenia w stanie stacjonarnym paliperydonu uzyskuje się u większości osób w ciągu 4-5 dni. Paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu. Charakterystyka uwalniania substancji z produktu INVEGA cechuje się minimalnymi fluktuacjami wartości największych i najmniejszych w porównaniu z obserwowanymi po podawaniu rysperydonu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (wskaźnik fluktuacji wynoszący 38% w porównaniu z 125%).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność paliperydonu po podaniu doustnym produktu INVEGA wynosi 28% (90% CI między 23%-33%). Podawanie paliperydonu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu ze standardowym wysokokalorycznym, bogatym w tłuszcz posiłkiem zwiększa wartość C max oraz AUC (pole pod krzywą) paliperydonu o 50-60% w porównaniu do podawania na czczo. Dystrybucja Paliperydon ulega szybkiej dystrybucji. Pozorna objętość dystrybucji leku wynosi 487 l. Paliperydon wiąże się z białkami osocza w 74%, głównie z kwaśną glikoproteiną α 1 i albuminą. Metabolizm i eliminacja W tydzień po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1 mg paliperydonu znakowanego 14 C w postaci o natychmiastowym uwalnianiu 59% dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, co wskazuje na to, że paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Około 80% podanej dawki radioaktywnej wykryto w moczu, a 11% w kale.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

In vivo zidentyfikowano 4 szlaki metaboliczne, lecz żaden z nich nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki: dealkilacja, hydroksylacja, dehydrogenacja i odłączenie benzizoksazolu. Chociaż wyniki badań in vitro wskazują na pewną rolę CYP2D6 i CYP3A4 w procesach metabolicznych paliperydonu, w warunkach in vivo nie ma dowodów na to, że izoenzymy te mają istotne znaczenie w metabolizmie leku. Analizy farmakokinetyki dotyczącej populacji wskazują na brak dostrzegalnej różnicy klirensu paliperydonu po podaniu produktu INVEGA między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosi około 23 godzin.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem P-gp i hamuje w nieznacznym stopniu P-gp w dużych stężeniach. Brak danych in vivo. Nie jest też znane znaczenie kliniczne tego faktu. Zaburzenia czynności wątroby Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child- Pugh ) stężenia paliperydonu w osoczu były zbliżone do stężeń leku u osób zdrowych. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh ). Zaburzenia czynności nerek Eliminacja paliperydonu ulegała zmniejszeniu wraz z osłabieniem czynności nerek. Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony u osób z zaburzeniem czynności nerek o 32% w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] = 50 do <80 ml/min.), o 64% w przypadku umiarkowanych (CrCl = 30 do <50 ml/min.) i o 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = < 30 ml/min.).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosił 24, 40 i 51 godzin – odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z 23 godzinami u osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥80 ml/min.). Pacjenci w podeszłym wieku Dane uzyskane w badaniu farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat, n = 26) wskazują na to, że klirens paliperydonu w stanie stacjonarnym po podaniu produktu INVEGA jest o 20% mniejszy w porównaniu z klirensem u pacjentów dorosłych (w wieku 18-45 lat, n = 28). Jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu wieku w analizie farmakokinetyki leku w populacji obejmującej osoby chore na schizofrenię po wprowadzeniu poprawki dla zależnego od wieku zmniejszenia wartości CrCl. Młodzież Układowa ekspozycja na paliperydon u młodzieży (w wieku co najmniej 15 lat) była porównywalna jak u osób dorosłych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U młodzieży o masie ciała < 51 kg stwierdzano ekspozycję o 23% większą niż u młodzieży o masie ciała ≥ 51 kg. Wiek sam w sobie nie wpływał na ekspozycję na paliperydon. Rasa Analiza farmakokinetyki w populacji nie ujawniła istnienia jakiejkolwiek zależnej od rasy różnicy farmakokinetyki paliperydonu po podaniu produktu INVEGA. Płeć Pozorny klirens paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest o około 19% mniejszy u kobiet niż u mężczyzn. Fakt ten w dużej mierze można wyjaśnić różnicą masy mięśniowej ciała oraz klirensu kreatyniny u kobiet i u mężczyzn. Palenie tytoniu Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla CYP1A2; zatem palenie nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Analiza farmakokinetyki w populacji ujawniła nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do niepalących.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności wielokrotnych dawek paliperydonu u szczurów i psów wykazały skutki głównie farmakologiczne, takie jak sedacja i efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły piersiowe i narządy płciowe. Paliperydon nie był teratogenny u szczurów i królików. W badaniach reprodukcji u szczurów z zastosowaniem rysperydonu, który u szczurów i ludzi jest w znacznym stopniu przekształcany do paliperydonu, obserwowano zmniejszenie masy urodzeniowej i przeżywalności potomstwa. Podawanie ciężarnym zwierzętom innych leków z grupy antagonistów dopaminy, wywierało niekorzystny wpływ na uczenie się i rozwój ruchowy u potomstwa. Paliperydon nie był genotoksyczny w zestawie testów. W badaniach oceniających karcynogenność doustnie podanego rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej (myszy), hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (szczury) i gruczolaków gruczołu piersiowego (oba gatunki).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Występowanie tych nowotworów może być związane z przedłużonym działaniem antagonistycznym względem receptorów dopaminowych D2 i hiperprolaktynemią. Nie jest znane znaczenie tego działania rakotwórczego u gryzoni w odniesieniu do ryzyka u ludzi. W trwającym 7 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych szczurów otrzymujących doustne dawki paliperydonu do 2,5 mg/kg/dobę, odpowiadające klinicznym ekspozycjom na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu na rozwój, dojrzewanie płciowe ani zdolność do rozrodu. Paliperydon nie wpływał na rozwój neurobehawioralny u samców w dawkach do 2,5 mg/kg/dobę. W dawkach 2,5 mg/kg/dobę u samic obserwowano wpływ na uczenie się i pamięć. Nie stwierdzano tego wpływu po odstawieniu terapii. W trwającym 40 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych psów otrzymujących doustne dawki rysperydonu (który jest intensywnie metabolizowany do paliperydonu) do 5 mg/kg/dobę, stwierdzano wpływ na dojrzewanie płciowe, wzrost kości długich oraz gęstość mineralną kości udowej przy ekspozycjach przekraczających 3 razy ekspozycję kliniczną na podstawie AUC.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 3mg Rdzeń tabletki Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Żelaza tlenek (żółty) (E172) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 6mg Rdzeń tabletki Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy 400 Żelaza tlenek (żółty) (E172) Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 9mg Rdzeń tabletki Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Żelaza tlenek (czarny) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy 400 Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 12mg Rdzeń tabletki: Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Żelaza tlenek (żółty) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy 400 Żelaza tlenek (żółty) (E172) Wosk karnauba Tusz drukarski: Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Blistry: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki: Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zaopatrzone w uszczelkę i zamknięcie z polipropylenu chroniące przed otwarciem butelki przez dzieci. W każdej butelce znajdują się dwie saszetki z polietylenu (dopuszczonego do użycia ze środkami spożywczymi) zawierające po 1 g pochłaniającego wilgoć żelu silikonowego (dwutlenek krzemu). Opakowania zawierające po 30 lub 350 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Blistry: Z chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 6 mg

Dane farmaceutyczne

Lub Z białego chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Lub Blistry z zabezpieczeniem przed dostępem przez dzieci z poliamidu orientowanego (OPA) pokrytych warstwą z aluminium-chlorku poliwinylu (PVC)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INVEGA, 3 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu INVEGA, 6 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu INVEGA, 9 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu INVEGA, 12 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 3 mg paliperydonu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 6 mg paliperydonu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 9 mg paliperydonu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 12 mg paliperydonu Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka 3 mg zawiera 13,2 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Trójwarstwowe podłużne białe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 3”. Trójwarstwowe podłużne beżowe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 6”.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Trójwarstwowe podłużne różowe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 9”. Trójwarstwowe podłużne żółte tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 12”.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 15 lat. Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u osób dorosłych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Schizofrenia (dorośli) Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach mniejszych lub większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 3 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni. Zaburzenia schizoafektywne (dorośli) Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 6 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 4 dni. Przestawianie na inne leki przeciwpsychotyczne Brak zbieranych systematycznie danych dotyczących przestawiania pacjentów z leczenia produktem INVEGA na inne leki przeciwpsychotyczne. Podczas przestawiania pacjenta na inny lek przeciwpsychotyczny ze względów medycznie uzasadnionych konieczny jest nadzór lekarza z powodu różnych profili farmakodynamicznych i farmakokinetycznych leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci w podeszłym wieku Dla pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek (≥80 ml/min.) zalecane dawki są takie same, jak dla pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Dawkowanie

U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek może być jednak osłabiona, toteż może się okazać konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od wydolności nerek (patrz poniżej - „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem i czynnikami ryzyka udaru (patrz punkt 4.4). Nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności produktu INVEGA u pacjentów w wieku >65 lat z zaburzeniami schizoafektywnymi. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zalecana jest ostrożność u tych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Dla pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥50 do <80 ml/min.) zalecana dawka początkowa wynosi 3 mg raz na dobę.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Dawkowanie

Dawka może być zwiększona do 6 mg raz na dobę w oparciu o odpowiedź kliniczną i tolerancję. Dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (klirens kreatyniny ≥10 do <50 ml/min.) zalecana początkowa dawka produktu INVEGA wynosi 3 mg co drugi dzień, która może być zwiększona do 3 mg raz na dobę po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min, nie jest zalecane stosowanie produktu u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Schizofrenia: Zalecana dawka początkowa produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku co najmniej 15 lat wynosi 3 mg raz na dobę, podawana rano. Młodzież o masie ciała < 51 kg : maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 6 mg. Młodzież o masie ciała ≥ 51 kg: maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 12 mg.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Dawkowanie

Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, zwykle w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu INVEGA u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat. Aktualnie dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1 lecz nie ustalono zaleceń dawkowania. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Zaburzenia schizoafektywne: Nie badano ani nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Inne specjalne populacje Nie zaleca się dostosowywania dawki produktu INVEGA w oparciu o płeć, rasę czy palenie tytoniu. Sposób podawania Produkt INVEGA przeznaczony jest do stosowania doustnego.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Dawkowanie

Produkt INVEGA należy połykać w całości, popijając płynem. Tabletek nie należy żuć, dzielić ani kruszyć. Substancja czynna znajduje się w niewchłanialnej otoczce zaprojektowanej tak, aby uwalniać substancję czynną w kontrolowanym tempie. Otoczka tabletki wraz z nierozpuszczalnymi składnikami rdzenia jest wydalana z organizmu. Pacjenci nie powinni niepokoić się, jeśli czasami zauważą w kale coś, co wyglądem przypomina tabletkę. Podawanie produktu INVEGA należy ustalić w odniesieniu do przyjmowania pokarmów (patrz punkt 5.2). Pacjent powinien zostać pouczony, aby zawsze przyjmować produkt INVEGA na czczo albo zawsze przyjmować go razem ze śniadaniem. Nie zmieniać sposobu przyjmowania na czczo na przyjmowanie razem z posiłkiem.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów z zaburzeniami schizoafektywnymi leczonych paliperydonem należy poddawać ścisłej obserwacji pod kątem ewentualnej zmiany objawów z maniakalnych na depresyjne. Odstęp QT Należy zachować ostrożność, gdy produkt INVEGA jest przepisywany pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym oraz podczas jednoczesnego stosowania innych leków wydłużających odstęp QT. Złośliwy zespół neuroleptyczny W związku ze stosowaniem paliperydonu zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego ( Neuroleptic Malignant Syndrome , NMS) charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zmianami stanu świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Dodatkowe objawy kliniczne mogą obejmować: mioglobinurię (rabdomioliza) i ostre zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na NMS należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt INVEGA. Dyskinezy późne/objawy pozapiramidowe Stosowanie leków o właściwościach antagonisty receptora dopaminy wiązało się z rozwojem dyskinez późnych, cechujących się występowaniem rytmicznych ruchów mimowolnych, głównie języka i (lub) mięśni twarzy. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe dyskinez późnych, należy rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu INVEGA. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki psychostymulujące (np. metylofenidat) i paliperydon, gdyż mogą wystąpić objawy pozapiramidowe podczas dostosowywania dawki jednego lub obu leków. Zaleca się stopniowe wycofywanie terapii stymulantem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych w tym produktu leczniczego INVEGA stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (<1/10 000 pacjentów). Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią/neutropenią w wywiadzie należy obserwować przez pierwszych kilka miesięcy terapii. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego INVEGA przy pierwszym objawie znaczącego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych. Pacjentów z istotną klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów <1 x 10 9 /l) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego INVEGA i badać liczbę leukocytów do momentu powrotu wyniku do normy. Hiperglikemia i cukrzyca Podczas leczenia paliperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenia przebiegu wcześniej występującej cukrzycy. W niektórych przypadkach zgłaszano wcześniej zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Związek z kwasicą ketonową był zgłaszany bardzo rzadko, a ze śpiączką cukrzycową rzadko. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej zgodnie z wytycznymi terapii przeciwpsychotycznej. Pacjentów leczonych jakimkolwiek atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym produktem leczniczym INVEGA, należy obserwować pod kątem występowania objawów hiperglikemii (takich jak: polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie masy ciała Podczas stosowania produktu INVEGA zgłaszano znaczne zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała. Hiperprolaktynemia Badania hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworowych w guzach piersi u ludzi. Chociaż nie stwierdzono do tej pory w badaniach klinicznych ani epidemiologicznych wyraźnego związku z podawanymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem w tym kierunku. Paliperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej guzami prolaktynozależnymi. Niedociśnienie ortostatyczne Ze względu na działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne paliperydon może wywoływać u niektórych pacjentów niedociśnienie ortostatyczne. Na podstawie zebranych danych pochodzących z trzech trwających po 6 tygodni badań z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonych z użyciem produktu INVEGA w ustalonej dawce (3 mg, 6 mg, 9 mg i 12 mg) stwierdzono, że niedociśnienie ortostatyczne występowało u 2,5% pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z 0,8% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np.: niewydolność serca, zawał lub niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia przewodzenia), z chorobą naczyń mózgowych lub zaburzeniami predysponującymi do wystąpienia niedociśnienia (np.: odwodnienie i hipowolemia). Drgawki Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub z innymi stanami, które mogą obniżać próg drgawkowy. Możliwość rozwoju niedrożności przewodu pokarmowego Ze względu na to, że tabletki INVEGA nie odkształcają się i nie zmieniają w przewodzie pokarmowym swojego kształtu w sposób znaczący, zwykle nie należy podawać produktu INVEGA pacjentom z istniejącym uprzednio znacznym zwężeniem przewodu pokarmowego (patologicznym lub jatrogennym) ani pacjentom z dysfagią, czy mającym istotne trudności z połykaniem tabletek.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją rzadkie doniesienia o objawach niedrożności związanych z przyjmowaniem leków w postaci niezmieniających kształtu produktów o kontrolowanym uwalnianiu u pacjentów ze stwierdzonym zwężeniem w obrębie przewodu pokarmowego. Ze względu na to, że INVEGA jest produktem o kontrolowanym uwalnianiu, lek można stosować jedynie u pacjentów, którzy są w stanie połknąć tabletkę w całości. Stany skróconego czasu pasażu żołądkowo-jelitowego Stany prowadzące do skrócenia czasu pasażu żołądkowo-jelitowego, np.: choroby związane z przewlekłą ciężką biegunką, mogą skutkować zmniejszonym wchłanianiem paliperydonu. Zaburzenia czynności nerek Stężenia paliperydonu w osoczu są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dlatego może być konieczne dostosowanie dawki u niektórych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Nie należy stosować paliperydonu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh ). Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest stosowany u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Przyjmuje się doświadczenia dotyczące rysperydonu jako wiążące również dla paliperydonu. Umieralność ogólna W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną w porównaniu do placebo. U pacjentów leczonych rysperydonem umieralność wyniosła 4% w porównaniu do 3,1% dla placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje niepożądane dotyczące naczyń mózgowych W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych w populacji pacjentów z otępieniem, leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem i olanzapiną, obserwowano około 3-krotnie większe ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji dotyczących naczyń mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, z czynnikami ryzyka udaru. Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy’ego Zalecając stosowanie produktu INVEGA pacjentom z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy’ego ( Dementia with Lewy Bodies, DLB ), lekarze powinni rozważyć ryzyko i korzyści ze względu na możliwe zwiększone ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego i możliwą zwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne w obu tych grupach pacjentów.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy zwiększonej wrażliwości na leki przeciwpsychotyczne mogą obejmować: splątanie, zaburzenie świadomości, niestabilność postawy z częstymi upadkami, które towarzyszą objawom pozapiramidowym. Priapizm Donoszono o przypadkach priapizmu wywołanych przez przeciwpsychotyczne produkty lecznicze (do których należy rysperydon) stosowane łącznie z lekami o działaniu blokującym receptory alfa- adrenergiczne. Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano również przypadki priapizmu wywołane przez paliperydon, będący aktywnym metabolitem rysperydonu. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią w ciągu 3-4 godzin. Regulacja temperatury ciała Przeciwpsychotycznym produktom leczniczym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżania podstawowej temperatury ciała.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadku przepisywania produktu INVEGA pacjentom, u których mogą wystąpić warunki sprzyjające podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np.: pacjentom podejmującym intensywny wysiłek fizyczny, narażonym na działanie ekstremalnie wysokich temperatur, przyjmującym jednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionym. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Podczas stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego przed i w trakcie stosowania produktu INVEGA należy wykryć wszystkie możliwe czynniki ryzyka tej choroby oraz podjąć środki zapobiegawcze. Działanie przeciwwymiotne W badaniach przedklinicznych z użyciem paliperydonu obserwowano działanie przeciwwymiotne.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwór mózgu. Dzieci i młodzież Należy obserwować działanie sedatywne produktu INVEGA w tej populacji. Zmiana pory przyjmowania produktu INVEGA może zmniejszyć wpływ sedatywny na pacjenta. Z powodu możliwego wpływu dłużej trwającej hiperprolaktynemii na rozwój i dojrzewanie płciowe u młodzieży, należy rozważyć regularną ocenę kliniczną stanu endokrynologicznego, w tym pomiary wzrostu, masy ciała, dojrzewania płciowego, miesiączkowania i innych możliwych działań zależnych od prolaktyny. Podczas leczenia produktem INVEGA należy również prowadzić regularne badania objawów pozapiramidowych i innych zaburzeń ruchu. Szczególne zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki U pacjentów przyjmujących leki o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne, takie jak INVEGA, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative floppy iris syndrome , IFIS) (patrz punkt 4.8). Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem trzeba poinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu leków o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa1 przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego. Substancje pomocnicze Zawartość laktozy (dotyczy tylko tabletek 3 mg) Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zalecana jest ostrożność podczas przepisywania produktu INVEGA jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np.: chinidyna, dyzopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np.: amiodaron, sotalol), niektóre leki przeciwhistaminowe, niektóre inne leki przeciwpsychotyczne oraz niektóre leki przeciw malarii (np.: meflokina). Możliwość wpływu produktu INVEGA na inne leki Nie należy się spodziewać, aby paliperydon powodował znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P-450. Badania in vitro wskazują, że paliperydon nie indukuje aktywności CYP1A2. Ze względu na zasadniczy wpływ paliperydonu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.8) należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA jednocześnie z innymi lekami działającymi ośrodkowo np.: anksjolityki, większość leków przeciwpsychotycznych, leki nasenne, opioidy itp.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Interakcje

lub z alkoholem. Paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminy. Jeśli to skojarzenie uważane jest za konieczne, szczególnie w zaawansowanej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki każdego z leków. Z powodu możliwości wywoływania niedociśnienia ortostatycznego (patrz punkt 4.4) można obserwować wpływ addycyjny podczas jednoczesnego stosowania produktu INVEGA z innymi produktami leczniczymi mającymi podobne właściwości np.: inne leki przeciwpsychotyczne, leki trójpierścieniowe. Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest podawany razem z innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy (np.: pochodne fenotiazyny lub butyrofenonu, klozapina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, tramadol, meflokina itp.). Nie badano interakcji pomiędzy produktem INVEGA a litem, jednak interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu INVEGA 12 mg raz na dobę z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (500 mg do 2000 mg raz na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę walproinianu w stanie stacjonarnym. Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu zwiększyło ekspozycję na paliperydon (patrz niżej). Możliwość wpływu innych leków na produkt INVEGA Wyniki badań in vitro wskazują na to, że CYP2D6 i CYP3A4 mogą w minimalnym stopniu uczestniczyć w metabolizmie paliperydonu, lecz nie stwierdzono ani w warunkach in vitro ani in vivo , aby te izoenzymy miały istotne znaczenie w metabolizmie paliperydonu. Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z paroksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, nie wykazało znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA raz na dobę z karbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę powodowało zmniejszenie o około 37% w stanie stacjonarnym średniej wartości C max i AUC paliperydonu. To zmniejszenie jest spowodowane w znacznej mierze zwiększeniem klirensu nerkowego paliperydonu o 35% jako prawdopodobny efekt indukcji glikoproteiny P przez karbamazepinę w nerkach. Niewielkie zmniejszenie ilości substancji czynnej wydalanej w postaci niezmienionej w moczu sugeruje, że istnieje niewielki wpływ na metabolizm z udziałem cytochromu czy biodostępność paliperydonu podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną. Bardziej znaczące zmniejszenie stężeń paliperydonu w osoczu mogłyby występować po większych dawkach karbamazepiny. W momencie rozpoczęcia podawania karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zwiększyć. Odwrotnie w momencie odstawienia karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zmniejszyć.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Interakcje

Od 2 do 3 tygodni zajmuje osiągnięcie pełnej indukcji i w podobnym okresie od odstawienia induktora efekt się kończy. Inne produkty lecznicze czy zioła, które są induktorami np.: ryfampicyna czy dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), mogą mieć podobny wpływ na paliperydon. Produkty lecznicze wpływające na czas pasażu żołądkowo–jelitowego mogą zaburzać wchłanianie paliperydonu np.: metoklopramid. Jednoczesne podanie jednej dawki produktu INVEGA 12 mg z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (dwie tabletki 500 mg raz na dobę) spowodowało wzrost przeciętnie o 50% średniej wartości C max i AUC paliperydonu. Należy rozważyć zmniejszenie po ocenie klinicznej dawki produktu INVEGA, jeśli jest on podawany jednocześnie z walproinianem. Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z rysperydonem Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z doustnie podawanym rysperydonem nie jest zalecane, ponieważ paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu i to połączenie może prowadzić do dodatkowej ekspozycji na paliperydon.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z lekami psychostymulującymi Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z paliperydonem może prowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie jednego lub obu leków (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania paliperydonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego paliperydonu, lecz obserwowano inny rodzaj toksycznego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym paliperydonu) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane. Produktu INVEGA nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli podczas ciąży konieczne jest przerwanie leczenia, nie powinno być dokonane nagle.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Paliperydon przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że prawdopodobny jest jego wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, jeśli karmiące kobiety przyjmują dawki terapeutyczne. Nie należy stosować produktu INVEGA w okresie karmienia piersią. Płodność Nie wykazano wpływu na płodność w badaniach nieklinicznych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paliperydon może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn z powodu potencjalnego wpływu na układ nerwowy i wzrok (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zalecić pacjentom powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn do czasu poznania ich indywidualnej wrażliwości na działanie produktu INVEGA.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Dorośli Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych u dorosłych działań niepożądanych leku należały: ból głowy, bezsenność, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, drżenie, dystonia, zakażenie górnych dróg oddechowych, lęk, zawroty głowy, zwiększenie masy ciała, nudności, pobudzenie, zaparcia, wymioty, zmęczenie, depresja, niestrawność, biegunka, suchość śluzówki jamy ustnej, ból zębów, ból mięśniowo-szkieletowy, nadciśnienie, astenia, ból pleców, wydłużenie odstępu QT i kaszel. Działania niepożądane przypuszczalnie zależne od dawki leku to: ból głowy, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, dystonia, zawroty głowy, drżenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, niestrawność oraz ból mięśniowo-szkieletowy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

W badaniach zaburzeń schizoafektywnych obserwowano działania niepożądane u większego odsetka pacjentów ze wszystkich grup dawkowania produktu INVEGA otrzymujących jednocześnie antydepresanty lub stabilizatory nastroju niż u pacjentów leczonych wyłącznie produktem INVEGA. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymienione są wszystkie działania niepożądane obserwowane u dorosłych w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu z częstością występowania ustaloną na podstawie badań klinicznych produktu INVEGA. Częstość i uporządkowanie grup układowo- narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane Częstość
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zakażenia		zapalenie	zapalenie płuc,	zakażenie oka,
i zarażenia	oskrzeli,	zakażenie dróg	grzybica paznokci,
pasożytnicze	zakażenie	oddechowych,	zapalenie tkanki
	górnych dróg	zapalenie	łącznej, akaroza
	oddechowych,	pęcherza	skórna
	zapalenie zatok,	moczowego,
	zakażenie dróg	zakażenie ucha,
	moczowych,	zapalenie
	grypa	migdałków
Zaburzenia krwi			leukopenia,	agranulocytozac,
i układu chłonnego	trombocytopenia,	neutropenia,
	niedokrwistość,	zwiększenie liczby
	zmniejszenie	eozynofilów
	wartości
	hematokrytu
Zaburzenia układu immunologicznego				reakcjaanafilaktyczna, nadwrażliwość
Zaburzenia endokrynologiczne			hiperprolaktynemiaa	nieprawidłowe wydzielanie
		hormonu
		antydiuretycznegoc,
		obecność glukozy w
		moczu
Zaburzenia		zwiększenie	cukrzycad,	zatrucie wodne,	hiperinsulinemia
metabolizmu	masy ciała,	hiperglikemia,	cukrzycowa kwasica
i odżywiania	zwiększenie	zwiększenie	ketonowac,
	apetytu,	obwodu w talii,	hipoglikemia,
	zmniejszenie	jadłowstręt,	polidypsja,
	masy ciała,	zwiększenie	zwiększenie
	zmniejszenie	stężenia	stężenia
	apetytu	trójglicerydów we	cholesterolu we
		krwi	krwi

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne	bezsennośće	mania, pobudzenie, depresja, lęk	zaburzenia snu, stan splątania, zmniejszone libido, anorgazmia,nerwowość, koszmary senne	katatonia, somnambulizm, przytępiony afektc
Zaburzenia układu nerwowego	parkinsonizm b, akatyzjab, sedacja/senn ość, ból głowy	dystonia b, zawroty głowy, dyskineza b, drżenie b	dyskineza późna, napady drgawkowee, omdlenie, nadpobudliwość psychomotoryczn a, zawroty głowy zależne od postawy ciała, zaburzenia koncentracji, dyzartria, zaburzenia smaku,niedoczulica, parestezje	złośliwy zespół neuroleptyczny, niedokrwienie mózgu, brak reakcji na bodźce c, utrata świadomości, zmniejszony poziom świadomościc, śpiączka cukrzycowac, zaburzenia równowagi, nieprawidłowakoordynacja, kiwanie głowąc
Zaburzenia oka		niewyraźne widzenie	światłowstręt, zapalenie spojówek, suche oko	jaskra, zaburzenia ruchu gałek ocznychc, rotacyjne ruchy gałek ocznychc, zwiększonełzawienie, przekrwienie oczu
Zaburzenia ucha i błędnika			zawroty głowy, szum w uszach, ból ucha
Zaburzenia serca		blok przedsionkowo komorowy, zaburzenia przewodzenia, wydłużenie odstępu QT w EKG,bradykardia, tachykardia	niemiarowość zatokowa, nieprawidłowy zapis EKG, kołatanie serca	migotanie przedsionków, zespół tachykardii ortostatycznej związanej ze zmianą pozycji ciałac
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie	niedociśnienie	zatorowość płucna, zakrzepica żylna, niedokrwienie, napady zaczerwienienia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		ból gardła i krtani, kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa	duszność, sapanie, krwawienie z nosa	zespół bezdechu śródsennego, hiperwentylacja, zachłystowe zapalenie płuc, przekrwienie dróg oddechowych, dysfonia	zastój krwi w płucach

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit		ból w jamie brzusznej, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, wymioty, nudności, zaparcia, biegunka, niestrawność, suchość w jamieustnej, ból zęba	obrzęk języka, zapalenie żołądka i jelit, dysfagia, wzdęcia	zapalenie trzustkic, niedrożność jelit, ileus, nietrzymanie stolca, kamienie kałowec, zapalenie warg
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększenie aktywności aminotransferaz	zwiększenie aktywności gammaglutamylot ransferazy, zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych	żółtaczka
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		świąd, wysypka	pokrzywka, łysienie, wyprysk, trądzik	obrzęk naczyniowy, polekowe wykwity skórnec, hiperkeratoza, sucha skóra, rumień, odbarwienie skóry, łojotokowezapalenie skóry, łupież
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		ból mięśniowo- szkieletowy, ból pleców, ból stawów	zwiększone stężenie kinazy fosfokreatynowej we krwi, skurcze mięśni, zesztywnienie stawów, obrzęk stawów,osłabienie mięśni, ból szyi	rabdomiolizac, nieprawidłowa postawa ciałac
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			nietrzymanie moczu częstomocz, zastój moczu, dysuria
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy				noworodkowyzespół odstawienny (patrz punkt 4.6) c
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		brak miesiączki	zaburzenia erekcji, zaburzenia ejakulacji, zaburzenia miesiączkowaniae, mlekotok, zaburzenia funkcji seksualnych, ból piersi, dyskomfortpiersi	priapizmc, opóźnione miesiączkowaniec, ginekomastia, obrzęk piersi, powiększenie piersic, wydzielina z piersi, wydzielina z pochwy

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		gorączka, osłabienie (astenia), zmęczenie	obrzęk twarzy, obrzęke, dreszcze, zwiększenie temperatury ciała, nieprawidłowy sposób chodzenia, pragnienie, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej,złe samopoczucie	hipotermiac, zmniejszenie temperatury ciałac, zespół odstawienia lekuc, stwardnieniec
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach			upadek

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

a Patrz poniżej: „Hiperprolaktynemia”. b Patrz poniżej: „Objawy pozapiramidowe”. c Nie ujawniono w badaniach klinicznych produktu INVEGA, lecz stwierdzano po wprowadzeniu paliperydonu do obrotu. d W podstawowych badaniach z kontrolą placebo cukrzycę zgłaszano u 0,05% osób leczonych produktem leczniczym INVEGA w porównaniu do 0% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we wszystkich badaniach klinicznych wyniosła 0,14% u wszystkich osób leczonych produktem leczniczym INVEGA. e Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną; Napady drgawkowe obejmują: uogólniony napad toniczno-kloniczny; Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty. Zaburzenia miesiączkowania obejmują: nieregularne miesiączkowanie, skąpe miesiączkowanie. Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania postaci farmaceutycznych rysperydonu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tych substancji (w tym zarówno postaci doustnych, jak i postaci we wstrzyknięciach) odpowiadają sobie wzajemnie. Oprócz wyżej wymienionych działań niepożądanych, podczas stosowania produktów rysperydonu stwierdzono następujące działania, które mogą wystąpić podczas stosowania produktu INVEGA. Zaburzenia psychiczne: zaburzenia odżywiania związane ze snem Zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia mózgowo-naczyniowe Zaburzenia oka: zespół wiotkiej tęczówki (śródoperacyjny) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: szmery oddechowe Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka Opis niektórych działań niepożądanych Objawy pozapiramidowe. W badaniach klinicznych schizofrenii nie obserwowano różnicy pomiędzy działaniem placebo a produktem INVEGA w dawce 3 i 6 mg.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

W przypadku podawania produktu INVEGA w dwóch większych dawkach (9 i 12 mg) stwierdzono zależność objawów pozapiramidowych od dawki. W badaniach zaburzeń schizoafektywnych częstość objawów pozapiramidowych była większa niż w przypadku podawania placebo we wszystkich grupach dawek, bez wyraźnej korelacji z wielkością dawki. Objawy pozapiramidowe obejmują łączną analizę następujących objawów: Parkinsonizm (w tym zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, sztywność typu koła zębatego, bradykinezja, hipokinezja, maskowata twarz, napięcie mięśni, akinezja, sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski, nieprawidłowy odruch gładziznowy oraz drżenie spoczynkowe w parkinsonizmie), akatyzja (w tym akatyzja, niepokój psychoruchowy, hiperkinezja, zespół niespokojnych nóg), dyskineza (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i mioklonia), dystonia (w tym dystonia, wzmożone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni, przykurcze mięśni, kurcz powiek, rotacja gałek ocznych, porażenie języka, skurcz mięśni twarzy, skurcz mięśni krtani, miotonia, opistotonus, skurcz części ustnej gardła, pleurototonus, skurcz języka i szczękościsk) oraz drżenie.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

Należy zauważyć, że uwzględniono szersze spektrum objawów, które niekoniecznie mają pochodzenie pozapiramidowe. Zwiększenie masy ciała. W badaniach klinicznych schizofrenii porównywano odsetek osób spełniających kryterium zwiększenia masy ciała rzędu  7% i stwierdzono zbliżoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku stosowania produktu INVEGA w dawce 3 mg i 6 mg w porównaniu z placebo oraz zwiększoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku przyjmowania produktu INVEGA w dawce 9 mg i 12 mg w porównaniu do placebo. W badaniach klinicznych zaburzeń schizoafektywnych zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% obserwowano u większego odsetka (5%) pacjentów leczonych produktem INVEGA niż u pacjentów, którym podawano placebo (1%). W badaniach uwzględniających podział na dwie dawki (patrz punkt 5.1) zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% wystąpiło u 3% w grupie przyjmującej niższą dawkę (3-6 mg), 7% w grupie przyjmującej wyższą dawkę (9-12 mg) i 1% w grupie przyjmującej placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

Hiperprolaktynemia W badaniach klinicznych schizofrenii obserwowano zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy u 67% pacjentów otrzymujących produkt INVEGA. Działania niepożądane mogące sugerować zwiększenie poziomów prolaktyny (np.: brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia) były zgłaszane u 2% pacjentów. Maksymalne wartości średniego zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy na ogół obserwowano w 15. dniu leczenia, jednak w punkcie końcowym badania utrzymywały się one na poziomie przekraczającym wartości początkowe. Efekt klasy terapeutycznej Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych mogą wystąpić: wydłużenie odstępu QT, niemiarowości komorowe (migotanie komór, częstoskurcz komorowy), nagły niewyjaśniony zgon, zatrzymanie akcji serca i torsade de pointes . Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej łącznie z przypadkami zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich – częstość nieznana.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu. Profil bezpieczeństwa rysperydonu może być analogiczny. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów w podeszłym wieku ze schizofrenią profil bezpieczeństwa leku był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów młodszych. Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. W badaniach klinicznych niektórych innych atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu i incydentów naczyniowo-mózgowych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa w jednym krótkoterminowym badaniu i dwóch długoterminowych badaniach paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przeprowadzonych u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej ze schizofrenią był podobny do stwierdzanego u dorosłych osób.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej populacji młodzieży ze schizofrenią (w wieku conajmniej 12 lat, N = 545), która stosowała produkt INVEGA, częstość i rodzaj działań niepożądanych były podobne, jak u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych, które zgłaszano częściej u młodzieży otrzymującej produkt INVEGA niż u dorosłych stosujących ten produkt (i częściej niż u przyjmujących placebo): sedacja/senność, parkinsonizm, zwiększenie masy ciała, zakażenia górnych dróg oddechowych, akatyzja i drżenie zgłaszane u młodzieży bardzo często (≥1/10); ból brzucha, mlekotok, ginekomastia, trądzik, dyzartria, zapalenie żołądka i jelit, krwawienie z nosa, zakażenie ucha, zwiększenie stężenia triglicerydówe i zawroty głowy zgłaszane u młodzieży często (≥1/100, <1/10). Objawy pozapiramidowe (EPS) W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, częstość EPS była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo po wszystkich dawkach produktu INVEGA, ze zwiększającą się częstością po większych dawkach.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

We wszystkich badaniach u młodzieży, objawy pozapiramidowe były częstsze dla każdej dawki produktu INVEGA u młodzieży niż u dorosłych. Zwiększenie masy ciała W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, większy odsetek pacjentów leczonych produktem INVEGA (6-19% w zależności od dawki) miało zwiększoną masę ciała o ≥7% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (2%). Nie było wyraźnej zależności od dawki. W długoterminowym badaniu trwającym 2 lata, osoby narażone na produkt INVEGA zarówno w fazie podwójnie zaślepionej, jak i otwartej, zgłaszały umiarkowane zwiększenie masy ciała (4,9 kg). U młodzieży należy oceniać przyrost masy ciała w porównaniu z oczekiwanym przyrostem masy ciała związanym z rośnięciem. Prolaktyna W otwartym badaniu produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią trwającym do 2 lat, częstość zwiększonego stężenia prolaktyny wynosiła 48% u kobiet i 60% u mężczyzn. Działania niepożądane wskazujące na zwiększenie stężenia prolaktyny (np.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Działania niepożądane

brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączki, ginekomastia) zgłaszano u 9,3% osób. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Na ogół oczekiwane objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania są skutkiem nasilenia działań farmakologicznych paliperydonu, np.: senność i sedacja, tachykardia i niedociśnienie, wydłużenie odstępu QT oraz objawy pozapiramidowe. Po przedawkowaniu zgłaszano częstoskurcz komorowy torsade de pointes i migotanie komór. W razie ostrego przedawkowania produktu leczniczego należy uwzględnić możliwość zatrucia wielolekowego. Oceniając konieczność leczenia i powrotu do zdrowia należy uwzględnić fakt, że produkt ma postać tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie istnieje swoista odtrutka na paliperydon. Należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Należy udrożnić i utrzymać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić właściwe natlenowanie i wentylację. Należy niezwłocznie rozpocząć obserwację układu sercowo-naczyniowego z uwzględnieniem stałego monitoringu EKG w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń rytmu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Przedawkowanie

Niedociśnienie i zapaść naczyniową należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak podanie dożylnie płynów i (lub) leków o działaniu sympatykomimetycznym. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego oraz środków przeczyszczających. Jeśli wystąpią ciężkie objawy pozapiramidowe, należy podać leki przeciwcholinergiczne. Należy utrzymywać ścisły nadzór i obserwację, aż do czasu powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX13 INVEGA zawiera mieszaninę racemiczną (+)- i (-)-paliperydonu. Mechanizm działania Paliperydon jest selektywnym czynnikiem blokującym działanie monoamin, którego właściwości farmakologiczne różnią się od właściwości tradycyjnych neuroleptyków. Paliperydon wiąże się silnie z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 oraz dopaminergicznymi D2. Paliperydon blokuje również receptory adrenergiczne alfa1 oraz w mniejszym stopniu receptory histaminowe H1 i receptory adrenergiczne alfa2. Aktywność farmakologiczna enancjomerów (+)- i (-)- paliperydonu jest zbliżona pod względem jakościowym i ilościowym. Paliperydon nie łączy się z receptorami cholinergicznymi. Pomimo że paliperydon jest silnym antagonistą receptora D2, co, jak się uważa, łagodzi objawy pozytywne schizofrenii, to słabiej wywołuje katalepsję i osłabia funkcje motoryczne w mniejszym stopniu niż tradycyjne neuroleptyki.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dominujący ośrodkowy antagonizm serotoninowy może zmniejszać skłonność paliperydonu do wywoływania objawów pozapiramidowych. Skuteczność kliniczna Schizofrenia Skuteczność działania produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii określono w trzech wieloośrodkowych, trwających 6 tygodni badaniach z grupą kontrolną przyjmującą placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem osób spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Różne dawki produktu INVEGA użyte w trzech badaniach wynosiły od 3 mg do 15 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej punktacji w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) co pokazano w poniższej tabeli. Skala PANSS to zwalidowany wielopozycyjny spis składający się z pięciu czynników do oceny objawów pozytywnych, negatywnych, dezorganizacji myślenia, niekontrolowanej wrogości/podniecenia oraz lęku/depresji.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie badane dawki produktu INVEGA różniły się od placebo w dniu 4. (p < 0,05). Oceniano także drugorzędowe punkty końcowe obejmujące funkcjonowanie indywidualne i społeczne (Personal and Social Performance, PSP) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego - nasilenia objawów (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S). We wszystkich trzech badaniach produkt INVEGA był lepszy od placebo w ocenianych skalach PSP i CGI-S. Skuteczność oceniono także przez obliczenie odpowiedzi na leczenie (określanej jako obniżenie całkowitej punktacji PANSS ≥30%) jako wtórnego drugorzędowego punktu końcowego.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania schizofrenii: Całkowita punktacja w skali objawów pozytywnych i negatywnych w schizofrenii (PANSS) – Zmiana od punktu wyjścia do punktu końcowego - LOCF dla badań R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGA3 mg	INVEGA6 mg	INVEGA9 mg	INVEGA12 mg
R076477-SCH-303	(N=126)		(N=123)	(N=122)	(N=129)
Średnia wyjściowa (SD)	94,1 (10,74)	94,3 (10,48)	93,2 (11,90)	94,6 (10,98)
Średnia zmiana (SD)	-4,1 (23,16)	-17,9 (22,23)	-17,2 (20,23)	-23,3 (20,12)
Wartość P (vs Placebo)		<0,001	<0,001	<0,001
Różnica średnich obliczana		-13,7 (2,63)	-13,5 (2,63)	-18,9 (2,60)
metodą najmniejszych
kwadratów
R076477-SCH-304	(N=105)		(N=111)		(N=111)
Średnia wyjściowa (SD)	93,6 (11,71)	92,3 (11,96)	94,1 (11,42)
Średnia zmiana (SD)	-8,0 (21,48)	-15,7 (18,89)	-17,5 (19,83)
Wartość P (vs Placebo)		0,006	<0,001
Różnica średnich obliczana		-7,0 (2,36)	-8,5 (2,35)
metodą najmniejszych
kwadratów

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

R076477-SCH-305	(N=120)	(N=123)		(N=123)
Średnia wyjściowa (SD)	93,9 (12,66)	91,6 (12,19)	93,9 (13,20)
Średnia zmiana (SD)	-2,8 (20,89)	-15,0 (19,61)	-16,3 (21,81)
Wartość P (vs Placebo)		<0,001	<0,001
Różnica średnich obliczana		-11,6 (2,35)	-12,9 (2,34)
metodą najmniejszych
kwadratów

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Ujemna zmiana punktacji oznacza poprawę. Dla wszystkich 3 badań włączono aktywną kontrolę (olanzapina w dawce 10 mg). LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji). Zastosowano wersję 1-7 skali PANSS. Do badania R076477-SCH-305 włączono dawkę 15 mg, lecz wyniki nie są prezentowane, gdyż dawka ta jest większa niż maksymalna zalecana dawka dobowa 12 mg.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania schizofrenii: Proporcja pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF Badania R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGA3 mg	INVEGA6 mg	INVEGA9 mg	INVEGA12 mg
R076477-SCH-303
N	126	123	122	129
Odpowiedź, n (%)	38 (30,2)	69 (56,1)	62 (50,8)	79 (61,2)
Brak odpowiedzi, n (%)	88 (69,8)	54 (43,9)	60 (49,2)	50 (38,8)
Wartość P (w stos. do	--	<0,001	0,001	<0,001
placebo)
R076477-SCH-304
N	105	110	111
Odpowiedź, n (%)	36 (34,3)	55 (50,0)	57 (51,4)
Brak odpowiedzi, n (%)	69 (65,7)	55 (50,0)	54 (48,6)
Wartość P (w stos. do	--	0,025	0,012
placebo)
R076477-SCH-305
N	120	123	123
Odpowiedź, n (%)	22 (18,3)	49 (39,8)	56 (45,5)
Brak odpowiedzi, n (%)	98 (81,7)	74 (60,2)	67 (54,5)
Wartość P (w stos. do	--	0,001	<0,001
placebo)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W długoterminowym badaniu, którego celem była ocena utrzymywania się rezultatów leczenia, w przypadku stosowania produktu INVEGA opanowanie objawów choroby utrzymywało się istotnie dłużej, a nawrót schizofrenii następował istotnie później niż w przypadku podawania placebo. Pacjenci, których stan był stabilny podczas stosowania produktu INVEGA w dawce ustalonej przez 8 tygodni (wielkość dawek wynosiła od 3 do 15 mg raz na dobę) po uprzednim 6-tygodniowym okresie leczenia ostrego epizodu choroby produktem INVEGA, zostali następnie przydzieleni losowo metodą podwójnie ślepą do grupy kontynuującej leczenie produktem INVEGA lub grupy otrzymującej placebo aż do czasu nawrotu objawów schizofrenii. Badanie przerwano wcześnie z powodu stwierdzenia skuteczności przez wykazanie znacząco dłuższego czasu do chwili wystąpienia nawrotu choroby u pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z placebo (p=0,0053).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaburzenia schizoafektywne Skuteczność kliniczną produktu INVEGA w ostrej fazie leczenia objawów psychotycznych i maniakalnych w zaburzeniach schizoafektywnych określono w dwóch badaniach trwających 6 tygodni z grupą kontrolną przyjmującą placebo, bez udziału osób starszych. Osoby biorące udział w badaniu 1) spełniały kryteria DSM-IV zaburzeń schizoafektywnych potwierdzone przez strukturalny wywiad kliniczny pod kątem zaburzeń DSM-IV; 2) uzyskały co najmniej 60 punktów w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) oraz 3) wykazywały nasilenie objawów psychologicznych potwierdzone uzyskaniem co najmniej 16 punktów w skali manii Younga ( Young Mania Rating Scale - YMRS) i (lub) skali depresji Hamiltona ( Hamilton Rating Scale for Depression - HAM-D 21). Populacja badanych osób obejmowała pacjentów o typach schizoafektywnych dwubiegunowych i depresyjnych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W jednym z badań skuteczność kliniczną określono u 211 osób, którym podawano zmienne dawki produktu INVEGA (3-12 mg raz na dobę). W drugim badaniu skuteczność kliniczną określono u 203 osób przypisanych do jednej z dwóch grup dawkowania produktu INVEGA: 6 mg z możliwością redukcji do 3 mg (n = 105) oraz 12 mg z możliwością redukcji do 9 mg (n = 98) raz na dobę. W obu badaniach wzięły udział osoby, którym podawano produkt INVEGA w monoterapii lub łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami. Produkt podawano rano, zarówno przed, jak i po posiłku. Skuteczność określono stosując punktację PANSS. Punktacja PANSS dla grupy leczonej produktem INVEGA w badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki (dawki od 3 do 12 mg/dobę, średnia dawka modalna 8,6 mg/dobę) oraz w grupie otrzymującej wyższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (12 mg/dobę z możliwością redukcji do 9 mg/dobę) była po 6 tygodniach wyższa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej niższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (6 mg/dobę z możliwością redukcji do 3 mg/dobę) punktacja PANSS uzyskana dla produktu INVEGA nie różniła się w istotny sposób od uzyskanej dla placebo. Dawkę 3 mg otrzymywało zaledwie kilku badanych w obydwu badaniach i nie wykazano skuteczności tej dawki. Statystycznie lepszą poprawę w zakresie objawów manii mierzoną skalą YMRS (drugorzędowa skala oceny skuteczności) obserwowano u pacjentów z grupy otrzymującej zmienną dawkę produktu oraz u pacjentów, którym podawano wyższą dawkę produktu INVEGA w drugim badaniu. Podsumowując wyniki obu badań (zbiorcze dane z badań) należy stwierdzić, że produkt INVEGA, podawany zarówno w monoterapii, jak i łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami, przyniósł poprawę dotyczącą objawów psychotycznych i maniakalnych zaburzeń schizoafektywnych w punkcie końcowym w stosunku do placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak ogólnie efekty w odniesieniu do skali PANSS i YMRS uzyskane w monoterapii przewyższały te występujące w przypadku jednoczesnego podawania antydepresantów i (lub) stabilizatorów nastroju. Ponadto, w zbiorczej populacji produkt INVEGA nie był skuteczny w odniesieniu do objawów psychotycznych u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i antydepresanty, lecz grupa ta była mało liczebna (30 badanych w grupie paliperydonu i 20 badanych w grupie placebo). Dodatkowo, w badaniu SCA-3001 w populacji ITT efekt działania na objawy psychotyczne mierzony skalą PANSS był mniej wyraźny i nie osiągnął znamienności statystycznej u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i (lub) antydepresanty. Nie wykazano w tych badaniach wpływu produktu INVEGA na objawy depresyjne, lecz takie działanie paliperydonu wykazano w długoterminowym badaniu dla produktu w postaci długodziałających wstrzyknięć (opisanym niżej w tym punkcie).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup uczestników badań nie wykazała różnic wrażliwości na produkt w zależności od płci, wieku i regionu geograficznego. Ilość danych była zbyt mała, aby można było zbadać różnice w działaniu w zależności od rasy. Skuteczność oceniano także za pomocą obliczenia odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie punktacji całkowitej PANSS ≥30% oraz punktacji CGI-C ≤ 2) jako drugorzędowy punkt końcowy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Główny parametr skuteczności, całkowita punktacja skali objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS) z badań R076477-SCA-3001 oraz R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGANiższa dawka (3-6 mg)	INVEGAWyższa dawka (9-12 mg)	INVEGAZmienna dawka (3-12 mg)
R076477-SCA-3001	(N=107)	(N=105)	(N=98)
Średnia wyjściowa (SD)	91,6 (12,5)	95,9 (13,0)	92,7 (12,6)
Średnia zmiana (SD)	-21,7 (21,4)	-27,4 (22,1)	-30,6 (19,1)
Wartość P (vs placebo)		0,187	0,003
Różnica średnich obliczana		-3,6 (2,7)	-8,3 (2,8)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

R076477-SCA-3002	(N=93)			(N=211)
Średnia wyjściowa (SD)	91,7 (12,1)	92,3 (13,5)
Średnia zmiana (SD)	-10,8 (18,7)	-20,0 (20,23)
Wartość P (vs placebo)		<0,001
Różnica średnich obliczana		-13,5 (2,63)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Ujemna zmiana w punktacji oznacza poprawę. LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Drugorzędny parametr skuteczności, odsetek pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF. Badania R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGANiższa dawka (3-6 mg)	INVEGA Wyższa dawka(9-12 mg)	INVEGA Zmienna dawka (3-12 mg)
R076477-SCA-3001
n	107	104	98
Odpowiedź, n (%)	43 (40,2)	59 (56,7)	61 (62,2)
Brak odpowiedzi, n (%)	64 (59,8)	45 (43,3)	37 (37,8)
Wartość P (w stos. do	--	0,008	0,001
placebo)
R076477-SCA-3002
n	93	210
Odpowiedź, n (%)	26 (28,0)	85 (40,5)
Brak odpowiedzi, n (%)	67 (72,0)	125 (59,5)
Wartość P (w stos. do	--	0,046
placebo)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź na leczenie określona jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS ≥30% i punktacji CGI-C ≤2 w stosunku do wartości początkowych W długoterminowym badaniu mającym ocenić trwałość działania wykazano, że paliperydon w postaci długodziałających wstrzyknięć był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w utrzymaniu kontroli objawów i wydłużeniu czasu do nawrotu objawów psychotycznych, maniakalnych i depresyjnych w zaburzeniach schizoafektywnych. Po skutecznym leczeniu ostrego epizodu psychotycznego lub zaburzeń nastroju przez 13 tygodni i okresie stabilizacji trwającym kolejne 12 tygodni z zastosowaniem paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć (dawki w zakresie od 50 mg do 150 mg), kontynuowano badanie przez 15 miesięcy w podwójnie ślepej fazie oceniającej zapobieganie nawrotom.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono w niej losowo do grupy kontynuującej przyjmowanie paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć albo do grupy otrzymującej placebo do czasu wystąpienia nawrotu objawów schizoafektywnych. W badaniu wykazano znacząco dłuższy czas do nawrotu u pacjentów leczonych paliperydonem w postaci długodziałających wstrzyknięć w porównaniu z placebo (p<0,01). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INVEGA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przebiegu leczenia schizofrenii i zaburzeń schizoafektywnych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat. Skuteczność produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią (INVEGA N = 149, placebo N = 51) oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, z kontrolą placebo, 6-tygodniowym badaniu ze stałą dawką w zależności od masy ciała w zakresie od 1,5 mg/dobę do 12 mg/dobę.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badane osoby były w wieku od 12-17 lat i spełniały kryteria schizofrenii wg DSM-IV. Skuteczność oceniano z zastosowaniem skali PANSS. Badanie to wykazało skuteczność produktu INVEGA w grupie młodzieży ze schizofrenią stosującej średnią dawkę. Wtórna analiza dawki wykazała skuteczność dawek 3 mg, 6 mg i 12 mg podawanych raz na dobę.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3001: zestaw analiz Intent-to-Treat: 6-tygodni, stała dawka, kontrola placebo. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.
	PlaceboN=51	INVEGAmała dawka 1,5 mg N=54	INVEGAśrednia dawka 3 lub 6 mg* N=48	INVEGAduża dawka 6 lub 12 mg**N=47
Zmiana punktacji PANSS
Średnia początkowa (SD)	90,6 (12,13)	91,6 (12,54)	90,6 (14,01)	91,5 (13,86)
Średnia zmiana (SD)	-7,9 (20.15)	-9,8 (16,31)	-17,3 (14,33)	-13,8 (15,74)
Wartość p (vs placebo)		0,508	0,006	0,086
Różnica średnich obliczana		-2,1 (3,17)	-10,1 (3,27)	-6,6 (3,29)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)
Analiza odpowiedzi na leczenie
Odpowiedź, n (%)	17 (33,3)	21 (38,9)	31 (64,6)	24 (51,1)
Brak odpowiedzi, n (%)	34 (66,7)	33 (61,1)	17 (35,4)	23 (48,9)
Wartość p (vs placebo)		0,479	0,001	0,043

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20% Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward ). * Grupa średniej dawki: 3 mg u osób < 51 kg, 6 mg u osób ≥ 51 kg ** Grupa dużej dawki: 6 mg u osób < 51 kg, 12 mg u osób ≥ 51 kg Skuteczność produktu INVEGA w zakresie zmiennych dawek od 3 mg/dobę do 9 mg/dobę u młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) ze schizofrenią (INVEGA N = 112, arypiprazol N = 114) oceniano także w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, które obejmowało 8-tygodniową, podwójnie zaślepioną ostrą fazę oraz 18-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Zmiany całkowitej punktacji PANSS z wartości wyjściowych do tygodnia 8. i tygodnia 26. były liczbowo podobne w grupach produktu INVEGA i arypiprazolu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, różnice odsetków pacjentów wykazujących ≥ 20% poprawę całkowitej punktacji PANSS w tygodniu 26. pomiędzy obiema grupami były liczbowo podobne.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3003: zestaw analiz Intent-to-Treat, 26-tygodni, zmienna dawka, aktywna kontrola. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.
	INVEGA3-9 mg N=112	Arypiprazol 5-15 mg N=114
Zmiana punktacji PANSS
punkt końcowy w fazie ostrej,
w tygodniu 8
Średnia początkowa (SD)	89,6 (12,22)	92,0 (12,09)
Średnia zmiana (SD)	-19,3 (13,80)	-19,8 (14,56)
Wartość p (vs arypiprazol)	0,935
Różnica średnich obliczana	0,1 (1,83)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)
Zmiana punktacji PANSS
punkt końcowy w tygodniu 26
Średnia początkowa (SD)	89,6 (12,22)	92,0 (12,09)
Średnia zmiana (SD)	-25,6 (16,88)	-26,8 (18,82)
Wartość p (vs arypiprazol)	0,877
Różnica średnich obliczana	-0,3 (2,20)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza odpowiedzi na leczenie
punkt końcowy w tygodniu 26
Odpowiedź, n (%)	86 (76,8)	93 (81,6)
Brak odpowiedzi, n (%)	26 (23,2)	21 (18,4)
Wartość p (vs arypiprazol)	0,444

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20% Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward ).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest proporcjonalna do dawki w zakresie zalecanych dawek klinicznych. Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki produkt INVEGA wykazuje stopniowo zwiększającą się szybkość uwalniania substancji, co pozwala, aby stężenia paliperydonu w osoczu zwiększały się w sposób ciągły aż do momentu osiągnięcia wartości maksymalnej (C max ) w okresie około 24 godzin od podania leku. W przypadku dawkowania produktu INVEGA raz na dobę stężenia w stanie stacjonarnym paliperydonu uzyskuje się u większości osób w ciągu 4-5 dni. Paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu. Charakterystyka uwalniania substancji z produktu INVEGA cechuje się minimalnymi fluktuacjami wartości największych i najmniejszych w porównaniu z obserwowanymi po podawaniu rysperydonu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (wskaźnik fluktuacji wynoszący 38% w porównaniu z 125%).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność paliperydonu po podaniu doustnym produktu INVEGA wynosi 28% (90% CI między 23%-33%). Podawanie paliperydonu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu ze standardowym wysokokalorycznym, bogatym w tłuszcz posiłkiem zwiększa wartość C max oraz AUC (pole pod krzywą) paliperydonu o 50-60% w porównaniu do podawania na czczo. Dystrybucja Paliperydon ulega szybkiej dystrybucji. Pozorna objętość dystrybucji leku wynosi 487 l. Paliperydon wiąże się z białkami osocza w 74%, głównie z kwaśną glikoproteiną α 1 i albuminą. Metabolizm i eliminacja W tydzień po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1 mg paliperydonu znakowanego 14 C w postaci o natychmiastowym uwalnianiu 59% dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, co wskazuje na to, że paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Około 80% podanej dawki radioaktywnej wykryto w moczu, a 11% w kale.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

In vivo zidentyfikowano 4 szlaki metaboliczne, lecz żaden z nich nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki: dealkilacja, hydroksylacja, dehydrogenacja i odłączenie benzizoksazolu. Chociaż wyniki badań in vitro wskazują na pewną rolę CYP2D6 i CYP3A4 w procesach metabolicznych paliperydonu, w warunkach in vivo nie ma dowodów na to, że izoenzymy te mają istotne znaczenie w metabolizmie leku. Analizy farmakokinetyki dotyczącej populacji wskazują na brak dostrzegalnej różnicy klirensu paliperydonu po podaniu produktu INVEGA między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosi około 23 godzin.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem P-gp i hamuje w nieznacznym stopniu P-gp w dużych stężeniach. Brak danych in vivo. Nie jest też znane znaczenie kliniczne tego faktu. Zaburzenia czynności wątroby Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child- Pugh ) stężenia paliperydonu w osoczu były zbliżone do stężeń leku u osób zdrowych. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh ). Zaburzenia czynności nerek Eliminacja paliperydonu ulegała zmniejszeniu wraz z osłabieniem czynności nerek. Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony u osób z zaburzeniem czynności nerek o 32% w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] = 50 do <80 ml/min.), o 64% w przypadku umiarkowanych (CrCl = 30 do <50 ml/min.) i o 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = < 30 ml/min.).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosił 24, 40 i 51 godzin – odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z 23 godzinami u osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥80 ml/min.). Pacjenci w podeszłym wieku Dane uzyskane w badaniu farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat, n = 26) wskazują na to, że klirens paliperydonu w stanie stacjonarnym po podaniu produktu INVEGA jest o 20% mniejszy w porównaniu z klirensem u pacjentów dorosłych (w wieku 18-45 lat, n = 28). Jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu wieku w analizie farmakokinetyki leku w populacji obejmującej osoby chore na schizofrenię po wprowadzeniu poprawki dla zależnego od wieku zmniejszenia wartości CrCl. Młodzież Układowa ekspozycja na paliperydon u młodzieży (w wieku co najmniej 15 lat) była porównywalna jak u osób dorosłych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U młodzieży o masie ciała < 51 kg stwierdzano ekspozycję o 23% większą niż u młodzieży o masie ciała ≥ 51 kg. Wiek sam w sobie nie wpływał na ekspozycję na paliperydon. Rasa Analiza farmakokinetyki w populacji nie ujawniła istnienia jakiejkolwiek zależnej od rasy różnicy farmakokinetyki paliperydonu po podaniu produktu INVEGA. Płeć Pozorny klirens paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest o około 19% mniejszy u kobiet niż u mężczyzn. Fakt ten w dużej mierze można wyjaśnić różnicą masy mięśniowej ciała oraz klirensu kreatyniny u kobiet i u mężczyzn. Palenie tytoniu Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla CYP1A2; zatem palenie nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Analiza farmakokinetyki w populacji ujawniła nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do niepalących.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności wielokrotnych dawek paliperydonu u szczurów i psów wykazały skutki głównie farmakologiczne, takie jak sedacja i efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły piersiowe i narządy płciowe. Paliperydon nie był teratogenny u szczurów i królików. W badaniach reprodukcji u szczurów z zastosowaniem rysperydonu, który u szczurów i ludzi jest w znacznym stopniu przekształcany do paliperydonu, obserwowano zmniejszenie masy urodzeniowej i przeżywalności potomstwa. Podawanie ciężarnym zwierzętom innych leków z grupy antagonistów dopaminy, wywierało niekorzystny wpływ na uczenie się i rozwój ruchowy u potomstwa. Paliperydon nie był genotoksyczny w zestawie testów. W badaniach oceniających karcynogenność doustnie podanego rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej (myszy), hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (szczury) i gruczolaków gruczołu piersiowego (oba gatunki).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Występowanie tych nowotworów może być związane z przedłużonym działaniem antagonistycznym względem receptorów dopaminowych D2 i hiperprolaktynemią. Nie jest znane znaczenie tego działania rakotwórczego u gryzoni w odniesieniu do ryzyka u ludzi. W trwającym 7 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych szczurów otrzymujących doustne dawki paliperydonu do 2,5 mg/kg/dobę, odpowiadające klinicznym ekspozycjom na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu na rozwój, dojrzewanie płciowe ani zdolność do rozrodu. Paliperydon nie wpływał na rozwój neurobehawioralny u samców w dawkach do 2,5 mg/kg/dobę. W dawkach 2,5 mg/kg/dobę u samic obserwowano wpływ na uczenie się i pamięć. Nie stwierdzano tego wpływu po odstawieniu terapii. W trwającym 40 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych psów otrzymujących doustne dawki rysperydonu (który jest intensywnie metabolizowany do paliperydonu) do 5 mg/kg/dobę, stwierdzano wpływ na dojrzewanie płciowe, wzrost kości długich oraz gęstość mineralną kości udowej przy ekspozycjach przekraczających 3 razy ekspozycję kliniczną na podstawie AUC.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 3mg Rdzeń tabletki Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Żelaza tlenek (żółty) (E172) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 6mg Rdzeń tabletki Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy 400 Żelaza tlenek (żółty) (E172) Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 9mg Rdzeń tabletki Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Żelaza tlenek (czarny) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy 400 Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 12mg Rdzeń tabletki: Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Żelaza tlenek (żółty) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy 400 Żelaza tlenek (żółty) (E172) Wosk karnauba Tusz drukarski: Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Blistry: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki: Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zaopatrzone w uszczelkę i zamknięcie z polipropylenu chroniące przed otwarciem butelki przez dzieci. W każdej butelce znajdują się dwie saszetki z polietylenu (dopuszczonego do użycia ze środkami spożywczymi) zawierające po 1 g pochłaniającego wilgoć żelu silikonowego (dwutlenek krzemu). Opakowania zawierające po 30 lub 350 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Blistry: Z chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 9 mg

Dane farmaceutyczne

Lub Z białego chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Lub Blistry z zabezpieczeniem przed dostępem przez dzieci z poliamidu orientowanego (OPA) pokrytych warstwą z aluminium-chlorku poliwinylu (PVC)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INVEGA, 3 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu INVEGA, 6 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu INVEGA, 9 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu INVEGA, 12 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 3 mg paliperydonu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 6 mg paliperydonu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 9 mg paliperydonu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 12 mg paliperydonu Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Każda tabletka 3 mg zawiera 13,2 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Trójwarstwowe podłużne białe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 3”. Trójwarstwowe podłużne beżowe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 6”.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Trójwarstwowe podłużne różowe tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 9”. Trójwarstwowe podłużne żółte tabletki w kształcie kapsułki o długości 11 mm i średnicy 5 mm z napisem „PAL 12”.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu schizofrenii u osób dorosłych i młodzieży w wieku od 15 lat. Produkt INVEGA wskazany jest w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u osób dorosłych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Schizofrenia (dorośli) Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia. U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach mniejszych lub większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 3 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni. Zaburzenia schizoafektywne (dorośli) Zalecana dawka produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u dorosłych wynosi 6 mg raz na dobę, podawana rano. Nie jest wymagane stopniowe zwiększanie dawki na początku leczenia.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Dawkowanie

U niektórych pacjentów korzystne może być zastosowanie leku w dawkach większych, w zakresie zalecanych dawek wynoszących od 6 mg do 12 mg raz na dobę. Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, w odstępach czasowych dłuższych niż 4 dni. Przestawianie na inne leki przeciwpsychotyczne Brak zbieranych systematycznie danych dotyczących przestawiania pacjentów z leczenia produktem INVEGA na inne leki przeciwpsychotyczne. Podczas przestawiania pacjenta na inny lek przeciwpsychotyczny ze względów medycznie uzasadnionych konieczny jest nadzór lekarza z powodu różnych profili farmakodynamicznych i farmakokinetycznych leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci w podeszłym wieku Dla pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek (≥80 ml/min.) zalecane dawki są takie same, jak dla pacjentów dorosłych z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Dawkowanie

U pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek może być jednak osłabiona, toteż może się okazać konieczne dostosowanie dawki leku w zależności od wydolności nerek (patrz poniżej - „Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek”). Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem i czynnikami ryzyka udaru (patrz punkt 4.4). Nie badano bezpieczeństwa ani skuteczności produktu INVEGA u pacjentów w wieku >65 lat z zaburzeniami schizoafektywnymi. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, zalecana jest ostrożność u tych pacjentów. Zaburzenia czynności nerek Dla pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥50 do <80 ml/min.) zalecana dawka początkowa wynosi 3 mg raz na dobę.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Dawkowanie

Dawka może być zwiększona do 6 mg raz na dobę w oparciu o odpowiedź kliniczną i tolerancję. Dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego (klirens kreatyniny ≥10 do <50 ml/min.) zalecana początkowa dawka produktu INVEGA wynosi 3 mg co drugi dzień, która może być zwiększona do 3 mg raz na dobę po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ produkt INVEGA nie był badany u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min, nie jest zalecane stosowanie produktu u tych pacjentów. Dzieci i młodzież Schizofrenia: Zalecana dawka początkowa produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku co najmniej 15 lat wynosi 3 mg raz na dobę, podawana rano. Młodzież o masie ciała < 51 kg : maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 6 mg. Młodzież o masie ciała ≥ 51 kg: maksymalna zalecana dawka dobowa produktu INVEGA wynosi 12 mg.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Dawkowanie

Jeśli jest wskazane dostosowanie dawki, należy to zrobić jedynie po ponownej ocenie stanu klinicznego pacjenta. Gdy wskazane jest zwiększenie dawki, zaleca się zwiększać ją o 3 mg/dobę, zwykle w odstępach czasowych dłuższych niż 5 dni. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu INVEGA u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat. Aktualnie dostępne dane opisano w punktach 4.8 i 5.1 lecz nie ustalono zaleceń dawkowania. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Zaburzenia schizoafektywne: Nie badano ani nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu INVEGA w leczeniu zaburzeń schizoafektywnych u pacjentów w wieku od 12 do 17 lat. Nie ma wskazań do zastosowania produktu INVEGA u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Inne specjalne populacje Nie zaleca się dostosowywania dawki produktu INVEGA w oparciu o płeć, rasę czy palenie tytoniu. Sposób podawania Produkt INVEGA przeznaczony jest do stosowania doustnego.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Dawkowanie

Produkt INVEGA należy połykać w całości, popijając płynem. Tabletek nie należy żuć, dzielić ani kruszyć. Substancja czynna znajduje się w niewchłanialnej otoczce zaprojektowanej tak, aby uwalniać substancję czynną w kontrolowanym tempie. Otoczka tabletki wraz z nierozpuszczalnymi składnikami rdzenia jest wydalana z organizmu. Pacjenci nie powinni niepokoić się, jeśli czasami zauważą w kale coś, co wyglądem przypomina tabletkę. Podawanie produktu INVEGA należy ustalić w odniesieniu do przyjmowania pokarmów (patrz punkt 5.2). Pacjent powinien zostać pouczony, aby zawsze przyjmować produkt INVEGA na czczo albo zawsze przyjmować go razem ze śniadaniem. Nie zmieniać sposobu przyjmowania na czczo na przyjmowanie razem z posiłkiem.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjentów z zaburzeniami schizoafektywnymi leczonych paliperydonem należy poddawać ścisłej obserwacji pod kątem ewentualnej zmiany objawów z maniakalnych na depresyjne. Odstęp QT Należy zachować ostrożność, gdy produkt INVEGA jest przepisywany pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego albo wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym oraz podczas jednoczesnego stosowania innych leków wydłużających odstęp QT. Złośliwy zespół neuroleptyczny W związku ze stosowaniem paliperydonu zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego ( Neuroleptic Malignant Syndrome , NMS) charakteryzującego się hipertermią, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zmianami stanu świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy. Dodatkowe objawy kliniczne mogą obejmować: mioglobinurię (rabdomioliza) i ostre zaburzenia czynności nerek.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia u pacjenta objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na NMS należy odstawić wszystkie leki przeciwpsychotyczne, w tym produkt INVEGA. Dyskinezy późne/objawy pozapiramidowe Stosowanie leków o właściwościach antagonisty receptora dopaminy wiązało się z rozwojem dyskinez późnych, cechujących się występowaniem rytmicznych ruchów mimowolnych, głównie języka i (lub) mięśni twarzy. Jeśli pojawią się objawy przedmiotowe i podmiotowe dyskinez późnych, należy rozważyć odstawienie wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym produktu INVEGA. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki psychostymulujące (np. metylofenidat) i paliperydon, gdyż mogą wystąpić objawy pozapiramidowe podczas dostosowywania dawki jednego lub obu leków. Zaleca się stopniowe wycofywanie terapii stymulantem (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych w tym produktu leczniczego INVEGA stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (<1/10 000 pacjentów). Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią/neutropenią w wywiadzie należy obserwować przez pierwszych kilka miesięcy terapii. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego INVEGA przy pierwszym objawie znaczącego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych. Pacjentów z istotną klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów <1 x 10 9 /l) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego INVEGA i badać liczbę leukocytów do momentu powrotu wyniku do normy. Hiperglikemia i cukrzyca Podczas leczenia paliperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenia przebiegu wcześniej występującej cukrzycy. W niektórych przypadkach zgłaszano wcześniej zwiększenie masy ciała, co może być czynnikiem predysponującym. Związek z kwasicą ketonową był zgłaszany bardzo rzadko, a ze śpiączką cukrzycową rzadko. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej zgodnie z wytycznymi terapii przeciwpsychotycznej. Pacjentów leczonych jakimkolwiek atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, w tym produktem leczniczym INVEGA, należy obserwować pod kątem występowania objawów hiperglikemii (takich jak: polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie masy ciała Podczas stosowania produktu INVEGA zgłaszano znaczne zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała. Hiperprolaktynemia Badania hodowli tkankowych wskazują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworowych w guzach piersi u ludzi. Chociaż nie stwierdzono do tej pory w badaniach klinicznych ani epidemiologicznych wyraźnego związku z podawanymi lekami przeciwpsychotycznymi, należy zachować ostrożność u pacjentów z wywiadem w tym kierunku. Paliperydon należy stosować z ostrożnością u pacjentów ze stwierdzonymi wcześniej guzami prolaktynozależnymi. Niedociśnienie ortostatyczne Ze względu na działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne paliperydon może wywoływać u niektórych pacjentów niedociśnienie ortostatyczne. Na podstawie zebranych danych pochodzących z trzech trwających po 6 tygodni badań z grupą kontrolną placebo, przeprowadzonych z użyciem produktu INVEGA w ustalonej dawce (3 mg, 6 mg, 9 mg i 12 mg) stwierdzono, że niedociśnienie ortostatyczne występowało u 2,5% pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z 0,8% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np.: niewydolność serca, zawał lub niedokrwienie mięśnia sercowego, zaburzenia przewodzenia), z chorobą naczyń mózgowych lub zaburzeniami predysponującymi do wystąpienia niedociśnienia (np.: odwodnienie i hipowolemia). Drgawki Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA u pacjentów z drgawkami w wywiadzie lub z innymi stanami, które mogą obniżać próg drgawkowy. Możliwość rozwoju niedrożności przewodu pokarmowego Ze względu na to, że tabletki INVEGA nie odkształcają się i nie zmieniają w przewodzie pokarmowym swojego kształtu w sposób znaczący, zwykle nie należy podawać produktu INVEGA pacjentom z istniejącym uprzednio znacznym zwężeniem przewodu pokarmowego (patologicznym lub jatrogennym) ani pacjentom z dysfagią, czy mającym istotne trudności z połykaniem tabletek.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

Istnieją rzadkie doniesienia o objawach niedrożności związanych z przyjmowaniem leków w postaci niezmieniających kształtu produktów o kontrolowanym uwalnianiu u pacjentów ze stwierdzonym zwężeniem w obrębie przewodu pokarmowego. Ze względu na to, że INVEGA jest produktem o kontrolowanym uwalnianiu, lek można stosować jedynie u pacjentów, którzy są w stanie połknąć tabletkę w całości. Stany skróconego czasu pasażu żołądkowo-jelitowego Stany prowadzące do skrócenia czasu pasażu żołądkowo-jelitowego, np.: choroby związane z przewlekłą ciężką biegunką, mogą skutkować zmniejszonym wchłanianiem paliperydonu. Zaburzenia czynności nerek Stężenia paliperydonu w osoczu są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dlatego może być konieczne dostosowanie dawki u niektórych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Brak danych dotyczących pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min. Nie należy stosować paliperydonu u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 10 ml/min.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh ). Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest stosowany u tych pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. Przyjmuje się doświadczenia dotyczące rysperydonu jako wiążące również dla paliperydonu. Umieralność ogólna W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną w porównaniu do placebo. U pacjentów leczonych rysperydonem umieralność wyniosła 4% w porównaniu do 3,1% dla placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje niepożądane dotyczące naczyń mózgowych W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych w populacji pacjentów z otępieniem, leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem i olanzapiną, obserwowano około 3-krotnie większe ryzyko wystąpienia niepożądanych reakcji dotyczących naczyń mózgowych. Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Produkt INVEGA powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, z czynnikami ryzyka udaru. Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy’ego Zalecając stosowanie produktu INVEGA pacjentom z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy’ego ( Dementia with Lewy Bodies, DLB ), lekarze powinni rozważyć ryzyko i korzyści ze względu na możliwe zwiększone ryzyko złośliwego zespołu neuroleptycznego i możliwą zwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne w obu tych grupach pacjentów.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy zwiększonej wrażliwości na leki przeciwpsychotyczne mogą obejmować: splątanie, zaburzenie świadomości, niestabilność postawy z częstymi upadkami, które towarzyszą objawom pozapiramidowym. Priapizm Donoszono o przypadkach priapizmu wywołanych przez przeciwpsychotyczne produkty lecznicze (do których należy rysperydon) stosowane łącznie z lekami o działaniu blokującym receptory alfa- adrenergiczne. Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano również przypadki priapizmu wywołane przez paliperydon, będący aktywnym metabolitem rysperydonu. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłosili się do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią w ciągu 3-4 godzin. Regulacja temperatury ciała Przeciwpsychotycznym produktom leczniczym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżania podstawowej temperatury ciała.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadku przepisywania produktu INVEGA pacjentom, u których mogą wystąpić warunki sprzyjające podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np.: pacjentom podejmującym intensywny wysiłek fizyczny, narażonym na działanie ekstremalnie wysokich temperatur, przyjmującym jednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionym. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Podczas stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów przyjmujących leki przeciwpsychotyczne często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, dlatego przed i w trakcie stosowania produktu INVEGA należy wykryć wszystkie możliwe czynniki ryzyka tej choroby oraz podjąć środki zapobiegawcze. Działanie przeciwwymiotne W badaniach przedklinicznych z użyciem paliperydonu obserwowano działanie przeciwwymiotne.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwór mózgu. Dzieci i młodzież Należy obserwować działanie sedatywne produktu INVEGA w tej populacji. Zmiana pory przyjmowania produktu INVEGA może zmniejszyć wpływ sedatywny na pacjenta. Z powodu możliwego wpływu dłużej trwającej hiperprolaktynemii na rozwój i dojrzewanie płciowe u młodzieży, należy rozważyć regularną ocenę kliniczną stanu endokrynologicznego, w tym pomiary wzrostu, masy ciała, dojrzewania płciowego, miesiączkowania i innych możliwych działań zależnych od prolaktyny. Podczas leczenia produktem INVEGA należy również prowadzić regularne badania objawów pozapiramidowych i innych zaburzeń ruchu. Szczególne zalecenia dawkowania u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki U pacjentów przyjmujących leki o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne, takie jak INVEGA, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. Intraoperative floppy iris syndrome , IFIS) (patrz punkt 4.8). Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem trzeba poinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu leków o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa1 przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego. Substancje pomocnicze Zawartość laktozy (dotyczy tylko tabletek 3 mg) Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Specjalne środki ostrozności

Zawartość sodu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zalecana jest ostrożność podczas przepisywania produktu INVEGA jednocześnie z lekami wydłużającymi odstęp QT, takimi jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np.: chinidyna, dyzopyramid), leki przeciwarytmiczne klasy III (np.: amiodaron, sotalol), niektóre leki przeciwhistaminowe, niektóre inne leki przeciwpsychotyczne oraz niektóre leki przeciw malarii (np.: meflokina). Możliwość wpływu produktu INVEGA na inne leki Nie należy się spodziewać, aby paliperydon powodował znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne z lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P-450. Badania in vitro wskazują, że paliperydon nie indukuje aktywności CYP1A2. Ze względu na zasadniczy wpływ paliperydonu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.8) należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu INVEGA jednocześnie z innymi lekami działającymi ośrodkowo np.: anksjolityki, większość leków przeciwpsychotycznych, leki nasenne, opioidy itp.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Interakcje

lub z alkoholem. Paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminy. Jeśli to skojarzenie uważane jest za konieczne, szczególnie w zaawansowanej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki każdego z leków. Z powodu możliwości wywoływania niedociśnienia ortostatycznego (patrz punkt 4.4) można obserwować wpływ addycyjny podczas jednoczesnego stosowania produktu INVEGA z innymi produktami leczniczymi mającymi podobne właściwości np.: inne leki przeciwpsychotyczne, leki trójpierścieniowe. Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon jest podawany razem z innymi lekami obniżającymi próg drgawkowy (np.: pochodne fenotiazyny lub butyrofenonu, klozapina, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, tramadol, meflokina itp.). Nie badano interakcji pomiędzy produktem INVEGA a litem, jednak interakcja farmakokinetyczna jest mało prawdopodobna.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu INVEGA 12 mg raz na dobę z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (500 mg do 2000 mg raz na dobę) nie miało wpływu na farmakokinetykę walproinianu w stanie stacjonarnym. Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu zwiększyło ekspozycję na paliperydon (patrz niżej). Możliwość wpływu innych leków na produkt INVEGA Wyniki badań in vitro wskazują na to, że CYP2D6 i CYP3A4 mogą w minimalnym stopniu uczestniczyć w metabolizmie paliperydonu, lecz nie stwierdzono ani w warunkach in vitro ani in vivo , aby te izoenzymy miały istotne znaczenie w metabolizmie paliperydonu. Jednoczesne podawanie produktu INVEGA z paroksetyną, silnym inhibitorem CYP2D6, nie wykazało znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem glikoproteiny P (P-gp).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA raz na dobę z karbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę powodowało zmniejszenie o około 37% w stanie stacjonarnym średniej wartości C max i AUC paliperydonu. To zmniejszenie jest spowodowane w znacznej mierze zwiększeniem klirensu nerkowego paliperydonu o 35% jako prawdopodobny efekt indukcji glikoproteiny P przez karbamazepinę w nerkach. Niewielkie zmniejszenie ilości substancji czynnej wydalanej w postaci niezmienionej w moczu sugeruje, że istnieje niewielki wpływ na metabolizm z udziałem cytochromu czy biodostępność paliperydonu podczas jednoczesnego stosowania z karbamazepiną. Bardziej znaczące zmniejszenie stężeń paliperydonu w osoczu mogłyby występować po większych dawkach karbamazepiny. W momencie rozpoczęcia podawania karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zwiększyć. Odwrotnie w momencie odstawienia karbamazepiny należy ponownie ocenić dawkę produktu INVEGA i w razie potrzeby ją zmniejszyć.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Interakcje

Od 2 do 3 tygodni zajmuje osiągnięcie pełnej indukcji i w podobnym okresie od odstawienia induktora efekt się kończy. Inne produkty lecznicze czy zioła, które są induktorami np.: ryfampicyna czy dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), mogą mieć podobny wpływ na paliperydon. Produkty lecznicze wpływające na czas pasażu żołądkowo–jelitowego mogą zaburzać wchłanianie paliperydonu np.: metoklopramid. Jednoczesne podanie jednej dawki produktu INVEGA 12 mg z tabletkami o przedłużonym uwalnianiu zawierającymi sól sodową diwalproinianu (dwie tabletki 500 mg raz na dobę) spowodowało wzrost przeciętnie o 50% średniej wartości C max i AUC paliperydonu. Należy rozważyć zmniejszenie po ocenie klinicznej dawki produktu INVEGA, jeśli jest on podawany jednocześnie z walproinianem. Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z rysperydonem Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z doustnie podawanym rysperydonem nie jest zalecane, ponieważ paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu i to połączenie może prowadzić do dodatkowej ekspozycji na paliperydon.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu INVEGA z lekami psychostymulującymi Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z paliperydonem może prowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie jednego lub obu leków (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania paliperydonu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazują działania teratogennego paliperydonu, lecz obserwowano inny rodzaj toksycznego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Noworodki narażone na działanie leków przeciwpsychotycznych (w tym paliperydonu) w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane. Produktu INVEGA nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Jeśli podczas ciąży konieczne jest przerwanie leczenia, nie powinno być dokonane nagle.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Paliperydon przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że prawdopodobny jest jego wpływ na organizm noworodków/dzieci karmionych piersią, jeśli karmiące kobiety przyjmują dawki terapeutyczne. Nie należy stosować produktu INVEGA w okresie karmienia piersią. Płodność Nie wykazano wpływu na płodność w badaniach nieklinicznych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paliperydon może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn z powodu potencjalnego wpływu na układ nerwowy i wzrok (patrz punkt 4.8). Dlatego należy zalecić pacjentom powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn do czasu poznania ich indywidualnej wrażliwości na działanie produktu INVEGA.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Dorośli Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych w badaniach klinicznych u dorosłych działań niepożądanych leku należały: ból głowy, bezsenność, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, drżenie, dystonia, zakażenie górnych dróg oddechowych, lęk, zawroty głowy, zwiększenie masy ciała, nudności, pobudzenie, zaparcia, wymioty, zmęczenie, depresja, niestrawność, biegunka, suchość śluzówki jamy ustnej, ból zębów, ból mięśniowo-szkieletowy, nadciśnienie, astenia, ból pleców, wydłużenie odstępu QT i kaszel. Działania niepożądane przypuszczalnie zależne od dawki leku to: ból głowy, sedacja/senność, parkinsonizm, akatyzja, tachykardia, dystonia, zawroty głowy, drżenie, zakażenie górnych dróg oddechowych, niestrawność oraz ból mięśniowo-szkieletowy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

W badaniach zaburzeń schizoafektywnych obserwowano działania niepożądane u większego odsetka pacjentów ze wszystkich grup dawkowania produktu INVEGA otrzymujących jednocześnie antydepresanty lub stabilizatory nastroju niż u pacjentów leczonych wyłącznie produktem INVEGA. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymienione są wszystkie działania niepożądane obserwowane u dorosłych w trakcie badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu z częstością występowania ustaloną na podstawie badań klinicznych produktu INVEGA. Częstość i uporządkowanie grup układowo- narządowych zgodnie z terminologią MedDRA: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działanie niepożądane Częstość
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznana
Zakażenia		zapalenie	zapalenie płuc,	zakażenie oka,
i zarażenia	oskrzeli,	zakażenie dróg	grzybica paznokci,
pasożytnicze	zakażenie	oddechowych,	zapalenie tkanki
	górnych dróg	zapalenie	łącznej, akaroza
	oddechowych,	pęcherza	skórna
	zapalenie zatok,	moczowego,
	zakażenie dróg	zakażenie ucha,
	moczowych,	zapalenie
	grypa	migdałków
Zaburzenia krwi			leukopenia,	agranulocytozac,
i układu chłonnego	trombocytopenia,	neutropenia,
	niedokrwistość,	zwiększenie liczby
	zmniejszenie	eozynofilów
	wartości
	hematokrytu
Zaburzenia układu immunologicznego				reakcjaanafilaktyczna, nadwrażliwość
Zaburzenia endokrynologiczne			hiperprolaktynemiaa	nieprawidłowe wydzielanie
		hormonu
		antydiuretycznegoc,
		obecność glukozy w
		moczu
Zaburzenia		zwiększenie	cukrzycad,	zatrucie wodne,	hiperinsulinemia
metabolizmu	masy ciała,	hiperglikemia,	cukrzycowa kwasica
i odżywiania	zwiększenie	zwiększenie	ketonowac,
	apetytu,	obwodu w talii,	hipoglikemia,
	zmniejszenie	jadłowstręt,	polidypsja,
	masy ciała,	zwiększenie	zwiększenie
	zmniejszenie	stężenia	stężenia
	apetytu	trójglicerydów we	cholesterolu we
		krwi	krwi

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia psychiczne	bezsennośće	mania, pobudzenie, depresja, lęk	zaburzenia snu, stan splątania, zmniejszone libido, anorgazmia,nerwowość, koszmary senne	katatonia, somnambulizm, przytępiony afektc
Zaburzenia układu nerwowego	parkinsonizm b, akatyzjab, sedacja/senn ość, ból głowy	dystonia b, zawroty głowy, dyskineza b, drżenie b	dyskineza późna, napady drgawkowee, omdlenie, nadpobudliwość psychomotoryczn a, zawroty głowy zależne od postawy ciała, zaburzenia koncentracji, dyzartria, zaburzenia smaku,niedoczulica, parestezje	złośliwy zespół neuroleptyczny, niedokrwienie mózgu, brak reakcji na bodźce c, utrata świadomości, zmniejszony poziom świadomościc, śpiączka cukrzycowac, zaburzenia równowagi, nieprawidłowakoordynacja, kiwanie głowąc
Zaburzenia oka		niewyraźne widzenie	światłowstręt, zapalenie spojówek, suche oko	jaskra, zaburzenia ruchu gałek ocznychc, rotacyjne ruchy gałek ocznychc, zwiększonełzawienie, przekrwienie oczu
Zaburzenia ucha i błędnika			zawroty głowy, szum w uszach, ból ucha
Zaburzenia serca		blok przedsionkowo komorowy, zaburzenia przewodzenia, wydłużenie odstępu QT w EKG,bradykardia, tachykardia	niemiarowość zatokowa, nieprawidłowy zapis EKG, kołatanie serca	migotanie przedsionków, zespół tachykardii ortostatycznej związanej ze zmianą pozycji ciałac
Zaburzenia naczyniowe		niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie	niedociśnienie	zatorowość płucna, zakrzepica żylna, niedokrwienie, napady zaczerwienienia
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		ból gardła i krtani, kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa	duszność, sapanie, krwawienie z nosa	zespół bezdechu śródsennego, hiperwentylacja, zachłystowe zapalenie płuc, przekrwienie dróg oddechowych, dysfonia	zastój krwi w płucach

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit		ból w jamie brzusznej, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, wymioty, nudności, zaparcia, biegunka, niestrawność, suchość w jamieustnej, ból zęba	obrzęk języka, zapalenie żołądka i jelit, dysfagia, wzdęcia	zapalenie trzustkic, niedrożność jelit, ileus, nietrzymanie stolca, kamienie kałowec, zapalenie warg
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększenie aktywności aminotransferaz	zwiększenie aktywności gammaglutamylot ransferazy, zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych	żółtaczka
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		świąd, wysypka	pokrzywka, łysienie, wyprysk, trądzik	obrzęk naczyniowy, polekowe wykwity skórnec, hiperkeratoza, sucha skóra, rumień, odbarwienie skóry, łojotokowezapalenie skóry, łupież
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej		ból mięśniowo- szkieletowy, ból pleców, ból stawów	zwiększone stężenie kinazy fosfokreatynowej we krwi, skurcze mięśni, zesztywnienie stawów, obrzęk stawów,osłabienie mięśni, ból szyi	rabdomiolizac, nieprawidłowa postawa ciałac
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			nietrzymanie moczu częstomocz, zastój moczu, dysuria
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy				noworodkowyzespół odstawienny (patrz punkt 4.6) c
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		brak miesiączki	zaburzenia erekcji, zaburzenia ejakulacji, zaburzenia miesiączkowaniae, mlekotok, zaburzenia funkcji seksualnych, ból piersi, dyskomfortpiersi	priapizmc, opóźnione miesiączkowaniec, ginekomastia, obrzęk piersi, powiększenie piersic, wydzielina z piersi, wydzielina z pochwy

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		gorączka, osłabienie (astenia), zmęczenie	obrzęk twarzy, obrzęke, dreszcze, zwiększenie temperatury ciała, nieprawidłowy sposób chodzenia, pragnienie, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej,złe samopoczucie	hipotermiac, zmniejszenie temperatury ciałac, zespół odstawienia lekuc, stwardnieniec
Urazy, zatruciai powikłania po zabiegach			upadek

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

a Patrz poniżej: „Hiperprolaktynemia”. b Patrz poniżej: „Objawy pozapiramidowe”. c Nie ujawniono w badaniach klinicznych produktu INVEGA, lecz stwierdzano po wprowadzeniu paliperydonu do obrotu. d W podstawowych badaniach z kontrolą placebo cukrzycę zgłaszano u 0,05% osób leczonych produktem leczniczym INVEGA w porównaniu do 0% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we wszystkich badaniach klinicznych wyniosła 0,14% u wszystkich osób leczonych produktem leczniczym INVEGA. e Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną; Napady drgawkowe obejmują: uogólniony napad toniczno-kloniczny; Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty. Zaburzenia miesiączkowania obejmują: nieregularne miesiączkowanie, skąpe miesiączkowanie. Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania postaci farmaceutycznych rysperydonu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tych substancji (w tym zarówno postaci doustnych, jak i postaci we wstrzyknięciach) odpowiadają sobie wzajemnie. Oprócz wyżej wymienionych działań niepożądanych, podczas stosowania produktów rysperydonu stwierdzono następujące działania, które mogą wystąpić podczas stosowania produktu INVEGA. Zaburzenia psychiczne: zaburzenia odżywiania związane ze snem Zaburzenia układu nerwowego: zaburzenia mózgowo-naczyniowe Zaburzenia oka: zespół wiotkiej tęczówki (śródoperacyjny) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: szmery oddechowe Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Zespół Stevensa-Johnsona/toksyczna nekroliza naskórka Opis niektórych działań niepożądanych Objawy pozapiramidowe. W badaniach klinicznych schizofrenii nie obserwowano różnicy pomiędzy działaniem placebo a produktem INVEGA w dawce 3 i 6 mg.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

W przypadku podawania produktu INVEGA w dwóch większych dawkach (9 i 12 mg) stwierdzono zależność objawów pozapiramidowych od dawki. W badaniach zaburzeń schizoafektywnych częstość objawów pozapiramidowych była większa niż w przypadku podawania placebo we wszystkich grupach dawek, bez wyraźnej korelacji z wielkością dawki. Objawy pozapiramidowe obejmują łączną analizę następujących objawów: Parkinsonizm (w tym zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, sztywność typu koła zębatego, bradykinezja, hipokinezja, maskowata twarz, napięcie mięśni, akinezja, sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski, nieprawidłowy odruch gładziznowy oraz drżenie spoczynkowe w parkinsonizmie), akatyzja (w tym akatyzja, niepokój psychoruchowy, hiperkinezja, zespół niespokojnych nóg), dyskineza (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i mioklonia), dystonia (w tym dystonia, wzmożone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni, przykurcze mięśni, kurcz powiek, rotacja gałek ocznych, porażenie języka, skurcz mięśni twarzy, skurcz mięśni krtani, miotonia, opistotonus, skurcz części ustnej gardła, pleurototonus, skurcz języka i szczękościsk) oraz drżenie.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

Należy zauważyć, że uwzględniono szersze spektrum objawów, które niekoniecznie mają pochodzenie pozapiramidowe. Zwiększenie masy ciała. W badaniach klinicznych schizofrenii porównywano odsetek osób spełniających kryterium zwiększenia masy ciała rzędu  7% i stwierdzono zbliżoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku stosowania produktu INVEGA w dawce 3 mg i 6 mg w porównaniu z placebo oraz zwiększoną częstość występowania zwiększenia masy ciała w przypadku przyjmowania produktu INVEGA w dawce 9 mg i 12 mg w porównaniu do placebo. W badaniach klinicznych zaburzeń schizoafektywnych zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% obserwowano u większego odsetka (5%) pacjentów leczonych produktem INVEGA niż u pacjentów, którym podawano placebo (1%). W badaniach uwzględniających podział na dwie dawki (patrz punkt 5.1) zwiększenie masy ciała o co najmniej 7% wystąpiło u 3% w grupie przyjmującej niższą dawkę (3-6 mg), 7% w grupie przyjmującej wyższą dawkę (9-12 mg) i 1% w grupie przyjmującej placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

Hiperprolaktynemia W badaniach klinicznych schizofrenii obserwowano zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy u 67% pacjentów otrzymujących produkt INVEGA. Działania niepożądane mogące sugerować zwiększenie poziomów prolaktyny (np.: brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia) były zgłaszane u 2% pacjentów. Maksymalne wartości średniego zwiększenia stężenia prolaktyny w surowicy na ogół obserwowano w 15. dniu leczenia, jednak w punkcie końcowym badania utrzymywały się one na poziomie przekraczającym wartości początkowe. Efekt klasy terapeutycznej Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych mogą wystąpić: wydłużenie odstępu QT, niemiarowości komorowe (migotanie komór, częstoskurcz komorowy), nagły niewyjaśniony zgon, zatrzymanie akcji serca i torsade de pointes . Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej łącznie z przypadkami zatorowości płucnej i zakrzepicy żył głębokich – częstość nieznana.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu. Profil bezpieczeństwa rysperydonu może być analogiczny. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów w podeszłym wieku ze schizofrenią profil bezpieczeństwa leku był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów młodszych. Nie badano stosowania produktu INVEGA u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem. W badaniach klinicznych niektórych innych atypowych leków przeciwpsychotycznych stwierdzono zwiększone ryzyko zgonu i incydentów naczyniowo-mózgowych (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa w jednym krótkoterminowym badaniu i dwóch długoterminowych badaniach paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu przeprowadzonych u młodzieży w wieku 12 lat i powyżej ze schizofrenią był podobny do stwierdzanego u dorosłych osób.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej populacji młodzieży ze schizofrenią (w wieku conajmniej 12 lat, N = 545), która stosowała produkt INVEGA, częstość i rodzaj działań niepożądanych były podobne, jak u dorosłych, z wyjątkiem następujących działań niepożądanych, które zgłaszano częściej u młodzieży otrzymującej produkt INVEGA niż u dorosłych stosujących ten produkt (i częściej niż u przyjmujących placebo): sedacja/senność, parkinsonizm, zwiększenie masy ciała, zakażenia górnych dróg oddechowych, akatyzja i drżenie zgłaszane u młodzieży bardzo często (≥1/10); ból brzucha, mlekotok, ginekomastia, trądzik, dyzartria, zapalenie żołądka i jelit, krwawienie z nosa, zakażenie ucha, zwiększenie stężenia triglicerydówe i zawroty głowy zgłaszane u młodzieży często (≥1/100, <1/10). Objawy pozapiramidowe (EPS) W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, częstość EPS była większa niż u pacjentów otrzymujących placebo po wszystkich dawkach produktu INVEGA, ze zwiększającą się częstością po większych dawkach.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

We wszystkich badaniach u młodzieży, objawy pozapiramidowe były częstsze dla każdej dawki produktu INVEGA u młodzieży niż u dorosłych. Zwiększenie masy ciała W krótkoterminowym badaniu z kontrolą placebo, ze stałą dawką u młodzieży, większy odsetek pacjentów leczonych produktem INVEGA (6-19% w zależności od dawki) miało zwiększoną masę ciała o ≥7% w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (2%). Nie było wyraźnej zależności od dawki. W długoterminowym badaniu trwającym 2 lata, osoby narażone na produkt INVEGA zarówno w fazie podwójnie zaślepionej, jak i otwartej, zgłaszały umiarkowane zwiększenie masy ciała (4,9 kg). U młodzieży należy oceniać przyrost masy ciała w porównaniu z oczekiwanym przyrostem masy ciała związanym z rośnięciem. Prolaktyna W otwartym badaniu produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią trwającym do 2 lat, częstość zwiększonego stężenia prolaktyny wynosiła 48% u kobiet i 60% u mężczyzn. Działania niepożądane wskazujące na zwiększenie stężenia prolaktyny (np.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Działania niepożądane

brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia miesiączki, ginekomastia) zgłaszano u 9,3% osób. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Na ogół oczekiwane objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania są skutkiem nasilenia działań farmakologicznych paliperydonu, np.: senność i sedacja, tachykardia i niedociśnienie, wydłużenie odstępu QT oraz objawy pozapiramidowe. Po przedawkowaniu zgłaszano częstoskurcz komorowy torsade de pointes i migotanie komór. W razie ostrego przedawkowania produktu leczniczego należy uwzględnić możliwość zatrucia wielolekowego. Oceniając konieczność leczenia i powrotu do zdrowia należy uwzględnić fakt, że produkt ma postać tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie istnieje swoista odtrutka na paliperydon. Należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące. Należy udrożnić i utrzymać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić właściwe natlenowanie i wentylację. Należy niezwłocznie rozpocząć obserwację układu sercowo-naczyniowego z uwzględnieniem stałego monitoringu EKG w celu wykrycia potencjalnych zaburzeń rytmu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Przedawkowanie

Niedociśnienie i zapaść naczyniową należy leczyć odpowiednimi środkami, takimi jak podanie dożylnie płynów i (lub) leków o działaniu sympatykomimetycznym. Należy rozważyć podanie węgla aktywnego oraz środków przeczyszczających. Jeśli wystąpią ciężkie objawy pozapiramidowe, należy podać leki przeciwcholinergiczne. Należy utrzymywać ścisły nadzór i obserwację, aż do czasu powrotu pacjenta do zdrowia.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: psycholeptyki, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX13 INVEGA zawiera mieszaninę racemiczną (+)- i (-)-paliperydonu. Mechanizm działania Paliperydon jest selektywnym czynnikiem blokującym działanie monoamin, którego właściwości farmakologiczne różnią się od właściwości tradycyjnych neuroleptyków. Paliperydon wiąże się silnie z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 oraz dopaminergicznymi D2. Paliperydon blokuje również receptory adrenergiczne alfa1 oraz w mniejszym stopniu receptory histaminowe H1 i receptory adrenergiczne alfa2. Aktywność farmakologiczna enancjomerów (+)- i (-)- paliperydonu jest zbliżona pod względem jakościowym i ilościowym. Paliperydon nie łączy się z receptorami cholinergicznymi. Pomimo że paliperydon jest silnym antagonistą receptora D2, co, jak się uważa, łagodzi objawy pozytywne schizofrenii, to słabiej wywołuje katalepsję i osłabia funkcje motoryczne w mniejszym stopniu niż tradycyjne neuroleptyki.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dominujący ośrodkowy antagonizm serotoninowy może zmniejszać skłonność paliperydonu do wywoływania objawów pozapiramidowych. Skuteczność kliniczna Schizofrenia Skuteczność działania produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii określono w trzech wieloośrodkowych, trwających 6 tygodni badaniach z grupą kontrolną przyjmującą placebo, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem osób spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii. Różne dawki produktu INVEGA użyte w trzech badaniach wynosiły od 3 mg do 15 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej punktacji w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) co pokazano w poniższej tabeli. Skala PANSS to zwalidowany wielopozycyjny spis składający się z pięciu czynników do oceny objawów pozytywnych, negatywnych, dezorganizacji myślenia, niekontrolowanej wrogości/podniecenia oraz lęku/depresji.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszystkie badane dawki produktu INVEGA różniły się od placebo w dniu 4. (p < 0,05). Oceniano także drugorzędowe punkty końcowe obejmujące funkcjonowanie indywidualne i społeczne (Personal and Social Performance, PSP) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego - nasilenia objawów (Clinical Global Impression – Severity, CGI-S). We wszystkich trzech badaniach produkt INVEGA był lepszy od placebo w ocenianych skalach PSP i CGI-S. Skuteczność oceniono także przez obliczenie odpowiedzi na leczenie (określanej jako obniżenie całkowitej punktacji PANSS ≥30%) jako wtórnego drugorzędowego punktu końcowego.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania schizofrenii: Całkowita punktacja w skali objawów pozytywnych i negatywnych w schizofrenii (PANSS) – Zmiana od punktu wyjścia do punktu końcowego - LOCF dla badań R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGA3 mg	INVEGA6 mg	INVEGA9 mg	INVEGA12 mg
R076477-SCH-303	(N=126)		(N=123)	(N=122)	(N=129)
Średnia wyjściowa (SD)	94,1 (10,74)	94,3 (10,48)	93,2 (11,90)	94,6 (10,98)
Średnia zmiana (SD)	-4,1 (23,16)	-17,9 (22,23)	-17,2 (20,23)	-23,3 (20,12)
Wartość P (vs Placebo)		<0,001	<0,001	<0,001
Różnica średnich obliczana		-13,7 (2,63)	-13,5 (2,63)	-18,9 (2,60)
metodą najmniejszych
kwadratów
R076477-SCH-304	(N=105)		(N=111)		(N=111)
Średnia wyjściowa (SD)	93,6 (11,71)	92,3 (11,96)	94,1 (11,42)
Średnia zmiana (SD)	-8,0 (21,48)	-15,7 (18,89)	-17,5 (19,83)
Wartość P (vs Placebo)		0,006	<0,001
Różnica średnich obliczana		-7,0 (2,36)	-8,5 (2,35)
metodą najmniejszych
kwadratów

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

R076477-SCH-305	(N=120)	(N=123)		(N=123)
Średnia wyjściowa (SD)	93,9 (12,66)	91,6 (12,19)	93,9 (13,20)
Średnia zmiana (SD)	-2,8 (20,89)	-15,0 (19,61)	-16,3 (21,81)
Wartość P (vs Placebo)		<0,001	<0,001
Różnica średnich obliczana		-11,6 (2,35)	-12,9 (2,34)
metodą najmniejszych
kwadratów

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Ujemna zmiana punktacji oznacza poprawę. Dla wszystkich 3 badań włączono aktywną kontrolę (olanzapina w dawce 10 mg). LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji). Zastosowano wersję 1-7 skali PANSS. Do badania R076477-SCH-305 włączono dawkę 15 mg, lecz wyniki nie są prezentowane, gdyż dawka ta jest większa niż maksymalna zalecana dawka dobowa 12 mg.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania schizofrenii: Proporcja pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF Badania R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 i R076477-SCH-305: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGA3 mg	INVEGA6 mg	INVEGA9 mg	INVEGA12 mg
R076477-SCH-303
N	126	123	122	129
Odpowiedź, n (%)	38 (30,2)	69 (56,1)	62 (50,8)	79 (61,2)
Brak odpowiedzi, n (%)	88 (69,8)	54 (43,9)	60 (49,2)	50 (38,8)
Wartość P (w stos. do	--	<0,001	0,001	<0,001
placebo)
R076477-SCH-304
N	105	110	111
Odpowiedź, n (%)	36 (34,3)	55 (50,0)	57 (51,4)
Brak odpowiedzi, n (%)	69 (65,7)	55 (50,0)	54 (48,6)
Wartość P (w stos. do	--	0,025	0,012
placebo)
R076477-SCH-305
N	120	123	123
Odpowiedź, n (%)	22 (18,3)	49 (39,8)	56 (45,5)
Brak odpowiedzi, n (%)	98 (81,7)	74 (60,2)	67 (54,5)
Wartość P (w stos. do	--	0,001	<0,001
placebo)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W długoterminowym badaniu, którego celem była ocena utrzymywania się rezultatów leczenia, w przypadku stosowania produktu INVEGA opanowanie objawów choroby utrzymywało się istotnie dłużej, a nawrót schizofrenii następował istotnie później niż w przypadku podawania placebo. Pacjenci, których stan był stabilny podczas stosowania produktu INVEGA w dawce ustalonej przez 8 tygodni (wielkość dawek wynosiła od 3 do 15 mg raz na dobę) po uprzednim 6-tygodniowym okresie leczenia ostrego epizodu choroby produktem INVEGA, zostali następnie przydzieleni losowo metodą podwójnie ślepą do grupy kontynuującej leczenie produktem INVEGA lub grupy otrzymującej placebo aż do czasu nawrotu objawów schizofrenii. Badanie przerwano wcześnie z powodu stwierdzenia skuteczności przez wykazanie znacząco dłuższego czasu do chwili wystąpienia nawrotu choroby u pacjentów leczonych produktem INVEGA w porównaniu z placebo (p=0,0053).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaburzenia schizoafektywne Skuteczność kliniczną produktu INVEGA w ostrej fazie leczenia objawów psychotycznych i maniakalnych w zaburzeniach schizoafektywnych określono w dwóch badaniach trwających 6 tygodni z grupą kontrolną przyjmującą placebo, bez udziału osób starszych. Osoby biorące udział w badaniu 1) spełniały kryteria DSM-IV zaburzeń schizoafektywnych potwierdzone przez strukturalny wywiad kliniczny pod kątem zaburzeń DSM-IV; 2) uzyskały co najmniej 60 punktów w skali objawów pozytywnych i negatywnych (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) oraz 3) wykazywały nasilenie objawów psychologicznych potwierdzone uzyskaniem co najmniej 16 punktów w skali manii Younga ( Young Mania Rating Scale - YMRS) i (lub) skali depresji Hamiltona ( Hamilton Rating Scale for Depression - HAM-D 21). Populacja badanych osób obejmowała pacjentów o typach schizoafektywnych dwubiegunowych i depresyjnych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W jednym z badań skuteczność kliniczną określono u 211 osób, którym podawano zmienne dawki produktu INVEGA (3-12 mg raz na dobę). W drugim badaniu skuteczność kliniczną określono u 203 osób przypisanych do jednej z dwóch grup dawkowania produktu INVEGA: 6 mg z możliwością redukcji do 3 mg (n = 105) oraz 12 mg z możliwością redukcji do 9 mg (n = 98) raz na dobę. W obu badaniach wzięły udział osoby, którym podawano produkt INVEGA w monoterapii lub łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami. Produkt podawano rano, zarówno przed, jak i po posiłku. Skuteczność określono stosując punktację PANSS. Punktacja PANSS dla grupy leczonej produktem INVEGA w badaniach z zastosowaniem zmiennej dawki (dawki od 3 do 12 mg/dobę, średnia dawka modalna 8,6 mg/dobę) oraz w grupie otrzymującej wyższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (12 mg/dobę z możliwością redukcji do 9 mg/dobę) była po 6 tygodniach wyższa w porównaniu z grupą otrzymującą placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie otrzymującej niższą dawkę produktu INVEGA w badaniach z zastosowaniem 2 poziomów dawki (6 mg/dobę z możliwością redukcji do 3 mg/dobę) punktacja PANSS uzyskana dla produktu INVEGA nie różniła się w istotny sposób od uzyskanej dla placebo. Dawkę 3 mg otrzymywało zaledwie kilku badanych w obydwu badaniach i nie wykazano skuteczności tej dawki. Statystycznie lepszą poprawę w zakresie objawów manii mierzoną skalą YMRS (drugorzędowa skala oceny skuteczności) obserwowano u pacjentów z grupy otrzymującej zmienną dawkę produktu oraz u pacjentów, którym podawano wyższą dawkę produktu INVEGA w drugim badaniu. Podsumowując wyniki obu badań (zbiorcze dane z badań) należy stwierdzić, że produkt INVEGA, podawany zarówno w monoterapii, jak i łącznie ze stabilizatorami nastroju i (lub) antydepresantami, przyniósł poprawę dotyczącą objawów psychotycznych i maniakalnych zaburzeń schizoafektywnych w punkcie końcowym w stosunku do placebo.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak ogólnie efekty w odniesieniu do skali PANSS i YMRS uzyskane w monoterapii przewyższały te występujące w przypadku jednoczesnego podawania antydepresantów i (lub) stabilizatorów nastroju. Ponadto, w zbiorczej populacji produkt INVEGA nie był skuteczny w odniesieniu do objawów psychotycznych u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i antydepresanty, lecz grupa ta była mało liczebna (30 badanych w grupie paliperydonu i 20 badanych w grupie placebo). Dodatkowo, w badaniu SCA-3001 w populacji ITT efekt działania na objawy psychotyczne mierzony skalą PANSS był mniej wyraźny i nie osiągnął znamienności statystycznej u pacjentów jednocześnie otrzymujących stabilizatory nastroju i (lub) antydepresanty. Nie wykazano w tych badaniach wpływu produktu INVEGA na objawy depresyjne, lecz takie działanie paliperydonu wykazano w długoterminowym badaniu dla produktu w postaci długodziałających wstrzyknięć (opisanym niżej w tym punkcie).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza podgrup uczestników badań nie wykazała różnic wrażliwości na produkt w zależności od płci, wieku i regionu geograficznego. Ilość danych była zbyt mała, aby można było zbadać różnice w działaniu w zależności od rasy. Skuteczność oceniano także za pomocą obliczenia odpowiedzi na leczenie (definiowanej jako zmniejszenie punktacji całkowitej PANSS ≥30% oraz punktacji CGI-C ≤ 2) jako drugorzędowy punkt końcowy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Główny parametr skuteczności, całkowita punktacja skali objawów pozytywnych i negatywnych (PANSS) z badań R076477-SCA-3001 oraz R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGANiższa dawka (3-6 mg)	INVEGAWyższa dawka (9-12 mg)	INVEGAZmienna dawka (3-12 mg)
R076477-SCA-3001	(N=107)	(N=105)	(N=98)
Średnia wyjściowa (SD)	91,6 (12,5)	95,9 (13,0)	92,7 (12,6)
Średnia zmiana (SD)	-21,7 (21,4)	-27,4 (22,1)	-30,6 (19,1)
Wartość P (vs placebo)		0,187	0,003
Różnica średnich obliczana		-3,6 (2,7)	-8,3 (2,8)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

R076477-SCA-3002	(N=93)			(N=211)
Średnia wyjściowa (SD)	91,7 (12,1)	92,3 (13,5)
Średnia zmiana (SD)	-10,8 (18,7)	-20,0 (20,23)
Wartość P (vs placebo)		<0,001
Różnica średnich obliczana		-13,5 (2,63)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uwaga: Ujemna zmiana w punktacji oznacza poprawę. LOCF = last observation carried forward (ekstrapolacja ostatniej obserwacji).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania zaburzeń schizoafektywnych: Drugorzędny parametr skuteczności, odsetek pacjentów ze statusem odpowiedzi na leczenie w punkcie końcowym LOCF. Badania R076477-SCA-3001 i R076477-SCA-3002: zestaw analiz Intent-to-Treat
	Placebo	INVEGANiższa dawka (3-6 mg)	INVEGA Wyższa dawka(9-12 mg)	INVEGA Zmienna dawka (3-12 mg)
R076477-SCA-3001
n	107	104	98
Odpowiedź, n (%)	43 (40,2)	59 (56,7)	61 (62,2)
Brak odpowiedzi, n (%)	64 (59,8)	45 (43,3)	37 (37,8)
Wartość P (w stos. do	--	0,008	0,001
placebo)
R076477-SCA-3002
n	93	210
Odpowiedź, n (%)	26 (28,0)	85 (40,5)
Brak odpowiedzi, n (%)	67 (72,0)	125 (59,5)
Wartość P (w stos. do	--	0,046
placebo)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź na leczenie określona jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS ≥30% i punktacji CGI-C ≤2 w stosunku do wartości początkowych W długoterminowym badaniu mającym ocenić trwałość działania wykazano, że paliperydon w postaci długodziałających wstrzyknięć był znacząco bardziej skuteczny niż placebo w utrzymaniu kontroli objawów i wydłużeniu czasu do nawrotu objawów psychotycznych, maniakalnych i depresyjnych w zaburzeniach schizoafektywnych. Po skutecznym leczeniu ostrego epizodu psychotycznego lub zaburzeń nastroju przez 13 tygodni i okresie stabilizacji trwającym kolejne 12 tygodni z zastosowaniem paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć (dawki w zakresie od 50 mg do 150 mg), kontynuowano badanie przez 15 miesięcy w podwójnie ślepej fazie oceniającej zapobieganie nawrotom.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów przydzielono w niej losowo do grupy kontynuującej przyjmowanie paliperydonu w postaci długodziałających wstrzyknięć albo do grupy otrzymującej placebo do czasu wystąpienia nawrotu objawów schizoafektywnych. W badaniu wykazano znacząco dłuższy czas do nawrotu u pacjentów leczonych paliperydonem w postaci długodziałających wstrzyknięć w porównaniu z placebo (p<0,01). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego INVEGA we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przebiegu leczenia schizofrenii i zaburzeń schizoafektywnych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności produktu INVEGA w leczeniu schizofrenii u młodzieży w wieku od 12 do 14 lat. Skuteczność produktu INVEGA u młodzieży ze schizofrenią (INVEGA N = 149, placebo N = 51) oceniano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, z kontrolą placebo, 6-tygodniowym badaniu ze stałą dawką w zależności od masy ciała w zakresie od 1,5 mg/dobę do 12 mg/dobę.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badane osoby były w wieku od 12-17 lat i spełniały kryteria schizofrenii wg DSM-IV. Skuteczność oceniano z zastosowaniem skali PANSS. Badanie to wykazało skuteczność produktu INVEGA w grupie młodzieży ze schizofrenią stosującej średnią dawkę. Wtórna analiza dawki wykazała skuteczność dawek 3 mg, 6 mg i 12 mg podawanych raz na dobę.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3001: zestaw analiz Intent-to-Treat: 6-tygodni, stała dawka, kontrola placebo. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.
	PlaceboN=51	INVEGAmała dawka 1,5 mg N=54	INVEGAśrednia dawka 3 lub 6 mg* N=48	INVEGAduża dawka 6 lub 12 mg**N=47
Zmiana punktacji PANSS
Średnia początkowa (SD)	90,6 (12,13)	91,6 (12,54)	90,6 (14,01)	91,5 (13,86)
Średnia zmiana (SD)	-7,9 (20.15)	-9,8 (16,31)	-17,3 (14,33)	-13,8 (15,74)
Wartość p (vs placebo)		0,508	0,006	0,086
Różnica średnich obliczana		-2,1 (3,17)	-10,1 (3,27)	-6,6 (3,29)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)
Analiza odpowiedzi na leczenie
Odpowiedź, n (%)	17 (33,3)	21 (38,9)	31 (64,6)	24 (51,1)
Brak odpowiedzi, n (%)	34 (66,7)	33 (61,1)	17 (35,4)	23 (48,9)
Wartość p (vs placebo)		0,479	0,001	0,043

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20% Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward ). * Grupa średniej dawki: 3 mg u osób < 51 kg, 6 mg u osób ≥ 51 kg ** Grupa dużej dawki: 6 mg u osób < 51 kg, 12 mg u osób ≥ 51 kg Skuteczność produktu INVEGA w zakresie zmiennych dawek od 3 mg/dobę do 9 mg/dobę u młodzieży (w wieku 12 lat i starszych) ze schizofrenią (INVEGA N = 112, arypiprazol N = 114) oceniano także w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z aktywną kontrolą, które obejmowało 8-tygodniową, podwójnie zaślepioną ostrą fazę oraz 18-tygodniową, podwójnie zaślepioną fazę podtrzymującą. Zmiany całkowitej punktacji PANSS z wartości wyjściowych do tygodnia 8. i tygodnia 26. były liczbowo podobne w grupach produktu INVEGA i arypiprazolu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, różnice odsetków pacjentów wykazujących ≥ 20% poprawę całkowitej punktacji PANSS w tygodniu 26. pomiędzy obiema grupami były liczbowo podobne.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie schizofrenii u młodzieży: R076477-PSZ-3003: zestaw analiz Intent-to-Treat, 26-tygodni, zmienna dawka, aktywna kontrola. Punkt końcowy LOCF zmiana z punktu początkowego.
	INVEGA3-9 mg N=112	Arypiprazol 5-15 mg N=114
Zmiana punktacji PANSS
punkt końcowy w fazie ostrej,
w tygodniu 8
Średnia początkowa (SD)	89,6 (12,22)	92,0 (12,09)
Średnia zmiana (SD)	-19,3 (13,80)	-19,8 (14,56)
Wartość p (vs arypiprazol)	0,935
Różnica średnich obliczana	0,1 (1,83)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)
Zmiana punktacji PANSS
punkt końcowy w tygodniu 26
Średnia początkowa (SD)	89,6 (12,22)	92,0 (12,09)
Średnia zmiana (SD)	-25,6 (16,88)	-26,8 (18,82)
Wartość p (vs arypiprazol)	0,877
Różnica średnich obliczana	-0,3 (2,20)
metodą najmniejszych
kwadratów (SE)

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza odpowiedzi na leczenie
punkt końcowy w tygodniu 26
Odpowiedź, n (%)	86 (76,8)	93 (81,6)
Brak odpowiedzi, n (%)	26 (23,2)	21 (18,4)
Wartość p (vs arypiprazol)	0,444

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź definiowana jako zmniejszenie całkowitej punktacji PANSS w porównaniu do wartości początkowych o ≥20% Nota: ujemna zmiana punktacji wskazuje na poprawę. LOCF = ostatnia obserwacja przeniesiona dalej (ang. last observation carried forward ).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest proporcjonalna do dawki w zakresie zalecanych dawek klinicznych. Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki produkt INVEGA wykazuje stopniowo zwiększającą się szybkość uwalniania substancji, co pozwala, aby stężenia paliperydonu w osoczu zwiększały się w sposób ciągły aż do momentu osiągnięcia wartości maksymalnej (C max ) w okresie około 24 godzin od podania leku. W przypadku dawkowania produktu INVEGA raz na dobę stężenia w stanie stacjonarnym paliperydonu uzyskuje się u większości osób w ciągu 4-5 dni. Paliperydon jest aktywnym metabolitem rysperydonu. Charakterystyka uwalniania substancji z produktu INVEGA cechuje się minimalnymi fluktuacjami wartości największych i najmniejszych w porównaniu z obserwowanymi po podawaniu rysperydonu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (wskaźnik fluktuacji wynoszący 38% w porównaniu z 125%).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Bezwzględna biodostępność paliperydonu po podaniu doustnym produktu INVEGA wynosi 28% (90% CI między 23%-33%). Podawanie paliperydonu w tabletkach o przedłużonym uwalnianiu ze standardowym wysokokalorycznym, bogatym w tłuszcz posiłkiem zwiększa wartość C max oraz AUC (pole pod krzywą) paliperydonu o 50-60% w porównaniu do podawania na czczo. Dystrybucja Paliperydon ulega szybkiej dystrybucji. Pozorna objętość dystrybucji leku wynosi 487 l. Paliperydon wiąże się z białkami osocza w 74%, głównie z kwaśną glikoproteiną α 1 i albuminą. Metabolizm i eliminacja W tydzień po podaniu pojedynczej dawki doustnej 1 mg paliperydonu znakowanego 14 C w postaci o natychmiastowym uwalnianiu 59% dawki zostało wydalone z moczem w postaci niezmienionej, co wskazuje na to, że paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. Około 80% podanej dawki radioaktywnej wykryto w moczu, a 11% w kale.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakokinetyczne

In vivo zidentyfikowano 4 szlaki metaboliczne, lecz żaden z nich nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki: dealkilacja, hydroksylacja, dehydrogenacja i odłączenie benzizoksazolu. Chociaż wyniki badań in vitro wskazują na pewną rolę CYP2D6 i CYP3A4 w procesach metabolicznych paliperydonu, w warunkach in vivo nie ma dowodów na to, że izoenzymy te mają istotne znaczenie w metabolizmie leku. Analizy farmakokinetyki dotyczącej populacji wskazują na brak dostrzegalnej różnicy klirensu paliperydonu po podaniu produktu INVEGA między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu leków metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosi około 23 godzin.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem P-gp i hamuje w nieznacznym stopniu P-gp w dużych stężeniach. Brak danych in vivo. Nie jest też znane znaczenie kliniczne tego faktu. Zaburzenia czynności wątroby Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie. W badaniu przeprowadzonym z udziałem osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child- Pugh ) stężenia paliperydonu w osoczu były zbliżone do stężeń leku u osób zdrowych. Nie ma dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Child-Pugh ). Zaburzenia czynności nerek Eliminacja paliperydonu ulegała zmniejszeniu wraz z osłabieniem czynności nerek. Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony u osób z zaburzeniem czynności nerek o 32% w przypadku łagodnych zaburzeń czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] = 50 do <80 ml/min.), o 64% w przypadku umiarkowanych (CrCl = 30 do <50 ml/min.) i o 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = < 30 ml/min.).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji paliperydonu wynosił 24, 40 i 51 godzin – odpowiednio u osób z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z 23 godzinami u osób z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥80 ml/min.). Pacjenci w podeszłym wieku Dane uzyskane w badaniu farmakokinetyki u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat, n = 26) wskazują na to, że klirens paliperydonu w stanie stacjonarnym po podaniu produktu INVEGA jest o 20% mniejszy w porównaniu z klirensem u pacjentów dorosłych (w wieku 18-45 lat, n = 28). Jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu wieku w analizie farmakokinetyki leku w populacji obejmującej osoby chore na schizofrenię po wprowadzeniu poprawki dla zależnego od wieku zmniejszenia wartości CrCl. Młodzież Układowa ekspozycja na paliperydon u młodzieży (w wieku co najmniej 15 lat) była porównywalna jak u osób dorosłych.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U młodzieży o masie ciała < 51 kg stwierdzano ekspozycję o 23% większą niż u młodzieży o masie ciała ≥ 51 kg. Wiek sam w sobie nie wpływał na ekspozycję na paliperydon. Rasa Analiza farmakokinetyki w populacji nie ujawniła istnienia jakiejkolwiek zależnej od rasy różnicy farmakokinetyki paliperydonu po podaniu produktu INVEGA. Płeć Pozorny klirens paliperydonu po podaniu produktu INVEGA jest o około 19% mniejszy u kobiet niż u mężczyzn. Fakt ten w dużej mierze można wyjaśnić różnicą masy mięśniowej ciała oraz klirensu kreatyniny u kobiet i u mężczyzn. Palenie tytoniu Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla CYP1A2; zatem palenie nie powinno mieć wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Analiza farmakokinetyki w populacji ujawniła nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do niepalących.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności wielokrotnych dawek paliperydonu u szczurów i psów wykazały skutki głównie farmakologiczne, takie jak sedacja i efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły piersiowe i narządy płciowe. Paliperydon nie był teratogenny u szczurów i królików. W badaniach reprodukcji u szczurów z zastosowaniem rysperydonu, który u szczurów i ludzi jest w znacznym stopniu przekształcany do paliperydonu, obserwowano zmniejszenie masy urodzeniowej i przeżywalności potomstwa. Podawanie ciężarnym zwierzętom innych leków z grupy antagonistów dopaminy, wywierało niekorzystny wpływ na uczenie się i rozwój ruchowy u potomstwa. Paliperydon nie był genotoksyczny w zestawie testów. W badaniach oceniających karcynogenność doustnie podanego rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej (myszy), hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (szczury) i gruczolaków gruczołu piersiowego (oba gatunki).

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Występowanie tych nowotworów może być związane z przedłużonym działaniem antagonistycznym względem receptorów dopaminowych D2 i hiperprolaktynemią. Nie jest znane znaczenie tego działania rakotwórczego u gryzoni w odniesieniu do ryzyka u ludzi. W trwającym 7 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych szczurów otrzymujących doustne dawki paliperydonu do 2,5 mg/kg/dobę, odpowiadające klinicznym ekspozycjom na podstawie AUC, nie stwierdzono wpływu na rozwój, dojrzewanie płciowe ani zdolność do rozrodu. Paliperydon nie wpływał na rozwój neurobehawioralny u samców w dawkach do 2,5 mg/kg/dobę. W dawkach 2,5 mg/kg/dobę u samic obserwowano wpływ na uczenie się i pamięć. Nie stwierdzano tego wpływu po odstawieniu terapii. W trwającym 40 tygodni badaniu toksycznego wpływu u młodych psów otrzymujących doustne dawki rysperydonu (który jest intensywnie metabolizowany do paliperydonu) do 5 mg/kg/dobę, stwierdzano wpływ na dojrzewanie płciowe, wzrost kości długich oraz gęstość mineralną kości udowej przy ekspozycjach przekraczających 3 razy ekspozycję kliniczną na podstawie AUC.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych 3mg Rdzeń tabletki Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Żelaza tlenek (żółty) (E172) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 6mg Rdzeń tabletki Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy 400 Żelaza tlenek (żółty) (E172) Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 9mg Rdzeń tabletki Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Żelaza tlenek (czarny) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy 400 Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Wosk karnauba Tusz drukarski Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 12mg Rdzeń tabletki: Polietylenu tlenek 200K Sodu chlorek Powidon (K29-32) Kwas stearynowy Butylohydroksytoluen (E321) Polietylenu tlenek 7000K Żelaza tlenek (czerwony) (E172) Żelaza tlenek (żółty) (E172) Hydroksyetyloceluloza Glikol polietylenowy 3350 Celulozy octan Otoczka: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy 400 Żelaza tlenek (żółty) (E172) Wosk karnauba Tusz drukarski: Żelaza tlenek (czarny) (E172) Glikol propylenowy Hypromeloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Butelki: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą w celu ochrony przed wilgocią. Blistry: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30 o C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki: Białe butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zaopatrzone w uszczelkę i zamknięcie z polipropylenu chroniące przed otwarciem butelki przez dzieci. W każdej butelce znajdują się dwie saszetki z polietylenu (dopuszczonego do użycia ze środkami spożywczymi) zawierające po 1 g pochłaniającego wilgoć żelu silikonowego (dwutlenek krzemu). Opakowania zawierające po 30 lub 350 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Blistry: Z chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu.

CHPL leku Invega, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 12 mg

Dane farmaceutyczne

Lub Z białego chlorku poliwinylu (PVC) laminowanego folią z polichloro-trifluoroetylenu (PCTFE)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 30, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Lub Blistry z zabezpieczeniem przed dostępem przez dzieci z poliamidu orientowanego (OPA) pokrytych warstwą z aluminium-chlorku poliwinylu (PVC)/aluminium. Opakowania zawierające po 14, 28, 49, 56 lub 98 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xeplion 25 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 50 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 75 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 100 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 150 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 25 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 39 mg palmitynianu paliperydonu w 0,25 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 25 mg paliperydonu. 50 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 78 mg palmitynianu paliperydonu w 0,5 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 50 mg paliperydonu. 75 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 117 mg palmitynianu paliperydonu w 0,75 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 75 mg paliperydonu.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

100 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 156 mg palmitynianu paliperydonu w 1 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 100 mg paliperydonu. 150 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 234 mg palmitynianu paliperydonu w 1,5 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 150 mg paliperydonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. Zawiesina ma kolor biały do białawego (kolor złamanej bieli). Odczyn pH zawiesiny jest obojętny (około 7,0).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xeplion jest wskazany w leczeniu podtrzymującym schizofrenii u stabilnych dorosłych pacjentów leczonych paliperydonem lub rysperydonem. U wybranych dorosłych pacjentów ze schizofrenią, którzy reagowali wcześniej na doustny paliperydon lub rysperydon, można stosować produkt leczniczy Xeplion bez uprzedniej stabilizacji za pomocą terapii doustnej, jeśli objawy psychotyczne są łagodne do umiarkowanych i wskazana jest terapia w postaci długodziałających iniekcji.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaleca się rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Xeplion od dawki 150 mg w 1. dniu leczenia i 100 mg tydzień później (8. dzień). W obu przypadkach produkt leczniczy należy podawać do mięśnia naramiennego, aby szybko uzyskać stężenie terapeutyczne (patrz punkt 5.2). Trzecią dawkę należy podać miesiąc po podaniu drugiej dawki inicjującej. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 75 mg, podawane co miesiąc; u niektórych pacjentów korzystne może być stosowanie mniejszej lub większej dawki w zalecanym zakresie od 25 do 150 mg, zależnie od indywidualnej tolerancji leku i (lub) skuteczności. Pacjenci z nadwagą lub otyli mogą wymagać dawek z górnego zakresu (patrz punkt 5.2). Po podaniu drugiej dawki inicjującej comiesięczne dawki podtrzymujące można wstrzykiwać do mięśnia naramiennego lub pośladkowego. Dostosowanie dawki podtrzymującej można przeprowadzać co miesiąc.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

Podczas dostosowywania dawki należy uwzględnić charakterystykę przedłużonego uwalniania produktu leczniczego Xeplion (patrz punkt 5.2), ponieważ całkowity efekt leczniczy podawania dawek podtrzymujących może nie być widoczny przez kilka miesięcy. Zamiana z doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu lub doustnego rysperydonu na produkt leczniczy Xeplion Stosowanie produktu leczniczego Xeplion należy rozpocząć, jak opisano powyżej, na początku punktu 4.2. U pacjentów uprzednio ustabilizowanych przy użyciu różnych dawek paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, można uzyskać podobną ekspozycję na paliperydon w stanie stacjonarnym stosując terapię podtrzymującą produktem leczniczym Xeplion podawanym co miesiąc w postaci wstrzyknięć. Dawki podtrzymujące produktu leczniczego Xeplion konieczne do uzyskania podobnych ekspozycji w stanie stacjonarnym przedstawiono poniżej:

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

Dawki paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i produktu leczniczego Xeplion konieczne do uzyskania podobnych ekspozycji w stanie stacjonarnym na paliperydon w czasie terapii podtrzymującej
Poprzednia dawka paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu	Wstrzyknięcie produktu leczniczego Xeplion
3 mg na dobę	25-50 mg co miesiąc
6 mg na dobę	75 mg co miesiąc
9 mg na dobę	100 mg co miesiąc
12 mg na dobę	150 mg co miesiąc

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

W momencie rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Xeplion, można przerwać podawanie stosowanego wcześniej doustnego paliperydonu lub doustnego rysperydonu. U niektórych pacjentów korzystne może być stopniowe wycofywanie wcześniej stosowanego leku. Niektórzy pacjenci przestawieni z większych doustnych dawek paliperydonu (np. 9-12 mg na dobę) na produkt leczniczy Xeplion wstrzykiwany do mięśnia pośladkowego, mogą przez pierwsze 6 miesięcy po zmnianie wykazywać mniejszą ekspozycję na paliperydon w osoczu. Dlatego przez pierwsze 6 miesięcy można, alternatywnie, rozważyć wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego. Zamiana z rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu na produkt leczniczy Xeplion Przestawiając pacjenta z leczenia rysperydonem w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu na leczenie produktem leczniczym Xeplion, należy zastąpić nim następne zaplanowane wstrzyknięcie. Następnie należy kontynuować stosowanie produktu leczniczego Xeplion w odstępach miesięcznych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

Nie jest wymagany tygodniowy rozpoczynający schemat dawkowania, obejmujący wstrzyknięcia domięśniowe (odpowiednio w 1. dniu i 8. dniu), opisany powyżej w punkcie 4.2. Pacjenci, których stan ustabilizowano wcześniej za pomocą różnych dawek rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu, mogą osiągnąć podobną ekspozycję na paliperydon w stanie stacjonarnym podczas leczenia podtrzymującego comiesięcznymi dawkami produktu leczniczego Xeplion, zgodnie z poniższym:

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

Dawki rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu i dawki produktu leczniczego Xeplion, wymagane do osiągnięcia podobnej ekspozycji na paliperydon w stanie stacjonarnym
Poprzednia dawka rysperydonu w postaci iniekcji oprzedłużonym działaniu	Wstrzyknięcie produktu leczniczegoXeplion
25 mg co 2 tygodnie	50 mg co miesiąc
37,5 mg co 2 tygodnie	75 mg co miesiąc
50 mg co 2 tygodnie	100 mg co miesiąc

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

Leki przeciwpsychotyczne należy odstawiać zgodnie z odpowiednimi informacjami dotyczącymi przepisywania produktu. Przerywając stosowanie produktu leczniczego Xeplion, należy wziąć pod uwagę przedłużony charakter jego uwalniania. Należy okresowo oceniać potrzebę kontynuacji stosowania leku zwalczającego objawy pozapiramidowe (ang. extrapyramidal symptoms , EPS). Pominięte dawki Unikanie pominiętych dawek Zaleca się podanie drugiej dawki początkowej produktu leczniczego Xeplion tydzień po podaniu pierwszej dawki. Aby uniknąć pominięcia dawki, pacjentom można podać drugą dawkę 4 dni przed lub po wyznaczonym terminie jednego tygodnia (8. dnia). Podobnie, trzecią i kolejne dawki po schemacie dawkowania wstępnego, zaleca się podawać w odstępach comiesięcznych. Aby uniknąć pominięcia comiesięcznej dawki, pacjentom można podać wstrzyknięcie do 7 dni przed lub po upłynięciu miesięcznego terminu. Jeśli opuszczono ustalony termin drugiego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion (8.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

dzień ± 4 dni), zalecane ponowne rozpoczęcie dawkowania zależy od tego, ile czasu upłynęło od pierwszego wstrzyknięcia. Pominięcie drugiej dawki początkowej (< 4 tygodnie od pierwszego wstrzyknięcia) Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia upłynęło mniej niż 4 tygodnie, pacjentowi należy jak najszybciej podać drugą dawkę wynoszącą 100 mg do mięśnia naramiennego. Po 5 tygodniach od pierwszego wstrzyknięcia (niezależnie od terminu drugiego wstrzyknięcia) pacjentowi należy podać trzecią dawkę produktu leczniczego Xeplion, wynoszącą 75 mg, do mięśnia naramiennego lub pośladkowego. Następnie należy przestrzegać zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. Pominięcie drugiej dawki początkowej (4-7 tygodni od pierwszego wstrzyknięcia) Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło od 4 do 7 tygodni, należy wznowić dawkowanie, rozpoczynając od dwóch wstrzyknięć po 100 mg w następujący sposób: 1.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego najszybciej, jak to możliwe 2. kolejne wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego tydzień później 3. wznowienie zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. Pominięcie drugiej dawki początkowej (> 7 tygodni od pierwszego wstrzyknięcia) Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło ponad 7 tygodni, należy rozpocząć dawkowanie zgodnie z zamieszczonym powyżej opisem zalecanego rozpoczęcia dawkowania produktu leczniczego Xeplion. Pominięcie comiesięcznej dawki podtrzymującej (od 1 miesiąca do 6 tygodni) Po rozpoczęciu leczenia zaleca się comiesięczny cykl stosowania produktu leczniczego Xeplion. Jeśli od ostatniego wstrzyknięcia upłynęło mniej niż 6 tygodni, należy możliwie jak najszybciej podać ustaloną poprzednio dawkę stabilizującą. Następnie podawać dawkę w miesięcznych odstępach.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

Pominięcie comiesięcznej dawki podtrzymującej (>6 tygodni do 6 miesięcy) Jeśli od ostatniego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło więcej niż 6 tygodni, zalecenia są następujące: U pacjentów stabilnych po dawce od 25 do 100 mg 1. możliwie jak najszybsze wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego takiej samej dawki, na jakiej poprzednio utrzymywał się stabilny stan pacjenta 2. kolejne wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego (takiej samej dawki) tydzień później (8. dzień) 3. wznowienie zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. U pacjentów stabilnych po dawce 150 mg 1. możliwie jak najszybsze wstrzyknięcie dawki 100 mg do mięśnia naramiennego 2. kolejne wstrzyknięcie dawki 100 mg do mięśnia naramiennego tydzień później (8. dzień) 3.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

wznowienie zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. Pominięcie comiesięcznej dawki podtrzymującej (> 6 miesięcy) Jeśli od ostatniego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło ponad 6 miesięcy, należy rozpocząć dawkowanie zgodnie z zamieszczonym powyżej opisem zalecanego rozpoczęcia dawkowania produktu leczniczego Xeplion. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u osób w wieku >65 lat. Ogólnie, zalecane dawkowanie produktu leczniczego Xeplion u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek jest takie samo, jak u młodszych dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

Ponieważ jednak u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek może być upośledzona, konieczne może być dostosowanie dawki (zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek patrz: Zaburzenia czynności nerek ). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono systematycznych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od ≥50 do <80 ml/min) zaleca się rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Xeplion od dawki wynoszącej 100 mg w 1. dniu leczenia i 75 mg tydzień później. Obie dawki należy podawać do mięśnia naramiennego. Zalecana comiesięczna dawka podtrzymująca wynosi 50 mg, a możliwy zakres to 25 do 100 mg, w zależności od tolerancji pacjenta na lek i (lub) skuteczności.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny <50 ml/min) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Jak wskazuje doświadczenie zebrane podczas stosowania doustnego paliperydonu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano skutków przyjmowania paliperydonu przez pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego zaleca się ostrożność w przypadku leczenia tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xeplion u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Xeplion jest przeznaczony wyłącznie do stosowania domięśniowego. Nie wolno go podawać żadną inną drogą. Należy go wstrzykiwać powoli, głęboko do mięśnia naramiennego lub pośladkowego.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

Każde wstrzyknięcie powinien wykonać pracownik personelu medycznego. Dawkę należy podawać w pojedynczym wstrzyknięciu. Nie należy jej podawać w podzielonych wstrzyknięciach. Dawki początkowe w dniach: 1. i 8. należy podawać do mięśnia naramiennego w celu szybkiego uzyskania stężenia terapeutycznego (patrz punkt 5.2). Po podaniu drugiej dawki inicjującej, comiesięczne dawki podtrzymujące można podawać do mięśnia naramiennego lub pośladkowego. W razie bólu w miejscu wstrzyknięcia, jeśli pacjent źle znosi związany z tym dyskomfort, należy rozważyć zamianę z wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego na wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego, i odwrotnie (patrz punkt 4.8). Zaleca się także zmiany strony lewej i prawej (patrz poniżej). W celu uzyskania informacji dotyczących przygotowania i stosowania produktu leczniczego Xeplion patrz Ulotka dla Pacjenta (Informacje przeznaczone wyłącznie dla personelu medycznego lub pracowników ochrony zdrowia).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

Wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego Zalecany rozmiar igły do wstrzyknięć początkowych i podtrzymujących produktu leczniczego Xeplion do mięśnia naramiennego zależy od masy ciała pacjenta. Dla osób o masie ciała  90 kg zaleca się używanie igły w rozmiarze 1½ cala, 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Dla osób o masie ciała <90 kg zaleca się używanie igły w rozmiarze 1 cal, 23 G (25,4 mm x 0,64 mm). Wstrzyknięcia należy wykonywać naprzemiennie do obu mięśni naramiennych. Wstrzyknięcie do mięśnia pośladkowego Zalecany rozmiar igły do wstrzyknięć podtrzymujących produktu leczniczego Xeplion do mięśnia pośladkowego wynosi 1½ cala, 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Wstrzyknięcia należy wykonać w górnej zewnętrznej ćwiartce mięśnia pośladkowego. Wstrzyknięcia należy wykonywać naprzemiennie do obu mięśni pośladkowych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zastosowanie u pacjentów w stanie silnego pobudzenia lub w ostrym stanie psychotycznym Produktu leczniczego Xeplion nie należy stosować do leczenia silnego pobudzenia ani ostrych stanów psychotycznych, gdy wymagane jest natychmiastowe złagodzenie objawów. Odstęp QT Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon przepisywany jest pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, a także podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT. Złośliwy zespół neuroleptyczny Podczas przyjmowania paliperydonu zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome , NMS), charakteryzującego się: podwyższeniem temperatury ciała, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto może wystąpić mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta rozwiną się objawy przedmiotowe lub podmiotowe wskazujące na zespół NMS, należy przerwać stosowanie paliperydonu. Późne dyskinezy/objawy pozapiramidowe Produkty lecznicze o właściwościach antagonistycznych w stosunku do receptorów dopaminy były kojarzone z pojawianiem się późnych dyskinez, charakteryzujących się rytmicznymi ruchami mimowolnymi, głównie języka i (lub) twarzy. Jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy późnych dyskinez, należy rozważyć przerwanie stosowania wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym paliperydonu. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki psychostymulujące (np. metylofenidat) i paliperydon, gdyż mogą wystąpić objawy pozapiramidowe podczas dostosowywania dawki jednego lub obu leków.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się stopniowe wycofywanie terapii stymulantem (patrz punkt 4.5) Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza Podczas stosowania produktu leczniczego Xeplion stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (< 1/10 000 pacjentów). Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią/neutropenią w wywiadzie należy obserwować przez pierwsze kilka miesięcy leczenia. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego Xeplion przy pierwszym objawie istotnego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych. Pacjentów ze znaczącą klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji, oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów < 1 x 10 9 /l) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xeplion i badać liczbę leukocytów do momentu powrotu wyniku do normy. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko stwierdzano reakcje anafilaktyczne u pacjentów, którzy wcześniej tolerowali doustny rysperydon lub doustny paliperydon (patrz punkty 4.1 i 4.8). Jeśli wystąpią reakcje nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xeplion, wdrożyć w razie potrzeby odpowiednie środki wspomagające i obserwować pacjenta do czasu ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (patrz punkty 4.3 i 4.8). Hiperglikemia i cukrzyca Podczas leczenia paliperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenia przebiegu wcześniej występującej cukrzycy w tym śpiączkę cukrzycową i kwasicę ketonową. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej zgodnie z wytycznymi terapii przeciwpsychotycznej.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów leczonych produktem leczniczym Xeplion, należy obserwować pod kątem występowania objawów hiperglikemii (takich jak: polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii. Zwiększenie masy ciała Podczas stosowania produktu Xeplion zgłaszano znaczne zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała. Stosowanie u pacjentów z nowotworami zależnymi od prolaktyny Badania hodowli tkankowych sugerują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworów piersi u ludzi. Chociaż w badaniach klinicznych i epidemiologicznych nie wykazano dotychczas wyraźnego związku ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentek z wywiadem medycznym w tym kierunku. Paliperydon należy stosować ostrożnie u pacjentów z wcześniej występującym nowotworem, który może być zależny od prolaktyny.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipotonia ortostatyczna Ze względu na działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne paliperydon może wywoływać u niektórych pacjentów hipotonię ortostatyczną. Na podstawie zebranych danych pochodzących z trzech sześciotygodniowych, kontrolowanych placebo badań z użyciem podawanych doustnie tabletek paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu w ustalonej dawce (3, 6, 9 i 12 mg) stwierdzono niedociśnienie ortostatyczne u 2,5% badanych przyjmujących doustnie paliperydon i 0,8% badanych przyjmujących placebo. Produkt leczniczy Xeplion należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np. niewydolnością serca, zawałem lub niedokrwieniem serca albo zaburzeniami przewodnictwa), chorobą naczyń mózgowych lub stanami predysponującymi pacjenta do niedociśnienia (np. odwodnienie i hipowolemia).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Drgawki Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów, u których występowały wcześniej drgawki lub stany mogące obniżać próg drgawkowy. Zaburzenia czynności nerek Stężenia paliperydonu w osoczu są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dlatego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugh). Zaleca się ostrożność podczas stosowania paliperydonu u takich pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem Nie badano stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, u których występuje ryzyko udaru mózgu, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Xeplion. Prezentowane poniżej informacje uzyskano dla rysperydonu, ale przyjmuje się je jako wiążące również dla paliperydonu. Śmiertelność ogólna W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną, w grupie pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną, stwierdzono większe ryzyko zgonu niż w grupie placebo. Wśród pacjentów leczonych rysperydonem śmiertelność wyniosła 4% w porównaniu do 3,1% u pacjentów przyjmujących placebo. Zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych u pacjentów z otępieniem stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne, w tym rysperydon, arypiprazol i olanzapinę, wystąpiło około 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy'ego Lekarz przepisujący produkt leczniczy Xeplion pacjentowi z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy'ego (ang. Dementia with Lewy Bodies, DLB) powinien rozważyć stosunek ryzyka do korzyści, ze względu na podwyższone w tych grupach pacjentów ryzyko wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS), jak również zwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne. Zwiększona wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne może manifestować się splątaniem, zaburzeniem świadomości, niestabilnością postawy z częstymi upadkami, co towarzyszy objawom pozapiramidowym. Priapizm Donoszono o przypadkach priapizmu wywołanych przez leki przeciwpsychotyczne (do których należy rysperydon) o działaniu blokującym receptory alfa-adrenergiczne.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano również przypadki priapizmu wywołane przez paliperydon podawany doustnie, będący aktywnym metabolitem rysperydonu. Należy poinformować pacjentów, aby zgłosili się pilnie do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią w ciągu 4 godzin. Regulacja temperatury ciała Lekom przeciwpsychotycznym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżania temperatury podstawowej ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadku przypisywania produktu leczniczego Xeplion pacjentom, którzy mogą znaleźć się w sytuacjach sprzyjających podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np.: podejmujących intensywny wysiłek fizyczny, narażonych na działanie skrajnie wysokich temperatur, przyjmujących jednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano incydenty żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ang. venous thromboembolism , VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, z tego względu przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym Xeplion należy rozpoznać wszystkie potencjalne czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze. Działanie przeciwwymiotne W badaniach przedklinicznych z użyciem paliperydonu obserwowano działanie przeciwwymiotne. W przypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwór mózgu. Sposób podawania Należy uważać, aby uniknąć nieumyślnego podania produktu leczniczego Xeplion do naczynia krwionośnego.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne, takie jak Xeplion, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. intraoperative floppy iris syndrome , IFIS) (patrz punkt 4.8). Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem trzeba poinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu produktów leczniczych o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa 1 przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku przepisywania produktu leczniczego Xeplion wraz z innymi produktami leczniczymi wydłużającymi ostęp QT, np. lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinidyna, dyzopyramid) oraz lekami przeciwarytmicznymi klasy III (np. amiodaron, sotalol), niektórymi lekami przeciwhistaminowymi, niektórymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi, a także niektórymi lekami przeciwmalarycznymi (np. meflokina). Powyższa lista ma charakter informacyjny i nie jest listą wyczerpującą. Możliwość wpływu produktu leczniczego Xeplion na inne leki Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych paliperydonu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P-450.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę zasadniczy wpływ paliperydonu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.8), należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Xeplion w połączeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi ośrodkowo, np. anksjolitykami, większością leków przeciwpsychotycznych, lekami nasennymi, opioidami, itp. lub alkoholem. Paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminergicznych. Jeśli to połączenie leków wydaje się konieczne, szczególnie w schyłkowej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki obu leków. Z powodu możliwości wywoływania hipotonii ortostatycznej (patrz punkt 4.4), można zaobserwować efekt addytywny w przypadku stosowania produktu leczniczego Xeplion wraz z innymi produktami leczniczymi o takim samym potencjale, np. innymi lekami przeciwpsychotycznymi, lekami trójpierścieniowymi.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Interakcje

Zaleca się ostrożność, jeśli paliperydon podawany jest z innymi produktami leczniczymi, które obniżają próg drgawkowy (tj.: fenotiazyny lub butyrofenony, leki trójpierścieniowe lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tramadol, meflokina, itd.). Jednoczesne doustne podawanie tabletek paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu w stanie stacjonarnym (12 mg raz na dobę) wraz z tabletkami diwalproinianu sodu o przedłużonym uwalnianiu (od 500 mg do 2000 mg raz na dobę) nie wpływało na farmakokinetykę walproinianu w stanie stacjonarnym. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Xeplion i litu, jednak jest ona mało prawdopodobna. Możliwość wpływu innych leków na produkt leczniczy Xeplion Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie paliperydonu w minimalnym stopniu mogą uczestniczyć enzymy CYP2D6 i CYP3A4, nie ma jednak wyników badań in vitro ani in vivo wskazujących, że te izoenzymy odgrywają znaczącą rolę w metabolizmie paliperydonu.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie doustne paliperydonu z paroksetyną, silnym inhibitorem enzymu CYP2D6, nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Jednoczesne podawanie doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę wraz z karbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie średniej wartości C max w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC paliperydonu o około 37%. Jest to w znacznym stopniu spowodowane zwiększeniem o 35% klirensu nerkowego paliperydonu, prawdopodobnie w wyniku pobudzenia przez karbamazepinę aktywności glikoproteiny P (P-gp) znajdującej się w nerkach. Niewielkie zmniejszenie ilości substancji czynnej wydalonej z moczem w postaci niezmienionej sugeruje niewielki wpływ na metabolizm zależny od enzymów CYP lub dostępność biologiczną paliperydonu w przypadku skojarzonego stosowania z karbamazepiną. Większe spadki stężenia paliperydonu w osoczu mogą nastąpić po większych dawkach karbamazepiny.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Interakcje

Rozpoczynając stosowanie karbamazepiny, dawkę produktu leczniczego Xeplion należy ponownie ocenić i, w razie potrzeby, zwiększyć. I odwrotnie, w przypadku przerwania stosowania karbamazepiny, dawkę produktu leczniczego Xeplion należy ponownie ocenić i, w razie potrzeby, zmniejszyć. Jednoczesne doustne podawanie pojedynczej dawki paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (12 mg) wraz z diwalproinianem sodu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (dwie tabletki 500 mg raz dziennie) spowodowało zwiększenie o ok. 50% wartości C max i AUC paliperydonu, prawdopodobnie w wyniku zwiększonego wchłaniania po podaniu doustnym. Ponieważ nie zaobserwowano wpływu na klirens ogólnoustrojowy, nie oczekuje się istotnej klinicznie interakcji między diwalproinianem sodu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i produktu leczniczego Xeplion podawanego domięśniowo. Nie zbadano tej interakcji w przypadku stosowania produktu leczniczego Xeplion.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xeplion z rysperydonem lub paliperydonem podawanym doustnie Ponieważ paliperydon jest głównym aktywnym metabolitem rysperydonu, należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania przez dłuższy czas rysperydonu lub doustnego paliperydonu z produktem leczniczym Xeplion. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Xeplion jednocześnie z innymi lekami przeciwpsychotycznymi są ograniczone. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xeplion z lekami psychostymulującymi Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z paliperydonem może prowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie jednego lub obu leków (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania paliperydonu podczas ciąży. Podawany domięśniowo palmitynian paliperydonu i podawany doustnie paliperydon nie wywoływały wad rozwojowych w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach, jednak zaobserwowano inne rodzaje szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Noworodki narażone na działanie paliperydonu w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane. Produktu leczniczego Xeplion nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to konieczne.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Paliperydon przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że może wpływać na organizm dziecka karmionego piersią, jeśli kobieta karmiąca przyjmuje dawki terapeutyczne leku. Produkt leczniczy Xeplion nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paliperydon może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na potencjalne działanie na układ nerwowy i wzrok, wiążące się z objawami takimi jak sedacja, senność, omdlenia, niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8). Dlatego należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani nie obsługiwali maszyn, aż do ustalenia indywidualnej podatności na działanie produktu leczniczego Xeplion.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszano następujące działania niepożądane leku: bezsenność, ból głowy, lęk, infekcję górnych dróg oddechowych, reakcje w miejscu wstrzyknięć, parkinsonizm, zwiększenie masy ciała, akatyzję, pobudzenie, sedację/senność, nudności, zaparcia, zawroty głowy, ból mięśniowo-szkieletowy, częstoskurcz, drżenie, ból w jamie brzusznej, wymioty, biegunkę, zmęczenie i dystonię. Akatyzja i sedacja/senność były zależne od wielkości dawki. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniżej wymieniono wszystkie działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania paliperydonu zgodnie z kategoriami częstości występowania w badaniach klinicznych palmitynianu paliperydonu . Przyjęto następujące określenia odnoszące się do częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane
Częstość
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznanaa
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, grypa	zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie pęcherza moczowego, zakażenie ucha, zapalenie migdałków, grzybica paznokci, zapalenie tkanki łącznej, ropieńpodskórny	zakażenie oka, zapalenie skóry wywołane przez roztocza,
Zaburzenia krwii układu chłonnego			zmniejszenie liczby leukocytów, niedokrwistość	neutropenia, trombocytopenia, zwiększenieliczby eozynofilów	agranulocytoza
Zaburzenia układu immunologicznego			nadwrażliwość		reakcja anafilak- tyczna
Zaburzenia endokrynologiczne		hiperprolaktynemiab		nieprawidłowe wydzielanie hormonu anty- diuretycznego, obecność glukozyw moczu
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		hiperglikemia, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu	cukrzycad, hiperinsulinemia, zwiększenie apetytu, jadłowstręt, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększone stężeniecholesterolu we krwi	cukrzycowa kwasica ketonowa, hipoglikemia, polidypsja	zatrucie wodne
Zaburzenia psychiczne	bezsennośće	pobudzenie, depresja, lęk	zaburzenia snu, mania, zmniejszone libido, nerwowość, koszmary senne	katatonia, stan splątania, somnambulizm, przytępiony afekt, anorgazmia	zaburzenia odżywiania związane ze snem

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego		parkinsonizmc, akatyzjac, sedacja/senność, dystoniac, zawroty głowy, dyskinezac, drżenie, ból głowy	późne dyskinezy, omdlenia, hiperaktywność psychomotoryczna, zawroty głowy związane z pozycją ciała, zaburzenia koncentracji, dyzartria, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezje	złośliwy zespół neuroleptyczny, niedokrwienie mózgu, brak reakcji na bodźce, utrata świadomości, zmniejszony poziom świadomości, napady drgawkowee, zaburzenia równowagi, nieprawidłowa koordynacja,kiwanie głową	śpiączka cukrzycowa
Zaburzenia oka			niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek, suche oko	jaskra, zaburzenia ruchów gałki ocznej, rotacyjne ruchy gałek ocznych, światłowstręt, zwiększonełzawienie, przekrwienie oczu	zespół wiotkiej tęczówki (śródoperacyjny)
Zaburzenia ucha i błędnika			zawroty głowy, szum w uszach, ból ucha
Zaburzenia serca		tachykardia	blok przedsionkowo- komorowy, zaburzenia przewodnictwa, wydłużenie odstępu QT w EKG, zespół tachykardii postawno- ortostatycznej, bradykardia, nieprawidłowy zapis EKG,kołatanie serca	migotanie przedsionków, niemiarowość zatokowa
Zaburzenia naczyniowe		nadciśnienie	niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne	zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, napadyzaczerwienienia	niedokrwienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa	duszność, ból gardła i krtani, krwawienie z nosa	zespół bezdechu śródsennego, zastój krwi w płucach, przekrwienie dróg oddechowych, rzężenia, świszczącyoddech	hiperwentylacja, zachłystowe zapalenie płuc, dysfonia

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit		ból w jamie brzusznej, wymioty, nudności, zaparcia, biegunka, niestrawność, ból zęba	dyskomfort w jamie brzusznej, zapalenie żołądka i jelit, dysfagia, suchość śluzówki jamy ustnej, wzdęcia	zapalenie trzustki, częściowa niedrożność jelit, obrzęk języka, nietrzymanie stolca, kamienie kałowe, zapaleniewarg	całkowita niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększenie aktywności aminotransferaz	zwiększenie aktywności gamma- glutamylo- transferazy, zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych		żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			pokrzywka, świąd, wysypka, łysienie, wyprysk, sucha skóra, rumień, trądzik	wysypka polekowa, hiperkeratoza, łojotokowe zapalenie skóry, łupież	zespół Stevensa- Johnsona/ toksyczna nekroliza naskórka, obrzęk naczyniorucho- wy, przebarwieniaskóry
Zaburzenia mięśniowo-szkiele- towe i tkanki łącznej		ból mięśniowo- szkieletowy, bóle pleców, ból stawów	zwiększone stężenie kinazy fosfokreatynowej we krwi, skurcze mięśni, sztywność stawów, osłabieniemięśni	rabdomioliza, obrzęk stawów	nieprawidłowa postawa ciała
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			nietrzymanie moczu, częstomocz, dysuria	zastój moczu
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy					noworodkowy zespół odsta- wienny (patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		brak miesiączki	zaburzenia erekcji, zaburzenia ejakulacji, zaburzenia miesiączkowaniae ginekomastia, mlekotok, zaburzenia seksualne, ból piersi	priapizm, dyskomfort piersi, obrzmienie, piersi, powiększenie piersi, wydzielina z pochwy

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		gorączka, astenia, zmęczenie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia	obrzęk twarzy, obrzęke, zwiększenie temperatury ciała, nieprawidłowy sposób chodzenia, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, złe samopoczucie, stwardnienie	hipotermia, dreszcze, pragnienie, zespół odstawienia leku, ropień w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia, torbiel w miejscu wstrzyknięcia,krwiak w miejscu wstrzyknięcia	zmniejszenie temperatury ciała, martwica w miejscu wstrzyknięcia, wrzód w miejscu wstrzyknięcia
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			upadek

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

a Częstość występowania działań niepożądanych została zakwalifikowana jako „nieznana”, gdyż nie stwierdzano ich w badaniach klinicznych palmitynianu paliperydonu. Pochodziły one albo ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, których częstości nie da się określić, albo z danych dotyczących rysperydonu (jakiejkolwiek postaci) lub doustnego paliperydonu uzyskanych z badań klinicznych i (lub) zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. b Patrz poniżej „Hiperprolaktynemia” c Patrz poniżej „Objawy pozapiramidowe”. d W badaniach z kontrolą placebo cukrzycę zgłaszano u 0,32% osób leczonych produktem leczniczym Xeplion w porównaniu do 0,39% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we wszystkich badaniach klinicznych wyniosła 0,65% u wszystkich osób leczonych produktem Xeplion.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

e Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną; Napady drgawkowe obejmują: uogólniony napad toniczno- kloniczny; Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty. Zaburzenia miesiączkowania obejmują: opóźnienia miesiączki, nieregularne miesiączkowanie, skąpe miesiączkowanie. Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania postaci farmaceutycznych rysperydonu Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tych substancji (w tym zarówno postaci doustnych, jak i postaci we wstrzyknięciach) odpowiadają sobie wzajemnie. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcja anafilaktyczna Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznej po wstrzyknięciu produktu leczniczego Xeplion u pacjentów, którzy wcześniej tolerowali doustne postacie rysperydonu lub paliperydonu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z miejscem wstrzyknięcia był ból. Nasilenie większości zgłaszanych reakcji określano jako łagodne do umiarkowanego. We wszystkich badaniach fazy 2 i 3 produktu leczniczego Xeplion w ocenie bólu w miejscu wstrzyknięcia przez badanych opartej na skali wzrokowo-analogowej wykazano tendencję do zmniejszania częstości występowania i natężenia odczucia z czasem. Wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego były postrzegane jako nieznacznie bardziej bolesne od analogicznego wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego. Pozostałe reakcje w miejscu wstrzyknięcia charakteryzowały się przeważnie łagodnym nasileniem i obejmowały stwardnienie (często), świąd (niezbyt często) i guzki (rzadko). Objawy pozapiramidowe (EPS) Objawy pozapiramidowe uwzględniały łącznie następujące zespoły objawów: parkinsonizm (w tym zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, sztywność typu koła zębatego, bradykinezja, hipokinezja, maskowata twarz, napięcie mięśni, akinezja, sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski, nieprawidłowy odruch gładziznowy oraz drżenie spoczynkowe w parkinsonizmie), akatyzja (w tym akatyzja, niepokój psychoruchowy, hiperkinezja, zespół niespokojnych nóg), dyskineza (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i mioklonia), dystonia (w tym dystonia, wzmożone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni, przykurcze mięśni, kurcz powiek, rotacja gałek ocznych, porażenie języka, skurcz mięśni twarzy, skurcz mięśni krtani, miotonia, opistotonus, skurcz części ustnej gardła, pleurototonus, skurcz języka i szczękościsk) oraz drżenie.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

Należy zauważyć, że uwzględniono szersze spektrum objawów, które niekoniecznie mają pochodzenie pozapiramidowe. Zwiększenie masy ciała W trwającym 13 tygodni badaniu u pacjentów przyjmujących dawkę początkową 150 mg, częstość występowania nieprawidłowego zwiększenia masy ciała ≥7% była zależna od dawki i wynosiła 5% u badanych z grupy przyjmującej placebo oraz 6%, 8% i 13% w grupach stosujących produkt leczniczy Xeplion w dawkach odpowiednio 25 mg, 100 mg i 150 mg. W trwającej 33 tygodnie otwartej fazie przejściowej/podtrzymującej długoterminowego badania dotyczącego zapobiegania nawrotom, 12% badanych przyjmujących produkt leczniczy Xeplion spełniło to kryterium (zwiększenie masy ciała  7% od fazy podwójnie ślepej próby aż do punktu końcowego badania); średnia (SD) zmiana masy ciała od punktu wyjścia fazy otwartej wyniosła +0,7 (4,79) kg.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

Hiperprolaktynemia W badaniach klinicznych zaobserwowano wzrost mediany stężenia prolaktyny w surowicy u badanych obu płci przyjmujących produkt leczniczy Xeplion. Działania niepożądane, które mogą wskazywać na zwiększone stężenie prolaktyny (np. brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia menstruacji, ginekomastia) wystąpiły ogółem u <1% badanych. Efekt klasy terapeutycznej W związku z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych mogą wystąpić następujące działania niepożądane: wydłużenie odstępu QT, niemiarowości komorowe (migotanie komór, tachykardia komorowa), nagły zgon z niewyjaśnionych przyczyn, zatrzymanie krążenia oraz częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes . Zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej oraz zakrzepicy żył głębokich, związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych (częstość występowania nieznana).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Na ogół spodziewane objawy przedmiotowe i podmiotowe są takie same, jak znane skutki farmakologiczne związane z przedawkowaniem paliperydonu, tj. senność i sedacja, częstoskurcz i niedociśnienie, wydłużenie odstępu QT oraz objawy pozapiramidowe. U pacjentów, którzy przedawkowali przyjmowany doustnie paliperydon zgłaszano przypadki częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes oraz migotanie komór. W razie ostrego stanu związanego z przedawkowaniem należy rozważyć możliwość jednoczesnego wpływu różnych leków. Postępowanie Oceniając potrzeby terapeutyczne oraz powrót do zdrowia należy uwzględnić przedłużone uwalnianie produktu leczniczego i długi okres półtrwania paliperydonu. Nie ma określonego antidotum na paliperydon. Należy zastosować doraźne środki zaradcze. Należy zapewnić i podtrzymywać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić właściwe natlenienie i wentylację.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Przedawkowanie

Należy natychmiast rozpocząć obserwację układu sercowo-naczyniowego, w tym stałe monitorowanie EKG pod kątem potencjalnych niemiarowości. W razie niedociśnienia i zapaści krążeniowej należy podjąć odpowiednie środki zaradcze, takie jak dożylne podawanie płynu i (lub) środków sympatykomimetycznych. W przypadku ciężkich objawów pozapiramidowych należy podać środki przeciwcholinergiczne. Należy kontynuować ścisły nadzór i obserwację, aż do wyzdrowienia pacjenta.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX13 Xeplion zawiera mieszaninę racemiczną (+)- i (-)-paliperydonu. Mechanizm działania Paliperydon jest selektywnym czynnikiem blokującym działanie monoamin, którego właściwości farmakologiczne różnią się od właściwości neuroleptyków klasycznych. Paliperydon silnie wiąże się z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 i dopaminergicznymi D2. Blokuje także receptory alfa 1-adrenergiczne i nieznacznie słabiej receptory H1-histaminergiczne i alfa 2-adrenergiczne. Aktywność farmakologiczna enancjomerów (+)- i (-)-paliperydonu jest podobna pod względem jakościowym i ilościowym. Paliperydon nie wiąże się z receptorami cholinergicznymi. Chociaż paliperydon jest silnym antagonistą receptorów D2, co, jak się uważa, łagodzi objawy wytwórcze schizofrenii, powoduje rzadziej stany kataleptyczne i w mniejszym stopniu hamuje funkcje motoryczne niż klasyczne neuroleptyki.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dominujący ośrodkowy antagonizm serotoniny może zmniejszać tendencję paliperydonu do powodowania pozapiramidowych działań niepożądanych. Skuteczność kliniczna Leczenie nawrotu schizofrenii Skuteczność produktu leczniczego Xeplion w leczeniu nawrotu schizofrenii oceniono w czterech podwójnie zaślepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo krótkoterminowych badaniach (jedno trwające 9 tygodni i trzy trwające 13 tygodni), polegających na podawaniu stałej dawki dorosłym, hospitalizowanym pacjentom z nawrotem, spełniających kryteria klasyfikacji schizofrenii DSM-IV. W badaniach tych stałą dawkę produktu leczniczego Xeplion podawano w dniach: 1., 8. i 36. badania trwającego 9 tygodni oraz dodatkowo w 64. dniu badania trwającego 13 tygodni. Podczas leczenia nawrotu schizofrenii produktem leczniczym Xeplion nie było potrzebne doustne podawanie dodatkowyc h leków przeciwpsychotycznych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej punktacji skali objawów pozytywnych i negatywnych (ang. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), co przedstawiono w poniższej tabeli. Skala PANSS to zwalidowany wielopozycyjny spis składający się z pięciu czynników do oceny objawów pozytywnych, negatywnych, dezorganizacji myślenia, niekontrolowanej wrogości/podniecenia oraz lęku/depresji. Funkcjonowanie oceniono za pomocą skali funkcjonowania indywidualnego i społecznego (ang. Personal and Social Performance , PSP). Skala PSP jest zwalidowaną skalą, używaną przez lekarzy klinicystów, służącą do określania funkcjonowania indywidualnego i społecznego w czterech obszarach: aktywności użytecznych społecznie (praca i nauka), związków osobistych i społecznych, dbałości o higienę osobistą oraz zachowań agresywnych i zakłócających porządek.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu trwającym 13 tygodni (n = 636), porównującym działanie trzech stałych dawek produktu leczniczego Xeplion (początkowe wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego 150 mg, a następnie 3 dawki podane do mięśnia pośladkowego lub naramiennego: 25 mg/4 tygodnie, 100 mg/4 tygodnie lub 150 mg/4 tygodnie) do placebo, wszystkie trzy dawki produktu leczniczego Xeplion wykazały działanie lepsze od placebo pod względem poprawy całkowitej punktacji w skali PANSS. W tym badaniu w grupach leczonych dawkami 100 mg/4 tygodnie oraz 150 mg/4 tygodnie wykazano statystyczną przewagę nad placebo pod względem punktacji w skali PSP. Nie dotyczyło to dawki 25 mg/4 tygodnie. Wyniki te potwierdzają skuteczność produktu w ciągu całego okresu leczenia i poprawę punktacji w skali PANSS. Zaobserwowano je już w 4. dniu, natomiast do 8. dnia nastąpiło wyraźne rozróżnienie wyników w grupach przyjmujących produkt leczniczy Xeplion w dawkach 25 mg i 150 mg w porównaniu do grupy przyjmującej placebo.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne badania dostarczyły statystycznie istotnych wyników przemawiających na korzyść produktu leczniczego Xeplion, oprócz dawki 50 mg w jednym badaniu (patrz tabela poniżej).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita punktacja w skali objawów pozytywnych i negatywnych w schizofrenii (PANSS) — zmiana z punktu wyjścia do punktu końcowego — ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward, LOCF) dla badań R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 iR092670-PSY-3007: Zestaw analiz skuteczności podstawowej
	Placebo	25 mg	50 mg	100 mg	150 mg
R092670-PSY-3007*Średnia wyjściowa (SD) Średnia zmiana (SD) Wartość p (vs. placebo)	n = 16086,8 (10,31)-2,9 (19,26)--	n = 15586,9 (11,99)-8,0 (19,90)0,034	--	n = 16186,2 (10,77)-11,6 (17,63)< 0,001	n = 16088,4 (11,70)-13,2 (18,48)< 0,001
R092670-PSY-3003Średnia wyjściowa (SD) Średnia zmiana (SD) Wartość p (vs. placebo)	n = 13292,4 (12,55)-4,1 (21,01)--	--	n = 9389,9 (10,78)-7,9 (18,71)0,193	n = 9490,1 (11,66)-11,0 (19,06)0,019	n = 3092,2 (11,72)-5,5 (19,78)--
R092670-PSY-3004	n = 125	n = 129	n = 128	n = 131
Średnia wyjściowa (SD)	90,7 (12,22)	90,7 (12,25)	91,2 (12,02)	90,8 (11,70)
Średnia zmiana (SD)	-7,0 (20,07)	-13,6 (21,45)	-13,2 (20,14)	-16,1 (20,36)	--
Wartość p (vs. placebo)	--	0,015	0,017	< 0,001
R092670-SCH-201	n = 66		n = 63	n = 68
Średnia wyjściowa (SD)	87,8 (13,90)		88,0 (12,39)	85,2 (11,09)
Średnia zmiana (SD)	6,2 (18,25)	--	-5,2 (21,52)	-7,8 (19,40)	--
Wartość p (vs. placebo)	--		0,001	< 0,0001

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* W przypadku badania R092670-PSY-3007 dawkę początkową wynoszącą 150 mg podano wszystkim pacjentom przyjmującym produkt leczniczy Xeplion w 1. dniu, a następnie podawano im później przydzieloną dawkę. Uwaga: ujemna zmiana punktacji oznacza poprawę. Utrzymywanie kontroli objawów i opóźnianie nawrotu schizofrenii Skuteczność produktu leczniczego Xeplion w utrzymywaniu kontroli objawów i opóźnianiu nawrotu schizofrenii ustalono w długoterminowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przy użyciu zmiennych dawek, przeprowadzonym z udziałem 849 osób dorosłych, niebędących w podeszłym wieku i spełniających kryteria klasyfikacji schizofrenii DSM-IV. Badanie to składało się z otwartego trwającego 33 tygodnie etapu leczenia fazy ostrej i stabilizacji, randomizowanego podwójnie zaślepionego kontrolowanego placebo etapu obserwacji pod kątem nawrotu choroby oraz trwającego 52 tygodnie otwartego okresu dodatkowego.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu dawki produktu leczniczego Xeplion wynosiły 25, 50, 75 i 100 mg i były podawane co miesiąc; dawka 75 mg była dozwolona wyłącznie w trwającym 52 tygodnie otwartym okresie dodatkowym. Badane osoby początkowo otrzymywały elastycznie dobierane dawki (25-100 mg) produktu leczniczego Xeplion w 9-tygodniowym okresie przejściowym, po czym nastąpił trwający 24 tygodnie okres podtrzymujący, w którym wymagano, aby punktacja w skali PANSS wyniosła dla badanych ≤ 75. Dostosowanie dawki było dozwolone jedynie w ciągu pierwszych 12 tygodni okresu podtrzymującego. Łącznie 410 stabilnych pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej produkt leczniczy Xeplion [mediana czasu trwania wynosiła 171 dni (zakres: od 1 do 407 dni)] lub grupy przyjmującej placebo [mediana czasu trwania wynosiła 105 dni (zakres: od 8 do 441 dni)] aż do nawrotu objawów schizofrenii w trakcie podwójnie zaślepionego etapu badania o różnym czasie trwania.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie przerwano wcześniej ze względu na skuteczność, gdyż zaobserwowano znacznie dłuższy czas do nawrotu choroby (p < 0,0001, Rys. 1) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Xeplion w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 4,32; 95% przedział ufności (CI): 2,4-7,7).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1 : Wykres Kaplan-Meier'a przedstawiający czas do nawrotu — analiza pośrednia (zestaw analiz pośrednich według zamiaru leczenia ITT) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xeplion we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze schizofrenią (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Palmitynian paliperydonu jest estrem palmitynowym, prolekiem paliperydonu. Z powodu bardzo małej rozpuszczalności w wodzie, palmitynian paliperydonu po wstrzyknięciu domięśniowo rozpuszcza się powoli, zanim zostanie zhydrolizowany do paliperydonu i wchłonięty do krążenia ustrojowego. Po podaniu domięśniowym pojedynczej dawki stężenie paliperydonu w osoczu stopniowo wzrasta, osiągając wartość maksymalną przy medianie czasu T max wynoszącej 13 dni. Uwalnianie substancji czynnej rozpoczyna się już w 1. dniu i trwa przez co najmniej 4 miesiące. Po wstrzyknięciu domięśniowo pojedynczych dawek (25-150 mg) do mięśnia naramiennego zaobserwowano stężenie C max większe o ok. 28% w porównaniu do wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego. Dwa początkowe wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego dawki 150 mg w 1. dniu i dawki 100 mg w 8. dniu ułatwiają szybkie uzyskanie stężeń terapeutycznych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil uwalniania i schemat dawkowania produktu leczniczego Xeplion umożliwia utrzymanie tych stężeń. Całkowita ekspozycja na paliperydon po podaniu produktu leczniczego Xeplion była proporcjonalna do dawki w zakresie 25-150 mg i mniejsza niż proporcjonalna do dawki pod względem C max dla dawek przekraczających 50 mg. Średnia proporcja stężenia maksymalnego do stężenia minimalnego w stanie stacjonarnym w przypadku dawki 100 mg produktu leczniczego Xeplion wyniosła 1,8 po podaniu do mięśnia pośladkowego i 2,2 po podaniu do mięśnia naramiennego. Mediana pozornego okresu półtrwania paliperydonu po podaniu produktu leczniczego Xeplion w dawce z zakresu 25-150 mg wynosiła od 25 do 49 dni. Całkowita dostępność biologiczna palmitynianu paliperydonu po podaniu produktu leczniczego Xeplion wynosi 100%. Po podaniu palmitynianu paliperydonu enancjomery (+) i (-) paliperydonu przechodzą przemianę wzajemną, osiągając stosunek (+) do (-) wartości AUC wynoszący około 1,6-1,8.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiązanie mieszaniny racemicznej paliperydonu przez białka osocza wynosi 74%. Metabolizm i eliminacja Tydzień po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg natychmiast uwalnianego 14 C-paliperydonu 59% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem, co oznacza, że paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę. Około 80% podanej dawki znakowanej radioaktywnie wykryto w moczu, a 11% w kale. Zidentyfikowano in vivo cztery szlaki metaboliczne, z których żaden nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki: dealkilację, hydroksylację, odwodornienie i odłączenie benzizoksazolu. Chociaż wyniki badań in vitro sugerowały, że w metabolizmie paliperydonu mogą uczestniczyć izoenzymy CYP2D6 i CYP3A4, w badaniach in vivo nie uzyskano dowodów na to, że odgrywają one istotną rolę w metabolizmie paliperydonu.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analizy farmakokinetyki przeprowadzone w populacji wskazują na brak dostrzegalnej różnicy klirensu paliperydonu po podaniu doustnym tego leku między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem P-gp i w dużych stężeniach hamuje w nieznacznym stopniu P-gp. Znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane; brak danych in vivo . Porównanie iniekcji długodziałającego palmitynianu paliperydonu do doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu Produkt leczniczy Xeplion opracowano w taki sposób, że dostarcza paliperydon przez miesiąc, podczas gdy paliperydon doustny o przedłużonym uwalnianiu jest podawany codziennie.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Początkowy schemat dawkowania produktu leczniczego Xeplion (150 mg/100 mg do mięśnia naramiennego w 1. dniu/8. dniu) ma na celu szybkie osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia paliperydonu podczas rozpoczynania terapii bez dodatkowego stosowania leku doustnie. Ogólnie, całkowite stężenia początkowe produktu leczniczego Xeplion znajdują się w zakresie ekspozycji obserwowanym po podaniu doustnym dawki 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu. Zastosowanie schematu początkowego dawkowania produktu leczniczego Xeplion umożliwiło pacjentom zachowanie zakresu ekspozycji odpowiadającego doustnej dawce 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu, nawet w dniach przed podaniem dawki (8. dzień i 36. dzień). Z powodu różnic między średnimi profilami farmakokinetycznymi tych dwóch produktów leczniczych, należy zachować ostrożność podczas bezpośredniego porównywania ich właściwości farmakokinetycznych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę. Chociaż nie zbadano skutków stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh), którym podawano doustnie paliperydon, stężenia wolnego paliperydonu w osoczu były podobne do stężeń u osób z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących podawania paliperydonu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zbadano skutki podawania doustnego pojedynczej dawki paliperydonu wynoszącej 3 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu pacjentom z różną czynnością nerek. Eliminacja paliperydonu zmniejszała się wraz ze zmniejszaniem szacunkowego klirensu kreatyniny.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony o średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min), o 64% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min) i 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = 10 do < 30 ml/min), co odpowiada odpowiednio 1,5; 2,6 i 4,8-krotnemu średniemu wzrostowi ekspozycji (AUC inf ) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie ograniczonej liczby obserwacji pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek, u których stosowano produkt leczniczy Xeplion, oraz symulacji farmakokinetycznych, zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała różnic farmakokinetyki związanych z wiekiem. Wskaźnik masy ciała (ang.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Body M ass I ndex, BMI)/masa ciała Badania farmakokinetyki palmitynianu paliperydonu wykazały nieznacznie niższe stężenia paliperydonu w osoczu (10-20%) u pacjentów z nadwagą lub otyłych w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.2). Rasa Analiza farmakokinetyki w populacji danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu nie ujawniła zależnej od rasy różnicy w farmakokinetyce paliperydonu po podaniu produktu leczniczego Xeplion. Płeć Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pomiędzy mężczyznami i kobietami. Palenie tytoniu Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla izoenzymu CYP1A2; palenie tytoniu nie powinno mieć zatem wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Nie badano wpływu palenia tytoniu na farmakokinetykę produktu leczniczego Xeplion.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki w populacji na podstawie danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu ujawniła nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do osób niepalących. Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu domięśniowym palmitynianu paliperydonu (postać podawana co miesiąc) oraz doustnym paliperydonu u szczurów i psów wykazały skutki głównie farmakologiczne, takie jak sedacja i efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły sutkowe i narządy płciowe. U zwierząt, którym podawano palmitynian paliperydonu, zaobserwowano reakcję zapalną w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego. Sporadycznie tworzył się ropień. W badaniach reprodukcji u szczurów z zastosowaniem rysperydonu podawanego doustnie, który u szczurów i ludzi jest w znacznym stopniu przekształcany do paliperydonu, obserwowano niepożądane działania na masę urodzeniową i przeżywalność potomstwa. Po domięśniowym podaniu palmitynianu paliperydonu ciężarnym samicom szczurów w dawkach do 160 mg/kg/dobę włącznie, co odpowiada 4,1-krotności poziomu ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce wynoszącej 150 mg, nie zaobserwowano embriotoksyczności ani wad rozwojowych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu ciężarnym zwierzętom innych antagonistów dopaminy wystąpił negatywny wpływ na zdolność uczenia się i rozwój motoryczny potomstwa. Palmitynian paliperydonu oraz paliperydon nie wykazują działania genotoksycznego. W badaniach działania rakotwórczego doustnie podanego rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej (myszy), hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (szczury) i gruczolaków gruczołu sutkowego (u obu gatunków). Potencjał rakotwórczy podawanego domięśniowo palmitynianu paliperydonu oceniono u szczurów. Badania wykazały statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka gruczołu sutkowego u samic szczurów po dawkach 10, 30 i 60 mg/kg/miesiąc. U samców szczurów wykazano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolaków i nowotworów złośliwych gruczołu sutkowego po dawkach 30 i 60 mg/kg/miesiąc, co odpowiada 1,2- oraz 2,2-krotności poziomu ekspozycji po najwyższej zalecanej u ludzi dawce, wynoszącej 150 mg.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Guzy te mogą być związane z przedłużonym antagonizmem receptorów D2 oraz hiperprolaktynemią. Znaczenie tych wyników badań dotyczących guzów u gryzoni w odniesieniu do ryzyka u ludzi jest nieznane.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 20 Glikol polietylenowy 4000 Kwas cytrynowy jednowodny Disodu wodorofosforan bezwodny Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 25 mg 0,25 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniem i kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igła 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) z zabezpieczeniem i igła 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem. 50 mg 0,5 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniem i kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igła 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) z zabezpieczeniem i igła 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dane farmaceutyczne

75 mg 0,75 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniem i kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igła 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) z zabezpieczeniem i igła 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem. 100 mg 1 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniem i kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igła 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) z zabezpieczeniem i igła 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem. 150 mg 1,5 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniem i kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igła 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) z zabezpieczeniem i igła 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem. Wielkość opakowania: Opakowanie zawiera 1 ampułkostrzykawkę i 2 igły.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xeplion 25 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 50 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 75 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 100 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 150 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 25 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 39 mg palmitynianu paliperydonu w 0,25 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 25 mg paliperydonu. 50 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 78 mg palmitynianu paliperydonu w 0,5 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 50 mg paliperydonu. 75 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 117 mg palmitynianu paliperydonu w 0,75 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 75 mg paliperydonu.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

100 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 156 mg palmitynianu paliperydonu w 1 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 100 mg paliperydonu. 150 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 234 mg palmitynianu paliperydonu w 1,5 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 150 mg paliperydonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. Zawiesina ma kolor biały do białawego (kolor złamanej bieli). Odczyn pH zawiesiny jest obojętny (około 7,0).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xeplion jest wskazany w leczeniu podtrzymującym schizofrenii u stabilnych dorosłych pacjentów leczonych paliperydonem lub rysperydonem. U wybranych dorosłych pacjentów ze schizofrenią, którzy reagowali wcześniej na doustny paliperydon lub rysperydon, można stosować produkt leczniczy Xeplion bez uprzedniej stabilizacji za pomocą terapii doustnej, jeśli objawy psychotyczne są łagodne do umiarkowanych i wskazana jest terapia w postaci długodziałających iniekcji.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaleca się rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Xeplion od dawki 150 mg w 1. dniu leczenia i 100 mg tydzień później (8. dzień). W obu przypadkach produkt leczniczy należy podawać do mięśnia naramiennego, aby szybko uzyskać stężenie terapeutyczne (patrz punkt 5.2). Trzecią dawkę należy podać miesiąc po podaniu drugiej dawki inicjującej. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 75 mg, podawane co miesiąc; u niektórych pacjentów korzystne może być stosowanie mniejszej lub większej dawki w zalecanym zakresie od 25 do 150 mg, zależnie od indywidualnej tolerancji leku i (lub) skuteczności. Pacjenci z nadwagą lub otyli mogą wymagać dawek z górnego zakresu (patrz punkt 5.2). Po podaniu drugiej dawki inicjującej comiesięczne dawki podtrzymujące można wstrzykiwać do mięśnia naramiennego lub pośladkowego. Dostosowanie dawki podtrzymującej można przeprowadzać co miesiąc.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Podczas dostosowywania dawki należy uwzględnić charakterystykę przedłużonego uwalniania produktu leczniczego Xeplion (patrz punkt 5.2), ponieważ całkowity efekt leczniczy podawania dawek podtrzymujących może nie być widoczny przez kilka miesięcy. Zamiana z doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu lub doustnego rysperydonu na produkt leczniczy Xeplion Stosowanie produktu leczniczego Xeplion należy rozpocząć, jak opisano powyżej, na początku punktu 4.2. U pacjentów uprzednio ustabilizowanych przy użyciu różnych dawek paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, można uzyskać podobną ekspozycję na paliperydon w stanie stacjonarnym stosując terapię podtrzymującą produktem leczniczym Xeplion podawanym co miesiąc w postaci wstrzyknięć. Dawki podtrzymujące produktu leczniczego Xeplion konieczne do uzyskania podobnych ekspozycji w stanie stacjonarnym przedstawiono poniżej:

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Dawki paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i produktu leczniczego Xeplion konieczne do uzyskania podobnych ekspozycji w stanie stacjonarnym na paliperydon w czasie terapii podtrzymującej
Poprzednia dawka paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu	Wstrzyknięcie produktu leczniczego Xeplion
3 mg na dobę	25-50 mg co miesiąc
6 mg na dobę	75 mg co miesiąc
9 mg na dobę	100 mg co miesiąc
12 mg na dobę	150 mg co miesiąc

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

W momencie rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Xeplion, można przerwać podawanie stosowanego wcześniej doustnego paliperydonu lub doustnego rysperydonu. U niektórych pacjentów korzystne może być stopniowe wycofywanie wcześniej stosowanego leku. Niektórzy pacjenci przestawieni z większych doustnych dawek paliperydonu (np. 9-12 mg na dobę) na produkt leczniczy Xeplion wstrzykiwany do mięśnia pośladkowego, mogą przez pierwsze 6 miesięcy po zmnianie wykazywać mniejszą ekspozycję na paliperydon w osoczu. Dlatego przez pierwsze 6 miesięcy można, alternatywnie, rozważyć wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego. Zamiana z rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu na produkt leczniczy Xeplion Przestawiając pacjenta z leczenia rysperydonem w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu na leczenie produktem leczniczym Xeplion, należy zastąpić nim następne zaplanowane wstrzyknięcie. Następnie należy kontynuować stosowanie produktu leczniczego Xeplion w odstępach miesięcznych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Nie jest wymagany tygodniowy rozpoczynający schemat dawkowania, obejmujący wstrzyknięcia domięśniowe (odpowiednio w 1. dniu i 8. dniu), opisany powyżej w punkcie 4.2. Pacjenci, których stan ustabilizowano wcześniej za pomocą różnych dawek rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu, mogą osiągnąć podobną ekspozycję na paliperydon w stanie stacjonarnym podczas leczenia podtrzymującego comiesięcznymi dawkami produktu leczniczego Xeplion, zgodnie z poniższym:

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Dawki rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu i dawki produktu leczniczego Xeplion, wymagane do osiągnięcia podobnej ekspozycji na paliperydon w stanie stacjonarnym
Poprzednia dawka rysperydonu w postaci iniekcji oprzedłużonym działaniu	Wstrzyknięcie produktu leczniczegoXeplion
25 mg co 2 tygodnie	50 mg co miesiąc
37,5 mg co 2 tygodnie	75 mg co miesiąc
50 mg co 2 tygodnie	100 mg co miesiąc

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Leki przeciwpsychotyczne należy odstawiać zgodnie z odpowiednimi informacjami dotyczącymi przepisywania produktu. Przerywając stosowanie produktu leczniczego Xeplion, należy wziąć pod uwagę przedłużony charakter jego uwalniania. Należy okresowo oceniać potrzebę kontynuacji stosowania leku zwalczającego objawy pozapiramidowe (ang. extrapyramidal symptoms , EPS). Pominięte dawki Unikanie pominiętych dawek Zaleca się podanie drugiej dawki początkowej produktu leczniczego Xeplion tydzień po podaniu pierwszej dawki. Aby uniknąć pominięcia dawki, pacjentom można podać drugą dawkę 4 dni przed lub po wyznaczonym terminie jednego tygodnia (8. dnia). Podobnie, trzecią i kolejne dawki po schemacie dawkowania wstępnego, zaleca się podawać w odstępach comiesięcznych. Aby uniknąć pominięcia comiesięcznej dawki, pacjentom można podać wstrzyknięcie do 7 dni przed lub po upłynięciu miesięcznego terminu. Jeśli opuszczono ustalony termin drugiego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion (8.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

dzień ± 4 dni), zalecane ponowne rozpoczęcie dawkowania zależy od tego, ile czasu upłynęło od pierwszego wstrzyknięcia. Pominięcie drugiej dawki początkowej (< 4 tygodnie od pierwszego wstrzyknięcia) Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia upłynęło mniej niż 4 tygodnie, pacjentowi należy jak najszybciej podać drugą dawkę wynoszącą 100 mg do mięśnia naramiennego. Po 5 tygodniach od pierwszego wstrzyknięcia (niezależnie od terminu drugiego wstrzyknięcia) pacjentowi należy podać trzecią dawkę produktu leczniczego Xeplion, wynoszącą 75 mg, do mięśnia naramiennego lub pośladkowego. Następnie należy przestrzegać zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. Pominięcie drugiej dawki początkowej (4-7 tygodni od pierwszego wstrzyknięcia) Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło od 4 do 7 tygodni, należy wznowić dawkowanie, rozpoczynając od dwóch wstrzyknięć po 100 mg w następujący sposób: 1.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego najszybciej, jak to możliwe 2. kolejne wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego tydzień później 3. wznowienie zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. Pominięcie drugiej dawki początkowej (> 7 tygodni od pierwszego wstrzyknięcia) Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło ponad 7 tygodni, należy rozpocząć dawkowanie zgodnie z zamieszczonym powyżej opisem zalecanego rozpoczęcia dawkowania produktu leczniczego Xeplion. Pominięcie comiesięcznej dawki podtrzymującej (od 1 miesiąca do 6 tygodni) Po rozpoczęciu leczenia zaleca się comiesięczny cykl stosowania produktu leczniczego Xeplion. Jeśli od ostatniego wstrzyknięcia upłynęło mniej niż 6 tygodni, należy możliwie jak najszybciej podać ustaloną poprzednio dawkę stabilizującą. Następnie podawać dawkę w miesięcznych odstępach.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Pominięcie comiesięcznej dawki podtrzymującej (>6 tygodni do 6 miesięcy) Jeśli od ostatniego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło więcej niż 6 tygodni, zalecenia są następujące: U pacjentów stabilnych po dawce od 25 do 100 mg 1. możliwie jak najszybsze wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego takiej samej dawki, na jakiej poprzednio utrzymywał się stabilny stan pacjenta 2. kolejne wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego (takiej samej dawki) tydzień później (8. dzień) 3. wznowienie zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. U pacjentów stabilnych po dawce 150 mg 1. możliwie jak najszybsze wstrzyknięcie dawki 100 mg do mięśnia naramiennego 2. kolejne wstrzyknięcie dawki 100 mg do mięśnia naramiennego tydzień później (8. dzień) 3.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

wznowienie zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. Pominięcie comiesięcznej dawki podtrzymującej (> 6 miesięcy) Jeśli od ostatniego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło ponad 6 miesięcy, należy rozpocząć dawkowanie zgodnie z zamieszczonym powyżej opisem zalecanego rozpoczęcia dawkowania produktu leczniczego Xeplion. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u osób w wieku >65 lat. Ogólnie, zalecane dawkowanie produktu leczniczego Xeplion u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek jest takie samo, jak u młodszych dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Ponieważ jednak u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek może być upośledzona, konieczne może być dostosowanie dawki (zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek patrz: Zaburzenia czynności nerek ). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono systematycznych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od ≥50 do <80 ml/min) zaleca się rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Xeplion od dawki wynoszącej 100 mg w 1. dniu leczenia i 75 mg tydzień później. Obie dawki należy podawać do mięśnia naramiennego. Zalecana comiesięczna dawka podtrzymująca wynosi 50 mg, a możliwy zakres to 25 do 100 mg, w zależności od tolerancji pacjenta na lek i (lub) skuteczności.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny <50 ml/min) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Jak wskazuje doświadczenie zebrane podczas stosowania doustnego paliperydonu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano skutków przyjmowania paliperydonu przez pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego zaleca się ostrożność w przypadku leczenia tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xeplion u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Xeplion jest przeznaczony wyłącznie do stosowania domięśniowego. Nie wolno go podawać żadną inną drogą. Należy go wstrzykiwać powoli, głęboko do mięśnia naramiennego lub pośladkowego.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Każde wstrzyknięcie powinien wykonać pracownik personelu medycznego. Dawkę należy podawać w pojedynczym wstrzyknięciu. Nie należy jej podawać w podzielonych wstrzyknięciach. Dawki początkowe w dniach: 1. i 8. należy podawać do mięśnia naramiennego w celu szybkiego uzyskania stężenia terapeutycznego (patrz punkt 5.2). Po podaniu drugiej dawki inicjującej, comiesięczne dawki podtrzymujące można podawać do mięśnia naramiennego lub pośladkowego. W razie bólu w miejscu wstrzyknięcia, jeśli pacjent źle znosi związany z tym dyskomfort, należy rozważyć zamianę z wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego na wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego, i odwrotnie (patrz punkt 4.8). Zaleca się także zmiany strony lewej i prawej (patrz poniżej). W celu uzyskania informacji dotyczących przygotowania i stosowania produktu leczniczego Xeplion patrz Ulotka dla Pacjenta (Informacje przeznaczone wyłącznie dla personelu medycznego lub pracowników ochrony zdrowia).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego Zalecany rozmiar igły do wstrzyknięć początkowych i podtrzymujących produktu leczniczego Xeplion do mięśnia naramiennego zależy od masy ciała pacjenta. Dla osób o masie ciała  90 kg zaleca się używanie igły w rozmiarze 1½ cala, 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Dla osób o masie ciała <90 kg zaleca się używanie igły w rozmiarze 1 cal, 23 G (25,4 mm x 0,64 mm). Wstrzyknięcia należy wykonywać naprzemiennie do obu mięśni naramiennych. Wstrzyknięcie do mięśnia pośladkowego Zalecany rozmiar igły do wstrzyknięć podtrzymujących produktu leczniczego Xeplion do mięśnia pośladkowego wynosi 1½ cala, 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Wstrzyknięcia należy wykonać w górnej zewnętrznej ćwiartce mięśnia pośladkowego. Wstrzyknięcia należy wykonywać naprzemiennie do obu mięśni pośladkowych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zastosowanie u pacjentów w stanie silnego pobudzenia lub w ostrym stanie psychotycznym Produktu leczniczego Xeplion nie należy stosować do leczenia silnego pobudzenia ani ostrych stanów psychotycznych, gdy wymagane jest natychmiastowe złagodzenie objawów. Odstęp QT Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon przepisywany jest pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, a także podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT. Złośliwy zespół neuroleptyczny Podczas przyjmowania paliperydonu zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome , NMS), charakteryzującego się: podwyższeniem temperatury ciała, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto może wystąpić mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta rozwiną się objawy przedmiotowe lub podmiotowe wskazujące na zespół NMS, należy przerwać stosowanie paliperydonu. Późne dyskinezy/objawy pozapiramidowe Produkty lecznicze o właściwościach antagonistycznych w stosunku do receptorów dopaminy były kojarzone z pojawianiem się późnych dyskinez, charakteryzujących się rytmicznymi ruchami mimowolnymi, głównie języka i (lub) twarzy. Jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy późnych dyskinez, należy rozważyć przerwanie stosowania wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym paliperydonu. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki psychostymulujące (np. metylofenidat) i paliperydon, gdyż mogą wystąpić objawy pozapiramidowe podczas dostosowywania dawki jednego lub obu leków.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się stopniowe wycofywanie terapii stymulantem (patrz punkt 4.5) Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza Podczas stosowania produktu leczniczego Xeplion stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (< 1/10 000 pacjentów). Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią/neutropenią w wywiadzie należy obserwować przez pierwsze kilka miesięcy leczenia. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego Xeplion przy pierwszym objawie istotnego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych. Pacjentów ze znaczącą klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji, oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów < 1 x 10 9 /l) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xeplion i badać liczbę leukocytów do momentu powrotu wyniku do normy. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko stwierdzano reakcje anafilaktyczne u pacjentów, którzy wcześniej tolerowali doustny rysperydon lub doustny paliperydon (patrz punkty 4.1 i 4.8). Jeśli wystąpią reakcje nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xeplion, wdrożyć w razie potrzeby odpowiednie środki wspomagające i obserwować pacjenta do czasu ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (patrz punkty 4.3 i 4.8). Hiperglikemia i cukrzyca Podczas leczenia paliperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenia przebiegu wcześniej występującej cukrzycy w tym śpiączkę cukrzycową i kwasicę ketonową. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej zgodnie z wytycznymi terapii przeciwpsychotycznej.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów leczonych produktem leczniczym Xeplion, należy obserwować pod kątem występowania objawów hiperglikemii (takich jak: polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii. Zwiększenie masy ciała Podczas stosowania produktu Xeplion zgłaszano znaczne zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała. Stosowanie u pacjentów z nowotworami zależnymi od prolaktyny Badania hodowli tkankowych sugerują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworów piersi u ludzi. Chociaż w badaniach klinicznych i epidemiologicznych nie wykazano dotychczas wyraźnego związku ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentek z wywiadem medycznym w tym kierunku. Paliperydon należy stosować ostrożnie u pacjentów z wcześniej występującym nowotworem, który może być zależny od prolaktyny.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipotonia ortostatyczna Ze względu na działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne paliperydon może wywoływać u niektórych pacjentów hipotonię ortostatyczną. Na podstawie zebranych danych pochodzących z trzech sześciotygodniowych, kontrolowanych placebo badań z użyciem podawanych doustnie tabletek paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu w ustalonej dawce (3, 6, 9 i 12 mg) stwierdzono niedociśnienie ortostatyczne u 2,5% badanych przyjmujących doustnie paliperydon i 0,8% badanych przyjmujących placebo. Produkt leczniczy Xeplion należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np. niewydolnością serca, zawałem lub niedokrwieniem serca albo zaburzeniami przewodnictwa), chorobą naczyń mózgowych lub stanami predysponującymi pacjenta do niedociśnienia (np. odwodnienie i hipowolemia).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Drgawki Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów, u których występowały wcześniej drgawki lub stany mogące obniżać próg drgawkowy. Zaburzenia czynności nerek Stężenia paliperydonu w osoczu są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dlatego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugh). Zaleca się ostrożność podczas stosowania paliperydonu u takich pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem Nie badano stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, u których występuje ryzyko udaru mózgu, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Xeplion. Prezentowane poniżej informacje uzyskano dla rysperydonu, ale przyjmuje się je jako wiążące również dla paliperydonu. Śmiertelność ogólna W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną, w grupie pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną, stwierdzono większe ryzyko zgonu niż w grupie placebo. Wśród pacjentów leczonych rysperydonem śmiertelność wyniosła 4% w porównaniu do 3,1% u pacjentów przyjmujących placebo. Zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych u pacjentów z otępieniem stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne, w tym rysperydon, arypiprazol i olanzapinę, wystąpiło około 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy'ego Lekarz przepisujący produkt leczniczy Xeplion pacjentowi z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy'ego (ang. Dementia with Lewy Bodies, DLB) powinien rozważyć stosunek ryzyka do korzyści, ze względu na podwyższone w tych grupach pacjentów ryzyko wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS), jak również zwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne. Zwiększona wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne może manifestować się splątaniem, zaburzeniem świadomości, niestabilnością postawy z częstymi upadkami, co towarzyszy objawom pozapiramidowym. Priapizm Donoszono o przypadkach priapizmu wywołanych przez leki przeciwpsychotyczne (do których należy rysperydon) o działaniu blokującym receptory alfa-adrenergiczne.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano również przypadki priapizmu wywołane przez paliperydon podawany doustnie, będący aktywnym metabolitem rysperydonu. Należy poinformować pacjentów, aby zgłosili się pilnie do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią w ciągu 4 godzin. Regulacja temperatury ciała Lekom przeciwpsychotycznym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżania temperatury podstawowej ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadku przypisywania produktu leczniczego Xeplion pacjentom, którzy mogą znaleźć się w sytuacjach sprzyjających podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np.: podejmujących intensywny wysiłek fizyczny, narażonych na działanie skrajnie wysokich temperatur, przyjmujących jednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano incydenty żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ang. venous thromboembolism , VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, z tego względu przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym Xeplion należy rozpoznać wszystkie potencjalne czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze. Działanie przeciwwymiotne W badaniach przedklinicznych z użyciem paliperydonu obserwowano działanie przeciwwymiotne. W przypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwór mózgu. Sposób podawania Należy uważać, aby uniknąć nieumyślnego podania produktu leczniczego Xeplion do naczynia krwionośnego.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne, takie jak Xeplion, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. intraoperative floppy iris syndrome , IFIS) (patrz punkt 4.8). Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem trzeba poinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu produktów leczniczych o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa 1 przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku przepisywania produktu leczniczego Xeplion wraz z innymi produktami leczniczymi wydłużającymi ostęp QT, np. lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinidyna, dyzopyramid) oraz lekami przeciwarytmicznymi klasy III (np. amiodaron, sotalol), niektórymi lekami przeciwhistaminowymi, niektórymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi, a także niektórymi lekami przeciwmalarycznymi (np. meflokina). Powyższa lista ma charakter informacyjny i nie jest listą wyczerpującą. Możliwość wpływu produktu leczniczego Xeplion na inne leki Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych paliperydonu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P-450.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę zasadniczy wpływ paliperydonu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.8), należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Xeplion w połączeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi ośrodkowo, np. anksjolitykami, większością leków przeciwpsychotycznych, lekami nasennymi, opioidami, itp. lub alkoholem. Paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminergicznych. Jeśli to połączenie leków wydaje się konieczne, szczególnie w schyłkowej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki obu leków. Z powodu możliwości wywoływania hipotonii ortostatycznej (patrz punkt 4.4), można zaobserwować efekt addytywny w przypadku stosowania produktu leczniczego Xeplion wraz z innymi produktami leczniczymi o takim samym potencjale, np. innymi lekami przeciwpsychotycznymi, lekami trójpierścieniowymi.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Zaleca się ostrożność, jeśli paliperydon podawany jest z innymi produktami leczniczymi, które obniżają próg drgawkowy (tj.: fenotiazyny lub butyrofenony, leki trójpierścieniowe lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tramadol, meflokina, itd.). Jednoczesne doustne podawanie tabletek paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu w stanie stacjonarnym (12 mg raz na dobę) wraz z tabletkami diwalproinianu sodu o przedłużonym uwalnianiu (od 500 mg do 2000 mg raz na dobę) nie wpływało na farmakokinetykę walproinianu w stanie stacjonarnym. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Xeplion i litu, jednak jest ona mało prawdopodobna. Możliwość wpływu innych leków na produkt leczniczy Xeplion Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie paliperydonu w minimalnym stopniu mogą uczestniczyć enzymy CYP2D6 i CYP3A4, nie ma jednak wyników badań in vitro ani in vivo wskazujących, że te izoenzymy odgrywają znaczącą rolę w metabolizmie paliperydonu.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie doustne paliperydonu z paroksetyną, silnym inhibitorem enzymu CYP2D6, nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Jednoczesne podawanie doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę wraz z karbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie średniej wartości C max w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC paliperydonu o około 37%. Jest to w znacznym stopniu spowodowane zwiększeniem o 35% klirensu nerkowego paliperydonu, prawdopodobnie w wyniku pobudzenia przez karbamazepinę aktywności glikoproteiny P (P-gp) znajdującej się w nerkach. Niewielkie zmniejszenie ilości substancji czynnej wydalonej z moczem w postaci niezmienionej sugeruje niewielki wpływ na metabolizm zależny od enzymów CYP lub dostępność biologiczną paliperydonu w przypadku skojarzonego stosowania z karbamazepiną. Większe spadki stężenia paliperydonu w osoczu mogą nastąpić po większych dawkach karbamazepiny.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Rozpoczynając stosowanie karbamazepiny, dawkę produktu leczniczego Xeplion należy ponownie ocenić i, w razie potrzeby, zwiększyć. I odwrotnie, w przypadku przerwania stosowania karbamazepiny, dawkę produktu leczniczego Xeplion należy ponownie ocenić i, w razie potrzeby, zmniejszyć. Jednoczesne doustne podawanie pojedynczej dawki paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (12 mg) wraz z diwalproinianem sodu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (dwie tabletki 500 mg raz dziennie) spowodowało zwiększenie o ok. 50% wartości C max i AUC paliperydonu, prawdopodobnie w wyniku zwiększonego wchłaniania po podaniu doustnym. Ponieważ nie zaobserwowano wpływu na klirens ogólnoustrojowy, nie oczekuje się istotnej klinicznie interakcji między diwalproinianem sodu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i produktu leczniczego Xeplion podawanego domięśniowo. Nie zbadano tej interakcji w przypadku stosowania produktu leczniczego Xeplion.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xeplion z rysperydonem lub paliperydonem podawanym doustnie Ponieważ paliperydon jest głównym aktywnym metabolitem rysperydonu, należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania przez dłuższy czas rysperydonu lub doustnego paliperydonu z produktem leczniczym Xeplion. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Xeplion jednocześnie z innymi lekami przeciwpsychotycznymi są ograniczone. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xeplion z lekami psychostymulującymi Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z paliperydonem może prowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie jednego lub obu leków (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania paliperydonu podczas ciąży. Podawany domięśniowo palmitynian paliperydonu i podawany doustnie paliperydon nie wywoływały wad rozwojowych w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach, jednak zaobserwowano inne rodzaje szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Noworodki narażone na działanie paliperydonu w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane. Produktu leczniczego Xeplion nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to konieczne.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Paliperydon przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że może wpływać na organizm dziecka karmionego piersią, jeśli kobieta karmiąca przyjmuje dawki terapeutyczne leku. Produkt leczniczy Xeplion nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paliperydon może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na potencjalne działanie na układ nerwowy i wzrok, wiążące się z objawami takimi jak sedacja, senność, omdlenia, niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8). Dlatego należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani nie obsługiwali maszyn, aż do ustalenia indywidualnej podatności na działanie produktu leczniczego Xeplion.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszano następujące działania niepożądane leku: bezsenność, ból głowy, lęk, infekcję górnych dróg oddechowych, reakcje w miejscu wstrzyknięć, parkinsonizm, zwiększenie masy ciała, akatyzję, pobudzenie, sedację/senność, nudności, zaparcia, zawroty głowy, ból mięśniowo-szkieletowy, częstoskurcz, drżenie, ból w jamie brzusznej, wymioty, biegunkę, zmęczenie i dystonię. Akatyzja i sedacja/senność były zależne od wielkości dawki. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniżej wymieniono wszystkie działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania paliperydonu zgodnie z kategoriami częstości występowania w badaniach klinicznych palmitynianu paliperydonu . Przyjęto następujące określenia odnoszące się do częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane
Częstość
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznanaa
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, grypa	zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie pęcherza moczowego, zakażenie ucha, zapalenie migdałków, grzybica paznokci, zapalenie tkanki łącznej, ropieńpodskórny	zakażenie oka, zapalenie skóry wywołane przez roztocza,
Zaburzenia krwii układu chłonnego			zmniejszenie liczby leukocytów, niedokrwistość	neutropenia, trombocytopenia, zwiększenieliczby eozynofilów	agranulocytoza
Zaburzenia układu immunologicznego			nadwrażliwość		reakcja anafilak- tyczna
Zaburzenia endokrynologiczne		hiperprolaktynemiab		nieprawidłowe wydzielanie hormonu anty- diuretycznego, obecność glukozyw moczu
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		hiperglikemia, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu	cukrzycad, hiperinsulinemia, zwiększenie apetytu, jadłowstręt, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększone stężeniecholesterolu we krwi	cukrzycowa kwasica ketonowa, hipoglikemia, polidypsja	zatrucie wodne
Zaburzenia psychiczne	bezsennośće	pobudzenie, depresja, lęk	zaburzenia snu, mania, zmniejszone libido, nerwowość, koszmary senne	katatonia, stan splątania, somnambulizm, przytępiony afekt, anorgazmia	zaburzenia odżywiania związane ze snem

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego		parkinsonizmc, akatyzjac, sedacja/senność, dystoniac, zawroty głowy, dyskinezac, drżenie, ból głowy	późne dyskinezy, omdlenia, hiperaktywność psychomotoryczna, zawroty głowy związane z pozycją ciała, zaburzenia koncentracji, dyzartria, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezje	złośliwy zespół neuroleptyczny, niedokrwienie mózgu, brak reakcji na bodźce, utrata świadomości, zmniejszony poziom świadomości, napady drgawkowee, zaburzenia równowagi, nieprawidłowa koordynacja,kiwanie głową	śpiączka cukrzycowa
Zaburzenia oka			niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek, suche oko	jaskra, zaburzenia ruchów gałki ocznej, rotacyjne ruchy gałek ocznych, światłowstręt, zwiększonełzawienie, przekrwienie oczu	zespół wiotkiej tęczówki (śródoperacyjny)
Zaburzenia ucha i błędnika			zawroty głowy, szum w uszach, ból ucha
Zaburzenia serca		tachykardia	blok przedsionkowo- komorowy, zaburzenia przewodnictwa, wydłużenie odstępu QT w EKG, zespół tachykardii postawno- ortostatycznej, bradykardia, nieprawidłowy zapis EKG,kołatanie serca	migotanie przedsionków, niemiarowość zatokowa
Zaburzenia naczyniowe		nadciśnienie	niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne	zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, napadyzaczerwienienia	niedokrwienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa	duszność, ból gardła i krtani, krwawienie z nosa	zespół bezdechu śródsennego, zastój krwi w płucach, przekrwienie dróg oddechowych, rzężenia, świszczącyoddech	hiperwentylacja, zachłystowe zapalenie płuc, dysfonia

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit		ból w jamie brzusznej, wymioty, nudności, zaparcia, biegunka, niestrawność, ból zęba	dyskomfort w jamie brzusznej, zapalenie żołądka i jelit, dysfagia, suchość śluzówki jamy ustnej, wzdęcia	zapalenie trzustki, częściowa niedrożność jelit, obrzęk języka, nietrzymanie stolca, kamienie kałowe, zapaleniewarg	całkowita niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększenie aktywności aminotransferaz	zwiększenie aktywności gamma- glutamylo- transferazy, zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych		żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			pokrzywka, świąd, wysypka, łysienie, wyprysk, sucha skóra, rumień, trądzik	wysypka polekowa, hiperkeratoza, łojotokowe zapalenie skóry, łupież	zespół Stevensa- Johnsona/ toksyczna nekroliza naskórka, obrzęk naczyniorucho- wy, przebarwieniaskóry
Zaburzenia mięśniowo-szkiele- towe i tkanki łącznej		ból mięśniowo- szkieletowy, bóle pleców, ból stawów	zwiększone stężenie kinazy fosfokreatynowej we krwi, skurcze mięśni, sztywność stawów, osłabieniemięśni	rabdomioliza, obrzęk stawów	nieprawidłowa postawa ciała
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			nietrzymanie moczu, częstomocz, dysuria	zastój moczu
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy					noworodkowy zespół odsta- wienny (patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		brak miesiączki	zaburzenia erekcji, zaburzenia ejakulacji, zaburzenia miesiączkowaniae ginekomastia, mlekotok, zaburzenia seksualne, ból piersi	priapizm, dyskomfort piersi, obrzmienie, piersi, powiększenie piersi, wydzielina z pochwy

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		gorączka, astenia, zmęczenie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia	obrzęk twarzy, obrzęke, zwiększenie temperatury ciała, nieprawidłowy sposób chodzenia, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, złe samopoczucie, stwardnienie	hipotermia, dreszcze, pragnienie, zespół odstawienia leku, ropień w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia, torbiel w miejscu wstrzyknięcia,krwiak w miejscu wstrzyknięcia	zmniejszenie temperatury ciała, martwica w miejscu wstrzyknięcia, wrzód w miejscu wstrzyknięcia
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			upadek

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

a Częstość występowania działań niepożądanych została zakwalifikowana jako „nieznana”, gdyż nie stwierdzano ich w badaniach klinicznych palmitynianu paliperydonu. Pochodziły one albo ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, których częstości nie da się określić, albo z danych dotyczących rysperydonu (jakiejkolwiek postaci) lub doustnego paliperydonu uzyskanych z badań klinicznych i (lub) zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. b Patrz poniżej „Hiperprolaktynemia” c Patrz poniżej „Objawy pozapiramidowe”. d W badaniach z kontrolą placebo cukrzycę zgłaszano u 0,32% osób leczonych produktem leczniczym Xeplion w porównaniu do 0,39% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we wszystkich badaniach klinicznych wyniosła 0,65% u wszystkich osób leczonych produktem Xeplion.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

e Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną; Napady drgawkowe obejmują: uogólniony napad toniczno- kloniczny; Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty. Zaburzenia miesiączkowania obejmują: opóźnienia miesiączki, nieregularne miesiączkowanie, skąpe miesiączkowanie. Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania postaci farmaceutycznych rysperydonu Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tych substancji (w tym zarówno postaci doustnych, jak i postaci we wstrzyknięciach) odpowiadają sobie wzajemnie. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcja anafilaktyczna Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznej po wstrzyknięciu produktu leczniczego Xeplion u pacjentów, którzy wcześniej tolerowali doustne postacie rysperydonu lub paliperydonu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z miejscem wstrzyknięcia był ból. Nasilenie większości zgłaszanych reakcji określano jako łagodne do umiarkowanego. We wszystkich badaniach fazy 2 i 3 produktu leczniczego Xeplion w ocenie bólu w miejscu wstrzyknięcia przez badanych opartej na skali wzrokowo-analogowej wykazano tendencję do zmniejszania częstości występowania i natężenia odczucia z czasem. Wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego były postrzegane jako nieznacznie bardziej bolesne od analogicznego wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego. Pozostałe reakcje w miejscu wstrzyknięcia charakteryzowały się przeważnie łagodnym nasileniem i obejmowały stwardnienie (często), świąd (niezbyt często) i guzki (rzadko). Objawy pozapiramidowe (EPS) Objawy pozapiramidowe uwzględniały łącznie następujące zespoły objawów: parkinsonizm (w tym zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, sztywność typu koła zębatego, bradykinezja, hipokinezja, maskowata twarz, napięcie mięśni, akinezja, sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski, nieprawidłowy odruch gładziznowy oraz drżenie spoczynkowe w parkinsonizmie), akatyzja (w tym akatyzja, niepokój psychoruchowy, hiperkinezja, zespół niespokojnych nóg), dyskineza (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i mioklonia), dystonia (w tym dystonia, wzmożone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni, przykurcze mięśni, kurcz powiek, rotacja gałek ocznych, porażenie języka, skurcz mięśni twarzy, skurcz mięśni krtani, miotonia, opistotonus, skurcz części ustnej gardła, pleurototonus, skurcz języka i szczękościsk) oraz drżenie.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Należy zauważyć, że uwzględniono szersze spektrum objawów, które niekoniecznie mają pochodzenie pozapiramidowe. Zwiększenie masy ciała W trwającym 13 tygodni badaniu u pacjentów przyjmujących dawkę początkową 150 mg, częstość występowania nieprawidłowego zwiększenia masy ciała ≥7% była zależna od dawki i wynosiła 5% u badanych z grupy przyjmującej placebo oraz 6%, 8% i 13% w grupach stosujących produkt leczniczy Xeplion w dawkach odpowiednio 25 mg, 100 mg i 150 mg. W trwającej 33 tygodnie otwartej fazie przejściowej/podtrzymującej długoterminowego badania dotyczącego zapobiegania nawrotom, 12% badanych przyjmujących produkt leczniczy Xeplion spełniło to kryterium (zwiększenie masy ciała  7% od fazy podwójnie ślepej próby aż do punktu końcowego badania); średnia (SD) zmiana masy ciała od punktu wyjścia fazy otwartej wyniosła +0,7 (4,79) kg.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Hiperprolaktynemia W badaniach klinicznych zaobserwowano wzrost mediany stężenia prolaktyny w surowicy u badanych obu płci przyjmujących produkt leczniczy Xeplion. Działania niepożądane, które mogą wskazywać na zwiększone stężenie prolaktyny (np. brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia menstruacji, ginekomastia) wystąpiły ogółem u <1% badanych. Efekt klasy terapeutycznej W związku z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych mogą wystąpić następujące działania niepożądane: wydłużenie odstępu QT, niemiarowości komorowe (migotanie komór, tachykardia komorowa), nagły zgon z niewyjaśnionych przyczyn, zatrzymanie krążenia oraz częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes . Zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej oraz zakrzepicy żył głębokich, związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych (częstość występowania nieznana).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Na ogół spodziewane objawy przedmiotowe i podmiotowe są takie same, jak znane skutki farmakologiczne związane z przedawkowaniem paliperydonu, tj. senność i sedacja, częstoskurcz i niedociśnienie, wydłużenie odstępu QT oraz objawy pozapiramidowe. U pacjentów, którzy przedawkowali przyjmowany doustnie paliperydon zgłaszano przypadki częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes oraz migotanie komór. W razie ostrego stanu związanego z przedawkowaniem należy rozważyć możliwość jednoczesnego wpływu różnych leków. Postępowanie Oceniając potrzeby terapeutyczne oraz powrót do zdrowia należy uwzględnić przedłużone uwalnianie produktu leczniczego i długi okres półtrwania paliperydonu. Nie ma określonego antidotum na paliperydon. Należy zastosować doraźne środki zaradcze. Należy zapewnić i podtrzymywać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić właściwe natlenienie i wentylację.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedawkowanie

Należy natychmiast rozpocząć obserwację układu sercowo-naczyniowego, w tym stałe monitorowanie EKG pod kątem potencjalnych niemiarowości. W razie niedociśnienia i zapaści krążeniowej należy podjąć odpowiednie środki zaradcze, takie jak dożylne podawanie płynu i (lub) środków sympatykomimetycznych. W przypadku ciężkich objawów pozapiramidowych należy podać środki przeciwcholinergiczne. Należy kontynuować ścisły nadzór i obserwację, aż do wyzdrowienia pacjenta.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX13 Xeplion zawiera mieszaninę racemiczną (+)- i (-)-paliperydonu. Mechanizm działania Paliperydon jest selektywnym czynnikiem blokującym działanie monoamin, którego właściwości farmakologiczne różnią się od właściwości neuroleptyków klasycznych. Paliperydon silnie wiąże się z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 i dopaminergicznymi D2. Blokuje także receptory alfa 1-adrenergiczne i nieznacznie słabiej receptory H1-histaminergiczne i alfa 2-adrenergiczne. Aktywność farmakologiczna enancjomerów (+)- i (-)-paliperydonu jest podobna pod względem jakościowym i ilościowym. Paliperydon nie wiąże się z receptorami cholinergicznymi. Chociaż paliperydon jest silnym antagonistą receptorów D2, co, jak się uważa, łagodzi objawy wytwórcze schizofrenii, powoduje rzadziej stany kataleptyczne i w mniejszym stopniu hamuje funkcje motoryczne niż klasyczne neuroleptyki.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dominujący ośrodkowy antagonizm serotoniny może zmniejszać tendencję paliperydonu do powodowania pozapiramidowych działań niepożądanych. Skuteczność kliniczna Leczenie nawrotu schizofrenii Skuteczność produktu leczniczego Xeplion w leczeniu nawrotu schizofrenii oceniono w czterech podwójnie zaślepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo krótkoterminowych badaniach (jedno trwające 9 tygodni i trzy trwające 13 tygodni), polegających na podawaniu stałej dawki dorosłym, hospitalizowanym pacjentom z nawrotem, spełniających kryteria klasyfikacji schizofrenii DSM-IV. W badaniach tych stałą dawkę produktu leczniczego Xeplion podawano w dniach: 1., 8. i 36. badania trwającego 9 tygodni oraz dodatkowo w 64. dniu badania trwającego 13 tygodni. Podczas leczenia nawrotu schizofrenii produktem leczniczym Xeplion nie było potrzebne doustne podawanie dodatkowyc h leków przeciwpsychotycznych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej punktacji skali objawów pozytywnych i negatywnych (ang. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), co przedstawiono w poniższej tabeli. Skala PANSS to zwalidowany wielopozycyjny spis składający się z pięciu czynników do oceny objawów pozytywnych, negatywnych, dezorganizacji myślenia, niekontrolowanej wrogości/podniecenia oraz lęku/depresji. Funkcjonowanie oceniono za pomocą skali funkcjonowania indywidualnego i społecznego (ang. Personal and Social Performance , PSP). Skala PSP jest zwalidowaną skalą, używaną przez lekarzy klinicystów, służącą do określania funkcjonowania indywidualnego i społecznego w czterech obszarach: aktywności użytecznych społecznie (praca i nauka), związków osobistych i społecznych, dbałości o higienę osobistą oraz zachowań agresywnych i zakłócających porządek.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu trwającym 13 tygodni (n = 636), porównującym działanie trzech stałych dawek produktu leczniczego Xeplion (początkowe wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego 150 mg, a następnie 3 dawki podane do mięśnia pośladkowego lub naramiennego: 25 mg/4 tygodnie, 100 mg/4 tygodnie lub 150 mg/4 tygodnie) do placebo, wszystkie trzy dawki produktu leczniczego Xeplion wykazały działanie lepsze od placebo pod względem poprawy całkowitej punktacji w skali PANSS. W tym badaniu w grupach leczonych dawkami 100 mg/4 tygodnie oraz 150 mg/4 tygodnie wykazano statystyczną przewagę nad placebo pod względem punktacji w skali PSP. Nie dotyczyło to dawki 25 mg/4 tygodnie. Wyniki te potwierdzają skuteczność produktu w ciągu całego okresu leczenia i poprawę punktacji w skali PANSS. Zaobserwowano je już w 4. dniu, natomiast do 8. dnia nastąpiło wyraźne rozróżnienie wyników w grupach przyjmujących produkt leczniczy Xeplion w dawkach 25 mg i 150 mg w porównaniu do grupy przyjmującej placebo.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne badania dostarczyły statystycznie istotnych wyników przemawiających na korzyść produktu leczniczego Xeplion, oprócz dawki 50 mg w jednym badaniu (patrz tabela poniżej).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita punktacja w skali objawów pozytywnych i negatywnych w schizofrenii (PANSS) — zmiana z punktu wyjścia do punktu końcowego — ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward, LOCF) dla badań R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 iR092670-PSY-3007: Zestaw analiz skuteczności podstawowej
	Placebo	25 mg	50 mg	100 mg	150 mg
R092670-PSY-3007*Średnia wyjściowa (SD) Średnia zmiana (SD) Wartość p (vs. placebo)	n = 16086,8 (10,31)-2,9 (19,26)--	n = 15586,9 (11,99)-8,0 (19,90)0,034	--	n = 16186,2 (10,77)-11,6 (17,63)< 0,001	n = 16088,4 (11,70)-13,2 (18,48)< 0,001
R092670-PSY-3003Średnia wyjściowa (SD) Średnia zmiana (SD) Wartość p (vs. placebo)	n = 13292,4 (12,55)-4,1 (21,01)--	--	n = 9389,9 (10,78)-7,9 (18,71)0,193	n = 9490,1 (11,66)-11,0 (19,06)0,019	n = 3092,2 (11,72)-5,5 (19,78)--
R092670-PSY-3004	n = 125	n = 129	n = 128	n = 131
Średnia wyjściowa (SD)	90,7 (12,22)	90,7 (12,25)	91,2 (12,02)	90,8 (11,70)
Średnia zmiana (SD)	-7,0 (20,07)	-13,6 (21,45)	-13,2 (20,14)	-16,1 (20,36)	--
Wartość p (vs. placebo)	--	0,015	0,017	< 0,001
R092670-SCH-201	n = 66		n = 63	n = 68
Średnia wyjściowa (SD)	87,8 (13,90)		88,0 (12,39)	85,2 (11,09)
Średnia zmiana (SD)	6,2 (18,25)	--	-5,2 (21,52)	-7,8 (19,40)	--
Wartość p (vs. placebo)	--		0,001	< 0,0001

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* W przypadku badania R092670-PSY-3007 dawkę początkową wynoszącą 150 mg podano wszystkim pacjentom przyjmującym produkt leczniczy Xeplion w 1. dniu, a następnie podawano im później przydzieloną dawkę. Uwaga: ujemna zmiana punktacji oznacza poprawę. Utrzymywanie kontroli objawów i opóźnianie nawrotu schizofrenii Skuteczność produktu leczniczego Xeplion w utrzymywaniu kontroli objawów i opóźnianiu nawrotu schizofrenii ustalono w długoterminowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przy użyciu zmiennych dawek, przeprowadzonym z udziałem 849 osób dorosłych, niebędących w podeszłym wieku i spełniających kryteria klasyfikacji schizofrenii DSM-IV. Badanie to składało się z otwartego trwającego 33 tygodnie etapu leczenia fazy ostrej i stabilizacji, randomizowanego podwójnie zaślepionego kontrolowanego placebo etapu obserwacji pod kątem nawrotu choroby oraz trwającego 52 tygodnie otwartego okresu dodatkowego.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu dawki produktu leczniczego Xeplion wynosiły 25, 50, 75 i 100 mg i były podawane co miesiąc; dawka 75 mg była dozwolona wyłącznie w trwającym 52 tygodnie otwartym okresie dodatkowym. Badane osoby początkowo otrzymywały elastycznie dobierane dawki (25-100 mg) produktu leczniczego Xeplion w 9-tygodniowym okresie przejściowym, po czym nastąpił trwający 24 tygodnie okres podtrzymujący, w którym wymagano, aby punktacja w skali PANSS wyniosła dla badanych ≤ 75. Dostosowanie dawki było dozwolone jedynie w ciągu pierwszych 12 tygodni okresu podtrzymującego. Łącznie 410 stabilnych pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej produkt leczniczy Xeplion [mediana czasu trwania wynosiła 171 dni (zakres: od 1 do 407 dni)] lub grupy przyjmującej placebo [mediana czasu trwania wynosiła 105 dni (zakres: od 8 do 441 dni)] aż do nawrotu objawów schizofrenii w trakcie podwójnie zaślepionego etapu badania o różnym czasie trwania.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie przerwano wcześniej ze względu na skuteczność, gdyż zaobserwowano znacznie dłuższy czas do nawrotu choroby (p < 0,0001, Rys. 1) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Xeplion w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 4,32; 95% przedział ufności (CI): 2,4-7,7).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1 : Wykres Kaplan-Meier'a przedstawiający czas do nawrotu — analiza pośrednia (zestaw analiz pośrednich według zamiaru leczenia ITT) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xeplion we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze schizofrenią (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Palmitynian paliperydonu jest estrem palmitynowym, prolekiem paliperydonu. Z powodu bardzo małej rozpuszczalności w wodzie, palmitynian paliperydonu po wstrzyknięciu domięśniowo rozpuszcza się powoli, zanim zostanie zhydrolizowany do paliperydonu i wchłonięty do krążenia ustrojowego. Po podaniu domięśniowym pojedynczej dawki stężenie paliperydonu w osoczu stopniowo wzrasta, osiągając wartość maksymalną przy medianie czasu T max wynoszącej 13 dni. Uwalnianie substancji czynnej rozpoczyna się już w 1. dniu i trwa przez co najmniej 4 miesiące. Po wstrzyknięciu domięśniowo pojedynczych dawek (25-150 mg) do mięśnia naramiennego zaobserwowano stężenie C max większe o ok. 28% w porównaniu do wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego. Dwa początkowe wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego dawki 150 mg w 1. dniu i dawki 100 mg w 8. dniu ułatwiają szybkie uzyskanie stężeń terapeutycznych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil uwalniania i schemat dawkowania produktu leczniczego Xeplion umożliwia utrzymanie tych stężeń. Całkowita ekspozycja na paliperydon po podaniu produktu leczniczego Xeplion była proporcjonalna do dawki w zakresie 25-150 mg i mniejsza niż proporcjonalna do dawki pod względem C max dla dawek przekraczających 50 mg. Średnia proporcja stężenia maksymalnego do stężenia minimalnego w stanie stacjonarnym w przypadku dawki 100 mg produktu leczniczego Xeplion wyniosła 1,8 po podaniu do mięśnia pośladkowego i 2,2 po podaniu do mięśnia naramiennego. Mediana pozornego okresu półtrwania paliperydonu po podaniu produktu leczniczego Xeplion w dawce z zakresu 25-150 mg wynosiła od 25 do 49 dni. Całkowita dostępność biologiczna palmitynianu paliperydonu po podaniu produktu leczniczego Xeplion wynosi 100%. Po podaniu palmitynianu paliperydonu enancjomery (+) i (-) paliperydonu przechodzą przemianę wzajemną, osiągając stosunek (+) do (-) wartości AUC wynoszący około 1,6-1,8.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiązanie mieszaniny racemicznej paliperydonu przez białka osocza wynosi 74%. Metabolizm i eliminacja Tydzień po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg natychmiast uwalnianego 14 C-paliperydonu 59% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem, co oznacza, że paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę. Około 80% podanej dawki znakowanej radioaktywnie wykryto w moczu, a 11% w kale. Zidentyfikowano in vivo cztery szlaki metaboliczne, z których żaden nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki: dealkilację, hydroksylację, odwodornienie i odłączenie benzizoksazolu. Chociaż wyniki badań in vitro sugerowały, że w metabolizmie paliperydonu mogą uczestniczyć izoenzymy CYP2D6 i CYP3A4, w badaniach in vivo nie uzyskano dowodów na to, że odgrywają one istotną rolę w metabolizmie paliperydonu.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analizy farmakokinetyki przeprowadzone w populacji wskazują na brak dostrzegalnej różnicy klirensu paliperydonu po podaniu doustnym tego leku między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem P-gp i w dużych stężeniach hamuje w nieznacznym stopniu P-gp. Znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane; brak danych in vivo . Porównanie iniekcji długodziałającego palmitynianu paliperydonu do doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu Produkt leczniczy Xeplion opracowano w taki sposób, że dostarcza paliperydon przez miesiąc, podczas gdy paliperydon doustny o przedłużonym uwalnianiu jest podawany codziennie.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Początkowy schemat dawkowania produktu leczniczego Xeplion (150 mg/100 mg do mięśnia naramiennego w 1. dniu/8. dniu) ma na celu szybkie osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia paliperydonu podczas rozpoczynania terapii bez dodatkowego stosowania leku doustnie. Ogólnie, całkowite stężenia początkowe produktu leczniczego Xeplion znajdują się w zakresie ekspozycji obserwowanym po podaniu doustnym dawki 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu. Zastosowanie schematu początkowego dawkowania produktu leczniczego Xeplion umożliwiło pacjentom zachowanie zakresu ekspozycji odpowiadającego doustnej dawce 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu, nawet w dniach przed podaniem dawki (8. dzień i 36. dzień). Z powodu różnic między średnimi profilami farmakokinetycznymi tych dwóch produktów leczniczych, należy zachować ostrożność podczas bezpośredniego porównywania ich właściwości farmakokinetycznych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę. Chociaż nie zbadano skutków stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh), którym podawano doustnie paliperydon, stężenia wolnego paliperydonu w osoczu były podobne do stężeń u osób z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących podawania paliperydonu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zbadano skutki podawania doustnego pojedynczej dawki paliperydonu wynoszącej 3 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu pacjentom z różną czynnością nerek. Eliminacja paliperydonu zmniejszała się wraz ze zmniejszaniem szacunkowego klirensu kreatyniny.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony o średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min), o 64% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min) i 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = 10 do < 30 ml/min), co odpowiada odpowiednio 1,5; 2,6 i 4,8-krotnemu średniemu wzrostowi ekspozycji (AUC inf ) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie ograniczonej liczby obserwacji pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek, u których stosowano produkt leczniczy Xeplion, oraz symulacji farmakokinetycznych, zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała różnic farmakokinetyki związanych z wiekiem. Wskaźnik masy ciała (ang.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Body M ass I ndex, BMI)/masa ciała Badania farmakokinetyki palmitynianu paliperydonu wykazały nieznacznie niższe stężenia paliperydonu w osoczu (10-20%) u pacjentów z nadwagą lub otyłych w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.2). Rasa Analiza farmakokinetyki w populacji danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu nie ujawniła zależnej od rasy różnicy w farmakokinetyce paliperydonu po podaniu produktu leczniczego Xeplion. Płeć Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pomiędzy mężczyznami i kobietami. Palenie tytoniu Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla izoenzymu CYP1A2; palenie tytoniu nie powinno mieć zatem wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Nie badano wpływu palenia tytoniu na farmakokinetykę produktu leczniczego Xeplion.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki w populacji na podstawie danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu ujawniła nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do osób niepalących. Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu domięśniowym palmitynianu paliperydonu (postać podawana co miesiąc) oraz doustnym paliperydonu u szczurów i psów wykazały skutki głównie farmakologiczne, takie jak sedacja i efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły sutkowe i narządy płciowe. U zwierząt, którym podawano palmitynian paliperydonu, zaobserwowano reakcję zapalną w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego. Sporadycznie tworzył się ropień. W badaniach reprodukcji u szczurów z zastosowaniem rysperydonu podawanego doustnie, który u szczurów i ludzi jest w znacznym stopniu przekształcany do paliperydonu, obserwowano niepożądane działania na masę urodzeniową i przeżywalność potomstwa. Po domięśniowym podaniu palmitynianu paliperydonu ciężarnym samicom szczurów w dawkach do 160 mg/kg/dobę włącznie, co odpowiada 4,1-krotności poziomu ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce wynoszącej 150 mg, nie zaobserwowano embriotoksyczności ani wad rozwojowych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu ciężarnym zwierzętom innych antagonistów dopaminy wystąpił negatywny wpływ na zdolność uczenia się i rozwój motoryczny potomstwa. Palmitynian paliperydonu oraz paliperydon nie wykazują działania genotoksycznego. W badaniach działania rakotwórczego doustnie podanego rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej (myszy), hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (szczury) i gruczolaków gruczołu sutkowego (u obu gatunków). Potencjał rakotwórczy podawanego domięśniowo palmitynianu paliperydonu oceniono u szczurów. Badania wykazały statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka gruczołu sutkowego u samic szczurów po dawkach 10, 30 i 60 mg/kg/miesiąc. U samców szczurów wykazano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolaków i nowotworów złośliwych gruczołu sutkowego po dawkach 30 i 60 mg/kg/miesiąc, co odpowiada 1,2- oraz 2,2-krotności poziomu ekspozycji po najwyższej zalecanej u ludzi dawce, wynoszącej 150 mg.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Guzy te mogą być związane z przedłużonym antagonizmem receptorów D2 oraz hiperprolaktynemią. Znaczenie tych wyników badań dotyczących guzów u gryzoni w odniesieniu do ryzyka u ludzi jest nieznane.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 20 Glikol polietylenowy 4000 Kwas cytrynowy jednowodny Disodu wodorofosforan bezwodny Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 25 mg 0,25 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniem i kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igła 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) z zabezpieczeniem i igła 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem. 50 mg 0,5 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniem i kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igła 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) z zabezpieczeniem i igła 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dane farmaceutyczne

75 mg 0,75 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniem i kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igła 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) z zabezpieczeniem i igła 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem. 100 mg 1 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniem i kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igła 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) z zabezpieczeniem i igła 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem. 150 mg 1,5 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniem i kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igła 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) z zabezpieczeniem i igła 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem. Wielkość opakowania: Opakowanie zawiera 1 ampułkostrzykawkę i 2 igły.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xeplion 25 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 50 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 75 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 100 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 150 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 25 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 39 mg palmitynianu paliperydonu w 0,25 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 25 mg paliperydonu. 50 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 78 mg palmitynianu paliperydonu w 0,5 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 50 mg paliperydonu. 75 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 117 mg palmitynianu paliperydonu w 0,75 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 75 mg paliperydonu.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

100 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 156 mg palmitynianu paliperydonu w 1 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 100 mg paliperydonu. 150 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 234 mg palmitynianu paliperydonu w 1,5 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 150 mg paliperydonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. Zawiesina ma kolor biały do białawego (kolor złamanej bieli). Odczyn pH zawiesiny jest obojętny (około 7,0).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xeplion jest wskazany w leczeniu podtrzymującym schizofrenii u stabilnych dorosłych pacjentów leczonych paliperydonem lub rysperydonem. U wybranych dorosłych pacjentów ze schizofrenią, którzy reagowali wcześniej na doustny paliperydon lub rysperydon, można stosować produkt leczniczy Xeplion bez uprzedniej stabilizacji za pomocą terapii doustnej, jeśli objawy psychotyczne są łagodne do umiarkowanych i wskazana jest terapia w postaci długodziałających iniekcji.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaleca się rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Xeplion od dawki 150 mg w 1. dniu leczenia i 100 mg tydzień później (8. dzień). W obu przypadkach produkt leczniczy należy podawać do mięśnia naramiennego, aby szybko uzyskać stężenie terapeutyczne (patrz punkt 5.2). Trzecią dawkę należy podać miesiąc po podaniu drugiej dawki inicjującej. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 75 mg, podawane co miesiąc; u niektórych pacjentów korzystne może być stosowanie mniejszej lub większej dawki w zalecanym zakresie od 25 do 150 mg, zależnie od indywidualnej tolerancji leku i (lub) skuteczności. Pacjenci z nadwagą lub otyli mogą wymagać dawek z górnego zakresu (patrz punkt 5.2). Po podaniu drugiej dawki inicjującej comiesięczne dawki podtrzymujące można wstrzykiwać do mięśnia naramiennego lub pośladkowego. Dostosowanie dawki podtrzymującej można przeprowadzać co miesiąc.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dawkowanie

Podczas dostosowywania dawki należy uwzględnić charakterystykę przedłużonego uwalniania produktu leczniczego Xeplion (patrz punkt 5.2), ponieważ całkowity efekt leczniczy podawania dawek podtrzymujących może nie być widoczny przez kilka miesięcy. Zamiana z doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu lub doustnego rysperydonu na produkt leczniczy Xeplion Stosowanie produktu leczniczego Xeplion należy rozpocząć, jak opisano powyżej, na początku punktu 4.2. U pacjentów uprzednio ustabilizowanych przy użyciu różnych dawek paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, można uzyskać podobną ekspozycję na paliperydon w stanie stacjonarnym stosując terapię podtrzymującą produktem leczniczym Xeplion podawanym co miesiąc w postaci wstrzyknięć. Dawki podtrzymujące produktu leczniczego Xeplion konieczne do uzyskania podobnych ekspozycji w stanie stacjonarnym przedstawiono poniżej:

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dawkowanie

Dawki paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i produktu leczniczego Xeplion konieczne do uzyskania podobnych ekspozycji w stanie stacjonarnym na paliperydon w czasie terapii podtrzymującej
Poprzednia dawka paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu	Wstrzyknięcie produktu leczniczego Xeplion
3 mg na dobę	25-50 mg co miesiąc
6 mg na dobę	75 mg co miesiąc
9 mg na dobę	100 mg co miesiąc
12 mg na dobę	150 mg co miesiąc

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dawkowanie

W momencie rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Xeplion, można przerwać podawanie stosowanego wcześniej doustnego paliperydonu lub doustnego rysperydonu. U niektórych pacjentów korzystne może być stopniowe wycofywanie wcześniej stosowanego leku. Niektórzy pacjenci przestawieni z większych doustnych dawek paliperydonu (np. 9-12 mg na dobę) na produkt leczniczy Xeplion wstrzykiwany do mięśnia pośladkowego, mogą przez pierwsze 6 miesięcy po zmnianie wykazywać mniejszą ekspozycję na paliperydon w osoczu. Dlatego przez pierwsze 6 miesięcy można, alternatywnie, rozważyć wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego. Zamiana z rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu na produkt leczniczy Xeplion Przestawiając pacjenta z leczenia rysperydonem w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu na leczenie produktem leczniczym Xeplion, należy zastąpić nim następne zaplanowane wstrzyknięcie. Następnie należy kontynuować stosowanie produktu leczniczego Xeplion w odstępach miesięcznych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dawkowanie

Nie jest wymagany tygodniowy rozpoczynający schemat dawkowania, obejmujący wstrzyknięcia domięśniowe (odpowiednio w 1. dniu i 8. dniu), opisany powyżej w punkcie 4.2. Pacjenci, których stan ustabilizowano wcześniej za pomocą różnych dawek rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu, mogą osiągnąć podobną ekspozycję na paliperydon w stanie stacjonarnym podczas leczenia podtrzymującego comiesięcznymi dawkami produktu leczniczego Xeplion, zgodnie z poniższym:

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dawkowanie

Dawki rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu i dawki produktu leczniczego Xeplion, wymagane do osiągnięcia podobnej ekspozycji na paliperydon w stanie stacjonarnym
Poprzednia dawka rysperydonu w postaci iniekcji oprzedłużonym działaniu	Wstrzyknięcie produktu leczniczegoXeplion
25 mg co 2 tygodnie	50 mg co miesiąc
37,5 mg co 2 tygodnie	75 mg co miesiąc
50 mg co 2 tygodnie	100 mg co miesiąc

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dawkowanie

Leki przeciwpsychotyczne należy odstawiać zgodnie z odpowiednimi informacjami dotyczącymi przepisywania produktu. Przerywając stosowanie produktu leczniczego Xeplion, należy wziąć pod uwagę przedłużony charakter jego uwalniania. Należy okresowo oceniać potrzebę kontynuacji stosowania leku zwalczającego objawy pozapiramidowe (ang. extrapyramidal symptoms , EPS). Pominięte dawki Unikanie pominiętych dawek Zaleca się podanie drugiej dawki początkowej produktu leczniczego Xeplion tydzień po podaniu pierwszej dawki. Aby uniknąć pominięcia dawki, pacjentom można podać drugą dawkę 4 dni przed lub po wyznaczonym terminie jednego tygodnia (8. dnia). Podobnie, trzecią i kolejne dawki po schemacie dawkowania wstępnego, zaleca się podawać w odstępach comiesięcznych. Aby uniknąć pominięcia comiesięcznej dawki, pacjentom można podać wstrzyknięcie do 7 dni przed lub po upłynięciu miesięcznego terminu. Jeśli opuszczono ustalony termin drugiego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion (8.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dawkowanie

dzień ± 4 dni), zalecane ponowne rozpoczęcie dawkowania zależy od tego, ile czasu upłynęło od pierwszego wstrzyknięcia. Pominięcie drugiej dawki początkowej (< 4 tygodnie od pierwszego wstrzyknięcia) Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia upłynęło mniej niż 4 tygodnie, pacjentowi należy jak najszybciej podać drugą dawkę wynoszącą 100 mg do mięśnia naramiennego. Po 5 tygodniach od pierwszego wstrzyknięcia (niezależnie od terminu drugiego wstrzyknięcia) pacjentowi należy podać trzecią dawkę produktu leczniczego Xeplion, wynoszącą 75 mg, do mięśnia naramiennego lub pośladkowego. Następnie należy przestrzegać zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. Pominięcie drugiej dawki początkowej (4-7 tygodni od pierwszego wstrzyknięcia) Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło od 4 do 7 tygodni, należy wznowić dawkowanie, rozpoczynając od dwóch wstrzyknięć po 100 mg w następujący sposób: 1.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dawkowanie

wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego najszybciej, jak to możliwe 2. kolejne wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego tydzień później 3. wznowienie zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. Pominięcie drugiej dawki początkowej (> 7 tygodni od pierwszego wstrzyknięcia) Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło ponad 7 tygodni, należy rozpocząć dawkowanie zgodnie z zamieszczonym powyżej opisem zalecanego rozpoczęcia dawkowania produktu leczniczego Xeplion. Pominięcie comiesięcznej dawki podtrzymującej (od 1 miesiąca do 6 tygodni) Po rozpoczęciu leczenia zaleca się comiesięczny cykl stosowania produktu leczniczego Xeplion. Jeśli od ostatniego wstrzyknięcia upłynęło mniej niż 6 tygodni, należy możliwie jak najszybciej podać ustaloną poprzednio dawkę stabilizującą. Następnie podawać dawkę w miesięcznych odstępach.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dawkowanie

Pominięcie comiesięcznej dawki podtrzymującej (>6 tygodni do 6 miesięcy) Jeśli od ostatniego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło więcej niż 6 tygodni, zalecenia są następujące: U pacjentów stabilnych po dawce od 25 do 100 mg 1. możliwie jak najszybsze wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego takiej samej dawki, na jakiej poprzednio utrzymywał się stabilny stan pacjenta 2. kolejne wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego (takiej samej dawki) tydzień później (8. dzień) 3. wznowienie zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. U pacjentów stabilnych po dawce 150 mg 1. możliwie jak najszybsze wstrzyknięcie dawki 100 mg do mięśnia naramiennego 2. kolejne wstrzyknięcie dawki 100 mg do mięśnia naramiennego tydzień później (8. dzień) 3.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dawkowanie

wznowienie zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. Pominięcie comiesięcznej dawki podtrzymującej (> 6 miesięcy) Jeśli od ostatniego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło ponad 6 miesięcy, należy rozpocząć dawkowanie zgodnie z zamieszczonym powyżej opisem zalecanego rozpoczęcia dawkowania produktu leczniczego Xeplion. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u osób w wieku >65 lat. Ogólnie, zalecane dawkowanie produktu leczniczego Xeplion u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek jest takie samo, jak u młodszych dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dawkowanie

Ponieważ jednak u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek może być upośledzona, konieczne może być dostosowanie dawki (zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek patrz: Zaburzenia czynności nerek ). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono systematycznych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od ≥50 do <80 ml/min) zaleca się rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Xeplion od dawki wynoszącej 100 mg w 1. dniu leczenia i 75 mg tydzień później. Obie dawki należy podawać do mięśnia naramiennego. Zalecana comiesięczna dawka podtrzymująca wynosi 50 mg, a możliwy zakres to 25 do 100 mg, w zależności od tolerancji pacjenta na lek i (lub) skuteczności.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny <50 ml/min) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Jak wskazuje doświadczenie zebrane podczas stosowania doustnego paliperydonu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano skutków przyjmowania paliperydonu przez pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego zaleca się ostrożność w przypadku leczenia tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xeplion u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Xeplion jest przeznaczony wyłącznie do stosowania domięśniowego. Nie wolno go podawać żadną inną drogą. Należy go wstrzykiwać powoli, głęboko do mięśnia naramiennego lub pośladkowego.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dawkowanie

Każde wstrzyknięcie powinien wykonać pracownik personelu medycznego. Dawkę należy podawać w pojedynczym wstrzyknięciu. Nie należy jej podawać w podzielonych wstrzyknięciach. Dawki początkowe w dniach: 1. i 8. należy podawać do mięśnia naramiennego w celu szybkiego uzyskania stężenia terapeutycznego (patrz punkt 5.2). Po podaniu drugiej dawki inicjującej, comiesięczne dawki podtrzymujące można podawać do mięśnia naramiennego lub pośladkowego. W razie bólu w miejscu wstrzyknięcia, jeśli pacjent źle znosi związany z tym dyskomfort, należy rozważyć zamianę z wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego na wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego, i odwrotnie (patrz punkt 4.8). Zaleca się także zmiany strony lewej i prawej (patrz poniżej). W celu uzyskania informacji dotyczących przygotowania i stosowania produktu leczniczego Xeplion patrz Ulotka dla Pacjenta (Informacje przeznaczone wyłącznie dla personelu medycznego lub pracowników ochrony zdrowia).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dawkowanie

Wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego Zalecany rozmiar igły do wstrzyknięć początkowych i podtrzymujących produktu leczniczego Xeplion do mięśnia naramiennego zależy od masy ciała pacjenta. Dla osób o masie ciała  90 kg zaleca się używanie igły w rozmiarze 1½ cala, 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Dla osób o masie ciała <90 kg zaleca się używanie igły w rozmiarze 1 cal, 23 G (25,4 mm x 0,64 mm). Wstrzyknięcia należy wykonywać naprzemiennie do obu mięśni naramiennych. Wstrzyknięcie do mięśnia pośladkowego Zalecany rozmiar igły do wstrzyknięć podtrzymujących produktu leczniczego Xeplion do mięśnia pośladkowego wynosi 1½ cala, 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Wstrzyknięcia należy wykonać w górnej zewnętrznej ćwiartce mięśnia pośladkowego. Wstrzyknięcia należy wykonywać naprzemiennie do obu mięśni pośladkowych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zastosowanie u pacjentów w stanie silnego pobudzenia lub w ostrym stanie psychotycznym Produktu leczniczego Xeplion nie należy stosować do leczenia silnego pobudzenia ani ostrych stanów psychotycznych, gdy wymagane jest natychmiastowe złagodzenie objawów. Odstęp QT Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon przepisywany jest pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, a także podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT. Złośliwy zespół neuroleptyczny Podczas przyjmowania paliperydonu zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome , NMS), charakteryzującego się: podwyższeniem temperatury ciała, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto może wystąpić mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta rozwiną się objawy przedmiotowe lub podmiotowe wskazujące na zespół NMS, należy przerwać stosowanie paliperydonu. Późne dyskinezy/objawy pozapiramidowe Produkty lecznicze o właściwościach antagonistycznych w stosunku do receptorów dopaminy były kojarzone z pojawianiem się późnych dyskinez, charakteryzujących się rytmicznymi ruchami mimowolnymi, głównie języka i (lub) twarzy. Jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy późnych dyskinez, należy rozważyć przerwanie stosowania wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym paliperydonu. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki psychostymulujące (np. metylofenidat) i paliperydon, gdyż mogą wystąpić objawy pozapiramidowe podczas dostosowywania dawki jednego lub obu leków.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się stopniowe wycofywanie terapii stymulantem (patrz punkt 4.5) Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza Podczas stosowania produktu leczniczego Xeplion stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (< 1/10 000 pacjentów). Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią/neutropenią w wywiadzie należy obserwować przez pierwsze kilka miesięcy leczenia. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego Xeplion przy pierwszym objawie istotnego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych. Pacjentów ze znaczącą klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji, oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów < 1 x 10 9 /l) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xeplion i badać liczbę leukocytów do momentu powrotu wyniku do normy. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko stwierdzano reakcje anafilaktyczne u pacjentów, którzy wcześniej tolerowali doustny rysperydon lub doustny paliperydon (patrz punkty 4.1 i 4.8). Jeśli wystąpią reakcje nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xeplion, wdrożyć w razie potrzeby odpowiednie środki wspomagające i obserwować pacjenta do czasu ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (patrz punkty 4.3 i 4.8). Hiperglikemia i cukrzyca Podczas leczenia paliperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenia przebiegu wcześniej występującej cukrzycy w tym śpiączkę cukrzycową i kwasicę ketonową. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej zgodnie z wytycznymi terapii przeciwpsychotycznej.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów leczonych produktem leczniczym Xeplion, należy obserwować pod kątem występowania objawów hiperglikemii (takich jak: polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii. Zwiększenie masy ciała Podczas stosowania produktu Xeplion zgłaszano znaczne zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała. Stosowanie u pacjentów z nowotworami zależnymi od prolaktyny Badania hodowli tkankowych sugerują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworów piersi u ludzi. Chociaż w badaniach klinicznych i epidemiologicznych nie wykazano dotychczas wyraźnego związku ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentek z wywiadem medycznym w tym kierunku. Paliperydon należy stosować ostrożnie u pacjentów z wcześniej występującym nowotworem, który może być zależny od prolaktyny.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipotonia ortostatyczna Ze względu na działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne paliperydon może wywoływać u niektórych pacjentów hipotonię ortostatyczną. Na podstawie zebranych danych pochodzących z trzech sześciotygodniowych, kontrolowanych placebo badań z użyciem podawanych doustnie tabletek paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu w ustalonej dawce (3, 6, 9 i 12 mg) stwierdzono niedociśnienie ortostatyczne u 2,5% badanych przyjmujących doustnie paliperydon i 0,8% badanych przyjmujących placebo. Produkt leczniczy Xeplion należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np. niewydolnością serca, zawałem lub niedokrwieniem serca albo zaburzeniami przewodnictwa), chorobą naczyń mózgowych lub stanami predysponującymi pacjenta do niedociśnienia (np. odwodnienie i hipowolemia).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Drgawki Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów, u których występowały wcześniej drgawki lub stany mogące obniżać próg drgawkowy. Zaburzenia czynności nerek Stężenia paliperydonu w osoczu są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dlatego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugh). Zaleca się ostrożność podczas stosowania paliperydonu u takich pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem Nie badano stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, u których występuje ryzyko udaru mózgu, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Xeplion. Prezentowane poniżej informacje uzyskano dla rysperydonu, ale przyjmuje się je jako wiążące również dla paliperydonu. Śmiertelność ogólna W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną, w grupie pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną, stwierdzono większe ryzyko zgonu niż w grupie placebo. Wśród pacjentów leczonych rysperydonem śmiertelność wyniosła 4% w porównaniu do 3,1% u pacjentów przyjmujących placebo. Zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych u pacjentów z otępieniem stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne, w tym rysperydon, arypiprazol i olanzapinę, wystąpiło około 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy'ego Lekarz przepisujący produkt leczniczy Xeplion pacjentowi z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy'ego (ang. Dementia with Lewy Bodies, DLB) powinien rozważyć stosunek ryzyka do korzyści, ze względu na podwyższone w tych grupach pacjentów ryzyko wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS), jak również zwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne. Zwiększona wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne może manifestować się splątaniem, zaburzeniem świadomości, niestabilnością postawy z częstymi upadkami, co towarzyszy objawom pozapiramidowym. Priapizm Donoszono o przypadkach priapizmu wywołanych przez leki przeciwpsychotyczne (do których należy rysperydon) o działaniu blokującym receptory alfa-adrenergiczne.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano również przypadki priapizmu wywołane przez paliperydon podawany doustnie, będący aktywnym metabolitem rysperydonu. Należy poinformować pacjentów, aby zgłosili się pilnie do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią w ciągu 4 godzin. Regulacja temperatury ciała Lekom przeciwpsychotycznym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżania temperatury podstawowej ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadku przypisywania produktu leczniczego Xeplion pacjentom, którzy mogą znaleźć się w sytuacjach sprzyjających podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np.: podejmujących intensywny wysiłek fizyczny, narażonych na działanie skrajnie wysokich temperatur, przyjmujących jednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano incydenty żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ang. venous thromboembolism , VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, z tego względu przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym Xeplion należy rozpoznać wszystkie potencjalne czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze. Działanie przeciwwymiotne W badaniach przedklinicznych z użyciem paliperydonu obserwowano działanie przeciwwymiotne. W przypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwór mózgu. Sposób podawania Należy uważać, aby uniknąć nieumyślnego podania produktu leczniczego Xeplion do naczynia krwionośnego.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne, takie jak Xeplion, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. intraoperative floppy iris syndrome , IFIS) (patrz punkt 4.8). Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem trzeba poinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu produktów leczniczych o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa 1 przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku przepisywania produktu leczniczego Xeplion wraz z innymi produktami leczniczymi wydłużającymi ostęp QT, np. lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinidyna, dyzopyramid) oraz lekami przeciwarytmicznymi klasy III (np. amiodaron, sotalol), niektórymi lekami przeciwhistaminowymi, niektórymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi, a także niektórymi lekami przeciwmalarycznymi (np. meflokina). Powyższa lista ma charakter informacyjny i nie jest listą wyczerpującą. Możliwość wpływu produktu leczniczego Xeplion na inne leki Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych paliperydonu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P-450.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę zasadniczy wpływ paliperydonu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.8), należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Xeplion w połączeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi ośrodkowo, np. anksjolitykami, większością leków przeciwpsychotycznych, lekami nasennymi, opioidami, itp. lub alkoholem. Paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminergicznych. Jeśli to połączenie leków wydaje się konieczne, szczególnie w schyłkowej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki obu leków. Z powodu możliwości wywoływania hipotonii ortostatycznej (patrz punkt 4.4), można zaobserwować efekt addytywny w przypadku stosowania produktu leczniczego Xeplion wraz z innymi produktami leczniczymi o takim samym potencjale, np. innymi lekami przeciwpsychotycznymi, lekami trójpierścieniowymi.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Interakcje

Zaleca się ostrożność, jeśli paliperydon podawany jest z innymi produktami leczniczymi, które obniżają próg drgawkowy (tj.: fenotiazyny lub butyrofenony, leki trójpierścieniowe lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tramadol, meflokina, itd.). Jednoczesne doustne podawanie tabletek paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu w stanie stacjonarnym (12 mg raz na dobę) wraz z tabletkami diwalproinianu sodu o przedłużonym uwalnianiu (od 500 mg do 2000 mg raz na dobę) nie wpływało na farmakokinetykę walproinianu w stanie stacjonarnym. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Xeplion i litu, jednak jest ona mało prawdopodobna. Możliwość wpływu innych leków na produkt leczniczy Xeplion Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie paliperydonu w minimalnym stopniu mogą uczestniczyć enzymy CYP2D6 i CYP3A4, nie ma jednak wyników badań in vitro ani in vivo wskazujących, że te izoenzymy odgrywają znaczącą rolę w metabolizmie paliperydonu.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie doustne paliperydonu z paroksetyną, silnym inhibitorem enzymu CYP2D6, nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Jednoczesne podawanie doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę wraz z karbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie średniej wartości C max w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC paliperydonu o około 37%. Jest to w znacznym stopniu spowodowane zwiększeniem o 35% klirensu nerkowego paliperydonu, prawdopodobnie w wyniku pobudzenia przez karbamazepinę aktywności glikoproteiny P (P-gp) znajdującej się w nerkach. Niewielkie zmniejszenie ilości substancji czynnej wydalonej z moczem w postaci niezmienionej sugeruje niewielki wpływ na metabolizm zależny od enzymów CYP lub dostępność biologiczną paliperydonu w przypadku skojarzonego stosowania z karbamazepiną. Większe spadki stężenia paliperydonu w osoczu mogą nastąpić po większych dawkach karbamazepiny.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Interakcje

Rozpoczynając stosowanie karbamazepiny, dawkę produktu leczniczego Xeplion należy ponownie ocenić i, w razie potrzeby, zwiększyć. I odwrotnie, w przypadku przerwania stosowania karbamazepiny, dawkę produktu leczniczego Xeplion należy ponownie ocenić i, w razie potrzeby, zmniejszyć. Jednoczesne doustne podawanie pojedynczej dawki paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (12 mg) wraz z diwalproinianem sodu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (dwie tabletki 500 mg raz dziennie) spowodowało zwiększenie o ok. 50% wartości C max i AUC paliperydonu, prawdopodobnie w wyniku zwiększonego wchłaniania po podaniu doustnym. Ponieważ nie zaobserwowano wpływu na klirens ogólnoustrojowy, nie oczekuje się istotnej klinicznie interakcji między diwalproinianem sodu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i produktu leczniczego Xeplion podawanego domięśniowo. Nie zbadano tej interakcji w przypadku stosowania produktu leczniczego Xeplion.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xeplion z rysperydonem lub paliperydonem podawanym doustnie Ponieważ paliperydon jest głównym aktywnym metabolitem rysperydonu, należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania przez dłuższy czas rysperydonu lub doustnego paliperydonu z produktem leczniczym Xeplion. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Xeplion jednocześnie z innymi lekami przeciwpsychotycznymi są ograniczone. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xeplion z lekami psychostymulującymi Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z paliperydonem może prowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie jednego lub obu leków (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania paliperydonu podczas ciąży. Podawany domięśniowo palmitynian paliperydonu i podawany doustnie paliperydon nie wywoływały wad rozwojowych w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach, jednak zaobserwowano inne rodzaje szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Noworodki narażone na działanie paliperydonu w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane. Produktu leczniczego Xeplion nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to konieczne.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Paliperydon przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że może wpływać na organizm dziecka karmionego piersią, jeśli kobieta karmiąca przyjmuje dawki terapeutyczne leku. Produkt leczniczy Xeplion nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paliperydon może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na potencjalne działanie na układ nerwowy i wzrok, wiążące się z objawami takimi jak sedacja, senność, omdlenia, niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8). Dlatego należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani nie obsługiwali maszyn, aż do ustalenia indywidualnej podatności na działanie produktu leczniczego Xeplion.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszano następujące działania niepożądane leku: bezsenność, ból głowy, lęk, infekcję górnych dróg oddechowych, reakcje w miejscu wstrzyknięć, parkinsonizm, zwiększenie masy ciała, akatyzję, pobudzenie, sedację/senność, nudności, zaparcia, zawroty głowy, ból mięśniowo-szkieletowy, częstoskurcz, drżenie, ból w jamie brzusznej, wymioty, biegunkę, zmęczenie i dystonię. Akatyzja i sedacja/senność były zależne od wielkości dawki. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniżej wymieniono wszystkie działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania paliperydonu zgodnie z kategoriami częstości występowania w badaniach klinicznych palmitynianu paliperydonu . Przyjęto następujące określenia odnoszące się do częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane
Częstość
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznanaa
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, grypa	zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie pęcherza moczowego, zakażenie ucha, zapalenie migdałków, grzybica paznokci, zapalenie tkanki łącznej, ropieńpodskórny	zakażenie oka, zapalenie skóry wywołane przez roztocza,
Zaburzenia krwii układu chłonnego			zmniejszenie liczby leukocytów, niedokrwistość	neutropenia, trombocytopenia, zwiększenieliczby eozynofilów	agranulocytoza
Zaburzenia układu immunologicznego			nadwrażliwość		reakcja anafilak- tyczna
Zaburzenia endokrynologiczne		hiperprolaktynemiab		nieprawidłowe wydzielanie hormonu anty- diuretycznego, obecność glukozyw moczu
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		hiperglikemia, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu	cukrzycad, hiperinsulinemia, zwiększenie apetytu, jadłowstręt, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększone stężeniecholesterolu we krwi	cukrzycowa kwasica ketonowa, hipoglikemia, polidypsja	zatrucie wodne
Zaburzenia psychiczne	bezsennośće	pobudzenie, depresja, lęk	zaburzenia snu, mania, zmniejszone libido, nerwowość, koszmary senne	katatonia, stan splątania, somnambulizm, przytępiony afekt, anorgazmia	zaburzenia odżywiania związane ze snem

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego		parkinsonizmc, akatyzjac, sedacja/senność, dystoniac, zawroty głowy, dyskinezac, drżenie, ból głowy	późne dyskinezy, omdlenia, hiperaktywność psychomotoryczna, zawroty głowy związane z pozycją ciała, zaburzenia koncentracji, dyzartria, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezje	złośliwy zespół neuroleptyczny, niedokrwienie mózgu, brak reakcji na bodźce, utrata świadomości, zmniejszony poziom świadomości, napady drgawkowee, zaburzenia równowagi, nieprawidłowa koordynacja,kiwanie głową	śpiączka cukrzycowa
Zaburzenia oka			niewyraźne widzenie, zapalenie spojówek, suche oko	jaskra, zaburzenia ruchów gałki ocznej, rotacyjne ruchy gałek ocznych, światłowstręt, zwiększonełzawienie, przekrwienie oczu	zespół wiotkiej tęczówki (śródoperacyjny)
Zaburzenia ucha i błędnika			zawroty głowy, szum w uszach, ból ucha
Zaburzenia serca		tachykardia	blok przedsionkowo- komorowy, zaburzenia przewodnictwa, wydłużenie odstępu QT w EKG, zespół tachykardii postawno- ortostatycznej, bradykardia, nieprawidłowy zapis EKG,kołatanie serca	migotanie przedsionków, niemiarowość zatokowa
Zaburzenia naczyniowe		nadciśnienie	niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne	zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, napadyzaczerwienienia	niedokrwienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia		kaszel, przekrwienie błony śluzowej nosa	duszność, ból gardła i krtani, krwawienie z nosa	zespół bezdechu śródsennego, zastój krwi w płucach, przekrwienie dróg oddechowych, rzężenia, świszczącyoddech	hiperwentylacja, zachłystowe zapalenie płuc, dysfonia

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit		ból w jamie brzusznej, wymioty, nudności, zaparcia, biegunka, niestrawność, ból zęba	dyskomfort w jamie brzusznej, zapalenie żołądka i jelit, dysfagia, suchość śluzówki jamy ustnej, wzdęcia	zapalenie trzustki, częściowa niedrożność jelit, obrzęk języka, nietrzymanie stolca, kamienie kałowe, zapaleniewarg	całkowita niedrożność jelit
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		zwiększenie aktywności aminotransferaz	zwiększenie aktywności gamma- glutamylo- transferazy, zwiększenie aktywności enzymówwątrobowych		żółtaczka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej			pokrzywka, świąd, wysypka, łysienie, wyprysk, sucha skóra, rumień, trądzik	wysypka polekowa, hiperkeratoza, łojotokowe zapalenie skóry, łupież	zespół Stevensa- Johnsona/ toksyczna nekroliza naskórka, obrzęk naczyniorucho- wy, przebarwieniaskóry
Zaburzenia mięśniowo-szkiele- towe i tkanki łącznej		ból mięśniowo- szkieletowy, bóle pleców, ból stawów	zwiększone stężenie kinazy fosfokreatynowej we krwi, skurcze mięśni, sztywność stawów, osłabieniemięśni	rabdomioliza, obrzęk stawów	nieprawidłowa postawa ciała
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			nietrzymanie moczu, częstomocz, dysuria	zastój moczu
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy					noworodkowy zespół odsta- wienny (patrz punkt 4.6)
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi		brak miesiączki	zaburzenia erekcji, zaburzenia ejakulacji, zaburzenia miesiączkowaniae ginekomastia, mlekotok, zaburzenia seksualne, ból piersi	priapizm, dyskomfort piersi, obrzmienie, piersi, powiększenie piersi, wydzielina z pochwy

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania		gorączka, astenia, zmęczenie, reakcja w miejscu wstrzyknięcia	obrzęk twarzy, obrzęke, zwiększenie temperatury ciała, nieprawidłowy sposób chodzenia, ból w klatce piersiowej, dyskomfort w klatce piersiowej, złe samopoczucie, stwardnienie	hipotermia, dreszcze, pragnienie, zespół odstawienia leku, ropień w miejscu wstrzyknięcia, zapalenie tkanki łącznej w miejscu wstrzyknięcia, torbiel w miejscu wstrzyknięcia,krwiak w miejscu wstrzyknięcia	zmniejszenie temperatury ciała, martwica w miejscu wstrzyknięcia, wrzód w miejscu wstrzyknięcia
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach			upadek

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Działania niepożądane

a Częstość występowania działań niepożądanych została zakwalifikowana jako „nieznana”, gdyż nie stwierdzano ich w badaniach klinicznych palmitynianu paliperydonu. Pochodziły one albo ze zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu, których częstości nie da się określić, albo z danych dotyczących rysperydonu (jakiejkolwiek postaci) lub doustnego paliperydonu uzyskanych z badań klinicznych i (lub) zgłoszeń po wprowadzeniu do obrotu. b Patrz poniżej „Hiperprolaktynemia” c Patrz poniżej „Objawy pozapiramidowe”. d W badaniach z kontrolą placebo cukrzycę zgłaszano u 0,32% osób leczonych produktem leczniczym Xeplion w porównaniu do 0,39% w grupie placebo. Całkowita częstość występowania cukrzycy we wszystkich badaniach klinicznych wyniosła 0,65% u wszystkich osób leczonych produktem Xeplion.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Działania niepożądane

e Bezsenność obejmuje: trudności z zasypianiem, bezsenność śródnocną; Napady drgawkowe obejmują: uogólniony napad toniczno- kloniczny; Obrzęk obejmuje: obrzęk uogólniony, obrzęk obwodowy, obrzęk ciastowaty. Zaburzenia miesiączkowania obejmują: opóźnienia miesiączki, nieregularne miesiączkowanie, skąpe miesiączkowanie. Działania niepożądane stwierdzone podczas stosowania postaci farmaceutycznych rysperydonu Paliperydon jest czynnym metabolitem rysperydonu, dlatego profile działań niepożądanych tych substancji (w tym zarówno postaci doustnych, jak i postaci we wstrzyknięciach) odpowiadają sobie wzajemnie. Opis wybranych działań niepożądanych Reakcja anafilaktyczna Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki reakcji anafilaktycznej po wstrzyknięciu produktu leczniczego Xeplion u pacjentów, którzy wcześniej tolerowali doustne postacie rysperydonu lub paliperydonu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Działania niepożądane

Reakcje w miejscu wstrzyknięcia Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym z miejscem wstrzyknięcia był ból. Nasilenie większości zgłaszanych reakcji określano jako łagodne do umiarkowanego. We wszystkich badaniach fazy 2 i 3 produktu leczniczego Xeplion w ocenie bólu w miejscu wstrzyknięcia przez badanych opartej na skali wzrokowo-analogowej wykazano tendencję do zmniejszania częstości występowania i natężenia odczucia z czasem. Wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego były postrzegane jako nieznacznie bardziej bolesne od analogicznego wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego. Pozostałe reakcje w miejscu wstrzyknięcia charakteryzowały się przeważnie łagodnym nasileniem i obejmowały stwardnienie (często), świąd (niezbyt często) i guzki (rzadko). Objawy pozapiramidowe (EPS) Objawy pozapiramidowe uwzględniały łącznie następujące zespoły objawów: parkinsonizm (w tym zwiększone wydzielanie śliny, sztywność mięśni szkieletowych, parkinsonizm, ślinienie się, sztywność typu koła zębatego, bradykinezja, hipokinezja, maskowata twarz, napięcie mięśni, akinezja, sztywność karku, sztywność mięśni, chód parkinsonowski, nieprawidłowy odruch gładziznowy oraz drżenie spoczynkowe w parkinsonizmie), akatyzja (w tym akatyzja, niepokój psychoruchowy, hiperkinezja, zespół niespokojnych nóg), dyskineza (dyskineza, drganie mięśni, choreoatetoza, atetoza i mioklonia), dystonia (w tym dystonia, wzmożone napięcie mięśni, kręcz szyi, mimowolne skurcze mięśni, przykurcze mięśni, kurcz powiek, rotacja gałek ocznych, porażenie języka, skurcz mięśni twarzy, skurcz mięśni krtani, miotonia, opistotonus, skurcz części ustnej gardła, pleurototonus, skurcz języka i szczękościsk) oraz drżenie.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Działania niepożądane

Należy zauważyć, że uwzględniono szersze spektrum objawów, które niekoniecznie mają pochodzenie pozapiramidowe. Zwiększenie masy ciała W trwającym 13 tygodni badaniu u pacjentów przyjmujących dawkę początkową 150 mg, częstość występowania nieprawidłowego zwiększenia masy ciała ≥7% była zależna od dawki i wynosiła 5% u badanych z grupy przyjmującej placebo oraz 6%, 8% i 13% w grupach stosujących produkt leczniczy Xeplion w dawkach odpowiednio 25 mg, 100 mg i 150 mg. W trwającej 33 tygodnie otwartej fazie przejściowej/podtrzymującej długoterminowego badania dotyczącego zapobiegania nawrotom, 12% badanych przyjmujących produkt leczniczy Xeplion spełniło to kryterium (zwiększenie masy ciała  7% od fazy podwójnie ślepej próby aż do punktu końcowego badania); średnia (SD) zmiana masy ciała od punktu wyjścia fazy otwartej wyniosła +0,7 (4,79) kg.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Działania niepożądane

Hiperprolaktynemia W badaniach klinicznych zaobserwowano wzrost mediany stężenia prolaktyny w surowicy u badanych obu płci przyjmujących produkt leczniczy Xeplion. Działania niepożądane, które mogą wskazywać na zwiększone stężenie prolaktyny (np. brak miesiączki, mlekotok, zaburzenia menstruacji, ginekomastia) wystąpiły ogółem u <1% badanych. Efekt klasy terapeutycznej W związku z przyjmowaniem leków przeciwpsychotycznych mogą wystąpić następujące działania niepożądane: wydłużenie odstępu QT, niemiarowości komorowe (migotanie komór, tachykardia komorowa), nagły zgon z niewyjaśnionych przyczyn, zatrzymanie krążenia oraz częstoskurcz komorowy typu torsade de pointes . Zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zatorowości płucnej oraz zakrzepicy żył głębokich, związane ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych (częstość występowania nieznana).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Na ogół spodziewane objawy przedmiotowe i podmiotowe są takie same, jak znane skutki farmakologiczne związane z przedawkowaniem paliperydonu, tj. senność i sedacja, częstoskurcz i niedociśnienie, wydłużenie odstępu QT oraz objawy pozapiramidowe. U pacjentów, którzy przedawkowali przyjmowany doustnie paliperydon zgłaszano przypadki częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes oraz migotanie komór. W razie ostrego stanu związanego z przedawkowaniem należy rozważyć możliwość jednoczesnego wpływu różnych leków. Postępowanie Oceniając potrzeby terapeutyczne oraz powrót do zdrowia należy uwzględnić przedłużone uwalnianie produktu leczniczego i długi okres półtrwania paliperydonu. Nie ma określonego antidotum na paliperydon. Należy zastosować doraźne środki zaradcze. Należy zapewnić i podtrzymywać drożność dróg oddechowych oraz zapewnić właściwe natlenienie i wentylację.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Przedawkowanie

Należy natychmiast rozpocząć obserwację układu sercowo-naczyniowego, w tym stałe monitorowanie EKG pod kątem potencjalnych niemiarowości. W razie niedociśnienia i zapaści krążeniowej należy podjąć odpowiednie środki zaradcze, takie jak dożylne podawanie płynu i (lub) środków sympatykomimetycznych. W przypadku ciężkich objawów pozapiramidowych należy podać środki przeciwcholinergiczne. Należy kontynuować ścisły nadzór i obserwację, aż do wyzdrowienia pacjenta.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki psycholeptyczne, inne leki przeciwpsychotyczne, kod ATC: N05AX13 Xeplion zawiera mieszaninę racemiczną (+)- i (-)-paliperydonu. Mechanizm działania Paliperydon jest selektywnym czynnikiem blokującym działanie monoamin, którego właściwości farmakologiczne różnią się od właściwości neuroleptyków klasycznych. Paliperydon silnie wiąże się z receptorami serotoninergicznymi 5-HT2 i dopaminergicznymi D2. Blokuje także receptory alfa 1-adrenergiczne i nieznacznie słabiej receptory H1-histaminergiczne i alfa 2-adrenergiczne. Aktywność farmakologiczna enancjomerów (+)- i (-)-paliperydonu jest podobna pod względem jakościowym i ilościowym. Paliperydon nie wiąże się z receptorami cholinergicznymi. Chociaż paliperydon jest silnym antagonistą receptorów D2, co, jak się uważa, łagodzi objawy wytwórcze schizofrenii, powoduje rzadziej stany kataleptyczne i w mniejszym stopniu hamuje funkcje motoryczne niż klasyczne neuroleptyki.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dominujący ośrodkowy antagonizm serotoniny może zmniejszać tendencję paliperydonu do powodowania pozapiramidowych działań niepożądanych. Skuteczność kliniczna Leczenie nawrotu schizofrenii Skuteczność produktu leczniczego Xeplion w leczeniu nawrotu schizofrenii oceniono w czterech podwójnie zaślepionych, randomizowanych, kontrolowanych placebo krótkoterminowych badaniach (jedno trwające 9 tygodni i trzy trwające 13 tygodni), polegających na podawaniu stałej dawki dorosłym, hospitalizowanym pacjentom z nawrotem, spełniających kryteria klasyfikacji schizofrenii DSM-IV. W badaniach tych stałą dawkę produktu leczniczego Xeplion podawano w dniach: 1., 8. i 36. badania trwającego 9 tygodni oraz dodatkowo w 64. dniu badania trwającego 13 tygodni. Podczas leczenia nawrotu schizofrenii produktem leczniczym Xeplion nie było potrzebne doustne podawanie dodatkowyc h leków przeciwpsychotycznych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie całkowitej punktacji skali objawów pozytywnych i negatywnych (ang. Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS), co przedstawiono w poniższej tabeli. Skala PANSS to zwalidowany wielopozycyjny spis składający się z pięciu czynników do oceny objawów pozytywnych, negatywnych, dezorganizacji myślenia, niekontrolowanej wrogości/podniecenia oraz lęku/depresji. Funkcjonowanie oceniono za pomocą skali funkcjonowania indywidualnego i społecznego (ang. Personal and Social Performance , PSP). Skala PSP jest zwalidowaną skalą, używaną przez lekarzy klinicystów, służącą do określania funkcjonowania indywidualnego i społecznego w czterech obszarach: aktywności użytecznych społecznie (praca i nauka), związków osobistych i społecznych, dbałości o higienę osobistą oraz zachowań agresywnych i zakłócających porządek.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu trwającym 13 tygodni (n = 636), porównującym działanie trzech stałych dawek produktu leczniczego Xeplion (początkowe wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego 150 mg, a następnie 3 dawki podane do mięśnia pośladkowego lub naramiennego: 25 mg/4 tygodnie, 100 mg/4 tygodnie lub 150 mg/4 tygodnie) do placebo, wszystkie trzy dawki produktu leczniczego Xeplion wykazały działanie lepsze od placebo pod względem poprawy całkowitej punktacji w skali PANSS. W tym badaniu w grupach leczonych dawkami 100 mg/4 tygodnie oraz 150 mg/4 tygodnie wykazano statystyczną przewagę nad placebo pod względem punktacji w skali PSP. Nie dotyczyło to dawki 25 mg/4 tygodnie. Wyniki te potwierdzają skuteczność produktu w ciągu całego okresu leczenia i poprawę punktacji w skali PANSS. Zaobserwowano je już w 4. dniu, natomiast do 8. dnia nastąpiło wyraźne rozróżnienie wyników w grupach przyjmujących produkt leczniczy Xeplion w dawkach 25 mg i 150 mg w porównaniu do grupy przyjmującej placebo.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne badania dostarczyły statystycznie istotnych wyników przemawiających na korzyść produktu leczniczego Xeplion, oprócz dawki 50 mg w jednym badaniu (patrz tabela poniżej).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita punktacja w skali objawów pozytywnych i negatywnych w schizofrenii (PANSS) — zmiana z punktu wyjścia do punktu końcowego — ekstrapolacja ostatniej obserwacji (ang. Last Observation Carried Forward, LOCF) dla badań R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 iR092670-PSY-3007: Zestaw analiz skuteczności podstawowej
	Placebo	25 mg	50 mg	100 mg	150 mg
R092670-PSY-3007*Średnia wyjściowa (SD) Średnia zmiana (SD) Wartość p (vs. placebo)	n = 16086,8 (10,31)-2,9 (19,26)--	n = 15586,9 (11,99)-8,0 (19,90)0,034	--	n = 16186,2 (10,77)-11,6 (17,63)< 0,001	n = 16088,4 (11,70)-13,2 (18,48)< 0,001
R092670-PSY-3003Średnia wyjściowa (SD) Średnia zmiana (SD) Wartość p (vs. placebo)	n = 13292,4 (12,55)-4,1 (21,01)--	--	n = 9389,9 (10,78)-7,9 (18,71)0,193	n = 9490,1 (11,66)-11,0 (19,06)0,019	n = 3092,2 (11,72)-5,5 (19,78)--
R092670-PSY-3004	n = 125	n = 129	n = 128	n = 131
Średnia wyjściowa (SD)	90,7 (12,22)	90,7 (12,25)	91,2 (12,02)	90,8 (11,70)
Średnia zmiana (SD)	-7,0 (20,07)	-13,6 (21,45)	-13,2 (20,14)	-16,1 (20,36)	--
Wartość p (vs. placebo)	--	0,015	0,017	< 0,001
R092670-SCH-201	n = 66		n = 63	n = 68
Średnia wyjściowa (SD)	87,8 (13,90)		88,0 (12,39)	85,2 (11,09)
Średnia zmiana (SD)	6,2 (18,25)	--	-5,2 (21,52)	-7,8 (19,40)	--
Wartość p (vs. placebo)	--		0,001	< 0,0001

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* W przypadku badania R092670-PSY-3007 dawkę początkową wynoszącą 150 mg podano wszystkim pacjentom przyjmującym produkt leczniczy Xeplion w 1. dniu, a następnie podawano im później przydzieloną dawkę. Uwaga: ujemna zmiana punktacji oznacza poprawę. Utrzymywanie kontroli objawów i opóźnianie nawrotu schizofrenii Skuteczność produktu leczniczego Xeplion w utrzymywaniu kontroli objawów i opóźnianiu nawrotu schizofrenii ustalono w długoterminowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu przy użyciu zmiennych dawek, przeprowadzonym z udziałem 849 osób dorosłych, niebędących w podeszłym wieku i spełniających kryteria klasyfikacji schizofrenii DSM-IV. Badanie to składało się z otwartego trwającego 33 tygodnie etapu leczenia fazy ostrej i stabilizacji, randomizowanego podwójnie zaślepionego kontrolowanego placebo etapu obserwacji pod kątem nawrotu choroby oraz trwającego 52 tygodnie otwartego okresu dodatkowego.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W tym badaniu dawki produktu leczniczego Xeplion wynosiły 25, 50, 75 i 100 mg i były podawane co miesiąc; dawka 75 mg była dozwolona wyłącznie w trwającym 52 tygodnie otwartym okresie dodatkowym. Badane osoby początkowo otrzymywały elastycznie dobierane dawki (25-100 mg) produktu leczniczego Xeplion w 9-tygodniowym okresie przejściowym, po czym nastąpił trwający 24 tygodnie okres podtrzymujący, w którym wymagano, aby punktacja w skali PANSS wyniosła dla badanych ≤ 75. Dostosowanie dawki było dozwolone jedynie w ciągu pierwszych 12 tygodni okresu podtrzymującego. Łącznie 410 stabilnych pacjentów przydzielono losowo do grupy przyjmującej produkt leczniczy Xeplion [mediana czasu trwania wynosiła 171 dni (zakres: od 1 do 407 dni)] lub grupy przyjmującej placebo [mediana czasu trwania wynosiła 105 dni (zakres: od 8 do 441 dni)] aż do nawrotu objawów schizofrenii w trakcie podwójnie zaślepionego etapu badania o różnym czasie trwania.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie przerwano wcześniej ze względu na skuteczność, gdyż zaobserwowano znacznie dłuższy czas do nawrotu choroby (p < 0,0001, Rys. 1) u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Xeplion w porównaniu do placebo (współczynnik ryzyka = 4,32; 95% przedział ufności (CI): 2,4-7,7).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rysunek 1 : Wykres Kaplan-Meier'a przedstawiający czas do nawrotu — analiza pośrednia (zestaw analiz pośrednich według zamiaru leczenia ITT) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xeplion we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży ze schizofrenią (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie i dystrybucja Palmitynian paliperydonu jest estrem palmitynowym, prolekiem paliperydonu. Z powodu bardzo małej rozpuszczalności w wodzie, palmitynian paliperydonu po wstrzyknięciu domięśniowo rozpuszcza się powoli, zanim zostanie zhydrolizowany do paliperydonu i wchłonięty do krążenia ustrojowego. Po podaniu domięśniowym pojedynczej dawki stężenie paliperydonu w osoczu stopniowo wzrasta, osiągając wartość maksymalną przy medianie czasu T max wynoszącej 13 dni. Uwalnianie substancji czynnej rozpoczyna się już w 1. dniu i trwa przez co najmniej 4 miesiące. Po wstrzyknięciu domięśniowo pojedynczych dawek (25-150 mg) do mięśnia naramiennego zaobserwowano stężenie C max większe o ok. 28% w porównaniu do wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego. Dwa początkowe wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego dawki 150 mg w 1. dniu i dawki 100 mg w 8. dniu ułatwiają szybkie uzyskanie stężeń terapeutycznych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Profil uwalniania i schemat dawkowania produktu leczniczego Xeplion umożliwia utrzymanie tych stężeń. Całkowita ekspozycja na paliperydon po podaniu produktu leczniczego Xeplion była proporcjonalna do dawki w zakresie 25-150 mg i mniejsza niż proporcjonalna do dawki pod względem C max dla dawek przekraczających 50 mg. Średnia proporcja stężenia maksymalnego do stężenia minimalnego w stanie stacjonarnym w przypadku dawki 100 mg produktu leczniczego Xeplion wyniosła 1,8 po podaniu do mięśnia pośladkowego i 2,2 po podaniu do mięśnia naramiennego. Mediana pozornego okresu półtrwania paliperydonu po podaniu produktu leczniczego Xeplion w dawce z zakresu 25-150 mg wynosiła od 25 do 49 dni. Całkowita dostępność biologiczna palmitynianu paliperydonu po podaniu produktu leczniczego Xeplion wynosi 100%. Po podaniu palmitynianu paliperydonu enancjomery (+) i (-) paliperydonu przechodzą przemianę wzajemną, osiągając stosunek (+) do (-) wartości AUC wynoszący około 1,6-1,8.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiązanie mieszaniny racemicznej paliperydonu przez białka osocza wynosi 74%. Metabolizm i eliminacja Tydzień po podaniu doustnym pojedynczej dawki 1 mg natychmiast uwalnianego 14 C-paliperydonu 59% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem, co oznacza, że paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę. Około 80% podanej dawki znakowanej radioaktywnie wykryto w moczu, a 11% w kale. Zidentyfikowano in vivo cztery szlaki metaboliczne, z których żaden nie odpowiadał za metabolizm więcej niż 6,5% dawki: dealkilację, hydroksylację, odwodornienie i odłączenie benzizoksazolu. Chociaż wyniki badań in vitro sugerowały, że w metabolizmie paliperydonu mogą uczestniczyć izoenzymy CYP2D6 i CYP3A4, w badaniach in vivo nie uzyskano dowodów na to, że odgrywają one istotną rolę w metabolizmie paliperydonu.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analizy farmakokinetyki przeprowadzone w populacji wskazują na brak dostrzegalnej różnicy klirensu paliperydonu po podaniu doustnym tego leku między osobami metabolizującymi substraty CYP2D6 w stopniu znacznym i niewielkim. Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wykazały, że paliperydon nie hamuje w znaczącym stopniu metabolizmu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, w tym CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5. Badania in vitro wykazały, że paliperydon jest substratem P-gp i w dużych stężeniach hamuje w nieznacznym stopniu P-gp. Znaczenie kliniczne tego faktu nie jest znane; brak danych in vivo . Porównanie iniekcji długodziałającego palmitynianu paliperydonu do doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu Produkt leczniczy Xeplion opracowano w taki sposób, że dostarcza paliperydon przez miesiąc, podczas gdy paliperydon doustny o przedłużonym uwalnianiu jest podawany codziennie.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Początkowy schemat dawkowania produktu leczniczego Xeplion (150 mg/100 mg do mięśnia naramiennego w 1. dniu/8. dniu) ma na celu szybkie osiągnięcie stanu stacjonarnego stężenia paliperydonu podczas rozpoczynania terapii bez dodatkowego stosowania leku doustnie. Ogólnie, całkowite stężenia początkowe produktu leczniczego Xeplion znajdują się w zakresie ekspozycji obserwowanym po podaniu doustnym dawki 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu. Zastosowanie schematu początkowego dawkowania produktu leczniczego Xeplion umożliwiło pacjentom zachowanie zakresu ekspozycji odpowiadającego doustnej dawce 6-12 mg paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu, nawet w dniach przed podaniem dawki (8. dzień i 36. dzień). Z powodu różnic między średnimi profilami farmakokinetycznymi tych dwóch produktów leczniczych, należy zachować ostrożność podczas bezpośredniego porównywania ich właściwości farmakokinetycznych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Paliperydon nie jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę. Chociaż nie zbadano skutków stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, dostosowanie dawki nie jest wymagane u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh), którym podawano doustnie paliperydon, stężenia wolnego paliperydonu w osoczu były podobne do stężeń u osób z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono badań dotyczących podawania paliperydonu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek Zbadano skutki podawania doustnego pojedynczej dawki paliperydonu wynoszącej 3 mg w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu pacjentom z różną czynnością nerek. Eliminacja paliperydonu zmniejszała się wraz ze zmniejszaniem szacunkowego klirensu kreatyniny.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Całkowity klirens paliperydonu był zmniejszony o średnio 32% u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (CrCl = 50 do < 80 ml/min), o 64% w przypadku umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (CrCl = 30 do < 50 ml/min) i 71% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek (CrCl = 10 do < 30 ml/min), co odpowiada odpowiednio 1,5; 2,6 i 4,8-krotnemu średniemu wzrostowi ekspozycji (AUC inf ) w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek. Na podstawie ograniczonej liczby obserwacji pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek, u których stosowano produkt leczniczy Xeplion, oraz symulacji farmakokinetycznych, zaleca się zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyki w populacji nie wykazała różnic farmakokinetyki związanych z wiekiem. Wskaźnik masy ciała (ang.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Body M ass I ndex, BMI)/masa ciała Badania farmakokinetyki palmitynianu paliperydonu wykazały nieznacznie niższe stężenia paliperydonu w osoczu (10-20%) u pacjentów z nadwagą lub otyłych w porównaniu do pacjentów o prawidłowej masie ciała (patrz punkt 4.2). Rasa Analiza farmakokinetyki w populacji danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu nie ujawniła zależnej od rasy różnicy w farmakokinetyce paliperydonu po podaniu produktu leczniczego Xeplion. Płeć Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic pomiędzy mężczyznami i kobietami. Palenie tytoniu Na podstawie wyników badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem ludzkich enzymów wątrobowych stwierdzono, że paliperydon nie jest substratem dla izoenzymu CYP1A2; palenie tytoniu nie powinno mieć zatem wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Nie badano wpływu palenia tytoniu na farmakokinetykę produktu leczniczego Xeplion.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki w populacji na podstawie danych z badań dotyczących doustnego przyjmowania paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu ujawniła nieznacznie mniejszą ekspozycję na paliperydon u osób palących w porównaniu do osób niepalących. Jednak jest mało prawdopodobne, aby ta różnica miała znaczenie kliniczne.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu domięśniowym palmitynianu paliperydonu (postać podawana co miesiąc) oraz doustnym paliperydonu u szczurów i psów wykazały skutki głównie farmakologiczne, takie jak sedacja i efekty związane z działaniem prolaktyny na gruczoły sutkowe i narządy płciowe. U zwierząt, którym podawano palmitynian paliperydonu, zaobserwowano reakcję zapalną w miejscu wstrzyknięcia domięśniowego. Sporadycznie tworzył się ropień. W badaniach reprodukcji u szczurów z zastosowaniem rysperydonu podawanego doustnie, który u szczurów i ludzi jest w znacznym stopniu przekształcany do paliperydonu, obserwowano niepożądane działania na masę urodzeniową i przeżywalność potomstwa. Po domięśniowym podaniu palmitynianu paliperydonu ciężarnym samicom szczurów w dawkach do 160 mg/kg/dobę włącznie, co odpowiada 4,1-krotności poziomu ekspozycji u ludzi przy maksymalnej zalecanej dawce wynoszącej 150 mg, nie zaobserwowano embriotoksyczności ani wad rozwojowych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podaniu ciężarnym zwierzętom innych antagonistów dopaminy wystąpił negatywny wpływ na zdolność uczenia się i rozwój motoryczny potomstwa. Palmitynian paliperydonu oraz paliperydon nie wykazują działania genotoksycznego. W badaniach działania rakotwórczego doustnie podanego rysperydonu u szczurów i myszy obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków przysadki mózgowej (myszy), hormonalnie czynnych gruczolaków trzustki (szczury) i gruczolaków gruczołu sutkowego (u obu gatunków). Potencjał rakotwórczy podawanego domięśniowo palmitynianu paliperydonu oceniono u szczurów. Badania wykazały statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolakoraka gruczołu sutkowego u samic szczurów po dawkach 10, 30 i 60 mg/kg/miesiąc. U samców szczurów wykazano statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania gruczolaków i nowotworów złośliwych gruczołu sutkowego po dawkach 30 i 60 mg/kg/miesiąc, co odpowiada 1,2- oraz 2,2-krotności poziomu ekspozycji po najwyższej zalecanej u ludzi dawce, wynoszącej 150 mg.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Guzy te mogą być związane z przedłużonym antagonizmem receptorów D2 oraz hiperprolaktynemią. Znaczenie tych wyników badań dotyczących guzów u gryzoni w odniesieniu do ryzyka u ludzi jest nieznane.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 20 Glikol polietylenowy 4000 Kwas cytrynowy jednowodny Disodu wodorofosforan bezwodny Sodu diwodorofosforan jednowodny Sodu wodorotlenek (do regulacji pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30˚C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 25 mg 0,25 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniem i kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igła 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) z zabezpieczeniem i igła 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem. 50 mg 0,5 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniem i kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igła 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) z zabezpieczeniem i igła 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dane farmaceutyczne

75 mg 0,75 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniem i kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igła 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) z zabezpieczeniem i igła 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem. 100 mg 1 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniem i kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igła 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) z zabezpieczeniem i igła 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem. 150 mg 1,5 ml zawiesiny w ampułkostrzykawce (z kopolimeru cykloolefinowego) z ogranicznikiem tłoka, zabezpieczeniem i kapturkiem (z gumy bromobutylowej) oraz igła 22G 1,5 cala (0,72 mm x 38,1 mm) z zabezpieczeniem i igła 23G 1 cal (0,64 mm x 25,4 mm) z zabezpieczeniem. Wielkość opakowania: Opakowanie zawiera 1 ampułkostrzykawkę i 2 igły.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xeplion 25 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 50 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 75 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 100 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Xeplion 150 mg, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 25 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 39 mg palmitynianu paliperydonu w 0,25 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 25 mg paliperydonu. 50 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 78 mg palmitynianu paliperydonu w 0,5 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 50 mg paliperydonu. 75 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 117 mg palmitynianu paliperydonu w 0,75 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 75 mg paliperydonu.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

100 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 156 mg palmitynianu paliperydonu w 1 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 100 mg paliperydonu. 150 mg zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu Każda ampułkostrzykawka zawiera 234 mg palmitynianu paliperydonu w 1,5 ml zawiesiny, co stanowi równoważnik 150 mg paliperydonu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu. Zawiesina ma kolor biały do białawego (kolor złamanej bieli). Odczyn pH zawiesiny jest obojętny (około 7,0).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xeplion jest wskazany w leczeniu podtrzymującym schizofrenii u stabilnych dorosłych pacjentów leczonych paliperydonem lub rysperydonem. U wybranych dorosłych pacjentów ze schizofrenią, którzy reagowali wcześniej na doustny paliperydon lub rysperydon, można stosować produkt leczniczy Xeplion bez uprzedniej stabilizacji za pomocą terapii doustnej, jeśli objawy psychotyczne są łagodne do umiarkowanych i wskazana jest terapia w postaci długodziałających iniekcji.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zaleca się rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Xeplion od dawki 150 mg w 1. dniu leczenia i 100 mg tydzień później (8. dzień). W obu przypadkach produkt leczniczy należy podawać do mięśnia naramiennego, aby szybko uzyskać stężenie terapeutyczne (patrz punkt 5.2). Trzecią dawkę należy podać miesiąc po podaniu drugiej dawki inicjującej. Zalecana dawka podtrzymująca wynosi 75 mg, podawane co miesiąc; u niektórych pacjentów korzystne może być stosowanie mniejszej lub większej dawki w zalecanym zakresie od 25 do 150 mg, zależnie od indywidualnej tolerancji leku i (lub) skuteczności. Pacjenci z nadwagą lub otyli mogą wymagać dawek z górnego zakresu (patrz punkt 5.2). Po podaniu drugiej dawki inicjującej comiesięczne dawki podtrzymujące można wstrzykiwać do mięśnia naramiennego lub pośladkowego. Dostosowanie dawki podtrzymującej można przeprowadzać co miesiąc.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Dawkowanie

Podczas dostosowywania dawki należy uwzględnić charakterystykę przedłużonego uwalniania produktu leczniczego Xeplion (patrz punkt 5.2), ponieważ całkowity efekt leczniczy podawania dawek podtrzymujących może nie być widoczny przez kilka miesięcy. Zamiana z doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu lub doustnego rysperydonu na produkt leczniczy Xeplion Stosowanie produktu leczniczego Xeplion należy rozpocząć, jak opisano powyżej, na początku punktu 4.2. U pacjentów uprzednio ustabilizowanych przy użyciu różnych dawek paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, można uzyskać podobną ekspozycję na paliperydon w stanie stacjonarnym stosując terapię podtrzymującą produktem leczniczym Xeplion podawanym co miesiąc w postaci wstrzyknięć. Dawki podtrzymujące produktu leczniczego Xeplion konieczne do uzyskania podobnych ekspozycji w stanie stacjonarnym przedstawiono poniżej:

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Dawkowanie

Dawki paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i produktu leczniczego Xeplion konieczne do uzyskania podobnych ekspozycji w stanie stacjonarnym na paliperydon w czasie terapii podtrzymującej
Poprzednia dawka paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu	Wstrzyknięcie produktu leczniczego Xeplion
3 mg na dobę	25-50 mg co miesiąc
6 mg na dobę	75 mg co miesiąc
9 mg na dobę	100 mg co miesiąc
12 mg na dobę	150 mg co miesiąc

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Dawkowanie

W momencie rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Xeplion, można przerwać podawanie stosowanego wcześniej doustnego paliperydonu lub doustnego rysperydonu. U niektórych pacjentów korzystne może być stopniowe wycofywanie wcześniej stosowanego leku. Niektórzy pacjenci przestawieni z większych doustnych dawek paliperydonu (np. 9-12 mg na dobę) na produkt leczniczy Xeplion wstrzykiwany do mięśnia pośladkowego, mogą przez pierwsze 6 miesięcy po zmnianie wykazywać mniejszą ekspozycję na paliperydon w osoczu. Dlatego przez pierwsze 6 miesięcy można, alternatywnie, rozważyć wstrzyknięcia do mięśnia naramiennego. Zamiana z rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu na produkt leczniczy Xeplion Przestawiając pacjenta z leczenia rysperydonem w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu na leczenie produktem leczniczym Xeplion, należy zastąpić nim następne zaplanowane wstrzyknięcie. Następnie należy kontynuować stosowanie produktu leczniczego Xeplion w odstępach miesięcznych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Dawkowanie

Nie jest wymagany tygodniowy rozpoczynający schemat dawkowania, obejmujący wstrzyknięcia domięśniowe (odpowiednio w 1. dniu i 8. dniu), opisany powyżej w punkcie 4.2. Pacjenci, których stan ustabilizowano wcześniej za pomocą różnych dawek rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu, mogą osiągnąć podobną ekspozycję na paliperydon w stanie stacjonarnym podczas leczenia podtrzymującego comiesięcznymi dawkami produktu leczniczego Xeplion, zgodnie z poniższym:

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Dawkowanie

Dawki rysperydonu w postaci iniekcji o przedłużonym działaniu i dawki produktu leczniczego Xeplion, wymagane do osiągnięcia podobnej ekspozycji na paliperydon w stanie stacjonarnym
Poprzednia dawka rysperydonu w postaci iniekcji oprzedłużonym działaniu	Wstrzyknięcie produktu leczniczegoXeplion
25 mg co 2 tygodnie	50 mg co miesiąc
37,5 mg co 2 tygodnie	75 mg co miesiąc
50 mg co 2 tygodnie	100 mg co miesiąc

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Dawkowanie

Leki przeciwpsychotyczne należy odstawiać zgodnie z odpowiednimi informacjami dotyczącymi przepisywania produktu. Przerywając stosowanie produktu leczniczego Xeplion, należy wziąć pod uwagę przedłużony charakter jego uwalniania. Należy okresowo oceniać potrzebę kontynuacji stosowania leku zwalczającego objawy pozapiramidowe (ang. extrapyramidal symptoms , EPS). Pominięte dawki Unikanie pominiętych dawek Zaleca się podanie drugiej dawki początkowej produktu leczniczego Xeplion tydzień po podaniu pierwszej dawki. Aby uniknąć pominięcia dawki, pacjentom można podać drugą dawkę 4 dni przed lub po wyznaczonym terminie jednego tygodnia (8. dnia). Podobnie, trzecią i kolejne dawki po schemacie dawkowania wstępnego, zaleca się podawać w odstępach comiesięcznych. Aby uniknąć pominięcia comiesięcznej dawki, pacjentom można podać wstrzyknięcie do 7 dni przed lub po upłynięciu miesięcznego terminu. Jeśli opuszczono ustalony termin drugiego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion (8.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Dawkowanie

dzień ± 4 dni), zalecane ponowne rozpoczęcie dawkowania zależy od tego, ile czasu upłynęło od pierwszego wstrzyknięcia. Pominięcie drugiej dawki początkowej (< 4 tygodnie od pierwszego wstrzyknięcia) Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia upłynęło mniej niż 4 tygodnie, pacjentowi należy jak najszybciej podać drugą dawkę wynoszącą 100 mg do mięśnia naramiennego. Po 5 tygodniach od pierwszego wstrzyknięcia (niezależnie od terminu drugiego wstrzyknięcia) pacjentowi należy podać trzecią dawkę produktu leczniczego Xeplion, wynoszącą 75 mg, do mięśnia naramiennego lub pośladkowego. Następnie należy przestrzegać zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. Pominięcie drugiej dawki początkowej (4-7 tygodni od pierwszego wstrzyknięcia) Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło od 4 do 7 tygodni, należy wznowić dawkowanie, rozpoczynając od dwóch wstrzyknięć po 100 mg w następujący sposób: 1.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Dawkowanie

wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego najszybciej, jak to możliwe 2. kolejne wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego tydzień później 3. wznowienie zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. Pominięcie drugiej dawki początkowej (> 7 tygodni od pierwszego wstrzyknięcia) Jeśli od pierwszego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło ponad 7 tygodni, należy rozpocząć dawkowanie zgodnie z zamieszczonym powyżej opisem zalecanego rozpoczęcia dawkowania produktu leczniczego Xeplion. Pominięcie comiesięcznej dawki podtrzymującej (od 1 miesiąca do 6 tygodni) Po rozpoczęciu leczenia zaleca się comiesięczny cykl stosowania produktu leczniczego Xeplion. Jeśli od ostatniego wstrzyknięcia upłynęło mniej niż 6 tygodni, należy możliwie jak najszybciej podać ustaloną poprzednio dawkę stabilizującą. Następnie podawać dawkę w miesięcznych odstępach.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Dawkowanie

Pominięcie comiesięcznej dawki podtrzymującej (>6 tygodni do 6 miesięcy) Jeśli od ostatniego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło więcej niż 6 tygodni, zalecenia są następujące: U pacjentów stabilnych po dawce od 25 do 100 mg 1. możliwie jak najszybsze wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego takiej samej dawki, na jakiej poprzednio utrzymywał się stabilny stan pacjenta 2. kolejne wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego (takiej samej dawki) tydzień później (8. dzień) 3. wznowienie zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. U pacjentów stabilnych po dawce 150 mg 1. możliwie jak najszybsze wstrzyknięcie dawki 100 mg do mięśnia naramiennego 2. kolejne wstrzyknięcie dawki 100 mg do mięśnia naramiennego tydzień później (8. dzień) 3.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Dawkowanie

wznowienie zwykłego comiesięcznego cyklu wstrzyknięć do mięśnia naramiennego lub pośladkowego dawki od 25 mg do 150 mg ustalonej na podstawie indywidualnej tolerancji pacjenta i (lub) skuteczności. Pominięcie comiesięcznej dawki podtrzymującej (> 6 miesięcy) Jeśli od ostatniego wstrzyknięcia produktu leczniczego Xeplion upłynęło ponad 6 miesięcy, należy rozpocząć dawkowanie zgodnie z zamieszczonym powyżej opisem zalecanego rozpoczęcia dawkowania produktu leczniczego Xeplion. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u osób w wieku >65 lat. Ogólnie, zalecane dawkowanie produktu leczniczego Xeplion u pacjentów w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek jest takie samo, jak u młodszych dorosłych pacjentów z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Dawkowanie

Ponieważ jednak u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek może być upośledzona, konieczne może być dostosowanie dawki (zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek patrz: Zaburzenia czynności nerek ). Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono systematycznych badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny od ≥50 do <80 ml/min) zaleca się rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Xeplion od dawki wynoszącej 100 mg w 1. dniu leczenia i 75 mg tydzień później. Obie dawki należy podawać do mięśnia naramiennego. Zalecana comiesięczna dawka podtrzymująca wynosi 50 mg, a możliwy zakres to 25 do 100 mg, w zależności od tolerancji pacjenta na lek i (lub) skuteczności.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny <50 ml/min) (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Jak wskazuje doświadczenie zebrane podczas stosowania doustnego paliperydonu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano skutków przyjmowania paliperydonu przez pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego zaleca się ostrożność w przypadku leczenia tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xeplion u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Xeplion jest przeznaczony wyłącznie do stosowania domięśniowego. Nie wolno go podawać żadną inną drogą. Należy go wstrzykiwać powoli, głęboko do mięśnia naramiennego lub pośladkowego.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Dawkowanie

Każde wstrzyknięcie powinien wykonać pracownik personelu medycznego. Dawkę należy podawać w pojedynczym wstrzyknięciu. Nie należy jej podawać w podzielonych wstrzyknięciach. Dawki początkowe w dniach: 1. i 8. należy podawać do mięśnia naramiennego w celu szybkiego uzyskania stężenia terapeutycznego (patrz punkt 5.2). Po podaniu drugiej dawki inicjującej, comiesięczne dawki podtrzymujące można podawać do mięśnia naramiennego lub pośladkowego. W razie bólu w miejscu wstrzyknięcia, jeśli pacjent źle znosi związany z tym dyskomfort, należy rozważyć zamianę z wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego na wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego, i odwrotnie (patrz punkt 4.8). Zaleca się także zmiany strony lewej i prawej (patrz poniżej). W celu uzyskania informacji dotyczących przygotowania i stosowania produktu leczniczego Xeplion patrz Ulotka dla Pacjenta (Informacje przeznaczone wyłącznie dla personelu medycznego lub pracowników ochrony zdrowia).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Dawkowanie

Wstrzyknięcie do mięśnia naramiennego Zalecany rozmiar igły do wstrzyknięć początkowych i podtrzymujących produktu leczniczego Xeplion do mięśnia naramiennego zależy od masy ciała pacjenta. Dla osób o masie ciała  90 kg zaleca się używanie igły w rozmiarze 1½ cala, 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Dla osób o masie ciała <90 kg zaleca się używanie igły w rozmiarze 1 cal, 23 G (25,4 mm x 0,64 mm). Wstrzyknięcia należy wykonywać naprzemiennie do obu mięśni naramiennych. Wstrzyknięcie do mięśnia pośladkowego Zalecany rozmiar igły do wstrzyknięć podtrzymujących produktu leczniczego Xeplion do mięśnia pośladkowego wynosi 1½ cala, 22 G (38,1 mm x 0,72 mm). Wstrzyknięcia należy wykonać w górnej zewnętrznej ćwiartce mięśnia pośladkowego. Wstrzyknięcia należy wykonywać naprzemiennie do obu mięśni pośladkowych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, rysperydon lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zastosowanie u pacjentów w stanie silnego pobudzenia lub w ostrym stanie psychotycznym Produktu leczniczego Xeplion nie należy stosować do leczenia silnego pobudzenia ani ostrych stanów psychotycznych, gdy wymagane jest natychmiastowe złagodzenie objawów. Odstęp QT Należy zachować ostrożność, gdy paliperydon przepisywany jest pacjentom z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego lub z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym, a także podczas jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QT. Złośliwy zespół neuroleptyczny Podczas przyjmowania paliperydonu zgłaszano występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome , NMS), charakteryzującego się: podwyższeniem temperatury ciała, sztywnością mięśni, niestabilnością układu autonomicznego, zaburzeniami świadomości i zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej w surowicy.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto może wystąpić mioglobinuria (rabdomioliza) i ostra niewydolność nerek. Jeśli u pacjenta rozwiną się objawy przedmiotowe lub podmiotowe wskazujące na zespół NMS, należy przerwać stosowanie paliperydonu. Późne dyskinezy/objawy pozapiramidowe Produkty lecznicze o właściwościach antagonistycznych w stosunku do receptorów dopaminy były kojarzone z pojawianiem się późnych dyskinez, charakteryzujących się rytmicznymi ruchami mimowolnymi, głównie języka i (lub) twarzy. Jeśli wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy późnych dyskinez, należy rozważyć przerwanie stosowania wszystkich leków przeciwpsychotycznych, w tym paliperydonu. Należy zachować ostrożność u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki psychostymulujące (np. metylofenidat) i paliperydon, gdyż mogą wystąpić objawy pozapiramidowe podczas dostosowywania dawki jednego lub obu leków.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się stopniowe wycofywanie terapii stymulantem (patrz punkt 4.5) Leukopenia, neutropenia i agranulocytoza Podczas stosowania produktu leczniczego Xeplion stwierdzano wystąpienie leukopenii, neutropenii i agranulocytozy. Agranulocytozę po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano bardzo rzadko (< 1/10 000 pacjentów). Pacjentów z istotną klinicznie leukopenią lub polekową leukopenią/neutropenią w wywiadzie należy obserwować przez pierwsze kilka miesięcy leczenia. Należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego Xeplion przy pierwszym objawie istotnego klinicznie zmniejszenia liczby leukocytów, wobec braku innych czynników przyczynowych. Pacjentów ze znaczącą klinicznie neutropenią należy uważnie obserwować, czy nie występuje u nich gorączka lub inne objawy przedmiotowe lub podmiotowe infekcji, oraz podjąć natychmiastowe leczenie w razie wystąpienia takich objawów.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężką neutropenią (bezwzględna liczba neutrofilów < 1 x 10 9 /l) należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xeplion i badać liczbę leukocytów do momentu powrotu wyniku do normy. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu produktu do obrotu rzadko stwierdzano reakcje anafilaktyczne u pacjentów, którzy wcześniej tolerowali doustny rysperydon lub doustny paliperydon (patrz punkty 4.1 i 4.8). Jeśli wystąpią reakcje nadwrażliwości należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Xeplion, wdrożyć w razie potrzeby odpowiednie środki wspomagające i obserwować pacjenta do czasu ustąpienia objawów przedmiotowych i podmiotowych (patrz punkty 4.3 i 4.8). Hiperglikemia i cukrzyca Podczas leczenia paliperydonem stwierdzano wystąpienie hiperglikemii, cukrzycy i zaostrzenia przebiegu wcześniej występującej cukrzycy w tym śpiączkę cukrzycową i kwasicę ketonową. Zaleca się prowadzenie odpowiedniej obserwacji klinicznej zgodnie z wytycznymi terapii przeciwpsychotycznej.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów leczonych produktem leczniczym Xeplion, należy obserwować pod kątem występowania objawów hiperglikemii (takich jak: polidypsja, poliuria, nadmierne łaknienie i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą należy regularnie badać, czy nie pogarsza się u nich kontrola glikemii. Zwiększenie masy ciała Podczas stosowania produktu Xeplion zgłaszano znaczne zwiększenie masy ciała. Należy regularnie kontrolować masę ciała. Stosowanie u pacjentów z nowotworami zależnymi od prolaktyny Badania hodowli tkankowych sugerują, że prolaktyna może stymulować wzrost komórek nowotworów piersi u ludzi. Chociaż w badaniach klinicznych i epidemiologicznych nie wykazano dotychczas wyraźnego związku ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentek z wywiadem medycznym w tym kierunku. Paliperydon należy stosować ostrożnie u pacjentów z wcześniej występującym nowotworem, który może być zależny od prolaktyny.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Hipotonia ortostatyczna Ze względu na działanie blokujące receptory alfa-adrenergiczne paliperydon może wywoływać u niektórych pacjentów hipotonię ortostatyczną. Na podstawie zebranych danych pochodzących z trzech sześciotygodniowych, kontrolowanych placebo badań z użyciem podawanych doustnie tabletek paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu w ustalonej dawce (3, 6, 9 i 12 mg) stwierdzono niedociśnienie ortostatyczne u 2,5% badanych przyjmujących doustnie paliperydon i 0,8% badanych przyjmujących placebo. Produkt leczniczy Xeplion należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np. niewydolnością serca, zawałem lub niedokrwieniem serca albo zaburzeniami przewodnictwa), chorobą naczyń mózgowych lub stanami predysponującymi pacjenta do niedociśnienia (np. odwodnienie i hipowolemia).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Drgawki Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów, u których występowały wcześniej drgawki lub stany mogące obniżać próg drgawkowy. Zaburzenia czynności nerek Stężenia paliperydonu w osoczu są zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i dlatego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Brak dostępnych danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugh). Zaleca się ostrożność podczas stosowania paliperydonu u takich pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku z otępieniem Nie badano stosowania produktu leczniczego Xeplion u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem, u których występuje ryzyko udaru mózgu, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Xeplion. Prezentowane poniżej informacje uzyskano dla rysperydonu, ale przyjmuje się je jako wiążące również dla paliperydonu. Śmiertelność ogólna W metaanalizie 17 badań klinicznych z grupą kontrolną, w grupie pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem leczonych innymi atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, w tym rysperydonem, arypiprazolem, olanzapiną i kwetiapiną, stwierdzono większe ryzyko zgonu niż w grupie placebo. Wśród pacjentów leczonych rysperydonem śmiertelność wyniosła 4% w porównaniu do 3,1% u pacjentów przyjmujących placebo. Zdarzenia niepożądane naczyniowo-mózgowe W randomizowanych badaniach klinicznych z grupą kontrolną placebo przeprowadzonych u pacjentów z otępieniem stosujących niektóre atypowe leki przeciwpsychotyczne, w tym rysperydon, arypiprazol i olanzapinę, wystąpiło około 3-krotne zwiększenie ryzyka zdarzeń niepożądanych naczyniowo-mózgowych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Mechanizm tego zwiększonego ryzyka nie jest znany. Choroba Parkinsona i otępienie z obecnością ciał Lewy'ego Lekarz przepisujący produkt leczniczy Xeplion pacjentowi z chorobą Parkinsona lub otępieniem z obecnością ciał Lewy'ego (ang. Dementia with Lewy Bodies, DLB) powinien rozważyć stosunek ryzyka do korzyści, ze względu na podwyższone w tych grupach pacjentów ryzyko wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego (ang. Neuroleptic Malignant Syndrome, NMS), jak również zwiększoną wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne. Zwiększona wrażliwość na leki przeciwpsychotyczne może manifestować się splątaniem, zaburzeniem świadomości, niestabilnością postawy z częstymi upadkami, co towarzyszy objawom pozapiramidowym. Priapizm Donoszono o przypadkach priapizmu wywołanych przez leki przeciwpsychotyczne (do których należy rysperydon) o działaniu blokującym receptory alfa-adrenergiczne.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas obserwacji po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano również przypadki priapizmu wywołane przez paliperydon podawany doustnie, będący aktywnym metabolitem rysperydonu. Należy poinformować pacjentów, aby zgłosili się pilnie do lekarza, jeśli objawy priapizmu nie ustąpią w ciągu 4 godzin. Regulacja temperatury ciała Lekom przeciwpsychotycznym przypisywano właściwość zakłócania zdolności organizmu do obniżania temperatury podstawowej ciała. Zaleca się zachowanie odpowiedniej ostrożności w przypadku przypisywania produktu leczniczego Xeplion pacjentom, którzy mogą znaleźć się w sytuacjach sprzyjających podwyższeniu podstawowej temperatury ciała, np.: podejmujących intensywny wysiłek fizyczny, narażonych na działanie skrajnie wysokich temperatur, przyjmujących jednocześnie leki o działaniu przeciwcholinergicznym lub odwodnionych.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano incydenty żylnej choroby zakrzepowo- zatorowej (ang. venous thromboembolism , VTE). U pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, z tego względu przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym Xeplion należy rozpoznać wszystkie potencjalne czynniki zwiększające ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej oraz podjąć odpowiednie środki zapobiegawcze. Działanie przeciwwymiotne W badaniach przedklinicznych z użyciem paliperydonu obserwowano działanie przeciwwymiotne. W przypadku stosowania leku u ludzi działanie to może maskować objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania niektórych leków lub stany, takie jak niedrożność jelit, zespół Reye’a i nowotwór mózgu. Sposób podawania Należy uważać, aby uniknąć nieumyślnego podania produktu leczniczego Xeplion do naczynia krwionośnego.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Specjalne środki ostrozności

Śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki U pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne, takie jak Xeplion, stwierdzano podczas operacji usunięcia zaćmy śródoperacyjny zespół wiotkiej tęczówki (ang. intraoperative floppy iris syndrome , IFIS) (patrz punkt 4.8). Zespół IFIS może zwiększać ryzyko powikłań ocznych w trakcie i po zabiegu. Przed zabiegiem trzeba poinformować wykonującego go okulistę o aktualnym lub wcześniejszym przyjmowaniu produktów leczniczych o działaniu antagonistycznym na receptory alfa 1a-adrenergiczne. Nie ustalono możliwych korzyści z odstawienia leków blokujących receptory alfa 1 przed zabiegiem usunięcia zaćmy i należy to rozważyć wobec ryzyka przerwania leczenia przeciwpsychotycznego. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w dawce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku przepisywania produktu leczniczego Xeplion wraz z innymi produktami leczniczymi wydłużającymi ostęp QT, np. lekami przeciwarytmicznymi klasy IA (np. chinidyna, dyzopyramid) oraz lekami przeciwarytmicznymi klasy III (np. amiodaron, sotalol), niektórymi lekami przeciwhistaminowymi, niektórymi innymi lekami przeciwpsychotycznymi, a także niektórymi lekami przeciwmalarycznymi (np. meflokina). Powyższa lista ma charakter informacyjny i nie jest listą wyczerpującą. Możliwość wpływu produktu leczniczego Xeplion na inne leki Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych paliperydonu z produktami leczniczymi, które są metabolizowane przez izoenzymy cytochromu P-450.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę zasadniczy wpływ paliperydonu na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (patrz punkt 4.8), należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Xeplion w połączeniu z innymi produktami leczniczymi działającymi ośrodkowo, np. anksjolitykami, większością leków przeciwpsychotycznych, lekami nasennymi, opioidami, itp. lub alkoholem. Paliperydon może antagonizować działanie lewodopy i innych agonistów dopaminergicznych. Jeśli to połączenie leków wydaje się konieczne, szczególnie w schyłkowej fazie choroby Parkinsona, należy zastosować najmniejsze skuteczne dawki obu leków. Z powodu możliwości wywoływania hipotonii ortostatycznej (patrz punkt 4.4), można zaobserwować efekt addytywny w przypadku stosowania produktu leczniczego Xeplion wraz z innymi produktami leczniczymi o takim samym potencjale, np. innymi lekami przeciwpsychotycznymi, lekami trójpierścieniowymi.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Interakcje

Zaleca się ostrożność, jeśli paliperydon podawany jest z innymi produktami leczniczymi, które obniżają próg drgawkowy (tj.: fenotiazyny lub butyrofenony, leki trójpierścieniowe lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tramadol, meflokina, itd.). Jednoczesne doustne podawanie tabletek paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu w stanie stacjonarnym (12 mg raz na dobę) wraz z tabletkami diwalproinianu sodu o przedłużonym uwalnianiu (od 500 mg do 2000 mg raz na dobę) nie wpływało na farmakokinetykę walproinianu w stanie stacjonarnym. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Xeplion i litu, jednak jest ona mało prawdopodobna. Możliwość wpływu innych leków na produkt leczniczy Xeplion Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie paliperydonu w minimalnym stopniu mogą uczestniczyć enzymy CYP2D6 i CYP3A4, nie ma jednak wyników badań in vitro ani in vivo wskazujących, że te izoenzymy odgrywają znaczącą rolę w metabolizmie paliperydonu.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie doustne paliperydonu z paroksetyną, silnym inhibitorem enzymu CYP2D6, nie miało istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę paliperydonu. Jednoczesne podawanie doustnego paliperydonu o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę wraz z karbamazepiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę spowodowało zmniejszenie średniej wartości C max w stanie stacjonarnym oraz wartości AUC paliperydonu o około 37%. Jest to w znacznym stopniu spowodowane zwiększeniem o 35% klirensu nerkowego paliperydonu, prawdopodobnie w wyniku pobudzenia przez karbamazepinę aktywności glikoproteiny P (P-gp) znajdującej się w nerkach. Niewielkie zmniejszenie ilości substancji czynnej wydalonej z moczem w postaci niezmienionej sugeruje niewielki wpływ na metabolizm zależny od enzymów CYP lub dostępność biologiczną paliperydonu w przypadku skojarzonego stosowania z karbamazepiną. Większe spadki stężenia paliperydonu w osoczu mogą nastąpić po większych dawkach karbamazepiny.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Interakcje

Rozpoczynając stosowanie karbamazepiny, dawkę produktu leczniczego Xeplion należy ponownie ocenić i, w razie potrzeby, zwiększyć. I odwrotnie, w przypadku przerwania stosowania karbamazepiny, dawkę produktu leczniczego Xeplion należy ponownie ocenić i, w razie potrzeby, zmniejszyć. Jednoczesne doustne podawanie pojedynczej dawki paliperydonu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (12 mg) wraz z diwalproinianem sodu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu (dwie tabletki 500 mg raz dziennie) spowodowało zwiększenie o ok. 50% wartości C max i AUC paliperydonu, prawdopodobnie w wyniku zwiększonego wchłaniania po podaniu doustnym. Ponieważ nie zaobserwowano wpływu na klirens ogólnoustrojowy, nie oczekuje się istotnej klinicznie interakcji między diwalproinianem sodu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i produktu leczniczego Xeplion podawanego domięśniowo. Nie zbadano tej interakcji w przypadku stosowania produktu leczniczego Xeplion.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xeplion z rysperydonem lub paliperydonem podawanym doustnie Ponieważ paliperydon jest głównym aktywnym metabolitem rysperydonu, należy zachować ostrożność w razie jednoczesnego stosowania przez dłuższy czas rysperydonu lub doustnego paliperydonu z produktem leczniczym Xeplion. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu Xeplion jednocześnie z innymi lekami przeciwpsychotycznymi są ograniczone. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Xeplion z lekami psychostymulującymi Jednoczesne stosowanie leków psychostymulujących (np. metylofenidatu) z paliperydonem może prowadzić do wystąpienia objawów pozapiramidowych po zmianie jednego lub obu leków (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak wystarczających danych dotyczących stosowania paliperydonu podczas ciąży. Podawany domięśniowo palmitynian paliperydonu i podawany doustnie paliperydon nie wywoływały wad rozwojowych w badaniach przeprowadzonych na zwierzętach, jednak zaobserwowano inne rodzaje szkodliwego wpływu na rozród (patrz punkt 5.3). Noworodki narażone na działanie paliperydonu w czasie trzeciego trymestru ciąży są w grupie ryzyka, w której mogą wystąpić działania niepożądane, w tym zaburzenia pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienia o różnym nasileniu i czasie trwania po porodzie. Obserwowano pobudzenie, wzmożone napięcie, obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych lub zaburzenia związane z karmieniem. W związku z powyższym noworodki powinny być uważnie monitorowane. Produktu leczniczego Xeplion nie należy stosować w czasie ciąży, jeśli nie jest to konieczne.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Paliperydon przenika do mleka ludzkiego w takiej ilości, że może wpływać na organizm dziecka karmionego piersią, jeśli kobieta karmiąca przyjmuje dawki terapeutyczne leku. Produkt leczniczy Xeplion nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Płodność W badaniach nieklinicznych nie zaobserwowano istotnego wpływu na płodność.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Paliperydon może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ze względu na potencjalne działanie na układ nerwowy i wzrok, wiążące się z objawami takimi jak sedacja, senność, omdlenia, niewyraźne widzenie (patrz punkt 4.8). Dlatego należy poinformować pacjentów, aby nie prowadzili pojazdów mechanicznych ani nie obsługiwali maszyn, aż do ustalenia indywidualnej podatności na działanie produktu leczniczego Xeplion.

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszano następujące działania niepożądane leku: bezsenność, ból głowy, lęk, infekcję górnych dróg oddechowych, reakcje w miejscu wstrzyknięć, parkinsonizm, zwiększenie masy ciała, akatyzję, pobudzenie, sedację/senność, nudności, zaparcia, zawroty głowy, ból mięśniowo-szkieletowy, częstoskurcz, drżenie, ból w jamie brzusznej, wymioty, biegunkę, zmęczenie i dystonię. Akatyzja i sedacja/senność były zależne od wielkości dawki. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Poniżej wymieniono wszystkie działania niepożądane zgłoszone podczas stosowania paliperydonu zgodnie z kategoriami częstości występowania w badaniach klinicznych palmitynianu paliperydonu . Przyjęto następujące określenia odnoszące się do częstości występowania działań niepożądanych: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000) oraz nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Xeplion, zawiesina do wstrzykiwań o przedłużonym uwalnianiu, 100 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane
Częstość
Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko	Nieznanaa
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze		zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, grypa	zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zakażenie dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie pęcherza moczowego, zakażenie ucha, zapalenie migdałków, grzybica paznokci, zapalenie tkanki łącznej, ropieńpodskórny	zakażenie oka, zapalenie skóry wywołane przez roztocza,
Zaburzenia krwii układu chłonnego			zmniejszenie liczby leukocytów, niedokrwistość	neutropenia, trombocytopenia, zwiększenieliczby eozynofilów	agranulocytoza
Zaburzenia układu immunologicznego			nadwrażliwość		reakcja anafilak- tyczna
Zaburzenia endokrynologiczne		hiperprolaktynemiab		nieprawidłowe wydzielanie hormonu anty- diuretycznego, obecność glukozyw moczu
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania		hiperglikemia, zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie apetytu	cukrzycad, hiperinsulinemia, zwiększenie apetytu, jadłowstręt, zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, zwiększone stężeniecholesterolu we krwi	cukrzycowa kwasica ketonowa, hipoglikemia, polidypsja	zatrucie wodne
Zaburzenia psychiczne	bezsennośće	pobudzenie, depresja, lęk	zaburzenia snu, mania, zmniejszone libido, nerwowość, koszmary senne	katatonia, stan splątania, somnambulizm, przytępiony afekt, anorgazmia	zaburzenia odżywiania związane ze snem