Newirapina to substancja czynna należąca do grupy leków przeciwwirusowych, stosowana u dorosłych i dzieci zakażonych wirusem HIV-1. Jej skuteczność i bezpieczeństwo potwierdzają liczne badania kliniczne, a dostępność w różnych postaciach pozwala na indywidualne dostosowanie leczenia do potrzeb pacjenta.

Jak działa newirapina?

Newirapina jest lekiem przeciwwirusowym z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI), stosowanym w terapii zakażenia HIV-1. Działa poprzez hamowanie enzymu odwrotnej transkryptazy wirusa, co utrudnia namnażanie się wirusa w organizmie12345. Newirapina jest zawsze stosowana w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

Dostępne postacie leku i dawki

  • Zawiesina doustna: 10 mg/ml (50 mg/5 ml), przeznaczona zwłaszcza dla dzieci6.
  • Tabletki: 200 mg, odpowiednie dla dorosłych i starszych dzieci78.
  • Tabletki o przedłużonym uwalnianiu: 400 mg, stosowane u dorosłych i dzieci powyżej 3 lat, które mogą połykać tabletki910.

Newirapina występuje wyłącznie jako jednoskładnikowy lek, ale zawsze jest podawana razem z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, np. nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) takimi jak lamiwudyna, abakawir, stawudyna, tenofowir, zydowudyna lub emtrycytabina1112131415.

Wskazania do stosowania

Podstawowe informacje o dawkowaniu

Najczęściej stosowane dawki dla dorosłych to:

  • Tabletki 200 mg: przez pierwsze 14 dni jedna tabletka raz dziennie, następnie jedna tabletka dwa razy dziennie1617.
  • Tabletki o przedłużonym uwalnianiu 400 mg: po fazie wstępnej – jedna tabletka raz dziennie1819.
  • Zawiesina doustna: dawka ustalana indywidualnie, zależnie od wieku, masy ciała lub powierzchni ciała dziecka20.

Przeciwwskazania

Profil bezpieczeństwa stosowania

  • Bezpieczeństwo stosowania u kobiet w ciąży nie zostało w pełni potwierdzone – należy zachować ostrożność28.
  • Nie zaleca się karmienia piersią podczas terapii, ze względu na ryzyko przeniesienia wirusa HIV29.
  • Brak specyficznych badań dotyczących wpływu na prowadzenie pojazdów – jeśli pojawią się zawroty głowy, należy zachować ostrożność29.
  • U osób z niewydolnością nerek lub wątroby dawkowanie wymaga dostosowania lub lek jest przeciwwskazany3031.
  • Nie zaleca się picia alkoholu podczas leczenia32.

Przedawkowanie

Objawy przedawkowania mogą obejmować: obrzęki, wysypkę, zmęczenie, bóle głowy, nudności, wymioty, gorączkę, zaburzenia czynności wątroby i utratę masy ciała. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy natychmiast przerwać stosowanie leku i skontaktować się z lekarzem3334353637.

Najważniejsze interakcje

  • Nie wolno stosować razem z preparatami z dziurawcem zwyczajnym2627383940.
  • Nie zaleca się łączenia z niektórymi innymi lekami przeciwretrowirusowymi (efawirenz, etrawiryna, ketokonazol, atazanawir/rytonawir, fosamprenawir bez rytonawiru)4142434445.
  • Może osłabiać działanie doustnych środków antykoncepcyjnych (oprócz DMPA)4647484950.

Najczęstsze działania niepożądane

Mechanizm działania

Newirapina blokuje enzym odwrotną transkryptazę wirusa HIV-1, co uniemożliwia przepisanie materiału genetycznego wirusa na DNA gospodarza i hamuje namnażanie się wirusa w organizmie12345.

Stosowanie w ciąży

Nie ma jednoznacznych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania newirapiny u kobiet w ciąży. Zaleca się ostrożność, zwłaszcza u kobiet z wysoką liczbą komórek CD4, ponieważ istnieje większe ryzyko uszkodzenia wątroby2829.

Stosowanie u dzieci

Newirapina może być stosowana u dzieci, również najmłodszych, w odpowiednio dostosowanych dawkach i postaciach leku. Dawkowanie ustala się na podstawie masy ciała lub powierzchni ciała dziecka2016181719.

Stosowanie u kierowców

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu newirapiny na zdolność prowadzenia pojazdów. W razie wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy lub zmęczenie, należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn29.

Newirapina – porównanie substancji czynnych

Newirapina, efawirenz i dorawiryna to leki przeciwwirusowe z tej samej grupy, stosowane w leczeniu HIV-1. Różnią się wskazaniami, bezpieczeństwem i profilem działań niepożądanych. Porównanie nienukleo...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Viramune 50 mg/5 ml zawiesina doustna 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml zawiesiny doustnej zawiera 10 mg newirapiny (w postaci półwodnej). Każda butelka zawiera 2,4 g newirapiny (w postaci półwodnej) w 240 ml zawiesiny doustnej Viramune. Substancje pomocnicze o znanym działaniu 1 ml zawiesiny doustnej zawiera 150 mg sacharozy, 162 mg sorbitolu, 1,8 mg metylu parahydroksybenzoesanu oraz 0,24 mg propylu parahydroksybenzoesanu. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Zawiesina doustna Biała lub prawie biała homogeniczna zawiesina doustna.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Viramune jest wskazany do stosowania w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażonych wirusem HIV-1 dorosłych, młodzieży i dzieci bez względu na wiek (patrz punkt 4.2). W większości przypadków Viramune stosowano w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI). Wybór kolejnej terapii po stosowaniu produktu Viramune powinien być oparty na doświadczeniu klinicznym i wynikach badań oporności (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Viramune powinien być podawany przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Dawkowanie Pacjenci w wieku 16 lat i starsi Zaleca się podawanie 20 ml (200 mg) Viramune jeden raz na dobę przez pierwsze 14 dni (należy zastosować fazę wstępną leczenia, ponieważ stwierdzono, że zmniejsza to częstość występowania wysypki), następnie należy podać 20 ml (200 mg) zawiesiny doustnej dwa razy na dobę, w skojarzeniu z przynajmniej dwoma lekami działającymi przeciw retrowirusom. Viramune jest również dostępny w postaci tabletek 200 mg, przeznaczonych dla pacjentów w wieku od 16 lat lub dla dzieci starszych, zwłaszcza młodzieży o masie ciała co najmniej 50 kg lub u których wskaźnik BSA wynosi powyżej 1,25 m 2 . W przypadku, gdy od pominięcia dawki upłynęło nie więcej niż 8 godzin, należy niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę. Jeśli upłynęło więcej niż 8 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i przyjąć następną o zwykłej porze.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Dawkowanie
    Uwagi dotyczące dawkowania U pacjentów, u których w okresie 14-dniowej fazy wstępnej leczenia dawką 200 mg/dobę (4 mg/kg mc./dobę lub 150 mg/m 2 pc./dobę u dzieci) stwierdzono wysypkę, nie należy zwiększać dawki produktu Viramune do momentu ustąpienia wysypki. Pojedyncze przypadki wysypki należy uważnie obserwować (patrz punkt 4.4). Schematu dawkowania produktu Viramune w dawce 200 mg raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności. Pacjenci, którzy przerwali stosowanie newirapiny na okres dłuższy niż 7 dni, powracając do leczenia muszą rozpocząć je od zalecanej dwutygodniowej fazy wstępnej. Mogą wystąpić objawy toksyczności wymagające przerwania stosowania produktu Viramune, patrz punkt 4.4. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań newirapiny z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy zaleca się podawanie dodatkowej dawki 200 mg newirapiny po każdej dializie. Pacjenci z Cl kr ≥ 20 ml/min nie wymagają dostosowania dawki, patrz punkt 5.2. Zaburzenia czynności wątroby Newirapiny nie należy podawać u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha, patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Całkowita dawka dobowa dla każdego pacjenta nie powinna być większa niż 400 mg. Produkt Viramune może być dawkowany u dzieci i młodzieży na podstawie wskaźnika powierzchni ciała (ang. body surface area, BSA) lub masy ciała następująco: Na podstawie wskaźnika BSA z zastosowaniem wzoru Mostellera zalecana dawka doustna dla dzieci w każdym wieku wynosi 150 mg/m 2 pc. raz na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 150 mg/m 2 pc.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Dawkowanie
    dwa razy na dobę. Przeliczenie objętości produktu Viramune w postaci zawiesiny doustnej (50 mg/5 ml) wymaganej dla dzieci, biorąc pod uwagę wskaźnik powierzchni ciała 150 mg/m 2 pc.:
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Dawkowanie
    Wskaźnik BSA (m2 pc.)Objętość (ml)
    0,08 – 0,252,5
    0,25 – 0,425
    0,42 – 0,587,5
    0,58 – 0,7510
    0,75 – 0,9212,5
    0,92 – 1,0815
    1,08 – 1,2517,5
    1,25+20
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Dawkowanie
    Wzór Mostellera: BSA (m 2 pc.) = Wzrost ( cm ) xWaga ( kg ) 3600. Na podstawie masy ciała zalecaną doustną dawką dla dzieci w wieku do 8 lat jest 4 mg/kg mc. jeden raz na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 7 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Dla pacjentów w wieku 8 lat i starszych zalecana dawka to 4 mg/kg mc. jeden raz na dobę przez dwa tygodnie, a następnie 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Wyliczanie objętości produktu Viramune w postaci zawiesiny doustnej (50 mg/5 ml) wymaganej dla dzieci stosujących produkt po dwutygodniowej fazie wstępnej:
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Dawkowanie
    Zakres masy ciała (kg) dla pacjentów w wieku poniżej 8 latotrzymujących dawkę7 mg/kg w oparciu o masę ciała.Zakres masy ciała (kg) dla pacjentów w wieku 8 lat lub starszych otrzymujących dawkę 4 mg/kg w oparciu omasę ciała.Objętość (ml)
    1,79 – 5,363,13 – 9,382,5
    5,36 – 8,939,38 – 15,635
    8,93 – 12,5015,63 – 21,887,5
    12,50 – 16,0721,88 – 28,1210
    16,07 – 19,6428,12 – 34,3712,5
    19,64 – 23,2134,37 – 40,6215
    23,21 – 26,7940,62– 46,8817,5
    26,79+46,88+20
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Dawkowanie
    U wszystkich pacjentów w wieku poniżej 16 lat otrzymujących zawiesiną doustną Viramune należy regularnie kontrolować masę ciała lub powierzchnię ciała (BSA) w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki. Sposób podawania Istotne jest, aby pacjent przyjął całą odmierzoną dawkę zawiesiny doustnej Viramune. Może to być dokonane za pomocą strzykawki dozującej. Jeżeli pacjent korzysta z innego sposobu odmierzania leku (np. naczynie dozujące lub łyżeczka do herbaty dla większych dawek), użyte naczynie dozujące należy dokładnie przepłukać wodą i tę wodę również należy podać pacjentowi. Viramune może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ponowne podawanie pacjentom, u których na stałe przerwano podawanie leku z powodu wysypki o dużym nasileniu, wysypki z towarzyszącymi objawami ogólnymi, reakcji nadwrażliwości lub klinicznych objawów zapalenia wątroby w wyniku toksycznego działania newirapiny. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub u pacjentów, u których wartość AspAT lub AlAT przewyższa 5-krotnie górną granicę normy, dopóki wartość AspAT lub AlAT nie ustabilizuje się na poziomie mniejszym niż 5-krotna wartość górnej granicy normy. Ponowne podawanie pacjentom, u których wartość AspAT lub AlAT podczas poprzedniego leczenia Viramune przekraczała 5–krotnie górną granicę normy i u których wystąpił nawrót zaburzeń czynności wątroby po ponownym podaniu leku (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Przeciwwskazania
    Podawanie jednocześnie z ziołowymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia newirapiny w osoczu i osłabienia jej działania klinicznego (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Viramune należy stosować z przynajmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Ponieważ wykazano, że monoterapia lekiem przeciwretrowirusowym prowadzi do powstawania oporności wirusa, produktu Viramune nie należy stosować jako jedynego leku przeciwretrowirusowego. Pierwsze 18 tygodni leczenia newirapiną stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają ścisłego nadzoru w celu wykluczenia możliwości wystąpienia ciężkich i mogących stanowić zagrożenie dla życia reakcji skórnych (w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN)) i ciężkiego zapalenia lub niewydolności wątroby. Największeryzyko reakcji wątrobowych i skórnych występuje w czasie pierwszych 6 tygodni leczenia. Jednakże ryzyko jakichkolwiek zdarzeń ze strony wątroby utrzymuje się również po tym okresie i powinna być utrzymana kontrola w regularnych odstępach.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 (>250/mm 3 u dorosłych kobiet i >400/mm 3 u dorosłych mężczyzn) na początku leczenia newirapiną wiąże się z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących wątroby, jeśli na początku leczenia newirapiną u pacjenta stwierdza się w osoczu RNA wirusa HIV-1 w stężeniu ≥50 kopii/ml. Ponieważ w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach zaobserwowano występowanie poważnej i zagrażającej życiu hepatotoksyczności, głównie u pacjentów z mianem wirusa HIV-1 w osoczu wynoszącym 50 kopii/ml lub więcej. Nie należy rozpoczynać leczenia newirapiną u dorosłych kobiet z liczbą limfocytów CD4 większą niż 250 komórek/mm 3 i dorosłych mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 większą niż 400 komórek/mm 3 , u których w osoczu stwierdza się RNA wirusa HIV-1, chyba że korzyści przeważają nad zagrożeniami. W niektórych przypadkach, uszkodzenie wątroby postępuje mimo przerwania leczenia.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, u których rozwijają się objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby, ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości muszą przerwać leczenie newirapiną i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. Newirapiny nie wolno ponownie stosować, jeśli po zastosowaniu tego preparatu wystąpiły u nich ciężkie reakcje dotyczące wątroby, skóry lub reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). Dawka produktu musi ściśle przestrzegana, zwłaszcza w trakcie 14-dniowej fazy wstępnej (patrz punkt 4.2). Reakcje skórne Ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne włącznie z przypadkami śmiertelnymi, występowały u pacjentów leczonych newirapiną, w okresie pierwszych 6 tygodni leczenia. Należały do nich przypadki przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz reakcji nadwrażliwości z wysypką, objawami ogólnymi i wpływem na narządy wewnętrzne. Podczas pierwszych 18 tygodni leczenie należy prowadzić pod intensywnym nadzorem.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku wystąpienia pojedynczych przypadków wysypki. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego pojawi się ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne (takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów lub ogólne złe samopoczucie), w tym zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi reakcja nadwrażliwości (charakteryzująca się wysypką z objawami ogólnymi, oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zaburzenia, takie jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i zaburzenia czynności nerek), patrz punkt 4.4. Podawanie newirapiny w dawkach większych niż zalecane może zwiększać częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje dotyczące wątroby. Równoczesne podawanie prednizonu (40 mg na dobę w czasie pierwszych 14 dni podawania produktu Viramune) nie powodowało zmniejszenia częstości występowania wysypki spowodowanej newirapiną i może być związane ze zwiększeniem częstości występowania i nasilenia wysypki podczas pierwszych 6 tygodni leczenia newirapiną. Niektóre czynniki ryzyka sprzyjające występowaniu ciężkich reakcji skórnych zostały zidentyfikowane, są to m.in.: nieprzestrzeganie początkowego dawkowania 200 mg na dobę w fazie wstępnej oraz długi okres pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów i konsultacją lekarza. Wydaje się, że kobiety są bardziej niż mężczyźni narażone na występowanie wysypki podczas stosowania schematu leczenia zawierającego newirapinę bądź bez newirapiny.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci powinni być poinformowani, że głównym objawem toksyczności newirapiny jest wysypka. Należy im zalecić, by w przypadku pojawienia się jakiejkolwiek wysypki natychmiast poinformowali o tym lekarza prowadzącego. Większość zmian skórnych związanych z podawaniem newirapiną pojawia się w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Z tego względu w tym okresie pacjenci muszą być uważnie monitorowani, czy nie występuje u nich wysypka. Należy poinstruować pacjentów, by do momentu ustąpienia zmian skórnych nie zwiększali dawki, jeżeli w pierwszych dwóch tygodniach fazy wstępnej pojawiła się wysypka. Schematu dawkowania produktu Viramune w dawce 200 mg raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się szczególnie uważne monitorowanie dzieci, głównie w czasie pierwszych 18 tygodni leczenia, gdyż ci pacjenci mogą nie zauważyć i nie zgłosić wystąpienia reakcji skórnych tak, jak dorośli pacjenci. Wszyscy pacjenci, u których wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów, lub ogólne złe samopoczucie, powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. U tych pacjentów nie wolno wznawiać leczenia newirapiną. U pacjentów, u których pojawi się wysypka związana ze stosowania newirapiny, należy wykonać badania czynności wątroby. U pacjentów, u których parametry czynności wątroby są umiarkowanie lub znacznie zwiększone (AspAT lub AlAT przekracza górną granicę normy więcej niż 5-krotnie), należy przerwać leczenie newirapiną.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości charakteryzującej się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych, a także wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek, należy zaprzestać całkowicie leczenia newirapiną i nigdy nie wznawiać leczenia tym lekiem (patrz punkt 4.3). Reakcje ze strony wątroby U pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki ciężkiego i zagrażającego życiu toksycznego uszkodzenia wątroby, włącznie ze śmiertelnym piorunującym zapaleniem wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają szczególnego nadzoru. Ryzyko wystąpienia reakcji ze strony wątroby jest największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Ryzyko występuje również po okresie krytycznym, dlatego pacjent powinien być poddawany okresowej kontroli w czasie całego okresu leczenia.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje ze strony wątroby. Zwiększone wartości AspAT lub AlAT więcej niż 2,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy i (lub) przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C w wywiadzie przed zastosowaniem schematu leczniczego przeciwretrowirusowego zawierającego newirapinę, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony wątroby. U pacjentów płci żeńskiej i u pacjentów, u których występuje większa liczba limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną, uprzednio nieleczonych, występuje większe ryzyko działań niepożądanych dotyczących wątroby. Kobiety narażone są na trzykrotnie większe niż mężczyzni ryzyko wystąpienia objawowych działań niepożądanych dotyczących wątroby, często z towarzyszącą wysypką (5,8% wobec 2,2%), natomiast uprzednio nieleczeni pacjenci obu płci z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i większą liczbą limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną narażeni są na większe ryzyko objawowych działań niepożądanych dotyczących wątroby w przypadku zastosowania newirapiny.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    W przeglądach retrospektywnych obejmujących głównie pacjentów z mianem wirusa HIV-1 w osoczu wynoszącym 50 kopii/ml lub więcej, kobiety z liczbą limfocytów CD4 większą niż 250 komórek/mm 3 narażone były na 12-krotnie większe ryzyko objawowych działań niepożądanych dotyczących wątroby aniżeli kobiety z liczbą limfocytów CD4 mniejszą niż 250 komórek/mm 3 (11,0% wobec 0,9%). Zwiększone ryzyko stwierdzono też u mężczyzn z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i liczbą limfocytów CD4 większą niż 400 komórek/mm 3 (6,3% wobec 1,2% u mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 mniejszą niż 400 komórek/mm 3 ). Tego zwiększonego ryzyka działań toksycznych zależnego od liczby limfocytów CD4 nie stwierdzono u pacjentów z niewykrywalną wiremią (tj. mniej niż 50 kopii/ml). Pacjentów należy poinformować, że reakcje ze strony wątroby stanowią główny objaw toksycznego działania newirapiny, wymagający ścisłej kontroli lekarskiej w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Należy ich także poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zapalenie wątroby, powinni przerwać przyjmowanie newirapiny i bezzwłocznie poddać się ocenie lekarskiej, w tym wykonać testy czynności wątroby. Kontrola czynności wątroby Kliniczne testy chemiczne, obejmujące testy czynności wątroby, należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania newirapiny oraz w odpowiednich odstępach czasu podczas leczenia. Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby były opisywane w przypadku leczenia newirapiną, w niektórych przypadkach już w trakcie pierwszych kilku tygodni leczenia. Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często opisywane i nie zawsze stanowi przeciwwskazanie do stosowania newirapiny. Bezobjawowe zwiększenie aktywności GGTP nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Kontrola czynności wątroby powinna być przeprowadzana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, po trzecim miesiącu, a następnie w regularnych odstępach czasu. Należy przeprowadzać kontrolne badania czynności wątroby, gdy u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na zapalenie wątroby i (lub) reakcje nadwrażliwości. Jeżeli aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 2,5–krotna wartość górnej granicy normy, należy częściej przeprowadzać badania kontrolne podczas regularnych wizyt. Newirapiny nie wolno podawać pacjentom, u których przed leczeniem aktywność AspAT lub AlAT była większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, dopóki wartości tych parametrów nie ustabilizują się poniżej 5-krotnej wartości górnej granicy normy (patrz punkt 4.3). Lekarze i pacjenci powinni zwracać uwagę na objawy zwiastujące zapalenie wątroby, takie jak brak apetytu, nudności, żółtaczka, bilirubinuria, jasne stolce, powiększenie lub tkliwość wątroby.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów. Jeżeli aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania newirapiny. Jeśli wartości AspAT lub AlAT wrócą do poziomu początkowego i jeśli u pacjenta nie wystąpią objawy zapalenia wątroby, wysypka, lub inne objawy świadczące o zaburzeniu czynności narządów, ponowne zastosowanie newirapiny jest w indywidualnych przypadkach możliwe, rozpoczynając od dawki 200 mg na dobę przez 14 dni, a następnie 400 mg na dobę. W takich przypadkach należy częściej kontrolować czynność wątroby. Jeżeli nieprawidłowości w zakresie testów czynności wątroby nawrócą, należy na stałe zrezygnować z podawania newirapiny. W przypadku stwierdzanego klinicznie zapalenia wątroby, z objawami takimi jak brak łaknienia, nudności, wymioty, żółtaczka wraz z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych, jak umiarkowane lub znaczne odchylenia w badaniach czynnościowych wątroby (z wyjątkiem GGTP), należy na stałe odstawić newirapinę.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Nie wolno ponawiać prób podawania Viramune u pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu zapalenia wątroby wywołanego newirapiną. Choroba wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Viramune u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Viramune jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh C, patrz punkt 4.3). Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują konieczność zachowania ostrożności podczas podawania newirapiny pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wg skali Childa-Pugha). Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawani terapii przeciwretrowirusowej są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku jednocześnie prowadzonego leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy uważnie zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi zastosowanych leków. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w wywiadzie, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w czynności wątroby w czasie leczenia przeciwretrowirusowego i powinni oni być monitorowani zgodnie ze standardową procedurą. Jeśli występuje pogorszenie choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Pozostałe ostrzeżenia Profilatyka po ekspozycyji : U osób nie zakażonych wirusem HIV, lecz przyjmujących wielokrotne dawki produktu Viramune w profilaktyce po ekspozycji, (użycie poza zarejestrowanym wskazaniem), zanotowano ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby wymagającą przeszczepu.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Nie prowadzono specjalnych badań dotyczących używania produktu Viramune w profilaktyce po ekspozycji, w szczególności w aspekcie stosowania leku. W związku z tym, w takich przypadkach stosowanie leku nie jest zalecane. Leczenie skojarzone z newirapiną nie leczy zakażenia HIV–1; pacjenci mogą nadal odczuwać dolegliwości chorobowe związane z zaawansowanym zakażeniem HIV–1, w tym mogą u nich występować zakażenia wywołane drobnoustrojami oportunistycznymi. Hormonalne metody kontroli urodzeń inne niż depot octanu medroksyprogesteronu DMPA (DMPA) nie powinny być stosowane jako wyłączna metoda antykoncepcji u kobiet przyjmujących Viramune, gdyż newirapina może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu. Z tego powodu, oraz w celu zmniejszenia ryzyka przenoszenia zakażenia wirusem HIV, zaleca się stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych (np. prezerwatyw).
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Dodatkowo, w sytuacji, gdy doustne środki antykoncepcyjne są stosowane w celu terapii hormonalnej, w trakcie przyjmowania newirapiny należy monitorować ich działanie terapeutyczne. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na związek z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    W badaniach klinicznych podawanie produktu Viramune było związane ze zwiększeniem stężenia HDL-cholesterolu oraz ogólną poprawą współczynnika cholesterolu całkowitego i HDL-cholesterolu. Jednakże wobec braku specyficznych badań , znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Ponadto nie wykazano, aby produkt leczniczy Viramune powodował zaburzenia przemiany glukozy. Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w warunkach reaktywacji immunologicznej; zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Dostępne dane farmakokinetyczne sugerują, że jednoczesne stosowanie ryfampicyny i newirapiny nie jest zalecane. Nie zaleca się też podawania produktu Viramune z następującymi lekami: efawirenz, ketokonazol, etrawiryna, rilpiwiryna, elwitegrawir (w skojarzeniu z kobicystatem), atazanawir (w skojarzeniu z rytonawirem), fosamprenawir (jeśli nie jest podawany jednocześnie z małą dawką rytonawiru) (patrz punkt 4.5). Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Specjalne środki ostrozności
    U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne . Nadwrażliwość Sacharoza: 1 ml zawiesiny doustnej Viramune zawiera 150 mg sacharozy. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancja fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Sorbitol: 1 ml zawiesiny doustnej Viramune zawiera 162 mg sorbitolu. Pacjenci z dziedziczną nietolerancją fruktozy nie mogą przyjmować tego produktu leczniczego. Parahydroksybenzoesan metylu i propylu: zawiesina doustna Viramune zawiera metylu parahydroksybenzoesan i propylu parahydroksybenzoesan, które mogą powodować reakcje alergiczne (możliwe reakcje typu późnego).
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Newirapina jest induktorem izoenzymu CYP3A i potencjalnie CYP2B6, przy czym maksymalna indukcja występuje w ciągu 2–4 tygodni od rozpoczęcia leczenia wielodawkowego. Związki wykorzystujące ten szlak metaboliczny mogą wykazywać zmniejszone stężenia w osoczu w przypadku ich równoczesnego stosowania z newirapiną. Zaleca się staranne monitorowanie skuteczności terapeutycznej produktów leczniczych metabolizowanych przez P450 podczas ich stosowania w skojarzeniu z newirapiną. Pokarm, leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające zasadowy związek buforowy nie wpływają na wchłanianie newirapiny. Dane dotyczące interakcji przedstawiono w postaci średniej geometrycznej z 90-procentowym przedziałem ufności (90% CI), o ile tylko dane te były dostępne. NW = niewykrywalne, ↑ = zwiększone, ↓ = zmniejszone,  = brak działania
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Interakcje
    Produkty lecznicze według obszarów terapeutycznychInterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
    LEKI PRZECIWZAKAŹNE
    Leki przeciwretrowirusowe
    NRTI
    DydanozynaAUC dydanozyny  1,08 (0,92–Dydanozynę i Viramune można
    100–150 mg dwa1,27)stosować bez korekty dawkowania.
    razy na dobęCmin dydanozyny NW
    Cmax dydanozyny  0,98 (0,79–
    1,21)
    EmtrycytabinaEmtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów ludzkiego CYP 450.Emtrycytabinę i Viramune można stosować bez zmiany dawkowania.
    AbakawirW mikrosomach wątroby ludzkiej abakawir nie hamował aktywności izoenzymów cytochromu P450.Abakawir i Viramune można stosować bez zmiany dawkowania.
    Lamiwudyna150 mg dwa razy na dobęNie stwierdzono zmian pozornego klirensu i objętości dystrybucji lamiwudyny, co sugeruje brak działania newirapiny indukującegoklirens lamiwudyny.Lamiwudynę i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    Stawudyna:AUC stawudyny  0,96 (0,89–Stawudynę i Viramune można
    30/40 mg dwa razy1,03)stosować bez korekty dawkowania.
    na dobęCmin stawudyny NW
    Cmax stawudyny  0,94 (0,86–1,03)
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Interakcje
    Newirapina: stężenia leku okazały się niezmienione w porównaniu do kontroli historycznych.
    Tenofowir300 mg na dobęPodczas równoczesnego stosowania z newirapiną wartości stężenia tenofowiru w osoczu pozostają niezmienione.Jednoczesne stosowanie tenofowirunie wpływa na stężenie newirapiny w osoczu.Tenofowir i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    Zydowudyna 100–200 mg trzy razy na dobęAUC zydowudyny  0,72 (0,60–0,96)Cmin zydowudyny NWCmax zydowudyny  0,70 (0,49–1,04)Zydowudyna nie wywierała wpływu na farmakokinetykę newirapiny.Zydowudynę i Viramune można stosować bez korekty dawkowaniaLeczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii. U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne.
    NNRTI
    Efawirenz600 mg na dobęAUC efawirenzu  0,72 (0,66–0,86)Cmin efawirenzu  0,68 (0,65–0,81)Cmax efawirenzu  0,88 (0,77–1,01)Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu i produktu Viramune (patrz punkt 4.4), ponieważ jednoczesne podawanie tych leków zwiększa toksyczność i nie prowadzi do poprawy skuteczności w porównaniu do stosowania każdego z tych NNRTI w monoterapii (wyniki badania 2NN,patrz punkt 5.1).
    EtrawirynaJednoczesne stosowanie etrawiryny i newirapiny może powodować znaczące zmniejszenie stężenia etrawiryny w osoczu oraz utratęterapeutycznego działania etrawiryny.Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Viramune i NNRTI (patrz punkt 4.4).
    RylpiwirynaNie badano interakcji.Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Viramune iNNRTI (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Interakcje
    PI
    Atazanawir/rytonawir 300/100 mg na dobę 400/100 mg na dobęAtazanawir/r 300/100mg:AUC atazanawiru/r  0,58 (0,48–0,71)Cmin atazanawiru/r  0,28 (0,20–0,40)Cmax atazanawiru/r  0,72 (0,60–0,86)Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i produktu Viramune (patrz punkt 4.4).
    Atazanawir/r 400/100 mgAUC atazanawiru/r  0,81 (0,65–1,02)Cmin atazanawiru/r  0,41 (0,27–0,60)Cmax atazanawiru/r  1,02 (0,85–1,24)(w porównaniu do dawki 300/100 mg bez newirapiny)
    AUC newirapiny  1,25 (1,17–1,34)Cmax newirapiny  1,32 (1,22–1,43)Cmin newirapiny  1,17 (1,09–1,25)
    Darunawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobęAUC darunawiru  1,24 (0,97–1,57)Cmin darunawiru  1,02 (0,79–1,32)Cmax darunawiru  1,40 (1,14–1,73)AUC newirapiny  1,27 (1,12-1,44)Cmin newirapiny  1,47 (1,20-1,82)Cmax newirapiny  1,18 (1,02-1,37)Darunawir i Viramune można stosować bez modyfikacji dawki.
    Fosamprenawir1400 mg dwa razy na dobę,AUC amprenawiru  0,67 (0,55–0,80)Cmin amprenawiru  0,65 (0,49–0,85)Cmax amprenawiru  0,75 (0,63–0,89)Nie zaleca się jednoczesnego podawania fosamprenawiru i produktu Viramune, jeśli fosamprenawir nie jest jednocześnie podawany z rytonawirem (patrz punkt 4.4).
    AUC newirapiny  1,29 (1,19–1,40)Cmin newirapiny  1,34 (1,21–1,49)Cmax newirapiny  1,25 (1,14–1,37)
    Fosamprenawir/ rytonawir700/100 mg dwa razy na dobęAUC amprenawiru  0,89 (0,77–1,03)Cmin amprenawiru  0,81 (0,69–0,96)Cmax amprenawiru  0,97 (0,85–1,10)Fosamprenawir/rytonawiri Viramune można stosować bez korekty dawkowania
    AUC newirapiny  1,14 (1,05–1,24)Cmin newirapiny  1,22 (1,10–1,35)
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Interakcje
    Cmax newirapiny  1,13 (1,03–1,24)
    Lopinawir/rytonawir (kapsułki)400/100 mg dwa razy na dobęDorośli pacjenci:AUC lopinawiru  0,73 (0,53–0,98)Cmin lopinawiru  0,54 (0,28–0,74)Cmax lopinawiru  0,81 (0,62–0,95)Zalecane jest zwiększenie dawki lopinawiru/rytonawiru do 533/133 mg (4 kapsułki) lub 500/125 mg(5 tabletek z 100/25 mg każda) dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z produktemViramune. Nie jest konieczna korekta dawkowania produktu Viramune podawanego równocześnie zlopinawirem.
    Lopinawir/rytonawir (zawiesina doustna) 300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobęDzieci:AUC lopinawiru  0,78 (0,56–1,09)Cmin lopinawiru  0,45 (0,25–0,82)Cmax lopinawiru  0,86 (0,64–1,16)U dzieci należy rozważyć zwiększenie dawki lopinawiru/rytonawiru do300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z produktem Viramune, zwłaszcza u pacjentów z podejrzeniem zmniejszenia wrażliwości na lopinawir/rytonawir.
    Rytonawir600 mg dwa razy na dobęAUC rytonawiru  0,92 (0,79–1,07)Cmin rytonawiru  0,93 (0,76–1,14)Cmax rytonawiru  0,93 (0,78–1,07)Newirapina; Jednoczesne podawanie prowadzi do nieistotnej klinicznie zmiany stężenia rytonawiru lub newirapiny wosoczu.Rytonawir i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    Sakwinawir/rytonawi rDane dostępne w ograniczonym zakresie na temat stosowania sakwinawiru w miękkich kapsułkach żelatynowych wzmocnionego rytonawirem nie wskazują na istnienie jakichkolwiek istotnych klinicznie interakcji pomiędzy sakwinawiremwzmocnionym rytonawirem a newirapiną.Sakwinawir/rytonawir i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    Typranawir/rytonawi r 500/200 mg dwa razy na dobęNie przeprowadzono specyficznego badania dotyczącego interakcji leków.Dane dostępne w ograniczonym zakresie z badania fazy IIa obejmującego pacjentówzakażonych wirusem HIV wykazałyTypranawir i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Interakcje
    nieistotne klinicznie zmniejszenie TPV Cmin o 20%.
    Inhibitory wejścia
    EnfuwirtydZ uwagi na szlak przemian metabolicznych nie powinny występować istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne pomiędzy enfuwirtydem a newirapiną.Enfuwirtyd i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    Marawirok300 mg na dobęAUC marawiroku  1,01 (0,6–1,55)Cmin marawiroku NWCmax marawiroku  1,54 (0,94–2,52)w porównaniu do kontroli historycznychNie mierzono stężenia newirapiny; nie powinny występować jakiekolwiek jego zmiany.Marawirok i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    INHIBITORY INTEGRAZY
    Elwitegrawir/ KobicystatNie badano interakcji. Kobicystat, inhibitor 3A cytochromu P450 istotnie hamuje aktywność enzymów wątrobowych oraz innych szlaków przemian metabolicznych. Dlatego jednoczesne podawanie może powodować zmiany stężenia kobicystatu i produktu Viramune w osoczu.Nie zaleca się stosowania produktu Viramune z elwitegrawirem jednocześnie z kobicystatem (patrz punkt 4.4).
    Raltegrawir400 mg dwa razy na dobęBrak danych klinicznych. Z uwagi na szlak przemian metabolicznych raltegrawiru nie powinnywystępować interakcje.Raltegrawir i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    Antybiotyki
    Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobęAUC klarytromycyny  0,69 (0,62–0,76)Cmin klarytromycyny  0,44 (0,30–0,64)Cmax klarytromycyny  0,77 (0,69–0,86)AUC metabolitu 14-OH klarytromycyny  1,42 (1,16–1,73) Cmin metabolitu 14-OH klarytromycyny  0 (0,68–1,49) Cmax metabolitu 14-OH klarytromycyny  1,47 (1,21–1,80)AUC newirapiny  1,26 Cmin newirapiny  1,28Doszło do istotnego zmniejszenia ekspozycji klarytromycyny i do zwiększenia ekspozycji metabolitu 14-OH. Ponieważ czynny metabolit klarytromycyny wykazuje zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium avium-intracellulare complex, może występować zmieniona ogólna aktywność przeciwko temu drobnoustrojowi chorobotwórczemu. Należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych w stosunku do klarytromycyny, takich jak azytromycyna. Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta pod kątem zaburzeń czynności wątroby.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Interakcje
    Cmax newirapiny  1,24w porównaniu do kontroli historycznych.
    Ryfabutyna150 lub 300 mg na dobęAUC ryfabutyny  1,17 (0,98–1,40)Cmin ryfabutyny  1,07 (0,84–1,37)Cmax ryfabutyny  1,28 (1,09–1,51)AUC metabolitu 25-O- dezacetyloryfabutyny  1,24 (0,84–1,84)Cmin metabolitu 25-O- dezacetyloryfabutyny  1,22 (0,86–1,74)Cmax metabolitu 25-O- dezacetyloryfabutyny  1,29 (0,98–1,68)Donoszono o nieistotnym klinicznie zwiększeniu pozornego klirensu newirapiny (o 9%) w porównaniu do historycznych danych farmakokinetycznych.Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ryfabutyny i produktu Viramune.Ryfabutynę i Viramune można stosować bez korekty dawkowania. Ze względu na znaczną zmienność międzyosobniczą, u niektórych pacjentów może dochodzić do znacznego zwiększenia całkowitego wpływu ryfabutyny na organizm i mogą oni być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksyczności ryfabutyny. Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania.
    Ryfampicyna 600 mg na dobęAUC ryfampicyny  1,11 (0,96–1,28)Cmin ryfampicyny NWCmax ryfampicyny  1,06 (0,91–1,22)AUC newirapiny  0,42 Cmin newirapiny  0,32 Cmax newirapiny  0,50w porównaniu do kontroli historycznych.Nie jest zalecane jednoczesne podawanie ryfampicyny i produktuViramune (patrz punkt 4.4). Lekarze zamierzający leczyć pacjentów ze współwystępującym zakażeniem gruźlicą, którzy stosują schemat obejmujący podawanie produktu Viramune, mogą rozważyć zastosowanie zamiast niego ryfampicyny.
    Leki przeciwgrzybicze
    Flukonazol200 mg na dobęAUC flukonazolu  0,94 (0,88–1,01)Cmin flukonazolu  0,93 (0,86–1,01)Cmax flukonazolu  0,92 (0,85–0,99)Newirapina: Całkowita ekspozycja:100% w porównaniu do danych historycznych dotyczących podawania newirapinyw monoterapii.Ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na produkt Viramune należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania tych produktów leczniczych i konieczna jest ścisła obserwacja pacjentów.
    Itrakonazol200 mg na dobęAUC itrakonazolu  0,39 Cmin itrakonazolu  0,13 Cmax itrakonazolu  0,62Newirapina: Nie stwierdzono istotnej różnicy parametrówfarmakokinetycznych newirapiny.Należy rozważyć korektę dawkowania itrakonazoluw przypadku równoczesnego podawania tych dwóch leków.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Interakcje
    Ketokonazol 400 mg na dobęAUC ketokonazolu  0,28 (0,20–0,40)Cmin ketokonazolu NWCmax ketokonazolu  0,56 (0,42–0,73)Stężenia newirapiny w osoczu:  1,15–1,28 w porównaniu do kontroli historycznych.Nie zaleca się jednoczesnego podawania ketokonazolu i produktu Viramune (patrz punkt 4.4).
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W PRZEWLEKŁYM ZAPALENIU WĄTROBY TYPU B I C
    AdefowirWyniki badań in vitro wykazały niewielki antagonizm działania newirapiny i adefowiru (patrz punkt 5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności.Adefowir nie wpływał na żadne ze wspólnych izoform CYP, o których wiadomo, że biorą udział w metabolizmie leku u ludzi i jest wydalany przez nerki. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnychinterakcji między lekami.Adefowir i Viramune można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
    EntekawirEntekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznymentekawiru.Entekawir i Viramune można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
    Interferony (pegylowany interferon alfa 2a ialfa 2b)Interferony nie wykazują znanego wpływu na CYP 3A4 lub 2B6. Nie oczekuje się wystąpienia żadnychistotnych interakcji między lekami.Interferony i Viramune można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
    RybawirynaWyniki badań in vitro wykazały niewielki antagonizm działania newirapiny i rybawiryny (patrz punkt 5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności.Rybawiryna nie hamuje enzymów cytochromu P450, nie występują także żadne dowody pochodzące z badań nad toksycznością mówiące o tym, że rybawiryna indukuje enzymy wątrobowe. Nie oczekujesię wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami.Rybawirinę i Viramune można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
    TelbiwudynaTelbiwudyna nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450Telbiwudynę i Viramune można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Interakcje
    (CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznym telbiwudyny.
    LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS ŻOŁĄDKOWY
    CymetydynaCymetydyna: Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.Cmin newirapiny  1,07Cymetydynę i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
    WarfarynaInterakcja pomiędzy newirapiną a lekiem przeciwzakrzepowym warfaryną jest złożona, przy czym podczas równoczesnego stosowania tych leków może dochodzić zarówno do wydłużenia, jak i do skrócenia czasu krzepnięcia.Konieczna jest ścisła obserwacja siły działania przeciwzakrzepowego.
    LEKI ANTYKONCEPCYJNE
    Octan medroksyprogesteron u w postaci depo (DMPA) 150 mg co 3miesiąceAUC DMPA Cmin DMPA Cmax DMPA AUC newirapiny  1,20 Cmax newirapiny  1,20Równoczesne stosowanie produktu Viramune nie powodowało zmian działania DMPA hamującego jajeczkowanie. DMPA i VIRAMUNE można stosować bez korekty dawkowania.
    Etynyloestradiol (EE) 0,035 mgAUC EE  0,80 (0,67–0,97)Cmin EE NWCmax EE  0,94 (0,79–1,12)Nie należy stosować doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji u kobiet otrzymujących produkt Viramune (patrz punkt 4.4). Nie ustalono właściwych pod względem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek hormonalnych leków antykoncepcyjnych(w postaciach doustnychlub w innych formach dawkowania) innych niż DMPA w skojarzeniu z produktem Viramune
    Noretyndron (NET) 1,0 mg na dobęAUC NET  0,81 (0,70–0,93)Cmin NET NWCmax NET  0,84 (0,73–0,97)
    LEKI PRZECIWBÓLOWE, OPIOIDY
    Metadon, dawkowanie indywidualne u każdego pacjentaAUC metadonu  0,40 (0,31–0,51) Cmin metadonu NWCmax metadonu  0,58 (0,50–0,67)Pacjentów stosujących leczenie podtrzymujące metadonem, u których rozpoczyna się leczenie produktem Viramune, należy obserwować w celu wykrycia objawów odstawiennych i należy unich skorygować odpowiednio dawkę metadonu.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Interakcje
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Preparaty dziurawca zwyczajnegoMoże dochodzić do zmniejszenia stężenia newirapiny w surowicy w wyniku jednoczesnego stosowania ziołowych preparatów dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Wiąże się to z indukcją enzymów metabolizujących produkt leczniczy i (lub) białek transportowych przez dziurawiec.Nie jest zalecane jednoczesne podawanie ziołowych preparatów zawierających dziurawiec i produktem Viramune (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent stosuje już preparaty dziurawca, należy skontrolować wartości stężenia newirapiny oraz, o ile jest to możliwe, poziom wirusa we krwi i odstawić preparat dziurawca. Po odstawieniu preparatu dziurawca może dojść do zwiększenia stężenia newirapiny. Może być konieczne skorygowanie dawki produktu Viramune. Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej dwa tygodnie od zakończenia leczenia preparatami dziurawca.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Interakcje
    Inne informacje: Metabolity newirapiny: Badania z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że obecność dapsonu, ryfabutyny, ryfampicyny i trimetoprymu/sulfametoksazolu nie wpływała na tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny. Ketokonazol i erytromycyna znacząco hamowały tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny stosować doustnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody zapobiegania ciąży, ponieważ newirapina może zmniejszać stężenia tych leków w osoczu (patrz punkt 4.4 i 4.5). Ciąża Dostępne obecnie dane dotyczące kobiet ciężarnych nie wskazują na istnienie toksyczności powodującej wady rozwojowe lub działania toksycznego na płód i (lub) noworodka. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. W badaniach wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Brak odpowiednich i kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych. Należy zachować ostrożność przepisując newirapinę kobietom w ciąży (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Ryzyko hepatotoksyczności jest większe u kobiet z liczbą komórek CD4 powyżej 250/mm 3 , z wykrywalnym stężeniem HIV-1 RNA w osoczu (50 lub więcej kopii/ml), należy więc wziąć ten czynnik pod uwagę przy podejmowaniu decyzji na temat leczenia (patrz punkt 4.4). Brak wystarczających dowodów potwierdzających, że brak zwiększonego ryzyka toksyczności obserwowany u leczonych wcześniejkobiet rozpoczynających leczenie newirapiną z niewykrywalnym mianem wirusa (poniżej 50 kopii/ml HIV-1 w osoczu) oraz liczbą komórek CD4 powyżej 250 komórek/mm 3 dotyczy również ciężarnych kobiet. We wszystkich randomizowanych badaniach badających tę kwestię wykluczano kobiety w ciąży, a liczba kobiet ciężarnych była zaniżona zarówno w badaniach kohortowych, jak i metaanalizach. Karmienie piersią Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność W badaniach toksyczności reprodukcyjnej obserwowano dowody na zmniejszenie płodności u szczurów.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia działań niepożądanych, w tym zmęczenia, podczas leczenia produktem Viramune. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas jazdy samochodem lub obsługi maszyn. Jeśli pacjent odczuwa zmęczenie, powinien unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, w tym prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu Viramune, występującymi we wszystkich badaniach klinicznych, były: wysypka, reakcje alergiczne, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, gorączka, ból głowy i bóle mięśni. Doświadczenia w stosowaniu leku po jego dopuszczeniu do obrotu wykazały, że do najcięższych objawów niepożądanych należą zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka, ciężkie zapalenie wątroby, niewydolność wątroby oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, charakteryzujące się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływ na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Działania niepożądane
    Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny wymagający ścisłej kontroli (patrz punkt 4.4 ). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Zanotowano następujące działania niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem produktu Viramune. Częstość ich występowania oszacowano na podstawie wyników badań klinicznych dla przypadków uznanych za powiązane z leczeniem produktem Viramune. Częstość występowania określono za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często granulocytopenia Niezbyt często niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Często nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka) Niezbyt często reakcje anafilaktyczne Rzadko reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, Zaburzenia układu nerwowego Często bóle głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często zapalenie wątroby (w tym ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność) (1,9%) Niezbyt często żółtaczka Rzadko piorunujące zapalenie wątroby (mogące prowadzić do zgonu) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka (12,5%) Niezbyt często zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (mogące prowadzić do zgodnu) (0,2%), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często bóle mięśni, bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często gorączka, zmęczenie Badania laboratoryjne Często nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferaz, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy, enzymów wątrobowych; hipertransaminazemia).
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Działania niepożądane
    Niezbyt często zmniejszenie stężenia fosforu we krwi; podwyższone ciśnienie krwi Opis wybranych działań niepożądanych W badaniu 1100.1090, z którego otrzymano większość zgłoszeń działań niepożądanych (n=28), częstość występowania granulocytopenii u pacjentów przyjmujących placebo (3,3%) była większa niż u pacjentów przyjmujących newirapinę ( 2,5%). Reakcję anafilaktyczną zidentyfikowano w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, lecz nie była ona obserwowana w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. Częstość występowania oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych uwzględniających całkowitą liczbę pacjentów leczonych newirapiną w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n=2718). Zmniejszenie stężenia fosforu we krwi i podwyższone ciśnienie krwi obserwowano w badaniach klinicznych, w których jedocześnie podawano tenofowir i emtrycytabinę.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Działania niepożądane
    Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). W przypadku zastosowania newirapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zanotowano również następujące objawy: zapalenie trzustki, neuropatię obwodową, małopłytkowość. Te działania niepożądane są najczęściej związane z zastosowaniem innych preparatów przeciwretrowirusowych i mogą występować, gdy newirapina jest stosowany razem z innymi lekami; jest jednak mało prawdopodobne, aby mogły być wywoływane przez newirapinę. Rzadko opisywano zespoły niewydolności wątroby i nerek. U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Działania niepożądane
    Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takiejak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Skóra i tkanki podskórne Głównym objawem klinicznym działania toksycznego newirapiny jest wysypka pojawiająca się u 12,5% pacjentów objętych wielolekowymi programami leczenia w badaniach kontrolowanych. Wysypki są zazwyczaj łagodne lub o umiarkowanym nasileniu, z plamkowo-grudkowymi rumieniowymi wykwitami, ze świądem lub bez świądu, zlokalizowane na tułowiu, twarzy lub kończynach.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Działania niepożądane
    Zanotowano przypadki reakcji nadwrażliwości (anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka). Wysypki występują jako pojedynczy objaw lub jako reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, charakteryzująca się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawowe i mięśniowe, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek. Wśród pacjentów leczonych newirapiną pojawiły się przypadki ciężkich lub zagrażających życiu reakcji skórnych w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN). Opisano przypadki zgonów w przebiegu zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka i reakcji polekowej z eozynofilią i objawiami ogólnoustrojowymi. Większość ciężkich wysypek wystąpiło w pierwszych 6 tygodniach leczenia i kilku pacjentów wymagało hospitalizacji, a jeden interwencji chirurgicznej (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Działania niepożądane
    Wątroba i drogi żółciowe Najczęściej obserwowane nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby, w tym AlAT, AspAT, GGTP, bilirubiny całkowitej i fosfatazy zasadowej. Najczęściej pojawiało się bezobjawowo przebiegające zwiększenie aktywności GGTP. Zanotowano przypadki żółtaczki. Wśród pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki zapalenia wątroby (ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność, w tym zgon w przebiegu piorunującego zapalenia wątroby). Najlepszym czynnikiem prognostycznym wystąpienia poważnego uszkodzenia wątroby były podwyższone wartości wyników testów czynnościowych wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia to okres krytyczny, kiedy wymagane jest ścisłe monitorowanie (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Na podstawie badania klinicznego z udziałem 361 dzieci, z których większość otrzymywała leczenie skojarzone z ZDV i(lub) ddI, można stwierdzić, że najczęściej występujące działania niepożądane związane z przyjmowaniem newirapiny są podobne do występujących u pacjentów dorosłych.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Działania niepożądane
    Granulocytopenia u dzieci występuje częściej. W otwartym badaniu klinicznym (ACTG 180) granulocytopenia, oceniona jako związana z leczeniem, występowała u 5/37 (13,5%) pacjentów. W podwójnie ślepym kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (ACTG 245) częstość występowania ciężkiej granulocytopenii związanej z leczeniem wynosiła 5/305 (1,6%). W tej populacji zanotowano pojedyncze przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub zespołu Stevensa- Johnsona z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie istnieje antidotum w przypadku przedawkowania newirapiną. Zanotowano przypadki przedawkowania produktu Viramune po przyjęciu dawek 800 do 6000 mg na dobę przez okres 15 dni. U pacjentów wystąpiły: obrzęki, rumień guzowaty, zmęczenie, gorączka, ból głowy, bezsenność, nudności, nacieki w płucach, wysypka, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferaz i zmniejszenie masy ciała. Wszystkie powyższe objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia newirapiną. Dzieci i młodzież Opisywano jeden przypadek znacznego nieumyślnego przedawkowania u noworodka. Przyjęta dawka była 40-krotnie większa niż zalecana dawa 2 mg/kg mc./dobę. Obserwowano łagodną neutropenię i hiperlaktatemia, które ustąpiły samoistnie w ciągu jednego tygodnia bez powikłań klinicznych. Po jednym roku rozwój dziecka był prawidłowy.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AG01 Mechanizm działania Newirapina jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Newirapina jest niekompetyncyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1, jednak nie wykazuje biologicznie znaczącej aktywności hamowania odwrotnej transkryptazy HIV-2 lub eukariotycznych polimeraz DNA α, β, γ i δ. Działanie przeciwwirusowe in vitro W badaniach 293 komórek nerkowych z ludzkiego zarodka mediana wartości EC 50 (stężenie 50% hamowania) newirapiny wynosiła 63 nM w stosunku do izolowanych linii z grupy M HIV-1 z kladów A, B, C, D, F, G, i H oraz krążących postaci rekombinowanych (ang. circulating recombinant forms – CRF), CRF01_AE, CRF02_AG oraz CRF12_BF. W grupie 2923 izolowanych klinicznie linii przeważnie z grupy B HIV-1 średnia wartość EC 50 wynosiła 90 nM.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Porównywalne wartości EC 50 uzyskiwano w badaniu aktywności przeciwwirusowej newirapiny w komórkach jednojądrzastych z krwi obwodowej, komórkach makrofagów i na linii komórek limfoblastoidalnych. Newirapina nie wykazywała aktywności przeciwwirusowej w stosunku do izolowanych linii z grup O HIV-1 i HIV-2 w hodowli komórkowej. Newirapina w kombinacji z efawirenzem wykazywała silne działanie antagonistyczne in vitro w stosunku do anty-HIV-1 (patrz punkt 4.5). Działanie to było addytywne w stosunku do działania antagonistycznego inhibitora proteazy rytonawiru lub do inhibitora fuzji enfuwirtydu. Newirapina wykazywała działanie anty-HIV-1 od addytywnego do synergicznego w kombinacji z inhibitorami proteazy amprenawirem, atazanawirem, indynawirem, lopinawirem, sakwinawirem oraz typranawirem oraz z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): abakawirem, didanozyną, emtricytabiną, lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem oraz zydowudyną.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Aktywność anty-HIV-1 newirapiny była antagonizowana in vitro przez produkt leczniczy anty-HBV adefowir oraz przez produkt leczniczy anty-HCV rybawirynę. Oporność In vitro wyizolowano wirusy HIV o zmniejszonej wrażliwości (100-250-krotnie) na newirapinę w hodowli komórkowej. Analiza genotypowa wykazała mutacje Y181C i (lub) V106A HIV-1 RT w zależności od szczepu wirusa i badanej linii komórkowej. Czas do wystąpienia oporności na newirapinę w hodowli komórkowej nie zmieniał się po podaniu newirapiny w skojarzeniu z kilkoma innymi lekami z grupy NNRTI. Analiza genotypowa wirusa izolowanego od pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi z niepowodzeniem wirusologicznym (n=71) po podawaniu newirapiny raz na dobę (n=25) lub dwa razy na dobę (n=46) w skojarzeniu z lamiwudyną i stawudyną przez 48 tygodni wykazała, że izolowane szczepy od odpowiednio 8 z 25 i 23 z 46 pacjentów zawierały jedną lub więcej z następujących substytucji związanych z opornością na leki NNRTI: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L i M230L.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oporność krzyżowa In vitro obserwowano szybkie pojawianie się szczepów wirusa HIV, wykazujących oporność krzyżową na leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Oczekuje się występowania oporności krzyżowej na efawirenz po niepowodzeniu wirusologicznym po leczeniu newirapiną. W zależności od wyników badania oporności, w następnej kolejności można zastosować schemat leczenia z etrawiryną. Występowanie oporności krzyżowej pomiędzy newirapiną a którymś z leków z grupy inhibitorów proteazy HIV, inhibitorów integrazy HIV lub inhibitorami wnikania HIV jest mało prawdopodobne, ze względu na zaangażowanie różnych enzymów docelowych. Podobnie potencjał występowania oporności krzyżowej pomiędzy newirapiną a lekami z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy jest niski, ponieważ cząsteczki mają różne miejsca wiązania na enzymie odwrotnej transkryptazy.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki badań klinicznych Działanie produktu Viramune oceniano zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i leczonych. Badanie u pacjentów wcześniej nieleczonych Badanie 2NN Podwójne badanie inhibitorów nienukleozydowych 2 NN było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym porównującym preparat zawierający substancję z grupy NNRTI – newirpinę, efawirenz oraz oba produkty lecznicze podawane jednocześnie. 1216 pacjentów nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi z początkowym mianem w osoczu HIV-1 RNA > 5000 kopii/ml przypisano do grupy otrzymującej produkt Viramune 400 mg raz na dobę, Viramune 200 mg dwa razy na dobę, efawirenz 600 mg raz na dobę lub Viramune (400 mg) i efawirenz (800 mg) raz na dobę oraz stawudynę i lamiwudynę przez 48 tygodni. Pierwszorzędowy punkt końcowy, niepowodzenie leczenia, zdefiniowano jako obniżenie o mniej niż 1 log 10 miana HIV-1 RNA w osoczu w ciągu pierwszych 12 tygodni, lub dwa kolejne pomiary ponad 50 kopii/ml od 24 tygodnia, lub progresja choroby.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana wieku pacjentów wynosiła 34 lata; około 64% pacjentów było płci męskiej; mediana liczby komórek CD4 wynosiła 170 i 190 komórek/mm 3 odpowiednio w grupie otrzymującej produkt Viramune dwa razy na dobę oraz w grupie otrzymującej efawirenz. Pomiędzy grupami nie występowały znaczące różnice pod względem charakterystyki demograficznej i wyjściowej. Porównanie ustalonych wcześniej parametrów skuteczności pomiędzy grupą otrzymującą produkt Viramune dwa razy na dobę oraz grupą otrzymującą efawirenz. Schemat leczenia newirapiną dwa razy na dobę oraz schemat leczenia efawirenzem nie różniły się znacząco (p=0,091) pod względem skuteczności mierzonej niepowodzeniem leczenia lub jakimkolwiek składnikiem niepowodzenia leczenia, w tym niepowodzenia wirusologicznego. Jednoczesne stosowanie newirapiny (400 mg) i efawirenzu (800 mg) było związane z największą częstością występowania działań niepożądanych oraz największym odsetkiem niepowodzeń leczenia (53,1%).
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponieważ schemat terapeutyczny newirapina + efawirenz nie był związany z dodatkową skutecznością i powodował więcej działań niepożądanych niż każdy z tych produktów leczniczych oddzielnie, stosowanie tego schematu terapeutycznego nie jest zalecane. U 20% pacjentów przyjmujących newirapinę dwa razy na dobę oraz u 18% pacjentów przyjmujących efawirenz występowało co najmniej jedno działanie niepożądane 3 lub 4 stopnia. Zapalenie wątroby zgłaszane jako działanie niepożądane występowało odpowiednio u 10 (2,6%) oraz 2 (0,5%) pacjentów przyjmujących newirapinę dwa razy na dobę i efawirenz. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła co najmniej jedna toksyczność wątroby potwierdzona laboratoryjnie 3 lub 4 stopnia, wynosił 8,3% w przypadku pacjentów przyjmujących newirapinę dwa razy na dobę oraz 4,5% w przypadku efawirenzu.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród pacjentów z toksycznością wątroby 3 lub 4 stopnia potwierdzoną laboratoryjnie, odsetek pacjentów z jednoczesnym zapaleniem wątroby typu B lub C wynosił 6,7% oraz 20,0% w grupie przyjmującej newirapinę dwa razy na dobę oraz 5,6% i 11,1% w grupie przyjmującej efawirenz. Trzyletnie badanie w okresie obserwacji 2NN Retrospektywne badanie wieloośrodkowe porównujące skuteczność przeciwwirusową produktu Viramune oraz efawirenz w ciągu 3 lat w skojarzeniu z stawudyną i lamiwudyną u pacjentów w badaniu 2NN od 49. do 144. tygodnia. Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu 2NN i byli aktywnie obserwowani w 48. tygodniu, po zakończeniu badania oraz byli nadal leczeni w przychodni ośrodka prowadzącego badanie, byli proszeni o udział w tym badaniu. Pierwszorzędowe punkty końcowe (odsetek pacjentów z niepowodzeniem leczenia) oraz drugorzędowe punkty końcowe badania, jak również leczenie podstawowe były podobne do oryginalnego badania 2NN.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tym badaniu udokumentowano trwałą odpowiedź na produkt Viramune przez co najmniej trzy lata oraz równoważność w zakresie 10% pomiędzy produktem Viramune 200 mg dwa razy na dobę a efawirenzem pod względem niepowodzenia leczenia. Zarówno pierwszorzędowe (p=0,92) jak i drugorzędowe punkty końcowe nie wykazywały statystycznie znaczących różnic pomiędzy efawirenzem a produktem Viramune 200 mg dwa razy na dobę. Badanie pacjentów leczonych lekami przeciwretrowirusowymi Badanie NEFA Badanie NEFA jest kontrolowanym, prospektywnym i randomizowanym badaniem klinicznym oceniającym opcje terapeutyczne u pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia oparty na inhibitorze proteazy z niewykrywalnym obciążeniem na produkt Viramune, efawirenz lub abakawir. W badaniu przypisano losowo 460 dorosłych, którzy przyjmowali dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy oraz co najmniej jeden inhibitor proteazy (PI) oraz, u których stężenie HIV-1 RNA w osoczu było mniejsze niż 200 kopii/ml przez co najmniej ostatnie sześć miesięcy i zmieniono lek z PI na produkt Viramune (155 pacjentów), efawirenz (156), lub abakawir (149).
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon, progresja do AIDS lub zwiększenie stężenia HIV-1 RNA do 200 kopii lub więcej na ml. Po 12 miesiącach estymator Kaplana–Meiera prawdopodobieństwa osiągnięcia punktu końcowego wynosiły 10% w grupie otrzymującej Viramune, 6% w grupie otrzymującej efawirenz oraz 13% w grupie otrzymującej abakawir (p=0,10 według analizy intention-to-treat). Całkowita częstość występowania działań niepożądanych była znacząco mniejsza (61 pacjentów lub 41%) w grupie przyjmującej abacawir w porównaniu z grupą przyjmującą newirapinę (83 pacjentów lub 54%) lub efawirenz (89 pacjentów lub 57%). Odstawienie produktu leczniczego z powodu działań niepożądanych było konieczne u znacząco mniejszej liczby pacjentów przyjmujących abacawir (9 pacjentów lub 6%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi newirapinę (26 pacjentów lub 17%) lub efawirenz (27 pacjentów lub 17%).
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Okołoporodowe przeniesienie wirusa Przeprowadzono liczne badania oceniające wpływ stosowania produktu Viramune na okołporodowe przeniesienie wirusa, gdzie szczególnie ważne było badanie HIVNET 012. Wykazało ono znaczące zmniejszenie ryzyka przeniesienia wirusa po zastosowaniu pojedynczej dawki newirapiny (13,1% (n=310)) w grupie stosującej Viramune, w porównaniu do 25,1% (n=308) w grupie zydowudyny podawanej bardzo krótko (p=0,00063). Monoterapia z zastosowaniem produktu Viramune jest związana z rozwojem oporności na NNRTI. Pojedyncza dawka newirapiny podana matkom lub niemowlętom może prowadzić do zmniejszenia skuteczności, jeśli schemat leczenia zakażenia wirusem HIV z zastosowaniem newirapiny zostanie wprowadzony u tych pacjentów w ciągu 6 miesięcy lub wcześniej. Jednoczesne zastosowanie jakichkolwiek leków przeciwretrowirusowych z pojedynczą dawką newirapiny spowalnia wystąpienie oporności na newirapinę.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    Jeśli dostępne są inne leki przeciwretrowirusowe, pojedynczą dawkę produktu Viramune należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (jak zaleca się w międzynarodowych wytycznych). Znaczenie kliniczne powyższych danych w populacjach europejskich nie zostało ustalone. Ponadto, jeśli produkt Viramune jest stosowany w pojedynczej dawce w celu zapobiegnięcia przeniesieniu zakażenia wirusem HIV-1 z matki na dziecko nie można wykluczyć ryzyka hepatotoksyczności u matki i dziecka. Dzieci i młodzież Wyniki 48-tygodniowej analizy badania BI 1100.1368 przeprowadzonego w Południowej Afryce potwierdziły, że newirapina w dawkach 4/7 mg/kg mc. oraz 150 mg/m 2 pc. była dobrze tolerowana i skuteczna w leczeniu przeciwretrowirusowym u nieleczonych wcześniej dzieci i młodzieży. Po 48 tygodniu obserwowano znaczącą poprawę pod względem odsetka komórek CD4+ w obu leczonych grupach. Ponadto oba schematy dawkowania były skuteczne w zmniejszaniu miana wirusa.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tym 48- tygodniowym badaniu nie obserwowano żadnych nieoczekiwanych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania w żadnej z leczonych grup.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano, że tabletki oraz zawiesina doustna Viramune są porównywalne pod względem biodostępności oraz mogą być stosowane zamiennie w dawkach do 200 mg. Wchłanianie : Newirapina ulega szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym (>90%) u zdrowych ochotników i dorosłych z zakażeniem wirusem HIV-1. Całkowita biodostępność u 12 zdrowych dorosłych po podaniu pojedynczej dawki wyniosła 93  9% (średnie SD) dla tabletek 50 mg i 91  8% dla roztworu doustnego. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg newirapiny maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 2  0,4 μg/ml (7,5 μM) było osiągane po 4 godzinach. W wyniku podania wielokrotnego maksymalne stężenia newirapiny zwiększały się liniowo w zakresie dawek 200 do 400 mg/dobę. Z doniesień literaturowych wynika, że u 20 pacjentów zarażonych HIV po podaniu leku w dawce 200 mg/dobę, stężenie maksymalne newirapiny w stanie równowagi wynosiło 5,74 μg/ml (5,00-7,44) i stężenie minimalne 3,73 μg/ml (3,20-5,08), przy wartości AUC 109,0 h·μg/ml (96,0- 143,5).
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Inne publikowane dane potwierdzają te wnioski. Długotrwała skuteczność jest bardziej prawdopodobna u pacjentów, u których stężenie newirapiny nie jest mniejsze niż 3,5 μg/ml. Dystrybucja : Newirapina ma charakter lipofilowy i jest w zasadzie niezjonizowana w fizjologicznym zakresie pH. W następstwie podania dożylnego zdrowym dorosłym, objętość dystrybucji (V d ) newirapiny wynosiła 1,21  0,09 l/kg, wskazując na szeroką dystrybucję w tkankach człowieka. Newirapina łatwo przenika przez łożysko i jest wykrywana w mleku matki. Newirapina w ok. 60% wiąże się z białkami osocza krwi przy stężeniach w osoczu w zakresie 1-10 μg/ml. Stężenia newirapiny w płynie mózgowo-rdzeniowym człowieka (n=6) wynosiły 45% (  5%) stężeń w osoczu; stosunek ten równa się w przybliżeniu frakcji nie związanej z białkami osocza.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm i eliminacja : Badania in vivo u ludzi i in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały intensywną biotransformację newirapiny przy udziale cytochromu P450 (utlenianie), w wyniku której powstawało kilka metabolitów hydroksylowanych. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej sugerują, że w oksydacyjnym metabolizmie newirapiny biorą głównie udział izoenzymy cytochromu P450 z grupy CYP3A, choć i inne izoenzymy mogą odgrywać drugorzędną rolę. W badaniach oceniających zależność wydalania od masy ciała u ośmiu zdrowych ochotników - mężczyzn otrzymujących newirapinę w dawce 200 mg dwa razy na dobę do uzyskania stanu równowagi, a następnie pojedynczą dawkę 50 mg C 14 -newirapiny, wykryto około 91,4  10,5% znakowanej radioaktywnie dawki, z czego 81,3  11,1% odzyskano w moczu, stanowiącym główną drogę wydalania w porównaniu z 10,1  1,5% w kale.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponad 80% radioaktywności stwierdzanej w moczu pochodziło z produktów sprzęgania hydroksylowanych metabolitów z kwasem glukuronowym. Tak więc metabolizm z udziałem cytochromu P450, sprzęganie z kwasem glukuronowym i wydalanie z moczem glukuronidów stanowią główną drogę biotransformacji i eliminacji newirapiny u ludzi. Jedynie mała frakcja (<5%) radioaktywności w moczu (co odpowiada <3% dawki całkowitej) pochodzi od związku macierzystego. Zatem wydalanie przez nerki odgrywa niewielką rolę w eliminacji związku macierzystego. Wykazano, że newirapina jest induktorem wątrobowych enzymów metabolizujących cytochromu P450. Farmakokinetyka autoindukcji charakteryzuje się w przybliżeniu 1,5-2-krotnym zwiększeniem klirensu newirapiny w czasie terapii prowadzonej od pojedynczej dawki do dawki 200-400 mg/dobę podawanej przez 2-4 tygodnie.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Autoindukcja wyraża się także równoczesnym skróceniem okresu półtrwania w fazie eliminacji newirapiny w osoczu z około 45 godzin (pojedyncza dawka) do około 25-30 godzin po wielokrotnym podaniu 200-400 mg/dobę. Zaburzenia czynności nerek: Przeprowadzono badania porównawcze farmakokinetyki newirapiny po podaniu pojedynczej dawki u 23 pacjentów z łagodnymi (50 < Cl kr < 80 ml/min), umiarkowanymi (30 < Cl kr < 50 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl kr < 30 ml/min), z uszkodzeniem nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease ESRD) wymagającą dializowania oraz u 8 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (Cl kr > 80 ml/min). Parametry farmakokinetyczne newirapiny nie zmieniły się w sposób istotny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi).
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jednakże u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, wymagającą dializowania, zanotowano zmniejszenie wartości AUC newirapiny o 43,5% w czasie tygodniowego stosowania. Wystąpiło też nagromadzenie hydroksylowych metabolitów newirapiny w osoczu krwi. Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują, że u pacjentów dializowanych, którzy są leczeni produktem Viramune, dodatkowe podawanie 200 mg produktuViramune po każdej dializie pomaga zrównoważyć efekt dializy w odniesieniu do wartości klirensu newirapiny. U pacjentów, u których klirens kreatyniny jest  20 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Viramune. Zaburzenia czynności wątroby : Przeprowadzono badanie w stanie równowagi porównujące 46 pacjentów z: łagodnym (n=17: punktacja wg skali Ishaka 1-2), umiarkowanym (n=20; punktacja wg skali Ishaka 3-4) lub ciężkim (n=9; punktacja wg skali Ishaka 5-6, grupa A wg klasyfikacji Child-Pugh u 8 pacjentów, 1 pacjenta nie dotyczyła klasyfikacja Child-Pugh) zwłóknieniem wątroby jako miarą niewydolności tego narządu.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci objęci badaniem otrzymywali leczenie przeciwretrowirusowe obejmujące podawanie produktu Viramune 200 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 tygodni przed pobraniem próbek do badań farmakokinetycznych, przy czym mediana czasu trwania ich leczenia wynosiła 3,4 roku. W badaniu tym nie stwierdzono zmian dystrybucji farmakokinetycznej newirapiny podawanej w dawkach wielokrotnych i jej pięciu utlenionych metabolitów. Jednak u około 15% pacjentów ze zwłóknieniem wątroby, minimalne wartości stężenia newirapiny po jej podaniu wynosiły powyżej 9000 ng/ml (były dwukrotnie większe od zazwyczaj stwierdzanych wartości stężenia minimalnego). Pacjenci z niewydolnością wątroby powinni być poddawani starannej obserwacji pod względem objawów toksyczności wywoływanych przez produkt leczniczy. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym podawanie 200 mg newirapiny w pojedynczej dawce u pacjentów niezakażonych wirusem HIV z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (grupa A wg klasyfikacji Child-Pugh: n=6; grupa B wg klasyfikacji Child-Pugh: n=4) zaobserwowano istotne zwiększenie AUC newirapiny u jednego z pacjentów z niewydolnością wątroby grupy B wg klasyfikacji Child-Pugh, z wodobrzuszem.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Sugeruje to, że pacjenci z pogarszającą się czynnością wątroby i wodobrzuszem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko kumulacji newirapiny w krążeniu ogólnym. Ze względu na to, że podczas wielokrotnego dawkowania newirapina indukuje swój własny metabolizm, to badanie obejmujące stosowanie pojedynczej dawki może nie odzwierciedlać wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę w przypadku wielokrotnego dawkowania (patrz punkt 4.4). Płeć i pacjenci w podeszłym wieku W ramach międzynarodowego badania 2NN przeprowadzono badanie farmakokinetyki populacyjnej w podgrupie 1077 pacjentów, która obejmowała 391 kobiet. U kobiet stwierdzono o 13,8% mniejszy klirens newirapiny niż u mężczyzn. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie. Ponieważ ani masa ciała, ani wskaźnik masy ciała (BMI) nie wpływały na klirens newirapiny, wpływu płci nie można wyjaśnić wielkością ciała.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Farmakokinetyka newirapiny u pacjentów z zakażeniem HIV-1 nie zmienia się w zależności od wieku (zakres: od 19 do 68 lat) ani rasy (czarna, latynoska, kaukaska) pacjenta. Nie prowadzono oddzielnych badań newirapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dzieci i młodzież Dane dotyczące farmakokinetyki newirapiny zostały pozyskane z dwóch głównych źródeł: 48- tygodniowego badania z udziałem dzieci w Południowej Afryce (BI 1100.1368) obejmującego 123 HIV-1 pozytywnych, nie leczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat; i zbiorczej analizy z pięciu protokołów badania klinicznego PACTG (ang. Paediatric AIDS Clinical Trials Group) obejmującego 495 pacjentów w wieku od 14 dni życia do 19 lat. Farmakokinetyczne dane uzyskane z badań z udziałem 33 pacjentów (w wieku 0,77-13,7 lat) w grupie o zwiększonej częstości pobierania próbek wykazały zwiększenie klirensu newirapiny wraz z wiekiem w sposób zgodny ze zwiększeniem powierzchni ciała.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dawkowanie newirapiny 150 mg/m 2 pc. BID (po dwutygodniowej przerwie 150 mg/m 2 pc. QD) powoduje średnie geometryczne lub średnie minimalne stężenia newirapiny pomiędzy 4-6 µg/ml (jak szacowane z danych dotyczących pacjentów dorosłych). Dodatkowo zaobserwowane minimalne stężenia newirapiny były porównywalne pomiędzy dwoma metodami. Zbiorcza analiza protokołów 245,356,366,377 i 403 badania klinicznego PACTG (ang. Paediatric AIDS Clinical Trials Group) pozwoliła na ocenę dzieci wieku poniżej 3 miesięcy (n=17) włączonych do badań PACTG. Zaobserwowane stężenie newirapiny w osoczu pozostawało w zakresie jaki występował u dorosłych i w grupie dzieci po ponownym podaniu, ale było bardziej zmienne pomiędzy pacjentami szczególnie w drugim miesiącu życia.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, innego niż obserwowane w badaniach klinicznych. W badaniach rakotwórczości newirapina indukowała powstawanie guzów wątroby u szczurów i myszy. Wspomniane wyniki związane są najprawdopodobniej z faktem, iż newirapina jest silnym induktorem enzymów wątrobowych, nie zaś z działaniem genotoksycznym.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Karbomer Metylu parahydroksybenzoesan (E218) Propylu parahydroksybenzoesan (E216) Sorbitol Sacharoza Polisorbat 80 Wodorotlenek sodu (do dostosowania pH) Woda oczyszczona 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Produkt leczniczy powinien być używany przez okres 6 miesięcy od chwili otwarcia butelki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z białego polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), z dwuczęściowym zamknięciem utrudniającym dostęp dla dzieci (zewnętrzne z polietylenu, wewnętrzne z polipropylenu), z wyściółką (wkładką) z polietylenu. Każda butelka zawiera 240 ml zawiesiny doustnej.
  • CHPL leku Viramune, zawiesina doustna, 50 mg/5 ml
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcje dotyczące podawania: Zawiesinę doustną Viramune należy delikatnie wstrząsnąć przed podaniem. Odpowiednią dawkę należy odmierzyć za pomocą strzykawki dozującej. Produkt Viramune zawiesina doustna może być stosowany przez 6 miesięcy po pierwszym otwarciu opakowania. Usuwanie: Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nevirapine Teva 200 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 200 mg newirapiny (w postaci bezwodnej). Substancje pomocnicze: każda tabletka zawiera 168 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki. Z jednej strony tabletki wytłoczony jest symbol „N” oraz „200” z linią podziału pomiędzy „N” i „200”. Z drugiej strony tabletki jest linia podziału. Linia podziału na tabletce tylko ułatwia rozkruszenie w celu ułatwienia połknięcia, a nie podzielenia na równe dawki.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Nevirapine Teva jest wskazany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu dorosłych, młodzieży i dzieci bez względu na wiek zarażonych wirusem HIV-1 (patrz punkt 4.4). W większości przypadków newirapinę stosowano z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI). Wybór kolejnej terapii po stosowaniu newirapiny powinien być oparty na doświadczeniu klinicznym i wynikach badań oporności (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Nevirapine Teva powinien być stosowany przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Pacjenci w wieku 16 lat i starsi Zaleca się podawanie jednej tabletki 200 mg Nevirapine Teva raz na dobę przez pierwsze 14 dni (należy zastosować fazę wstępną leczenia, ponieważ stwierdzono, że zmniejsza to częstość występowania wysypki), następnie należy podać jedną tabletkę 200 mg dwa razy na dobę, w skojarzeniu z przynajmniej dwoma lekami przeciwretrowirusowymi. Dzieci (młodzież) Nevirapine Teva tabletki 200 mg, przy zachowaniu schematu dawkowania podanego powyżej, jest odpowiednią postacią dla starszych dzieci, szczególnie młodzieży, w wieku poniżej 16 lat o masie ciała większej niż 50 kg lub powierzchni ciała większej niż 1,25 m 2 zgodnie z wzorem Mostellera. Nevirapine Teva może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy, zaleca się podawanie dodatkowej dawki 200 mg produktu leczniczego Nevirapine Teva po każdej dializie. Pacjenci z Cl kr ≥ 20 ml/min nie wymagają dostosowania dawki, patrz punkt 5.2. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Nevirapine Teva nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha, patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku: Produkt Nevirapine Teva nie był badany u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Uwagi dotyczące dawkowania U pacjentów, u których w okresie 14-dniowej fazy wstępnej leczenia dawką 200 mg/dobę stwierdzono wysypkę, nie należy zwiększać dawki produktu Nevirapine Teva do momentu ustąpienia tych zmian. Pojedyncze przypadki wysypki należy uważnie obserwować (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Dawkowanie
    Schematu dawkowania 200 mg raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności. Pacjenci, którzy przerwali stosowanie produktu Nevirapine Teva na okres dłuższy niż 7 dni, powracając do leczenia muszą rozpocząć je od zalecanej dwutygodniowej fazy wstępnej. Objawy toksyczności wymagające przerwania stosowania produktu Nevirapine Teva, patrz punkt 4.4.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nie wolno ponownie podawać produktu leczniczego Nevirapine Teva pacjentom, u których na stałe przerwano podawanie leku z powodu wysypki o dużym nasileniu, wysypki z towarzyszącymi objawami ogólnymi, reakcji nadwrażliwości lub klinicznych objawów zapalenia wątroby w wyniku działania newirapiny. Nevirapine Teva nie wolno stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh C) lub u pacjentów, u których wartość AspAT lub AlAT przewyższa 5-krotnie górną granicę normy, dopóki wartość AspAT lub AlAT nie ustabilizuje się na poziomie mniejszym niż 5- krotna wartość górnej granicy normy. Nie wolno ponownie podawać produktu leczniczego Nevgirapine Teva pacjentom, u których wartość AspAT lub AlAT podczas leczenia newirapiną przekraczała 5-krotnie górną granicę normy i u których wystąpił nawrót zaburzeń czynności wątroby po ponownym podaniu newirapiny (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Przeciwwskazania
    Nie wolno stosować preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) podczas leczenia Nevirapine Teva ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia newirapiny w osoczu i zmniejszenia jej działania terapeutycznego (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nevirapine Teva należy stosować z przynajmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Nevirapine Teva nie należy stosować jako jedynego leku przeciwretrowirusowego, ponieważ wykazano, że monoterapia lekiem przeciwretrowirusowym prowadzi do powstawania oporności wirusa. Pierwsze 18 tygodni leczenia newirapiną stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają ścisłego nadzoru w celu wykluczenia możliwości wystąpienia odczynów skórnych ciężkich i mogących stanowić zagrożenie dla życia (w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN)) lub ciężkiego zapalenia wątroby, lub niewydolności wątroby. Największe ryzyko wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby i reakcji skórnych występuje w czasie pierwszych 6 tygodni leczenia.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednakże ryzyko zdarzeń ze strony wątroby utrzymuje się również poza tym okresem i powinna być utrzymana kontrola w regularnych odstępach czasu. Większe ryzyko zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby podczas rozpoczynania terapii występuje u kobiet oraz u pacjentów ze zwiększoną liczbą komórek CD4. Jeżeli ryzyko jest większe od korzyści ze stosowania newirapiny to nie należy rozpoczynać leczenia u dorosłych kobiet, u których liczba komórek CD4 jest większa niż 250 komórek/mm 3 oraz u dorosłych mężczyzn, u których liczba komórek CD4 jest większa niż 400 komórek/mm 3 . Wynika to z częstości występowania ciężkiej i zagrażającej życiu hepatotoksyczności w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach. W niektórych przypadkach, uszkodzenie wątroby postępuje mimo przerwania leczenia. Pacjenci, u których rozwijają się objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby, ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości muszą przerwać leczenie newirapiną i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Newirapiny nie wolno ponownie stosować po ciężkich zaburzeniach dotyczących wątroby, skóry lub reakcjach nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). Należy ściśle przestrzegać dawkowania, zwłaszcza w trakcie 14-dniowej fazy wstępnej (patrz punkt 4.2). Reakcje skórne Ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne, włącznie z przypadkami śmiertelnymi, występowały u pacjentów leczonych newirapiną, głównie w okresie pierwszych 6 tygodni leczenia. Należały do nich przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz reakcji nadwrażliwości z wysypką, objawami ogólnymi i wpływem na narządy wewnętrzne. Podczas pierwszych 18 tygodni leczenie pacjentów należy prowadzić pod intensywnym nadzorem. Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku wystąpienia pojedynczych przypadków wysypki.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy na stałe przerwać podawanie produktu Nevirapine Teva u każdego pacjenta, u którego pojawi się ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne (takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów lub ogólne złe samopoczucie), w tym zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Należy na stałe przerwać podawanie produktu Nevirapine Teva u każdego pacjenta, u którego wystąpi reakcja nadwrażliwości (charakteryzująca się wysypką z objawami ogólnymi, oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zaburzenia, takie jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i zaburzenia czynności nerek), patrz punkt 4.4. Podawanie produktu Nevirapine Teva w dawkach większych niż zalecane może zwiększać częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno- rozpływna naskórka.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje dotyczące wątroby. Równoczesne podawanie prednizonu (40 mg na dobę w czasie pierwszych 14 dni podawania newirapiny) nie powodowało zmniejszenia częstości występowania wysypki spowodowanej newirapiną i może być związane ze zwiększeniem częstości występowania i nasilenia wysypki podczas pierwszych 6 tygodni leczenia newirapiną. Niektóre czynniki ryzyka sprzyjające występowaniu ciężkich reakcji skórnych zostały zidentyfikowane, są to m.in.: nieprzestrzeganie początkowego dawkowania 200 mg na dobę w fazie wstępnej oraz długi okres pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów i konsultacją lekarza. Wydaje się, że kobiety są bardziej niż mężczyźni narażone na występowanie wysypki podczas stosowania schematu leczenia zawierającego newirapinę bądź bez newirapiny.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci powinni być poinformowani, że głównym objawem toksyczności newirapiny jest wysypka. Należy im zalecić, by w przypadku pojawienia się jakiejkolwiek wysypki natychmiast poinformowali o tym lekarza prowadzącego. Większość zmian skórnych związanych z podawaniem newirapiny pojawia się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Z tego względu w tym okresie pacjenci muszą być uważnie monitorowani, czy nie występuje u nich wysypka. Należy poinstruować pacjentów, by do momentu ustąpienia zmian skórnych nie zwiększali dawki, jeżeli w pierwszych dwóch tygodniach fazy wstępnej pojawiła się wysypka. Schematu dawkowania 200 mg raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wszyscy pacjenci, u których wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne, takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, bóle mięśni lub stawów, lub ogólne złe samopoczucie, powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. U tych pacjentów nie wolno wznawiać leczenia produktem Nevirapine Teva. U pacjentów, u których pojawi się wysypka związana ze stosowania produktu Nevirapine Teva, należy wykonać badania czynności wątroby. U pacjentów, u których parametry czynności wątroby są umiarkowanie lub znacznie zwiększone (AspAT lub AlAT przekracza górną granicę normy więcej niż 5-krotnie), należy przerwać leczenie produktem Nevirapine Teva. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości charakteryzującej się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych, a także wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek, należy zaprzestać całkowicie leczenia produktem leczniczym Nevirapine Teva i nigdy nie wznawiać leczenia tym produktem (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia dotyczące wątroby U pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki ciężkiego i zagrażającego życiu toksycznego uszkodzenia wątroby, włącznie ze śmiertelnym piorunującym zapaleniem wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają szczególnego nadzoru. Ryzyko wystąpienia objawów ze strony wątroby jest największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Ryzyko występuje również po okresie krytycznym, dlatego pacjent powinien być poddawany okresowej kontroli w czasie całego okresu leczenia. Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje ze strony wątroby. Zwiększenie aktywności AspAT lub AlAT ≥ 2,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy i (lub) występujące jednocześnie przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C przed zastosowaniem schematu leczenia przeciwretrowirusowego, w tym schematu zawierającego newirapinę, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych ze strony wątroby.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Kobiety i pacjenci z większą liczbą komórek CD4 są w grupie zwiększonego ryzyka działań niepożądanych ze strony wątroby. U kobiet ryzyko wystąpienia objawowych, często połączonych z wysypką, działań niepożądanych ze strony wątroby jest 3-krotnie większe niż u mężczyzn (5,8% w porównaniu z 2,2%). U pacjentów z większą liczbą komórek CD4 w czasie rozpoczynania terapii newirapiną istnieje większe ryzyko działań niepożądanych ze strony wątroby, związanych ze stosowaniem newirapiny. W przeglądach retrospektywnych, u kobiet z liczbą komórek CD4 > 250 komórek/mm 3 ryzyko objawowych działań niepożądanych ze strony wątroby jest 12- krotnie większe w porównaniu z kobietami z liczbą komórek CD4 < 250 komórek/mm 3 (11,0% w porównaniu z 0,9%). Zwiększone ryzyko zostało zaobserwowane u mężczyzn z liczbą komórek CD4 > 400 komórek/mm 3 (6,3% w porównaniu z 1,2% u mężczyzn z liczbą komórek CD4 <400 komórek/mm 3 ).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów należy poinformować, że reakcje ze strony wątroby stanowią główny objaw toksycznego działania newirapiny, wymagający ścisłej kontroli lekarskiej w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia. Należy ich także poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zapalenie wątroby, powinni przerwać przyjmowanie newirapiny i bezzwłocznie poddać się ocenie lekarskiej, w tym wykonać testy czynności wątroby. Kontrola czynności wątroby Kliniczne testy chemiczne, w tym testy czynności wątroby, należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Nevirapine Teva oraz w odpowiednich odstępach czasu podczas leczenia. Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby były opisywane w przypadku leczenia newirapiną, w niektórych przypadkach już w trakcie pierwszych kilku tygodni leczenia. Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często opisywane i nie zawsze stanowi przeciwwskazanie do stosowania produktu leczniczego Nevirapine Teva.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Bezobjawowe zwiększenie aktywności GGT nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia. Kontrola czynności wątroby powinna być przeprowadzana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, po trzecim miesiącu, a potem w regularnych odstępach czasu. Należy przeprowadzać kontrolne badania czynności wątroby, gdy u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na zapalenie wątroby i (lub) reakcje nadwrażliwości. Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia lub w czasie leczenia aktywność AspAT lub AlAT jest ≥ 2,5- krotnej wartości górnej granicy normy, należy częściej przeprowadzać badania kontrolne podczas regularnych wizyt. Produktu Nevirapine Teva nie wolno podawać pacjentom, u których przed leczeniem aktywność AspAT lub AlAT była większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, dopóki wartości tych parametrów nie ustabilizują się poniżej 5-krotnej wartości górnej granicy normy (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Lekarze i pacjenci powinni zwracać uwagę na objawy zwiastujące zapalenie wątroby, takie jak brak apetytu, nudności, żółtaczka, bilirubinuria, jasne stolce, powiększenie lub tkliwość wątroby. Należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów. Jeżeli w czasie leczenia aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania produktu Nevirapine Teva. Jeśli wartości AspAT lub AlAT wrócą do poziomu początkowego i jeśli u pacjenta nie wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe zapalenia wątroby, wysypka lub inne objawy świadczące o zaburzeniach czynności narządów, ponowne zastosowanie newirapiny jest w indywidualnych przypadkach możliwe; należy rozpocząć dawkowanie od 200 mg na dobę przez 14 dni, a następnie 400 mg na dobę. W takich przypadkach należy częściej kontrolować czynność wątroby.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeżeli nieprawidłowości w zakresie testów czynności wątroby powtórzą się w krótkim okresie czasu, należy na stałe zrezygnować z podawania produktu Nevirapine Teva. W przypadku stwierdzanego klinicznie zapalenia wątroby z objawami, takimi jak brak łaknienia, nudności, wymioty, żółtaczka wraz z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (takimi jak umiarkowane lub znaczne odchylenia w badaniach czynnościowych wątroby (z wyjątkiem GGT)), należy na stałe odstawić newirapinę. Nie wolno ponawiać prób podawania newirapiny u pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu zapalenia wątroby wywołanego newirapiną. Choroba wątroby Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność newirapiny nie zostały ustalone u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Nevirapine Teva jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh C, patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują konieczność zachowania ostrożności podczas podawania newirapiny pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wg skali Childa-Pugha). Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawani złożonej terapii przeciwretrowirusowej są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednocześnie prowadzonego leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy uważnie zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi zastosowanych leków. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w wywiadzie, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w czynności wątroby w czasie złożonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni oni być monitorowani zgodnie ze standardową procedurą.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli występuje pogorszenie choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Pozostałe ostrzeżenia Profilaktyka po ekspozycji: U osób nie zakażonych wirusem HIV, lecz przyjmujących wielokrotne dawki newirapiny w profilaktyce po ekspozycji (użycie poza zarejestrowanym wskazaniem), zanotowano ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby wymagającą przeszczepu. Nie prowadzono specjalnych badań dotyczących stosowania newirapiny w profilaktyce po ekspozycji, w szczególności w aspekcie czasu trwania leczenia. W związku z tym, w takich przypadkach stosowanie leku nie jest zalecane. Leczenie skojarzone z produktem Nevirapine Teva nie leczy zakażenia wirusem HIV–1; pacjenci mogą nadal odczuwać dolegliwości chorobowe związane z zaawansowanym zakażeniem HIV–1, w tym mogą u nich występować zakażenia wywołane drobnoustrojami oportunistycznymi.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie wykazano, by leczenie skojarzone z newirapiną zmniejszyło ryzyko przeniesienia wirusa HIV–1 na inne osoby podczas kontaktów seksualnych lub poprzez zakażoną krew. Hormonalne metody kontroli urodzeń inne niż DMPA nie powinny być stosowane jako wyłączna metoda antykoncepcji u kobiet przyjmujących Nevirapine Teva, gdyż newirapina może zmniejszać stężenie tych leków w osoczu. Z tego powodu, oraz w celu zmniejszenia ryzyka przenoszenia zakażenia wirusem HIV, zaleca się stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych (np. prezerwatyw). Dodatkowo, w sytuacji, gdy stosowana jest hormonalna terapia zastępcza, w trakcie przyjmowania produktu Nevirapine Teva należy monitorować ich działanie terapeutyczne. Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia). Odległe następstwa tych zmian nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmach jest niekompletna.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy (PI) oraz między nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) a lipoatrofią jest hipotetyczny. Zwiększone ryzyko lipodystrofii jest związane z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek i z czynnikami związanymi z produktem leczniczym, takimi jak dłuższy czas leczenia przeciwretrowirusowego i związane z nim zaburzenia metabolizmu. Badanie kliniczne powinno także obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy także zwrócić uwagę na pomiar na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych podawanie newirapiny było związane ze zwiększeniem stężenia HDL- cholesterolu oraz ogólną poprawą współczynnika cholesterolu całkowitego i HDL-cholesterolu.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednakże wobec braku specyficznych badań newirapiny dotyczących modyfikacji ryzyka sercowo- naczyniowego u pacjentów zarażonych wirusem HIV, znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Wybór leków przeciwwirusowych musi być oparty przede wszystkim na ich skuteczności przeciwwirusowej. Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dostępne dane farmakokinetyczne sugerują, że skojarzone stosowanie ryfampicyny i newirapiny nie jest zalecane (patrz także punkt 4.5).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Laktoza: Tabletki Nevirapine Teva zawierają 336 mg laktozy w przeliczeniu na maksymalną zalecaną dawkę dobową. Pacjenci z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, np. galaktozemią, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji Newirapina jest induktorem izoenzymu CYP3A i potencjalnie CYP2B6, przy czym maksymalna indukcja występuje w ciągu 2–4 tygodni od rozpoczęcia leczenia wielodawkowego. Związki wykorzystujące ten szlak metaboliczny mogą wykazywać zmniejszone stężenia w osoczu w przypadku ich równoczesnego stosowania z produktem leczniczym Nevirapine Teva. Zaleca się staranne monitorowanie skuteczności terapeutycznej produktów leczniczych metabolizowanych przez P450 podczas ich stosowania w skojarzeniu z produktem leczniczym Nevirapine Teva. Pokarm, leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające zasadowy związek buforowy nie wpływają na wchłanianie newirapiny. Dane dotyczące interakcji przedstawiono w postaci średniej geometrycznej z 90% przedziałem ufności (90% CI), o ile tylko dane te były dostępne. NW = niewykrywalne, ↑ = zwiększone, ↓ = zmniejszone, ↔ = brak działania
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według grupy terapeutycznychInterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
    LEKI PRZECIWZAKAŹNE
    Leki przeciwretrowirusowe
    NRTI
    Didanozyna100–150 mg dwa razy na dobęAUC didanozyny ↔ 1,08 (0,92–1,27) Cmin didanozyny NWCmax didanozyny ↔ 0,98 (0,79–1,21)Didanozynę i Nevirapine Teva można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania.
    LamiwudynaNie stwierdzono zmian pozornegoLamiwudynę i Nevirapine Teva
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    150 mg dwa razy na dobęklirensu i objętości dystrybucji lamiwudyny, co sugeruje brak działania newirapiny indukującego klirens lamiwudyny.można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania.
    Stawudyna:30/40 mg dwa razy na dobęAUC stawudyny ↔ 0,96 (0,89–1,03) Cmin stawudyny NWCmax stawudyny ↔ 0,94 (0,86–1,03)Newirapina: stężenia leku okazały się niezmienione w porównaniu do kontroli historycznych.Stawudynę i Nevirapine Teva można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania.
    Tenofowir300 mg na dobęPodczas równoczesnego stosowania z newirapiną wartości stężenia tenofowiru w osoczu pozostają niezmienione.Jednoczesne stosowanie tenofowiru nie wpływa na stężenie newirapiny w osoczu.Tenofowir i Nevirapine Teva można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania.
    Zydowudyna100–200 mg trzy razy na dobęAUC zydowudyny ↓ 0,72 (0,60–0,96) Cmin zydowudyny NWCmax zydowudyny ↓ 0,70 (0,49–1,04)Newirapina: Zydowudyna nie wywierała wpływu na farmakokinetykę newirapiny.Zydowudynę i Nevirapine Teva można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania.
    NNRTI
    Efawirenz600 mg na dobęAUC efawirenzu ↓ 0,72 (0,66–0,86)Cmin efawirenzu ↓ 0,68 (0,65–0,81)Cmax efawirenzu ↓ 0,88 (0,77–1,01)Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzu i produktu Nevirapine Teva, ponieważ jednoczesne podawanie tych leków powoduje nasilenie toksycznego działania i nie prowadzi do poprawy skuteczności w porównaniu do stosowania każdego z tych NNRTI w monoterapii.
    PI
    Atazanawir/rytonawir 300/100 mg na dobę 400/100 mg na dobęAtazanawir 300/100mg:AUC atazanawiru/r ↓ 0,58 (0,48–0,71)Cmin atazanawiru/r ↓ 0,28 (0,20–0,40)Cmax atazanawiru/r ↓ 0,72 (0,60–0,86)Atazanawir/r 400/100mgAUC atazanawiru/r ↓ 0,81 (0,65–1,02)Cmin atazanawiru/r ↓ 0,41 (0,27–0,60)Cmax atazanawiru/r ↔ 1,02 (0,85–1,24) (w porównaniu do dawki 300/100 mg bez newirapiny)AUC newirapiny ↑ 1,25 (1,17–1,34)Nie jest zalecane jednoczesne podawanie atazanawiru/rytonawiru i produktu Nevirapine Teva.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Cmin newirapiny ↑ 1,32 (1,22–1,43)Cmax newirapiny ↑ 1,17 (1,09–1,25)
    Darunawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobęAUC darunawiru ↑ 1,24 (0,97–1,57)Cmin darunawiru ↔ 1,02 (0,79–1,32)Cmax darunawiru ↑ 1,40 (1,14–1,73)AUC newirapiny ↑ 1,27 (1,12-1,44)Cmin newirapiny ↑ 1,47 (1,20-1,82)Cmax newirapiny ↑ 1,18 (1,02-1,37)Darunawir i Nevirapine Teva można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania.
    Fosamprenawir1400 mg dwa razy na dobę,AUC amprenawiru ↓ 0,67 (0,55–0,80)Cmin amprenawiru ↓ 0,65 (0,49–0,85)Cmax amprenawiru ↓ 0,75 (0,63–0,89)AUC newirapiny ↑ 1,29 (1,19–1,40)Cmin newirapiny ↑ 1,34 (1,21–1,49)Cmax newirapiny ↑ 1,25 (1,14–1,37)Nie zaleca się jednoczesnego podawania fosamprenawiru i produktu Nevirapine Teva, jeśli fosamprenawir nie jest jednocześnie podawany z rytonawirem.
    Fosamprenawir/ rytonawir 700/100 mg dwa razy na dobęAUC amprenawiru ↔ 0,89 (0,77–1,03)Cmin amprenawiru ↓ 0,81 (0,69–0,96)Cmax amprenawiru ↔ 0,97 (0,85–1,10)AUC newirapiny ↑ 1,14 (1,05–1,24)Cmin newirapiny ↑ 1,22 (1,10–1,35)Cmax newirapiny ↑ 1,13 (1,03–1,24)Fosamprenawir/rytonawir i Nevirapine Teva można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania
    Lopinawir/rytonawir (kapsułki) 400/100 mg dwa razy na dobępacjenci:AUC lopinawiru ↓ 0,73 (0,53–0,98)Cmin lopinawiru ↓ 0,54 (0,28–0,74)Cmax lopinawiru ↓ 0,81 (0,62–0,95)Zalecane jest zwiększenie dawki lopinawiru/rytonawiru do 533/133 mg (4 kapsułki) lub 500/125 mg (5 tabletek100/25 mg każda) dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z produktem Nevirapine Teva. Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania produktu Nevirapine Teva, jeśli jest podawany równocześnie z lopinawirem.
    Lopinawir/rytonawir (zawiesina doustna) 300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobęDzieci:AUC lopinawiru ↓ 0,78 (0,56–1,09)Cmin lopinawiru ↓ 0,45 (0,25–0,82)Cmax lopinawiru ↓ 0,86 (0,64–1,16)U dzieci należy rozważyć zwiększenie dawki lopinawiru/rytonawiru do 300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z produktem Nevirapine Teva, zwłaszcza u pacjentów z podejrzeniem zmniejszenia wrażliwości nalopinawir/rytonawir.
    Nelfinawir750 mg trzy razy na dobęNelfinawirAUC ↔ 1,06 (0,78–1,14)Cmin ↔ 0,68 (0,50–1,5)Nelfinawir i Nevirapine Teva można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Cmax ↔ 1,06 (0,92–1,22)Metabolit nelfinawiru M8:AUC ↓ 0,38 (0,30–0,47)Cmin ↓ 0,34 (0,26–0,45)Cmax ↓ 0,41 (0,32–0,52)Newirapina: wartości jej stężenia okazały się niezmienione w porównaniu do kontroli historycznych.
    Rytonawir600 mg dwa razy na dobęAUC rytonawiru ↔ 0,92 (0,79–1,07)Cmin rytonawiru ↔ 0,93 (0,76–1,14)Cmax rytonawiru ↔ 0,93 (0,78–1,07)Newirapina: Jednoczesne podawanie rytonawiru nie powoduje istotnej klinicznie zmiany stężenia newirapiny w osoczu.Rytonawir i Nevirapine Teva można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania.
    Sakwinawir/rytonawirOgraniczone dane na temat stosowania sakwinawiru w miękkich kapsułkach żelatynowych wzmocnionego rytonawirem nie wskazują na istnienie jakichkolwiek istotnych klinicznie interakcji pomiędzy sakwinawirem wzmocnionym rytonawirem a newirapiną.Sakwinawir/rytonawir i Nevirapine Teva można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania.
    Typranawir/rytonawir 500/200 mg dwa razy na dobęNie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji lekowych. Ograniczone dane dostępne z badania fazy IIa obejmującego pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazały nieistotne klinicznie zmniejszenie TPV Cmin o 20%.Typranawir i Nevirapine Teva można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania.
    INHIBITORY WEJŚCIA
    EnfuwirtydZ uwagi na szlak przemian metabolicznych nie powinny występować istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne pomiędzy enfuwirtydem a newirapiną.Enfuwirtyd i Nevirapine Teva można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania.
    Marawirok300 mg na dobęAUC marawiroku ↔ 1,01 (0,6–1,55) Cmin marawiroku NWCmax marawiroku ↔ 1,54 (0,94–2,52)w porównaniu do kontroli historycznychNie mierzono stężenia newirapiny; nie powinny występować jakiekolwiek jego zmiany.Marawirok i Nevirapine Teva można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania.
    INHIBITORY INTEGRAZY
    Raltegrawir400 mg dwa razy naBrak danych klinicznych. Z uwagi na szlak przemian metabolicznychRaltegrawir i Nevirapine Teva można stosować w
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    dobęraltegrawiru nie powinny występować interakcje.jednocześnie bez dostosowania dawkowania.
    ANTYBIOTYKI
    Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobęAUC klarytromycyny ↓ 0,69 (0,62–0,76)Cmin klarytromycyny ↓ 0,44 (0,30–0,64)Cmax klarytromycyny ↓ 0,77 (0,69–0,86)AUC metabolitu 14-OH klarytromycyny ↑ 1,42 (1,16–1,73) Cmin metabolitu 14-OH klarytromycyny ↔ 0 (0,68–1,49) Cmax metabolitu 14-OH klarytromycyny ↑ 1,47 (1,21–1,80)AUC newirapiny ↑ 1,26 Cmin newirapiny ↑ 1,28 Cmax newirapiny ↑ 1,24w porównaniu do kontroli historycznych.Doszło do istotnego zmniejszenia ekspozycji klarytromycyny i do zwiększenia ekspozycji metabolitu 14-OH. Ponieważ czynny metabolit klarytromycyny wykazuje zmniejszoną aktywność przeciwko Mycobacterium avium-intracellulare complex, może występować zmieniona ogólna aktywność przeciwko temu drobnoustrojowi chorobotwórczemu. Należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych w stosunku do klarytromycyny, takich jak azytromycyna. Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta, czy nie występują u niego zaburzenia czynności wątroby.
    Ryfabutyna150 lub 300 mg na dobęAUC ryfabutyny ↑ 1,17 (0,98–1,40)Cmin ryfabutyny ↔ 1,07 (0,84–1,37)Cmax ryfabutyny ↑ 1,28 (1,09–1,51)AUC metabolitu25-O-dezacetyloryfabutyny ↑ 1,24(0,84–1,84)Cmin metabolitu25-O-dezacetyloryfabutyny ↑ 1,22(0,86–1,74)Cmax metabolitu25-O-dezacetyloryfabutyny ↑ 1,29(0,98–1,68)Donoszono o nieistotnym klinicznie zwiększeniu pozornego klirensu newirapiny (o 9%) w porównaniu do historycznych danych.Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ryfabutyny i Nevirapine Teva. Ryfabutynę i Nevirapine Teva można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania.Jednakże, ze względu na znaczną zmienność międzyosobniczą, u niektórych pacjentów może dochodzić do znacznego zwiększenia całkowitego wpływu ryfabutyny na organizm i mogą oni być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksyczności ryfabutyny.Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania.
    Ryfampicyna 600 mg na dobęAUC ryfampicyny ↔ 1,11 (0,96–1,28) Cmin ryfampicyny NWCmax ryfampicyny ↔ 1,06 (0,91–1,22)AUC newirapiny ↓ 0,42 Cmin newirapiny ↓ 0,32 Cmax newirapiny ↓ 0,50w porównaniu do kontroli historycznych.Nie jest zalecane jednoczesne podawanie ryfampicyny i Nevirapine Teva (patrz punkt 4.4).Lekarze zamierzający leczyć pacjentów ze współwystępującym zakażeniem gruźlicą, którzy stosują schemat obejmującypodawanie produktu
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    leczniczego Nevirapine Teva, mogą rozważyć zastosowanie zamiast niego ryfampicyny.
    LEKI PRZECIWGRZYBICZNE
    Flukonazol200 mg na dobęAUC flukonazolu ↔ 0,94 (0,88–1,01)Cmin flukonazolu ↔ 0,93 (0,86–1,01)Cmax flukonazolu ↔ 0,92 (0,85–0,99)Newirapina: ekspozycja: ↑100% w porównaniu do danych historycznych dotyczących podawania newirapiny w monoterapii.Ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na Nevirapine Teva należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania tych produktów leczniczych i konieczna jest ścisła obserwacja pacjentów.
    Itrakonazol200 mg na dobęAUC itrakonazolu ↓ 0,39 Cmin itrakonazolu ↓ 0,13 Cmax itrakonazolu ↓ 0,62Newirapina: nie stwierdzono istotnej różnicy parametrów farmakokinetycznych newirapiny.Należy rozważyć korektę dawkowania itrakonazolu w przypadku równoczesnego podawania tych dwóch leków.
    Ketokonazol 400 mg na dobęAUC ketokonazolu ↓ 0,28 (0,20–0,40) Cmin ketokonazolu NWCmax ketokonazolu ↓ 0,56 (0,42–0,73)Newirapina: Stężenia newirapiny w osoczu: ↑1,15–1,28 w porównaniu do kontroli historycznych.Nie jest zalecane jednoczesne podawanie ketokonazolu i produktu leczniczego Nevirapine Teva.
    LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS SOLNY W ŻOŁĄDKU
    CymetydynaCymetydyna: nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne cymetydyny.Cmin newirapiny ↑ 1,07Cymetydynę i Nevirapine Teva można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania.
    LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
    WarfarynaInterakcja pomiędzy newirapiną a lekiem przeciwzakrzepowym warfaryną jest złożona, przy czym podczas równoczesnego stosowania tych leków może dochodzić zarówno do wydłużenia, jak i do skrócenia czasu krzepnięcia.Konieczne jest ścisłe kontrolowania siły działania przeciwzakrzepowego.
    LEKI ANTYKONCEPCYJNE
    Octan medroksyprogesteronu w postaci depo (DMPA)150 mg co 3 miesiąceAUC DMPA ↔Cmin DMPA ↔Cmax DMPA ↔AUC newirapiny ↑ 1,20 Cmax newirapiny ↑ 1,20Równoczesne stosowanie produktu Nevirapine Teva nie powodowało zmian działania DMPA hamującego jajeczkowanie. DMPA i Nevirapine Teva można stosować jednocześnie bez dostosowania dawkowania.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Etynyloestradiol (EE) 0,035 mgAUC EE ↓ 0,80 (0,67–0,97)Cmin EE NWCmax EE ↔ 0,94 (0,79–1,12)Nie należy stosować doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji u kobiet otrzymujących Nevirapine Teva (patrz punkt 4.4). Nie ustalono właściwych pod względem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek hormonalnych leków antykoncepcyjnych (w postaciach doustnych lub w innych postaciach do stosowania) innych niż DMPA w skojarzeniu z produktem leczniczym Nevirapine Teva.
    Noretyndron (NET) 1,0 mg na dobęAUC NET ↓ 0,81 (0,70–0,93)Cmin NET NWCmax NET ↓ 0,84 (0,73–0,97)
    NADUŻYWANIE LEKÓW
    Metadon Dawkowanie indywidualne u każdego pacjentaAUC metadonu ↓ 0,40 (0,31–0,51) Cmin metadonu NWCmax metadonu ↓ 0,58 (0,50–0,67)Pacjentów stosujących leczenie podtrzymujące metadonem, u których rozpoczyna się leczenie produktem Nevirapine Teva, należy obserwować czy występują objawy odstawienne i należy u nich odpowiednio dostosować dawkę metadonu.
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Preparaty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajnyMoże dochodzić do zmniejszenia stężenia newirapiny w surowicy w wyniku jednoczesnego stosowania ziołowych produktów zawierających dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum).Wiąże się to z indukcją enzymów metabolizujących lek i (lub) białek transportowych przez ziele dziurawca zwyczajnego.Jednoczesne podawanie ziołowych produktów leczniczych zawierających dziurawiec zwyczajny i produktu Nevirapine Teva jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent stosuje już produkty zawierające dziurawiec zwyczajny, należy oznaczyć stężenie newirapiny oraz, jeśli jest to możliwe, poziom wiremii i odstawić produkt zawierający dziurawiec zwyczajny.Po odstawieniu preparatu zawierającego dziurawiec zwyczajny może dojść do zwiększenia stężenia newirapiny. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego Nevirapine Teva. Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej dwa tygodnie od przerwania leczenia produktami zawierającymi dziurawcazwyczajnego.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Inne informacje: Metabolity newirapiny: Badania z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że obecność dapsonu, ryfabutyny, ryfampicyny i trimetoprymu/sulfametoksazolu nie wpływała na tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny. Ketokonazol i erytromycyna znacząco hamowały tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny. 4.6 Ciąża i laktacja Dostępne obecnie dane dotyczące kobiet ciężarnych nie wskazują na istnienie toksyczności powodującej wady rozwojowe lub działania toksycznego na płód i (lub) noworodka. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. W badaniach wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Brak odpowiednich i kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych. Należy zachować ostrożność przepisując newirapinę kobietom w ciąży (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Ryzyko hepatotoksyczności jest większe u kobiet z liczbą komórek CD4 powyżej 250/mm 3 , należy więc wziąć ten czynnik pod uwagę przy podejmowaniu decyzji na temat leczenia (patrz punkt 4.4). Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny stosować doustnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody zapobiegania ciąży, ponieważ newirapina może zmniejszać stężenia tych leków w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Newirapina łatwo przenika przez barierę łożyskową i jest wykrywana w mleku matki. Zaleca się, aby w celu uniknięcia ryzyka przeniesienia HIV na niemowlęta, matki zakażone HIV nie karmiły piersią niemowląt oraz by przerywały karmienie piersią, jeżeli przyjmują Nevirapine Teva. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie prowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze leczeniem newirapiną, występującymi we wszystkich badaniach klinicznych, były: wysypka, reakcje alergiczne, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, gorączka, ból głowy i bóle mięśni. Doświadczenia w stosowaniu leku po jego dopuszczeniu do obrotu wykazały, że do najcięższych działań niepożądanych należą zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksycznoro-rozpływna naskórka i ciężkie zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby oraz reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływ na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny wymagający ścisłej kontroli (patrz punkt 4.4 ).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Zanotowano następujące działania niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem newirapiny. Częstość ich występowania oszacowano na podstawie wyników badań klinicznych dla przypadków uznanych za powiązane z leczeniem newirapiną. Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Badania diagnostyczne Często nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często granulocytopenia* Niezbyt często niedokrwistość *W badaniu 1100.1090, w którym otrzymano większość działań niepożądanych (n=28), u pacjentów przyjmujących placebo obserwowano większą częstość występowania przypadków granulocytopenii (3,3%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących newirapinę (2,5%).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Zaburzenia układu nerwowego Często bóle głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka (13,6%) Niezbyt często zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (0,1%), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często bóle mięśni Niezbyt często bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często gorączka, zmęczenie Zaburzenia układu immunologicznego Często nadwrażliwość Nieznane wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, anafilaksja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często zapalenie wątroby (1,4%) Niezbyt często żółtaczka Rzadko piorunujące zapalenie wątroby Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrz jamy brzusznej i w narządach wewnętrznych, rozrostem piersi i nagromadzeniem tłuszczu na karku (bawoli kark).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe związane było z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia,, insulinooporność, hiperglikemia i hiperlaktatemia (patrz punkt 4.4). W przypadku zastosowania newirapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zanotowano również następujące objawy: zapalenie trzustki, neuropatię obwodową i małopłytkowość. Działania te są najczęściej związane z zastosowaniem innych produktów przeciwretrowirusowych i mogą występować, gdy produkt leczniczy Nevirapine Teva jest stosowany razem z innymi lekami; jest jednak mało prawdopodobne, aby mogły być wywoływane przez leczenie newirapiną. Rzadko opisywano zespoły niewydolności wątroby i nerek. U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Skóra i tkanki podskórne Głównym objawem klinicznym działania toksycznego newirapiny jest wysypka pojawiająca się u 13,6% pacjentów objętych wielolekowymi programami leczenia w badaniach kontrolowanych. Wysypki są zazwyczaj łagodne lub o umiarkowanym nasileniu, z plamkowo-grudkowymi rumieniowymi wykwitami, ze świądem lub bez świądu, zlokalizowane na tułowiu, twarzy lub kończynach. Zanotowano przypadki reakcji alergicznych (anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Wysypki występują jako pojedynczy objaw lub pojawiają się w zespole reakcji nadwrażliwości charakteryzującym się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawowe i mięśniowe, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek. Wśród pacjentów leczonych newirapiną pojawiły się przypadki ciężkich lub zagrażających życiu reakcji skórnych w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN). Opisano przypadki zgonów w przebiegu zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka i reakcji nadwrażliwości. Większość ciężkich wysypek pojawiło się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia i kilku pacjentów wymagało hospitalizacji, a jeden interwencji chirurgicznej (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Wątroba i drogi żółciowe Najczęściej obserwowane nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: zwiększenie wartości testów czynnościowych wątroby, w tym AlAT, AspAT, GGTP, bilirubiny całkowitej i fosfatazy zasadowej. Najczęściej pojawiało się bezobjawowo przebiegające zwiększenie aktywności GGTP. Zanotowano przypadki żółtaczki. Wśród pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki zapalenia wątroby (ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność, w tym zgon w przebiegu piorunującego zapalenia wątroby). Najlepszym czynnikiem prognostycznym wystąpienia poważnego uszkodzenia wątroby były podwyższone wartości wyników testów czynnościowych wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia to okres krytyczny, kiedy wymagane jest ścisłe monitorowanie (patrz punkt 4.4). Dzieci Na podstawie badania klinicznego obejmującego 361 dzieci, z których większość otrzymywała leczenie skojarzone z ZDV i (lub) ddI, można stwierdzić, że najczęściej występujące działania niepożądane związane z przyjmowaniem newirapiny są podobne do występujących u pacjentów dorosłych.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Granulocytopenia występuje częściej u dzieci. W otwartym badaniu klinicznym (ACTG 180) granulocytopenia, oceniona jako związana z leczeniem, występowała u 5/37 (13,5%) pacjentów. W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (ACTG 245) częstość występowania ciężkiej granulocytopenii związanej z lekiem wynosiła 5/305 (1,6%). W tej populacji zanotowano pojedyncze przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub zespołu Stevensa-Johnsona z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka. 4.9 Przedawkowanie Nie istnieje antidotum w przypadku przedawkowania newirapiny. Zanotowano przypadki przedawkowania newirapiny po przyjęciu dawek 800 do 6000 mg na dobę przez okres do 15 dni. U pacjentów wystąpiły: obrzęki, rumień guzowaty, zmęczenie, gorączka, ból głowy, bezsenność, nudności, nacieki w płucach, wysypka, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferaz i zmniejszenie masy ciała. Wszystkie powyższe objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia newirapiną.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Ciąża i laktacja Dostępne obecnie dane dotyczące kobiet ciężarnych nie wskazują na istnienie toksyczności powodującej wady rozwojowe lub działania toksycznego na płód i (lub) noworodka. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. W badaniach wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Brak odpowiednich i kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych. Należy zachować ostrożność przepisując newirapinę kobietom w ciąży (patrz punkt 4.4). Ryzyko hepatotoksyczności jest większe u kobiet z liczbą komórek CD4 powyżej 250/mm 3 , należy więc wziąć ten czynnik pod uwagę przy podejmowaniu decyzji na temat leczenia (patrz punkt 4.4). Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny stosować doustnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody zapobiegania ciąży, ponieważ newirapina może zmniejszać stężenia tych leków w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Newirapina łatwo przenika przez barierę łożyskową i jest wykrywana w mleku matki. Zaleca się, aby w celu uniknięcia ryzyka przeniesienia HIV na niemowlęta, matki zakażone HIV nie karmiły piersią niemowląt oraz by przerywały karmienie piersią, jeżeli przyjmują Nevirapine Teva.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu Nie prowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze leczeniem newirapiną, występującymi we wszystkich badaniach klinicznych, były: wysypka, reakcje alergiczne, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, gorączka, ból głowy i bóle mięśni. Doświadczenia w stosowaniu leku po jego dopuszczeniu do obrotu wykazały, że do najcięższych działań niepożądanych należą zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksycznoro-rozpływna naskórka i ciężkie zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby oraz reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływ na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny wymagający ścisłej kontroli (patrz punkt 4.4 ).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Zanotowano następujące działania niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem newirapiny. Częstość ich występowania oszacowano na podstawie wyników badań klinicznych dla przypadków uznanych za powiązane z leczeniem newirapiną. Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000), nie znana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Badania diagnostyczne Często nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często granulocytopenia* Niezbyt często niedokrwistość *W badaniu 1100.1090, w którym otrzymano większość działań niepożądanych (n=28), u pacjentów przyjmujących placebo obserwowano większą częstość występowania przypadków granulocytopenii (3,3%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących newirapinę (2,5%).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia układu nerwowego Często bóle głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często wymioty, biegunka, bóle brzucha, nudności Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka (13,6%) Niezbyt często zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (0,1%), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często bóle mięśni Niezbyt często bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często gorączka, zmęczenie Zaburzenia układu immunologicznego Często nadwrażliwość Nieznane wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, anafilaksja Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często zapalenie wątroby (1,4%) Niezbyt często żółtaczka Rzadko piorunujące zapalenie wątroby Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym z utratą podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrz jamy brzusznej i w narządach wewnętrznych, rozrostem piersi i nagromadzeniem tłuszczu na karku (bawoli kark).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe związane było z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia,, insulinooporność, hiperglikemia i hiperlaktatemia (patrz punkt 4.4). W przypadku zastosowania newirapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zanotowano również następujące objawy: zapalenie trzustki, neuropatię obwodową i małopłytkowość. Działania te są najczęściej związane z zastosowaniem innych produktów przeciwretrowirusowych i mogą występować, gdy produkt leczniczy Nevirapine Teva jest stosowany razem z innymi lekami; jest jednak mało prawdopodobne, aby mogły być wywoływane przez leczenie newirapiną. Rzadko opisywano zespoły niewydolności wątroby i nerek. U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Skóra i tkanki podskórne Głównym objawem klinicznym działania toksycznego newirapiny jest wysypka pojawiająca się u 13,6% pacjentów objętych wielolekowymi programami leczenia w badaniach kontrolowanych. Wysypki są zazwyczaj łagodne lub o umiarkowanym nasileniu, z plamkowo-grudkowymi rumieniowymi wykwitami, ze świądem lub bez świądu, zlokalizowane na tułowiu, twarzy lub kończynach. Zanotowano przypadki reakcji alergicznych (anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Wysypki występują jako pojedynczy objaw lub pojawiają się w zespole reakcji nadwrażliwości charakteryzującym się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawowe i mięśniowe, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek. Wśród pacjentów leczonych newirapiną pojawiły się przypadki ciężkich lub zagrażających życiu reakcji skórnych w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN). Opisano przypadki zgonów w przebiegu zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka i reakcji nadwrażliwości. Większość ciężkich wysypek pojawiło się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia i kilku pacjentów wymagało hospitalizacji, a jeden interwencji chirurgicznej (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Wątroba i drogi żółciowe Najczęściej obserwowane nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: zwiększenie wartości testów czynnościowych wątroby, w tym AlAT, AspAT, GGTP, bilirubiny całkowitej i fosfatazy zasadowej. Najczęściej pojawiało się bezobjawowo przebiegające zwiększenie aktywności GGTP. Zanotowano przypadki żółtaczki. Wśród pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki zapalenia wątroby (ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność, w tym zgon w przebiegu piorunującego zapalenia wątroby). Najlepszym czynnikiem prognostycznym wystąpienia poważnego uszkodzenia wątroby były podwyższone wartości wyników testów czynnościowych wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia to okres krytyczny, kiedy wymagane jest ścisłe monitorowanie (patrz punkt 4.4). Dzieci Na podstawie badania klinicznego obejmującego 361 dzieci, z których większość otrzymywała leczenie skojarzone z ZDV i (lub) ddI, można stwierdzić, że najczęściej występujące działania niepożądane związane z przyjmowaniem newirapiny są podobne do występujących u pacjentów dorosłych.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Granulocytopenia występuje częściej u dzieci. W otwartym badaniu klinicznym (ACTG 180) granulocytopenia, oceniona jako związana z leczeniem, występowała u 5/37 (13,5%) pacjentów. W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (ACTG 245) częstość występowania ciężkiej granulocytopenii związanej z lekiem wynosiła 5/305 (1,6%). W tej populacji zanotowano pojedyncze przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub zespołu Stevensa-Johnsona z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie istnieje antidotum w przypadku przedawkowania newirapiny. Zanotowano przypadki przedawkowania newirapiny po przyjęciu dawek 800 do 6000 mg na dobę przez okres do 15 dni. U pacjentów wystąpiły: obrzęki, rumień guzowaty, zmęczenie, gorączka, ból głowy, bezsenność, nudności, nacieki w płucach, wysypka, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferaz i zmniejszenie masy ciała. Wszystkie powyższe objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia newirapiną.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI). Kod ATC: J05AG01. Mechanizm działania Newirapina jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Newirapina jest niekompetycyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1, jednak nie wykazuje biologicznie znaczącej aktywności hamowania odwrotnej transkryptazy HIV-2 lub eukariotycznych polimeraz DNA α, β, γ i δ. Działanie przeciwwirusowe in vitro W badaniach 293 komórek nerkowych z ludzkiego zarodka mediana wartości EC 50 (stężenie 50% hamowania) newirapiny wynosiła 63 nM w stosunku do izolowanych linii z grupy M HIV-1 z kladów A, B, C, D, F, G, i H oraz krążących postaci rekombinowanych (ang. circulating recombinant forms – CRF), CRF01_AE, CRF02_AG oraz CRF12_BF. W grupie 2923 izolowanych klinicznie linii przeważnie z grupy B HIV-1 średnia wartość EC 50 wynosiła 90 nM.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Porównywalne wartości EC 50 uzyskiwano w badaniu aktywności przeciwwirusowej newirapiny w komórkach jednojądrzastych z krwi obwodowej, komórkach makrofagów i na linii komórek limfoblastoidalnych. Newirapina nie wykazywała aktywności przeciwwirusowej w stosunku do izolowanych linii z grup O HIV-1 i HIV-2 w hodowli komórkowej. Newirapina w skojarzeniu z efawirenzem wykazywała silne działanie antagonistyczne przeciw-HIV-1 in vitro (patrz punkt 4.5). Działanie to było addytywne w stosunku do działania antagonistycznego inhibitora proteazy rytonawiru lub do inhibitora fuzji enfuwirtydu. Newirapina wykazywała działanie przeciw-HIV-1 od addytywnego do synergicznego w skojarzeniu z inhibitorami proteazy amprenawirem, atazanawirem, indynawirem, lopinawirem, nelfinawirem, sakwinawirem oraz typranawirem oraz z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): abakawirem, didanozyną, emtricytabiną, lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem oraz zydowudyną.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Aktywność anty- HIV-1 newirapiny była antagonizowana in vitro przez lek przeciw-HBV adefowir oraz przez lek przeciw-HCV rybawirynę. Oporność In vitro wyizolowano wirusy HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości (100-250-krotnie) na newirapinę w hodowli komórkowej. Analiza genotypowa wykazała mutacje Y181C i (lub) V106A HIV-1 RT w zależności od szczepu wirusa i badanej linii komórkowej. Czas do wystąpienia oporności na newirapinę w hodowli komórkowej nie zmieniał się po podaniu newirapiny w skojarzeniu z kilkoma innymi lekami z grupy NNRTI. Zmiany fenotypowe i genotypowe wirusa HIV-1 izolowanego od nieleczonych wcześniej pacjentów otrzymujących newirapinę (n=24) lub newirapinę i zydowudynę (n=14) stwierdzono w badaniach klinicznych fazy I/II w czasie od 1 do ≥ 12 tygodni. Po 1 tygodniu monoterapii newirapiną izolowano szczepy u 3 z 3 pacjentów o zmniejszonej wrażliwości na newirapinę.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    U niektórych pacjentów już po 2 tygodniach od rozpoczęcia leczenia wykrywano jedną lub więcej z mutacji RT, które spowodowały podstawienie aminokwasów w K103N, V106A, V108I, Y181C, Y188C oraz G190A w wyizolowanych szczepach HIV-1. Po 8 tygodniach monoterapii newirapiną u 100% badanych pacjentów (n=24) izolowano szczepy HIV-1 o ponad 100-krotnie zmniejszonej wrażliwości na newirapinę w porównaniu ze stanem wyjściowym oraz występowała jedna lub więcej mutacji RT wiążących się z wytworzeniem oporności na newirapinę. U dziewiętnastu spośród tych pacjentów (80%) izolowano szczepy wirusa z podstawieniem Y181C bez względu na podawaną dawkę leku. Analiza genotypowa wirusa izolowanego od pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi z niepowodzeniem wirusologicznym (n=71) po podawaniu newirapiny raz na dobę (n=25) lub dwa razy na dobę (n=46) w skojarzeniu z lamiwudyną i stawudyną przez 48 tygodni wykazała, że izolowane szczepy od odpowiednio 8 z 25 i 23 z 46 pacjentów zawierały jedną lub więcej z następujących substytucji związanych z opornością na leki NNRTI: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L i M230L.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oporność krzyżowa In vitro obserwowano szybkie pojawienie się szczepów HIV z krzyżową opornością w stosunku do NNRTI. Po leczeniu wirusologicznym newirapiną może wystąpić oporność krzyżowa na delawirydynę i efawirenz. W zależności od wyników badań oporności może być zastosowany kolejny schemat leczenia etrawiryną. Występowanie oporności krzyżowej pomiędzy newirapiną a inhibitorami proteazy HIV, inhibitorami integrazy HIV lub lekami hamującymi wnikanie HIV jest mało prawdopodobne, ponieważ różne są enzymy docelowe tych inhibitorów. Również możliwość wystąpienia oporności krzyżowej pomiędzy newirapiną a NRTI jest mała, ponieważ cząsteczki mają inne miejsca wiązania na odwrotnej transkryptazie. Wyniki badań klinicznych Działanie newirapiny oceniano zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i leczonych.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badania u pacjentów wcześniej nieleczonych Badanie 2NN Podwójne badanie inhibitorów nienukleozydowych 2 NN było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym porównującym preparat zawierający substancję z grupy NNRTI – newirapina, efawirenz oraz oba leki podawane jednocześnie. 1216 pacjentów nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi z wyjściowym stężeniem w osoczu HIV-1 RNA > 5000 kopii/ml przypisano do grupy otrzymującej 400 mg newirapiny raz na dobę, 200 mg newirapiny dwa razy na dobę, efawirenz 600 mg raz na dobę lub newirapinę (400 mg) i efawirenz (800 mg) raz na dobę oraz stawudynę i lamiwudynę przez 48 tygodni. Pierwszorzędowy punkt końcowy, niepowodzenie leczenia, zdefiniowano jako obniżenie o mniej niż 1 log10 stężenia HIV-1 RNA w osoczu w ciągu pierwszych 12 tygodni, lub dwa kolejne pomiary ponad 50 kopii/ml od 24 tygodnia, lub progresja choroby (epizod stopnia C wg Centers for Disease Control and Prevention lub zgon), lub zmiana przypisanego leczenia.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana wieku pacjentów wynosiła 34 lata; około 64% pacjentów było płci męskiej; mediana liczby komórek CD4 wynosiła 170 i 190 komórek/mm 3 odpowiednio w grupie otrzymującej newirapinę dwa razy na dobę oraz w grupie otrzymującej efawirenz. Pomiędzy grupami nie występowały znaczące różnice pod względem charakterystyki demograficznej i wyjściowej. Porównanie ustalonych wcześniej parametrów skuteczności pomiędzy grupą otrzymującą newirapinę dwa razy na dobę oraz grupą otrzymującą efawirenz. Szczegółowe wyniki porównania skuteczności przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1: Liczba pacjentów z niepowodzeniem leczenia, składniki niepowodzenia leczenia, liczba pacjentów ze stężeniem HIV-RNA w osoczu < 50 c/ml, w 48. tygodniu (analiza populacji ITT (Intention-To-Treat)).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Newirapine200 mg dwa razy na dobę(n = 387)Efawirenz600 mg raz na dobę (n = 400)
    Niepowodzenie leczenia przed lub w 48. tygodniu,% (95% IC)43,7% (38,7–48,8)37,8% (33,0–42,7)
    Składniki niepowodzenia (%)Wirusologiczne18,9%15,3%
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Progresja2,8%2,5%
    Zmiana leczenia22,0%20,0%
    Trwała zmiana NNRTI (n)6151
    Okresowe odstawienie NNRTI (n)138
    Dodatkowe leki przeciwretrowirusowe (n)11
    Niedopuszczalna zmiana NNRTI (n)11
    Nierozpoczęcie leczenia ART* (n)919
    Stężenie HIV-1 RNA w osoczu < 50kopii/ml w 48. tygodniu, % (95% IC)65,4% (60,4–70,1)70,0% (65,2–74,5)
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * ART = leczenie przeciwretrowirusowe Pomimo że całkowita liczba przypadków niepowodzenia leczenia była mniejsza w grupie pacjentów przyjmujących efawirenz, w porównaniu z pacjentami przyjmującymi wyłącznie newirapinę, wyniki tego badania nie wykazują, aby efawirenz przewyższał newirapinę przyjmowaną dwa razy na dobę pod względem niepowodzenia leczenia. Jednakże nie wykazano równoważności w granicach 10% pomiędzy tymi grupami, mimo że badanie miało wystarczającą moc statystyczną do przeprowadzenia takiej analizy. Schemat leczenia newirapiną dwa razy na dobę oraz schemat leczenia efawirenzem nie różniły się znacząco (p=0,091) pod względem skuteczności mierzonej częstością występowania niepowodzenia leczenia. Nie stwierdzono również żadnej znaczącej różnicy pomiędzy newirapiną dwa razy na dobę a efawirenz pod względem jakiegokolwiek składnika niepowodzenia leczenia, w tym niepowodzenia wirusologicznego.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skojarzone stosowanie newirapiny (400 mg) i efawirenzu (800 mg) było związane z największą częstością występowania działań niepożądanych oraz największym odsetkiem niepowodzeń leczenia (53,1%). Ponieważ schemat leczenia newirapina + efawirenz nie jest związany z dodatkową skutecznością i powodował więcej działań niepożądanych niż każdy z tych leków oddzielnie, stosowanie tego schematu leczenia nie jest zalecane. U 20% pacjentów przyjmujących newirapinę dwa razy na dobę oraz u 18% pacjentów przyjmujących efawirenz występowało co najmniej jedno działanie niepożądane 3. lub 4. stopnia. Zapalenie wątroby zgłaszane jako działanie niepożądane występowało odpowiednio u 10 (2,6%) oraz 2 (0,5%) pacjentów przyjmujących newirapinę dwa razy na dobę i efawirenz. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła co najmniej jedna toksyczność wątroby potwierdzona laboratoryjnie 3 lub 4 stopnia, wynosił 8,3% w przypadku pacjentów przyjmujących newirapinę dwa razy na dobę oraz 4,5% w przypadku efawirenzu.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród pacjentów z toksycznością wątroby 3 lub 4 stopnia potwierdzoną laboratoryjnie, odsetek pacjentów z jednoczesnym zapaleniem wątroby typu B lub C wynosił 6,7% oraz 20,0% w grupie przyjmującej newirapinę dwa razy na dobę oraz 5,6% i 11,1% w grupie przyjmującej efawirenz. Trzyletnie badanie w okresie obserwacji 2NN Retrospektywne badanie wieloośrodkowe porównujące skuteczność przeciwwirusową newirapiny oraz efawirenzu w ciągu 3 lat w skojarzeniu z stawudyną i lamiwudyną u pacjentów w badaniu 2NN od 49 do 144 tygodnia. Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu 2NN i byli aktywnie obserwowani w 48 tygodniu, po zakończeniu badania oraz byli nadal leczeni w przychodni ośrodka prowadzącego badanie, byli proszeni o udział w tym badaniu. Pierwszorzędowe punkty końcowe (odsetek pacjentów z niepowodzeniem leczenia) oraz drugorzędowe punkty końcowe badania, jak również leczenie podstawowe były podobne do oryginalnego badania 2NN.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W Tabeli 2 przedstawiono główne wyniki tego badania dotyczące skuteczności. Tabela 2: Liczba pacjentów z niepowodzeniem leczenia, składniki niepowodzenia leczenia oraz liczba pacjentów ze stężeniem HIV-RNA w osoczu < 400 kopii/ml, pomiędzy 49 i 144 tygodniem (analiza ITT).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Newirapina200 mg dwa razy na dobęEfawirenz600 mg raz na dobę (n=223)
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    (n=224)
    Niepowodzenie leczenia (%)35,735,0
    Niepowodzenie wirusologiczne (> 400 kopii/ml) (%)5,84,9
    pVL < 400 kopii/ml w 144 tygodniu (%)87,287,4
    Zwiększenie liczby komórek CD4 (komórek/mm3)+135+130
    Progresja choroby / zgon (%)5,86,3
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tym badaniu udokumentowano trwałą odpowiedź na newirapinę przez co najmniej trzy lata. Wykazano równoważność w zakresie 10% pomiędzy newirapiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę a efawirenzem pod względem niepowodzenia leczenia. Zarówno pierwszorzędowe (p=0,92) oraz drugorzędowe punkty końcowe nie wykazywały statystycznie znaczących różnic pomiędzy efawirenzem a newirapiną w dawce 200 mg dwa razy na dobę Badania pacjentów leczonych lekami przeciwretrowirusowymi Badanie NEFA Badanie NEFA jest kontrolowanym, prospektywnym i randomizowanym badaniem klinicznym oceniającym opcje terapeutyczne u pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia oparty na inhibitorze proteazy z niewykrywalnym obciążeniem na newirapinę, efawirenz lub abakawir. W badaniu przypisano losowo 460 dorosłych, którzy przyjmowali dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy oraz co najmniej jeden inhibitor proteazy (PI) oraz, u których stężenie HIV-1 RNA w osoczu było mniejsze niż 200 kopii/ml przez co najmniej ostatnie sześć miesięcy i zmieniono lek z PI na newirapinę (155 pacjentów), efawirenz (156) lub abakawir (149).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon, progresja do AIDS lub zwiększenie stężenia HIV-1 RNA do 200 kopii lub więcej na ml. Najważniejsze wyniki dotyczące pierwszorzędowego punktu końcowego przedstawiono w Tabeli 3. Tabela 3: Wyniki leczenia po 12 miesiącach po zmianie z leczenia opartego na inhibitorach proteazy
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Newirapina (n=155)Efawirenz (n=156)Abacawir (n=149)
    Liczba pacjentów
    Zgon121
    Progresja do AIDS002
    Niepowodzenie wirusologiczne Podczas przyjmowania badanego leku Po zmianie badanego leku148675216160
    Osoby utracone z badania368
    Zmiana badanego leku bez niepowodzenia wirusologicznego20299
    Odpowiedź; przyjmowanie badanego leku w 12 miesiącu117112113
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Po 12 miesiącach estymator Kaplana–Meiera prawdopodobieństwa osiągnięcia punktu końcowego wynosiły 10% w grupie otrzymującej newirapinę, 6% w grupie otrzymującej efawirenz oraz 13% w grupie otrzymującej abakawir (p=0,10 według analizy intention-to-treat). Całkowita częstość występowania działań niepożądanych była znacząco mniejsza (61 pacjentów lub 41%) w grupie przyjmującej abacawir w porównaniu z grupą przyjmującą newirapinę (83 pacjentów lub 54%) lub efawirenz (89 pacjentów lub 57%). Odstawienie badanego leku z powodu działań niepożądanych (patrz tabela poniżej) było konieczne u znacząco mniejszej liczby pacjentów przyjmujących abacawir (9 pacjentów lub 6%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi newirapinę (26 pacjentów lub 17%) lub efawirenz (27 pacjentów lub 17%).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Liczba pacjentów u których wystąpiło jedno lub więcej działań niepożądanych*
    Działanie niepożądaneNevirapine (N=155)Efavirenz (N=156)Abacavir (N=149)
    Brak dział ania niep ożąd aneg oDziałanie niepożąd ane 3. lub4. stopniaDziałanie niepożąd ane prowadzą ce do odstawie nia lekuBrak działania niepożąd anegoDziałanie niepożąd ane 3. lub4. stopniaDziałanie niepożąd ane prowadzą ce do odstawie nia lekuBrak działan ia niepoż ądaneg oDziała nie niepoż ądane3. lub4.stopniaDziałani e niepożąd ane prowadz ące do odstawienia leku
    Liczba pacjentów (procent)
    Kliniczne
    - Neuropsychiatryczne11664822191410
    - Skórne2013121133700
    - Żołądkowo-jelitowe6208441221
    - Ogólnoustrojowe*7115201088
    - Inne258111511230
    Badania diagnostyczne
    - Zwiększenie stężeniaaminotransferaz1264410510
    - Hiperglikemia222220110
    Ogólnie83(54)***3826(17)****89(57)***3927(17)****61(41)***169(6)****
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Działanie niepożądane 3. stopnia zostały zdefiniowane jako ciężkie, a działanie niepożądane 4. stopnia jako stanowiące zagrożenie dla życia ** ogólnoustrojowe działania niepożądane, w tym reakcje nadwrażliwości *** P=0.02 przy użyciu testu zgodności chi-kwadrat **** P=0.01 przy użyciu testu zgodności chi-kwadrat Zakażenia okołoporodowe Badanie HIVNET 012 przeprowadzone w Kampala (Uganda) oceniało skuteczność newirapiny w zapobieganiu przeniesienia zakażenia wirusem HIV-1 z matki na dziecko. W tych badaniach matki otrzymywały wyłącznie badany lek przeciwretrowirusowy. Matka-dziecko były losowo przydzielane do grupy otrzymującej doustnie newirapinę (matka: 200 mg na początku porodu; dziecko: 2 mg/kg mc. przed upływem 72 godzin po urodzeniu) lub ultra-krótki schemat z zydowudyną w postaci doustnej (matka: 600 mg na początku porodu i 300 mg co 3 godziny do końca porodu; dziecko: 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 7 dni).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Skumulowana częstość zakażenia HIV-1 u niemowląt w wieku 14-16 tygodni wynosiła 13,1% (n = 310) w grupie otrzymującej newirapinę, a 25,1% (n = 308) w grupie z ultrakrótkim podawaniem zydowudyny (p = 0,00063). W badaniu, w którym niemowlęta matek zarażonych wirusem HIV otrzymywały placebo lub pojedynczą dawkę newirapiny, 30 niemowląt zarażonych wirusem HIV, z których 15 otrzymało placebo, a 15 otrzymało newirapinę, było następnie leczonych newirapiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Niepowodzenie wirusologiczne po 6 miesiącach leczenia newirapiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi obserwowano u znacząco większej liczby niemowląt, które wcześniej otrzymały pojedynczą dawkę newirapiny (10 spośród 15), w porównaniu do niemowląt, które wcześniej otrzymały placebo (1 spośród 15).
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wskazuje to na fakt, że u niemowląt, które otrzymywały wcześniej pojedynczą dawkę samej newirapiny w celu zapobiegania przeniesieniu zakażenia wirusem HIV-1 z matki, skuteczność newirapiny jako części leczenia skojarzonego u dziecka może być zmniejszona. W badaniu, w którym kobiety przyjmujące pojedynczą dawkę newirapiny w celu zapobiegania przeniesieniu zakażenia z matki na dziecko były leczone newirapiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, u 29 spośród 123, tj. u 24%, oraz u pięciu (38%) spośród 13 kobiet z wykrytą wyjściową opornością HIV-1 na newirapinę obserwowano niepowodzenie wirusologiczne. Wskazuje to na fakt, że u kobiet wcześniej otrzymujących pojedynczą dawkę samej newirapiny w celu zapobiegania przeniesieniu zakażenia wirusem HIV-1 z matki na dziecko skuteczność newirapiny jako części leczenia skojarzonego przyjmowanego przez kobiety w leczeniu ich choroby, może być zmniejszona.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W zaślepionym randomizowanym badaniu klinicznym (PACTG 316), u kobiet, które były poddawane terapii przeciwretrowirusowej w czasie ciąży, nie stwierdzono zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia HIV-1 po zastosowaniu pojedynczej dawki newirapiny u matki i dziecka, odpowiednio w czasie porodu i po porodzie w porównaniu z placebo. Częstość przeniesienia zakażenia HIV-1 była w podobnym stopniu mała w obydwu grupach (1,3% w grupie newirapiny, 1,4% w grupie placebo). Wertykalne przeniesienie zakażenia nie zmniejszało się u kobiet, u których przed porodem stężenia HIV-1 RNA były zarówno poniżej, jak i powyżej poziomu oznaczalności. Spośród 95 kobiet, które otrzymały newirapinę podczas porodu, u 15% rozwinęły się mutacje warunkujące oporność na newirapinę w 6. tygodniu po porodzie. Znaczenie kliniczne powyższych danych w populacjach europejskich nie zostało ustalone.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto, jeśli newirapina jest stosowana w pojedynczej dawce w celu zapobiegnięcia przeniesieniu zakażenia wirusem HIV-1 z matki na dziecko nie można wykluczyć ryzyka hepatotoksyczności u matki i dziecka.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie : Newirapina ulega szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym (>90%) u zdrowych ochotników i dorosłych z zakażeniem wirusem HIV-1. Całkowita biodostępność u 12 zdrowych dorosłych po podaniu pojedynczej dawki wyniosła 93±9% (średnie SD) dla tabletek 50 mg i 91±8% dla roztworu doustnego. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg newirapiny maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 2±0,4 μg/ml (7,5 μM) było osiągane po 4 godzinach. W przypadku podania wielokrotnego maksymalne stężenia newirapiny zwiększały się liniowo w zakresie dawek 200 do 400 mg/dobę. Z doniesień literaturowych wynika, że u 20 pacjentów zarażonych wirusem HIV po podaniu leku w dawce 200 mg/dobę, stężenie maksymalne newirapiny w stanie równowagi wynosiło 5,74 μg/ml (5,00-7,44) i stężenie minimalne 3,73 μg/ml (3,20-5,08), przy wartości AUC 109,0 h* μg/ml (96,0-143,5). Inne publikowane dane potwierdzają te wnioski.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Długotrwała skuteczność jest bardziej prawdopodobna u pacjentów, u których stężenie newirapiny nie jest mniejsze niż 3,5 μg/ml. Dystrybucja : Newirapina ma charakter lipofilowy i jest w zasadzie niezjonizowana w fizjologicznym zakresie pH. W następstwie podania dożylnego zdrowym dorosłym, objętość dystrybucji (Vd) newirapiny wynosiła 1,21±0,09 l/kg, co wskazuje na szeroką dystrybucję u ludzi. Newirapina łatwo przenika przez łożysko i jest wykrywana w mleku matki. Newirapina w około 60% wiąże się z białkami osocza krwi przy stężeniach w osoczu w zakresie 1-10 μg/ml. Stężenia newirapiny w płynie mózgowo-rdzeniowym człowieka (n=6) wynosiły 45% (±5%) stężeń w osoczu; stosunek ten równa się w przybliżeniu frakcji nie związanej z białkami osocza. Biotransformacja i eliminacja : Badania in vivo u ludzi i in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały intensywną biotransformację newirapiny przy udziale cytochromu P450 (utlenianie), w wyniku której powstawało kilka metabolitów hydroksylowanych.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej sugerują, że w oksydacyjnym metabolizmie newirapiny biorą głównie udział izoenzymy cytochromu P450 z grupy CYP3A, choć i inne izoenzymy mogą odgrywać drugorzędną rolę. W badaniach oceniających zależność wydalania od masy ciała u ośmiu zdrowych ochotników - mężczyzn otrzymujących newirapinę w dawce 200 mg dwa razy na dobę do uzyskania stanu równowagi, a następnie pojedynczą dawkę 50 mg C14-newirapiny, wykryto około 91,4±10,5% znakowanej radioaktywnie dawki, z czego 81,3±11,1% odzyskano w moczu, stanowiącym główną drogę wydalania w porównaniu z 10,1±1,5% w kale. Ponad 80% radioaktywności stwierdzanej w moczu pochodziło z produktów sprzęgania hydroksylowanych metabolitów z kwasem glukuronowym. Tak więc metabolizm z udziałem cytochromu P450, sprzęganie z kwasem glukuronowym i wydalanie z moczem glukuronidów stanowią główną drogę biotransformacji i eliminacji newirapiny u ludzi.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jedynie mała frakcja (<5%) radioaktywności w moczu (co odpowiada <3% dawki całkowitej) pochodzi od związku macierzystego. Zatem wydalanie przez nerki odgrywa niewielką rolę w eliminacji związku macierzystego. Wykazano, że newirapina jest induktorem wątrobowych enzymów metabolizujących cytochromu P450. Farmakokinetyka autoindukcji charakteryzuje się w przybliżeniu 1,5-2-krotnym zwiększeniem klirensu newirapiny w czasie terapii prowadzonej od pojedynczej dawki do dawki 200-400 mg/dobę podawanej przez 2-4 tygodnie. Autoindukcja wyraża się także równoczesnym skróceniem okresu półtrwania w fazie eliminacji newirapiny w osoczu z około 45 godzin (pojedyncza dawka) do około 25-30 godzin po wielokrotnym podaniu 200-400 mg/dobę. Specjalne grupy pacjentów : Zaburzenia czynności nerek: Przeprowadzono badania porównawcze farmakokinetyki newirapiny po podaniu pojedynczej dawki u 23 pacjentów z łagodnymi (50 <Cl k r < 80 ml/min), umiarkowanymi (30 < Clkr < 50 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl kr < 30 ml/min), z uszkodzeniem nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    end-stage renal disease, ESRD) wymagającą dializowania, oraz u 8 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (Cl kr > 80 ml/min). Parametry farmakokinetyczne newirapiny nie zmieniły się w sposób istotny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi). Jednakże u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, wymagającą dializowania, zanotowano zmniejszenie wartości AUC newirapiny o 43,5% w czasie tygodniowego stosowania. Wystąpiło też nagromadzenie hydroksylowych metabolitów newirapiny w osoczu krwi. Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują, że u pacjentów dializowanych, którzy są leczeni newirapiną, dodatkowe podawanie 200 mg newirapiny po każdej dializie pomaga zrównoważyć efekt dializy w odniesieniu do wartości klirensu newirapiny. U pacjentów, u których klirens kreatyniny jest ≥ 20 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Nevirapine Teva.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby : Przeprowadzono badanie w stanie równowagi porównujące 46 pacjentów z: łagodnym (n=17: punktacja wg skali Ishaka 1-2), umiarkowanym (n=20; punktacja wg skali Ishaka 3-4), lub ciężkim (n=9; punktacja wg skali Ishaka 5-6, grupa A wg klasyfikacji Child-Pugh A u 8 pacjentów, 1 pacjenta nie dotyczyła klasyfikacja Child-Pugh) zwłóknieniem wątroby jako miarą niewydolności tego narządu. Pacjenci objęci badaniem otrzymywali leczenie przeciwretrowirusowe obejmujące podawanie newirapiny w dawce 200 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 tygodni przed pobraniem próbek do badań farmakokinetycznych, przy czym mediana czasu trwania ich leczenia wynosiła 3,4 roku. W badaniu tym nie stwierdzono zmian dystrybucji farmakokinetycznej newirapiny podawanej w dawkach wielokrotnych i jej pięciu utlenionych metabolitów.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jednak u około 15% pacjentów ze zwłóknieniem wątroby, minimalne wartości stężenia newirapiny po jej podaniu wynosiły powyżej 9000 ng/ml (były dwukrotnie większe od zazwyczaj stwierdzanych wartości stężenia minimalnego). Pacjenci z niewydolnością wątroby powinni być poddawani starannej obserwacji pod względem objawów toksyczności wywoływanych przez lek. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym podawanie 200 mg newirapiny w pojedynczej dawce u pacjentów niezakażonych wirusem HIV z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (grupa A wg klasyfikacji Child-Pugh: n=6; grupa B wg klasyfikacji Child-Pugh: n=4) zaobserwowano istotne zwiększenie AUC newirapiny u jednego z pacjentów z niewydolnością wątroby grupy B wg klasyfikacji Child-Pugh, z wodobrzuszem. Sugeruje to, że pacjenci z pogarszającą się czynnością wątroby i wodobrzuszem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko kumulacji newirapiny w krążeniu ogólnym.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ze względu na to, że podczas wielokrotnego dawkowania newirapina indukuje swój własny metabolizm, to badanie obejmujące stosowanie pojedynczej dawki może nie odzwierciedlać wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę w przypadku wielokrotnego dawkowania (patrz punkt 4.4). W ramach międzynarodowego badania 2NN przeprowadzono badanie farmakokinetyki populacyjnej w podgrupie 1077 pacjentów, która obejmowała 391 kobiet. U kobiet stwierdzono o 13,8% mniejszy klirens newirapiny niż u mężczyzn. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie. Ponieważ ani masa ciała, ani wskaźnik masy ciała (BMI) nie wpływały na klirens newirapiny, wpływu płci nie można wyjaśnić wielkością ciała. Farmakokinetyka newirapiny u pacjentów z zakażeniem HIV-1 nie zmienia się w zależności od wieku (pomiędzy 19 a 68 rokiem życia) ani rasy (czarna, latynoska, kaukaska) pacjenta. Nie prowadzono oddzielnych badań newirapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dzieci i młodzież: Dane dotyczące farmakokinetyki newirapiny zostały pozyskane z dwóch głównych źródeł: 48-tygodniowego badania z udziałem dzieci w Południowej Afryce (BI 1100.1368) obejmującego 123 HIV-1 pozytywnych, nie leczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat; i zbiorczej analizy z pięciu protokołów badania klinicznego PACTG (ang. Paediatric AIDS Clinical Trials Group) obejmującego 495 pacjentów w wieku od 14 dni życia do 19 lat. Wyniki z 48-tygodniowej analizy badania BI 1100.1368 z Południowej Afryki potwierdziły, iż dawkowanie 4/7 mg/kg mc. i 150 mg/m 2 pc. u dzieci nie leczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi, było dobrze tolerowane i skuteczne. Do 48. tygodnia w obu grupach zaobserwowano zwiększenie liczby komórek CD4+. Dodatkowe oba schematy dawkowania były skuteczne w zmniejszaniu miana wirusa. W 48. tygodniu badania u obu grup nie zaobserwowano żadnych niespodziewanych działań niepożądanych.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Farmakokinetyczne dane uzyskane z badań z udziałem 33 pacjentów (w wieku 0,77-13,7 lat) w grupie o zwiększonej częstości pobierania próbek wykazały zwiększenie klirensu newirapiny wraz z wiekiem w sposób zgodny ze zwiększeniem powierzchni ciała. Dawkowanie newirapiny 150 mg/m 2 pc. BID (po dwutygodniowej przerwie 150 mg/m 2 pc. QD) powoduje średnie geometryczne lub średnie minimalne stężenia newirapiny pomiędzy 4-6 μg/ml (jak szacowane z danych dotyczących pacjentów dorosłych). Dodatkowo zaobserwowane minimalne stężenia newirapiny były porównywalne pomiędzy dwoma metodami. Zbiorcza analiza protokołów 245, 356, 366, 377 i 403 badania klinicznego PACTG (ang. Paediatric AIDS Clinical Trials Group) pozwoliła na ocenę dzieci wieku poniżej 3 miesięcy (n=17) włączonych do badań PACTG. Zaobserwowane stężenie newirapiny w osoczu pozostawało w zakresie jaki występował u dorosłych i w grupie dzieci po ponownym podaniu, ale było bardziej zmienne pomiędzy pacjentami szczególnie w drugim miesiącu życia.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono zaburzenia płodności u szczurów. W badaniach rakotwórczości newirapina indukowała powstawanie guzów wątroby u szczurów i myszy. Wspomniane wyniki związane są najprawdopodobniej z faktem, iż newirapina jest silnym induktorem enzymów wątrobowych, nie zaś z działaniem genotoksycznym.
  • CHPL leku Nevirapine Teva, tabletki, 200 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Powidon K25 Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe, nieprzezroczyste blistry PVC/PE/PVdC-Aluminium lub blistry OPA/Alu/PVC-Aluminium Pudełka tekturowe zawierają 60 lub 120 tabletek. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie resztki niewykorzystanego produktu lub jego odpady należy usunąć w sposób zgodny z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Viramune 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 400 mg newirapiny (w postaci bezwodnej). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 400 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki o przedłużonym uwalnianiu Żółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu o wymiarach około 9,3 x 19,1 mm, z wytłoczonym symbolem V04 po jednej stronie oraz logo firmy po drugiej stronie. Tabletek o przedłużonym uwalnianiu nie należy dzielić.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Viramune jest wskazany do stosowania w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u zakażonych wirusem HIV-1 młodzieży i dzieci w wieku trzech lat i starszych, będących w stanie połykać tabletki (patrz punkt 4.2). Nie należy podawać tabletek o przedłużonym uwalnianiu podczas 14-dniowej fazy wstępnej u pacjentów rozpoczynających leczenie newirapiną. Należy podawać newirapinę w innych postaciach (np. w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu lub w zawiesinie doustnej) (patrz punkt 4.2). W większości przypadków Viramune stosowano z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs). Wybór kolejnej terapii po stosowaniu produktu Viramune powinien być oparty na doświadczeniu klinicznym i wynikach badań oporności (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Viramune powinien być podawany przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecaną dawką Viramune dla pacjentów rozpoczynających leczenie newirapiną jest podanie jednej tabletki 200 mg o natychmiastowym uwalnianianiu raz na dobę przez pierwsze 14 dni (należy zastosować fazę wstępną leczenia, ponieważ stwierdzono, że zmniejsza to częstość występowania wysypki), następnie należy podać jedną tabletkę 400 mg o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, w skojarzeniu z przynajmniej dwoma lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci przyjmujący produkt Viramune o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę: Pacjenci przyjmujący aktualnie produkt Viramune o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi mogą zmienić leczenie na produkt Viramune 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi bez fazy wstępnej leczenia produktem Viramune o natychmiastowym uwalnianiu.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dawkowanie
    Produkt Viramune należy podawać w skojarzeniu z co najmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi. W przypadku leków stosowanych w skojarzeniu należy przestrzegać zaleceń producentów odnośnie dawkowania. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki leku upłynęło mniej niż 12 godzin, należy jak najszybciej przyjąć dawkę leku. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki upłynęło ponad 12 godzin, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zaplanowanej porze. Dzieci i młodzież Dzieci w wieku 3 lat i starsze oraz młodzież Według zaleceń dotyczących dawkowania w populacji pediatrycznej, produkt Viramune 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu może być przyjmowany wg schematu dawkowania dla pacjentów dorosłych również przez dzieci:  w wieku ≥ 8 lat i masie ciała ≥ 43,8 kg, lub  w wieku < 8 lat i masie ciała ≥ 25 kg, lub  których powierzchnia ciała, obliczana według wzoru Mostellera. wynosi ≥ 1,17 m 2 .
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dawkowanie
    Dzieci w wieku poniżej 3 lat Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Viramune tabletki o przedłużonym uwalnianiu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne. Dla pacjentów w wieku poniżej 3 lat i dla wszystkich pozostałych grup wiekowych, grup z uwzględnieniem masy ciała i grup z uwzględnieniem wskaźnika BSA dostępny jest lek w postaci o natychmiastowym uwalnianiu tj. w postaci zawiesiny doustnej (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego). Uwagi dotyczące dawkowania Całkowita dawka dobowa w dowolnym momencie leczenia u wszystkich pacjentów nie powinna być większa niż 400 mg. Należy pouczyć pacjentów o konieczności przyjmowania produktu Viramune codziennie, zgodnie z zaleceniami lekarza. U pacjentów, u których w okresie 14-dniowej fazy wstępnej stwierdzono wysypkę, nie należy rozpoczynać leczenia produktem Viramune tabletki o przedłużonym uwalnianiu do momentu ustąpienia wysypki.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dawkowanie
    Pojedyncze przypadki wysypki należy uważnie obserwować (patrz punkt 4.4). Schematu dawkowania produktu Viramune o natychmiastowym uwalnianiu w okresie wstępnym raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności. Pacjenci, którzy przerwali stosowanie newirapiny na okres dłuższy niż 7 dni, powracając do leczenia muszą rozpocząć je od zalecanej dwutygodniowej fazy wstępnej produktem Viramune o natychmiastowym uwalnianiu. Mogą wystąpić objawy toksyczności wymagające przerwania stosowania leku Viramune, patrz punkt 4.4. Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań newirapiny z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów dorosłych z zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy, zaleca się podawanie dodatkowej dawki 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu po każdej dializie.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dawkowanie
    Pacjenci z Cl kr ≥ 20 ml/min nie wymagają dostosowania dawki, patrz punkt 5.2. U dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek poddawanych dializom zaleca się, aby po każdej dializie przyjmowali dodatkową dawkę produktu Viramune w postaci zawiesiny doustnej lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, odpowiadającą 50% zalecanej dawki dobowej produktu Viramune w postaci zawiesiny doustnej lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, co umożliwi wyrównanie działania dializy na klirens newirapiny. Nie badano stosowania produktu Viramune w postaci tabletek o przedłużonym działaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ,należy stosować produkt Viramune o natychmiastowym uwalnianiu. Zaburzenia czynności wątroby Newirapiny nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha, patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dawkowanie
    Nie badano stosowania produktu Viramune w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i należy stosować produkt Viramune o natychmiastowym uwalnianiu. Sposób podawania Tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy popijać płynem; tabletek nie należy kruszyć ani przeżuwać. Viramune można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u których na stałe przerwano podawanie produktu z powodu wysypki o dużym nasileniu, wysypki z towarzyszącymi objawami ogólnymi, reakcji nadwrażliwości lub klinicznych objawów zapalenia wątroby w wyniku działania newirapiny. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha ) lub u pacjentów, u których wartość AspAT lub AlAT przewyższa 5-krotnie górną granicę normy, dopóki wartość AspAT lub AlAT nie ustabilizuje się na poziomie mniejszym niż 5-krotna wartość górnej granicy normy. Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u których wartość AspAT lub AlAT podczas leczenia newirapiną przekraczała 5–krotnie górną granicę normy i u których wystąpił nawrót zaburzeń czynności wątroby po ponownym podaniu newirapiny (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Przeciwwskazania
    Podawanie jednocześnie z ziołowymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia newirapiny w osoczu i osłabienia jej działania klinicznego (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Viramune należy stosować z przynajmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Ponieważ wykazano, że monoterapia lekiem przeciwretrowirusowym prowadzi do powstawania oporności wirusa, produktu Viramune nie należy stosować jako jedynego leku przeciwretrowirusowego. Pierwsze 18 tygodni leczenia newirapiną stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają ścisłego nadzoru w celu wykluczenia możliwości wystąpienia ciężkich i mogących stanowić zagrożenie dla życia reakcji skórnych (w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN)) i ciężkiego zapalenia lub niewydolności wątroby. Największe ryzyko wystąpienia reakcji wątrobowych i skórnych występuje w czasie pierwszych 6 tygodniach leczenia. Jednakże ryzyko jakichkolwiek zdarzeń ze strony wątroby utrzymuje się również po tym okresie i powinna być utrzymana kontrola w regularnych odstępach.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 (>250/mm 3 u dorosłych kobiet i >400/mm 3 u dorosłych mężczyzn) na początku leczenia newirapiną wiąże się z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących wątroby, jeśli na początku leczenia newirapiną u pacjenta stwierdza się w osoczu RNA wirusa HIV-1 w stężeniu ≥50 kopii/ml. Ponieważ w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach zaobserwowano występowanie poważnej i zagrażającej życiu hepatotoksyczności, głównie u pacjentów z mianem wirusa HIV-1 w osoczu wynoszącym 50 kopii/ml lub więcej, nie należy rozpoczynać leczenia newirapiną u dorosłych kobiet z liczbą limfocytów CD4 większą niż 250 komórek/mm 3 i dorosłych mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 większą niż 400 komórek/mm 3 , u których w osoczu stwierdza się RNA wirusa HIV-1, chyba że korzyści przeważają nad zagrożeniami. W niektórych przypadkach, uszkodzenie wątroby postępuje mimo przerwania leczenia.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci u których rozwijają się objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby, ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości muszą przerwać leczenie newirapiną i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. Newirapiny nie wolno ponownie stosować, jeśli po zastosowaniu tego produktu wystąpiły ciężkie reakcje dotyczące wątroby, skóry lub reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). Należy ściśle przestrzegać dawkowania, zwłaszcza w trakcie 14-dniowej fazy wstępnej (patrz punkt 4.2). Reakcje skórne Ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne, włącznie z przypadkami śmiertelnymi, występowały u pacjentów leczonych newirapiną, głównie w okresie pierwszych 6 tygodni leczenia. Należały do nich przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz reakcji nadwrażliwości z wysypką, objawami ogólnymi i wpływem na narządy wewnętrzne. Podczas pierwszych 18 tygodni leczenie pacjentów należy prowadzić pod intensywnym nadzorem.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku wystąpienia pojedynczych przypadków wysypki. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne (takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów lub ogólne złe samopoczucie), w tym zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi reakcja nadwrażliwości (charakteryzująca się wysypką z objawami ogólnymi, oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zaburzenia, takie jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i zaburzenia czynności nerek), patrz punkt 4.4. Podawanie produktu Viramune w dawkach większych niż zalecane może zwiększać częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno- rozpływna naskórka.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem produktu Viramune reakcje skórne i (lub) reakcje dotyczące wątroby. Równoczesne podawanie prednizonu (40 mg na dobę w czasie pierwszych 14 dni podawania produktu Viramune o natychmiastowym uwalnianiu) nie powodowało zmniejszenia częstości występowania wysypki spowodowanej newirapiną i może być związane ze zwiększeniem częstości występowania i nasilenia wysypki podczas pierwszych 6 tygodni leczenia newirapiną. Niektóre czynniki ryzyka sprzyjające występowaniu ciężkich reakcji skórnych zostały zidentyfikowane, są to m.in.: nieprzestrzeganie początkowego dawkowania w fazie wstępnej oraz długi okres pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów i konsultacją lekarza. Wydaje się, że kobiety są bardziej niż mężczyźni narażone na występowanie wysypki podczas stosowania schematu leczenia zawierającego newirapinę bądź bez newirapiny.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci powinni być poinformowani, że głównym objawem toksyczności newirapiny jest wysypka. Należy im zalecić, by w przypadku pojawienia się jakiejkolwiek wysypki natychmiast poinformowali o tym lekarza prowadzącego. Większość zmian skórnych związanych z podawaniem newirapiny pojawia się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Z tego względu w tym okresie pacjenci muszą być uważnie monitorowani, czy nie występuje u nich wysypka. Należy pouczyć pacjentów, aby nie rozpoczynali przyjmowania produktu Viramune tabletki o przedłużonym uwalnianiu do czasu ustąpienia wysypki, która wystąpiła podczas 14-dniowego okresu wstępnego leczenia produktem Viramune o natychmiastowym uwalnianiu. Schematu dawkowania produktu Viramune 200 mg tabletki o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wszyscy pacjenci, u których wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne, takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów, lub ogólne złe samopoczucie, powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. U tych pacjentów nie wolno wznawiać leczenia newirapiną. U pacjentów, u których wystąpi wysypka związana ze stosowaniem newirapiny, należy wykonać badania czynności wątroby. U pacjentów, u których parametry czynności wątroby są umiarkowanie lub znacznie zwiększone (AspAT lub AlAT przekracza górną granicę normy więcej niż 5-krotnie), należy przerwać leczenie newirapiną. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości charakteryzującej się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych, a także wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek, należy zaprzestać całkowicie leczenia newirapiną i nigdy nie wznawiać leczenia tym lekiem (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcje ze strony wątroby U pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki ciężkiego i zagrażającego życiu toksycznego uszkodzenia wątroby, włącznie ze śmiertelnym piorunującym zapaleniem wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają szczególnego nadzoru. Ryzyko wystąpienia reakcji ze strony wątroby jest największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Ryzyko występuje również po okresie krytycznym, dlatego pacjent powinien być poddawany okresowej kontroli w czasie całego okresu leczenia. Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje ze strony wątroby. Zwiększone wartości AspAT lub AlAT więcej niż 2,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy i (lub) przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C w wywiadzie przed zastosowaniem schematu leczniczego przeciwretrowirusowego zawierającego newirapinę, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych ze strony wątroby.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną u pacjentów uprzednio nieleczonych wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby. Retrospektywna analiza połączonych wyników badań klinicznych produktu Viramune tabletki o natychmiastowym uwalnianiu wykazała, że kobiety były narażone na trzykrotnie większe od mężczyzn ryzyko wystąpienia objawowych działań niepożądanych dotyczących wątroby, często z towarzyszącą wysypką (5,8% wobec 2,2%), natomiast uprzednio nieleczeni pacjenci obu płci z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i wyższą liczbą limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną byli narażeni na wyższe ryzyko objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w przypadku zastosowania newirapiny. W przeważającej mierze pacjenci z wiremią HIV-1 rzędu 50 kopii/ml i wyższą, kobiety z liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 250 komórek/mm 3 narażone były na 12-krotnie większe ryzyko wystąpienia objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby aniżeli kobiety z liczbą limfocytów CD4 poniżej 250 komórek/mm 3 (11,0% wobec 0,9%).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zwiększone ryzyko stwierdzono też u mężczyzn z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 400 komórek/mm 3 (6,3% wobec 1,2% u mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 poniżej 400 komórek/mm 3 ). Wspomnianego zwiększonego ryzyka działań toksycznych zależnego od liczby limfocytów CD4 nie stwierdzono u pacjentów z niewykrywalną wiremią (czyli z wiremią poniżej 50 kopii/ml). Pacjentów należy poinformować, że reakcje ze strony wątroby są głównym objawem toksycznego działania newirapiny, wymagającym ścisłej kontroli lekarskiej w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia. Należy ich także poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zapalenie wątroby, powinni przerwać przyjmowanie newirapiny i bezzwłocznie poddać się ocenie lekarskiej, w tym wykonać testy czynności wątroby.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Kontrola czynności wątroby Kliniczne testy chemiczne,w tym testy czynności wątroby, należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania newirapiny oraz w odpowiednich odstępach czasu podczas leczenia. Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby były opisywane w przypadku leczenia newirapiną, w niektórych przypadkach już w trakcie pierwszych kilku tygodni leczenia. Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często opisywane i nie zawsze stanowi przeciwwskazanie do stosowania newirapiny. Bezobjawowe zwiększenie aktywności GGTP nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia. Kontrola czynności wątroby powinna być przeprowadzana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, po trzecim miesiącu, a następnie w regularnych odstępach czasu. Należy przeprowadzać kontrolne badania czynności wątroby, gdy u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na zapalenie wątroby i (lub) reakcje nadwrażliwości.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów przyjmujących dotychczas produkt Viramune o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę, u których zmieniono leczenie na produkt Viramune o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę nie ma konieczności zmiany schematu monitorowania. Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia lub w trakcie leczenia aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 2,5–krotna wartość górnej granicy normy, należy częściej przeprowadzać badania kontrolne podczas regularnych wizyt. Newirapiny nie wolno podawać pacjentom, u których przed leczeniem aktywność AspAT lub AlAT była większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, dopóki wartości tych parametrów nie ustabilizują się poniżej 5-krotnej wartości górnej granicy normy (patrz punkt 4.3). Lekarze i pacjenci powinni zwracać uwagę na objawy zwiastujące zapalenie wątroby, takie jak brak apetytu, nudności, żółtaczka, bilirubinuria, jasne stolce, powiększenie lub tkliwość wątroby.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów. Jeżeli aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania newirapiny. Jeśli wartości AspAT lub AlAT wrócą do poziomu początkowego i jeśli u pacjenta nie wystąpią objawy zapalenia wątroby, wysypka, lub inne objawy świadczące o zaburzeniu czynności narządów, ponowne zastosowanie newirapiny jest w indywidualnych przypadkach możliwe, rozpoczynając dawkowanie produktu Viramune 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez 14 dni, a następnie Viramune 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. W takich przypadkach należy częściej kontrolować czynność wątroby. Jeżeli nieprawidłowości w czynności wątroby nawrócą ,należy na stałe zrezygnować z podawania newirapiny.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku stwierdzanego klinicznie zapalenia wątroby charakteryzującego się objawami, takimi jak brak łaknienia, nudności, wymioty, żółtaczka wraz z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (jak umiarkowane lub znaczne odchylenia w wynikach badań czynności wątroby (z wyjątkiem GGTP)), należy na stałe odstawić newirapinę. Nie wolno ponawiać prób podawania produktu Viramune u pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu zapalenia wątroby wywołanego newirapiną. Choroba wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Viramune u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Viramune jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha patrz punkt 4.3). Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują konieczność zachowania ostrożności podczas podawania newirapiny pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wg skali Childa-Pugha).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednocześnie prowadzonego leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się również z odpowiednimi informacjami dotyczącymi zastosowanych produktów leczniczych. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w wywiadzie, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni oni być monitorowani zgodnie ze standardową procedurą. Jeśli występuje pogorszenie choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pozostałe ostrzeżenia Profilaktyka po ekspozycji: u osób nie zakażonych wirusem HIV, lecz przyjmujących wielokrotne dawki produktu Viramune w profilaktyce po ekspozycji, (użycie poza zarejestrowanym wskazaniem), zanotowano ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby wymagającą przeszczepu. Nie prowadzono specjalnego badania dotyczącego stosowania produktu Viramune w profilaktyce po ekspozycji, w szczególności w aspekcie okresu trwania leczenia. W związku z tym, w takich przypadkach stosowanie leku nie jest zalecane. Leczenie skojarzone z newirapiną nie leczy zakażenia HIV–1; pacjenci mogą nadal odczuwać dolegliwości chorobowe związane z zaawansowanym zakażeniem HIV–1, w tym mogą u nich występować zakażenia wywołane drobnoustrojami oportunistycznymi. Hormonalne metody kontroli urodzeń inne niż octan depomedroksyprogesteronu (DMPA) nie powinny być stosowane jako jedyna metoda antykoncepcji u kobiet przyjmujących Viramune, gdyż newirapina może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Z tego powodu, oraz w celu zmniejszenia ryzyka przenoszenia zakażenia wirusem HIV, zaleca się stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych (np. prezerwatyw). Dodatkowo, w sytuacji, gdy doustne środki antykoncepcyjne są stosowane w celu terapii hormonalnej, w trakcie przyjmowania newirapiny należy monitorować ich działanie terapeutyczne. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na związek z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych podawanie produktu Viramune było związane ze zwiększeniem stężenia HDL-cholesterolu oraz ogólną poprawą współczynnika cholesterolu całkowitego do HDL- cholesterolu. Jednakże wobec braku specyficznych badań , znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Ponadto nie wykazano, aby produkt leczniczy Viramune powodował zaburzenia przemiany glukozy. Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w warunkach reaktywacji immunologicznej; zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Dostępne dane farmakokinetyczne sugerują, że jednoczesne stosowanie ryfampicyny i newirapiny nie jest zalecane. Nie zaleca się też podawania produktu Viramune z następującymi lekami: efawirenz, ketokonazol, etrawiryna, rilpiwiryna, elwitegrawir (w skojarzeniu z kobicystatem), atazanawir (w skojarzeniu z rytonawirem), fosamprenawir (jeśli nie jest podawany jednocześnie z małą dawką rytonawiru) (patrz punkt 4.5). Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne. Laktoza: Viramune tabletki o przedłużonym uwalnaniu zawierają 400 mg laktozy w przeliczeniu na maksymalną zalecaną dawkę dobową. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Niektórzy pacjenci zgłaszali występowanie w kale pozostałości mogących przypominać nienaruszone tabletki. Na podstawie dotychczasowych danych nie wykazano wpływu takiego zdarzenia na odpowiedź terapeutyczną.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Poniższe dane otrzymano dla produktu Viramune tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, ale oczekuje się, że dotyczą one wszystkich postaci do podawania. Newirapina jest induktorem izoenzymu CYP3A i potencjalnie CYP2B6, przy czym maksymalna indukcja występuje w ciągu 2–4 tygodni od rozpoczęcia leczenia wielodawkowego. Związki wykorzystujące ten szlak metaboliczny mogą wykazywać zmniejszone stężenia w osoczu w przypadku ich równoczesnego stosowania z newirapiną. Zaleca się staranne monitorowanie skuteczności terapeutycznej produktów leczniczych metabolizowanych przez P450 podczas ich stosowania w skojarzeniu z newirapiną. Pokarm, leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające zasadowy związek buforowy nie wpływają na wchłanianie newirapiny. Dane dotyczące interakcji przedstawiono w postaci średniej geometrycznej z 90-procentowym przedziałem ufności (90% CI), o ile tylko dane te były dostępne.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    NW = niewykrywalne, ↑ = zwiększone, ↓ = zmniejszone,  = brak działania
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    Produkty leczniczewedług obszarów terapeutycznychInterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
    LEKI PRZECIWZAKAŹNE
    Leki przeciwretrowirusowe
    NRTI
    DydanozynaAUC dydanozyny  1,08 (0,92–Dydanozynę i Viramune można
    100–150 mg dwa1,27)stosować jednocześnie bez korekty
    razy na dobęCmin dydanozyny NWdawkowania.
    Cmax dydanozyny  0,98 (0,79–
    1,21)
    EmtrycytabinaEmtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów ludzkiego CYP 450.Emtrycytabinę i Viramune można stosować bez zmiany dawkowania.
    AbakawirW mikrosomach wątroby ludzkiejabakawir nie hamował aktywności izoenzymów cytochromu P450.Abakawir i Viramune można stosować bez zmiany dawkowania.
    Lamiwudyna150 mg dwa razy na dobęNie stwierdzono zmian pozornego klirensu i objętości dystrybucji lamiwudyny, co sugeruje brak działania newirapiny indukującego klirens lamiwudyny.Lamiwudynę i Viramune można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
    Stawudyna:30/40 mg dwa razy na dobęAUC stawudyny  0,96 (0,89–1,03)Cmin stawudyny NWCmax stawudyny  0,94 (0,86–1,03)Newirapina: stężenia leku okazały się niezmienione w porównaniu do kontroli historycznych.Stawudynę i Viramune można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
    Tenofowir300 mg na dobęPodczas równoczesnego stosowania z newirapiną wartości stężenia tenofowiru w osoczu pozostająniezmienione.Tenofowir i Viramune można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    Jednoczesne stosowanie tenofowiru nie wpływa na stężenie newirapiny w osoczu.
    Zydowudyna 100–200 mg trzy razy na dobęAUC zydowudyny  0,72 (0,60–0,96)Cmin zydowudyny NWCmax zydowudyny  0,70 (0,49–1,04)Zydowudynę i Viramune można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania
    Newirapina: Zydowudyna nie wywierała wpływu na farmakokinetykę newirapiny.Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii. U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne.
    NNRTI
    Efawirenz600 mg na dobęAUC efawirenzu  0,72 (0,66–0,86)Cmin efawirenzu  0,68 (0,65–0,81)Cmax efawirenzu  0,88 (0,77–1,01)Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu i produktu Viramune (patrz punkt 4.4), ponieważ jednoczesne podawanie tych leków zwiększa toksyczność i nie prowadzi do poprawy skutecznościw porównaniu do stosowania każdego z tych NNRTI w monoterapii. (wyniki badania 2NN, patrz punkt 5.1, Viramuneo natychmiastowym uwalnianiu).
    EtrawirynaJednoczesne stosowanie etrawiryny i newirapiny może powodować znaczące zmniejszenie stężenia etrawiryny w osoczu oraz utratę terapeutycznego działaniaetrawiryny.Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Viramune i NNRTI (patrz punkt 4.4).
    RylpiwirynaNie badano interakcji.Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktuViramune i NNRTI (patrz punkt 4.4).
    PI
    Atazanawir/rytonawir 300/100 mg na dobę 400/100 mg na dobęAtazanawir/r 300/100mg:AUC atazanawiru/r  0,58 (0,48–0,71)Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i produktu Viramune (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    Cmin atazanawiru/r  0,28 (0,20–0,40)Cmax atazanawiru/r  0,72 (0,60–0,86)Atazanawir/r 400/100 mg:AUC atazanawiru/r  0,81 (0,65–1,02)Cmin atazanawiru/r  0,41 (0,27–0,60)Cmax atazanawiru/r  1,02 (0,85–1,24)(w porównaniu do dawki 300/100 mg bez newirapiny)AUC newirapiny  1,25 (1,17–1,34)Cmin newirapiny  1,32 (1,22–1,43)Cmax newirapiny  1,17 (1,09–1,25)
    Darunawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobęAUC darunawiru  1,24 (0,97–1,57)Cmin darunawiru  1,02 (0,79–1,32)Cmax darunawiru  1,40 (1,14–1,73)AUC newirapiny  1,27 (1,12-1,44)Cmin newirapiny  1,47 (1,20-1,82)Cmax newirapiny  1,18 (1,02-1,37)Darunawir i Viramune można stosować jednocześnie bez modyfikacji dawki.
    Fosamprenawir1400 mg dwa razy na dobęAUC amprenawiru  0,67 (0,55–0,80)Cmin amprenawiru  0,65 (0,49–0,85)Cmax amprenawiru  0,75 (0,63–0,89)AUC newirapiny  1,29 (1,19–1,40)Cmin newirapiny  1,34 (1,21–1,49)Cmax newirapiny  1,25 (1,14–1,37)Nie zaleca się jednoczesnego podawania fosamprenawiru i produktu Viramune, jeśli fosamprenawir nie jest jednocześnie podawany z rytonawirem (patrz punkt 4.4).
    Fosamprenawir/ rytonawir700/100 mg dwa razy na dobęAUC amprenawiru  0,89 (0,77–1,03)Cmin amprenawiru  0,81 (0,69–0,96)Cmax amprenawiru  0,97 (0,85–1,10)AUC newirapiny  1,14 (1,05–1,24)Cmin newirapiny  1,22 (1,10–1,35)Cmax newirapiny  1,13 (1,03–1,24)Fosamprenawir/rytonawiri Viramune można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania
    Lopinawir/rytonawir (kapsułki)400/100 mg dwa razy na dobęDorośli pacjenci:AUC lopinawiru  0,73 (0,53–0,98)Cmin lopinawiru  0,54 (0,28–0,74)Cmax lopinawiru  0,81 (0,62–0,95)Zalecane jest zwiększenie dawki lopinawiru/rytonawiru do 533/133 mg (4 kapsułki) lub 500/125 mg(5 tabletek z 100/25 mg każda) dwa razy na dobę podczas posiłków w
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    przypadku ich stosowania w skojarzeniu z produktem Viramune. Nie jest konieczna korekta dawkowania produktu Viramune jeśli jest podawany równocześnie z lopinawirem.
    Lopinawir/rytonawir (zawiesina doustna) 300/75 mg/m2 dwa razy na dobęDzieci:AUC lopinawiru  0,78 (0,56–1,09)Cmin lopinawiru  0,45 (0,25–0,82)Cmax lopinawiru  0,86 (0,64–1,16)U dzieci należy rozważyć zwiększenie dawki lopinawiru/rytonawiru do300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z produktem Viramune, zwłaszcza u pacjentów z podejrzeniem zmniejszenia wrażliwości na lopinawir/rytonawir.
    Rytonawir600 mg dwa razy na dobęAUC rytonawiru  0,92 (0,79–1,07)Cmin rytonawiru  0,93 (0,76–1,14)Cmax rytonawiru  0,93 (0,78–1,07)Newirapina: Jednoczesne podawanie rytonawiru prowadzi do nieistotnej klinicznie zmiany stężenia rytonawiru lub newirapinyw osoczu.Rytonawir i Viramune można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
    Sakwinawir/rytonawi rDane dostępne w ograniczonym zakresie na temat stosowania sakwinawiru w miękkich kapsułkach żelatynowych wzmocnionego rytonawirem nie wskazują na istnienie jakichkolwiek istotnych klinicznie interakcji między sakwinawiremwzmocnionym rytonawirem a newirapiną.Sakwinawir/rytonawir i Viramune można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
    Typranawir/rytonawi r 500/200 mg dwa razy na dobęNie przeprowadzono specyficznego badania dotyczącego interakcji leków.Dane dostępne w ograniczonym zakresie z badania fazy IIa obejmującego pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazały nieistotne klinicznie zmniejszenie TPV Cmin o 20%.Typranawir i Viramune można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
    INHIBITORY WEJŚCIA
    EnfuwirtydZe względu na szlak przemian metabolicznych nie powinny występować istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne pomiędzy enfuwirtydem anewirapiną.Enfuwirtyd i Viramune można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    Marawirok300 mg na dobęAUC marawiroku  1,01 (0,6–1,55)Cmin marawiroku NWCmax marawiroku  1,54 (0,94–2,52)w porównaniu do kontroli historycznychNie mierzono stężenia newirapiny; nie powinny występować jakiekolwiek jego zmiany.Marawirok i Viramune można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
    INGIBITORY INTEGRAZY
    Elwitegrawir/ KobicystatNie badano interakcji. Kobicystat, inhibitor 3A cytochromu P450 istotnie hamuje aktywność enzymów wątrobowych oraz innych szlaków przemian metabolicznych. Dlatego jednoczesne podawanie może powodować zmiany stężenia kobicystatu i produktu Viramune w osoczu.Nie zaleca się stosowania produktu Viramune z elwitegrawirem jednocześnie z kobicystatem (patrz punkt 4.4).
    Raltegrawir400 mg dwa razy na dobęBrak danych klinicznych. Ze względu na szlak przemian metabolicznych raltegrawiru niepowinny występować interakcje.Raltegrawir i Viramune można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
    Antybiotyki
    Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobęAUC klarytromycyny  0,69 (0,62–0,76)Cmin klarytromycyny  0,44 (0,30–0,64)Cmax klarytromycyny  0,77 (0,69–0,86)AUC metabolitu 14-OH klarytromycyny  1,42 (1,16–1,73) Cmin metabolitu 14-OH klarytromycyny  0 (0,68–1,49) Cmax metabolitu 14-OH klarytromycyny  1,47 (1,21–1,80)AUC newirapiny  1,26 Cmin newirapiny  1,28 Cmax newirapiny  1,24w porównaniu do kontroli historycznych.Doszło do istotnego zmniejszenia ekspozycji klarytromycyny i do zwiększenia ekspozycji metabolitu 14-OH. Ponieważ czynny metabolit klarytromycyny wykazuje zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium avium-intracellulare complex, może występować zmieniona ogólna aktywność przeciwko temu drobnoustrojowi chorobotwórczemu. Należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych w stosunku do klarytromycyny, takich jak azytromycyna. Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta w celu kontroli zaburzeń czynności wątroby.
    Ryfabutyna150 lub 300 mg na dobęAUC ryfabutyny  1,17 (0,98–1,40)Cmin ryfabutyny  1,07 (0,84–1,37)Cmax ryfabutyny  1,28 (1,09–1,51)AUC metabolitu 25-O- dezacetyloryfabutyny  1,24 (0,84–1,84)Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ryfabutyny i produktu Viramune.Ryfabutynę i Viramune można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania. Ze względu na znaczną zmienność
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    Cmin metabolitu 25-O- dezacetyloryfabutyny  1,22 (0,86–1,74)Cmax metabolitu 25-O- dezacetyloryfabutyny  1,29 (0,98–1,68)Donoszono o nieistotnym klinicznie zwiększeniu pozornego klirensu newirapiny (o 9%) w porównaniu do historycznych danychfarmakokinetycznych.międzyosobniczą, u niektórych pacjentów może dochodzić do znacznego zwiększenia całkowitego wpływu ryfabutyny na organizm i mogą oni być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksyczności ryfabutyny. Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania.
    Ryfampicyna 600 mg na dobęAUC ryfampicyny  1,11 (0,96–1,28)Cmin ryfampicyny NWCmax ryfampicyny  1,06 (0,91–1,22)AUC newirapiny  0,42 Cmin newirapiny  0,32 Cmax newirapiny  0,50w porównaniu do kontroli historycznych.Nie jest zalecane jednoczesne podawanie ryfampicyny i produktu Viramune (patrz punkt 4.4).Lekarze zamierzający leczyć pacjentów z łwystępującym jednocześnie zakażeniem gruźlicą, którzy stosują schemat obejmujący podawanie produktu Viramune, mogą rozważyć zastosowanie zamiast niego ryfampicyny.
    Leki przeciwgrzybicze
    Flukonazol200 mg na dobęAUC flukonazolu  0,94 (0,88–1,01)Cmin flukonazolu  0,93 (0,86–1,01)Cmax flukonazolu  0,92 (0,85–0,99)Newirapina: ekspozycja: 100% w porównaniu do danych historycznych dotyczących podawania newirapiny w monoterapii.Ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na produkt Viramune należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania tych produktów leczniczych i konieczna jest ścisła obserwacja pacjentów.
    Itrakonazol200 mg na dobęAUC itrakonazolu  0,39 Cmin itrakonazolu  0,13 Cmax itrakonazolu  0,62Newirapina: Nie stwierdzono istotnej różnicy parametrów farmakokinetycznych newirapiny.Należy rozważyć zwiększenie dawkia itrakonazolu w przypadku równoczesnego podawania tych dwóch leków.
    Ketokonazol 400 mg na dobęAUC ketokonazolu  0,28 (0,20–0,40)Cmin ketokonazolu NWCmax ketokonazolu  0,56 (0,42–0,73)Stężenia newirapiny w osoczu: 1,15–1,28 w porównaniu do kontroli historycznych.Nie zaleca się jednoczesnego podawania ketokonazolu i produktu Viramune (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W PRZEWLEKŁYM ZAPALENIU WĄTROBY TYPU B I C
    AdefowirWyniki badań in vitro wykazały niewielki antagonizm działania newirapiny i adefowiru (patrz punkt 5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności. Adefowir nie wpływał na żadne ze wspólnych izoform CYP, o których wiadomo, że biorą udział w metabolizmie leku u ludzi i jest wydalany przez nerki. Nieoczekuje się wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami.Adefowir i Viramune można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
    EntekawirEntekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznymentekawiruEntekawir i Viramune można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
    Interferony (pegylowany interferon alfa 2a ialfa 2b)Interferony nie wykazują znanego wpływu na CYP 3A4 lub 2B6. Nie oczekuje się wystąpienia żadnychistotnych interakcji między lekami.Interferony i Viramune można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
    RybawirynaWyniki badań in vitro wykazały niewielki antagonizm działania newirapiny i rybawiryny (patrz punkt 5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności. Rybawiryna nie hamuje enzymów cytochromu P450, nie występują także żadne dowody pochodzące z badań nad toksycznością mówiące o tym, że rybawiryna indukuje enzymy wątrobowe. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami.Rybawirynę i Viramune można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
    TelbiwudynaTelbiwudyna nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznym telbiwudynyTelbiwudynę i Viramune można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
    LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS ŻOŁĄDKOWY
    CymetydynaCymetydyna: Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametryfarmakokinetyczne.Cymetydynę i Viramune można stosować jednocześnie bez korektydawkowania.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    Cmin newirapiny  1,07
    LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
    WarfarynaInterakcja pomiędzy newirapiną a lekiem przeciwzakrzepowym warfaryną jest złożona, przy czym podczas równoczesnego stosowania tych leków może dochodzić zarówno do wydłużenia, jak i do skrócenia czasu krzepnięcia.Konieczna jest ścisła obserwacja siły działania przeciwzakrzepowego.
    LEKI ANTYKONCEPCYJNE
    Octan medroksyprogesteron u w postaci depo (DMPA) 150 mg co 3miesiąceAUC DMPA Cmin DMPA Cmax DMPA AUC newirapiny  1,20 Cmax newirapiny  1,20Równoczesne stosowanie produktu Viramune nie powodowało zmian działania DMPA hamującego jajeczkowanie. DMPA i Viramune można stosować jednocześnie bez korekty dawkowania.
    Etynyloestradiol (EE) 0,035 mgAUC EE  0,80 (0,67–0,97)Cmin EE NWCmax EE  0,94 (0,79–1,12)Nie należy stosować doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji u kobiet otrzymujących produkt Viramune (patrz punkt 4.4). Nie ustalono właściwych pod względem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek hormonalnych leków antykoncepcyjnych(w postaciach doustnych lub w innych postaciachdawkowania) innych niż DMPA w skojarzeniu z produktem Viramune.
    Noretyndron (NET) 1,0 mg na dobęAUC NET  0,81 (0,70–0,93)Cmin NET NWCmax NET  0,84 (0,73–0,97)
    LEKI PRZECIWBÓLOWE, OPIOIDY
    Metadon, dawkowanie indywidualne u każdego pacjentaAUC metadonu  0,40 (0,31–0,51) Cmin metadonu NWCmax metadonu  0,58 (0,50–0,67)Pacjentów stosujących leczenie podtrzymujące metadonem, u których rozpoczyna się leczenie produktem Viramune, należy obserwować w celu wykrycia objawów odstawiennych i należy u nich skorygować odpowiednio dawkę metadonu.
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Preparaty dziurawca zwyczajnegoMoże dochodzić do zmniejszenia stężenia newirapiny w surowicy w wyniku jednoczesnego stosowania ziołowych preparatów dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Wiąże się to z indukcją enzymówmetabolizujących lek i (lub) białek transportowych przez dziurawiec.Nie wolno jednocześnie stosować ziołowych preparatów zawierających dziurawiec i produktu Viramune (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent stosuje już preparaty dziurawca, należy skontrolować wartości stężenia newirapiny oraz, oile jest to możliwe, poziom wirusa we krwi i odstawić preparat
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    dziurawca. Po odstawieniu preparatu dziurawca może dojść do zwiększenia stężenia newirapiny.Może być konieczne dostosowanie dawki produktu Viramune.Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej dwa tygodnie od zakończenialeczenia preparatami dziurawca.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    Inne informacje: Metabolity newirapiny: Badania z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że obecność dapsonu, ryfabutyny, ryfampicyny i trimetoprymu/sulfametoksazolu nie wpływała na tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny. Ketokonazol i erytromycyna znacząco hamowały tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny stosować doustnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody zapobiegania ciąży, ponieważ newirapina może zmniejszać stężenia tych produktów leczniczych w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Dostępne obecnie dane dotyczące kobiet ciężarnych nie wskazują na istnienie toksyczności powodującej wady rozwojowe lub działania toksycznego na płód i (lub) noworodka. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. W badaniach wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Brak odpowiednich i kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych. Należy zachować ostrożność przepisując newirapinę kobietom w ciąży (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Ryzyko hepatotoksyczności jest większe u kobiet z liczbą komórek CD4 powyżej 250/mm 3 z wykrywalnym HIV-1 RNA w osoczu (50 lub więcej kopii/ml), należy więc wziąć ten czynnik pod uwagę przy podejmowaniu decyzji na temat leczenia (patrz punkt 4.4). Brak wystarczających dowodów potwierdzających, że brak zwiększonego ryzyka toksyczności obserwowany u leczonych wcześniej kobiet rozpoczynających leczenie newirapiną z niewykrywalnym poziomem wirusa (poniżej 50 kopii/ml HIV-1 w osoczu) oraz liczbą komórek CD4 powyżej 250 komórek/mm 3 dotyczy również ciężarnych kobiet. We wszystkich randomizowanych badaniach badających tę kwestię wykluczano kobiety w ciąży, a grupa kobiet ciężarnych była niereprezentatywna zarówno w badaniach kohortowych i metaanalizach. Karmienie piersią Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność W badaniach toksykologii reprodukcyjnej obserwowano dowody na osłabienie płodności u szczurów.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy pouczyć pacjentów, że podczas leczenia newirapiną mogą występować działania niepożądane, takie jak zmęczenie. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia zmęczenia pacjenci powinni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem produktu Viramune o przedłużonym uwalnianiu u wcześniej nieleczonych pacjentów (w tym u pacjentów z fazą wstępną leczenia produktem o natychmiastowym uwalnianiu) w badaniu klinicznym 1100.1486 (VERxVE) należały: wysypka, nudności, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, ból głowy, zmęczenie, zapalenie wątroby, ból brzucha, biegunka oraz gorączka. Nie występowały żadne nowe działania niepożądane produktu Viramune tabletki o przedłużonym uwalnianiu, których nie obserwowano wcześniej w przypadku produktu Viramune w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz zawiesiny doustnej. Doświadczenia w stosowaniu newirapiny po jej dopuszczeniu do obrotu wykazały, że do najcięższych objawów niepożądanych należą zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka, ciężkie zapalenie wątroby, niewydolność wątroby oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, charakteryzujące się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływ na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny wymagający ścisłej kontroli (patrz punkt 4.4 ). Tabularyczne podsumowanie działań niepożądanych Zanotowano następujące działania niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem produktu Viramune tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Częstości podane poniżej opierają się na surowych współczynnikach występowania działań niepożądanych obserwowanych w grupach pacjentów przyjmujących produkt Viramune o natychmiastowym uwalnianiu (okres wstępny, Tabela 1) oraz produkt Viramune o przedłużonym uwalnianiu (faza randomizacji/ faza leczenia podtrzymującego, Tabela 2) w badaniu klinicznym 1100.1486 z udziałem 1068 pacjentów otrzymujących produkt Viramune oprócz leczenia podstawowego tenofowirem z emtrycytabiną. Częstość występowania określa się za pomocą następującej skali: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Tabela 1: Faza wstępna leczenia produktem Viramune o natychmiastowym uwalnianiu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często granulocytopenia Rzadko niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka), reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Często ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często ból brzucha, nudności, biegunka Niezbyt często wymioty Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niezbyt często żółtaczka, piorunujące zapalenie wątroby (które może zakończyć się zgonem) Rzadko zapalenie wątroby (w tym ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność)(0,09%) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często wysypka (6,7%) Niezbyt często zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (również ze skutkiem śmiertelnym) (0,2%), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często ból stawów, ból mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często zmęczenie, gorączka Badania diagnostyczne Niezbyt często nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; zwiększona aktywność aminotransferaz; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej; zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; hipertransaminazemia), zmniejszone stężenie fosforu we krwi, podwyższone ciśnienie krwi Tabela 2: Faza leczenia podtrzymującego produktem Viramune o przedłużonym uwalnianiu Zaburzenia krwi i układu chłonnego Niezbyt często niedokrwistość, granulocytopenia Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka), reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, reakcje anafilaktyczne Zaburzenia układu nerwowego Często ból głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często zapalenie wątroby (w tym ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność) (1,6%) Niezbyt często żółtaczka, piorunujące zapalenie wątroby (również ze skutkiem śmiertelnym) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często wysypka (5,7%) Niezbyt często zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (również ze skutkiem śmiertelnym) (0,6%), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Niezbyt często ból stawów, ból mięśni Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często zmęczenie Niezbyt często gorączka Badania diagnostyczne Często nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; zwiększona aktywność aminotransferaz; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej; zwiększona aktywność gamma- glutamylotransferazy; zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; hipertransaminazemia), zmniejszone stężenie fosforu we krwi, podwyższone ciśnienie krwi Opis wybranych działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zidentyfikowano w innych badaniach newirapiny lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, lecz nie były one obserwowane w randomizowanym kontrolowanym badaniu klinicznym 1100.1486.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu klinicznym 1100.1486 nie zaobserwowano przypadków granulocytopenii, reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, reakcji anafilaktycznej, żółtaczki, piorunującego zapalenia wątroby (które może prowadzić do zgonu), pokrzywki, zmniejszenia stężenia fosforu we krwi i podwyższonego ciśnienia krwi podczas fazy wstępnej leczenia produktem Viramune o natychmiastowym uwalnianiu, dlatego kategorię częstości występowania tych działań oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych uwzględniających całkowitą liczbę pacjentów leczonych newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu podczas fazy wstępnej randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego 1100.1486 (n= 1068). Analogicznie, w badaniu klinicznym 1100.1486 nie zaobserwowano przypadków niedokrwistości, granulocytopenii, reakcji anafilaktycznej, żółtaczki, zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno- rozpływnej naskórka (które mogą prowadzić do zgonu) czasem powodującej zgon), obrzęku naczynioruchowego, zmniejszonego stężenia fosforu we krwi i podwyższonego ciśnienia krwi podczas fazy leczenia podtrzymującego z zastosowaniem produktu Viramune w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, dlatego kategorię częstości występowania tych działań oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych uwzględniających całkowitą liczbę pacjentów leczonych newirapiną o przedłużonym uwalnianiu podczas fazy leczenia podtrzymującego, w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym 1100.1486 (n= 505).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). W przypadku zastosowania newirapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zanotowano również następujące działania niepożądane zapalenie trzustki, neuropatię obwodową, małopłytkowość. Te działania niepożądane są najczęściej związane z zastosowaniem innych produktów przeciwretrowirusowych i mogą występować, gdy newirapina jest stosowana razem z innymi lekami; jest jednak mało prawdopodobne, aby działania niepożądane mogły być wywoływane przez newirapinę. Rzadko opisywano zespoły niewydolności wątroby i nerek. U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takiejak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Skóra i tkanki podskórne Głównym objawem klinicznym działania toksycznego newirapiny jest wysypka. Wysypki są zazwyczaj łagodne lub o umiarkowanym nasileniu, z plamkowo-grudkowymi rumieniowymi wykwitami, ze świądem lub bez świądu, zlokalizowane na tułowiu, twarzy lub kończynach. Zanotowano przypadki reakcji nadwrażliwości (w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Wysypki występują jako pojedynczy objaw lub jako reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi charakteryzującymi się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek. Wśród pacjentów leczonych newirapiną pojawiły się przypadki ciężkich i zagrażających życiu reakcji skórnych w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN). Opisano przypadki zgonów w przebiegu zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka i reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi. Większość ciężkich wysypek pojawiło się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia i kilku pacjentów wymagało hospitalizacji, a jeden interwencji chirurgicznej (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu 1100.1486 (VERxVE) pacjenci nieleczeni wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi otrzymywali dawkę produktu Viramune 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez 14 dni fazy wstępnej (n=1068), a następnie byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej produkt Viramune 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub Viramune 400 mg o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Wszyscy pacjenci otrzymywali tenofowir + emtrycytabinę jako leczenie podstawowe. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania obejmują wszystkich pacjentów obserwowanych aż do ukończenia przez ostatniego pacjenta 144-tygodniowego okresu badania. Obejmują one także pacjentów obserwowanych po 144. tygodniu w otwartej fazie będącej przedłużeniem badania (do której przystąpić mogli pacjenci z obu grup leczenia, którzy ukończyli 144-tygodniową zaślepioną fazę badania).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Ciężka lub zagrażająca życiu wysypka, uznana za związaną z leczeniem newirapiną występowała u 1,1% pacjentów podczas fazy wstępnej leczenia produktem Viramune o natychmiastowym uwalnianiu oraz u odpowiednio 1,4% i 0,2% pacjentów otrzymujących produkt Viramune o natychmiastowym uwalnianiu oraz Viramune o przedłużonym uwalnianiu w randomizowanej fazie badania. Podczas randomizowanej fazy tego badania nie zgłoszono żadnych zagrażających życiu (4. stopnia) przypadków wysypki uznanych za związane z produktem Viramune. W badaniu zgłoszono sześć przypadków zespołu Stevensa-Johnsona: wszystkie (z wyjątkiem jednego) wystąpiły w ciągu pierwszych 30 dni leczenia newirapiną. W badaniu 1100.1526 (TRANxITION) pacjenci otrzymujący produkt Viramune 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę przez co najmniej 18 tygodni byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej produkt Viramune 400 mg o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę (n=295) lub kontynuowali leczenie produktem Viramune o natychmiastowym uwalnianiu (n=148).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    W tym badaniu nie obserwowano wysypki 3. lub 4. stopnia w żadnej z leczonych grup. Wątroba i drogi żółciowe Najczęściej obserwowane nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby, w tym AlAT, AspAT, GGTP, bilirubiny całkowitej i fosfatazy zasadowej. Najczęściej pojawiało się bezobjawowo przebiegające zwiększenie aktywności GGTP. Zanotowano przypadki żółtaczki. Wśród pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki zapalenia wątroby (ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność, w tym zgon w przebiegu piorunującego zapalenia wątroby). Najlepszym czynnikiem prognostycznym wystąpienia poważnego uszkodzenia wątroby były podwyższone wartości wyników testów czynnościowych wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia to okres krytyczny, kiedy wymagane jest ścisłe monitorowanie (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu 1100.1486 (VERxVE) pacjenci wcześniej nieleczeni otrzymywali dawkę produktu Viramune 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez 14 dni fazy wstępnej, a następnie byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej produkt Viramune 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub Viramune 400 mg o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Wszyscy pacjenci otrzymywali tenofowir + emtrycytabinę jako leczenie podstawowe. Do badania włączano pacjentów z liczbą CD4 < 250 komórek/mm 3 u kobiet oraz < 400 komórek/mm 3 u mężczyzn. Dane o potencjalnych objawach dotyczących wątroby w tym badaniu zbierano prospektywnie. Dane o bezpieczeństwie stosowania obejmują wszystkie wizyty pacjentów aż do ukończenia przez ostatniego pacjenta 144 tygodnia badania. Częstość występowania objawowych epizodów dotyczących wątroby podczas fazy wstępnej leczenia produktem Viramune o natychmiastowym uwalnianiu wyniosła 0,5%.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Po fazie wstępnej, częstość objawowych epizodów dotyczących wątroby wynosiła 2,4% w grupie pacjentów otrzymujących produkt Viramune o natychmiastowym uwalnianiu oraz 1,6% w grupie pacjentów otrzymujących produkt Viramune o przedłużonym uwalnianiu. Ogółem częstość występowania objawowych epizodów dotyczących wątroby u mężczyzn i kobiet włączonych do badania VERxVE była porównywalna. W badaniu 1100.1526 (TRANxITION) nie obserwowano wysypki 3. lub 4. stopnia w żadnej z leczonych grup. Dzieci i młodzież Na podstawie badania klinicznego z produktem Viramune w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu i zawiesiny doustnej, obejmujących 361 dzieci, z których większość otrzymywała leczenie skojarzone z ZDV i (lub) ddI, stwierdzono, że najczęściej występujące działania niepożądane związane z przyjmowaniem newirapiny są podobne do występujących u pacjentów dorosłych. Granulocytopenia, występuje częściej u dzieci.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    W otwartym badaniu klinicznym (ACTG 180) granulocytopenia, oceniona jako związana z produktem leczniczym, występowała u 5/37 (13,5%) pacjentów. W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (ACTG 245) częstość występowania ciężkiej granulocytopenii związanej z produktem leczniczym wynosiła 5/305 (1,6%).W tej populacji zanotowano pojedyncze przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub zespołu Stevensa-Johnsona z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania newirapiny. Zanotowano przypadki przedawkowania produktu Viramune o natychmiastowym uwalnianiu po przyjęciu dawek 800 do 6000 mg na dobę przez okres 15 dni. U pacjentów wystąpiły: obrzęki, rumień guzowaty, zmęczenie, gorączka, ból głowy, bezsenność, nudności, nacieki w płucach, wysypka, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferaz i zmniejszenie masy ciała. Wszystkie powyższe objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia newirapiną. Dzieci i młodzież Opisywano jeden przypadek znacznego nieumyślnego przedawkowania u noworodka. Przyjęta dawka była 40-krotnie większa niż zalecana dawka 2 mg/kg mc./dobę. Obserwowano łagodną neutropenię i hiperlaktatemia, które ustąpiły samoistnie w ciągu jednego tygodnia bez powikłań klinicznych. Po jednym roku rozwój dziecka był prawidłowy.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosownia ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AG01 Mechanizm działania Newirapina jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Newirapina jest niekompetyncyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1, jednak nie wykazuje biologicznie znaczącej aktywności hamowania odwrotnej transkryptazy HIV-2 lub eukariotycznych polimeraz DNA α, β, γ i δ. Działanie przeciwwirusowe in vitro W badaniach 293 komórek nerkowych z ludzkiego zarodka mediana wartości EC 50 (stężenie 50% hamowania) newirapiny wynosiła 63 nM w stosunku do izolowanych linii z grupy M HIV-1 z kladów A, B, C, D, F, G, i H oraz krążących postaci rekombinowanych (ang. circulating recombinant forms – CRF), CRF01_AE, CRF02_AG oraz CRF12_BF. W grupie 2923 izolowanych klinicznie linii przeważnie z grupy B HIV-1 średnia wartość EC 50 wynosiła 90 nM.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Porównywalne wartości EC 50 uzyskiwano w badaniu aktywności przeciwwirusowej newirapiny w komórkach jednojądrzastych z krwi obwodowej, komórkach makrofagów i na linii komórek limfoblastoidalnych. Newirapina nie wykazywała aktywności przeciwwirusowej w stosunku do izolowanych linii z grup O HIV-1 i HIV-2 w hodowli komórkowej. Newirapina w skojarzeniu z efawirenzem wykazywała silne działanie antagonistyczne przeciw-HIV-1 in vitro (patrz punkt 4.5). Działanie to było addytywne w stosunku do działania antagonistycznego inhibitora proteazy rytonawiru lub do inhibitora fuzji enfuwirtydu.. Newirapina wykazywała działanie przeciw-HIV-1 od addytywnego do synergicznego w skojarzeniu z inhibitorami proteazy amprenawirem, atazanawirem, indynawirem, lopinawirem, sakwinawirem oraz typranawirem oraz z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): abakawirem, dydanozyną, emtricytabiną, lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem oraz zydowudyną.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Aktywność przeciw-HIV-1 newirapiny była antagonizowana in vitro przez produkt leczniczy przeciw-HBV adefowir oraz przez produkt leczniczy przeciw-HCV rybawirynę. Oporność Wyizolowano wirusy HIV o zmniejszonej wrażliwości (100-250-krotnie) na newirapinę w hodowli komórkowej. Analiza genotypowa wykazała mutacje Y181C i (lub) V106A HIV-1 RT w zależności od szczepu wirusa i badanej linii komórkowej. Czas do wystąpienia oporności na newirapinę w hodowli komórkowej nie zmieniał się po podaniu newirapiny w skojarzeniu z kilkoma innymi lekami z grupy NNRTI. Analiza genotypowa wirusa izolowanego od pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi z niepowodzeniem wirusologicznym (n=71) po podawaniu newirapiny raz na dobę (n=25) lub dwa razy na dobę (n=46) w skojarzeniu z lamiwudyną i stawudyną przez 48 tygodni wykazała, że izolowane szczepy od odpowiednio 8 z 25 i 23 z 46 pacjentów zawierały jedną lub więcej z następujących substytucji związanych z opornością na leki NNRTI: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L i M230L.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przeprowadzono analizę genotypową wyizolowanych wirusów uzyskanych z materiałów pobranych od 86 pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi, którzy przerwali udział w badaniu VERxVE (1100.1486) po niepowodzeniu wirusologicznym (nawrót, odpowiedź częściowa) lub z powodu zdarzenia niepożądanego lub u których wystąpiło przemijające zwiększenie wiremii podczas badania. Analiza tych próbek pobranych od pacjentów otrzymujących produkt Viramune o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub Viramune o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę w skojarzeniu z tenofowirem i emtrycytabiną wykazała, że wyizolowane wirusy uzyskane z materiału pobranego od 50 pacjentów zawierały oporne mutacje występujące w przypadku schematów leczenia zawierających newirapinę. Spośród tych 50 pacjentów, u 28 rozwinęła się oporność na efawirenz, a u 39 oporność na etrawirynę (najczęściej występująca mutacja oporności to Y181C).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nie występowały różnice w zależności od przyjmowanej postaci leku (postać o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub postać o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę). Mutacje obserwowane w przypadku niepowodzenia leczenia, były mutacjami spodziewanymi dla schematu leczenia zawierającego newirapinę. Obserwowano dwa nowe podstawienia w kodonach związanych wcześniej z opornością na newirapinę: jeden pacjent z Y181I w grupie otrzymującej Viramune o przedłużonym uwalnianiu oraz jeden pacjent z Y188N w grupie otrzymującej Viramune o natychmiastowym uwalnianiu; oporność na newirapinę potwierdzono analizą fenotypową. Oporność krzyżowa In vitro obserwowano szybkie pojawianie się szczepów wirusa HIV, wykazujących oporność krzyżową na leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Oczekuje się występowania oporności krzyżowej na efawirenz po niepowodzeniu wirusologicznym po leczeniu newirapiną.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W zależności od wyników badania oporności, w następnej kolejności można zastosować schemat leczenia z etrawiryną. Występowanie oporności krzyżowej pomiędzy newirapiną a którymś z leków z grupy inhibitorów proteazy HIV, inhibitorów integrazy HIV lub inhibitorami wnikania HIV jest mało prawdopodobne, ze względu na zaangażowanie różnych enzymów docelowych. Podobnie potencjał występowania oporności krzyżowej pomiędzy newirapiną a lekami z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy jest niski, ponieważ cząsteczki mają różne miejsca wiązania na enzymie odwrotnej transkryptazy. Wyniki badań klinicznych Działanie produktu Viramune oceniano zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i leczonych. Badania kliniczne tabletek o przedłużonym uwalnianiu Skuteczność kliniczna produktu Viramune o przedłużonym uwalnianiu opiera się na danych z okresu 48 tygodni, z randomizowanego, podwójnie zaślepionego, podwójnie maskowanego badania klinicznego III fazy (VERxVE – badanie 1100.1486) u wcześniej nieleczonych pacjentów oraz danych z okresu 24 tygodni z randomizowanego badania klinicznego metodą otwartej próby u pacjentów, u których leczenie zmieniono z produktu Viramune tabletki o natychmiastowym uwalnianiu podawanego dwa razy na dobę na produkt Viramune tabletki o przedłużonym uwalnianiu podawany raz na dobę (TRANxITION – badanie 1100.1526).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci nieleczeni VERxVE (badanie 1100.1486) to badanie kliniczne III fazy, w którym pacjenci wcześniej nieleczeni otrzymywali preparat Viramune 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez 14 dni, a następnie byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej Viramune 200 o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub produkt Viramune 400 mg o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Wszyscy pacjenci otrzymywali tenofowir + emtrycytabinę jako leczenie podstawowe. Randomizację stratyfikowano według skriningu poziomu RNA HIV-1 ( < 100 000 kopii/ml oraz > 100 000 kopii/ml). Wybrane charakterystyki demograficzne oraz wyjściowej choroby przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1: Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowa choroby w badaniu 1100.1486
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Viramune o natychmiastowym uwalnianiun=508*Viramuneo przedłużonym uwalnianiun=505
    Płeć
    - Mężczyzna85%85%
    - Kobieta15%15%
    Rasa
    - Biała74%77%
    - Czarna22%19%
    - Azjatycka3%3%
    - Inna**1%2%
    Region
    - Ameryka Północna30%28%
    - Europa50%51%
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    10%11%12%10%
    Początkowe stężenie HIV-1 RNA (log10 kopii/ml)
    - Średnia (SD)4,7 (0,6)4,7 (0,7)
    - <10000066%67%
    - >10000034%33%
    Początkowa liczba CD4 (komórki/mm3)
    - Średnia (SD)228 (86)230 (81)
    Podtyp HIV-1
    - B71%75%
    - nie-B29%24%
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    - Ameryka Łacińska - Afryka * W tym 2 pacjentów, których randomizowano, ale którzy nigdy nie otrzymali produktów leczniczych metodą ślepej próby. ** W tym Indianie Amerykańscy/rdzenni mieszkańcy Alaski oraz rdzenni mieszkańcy Hawajów/wysp Pacyfiku. Tabela 2 opisuje wyniki badania VERxVE po 48 tygodniach (1100.1486). Wyniki obejmują wszystkich pacjentów, których randomizowano po 14 dniach fazy wstępnej leczenia produktem Viramune o natychmiastowym uwalnianiu oraz którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego metodą ślepej próby. Tabela 2: Wyniki badania 1100.1486* po 48 tygodniach
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Viramune onatychmiastowym uwalnianiun=506Viramuneo przedłużonym uwalnianiu n=505
    Pacjenci z odpowiedzią wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml)75,9%81,0%
    Niepowodzenie wirusologiczne5,9%3,2%
    - Brak supresjido 48. Tygodnia2,6%1,0%
    - Nawrót3,4%2,2%
    Przerwanie przyjmowania produktu leczniczegoprzed 48. tygodniem18,2%15,8%
    - Zgon0,6%0,2%
    - Działanie niepożądane8,3%6,3%
    - Inne**9,3%9,4%
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Obejmuje pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego metodą ślepej próby po randomizacji. Wyłączono pacjentów, którzy przerwali leczenie podczas fazy wstępnej. ** Obejmuje pacjentów utraconych podczas obserwacji, wycofujących zgodę na udział w badaniu, nieprzestrzegających zaleceń, u których brak skuteczności, pacjentki ciężarne oraz pozostałych. Po 48 tygodniach średnia zmiana pod względem liczby komórek CD4 w porównaniu do wartości początkowych wynosiła odpowiednio 184 komórki/mm 3 oraz 197 komórek/ mm 3 w przypadku grupy otrzymującej produkt Viramune o natychmiastowym uwalnianiu oraz produkt Viramune o przedłużonym uwalnianiu. Tabela 3 przedstawia wyniki badania 1100.1486 (po randomizacji) po 48 tygodniach w zależności od wiremii początkowej. Tabela 3: Wyniki badania 1100.1486 po 48 tygodniach w zależności od wiremii początkowej *
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Liczba pacjentów z odpowiedzią na leczenie/liczba ogółem (%)Różnica w % (95% CI)
    Viramune o natychmiastowymuwalnianiuViramune o przedłużonymuwalnianiu
    Wartości początkowejwiremii HIV−1 (kopii/ml)
    - < 100000240/303 (79,2%)267/311 (85,0%)6,6 (0,7, 12,6)
    - >100000144/203 (70,9%)142/194 (73,2%)2,3 (−6,6, 11,1)
    Razem384/506 (75,9%)409/505 (81,0%)4,9 (−0,1, 10,0)**
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * W tym pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego metodą ślepej próby po randomizacji. Wykluczono pacjentów, którzy przerwali leczenie podczas okresu wstępnego. ** Na podstawie testu Cochrana z korekcją na ciągłość dla obliczania wariancji Całkowity odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie obserwowany w badaniu 1100.1486 (w tym w fazie wstępnej), bez względu na postać farmaceutyczną wynosi 793/1 068 = 74,3%. Denominator 1068 obejmuje 55 pacjentów, którzy przerwali leczenie podczas fazy wstępnej leczenia, oraz dwóch pacjentów, których randomizowano, ale nigdy nie leczono przydzieloną losowo dawką. Numerator 793 to liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie po 48 tygodniach (384 z grupy otrzymującej postać o natychmiastowym uwalnianiu oraz 409 z grupy otrzymującej postać o przedłużonym uwalnianiu).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Lipidy, zmiany w stosunku do wartości początkowych Zmiany pod względem stężenia lipidów na czczo w stosunku do wartości początkowych przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4: Podsumowanie laboratoryjnych wartości początkowych stężenia lipidów (skrining) oraz po 48 tygodniu – badanie 1100.1486
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Viramuneo natychmiastowym uwalnianiuViramuneo przedłużonym uwalnianiu
    Wartość początkow a(średnia) n=50348.tydzień (średnia) n=407Zmiana prcentowa*n=406Wartość początkow a(średnia) n=50548.tydzień (średnia) n=419Zmiana procentow a *n=419
    LDL (mg/dl)98,8110,0+998,3109,5+7
    HDL (mg/dl)38,852,2+3239,050,0+27
    Całkowity cholesterol. (mg/dl)163,8186,5+13163,2183,8+11
    Całkowity cholesterol/HDL4,43,8-144,43,9-12
    Trójglicerydy (mg/dl)131,2124,5-9132,8127,5-7
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Zmiana procentowa to mediana zmian u tego samego pacjenta w porównaniu do wartości początkowej, u pacjentów z dostępnymi wartościami początkowymi oraz po 48 tygodniach i nie jest prostą różnicą pomiędzy odpowiednio wartościami początkowymi a wartościami po 48 tygodniu Pacjenci zmieniający leczenie z produktu Viramune o natychmiastowym uwalnianiu na produkt Viramune o przedłużonym uwalnianiu TRANxITION (badanie 1100.1526) to badanie III fazy oceniające bezpieczeństwo stosowania oraz aktywność przeciwwirusową u pacjentów zmieniających leczenie z produktu Viramune o natychmiastowym uwalnianiu na produkt Viramune o przedłużonym uwalnianiu. W tym badaniu, prowadzonym metodą otwartej próby, 443 pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, w tym produkt Viramune 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę z HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt Viramune 400 mg o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę lub produkt Viramune 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Blisko połowa pacjentów przyjmowała tenofowir + emtrycytabinę jako leczenie podstawowe, a pozostali pacjenci przyjmowali siarczan abakawiru + lamiwudynę lub zydowudynę + lamiwudynę. Blisko połowa pacjentów przyjmowała produkt Viramune o natychmiastowym uwalnianiu przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania 1100.1526. Po 24 tygodniach po randomizacji w badaniu TRANxITION, u odpowiednio 92,6% oraz 93,6% pacjentów przyjmujących produkt Viramune 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub produkt Viramune 400 mg o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę miano HIV-1 RNA wynosiło nadal < 50 kopii/ml. Dzieci młodzież Wyniki 48-tygodniowej analizy badania BI 1100.1368 przeprowadzonego w RPA potwierdziły, że newirapina w dawce 4/7 mg/kg oraz 150 mg/m 2 były dobrze tolerowane i skuteczne w leczeniu przeciwretrowirusowym u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych. Po 48 tygodniu obserwowano znaczącą poprawę pod względem odsetka komórek CD4+ w obu leczonych grupach.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto oba schematy dawkowania były skuteczne w zmniejszaniu poziomu wirusa. W tym 48- tygodniowym badaniu nie obserwowano żadnych nieoczekiwanych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania w żadnej z leczonych grup.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie : Właściwości farmakokinetyczne newirapiny zostały zbadane po podaniu dawki pojedynczej (badanie 1100.1485) produktu Viramune o przedłużonym uwalnianiu u 17 zdrowych ochotników. Biodostępność względna newirapiny po podaniu w postaci jednej tabletki Viramune 400 mg o przedłużonym uwalnianiu, w porównaniu do dwóch tabletek Viramune 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu, wynosiła około 75%. Średnie maksymalne stężenie newirapiny w osoczu wynosiło 2060 ng/ml mierzone po średnim czasie 24,5 godziny po podaniu produktu Viramune 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu . Właściwości farmakokinetyczne produktu Viramune o przedłużonym uwalnianiu zostały zbadane również w badaniu właściwości farmakokinetycznych po podaniu wielokrotnym (badanie 1100.1489) u 24 pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, u których leczenie zmieniono z przewlekłego podawania produktu Viramune o natychmiastowym uwalnianiu na produkt Viramune o przedłużonym uwalnianiu.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    AUC 0-24,ss oraz C min,ss newirapiny mierzone po 19 dniach podawania na czczo produktu Viramune 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę wynosiły odpowiednio około 80% i 90% AUC 0-24,ss oraz C min,ss mierzonych po podawaniu pacjentom produktu Viramune 200 mg tabletki o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę. Średnia geometryczna C min,ss newirapiny wynosiła 2770 ng/ml. Po podaniu produktu Viramune o przedłużonym uwalnianiu z posiłkiem wysokotłuszczowym, AUC 0- 24,ss oraz C min,ss newirapiny wynosiły odpowiednio około 94% i 98% wartości AUC 0-24,ss oraz C min,ss mierzonych po podaniu pacjentom produktu Viramune tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Różnica pod względem właściwości farmakokinetycznych newirapiny w przypadku podawania produktu Viramune tabletki o przedłużonym uwalnianiu na czczo lub z posiłkiem nie jest uznawana za klinicznie istotną. Produkt Viramune tabletki o przedłużonym uwalnianiu można przyjmować z posiłkiem lub na czczo.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niektórzy pacjenci zgłaszali występowanie w kale pozostałości mogących przypominać nienaruszone tabletki. Na podstawie dotychczasowych danych nie wykazano wpływu takiego zdarzenia na odpowiedź terapeutyczną. Dystrybucja : Newirapina ma charakter lipofilowy i jest w zasadzie niezjonizowana w fizjologicznym zakresie pH. W następstwie podania dożylnego zdrowym dorosłym, objętość dystrybucji (V dss ) newirapiny wynosiła 1,21  0,09 l/kg, wskazując na szeroką dystrubucję w tkankach człowieka. Newirapina łatwo przenika przez łożysko i jest wykrywana w mleku matki. Newirapina w ok. 60% wiąże się z białkami osocza krwi przy stężeniach w osoczu w zakresie 1-10 μg/ml. Stężenia newirapiny w płynie mózgowo-rdzeniowym człowieka (n=6) wynosiły 45% (  5%) stężeń w osoczu; stosunek ten równa się w przybliżeniu frakcji nie związanej z białkami osocza.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm i eliminacja : Badania in vivo u ludzi i in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały intensywną biotransformację newirapiny przy udziale cytochromu P450 (utlenianie), w wyniku której powstawało kilka metabolitów hydroksylowanych. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej sugerują, że w oksydacyjnym metabolizmie newirapiny biorą głównie udział izoenzymy cytochromu P450 z grupy CYP3A, choć i inne izoenzymy mogą odgrywać drugorzędną rolę. W badaniach oceniających zależność wydalania od masy ciała u ośmiu zdrowych ochotników - mężczyzn otrzymujących newirapinę w dawce 200 mg dwa razy na dobę do uzyskania stanu równowagi, a następnie pojedynczą dawkę 50 mg C 14 -newirapiny, wykryto około 91,4  10,5% znakowanej radioaktywnie dawki, z czego 81,3  11,1% odzyskano w moczu, stanowiącym główną drogę wydalania w porównaniu z 10,1  1,5% w kale.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponad 80% radioaktywności stwierdzanej w moczu pochodziło z produktów sprzęgania hydroksylowanych metabolitów z kwasem glukuronowym. Tak więc metabolizm z udziałem cytochromu P450, sprzęganie z kwasem glukuronowym i wydalanie z moczem glukuronidów stanowią główną drogę biotransformacji i eliminacji newirapiny u ludzi. Jedynie mała frakcja (<5%) radioaktywności w moczu (co odpowiada <3% dawki całkowitej) pochodzi od związku macierzystego. Zatem wydalanie przez nerki odgrywa niewielką rolę w eliminacji związku macierzystego. Wykazano, że newirapina jest induktorem wątrobowych enzymów metabolizujących cytochromu P450. Farmakokinetyka autoindukcji charakteryzuje się w przybliżeniu 1,5-2-krotnym zwiększeniem klirensu newirapiny w czasie terapii prowadzonej od pojedynczej dawki do dawki 200-400 mg/dobę podawanej przez 2-4 tygodnie.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Autoindukcja wyraża się także równoczesnym skróceniem okresu półtrwania w fazie eliminacji newirapiny w osoczu z około 45 godzin (pojedyncza dawka) do około 25-30 godzin po wielokrotnym podaniu 200-400 mg/dobę. Zaburzenia czynności nerek: Przeprowadzono badania porównawcze farmakokinetyki newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu po podaniu pojedynczej dawki u 23 pacjentów z łagodnymi (50 < Cl kr < 80 ml/min), umiarkowanymi (30 < Cl kr < 50 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl kr < 30 ml/min), z uszkodzeniem nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease ESRD) wymagającą dializowania, oraz u 8 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (Cl kr > 80 ml/min). Parametry farmakokinetyczne newirapiny nie zmieniły się w sposób istotny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jednakże u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, wymagającą dializowania, zanotowano zmniejszenie wartości AUC newirapiny o 43,5% w czasie tygodniowego stosowania. Wystąpiło też nagromadzenie hydroksylowych metabolitów newirapiny w osoczu krwi. Wyniki badań sugerują, że u dorosłych pacjentów dializowanych, którzy są leczeni newirapiną, dodatkowe podawanie 200 mg w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu po każdej dializie pomaga zrównoważyć efekt dializy w odniesieniu do wartości klirensu newirapiny. U pacjentów, u których klirens kreatyniny jest  20 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawki newirapiny. U dzieci i młodzieży z zaburzoną czynnością nerek poddawanych dializie, zaleca się po każdej dializie podanie dodatkowej dawki produktu Viramune zawiesina doustna lub tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, odpowiadającej 50% zalecanej dawki dobowej produktu Viramune zawiesina doustna lub tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, która zrównoważy wpływ dializy na klirens newirapiny.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Produktu Viramune tabletki o przedłużonym uwalnianiu nie badano u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, należy stosować produkt Viramune o natychmiastowym uwalnianiu. Zaburzenia czynności wątroby : Przeprowadzono badanie w stanie stacjonarnym porównujące 46 pacjentów z: łagodnym (n=17: punktacja wg skali Ishaka 1-2), umiarkowanym (n=20; punktacja wg skali Ishaka 3-4) lub ciężkim (n=9; punktacja wg skali Ishaka 5-6, grupa A wg klasyfikacji Childa-Pugha A u 8 pacjentów, 1 pacjenta nie dotyczyła klasyfikacja Childa-Pugha) zwłóknieniem wątroby jako miarą niewydolności tego narządu. Pacjenci objęci badaniem otrzymywali leczenie przeciwretrowirusowe obejmujące podawanie produktu Viramune 200 mg tabletki o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę przez co najmniej 6 tygodni przed pobraniem próbek do badań farmakokinetycznych, przy czym mediana czasu trwania ich leczenia wynosiła 3,4 roku.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu tym nie stwierdzono zmian dystrybucji farmakokinetycznej newirapiny podawanej w dawkach wielokrotnych i jej pięciu utlenionych metabolitów. Jednak u około 15% pacjentów ze zwłóknieniem wątroby, minimalne wartości stężenia newirapiny po jej podaniu wynosiły powyżej 9000 ng/ml (były dwukrotnie większe od zazwyczaj stwierdzanych wartości stężenia minimalnego). Pacjenci z niewydolnością wątroby powinni być poddawani starannej obserwacji w celu wykrycia objawów toksyczności wywoływanych przez produkt leczniczy. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym podawanie produktu Viramune 200 mg tabletki o natychmiastowym uwalnianiu w pojedynczej dawce u pacjentów niezakażonych wirusem HIV z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (grupa A wg klasyfikacji Childa-Pugha: n=6; grupa B wg klasyfikacji Childa-Pugha: n=4) zaobserwowano istotne zwiększenie AUC newirapiny u jednego z pacjentów z niewydolnością wątroby grupy B wg klasyfikacji Childa-Pugha, z wodobrzuszem.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Sugeruje to, że pacjenci z pogarszającą się czynnością wątroby i wodobrzuszem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko kumulacji newirapiny w krążeniu ogólnym. Ze względu na to, że podczas wielokrotnego dawkowania newirapina indukuje swój własny metabolizm, to badanie obejmujące stosowanie pojedynczej dawki może nie odzwierciedlać wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę w przypadku wielokrotnego dawkowania (patrz punkt 4.4). Nie badano produktu Viramune w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy stosować produkt Viramune o natychmiastowym uwalnianiu. Płeć W ramach międzynarodowego badania 2NN z zastosowaniem produktu Viramune o natychmiastowym uwalnianiu, przeprowadzono badanie farmakokinetyki populacyjnej w podgrupie 1077 pacjentów, w tym 391 kobiet. U kobiet stwierdzono o 13,8% mniejszy klirens newirapiny niż u mężczyzn. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponieważ ani masa ciała, ani wskaźnik masy ciała (BMI) nie wpływały na klirens newirapiny, wpływu płci nie można wyjaśnić wielkością ciała. Wpływ płci na właściwości farmakokinetyczne produktu Viramune o przedłużonym uwalnianiu badano w badaniu 1100.1486. U kobiet obserwuje się tendencję do większych (o około 20-30%) stężeń minimalnych zarówno w grupie otrzymującej produkt Viramune o przedłużonym uwalnianiu, jak i Viramune o natychmiastowym uwalnianiu. Pacjenci w podeszłym wieku Właściwości farmakokinetyczne newirapiny u dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 nie wydają się zmieniać z wiekiem (w zakresie 18-68 lat). Nie prowadzono oddzielnych badań newirapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. W badaniu 1100.1486, u pacjentów rasy czarnej (n=80/grupa) obserwowano około 30% większe stężenia minimalne w porównaniu do pacjentów rasy białej (250-325 pacjentów/grupę) zarówno w grupie otrzymującej produkt Viramune o natychmiastowym uwalnianiu, jak i produkt Viramune o przedłużonym uwalnianiu w ciągu 48 tygodni leczenia dawką 400 mg/dobę.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dzieci i młodzież Dane dotyczące farmakokinetyki newirapiny zostały pozyskane z dwóch głównych źródeł: 48- tygodniowego badania z udziałem dzieci w Południowej Afryce (BI 1100.1368) obejmującego 123 HIV-1 pozytywnych, nie leczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat; i zbiorczej analizy z pięciu protokołów badania klinicznego PACTG (ang. Paediatric AIDS Clinical Trials Group) obejmującego 495 pacjentów w wieku od 14 dni życia do 19 lat. Farmakokinetyczne dane uzyskane z badań z udziałem 33 pacjentów (w wieku 0,77-13,7 lat) w grupie o zwiększonej częstości pobierania próbek wykazały zwiększenie klirensu newirapiny wraz z wiekiem w sposób zgodny ze zwiększeniem powierzchni ciała. Dawkowanie newirapiny 150 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę(po dwutygodniowej przerwie 150 mg/m 2 pc. raz na dobę) powoduje średnie geometryczne lub średnie minimalne stężenia newirapiny pomiędzy 4-6 µg/ml (jak szacowane z danych dotyczących pacjentów dorosłych).
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dodatkowo zaobserwowane minimalne stężenia newirapiny były porównywalne pomiędzy dwoma metodami. Zbiorcza analiza protokołów 245, 356, 366, 377 i 403 badania klinicznego PACTG (ang. Paediatric AIDS Clinical Trials Group) pozwoliła na ocenę dzieci wieku poniżej 3 miesięcy (n=17) włączonych do badań PACTG. Zaobserwowane stężenie newirapiny w osoczu pozostawało w zakresie jaki występował u dorosłych i w grupie dzieci po ponownym podaniu, ale było bardziej zmienne pomiędzy pacjentami szczególnie w drugim miesiącu życia. Właściwości farmakokinetyczne produktu Viramune o przedłużonym uwalnianiu oceniano w badaniu 1100.1518. 85 pacjentów (w wieku 3 do < 18 lat) przyjmowało dawki produktu Viramune o natychmiastowym uwalnianiu ,dostosowane w zależności od masy ciała lub powierzchni ciała przez co najmniej 18 tygodni, a następnie leczenie zmieniano na produktu Viramune tabletki o przedłużonym uwalnianiu (2 x 100 mg, 3 x 100 mg lub 1 x 400 mg raz na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 10 dni.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Obserwowane średnie geometryczne stosunków produktu Viramune o przedłużonym uwalnianiu do Viramune o natychmiastowym uwalnianiu wynosiły ~90% dla C min,ss oraz AUC ss przy 90% przedziale ufności wynoszącym 80%-125%; stosunek w przypadku C max,ss był niższy i zgodny z postacią dawkowania o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Średnie geometryczne minimalne stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym produktu Viramune o przedłużonym uwalnianiu wynosiły 3880 ng/ml, 3310 ng/ml oraz 5350 ng/ml odpowiednio w grupach wiekowych 3 do < 6 lat, 6 do <12 lat oraz 12 do <18 lat. Ogółem ekspozycja u dzieci była podobna do obserwowanej u dorosłych otrzymujących produkt Viramune o przedłużonym uwalnianiu w badaniu 1100.1486. W badaniach biodostępności w grupach równoległych po podaniu dawki pojedynczej (badania 1100.1517 oraz 1100.1531), produkt Viramune 50 mg i 100 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu wykazywał właściwości przedłużonego uwalniania w postaci wydłużonego wchłaniania oraz mniejszych stężeń maksymalnych, podobnie do wniosków po porównaniu tabletki 400 mg o przedłużonym uwalnianiu do produktu Viramune 200 mg tabletka o natychmiastowym uwalnianiu.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, innego niż obserwowane w badaniach klinicznych. W badaniach rakotwórczości newirapina indukowała powstawanie guzów wątroby u szczurów i myszy. Wspomniane wyniki związane są najprawdopodobniej z faktem, iż newirapina jest silnym induktorem enzymów wątrobowych, nie zaś z działaniem genotoksycznym.
  • CHPL leku Viramune, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza (w postaci jednowodnej) Hypromeloza Żelaza tlenek żółty Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Produkt leczniczy należy zużyć w ciągu 2 miesięcy po otwarciu. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie do terapii podtrzymującej: Blistry z folii polichlorek winylu (PVC)/Aluminium. Opakowania zawierające 30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub 90 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. lub Plastikowa butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), z plastikową zakrętką oraz zabezpieczona folią zgrzewaną indukcyjnie. Butelki zawierają 30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczace usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Viramune 200 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 200 mg newirapiny (w postaci bezwodnej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 318 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Każda tabletka zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki. Z jednej strony tabletki wytłoczony jest symbol „54 193” z linią pomiędzy „54” i „193”, z drugiej logo firmy. Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Viramune jest wskazany do stosowania w leczeniu skojarzonym z innym lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażonych wirusem HIV-1 dorosłych, młodzieży i dzieci bez względu na wiek (patrz punkt 4.2). W większości przypadków Viramune stosowano w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI). Wybór kolejnej terapii po stosowaniu produktu Viramune powinien być oparty na doświadczeniu klinicznym i wynikach badań oporności (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Viramune powinien być podawany przez lekarzy z doświadczeniem w leczeniu zakażeń wirusem HIV. Dawkowanie Pacjenci w wieku 16 lat i starsi Zaleca się podawanie jednej tabletki (200 mg) Viramune raz na dobę przez pierwsze 14 dni (należy zastosować fazę wstępną leczenia, ponieważ stwierdzono, że zmniejsza to częstość występowania wysypki), następnie należy podać jedną tabletkę (200 mg) dwa razy na dobę, w skojarzeniu z przynajmniej dwoma lekami przeciwretrowirusowymi. W przypadku, gdy od pominięcia dawki upłynęło nie więcej niż 8 godzin, należy niezwłocznie przyjąć pominiętą dawkę. Jeśli upłynęło więcej niż 8 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i przyjąć następną o zwykłej porze. Uwagi dotyczące dawkowania U pacjentów, u których w okresie 14-dniowej fazy wstępnej leczenia dawką 200 mg/dobę stwierdzono wysypkę, nie należy zwiększać dawki produktu Viramune do momentu ustąpienia wysypki.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Dawkowanie
    Pojedyncze przypadki wysypki należy uważnie obserwować (patrz punkt 4.4). Schematu dawkowania produktu Viramune 200 mg raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności. Pacjenci, którzy przerwali stosowanie newirapiny na okres dłuższy niż 7 dni, powracając do leczenia muszą rozpocząć je od zalecanej dwutygodniowej fazy wstępnej. Mogą wystąpić objawy toksyczności wymagające przerwania stosowania produktu Viramune (patrz punkt 4.4). Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań newirapiny z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy, zaleca się podawanie dodatkowej dawki 200 mg newirapiny po każdej dializie. Pacjenci z Cl kr ≥ 20 ml/min nie wymagają dostosowania dawki, patrz punkt 5.2.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątroby Newirapiny nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha, patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Tabletki Viramune 200 mg, stosowane zgodnie z opisanym powyżej schematem dawkowania, są odpowiednie do stosowania u starszych dzieci, szczególnie młodzieży, w wieku poniżej 16 lat, o masie ciała powyżej 50 kg lub powierzchni ciała powyżej 1,25 m 2 , wyliczonej według wzoru Mostellera. Dla dzieci z tej grupy wiekowej o masie ciała poniżej 50 kg lub powierzchni ciała poniżej 1,25 m 2 dostępna jest zawiesina doustna, która może być stosowana w zależności od masy ciała lub powierzchni ciała (patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego produktu Viramune w postaci zawiesiny doustnej).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Dawkowanie
    Dzieci w wieku poniżej 3 lat Dla pacjentów w wieku poniżej 3 lat i wszystkich pozostałych grup wiekowych lek jest dostępny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu, tj. w postaci zawiesiny doustnej (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego dla zawiesiny). Sposób podawania Tabletki należy popijać płynem; tabletek nie należy kruszyć ani przeżuwać. Viramune może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ponowne podawanie produktu leczniczego Viramune pacjentom, u których na stałe przerwano podawanie leku z powodu wysypki o dużym nasileniu, wysypki z towarzyszącymi objawami ogólnymi, reakcji nadwrażliwości lub klinicznych objawów zapalenia wątroby w wyniku toksycznego działania newirapiny. Stosowanie u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub u pacjentów, u których wartość AspAT lub AlAT przewyższa 5-krotnie górną granicę normy, dopóki wartość AspAT lub AlAT nie ustabilizuje się na poziomie mniejszym niż 5-krotna wartość górnej granicy normy. Ponownie podawanie produktu leczniczego Viramune pacjentom, u których wartość AspAT lub AlAT podczas poprzedniego leczenia newirapiną przekraczała 5–krotnie górną granicę normy i u których wystąpił nawrót zaburzeń czynności wątroby po ponownym podaniu newirapiny (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Przeciwwskazania
    Podawanie jednocześnie z ziołowymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia newirapiny w osoczu i osłabienia jej działania klinicznego (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Viramune należy stosować z przynajmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Ponieważ wykazano, że monoterapia lekiem przeciwretrowirusowym prowadzi do powstawania oporności wirusa, produktu Viramune nie należy stosować jako jedynego leku przeciwretrowirusowego. Pierwsze 18 tygodni leczenia newirapiną stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają ścisłego nadzoru w celu wykluczenia możliwości wystąpienia ciężkich i mogących stanowić zagrożenie dla życia reakcji skórnych (w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN)) i ciężkiego zapalenia lub niewydolności wątroby. Największe ryzyko reakcji wątrobowych i skórnych występuje w czasie pierwszych 6 tygodni leczenia. Jednakże ryzyko jakichkolwiek zdarzeń ze strony wątroby utrzymuje się również po tym okresie i powinna być utrzymana kontrola w regularnych odstępach.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 (>250/mm 3 u dorosłych kobiet i >400/mm 3 u dorosłych mężczyzn) na początku leczenia newirapiną wiąże się z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących wątroby, jeśli na początku leczenia newirapiną u pacjenta stwierdza się w osoczu RNA wirusa HIV-1 w stężeniu ≥50 kopii/ml. Ponieważ w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach zaobserwowano występowanie poważnej i zagrażającej życiu hepatotoksyczności, głównie u pacjentów z mianem wirusa HIV-1 w osoczu wynoszącym 50 kopii/ml lub więcej. Nie należy rozpoczynać leczenia newirapiną u dorosłych kobiet z liczbą limfocytów CD4 większą niż 250 komórek/mm 3 i dorosłych mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 większą niż 400 komórek/mm 3 , u których w osoczu stwierdza się RNA wirusa HIV-1, chyba że korzyści przeważają nad zagrożeniami. W niektórych przypadkach, uszkodzenie wątroby postępuje mimo przerwania leczenia.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci, u których rozwijają się objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby, ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości muszą przerwać leczenie newirapiną i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. Newirapiny nie wolno ponownie stosować, jeśli po zastosowaniu tego preparatu wystąpiły u nich ciężkie reakcje dotyczące wątroby, skóry lub reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). Dawka produktu musi być ściśle przestrzegana, zwłaszcza w trakcie 14-dniowej fazy wstępnej (patrz punkt 4.2). Reakcje skórne Ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne, włącznie z przypadkami śmiertelnymi, występowały u pacjentów leczonych newirapiną, głównie w okresie pierwszych 6 tygodni leczenia. Należały do nich przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz reakcji nadwrażliwości z wysypką, objawami ogólnymi i wpływem na narządy wewnętrzne. Podczas pierwszych 18 tygodni leczenie pacjentów należy prowadzić pod intensywnym nadzorem.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku wystąpienia pojedynczych przypadków wysypki. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiną u każdego pacjenta, u którego pojawi się ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne (takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów lub ogólne złe samopoczucie), w tym zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi reakcja nadwrażliwości (charakteryzująca się wysypką z objawami ogólnymi, oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zaburzenia, takie jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i zaburzenia czynności nerek), patrz punkt 4.4. Podawanie newirapiny w dawkach większych niż zalecane może zwiększać częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem produktu Viramune reakcje skórne i (lub) reakcje dotyczące wątroby. Równoczesne podawanie prednizonu (40 mg na dobę w czasie pierwszych 14 dni podawania produktu Viramune) nie powodowało zmniejszenia częstości występowania wysypki spowodowanej newirapiną i może być związane ze zwiększeniem częstości występowania i nasilenia wysypki podczas pierwszych 6 tygodni leczenia newirapiną. Niektóre czynniki ryzyka sprzyjające występowaniu ciężkich reakcji skórnych zostały zidentyfikowane, są to m.in.: nieprzestrzeganie początkowego dawkowania 200 mg na dobę w fazie wstępnej oraz długi okres pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów i konsultacją lekarza. Wydaje się, że kobiety są bardziej niż mężczyźni narażone na występowanie wysypki podczas stosowania schematu leczenia zawierającego produkt Viramune bądź bez produktu Viramune.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Pacjenci powinni być poinformowani, że głównym objawem toksyczności newirapiny jest wysypka. Należy im zalecić, by w przypadku pojawienia się jakiejkolwiek wysypki natychmiast poinformowali o tym lekarza prowadzącego. Większość zmian skórnych związanych z podawaniem newirapiny pojawia się w pierwszych 6 tygodniach leczenia. Z tego względu w tym okresie pacjenci muszą być uważnie monitorowani, czy nie występuje u nich wysypka. Należy poinstruować pacjentów, by do momentu ustąpienia zmian skórnych nie zwiększali dawki, jeżeli w pierwszych dwóch tygodniach fazy wstępnej pojawiła się wysypka. Schematu dawkowania newirapiny w dawce 200 mg raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wszyscy pacjenci, u których wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne, takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów, lub ogólne złe samopoczucie, powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. U tych pacjentów nie wolno wznawiać leczenia newirapiną. U pacjentów, u których pojawi się wysypka związana ze stosowania newirapiny, należy wykonać badania czynności wątroby. U pacjentów, u których parametry czynności wątroby są umiarkowanie lub znacznie zwiększone (AspAT lub AlAT przekracza górną granicę normy więcej niż 5-krotnie), należy przerwać leczenie newirapiną. W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości charakteryzującej się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych, a także wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek, należy zaprzestać całkowicie leczenia newirapiną i nigdy nie wznawiać leczenia tym lekiem (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Reakcje ze strony wątroby U pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki ciężkiego i zagrażającego życiu toksycznego uszkodzenia wątroby, włącznie ze śmiertelnym piorunującym zapaleniem wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają szczególnego nadzoru. Ryzyko wystąpienia reakcji ze strony wątroby jest największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Ryzyko występuje również po okresie krytycznym, dlatego pacjent powinien być poddawany okresowej kontroli w czasie całego okresu leczenia. Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje ze strony wątroby. Zwiększone wartości AspAT lub AlAT więcej niż 2,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy i (lub) przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C w wywiadzie przed zastosowaniem schematu leczniczego przeciwretrowirusowego zawierającego newirapinę, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych ze strony wątroby.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów płci żeńskiej i u pacjentów, u których występuje większa liczba limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną, uprzednio nieleczonych, występuje większe ryzyko działań niepożądanych dotyczących wątroby. Kobiety narażone są na trzykrotnie większe niż mężczyzni ryzyko wystąpienia objawowych działań niepożądanych dotyczących wątroby, często z towarzyszącą wysypką (5,8% wobec 2,2%), natomiast uprzednio nieleczeni pacjenci obu płci z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i większą liczbą limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną narażeni są na większe ryzyko objawowych działań niepożądanych dotyczących wątroby w przypadku zastosowania newirapiny. W przeglądach retrospektywnych obejmujących głównie pacjentów z mianem wirusa HIV-1 w osoczu wynoszącym 50 kopii/ml lub więcej, kobiety z liczbą limfocytów CD4 większą niż 250 komórek/mm 3 narażone były na 12-krotnie większe ryzyko objawowych działań niepożądanych dotyczących wątroby aniżeli kobiety z liczbą limfocytów CD4 mniejszą niż 250 komórek/mm 3 (11,0% wobec 0,9%).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zwiększone ryzyko stwierdzono też u mężczyzn z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i liczbą limfocytów CD4 większą niż 400 komórek/mm 3 (6,3% wobec 1,2% u mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 mniejszą niż 400 komórek/mm 3 ). Tego zwiększonego ryzyka działań toksycznych zależnego od liczby limfocytów CD4 nie stwierdzono u pacjentów z niewykrywalną wiremią (tj. mniej niż 50 kopii/ml). Pacjentów należy poinformować, że reakcje ze strony wątroby stanowią główny objaw toksycznego działania newirapiny, wymagający ścisłej kontroli lekarskiej w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia. Należy ich także poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zapalenie wątroby, powinni przerwać przyjmowanie newirapiny i bezzwłocznie poddać się ocenie lekarskiej, w tym wykonać testy czynności wątroby.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Kontrola czynności wątroby Kliniczne testy chemiczne, obejmujące testy czynności wątroby, należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania newirapiny oraz w odpowiednich odstępach czasu podczas leczenia. Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby były opisywane w przypadku leczenia newirapiną, w niektórych przypadkach już w trakcie pierwszych kilku tygodni leczenia. Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często opisywane i nie zawsze stanowi przeciwwskazanie do stosowania newirapiny. Bezobjawowe zwiększenie aktywności GGTP nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia. Kontrola czynności wątroby powinna być przeprowadzana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, po trzecim miesiącu, a natępnie w regularnych odstępach czasu. Należy przeprowadzać kontrolne badania czynności wątroby, gdy u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na zapalenie wątroby i (lub) reakcje nadwrażliwości.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeżeli aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 2,5–krotna wartość górnej granicy normy, należy częściej przeprowadzać badania kontrolne podczas regularnych wizyt. Newirapiny nie wolno podawać pacjentom, u których przed leczeniem aktywność AspAT lub AlAT była większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, dopóki wartości tych parametrów nie ustabilizują się poniżej 5-krotnej wartości górnej granicy normy (patrz punkt 4.3). Lekarze i pacjenci powinni zwracać uwagę na objawy zwiastujące zapalenie wątroby, takie jak brak apetytu, nudności, żółtaczka, bilirubinuria, jasne stolce, powiększenie lub tkliwość wątroby. Należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia tych objawów. Jeżeli aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania newirapiny.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli wartości AspAT lub AlAT wrócą do poziomu początkowego i jeśli u pacjenta nie wystąpią objawy zapalenia wątroby, wysypka, lub inne objawy świadczące o zaburzeniu czynności narządów, ponowne zastosowanie newirapiny jest w indywidualnych przypadkach możliwe, rozpoczynając od dawki 200 mg na dobę przez 14 dni, a następnie 400 mg na dobę. W takich przypadkach należy częściej kontrolować czynność wątroby. Jeżeli nieprawidłowości w zakresie testów czynności wątroby nawrócą, należy na stałe zrezygnować z podawania newirapiny. W przypadku stwierdzanego klinicznie zapalenia wątroby z objawami, takimi jak brak łaknienia, nudności, wymioty, żółtaczka wraz z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych, jak umiarkowane lub znaczne odchylenia w badaniach czynnościowych wątroby (z wyjątkiem GGTP), należy na stałe odstawić newirapinę. Nie wolno ponawiać prób podawania produktu Viramune u pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu zapalenia wątroby wywołanego newirapiną.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Choroba wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Viramune u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Viramune jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wg klasyfikacji Child-Pugh C, patrz punkt 4.3). Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują konieczność zachowania ostrożności podczas podawania newirapiny pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wg skali Childa-Pugha). Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawani terapii przeciwretrowirusowej są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednocześnie prowadzonego leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy uważnie zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi zastosowanych leków.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w wywiadzie, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w czynności wątroby w czasie leczenia przeciwretrowirusowego i powinni oni być monitorowani zgodnie ze standardową procedurą. Jeśli występuje pogorszenie choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Pozostałe ostrzeżenia Profilaktyka po ekspozycyji: U osób nie zakażonych wirusem HIV, lecz przyjmujących wielokrotne dawki produktu Viramune w profilaktyce po ekspozycji, (użycie poza zarejestrowanym wskazaniem), zanotowano ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby wymagającą przeszczepu. Nie prowadzono specjalnych badań dotyczących używania produktu Viramune w profilaktyce po ekspozycji, w szczególności w aspekcie stosowania leku. W związku z tym, w takich przypadkach stosowanie leku nie jest zalecane.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Leczenie skojarzone z newirapiną nie leczy zakażenia HIV–1; pacjenci mogą nadal odczuwać dolegliwości chorobowe związane z zaawansowanym zakażeniem HIV–1, w tym mogą u nich występować zakażenia wywołane drobnoustrojami oportunistycznymi. Hormonalne metody kontroli urodzeń inne niż depot octanu medroksyprogesteronu (DMPA) nie powinny być stosowane jako wyłączna metoda antykoncepcji u kobiet przyjmujących Viramune, gdyż newirapina może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu. Z tego powodu, oraz w celu zmniejszenia ryzyka przenoszenia zakażenia wirusem HIV, zaleca się stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych (np. prezerwatyw). Dodatkowo, w sytuacji, gdy doustne środki antykoncepcyjne są stosowane w celu terapii hormonalnej, w trakcie przyjmowania newirapiny należy monitorować ich działanie terapeutyczne. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na związek z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych podawanie produktuViramune było związane ze zwiększeniem stężenia HDL-cholesterolu oraz ogólną poprawą współczynnika cholesterolu całkowitego i HDL-cholesterolu. Jednakże wobec braku specyficznych badań , znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane. Ponadto nie wykazano, aby produkt leczniczy Viramune powodował zaburzenia przemiany glukozy.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w warunkach reaktywacji immunologicznej; zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Dostępne dane farmakokinetyczne sugerują, że jednoczesne stosowanie ryfampicyny i newirapiny nie jest zalecane.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się też podawania produktu Viramune z następującymi lekami: efawirenz, ketokonazol, etrawiryna, rilpiwiryna, elwitegrawir (w skojarzeniu z kobicystatem), atazanawir (w skojarzeniu z rytonawirem), fosamprenawir (jeśli nie jest podawany jednocześnie z małą dawką rytonawiru) (patrz punkt 4.5). Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii. U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne . Laktoza: Tabletki Viramune zawierają 636 mg laktozy w przeliczeniu na maksymalną zalecaną dawkę dobową.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Newirapina jest induktorem izoenzymu CYP3A i potencjalnie CYP2B6, przy czym maksymalna indukcja występuje w ciągu 2–4 tygodni od rozpoczęcia leczenia wielodawkowego. Związki wykorzystujące ten szlak metaboliczny mogą wykazywać zmniejszone stężenia w osoczu w przypadku ich równoczesnego stosowania z newirapiną. Zaleca się staranne monitorowanie skuteczności terapeutycznej produktów leczniczych metabolizowanych przez P450 podczas ich stosowania w skojarzeniu z newirapiną. Pokarm, leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające zasadowy związek buforowy nie wpływają na wchłanianie newirapiny. Dane dotyczące interakcji przedstawiono w postaci średniej geometrycznej z 90-procentowym przedziałem ufności (90% CI), o ile tylko dane te były dostępne. NW = niewykrywalne, ↑ = zwiększone, ↓ = zmniejszone,  = brak działania
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według obszarówterapeutycznychInterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnego podawania
    LEKI PRZECIWZAKAŹNE
    Leki przeciwretrowirusowe
    NRTI
    DydanozynaAUC dydanozyny  1,08 (0,92–Dydanozynę i Viramune można
    100–150 mg dwa1,27)stosować bez korekty dawkowania.
    razy na dobęCmin dydanozyny NW
    Cmax dydanozyny  0,98 (0,79–
    1,21)
    EmtrycytabinaEmtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów ludzkiego CYP 450.Emtrycytabinę i Viramune można stosować bez zmiany dawkowania.
    AbakawirW ludzkich mikrosomach wątrobyabakawir nie hamował aktywności izoenzymów cytochromu P450.Abakawir i Viramune można stosować bez zmiany dawkowania.
    Lamiwudyna150 mg dwa razy na dobęNie stwierdzono zmian pozornego klirensu i objętości dystrybucji lamiwudyny, co sugeruje brak działania newirapiny indukującegoklirens lamiwudyny.Lamiwudynę i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    Stawudyna:30/40 mg dwa razy na dobęAUC stawudyny  0,96 (0,89–1,03)Cmin stawudyny NWCmax stawudyny  0,94 (0,86–1,03)Newirapina: stężenia leku okazały się niezmienione w porównaniu dokontroli historycznych.Stawudynę i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Tenofowir300 mg na dobęPodczas równoczesnego stosowania z newirapiną wartości stężenia tenofowiru w osoczu pozostają niezmienione.Jednoczesne stosowanie tenofowiru nie wpływa na stężenie newirapiny w osoczu.Tenofowir i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    Zydowudyna 100–200 mg trzy razy na dobęAUC zydowudyny  0,72 (0,60–0,96)Cmin zydowudyny NWCmax zydowudyny  0,70 (0,49–1,04)Zydowudynę i Viramune można stosować bez korekty dawkowania
    Zydowudyna nie wywierała wpływu na farmakokinetykę newirapiny.Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii. U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne.
    NNRTI
    Efawirenz600 mg na dobęAUC efawirenzu  0,72 (0,66–0,86)Cmin efawirenzu  0,68 (0,65–0,81)Cmax efawirenzu  0,88 (0,77–1,01)Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu i produktu Viramune (patrz punkt 4.4), ponieważ jednoczesne podawanie tych leków zwiększa toksyczność i nie prowadzi do poprawy skuteczności w porównaniu do stosowania każdego z tych NNRTI w monoterapii (wyniki badania 2NN, patrz punkt 5.1).
    EtrawirynaJednoczesne stosowanie etrawiryny i newirapiny może powodować znaczące zmniejszenie stężenia etrawiryny w osoczu oraz utratę terapeutycznego działaniaetrawiryny.Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktuViramune i NNRTI (patrz punkt 4.4).
    RylpiwirynaNie badano interakcji.Nie zaleca się jednoczesnegopodawania produktu Viramune i NNRTI (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    PI
    Atazanawir/rytonawir 300/100 mg na dobę 400/100 mg na dobęAtazanawir/r 300/100mg:AUC atazanawiru/r  0,58 (0,48–0,71)Cmin atazanawiru/r  0,28 (0,20–0,40)Cmax atazanawiru/r  0,72 (0,60–0,86)Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i produktu Viramune (patrz punkt 4.4).
    Atazanawir/r 400/100 mgAUC atazanawiru/r  0,81 (0,65–1,02)Cmin atazanawiru/r  0,41 (0,27–0,60)Cmax atazanawiru/r  1,02 (0,85–1,24)(w porównaniu do dawki 300/100 mg bez newirapiny)
    AUC newirapiny  1,25 (1,17–1,34)Cmax newirapiny  1,32 (1,22–1,43)Cmin newirapiny  1,17 (1,09–1,25)
    Darunawir/rytonawir 400/100 mg dwa razy na dobęAUC darunawiru  1,24 (0,97–1,57)Cmin darunawiru  1,02 (0,79–1,32)Cmax darunawiru  1,40 (1,14–1,73)AUC newirapiny  1,27 (1,12-1,44)Cmin newirapiny  1,47 (1,20-1,82)Cmax newirapiny  1,18 (1,02-1,37)Darunawir i Viramune można stosować bez modyfikacji dawki.
    Fosamprenawir1400 mg dwa razy na dobę,AUC amprenawiru  0,67 (0,55–0,80)Cmin amprenawiru  0,65 (0,49–0,85)Cmax amprenawiru  0,75 (0,63–0,89)Nie zaleca się jednoczesnego podawania fosamprenawiru i produktu Viramune, jeśli fosamprenawir nie jest jednocześnie podawany z rytonawirem (patrz punkt 4.4).
    AUC newirapiny  1,29 (1,19–1,40)Cmin newirapiny  1,34 (1,21–1,49)Cmax newirapiny  1,25 (1,14–1,37)
    Fosamprenawir/ rytonawir700/100 mg dwa razy na dobęAUC amprenawiru  0,89 (0,77–1,03)Cmin amprenawiru  0,81 (0,69–0,96)Cmax amprenawiru  0,97 (0,85–1,10)Fosamprenawir/rytonawiri Viramune można stosować bez korekty dawkowania
    AUC newirapiny  1,14 (1,05–1,24)Cmin newirapiny  1,22 (1,10–1,35)
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Cmax newirapiny  1,13 (1,03–1,24)
    Lopinawir/rytonawir (kapsułki)400/100 mg dwa razy na dobęDorośli pacjenci:AUC lopinawiru  0,73 (0,53–0,98)Cmin lopinawiru  0,54 (0,28–0,74)Cmax lopinawiru  0,81 (0,62–0,95)Zalecane jest zwiększenie dawki lopinawiru/rytonawiru do 533/133mg (4 kapsułki) lub 500/125 mg(5tabletek z 100/25 mg każda) dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z produktem Viramune. Nie jest konieczna korekta dawkowania produktu Viramune podawanego równocześnie z lopinawirem.
    Lopinawir/rytonawir (zawiesina doustna) 300/75 mg/m2 pc.dwa razy na dobęDzieci:AUC lopinawiru  0,78 (0,56–1,09)Cmin lopinawiru  0,45 (0,25–0,82)Cmax lopinawiru  0,86 (0,64–1,16)U dzieci należy rozważyć zwiększenie dawki lopinawiru/rytonawiru do300/75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z produktem Viramune, zwłaszcza u pacjentów z podejrzeniem zmniejszenia wrażliwości na lopinawir/rytonawir.
    Rytonawir600 mg dwa razy na dobęAUC rytonawiru  0,92 (0,79–1,07)Cmin rytonawiru  0,93 (0,76–1,14)Cmax rytonawiru  0,93 (0,78–1,07)Newirapina; Jednoczesne podawanie prowadzi do nieistotnej klinicznie zmiany stężenia rytonawiru lub newirapiny wosoczu.Rytonawir i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    Sakwinawir/rytonawi rDane dostępne w ograniczonym zakresie na temat stosowania sakwinawiru w miękkich kapsułkach żelatynowych wzmocnionego rytonawirem nie wskazują na istnienie jakichkolwiek istotnych klinicznie interakcji pomiędzy sakwinawiremwzmocnionym rytonawirem a newirapiną.Sakwinawir/rytonawir i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    Typranawir/rytonawi r 500/200 mg dwa razy na dobęNie przeprowadzono specyficznego badania dotyczącego interakcji leków.Dane dostępne w ograniczonym zakresie z badania fazy IIa obejmującego pacjentówzakażonych wirusem HIV wykazałyTypranawir i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    nieistotne klinicznie zmniejszenie TPV Cmin o 20%.
    INHIBITORY WEJŚCIA
    EnfuwirtydZ uwagi na szlak przemian metabolicznych nie powinny występować istotne klinicznie interakcje farmakokinetyczne pomiędzy enfuwirtydem anewirapiną.Enfuwirtyd i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    Marawirok300 mg na dobęAUC marawiroku  1,01 (0,6–1,55)Cmin marawiroku NWCmax marawiroku  1,54 (0,94–2,52)w porównaniu do kontroli historycznychNie mierzono stężenia newirapiny; nie powinny występować jakiekolwiek jego zmiany.Marawirok i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    INHIBITORY INTEGRAZY
    Elwitegrawir/ KobicystatNie badano interakcji. Kobicystat, inhibitor 3A cytochromu P450 istotnie hamuje aktywność enzymów wątrobowych oraz innych szlaków przemian metabolicznych. Dlatego jednoczesne podawanie może powodować zmiany stężenia kobicystatu i produktu Viramune w osoczu.Nie zaleca się stosowania produktu Viramune z elwitegrawirem jednocześnie z kobicystatem (patrz punkt 4.4).
    Raltegrawir400 mg dwa razy na dobęBrak danych klinicznych. Z uwagi na szlak przemian metabolicznych raltegrawiru nie powinnywystępować interakcje.Raltegrawir i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    Antybiotyki
    Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobęAUC klarytromycyny  0,69 (0,62–0,76)Cmin klarytromycyny  0,44 (0,30–0,64)Cmax klarytromycyny  0,77 (0,69–0,86)AUC metabolitu 14-OH klarytromycyny  1,42 (1,16–1,73) Cmin metabolitu 14-OH klarytromycyny  0 (0,68–1,49) Cmax metabolitu 14-OH klarytromycyny  1,47 (1,21–1,80)AUC newirapiny  1,26Cmin newirapiny  1,28 Cmax newirapiny  1,24Doszło do istotnego zmniejszenia ekspozycji klarytromycyny i do zwiększenia ekspozycji metabolitu 14-OH. Ponieważ czynny metabolit klarytromycyny wykazuje zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium avium-intracellulare complex, może występować zmieniona ogólna aktywność przeciwko temu drobnoustrojowi chorobotwórczemu. Należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych w stosunku do klarytromycyny, takich jak azytromycyna. Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta pod kątem zaburzeń czynności wątroby.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    w porównaniu do kontroli historycznych.
    Ryfabutyna150 lub 300 mg na dobęAUC ryfabutyny  1,17 (0,98–1,40)Cmin ryfabutyny  1,07 (0,84–1,37)Cmax ryfabutyny  1,28 (1,09–1,51)AUC metabolitu 25-O- dezacetyloryfabutyny  1,24 (0,84–1,84)Cmin metabolitu 25-O- dezacetyloryfabutyny  1,22 (0,86–1,74)Cmax metabolitu 25-O- dezacetyloryfabutyny  1,29 (0,98–1,68)Donoszono o nieistotnym klinicznie zwiększeniu pozornego klirensu newirapiny (o 9%) w porównaniu do historycznych danych farmakokinetycznych.Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ryfabutyny i produktu Viramune.Ryfabutynę i Viramune można stosować bez korekty dawkowania. Ze względu na znaczną zmienność międzyosobniczą, u niektórych pacjentów może dochodzić do znacznego zwiększenia całkowitego wpływu ryfabutyny na organizm i mogą oni być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksyczności ryfabutyny. Dlatego należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego stosowania.
    Ryfampicyna 600 mg na dobęAUC ryfampicyny  1,11 (0,96–1,28)Cmin ryfampicyny NWCmax ryfampicyny  1,06 (0,91–1,22)AUC newirapiny  0,42 Cmin newirapiny  0,32 Cmax newirapiny  0,50w porównaniu do kontrolihistorycznych.Nie jest zalecane jednoczesne podawanie ryfampicyny i produktu Viramune (patrz punkt 4.4).Lekarze zamierzający leczyć pacjentów ze współwystępującym zakażeniem gruźlicą, którzy stosują schemat obejmujący podawanie produktu Viramune, mogą rozważyć zastosowanie zamiast niego ryfampicyny.
    Leki przeciwgrzybicze
    Flukonazol200 mg na dobęAUC flukonazolu  0,94 (0,88–1,01)Cmin flukonazolu  0,93 (0,86–1,01)Cmax flukonazolu  0,92 (0,85–0,99)Newirapina: Całkowita ekspozycja:100% w porównaniu do danych historycznych dotyczących podawania newirapinyw monoterapii.Ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na produkt Viramune należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania tych produktów leczniczych i konieczna jest ścisła obserwacja pacjentów.
    Itrakonazol200 mg na dobęAUC itrakonazolu  0,39 Cmin itrakonazolu  0,13 Cmax itrakonazolu  0,62Newirapina: Nie stwierdzono istotnej różnicy parametrów farmakokinetycznych newirapiny.Należy rozważyć korektę dawkowania itrakonazoluw przypadku równoczesnego podawania tych dwóch leków.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Ketokonazol 400 mg na dobęAUC ketokonazolu  0,28 (0,20–0,40)Cmin ketokonazolu NWCmax ketokonazolu  0,56 (0,42–0,73)Stężenia newirapiny w osoczu:  1,15–1,28 w porównaniu do kontroli historycznych.Nie zaleca się jednoczesnego podawania ketokonazolu i produktu Viramune (patrz punkt 4.4).
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W PRZEWLEKŁYM ZAPALENIU WĄTROBY TYPU B I C
    AdefowirWyniki badań in vitro wykazały niewielki antagonizm działania newirapiny i adefowiru (patrz punkt 5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności.Adefowir nie wpływał na żadne ze wspólnych izoform CYP, o których wiadomo, że biorą udział w metabolizmie leku u ludzi i jest wydalany przez nerki. Nie oczekujesię wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami.Adefowir i Viramune można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
    EntekawirEntekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między lekami w związkuze szlakiem metabolicznym entekawiruEntekawir i Viramune można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
    Interferony (pegylowany interferon alfa 2a ialfa 2b)Interferony nie wykazują znanego wpływu na CYP 3A4 lub 2B6. Nie oczekuje się wystąpienia żadnychistotnych interakcji między lekami.Interferony i Viramune można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
    RybawirynaWyniki badań in vitro wykazały niewielki antagonizm działania newirapiny i rybawiryny (patrz punkt 5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności.Rybawiryna nie hamuje enzymów cytochromu P450, nie występują także żadne dowody pochodzące z badań nad toksycznością, mówiące o tym, że rybawiryna indukuje enzymy wątrobowe. Nie oczekujesię wystąpienia żadnych istotnych interakcji między lekami.Rybawirynę i Viramune można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
    TelbiwudynaTelbiwudyna nie jest substratem,induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450Telbiwudynę i Viramune możnajednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    (CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznymtelbiwudyny.
    LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS ŻOŁĄDKOWY
    CymetydynaCymetydyna: Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.Cmin newirapiny  1,07Cymetydynę i Viramune można stosować bez korekty dawkowania.
    LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
    WarfarynaInterakcja pomiędzy newirapiną a lekiem przeciwzakrzepowym warfaryną jest złożona, przy czym podczas równoczesnego stosowania tych leków może dochodzić zarówno do wydłużenia, jak i doskrócenia czasu krzepnięcia.Konieczna jest ścisła obserwacja siły działania przeciwzakrzepowego.
    LEKI ANTYKONCEPCYJNE
    Octan medroksyprogesteron u w postaci depo (DMPA) 150 mg co 3miesiąceAUC DMPA Cmin DMPA Cmax DMPA AUC newirapiny  1,20 Cmax newirapiny  1,20Równoczesne stosowanie produktu Viramune nie powodowało zmian działania DMPA hamującego jajeczkowanieDMPA i VIRAMUNE można stosować bez korekty dawkowania.
    Etynyloestradiol (EE) 0,035 mgAUC EE  0,80 (0,67–0,97)Cmin EE NWCmax EE  0,94 (0,79–1,12)Nie należy stosować doustnych hormonalnych leków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji u kobiet otrzymujących produkt Viramune (patrz punkt 4.4). Nie ustalono właściwych pod względem bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek hormonalnych leków antykoncepcyjnych(w postaciach doustnychlub w innych formach dawkowania) innych niż DMPA w skojarzeniu z produktem Viramune.
    Noretyndron (NET) 1,0 mg na dobęAUC NET  0,81 (0,70–0,93)Cmin NET NWCmax NET  0,84 (0,73–0,97)
    LEKI PRZECIWBÓLOWE, OPIOIDY
    Metadon, dawkowanie indywidualne u każdego pacjentaAUC metadonu  0,40 (0,31–0,51) Cmin metadonu NWCmax metadonu  0,58 (0,50–0,67)Pacjentów stosujących leczenie podtrzymujące metadonem, u których rozpoczyna się leczenie produktem Viramune, należy obserwować w celu wykrycia objawów odstawiennych i należy u nich skorygować odpowiednio dawkę metadonu.
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Preparaty dziurawcazwyczajnegoMoże dochodzić do zmniejszeniastężenia newirapiny w surowicy wNie jest zalecane jednoczesnepodawanie ziołowych preparatów
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    wyniku jednoczesnego stosowania ziołowych preparatów dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Wiąże się to z indukcją enzymów metabolizujących lek i (lub) białek transportowych przez dziurawiec.zawierających dziurawiec i produktem Viramune (patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent stosuje już preparaty dziurawca, należy skontrolować wartości stężenia newirapiny oraz, o ile jest to możliwe, poziom wirusa we krwi i odstawić preparat dziurawca. Po odstawieniu preparatu dziurawca może dojść do zwiększenia stężenia newirapiny. Może być konieczne skorygowanie dawki produktu Viramune. Działanie indukujące może się utrzymywać przez co najmniej dwa tygodnie od zakończenia leczenia preparatami dziurawca.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Interakcje
    Inne informacje: Metabolity newirapiny: Badania z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że obecność dapsonu, ryfabutyny, ryfampicyny i trimetoprymu/sulfametoksazolu nie wpływała na tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny. Ketokonazol i erytromycyna znacząco hamowały tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny stosować doustnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody zapobiegania ciąży, ponieważ newirapina może zmniejszać stężenia tych leków w osoczu (patrz punkt 4.4 i 4.5). Ciąża Dostępne obecnie dane dotyczące kobiet ciężarnych nie wskazują na istnienie toksyczności powodującej wady rozwojowe lub działania toksycznego na płód i (lub) noworodka. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. W badaniach wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Brak odpowiednich i kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych. Należy zachować ostrożność przepisując newirapinę kobietom w ciąży (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Ryzyko hepatotoksyczności jest większe u kobiet z liczbą komórek CD4 powyżej 250/mm 3 z wykrywalnym HIV-1 RNA w osoczu (50 lub więcej kopii/ml), należy więc wziąć ten czynnik pod uwagę przy podejmowaniu decyzji na temat leczenia (patrz punkt 4.4). Brak wystarczających dowodów potwierdzających, że brak zwiększonego ryzyka toksyczności obserwowany u leczonych wcześniej kobiet rozpoczynających leczenie newirapiną z niewykrywalnym mianem wirusa (poniżej 50 kopii/ml HIV-1 w osoczu) oraz liczbą komórek CD4 powyżej 250 komórek/mm 3 dotyczy również ciężarnych kobiet. We wszystkich randomizowanych badaniach badających tę kwestię wykluczano kobiety w ciąży, a grupa kobiet ciężarnych była niereprezentatywna zarówno w badaniach kohortowych i metaanalizach. Karmienie piersią Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Płodność W badaniach toksyczności reprodukcyjnej obserwowano dowody na zmniejszenie płodności u szczurów.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia działań niepożądanych, w tym zmęczenia, podczas leczenia produktem Viramune. Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas jazdy samochodem lub obsługi maszyn. Jeśli pacjent odczuwa zmęczenie, powinien unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, w tym prowadzenia pojazdu i obsługiwania maszyn.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa stosowania Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi ze stosowaniem produktu Viramune, występującymi we wszystkich badaniach klinicznych, były: wysypka, reakcje alergiczne, zapalenie wątroby, nieprawidłowe wyniki testów wątrobowych, nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, zmęczenie, gorączka, ból głowy i bóle mięśni. Doświadczenia w stosowaniu leku po jego dopuszczeniu do obrotu wykazały, że do najcięższych objawów niepożądanych należą zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka, ciężkie zapalenie wątroby, niewydolność wątroby oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, charakteryzujące się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływ na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny wymagający ścisłej kontroli (patrz punkt 4.4 ). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Zanotowano następujące działania niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem produktu Viramune. Częstość ich występowania oszacowano na podstawie wyników badań klinicznych dla przypadków uznanych za powiązane z leczeniem produktem Viramune. Częstość występowania określono się za pomocą konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często granulocytopenia Niezbyt często niedokrwistość Zaburzenia układu immunologicznego Często nadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka) Niezbyt często reakcje anafilaktyczne Rzadko: reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi Zaburzenia układu nerwowego Często bóle głowy Zaburzenia żołądka i jelit Często nudności, wymioty, ból brzucha, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często zapalenie wątroby (w tym ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność) (1,9%) Niezbyt często żółtaczka Rzadko piorunujące zapalenie wątroby (mogące prowadzić do zgonu) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często wysypka (12,5%) Niezbyt często zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (mogące prowadzić do zgodnu) (0,2%), obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często bóle mięśni, bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często gorączka, zmęczenie Badania laboratoryjne Często nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, aminotransferaz, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy, enzymów wątrobowych; hipertransaminazemia) Niezbyt często zmniejszenie stężenia fosforu we krwi; podwyższone ciśnienie krwi Opis wybranych działań niepożądanych W badaniu 1100.1090, z którego otrzymano większość zgłoszeń działań niepożądanych (n=28), częstość występowania granulocytopenii u pacjentów przyjmujących placebo (3,3%) była większa niż u pacjentów przyjmujących newirapinę (2,5%).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Reakcję anafilaktyczną zidentyfikowano w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, lecz nie była ona obserwowana w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych. Częstość występowania oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych uwzględniających całkowitą liczbę pacjentów leczonych newirapiną w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n=2718). Zmniejszenie stężenia fosforu we krwi i podwyższone ciśnienie krwi obserwowano w badaniach klinicznych, w których jedocześnie podawano tenofowir i emtrycytabinę. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). W przypadku zastosowania newirapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zanotowano również następujące działania niepożądane: zapalenie trzustki, neuropatię obwodową, małopłytkowość.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Te działania niepożądane są najczęściej związane z zastosowaniem innych preparatów przeciwretrowirusowych i mogą występować, gdy newirapina jest stosowana razem z innymi lekami; jest jednak mało prawdopodobne, aby mogły być wywoływane przez newirapinę. Rzadko opisywano zespoły niewydolności wątroby i nerek. U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Skóra i tkanki podskórne Głównym objawem klinicznym działania toksycznego newirapiny jest wysypka pojawiająca się u 12,5% pacjentów objętych wielolekowymi programami leczenia w badaniach kontrolowanych. Wysypki są zazwyczaj łagodne lub o umiarkowanym nasileniu, z plamkowo-grudkowymi rumieniowymi wykwitami, ze świądem lub bez świądu, zlokalizowane na tułowiu, twarzy lub kończynach. Zanotowano przypadki reakcji nadwrażliwości (anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Wysypki występują jako pojedynczy objaw lub jako reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, charakteryzującymi się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawowe i mięśniowe, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek. Wśród pacjentów leczonych newirapiną pojawiły się przypadki ciężkich lub zagrażających życiu reakcji skórnych w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN). Opisano przypadki zgonów w przebiegu zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka i reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi. Większość ciężkich wysypek wystąpiło w pierwszych 6 tygodniach leczenia i kilku pacjentów wymagało hospitalizacji, a jeden interwencji chirurgicznej (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Wątroba i drogi żółciowe Najczęściej obserwowane nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych: podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby, w tym AlAT, AspAT, GGTP, bilirubiny całkowitej i fosfatazy zasadowej. Najczęściej pojawiało się bezobjawowo przebiegające zwiększenie aktywności GGTP. Zanotowano przypadki żółtaczki. Wśród pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki zapalenia wątroby (ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność, w tym zgon w przebiegu piorunującego zapalenia wątroby). Najlepszym czynnikiem prognostycznym wystąpienia poważnego uszkodzenia wątroby były podwyższone wartości wyników testów czynnościowych wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia to okres krytyczny, kiedy wymagane jest ścisłe monitorowanie (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Na podstawie badania klinicznego z udziałem 361 dzieci, z których większość otrzymywała leczenie skojarzone z ZDV i (lub) ddI, można stwierdzić, że najczęściej występujące działania niepożądane związane z przyjmowaniem newirapiny są podobne do występujących u pacjentów dorosłych.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Działania niepożądane
    Granulocytopenia, u dzieci występuje częściej. W otwartym badaniu klinicznym (ACTG 180) granulocytopenia, oceniona jako związana z leczeniem, występowała u 5/37 (13,5%) pacjentów. W podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (ACTG 245) częstość występowania ciężkiej granulocytopenii związanej z leczeniem wynosiła 5/305 (1,6%). W tej populacji zanotowano pojedyncze przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub zespołu Stevensa- Johnsona z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie istnieje antidotum w przypadku przedawkowania newirapiny. Zanotowano przypadki przedawkowania preparatu Viramune po przyjęciu dawek 800 do 6000 mg na dobę przez okres 15 dni. U pacjentów wystąpiły: obrzęki, rumień guzowaty, zmęczenie, gorączka, ból głowy, bezsenność, nudności, nacieki w płucach, wysypka, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferaz i zmniejszenie masy ciała. Wszystkie powyższe objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia newirapiną. Dzieci i młodzież Opisano jeden przypadek znacznego nieumyślnego przedawkowania u noworodka. Przyjęta dawka była 40-krotnie większa niż zalecana dawka 2 mg/kg mc./dobę. Obserwowano łagodną neutropenię i hiperlaktatemia, które ustąpiły samoistnie w ciągu jednego tygodnia bez powikłań klinicznych. Po jednym roku rozwój dziecka był prawidłowy.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, kod ATC: J05AG01 Mechanizm działania Newirapina jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Newirapina jest niekompetyncyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1, jednak nie wykazuje biologicznie znaczącej aktywności hamowania odwrotnej transkryptazy HIV-2 lub eukariotycznych polimeraz DNA α, β, γ i δ. Działanie przeciwwirusowe in vitro W badaniach 293 komórek nerkowych z ludzkiego zarodka mediana wartości EC 50 (stężenie 50% hamowania) newirapiny wynosiła 63 nM w stosunku do izolowanych linii z grupy M HIV-1 z kladów A, B, C, D, F, G, i H oraz krążących postaci rekombinowanych (ang. circulating recombinant forms – CRF), CRF01_AE, CRF02_AG oraz CRF12_BF. W grupie 2923 izolowanych klinicznie linii przeważnie z grupy B HIV-1 średnia wartość EC 50 wynosiła 90 nM.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Porównywalne wartości EC 50 uzyskiwano w badaniu aktywności przeciwwirusowej newirapiny w komórkach jednojądrzastych z krwi obwodowej, komórkach makrofagów i na linii komórek limfoblastoidalnych. Newirapina nie wykazywała aktywności przeciwwirusowej w stosunku do izolowanych linii z grup O HIV-1 i HIV-2 w hodowli komórkowej. Newirapina w skojarzeniu z efawirenzem wykazywała silne działanie antagonistyczne przeciw-HIV-1 in vitro (patrz punkt 4.5). Działanie to było addytywne w stosunku do działania antagonistycznego inhibitora proteazy rytonawiru lub do inhibitora fuzji enfuwirtydu. Newirapina wykazywała działanie przeciw-HIV-1 od addytywnego do synergicznego w skojarzeniu z inhibitorami proteazy amprenawirem, atazanawirem, indynawirem, lopinawirem, sakwinawirem oraz typranawirem oraz z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): abakawirem, dydanozyną, emtricytabiną, lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem oraz zydowudyną.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Aktywność anty-HIV-1 newirapiny była antagonizowana in vitro przez produkt leczniczy przeciw-HBV adefowir oraz przez produkt leczniczy przeciw-HCV rybawirynę. Oporność In vitro wyizolowano wirusy HIV o zmniejszonej wrażliwości (100-250-krotnie) na newirapinę w hodowli komórkowej. Analiza genotypowa wykazała mutacje Y181C i (lub) V106A HIV-1 RT w zależności od szczepu wirusa i badanej linii komórkowej. Czas do wystąpienia oporności na newirapinę w hodowli komórkowej nie zmieniał się po podaniu newirapiny w skojarzeniu z kilkoma innymi lekami z grupy NNRTI. Analiza genotypowa wirusa izolowanego od pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi z niepowodzeniem wirusologicznym (n=71) po podawaniu newirapiny raz na dobę (n=25) lub dwa razy na dobę (n=46) w skojarzeniu z lamiwudyną i stawudyną przez 48 tygodni wykazała, że izolowane szczepy od odpowiednio 8 z 25 i 23 z 46 pacjentów zawierały jedną lub więcej z następujących substytucji związanych z opornością na leki NNRTI: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L i M230L.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oporność krzyżowa In vitro obserwowano szybkie pojawianie się szczepów wirusa HIV, wykazujących oporność krzyżową na leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Oczekuje się występowania oporności krzyżowej na efawirenz po niepowodzeniu wirusologicznym po leczeniu newirapiną. W zależności od wyników badania oporności, w następnej kolejności można zastosować schemat leczenia z etrawiryną. Występowanie oporności krzyżowej pomiędzy newirapiną a którymś z leków z grupy inhibitorów proteazy HIV, inhibitorów integrazy HIV lub inhibitorami wnikania HIV jest mało prawdopodobne, ze względu na zaangażowanie różnych enzymów docelowych. Podobnie potencjał występowania oporności krzyżowej pomiędzy newirapiną a lekami z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy jest niski, ponieważ cząsteczki mają różne miejsca wiązania na enzymie odwrotnej transkryptazy.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wyniki badań klinicznych Działanie produktu Viramune oceniano zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i leczonych. Badanie u pacjentów wcześniej nieleczonych Badanie 2NN Podwójne badanie inhibitorów nienukleozydowych 2 NN było randomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniem prospektywnym porównującym preparat zawierający substancję z grupy NNRTI - newirapinę, efawirenz oraz oba produkty lecznicze podawane jednocześnie. 1216 pacjentów nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi z początkowym mianem w osoczu HIV-1 RNA > 5000 kopii/ml przypisano do grupy otrzymującej produkt Viramune 400 mg raz na dobę, Viramune 200 mg dwa razy na dobę, efawirenz 600 mg raz na dobę lub Viramune (400 mg) i efawirenz (800 mg) raz na dobę oraz stawudynę i lamiwudynę przez 48 tygodni. Pierwszorzędowy punkt końcowy, niepowodzenie leczenia, zdefiniowano jako obniżenie o mniej niż 1 log 10 miana HIV-1 RNA w osoczu w ciągu pierwszych 12 tygodni, lub dwa kolejne pomiary ponad 50 kopii/ml od 24 tygodnia, lub progresja choroby.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana wieku pacjentów wynosiła 34 lata; około 64% pacjentów było płci męskiej; mediana liczby komórek CD4 wynosiła 170 i 190 komórek/mm 3 odpowiednio w grupie otrzymującej produkt Viramune dwa razy na dobę oraz w grupie otrzymującej efawirenz. Pomiędzy grupami nie występowały znaczące różnice pod względem charakterystyki demograficznej i wyjściowej. Porównanie ustalonych wcześniej parametrów skuteczności pomiędzy grupą otrzymującą produkt Viramune dwa razy na dobę oraz grupą otrzymującą efawirenz. Schemat leczenia newirapiną dwa razy na dobę oraz schemat leczenia efawirenzem nie różniły się znacząco (p=0,091) pod względem skuteczności mierzonej niepowodzeniem leczenia lub. jakimkolwiek składnikiem niepowodzenia leczenia, w tym niepowodzenia wirusologicznego. Jednoczesne stosowanie newirapiny (400 mg) i efawirenzu (800 mg) było związane z największą częstością występowania działań niepożądanych oraz największym odsetkiem niepowodzeń leczenia (53,1%).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponieważ schemat terapeutyczny newirapina + efawirenz nie był związany z dodatkową skutecznością i powodował więcej działań niepożądanych niż każdy z tych produktów leczniczych oddzielnie, stosowanie tego schematu terapeutycznego nie jest zalecane. U 20% pacjentów przyjmujących newirapinę dwa razy na dobę oraz u 18% pacjentów przyjmujących efawirenz występowało co najmniej jedno działanie niepożądane 3 lub 4 stopnia. Zapalenie wątroby zgłaszane jako działanie niepożądane występowało odpowiednio u 10 (2,6%) oraz 2 (0,5%) pacjentów przyjmujących newirapinę dwa razy na dobę i efawirenz. Odsetek pacjentów, u których wystąpiła co najmniej jedna toksyczność wątroby potwierdzona laboratoryjnie 3 lub 4 stopnia, wynosił 8,3% w przypadku pacjentów przyjmujących newirapinę dwa razy na dobę oraz 4,5% w przypadku efawirenzu.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Spośród pacjentów z toksycznością wątroby 3 lub 4 stopnia potwierdzoną laboratoryjnie, odsetek pacjentów z jednoczesnym zapaleniem wątroby typu B lub C wynosił 6,7% oraz 20,0% w grupie przyjmującej newirapinę dwa razy na dobę oraz 5,6% i 11,1% w grupie przyjmującej efawirenz. Trzyletnie badanie w okresie obserwacji 2NN Retrospektywne badanie wieloośrodkowe porównujące skuteczność przeciwwirusową produktu Viramune oraz efawirenz w ciągu 3 lat w skojarzeniu z stawudyną i lamiwudyną u pacjentów w badaniu 2NN od 49. do 144. tygodnia. Pacjenci, którzy uczestniczyli w badaniu 2NN i byli aktywnie obserwowani w 48. tygodniu, po zakończeniu badania oraz byli nadal leczeni w przychodni ośrodka prowadzącego badanie, byli proszeni o udział w tym badaniu. Pierwszorzędowe punkty końcowe (odsetek pacjentów z niepowodzeniem leczenia) oraz drugorzędowe punkty końcowe badania, jak również leczenie podstawowe były podobne do oryginalnego badania 2NN.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tym badaniu udokumentowano trwałą odpowiedź na produkt Viramune przez co najmniej trzy lata oraz równoważność w zakresie 10% pomiędzy produktem Viramune 200 mg dwa razy na dobę a efawirenzem pod względem niepowodzenia leczenia. Zarówno pierwszorzędowe (p=0,92) jak i drugorzędowe punkty końcowe nie wykazywały statystycznie znaczących różnic pomiędzy lekiem efawirenzem a produktem Viramune 200 mg dwa razy na dobę. Badanie pacjentów leczonych lekami przeciwretrowirusowymi Badanie NEFA Badanie NEFA jest kontrolowanym, prospektywnym i randomizowanym badaniem klinicznym oceniającym opcje terapeutyczne u pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia oparty na inhibitorze proteazy z niewykrywalnym obciążeniem na produkt Viramune, efawirenz lub abakawir. W badaniu przypisano losowo 460 dorosłych, którzy przyjmowali dwa nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy oraz co najmniej jeden inhibitor proteazy (PI) oraz, u których stężenie HIV-1 RNA w osoczu było mniejsze niż 200 kopii/ml przez co najmniej ostatnie sześć miesięcy i zmieniono lek z PI na produkt Viramune (155 pacjentów), efawirenz (156) lub abakawir (149).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pierwszorzędowym punktem końcowym był zgon, progresja do AIDS lub zwiększenie stężenia HIV-1 RNA do 200 kopii lub więcej na ml. Po 12 miesiącach estymator Kaplana–Meiera prawdopodobieństwa osiągnięcia punktu końcowego wynosiły 10% w grupie otrzymującej Viramune, 6% w grupie otrzymującej efawirenz oraz 13% w grupie otrzymującej abakawir (p=0,10 według analizy intention-to-treat). Całkowita częstość występowania działań niepożądanych była znacząco mniejsza (61 pacjentów lub 41%) w grupie przyjmującej abacawir w porównaniu z grupą przyjmującą newirapinę (83 pacjentów lub 54%) lub efawirenz (89 pacjentów lub 57%). Odstawienie produktu leczniczego z powodu działań niepożądanych było konieczne u znacząco mniejszej liczby pacjentów przyjmujących abacawir (9 pacjentów lub 6%) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi newirapinę (26 pacjentów lub 17%) lub efawirenz (27 pacjentów lub 17%).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Okołoporodowe przeniesienie wirusa Przeprowadzono liczne badania oceniające wpływ stosowania produktu Viramune na okołoporodowe przeniesienie wirusa, gdzie szczególnie ważne było badanie HIVNET 012. Wykazało ono znaczące zmniejszenie ryzyka przeniesienia wirusa po zastosowaniu pojedynczej dawki newirapiny (13,1% (n=310)) w grupie stosującej Viramune, w porównaniu do 25,1% (n=308) w grupie zydowudyny podawanej bardzo krótko (p=0,00063). Monoterapia z zastosowaniem produktu Viramune jest związana z rozwojem oporności na NNRTI. Pojedyncza dawka newirapiny podana matkom lub niemowlętom może prowadzić do zmniejszenia skuteczności, jeśli schemat leczenia zakażenia wirusem HIV z zastosowaniem newirapiny zostanie wprowadzony u tych pacjentów w ciągu 6 miesięcy lub wcześniej. Jednoczesne zastosowanie jakichkolwiek leków przeciwretrowirusowych z pojedynczą dawką newirapiny spowalnia wystąpienie oporności na newirapinę.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Jeśli dostępne są inne leki przeciwretrowirusowe, pojedynczą dawkę produktu Viramune należy stosować w skojarzeniu z innymi skutecznymi lekami przeciwretrowirusowymi (jak zaleca się w międzynarodowych wytycznych). Znaczenie kliniczne powyższych danych w populacjach europejskich nie zostało ustalone. Ponadto, jeśli produkt Viramune jest stosowany w pojedynczej dawce w celu zapobiegnięcia przeniesieniu zakażenia wirusem HIV-1 z matki na dziecko nie można wykluczyć ryzyka hepatotoksyczności u matki i dziecka. Dzieci i młodzież Wyniki 48-tygodniowej analizy badania BI 1100.1368 przeprowadzonego w Południowej Afryce potwierdziły, że newirapina w dawkach 4/7 mg/kg mc. oraz 150 mg/m 2 pc. była dobrze tolerowana i skuteczna w leczeniu przeciwretrowirusowym u nieleczonych wcześniej dzieci i młodzieży. Po 48 tygodniu obserwowano znaczącą poprawę pod względem odsetka komórek CD4+ w obu leczonych grupach. Ponadto oba schematy dawkowania były skuteczne w zmniejszaniu miana wirusa.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W tym 48- tygodniowym badaniu nie obserwowano żadnych nieoczekiwanych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania w żadnej z leczonych grup.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wykazano, że tabletki oraz zawiesina doustna Viramune są porównywalne pod względem biodostępności oraz mogą być stosowane zamiennie w dawkach do 200 mg. Wchłanianie : Newirapina ulega szybkiemu wchłanianiu po podaniu doustnym (>90%) u zdrowych ochotników i dorosłych z zakażeniem wirusem HIV-1. Całkowita biodostępność u 12 zdrowych dorosłych po podaniu pojedynczej dawki wyniosła 93  9% (średnie SD) dla tabletek 50 mg i 91  8% dla roztworu doustnego. Po podaniu pojedynczej dawki 200 mg newirapiny maksymalne stężenie w osoczu wynoszące 2  0,4 μg/ml (7,5 μM) było osiągane po 4 godzinach. W wyniku podania wielokrotnego maksymalne stężenia newirapiny zwiększały się liniowo w zakresie dawek 200 do 400 mg/dobę. Z doniesień literaturowych wynika, że u 20 pacjentów zarażonych HIV po podaniu leku w dawce 200 mg/dobę, stężenie maksymalne newirapiny w stanie równowagi wynosiło 5,74 μg/ml (5,00-7,44) i stężenie minimalne 3,73 μg/ml (3,20-5,08), przy wartości AUC 109,0 h·μg/ml (96,0- 143,5).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Inne publikowane dane potwierdzają te wnioski. Długotrwała skuteczność jest bardziej prawdopodobna u pacjentów, u których stężenie newirapiny nie jest mniejsze niż 3,5 μg/ml. Dystrybucja : Newirapina ma charakter lipofilowy i jest w zasadzie niezjonizowana w fizjologicznym zakresie pH. W następstwie podania dożylnego zdrowym dorosłym, objętość dystrybucji (V d ) newirapiny wynosiła 1,21  0,09 l/kg, wskazując na szeroką dystrubucję w tkankach człowieka. Newirapina łatwo przenika przez łożysko i jest wykrywana w mleku matki. Newirapina w ok. 60% wiąże się z białkami osocza krwi przy stężeniach w osoczu w zakresie 1-10 μg/ml. Stężenia newirapiny w płynie mózgowo-rdzeniowym człowieka (n=6) wynosiły 45% (  5%) stężeń w osoczu; stosunek ten równa się w przybliżeniu frakcji nie związanej z białkami osocza.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm i eliminacja : Badania in vivo u ludzi i in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały intensywną biotransformację newirapiny przy udziale cytochromu P450 (utlenianie), w wyniku której powstawało kilka metabolitów hydroksylowanych. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej sugerują, że w oksydacyjnym metabolizmie newirapiny biorą głównie udział izoenzymy cytochromu P450 z grupy CYP3A, choć i inne izoenzymy mogą odgrywać drugorzędną rolę. W badaniach oceniających zależność wydalania od masy ciała u ośmiu zdrowych ochotników - mężczyzn otrzymujących newirapinę w dawce 200 mg dwa razy na dobę do uzyskania stanu równowagi, a następnie pojedynczą dawkę 50 mg C 14 -newirapiny, wykryto około 91,4  10,5% znakowanej radioaktywnie dawki, z czego 81,3  11,1% odzyskano w moczu, stanowiącym główną drogę wydalania w porównaniu z 10,1  1,5% w kale.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ponad 80% radioaktywności stwierdzanej w moczu pochodziło z produktów sprzęgania hydroksylowanych metabolitów z kwasem glukuronowym. Tak więc metabolizm z udziałem cytochromu P450, sprzęganie z kwasem glukuronowym i wydalanie z moczem glukuronidów stanowią główną drogę biotransformacji i eliminacji newirapiny u ludzi. Jedynie mała frakcja (<5%) radioaktywności w moczu (co odpowiada <3% dawki całkowitej) pochodzi od związku macierzystego. Zatem wydalanie przez nerki odgrywa niewielką rolę w eliminacji związku macierzystego. Wykazano, że newirapina jest induktorem wątrobowych enzymów metabolizujących cytochromu P450. Farmakokinetyka autoindukcji charakteryzuje się w przybliżeniu 1,5-2-krotnym zwiększeniem klirensu newirapiny w czasie terapii prowadzonej od pojedynczej dawki do dawki 200-400 mg/dobę podawanej przez 2-4 tygodnie.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Autoindukcja wyraża się także równoczesnym skróceniem okresu półtrwania w fazie eliminacji newirapiny w osoczu z około 45 godzin (pojedyncza dawka) do około 25-30 godzin po wielokrotnym podaniu 200-400 mg/dobę. Zaburzenia czynności nerek: Przeprowadzono badania porównawcze farmakokinetyki newirapiny po podaniu pojedynczej dawki u 23 pacjentów z łagodnymi (50 < Cl kr < 80 ml/min), umiarkowanymi (30 < Cl kr < 50 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl kr < 30 ml/min), z uszkodzeniem nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease ESRD) wymagającą dializowania, oraz u 8 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (Cl kr > 80 ml/min). Parametry farmakokinetyczne newirapiny nie zmieniły się w sposób istotny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi).
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jednakże u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, wymagającą dializowania, zanotowano zmniejszenie wartości AUC newirapiny o 43,5% w czasie tygodniowego stosowania. Wystąpiło też nagromadzenie hydroksylowych metabolitów newirapiny w osoczu krwi. Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują, że u pacjentów dializowanych, którzy są leczeni newirapiną, dodatkowe podawanie 200 mg produktu Viramune po każdej dializie pomaga zrównoważyć efekt dializy w odniesieniu do wartości klirensu newirapiny.U pacjentów, u których klirens kreatyniny jest  20 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawki newirapiny. Zaburzenia czynności wątroby : Przeprowadzono badanie w stanie równowagi porównujące 46 pacjentów z: łagodnym (n=17: punktacja wg skali Ishaka 1-2), umiarkowanym (n=20; punktacja wg skali Ishaka 3-4) lub ciężkim (n=9; punktacja wg skali Ishaka 5-6, grupa A wg klasyfikacji Child-Pugh A u 8 pacjentów, 1 pacjenta nie dotyczyła klasyfikacja Child-Pugh) zwłóknieniem wątroby jako miarą niewydolności tego narządu.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjenci objęci badaniem otrzymywali leczenie przeciwretrowirusowe obejmujące podawanie produktu Viramune 200 mg dwa razy na dobę przez co najmniej 6 tygodni przed pobraniem próbek do badań farmakokinetycznych, przy czym mediana czasu trwania ich leczenia wynosiła 3,4 roku. W badaniu tym nie stwierdzono zmian dystrybucji farmakokinetycznej newirapiny podawanej w dawkach wielokrotnych i jej pięciu utlenionych metabolitów. Jednak u około 15% pacjentów ze zwłóknieniem wątroby, minimalne wartości stężenia newirapiny po jej podaniu wynosiły powyżej 9000 ng/ml (były dwukrotnie większe od zazwyczaj stwierdzanych wartości stężenia minimalnego). Pacjenci z niewydolnością wątroby powinni być poddawani starannej obserwacji pod względem objawów toksyczności wywoływanych przez produkt leczniczy. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym podawanie 200 mg newirapiny w pojedynczej dawce u pacjentów niezakażonych wirusem HIV z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (grupa A wg klasyfikacji Child-Pugh: n=6; grupa B wg klasyfikacji Child-Pugh: n=4) zaobserwowano istotne zwiększenie AUC newirapiny u jednego z pacjentów z niewydolnością wątroby grupy B wg klasyfikacji Child-Pugh, z wodobrzuszem.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Sugeruje to, że pacjenci z pogarszającą się czynnością wątroby i wodobrzuszem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko kumulacji newirapiny w krążeniu ogólnym. Ze względu na to, że podczas wielokrotnego dawkowania newirapina indukuje swój własny metabolizm, to badanie obejmujące stosowanie pojedynczej dawki może nie odzwierciedlać wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę w przypadku wielokrotnego dawkowania (patrz punkt 4.4). Płeć oraz pacjenci w podeszłym wieku W ramach międzynarodowego badania 2NN przeprowadzono badanie farmakokinetyki populacyjnej w podgrupie 1077 pacjentów, która obejmowała 391 kobiet. U kobiet stwierdzono o 13,8% mniejszy klirens newirapiny niż u mężczyzn. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie. Ponieważ ani masa ciała, ani wskaźnik masy ciała (BMI) nie wpływały na klirens newirapiny, wpływu płci nie można wyjaśnić wielkością ciała.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Farmakokinetyka newirapiny u pacjentów z zakażeniem HIV-1 nie zmienia się w zależności od wieku (zakres: od 19 do 68 lat) ani rasy (czarna, latynoska, kaukaska) pacjenta. Nie prowadzono oddzielnych badań newirapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Dzieci i młodzież Dane dotyczące farmakokinetyki newirapiny zostały pozyskane z dwóch głównych źródeł: 48- tygodniowego badania z udziałem dzieci w Południowej Afryce (BI 1100.1368) obejmującego 123 HIV-1 pozytywnych, nie leczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat; i zbiorczej analizy z pięciu protokołów badania klinicznego PACTG (ang. Paediatric AIDS Clinical Trials Group) obejmującego 495 pacjentów w wieku od 14 dni życia do 19 lat. Farmakokinetyczne dane uzyskane z badań z udziałem 33 pacjentów (w wieku 0,77-13,7 lat) w grupie o zwiększonej częstości pobierania próbek wykazały zwiększenie klirensu newirapiny wraz z wiekiem w sposób zgodny ze zwiększeniem powierzchni ciała.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dawkowanie newirapiny 150 mg/m 2 pc. BID (po dwutygodniowej przerwie 150 mg/m 2 pc. QD) powoduje średnie geometryczne lub średnie minimalne stężenia newirapiny pomiędzy 4-6 µg/ml (jak szacowane z danych dotyczących pacjentów dorosłych). Dodatkowo zaobserwowane minimalne stężenia newirapiny były porównywalne pomiędzy dwoma metodami. Zbiorcza analiza protokołów 245,356,366,377 i 403 badania klinicznego PACTG (ang. Paediatric AIDS Clinical Trials Group) pozwoliła na ocenę dzieci wieku poniżej 3 miesięcy (n=17) włączonych do badań PACTG. Zaobserwowane stężenie newirapiny w osoczu pozostawało w zakresie jaki występował u dorosłych i w grupie dzieci po ponownym podaniu, ale było bardziej zmienne pomiędzy pacjentami szczególnie w drugim miesiącu życia.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka, innego niż obserwowane w badaniach klinicznych. W badaniach rakotwórczości newirapina indukowała powstawanie guzów wątroby u szczurów i myszy. Wspomniane wyniki związane są najprawdopodobniej z faktem, iż newirapina jest silnym induktorem enzymów wątrobowych, nie zaś z działaniem genotoksycznym.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza (w postaci jednowodnej) Powidon K25 Karboksymetyloskrobia sodowa Krzemionka koloidalna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie przeznaczone do rozpoczęcia leczenia: Blistry z folii polichlorek winylu (PVC)/Aluminium. (7 tabletek w bistrze). Opakownia kartonowe zawierają 2 blistry (14 tabletek). Opakowanie do leczenia podtrzymującego: Blistry z folii polichlorek winylu (PVC)/Aluminium. (10 tabletek w blistrze). Opakowania kartonowe zawierają 6 lub 12 blistrów (60 lub 120 tabletek). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Viramune, tabletki, 200 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczace usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Nevirapine Accord, 400 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 400 mg newirapiny (w postaci newirapiny bezwodnej). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: każda tabletka o przedłużonym uwalnianiu zawiera 375 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnainiu. Nevirapine Accord to białe lub prawie białe, owalne, obustronnie wypukłe tabletki o przedłużonym uwalniniu o przybliżonych wymiarach 19,2 mm długości i 9,3 mm szerokości, z wytłoczonym oznakowaniem „H” na jednej stronie i „N1” na drugiej. Tabletki nie należy dzielić.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Newirapina jest wskazana w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi u zakażonych wirusem HIV-1 młodzieży i dzieci w wieku trzech lat i starszych, będących w stanie połykać tabletki (patrz punkt 4.2). Nie należy podawać produktu Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu podczas 14-dniowej fazy wstępnej u pacjentów rozpoczynających leczenie newirapiną. Należy podawać newirapinę w innych postaciach np. w tabletkach o natychmiastowym uwalnianiu lub w zawiesinie doustnej, należy sprawdzić ich dostępność (patrz punkt 4.2). W większości przypadków newirapinę stosowano z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs). Wybór kolejnej terapii po stosowaniu newirapiny powinien być oparty na doświadczeniu klinicznym i wynikach badań oporności (patrz punkt 5.1).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Nevirapine Accord powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka dla pacjentów rozpoczynających leczenie newirapiną jest podanie jednej tabletki 200 mg o natychmiastowym uwalnianianiu raz na dobę przez pierwsze 14 dni (należy zastosować fazę wstępną leczenia, ponieważ stwierdzono, że zmniejsza to częstość występowania wysypki), następnie należy podać jedną tabletkę 400 mg o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę, w skojarzeniu z przynajmniej dwoma lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci przyjmujący newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę: Pacjenci przyjmujący aktualnie newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi mogą zmienić leczenie na produkt Nevirapine Accord 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi bez fazy wstępnej leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dawkowanie
    Produkt Nevirapine Accord należy podawać w skojarzeniu z co najmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi. W przypadku leków stosowanych w skojarzeniu należy przestrzegać zaleceń producentów odnośnie dawkowania. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki leku upłynęło mniej niż 12 godzin, należy jak najszybciej przyjąć dawkę leku. Jeśli od wyznaczonej godziny przyjęcia pominiętej dawki upłynęło ponad 12 godzin, pacjent powinien przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Dzieci i młodzież Dzieci w wieku 3 lat i starsze oraz młodzież Według zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci i młodzieży, produkt Nevirapine Accord 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu może być przyjmowany wg schematu dawkowania dla pacjentów dorosłych również przez dzieci: • w wieku ≥ 8 lat i masie ciała ≥ 43,8 kg lub • w wieku < 8 lat i masie ciała ≥ 25 kg lub • których powierzchnia ciała, obliczana według wzoru Mostellera wynosi ≥ 1,17 m 2 .
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dawkowanie
    Dla dzieci w wieku powyżej 3 lat i starszych są tabletki o przedłużonym uwalnianiu 50 mg i 100 mg, należy sprzwdzić ich dostępność. Dzieci w wieku poniżej 3 lat Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Brak dostępnych danych. Dla pacjentów w wieku poniżej 3 lat i dla wszystkich pozostałych grup wiekowych należy sprawdzić dostępność leku w postaci o natychmiastowym uwalnianiu tj. w postaci zawiesiny doustnej (patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego). Uwagi dotyczące dawkowania Całkowita dawka dobowa w dowolnym momencie leczenia u wszystkich pacjentów nie powinna być większa niż 400 mg. Należy pouczyć pacjentów o konieczności przyjmowania produktu Nevirapine Accord codziennie, zgodnie z zaleceniami lekarza.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów, u których w okresie 14-dniowej fazy wstępnej stwierdzono wysypkę, nie należy rozpoczynać leczenia produktem Nevirapine Accord tabletki o przedłużonym uwalnianiu do momentu ustąpienia wysypki. Pojedyncze przypadki wysypki należy uważnie obserwować (patrz punkt 4.4). Schematu dawkowania newirapiny w postaci o natychmiastowym uwalnianiu o mocy 200 mg w okresie wstępnym raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni. Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności. Pacjenci, którzy przerwali stosowanie newirapiny na okres dłuższy niż 7 dni, powracając do leczenia muszą rozpocząć je od zalecanej dwutygodniowej fazy wstępnej stosując newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu. Mogą wystąpić objawy toksyczności wymagające przerwania stosowania produktu leczniczego Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dawkowanie
    Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań newirapiny z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów dorosłych z zaburzeniami czynności nerek wymagających dializy, zaleca się podawanie dodatkowej dawki 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu po każdej dializie. Pacjenci z Cl kr ≥ 20 ml/min nie wymagają dostosowania dawki, patrz punkt 5.2. U dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek poddawanych dializom zaleca się, aby po każdej dializie przyjmowali dodatkową dawkę newirapiny w postaci zawiesiny doustnej lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, odpowiadającą 50% zalecanej dawki dobowej newirapiny w postaci zawiesiny doustnej lub tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, co umożliwi wyrównanie działania dializy na klirens newirapiny.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dawkowanie
    Nie badano stosowania newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym działaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek; należy stosować newirapinę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Należy sprawdzić dostępność innych postaci farmaceutycznych. Zaburzenia czynności wątroby Newirapiny nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha, patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie badano stosowania newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby i należy stosować newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu. Należy sprawdzić dostępność innych odpowiednich postaci farmaceutycznych zawierających newirapinę. Sposób podawania Tabletki o przedłużonym uwalnianiu należy popijać płynem; tabletek nie należy kruszyć ani przeżuwać.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dawkowanie
    Produkt Nevirapine Accord można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u których na stałe przerwano podawanie produktu z powodu wysypki o dużym nasileniu, wysypki z towarzyszącymi objawami ogólnymi, reakcji nadwrażliwości lub klinicznych objawów zapalenia wątroby w wyniku działania newirapiny. Pacjenci z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha ) lub u pacjentów, u których wartość AspAT lub AlAT przewyższa 5-krotnie górną granicę normy, dopóki wartość AspAT lub AlAT nie ustabilizuje się na poziomie mniejszym niż 5-krotna wartość górnej granicy normy. Ponowne rozpoczęcie podawania produktu pacjentom, u których wartość AspAT lub AlAT podczas leczenia newirapiną przekraczała 5–krotnie górną granicę normy i u których wystąpił nawrót zaburzeń czynności wątroby po ponownym podaniu newirapiny (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Przeciwwskazania
    Podawanie jednocześnie z ziołowymi preparatami zawierającymi ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia newirapiny w osoczu i osłabienia jej działania klinicznego (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Nevirapine Accord należy stosować z przynajmniej dwoma innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 5.1). Ponieważ wykazano, że monoterapia lekiem przeciwretrowirusowym prowadzi do powstawania oporności wirusa, produktu Nevirapine Accord nie należy stosować jako jedynego leku przeciwretrowirusowego. Pierwsze 18 tygodni leczenia newirapiną stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają ścisłego nadzoru w celu wykluczenia możliwości wystąpienia ciężkich i mogących stanowić zagrożenie dla życia reakcji skórnych (w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS) i martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka (TEN)) i ciężkiego zapalenia lub niewydolności wątroby. Największe ryzyko wystąpienia reakcji wątrobowych i skórnych występuje w czasie pierwszych 6. tygodni leczenia.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednakże ryzyko jakichkolwiek zdarzeń ze strony wątroby utrzymuje się również po tym okresie i należy utrzymać kontrolę w regularnych odstępach czasu. Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 (>250/mm 3 u dorosłych kobiet i >400/mm 3 u dorosłych mężczyzn) na początku leczenia newirapiną wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby, jeśli na początku leczenia newirapiną u pacjenta stwierdza się w osoczu RNA wirusa HIV-1 w stężeniu ≥50 kopii/ml. Ponieważ w kontrolowanych i niekontrolowanych badaniach zaobserwowano występowanie poważnej i zagrażającej życiu hepatotoksyczności, głównie u pacjentów z mianem wirusa HIV-1 w osoczu wynoszącym 50 kopii/ml lub więcej, nie należy rozpoczynać leczenia newirapiną u dorosłych kobiet z liczbą limfocytów CD4 większą niż 250 komórek/mm 3 i dorosłych mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 większą niż 400 komórek/mm 3 , u których w osoczu stwierdza się RNA wirusa HIV-1, chyba że korzyści przeważają nad zagrożeniami.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W niektórych przypadkach, uszkodzenie wątroby postępuje mimo przerwania leczenia. Pacjenci u których rozwijają się objawy przedmiotowe i podmiotowe zapalenia wątroby, ciężkich reakcji skórnych lub reakcji nadwrażliwości muszą przerwać leczenie newirapiną i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. Newirapiny nie wolno ponownie stosować, jeśli po zastosowaniu tego produktu wystąpiły ciężkie reakcje dotyczące wątroby, skóry lub reakcje nadwrażliwości (patrz punkt 4.3). Należy ściśle przestrzegać dawkowania, zwłaszcza w trakcie 14-dniowej fazy wstępnej (patrz punkt 4.2). Reakcje skórne Ciężkie i zagrażające życiu reakcje skórne, włącznie z przypadkami śmiertelnymi, występowały u pacjentów leczonych newirapiną, głównie w okresie pierwszych 6. tygodni leczenia. Należały do nich przypadki zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz reakcji nadwrażliwości z wysypką, objawami ogólnymi i wpływem na narządy wewnętrzne. Podczas pierwszych 18.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    tygodni leczenie pacjentów należy prowadzić pod intensywnym nadzorem. Pacjentów należy uważnie obserwować w przypadku wystąpienia pojedynczych przypadków wysypki. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne (takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów lub ogólne złe samopoczucie), w tym zespół Stevensa-Johnsona lub martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Należy na stałe przerwać podawanie newirapiny u każdego pacjenta, u którego wystąpi reakcja nadwrażliwości (charakteryzująca się wysypką z objawami ogólnymi, oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zaburzenia, takie jak zapalenie wątroby, eozynofilia, granulocytopenia i zaburzenia czynności nerek), patrz punkt 4.4.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Podawanie newirapiny w dawkach większych niż zalecane może zwiększać częstość występowania i nasilenie reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno- rozpływna naskórka. U pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje dotyczące wątroby zgłaszano występowanie rozpadu mięśni prążkowanych (rabdomioliza). Jednoczesne podawanie prednizonu (40 mg na dobę w czasie pierwszych 14 dni podawania newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu) nie powodowało zmniejszenia częstości występowania wysypki spowodowanej newirapiną i może być związane ze zwiększeniem częstości występowania i nasilenia wysypki podczas pierwszych 6 tygodni leczenia newirapiną. Niektóre czynniki ryzyka sprzyjające występowaniu ciężkich reakcji skórnych zostały zidentyfikowane, są to m.in.: nieprzestrzeganie początkowego dawkowania 200 mg w fazie wstępnej oraz długi okres pomiędzy wystąpieniem pierwszych objawów i konsultacją lekarza.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wydaje się, że kobiety są bardziej niż mężczyźni narażone na występowanie wysypki podczas stosowania schematu leczenia zawierającego newirapinę bądź bez newirapiny. Pacjenci powinni być poinformowani, że głównym objawem toksyczności newirapiny jest wysypka. Należy im zalecić, by w przypadku pojawienia się jakiejkolwiek wysypki natychmiast poinformowali o tym lekarza prowadzącego. Większość zmian skórnych związanych z podawaniem newirapiny pojawia się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Z tego względu w tym okresie pacjenci muszą być uważnie monitorowani, czy nie występuje u nich wysypka. Należy pouczyć pacjentów, aby nie rozpoczynali przyjmowania produktu Nevirapine Accord tabletki o przedłużonym uwalnianiu do czasu ustąpienia wysypki, która wystąpiła podczas 14-dniowego okresu wstępnego leczenia newirapiną w postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Schematu dawkowania newirapiną 200 mg tabletki o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę nie należy stosować dłużej niż przez 28 dni.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Po tym okresie należy podać alternatywny lek, w związku z możliwym ryzykiem niewystarczającej ekspozycji i oporności. Wszyscy pacjenci, u których wystąpi ciężka wysypka lub wysypka, której towarzyszą objawy ogólne, takie jak gorączka, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęki twarzy, bóle mięśni lub stawów, lub ogólne złe samopoczucie, powinni przerwać stosowanie produktu leczniczego i niezwłocznie poddać się ocenie lekarskiej. U tych pacjentów nie wolno wznawiać leczenia newirapiną. U pacjentów, u których wystąpi wysypka związana ze stosowaniem newirapiny, należy wykonać badania czynności wątroby. U pacjentów, u których parametry czynności wątroby są umiarkowanie lub znacznie zwiększone (AspAT lub AlAT przekracza górną granicę normy więcej niż 5-krotnie), należy przerwać leczenie newirapiną.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości charakteryzującej się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych, a także wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek, należy zaprzestać całkowicie leczenia newirapiną i nigdy nie wznawiać leczenia tym lekiem (patrz punkt 4.3). Reakcje ze strony wątroby U pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki ciężkiego i zagrażającego życiu toksycznego uszkodzenia wątroby, włącznie ze śmiertelnym piorunującym zapaleniem wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny, podczas którego pacjenci wymagają szczególnego nadzoru. Ryzyko wystąpienia reakcji ze strony wątroby jest największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia. Ryzyko występuje również po okresie krytycznym, dlatego pacjent powinien być poddawany okresowej kontroli w czasie całego okresu leczenia.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Rozpad mięśni prążkowanych był obserwowany u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły związane ze stosowaniem newirapiny reakcje skórne i (lub) reakcje ze strony wątroby. Zwiększone wartości AspAT lub AlAT więcej niż 2,5-krotnie w stosunku do górnej granicy normy i (lub) przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C w wywiadzie przed zastosowaniem schematu leczniczego przeciwretrowirusowego zawierającego newirapinę, są związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia objawów niepożądanych ze strony wątroby. Płeć żeńska i większa liczba limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną u pacjentów uprzednio nieleczonych wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych dotyczących wątroby. Retrospektywna analiza połączonych wyników badań klinicznych z zastosowaniem newirapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wykazała, że kobiety były narażone na trzykrotnie większe od mężczyzn ryzyko wystąpienia objawowych działań niepożądanych dotyczących wątroby, często z towarzyszącą wysypką (5,8% wobec 2,2%), natomiast uprzednio nieleczeni pacjenci obu płci z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i wyższą liczbą limfocytów CD4 na początku leczenia newirapiną byli narażeni na wyższe ryzyko objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby w przypadku zastosowania newirapiny.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W przeważającej mierze pacjenci z wiremią HIV-1 rzędu 50 kopii/ml i wyższą, kobiety z liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 250 komórek/mm 3 narażone były na 12-krotnie większe ryzyko wystąpienia objawowych zdarzeń niepożądanych dotyczących wątroby aniżeli kobiety z liczbą limfocytów CD4 poniżej 250 komórek/mm 3 (11,0% wobec 0,9%). Zwiększone ryzyko stwierdzono też u mężczyzn z wykrywalnym RNA wirusa HIV-1 w osoczu i liczbą limfocytów CD4 przekraczającą 400 komórek/mm 3 (6,3% wobec 1,2% u mężczyzn z liczbą limfocytów CD4 poniżej 400 komórek/mm 3 ). Wspomnianego zwiększonego ryzyka działań toksycznych zależnego od liczby limfocytów CD4 nie stwierdzono u pacjentów z niewykrywalną wiremią (czyli z wiremią poniżej 50 kopii/ml). Pacjentów należy poinformować, że reakcje ze strony wątroby są głównym objawem toksycznego działania newirapiny, wymagającym ścisłej kontroli lekarskiej w ciągu pierwszych 18 tygodni leczenia.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy ich także poinformować, że w przypadku wystąpienia objawów mogących sugerować zapalenie wątroby, powinni przerwać przyjmowanie newirapiny i bezzwłocznie poddać się ocenie lekarskiej, w tym wykonać testy czynności wątroby. Kontrola czynności wątroby Kliniczne testy chemiczne,w tym testy czynności wątroby, należy wykonać przed rozpoczęciem stosowania newirapiny oraz w odpowiednich odstępach czasu podczas leczenia. Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby były opisywane w przypadku leczenia newirapiną, w niektórych przypadkach już w trakcie pierwszych kilku tygodni leczenia. Bezobjawowe zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych jest często opisywane i nie zawsze stanowi przeciwwskazanie do stosowania newirapiny. Bezobjawowe zwiększenie aktywności GGTP nie jest przeciwwskazaniem do kontynuowania leczenia. Kontrola czynności wątroby powinna być przeprowadzana co dwa tygodnie w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, po trzecim miesiącu, a następnie w regularnych odstępach czasu.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy przeprowadzać kontrolne badania czynności wątroby, gdy u pacjenta wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe mogące wskazywać na zapalenie wątroby i (lub) reakcje nadwrażliwości. U pacjentów przyjmujących dotychczas newirapinę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę, u których zmieniono leczenie na produkt Nevirapine Accord o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę nie ma konieczności zmiany schematu monitorowania. Jeżeli przed rozpoczęciem leczenia lub w trakcie leczenia aktywność AspAT lub AlAT jest większa lub równa 2,5–krotnej wartości górnej granicy normy, należy częściej przeprowadzać badania kontrolne podczas regularnych wizyt. Newirapiny nie wolno podawać pacjentom, u których przed leczeniem aktywność AspAT lub AlAT była większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, dopóki wartości tych parametrów nie ustabilizują się poniżej 5-krotnej wartości górnej granicy normy (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Lekarze i pacjenci powinni zwracać uwagę na objawy zwiastujące zapalenie wątroby, takie jak brak apetytu, nudności, żółtaczka, bilirubinuria, jasne stolce, powiększenie lub tkliwość wątroby. Należy poinstruować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów. Jeżeli aktywność AspAT lub AlAT jest większa niż 5-krotna wartość górnej granicy normy, należy niezwłocznie zaprzestać stosowania newirapiny. Jeśli wartości AspAT lub AlAT wrócą do poziomu początkowego i jeśli u pacjenta nie wystąpią objawy zapalenia wątroby, wysypka, lub inne objawy świadczące o zaburzeniu czynności narządów, ponowne zastosowanie newirapiny jest w indywidualnych przypadkach możliwe, rozpoczynając dawkowanie produktem zawierającym newirapinę 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez 14 dni, a następnie produktem Nevirapine Accord 400 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W takich przypadkach należy częściej kontrolować czynność wątroby. Jeżeli nieprawidłowości w czynności wątroby nawrócą należy na stałe zrezygnować z podawania newirapiny. W przypadku stwierdzonego klinicznie zapalenia wątroby charakteryzującego się objawami, takimi jak brak łaknienia, nudności, wymioty, żółtaczka wraz z nieprawidłowymi wynikami badań laboratoryjnych (jak umiarkowane lub znaczne odchylenia w wynikach badań czynności wątroby (z wyjątkiem GGTP)), należy na stałe odstawić newirapinę. Nie wolno ponawiać prób podawania produktu Nevirapine Accord u pacjentów, u których przerwano leczenie z powodu zapalenia wątroby wywołanego newirapiną. Choroba wątroby Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność newirapiny nie zostały ustalone u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie newirapiny jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C wg klasyfikacji Childa-Pugha patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wyniki badań farmakokinetycznych sugerują konieczność zachowania ostrożności podczas podawania newirapiny pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B wg skali Childa-Pugha). Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C poddawani skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie zagrażających życiu działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednocześnie prowadzonego leczenia przeciwwirusowego w zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się również z odpowiednimi informacjami dotyczącymi zastosowanych produktów leczniczych. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby w wywiadzie, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej występują nieprawidłowości w czynności wątroby w czasie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i powinni oni być monitorowani zgodnie ze standardową procedurą.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli występuje pogorszenie choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Pozostałe ostrzeżenia Profilaktyka po ekspozycji: u osób niezakażonych wirusem HIV, lecz przyjmujących wielokrotne dawki newirapiny w profilaktyce po ekspozycji, (użycie poza zarejestrowanym wskazaniem), zanotowano ciężkie uszkodzenia wątroby, w tym niewydolność wątroby wymagającą przeszczepu. Nie prowadzono specjalnego badania dotyczącego stosowania newirapiny w profilaktyce po ekspozycji, w szczególności w aspekcie okresu trwania leczenia. W związku z tym, w takich przypadkach stosowanie leku nie jest zalecane. Leczenie skojarzone z newirapiną nie leczy zakażenia HIV–1; pacjenci mogą nadal odczuwać dolegliwości chorobowe związane z zaawansowanym zakażeniem HIV–1, w tym mogą u nich występować zakażenia wywołane drobnoustrojami oportunistycznymi.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Hormonalne metody kontroli urodzeń inne niż octan depomedroksyprogesteronu (DMPA) nie powinny być stosowane jako jedyna metoda antykoncepcji u kobiet przyjmujących Nevirapine Accord, gdyż newirapina może zmniejszać stężenie tych produktów leczniczych w osoczu. Z tego powodu, oraz w celu zmniejszenia ryzyka przenoszenia zakażenia wirusem HIV, zaleca się stosowanie mechanicznych środków antykoncepcyjnych (np. prezerwatyw). Dodatkowo, w sytuacji, gdy doustne środki antykoncepcyjne są stosowane w celu terapii hormonalnej, w trakcie przyjmowania newirapiny należy monitorować ich działanie terapeutyczne.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na związek z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. W badaniach klinicznych podawanie newirapiny było związane ze zwiększeniem stężenia HDL-cholesterolu oraz ogólną poprawą współczynnika cholesterolu całkowitego do HDLcholesterolu. Jednakże wobec braku specyficznych badań znaczenie kliniczne tych zmian nie jest znane.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Dodatkowo nie wykazano aby newirapina powodowała zaburzenia stężenia glukozy. Martwica kości: Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół reaktywacji immunologicznej: U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    combination antiretroviral therapy) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w warunkach reaktywacji immunologicznej; zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Dostępne dane farmakokinetyczne sugerują, że jednoczesne stosowanie ryfampicyny i newirapiny nie jest zalecane. Nie zaleca się też podawania produktu Nevirapine Accord z następującymi lekami: efawirenz, ketokonazol, delawirdyna, etrawiryna, rilpiwiryna, elwitegrawir (w skojarzeniu z kobicystatem), atazanawir (w skojarzeniu z rytonawirem), boceprewir; fosamprenawir (jeśli nie jest podawany jednocześnie z małą dawką rytonawiru) (patrz punkt 4.5). Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową, a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii. U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametry hematologiczne.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Laktoza: Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnaniu zawierają 398 mg laktozy w przeliczeniu na maksymalną zalecaną dawkę dobową. Pacjenci z rzadko występującymi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, np. galaktozemią, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Niektórzy pacjenci stosujący produkty lecznicze o podobnym składzie zgłaszali występowanie w kale pozostałości mogących przypominać nienaruszone tabletki. Na podstawie dotychczasowych danych nie wykazano wpływu takiego zdarzenia na odpowiedź terapeutyczną.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Poniższe dane otrzymano dla newirapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, ale oczekuje się, że dotyczą one wszystkich postaci do podawania. Newirapina jest induktorem izoenzymu CYP3A i potencjalnie CYP2B6, przy czym maksymalna indukcja występuje w ciągu 2–4 tygodni od rozpoczęcia leczenia wielodawkowego. Związki wykorzystujące ten szlak metaboliczny mogą wykazywać zmniejszone stężenia w osoczu w przypadku ich jednoczesnego stosowania z newirapiną. Zaleca się staranne monitorowanie skuteczności terapeutycznej produktów leczniczych metabolizowanych przez P450 podczas ich stosowania w skojarzeniu z newirapiną. Pokarm, leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające zasadowy związek buforowy nie wpływają na wchłanianie newirapiny. Dane dotyczące interakcji przedstawiono w postaci średniej geometrycznej z 90-procentowym przedziałem ufności (90% CI), o ile tylko dane te były dostępne.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    NW = niewykrywalne, ↑ = zwiększone, ↓ = zmniejszone, x = brak działania.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    Produkty lecznicze według obszarówterapeutycznychInterakcjaZalecenia dotyczące jednoczesnegopodawania
    LEKI PRZECIWZAKAŹNE
    Leki przeciwretrowirusowe
    NRTI
    Dydanozyna 100-150 mgAUC dydanozyny x 1,08 (0,92 -1,27)Dydanozynę i Nevirapine
    dwa razy na dobęCmin dydanozyny NWAccord można
    Cmax dydanozyny x 0,98 (0,79– 1,21)stosować jednocześnie bezzmiany dawkowania.
    EmtrycytabinaEmtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów ludzkiego CYP 450.Emtrycytabinę i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmianydawkowania.
    AbakawirW mikrosomach wątroby ludzkiejabakawir nie hamował aktywności izoenzymów cytochromu P450.Abakawir i Nevirapine Accordmożna stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.
    Lamiwudyna 150 mg dwaNie stwierdzono zmian pozornegoLamiwudynę i Nevirapine
    razy na dobęklirensu i objętości dystrybucjiAccord można stosować
    lamiwudyny, co sugeruje brakjednocześnie bez zmiany
    działania newirapiny indukującegodawkowania.
    klirens lamiwudyny.
    Stawudyna:AUC stawudyny x 0,96 (0,89–1,03)Stawudynę i Nevirapine
    30/40 mg dwa razy naCmin stawudyny NWAccord można stosować
    dobęCmax stawudyny x 0,94 (0,86–1,03)jednocześnie bez zmianydawkowania.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    Newirapina: stężenia leku okazały się niezmienione w porównaniu dokontroli historycznych.
    Tenofowir 300 mg na dobęPodczas jednoczesnego stosowania z newirapiną wartości stężenia tenofowiru w osoczu pozostają niezmienione.Jednoczesne stosowanie tenofowirunie wpływa na stężenie newirapiny w osoczu.Tenofowir i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.
    Zydowudyna 100-200 mg trzy razy na dobęAUC zydowudyny ↓ 0,72 (0,60–0,96) Cmin zydowudyny NWCmax zydowudyny ↓ 0,70 (0,49–1,04)Zydowudynę i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmianydawkowania.
    Newirapina: zydowudyna nie wywierała wpływu na farmakokinetykę newirapiny.Leczeniu zydowudyną często towarzyszy granulocytopenia. Z tego względu u pacjentów przyjmujących jednocześnie newirapinę i zydowudynę, szczególnie u dzieci i młodzieży, pacjentów przyjmujących większe dawki zydowudyny lub pacjentów z niską rezerwą szpikową,a zwłaszcza u osób w zaawansowanym stadium zakażenia HIV, występuje zwiększone ryzyko wystąpienia granulocytopenii. U tych pacjentów należy ściśle monitorować parametryhematologiczne.
    NNRTI
    Efawirenz 600 mg na dobęAUC efawirenzu ↓ 0,72 (0,66–0,86)Cmin efawirenzu ↓ 0,68 (0,65–0,81)Cmax efawirenzu ↓ 0,88 (0,77–1,01)Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu i produktu Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4), ponieważ jednoczesne podawanie tych lekówzwiększa toksyczność i nie prowadzi do poprawy skuteczności w porównaniu do stosowania każdego ztych NNRTI w monoterapii. (wyniki badania 2NN, patrz punkt 5.1, newirapina o natychmiastowymuwalnianiu).
    DelawirdynaNie badano interakcji.Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktuNevirapineAccord i NNRTI (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    EtrawirynaJednoczesne stosowanie etrawiryny i newirapiny może powodować znaczące zmniejszenie stężenia etrawiryny w osoczu oraz utratęterapeutycznego działania etrawiryny.Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktuNevirapine Accord i NNRTI (patrz punkt 4.4).
    RylpiwirynaNie badano interakcji.Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktuNevirapineAccord i NNRTI (patrz punkt 4.4).
    PI
    Atazanawir z rytonawirem 300 mg ze 100 mg na dobę 400 mg ze 100 mg na dobęAtazanawir/r 300/100mg:AUC atazanawiru/r ↓ 0,58 (0,48–0,71)Cmin atazanawiru/r ↓ 0,28 (0,20–0,40)Cmax atazanawiru/r ↓ 0,72 (0,60–0,86)Atazanawir/r 400/100 mg:AUC atazanawiru/r ↓ 0,81 (0,65– 1,02)Cmin atazanawiru/r ↓ 0,41 (0,27–0,60)Cmax atazanawiru/r x 1,02 (0,85–1,24)(w porównaniu do dawki 300 mg ze 100 mg bez newirapiny)AUC newirapiny ↑ 1,25 (1,17–1,34)Cmin newirapiny ↑ 1,32 (1,22–1,43)Cmax newirapiny ↑ 1,17 (1,09–1,25)Nie zaleca się jednoczesnego podawania atazanawiru z rytonawirem i produktu Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4).
    Darunawir z rytonawirem 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobęAUC darunawiru ↑ 1,24 (0,97–1,57)Cmin darunawiru ↔ 1,02 (0,79–1,32)Cmax darunawiru ↑ 1,40 (1,14–1,73)AUC newirapiny ↑ 1,27 (1,12-1,44)Cmin newirapiny ↑ 1,47 (1,20-1,82)Cmax newirapiny ↑ 1,18 (1,02-1,37)Darunawir i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.
    Fosamprenawir 1400 mg dwa razy na dobęAUC amprenawiru ↓ 0,67 (0,55–0,80)Cmin amprenawiru ↓ 0,65 (0,49–0,85)Cmax amprenawiru ↓ 0,75 (0,63–0,89)AUC newirapiny ↑1,29 (1,19–1,40) Cmin newirapiny ↑ 1,34 (1,21–1,49)Cmax newirapiny ↑ 1,25 (1,14–1,37)Nie zaleca się jednoczesnego podawania fosamprenawiru i produktu Nevirapine Accord, jeślifosamprenawir nie jest jednocześnie podawany z rytonawirem (patrz punkt 4.4).
    Fosamprenawir z rytonawirem700 mg ze 100 mg dwa razy na dobęAUC amprenawiru ↔ 0,89 (0,77–1,03)Cmin amprenawiru ↓ 0,81 (0,69–0,96)Cmax amprenawiru ↔ 0,97 (0,85–1,10)AUC newirapiny ↑ 1,14 (1,05–1,24)Cmin newirapiny ↑ 1,22 (1,10–1,35)Cmax newirapiny ↑ 1,13 (1,03–1,24)Fosamprenawir z rytonawirem i Nevirapine Accord można stosowaćjednocześnie bez zmiany dawkowania.
    Lopinawir z rytonawirem (kapsułki) 400 mg ze 100 mg dwa razy na dobęDorośli pacjenci:AUC lopinawiru ↓ 0,73 (0,53–0,98)Cmin lopinawiru ↓ 0,54 (0,28–0,74)Cmax lopinawiru ↓ 0,81 (0,62–0,95)Zalecane jest zwiększenie dawki lopinawiru z rytonawirem do 533 mg ze 133 mg (4 kapsułki) lub 500mg ze 125 mg (5 tabletekz 100 mg + 25 mg każda) dwa
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu z produktem Nevirapine Accord. Nie jest konieczna korekta dawkowania produktu Nevirapine Accord jeśli jest podawanyjednocześnie z lopinawirem.
    Lopinawir z rytonawirem (zawiesina doustna)300 mg/m2 pc. z 75 mg/m2 pc. dwa razy na dobęDzieci:AUC lopinawiru ↓ 0,78 (0,56–1,09)Cmin lopinawiru ↓ 0,45 (0,25–0,82)Cmax lopinawiru ↓ 0,86 (0,64–1,16)U dzieci należy rozważyć zwiększenie dawki lopinawiru z rytonawirem do 300 mg/m2 pc z 75 mg/m2 pc. dwa razy na dobę podczas posiłków w przypadku ich stosowania w skojarzeniu zproduktem Nevirapine Accord, zwłaszcza u pacjentówz podejrzeniemzmniejszenia wrażliwości na lopinawir z rytonawirem.
    Rytonawir 600 mg dwa razy na dobęAUC rytonawiru ↔ 0,92 (0,79–1,07)Cmin rytonawiru ↔ 0,93 (0,76–1,14)Cmax rytonawiru ↔ 0,93 (0,78–1,070Newirapina: Jednoczesne podawanie rytonawiru prowadzi do nieistotnejklinicznie zmiany stężenia rytonawiru lub newirapiny w osoczu.Rytonawir i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.
    Sakwinawir z rytonawiremDane dostępne w ograniczonym zakresie na temat stosowania sakwinawiru w miękkich kapsułkach żelatynowych wzmocnionego rytonawirem nie wskazują na istnienie jakichkolwiek istotnych klinicznie interakcji międzysakwinawirem wzmocnionym rytonawirem a newirapiną.Sakwinawir z rytonawirem i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.
    Typranawir z rytonawirem 500 mg z 200 mg dwa razy na dobęNie przeprowadzono specyficznego badania dotyczącego interakcji leków.Dane dostępne w ograniczonym zakresie z badania fazy IIa obejmującego pacjentów zakażonych wirusem HIV wykazały nieistotneklinicznie zmniejszenie TPV Cmin o 20%.Typranawir i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.
    INHIBITORY WEJŚCIA
    EnfuwirtydZe względu na szlak przemian metabolicznych nie powinny występować istotne klinicznie interakcje farmakokinetycznepomiędzy enfuwirtydem a newirapiną.Enfuwirtyd i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.
    Marawirok 300 mg na dobęAUC marawiroku ↔ 1,01 (0,6–1,55) Cmin marawiroku NWCmax marawiroku ↔ 1,54 (0,94–Marawirok i Nevirapine Accord można stosować
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    2,52) w porównaniu do kontroli HistorycznychNie mierzono stężenia newirapiny;nie powinny występować jakiekolwiek jego zmiany.jednocześnie bez zmiany dawkowania.
    INHIBITORY INTEGRAZY
    Elwitegrawir/ KobicystatNie badano interakcji. Kobicystat, inhibitor 3A cytochromu P450 istotnie hamuje aktywność enzymów wątrobowych oraz innych szlaków przemian metabolicznych. Dlatego jednoczesne podawanie może powodować zmiany stężenia kobicystatu i produktu Nevirapine Accord wosoczu.Nie zaleca się stosowania produktu Nevirapine Accord z elwitegrawirem jednocześnie z kobicystatem (patrz punkt 4.4).
    Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobęBrak danych klinicznych. Ze względu na szlak przemian metabolicznych raltegrawiru niepowinny występować interakcje.Raltegrawir i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmianydawkowania.
    ANTYBIOTYKI
    Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobęAUC klarytromycyny ↓ 0,69 (0,62–0,76)Cmin klarytromycyny ↓ 0,44 (0,30–0,64)Cmax klarytromycyny ↓ 0,77 (0,69–0,86)AUC metabolitu 14-OH klarytromycyny ↑ 1,42 (1,16–1,73) Cmin metabolitu 14-OH klarytromycyny ↔ 0 (0,68–1,49) Cmax metabolitu 14-OH klarytromycyny ↑ 1,47 (1,21–1,80)AUC newirapiny ↑ 1,26 Cmin newirapiny ↑ 1,28 Cmax newirapiny ↑ 1,24w porównaniu do kontroli historycznych.Doszło do istotnego zmniejszenia ekspozycji klarytromycyny i do zwiększenia ekspozycji metabolitu 14-OH. Ponieważ czynny metabolit klarytromycyny wykazuje zmniejszoną aktywność wobec Mycobacterium avium- intracellulare complex, może występować zmieniona ogólna aktywność przeciwko temu drobnoustrojowi chorobotwórczemu. Należy rozważyć zastosowanie leków alternatywnych w stosunku do klarytromycyny, takich jak azytromycyna. Zaleca się ścisłą obserwację pacjenta wcelu kontroli zaburzeń czynności wątroby.
    Ryfabutyna 150 lub 300 mg na dobęAUC ryfabutyny ↑ 1,17 (0,98–1,40)Cmin ryfabutyny ↔ 1,07 (0,84–1,37)Cmax ryfabutyny ↑ 1,28 (1,09–1,51)AUC metabolitu25-O-dezacetyloryfabutyny↑ 1,24 (0,84– 1,84)Cmin metabolitu25-O-dezacetyloryfabutyny↑ 1,22 (0,86–1,74)Cmax metabolitu25-O-dezacetyloryfabutyny↑ 1,29 (0,98–1,68)Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne ryfabutyny i produktu Nevirapine Accord.Ryfabutynę i Nevirapine Accord możnastosować jednocześnie bez zmiany dawkowania. Ze względu na znaczną zmienność międzyosobniczą, u niektórych pacjentów może
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    Donoszono o nieistotnym klinicznie zwiększeniu pozornego klirensu newirapiny (o 9%) w porównaniu do historycznych danych farmakokinetycznych.dochodzić do znacznego zwiększenia całkowitego wpływu ryfabutyny na organizm i mogą oni być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia objawów toksyczności ryfabutyny.Dlatego należy zachować ostrożność podczas ichjednoczesnego stosowania.
    Ryfampicyna 600 mg na dobęAUC ryfampicyny ↔ 1,11 (0,96–1,28) Cmin ryfampicyny NWCmax ryfampicyny ↔ 1,06 (0,91–1,22)AUC newirapiny ↓ 0,42 Cmin newirapiny ↓ 0,32 Cmax newirapiny ↓ 0,50 wporównaniu do kontroli historycznych.Nie jest zalecane jednoczesne podawanie ryfampicyny i produktu Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4). Lekarze zamierzający leczyć pacjentów z występującym jednocześnie zakażeniem gruźlicą,którzy stosują schemat obejmujący podawanie produktu Nevirapine Accord, mogąrozważyć zastosowanie zamiast niego ryfabutyny.
    LEKI PRZECIWGRZYBICZE
    Flukonazol 200 mg na dobęAUC flukonazolu ↔ 0,94 (0,88–1,01)Cmin flukonazolu ↔ 0,93 (0,86–1,01)Cmax flukonazolu ↔ 0,92 (0,85–0,99)Newirapina: ekspozycja: ↑100% w porównaniu do danych historycznychdotyczących podawania newirapiny w monoterapii.Ze względu na ryzyko zwiększonej ekspozycji na produkt Nevirapine Accord należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania tych produktówleczniczych i konieczna jest ścisła obserwacja pacjentów.
    Itrakonazol 200 mg na dobęAUC itrakonazolu ↓ 0,39 Cmin itrakonazolu ↓ 0,13 Cmax itrakonazolu ↓ 0,62Newirapina: Nie stwierdzono istotnejróżnicy parametrów farmakokinetycznych newirapiny.Należy rozważyć zwiększenie dawki itrakonazolu w przypadku jednoczesnego podawania tych dwóch leków.
    Ketokonazol 400 mg na dobęAUC ketokonazolu ↓ 0,28 (0,20–0,40) Cmin ketokonazolu NWCmax ketokonazolu ↓ 0,56 (0,42–0,73)Stężenia newirapiny w osoczu: ↑1,15–1,28 w porównaniu do kontroli historycznych.Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ketokonazolu i produktu Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4).
    LEKI PRZECIWWIRUSOWE STOSOWANE W PRZEWLEKŁYM ZAPALENIU WĄTROBY TYPU B I C
    AdefowirWyniki badań in vitro wykazały niewielki antagonizm działania newirapiny i adefowiru (patrz punkt 5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności.Adefowir nie wpływał na żadne ze wspólnych izoform CYP, o którychAdefowir i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bez zmiany dawkowania.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    wiadomo, że biorą udział w metabolizmie leku u ludzi i jest wydalany przez nerki. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnychinterakcji między lekami.
    BoceprewirBoceprewir jest częściowo metabolizowany przez CYP3A4/5. Jednoczesne podanie boceprewiru i leków, które indukują lub hamują CYP3A4/5, może zwiększać lub zmniejszać ekspozycję.Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszały się po podaniu razem z NNRTI o podobnym szlaku metabolicznym. jak newirapina.Kliniczne skutki tego zaobserwowanego zmniejszenia minimalnych stężeń boceprewiru wosoczu nie zostały bezpośrednio ocenione.Nie zaleca się jednoczesnego podawania bocepreviru i produktu Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4).
    EntekawirEntekawir nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcjimiędzy lekami w związku ze szlakiem metabolicznym entekawiruEntekawir i Nevirapine Accord możnajednocześnie stosować bez zmiany dawkowania.
    Interferony (pegylowany interferon alfa 2a i alfa 2b)Interferony nie wykazują znanego wpływu na CYP 3A4 lub 2B6. Nie oczekuje się wystąpienia żadnychistotnych interakcji między lekami.Interferony i Nevirapine Accord można jednocześnie stosować bezmodyfikacji dawkowania.
    RybawirynaWyniki badań in vitro wykazały niewielki antagonizm działania newirapiny i rybawiryny (patrz punkt 5.1). Nie potwierdzono tego w badaniach klinicznych i nie oczekuje się zmniejszenia skuteczności.Rybawiryna nie hamuje enzymów cytochromu P450, nie występują także żadne dowody pochodzące zbadań nad toksycznością mówiące o tym, że rybawiryna indukuje enzymy wątrobowe. Nie oczekuje się wystąpienia żadnych istotnychinterakcji między lekami.Rybawirynę i Nevirapine Accord można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
    TelaprewirTelaprewir jest metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP3A. Lek ten jest substratem glikoproteiny P. Inne enzymy także mogą brać udział w metabolizmie. Jednoczesne podanie telaprewiru i produktów leczniczych, które indukują CYP 3A i (lub) glikoproteinę P, może zmniejszać stężenie telaprewiru wosoczu. Nie przeprowadzono badania dotyczącego interakcjiNależy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania telaprewiru i newirapiny.Jeśli telaprewir jest podawany jednocześnie z lekiem Nevirapine Accord, należy rozważyć dostosowanie dawki telaprewiru.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    między lekami:telaprewirem i nawirapiną, jednak badania dotyczace interakcji telaprewiru i NNTRI z podobnym do newirapiny szlakiem metabolicznym wykazały zmniejszone stężenia obu substancji. Wyniki badań DDI telaprewiru z efawirenzem wykazały, że należy zachować ostrożność podczasjednoczesnego podawania telaprewiru i induktorów P450.
    TelbiwudynaTelbiwudyna nie jest substratem, induktorem ani inhibitorem enzymów cytochromu P450 (CYP450). Nie oczekuje się żadnych istotnych klinicznie interakcji między lekami w związku ze szlakiem metabolicznymtelbiwudynyTelbiwudynę i Nevirapine Accord można jednocześnie stosować bez modyfikacji dawkowania.
    LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE KWAS ŻOŁĄDKOWY
    CymetydynaCymetydyna: Nie obserwuje się istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne.Cmin newirapiny ↑ 1,07
    LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
    WarfarynaInterakcja pomiędzy newirapiną a lekiem przeciwzakrzepowym warfaryną jest złożona, przy czym podczas jednoczesnego stosowania tych leków może dochodzić zarówno do wydłużenia, jak i do skróceniaczasu krzepnięcia.Konieczna jest ścisła obserwacja siły działania przeciwzakrzepowego.
    LEKI ANTYKONCEPCYJNE
    Octan medroksyprogesteronu w postaci depo (DMPA) 150 mg co 3 miesiąceAUC DMPA ↔Cmin DMPA ↔ Cmax DMPA ↔AUC newirapiny ↑ 1,20 Cmax newirapiny ↑ 1,20Jednoczesne stosowanie produktu Nevirapine Accord nie powodowało zmian działania DMPA hamującego jajeczkowanie. DMPA i Nevirapine Accord można stosować jednocześnie bezkorekty dawkowania.
    Etynyloestradiol (EE) 0,035 mgAUC EE ↓ 0,80 (0,67–0,97)Cmin EE NWCmax EE ↔ 0,94 (0,79–1,12)Nie należy stosować doustnych hormonalnych leków
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    Noretyndron (NET) 1,0 mg na dobęAUC NET ↓ 0,81 (0,70–0,93)Cmin NET NWCmax NET ↓ 0,84 (0,73–0,97)antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji u kobiet otrzymujących produkt Nevirapine Accord (patrz punkt 4.4). Nie ustalono właściwych pod względem bezpieczeństwa i skuteczności dawek hormonalnych leków antykoncepcyjnych (w postaciach doustnych lub w innych postaciach dawkowania) innych niż DMPA w skojarzeniu z produktem Nevirapine Accord.
    LEKI PRZECIWBÓLOWE, OPIOIDY
    Metadon, dawkowanie indywidualne u każdego pacjentaAUC metadonu ↓ 0,40 (0,31–0,51) Cmin metadonu NWCmax metadonu ↓ 0,58 (0,50–0,67)Pacjentów stosujących leczenie podtrzymujące metadonem,u których rozpoczyna się leczenie produktem Nevirapine Accord, należy obserwować w celu wykrycia objawówodstawiennych i należy u nichskorygować odpowiednio dawkę metadonu.
    PRODUKTY ZIOŁOWE
    Preparaty dziurawca zwyczajnegoMoże dochodzić do zmniejszenia stężenia newirapiny w surowicy w wyniku jednoczesnego stosowania ziołowych preparatów dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum). Wiąże się to z indukcją enzymów metabolizujących lek i (lub) białek transportowych przez dziurawiec.Nie wolno jednocześnie stosować ziołowych preparatów zawierających dziurawiec i produktu Nevirapine Accord(patrz punkt 4.3). Jeśli pacjent stosuje już preparaty dziurawca, należy skontrolować wartości stężenia newirapiny oraz, o ile jest to możliwe, poziom wirusa we krwi i odstawić preparat dziurawca. Po odstawieniu preparatu dziurawcamoże dojść do zwiększenia stężenia newirapiny. Może być konieczne dostosowanie dawki produktu Nevirapine Accord. Działanie indukujące może się utrzymywać przez conajmniej dwa tygodnie odzakończenia leczenia preparatami dziurawca.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Interakcje
    Inne informacje: Metabolity newirapiny: Badania z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że obecność dapsonu, ryfabutyny, ryfampicyny i trimetoprymu/sulfametoksazolu nie wpływała na tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny. Ketokonazol i erytromycyna znacząco hamowały tworzenie się hydroksylowych metabolitów newirapiny.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny stosować doustnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody zapobiegania ciąży, ponieważ newirapina może zmniejszać stężenia tych produktów leczniczych w osoczu (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Dostępne obecnie dane dotyczące kobiet ciężarnych nie wskazują na istnienie toksyczności powodującej wady rozwojowe lub działania toksycznego na płód i (lub) noworodka. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. W badaniach wpływu na reprodukcję przeprowadzonych na ciężarnych szczurach i królikach nie stwierdzono działania teratogennego (patrz punkt 5.3). Brak odpowiednich i kontrolowanych badań u kobiet ciężarnych. Należy zachować ostrożność przepisując newirapinę kobietom w ciąży (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Ryzyko hepatotoksyczności jest większe u kobiet z liczbą komórek CD4 powyżej 250/mm 3 z wykrywalnym HIV-1 RNA w osoczu (50 lub więcej kopii/ml), należy więc wziąć ten czynnik pod uwagę przy podejmowaniu decyzji na temat leczenia (patrz punkt 4.4). Brak wystarczających dowodów potwierdzających, że brak zwiększonego ryzyka toksyczności obserwowany u leczonych wcześniej kobiet rozpoczynających leczenie newirapiną z niewykrywalnym poziomem wirusa (poniżej 50 kopii/ml HIV-1 w osoczu) oraz liczbą komórek CD4 powyżej 250 komórek/mm 3 dotyczy również ciężarnych kobiet. We wszystkich randomizowanych badaniach badających tę kwestię wykluczano kobiety w ciąży, a grupa kobiet ciężarnych była niereprezentatywna zarówno w badaniach kohortowych i metaanalizach. Karmienie piersią Newirapina łatwo przenika przez barierę łożyskową i jest wykrywana w mleku matki.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Aby uniknąć ryzyka przekazania HIV po urodzeniu zaleca się, by matki zakażone HIV nie karmiły piersią niemowląt oraz by przerywały karmienie piersią, jeżeli przyjmują newirapinę. Płodność W badaniach toksykologii reprodukcyjnej obserwowano dowody na osłabienie płodności u szczurów.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie prowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy pouczyć pacjentów, że podczas leczenia newirapiną mogą występować działania niepożądane, takie jak zmęczenie. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W przypadku wystąpienia zmęczenia pacjenci powinni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, związanych ze stosowaniem newirapiny o przedłużonym uwalnianiu u wcześniej nieleczonych pacjentów (w tym u pacjentów z fazą wstępną leczenia produktem o natychmiastowym uwalnianiu) w badaniu klinicznym 1100.1486 (VERxVE) należały: wysypka, nudności, nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby, ból głowy, zmęczenie, zapalenie wątroby, ból brzucha, biegunka oraz gorączka. Nie występowały żadne nowe działania niepożądane dla newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, których nie obserwowano wcześniej w przypadku newirapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu oraz zawiesiny doustnej. Doświadczenia w stosowaniu newirapiny po jej dopuszczeniu do obrotu wykazały, że do najcięższych objawów niepożądanych należą zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka, ciężkie zapalenie wątroby, niewydolność wątroby oraz reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, charakteryzujące się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływ na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Pierwsze 18 tygodni leczenia stanowi okres krytyczny wymagający ścisłej kontroli (patrz punkt 4.4 ). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Zanotowano następujące działania niepożądane, które mogą być związane ze stosowaniem newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Częstości podane poniżej opierają się na surowych współczynnikach występowania działań niepożądanych obserwowanych w grupach pacjentów przyjmujących newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu (okres wstępny, Tabela 1) oraz newirapinę o przedłużonym uwalnianiu (faza randomizacji/ faza leczenia podtrzymującego, Tabela 2) w badaniu klinicznym 1100.1486 z udziałem 1068 pacjentów otrzymujących newirapinę oprócz leczenia podstawowego tenofowirem z emtrycytabiną. Częstość występowania określa się za pomocą następującej skali: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Tabela 1: Faza wstępna leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego
    Niezbyt częstogranulocytopenia
    Rzadkoniedokrwistość
    Zaburzenia układu immunologicznego
    Niezbyt częstonadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka), reakcjapolekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi, reakcje anafilaktyczne
    Zaburzenia układu nerwowego
    Częstoból głowy
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Częstoból brzucha, nudności, biegunka
    Niezbyt częstowymioty
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Niezbyt częstożółtaczka, piorunujące zapalenie wątroby (które może zakończyć się zgonem)
    Rzadkozapalenie wątroby (w tym ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność)(0,09%)
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    Częstowysypka (6,7%)
    Niezbyt częstozespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (również ze skutkiem śmiertelnym) (0,2%), obrzęk naczynioruchowy,pokrzywka
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    Niezbyt częstoból stawów, ból mięśni
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Częstozmęczenie, gorączka
    Badania diagnostyczne
    Niezbyt częstonieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej; zwiększona aktywność aminotransferaz; zwiększona
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    aktywność aminotransferazy asparaginianowej; zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy;zwiększona aktywność enzymów wątrobowych;hipertransaminazemia), zmniejszone stężenie fosforu we krwi, podwyższone ciśnienie krwi
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Tabela 2: Faza leczenia podtrzymującego newirapiną o przedłużonym uwalnianiu
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia krwi i układu chłonnego
    Niezbyt częstoniedokrwistość, granulocytopenia
    Zaburzenia układu immunologicznego
    Niezbyt częstonadwrażliwość (w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka), reakcja polekowa z eozynofilią oraz objawamiogólnoustrojowymi, reakcje anafilaktyczne
    Zaburzenia układu nerwowego
    Częstoból głowy
    Zaburzenia żołądka i jelit
    Częstoból brzucha, nudności, wymioty, biegunka
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    Częstozapalenie wątroby (w tym ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność) (1,6%)
    Niezbyt częstożółtaczka, piorunujące zapalenie wątroby(również ze skutkiem śmiertelnym)
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    Częstowysypka (5,7%)
    Niezbyt częstozespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno- rozpływna naskórka (również ze skutkiem śmiertelnym) (0,6%), obrzęk naczynioruchowy,pokrzywka
    Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
    Niezbyt częstoból stawów, ból mięśni
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    Częstozmęczenie
    Niezbyt częstogorączka
    Badania diagnostyczne
    Częstonieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; zwiększona aktywność aminotransferaz; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej; zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy;zwiększona aktywność enzymów wątrobowych; hipertransaminazemia), zmniejszone stężenie fosforu we krwi, podwyższone ciśnienie krwi
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Poniższe działania niepożądane zidentyfikowano w innych badaniach newirapiny lub w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu, lecz nie były one obserwowane w randomizowanym kontrolowanym badaniu klinicznym 1100.1486. W badaniu klinicznym 1100.1486 nie zaobserwowano przypadków granulocytopenii, reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi, reakcji anafilaktycznej, żółtaczki, piorunującego zapalenia wątroby (które może prowadzić do zgonu), pokrzywki, zmniejszenia stężenia fosforu we krwi i podwyższonego ciśnienia krwi podczas fazy wstępnej leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu, dlatego kategorię częstości występowania tych działań oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych uwzględniających całkowitą liczbę pacjentów leczonych newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu podczas fazy wstępnej randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego 1100.1486 (n= 1068).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Analogicznie, w badaniu klinicznym 1100.1486 nie zaobserwowano przypadków niedokrwistości, granulocytopenii, reakcji anafilaktycznej, żółtaczki, zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno- rozpływnej naskórka (które mogą prowadzić do zgonu), obrzęku naczynioruchowego, zmniejszonego stężenia fosforu we krwi i podwyższonego ciśnienia krwi podczas fazy leczenia podtrzymującego z zastosowaniem newirapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, dlatego kategorię częstości występowania tych działań oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych uwzględniających całkowitą liczbę pacjentów leczonych newirapiną o przedłużonym uwalnianiu podczas fazy leczenia podtrzymującego, w randomizowanym, kontrolowanym badaniu klinicznym 1100.1486 (n= 505). Parametry metaboliczne W trakcie terapii przeciwretowirusowej możliwe jest zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    W przypadku zastosowania newirapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zanotowano również następujące działania niepożądane zapalenie trzustki, neuropatię obwodową, małopłytkowość. Te działania niepożądane są najczęściej związane z zastosowaniem innych produktów przeciwretrowirusowych i mogą występować, gdy newirapina jest stosowana razem z innymi lekami; jest jednak mało prawdopodobne, aby działania niepożądane mogły być wywoływane przez newirapinę. Rzadko opisywano zespoły niewydolności wątroby i nerek. U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano zaburzenia autoimmunologiczne (takiejak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby); zgłaszany czas do ich wystąpienia jest jednak bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Skóra i tkanki podskórne Głównym objawem klinicznym działania toksycznego newirapiny jest wysypka. Wysypki są zazwyczaj łagodne lub o umiarkowanym nasileniu, z plamkowo-grudkowymi rumieniowymi wykwitami, ze świądem lub bez świądu, zlokalizowane na tułowiu, twarzy lub kończynach. Zanotowano przypadki reakcji nadwrażliwości (w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka). Wysypki występują jako pojedynczy objaw lub jako reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi charakteryzującymi się wysypką z objawami ogólnymi, takimi jak gorączka, bóle stawów, bóle mięśni, powiększenie węzłów chłonnych oraz wpływem na narządy wewnętrzne, co powoduje zapalenie wątroby, eozynofilię, granulocytopenię i zaburzenia czynności nerek.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Wśród pacjentów leczonych newirapiną pojawiły się przypadki ciężkich i zagrażających życiu reakcji skórnych w tym zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN). Opisano przypadki zgonów w przebiegu zespołu Stevensa-Johnsona, martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka i reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi. Większość ciężkich wysypek pojawiło się w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia i kilku pacjentów wymagało hospitalizacji, a jeden interwencji chirurgicznej (patrz punkt 4.4). W badaniu 1100.1486 (VERxVE) pacjenci nieleczeni wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi otrzymywali dawkę 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez 14 dni fazy wstępnej (n=1068), a następnie byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub 400 mg newirapiny o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Wszyscy pacjenci otrzymywali tenofowir + emtrycytabinę jako leczenie podstawowe.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Dane dotyczące bezpieczeństwa obejmują wszystkich pacjentów obserwowanych aż do ukończenia przez ostatniego pacjenta 144-tygodniowego okresu badania. Obejmują one także pacjentów obserwowanych po 144. tygodniu w otwartej fazie będącej przedłużeniem badania (do której przystąpić mogli pacjenci z obu grup leczenia, którzy ukończyli 144-tygodniową zaślepioną fazę badania). Ciężka lub zagrażająca życiu wysypka, uznana za związaną z leczeniem newirapiną występowała u 1,1% pacjentów podczas fazy wstępnej leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu oraz u odpowiednio 1,4% i 0,2% pacjentów otrzymujących newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu oraz newirapinę o przedłużonym uwalnianiu w randomizowanej fazie badania. Podczas randomizowanej fazy tego badania nie zgłoszono żadnych zagrażających życiu (4. stopnia) przypadków wysypki uznanych za związane z newirapiną.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    W badaniu zgłoszono sześć przypadków zespołu Stevensa-Johnsona: wszystkie (z wyjątkiem jednego) wystąpiły w ciągu pierwszych 30 dni leczenia newirapiną. W badaniu 1100.1526 (TRANxITION) pacjenci otrzymujący 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę przez co najmniej 18 tygodni byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 400 mg newirapiny o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę (n=295) lub kontynuowali leczenie newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu (n=148). W tym badaniu nie obserwowano wysypki 3. lub 4. stopnia w żadnej z leczonych grup. Wątroba i drogi żółciowe Najczęściej obserwowane nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: podwyższenie wyników testów czynnościowych wątroby, w tym AlAT, AspAT, GGTP, bilirubiny całkowitej i fosfatazy zasadowej. Najczęściej pojawiało się bezobjawowo przebiegające zwiększenie aktywności GGTP. Zanotowano przypadki żółtaczki.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Wśród pacjentów leczonych newirapiną wystąpiły przypadki zapalenia wątroby (ciężka i zagrażająca życiu hepatotoksyczność, w tym zgon w przebiegu piorunującego zapalenia wątroby). Najlepszym czynnikiem prognostycznym wystąpienia poważnego uszkodzenia wątroby były podwyższone wartości wyników testów czynnościowych wątroby. Pierwsze 18 tygodni leczenia to okres krytyczny, kiedy wymagane jest ścisłe monitorowanie (patrz punkt 4.4). W badaniu 1100.1486 (VERxVE) pacjenci wcześniej nieleczeni otrzymywali dawkę 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez 14 dni fazy wstępnej, a następnie byli losowo przydzielani do grupy otrzymującej 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub 400 mg newirapiny o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Wszyscy pacjenci otrzymywali tenofowir + emtrycytabinę jako leczenie podstawowe. Do badania włączano pacjentów z liczbą CD4 < 250 komórek/mm 3 u kobiet oraz < 400 komórek/mm 3 u mężczyzn.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Dane o potencjalnych objawach dotyczących wątroby w tym badaniu zbierano prospektywnie. Dane o bezpieczeństwie obejmują wszystkie wizyty pacjentów aż do ukończenia przez ostatniego pacjenta 144 tygodnia badania. Częstość występowania objawowych epizodów dotyczących wątroby podczas fazy wstępnej leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu wyniosła 0,5%. Po fazie wstępnej, częstość objawowych epizodów dotyczących wątroby wynosiła 2,4% w grupie pacjentów otrzymujących newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu oraz 1,6% w grupie pacjentów otrzymujących newirapinę o przedłużonym uwalnianiu. Ogółem częstość występowania objawowych epizodów dotyczących wątroby u mężczyzn i kobiet włączonych do badania VERxVE była porównywalna. W badaniu 1100.1526 (TRANxITION) nie obserwowano klinicznych epizodów dotyczących wątroby 3. lub 4. stopnia w żadnej z leczonych grup.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Dzieci i młodzież Na podstawie badania klinicznego z newirapiną w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu i zawiesiny doustnej, obejmujących 361 dzieci, z których większość otrzymywała leczenie skojarzone z ZDV i (lub) ddI, stwierdzono, że najczęściej występujące działania niepożądane związane z przyjmowaniem newirapiny są podobne do występujących u pacjentów dorosłych. Granulocytopenia, występuje częściej u dzieci. W otwartym badaniu klinicznym (ACTG 180) granulocytopenia, oceniona jako związana z produktem leczniczym, występowała u 5/37 (13,5%) pacjentów. W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym (ACTG 245) częstość występowania ciężkiej granulocytopenii związanej z produktem leczniczym wynosiła 5/305 (1,6%).W tej populacji zanotowano pojedyncze przypadki zespołu Stevensa-Johnsona lub zespołu Stevensa-Johnsona z martwicą toksyczno-rozpływną naskórka.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Nie jest znane antidotum w przypadku przedawkowania newirapiny. Zanotowano przypadki przedawkowania newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu po przyjęciu dawek 800 do 6000 mg na dobę przez okres 15 dni. U pacjentów wystąpiły: obrzęki, rumień guzowaty, zmęczenie, gorączka, ból głowy, bezsenność, nudności, nacieki w płucach, wysypka, zawroty głowy, wymioty, zwiększenie aktywności aminotransferaz i zmniejszenie masy ciała. Wszystkie powyższe objawy ustąpiły po przerwaniu leczenia newirapiną. Dzieci i młodzież Opisywano jeden przypadek znacznego nieumyślnego przedawkowania u noworodka. Przyjęta dawka była 40-krotnie większa niż zalecana dawka 2 mg/kg mc. na dobę. Obserwowano łagodną neutropenię i hiperlaktatemia, które ustąpiły samoistnie w ciągu jednego tygodnia bez powikłań klinicznych. Po jednym roku rozwój dziecka był prawidłowy.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy kod ATC: J05A G10 Mechanizm działania Newirapina jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. Newirapina jest niekompetyncyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy HIV-1, jednak nie wykazuje biologicznie znaczącej aktywności hamowania odwrotnej transkryptazy HIV-2 lub eukariotycznych polimeraz DNA α, β, γ i δ. Działanie przeciwwirusowe in vitro W badaniach 293 komórek nerkowych z ludzkiego zarodka mediana wartości EC 50 (stężenie 50% hamowania) newirapiny wynosiła 63 nM w stosunku do izolowanych linii z grupy M HIV-1 z kladów A, B, C, D, F, G, i H oraz krążących postaci rekombinowanych (ang. circulating recombinant forms – CRF), CRF01_AE, CRF02_AG oraz CRF12_BF. W grupie 2923 izolowanych klinicznie linii przeważnie z grupy B HIV-1 średnia wartość EC 50 wynosiła 90 nM.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Porównywalne wartości EC 50 uzyskiwano w badaniu aktywności przeciwwirusowej newirapiny w komórkach jednojądrzastych z krwi obwodowej, komórkach makrofagów i na linii komórek limfoblastoidalnych. Newirapina nie wykazywała aktywności przeciwwirusowej w stosunku do izolowanych linii z grup O HIV-1 i HIV-2 w hodowli komórkowej. Newirapina w skojarzeniu z efawirenzem wykazywała silne działanie antagonistyczne przeciw-HIV-1 in vitro (patrz punkt 4.5). Działanie to było addytywne w stosunku do działania antagonistycznego inhibitora proteazy rytonawiru lub do inhibitora fuzji enfuwirtydu.. Newirapina wykazywała działanie przeciw-HIV-1 od addytywnego do synergicznego w skojarzeniu z inhibitorami proteazy amprenawirem, atazanawirem, indynawirem, lopinawirem, sakwinawirem oraz typranawirem oraz z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI): abakawirem, dydanozyną, emtricytabiną, lamiwudyną, stawudyną, tenofowirem oraz zydowudyną.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Aktywność przeciw-HIV-1 newirapiny była antagonizowana in vitro przez produkt leczniczy przeciw-HBV adefowir oraz przez produkt leczniczy przeciw-HCV rybawirynę. Oporność Wyizolowano wirusy HIV o zmniejszonej wrażliwości (100-250-krotnie) na newirapinę w hodowli komórkowej. Analiza genotypowa wykazała mutacje Y181C i (lub) V106A HIV-1 RT w zależności od szczepu wirusa i badanej linii komórkowej. Czas do wystąpienia oporności na newirapinę w hodowli komórkowej nie zmieniał się po podaniu newirapiny w skojarzeniu z kilkoma innymi lekami z grupy NNRTI. Analiza genotypowa wirusa izolowanego od pacjentów nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi z niepowodzeniem wirusologicznym (n=71) po podawaniu newirapiny raz na dobę (n=25) lub dwa razy na dobę (n=46) w skojarzeniu z lamiwudyną i stawudyną przez 48 tygodni wykazała, że izolowane szczepy od odpowiednio 8 z 25 i 23 z 46 pacjentów zawierały jedną lub więcej z następujących substytucji związanych z opornością na leki NNRTI: Y181C, K101E, G190A/S, K103N, V106A/M, V108I, Y188C/L, A98G, F227L i M230L.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Przeprowadzono analizę genotypową wyizolowanych wirusów uzyskanych z materiałów pobranych od 86 pacjentów wcześniej nieleczonych lekami przeciwretrowirusowymi, którzy przerwali udział w badaniu VERxVE (1100.1486) po niepowodzeniu wirusologicznym (nawrót, odpowiedź częściowa) lub z powodu zdarzenia niepożądanego lub u których wystąpiło przemijające zwiększenie wiremii podczas badania. Analiza tych próbek pobranych od pacjentów otrzymujących newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub newirapinę o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę w skojarzeniu z tenofowirem i emtrycytabiną wykazała, że wyizolowane wirusy uzyskane z materiału pobranego od 50 pacjentów zawierały oporne mutacje występujące w przypadku schematów leczenia zawierających newirapinę. Spośród tych 50 pacjentów, u 28 rozwinęła się oporność na efawirenz, a u 39 oporność na etrawirynę (najczęściej występująca mutacja oporności to Y181C).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Nie występowały różnice w zależności od przyjmowanej postaci leku (postać o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub postać o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę). Mutacje obserwowane w przypadku niepowodzenia leczenia, były mutacjami spodziewanymi dla schematu leczenia zawierającego newirapinę. Obserwowano dwa nowe podstawienia w kodonach związanych wcześniej z opornością na newirapinę: jeden pacjent z Y181I w grupie otrzymującej newirapinę o przedłużonym uwalnianiu oraz jeden pacjent z Y188N w grupie otrzymującej newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu; oporność na newirapinę potwierdzono analizą fenotypową. Oporność krzyżowa In vitro obserwowano szybkie pojawianie się szczepów wirusa HIV, wykazujących oporność krzyżową na leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy. Oczekuje się występowania oporności krzyżowej na delawirdynę lub efawirenz po niepowodzeniu wirusologicznym po leczeniu newirapiną.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W zależności od wyników badania oporności, w następnej kolejności można zastosować schemat leczenia z etrawiryną. Występowanie oporności krzyżowej pomiędzy newirapiną a którymś z leków z grupy inhibitorów proteazy HIV, inhibitorów integrazy HIV lub inhibitorami wnikania HIV jest mało prawdopodobne, ze względu na zaangażowanie różnych enzymów docelowych. Podobnie potencjał występowania oporności krzyżowej pomiędzy newirapiną a lekami z grupy nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy jest niski, ponieważ cząsteczki mają różne miejsca wiązania na enzymie odwrotnej transkryptazy. Wyniki badań klinicznych Działanie newirapiny oceniano zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i leczonych. Badania kliniczne tabletek o przedłużonym uwalnianiu Skuteczność kliniczna newirapiny o przedłużonym uwalnianiu opiera się na danych z okresu 48 tygodni, z randomizowanego, podwójnie zaślepionego, podwójnie maskowanego badania klinicznego III fazy (VERxVE – badanie 1100.1486) u wcześniej nieleczonych pacjentów oraz danych z okresu 24 tygodni z randomizowanego badania klinicznego metodą otwartej próby u pacjentów, u których leczenie zmieniono z newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu podawanej dwa razy na dobę na newirapinę o przedłużonym uwalnianiu podawaną raz na dobę (TRANxITION – badanie 1100.1526).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Pacjenci nieleczeni VERxVE (badanie 1100.1486) to badanie kliniczne III fazy, w którym pacjenci wcześniej nieleczeni otrzymywali 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę przez 14 dni, a następnie byli przydzieleni losowo do grupy otrzymującej 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub 400 mg newirapiny o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Wszyscy pacjenci otrzymywali tenofowir + emtrycytabinę jako leczenie podstawowe. Randomizację stratyfikowano według skriningu poziomu RNA HIV-1 (≤ 100 000 kopii/ml oraz > 100 000 kopii/ml). Wybrane charakterystyki demograficzne oraz wyjściowej choroby przedstawiono w Tabeli 1. Tabela 1: Charakterystyka demograficzna oraz wyjściowa choroby w badaniu 1100.1486
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Newirapina onatychmiastowym uwalnianiu, n=508*Newirapina o przedłużonym uwalnianiu, n=505
    Płeć
    - Mężczyzna85%85%
    - Kobieta15%15%
    Rasa
    - Biała74%77%
    - Czarna22%19%
    - Azjatycka3%3%
    - Inna**1%2%
    Region
    -Ameryka Północna30%28%
    - Europa50%51%
    - Ameryka Łacińska10%12%
    - Afryka11%10%
    Początkowe stężenie HIV-1
    RNA (log10 kopii/ml)
    - Średnia (SD)4,7 (0,6)4,7 (0,7)
    - ≤100 00066%67%
    - >100 00034%33%
    Początkowa liczba CD4 (komórki/mm3)
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    - Średnia (SD)228 (86)230 (81)
    Podtyp HIV-1
    - B71%75%
    - nie- B29%24%
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * W tym 2 pacjentów, których randomizowano, ale którzy nigdy nie otrzymali produktów leczniczych metodą ślepej próby. ** W tym Indianie Amerykańscy/rdzenni mieszkańcy Alaski oraz rdzenni mieszkańcy Hawajów/wysp Pacyfiku. Tabela 2 opisuje wyniki badania VERxVE po 48 tygodniach (1100.1486). Wyniki obejmują wszystkich pacjentów, których randomizowano po 14 dniach fazy wstępnej leczenia newirapiną o natychmiastowym uwalnianiu oraz którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego metodą ślepej próby. Tabela 2: Wyniki badania 1100.1486* po 48 tygodniach
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Newirapina o natychmiastowym uwalnianiun=506Newirapina o przedłużonym uwalnianiun=505
    Pacjenci z odpowiedzią wirusologiczną (HIV- 1 RNA <50 kopii/ml)75,9 %81,0%
    Niepowodzenie wirusologiczne5,9 %3,2%
    2,6%3,4%1,0%2,2%
    Przerwanie przyjmowania produktu leczniczego przed 48. tygodniem18,2%15,8%
    - Zgon0,6%0,2%
    - Dzaiałanie niepożądane8,3%6,3%
    - Inne **9,3%9,4%
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    - Brak supresjido 48. Tygodnia - Nawrót * Obejmuje pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego metodą ślepej próby po randomizacji. Wyłączono pacjentów, którzy przerwali leczenie podczas fazy wstępnej. ** Obejmuje pacjentów utraconych podczas obserwacji, wycofujących zgodę na udział w badaniu, nieprzestrzegających zaleceń, u których brak skuteczności, pacjentki ciężarne oraz pozostałych. Po 48 tygodniach średnia zmiana pod względem liczby komórek CD4 w porównaniu do wartości początkowych wynosiła odpowiednio 184 komórki/mm 3 oraz 197 komórek/ mm 3 w przypadku grupy otrzymującej newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu oraz newirapinę o przedłużonym uwalnianiu. Tabela 3 przedstawia wyniki badania 1100.1486 (po randomizacji) po 48 tygodniach w zależności od wiremii początkowej*.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Liczba pacjentów z odpowiedzią na leczenie/liczba ogółem (%)Różnica w % (95% CI)
    Newirapina o natychmiastowym uwalnianiuNewirapina o przedłużonym uwalnianiu
    Wartości początkowej wiremii HIV−1(kopii/ml)
    ≤ 100 000240/303 (79,2%)267/311 (85,0%)6,6 (0,7; 12,6)
    >100 000144/203 (70,9%)142/194 (73,2%)2,3 (-6,6; 11,1)
    Razem384/506 (75,9%)409/505 (81%)4,9 (-0,1; 10,0)**
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * W tym pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu leczniczego metodą ślepej próby po randomizacji. Wykluczono pacjentów, którzy przerwali leczenie podczas okresu wstępnego. ** Na podstawie testu Cochrana z korekcją na ciągłość dla obliczania wariancji Całkowity odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie obserwowany w badaniu 1100.1486 (w tym w fazie wstępnej), bez względu na postać farmaceutyczną wynosi 793/1 068 = 74,3%. Denominator 1068 obejmuje 55 pacjentów, którzy przerwali leczenie podczas fazy wstępnej leczenia, oraz dwóch pacjentów, których randomizowano, ale nigdy nie leczono przydzieloną losowo dawką. Numerator 793 to liczba pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie po 48 tygodniach (384 z grupy otrzymującej postać o natychmiastowym uwalnianiu oraz 409 z grupy otrzymującej postać o przedłużonym uwalnianiu).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Lipidy, zmiany w stosunku do wartości początkowych Zmiany pod względem stężenia lipidów na czczo w stosunku do wartości początkowych przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4: Podsumowanie laboratoryjnych wartości początkowych stężenia lipidów (skrining) oraz po 48 tygodniu – badanie 1100.1486
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Newirapina o natychmiastowym uwalnianiuNewirapina o przedłużonym uwalnianiu
    Wartość początkowa (średnia)n=503Tydzień 48.(średnia)n=407Zmiana procentowa* n=406Wartość początkowa (średnia)n=505Tydzień 48.(średnia)n=419Zmiana procentowa* n=419
    LDL (mg/dl)98,8110,0+998,3109,5+7
    HDL (mg/dl)38,852,2+3239,050,0+27
    Całkowitycholesterol. (mg/dl)163,8186,5+13163,2183,8+11
    Całkowity cholesterol/HDL4,43,8-144,43,9-12
    Trójglicerydy (mg/dl)131,2124,5-9132,8127,5-7
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    * Zmiana procentowa to mediana zmian u tego samego pacjenta w porównaniu do wartości początkowej, u pacjentów z dostępnymi wartościami początkowymi oraz po 48 tygodniach i nie jest prostą różnicą pomiędzy odpowiednio wartościami początkowymi a wartościami po 48 tygodniu. Pacjenci zmieniający leczenie z newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu na newirapinę o przedłużonym uwalnianiu TRANxITION (badanie 1100.1526) to badanie III fazy oceniające bezpieczeństwo oraz aktywność przeciwwirusową u pacjentów zmieniających leczenie z newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu na newirapinę o przedłużonym uwalnianiu. W tym badaniu, prowadzonym metodą otwartej próby, 443 pacjentów otrzymujących leki przeciwwirusowe, w tym 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę z HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej 400 mg newirapiny o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę lub 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Blisko połowa pacjentów przyjmowała tenofowir + emtrycytabinę jako leczenie podstawowe, a pozostali pacjenci przyjmowali siarczan abakawiru + lamiwudynę lub zydowudynę + lamiwudynę. Blisko połowa pacjentów przyjmowała newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu przez co najmniej 3 lata przed włączeniem do badania 1100.1526. Po 24 tygodniach po randomizacji w badaniu TRANxITION, u odpowiednio 92,6% oraz 93,6% pacjentów przyjmujących 200 mg newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę lub 400 mg newirapiny o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę miano HIV-1 RNA wynosiło nadal < 50 kopii/ml. Dzieci młodzież Wyniki 48-tygodniowej analizy badania BI 1100.1368 przeprowadzonego w RPA potwierdziły, że newirapina w dawce 4/7 mg/kg oraz 150 mg/m 2 były dobrze tolerowane i skuteczne w leczeniu przeciwretrowirusowym u nieleczonych wcześniej pacjentów pediatrycznych. Po 48 tygodniu obserwowano znaczącą poprawę pod względem odsetka komórek CD4+ w obu leczonych grupach.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Ponadto oba schematy dawkowania były skuteczne w zmniejszaniu poziomu wirusa. W tym 48- tygodniowym badaniu nie obserwowano żadnych nieoczekiwanych zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa w żadnej z leczonych grup.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Brak danych dotyczących zamiany postaci 400 mg tabletki o przedłużonym działaniu oraz 100 mg tabletki o przedłużonym działaniu. Wchłanianie: Właściwości farmakokinetyczne newirapiny zostały zbadane po podaniu dawki pojedynczej (badanie 1100.1485) newirapiny o przedłużonym uwalnianiu u 17 zdrowych ochotników. Biodostępność względna newirapiny po podaniu pojedynczej dawki 400 mg newirapiny o przedłużonym uwalnianiu, w porównaniu do dwóch tabletek newirapiny 200 mg o natychmiastowym uwalnianiu, wynosiła około 75%. Średnie maksymalne stężenie newirapiny w osoczu wynosiło 2060 ng/ml mierzone po średnim czasie 24,5 godziny po podaniu 400 mg newirapiny w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu. Właściwości farmakokinetyczne o przedłużonym uwalnianiu zostały zbadane również w badaniu właściwości farmakokinetycznych po podaniu wielokrotnym (badanie 1100.1489) u 24 pacjentów zakażonych wirusem HIV-1, u których leczenie zmieniono z przewlekłego podawania newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu na newirapinę o przedłużonym uwalnianiu.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    AUC 0-24,ss oraz C min,ss newirapiny mierzone po 19 dniach podawania na czczo 400 mg newirapiny w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę wynosiły odpowiednio około 80% i 90% AUC 0-24,ss oraz C min,ss mierzonych po podawaniu pacjentom 200 mg newirapiny w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę. Średnia geometryczna C min,ss newirapiny wynosiła 2770 ng/ml. Po podaniu newirapiny o przedłużonym uwalnianiu z posiłkiem wysokotłuszczowym, AUC 0-24,ss oraz C min,ss newirapiny wynosiły odpowiednio około 94% i 98% wartości AUC 0-24,ss oraz C min,ss mierzonych po podaniu pacjentom newirapiny w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu. Różnica pod względem właściwości farmakokinetycznych newirapiny w przypadku podawania tabletki o przedłużonym uwalnianiu na czczo lub z posiłkiem nie jest uznawana za klinicznie istotną. Produkt Nevirapine Accord tabletki o przedłużonym uwalnianiu można przyjmować z posiłkiem lub na czczo.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Niektórzy pacjenci zgłaszali występowanie w kale pozostałości mogących przypominać nienaruszone tabletki. Na podstawie dotychczasowych danych nie wykazano wpływu takiego zdarzenia na odpowiedź terapeutyczną. Jeśli pacjent zgłosi takie zdarzenie, należy upewnić się, że nie ma ono wpływu na odpowiedź terapeutyczną. Dystrybucja: Newirapina ma charakter lipofilowy i jest w zasadzie niezjonizowana w fizjologicznym zakresie pH. W następstwie podania dożylnego zdrowym dorosłym, objętość dystrybucji (Vdss) newirapiny wynosiła 1,21± 0,09 l/kg, wskazując na szeroką dystrubucję w tkankach człowieka. Newirapina łatwo przenika przez łożysko i jest wykrywana w mleku matki. Newirapina w ok. 60% wiąże się z białkami osocza krwi przy stężeniach w osoczu w zakresie 1-10 μg/ml. Stężenia newirapiny w płynie mózgowo-rdzeniowym człowieka (n=6) wynosiły 45% (±5%) stężeń w osoczu; stosunek ten równa się w przybliżeniu frakcji nie związanej z białkami osocza.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Biotransformacja i eliminacja: Badania in vivo u ludzi i in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej wykazały intensywną biotransformację newirapiny przy udziale cytochromu P450 (utlenianie), w wyniku której powstawało kilka metabolitów hydroksylowanych. Badania in vitro na mikrosomach wątroby ludzkiej sugerują, że w oksydacyjnym metabolizmie newirapiny biorą głównie udział izoenzymy cytochromu P450 z grupy CYP3A, choć i inne izoenzymy mogą odgrywać drugorzędną rolę. W badaniach oceniających zależność wydalania od masy ciała u ośmiu zdrowych ochotników - mężczyzn otrzymujących newirapinę w dawce 200 mg dwa razy na dobę do uzyskania stanu równowagi, a następnie pojedynczą dawkę 50 mg C14-newirapiny, wykryto około 91,4±10,5% znakowanej radioaktywnie dawki, z czego 81,3±11,1% odzyskano w moczu, stanowiącym główną drogę wydalania w porównaniu z 10,1±1,5% w kale. Ponad 80% radioaktywności stwierdzanej w moczu pochodziło z produktów sprzęgania hydroksylowanych metabolitów z kwasem glukuronowym.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tak więc metabolizm z udziałem cytochromu P450, sprzęganie z kwasem glukuronowym i wydalanie z moczem glukuronidów stanowią główną drogę biotransformacji i eliminacji newirapiny u ludzi. Jedynie mała frakcja (<5%) radioaktywności w moczu (co odpowiada <3% dawki całkowitej) pochodzi od związku macierzystego. Zatem wydalanie przez nerki odgrywa niewielką rolę w eliminacji związku macierzystego. Wykazano, że newirapina jest induktorem wątrobowych enzymów metabolizujących cytochromu P450. Farmakokinetyka autoindukcji charakteryzuje się w przybliżeniu 1,5-2-krotnym zwiększeniem klirensu newirapiny w czasie terapii prowadzonej od pojedynczej dawki do dawki 200-400 mg/dobę podawanej przez 2-4 tygodnie. Autoindukcja wyraża się także jednoczesnym skróceniem okresu półtrwania w fazie eliminacji newirapiny w osoczu z około 45 godzin (pojedyncza dawka) do około 25-30 godzin po wielokrotnym podaniu 200-400 mg/dobę.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Specjalne grupy pacjentów: Zaburzenia czynności nerek: Przeprowadzono badania porównawcze farmakokinetyki newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu po podaniu pojedynczej dawki u 23 pacjentów z łagodnymi (50 <Cl kr < 80 ml/min), umiarkowanymi (30 < Cl kr < 50 ml/min) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl kr < 30 ml/min), z uszkodzeniem nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease ESRD) wymagającą dializowania, oraz u 8 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (Cl kr > 80 ml/min). Parametry farmakokinetyczne newirapiny nie zmieniły się w sposób istotny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi). Jednakże u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, wymagającą dializowania, zanotowano zmniejszenie wartości AUC newirapiny o 43,5% w czasie tygodniowego stosowania. Wystąpiło też nagromadzenie hydroksylowych metabolitów newirapiny w osoczu krwi.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wyniki badań sugerują, że u dorosłych pacjentów dializowanych, którzy są leczeni newirapiną, dodatkowe podawanie 200 mg w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu po każdej dializie pomaga zrównoważyć efekt dializy w odniesieniu do wartości klirensu newirapiny. U pacjentów, u których klirens kreatyniny jest ≥20 ml/min nie jest konieczne dostosowanie dawki newirapiny. U dzieci i młodzieży z zaburzoną czynnością nerek poddawanych dializie, zaleca się po każdej dializie podanie dodatkowej dawki leku w postaci zawiesiny doustnej lub tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, odpowiadającej 50% zalecanej dawki dobowej newirapiny zawiesina doustna lub tabletki o natychmiastowym uwalnianiu, która zrównoważy wpływ dializy na klirens newirapiny. Newirapiny w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu nie badano u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, należy stosować newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaburzenia czynności wątroby: Przeprowadzono badanie w stanie stacjonarnym porównujące 46 pacjentów z: łagodnym (n=17: punktacja wg skali Ishaka 1-2), umiarkowanym (n=20; punktacja wg skali Ishaka 3-4) lub ciężkim (n=9; punktacja wg skali Ishaka 5-6, grupa A wg klasyfikacji Childa-Pugha A u 8 pacjentów, 1 pacjenta nie dotyczyła klasyfikacja Childa-Pugha) zwłóknieniem wątroby jako miarą niewydolności tego narządu. Pacjenci objęci badaniem otrzymywali leczenie przeciwretrowirusowe obejmujące podawanie 200 mg newirapiny w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu dwa razy na dobę przez co najmniej 6 tygodni przed pobraniem próbek do badań farmakokinetycznych, przy czym mediana czasu trwania ich leczenia wynosiła 3,4 roku. W badaniu tym nie stwierdzono zmian dystrybucji farmakokinetycznej newirapiny podawanej w dawkach wielokrotnych i jej pięciu utlenionych metabolitów.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jednak u około 15% pacjentów ze zwłóknieniem wątroby, minimalne wartości stężenia newirapiny po jej podaniu wynosiły powyżej 9000 ng/ml (były dwukrotnie większe od zazwyczaj stwierdzanych wartości stężenia minimalnego). Pacjenci z niewydolnością wątroby powinni być poddawani starannej obserwacji w celu wykrycia objawów toksyczności wywoływanych przez produkt leczniczy. W badaniu farmakokinetycznym obejmującym podawanie 200 mg newirapiny w postaci tabletki o natychmiastowym uwalnianiu w pojedynczej dawce u pacjentów niezakażonych wirusem HIV z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (grupa A wg klasyfikacji Childa-Pugha: n=6; grupa B wg klasyfikacji Childa-Pugha: n=4) zaobserwowano istotne zwiększenie AUC newirapiny u jednego z pacjentów z niewydolnością wątroby grupy B wg klasyfikacji Childa-Pugha, z wodobrzuszem. Sugeruje to, że pacjenci z pogarszającą się czynnością wątroby i wodobrzuszem mogą być narażeni na zwiększone ryzyko kumulacji newirapiny w krążeniu ogólnym.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Ze względu na to, że podczas wielokrotnego dawkowania newirapina indukuje swój własny metabolizm, to badanie obejmujące stosowanie pojedynczej dawki może nie odzwierciedlać wpływu niewydolności wątroby na farmakokinetykę w przypadku wielokrotnego dawkowania (patrz punkt 4.4). Nie badano produktu Nevirapine Accord w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z niewydolnością wątroby, należy stosować newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu. Płeć W ramach międzynarodowego badania 2NN z zastosowaniem newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu, przeprowadzono badanie farmakokinetyki populacyjnej w podgrupie 1077 pacjentów, w tym 391 kobiet. U kobiet stwierdzono o 13,8% mniejszy klirens newirapiny niż u mężczyzn. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie. Ponieważ ani masa ciała, ani wskaźnik masy ciała (BMI) nie wpływały na klirens newirapiny, wpływu płci nie można wyjaśnić wielkością ciała.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wpływ płci na właściwości farmakokinetyczne newirapiny o przedłużonym uwalnianiu badano w badaniu 1100.1486. U kobiet obserwuje się tendencję do większych (o około 20-30%) stężeń minimalnych zarówno w grupie otrzymującej newirapinę o przedłużonym uwalnianiu, jak i newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu. Osoby w podeszłym wieku Właściwości farmakokinetyczne newirapiny u dorosłych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 nie wydają się zmieniać z wiekiem (w zakresie 18-68 lat). Nie prowadzono oddzielnych badań newirapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. W badaniu 1100.1486, u pacjentów rasy czarnej (n=80/grupa) obserwowano około 30% większe stężenia minimalne w porównaniu do pacjentów rasy białej (250-325 pacjentów/grupę) zarówno w grupie otrzymującej newirapinę o natychmiastowym uwalnianiu, jak i newirapinę o przedłużonym uwalnianiu w ciągu 48 tygodni leczenia dawką 400 mg na dobę.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dzieci i młodzież Dane dotyczące farmakokinetyki newirapiny zostały pozyskane z dwóch głównych źródeł: 48- tygodniowego badania z udziałem dzieci w Południowej Afryce (BI 1100.1368) obejmującego 123 HIV-1 pozytywnych, nieleczonych wcześniej lekami przeciwretrowirusowymi pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat; i zbiorczej analizy z pięciu protokołów badania klinicznego PACTG (ang. Paediatric AIDS Clinical Trials Group) obejmującego 495 pacjentów w wieku od 14 dni życia do 19 lat. Farmakokinetyczne dane uzyskane z badań z udziałem 33 pacjentów (w wieku 0,77-13,7 lat) w grupie o zwiększonej częstości pobierania próbek wykazały zwiększenie klirensu newirapiny wraz z wiekiem w sposób zgodny ze zwiększeniem powierzchni ciała. Dawkowanie newirapiny 150 mg/m 2 pc. dwa razy na dobę (po dwutygodniowej przerwie 150 mg/m 2 pc. raz na dobę) powoduje średnie geometryczne lub średnie minimalne stężenia newirapiny pomiędzy 4-6 μg/ml (jak szacowane z danych dotyczących pacjentów dorosłych).
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dodatkowo zaobserwowane minimalne stężenia newirapiny były porównywalne pomiędzy dwoma metodami. Zbiorcza analiza protokołów 245, 356, 366, 377 i 403 badania klinicznego PACTG (ang. Paediatric AIDS Clinical Trials Group) pozwoliła na ocenę dzieci wieku poniżej 3 miesięcy (n=17) włączonych do badań PACTG. Zaobserwowane stężenie newirapiny w osoczu pozostawało w zakresie jaki występował u dorosłych i w grupie dzieci po ponownym podaniu, ale było bardziej zmienne pomiędzy pacjentami szczególnie w drugim miesiącu życia. Właściwości farmakokinetyczne newirapiny o przedłużonym uwalnianiu oceniano w badaniu 1100.1518. 85 pacjentów (w wieku 3 do < 18 lat) przyjmowało dawki newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu, dostosowane w zależności od masy ciała lub powierzchni ciała przez co najmniej 18 tygodni, a następnie leczenie zmieniano na newirapinę tabletki o przedłużonym uwalnianiu (2 x 100 mg, 3 x 100 mg lub 1 x 400 mg raz na dobę) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 10 dni.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Obserwowane średnie geometryczne stosunków newirapiny o przedłużonym uwalnianiu do newirapiny o natychmiastowym uwalnianiu wynosiły ~90% dla C min,ss oraz AUC ss przy 90% przedziale ufności wynoszącym 80%-125%; stosunek w przypadku C max,ss był niższy i zgodny z postacią dawkowania o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę. Średnie geometryczne minimalne stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym newirapiny o przedłużonym uwalnianiu wynosiły 3880 ng/ml, 3310 ng/ml oraz 5350 ng/ml odpowiednio w grupach wiekowych 3 do < 6 lat, 6 do <12 lat oraz 12 do <18 lat. Ogółem ekspozycja u dzieci była podobna do obserwowanej u dorosłych otrzymujących newirapinę o przedłużonym uwalnianiu w badaniu 1100.1486. W badaniach biodostępności w grupach równoległych po podaniu dawki pojedynczej (badania 1100.1517 oraz 1100.1531), newirapina 50 mg i 100 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu wykazywała właściwości przedłużonego uwalniania w postaci wydłużonego wchłaniania oraz mniejszych stężeń maksymalnych, podobnie do wniosków po porównaniu tabletki 400 mg o przedłużonym uwalnianiu do newirapiny 200 mg tabletka o natychmiastowym uwalnianiu.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dzielenie dawki całkowitej wynoszącej 200 mg na cztery dawki po 50 mg, zamiast na dwie dawki po 100 mg powodowało zwiększenie wchłaniania o 7-11%, przy porównywalnej szybkości uwalniania produktu leczniczego. Obserwowane różnice pod względem właściwości farmakokinetycznych pomiędzy newirapiną 50 mg i 100 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu nie są klinicznie znaczące, a tabletka 50 mg o przedłużonym uwalnianiu może być stosowana jako alternatywa dla nieco większej tabletki 100 mg.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne uzyskane w konwencjonalnych badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach rakotwórczości newirapina indukowała powstawanie guzów wątroby u szczurów i myszy. Wspomniane wyniki związane są najprawdopodobniej z faktem, iż newirapina jest silnym induktorem enzymów wątrobowych, nie zaś z działaniem genotoksycznym.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Hypromeloza 2910 (3 mPa*s) Hypromeloza 2208 (4000 mPa*s) Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym otwarciu opakowania bezpośredniego (butelki z HDPE): 30 dni . 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Opakowania zawierające 30x1 tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub 90x1 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. lub Butelka z HDPE z wieczkiem z PP, z wkładką uszczelniającą, z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Butelki zawierają 30 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie rodzaje i wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku Nevirapine Accord, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 400 mg
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efavirenz Teva 600 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 9,98 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Żółta, w kształcie kapsułki, tabletka powlekana z wytłoczeniem „Teva” po jednej stronie i „7541” po drugiej stronie.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Efawirenz jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 lat, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Efawirenz nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI - protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające efawirenz okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli i młodzież powyżej 40 kg Zalecana dawka efawirenzu w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Efawirenz w postaci tabletek powlekanych nie jest odpowiedni dla dzieci o masie ciała poniżej 40 kg. Dla tych pacjentów dostępny jest efawirenz w innych postaciach.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efawirenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Dawkowanie
    Należy uważnie obserwować pacjentów, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Sposób podawania Zalecane jest, aby efawirenz przyjmowany był na pusty żołądek. Po podaniu efawirenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Przeciwwskazania
    Produkty roślinne zawierające ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: - stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. - objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. - ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: - leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, - leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, - niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, - niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), - cysapryd, - flekainid, - niektóre leki przeciwmalaryczne, - metadon.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Efawirenzu nie wolno stosować w leczeniu zakażenia wirusem HIV w monoterapii ani dodawać jako jedyny lek do nieskutecznego schematu leczenia. Podczas stosowania efawirenzu w monoterapii szybko narasta oporność wirusów. Wybierając nowy lek przeciwretrowirusowy (lub leki) do zastosowania w skojarzeniu z efawirenzem, należy uwzględnić możliwość powstawania oporności krzyżowej wirusów (patrz punkt 5.1). Nie zaleca się jednoczesnego podawania efawirenzu z tabletkami złożonymi zawierającymi efawirenz, emtrycytabinę oraz dizoproksyl tenofowiru, chyba że konieczna jest modyfikacja dawki (na przykład w przypadku stosowania ryfampicyny). Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania welpataswiru/sofosbuwiru/woksilaprewiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może znacznie zmniejszać stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.5). Przepisując inne leki do stosowania razem z efawirenzem, lekarz powinien zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Jeśli odstawia się którykolwiek ze stosowanych w skojarzeniu produktów leczniczych przeciwretrowirusowych ze względu na jego przypuszczalną nietolerancję, należy zwrócić uwagę na konieczność jednoczesnego odstawienia pozostałych produktów leczniczych przeciwretrowirusowych. Po ustąpieniu objawów nietolerancji należy ponownie rozpocząć jednoczesne stosowanie produktów leczniczych przeciwretrowirusowych.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się przerywanej monoterapii ani stopniowego wprowadzania leków przeciwretrowirusowych, ponieważ zwiększa to ryzyko selekcji opornych szczepów. Wysypka W badaniach klinicznych nad efawirenzem opisywano występowanie łagodnej lub średnio nasilonej wysypki, która zwykle ustępowała podczas kontynuowanej terapii. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano ciężką wysypkę połączoną z tworzeniem się pęcherzyków, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1 %. Efawirenz trzeba odstawić, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli przerywa się stosowanie efawirenzu, należy zwrócić uwagę na odstawienie innych leków przeciwretrowirusowych, aby zapobiec rozwojowi wirusów opornych na leki (patrz punkt 4.8). Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali stosowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się stosowania efawirenzu u pacjentów, u których podczas przyjmowania innych leków z klasy NNRTI stwierdzono groźne dla życia reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Objawy psychiczne U pacjentów przyjmujących efawirenz odnotowano wśród działań niepożądanych zaburzenia psychiczne. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały zaburzenia psychiczne są bardziej narażeni na tego typu ciężkie działania niepożądane. W szczególności, u chorych z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony samobójcze, omamy, zachowania przypominające psychozy i katatonię. Należy poinformować pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, powinni natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy objawy te mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, konieczne jest określenie, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad spodziewanymi korzyściami z leczenia (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego W badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m. in. takie działania niepożądane jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiały się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2–4 tygodniach.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy poinformować pacjentów, że gdyby takie objawy wystąpiły, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe U pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży przyjmujących efawirenz obserwowano drgawki; zazwyczaj dotyczyło to pacjentów, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwdrgawkowe metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu, nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5). Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały wcześniej napady drgawkowe.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zdarzenia ze strony wątroby Po wprowadzeniu do obrotu zgłoszono kilka przypadków niewydolności wątroby u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej chorób wątroby ani innych, dających się zidentyfikować czynników ryzyka (patrz punkt 4.8). Należy rozważyć możliwość monitorowania aktywności enzymów wątrobowych u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej zaburzeń czynności wątroby ani innych czynników ryzyka. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) U pacjentów przyjmujących efawirenz obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnego do efawirenzu produktu leczniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego o potwierdzonym potencjale wywoływania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes lub stosowania u pacjentów o podwyższonym ryzyku występowania częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes .
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Wpływ pokarmu Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2) i prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zalecane jest, aby efawirenz przyjmowany był na pusty żołądek, przed snem. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART, ang. combination antiretroviral therapy ) wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne, powodująca ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znane wcześniej jako Pneumocystis carinii ).
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy rozpoznać każdy objaw stanu zapalnego i, w razie konieczności, zastosować odpowiednie leczenie. Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Choć uważa się, że etiologia tej choroby jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Szczególne populacje pacjentów Choroby wątroby Efawirenz jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 5.2) i niezalecany u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, gdyż nie ma wystarczających danych, aby ustalić, czy konieczne jest dostosowanie dawki.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 w metabolizmie efawirenzu oraz ograniczone doświadczenie kliniczne u pacjentów z przewlekłymi chorobami wątroby, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem występowania działań niepożądanych zależnych od dawki, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne, aby określić zaawansowanie choroby wątroby (patrz punkt 4.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności efawirenzu u pacjentów z nasilonymi zaburzeniami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy leczeni byli skojarzonymi lekami przeciwretrowirusowymi, występuje zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych ze strony wątroby, które mogą być przyczyną zgonu.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, występuje zwiększona częstość zaburzeń czynności wątroby po stosowaniu skojarzonym leków przeciwretrowirusowych. Pacjentów tych należy kontrolować zgodnie z obowiązującymi standardami. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz do wartości powyżej 5 razy ponad górny zakres wartości prawidłowych, należy rozważyć korzyści z kontynuowania leczenia efawirenzem wobec ewentualnego ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku skojarzonego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C należy zapoznać się również z Charakterystykami Produktów Leczniczych odpowiednich produktów leczniczych. Zaburzenia czynności nerek Nie zbadano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednak ze względu na to, że w postaci niezmienionej w moczu jest wydalane poniżej 1% dawki efawirenzu, wpływ niewydolności nerek na wydalanie efawirenzu jest przypuszczalnie minimalny (patrz punkt 4.2). Nie ma doświadczenia u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, stąd zalecane jest uważne monitorowanie tej grupy pacjentów. Pacjenci w wieku podeszłym W badaniach klinicznych uczestniczyła niewystarczająca liczba pacjentów w podeszłym wieku, aby możliwe było określenie, czy ich reakcja na lek jest inna niż osób młodszych.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Efavirenz Teva tabletki powlekane u dzieci w wieku poniżej 3 lat lub o masie ciała poniżej 40 kg. U 59 ze 182 dzieci (32%) leczonych efawirenzem stwierdzono wysypkę; u sześciorga z nich wysypka miała ciężki przebieg. Przed rozpoczęciem terapii efawirenzem u dzieci można rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych. Substancje pomocnicze Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Efawirenz in vivo indukuje enzymy CYP3A4, CYP2B6 oraz UGT1A1. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów, może następować zmniejszenie ich stężenia w osoczu. W warunkach in vitro efawirenz jest także inhibitorem enzymu CYP3A4. Z tego powodu teoretycznie efawirenz może początkowo zwiększać narażenie ogólnoustrojowe na substraty CYP3A4 i dlatego zaleca się ostrożność w wypadku stosowania leków będących substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (patrz punkt 4.3). Efawirenz może induktować enzymy CYP2C19 oraz CYP2C9, chociaż in vitro wykazano również ich hamowanie, dlatego ostateczny efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów nie jest znany (patrz punkt 5.2). Narażenie na efawirenz może być zwiększone podczas jednoczesnego podania z produktami leczniczymi (np. rytonawirem) lub pokarmem (np.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    sokiem grejpfrutowym), które obniżają aktywność CYP3A4 lub CYP2B6. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciągi z Ginkgo biloba i ziela dziurawca) indukujące te enzymy mogą doprowadzić do zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne podawanie ziela dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego podawania wyciągów z Ginkgo biloba (patrz punkt 4.4). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie efawirenzu jednocześnie z lekami, które mogą powodować wydłużenie odstępu QTc lub wystąpienie częstoskurczu komorowego typu torsade de pointes , takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, leki neuroleptyczne i przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania Efawirenzu nie wolno stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż wpływ na hamowanie ich metabolizmu może doprowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń, zagrażających życiu (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprewir Jednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4 (patrz punkt 4.3). Ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) Jednoczesne podawanie efawirenzu i ziela dziurawca lub produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca może wiązać się ze zmniejszeniem stężenia efawirenzu w osoczu z powodu indukcji enzymów metabolizujących lek i (lub) transportu białek przez składniki ziela dziurawca. Jeśli pacjent przyjmuje ziele dziurawca, należy odstawić produkt, sprawdzić poziom wiremii i w miarę możliwości, stężenie efawirenzu. Po odstawieniu ziela dziurawca stężenie efawirenzu może się zwiększyć i może być wymagane dostosowanie dawki efawirenzu. Indukujący wpływ ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.3). Inne interakcje W tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje zachodzące między efawirenzem a inhibitorami proteazy, lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy oraz innymi, nie przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”, raz co 8 lub 12 godzin jako „co 8 h” lub „co 12 h”).
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% lub 95% przedziały ufności. Badania przeprowadzono z udziałem zdrowych osób, chyba że wskazano inaczej. Tabela 1: Interakcje pomiędzy efawirenzem i innymi produktami leczniczymi u dorosłych
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
    LEKI PRZECIWZAKAŹNE
    Leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniu HIV
    Inhibitory proteazy (PI)
    Atazanawir/rytonawir/ efawirenz(400 mg raz na dobę/100 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę,wszystkie podawane z pokarmem)Atazanawir (po południu): AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 do ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 do ↓ 51)Nie jest zalecane jednoczesne podawanie efawirenzu z atazanawirem/rytonawirem. Jeżeli wymagane jest jednoczesne podawanie atazanawiru z NNRTI można rozważyć zwiększenie dawki zarówno atazanawiru jak i rytonawiru do odpowiednio 400 mg i 200 mg, w skojarzeniu z efawirenzem z zachowaniem ścisłej obserwacji klinicznej.
    Atazanawir/rytonawir/ efawirenz(400 mg raz na dobę/200 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę, wszystkie podawane z pokarmem)Atazanawir (po południu): AUC: ↔*/** (↓ 10 do ↑ 26) Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26) Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 do ↑ 49) (indukcja CYP3A4).* Kiedy porównujemyz atazanawirem 300 mg /rytonawirem 100 mg podawanym raz na dobę wieczorem bez efawirenzu.Obniżenie Cmin dla atazanawiru może negatywnie wpływać na skuteczność atazanawiru.** oparte na wcześniejszymporównaniu
    Darunawir/rytonawir/ efawirenz(300 mg dwa razy na dobę*/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)*mniej niż dawki zalecane; podobne wyniki są oczekiwane dla dawek zalecanych.Darunawir:AUC : ↓ 13%Cmin : ↓ 31% Cmax : ↓ 15%(indukcja CYP3A4) Efawirenz:AUC : ↑ 21%Cmin: ↑ 17% Cmax : ↑ 15%(inhibicja CYP3A4)Efawirenz w skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę może powodowaćzmniejszenie Cmin darunawiru do wartości suboptymalnych. Jeśli efawirenz ma być stosowanyw skojarzeniuz darunawirem/rytonawirem, należy stosować schemat dawkowania: darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę..Połączenie to należy stosowaćostrożnie. Patrz także poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
    Fozamprenawir/rytonawir/ efawirenz(700 mg dwa razy na dobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg razna dobę)Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktówleczniczych. Patrz też poniżej punkt dotyczący rytonawiru.
    Fozamprenawir/nelfinawir/ efawirenzNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.
    Fozamprenawir/sakwinawir/ efawirenzNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Niezalecane, ze względu na spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia obydwuinhibitorów proteazy (PIs).
    Indynawir/efawirenz(800 mg co 8 h/200 mg raz nadobę)Indynawir:AUC : ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47)Cmin : ↓ 40%Chociaż nie ustalono dotychczasznaczenia klinicznegozmniejszenia stężenia indynawiru,
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
    Podobne zmniejszenie stężenia indynawiru obserwowano, gdy stosowano indynawir 1000 mg co 8 h z efawirenzem 600 mg raz na dobę. (indukcja CYP3A4)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.to obserwowaną interakcję farmakokinetyczną należy brać pod uwagę przy wyborze schematu leczeniaz zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem.Podczas stosowania z indynawirem lubindynawirem/rytonawirem nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.Patrz też poniżej punkt dotyczącyrytonawiru.
    Indynawir/rytonawir/ efawirenz(800 mg dwa razy na dobę/100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)Indynawir:AUC: ↓ 25% (↓ 16 do ↓ 32)b Cmax: ↓ 17% (↓ 6 do ↓ 26)b Cmin: ↓ 50% (↓ 40 do ↓ 59)b Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych. Średnia geometryczna Cmin indynawiru (0,33 mg/l) podawanego z rytonawirem i efawirenzem była wyższa, niż średnia wcześniejsza Cmin (0,15 mg/l) indynawiru podawanego w monoterapii, w dawce 800 mg co 8 godzin. Farmakokinetyka indynawiru i efawirenzu u pacjentów zakażonych wirusem HIV- 1 (n=6), była porównywalna do farmakokinetykiniezakażonych ochotników.
    Lopinawir/rytonawir kapsułki miękkie lub roztwór doustny/efawirenzLopinawir/rytonawir tabletki/efawirenzZnaczące zmniejszenie stężenialopinawiru.W przypadku stosowaniaz efawirenzem należy rozważyć zwiększenie dawek lopinawiru i rytonawiru w postaci kapsułek miękkich lub roztworu doustnego o 33% (4 kapsułki/około 6,5 ml dwa razy na dobę zamiast3 kapsułek/5 ml dwa razy na dobę). Należy zachować ostrożność, ponieważ taka zmiana dawki może być niewystarczająca u niektórych pacjentów. Dawka tabletek lopinawiru/rytonawiru powinna być zwiększona do dawki 500/125 mg dwa razy na dobę, kiedy podawane są jednocześnie z efawirenzem 600 mg raz na dobę. Patrz też poniżejpunkt dotyczący rytonawiru.
    (400/100 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)Stężenie lopinawiru: ↓ 30-40%
    (500/125 mg dwa razy nadobę/600 mg raz na dobę)Stężenie lopinawiru: podobne do lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg stosowanego dwa razy na dobę bez efawirenzu
    Nelfinawir/efawirenz(750 mg co 8 h/600 mg raz nadobę)Nelfinawir:AUC: ↑ 20% (↑ 8 do ↑ 34)Cmax: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 33)Takie skojarzenie jest na ogół dobrzetolerowane.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
    Rytonawir/efawirenz(500 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)Rytonawir:Rano AUC: ↑ 18% (↑ 6 do ↑ 33) Wieczorem AUC: ↔Rano Cmax: ↑ 24% (↑ 12 do ↑ 38)Wieczorem Cmax: ↔Rano Cmin: ↑ 42% (↑ 9 do ↑ 86)bPodczas podawania efewirenzu z małą dawką rytonawiru należy rozważyć możliwość zwiększenia częstości zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu z powodu możliwejinterakcji farmakodynamicznej.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
    Wieczorem Cmin: ↑ 24% (↑ 3 do ↑50)bEfawirenz:AUC: ↑ 21% (↑ 10 do ↑ 34)Cmax: ↑ 14% (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25% (↑ 7 do ↑ 46)b (hamowanie oksydacyjnych szlaków metabolicznych, w których pośredniczy CYP)Podczas podawania efawirenzu z rytonawirem w dawce 500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę stwierdzono złą tolerancję tego skojarzenia leków (występowały na przykład zawroty głowy, nudności, parestezje oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych). Brak wystarczających danych dotyczących tolerancji efawirenzu podawanego z małą dawką rytonawiru (100 mg raz lub dwa razyna dobę).
    Sakwinawir/rytonawir/ efawirenzNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki. Patrz też powyżej punkt dotyczący rytonawiru. Nie zaleca się stosowania efawirenzu razem z sakwinawirem jako jedynyminhibitorem proteazy.
    Antagoniści CCR5
    Marawirok/efawirenz(100 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)Marawirok:AUC12: ↓ 45% (↓ 38 do ↓ 51)Cmax: ↓ 51% (↓ 37 do ↓ 62)Nie mierzono stężeń efawirenzu, wpływ nie jest spodziewany.Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu leczniczego zawierającegomarawirok.
    Inhibitor transferu łańcucha integrazy
    Raltegrawir/efawirenz(400 mg pojedyncza dawka/ - )Raltegrawir:AUC: ↓ 36%C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36%(indukcja UGT1A1)Nie jest konieczne dostosowywanie dawki raltegrawiru.
    Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTIs) i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTIs)
    NRTIs/efawirenzNie przeprowadzono badań dotyczących swoistych interakcji między efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy innymi niż lamiwudyna, zydowudyna oraz dizoproksyl tenofowiru. Nie należy spodziewać się istotnych klinicznie interakcji, ponieważ metabolizm nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy przebiega innym szlakiem niż efawirenzu i niejest prawdopodobne, abyNie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
    występowało konkurowanie o te same enzymy metabolizujące leki lub o szlaki eliminacji.
    NNRTIs/efawirenzNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Ponieważ nie wykazano korzyści pod względem skuteczności i bezpieczeństwa ze stosowania dwóch leków z grupy NNRTIs, jednoczesne stosowanie efawirenzu i innego leku z grupyNNRTI nie jest zalecane.
    Leki przeciwwirusowe stosowane w wirusowym zapaleniu wątroby typu C
    Boceprewir/efawirenz (800 mg 3 razy na dobę/ 600 mg raz na dobęBoceprewir:AUC: ↔ 19%*Cmax: ↔ 8%Cmin: ↓ 44% Efawirenz:AUC: ↔ 20%Cmax: ↔ 11%(indukcja CYP3A – wpływ naboceprewir)*0-8 godzinBrak wpływu (↔) oznacza średniprocentowy spadek o <20% lubśredni procentowy wzrost o <25%)Minimalne stężenia boceprewiru w osoczu zmniejszyły się, kiedy podawano go z efawirenzem.Skutek kliniczny tej obserwowanej redukcji minimalnych stężeń boceprewiru nie został jeszcze bezpośrednio oceniony.
    Telaprewir/efawirenz(1125 mg co 8 godzin/ 600 mgraz na dobę)Telaprewir (w odniesieniu do dawki 750 mg co 8 godzin):AUC: ↓ 18% (↓ 8 do ↓ 27)Cmax: ↓ 14% (↓ 3 do ↓ 24)Cmin: ↓ 25% (↓ 14 do ↓ 34) Efawirenz:AUC: ↓ 18% (↓ 10 do ↓ 26)Cmax: ↓ 24% (↓ 15 do ↓ 32)Cmin: ↓ 10% (↑ 1 do ↓ 19) (indukcja CYP3A przez efawirenz)W razie jednoczesnego podawania efawirenzu z telaprewirem, telaprewir należy stosować w dawce 1125 mg co 8 godzin.
    Symeprewir/efawirenz(150 mg raz na dobę /600 mg razna dobę)Symeprewir:AUC: ↓ 71% (↓ 67 do ↓ 74)Cmax: ↓ 51% (↓ 46 do ↓ 56)Cmin: ↓ 91% (↓ 88 do ↓ 92)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Brak działania (↔) jest równoznaczny ze spadkiem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤20% lub wzrostem średniego szacunkowego wskaźnika o ≤25%(Indukcja enzymu CYP3A4)Jednoczesne podawanie symeprewiru z efawirenzem spowodowało znaczące obniżenie stężenia symeprewiru w osoczu wywołane indukcją CYP3A przez efawirenz. Może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego symeprewiru. Jednoczesne podawanie symeprewiruz efawirenzem nie jest zalecane.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
    Sofosbuwir/welpataswir↔sofosbuwir↓welpataswir↔efawirenzJednoczesne podawanie sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem powodowało zmniejszenie (o około 50%) narażenia ogólnoustrojowego na welpataswir. Mechanizm działania na welpataswir polega na indukcji CYP3A i CYP2B6 przez efawirenz. Nie zaleca się jednoczesnego podawania sofosbuwiru/welpataswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat sofosbuwiru/welpataswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
    Welpataswir/sofosbuwir/woks ilaprewir↓welpataswir↓woksilaprewirJednoczesne podawanie welpataswiru/sofosbuwiru/wo ksilaprewiru z efawirenzem nie jest zalecane, ponieważ może powodować zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksilaprewiru. Więcej informacji na temat welpataswiru/sofosbuwiru/ woksilaprewiru podano w informacjach dotyczącychprzepisywania leków.
    Inhibitor proteazy: Elbaswir/grazoprewir↓elbaswir↓grazoprewir↔efawirenzJednoczesne podawanie efawirenzu z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na leczenie elbaswirem/grazoprewirem. Ta utrata wynika ze znacznego zmniejszenia stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu spowodowanego indukcją CYP3A4. Więcej informacji na temat elbaswiru/grazoprewiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
    Glekaprewir/pibrentaswir↓glekaprewir↓pibrentaswirJednoczesne podawanie glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem może powodować znaczne zmniejszenie stężenia glekaprewiru i pibrentaswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego. Nie zaleca się jednoczesnego podawania glekaprewiru/pibrentaswiru z efawirenzem. Więcej informacji na temat glekaprewiru/pibrentaswiru podano w informacjach dotyczących przepisywanialeków.
    Antybiotyki
    Azytromycyna/efawirenz(600 mg dawka pojedyncza/400mg raz na dobę)Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiktóregokolwiek z tych leków.
    Klarytromycyna/efawirenz (500 mg co 12 h/400 mg raz na dobę)Klarytromycyna:AUC: ↓ 39% (↓ 30 do ↓ 46)Cmax: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 35)14-hydroksymetabolit klarytromycyny:AUC: ↑ 34% (↑ 18 do ↑ 53)Cmax: ↑ 49% (↑ 32 do ↑ 69)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 3 do ↑ 19)(indukcja CYP3A4)U 46% niezakażonych ochotników przyjmujących efawirenz i klarytromycynę wystąpiła wysypka.Kliniczne znaczenie tych zmian stężeń klarytromycyny w osoczu nie jest znane. Można rozważyć zastosowanie innego antybiotyku niż klarytromycyna (np. azytromycyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
    Inne antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna)/efawirenzNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Brak dostępnych danych, abyustalić zalecenia dotyczące dawki.
    Leki przeciwprątkowe
    Ryfabutyna/efawirenz(300 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)Ryfabutyna:AUC: ↓ 38% (↓ 28 do ↓ 47)Cmax: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45% (↓ 31 do ↓ 56)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12% (↓ 24 do ↑ 1)(indukcja CYP3A4)Dawkę dobową ryfabutyny należy zwiększyć o 50% w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu. Jeżeli ryfabutyna podawana jest 2 lub 3 razy w tygodniu należy rozważyć podwojenie jej dawki w skojarzeniu z efawirenzem. Efekt kliniczny takiego dostosowania dawki nie został dostatecznie oceniony. Dostosowując dawkę, należy uwzględnić indywidualnątolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
    Ryfampicyna/efawirenz(600 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)Efawirenz:AUC: ↓ 26% (↓ 15 do ↓ 36)Cmax: ↓ 20% (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32% (↓ 15 do ↓ 46)(indukcja CYP3A4 i CYP2B6)W przypadku przyjmowaniaz ryfampicyną przez pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej zwiększenie dawki dobowej efawirenzu do 800 mg może okazać się równoważne zastosowaniu dawki dobowej 600 mg przyjmowanej bez ryfampicyny. Działanie kliniczne tego dostosowania dawki nie zostało odpowiednio ocenione.Dostosowując dawkę należy uwzględnić indywidualną tolerancję oraz odpowiedź wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ryfampicyny, w tym dawki600 mg.
    Leki przeciwgrzybicze
    Itrakonazol/efawirenz(200 mg co 12 h/600 mg razna dobę)Itrakonazol:AUC: ↓ 39% (↓ 21 do ↓ 53)Cmax: ↓ 37% (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44% (↓ 27 do ↓ 58) (zmniejszenie stężenia itrakonazolu: indukcja CYP3A4)Hydroksyitrakonazol:AUC: ↓ 37% (↓ 14 do ↓ 55)Cmax: ↓ 35% (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43% (↓ 18 do ↓ 60)Efawirenz:Brak istotnych klinicznie zmian farmakokinetycznych.Ponieważ nie mogą być ustalone zalecenia dotyczące dawki itrakonazolu, należy rozważyć alternatywne leczenie przeciwgrzybicze.
    Pozakonazol/efawirenz (- /400 mg raz na dobę)Pozakonazol:AUC: ↓ 50%Cmax: ↓ 45%(indukcja UDP-G)Należy unikać jednoczesnegostosowania pozakonazolu iefawirenzu chyba, że korzyści dla pacjenta przewyższają ryzyko.
    Worykonazol/efawirenz(200 mg dwa razy na dobę/400 mg raz na dobę)Worykonazol:AUC: ↓ 77%Cmax: ↓ 61%Efawirenz:AUC: ↑ 44%Cmax: ↑ 38%Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzuz worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg dwa razy na dobę, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę. Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu.
    Worykonazol/efawirenz(400 mg dwa razy na dobę/300 mg raz na dobę)Worykonazol:AUC: ↓ 7% (↓ 23 do ↑ 13) *Cmax: ↑ 23% (↓ 1 do ↑ 53) *Efawirenz:AUC: ↑ 17% (↑ 6 do ↑ 29) **Cmax: ↔*** w porównaniu do samego 200 mgdwa razy na dobę.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
    ** w porównaniu do samego 600 mgraz na dobę.(kompetycyjne hamowanie oksydacyjnych szlakówmetabolicznych)
    Flukonazol/efawirenz(200 mg raz na dobę/400 mg raz na dobę)Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Nie jest koniecznedostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
    Ketokonazol i inne imidazolowe leki przeciwgrzybiczeNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Brak dostępnych danych, aby ustalić zalecenia dotyczące dawki.
    Leki przeciwmalaryczne
    Artemeter/lumefantryna/efawiren z(20/120 mg, 6 dawek po 4 tabletki każda, przez 3 dni/600 mg raz na dobę)Artemeter:AUC: ↓ 51%Cmax: ↓ 21% Dihydroartemisynina: AUC: ↓ 46%Cmax: ↓ 38% Lumefantryna: AUC: ↓ 21%Cmax: ↔ Efawirenz: AUC: ↓ 17%Cmax: ↔(indukcja CYP3A4)Podczas jednoczesnego stosowania efawirenzu z tabletkami zawierającymi artemeter/lumefantrynę zaleca się ostrożność, ponieważ zmniejszenie stężenia artemeteru, dihydroartemisyniny lub lumefantryny może spowodować osłabienie skuteczności działania przeciwmalarycznego.
    Atowakwoni chlorowodorek proguanilu/efawirenz (250/100 mg dawka pojedyncza/600 mg raz na dobę)Atowakwon:AUC: ↓ 75% (↓ 62 do ↓ 84)Cmax: ↓ 44% (↓ 20 do ↓ 61)Proguanil:AUC: ↓ 43% (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔Należy unikać jednoczesnego stosowania atowakwonu/proguaniluz efawirenzem.
    Leki przeciwpasożytnicze
    PrazykwantelIstotne zmniejszenie stężenia prazykwantelu w osoczu z ryzykiem niepowodzenia leczenia z powodu zwiększonego przez efawirenz metabolizmu wątrobowego.Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z prazykwantelem. Jeśli stosowanie skojarzenia jest konieczne, należy rozważyć zwiększenie dawkiprazykwantelu.
    LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE
    Glinu wodorotlenek-magnezu wodorotlenek-symetikon zobojętniający kwas/efawirenz (30 ml dawka pojedyncza/400 mg dawka pojedyncza)Ani leki zobojętniające zawierające glinu lub magnezu wodorotlenek, ani famotydyna nie wpływały na wchłanianie efawirenzu.Jednoczesne podawanie efawirenzu z lekami zmieniającymi pH w żołądku prawdopodobnie nie wpływa na wchłanianie efawirenzu.
    Famotydyna/Efawirenz(40 mg dawka pojedyncza/ 400 mg dawka pojedyncza)
    LEKI PRZECIWLĘKOWE
    Lorazepam/efawirenz(2 mg dawka pojedyncza/600 mgraz na dobę)Lorazepam:AUC: ↑ 7% (↑ 1 do ↑ 14)Cmax: ↑ 16% (↑ 2 do ↑ 32)Te zmiany nie są uważane za istotneklinicznie.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
    LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
    Warfaryna/efawirenz Acenokumarol/efawirenzNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Efawirenz może zwiększać lub zmniejszać stężenia w osoczu i działaniewarfaryny i acenokumarolu..Może być konieczne dostosowanie dawki warfaryny i acenokumarolu.
    LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
    Karbamazepina/efawirenz(400 mg raz na dobę/600 mg razna dobę)Karbamazepina:AUC: ↓ 27% (↓ 20 do ↓ 33)Cmax: ↓ 20% (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35% (↓ 24 do ↓ 44)Efawirenz:AUC: ↓ 36% (↓ 32 do ↓ 40)Cmax: ↓ 21% (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47% (↓ 41 do ↓ 53) (zmniejszenie stężeń karbamazepiny: indukcja CYP3A4; obniżenie stężeń efawirenzu: indukcja CYP3A4 i CYP2B6)Wartości AUC, Cmax i Cmin epoksydu, aktywnego metabolitu karbamazepiny pozostawały niezmienione. Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego stosowania większychdawek efawirenzu lub karbamazepiny.Nie ma zaleceń dotyczących dawki. Należy rozważyć alternatywną metodę leczenia przeciwdrgawkowego. Należy okresowo kontrolować stężenia karbamazepiny w osoczu.
    Fenytoina, fenobarbital i inne leki przeciwdrgawkowe, będące substratami izoenzymów CYP450Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Możliwe jest zmniejszenie lub zwiększenie w osoczu stężeń fenytoiny, fenobarbitalu i innych leków przeciwdrgawkowych, będących substratami izoenzymów CYP450 podczas jednoczesnego podaniaz efawirenzem.W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z lekami przeciwdrgawkowymi będącymi substratami izoenzymów CYP450, należy przeprowadzać okresową kontrolę stężeń leków przeciwdrgawkowych.
    Kwas walproinowy/efawirenz (250 mg dwa razy na dobę/600 mg raz na dobę)Brak istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę efawirenzu.Ograniczone dane wskazują, że brak jest istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę kwasuwalproinowego.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu. Pacjentów należy monitorować pod kątem kontroli napadów drgawkowych.
    Wigabatryna/efawirenz gabapentyna/efawirenzNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie należy oczekiwać istotnych klinicznie interakcji, gdyż wigabatryna i gabapentyna są eliminowane z moczem wyłącznie w postaci niezmienionej. Jest mało prawdopodobne, aby konkurowały o te same enzymy metaboliczne i szlakieliminacji, co efawirenz.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
    LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
    Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
    Sertralina/efawirenz(50 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)Sertralina:AUC: ↓ 39% (↓ 27 do ↓ 50)Cmax: ↓ 29% (↓ 15 do ↓ 40)Zwiększenie dawki sertralinypowinno być ustalane w oparciu oefekty kliniczne. Nie jest
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
    Cmin: ↓ 46% (↓ 31 do ↓ 58)Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11% (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcja CYP3A4)konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
    Paroksetyna/efawirenz(20 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
    Fluoksetyna/efawirenzNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Fluoksetyna ma podobny szlak metaboliczny jak paroksetyna, tzn. wykazuje silny efekt hamujący CYP2D6, można więc oczekiwać, że interakcje zfluoksetyną nie wystąpią.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
    Inhibitor wychwytu zwrotnego noradrenaliny i dopaminy
    Bupropion/efawirenz[150 mg dawka pojedyncza(o przedłużonym uwalnianiu)/600 mg raz na dobę]Bupropion:AUC: ↓ 55% (↓ 48 do ↓ 62)Cmax: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 47) Hydroksybupropion: AUC: ↔Cmax: ↑ 50% (↑ 20 do ↑ 80)(indukcja CYP2B6)Zwiększenie dawki bupropionu należy ustalać w zależności od odpowiedzi klinicznej, lecz nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
    LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
    Cetyryzyna/efawirenz (10 mg pojedynczadawka/600 mg raz na dobę)Cetyryzyna:AUC: ↔Cmax: ↓ 24% (↓ 18 do ↓ 30)Te zmiany nie są uważane za istotneklinicznie.Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych leków.
    LEKI SERCOWO-NACZYNIOWE
    Antagoniści kanału wapniowego
    Diltiazem/efawirenz(240 mg raz na dobę/600 mg razna dobę)Diltiazem:AUC: ↓ 69% (↓ 55 do ↓ 79)Cmax: ↓ 60% (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63% (↓ 44 do ↓ 75)Dezacetylodiltiazem:AUC: ↓ 75% (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64% (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62% (↓ 44 do ↓ 75)N-monodemetylodiltiazem:AUC: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Cmax: ↓ 28% (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37% (↓ 17 do ↓ 52)Efawirenz:AUC: ↑ 11% (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16% (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13% (↑ 1 do ↑ 26)Należy dostosować dawkę diltiazemu w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla diltiazemu). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
    (CYP3A4 indukcja)Podwyższenie parametrówfarmakokinetycznych efawirenzu niezostało uznane za istotne klinicznie.
    Werapamil, felodypina, nifedypina i nikardypinaNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z antagonistą kanału wapniowego, będącego substratem enzymu CYP3A4, możliwe jest zmniejszenie stężenia antagonisty kanałuwapniowego w osoczu.Należy dostosować dawkę w zależności od odpowiedzi klinicznej (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla blokera kanału wapniowego).
    LEKI OBNIŻAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
    Inhibitory reduktazy HMG-CoA
    Atorwastatyna/efawirenz(10 mg raz na dobę/600 mg raz nadobę)Atorwastatyna:AUC: ↓ 43% (↓ 34 do ↓ 50)Cmax: ↓ 12% (↓ 1 do ↓ 26)2-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 35% (↓ 13 do ↓ 40)Cmax: ↓ 13% (↓ 0 do ↓ 23)4-hydroksy atorwastatyna:AUC: ↓ 4% (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47% (↓ 9 do ↓ 51)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA:AUC: ↓ 34% (↓ 21 do ↓ 41)Cmax: ↓ 20% (↓ 2 do ↓ 26)Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki atorwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla atorwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
    Prawastatyna/efawirenz(40 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)Prawastatyna:AUC: ↓ 40% (↓ 26 do ↓ 57)Cmax: ↓ 18% (↓ 59 do ↑ 12)Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki prawastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla prawastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawkiefawirenzu.
    Symwastatyna/efawirenz(40 mg raz na dobę/600 mg raz na dobę)Symwastatyna:AUC: ↓ 69% (↓ 62 do ↓ 73)Cmax: ↓ 76% (↓ 63 do ↓ 79)Symwastatyna w postaci kwasu:AUC: ↓ 58% (↓ 39 do ↓ 68)Cmax: ↓ 51% (↓ 32 do ↓ 58)Wszystkie aktywne inhibitory reduktazy HMG-CoA:AUC: ↓ 60% (↓ 52 do ↓ 68)Cmax: ↓ 62% (↓ 55 do ↓ 78)(CYP3A4 indukcja)Jednoczesne stosowanie efawirenzu zatorwastatyną, prawastatyną lubsymwastatyną nie wpływało na wartości AUC lub Cmax efawirenzu.Należy okresowo kontrolować stężenie cholesterolu. Może być wymagana zmiana dawki symwastatyny (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla symwastatyny). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki efawirenzu.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
    Rozuwastatyna/efawirenzNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Rozuwastatyna jest w dużej mierze wydalana w postaci niezmienionej z kałem, dlatego nie są spodziewaneinterakcje z efawirenzem.Nie jest konieczne dostosowywanie dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych.
    HORMONALNE PRODUKTY ANTYKONCEPCYJNE
    Doustne: Etynyloestradiol+norgestymat/efa wirenz0,035 mg+0,25 mg raz nadobę/600 mg raz na dobęEtynyloestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25)Norelgestromin (czynny metabolit):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓ 67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52)Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85)Lewonorgestrel (czynny metabolit);AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 do ↓ 83)Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 do ↓ 90)(indukcja metabolizmu)Efawirenz: brak istotnych klinicznie interakcji. Znaczenie kliniczne tychdziałań nie jest znane.Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych należy stosować inne skuteczne mechaniczne metody zapobiegania ciąży (patrz punkt 4.6)
    Wstrzyknięcie:Depo-medroksyprogesteronu octan (ang. DMPA)/efawirenz (150 mg i.m. dawka pojedyncza DMPA)W 3-miesięcznym badaniu interakcji leku nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych MPA między pacjentami otrzymującymi zawierającą efawirenz terapię przeciwretrowirusową i pacjentami nieotrzymującymi terapii przeciwretrowirusowej. Podobne wyniki uzyskali inni badacze, chociaż w drugim badaniu stężenie MPA w osoczu było bardziej zmienne. W obydwu badaniach stężenie progesteronu w osoczu u osób otrzymujących efawirenz i DMPA pozostawało niskie, co odpowiadałozahamowaniu owulacji.Z powodu ograniczonej ilości dostępnych informacji, oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
    Implant: etonogestrel/efawirenzMożna spodziewać się zmniejszonego stężenia etonogestrelu (indukcja CYP3A4). Po wprowadzeniu do sprzedaży sporadycznie zgłaszano przypadki braku działania antykoncepcyjnego etonogestrelu u pacjentówprzyjmujących efawirenz.Oprócz hormonalnych produktów antykoncepcyjnych muszą być zastosowane dodatkowo skuteczne metody antykoncepcji mechanicznej (patrz punkt 4.6).
    LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
    Leki immunosupresyjne metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, takrolimus, syrolimus)/efawirenzNie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Można spodziewać się zmniejszonego stężenia leków immunosupresyjnych (indukcja CYP3A4). Nie oczekuje sięwpływu tych lekówMoże być wymagane dostosowanie dawki leku immunosupresyjnego. Przy rozpoczynaniu lub kończeniu leczenia efawirenzem zalecanejest ścisłe monitorowanie stężeń
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    Leki według zastosowaniaterapeutycznego (dawka)Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin z przedziałem ufności, jeśli dostępnya(mechanizm)Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania z efawirenzem
    immunosupresyjnych na stężenieefawirenzu.leku immunosupresyjnego przez co najmniej 2 tygodnie (do uzyskania stabilnych stężeń).
    NIEOPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
    Metamizol/efawirenzJednoczesne podawanie efawirenzu z metamizolem, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, możepowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu z potencjalnym zmniejszeniem skuteczności klinicznej.Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i efawirenzu; należy odpowiednio monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.
    OPIOIDY
    Metadon/efawirenz(na stałym poziomie, 35-100 mgraz na dobę/600 mg raz na dobę)Metadon:AUC: ↓ 52% (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45% (↓ 25 do ↓ 59)(indukcja CYP3A4)W badaniu obejmującym pacjentów przyjmujących dożylnie narkotyki, zakażonych wirusem HIV, jednoczesne podawanie efawirenzu z metadonem powodowało zmniejszenie stężenia metadonu w osoczu oraz objawy odstawienia opioidów. W celu złagodzenia objawów odstawiennych zwiększonodawkę metadonu średnio o 22%.Należy unikać jednoczesnego stosowania z efawirenzem ze względu na ryzyko wydłużenia odstępu QTc (patrz punkt 4.3).
    Buprenorfina/nalokson/ efawirenzBuprenorfina:AUC: ↓ 50%Norbuprenorfina:AUC: ↓ 71%Efawirenz:Brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych.Pomimo zmniejszenia stężenia buprenorfiny, pacjenci nie wykazywali objawów odstawienia. Przy jednoczesnym podawaniu dostosowanie dawki buprenorfiny lub efawirenzu może nie być konieczne.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Interakcje
    a 90% przedziały ufności, chyba że wskazano inaczej. b 95% przedziały ufności. Inne interakcje: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinoidowymi. U niezakażonych i zakażonych wirusem HIV osób, przyjmujących efawirenz, odnotowano fałszywie dodatnie wyniki testu na obecność kanabinoidów w moczu. W takich przypadkach zaleca się przeprowadzenie badania potwierdzającego, z zastosowaniem bardziej szczegółowej metody takiej jak chromatografia gazowa/spektrometria mas.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Patrz niżej i punkt 5.3. Efawirenz nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Metody zapobiegania ciąży stosowane przez mężczyzn i kobiety Należy zawsze stosować skuteczne mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Z powodu długiego okresu półtrwania efawirenzu, zaleca się stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygodni po przerwaniu stosowania efawirenzu. Ciąża W sumie odnotowano siedem retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową – wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz (wyłączając jakiekolwiek tabletki złożone o ustalonej dawce zawierające efawirenz) w pierwszym trymestrze ciąży.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny i 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, odnotowano dla tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygodni rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku w rejestrze przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu (matek leczonych przeciwretrowirusowo), a także u dzieci matek z grupy kontrolnej, które to matki nie były zakażone HIV. Częstość występowania wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów samic małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Stwierdzono, że efawirenz jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu na organizm noworodków/dzieci. Nie można wykluczyć, że istnieje ryzyko dla dziecka. Podczas leczenia efawirenzem należy przerwać karmienie piersią. Zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV, nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Płodność Wpływ efawirenzu na płodność u samców i samic szczurów oceniono tylko dla dawek, które osiągnęły stopień ekspozycji ustrojowej równoważny lub niższy od osiąganego u ludzi, którym podano efawirenz w zalecanych dawkach. W tych badaniach nie stwierdzono niekorzystnego wpływu efawirenzu na zdolność kojarzenia się czy płodność samców i samic szczurów (w dawkach do 100 mg/kg m.c. dwa razy na dobę), ani na parametry nasienia lub potomstwo leczonych samców szczurów (w dawkach do 200 mg/kg m.c. dwa razy na dobę). Nie obserwowano osłabienia zdolności rozrodczych potomstwa samic szczurów, którym podawano efawirenz.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Efawirenz może powodować zawroty głowy, zaburzenia koncentracji i (lub) senność. Należy ostrzec pacjentów, że w razie wystąpienia takich objawów nie powinni wykonywać czynności związanych z potencjalnym ryzykiem, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Efawirenz badano u ponad 9 000 pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych w podgrupie 1 008 dorosłych pacjentów, którzy otrzymywali efawirenz w dawce 600 mg na dobę w skojarzeniu z PIs i (lub) NRTIs, najczęściej opisywanymi objawami niepożądanymi związanymi z przyjmowaniem leku,działaniami niepożądanymi, o co najmniej średnim nasileniu, występującymi, u co najmniej 5% pacjentów, były: wysypka (11,6%), zawroty głowy (8,5%), nudności (8,0%), ból głowy (5,7%) i zmęczenie (5,5%). Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu, związanymi ze stosowaniem efawirenzu są wysypka oraz objawy ze strony układu nerwowego. Objawy ze strony układu nerwowego zwykle występują wkrótce po rozpoczęciu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 - 4 tygodniach.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    U pacjentów leczonych efawirenzem zgłaszano przypadki ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy; działań niepożądanych w postaci zaburzeń psychicznych, w tym ciężkiej depresji, zgonu samobójczego oraz zachowań podobnych do psychozy; a także napadów drgawkowych. Podawanie efawirenzu z pokarmem może zwiększać stężenie efawirenzu i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkt 4.4). Długotrwały profil bezpieczeństwa schematów leczenia zawierających efawirenz oceniano w badaniu (006) z grupą kontrolną, w którym pacjenci otrzymywali terapię skojarzoną efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna (n = 412, mediana trwania 180 tygodni), efawirenz + indynawir (n = 415, mediana trwania 102 tygodnie) lub indynawir + zydowudyna + lamiwudyna (n = 401, mediana trwania 76 tygodni). Podczas długotrwałego zastosowania efawirenz w tym badaniu nie zarejestrowano żadnych nowych informacji w zakresie bezpieczeństwa.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Wykaz działań niepożądanych w formie tabeli Poniżej wymieniono działania niepożądane o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu, które (według oceny badaczy) mogły mieć związek ze stosowaniem leku, zgłaszane w próbach klinicznych dotyczących stosowania efawirenzu w zalecanej dawce, w leczeniu skojarzonym (n = 1 108). Kursywą zaznaczono także działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu w związku ze stosowaniem schematów leczenia przeciwretrowirusowego uwzględniających efawirenz. Częstość występowania określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) lub bardzo rzadko (<1/10 000).
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia układu immunologicznego
    niezbyt częstonadwrażliwość
    Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
    częstohipertriglicerydemia*
    niezbyt częstohipercholesterolemia*
    Zaburzenia psychiczne
    częstoniezwykłe sny, lęk, depresja, bezsenność*
    niezbyt częstochwiejność emocjonalna, agresja, splątanie, euforia, omamy, mania, paranoja,psychoza†, próba samobójcza, myśli samobójcze, katatonia*
    rzadkourojenia‡, nerwica‡, dokonane samobójstwo‡,*
    Zaburzenia układu nerwowego
    częstomóżdżkowe zaburzenia koordynacji i równowagi†, zaburzenia uwagi (3,6%),zawroty głowy (8,5%), ból głowy (5,7%), senność (2,0%)*
    niezbyt częstopobudzenie, niepamięć, ataksja, zaburzenia koordynacji ruchów, drgawki, zaburzenia myślenia*, drżenie†
    Zaburzenia oka
    niezbyt częstoniewyraźne widzenie
    Zaburzenia ucha i błędnika
    niezbyt częstoszum w uszach†, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia naczyniowe
    niezbyt częstouderzenia gorąca z zaczerwienieniem†
    Zaburzenia żołądka i jelit
    częstoból brzucha, biegunka, nudności, wymioty
    niezbyt częstozapalenie trzustki
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
    częstozwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT)*, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT)*, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy (GGTP)*
    niezbyt częstoostre zapalenie wątroby
    rzadkoniewydolność wątroby‡,*
    Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
    bardzo częstowysypka (11,6%)*
    częstoświąd
    niezbyt częstorumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona*
    rzadkofotoalergiczne zapalenie skóry†
    Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
    niezbyt częstoginekomastia
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
    częstozmęczenie
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    *,†, ‡ Więcej szczegółów podano w punkcie. Opis wybranych działań niepożądanych. Opis wybranych działań niepożądanych Informacje pochodzące z obserwacji po wprowadzeniu do obrotu † Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu; jednak częstości występowania ustalono na podstawie danych z 16 badań klinicznych (n=3 969). ‡ Te działania niepożądane stwierdzono podczas obserwacji po wprowadzeniu do obrotu, ale nie zostały zgłoszone jako zdarzenia związane z przyjmowaniem leku występujące u pacjentów leczonych efawirenzem w 16 badaniach klinicznych. Kategorię częstości „rzadko” zdefiniowano według wytycznych (wyd. 2, z września 2009 r.) dla Charakterystyki Produktu Leczniczego w oparciu o szacunkową górną granicę 95% przedziału ufności dla liczby zdarzeń wynoszącej 0, biorąc pod uwagę liczbę leczonych efawirenzem, uczestników tych badań klinicznych (n=3 969).
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Wysypka W badaniach klinicznych wysypka występowała u 26% pacjentów leczonych efawirenzem w dawce 600 mg oraz u 17% pacjentów z grupy kontrolnej. Uważa się, że wysypka była związana z leczeniem u 18% pacjentów otrzymujących efawirenz. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem wystąpiła ciężka wysypka, a 1,7% pacjentów przerwało terapię z powodu wysypki. Rumień wielopostaciowy lub zespół Stevensa-Johnsona występował w przybliżeniu u 0,1% pacjentów. Wysypka ma zwykle postać łagodnych do umiarkowanych wykwitów plamkowo-grudkowych, które pojawiają się w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia stosowania efawirenzu. U większości pacjentów wysypka ustępuje w ciągu miesiąca dalszego stosowania efawirenzu. Jeśli efawirenz zostanie odstawiony z powodu wysypki, można go ponownie zastosować. Zaleca się, aby w razie ponownego rozpoczynania podawania efawirenzu, zastosować odpowiednie leki przeciwhistaminowe i (lub) kortykosteroidy.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali przyjmowanie innych leków przeciwretrowirusowych z klasy NNRTI, jest ograniczone. Zgłaszana częstość nawracającej wysypki po zamianie leczenia z newirapiny na efawirenz, głównie w oparciu o retrospektywne dane kohortowe z opublikowanych badań, wahała się w zakresie od 13 do 18%, czyli była porównywalna z częstością obserwowaną u pacjentów leczonych efawirenzem w badaniach klinicznych (patrz punkt 4.4). Objawy zaburzeń psychicznych U pacjentów przyjmujących efawirenz opisywano ciężkie zaburzenia psychiczne. W kontrolowanych badaniach, częstość występowania poszczególnych rodzajów ciężkich zaburzeń psychicznych wynosiła:
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Grupa z efawirenzemGrupa kontrolna
    (n=1008)(n=635)
    - ciężka depresja1,6%0,6%
    - myśli samobójcze0,6%0,3%
    - nieskuteczne próby samobójcze0,4%0%
    - agresywne zachowanie0,4%0,3%
    - reakcje paranoidalne0,4%0,3%
    - reakcje maniakalne0,1%0%
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie ryzyko tego typu ciężkich działań niepożądanych jest większe i dla każdego z podanych powyżej działań występuje z częstością w granicach od 0,3% dla reakcji maniakalnych do 2,0% dla ciężkiej depresji i myśli samobójczych. Po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano również zgony samobójcze, omamy, zachowania podobne do psychozy i katatonię. Objawy ze strony układu nerwowego W kontrolowanych badaniach klinicznych często występowały, między innymi, następujące działania niepożądane: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i nietypowe sny. Objawy ze strony układu nerwowego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego występowały u 19% (ciężkie: 2,0%) tych pacjentów oraz u 9% (ciężkie: 1%) pacjentów z grupy kontrolnej. W badaniach klinicznych 2% pacjentów przyjmujących efawirenz przerwało jego stosowanie z powodu tego rodzaju objawów.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Objawy ze strony układu nerwowego zwykle pojawiają się w pierwszym lub drugim dniu leczenia i ustępują na ogół po pierwszych 2 - 4 tygodniach. W badaniu z udziałem niezakażonych ochotników reprezentatywny objaw ze strony układu nerwowego pojawiał się średnio w godzinę po przyjęciu dawki leku, a średni czas jego trwania wynosił 3 godziny. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej, gdy efawirenz podawany jest podczas posiłków, prawdopodobnie z powodu zwiększonych stężeń efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Podawanie leku przed snem poprawia tolerancję tych objawów i może być zalecane w pierwszych tygodniach leczenia oraz u pacjentów, którzy nadal odczuwają te objawy (patrz punkt 4.2). Zmniejszenie dawki lub podzielenie dawki dobowej nie dają korzyści. Analiza danych długoterminowych wykazała, że powyżej 24.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    tygodnia leczenia częstość pojawiania się nowych przypadków objawów ze strony układu nerwowego u pacjentów leczonych efawirenzem była zasadniczo podobna do częstości w grupie kontrolnej. Niewydolność wątroby W kilku zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu leku do obrotu niewydolność wątroby, (w tym przypadki stwierdzone u pacjentów, u których wcześniej nie rozpoznano choroby wątroby, ani innych dających się zidentyfikować czynników ryzyka) charakteryzowała się gwałtownym przebiegiem, prowadząc w kilku przypadkach do przeszczepienia wątroby lub zgonu. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące dotąd objawów lub utajone patogeny oportunistyczne.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Enzymy wątrobowe : zwiększenie AspAT i AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających górną granicę normy (GGN) stwierdzono u 3% spośród 1008 pacjentów, leczonych efawirenzem w dawce 600 mg (5-8% po długotrwałym leczeniu w badaniu 006). Podobne zwiększenie aktywności obserwowano wśród pacjentów z grupy kontrolnej (5% po długotrwałym leczeniu).
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Zwiększenie aktywności GGTP do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN stwierdzono u 4% wszystkich pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg oraz u 1,5-2% pacjentów w grupach kontrolnych (7% pacjentów leczonych efawirenzem i 3% pacjentów z grupy kontrolnej po długotrwałym leczeniu). Zwiększenie aktywności wyłącznie GGTP u pacjentów przyjmujących efawirenz może odzwierciedlać indukcję enzymatyczną. W długotrwałym badaniu (006), 1% pacjentów w każdym z ramion leczenia przerywało leczenie z powodu zaburzeń czynnośći wątroby lub dróg żółciowych. Amylaza : w badaniach klinicznych, w podgrupie 1 008 pacjentów, bezobjawowe podwyższenie aktywności amylazy w surowicy 1,5 razy powyżej najwyższej dopuszczalnej granicy wystąpiło u 10% pacjentów leczonych efawirenzem i u 6% pacjentów w grupie kontrolnej. Nie znane jest kliniczne znaczenie bezobjawowego podwyższenia aktywności amylazy w surowicy.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Działania niepożądane były na ogół podobne jak u osób dorosłych. U dzieci wysypka występowała częściej (u 59 ze 182 (32%) dzieci leczonych efawirenzem) i w większym nasileniu (ciężką wysypkę zgłoszono u 6 ze 182 (3,3%) dzieci). U dzieci należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych przed rozpoczęciem stosowania efawirenzu. Inne szczególne populacje pacjentów Enzymy wątrobowe u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Według danych pochodzących z długotrwałego badania 006, u 137 pacjentów leczonych zgodnie ze schematem leczenia efawirenzem (mediana trwania leczenia, 68 tygodni) i u 84 pacjentów z kontrolnym schematem leczenia (mediana trwania, 56 tygodni) badania przesiewowe wykazały dodatni wynik serologicznego testu na wirusowe zapalenie wątroby (WZW) typu B (dodatni wskaźnik obecnościć antygenu powierzchniowego) i (lub) C (dodatni wynik testu na obecność przeciwciał WZW typu C).
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Działania niepożądane
    Wśród współzakażonych pacjentów w badaniu 006, zwiększenie aktywności AspAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło u 13% pacjentów leczonych efawirenzem i u 7% w grupach kontrolnych, a zwiększenie aktywności AlAT do wartości ponad pięciokrotnie przewyższających GGN wystąpiło odpowiednio u 20% i 7% pacjentów. Wśród pacjentów współzakażonych, 3% pacjentów leczonych efawirenzem i 2% pacjentów w ramieniu grup kontrolnych przerwało leczenie z powodu zaburzeń czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjęli przypadkowo dwa razy w ciągu doby 600 mg leku, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśniowe. W razie przedawkowania efawirenzu należy zastosować leczenie ogólnie podtrzymujące, w tym monitorowanie parametrów czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Można podać węgiel aktywowany w celu usunięcia niewchłoniętego leku. Nie ma swoistego antidotum przeciwko efawirenzowi. Ze względu na to, że efawirenz jest silnie wiązany z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała znaczące usuwanie leku z krwi.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Kod ATC: J05AG03 Mechanizm działania Efawirenz jest lekiem z grupy NNRTI wirusa HIV-1. Efawirenz jest niekompetycyjnym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (RT - reverse transcriptase) wirusa HIV-1 i nie powoduje znaczącego hamowania odwrotnej transkryptazy wirusa HIV-2, ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ lub δ). Elektrofizjologia serca Wpływ stosowania efawirenzu na odstęp QTc oceniano w badaniu klinicznym odstępu QT prowadzonym metodą otwartej próby z grupą kontrolną otrzymującą lek referencyjny i grupą kontrolną otrzymującą placebo, o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym. Badano grupę 58 zdrowych uczestników z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnie stężenie maksymalne (C max ) efawirenzu u uczestników z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni było 2,25-krotnie większe od średniego C max u uczestników z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność pomiędzy stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji pomiędzy stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u uczestników z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki dobowej wynoszącej 600 mg przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe W hodowlach komórek limfoblastoidalnych, komórek jednojądrzastych krwi obwodowej (KJKO) i makrofagów/monocytów stężenie leku konieczne do zahamowania wzrostu 90 do 95% dzikich lub opornych na zydowudynę szczepów laboratoryjnych oraz izolatów klinicznych wynosiło w warunkach in vitro od 0,46 do 6,8 nM.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oporność na lek Skuteczność działania efawirenzu w hodowli komórkowej przeciw odmianom wirusów, u których w odwrotnej transkryptazie podstawione zostały aminokwasy w pozycjach 48, 108, 179, 181 lub 236 lub odmianom wirusów z podstawieniami aminokwasowymi w proteazie, była podobna do stwierdzanej w odniesieniu do dzikich szczepów wirusa. Pojedyncze podstawienia, które prowadziły do największej oporności na efawirenz w hodowli komórkowej, odpowiadają zmianie leucyny na izoleucynę w pozycji 100 (L100I, zwiększenie oporności od 17 do 22 razy) oraz lizyny na asparaginę w pozycji 103 (K103N, zwiększenie oporności od 18 do 33 razy). Ponad stukrotne zmniejszenie wrażliwości stwierdzono w odniesieniu do odmian HIV z ekspresją K103N w połączeniu z innymi podstawieniami aminokwasów w odwrotnej transkryptazie.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    K103N było najczęściej stwierdzanym podstawieniem w odwrotnej transkryptazie w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło znaczące zwiększenie liczby wirusów w badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu w skojarzeniu z indynawirem lub zydowudyną + lamiwudyną. Mutacje takie obserwowano u 90% pacjentów leczonych efawirenzem bez powodzenia. Stwierdzono także podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 i 225 odwrotnej transkryptazy, jednak występowały one rzadziej i często jedynie w połączeniu z K103N. Ten wzór podstawienia aminokwasów w odwrotnej transkryptazie związany z opornością na efawirenz był niezależny od stosowania innych leków przeciwwirusowych w skojarzeniu z efawirenzem. Oporność krzyżowa Profile oporności krzyżowej na efawirenz, newirapinę i delawirdynę w hodowli komórkowej wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTIs.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Dwa z trzech zbadanych izolatów klinicznych opornych na delawirdynę, wykazały oporność krzyżową na efawirenz i zawierały podstawienie K103N. Trzeci izolat, w którym stwierdzono podstawienie w pozycji 236 odwrotnej transkryptazy, nie wykazywał oporności krzyżowej na efawirenz. U pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych efawirenzu, u których leczenie było nieskuteczne (następowało zwiększenie liczby wirusów we krwi), zbadano izolaty wirusa pod względem wrażliwości na NNRTIs. Trzynaście wyizolowanych uprzednio szczepów, scharakteryzowanych jako oporne na efawirenz, było również opornych na newirapinę i delawirdynę. W przypadku pięciu z tych szczepów, opornych na NNRTIs, stwierdzono występowanie podstawienia K103N lub podstawienia waliny przez izoleucynę w pozycji 108 (V108I) odwrotnej transkryptazy. Trzy szczepy uzyskane od pacjentów leczonych nieskutecznie efawirenzem, pozostały wrażliwe na efawirenz w hodowli komórkowej, a także były wrażliwe na newirapinę i delawirdynę.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Możliwość powstawania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a lekami z grupy PIs jest mała, ponieważ dotyczy to różnych enzymów docelowych. Możliwość powstania oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na to, że występują różne miejsca wiązania na enzymie docelowym oraz różne mechanizmy działania. Skuteczność kliniczna Efawirenz nie był badany w badaniach kontrolowanych u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. z liczbą CD4 <50 komórek/mm3, ani u pacjentów leczonych wcześniej lekami z grupy PI lub NNRTI. Doświadczenie kliniczne w badaniach kontrolowanych, dotyczących leczenia złożonego z zastosowaniem didanozyny lub zalcytabiny jest ograniczone. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych (006 i ACTG364), trwających około roku, stosowano efawirenz w skojarzeniu z lekami z klasy NRTIs i (lub) z PIs.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Wykazano zmniejszenie liczby wirusów we krwi (viral load) poniżej granicy oceny ilościowej oraz zwiększenie liczby limfocytów CD4 u pacjentów zakażonych HIV, którzy dotychczas nie otrzymywali leków przeciwretrowirusowych oraz u tych pacjentów, którzy przyjmowali poprzednio nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy. Badanie 020 wykazało podobną aktywność u pacjentów leczonych uprzednio nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez ponad 24 tygodnie. W badaniach tych podawano efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę; jeśli indynawir stosowano w skojarzeniu z efawirenzem, jego dawka wynosiła 1 000 mg co 8 godzin, jeśli był stosowany bez efawirenzu, podawano go w dawce 800 mg co 8 godzin. Dawka nelfinawiru wynosiła 750 mg trzy razy na dobę. W każdym z tych badań stosowano standardowe dawki nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy co 12 godzin.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badanie kliniczne 006, z randomizacją, na zasadzie próby otwartej, porównywało leczenie skojarzone efawirenz + zydowudyna + lamiwudyna u 1 226 pacjentów, którzy wymagali leczenia kombinacją efawirenz-, lamywudyna- lub inhibitorami proteazy oraz pacjenci, którzy podczas wejścia do badania nie byli leczeni kombinacją efawirenz-, lamiwudyna-, NNRTI- lub inhibitorami proteazy. Średnia poczatkowa liczba komórek CD4 wynosiła 341 komórek/mm 3 , a sredni poziom początkowej wartości HIV-RNA wynosił 60 250 kopii/ml. Dane dotyczące skuteczności w badaniu 006 u wybranej grupy 614 pacjentów, którzy zostali włączeni do badania przynajmniej na okres 48 tygodni zawarte zostały w Tabeli 2. W analizie częstości odpowiedzi na terapię (według schematu „pacjenci, którzy nie ukończyli badania = niepowodzenie” [NC = F]) założono, że u pacjentów, którzy - niezależnie od powodu, zakończyli badanie wcześniej lub, u których pominięto oznaczenie HIV RNA, a poprzednie bądź następne oznaczenie było powyżej limitu detekcji, stężenie HIV RNA wynosiło w pominiętym oznaczeniu ponad 50 lub ponad 400 kopii HIV RNA/ml.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Tabela 2 Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniu 006
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Schemat leczeniadnOdsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = F a)          poziom HIV-RNA w osoczu      Średnia zmiana liczby komórek CD4 komórki/mm3 (S.E.M. c)
    <400 kopii/ml(95% C.I.b)<50 kopii/ml(95% C.I.b)
    48 tygodni48 tygodni48 tygodni
    EFV + ZDV + 3TC20267%(60%, 73%)62%(55%, 69%)187(11,8)
    EFV + IDV20654%(47%, 61%)48%(41%, 55%)177(11,3)
    IDV +ZDV + 3TC20645%(38%, 52%)40%(34%, 47%)153(12,3)
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a NC = F, nieukończone = niepowodzenie b C.I., przedział ufności. c S.E.M., błąd standardowy średniej d EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir Wyniki badania oceniajacego działanie długotrwałe po 168 tygodniach (160 pacjentów ukończyło badanie na leczeniu EFV + IDV, 196 pacjentów na leczeniu skojarzonym EFV + ZDV + 3TC i 127 pcjentów na skojarzeniu IDV + ZDV + 3TC) sugerują, że skuteczność leczenia utrzymuje się w czasie, na co wskazuje odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml, HIV RNA <50 kopii/ml oraz zmiana liczby limfocytów CD 4 w stosunku do liczby wyjściowej. Wyniki dotyczace skuteczności terapii pochodzące z badania ACTG 364 oraz badania 020 zawarte są w Tabeli 3. Do badania ACTG 364 włączono 196 pacjentów, którzy leczeni byli nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) i nie otrzymywali ani inhibitorów proteazy (PIs), ani nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI).
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Do badania 020 włączono 327 pacjentów, którzy byli leczeni NRTI i nie otrzymywali ani PIs, ani NNRTIs. Po włączeniu pacjenta do badania lekarzom zezwalano na zmianę schematu leczenia NRTI. Odpowiedź na leczenie była najwyższa u pacjentów, u ktorych zmieniono leki nukleozydowe Tabela 3: Wyniki dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach ACTG 364 oraz 020
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Odsetek pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie (NC = Fa)poziom HIV-RNA w osoczuŚrednia zmiana liczby komórek CD4 w stosunku do wartości początkowej
    Numer badania/zastosowany schemat leczeniabn%(95% C.I.c)%(95% C.I.c)komórek/mm3(S.E.M.d)
    badanie ACTG36448 tygodni<500 kopii/ml<50 kopii/ml
    EFV + NFV +NRTIs6570(59, 82)------107(17,9)
    EFV + NRTIs6558(46, 70)------114(21,0)
    NFV + NRTIs6630(19, 42)------94(13,6)
    badanie 02024 tygodni<400 kopii/ml<50 kopii/ml
    EFV + IDV +NRTIs15760(52, 68)49(41, 58)104(9,1)
    IDV + NRTIs17051(43, 59)38(30, 45)77(9,9)
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    a NC = F, nieukończone = niepowodzenie. b EFV, efawirenz; ZDV, zydowudyna; 3TC, lamiwudyna; IDV, indynawir; NRTI, nukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; NFV, nelfinawir. c C.I., przedział ufności odsetka odpowiedzi pacjentów. d S.E.M., błąd standardowy średniej ---, nie wykonano. Dzieci i młodzież Badanie AI266922 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe efawirenzu w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz tych, którzy otrzymywali wcześniej takie leki. Trzydziestu siedmiu pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 6 lat (mediana 0,7 roku) było leczonych efawirenzem. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 5,88 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1144 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 25%.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 132 tygodnie; 27% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem ( intetion-to-treat , ITT), całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (21/37) i 46% (17/37). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach wyniosła 215 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 6%. Badanie PACTG 1021 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe efawirenzu w skojarzeniu z dydanozyną i emtrycytabiną u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych. Czterdziestu trzech pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 21 lat (mediana 9,6 roku) otrzymywało efawirenz.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,8 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 367 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 18%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 181 tygodni; 16% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 77% (33/43) i 70% (30/43). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do uzyskanej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 238 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 13%. Badanie PACTG 382 było badaniem prowadzonym metodą otwartej próby, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję oraz działanie przeciwwirusowe efawirenzu w skojarzeniu z nelfinawirem i nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NRTI) u dzieci i młodzieży, którzy nie otrzymywali wcześniej leków przeciwretrowirusowych oraz którzy otrzymywali wcześniej NRTI.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Stu dwóch pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 16 lat (mediana 5,7 roku) było leczonych efawirenzem. Osiemdziesiąt siedem procent pacjentów otrzymywało wcześniej lek przeciwretrowirusowy. W punkcie początkowym badania mediana poziomu HIV-1 RNA w osoczu wynosiła 4,57 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 755 komórek/mm 3 , a mediana odsetka CD4+ wynosiła 30%. Mediana czasu przyjmowania badanego leku wynosiła 118 tygodni; 25% pacjentów przerwało leczenie przed tygodniem 48. Po zastosowaniu analizy ITT, całkowity odsetek pacjentów z HIV RNA <400 kopii/ml oraz <50 kopii/ml w tygodniu 48. wyniósł odpowiednio 57% (58/102) i 43% (44/102). Mediana wzrostu liczby CD4+od wartości początkowej do stwierdzonej po 48 tygodniach leczenia wyniosła 128 komórek/mm 3 , a mediana wzrostu odsetka CD4+ wyniosła 5%.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu u niezakażonych ochotników wynosiło 1,6 - 9,1 μM i występowało po 5 godzinach po podaniu doustnym pojedynczej dawki leku od 100 mg do 1 600 mg. Zależne od dawki zwiększenie C max i AUC stwierdzono po dawkach do 1 600 mg; zwiększenie tych parametrów nie było proporcjonalne, co wskazuje na to, że po większych dawkach występuje zmniejszone wchłanianie. Czas konieczny do osiągnięcia maksymalnego stężenia (3-5 godzin) nie zmieniał się po podawaniu wielu dawek, a stężenie stacjonarne w osoczu występowało po 6-7 dobach. U pacjentów zakażonych HIV, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, średnie wartości C max , C min i AUC wykazywały liniową zależność po dawkach dobowych 200 mg, 400 mg i 600 mg. U 35 pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę, średnie wartości w stanie stacjonarnym wynosiły: C max - 12,9 ± 3,7 μM (29%) [średnia ± S.D.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    (% C.V.)], C min - 5,6 ± 3,2 μM (57%) oraz AUC - 184 ± 73 μM x h (40%). Wpływ pokarmu U niezakażonych ochotników wartości AUC i C max , dla pojedynczej dawki 600 mg efawirenzu w tabletkach powlekanych, były zwiększone odpowiednio o 28% (90% CI: 22 – 33%) i 79% (90% CI: 58 – 102%), jeśli dawka podana była z posiłkiem bogatotłuszczowym, względnie gdy podana była na czczo (patrz punkt 4.4). Dystrybucja Efawirenz w znacznym stopniu (około 99,5-99,75%) wiąże się z białkami ludzkiego osocza, głównie albuminami. U pacjentów zakażonych HIV-1 (n = 9), którzy co najmniej przez miesiąc otrzymywali efawirenz w dawce od 200 do 600 mg raz na dobę, stężenie leku w płynie mózgowo-rdzeniowym wynosiło od 0,26 do 1,19% (średnio 0,69%) stężenia leku w osoczu krwi, czyli około 3-krotnie więcej niż wynosi podobny odsetek obliczony dla niezwiązanej z białkami osocza (wolnej) frakcji efawirenzu.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm W badaniach prowadzonych u ludzi oraz in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazano, że efawirenz jest głównie metabolizowany przez układ cytochromu P450 do hydroksylowanych metabolitów, które następnie ulegają glukuronizacji. Metabolity są zasadniczo nieczynne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują na to, że głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu są CYP3A4 oraz CYP2B6 i że efawirenz hamował izoenzymy 2C9, 2C19 i 3A4 cytochromu P450. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował aktywności enzymu CYP2E1, natomiast hamował izoenzymy CYP2D6 oraz CYP1A2, lecz jedynie w stężeniach znacznie większych niż występujące w warunkach klinicznych. Stężenie efawirenzu w osoczu może zwiększyć się u pacjentów z homozygotycznym wariantem genetycznym G516T izoenzymu CYP2B6.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie są znane znaczenia kliniczne takich połączeń; niemniej jednak, nie można wykluczyć potencjalnego zwiększenia częstości i ciężkości działań niepożądanych związanych ze stosowaniem efawirenzu. Wykazano, że efawirenz pobudza enzymy CYP3A4 oraz CYP2B6, co powoduje indukcję jego własnego metabolizmu, który może być istotny klinicznie u niektórych pacjentów. U niezakażonych ochotników po wielokrotnym podaniu dawek 200-400 mg na dobę przez 10 dni stwierdzono mniejszy niż się spodziewano stopień kumulacji leku (mniejszy o 22-42%) oraz krótszy końcowy okres półtrwania, porównywalny do uzyskanego po podaniu pojedynczej dawki (patrz poniżej). Wykazano, że efawirenz pobudza również enzym UGT1A1. Narażenie na raltegrawir (substrat UGT1A1) jest zmniejszone w obecności efawirenzu (patrz punkt 4.5, Tabela 1).
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Chociaż dane z badań in vitro sugerują, że efawirenz hamuje CYP2C9 oraz CYP2C19, uzyskano sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększeniu jak i zmniejszeniu ekspozycji na substraty tych enzymów, gdy stosowano je in vivo jednocześnie z efawirenzem. Nie wiadomo, jaki jest wypadkowy efekt jednoczesnego stosowania z efawirenzem związków będących substratami tych enzymów. Eliminacja Efawirenz wykazuje stosunkowo długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu wielu dawek. Około 14-34% dawki efawirenzu znakowanego izotopem promieniotwórczym było wykrywane w moczu, a poniżej 1% dawki było wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Zaburzenia czynności wątroby W badaniu dotyczącym podania dawki jednorazowej, okres półtrwania był dwukrotnie dłuższy u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), co wskazuje na możliwość kumulacji w znacznie większym stopniu.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    W badaniu z zastosowaniem leku w dawkach wielokrotnych nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę efawirenzu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) w porównaniu z grupą kontrolną. Ilość danych była niewystarczająca do ustalenia, czy umiarkowanie ciężkie lub ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C wg skali Child-Pugh) mają wpływ na farmakokinetykę efawirenzu. Wpływ płci, rasy, wieku Chociaż ograniczone dane wskazują na to, że kobiety, jak również Azjaci i mieszkańcy wysp Pacyfiku mogą być bardziej narażeni na działanie efawirenzu, nie wydaje się, aby gorzej tolerowali terapię efawirenzem. Nie zbadano farmakokinetyki leku u osób w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież Parametry farmakokinetyczne efawirenzu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży zostały przewidziane na podstawie modelu farmakokinetyki populacyjnej i zestawione w Tabeli 4 według przedziałów masy ciała odpowiadającym zalecanym dawkom.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Tabela 4: Przewidywana farmakokinetyka efawirenzu w stanie stacjonarnym (kapsułki/wysypywana zawartość kapsułek) u dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Masa ciałaDawkaŚrednia wartośćAUC(0-24)µM hŚrednia wartośćCmax µg/mlŚrednia wartośćCmin µg/ml
    3,5-5 kg100 mg220,525,812,43
    5-7,5 kg150 mg262,627,072,71
    7,5-10 kg200 mg284,287,752,87
    10-15 kg200 mg238,146,542,32
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    15-20 kg250 mg233,986,472,3
    20-25 kg300 mg257,567,042,55
    25-32,5 kg350 mg262,377,122,68
    32,5-40 kg400 mg259,796,962,69
    > 40 kg600 mg254,786,572,82
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W standardowych badaniach genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego efawirenzu. Efawirenz powodował resorpcję płodów u szczurów. Wady rozwojowe zaobserwowano u 3 spośród 20 płodów lub noworodków makaków jawajskich, którym podawano efawirenz w dawkach osiągających w osoczu podobne stężenie jak u ludzi. Bezmózgowie i jednostronny wrodzony brak oka (anophthalmia) z wtórnym powiększeniem języka zaobserwowano u jednego płodu, mikrooftalmię u innego, a rozszczep podniebienia u trzeciego płodu. Nie zaobserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików leczonych efawirenzem. Przerost dróg żółciowych zaobserwowano u makaków jawajskich, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce powodującej około dwukrotnie większą średnią wartość AUC niż dawki zalecane u ludzi. Przerost dróg żółciowych ulegał regresji po zaprzestaniu stosowania leku. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, które otrzymywały efawirenz przez ≥1 rok w dawkach powodujących, że osoczowe wartości AUC były od 4 do 13 razy większe w porównaniu z wartościami AUC u ludzi otrzymujących lek w zalecanej dawce (patrz punkty 4.4 i 4.8). Badania właściwości rakotwórczych wykazały zwiększoną częstość występowania nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, lecz nie u samców. Mechanizm powstawania nowotworów i możliwość odniesienia tych wyników do ludzi nie są znane. W badaniach określających rakotwórczość u samców myszy oraz samic i samców szczurów uzyskano wyniki negatywne. Chociaż możliwości rakotwórczego działania u ludzi nie są znane, wyniki tych badań wskazują, że korzyści ze stosowania efawirenzu przeważają nad potencjalnym ryzykiem rakotwórczości dla ludzi.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Karboksymetyloskrobia (typ A) Poloksamer 407 Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza 6cP (HPMC 2910) Laktoza jednowodna Tytanu dwutlenek Makrogol/PEG 3350 Triacetyna 3 Żółty tlenek żelaza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Białe nieprzezroczyste blistry PVC/PVdC-aluminium lub aluminium-aluminium w pudełku tekturowym zawierającym 30 lub 90 tabletek powlekanych. 30 x 1 tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium lub aluminium-aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. 90 x 1 tabletki powlekane w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze.
  • CHPL leku Efavirenz Teva, tabletki powlekane, 600 mg
    Dane farmaceutyczne
    Opakowanie zbiorcze (pakiet) zawierające 90 tabletek powlekanych (3 opakowania po 30 x 1 tabletek powlekanych) w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium lub aluminium- aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Opakowanie zbiorcze (pudełko tekturowe) zawierające 90 tabletek powlekanych (3 opakowania po 30 x 1 tabletek powlekanych) w białych nieprzezroczystych blistrach PVC/PVdC-aluminium lub aluminium-aluminium perforowanych podzielnych na dawki pojedyncze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań dotyczących usuwania.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 28,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 57,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 114 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółto-biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na części ciemnozółtej i "50 mg" na części białej.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "100 mg" na drugiej części. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółta, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "200 mg" na drugiej części.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SUSTIVA jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Produkt leczniczy SUSTIVA nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy SUSTIVA okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego efawirenz w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
    Dawkowanie
    Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efiwarenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat) W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w skojarzeniu z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. Efawirenz w postaci nienaruszonych kapsułek twardych wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć twardą kapsułkę. Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę*
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
    Dawkowanie
    Masa ciałakgEfawirenz dawka (mg)Liczba kapsułek lub tabletekoraz podawana dawka
    3,5 do <5100jedna kapsułka 100 mg
    5 do <7,5150jedna kapsułka 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
    7,5 do <15200jedna kapsułka 200 mg
    15 do <20250jedna kapsułka 200 mg + jedna kapsułka 50 mg
    20 do <25300trzy kapsułki 100 mg
    25,0 do <32,5350trzy kapsułki 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
    32,5 do <40400dwie kapsułki 200 mg
    40600jedna tabletka 600 mg LUB trzykapsułki 200 mg
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
    Dawkowanie
    Więcej informacji o dostępności biologicznej zawartości kapsułki po zmieszaniu z pokarmem (patrz punkt 5.2.). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 3,5 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Zalecane jest, aby efiwarenz przyjmowany był na pusty żołądek.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
    Dawkowanie
    Po podaniu efiwarenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci, którzy nie mogą/nie są w stanie połykać Wysypanie zawartości kapsułki: w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3-miesięcy i ważących co najmniej 3,5 kg, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, jej zawartość można podać z małą ilością pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki (instrukcje znajdują się w punkcie 6.6). Nie należy spożywać pokarmu przez 2 godziny po podaniu efawirenzu.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 50 mg
    Przeciwwskazania
    Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: - stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. - objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. - ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: - leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, - leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, - niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, - niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), - cysapryd, - flekainid, - niektóre leki przeciwmalaryczne, - metadon.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 28,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 57,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 114 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółto-biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na części ciemnozółtej i "50 mg" na części białej.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "100 mg" na drugiej części. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółta, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "200 mg" na drugiej części.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SUSTIVA jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Produkt leczniczy SUSTIVA nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy SUSTIVA okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego efawirenz w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efiwarenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat) W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w skojarzeniu z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. Efawirenz w postaci nienaruszonych kapsułek twardych wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć twardą kapsułkę. Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę*
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Masa ciałakgEfawirenz dawka (mg)Liczba kapsułek lub tabletekoraz podawana dawka
    3,5 do <5100jedna kapsułka 100 mg
    5 do <7,5150jedna kapsułka 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
    7,5 do <15200jedna kapsułka 200 mg
    15 do <20250jedna kapsułka 200 mg + jedna kapsułka 50 mg
    20 do <25300trzy kapsułki 100 mg
    25,0 do <32,5350trzy kapsułki 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
    32,5 do <40400dwie kapsułki 200 mg
    40600jedna tabletka 600 mg LUB trzykapsułki 200 mg
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Więcej informacji o dostępności biologicznej zawartości kapsułki po zmieszaniu z pokarmem (patrz punkt 5.2.). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 3,5 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Zalecane jest, aby efiwarenz przyjmowany był na pusty żołądek.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
    Dawkowanie
    Po podaniu efiwarenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci, którzy nie mogą/nie są w stanie połykać Wysypanie zawartości kapsułki: w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3-miesięcy i ważących co najmniej 3,5 kg, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, jej zawartość można podać z małą ilością pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki (instrukcje znajdują się w punkcie 6.6). Nie należy spożywać pokarmu przez 2 godziny po podaniu efawirenzu.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 100 mg
    Przeciwwskazania
    Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: - stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. - objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. - ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: - leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, - leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, - niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, - niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), - cysapryd, - flekainid, - niektóre leki przeciwmalaryczne, - metadon.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 50 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 28,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 100 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 57,0 mg laktozy (w postaci jednowodnej). SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka twarda zawiera 200 mg efawirenzu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka twarda zawiera 114 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda SUSTIVA, 50 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółto-biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na części ciemnozółtej i "50 mg" na części białej.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    SUSTIVA, 100 mg, kapsułki, twarde Biała, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "100 mg" na drugiej części. SUSTIVA, 200 mg, kapsułki, twarde Ciemnożółta, z nadrukiem "SUSTIVA" na jednej części i "200 mg" na drugiej części.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy SUSTIVA jest wskazany w leczeniu skojarzonym dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 3 miesięcy i o masie ciała co najmniej 3,5 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności-1 (HIV-1). Produkt leczniczy SUSTIVA nie został dostatecznie zbadany u pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV, tj. u pacjentów z liczbą komórek CD4 <50/mm 3 lub po niepowodzeniu schematów leczenia zawierających inhibitor proteazy (PI – protease inhibitor). Chociaż występowanie oporności krzyżowej pomiędzy efawirenzem a inhibitorami proteazy nie zostało udowodnione, nie istnieją obecnie wystarczające dane dotyczące skuteczności terapii skojarzonej z zastosowaniem PI, gdy schematy leczenia zawierające produkt leczniczy SUSTIVA okażą się nieskuteczne. Informacje kliniczne i farmakodynamiczne patrz punkt 5.1.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Efawirenz musi być stosowany w leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). W celu poprawienia tolerancji działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, zaleca się podawanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego efawirenz w skojarzeniu z analogami nukleozydów będącymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTIs – nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors) oraz z PI lub bez niego (patrz punkt 4.5), wynosi 600 mg raz na dobę, doustnie. Dostosowywanie dawki Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z worykonazolem, dawka podtrzymująca worykonazolu musi być zwiększona do 400 mg co 12 godzin, a dawka efawirenzu musi być zmniejszona o 50%, tj. do 300 mg raz na dobę.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    Po zaprzestaniu leczenia worykonazolem, należy powrócić do początkowej dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jeśli efawirenz podawany jest jednocześnie z ryfampicyną pacjentom o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć zwiększenie dawki efiwarenzu do 800 mg/dobę (patrz punkt 4.5). Dzieci i młodzież (w wieku od 3 miesięcy do 17 lat) W Tabeli 1 przedstawiono zalecaną dawkę efawirenzu w skojarzeniu z PI i (lub) NRTIs u pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 17 lat. Efawirenz w postaci nienaruszonych kapsułek twardych wolno podawać wyłącznie dzieciom, które potrafią połknąć twardą kapsułkę. Tabela 1: Dawki pediatryczne podawane raz na dobę*
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    Masa ciałakgEfawirenz dawka (mg)Liczba kapsułek lub tabletekoraz podawana dawka
    3,5 do <5100jedna kapsułka 100 mg
    5 do <7,5150jedna kapsułka 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
    7,5 do <15200jedna kapsułka 200 mg
    15 do <20250jedna kapsułka 200 mg + jedna kapsułka 50 mg
    20 do <25300trzy kapsułki 100 mg
    25,0 do <32,5350trzy kapsułki 100 mg + jedna kapsułka 50 mg
    32,5 do <40400dwie kapsułki 200 mg
    40600jedna tabletka 600 mg LUB trzykapsułki 200 mg
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    Więcej informacji o dostępności biologicznej zawartości kapsułki po zmieszaniu z pokarmem (patrz punkt 5.2.). Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z niewydolnością nerek; jednak ze względu na to, że mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej, wpływ zaburzeń czynności nerek na wydalanie efawirenzu powinien być minimalny (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby mogą być leczeni efawirenzem w zwykle zalecanej dawce. Należy uważnie obserwować, czy nie wystąpią zależne od dawki działania niepożądane, szczególnie ze strony układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności efawirenzu u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy lub o masie ciała mniejszej niż 3,5 kg. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Zalecane jest, aby efiwarenz przyjmowany był na pusty żołądek.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
    Dawkowanie
    Po podaniu efiwarenzu z pokarmem obserwowano zwiększone stężenie efawirenzu, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci, którzy nie mogą/nie są w stanie połykać Wysypanie zawartości kapsułki: w przypadku pacjentów w wieku co najmniej 3-miesięcy i ważących co najmniej 3,5 kg, którzy nie są w stanie połknąć kapsułki, jej zawartość można podać z małą ilością pokarmu, z zastosowaniem sposobu podania poprzez wysypanie zawartości kapsułki (instrukcje znajdują się w punkcie 6.6). Nie należy spożywać pokarmu przez 2 godziny po podaniu efawirenzu.
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 5.2). Jednoczesne stosowanie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż efawirenz konkuruje z nimi o izoenzym CYP3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać zagrożenie wystąpienia ciężkich i (lub) niebezpiecznych dla życia działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużonego działania sedatywnego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z elbaswirem (EBR) i grazoprewirem (GZR) w związku z możliwym znacznym zmniejszeniem stężeń EBR i GZR w osoczu (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Sustiva, kapsułki twarde, 200 mg
    Przeciwwskazania
    Jednoczesne stosowanie z produktami roślinnymi zawierającymi ziele dziurawca ( Hypericum perforatum), gdyż istnieje ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Pacjenci z: - stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem skorygowanego odstępu QT (QTc) w badaniu EKG, lub jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc. - objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie. - ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemią lub hipomagnezemią. Pacjenci, którzy przyjmują produkty lecznicze wydłużające odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do takich leków należą: - leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, - leki neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, - niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, - niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), - cysapryd, - flekainid, - niektóre leki przeciwmalaryczne, - metadon.
  • CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny i fosforan tenofowiru dizoproksylu odpowiadający 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Różowa, obustronnie wypukła tabletka powlekana, o wymiarach około 20,0 × 10,7 mm.
  • CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest produktem złożonym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu osób dorosłych, w wieku 18 lat i starszych, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), u których doszło do zmniejszenia wiremii do poziomu RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva (patrz punkty 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
    Wskazania do stosowania
    Wykazanie korzyści z zastosowania produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na połączenie efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z zastosowaniem połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w badaniach klinicznych u pacjentów dotychczas nieleczonych lub leczonych wcześniej intensywnie. Brak danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
  • CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva to jedna tabletka zażywana doustnie, raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i minęło więcej niż 12 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.
  • CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
    Dawkowanie
    Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Zalecane jest, aby produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva przyjmować na czczo, ponieważ pokarm może powodować zwiększoną ekspozycję na efawirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu, ze względu na działania niepożądane dotyczące układu nerwowego, zaleca się przyjmowanie dawki przed snem (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsza po podaniu połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl na czczo niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika – tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonego narażenia farmakokinetycznego na lek.
  • CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
    Dawkowanie
    U pacjentów ze zmniejszeniem wiremii można się spodziewać, że znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Gdy wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowiru dizoproksyl. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Jeśli przerywa się leczenie produktem Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, należy uwzględnić długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania tenofowiru i emtrycytabiny. Ze względu na występujące wśród pacjentów zróżnicowanie tych parametrów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, również biorąc pod uwagę powód przerwania podawania.
  • CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
    Dawkowanie
    Modyfikacja dawki leku Jeśli u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej jednocześnie stosuje się produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva i ryfampicynę, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (dawka całkowita 800 mg) (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku Należy zachować ostrożność, podając produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva osobom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Produkt Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nie jest zalecany dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny, CrCl < 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja przerwy między podaniem dawki emtrycytabiny a podaniem dawki tenofowiru dizoproksylu, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki połączenia efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów z lekką chorobą wątroby (grupa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można leczyć zwykle zalecaną dawką produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Pacjentów należy starannie obserwować ze względu na objawy niepożądane, szczególnie zależne od efawirenzu objawy dotyczące układu nerwowego (patrz punkty 4.3 i 4.4). Jeśli przerwie się podawanie produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva pacjentom zakażonym równocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu złożonego efawirenz + emtrycytabina + tenofowiru dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Tabletki produktu Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva należy połykać w całości popijając wodą, raz na dobę.
  • CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 5.2). Równoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (na przykład ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu objawów niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużającego się działania uspokajającego lub depresji oddechowej) (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie elbaswiru/grazoprewiru ze względu na oczekiwane znaczne zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu.
  • CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
    Przeciwwskazania
    Działanie to wynika z indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz i może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Ponieważ Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva jest skojarzeniem ustalonych dawek, dlatego nie jest możliwa modyfikacja dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca ( Hypericum perforatum ) ze względu na ryzyko zmniejszenia się stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom z:  stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramach lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc.
  • CHPL leku Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva, tabletki powlekane, 600 mg + 200 mg + 245 mg
    Przeciwwskazania
     stwierdzoną w wywiadzie objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią, lub zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory.  ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np. hipokaliemia lub hipomagnezemia. Jednoczesne podawanie z lekami o znanym działaniu wydłużającym odstęp QTc (działanie proarytmiczne). Do takich leków należą:  leki przeciwarytmiczne klasy IA i III,  leki neuroleptyczne, leki przeciwdepresyjne,  niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących grup: antybiotyki makrolidowe, fluorochinolony, imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze,  niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol),  cyzapryd,  flekainid,  niektóre leki przeciwmalaryczne,  metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
  • CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Delstrigo 100 mg/300 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każd a tabletka powlekana zawiera 100 mg dorawiryny, 300 mg lamiwudyny (3TC) oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru w postaci fumaranu dizoproksylu tenofowiru (ang. TDF, tenofovir disoproxil fumarate). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda t abletka powlekana zawiera 8,6 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Peł ny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Żółta, owalna tabletka o wymiarach 21,59 mm x 11,30 mm z wytłoczony m logotype m spółki i liczbą 776 po jednej stronie i gładka p o drugiej stronie.
  • CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Delstrigo jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów zak ażonych ludzkim wirusem u pośledzenia odporności typu 1 (ang. HIV-1, human immunodeficiency virus type 1), u których nie stwierdzono ani w przeszłości, ani obecnie cech oporności wirusa na produkty lecznicze z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. NNRTI, non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors) , lamiwudynę lub tenofowir (patrz punkty 4.4 i 5.1). Produkt leczniczy Delstrigo jest także wskazany do stosowania w leczeniu młodzieży w wieku 12 lat i starszej o masie ciała co n ajmniej 35 kg zakaż onych wirusem HIV-1, u której nie stwierdzono ani w przeszłości, ani obecnie cech opo rności wirusa na produkty lecznicze z grupy NNR TI, lamiwudynę lub tenofowir, oraz u której wystąpiły objawy toksyczności uniemożliwiające zastosowanie i nnych schematów leczenia, nie zawierają cych dizoproksylu tenofowiru (patrz punkty 4.4 oraz 5.1).
  • CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien ro zpocząć lekarz doświadczony w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Delstrigo to jedna 100/300/245 mg tabletka przyjmowana doustnie raz na dobę podczas posiłku lub niez ale ż nie od po sił ku. Modyfikacja dawki Je śli produkt l eczniczy Delstrigo jest podawany jednocześnie z ryfabutyną, należy zw iększyć dawkę dorawiryny do 100 mg dwa razy na dobę. W tym c elu należy dodać jedną tabletkę 100 mg dorawiryny (jako pojedynczy produkt) przyjmowan ą w odstępie około 12 godzin po przyjęciu dawki produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkt 4.5). Nie oceniono podawania dorawiryny jednocześnie z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A, ale oczekuje się zmniejszenia stężenia dorawiryny. Jeśl i nie moż na unik nąć jednoczesnego podawan ia z innymi umiarkowanymi induktorami CYP3A (np.
  • CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
    Dawkowanie
    dabrafenibem, lezynuradem, bozentanem, tiorydazyną, nafcyliną, modaf inilem, telotristatem etylu), nal eży przyjmować jedną tabletkę 100 mg dorawiryny na dobę po około 12 godzinach od przyjęci a dawki produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkt 4.5). Pominięcie dawki Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego Delstrigo w ciągu 12 godzin od momentu, w którym zazwyczaj jest przyjmowana, pacjent powinien jak najszybciej prz yjąć pr odukt leczniczy Delstrigo i powrócić do ustalonego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego Delstrigo i upłynie pona d 12 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, a następną dawkę powinien przyjąć o zwykł ej wyznaczonej porze. Pacjent nie powinien przyjm ować 2 dawek w tym samym czasie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania dorawiryny, lamiwudyny oraz dizoproksylu tenofowiru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych s ą o graniczone.
  • CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
    Dawkowanie
    Nie ma dowodów wskazu jących na to , że u pacjentów w podeszłym wieku wymagana jest inna dawka niż u młodszych dorosłych pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaleca się zac howanie szczególnej ostrożności w tej grupie wiekowej ze względu na zaburzenia zwi ązan e z wiekiem, np. pogorszenie czynności ne rek (patrz punkt 4.4). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu leczniczego Delstrigo u pacjentów z szacunkowym klirensem kreatyniny (ang. CrCl, creatinine clearance ) ≥ 50 ml/min. U pacjentów z szacunkowym CrCl < 50 ml/min nie należy rozpoczynać stosowania produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkty 4.4 i 5. 2). Jeśli szacunkowy CrCl zmnie jszy się do wartości poniżej 50 ml/min, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Delstrigo (patrz punkt 4.4). Pacjenci z umi arkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wymagają dostoso wania odstępu czasu pomię dzy dawkami lamiwudyny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe podczas stosowania tabletki złożonej (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
    Dawkowanie
    Zaburzenia czyn ności wątrob y U pacjentów z łagodnymi (stopnia A według klasyfikacji Child -Pugh) lub umiarkowanymi (stopnia B według klasyfikacji Ch ild-Pugh) zaburzeniami c zynności wątroby nie jest wymagan e dostosowanie dawki dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru. Dorawiryny nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wed ług klasyfikacji Child-Pugh). Nie wiadomo, czy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby dochodzi do zwiększeni a ekspozycji na dorawirynę. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas podawania dorawiryny/lamiwudyny/dizoproksylu tenofowiru pacjentom z ciężkim i zaburzeniami czyn ności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowa nia ani skuteczn ości produktu leczniczego Delstrigo u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała pon iżej 35 kg. Dane nie są dostępne .
  • CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
    Dawkowanie
    Sposób podawania Produkt leczniczy Delstrigo m usi być przyjmowany doustnie raz na dobę podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Tabletkę należy połykać w całości ( patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Delstrigo, tabletki powlekane, 100 mg + 300 mg + 245 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwi ek s ubstancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ze względu na przewidywane znaczące obniżenie stężenia dorawiryny w os oczu, które może s powodować zmniejszenie skuteczności produktu leczniczego Delstrigo jednoczesne podawanie produktu leczniczego Delstrigo z produktami leczniczymi będącymi silnymi induktorami enzymów cytochromu P450 CYP3A jest przeciwskazane (patrz punkty 4.4 i 4.5). Do tych produktów leczniczych zalicza się między innymi, ale nie wyłącznie :  karbamazepinę, okskarbazepinę, fe nobarbital, fenyt oinę  ryfampicynę , ryfapen tynę  ziele dziurawca ( Hypericum perforatum )  mitotan  enzalutamid  lumakaftor
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Padviram, 600 mg + 200 mg + 245 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 600 mg efawirenzu (Efavirenzum), 200 mg emtrycytabiny (Emtricitabinum) i 245 mg tenofowiru dizoproksylu (Tenofovirum disoproxilum), co odpowiada 300,6 mg tenofowiru dizoproksylu bursztynianu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Różowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki o wymiarach 11 mm x 22 mm, gładkie po obu stronach.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Padviram jest złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wskazany jest w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u osób dorosłych w wieku 18 lat i starszych, u których nastąpiło zmniejszenie wiremii do poziomu RNA HIV-1 <50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej produktem Padviram należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu Padviram (patrz punkty 4.4 i 5.1).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Wskazania do stosowania
    Wykazanie korzyści z zastosowania produktu leczniczego stanowiącego połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tygodni, w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 5.1). Obecnie brak danych z badań klinicznych z zastosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów dotychczas nieleczonych lub poddawanych wcześniej intensywnemu leczeniu. Brak dostępnych danych potwierdzających stosowanie połączenia efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno zostać rozpoczęte przez lekarza z doświadczeniem w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli: Zalecaną dawką produktu Padviram jest jedna tabletka przyjmowana doustnie raz na dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego Padviram i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć lek i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli od pominiętej dawki produktu Padviram minęło więcej niż 12 godzin i zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie należy przyjmować pominiętej dawki, tylko powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego Padviram u pacjenta wystąpią wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę. Jeśli wymioty wystąpią później niż po 1 godzinie od przyjęcia produktu Padviram, nie należy przyjmować drugiej dawki.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Dawkowanie
    Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i częstość działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). W celu poprawy tolerancji efawirenzu w odniesieniu do jego działania na układ nerwowy, zaleca się przyjmowanie produktu leczniczego przed snem (patrz punkt 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) będzie o około 30% mniejsza po podaniu na czczo produktu leczniczego Padviram niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika, tenofowiru dizoproksylu (patrz punkt 5.2). Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonej ekspozycji. Można oczekiwać, że u pacjentów ze zmniejszeniem wiremii znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone (patrz punkt 5.1). Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty lecznicze zawierające sam efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Dawkowanie
    Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram, należy brać pod uwagę długi okres półtrwania efawirenzu (patrz punkt 5.2) oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania emtrycytabiny i tenofowiru. Ze względu na zmienność tych parametrów wśród pacjentów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, biorąc również pod uwagę powód przerwania leczenia. Modyfikacja dawki Jeśli produkt leczniczy Padviram stosuje się jednocześnie z ryfampicyną u pacjentów o masie ciała 50 kg lub większej, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg na dobę (łącznie 800 mg), patrz punkt 4.5. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku: Produkt leczniczy Padviram należy stosować u osób w podeszłym wieku z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Dawkowanie
    Zaburzenia czynności nerek: Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [Clkr] <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Nie badano farmakokinetyki produktu złożonego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z lekką chorobą wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można stosować zwykle zalecaną dawkę produktu Padviram (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Należy uważnie obserwować, czy u pacjentów nie występują działania niepożądane, zwłaszcza objawy dotyczące układu nerwowego związane z działaniem efawirenzu (patrz punkty 4.3 i 4.4).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Dawkowanie
    Jeśli przerywa się stosowanie produktu Padviram u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież: Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Tabletki produktu leczniczego Padviram należy połykać w całości, popijając wodą, raz na dobę.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), patrz punkt 5.2. Jednoczesne podawanie terfenadyny, astemizolu, cyzaprydu, midazolamu, triazolamu, pimozydu, beprydylu lub alkaloidów sporyszu (np. ergotaminy, dihydroergotaminy, ergonowiny i metyloergonowiny). Efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby spowodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (np. zaburzeń rytmu serca, przedłużającej się sedacji lub depresji oddechowej), patrz punkt 4.5. Jednoczesne podawanie worykonazolu. Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Przeciwwskazania
    Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie jest możliwa zmiana dawki efawirenzu (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie leków ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i jego działania leczniczego (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z elbaswirem/grazoprewirem ze względu na przewidywane znaczące zmniejszenie stężenia elbaswiru i grazoprewiru w osoczu. Jest to wynikiem indukcji CYP3A4 lub P-gp przez efawirenz, co może spowodować utratę działania leczniczego elbaswiru/grazoprewiru (patrz punkt 4.5). Podawanie pacjentom: ze stwierdzonym w wywiadzie rodzinnym nagłym zgonem lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QTc w badaniu EKG, lub z jakimkolwiek innym stanem klinicznym, który wydłuża odstęp QTc; z objawową arytmią lub klinicznie istotną bradykardią albo zastoinową niewydolnością serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory w wywiadzie; z ciężkimi zaburzeniami równowagi elektrolitowej, np.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Przeciwwskazania
    hipokaliemią lub hipomagnezemią. Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QTc (leki o działaniu proarytmicznym). Do produktów tych należą: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki, leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe bez działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne, metadon (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.1).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych. Złożonego produktu leczniczego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi te same substancje czynne: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną, produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna (patrz punkt 4.5). Tego produktu leczniczego nie należy stosować jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowir alafenamid. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i dydanozyny (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem ze względu na spodziewane zmniejszenie stężenia welpataswiru i woksylaprewiru w osoczu na skutek jednoczesnego stosowania efawirenzu, prowadzące do osłabienia działania leczniczego sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.5). Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania wyciągów z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba) (patrz punkt 4.5). Zmiana leczenia z przeciwretrowirusowego inhibitora proteazy.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    Obecnie dostępne dane wskazują na stanowisko, że u pacjentów otrzymujących przeciwretrowirusowe inhibitory proteazy zmiana na złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie (patrz punkt 5.1). Należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie zwiększa się miano wirusa i, ze względu na odmienność profilu bezpieczeństwa efawirenzu i inhibitorów proteazy, czy nie występują działania niepożądane. Zakażenia oportunistyczne. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Padviram lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Z tego względu powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy z doświadczeniem w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. Przenoszenie HIV.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa w wyniku leczenia przeciwretrowirusowego znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. W celu uniknięcia zakażenia należy przestrzegać środków ostrożności, zgodnie z krajowymi wytycznymi. Wpływ pokarmu. Przyjmowanie produktu leczniczego Padviram z posiłkiem może zwiększać ekspozycję na efawirenz (patrz punkt 5.2) i może spowodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkt 4.8). Zaleca się przyjmowanie produktu Padviram na czczo, najlepiej przed snem. Choroby wątroby. Nie ustalono farmakokinetyki, bezpieczeństwa stosowania i skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów z istotnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    Stosowanie produktu Padviram jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ponieważ efawirenz metabolizowany jest głównie z udziałem enzymów CYP, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Padviram u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy uważnie obserwować, czy nie występują działania niepożądane efawirenzu, zwłaszcza dotyczące układu nerwowego. W celu oceny nasilenia choroby wątroby należy okresowo wykonywać badania laboratoryjne (patrz punkt 4.2). U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, częściej notuje się nieprawidłową czynność wątroby podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART), dlatego należy obserwować ich stan, zgodnie ze standardowym postępowaniem.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    W razie stwierdzenia pogorszenia przebiegu choroby wątroby lub utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy do wartości ponad 5-krotnie przekraczających górną granicę normy, należy rozważyć stosunek korzyści z dalszego stosowania produktu Padviram do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów konieczne jest rozważenie przerwania lub zakończenia leczenia (patrz punkt 4.8). U pacjentów otrzymujących inne produkty lecznicze o działaniu toksycznym na wątrobę, zaleca się również kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. Zdarzenia wątrobowe. Istnieją doniesienia z okresu po wprowadzeniu efawirenzu z emtrycytabiną i tenofowirem dizoproksylem o przypadkach niewydolności wątroby u pacjentów bez wcześniejszej choroby wątroby lub innych możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    U każdego pacjenta, niezależnie od wcześniejszych zaburzeń czynności wątroby lub innych czynników ryzyka, należy rozważyć kontrolowanie aktywności enzymów wątrobowych. Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV) U otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C istnieje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu optymalnego leczenia zakażenia HIV u pacjentów z zakażeniem HBV, lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. Podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    Nie badano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV. W badaniach farmakodynamicznych wykazano aktywność wobec HBV emtrycytabiny i tenofowiru stosowanych zarówno osobno, jak i razem (patrz punkt 5.1). Ograniczone doświadczenie kliniczne wskazuje, że emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl działają przeciwko HBV, gdy stosowane są w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej w celu opanowania zakażenia HIV. Przerwanie stosowania produktu Padviram u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. U tych pacjentów należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych przez co najmniej 4 miesiące po odstawieniu produktu Padviram. Jeśli to wskazane, należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Wydłużenie odstępu QTc. Podczas stosowania efawirenzu obserwowano wydłużenie odstępu QTc (patrz punkty 4.5 i 5.1). U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes lub pacjentów otrzymujących leki, które mogą wywołać takie zaburzenia, należy rozważyć zastosowanie innego niż Padviram produktu leczniczego. Objawy psychiczne. U pacjentów przyjmujących efawirenz notowano działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie są bardziej narażeni na ciężkie działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Zwłaszcza ciężka depresja występowała dużo częściej u pacjentów, którzy w przeszłości przebyli depresję.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    Istnieją również doniesienia z okresu po wprowadzeniu do obrotu o przypadkach ciężkiej depresji, zgonów w wyniku samobójstwa, omamów, zachowań przypominających psychozy i katatonii. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze, należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, należy określić, czy ryzyko związane z kontynuacją leczenia przewyższa korzyści (patrz punkt 4.8). Objawy ze strony układu nerwowego. U pacjentów otrzymujących w ramach badań klinicznych efawirenz w dawce dobowej 600 mg notowano często m.in. takie działania niepożądane, jak zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy obserwowano również w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, a ból głowy w trakcie badań klinicznych nad emtrycytabiną (patrz punkt 4.8).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    Związane ze stosowaniem efawirenzu objawy ze strony układu nerwowego rozpoczynały się zazwyczaj w pierwszym lub drugim dniu leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2-4 tygodniach. Pacjentów należy poinformować, że jeśli wystąpią takie częste działania niepożądane, prawdopodobnie ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku i że nie zwiastują one rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Napady drgawkowe. U pacjentów otrzymujących efawirenz obserwowano drgawki, zazwyczaj u pacjentów z napadami drgawek w wywiadzie. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie (takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital), może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych substancji w osoczu. W badaniu interakcji lekowych jednoczesne stosowanie karbamazepiny i efawirenzu powodowało zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    U każdego pacjenta z napadami drgawek w wywiadzie należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów konieczna jest modyfikacja dawki emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu, której nie można osiągnąć stosując tabletki złożone (patrz punkty 4.2 i 5.2). Należy unikać podawania tego produktu leczniczego jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich stosowaniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu Padviram i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    Po rozpoczęciu stosowania dużych lub wielokrotnych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem, z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek. Jeśli produkt Padviram podaje się jednocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), patrz punkt 4.8. U każdego pacjenta zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny przed rozpoczęciem stosowania produktu Padviram, a u pacjentów bez czynników ryzyka zaburzeń czynności nerek należy kontrolować czynność nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) po dwóch do czterech tygodni leczenia, po trzech miesiącach leczenia, a następnie co trzy do sześciu miesięcy.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w wywiadzie lub z ryzykiem takich zaburzeń konieczne jest częstsze kontrolowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt Padviram stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8 „Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki”). Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym i nie można zmienić odstępów między kolejnymi dawkami poszczególnych jego składników, stosowanie tego produktu leczniczego należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym klirensem kreatyniny <50 ml/min lub zmniejszeniem stężenia fosforanów w surowicy do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    Przerwanie leczenia tym produktem należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Jeśli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu Padviram lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, można zastosować produkty lecznicze zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Wpływ na kości. Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, mogące objawiać się jako utrzymujący się lub nasilający się ból kości oraz mogące niekiedy przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalików bliższych nerki, wywołanymi przez tenofowir dizoproksyl (patrz punkt 4.8). Tenofowir dizoproksyl może również powodować zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD, ang. bone mineral density).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego porównującego tenofowir dizoproksyl ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem u pacjentów nieleczonych wcześniej przeciwretrowirusowo, w obu grupach terapeutycznych zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. Zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany wartości biomarkerów kości w stosunku do wartości początkowych były w 144. tygodniu leczenia znacząco większe w grupie przyjmującej tenofowir dizoproksyl. Zmniejszenie BMD biodra w tej grupie było do 96. tygodnia leczenia znacząco większe. W ciągu 144 tygodni w tym badaniu nie stwierdzono jednak zwiększonego ryzyka złamań ani dowodów na znaczące klinicznie zmiany w obrębie kości. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia wartości BMD obserwowano u pacjentów leczonych tenofowirem dizoproksylem w ramach schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości, związanych ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu, oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu tenofowiru dizoproksylu na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, u pacjentów z osteoporozą narażonych na wysokie ryzyko złamań należy rozważyć alternatywne schematy leczenia. Jeśli podejrzewa się lub stwierdzi występowanie zmian w obrębie kości, należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Reakcje skórne. Podczas stosowania złożonego produktu leczniczego zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zgłaszano występowanie wysypki o nasileniu lekkim do umiarkowanego. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu ustępowała zwykle podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu leczniczego i przyspieszyć ustąpienie wysypki.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub owrzodzeniem (patrz punkt 4.8). Częstość rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Stosowanie produktu Padviram należy przerwać, jeśli u pacjenta wystąpi ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Doświadczenie dotyczące stosowania efawirenzu u pacjentów, którzy przerwali leczenie innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów, u których stosowanie nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) wywołało zagrażające życiu reakcje skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona). Masa ciała i parametry metaboliczne.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. Istnieją w niektórych przypadkach dowody, że zmiana stężenia lipidów nastąpiła pod wpływem leczenia, ale nie ma silnych dowodów na związek zwiększenia masy ciała z konkretnym leczeniem. Kontrolowanie stężenia lipidów i glukozy we krwi wyznaczają ustalone wytyczne dotyczące leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia mitochondrialne po ekspozycji w okresie życia płodowego. Analogi nukleozydów/nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    Istnieją doniesienia o występowaniu zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt z ujemnym wynikiem testu na obecność HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipazemia). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano późne wystąpienie zaburzeń neurologicznych (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo czy takie zaburzenia neurologiczne są przemijające, czy trwałe. Wymienione zaburzenia należy brać pod uwagę u każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne (zwłaszcza neurologiczne) o nieznanej etiologii.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia aktualnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania przeciwretrowirusowych produktów leczniczych u kobiet w ciąży w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV. Zespół reaktywacji immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne i spowodować ciężkie objawy kliniczne lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Istotnymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego należy ocenić i leczyć, jeśli to konieczne. Martwica kości.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    Wprawdzie jej etiologię uznaje się za wieloczynnikową (w tym udział stosowania kortykosteroidów, spożywania alkoholu, ciężkiej immunosupresji, wyższego wskaźnika masy ciała), ale odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) długotrwale otrzymujących CART. Pacjentom należy zalecić zwrócenie się do lekarza w razie wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1. Należy unikać stosowania produktu Padviram u pacjentów z zakażeniem HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N (patrz punkty 4.1 i 5.1). Osoby w podeszłym wieku. Nie badano stosowania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Specjalne środki ostrozności
    U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Padviram (patrz punkt 4.2). Padviram zawiera sód. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na jednostkę dawkowania, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Padviram zawiera efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, dlatego każda z interakcji zidentyfikowanych osobno dla tych substancji może dotyczyć również tego produktu leczniczego. Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu złożonego Padviram nie należy podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi jego składniki: emtrycytabinę lub tenofowir dizoproksyl. Nie należy go również stosować jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi efawirenz, chyba że jest to konieczne do dostosowania dawki, np. z ryfampicyną (patrz punkt 4.2). Ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną, tego produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna. Produktu Padviram nie należy podawać jednocześnie z adefowirem dipiwoksylem ani z produktami leczniczymi zawierającymi tenofowiru alafenamid.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Interakcje
    W warunkach in vivo efawirenz jest induktorem enzymów CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Efawirenz może zmniejszyć stężenie w osoczu jednocześnie stosowanych substancji będących substratami tych enzymów. Efawirenz może być induktorem enzymów CYP2C19 i CYP2C9, ale w warunkach in vitro obserwowano również hamowanie ich aktywności, a wynik netto jednoczesnego stosowania z substratami tych enzymów nie jest wyjaśniony (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze (np. rytonawir) lub pokarmy (np. sok grejpfrutowy) hamujące aktywność CYP3A4 lub CYP2B6 mogą zwiększyć ekspozycję na jednocześnie stosowany efawirenz. Związki lub preparaty ziołowe (np. wyciąg z miłorzębu dwuklapowego [Ginkgo biloba] i ziele dziurawca), które indukują te enzymy, mogą spowodować zmniejszenie stężenia efawirenzu w osoczu. Jednoczesne stosowanie z zielem dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z wyciągami z miłorzębu dwuklapowego (Ginkgo biloba), patrz punkt 4.4.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Interakcje
    Jednoczesne podawanie efawirenzu i metamizolu, który indukuje enzymy metabolizujące, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego też zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania efawirenzu z metamizolem; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku. Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetycznych interakcji wykazały, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu z innymi produktami leczniczymi przy udziale enzymów CYP, jest mała. Interakcja z testem wykrywającym kannabinoidy Efawirenz nie wiąże się z receptorami kannabinoidowymi. Notowano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kannabinoidy w moczu podczas przesiewowych badań u niezakażonych i zakażonych HIV osób otrzymujących efawirenz.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Interakcje
    W takich przypadkach zaleca się wykonanie potwierdzającego testu wykorzystującego bardziej specyficzną metodą, taką jak chromatografia gazowa lub spektrometria masowa. Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem lub alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich, zagrażających życiu zdarzeń (patrz punkt 4.3). Elbaswir/grazoprepir Produktu Padviram nie wolno stosować jednocześnie z elbaswirem/grazoprewirem, gdyż może to prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na elbaswir/grazoprewir (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Worykonazol Jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ Padviram jest złożonym produktem leczniczym, nie można zmienić dawkowania samego efawirenzu.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Interakcje
    W związku z tym tego produktu leczniczego nie wolno stosować jednocześnie z worykonazolem (patrz punkt 4.3 i tabela 1). Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Jednoczesne stosowanie produktu Padviram i ziela dziurawca lub preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane. Ziele dziurawca może zmniejszyć stężenie efawirenzu w osoczu w wyniku indukcji enzymów metabolizujących i (lub) białek transportujących lek. Jeśli pacjent przyjmuje już ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez co najmniej 2 tygodnie od odstawienia (patrz punkt 4.3). Leki wydłużające odstęp QT Przeciwwskazane jest stosowanie produktu Padviram jednocześnie z lekami, które wydłużają odstęp QTc i mogą spowodować wystąpienie zaburzeń rytmu serca typu torsade de pointes, takimi jak: leki przeciwarytmiczne klasy IA i III, neuroleptyki i leki przeciwdepresyjne, niektóre antybiotyki, w tym należące do następujących klas: makrolidy, fluorochinolony, pochodne imidazolowe i triazolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre leki przeciwhistaminowe niewywierające działania uspokajającego (terfenadyna, astemizol), cyzapryd, flekainid, niektóre leki przeciwmalaryczne i metadon (patrz punkt 4.3).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Interakcje
    Jednoczesne stosowanie niezalecane Atazanawir z rytonawirem Brak wystarczających danych, które pozwoliłyby na określenie zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru z rytonawirem w skojarzeniu z produktem Padviram. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tego produktu leczniczego z atanazawirem i rytonawirem (patrz tabela 1). Dydanozyna Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dydanozyny i produktu Padviram (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Sofosbuwir z welpataswirem oraz sofosbuwir z welpataswirem i woksylaprewirem Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu Padviram i sofosbuwiru z welpataswirem lub sofosbuwiru z welpataswirem i woksylaprewirem (patrz punkt 4.4 i tabela 1). Produkty lecznicze wydalane przez nerki Emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, dlatego jednoczesne podawanie produktu Padviram z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Interakcje
    cydofowir) może spowodować zwiększenie stężenia w surowicy emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Należy unikać podawania produktu Padviram razem z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich (ale nie tylko) to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (patrz punkt 4.4). Inne interakcje W tabeli 1 wymieniono interakcje między złożonym produktem leczniczym zawierającym efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl lub jego substancjami czynnymi a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie oznaczono „↑”, zmniejszenie „↓”, brak zmiany „↔”, dawkowanie dwa razy na dobę „2×d.”, raz na dobę „1×d.”). Jeśli było to możliwe, w nawiasach podano 90% przedział ufności.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Kobiety przyjmujące produkt Padviram powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym powinny przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego wykonać test ciążowy. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Padviram należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (np. doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi, patrz punkt 4.5). Ze względu na długi okres półtrwania efawirenzu, zaleca się stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez 12 tygodni po przerwaniu stosowania produktu Padviram. Ciąża Efawirenz Siedem retrospektywnych zgłoszeń wskazało na zmiany odpowiadające wadom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową, wszystkie u dzieci matek otrzymujących w pierwszym trymestrze ciąży leczenie obejmujące efawirenz (z wyłączeniem jakichkolwiek tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Dwa dodatkowe przypadki (1 prospektywny oraz 1 retrospektywny), w tym zdarzenia odpowiadające wadom cewy nerwowej, wiązały się ze stosowaniem tabletek złożonych o ustalonej dawce zawierających efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl. Nie ustalono związku przyczynowego tych zdarzeń z przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji, której te zgłoszenia dotyczą. Ponieważ wady cewy nerwowej rozwijają się w pierwszych 4 tygodniach rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), ryzyko może dotyczyć kobiet przyjmujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Do lipca 2013 roku do rejestru przypadków ciąży u kobiet przyjmujących leki przeciwretrowirusowe (ang. Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zgłoszono prospektywnie 904 przypadki ciąży, w których w pierwszym trymestrze kobiety stosowały efawirenz, z rezultatem ciąży w postaci 766. żywych urodzeń.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    U jednego dziecka stwierdzono wadę cewy nerwowej, a częstość i rodzaj innych wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu, a także u dzieci z grupy kontrolnej bez zakażenia HIV. Częstość wad cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się od 0,5 do 1 przypadku na 1000 żywych urodzeń. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz (patrz punkt 5.3). Emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl Duża liczba danych uzyskanych od kobiet w ciąży (ponad 1000 przypadków) nie wskazuje, aby emtrycytabina i tenofowir dizoproksyl powodowały powstanie wad rozwojowych lub szkodliwie działały na płód i (lub) noworodka. Badania na zwierzętach z zastosowaniem emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Padviram nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Karmienie piersi? Wykazano, że efawirenz, emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka kobiecego. Nie ma wystarczających informacji dotyczących wpływu efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodka i (lub) niemowlęcia. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka, dlatego produktu Padviram nie należy stosować podczas karmienia piersią. Z zasady zaleca się, aby matki zarażone HIV nie karmiły piersią w celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlę. Płodność Brak danych dotyczących wpływu złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu na płodność.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas stosowania efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Efawirenz może również zaburzać koncentrację i (lub) powodować senność. Pacjentów należy poinformować, że w przypadku wystąpienia wymienionych objawów powinni unikać podejmowania potencjalnie niebezpiecznych zadań, takich jak prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U 460 pacjentów oceniano połączenie efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu albo w postaci złożonej tabletki o ustalonej dawce (badanie AI266073), albo w postaci pojedynczych składników (badanie GS-01-934). Działania niepożądane były zasadniczo zgodne z obserwowanymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. U pacjentów otrzymujących w ramach badania AI266073 złożony produkt zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl przez okres do 48 tygodni, najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi, które uznano za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z leczeniem, były zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%) oraz zaburzenia żołądka i jelit (7%). Zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych (takich jak zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy), neurologicznych i psychicznych działań niepożądanych (w tym ciężkiej depresji, zgonów w wyniku samobójstwa, zachowań psychotycznych, napadów drgawek), ciężkich zaburzeń czynności wątroby, zapalenia trzustki i kwasicy mleczanowej (niekiedy zakończonej zgonem).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Działania niepożądane
    Odnotowano również rzadkie przypadki zaburzeń czynności nerek, niewydolności nerek oraz niezbyt częste zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zaburzeń kości (przyczyniających się niekiedy do złamań). U pacjentów przyjmujących złożony produkt leczniczy zawierający efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Przerwanie leczenia produktem Padviram u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV może prowadzić do ciężkiego zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu Padviram z posiłkiem może zwiększać ekspozycję na efawirenz i spowodować częstsze występowanie działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 5.2). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W tabeli 2 przedstawiono działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, a także po zastosowaniu poszczególnych składników w ramach skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Działania niepożądane
    Działania zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów, częstością i z uwzględnieniem składnika, któremu przypisuje się dane działanie niepożądane. W obrębie każdej grupy o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100) lub rzadko (≥1/10 000 do <1/1000). Działania niepożądane związane ze stosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl Często: jadłowstręt Niezbyt często: suchość w jamie ustnej, chaotyczna mowa, zwiększone łaknienie, zmniejszony popęd płciowy, ból mięśni Tabela 2 Działania niepożądane związane ze stosowaniem złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl, wymienione według poszczególnych składników, którym się te działania przypisuje Częstość Efawirenz Emtrycytabina Tenofowir dizoproksyl Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: neutropenia Niezbyt często: niedokrwistość¹ Zaburzenia układu immunologicznego Często: reakcja alergiczna Niezbyt często: nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: hipertriglicerydemia³, hipercholesterolemia³ Często: hiperglikemia, hipertriglicerydemia Niezbyt często: hipofosfatemia², hipokaliemia² Rzadko: kwasica mleczanowa Zaburzenia psychiczne Często: depresja (ciężka 1,6%)³, lęk³, nietypowe sny³, bezsenność³ Niezbyt często: próby samobójcze³, myśli samobójcze³, psychoza³, mania³, paranoja³, omamy³, nastrój euforyczny³, chwiejność afektu³, stan splątania³, agresja³, katatonia³, dokonane samobójstwo³,⁴, urojenia³,⁴, neuroza³,⁴ Rzadko: nietypowe sny, bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego Często: zaburzenia koordynacji móżdżkowej i zaburzenia równowagi³, senność (2,0%)³, ból głowy(5,7%)³, zaburzenia uwagi (3,6%)³, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego (8,5%)³ Niezbyt często: drgawki³, niepamięć³, nieprawidłowe myślenie³, ataksja³, zaburzenia koordynacji³, pobudzenie³, drżenie Zaburzenia oka Niezbyt często: niewyraźne widzenie Zaburzenia ucha i błędnika Niezbyt często: szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia obwodowego Zaburzenia naczyniowe Niezbyt często: zaczerwienienie skóry, zwłaszcza twarzy Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: biegunka, nudności Często: biegunka, wymioty, nudności Niezbyt często: biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności, zapalenie trzustki, zwiększona aktywność amylazy (w tym amylazy trzustkowej), zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy (GGT) Niezbyt często: ostre zapalenie wątroby Rzadko: niewydolność wątroby³,⁴, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), hiperbilirubinemia, stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: wysypka (umiarkowana do ciężkiej 11,6%, wszystkich stopni 18%)³ Często: świąd Niezbyt często: zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy³, ciężka wysypka (<1%), fotoalergiczne zapalenie skóry Rzadko: wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja)¹, obrzęk naczynioruchowy⁴ Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: zwiększona aktywność kinazy kreatynowej Niezbyt często: rabdomioliza², osłabienie mięśni², osteomalacja (objawiająca się bólem kości i niekiedy przyczyniająca się do złamań)²,⁴, miopatia² Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niezbyt często: zwiększone stężenie kreatyniny, białkomocz, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) Rzadko: niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek)⁴, moczówka prosta pochodzenia nerkowego Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Niezbyt często: ginekomastia Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: osłabienie Często: zmęczenie ¹ U dzieci i młodzieży otrzymującej emtrycytabinę niedokrwistość występowała często, a przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja) bardzo często.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Działania niepożądane
    ² To działanie niepożądane może wystąpić w następstwie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. U pacjentów bez tych zaburzeń nie uważa się go za związane przyczynowo ze stosowaniem tenofowiru dizoproksylu. ³ Bardziej szczegółowe informacje znajdują się w rozdziale „Opis wybranych działań niepożądanych”. ⁴ To działanie niepożądane odnotowano po wprowadzeniu albo efawirenzu, albo emtrycytabiny lub tenofowiru dizoproksylu do obrotu. Kategorię częstości określono na podstawie obliczeń statystycznych w odniesieniu do łącznej liczby pacjentów otrzymujących efawirenz w ramach badań klinicznych (n=3969) lub emtrycytabinę w trakcie randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych (n=1563) albo tenofowir dizoproksyl podczas randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n=7319).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Działania niepożądane
    Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych z zastosowaniem efawirenzu wysypki, które występowały w ciągu pierwszych dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia, były to zazwyczaj plamkowo-grudkowe wykwity skórne o nasileniu lekkim lub umiarkowanym. U większości pacjentów wysypka ustępowała w ciągu miesiąca, podczas dalszego leczenia efawirenzem. Produkt Padviram można ponownie zastosować u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki. W takim przypadku zaleca się podawanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i (lub) kortykosteroidów. Objawy psychiczne Wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych w postaci ciężkich zaburzeń psychicznych, które wymieniono w tabeli 2, w kolumnie dotyczącej efawirenzu. Objawy ze strony układu nerwowego Objawy związane z układem nerwowym występują często podczas stosowania efawirenzu, jednego ze składników produktu Padviram.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Działania niepożądane
    W kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących efawirenzu, umiarkowane do ciężkich objawy ze strony układu nerwowego odnotowano u 19% pacjentów (ciężkie u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie z powodu tych objawów. Objawy zazwyczaj pojawiały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia efawirenzem i na ogół ustępowały po upływie dwóch do czterech tygodni. Mogą one występować częściej, jeśli pacjent przyjmuje produkt Padviram podczas posiłku, przypuszczalnie na skutek zwiększonego stężenia efawirenzu w osoczu (patrz punkt 5.2). Wydaje się, że przyjmowanie produktu leczniczego przed snem zwiększa tolerancję tych objawów (patrz punkt 4.2). Niewydolność wątroby związana ze stosowaniem efawirenzu W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie niewydolności wątroby, również u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej choroby wątroby ani możliwych do rozpoznania czynników ryzyka, niekiedy o gwałtownym przebiegu, prowadzące w niektórych przypadkach do konieczności przeszczepienia wątroby lub do zgonu.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Działania niepożądane
    Zaburzenia czynności nerek Produkt Padviram może uszkadzać nerki, dlatego zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 4.8 „Podsumowanie profilu bezpieczeństwa”). Zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki zazwyczaj ustępowały lub zmniejszały się po przerwaniu stosowania tenofowiru dizoproksylu. Jednak u niektórych pacjentów zmniejszenie klirensu kreatyniny nie ustępowało całkowicie mimo przerwania stosowania tenofowiru dizoproksylu. Ryzyko niepełnego przywrócenia czynności nerek mimo odstawienia tenofowiru dizoproksylu jest zwiększone u pacjentów z ryzykiem zaburzeń czynności nerek (np. u pacjentów z czynnikami ryzyka takich zaburzeń przed rozpoczęciem leczenia, pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym), patrz punkt 4.4.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Działania niepożądane
    Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano też choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), ale czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość martwicy kości jest nieznana (patrz punkt 4.4).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Działania niepożądane
    Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania tenofowiru dizoproksylu w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, takimi jak ciężkie zaburzenia czynności wątroby (grupa C w skali CPT) (patrz punkt 4.3) lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia tenofowirem dizoproksylem, w tym zgon. Dzieci i młodzież Dostępne są niewystarczające dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram w tej populacji pacjentów (patrz punkt 4.2). Inne szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie badano działania złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u osób w wieku powyżej 65 lat.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Działania niepożądane
    U osób w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabienia czynności wątroby lub nerek, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania u nich produktu Padviram (patrz punkt 4.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Tenofowir dizoproksyl może działać szkodliwie na nerki, dlatego zaleca się ścisłe kontrolowanie czynności nerek u każdego pacjenta otrzymującego produkt Padviram, u którego stwierdzono lekkie zaburzenia czynności nerek (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HCV W badaniu GS-01-934 tylko ograniczona liczba pacjentów zakażona była jednocześnie HBV (n=13) lub HCV (n=26). Profil działań niepożądanych efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwowano u pacjentów z zakażeniem HIV bez współistniejących zakażeń.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Działania niepożądane
    Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji z zakażeniem HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia U pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV po przerwaniu leczenia mogą wystąpić kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Działania niepożądane
    Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie U niektórych pacjentów, którzy przyjmowali omyłkowo 600 mg efawirenzu dwa razy na dobę, obserwowano nasilone objawy ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni. W razie przedawkowania należy obserwować, czy u pacjenta nie występują objawy działania toksycznego (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe leczenie podtrzymujące czynności życiowe. W celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu można podać węgiel aktywny. Nie ma swoistej odtrutki w przypadku przedawkowania efawirenzu. Ponieważ efawirenz silnie wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby metodą dializy można było usunąć jego znaczące ilości z krwi. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć metodą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabinę lub tenofowir można usunąć metodą dializy otrzewnowej.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; leki przeciwwirusowe stosowane w zakażeniach HIV, produkty złożone. Kod ATC: J05AR06 Mechanizm działania i działania farmakodynamiczne Efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1. W sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) HIV-1 i nie hamuje znacząco aktywności odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2) ani komórkowych polimeraz DNA (α, β, γ, i δ). Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Tenofowir dizoproksyl przekształcany jest w warunkach in vivo do tenofowiru, monofosforanu nukleozydu (nukleotydu), analogu monofosforanu adenozyny. Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe z wytworzeniem odpowiednio trifosforanu emtrycytabiny i difosforanu tenofowiru.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakodynamiczne
    Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się jednocześnie w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie aktywność odwrotnej transkryptazy HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro i in vivo nie dowiedziono toksycznego wpływu na mitochondria. Elektrofizjologia serca Wpływ efawirenzu na odstęp QTc oceniano w otwartym, kontrolowanym lekiem referencyjnym oraz placebo badaniu klinicznym o ustalonej pojedynczej, trójokresowej sekwencji leczenia, z podaniem trzykrotnym w układzie naprzemiennym, z udziałem 58 zdrowych osób z uwzględnieniem obecności polimorfizmu genu CYP2B6.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakodynamiczne
    Średnia wartość Cmax efawirenzu u osób z genotypem CYP2B6 *6/*6 po podawaniu dawki 600 mg na dobę przez 14 dni była 2,25-krotnie większe od średniego stężenia Cmax u osób z genotypem CYP2B6 *1/*1. Obserwowano dodatnią zależność między stężeniem efawirenzu a wydłużeniem odstępu QTc. Na podstawie korelacji między stężeniem a odstępem QTc, średnie wydłużenie odstępu QTc w górnej granicy 90% przedziału ufności wynosi 8,7 ms oraz 11,3 ms u osób z genotypem CYP2B6*6/*6 po podawaniu dawki 600 mg na dobę przez 14 dni (patrz punkt 4.5). Działanie przeciwwirusowe w warunkach in vitro Wykazano działanie przeciwwirusowe efawirenzu na większość wyizolowanych szczepów wirusa podtypów innych niż B (podtypy A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ale miał osłabione działanie przeciwwirusowe na wirusy z grupy O. Emtrycytabina wykazuje działanie przeciwwirusowe na szczepy HIV-1 z podtypów A, B, C, D, E, F i G, a tenofowir na szczepy HIV-1 A, B, C, D, E, F, G i O.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakodynamiczne
    Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir wykazywały swoiste działanie wobec poszczególnych szczepów na HIV-2 oraz działanie przeciwwirusowe na HBV. W warunkach in vitro obserwowano addycyjne lub synergistyczne działanie przeciwwirusowe efawirenzu z emtrycytabiną, efawirenzu z tenofowirem i emtrycytabiny z tenofowirem. Oporność W warunkach in vitro można wyselekcjonować mutacje oporności na efawirenz, powodujące podstawienia pojedynczych lub wielu aminokwasów w łańcuchu odwrotnej transkryptazy HIV-1, w tym L100I, V108I, V179D i Y181C. K103N było najczęściej obserwowanym podstawieniem w RT w szczepach wirusów uzyskanych od pacjentów, u których wystąpiło ponowne zwiększenie miana wirusa w trakcie badań klinicznych z zastosowaniem efawirenzu. Obserwowano również podstawienia w pozycjach 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 lub 225 odwrotnej transkryptazy, choć występowały one rzadziej i często tylko w połączeniu z K103N.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakodynamiczne
    Profile oporności krzyżowej in vitro na efawirenz, newirapinę i delawirdynę wykazały, że podstawienie K103N powoduje utratę wrażliwości na wszystkie trzy leki z grupy NNRTI. Możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między efawirenzem a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy jest mała ze względu na różne miejsca wiązania cząsteczki docelowej oraz mechanizm działania. Możliwość wystąpienia oporności krzyżowej między efawirenzem a inhibitorami polimerazy jest mała ze względu na różne enzymy docelowe. W warunkach in vitro oraz u niektórych pacjentów z zakażeniem HIV-1 obserwowano oporność na emtrycytabinę w wyniku rozwoju mutacji M184V lub M184I w RT oraz oporności na tenofowir na skutek mutacji K65R w RT. Wirusy oporne na emtrycytabinę z mutacją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakodynamiczne
    Mutacja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania tenofowiru dizoproksylu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Szczepy z mutacją zarówno K65R, jak i M184V/I, pozostają w pełni wrażliwe na efawirenz. Ponadto wyselekcjonowane przez tenofowir podstawienie K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 w niewielkim stopniu powoduje zmniejszoną wrażliwość na abakawir, emtrycytabinę, lamiwudynę i tenofowir. Wykazano, że HIV-1 z 3 lub więcej mutacjami związanymi z analogami tymidyny (ang. thymidine- analogue associated mutations, TAM), w tym mutacjami odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, ma zmniejszoną wrażliwość na tenofowir dizoproksyl.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakodynamiczne
    Oporność in vivo (pacjenci niepoddawani wcześniej leczeniu przeciwretrowirusowemu) W trwającym 144 tygodnie otwartym, randomizowanym badaniu klinicznym (GS-01-934) z udziałem pacjentów nieotrzymujących wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego, w którym efawirez, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl podawano w monoterapii (lub w tygodniach od 94. do 144. efawirenz w monoterapii plus połączenie emtrycytabiny z tenofowirem dizoproksylem), przeprowadzono genotypowanie na szczepach HIV-1 wyizolowanych z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym mianem RNA HIV >400 kopii/ml w 144. tygodniu lub po wcześniejszym odstawieniu badanego leku (patrz rozdział „Doświadczenie kliniczne”). Od 144. tygodnia: Mutacja M184V/I rozwinęła się u 2 z 19 (10,5%) analizowanych izolatów od pacjentów w grupie otrzymującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz u 10 z 29 (34,5%) analizowanych izolatów od pacjentów otrzymujących efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną (wartość p <0,05, test dokładności Fishera porównujący spośród wszystkich pacjentów grupę otrzymującą efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl z grupą otrzymującą efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakodynamiczne
    Żaden z analizowanych wirusów nie wykazywał mutacji K65R lub K70E. Oporność genotypowa na efawirenz, głównie mutacja K103N, rozwinęła się w wirusie u 13 spośród 19 (68%) pacjentów w grupie otrzymującej efawirenz + emtrycytabinę + tenofowir dizoproksyl oraz w wirusie u 21 z 29 (72%) pacjentów otrzymujących efawirenz + lamiwudynę z zydowudyną. Podsumowanie rozwoju oporności przedstawiono w tabeli 3.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne W celu określenia farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu zastosowano efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w odrębnych postaciach farmaceutycznych, podawanych oddzielnie pacjentom z zakażeniem HIV. W badaniu GS-US-177-0105 (patrz tabela 6) z zastosowaniem pojedynczej dawki podanej na czczo zdrowym ochotnikom ustalono biorównoważność jednej tabletki powlekanej złożonego produktu leczniczego zawierającego te trzy substancje czynne z podawanymi razem: jedną tabletką powlekaną zawierającą 600 mg efawirenzu plus jedną kapsułką, twardą zawierającą 200 mg emtrycytabiny oraz jedną tabletką powlekaną z 245 mg tenofowiru dizoproksylu. Tabela 6 Podsumowanie danych farmakokinetycznych z badania GS-US-177-0105 Efawirenz (n=45) Emtrycytabina (n=45) Tenofowir dizoproksyl (n=45) Parametr Cmax (ng/ml) AUC0-last (ng🢞h/ml) AUCinf (ng🢞h/ml) T1/2 Tabletka złożona 2264,3 (26,8) 125 623,6 (25,7) 146 074,9 (33,1) 180,6 Odnośnik 2308,6 (30,3) 132 795,7 (27,0) 155 518,6 (34,6) 182,5 GMR (%) (90% CI) 98,79 (92.28, 105.76) 95,84 (90,73, 101,23) 95,87 (89,63, 102,55) Tabletka złożona 2130,6 (25,3) 10 682,6 (18,1) 10 854,9 (17,9) 14,5 Odnośnik 2384,4 (20,4) 10 874,4 (14,9) 11 054,3 (14,9) 14,6 GMR (%) (90% CI) 88,84 (84,02, 93,94) 97,98 (94,90, 101,16) 97,96 (94,86, 101,16) Tabletka złożona 325,1 (34,2) 1948,8 (32,9) 2314,0 (29,2) 18,9 Odnośnik 352,9 (29,6) 1969,0 (32,8) 2319,4 (30,3) 17,8 GMR (%) (90% CI) 91,46 (84,64, 98,83) 99,29 (91,02, 108,32) 100,45 (93,22, 108,23) Tabletka złożona: jedna tabletka złożona podana na czczo Odnośnik: pojedyncza dawka podana na czczo: tabletka zawierająca 600 mg efawirenzu, kapsułka zawierająca 200 mg emtrycytabiny, tabletka zawierająca 245 mg tenofowiru dizoproksylu.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dla tabletki złożonej i dla odnośnika podano wartości średnie (% współczynnik zmienności). GMR = stosunek najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych. CI = przedział ufności. Wchłanianie U pacjentów z zakażeniem HIV maksymalne stężenie efawirenzu w osoczu uzyskiwano po 5 godzinach, zaś stężenia osiągały stan stacjonarny w ciągu 6 do 7 dni. U 35 pacjentów otrzymujących efawirenz w dawce 600 mg raz na dobę maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym (Cmax) wyniosło 12,9 ± 3,7 µM (29%) [średnia ± odchylenie standardowe (OS) (współczynnik zmienności (%CV))], wartość Cmin w stanie stacjonarnym wyniosła 5,6 ± 3,2 µM (57%), a AUC 184 ± 73 µM🢞h (40%). Emtrycytabina jest szybko wchłaniana, a maksymalne stężenie w osoczu osiąga w ciągu 1 do 2 godzin po podaniu dawki. Po podaniu doustnym wielokrotnych dawek emtrycytabiny 20 zakażonym HIV pacjentom wartość Cmax w stanie stacjonarnym w ciągu 24-godzinnego przedziału dawkowania wyniosła 1,8 ± 0,7 µM (średnia ± OS) (39% CV), wartość Cmin w stanie stacjonarnym wyniosła 0,09 ± 0,07 µM (80%), a AUC 10,0 ± 3,1 µg🢞h/ml (31%).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu doustnym na czczo tenofowiru dizoproksylu w pojedynczej dawce 300 mg pacjentom zakażonym HIV-1 maksymalne stężenie tenofowiru uzyskano w ciągu jednej godziny, a wartości Cmax i AUC (średnia ± OS) (%CV) wynosiły odpowiednio 296 ± 90 ng/ml (30%) i 2287 ± 685 🢞h/ml (30%). Biodostępność tenofowiru po doustnym podaniu na czczo tenofowiru dizoproksylu wynosiła około 25%. Wpływ pokarmu Nie oceniano farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl w obecności pokarmu. Podawanie kapsułki z efawirenzem razem z posiłkiem bogatotłuszczowym zwiększało średnią wartość AUC i Cmax efawirenzu odpowiednio o 28% i 79% w porównaniu z wartościami po podaniu na czczo. W porównaniu ze stosowaniem na czczo, podawanie tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny razem z bogatotłuszczowym lub z lekkim posiłkiem powodowało zwiększenie średniej wartości AUC tenofowiru odpowiednio o 43,6% i 40,5%, a wartości Cmax o 16% i 13,5%, podczas gdy ekspozycja na emtrycytabinę nie zmieniała się.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakokinetyczne
    Zaleca się podawanie produktu Padviram na pusty żołądek, gdyż pokarm może zwiększyć ekspozycję na efawirenz i spowodować zwiększenie częstości działań niepożądanych (patrz punkty 4.4 i 4.8). Przewiduje się, że ekspozycja na tenofowir (AUC) po podaniu produktu Padviram na czczo będzie o 30% mniejsza niż po podaniu samego tenofowiru dizoproksylu z pokarmem (patrz punkt 5.1). Dystrybucja Efawirenz wiąże się w znacznym stopniu (>99%) z białkami osocza, głównie z albuminami. W warunkach in vitro wiązanie emtrycytabiny z białkami osocza wynosi <4% i jest niezależne od stężenia w zakresie od 0,02 do 200 µg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny wyniosła około 1,4 l/kg. Po podaniu doustnym emtrycytabina podlega rozległej dystrybucji w organizmie. Średni stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosi około 1,0, a średni stosunek stężenia w nasieniu do stężenia w osoczu wynosi około 4,0.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakokinetyczne
    W warunkach in vitro wiązanie tenofowiru z białkami osocza lub surowicy wynosiło odpowiednio <0,7% i 7,2%, w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 μg/ml. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji tenofowiru wyniosła około 800 l/kg. Po podaniu doustnym tenofowir podlega rozległej dystrybucji w organizmie. Metabolizm Badania u ludzi oraz in vitro z użyciem mikrosomów wątroby człowieka wykazały, że efawirenz metabolizowany jest głównie przez enzymy CYP do metabolitów hydroksylowanych, które podlegają następnie glukuronidacji. Metabolity te są w zasadzie nieaktywne wobec HIV-1. Badania in vitro wskazują, że CYP3A4 i CYP2B6 są głównymi izoenzymami odpowiedzialnymi za metabolizm efawirenzu i że hamuje on aktywność izoenzymów CYP 2C9, 2C19 oraz 3A4. W badaniach in vitro efawirenz nie hamował CYP2E1, a aktywność izoenzymów CYP2D6 i CYP1A2 hamował tylko w stężeniach znacznie większych od uzyskiwanych klinicznie.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakokinetyczne
    Stężenie efawirenzu w osoczu może być zwiększone u pacjentów z homozygotycznym genetycznym wariantem G516T izoenzymu CYP2B6. Kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest znane; jednak nie można wykluczyć możliwości zwiększenia częstości i nasilenia działań niepożądanych związanych z efawirenzem. Wykazano, że efawirenz indukuje aktywność CYP3A4 i CYP2B6, prowadząc do pobudzenia własnego metabolizmu, co u niektórych pacjentów może mieć znaczenie kliniczne. U niezakażonych ochotników wielokrotne podawanie dawek 200 do 400 mg na dobę przez 10 dni powodowało mniejszą od przewidywanej kumulację leku (mniejszej o 22 do 42%) i krótszy końcowy okres półtrwania, wynoszący 40 do 55 godzin (okres półtrwania po podaniu dawki pojedynczej wynosi 52 do 76 godzin). Wykazano także, że efawirenz indukuje UGT1A1. Ekspozycja na raltegrawir (substrat UGT1A1) w obecności efawirenzu jest zmniejszona (patrz punkt 4.5, tabela 1).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wprawdzie dane z badań in vitro wskazują, że efawirenz hamuje aktywność CYP2C9 i CYP2C19, istnieją sprzeczne doniesienia zarówno o zwiększonej, jak i o zmniejszonej ekspozycji na substraty tych enzymów podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem in vivo. Skutki netto jednoczesnego stosowania nie są jasne. Emtrycytabina podlega ograniczonemu metabolizmowi. Obejmuje on utlenienie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (około 9% dawki) i sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (około 4% dawki). W badaniach in vitro ustalono, że ani tenofowir dizoproksyl, ani tenofowir nie są substratami dla enzymów układu CYP450. Ani emtrycytabina, ani tenofowir nie hamowały in vitro metabolizmu leków z udziałem któregokolwiek z głównych izoenzymów CYP450 uczestniczących w metabolizmie leków u ludzi. Również emtrycytabina nie hamuje aktywności transferazy urydyno-5'-difosfoglukuronylowej, enzymu katalizującego glukuronidację.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakokinetyczne
    Wydalanie Efawirenz ma względnie długi końcowy okres półtrwania, wynoszący co najmniej 52 godziny po podaniu pojedynczej dawki (patrz również dane z opisanego wyżej badania biorównoważności) i 40 do 55 godzin po podaniu dawek wielokrotnych. W moczu odzyskiwano około 14 do 34% dawki efawirenzu znakowanego radioaktywnie, a mniej niż 1% dawki efawirenzu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym okres półtrwania emtrycytabiny w fazie eliminacji wynosi około 10 godzin. Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki, a pełną dawkę wykrywa się w moczu (około 86%) i w kale (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania tenofowiru w fazie eliminacji wynosi około 12 do 18 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno w procesie przesączania, jak i czynnego transportu kanalikowego.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakokinetyczne
    Po podaniu dożylnym około 70-80% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Pozorny klirens tenofowiru wynosi około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydzielanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny lub tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru u kobiet i mężczyzn jest podobna. Ograniczone dane wskazują, że ekspozycja na efawirenz jest większa u kobiet, ale nie wydaje się, aby efawirenz był przez nie gorzej tolerowany. Pochodzenie etniczne Ograniczone dane wskazują, że u pacjentów pochodzących z Azji lub wysp Pacyfiku ekspozycja na efawirenz może być większa, ale nie wydaje się, aby efawirenz był przez nich gorzej tolerowany.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dzieci i młodzież Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u niemowląt i dzieci w wieku poniżej 18 lat (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki efawirenzu, emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu podawanych osobno lub w postaci złożonego produktu leczniczego u pacjentów z zakażeniem HIV i zaburzeniami czynności nerek. Parametry farmakokinetyczne zostały określone po podaniu pojedynczych dawek emtrycytabiny (200 mg) lub tenofowiru dizoproksylu (245 mg) niezakażonym HIV osobom z zaburzeniami czynności nerek różnego stopnia. Stopień tych zaburzeń określono na podstawie początkowej wartości klirensu kreatyniny (Clkr): czynność prawidłowa: Clkr >80 ml/min; lekkie zaburzenia: Clkr =50-79 ml/min; umiarkowane zaburzenia: Clkr = 30-49 ml/min oraz ciężkie zaburzenia: Clkr = 10-29 ml/min.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakokinetyczne
    Średnia (%CV) ekspozycja na emtrycytabinę zwiększała się od 12 μg·h/ml (25%) u osób z prawidłową czynnością nerek do 20 μg·h/ml (6%), 25 μg·h/ml (23%) i 34 μg·h/ml (6%) odpowiednio u osób z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Średnia (%CV) ekspozycja na tenofowir dizoproksyl zwiększała się od 2185 μg·h/ml (12%) u osób z prawidłową czynnością nerek do 3064 μg·h/ml (30%), 6009 μg·h/ml (42%) i 15 985 μg·h/ml (45%) odpowiednio u osób z lekkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang. end-stage renal disease, ESRD) wymagających hemodializy, ekspozycja na lek między zabiegami hemodializy zwiększała się znacznie: w ciągu 72 godzin do 53 ng·h/ml (19%) dla emtrycytabiny, a w ciągu 48 godzin do 42 857 ng·h/ml (29%) dla tenofowiru. Nie badano farmakokinetyki efawirenzu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakokinetyczne
    Jednak mniej niż 1% dawki efawirenzu wydalane jest w postaci niezmienionej w moczu, więc wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na efawirenz jest prawdopodobnie minimalny. Nie zaleca się stosowania produktu Padviram u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U tych pacjentów konieczne jest dostosowanie odstępu między dawką emtrycytabiny a dawką tenofowiru dizoproksylu, czego nie można uzyskać stosując tabletkę złożoną (patrz punkty 4.4 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki złożonego produktu leczniczego zawierającego efawirenz, emtrycytabinę i tenofowir dizoproksyl u osób zakażeniem HIV i zaburzeniami czynności wątroby. Produkt leczniczy Padviram należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3 i 4.4).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakokinetyczne
    Produktu Padviram nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3) i nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. W badaniu z zastosowaniem efawirenezu w dawce pojedynczej odnotowano podwojenie okresu półtrwania u jednego pacjenta z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a), co wskazuje na możliwość znacznie większego stopnia kumulacji. W badaniu z zastosowaniem efawirenezu w dawkach wielokrotnych u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) nie wykazano znaczących zmian farmakokinetyki efawirenzu w porównaniu z grupą kontrolną. Ze względu na niewystarczające dane nie ustalono, czy umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B lub C w skali Childa-Pugha-Turcotte’a) wpływają na farmakokinetykę efawirenzu.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów niezakażonych HBV z niewydolnością wątroby różnego stopnia. Farmakokinetyka emtrycytabiny u pacjentów zakażonych HBV była zasadniczo podobna do obserwowanej u zdrowych osób i pacjentów zakażonych HIV. Pojedynczą dawkę 245 mg tenofowiru dizoproksylu podawano pacjentom niezakażonym HIV z zaburzeniami czynności wątroby różnego stopnia, definiowanymi zgodnie z klasyfikacją CTP. Farmakokinetyka tenofowiru nie była znacząco zmieniona u osób z zaburzeniami czynności wątroby, co wskazuje, że modyfikacja dawkowania tenofowiru dizoproksylu u tych pacjentów nie jest konieczna.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Efawirenz Niekliniczne badania bezpieczeństwa farmakologicznego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi. W badaniach toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano rozrost dróg żółciowych u małp cynomolgus, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawce, która powodowała uzyskanie średnich wartości AUC około dwukrotnie większych niż uzyskane u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki. Przerwanie podawania efawirenzu powodowało ustąpienie rozrostu dróg żółciowych. U szczurów obserwowano zwłóknienie dróg żółciowych. Przemijające drgawki obserwowano u niektórych małp, którym przez ≥1 rok podawano efawirenz w dawkach powodujących, że wartości AUC w osoczu były 4-13-krotnie większe niż wartości AUC u ludzi otrzymujących efawirenz w zalecanej dawce. W konwencjonalnych badaniach genotoksyczności efawirenzu nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Badania działania rakotwórczego efawirenzu wykazały zwiększoną częstość nowotworów wątroby i nowotworów płuc u samic myszy, ale nie u samców. Nie jest znany mechanizm powstawania guza i potencjalne znaczenie tego dla ludzi. Wyniki badań rakotwórczości efawirenzu u samców myszy oraz u samców i samic szczura były negatywne. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję wykazały nasiloną resorpcję płodów u szczurów. Nie obserwowano wad rozwojowych u płodów szczurów i królików otrzymujących efawirenz. Jednak wady rozwojowe wystąpiły u 3 z 20 płodów lub noworodków małp cynomolgus, którym podawano efawirenz w dawkach zapewniających stężenie w osoczu podobne do obserwowanego u ludzi. U jednego płodu stwierdzono bezmózgowie i jednostronny brak oka z wtórnym powiększeniem języka, u drugiego mikroftalmię, a u trzeciego rozszczep podniebienia.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Emtrycytabina Dotyczące emtrycytabiny dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na reprodukcję i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Tenofowir dizoproksyl Dotyczące tenofowiru dizoproksylu niekliniczne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych, mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały toksyczne oddziaływanie na nerki i kości oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy. Toksyczne działanie na kości rozpoznano jako osteomalację (u małp) i zmniejszoną gęstość mineralną kości, BMD (u szczurów i psów).
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Toksyczne działanie na kości u młodych dorosłych szczurów i psów występowało przy ekspozycji ≥5 razy większej od ekspozycji u dzieci i młodzieży lub dorosłych pacjentów. Toksyczne działanie na kości występowało u młodocianych zakażonych małp, u których ekspozycja była bardzo duża po podaniu podskórnym (przekraczają co najmniej 40-krotnie ekspozycję u pacjentów). Wyniki uzyskane u szczurów i małp wskazywały, że istnieje związane z lekiem zmniejszenie wchłaniania fosforanów w jelicie, z możliwością wtórnego zmniejszenia BMD. W badaniach genotoksyczności uzyskano dodatni wynik w teście in vitro na chłoniaku mysim, niejednoznaczne wyniki w jednym ze szczepów zastosowanych w teście Amesa i słabo dodatnie wyniki w teście spontanicznej syntezy (ang. unscheduled DNA synthesis, UDS) w kulturach pierwotnych hepatocytów szczura. Natomiast w analizie in vivo mikrojąder w komórkach szpiku kostnego myszy wynik był ujemny.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Przeprowadzone na szczurach i myszach badania rakotwórczości po podaniu doustnym wykazały jedynie nieliczne przypadki guzów dwunastnicy po podaniu skrajnie dużej dawki u myszy. Jest mało prawdopodobne, aby guzy te mogły mieć znaczenie u ludzi. Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików nie wykazały wpływu na kojarzenie zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodów. Jednak tenofowir dizoproksyl stosowany w dawkach toksycznych dla matki zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniach toksyczności około- i pourodzeniowej. Połączenie emtrycytabiny i tenofowiru dizoproksylu Trwające miesiąc lub krócej badania genotoksyczności i toksyczności po podaniu wielokrotnym z zastosowaniem połączenia tych dwóch substancji czynnych nie wykazały nasilania się działania toksycznego w porównaniu z badaniami poszczególnych substancji czynnych produktu leczniczego.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Kroskarmeloza sodowa, typ A Hydroksypropyloceluloza Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Poloxamer 407 Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 18 miesięcy Okres ważności po pierwszym otwarciu butelki: 30 dni 6. Specjalne środki ostrożności 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka HDPE zawierająca pojemnik z HDPE ze środkiem pochłaniającym wilgoć, z zamknięciem z PP z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci, w tekturowym pudełku. Dostępne są następujące wielkości opakowań: 30 tabletek powlekanych (1 butelka) oraz 90 tabletek powlekanych (3 butelki po 30 sztuk). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
  • CHPL leku o rpl_id: 100378540
    Dane farmaceutyczne
    6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane pozostałości produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi wymaganiami.

Zobacz również:

REKLAMA