Mizoprostol

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ARTHROTEC, 50 mg + 0,2 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancje czynne: Każda tabletka składa się z rdzenia odpornego na działanie soku żołądkowego, zawierającego 50 mg diklofenaku sodowego, osłoniętego zewnętrzną otoczką zawierającą 0,2 mg mizoprostolu (w postaci zawiesiny Mizoprostol: Hypromeloza 1:100) (Diclofenacum natricum + Misoprostolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 13 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 1,3 mg oleju rycynowego uwodornionego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki, oznaczone „A” na jednej stronie i „Searle 1411” na drugiej stronie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt ARTHROTEC jest wskazany do stosowania u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania niesteroidowego leku przeciwzapalnego (diklofenak) z mizoprostolem. Diklofenak wchodzący w skład produktu ARTHROTEC jest wskazany w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów oraz reumatoidalnego zapalenia stawów. Mizoprostol jest wskazany w leczeniu pacjentów, u których istnieje konieczność profilaktyki owrzodzenia żołądka i (lub) dwunastnicy wywołanego przez leki z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Występowanie działań niepożądanych można ograniczyć stosując produkt w najmniejszej skutecznej dawce i nie dłużej niż to koniecznie do kontrolowania objawów (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Dawkowanie Dorośli: Jedna tabletka przyjmowana podczas posiłku, jeden do trzech razy na dobę. Tabletki należy połykać w całości, nie rozgryzać. Pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, pacjenci z niewydolnością serca: Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie stwierdzono znaczących klinicznie zmian właściwości farmakokinetycznych produktu w tych grupach pacjentów.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Dawkowanie

Jednak pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz pacjenci z niewydolnością serca, powinni być dokładnie monitorowani (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież: Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu ARTHROTEC u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały zbadane.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt ARTHROTEC jest przeciwwskazany w następujących przypadkach: nadwrażliwość na diklofenak, kwas acetylosalicylowy, leki z grupy NLPZ, mizoprostol, inne prostaglandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, perforacja lub krwawienie; inne czynne krwawienia, np. krwawienia o charakterze naczyniowo-mózgowym; u kobiet w czasie ciąży lub u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6 i 4.8); u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.6 i 4.8); u pacjentów, u których kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ wywołują napady astmy, pokrzywkę lub ostry nieżyt nosa; leczenie bólu okołooperacyjnego w przypadku zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych; stwierdzona zastoinowa niewydolność serca (klasa II–IV wg NYHA), choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych; ciężka niewydolność nerek lub wątroby.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC i innych podawanych ogólnoustrojowo leków z grupy NLPZ innych niż kwas acetylosalicylowy, w tym inhibitorów COX-2. Jednoczesne stosowanie podawanego ogólnoustrojowo leku z grupy NLPZ i innego podawanego ogólnoustrojowo leku z grupy NLPZ może zwiększać częstość występowania owrzodzeń i krwawień z przewodu pokarmowego. Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Nie stosować produktu ARTHROTEC u kobiet w wieku rozrodczym (patrz też punkt 4.3), chyba że stosują one skuteczne metody antykoncepcji i zostały poinformowane o zagrożeniach związanych z przyjmowaniem tego produktu w okresie ciąży (patrz punkt 4.6). Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że stosują one skuteczne metody antykoncepcji”.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Środki ostrożności Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz informacje poniżej). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub z poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym, klinicznie jawną chorobą nerek i pacjenci w podeszłym wieku. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ. Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (>3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i (lub) AspAT (SGOT) u 1,6% lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak+mizoprostol lub diklofenak+placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymywali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby. U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC należy okresowo kontrolować czynność wątroby. Podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka (patrz punkt 4.3). Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów. Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Diklofenak należy stosować bardzo ostrożnie u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka zdarzeń dotyczących układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Produkt ten należy stosować możliwie najkrócej i w najmniejszej skutecznej dawce dobowej, ze względu na możliwość nasilenia ryzyka dotyczącego układu krążenia po zastosowaniu diklofenaku w dużych dawkach i długotrwale. Należy okresowo kontrolować konieczność kontynuacji leczenia objawowego i odpowiedź na leczenie. Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (np. zawału serca lub udaru), które mogą prowadzić do zgonu.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Względny wzrost tego ryzyka wydaje się być podobny u pacjentów z rozpoznaną lub nierozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jednak u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych, ryzyko to może być zwiększone, gdyż występuje ono już na początku obserwacji. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia układu pokarmowego Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem. W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie. Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy, kortykosteroidy, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, pacjenci spożywający alkohol lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki (patrz punkt 4.3). Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia, wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego). Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takie jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5). Stosowanie NLPZ, w tym diklofenaku, może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka nieszczelności zespolenia żołądkowo-jelitowego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ścisły nadzór medyczny i zachowanie ostrożności podczas stosowania diklofenaku po operacjach przewodu pokarmowego. Produkt ARTHROTEC, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia. Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości, oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie. Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej, produkt ARTHROTEC może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych. Wpływ na skórę, reakcje skórne Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol (patrz punkt 4.8), bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości, astma Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie. Tak, jak w przypadku innych NLPZ, rzadko mogą również występować reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne (rzekomoanafilaktyczne), po podaniu diklofenaku u osób, które wcześniej nie przyjmowały tego leku. Reakcje nadwrażliwości mogą także rozwinąć się w zespół Kounisa, ciężką reakcję alergiczną, która może prowadzić do zawału mięśnia sercowego. Objawy takich reakcji mogą obejmować ból w klatce piersiowej występujący w związku z reakcją alergiczną na diklofenak. Leczenie długotrwałe Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby, oraz morfologii krwi).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu ani innych leków z grupy NLPZ. Produkt ARTHROTEC może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki. Produkt ARTHROTEC nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę. Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”. Produkt leczniczy ARTHROTEC zawiera również olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę. Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem. Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC może powodować zaburzenia widzenia. Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia. Stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi Jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym diklofenaku/mizoprostolu oraz doustnych leków przeciwzakrzepowych zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego i innych krwawień. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Do doustnych leków przeciwzakrzepowych należą warfaryna/pochodne kumaryny oraz nowe leki przeciwzakrzepowe (np. apiksaban, dabigatran, rywaroksaban).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących warfarynę/leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy kontrolować efekt przeciwkrzepliwy i (lub) wartość współczynnika INR (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność działania diuretyków, ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w osoczu. Dlatego w takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu w surowicy. Ze względu na działanie na prostaglandyny nerkowe, leki z grupy NLPZ, takie jak diklofenak, mogą zwiększać działania nefrotoksyczne cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego podawania leków z grupy NLPZ z takrolimusem może wystąpić zwiększone działanie nefrotoksyczne. Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną prowadzi do dwukrotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na diklofenak. W związku z tym, ważne jest aby podawanie diklofenaku/mizoprostolu rozpocząć od najmniejszej dawki i uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia objawów działania toksycznego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Produkt ARTHROTEC może powodować zwiększenie stężenia litu i digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu. Pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie z produktem ARTHROTEC należy obserwować w kierunku możliwego wystąpienia toksycznego działania digoksyny. Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby diklofenak nasilał działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz doustnych leków zmniejszających krzepliwość. Diklofenak nie zmienia metabolizmu glukozy u zdrowych osób, a oddziaływanie doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi nie ulegało zmianie w wyniku jednoczesnego podawania diklofenaku. Jednak ze względu na doniesienia o takich interakcjach z innymi lekami z grupy NLPZ zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Ze względu na zmniejszoną agregację płytek krwi, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu ARTHROTEC jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi. Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, leków hamujących agregację płytek, takich jak kwas acetylosalicylowy oraz inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tym samym zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylowy: Diklofenak zostaje wyparty ze swojego miejsca wiązania przez kwas acetylosalicylowy, co prowadzi do zmniejszenia stężenia w osoczu, mniejszego maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejszenia wartości AUC. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano przypadki hipo- i hiperglikemii.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Należy ostrożnie stosować leki z grupy NLPZ jednocześnie z metotreksatem ze względu na możliwość zwiększonego działania toksycznego metotreksatu, związanego z jego zwiększonym stężeniem w osoczu, szczególnie u pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ lub z kortykosteroidami może zwiększać częstość występowania owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego i innych działań niepożądanych. Leki przeciwnadciśnieniowe, w tym leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora AT1 angiotensyny II (AIIA) i ß-adrenolityki: Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA) i ß-adrenolityków. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek), jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub leków z grupy AIIA i (lub) leków moczopędnych z inhibitorem cyklooksygenazy może prowadzić do zaburzenia czynności nerek, w tym do powstania ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia powyższych interakcji u pacjentów stosujących produkt złożony, zawierający diklofenak i mizoprostol jednocześnie z inhibitorem ACE lub lekiem z grupy AIIA, i (lub) lekami moczopędnymi. Produkty neutralizujące kwas solny mogą opóźniać wchłanianie diklofenaku. Produkty neutralizujące kwas solny w soku żołądkowym zawierające magnez mogą nasilać biegunkę wywołaną przez mizoprostol. Dane z badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać częstość drgawek związanych z podawaniem chinolonów. U pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ i chinolony może występować zwiększone ryzyko drgawek.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Leki z grupy NLPZ nie powinny być stosowane w ciągu 8 do 12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą zmniejszać jego działanie. Silne inhibitory CYP2C9: Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku przepisywania diklofenaku w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP2C9 (takimi jak sulfinpirazon i worykonazol), ponieważ może to skutkować znaczącym zwiększeniem stężenia maksymalnego w osoczu oraz ekspozycji na diklofenak w wyniku zahamowania metabolizmu diklofenaku. Worykonazol: Worykonazol zwiększa Cmax oraz AUC diklofenaku (przy zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg) odpowiednio o 114% i 78%.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie produktu ARTHROTEC jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży oraz planujących zajście w ciążę. Mizoprostol Mizoprostol wywołuje skurcze macicy i może powodować przerwanie ciąży, przedwczesny poród, śmierć płodu lub wady rozwojowe płodu. U kobiet w ciąży narażonych na działanie mizoprostolu w pierwszym trymestrze ciąży notowano około 3-krotnie większe ryzyko wad rozwojowych niż w grupie kontrolnej, w której ryzyko to wynosiło 2%. Narażenie na mizoprostol w okresie prenatalnym wiązało się w szczególności z wystąpieniem: zespołu Möbiusa (wrodzone porażenie nerwu twarzowego, prowadzące do hipomimii, trudności ze ssaniem i połykaniem oraz ruchy gałek ocznych, z wadami kończyn lub bez), zespoły pasm owodniowych [między innymi brak lub deformacja kończyn, zwłaszcza stopa końsko-szpotawa, wrodzony brak jednej lub obu rąk (ang.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

acheiria), oligodaktylia, rozszczep podniebienia] i wad rozwojowych ośrodkowego układu nerwowego (wady rozwojowe mózgu i czaszki, bezmózgowie, wodogłowie, niedorozwój móżdżku, wady cewy nerwowej). Obserwowano również inne wady, w tym artrogrypozę. W związku z tym: pacjentkę należy poinformować o ryzyku działania teratogennego, jeśli po narażeniu na działanie mizoprostolu in utero, pacjentka chce kontynuować ciążę, konieczne jest uważne monitorowanie ciąży za pomocą USG, ze szczególnym uwzględnieniem oceny kończyn i głowy płodu. Diklofenak Hamowanie syntezy prostaglandyn może wpływać negatywnie na ciążę i (lub) rozwój zarodka lub płodu. Dane z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia, wad wrodzonych serca i wytrzewienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym stadium ciąży. Całkowite ryzyko wad rozwojowych układu krążenia zwiększyło się z poniżej 1% do około 1,5%. Uważa się, że ryzyko to zwiększa się wraz z dawką i czasem leczenia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U zwierząt wykazano, że podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększenia przed- i poimplantacyjnej utraty zarodków oraz do obumierania zarodka lub płodu. U zwierząt otrzymujących inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy dodatkowo odnotowano zwiększoną częstość występowania różnych wad rozwojowych, w tym wad układu krążenia. W drugim lub trzecim trymestrze ciąży leki z grupy NLPZ mogą działać na płód w następujący sposób: zaburzenia czynności nerek, które mogą prowadzić do niewydolności nerek z małowodziem. Takie działania mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle są odwracalne po zaprzestaniu stosowania; ponadto zgłaszano przypadki zwężenia przewodu tętniczego w trakcie leczenia w drugim trymestrze ciąży, z których większość ustępowała po zaprzestaniu stosowania.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą działać na płód w następujący sposób: toksyczne działanie dotyczące płuc i serca (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne); zaburzenia czynności nerek (patrz wyżej). U matki i noworodka, pod koniec ciąży mogą prowadzić do: wydłużenia czasu krwawienia w wyniku działania antyagregacyjnego, które może wystąpić nawet po zastosowaniu bardzo małych dawek; hamowania czynności skurczowej macicy powodującego opóźnienie lub przedłużanie się porodu. Karmienie piersi? W organizmie kobiety karmiącej mizoprostol ulega szybkiemu przekształceniu do kwasu mizoprostolowego - związku biologicznie czynnego, i przenika do mleka matki. Nie należy stosować produktu ARTHROTEC u kobiet karmiących piersią, ponieważ kwas mizoprostolowy może wywołać u niemowląt karmionych piersią działania niepożądane, takie jak biegunka.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Mechanizm działania sugeruje, że stosowanie NLPZ, w tym diklofenaku z mizoprostolem, może opóźnić lub uniemożliwić pękanie pęcherzyków Graafa, co wiązano z odwracalną bezpłodnością u niektórych kobiet. U kobiet mających trudności z poczęciem lub przechodzących badanie przyczyn bezpłodności, należy rozważyć odstawienie NLPZ, w tym diklofenaku z mizoprostolem. Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem stosowania diklofenaku z mizoprostolem kobietę w wieku rozrodczym należy koniecznie poinformować o ryzyku działania teratogennego. Nie rozpoczynać stosowania produktu, do czasu upewnienia się, że kobieta nie jest w ciąży i że została w pełni poinformowana o znaczeniu stosowania odpowiedniej antykoncepcji w okresie przyjmowania produktu. Jeśli podejrzewa się, że kobieta jest w ciąży, leczenie należy natychmiast przerwać (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.8).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub inne zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania leków z grupy NLPZ, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W poniższej tabeli przedstawiamy działania niepożądane produktu ARTHROTEC zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie pochwy Zaburzenia krwi i układu chłonnego trombocytopenia* niedokrwistość hemolityczna*, agranulocytoza*, zahamowanie agregacji płytek krwi* Zaburzenia układu immunologicznego reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania retencja płynów* Zaburzenia psychiczne bezsenność koszmary senne* zmiany nastroju* Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, zawroty głowy udar* aseptyczne zapalenie opon mózgowych* Zaburzenia oka niewyraźne widzenie* Zaburzenia serca zawał serca*, niewydolność serca* zespół Kounisa Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie tętnicze* zapalenie naczyń* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność* Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, biegunka, nudności, niestrawność owrzodzenie przewodu pokarmowego*, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka, zapalenie przełyku, zapalenie przewodu pokarmowego*, wymioty, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej krwotok z przewodu pokarmowego*, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej* zapalenie trzustki* perforacje przewodu pokarmowego* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zapalenie wątroby* niewydolność wątroby*, żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka*, świąd pokrzywka*, plamica pęcherzowe zapalenie skóry*, obrzęk naczynioruchowy* toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa-Johnsona*, rumień wielopostaciowy*, złuszczające zapalenie skóry*, reakcje śluzówkowo-skórne*, zespół DRESS Zaburzenia nerek i dróg moczowych niewydolność nerek*, zaburzenia czynności nerek*, martwica brodawek nerkowych*, zespół nerczycowy,* śródmiąższowe zapalenie nerek*, zapalenie kłębuszków nerkowych błoniaste*, zapalenie kłębuszków nerkowych submikroskopowe*, zapalenie kłębuszków nerkowych* Ciąża, połóg i okres okołoporodowy obumarcie płodu*, zator płynem owodniowym*, poronienie niepełne*, poród przedwczesny*, nieprawidłowe skurcze macicy* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi nieregularne lub śródcykliczne krwawienie menstruacyjne, nadmierne krwawienie miesięczne, krwotok z pochwy (w tym krwawienie pomenopauzalne)*, zaburzenia miesiączkowania ból piersi, bolesne miesiączkowanie krwotok z macicy*, skurcz macicy, niepłodność kobieca (obniżenie płodności u kobiet)* Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne wady rozwojowe płodu* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka*, obrzęk*, dreszcze* Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, obniżenie wartości hematokrytu, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach pęknięcie macicy*, perforacja macicy* Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

† Terminy te dotyczą działań niepożądanych, które nie są zgodne ze słownikiem MedDRA 17.1. Działania niepożądane z kontrolowanych badań klinicznych, trwających do 24 miesięcy, dotyczą głównie układu pokarmowego. Biegunka i ból brzucha mają zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i są przemijające; objawy te występują na wczesnym etapie leczenia i mogą trwać przez kilka dni. Biegunka i ból brzucha ustępują spontanicznie w trakcie trwania terapii diklofenakiem+mizoprostolem. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych profil działań niepożądanych diklofenaku+mizoprostolu był zbliżony do profilu u młodszych pacjentów. Jedyną kliniczną różnicą było to, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi wykazywali mniejszą tolerancję w stosunku do działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem diklofenaku+mizoprostolu podawanego trzy razy na dobę. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano nasilenie stanu zapalnego związanego z infekcją.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

W odniesieniu do względnej częstości zgłaszania działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, najczęściej zgłaszano działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (około 45% wszystkich zgłoszonych przypadków w bazie danych podmiotu odpowiedzialnego dotyczącej bezpieczeństwa stosowania), drugie w kolejności częstości zgłaszania były reakcje skórne oraz nadwrażliwości, co jest zgodne z profilem działań niepożądanych leków z grupy NLPZ. Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg/dobę) i w leczeniu długotrwałym zwiększa ryzyko zakrzepicy tętnic (np. zawał serca lub udar) (patrz punkty 4.3 Przeciwwskazania i 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ustalono dawki toksycznej produktu ARTHROTEC. Opisano jednak objawy przedawkowania składników produktu. Do przedmiotowych objawów klinicznych, mogących wskazywać na przedawkowanie mizoprostolu, należą: uspokojenie polekowe, drżenie, drgawki, duszność, ból brzucha, biegunka, gorączka, kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze lub bradykardia. Po przedawkowaniu produktu leczniczego ARTHROTEC pacjenci powinni być leczeni objawowo i wspomagająco. Brak jest swoistych odtrutek. Podanie węgla aktywowanego, jako leczenie pierwszego rzutu, może pomóc w zmniejszeniu wchłaniania produktu leczniczego ARTHROTEC. W przypadku przedawkowania należy monitorować czynność nerek. Nie potwierdzono wpływu dializy na eliminację diklofenaku (99% w postaci związanej z białkami) i kwasu mizoprostolu (mniej niż 90% w postaci związanej z białkami).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, pochodne kwasu octowego w połączeniu z innymi lekami, diklofenak w połączeniach. Kod ATC: M01AB55 Produkt ARTHROTEC jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, skutecznym w leczeniu objawów podmiotowych i przedmiotowych stanów zapalnych stawów. Powyższe działanie jest związane z obecnością diklofenaku, który ma właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe. Produkt ARTHROTEC zawiera również składnik działający ochronnie na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy – mizoprostol, który jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E1, wzmacniającym szereg czynników działających ochronnie na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil farmakokinetyczny diklofenaku i mizoprostolu wchodzących w skład produktu ARTHROTEC jest zbliżony do profilu oddzielnie podawanych tabletek zawierających diklofenak i mizoprostol. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy substancjami czynnymi produktu. Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo diklofenak sodowy jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Ze względu na metabolizm pierwszego przejścia 50% wchłoniętej dawki jest dostępne układowo. Maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje w ciągu 2 godzin (zakres 1 do 4 godzin), zaś pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) jest proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 mg do 150 mg. Pokarm nie wpływa w sposób istotny na stopień wchłaniania diklofenaku sodowego. Mizoprostol jest wchłaniany szybko i w dużym stopniu. Podlega szybkiemu metabolizmowi do czynnej postaci – kwasu mizoprostolu, którego półokres eliminacji t½ wynosi około 30 minut.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach po podaniu wielokrotnym nie wykazano kumulacji kwasu mizoprostolu, zaś stan stacjonarny w osoczu osiągano w ciągu 2 dni. Stopień wiązania kwasu mizoprostolu z białkami osocza wynosi poniżej 90%. Około 73% podanej dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci biologicznie nieczynnych metabolitów (patrz punkty 4.2 i 4.3). U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, t½ (okres półtrwania w fazie eliminacji), Cmax oraz AUC były zwiększone w porównaniu do grupy kontrolnej, nie wykazano jednak wyraźnej korelacji pomiędzy stopniem zaburzenia czynności nerek a AUC. U czterech z sześciu pacjentów z całkowitą niewydolnością nerek wartość AUC była około dwukrotnie większa. Metabolizm Przeprowadzono badania po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym porównujące właściwości farmakokinetyczne produktu ARTHROTEC i diklofenaku oraz mizoprostolu podawanych oddzielnie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biorównoważność obu sposobów podawania diklofenaku wykazano dla AUC i szybkości wchłaniania (Cmax/AUC). W stanie stacjonarnym i na czczo wykazano biorównoważność pod względem AUC. Jedzenie zmniejszało szybkość i stopień wchłaniania diklofenaku podawanego zarówno w produkcie ARTHROTEC, jak i diklofenaku podawanego oddzielnie. Pomimo niemal identycznych wartości AUC u pacjentów po posiłku, w stanie stacjonarnym, nie ustalono statystycznej biorównoważności. Jest to jednak związane z szerokim zakresem współczynnika wariancji w tych badaniach, ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą pod względem długości czasu wchłaniania oraz intensywny metabolizm pierwszego przejścia, który występuje w przypadku diklofenaku. W odniesieniu do podawania mizoprostolu wykazano biorównoważność po jednokrotnym podaniu produktu ARTHROTEC lub tylko mizoprostolu.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po osiągnięciu stanu stacjonarnego pokarm zmniejsza Cmax mizoprostolu po podaniu produktu ARTHROTEC oraz w niewielkim stopniu opóźnia wchłanianie, nie zmieniając jednak AUC. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około dwie godziny. Klirens oraz objętość dystrybucji wynoszą odpowiednio około 350 ml/min i 550 ml/kg mc. (masy ciała). Ponad 99% diklofenaku sodowego w sposób odwracalny wiąże się z albuminami w osoczu, niezależnie od wieku pacjenta. Diklofenak sodowy jest eliminowany w drodze metabolizmu, a następnie wydalany z moczem i kałem jako koniugaty metabolitów z kwasem glukuronowym i siarkowym. Około 65% dawki jest wydalane z moczem, zaś 35% z żółcią. Mniej niż 1% substancji macierzystej jest wydalane w postaci niezmienionej (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach, podczas jednoczesnego podawania diklofenaku i mizoprostolu, mizoprostol nie nasilał toksycznego działania diklofenaku. Wykazano, że jednoczesne podawanie obu leków nie jest teratogenne ani mutagenne. Substancje czynne produktu ARTHROTEC podawane oddzielnie nie wykazują żadnego potencjału działań karcynogennych. Mizoprostol w dawce wielokrotnie przekraczającej zalecaną dawkę terapeutyczną u zwierząt powodował przerost błony śluzowej żołądka. Powyższa charakterystyczna reakcja na prostaglandyny typu E, ustępuje po odstawieniu składnika produktu.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Powidon Magnezu stearynian Otoczka: Kwasu metakrylowego kopolimer (typ C) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Talk Trietylu cytrynian Otoczka zewnętrzna: Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna Olej rycynowy uwodorniony Celuloza mikrokrystaliczna Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w suchym miejscu w temperaturze poniżej 25C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/ (OPA/Al/PVC) umieszczone w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera: 10 tabletek (1 blister), 20 tabletek (2 blistry po 10 tabletek), 30 tabletek (3 blistry po 10 tabletek) lub 60 tabletek (6 blistrów po 10 tabletek). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cytotec, 200 µg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 200 µg mizoprostolu (Misoprostolum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Sześciokątne tabletki o barwie białej lub szarawej, z kreską dzielącą po obu stronach, z wytłoczonym na jednej stronie napisem „SEARLE 1461”, przeznaczone do podawania doustnego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Cytotec jest wskazany w zapobieganiu owrzodzeniom żołądka i dwunastnicy powstałym w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Zalecana dawka wynosi od 400 mikrogramów do 800 mikrogramów na dobę w dwóch lub czterech dawkach podzielonych. W trakcie przyjmowania produktu Cytotec należy kontynuować leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi zgodnie z zaleceniem lekarza. Jeśli wskazane, produkt Cytotec należy przyjmować jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), do czasu zakończenia terapii NLPZ. Poszczególne dawki produktu Cytotec należy przyjmować w czasie śniadania i (lub) głównych posiłków, oraz przed snem. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Cytotec jest metabolizowany przez układy utleniania kwasów tłuszczowych, znajdujące się w różnych na rządach organizmu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dawkowanie

Dlatego prawdopodobieństwo istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm produktu i jego stężenie w osoczu jest niewielkie. Dzieci Stosowanie produktu Cytotec u dzieci w leczeniu owrzodzeń żołądka i (lub) dwunastnicy, w tym powstałych w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, nie było do tej pory oceniane.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne prostaglandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Mizoprostol jest przeciwwskazany do stosowania: u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.6 i 4.8) u kobiet w ciąży lub u których nie wykluczono, że są w ciąży, lub które planują zajście w ciążę, ponieważ mizoprostol zwiększa napięcie i kurczliwość mięśnia macicy u kobiety w ciąży, co może spowodować częściowe lub całkowite wydalenie produktu zapłodnienia (jaja płodowego) (patrz punkty 4.4, 4.6 i 4.8). Stosowanie produktu w ciąży wiązało się z wystąpieniem wad wrodzonych.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie u kobiet przed menopauzą (patrz punkt 4.3) Produktu Cytotec nie należy stosować u kobiet przed menopauzą, chyba że pacjentka wymaga podawania niesteroidowych leków przeciwzapalnych i występuje u niej duże ryzyko wystąpienia powikłań owrzodzeń wywołanych przez te leki. Zaleca się, aby u pacjentek z omawianej grupy produkt Cytotec był stosowany tylko wtedy, jeżeli pacjentka: stosuje skuteczne metody zapobiegania ciąży została poinformowana o ryzyku towarzyszącym przyjmowaniu produktu Cytotec w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli istnieje podejrzenie ciąży należy przerwać stosowanie produktu Cytotec (patrz punkty: 4.3, 4.6 i 4.8). U pacjentów leczonych lekami z grupy NLPZ, stosujących mizoprostol, występują owrzodzenia, perforacje oraz krwawienia z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze i pacjenci powinni zwrócić szczególną uwagę na możliwość wystąpienia owrzodzeń, jeżeli nawet nie występują inne objawy ze strony przewodu pokarmowego. Przed zastosowaniem produktu, jeżeli jest to wskazane, należy wykonać endoskopię oraz biopsję w celu wykluczenia choroby nowotworowej w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Te oraz inne badania uznane przez klinicystę jako niezbędne należy powtarzać w celach obserwacyjnych w odpowiednich odstępach czasu. Złagodzenie objawów w odpowiedzi na leczenie mizoprostolem nie wyklucza obecności zmiany nowotworowej żołądka. Pacjenci w stanach predysponujących do wystąpienia biegunki, takich jak nieswoiste choroby zapalne jelit. W celu zmniejszenia ryzyka biegunki należy przyjmować mizoprostol z jedzeniem oraz unikać leków zobojętniających kwas solny w żołądku (zawierających związki magnezu) (patrz punkt 4.5). Pacjentów, dla których odwodnienie może być niebezpieczne należy uważnie kontrolować.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Środki ostrożności Wyniki badań klinicznych wskazują na to, że produkt Cytotec nie wywołuje niedociśnienia tętniczego w dawkach skutecznie przyspieszających gojenie się owrzodzeń żołądka i dwunastnicy. Jednakże, produkt ten należy stosować ostrożnie w stanach chorobowych, takich jak: choroba naczyń mózgowych, choroba niedokrwienna serca lub ciężka postać choroby naczyń obwodowych, w tym nadciśnienie tętnicze; w których niedociśnienie tętnicze może przyczynić się do wystąpienia ciężkich powikłań. Nie ma dowodów na to, aby produkt Cytotec wpływał niekorzystnie na metabolizm glukozy u zdrowych ochotników lub u pacjentów z cukrzycą. Specjalne ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W rzadkich przypadkach jednoczesne podawanie leków z grupy NLPZ i mizoprostolu może spowodować zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz obrzęki obwodowe. Produkt Cytotec jest przede wszystkim metabolizowany przez układy utleniające kwasy tłuszczowe. Nie wykazuje niekorzystnego wpływu na wielofunkcyjny mikrosomalny układ enzymatyczny oksydazy (P-450) w wątrobie. W badaniach nie wykazano, aby produkt ten wchodził w istotne interakcje farmakokinetyczne z fenazonem lub diazepamem. Przy stosowaniu wielokrotnych dawek mizoprostolu obserwowano niewielkie zwiększenie stężeń propranololu (średnio około 20% w AUC, 30% w Cmax). W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby produkt Cytotec wchodził w interakcje z innymi lekami.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Interakcje

Dodatkowe dane nie wykazują, aby istniała istotna klinicznie interakcja farmakokinetyczna lub farmakodynamiczna z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym z kwasem acetylosalicylowym, diklofenakiem, ibuprofenem, piroksykamem, naproksenem i indometacyną. W trakcie leczenia mizoprostolem należy unikać leków zobojętniających kwas solny w żołądku (zawierających związki magnezu), ponieważ mogą one nasilać wywołaną przez mizoprostol biegunkę.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym: Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym, przed rozpoczęciem leczenia produktem Cytotec należy ją poinformować o ryzyku działania teratogennego. Nie rozpoczynać leczenia przed upewnieniem się, że pacjentka nie jest w ciąży, i należy ją w pełni poinformować o znaczeniu stosowania skutecznej metody antykoncepcji w okresie leczenia. Jeśli podejrzewa się, że pacjentka jest w ciąży, leczenie należy natychmiast przerwać (patrz punkty 4.3 i 4.4). Ciąża: Mizoprostol jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży, gdyż zwiększa kurczliwość mięśnia macicy i może powodować przerwanie ciąży, przedwczesny poród, śmierć i wady rozwojowe płodu. U kobiet w ciąży narażonych na działanie mizoprostolu w pierwszym trymestrze ciąży zgłaszano około 3-krotnie większe ryzyko wad rozwojowych niż w grupie kontrolnej, w której ryzyko to wyniosło 2%.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Narażenie na mizoprostol w okresie prenatalnym wiązało się w szczególności z wystąpieniem zespołu Möbiusa (wrodzony paraliż mięśni twarzy, prowadzący do hipomimii, trudności ze ssaniem i połykaniem i z ruchem gałek ocznych, z wadami kończyn lub bez), zespołu pasm owodniowych [między innymi brak lub deformacja kończyn, zwłaszcza stopa końsko-szpotawa, wrodzony brak jednej lub obu rąk (ang. acheiria), oligodaktylia, rozszczep podniebienia] i wad rozwojowych ośrodkowego układu nerwowego (wady rozwojowe mózgu i czaszki, bezmózgowie, wodogłowie, niedorozwój móżdżku, wady cewy nerwowej). Obserwowano również inne wady, w tym artrogrypozę. W związku z tym: kobietę należy poinformować o ryzyku działania teratogennego; jeśli po narażeniu na działanie mizoprostolu in utero, pacjentka chce kontynuować ciążę, konieczne jest uważne monitorowanie ciąży za pomocą USG, ze zwróceniem szczególnej uwagi na kończyny i głowę płodu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ryzyko pęknięcia macicy zwiększa się wraz z zaawansowaniem wieku ciążowego i wcześniejszymi zabiegami przeprowadzanymi na macicy, w tym z cesarskim cięciem. Wydaje się, iż wielorództwo również może stanowić czynnik ryzyka wystąpienia pęknięcia macicy. Karmienie piersią: Mizoprostol jest szybko metabolizowany w organizmie do kwasu mizoprostolowego, substancji biologicznie czynnej, która przenika do mleka ludzkiego. Mizoprostol nie powinien być podawany kobietom karmiącym, ponieważ kwas mizoprostolowy przenikający do mleka ludzkiego może spowodować wystąpienie działań niepożądanych, takich jak biegunka u niemowląt karmionych piersią.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Cytotec może spowodować zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów o możliwym wpływie produktu Cytotec na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość działań niepożądanych określano w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu immunologicznego: Nieznana - reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia układu nerwowego: Często - zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bóle głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często - biegunka*, bóle brzucha*, zaparcia, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często - wysypka. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Rzadko - pęknięcie macicy**, zator płynem owodniowym, nieprawidłowe skurcze macicy, śmierć płodu, poronienie niezupełne, poród przedwczesny, łożysko zatrzymane, perforacja macicy.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często - krwawienia z pochwy (obejmujące krwawienia u kobiet po menopauzie), krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia menstruacyjne, skurcze macicy. Rzadko - krwotok miesiączkowy, bolesne miesiączkowanie, krwotok z macicy. Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Często - wady płodu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często - gorączka, dreszcze. *Biegunka i bóle brzucha były związane z wielkością dawki, zazwyczaj występowały we wczesnym etapie leczenia oraz ulegały samoograniczeniu. W rzadkich przypadkach donoszono o nasilonych biegunkach, prowadzących do ciężkiego odwodnienia. **Przypadki pęknięcia macicy u kobiet, które przyjmowały prostaglandyny w drugim lub trzecim trymestrze ciąży, zgłaszano niezbyt często. Przypadki pęknięcia macicy występowały zwłaszcza u wieloródek lub u kobiet z bliznami po cesarskim cięciu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Badania kliniczne: Ponad 15 000 pacjentów i uczestników badań otrzymało co najmniej jedną dawkę mizoprostolu w badaniach klinicznych. Działania niepożądane dotyczyły przede wszystkim przewodu pokarmowego. Biegunka i bóle brzucha były związane z wielkością dawki, zazwyczaj występowały we wczesnym etapie leczenia oraz ulegały samoograniczeniu. W rzadkich przypadkach donoszono o nasilonych biegunkach, prowadzących do ciężkiego odwodnienia. Profil działań niepożądanych o częstości występowania > 1% był podobny jak dla badań klinicznych krótkoterminowych (trwających cztery do dwunastu tygodni) oraz długoterminowych (trwających do jednego roku). Bezpieczeństwo długoterminowego (trwającego powyżej 12 tygodni) podawania mizoprostolu wykazano w kilku badaniach, w których pacjentów leczono nieprzerwanie przez okres do jednego roku. Za pomocą biopsji żołądka wykazano, że nie występują żadne niepożądane lub nietypowe zmiany morfologiczne błony śluzowej żołądka.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Wybrane grupy populacji: Nie stwierdzono szczególnych różnic w profilu bezpieczeństwa mizoprostolu u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dotychczas nie oceniano stosowania mizoprostolu u dzieci. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych: Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również do podmiotu odpowiedzialnego lub przedstawiciela podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może doprowadzić do nasilenia działań farmakologicznych. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniach klinicznych pacjenci tolerowali dawki 1200 mikrogramów na dobę podawane przez trzy miesiące, bez wystąpienia istotnych działań niepożądanych. Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania Nie ustalono dawki toksycznej mizoprostolu u ludzi. Objawy kliniczne, mogące wskazywać na przedawkowanie obejmują: uspokojenie polekowe, drżenie, drgawki, duszność, bóle brzucha, biegunkę, gorączkę, kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze lub bradykardię. Leczenie przedawkowania Jest mało prawdopodobne, aby dializa stanowiła odpowiednie leczenie przedawkowania, ponieważ mizoprostol jest metabolizowany jak kwas tłuszczowy. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Prostaglandyny, kod ATC: A 02 BB01 Produkt Cytotec jest analogiem prostaglandyny E1 występującej w organizmie, która przyspiesza gojenie się owrzodzeń trawiennych i ustępowanie ich objawów. Produkt Cytotec chroni błonę śluzową żołądka i dwunastnicy w mechanizmie hamowania podstawowego, stymulowanego i nocnego wydzielania kwasu solnego, oraz zmniejszenia objętości i aktywności proteolitycznej soku żołądkowego, jak też przez nasilenie wydzielania dwuwęglanów i śluzu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Cytotec ulega szybkiemu wchłonięciu po podaniu doustnym, przy czym maksymalne stężenie w osoczu czynnego metabolitu (kwasu mizoprostolowego) zostaje osiągnięte po 30 minutach. Okres półtrwania kwasu mizoprostolowego wynosi 20-40 minut. Nie dochodzi do kumulacji tego metabolitu w osoczu po wielokrotnym podawaniu 400 mikrogramów dwa razy na dobę.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane toksykologiczne uzyskane w badaniach nad pojedynczymi i wielokrotnymi dawkami u psów, szczurów i myszy, u których stosowano dawki kilka razy większe od zalecanych u ludzi, odpowiadały znanym działaniom farmakologicznym prostaglandyn E, przy czym głównymi objawami toksycznymi były: biegunka, wymioty, rozszerzenie źrenic, drżenia i zwiększenie temperatury ciała. Obserwowano także przerost błony śluzowej żołądka u myszy, szczurów i psów. U szczurów i psów przerost ten był odwracalny po odstawieniu mizoprostolu. Badanie histologiczne wycinków ze ściany żołądka pobranych od ludzi nie wykazało niepożądanych reakcji tkankowych po leczeniu trwającym do roku. Badania nad płodnością, teratogennością i toksycznością okołoporodową u szczurów i królików nie przyniosły istotnych obserwacji.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po podawaniu dawek ponad 100 razy przekraczających dawki stosowane u ludzi stwierdzono zmniejszoną częstość implantacji i pewne opóźnienie wzrostu młodych osobników. Stwierdzono, że mizoprostol nie wpływa w sposób istotny na płodność, nie jest teratogenny ani embriotoksyczny oraz nie wpływa na rozwój młodych szczurów w okresie okołoporodowym. Test dla mizoprostolu był ujemny w zestawie 6 prób in vitro oraz w jednej próbie in vivo, w których badano jego potencjał mutagenny. W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach i myszach stwierdzono, że z podawaniem produktu nie wiąże się żadne ryzyko działania rakotwórczego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, skrobi glikolan sodowy, olej rycynowy uwodorniony, hydroksypropylometyloceluloza. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii aluminiowej w tekturowym pudełku, zawierające 30 lub 50 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ARTHROTEC Forte, 75 mg + 0,2 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancje czynne: Każda tabletka składa się z rdzenia odpornego na działanie soku żołądkowego, zawierającego 75 mg diklofenaku sodowego, osłoniętego zewnętrzną otoczką zawierającą 0,2 mg mizoprostolu (w postaci zawiesiny Mizoprostol : Hypromeloza 1:100) (Diclofenacum natricum + Misoprostolum). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera 19,5 mg laktozy jednowodnej. Każda tabletka zawiera 1,3 mg oleju rycynowego uwodornionego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki, oznaczone „A” i „75” na jednej stronie oraz „Searle 1421” na drugiej stronie.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt ARTHROTEC Forte jest wskazany do stosowania u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania niesteroidowego leku przeciwzapalnego (diklofenak) z mizoprostolem. Diklofenak wchodzący w skład produktu ARTHROTEC Forte jest wskazany w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów oraz reumatoidalnego zapalenia stawów. Mizoprostol jest wskazany w leczeniu pacjentów, u których istnieje konieczność profilaktyki owrzodzenia żołądka i (lub) dwunastnicy wywołanego przez leki z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Występowanie działań niepożądanych można ograniczyć stosując produkt w najmniejszej skutecznej dawce i nie dłużej niż to koniecznie do kontrolowania objawów (patrz punkt 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Dawkowanie Dorośli Jedna tabletka przyjmowana podczas posiłku, jeden do dwóch razy na dobę. Tabletki należy połykać w całości, nie rozgryzać. Pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, pacjenci z niewydolnością serca Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby oraz u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie stwierdzono znaczących klinicznie zmian właściwości farmakokinetycznych produktu w tych grupach pacjentów.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Dawkowanie

Jednak pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby oraz pacjenci z niewydolnością serca, powinni być dokładnie monitorowani (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu ARTHROTEC Forte u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały zbadane.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt ARTHROTEC Forte jest przeciwwskazany w następujących przypadkach: nadwrażliwość na diklofenak, kwas acetylosalicylowy, leki z grupy NLPZ, mizoprostol, inne prostaglandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, perforacja lub krwawienie; inne czynne krwawienia, np. krwawienia o charakterze naczyniowo-mózgowym; u kobiet w czasie ciąży lub u kobiet planujących ciążę (patrz punkty 4.6 i 4.8); u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.6 i 4.8); u pacjentów, u których kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ wywołują napady astmy, pokrzywkę lub ostry nieżyt nosa; leczenie bólu okołooperacyjnego w przypadku zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych; stwierdzona zastoinowa niewydolność serca (klasa II–IV wg NYHA), choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń obwodowych i (lub) choroba naczyń mózgowych; ciężka niewydolność nerek lub wątroby.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC Forte i innych podawanych ogólnoustrojowo leków z grupy NLPZ innych niż kwas acetylosalicylowy, w tym inhibitorów COX-2. Jednoczesne stosowanie podawanego ogólnoustrojowo leku z grupy NLPZ i innego podawanego ogólnoustrojowo leku z grupy NLPZ może zwiększać częstość występowania owrzodzeń i krwawień z przewodu pokarmowego. Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Nie stosować produktu ARTHROTEC Forte u kobiet w wieku rozrodczym (patrz też punkt 4.3), chyba że stosują one skuteczne metody antykoncepcji i zostały poinformowane o zagrożeniach związanych z przyjmowaniem tego produktu w okresie ciąży (patrz punkt 4.6). Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym, chyba że stosują one skuteczne metody antykoncepcji”.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Środki ostrożności Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz informacje poniżej). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub z poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC Forte powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym, klinicznie jawną chorobą nerek i pacjenci w podeszłym wieku. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ. Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (>3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i (lub) AspAT (SGOT) u 1,6% lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak+mizoprostol lub diklofenak+placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymywali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby. U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC Forte należy okresowo kontrolować czynność wątroby. Podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka (patrz punkt 4.3). Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów. Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Diklofenak należy stosować bardzo ostrożnie u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka zdarzeń dotyczących układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Produkt ten należy stosować możliwie najkrócej i w najmniejszej skutecznej dawce dobowej, ze względu na możliwość nasilenia ryzyka dotyczącego układu krążenia po zastosowaniu diklofenaku w dużych dawkach i długotrwale. Należy okresowo kontrolować konieczność kontynuacji leczenia objawowego i odpowiedź na leczenie. Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (np. zawału serca lub udaru), które mogą prowadzić do zgonu.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Względny wzrost tego ryzyka wydaje się być podobny u pacjentów z rozpoznaną lub nierozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jednak u pacjentów z rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową lub u pacjentów, u których występują czynniki ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych, ryzyko to może być zwiększone, gdyż występuje ono już na początku obserwacji. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia układu pokarmowego Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem. W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie. Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy, kortykosteroidy, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, pacjenci spożywający alkohol lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki (patrz punkt 4.3). Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia, wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego). Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takie jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5). Stosowanie NLPZ, w tym diklofenaku, może wiązać się ze zwiększeniem ryzyka nieszczelności zespolenia żołądkowo-jelitowego.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ścisły nadzór medyczny i zachowanie ostrożności podczas stosowania diklofenaku po operacjach przewodu pokarmowego. Produkt ARTHROTEC Forte, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia. Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości, oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie. Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej, produkt ARTHROTEC Forte może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych. Wpływ na skórę, reakcje skórne Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol (patrz punkt 4.8), bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS, ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC Forte w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje nadwrażliwości, astma Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie. Tak, jak w przypadku innych NLPZ, rzadko mogą również występować reakcje alergiczne, w tym reakcje anafilaktyczne (rzekomoanafilaktyczne), po podaniu diklofenaku u osób, które wcześniej nie przyjmowały tego leku. Reakcje nadwrażliwości mogą także rozwinąć się w zespół Kounisa, ciężką reakcję alergiczną, która może prowadzić do zawału mięśnia sercowego. Objawy takich reakcji mogą obejmować ból w klatce piersiowej występujący w związku z reakcją alergiczną na diklofenak. Leczenie długotrwałe Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC Forte należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby, oraz morfologii krwi).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC Forte może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu ani innych leków z grupy NLPZ. Produkt ARTHROTEC Forte może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki. Produkt ARTHROTEC Forte nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę. Pacjentów będących na diecie niskosodowej można poinformować, że ten produkt leczniczy jest zasadniczo „wolny od sodu”. Produkt leczniczy ARTHROTEC Forte zawiera również olej rycynowy uwodorniony, który może powodować niestrawność i biegunkę. Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem. Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC Forte może powodować zaburzenia widzenia. Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia. Stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi Jednoczesne stosowanie leków z grupy NLPZ, w tym diklofenaku/mizoprostolu oraz doustnych leków przeciwzakrzepowych zwiększa ryzyko wystąpienia krwawień z przewodu pokarmowego i innych krwawień. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków. Do doustnych leków przeciwzakrzepowych należą warfaryna/pochodne kumaryny oraz nowe leki przeciwzakrzepowe (np. apiksaban, dabigatran, rywaroksaban).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących warfarynę/leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy kontrolować efekt przeciwkrzepliwy i (lub) wartość współczynnika INR (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność działania diuretyków, ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w osoczu. Dlatego w takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu w surowicy. Ze względu na działanie na prostaglandyny nerkowe, leki z grupy NLPZ, takie jak diklofenak, mogą zwiększać działania nefrotoksyczne cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego podawania leków z grupy NLPZ z takrolimusem może wystąpić zwiększone działanie nefrotoksyczne. Jednoczesne stosowanie z cyklosporyną prowadzi do dwukrotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na diklofenak. W związku z tym, ważne jest aby podawanie diklofenaku/mizoprostolu rozpocząć od najmniejszej dawki i uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia objawów działania toksycznego.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

Produkt ARTHROTEC Forte może powodować zwiększenie stężenia litu i digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu. Pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie z produktem ARTHROTEC Forte należy obserwować w kierunku możliwego wystąpienia toksycznego działania digoksyny. Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby diklofenak nasilał działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz doustnych leków zmniejszających krzepliwość. Diklofenak nie zmienia metabolizmu glukozy u zdrowych osób, a oddziaływanie doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi nie ulegało zmianie w wyniku jednoczesnego podawania diklofenaku. Jednak ze względu na doniesienia o takich interakcjach z innymi lekami z grupy NLPZ zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

Ze względu na zmniejszoną agregację płytek krwi, zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi. Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, leków hamujących agregację płytek, takich jak kwas acetylosalicylowy oraz inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tym samym zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylowy: Diklofenak zostaje wyparty ze swojego miejsca wiązania przez kwas acetylosalicylowy, co prowadzi do zmniejszenia stężenia w osoczu, mniejszego maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejszenia wartości AUC. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC Forte w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano przypadki hipo- i hiperglikemii.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

Należy ostrożnie stosować leki z grupy NLPZ jednocześnie z metotreksatem ze względu na możliwość zwiększonego działania toksycznego metotreksatu, związanego z jego zwiększonym stężeniem w osoczu, szczególnie u pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ lub z kortykosteroidami może zwiększać częstość występowania owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego i innych działań niepożądanych. Leki przeciwnadciśnieniowe, w tym leki moczopędne, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), antagoniści receptora AT1 angiotensyny II (AIIA) i ß-adrenolityki: Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków moczopędnych i innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA) i ß-adrenolityków. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek), jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub leków z grupy AIIA i (lub) leków moczopędnych z inhibitorem cyklooksygenazy może prowadzić do zaburzenia czynności nerek, w tym do powstania ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia powyższych interakcji u pacjentów stosujących produkt złożony, zawierający diklofenak i mizoprostol jednocześnie z inhibitorem ACE lub lekiem z grupy AIIA, i (lub) lekami moczopędnymi. Produkty neutralizujące kwas solny mogą opóźniać wchłanianie diklofenaku. Produkty neutralizujące kwas solny w soku żołądkowym zawierające magnez mogą nasilać biegunkę wywołaną przez mizoprostol. Dane z badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać częstość drgawek związanych z podawaniem chinolonów. U pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ i chinolony może występować zwiększone ryzyko drgawek.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

Leki z grupy NLPZ nie powinny być stosowane w ciągu 8 do 12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą zmniejszać jego działanie. Silne inhibitory CYP2C9: Zaleca się zachowanie ostrożności w przypadku przepisywania diklofenaku w skojarzeniu z silnymi inhibitorami CYP2C9 (takimi jak sulfinpirazon i worykonazol), ponieważ może to skutkować znaczącym zwiększeniem stężenia maksymalnego w osoczu oraz ekspozycji na diklofenak w wyniku zahamowania metabolizmu diklofenaku. Worykonazol: Worykonazol zwiększa Cmax oraz AUC diklofenaku (przy zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg) odpowiednio o 114% i 78%.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Stosowanie produktu ARTHROTEC Forte jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży oraz planujących zajście w ciążę. Mizoprostol Mizoprostol wywołuje skurcze macicy i może powodować przerwanie ciąży, przedwczesny poród, śmierć płodu lub wady rozwojowe płodu. U kobiet w ciąży narażonych na działanie mizoprostolu w pierwszym trymestrze ciąży notowano około 3-krotnie większe ryzyko wad rozwojowych niż w grupie kontrolnej, w której ryzyko to wynosiło 2%. Narażenie na mizoprostol w okresie prenatalnym wiązało się w szczególności z wystąpieniem: zespołu Möbiusa (wrodzone porażenie nerwu twarzowego, prowadzące do hipomimii, trudności ze ssaniem i połykaniem oraz ruchy gałek ocznych, z wadami kończyn lub bez), zespoły pasm owodniowych [między innymi brak lub deformacja kończyn, zwłaszcza stopa końsko-szpotawa, wrodzony brak jednej lub obu rąk (ang.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

acheiria), oligodaktylia, rozszczep podniebienia] i wad rozwojowych ośrodkowego układu nerwowego (wady rozwojowe mózgu i czaszki, bezmózgowie, wodogłowie, niedorozwój, móżdżku, wady cewy nerwowej). Obserwowano również inne wady, w tym artrogrypozę. W związku z tym: pacjentkę należy poinformować o ryzyku działania teratogennego, jeśli po narażeniu na działanie mizoprostolu in utero, pacjentka chce kontynuować ciążę, konieczne jest uważne monitorowanie ciąży za pomocą USG, ze szczególnym uwzględnieniem oceny kończyn i głowy płodu. Diklofenak Hamowanie syntezy prostaglandyn może wpływać negatywnie na ciążę i (lub) rozwój zarodka lub płodu. Dane z badań epidemiologicznych wskazują na zwiększone ryzyko poronienia, wad wrodzonych serca i wytrzewienia po zastosowaniu inhibitorów syntezy prostaglandyn we wczesnym stadium ciąży. Całkowite ryzyko wad rozwojowych układu krążenia zwiększyło się z poniżej 1% do około 1,5%.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Uważa się, że ryzyko to zwiększa się wraz z dawką i czasem leczenia. U zwierząt wykazano, że podawanie inhibitorów syntezy prostaglandyn prowadzi do zwiększenia przed- i poimplantacyjnej utraty zarodków oraz do obumierania zarodka lub płodu. U zwierząt otrzymujących inhibitor syntezy prostaglandyn w okresie organogenezy dodatkowo odnotowano zwiększoną częstość występowania różnych wad rozwojowych, w tym wad układu krążenia. W drugim lub trzecim trymestrze ciąży leki z grupy NLPZ mogą działać na płód w następujący sposób: zaburzenia czynności nerek, które mogą prowadzić do niewydolności nerek z małowodziem. Takie działania mogą pojawić się wkrótce po rozpoczęciu leczenia i zwykle są odwracalne po zaprzestaniu stosowania; ponadto zgłaszano przypadki zwężenia przewodu tętniczego w trakcie leczenia w drugim trymestrze ciąży, z których większość ustępowała po zaprzestaniu stosowania.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W trzecim trymestrze ciąży wszystkie inhibitory syntezy prostaglandyn mogą działać na płód w następujący sposób: toksyczne działanie dotyczące płuc i serca (przedwczesne zwężenie/zamknięcie przewodu tętniczego i nadciśnienie płucne); zaburzenia czynności nerek (patrz wyżej). U matki i noworodka, pod koniec ciąży mogą prowadzić do: wydłużenia czasu krwawienia w wyniku działania antyagregacyjnego, które może wystąpić nawet po zastosowaniu bardzo małych dawek; hamowania czynności skurczowej macicy powodującego opóźnienie lub przedłużanie się porodu. Karmienie piersi? W organizmie kobiety karmiącej mizoprostol ulega szybkiemu przekształceniu do kwasu mizoprostolowego – związku biologicznie czynnego, i przenika do mleka matki. Nie należy stosować produktu ARTHROTEC Forte u kobiet karmiących piersią, ponieważ kwas mizoprostolowy może wywołać u niemowląt karmionych piersią działania niepożądane, takie jak biegunka.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Mechanizm działania sugeruje, że stosowanie NLPZ, w tym diklofenaku z mizoprostolem, może opóźnić lub uniemożliwić pękanie pęcherzyków Graafa, co wiązano z odwracalną bezpłodnością u niektórych kobiet. U kobiet mających trudności z poczęciem lub przechodzących badanie przyczyn bezpłodności, należy rozważyć odstawienie NLPZ, w tym diklofenaku z mizoprostolem. Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem stosowania diklofenaku z mizoprostolem kobietę w wieku rozrodczym należy koniecznie poinformować o ryzyku działania teratogennego. Nie rozpoczynać stosowania produktu do czasu upewnienia się, że kobieta nie jest w ciąży i że została w pełni poinformowana o znaczeniu stosowania odpowiedniej antykoncepcji w okresie przyjmowania produktu. Jeśli podejrzewa się, że kobieta jest w ciąży, leczenie należy natychmiast przerwać (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.8).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub inne zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania leków z grupy NLPZ, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W poniższej tabeli przedstawiamy działania niepożądane produktu ARTHROTEC Forte zaobserwowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu: Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100) Rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie pochwy Zaburzenia krwi i układu chłonnego trombocytopenia* niedokrwistość hemolityczna*, agranulocytoza*, zahamowanie agregacji płytek krwi* Zaburzenia układu immunologicznego reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia metabolizmu i odżywiania retencja płynów* Zaburzenia psychiczne bezsenność koszmary senne* zmiany nastroju* Zaburzenia układu nerwowego ból głowy, zawroty głowy udar* aseptyczne zapalenie opon mózgowych* Zaburzenia oka niewyraźne widzenie* Zaburzenia serca zawał serca*, niewydolność serca* zespół Kounisa Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie tętnicze* zapalenie naczyń* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia duszność* Zaburzenia żołądka i jelit ból brzucha, biegunka, nudności, niestrawność owrzodzenie przewodu pokarmowego*, zapalenie dwunastnicy, zapalenie żołądka, zapalenie przełyku, zapalenie przewodu pokarmowego*, wymioty, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, odbijanie się ze zwracaniem treści żołądkowej krwotok z przewodu pokarmowego*, zapalenia błony śluzowej jamy ustnej* zapalenie trzustki* perforacje przewodu pokarmowego* Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych zapalenie wątroby* niewydolność wątroby*, żółtaczka* Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej wysypka*, świąd pokrzywka*, plamica pęcherzowe zapalenie skóry*, obrzęk naczynioruchowy* toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka*, zespół Stevensa-Johnsona*, rumień wielopostaciowy*, złuszczające zapalenie skóry*, reakcje śluzówkowo-skórne*, zespół DRESS Zaburzenia nerek i dróg moczowych niewydolność nerek*, zaburzenia czynności nerek*, martwica brodawek nerkowych*, zespół nerczycowy,* śródmiąższowe zapalenie nerek*, zapalenie kłębuszków nerkowych błoniaste*, zapalenie kłębuszków nerkowych submikroskopowe*, zapalenie kłębuszków nerkowych* Ciąża, połóg i okres okołoporodowy obumarcie płodu*, zator płynem owodniowym*, poronienie niepełne*, poród przedwczesny*, nieprawidłowe skurcze macicy* zatrzymanie łożyska lub błon płodowych* Zaburzenia układu rozrodczego i piersi nieregularne lub śródcykliczne krwawienie menstruacyjne, nadmierne krwawienie miesięczne, krwotok z pochwy (w tym krwawienie pomenopauzalne)* zaburzenia miesiączkowania ból piersi, bolesne miesiączkowanie krwotok z macicy*, skurcz macicy, niepłodność kobieca (obniżenie płodności u kobiet)* Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne wady rozwojowe płodu* Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka*, obrzęk*, dreszcze* Badania diagnostyczne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, obniżenie wartości hematokrytu, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach pęknięcie macicy*, perforacja macicy* Działania niepożądane zgłoszone po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Terminy te dotyczą działań niepożądanych, które nie są zgodne ze słownikiem MedDRA 17.1. Działania niepożądane z kontrolowanych badań klinicznych, trwających do 24 miesięcy, dotyczą głównie układu pokarmowego. Biegunka i ból brzucha mają zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i są przemijające; objawy te występują na wczesnym etapie leczenia i mogą trwać przez kilka dni. Biegunka i ból brzucha ustępują spontanicznie w trakcie trwania terapii diklofenakiem+mizoprostolem. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych profil działań niepożądanych diklofenaku+mizoprostolu był zbliżony do profilu u młodszych pacjentów. Jedyną kliniczną różnicą było to, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi wykazywali mniejszą tolerancję w stosunku do działań niepożądanych dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem diklofenaku+mizoprostolu podawanego trzy razy na dobę. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano nasilenie stanu zapalnego związanego z infekcją.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

W odniesieniu do względnej częstości zgłaszania działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, najczęściej zgłaszano działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (około 45% wszystkich zgłoszonych przypadków w bazie danych podmiotu odpowiedzialnego dotyczącej bezpieczeństwa stosowania), drugie w kolejności częstości zgłaszania były reakcje skórne oraz nadwrażliwości, co jest zgodne z profilem działań niepożądanych leków z grupy NLPZ. Z badań klinicznych i danych epidemiologicznych wynika, że przyjmowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg/dobę) i w leczeniu długotrwałym zwiększa ryzyko zakrzepicy tętnic (np. zawał serca lub udar) (patrz punkty 4.3 Przeciwwskazania i 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ustalono dawki toksycznej produktu ARTHROTEC Forte. Opisano jednak objawy przedawkowania składników produktu. Do przedmiotowych objawów klinicznych, mogących wskazywać na przedawkowanie mizoprostolu, należą: uspokojenie polekowe, drżenie, drgawki, duszność, ból brzucha, biegunka, gorączka, kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze lub bradykardia. Po przedawkowaniu produktu leczniczego ARTHROTEC Forte pacjenci powinni być leczeni objawowo i wspomagająco. Brak jest swoistych odtrutek. Podanie węgla aktywowanego, jako leczenie pierwszego rzutu, może pomóc w zmniejszeniu wchłaniania produktu leczniczego ARTHROTEC Forte. W przypadku przedawkowania należy monitorować czynność nerek. Nie potwierdzono wpływu dializy na eliminację diklofenaku (99% w postaci związanej z białkami) i kwasu mizoprostolu (mniej niż 90% w postaci związanej z białkami).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, pochodne kwasu octowego w połączeniu z innymi lekami, diklofenak w połączeniach. Kod ATC: M01AB55 Produkt ARTHROTEC Forte jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, skutecznym w leczeniu objawów podmiotowych i przedmiotowych stanów zapalnych stawów. Powyższe działanie jest związane z obecnością diklofenaku, który ma właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe. Produkt ARTHROTEC Forte zawiera również składnik działający ochronnie na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy – mizoprostol, który jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E1, wzmacniającym szereg czynników działających ochronnie na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil farmakokinetyczny diklofenaku i mizoprostolu wchodzących w skład produktu ARTHROTEC Forte jest zbliżony do profilu oddzielnie podawanych tabletek zawierających diklofenak i mizoprostol. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy substancjami czynnymi produktu. Wchłanianie Po podaniu doustnym na czczo diklofenak sodowy jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Ze względu na metabolizm pierwszego przejścia 50% wchłoniętej dawki jest dostępne układowo. Maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje w ciągu 2 godzin (zakres 1 do 4 godzin), zaś pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) jest proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 mg do 150 mg. Pokarm nie wpływa w sposób istotny na stopień wchłaniania diklofenaku sodowego. Mizoprostol jest wchłaniany szybko i w dużym stopniu. Podlega szybkiemu metabolizmowi do czynnej postaci – kwasu mizoprostolu, którego półokres eliminacji t½ wynosi około 30 minut.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach po podaniu wielokrotnym nie wykazano kumulacji kwasu mizoprostolu, zaś stan stacjonarny w osoczu osiągano w ciągu 2 dni. Stopień wiązania kwasu mizoprostolu z białkami osocza wynosi poniżej 90%. Około 73% podanej dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci biologicznie nieczynnych metabolitów (patrz punkty 4.2 i 4.3). U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, t½ (okres półtrwania w fazie eliminacji), Cmax oraz AUC były zwiększone w porównaniu do grupy kontrolnej, nie wykazano jednak wyraźnej korelacji pomiędzy stopniem zaburzenia czynności nerek a AUC. U czterech z sześciu pacjentów z całkowitą niewydolnością nerek wartość AUC była około dwukrotnie większa. Metabolizm Przeprowadzono badania po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym porównujące właściwości farmakokinetyczne produktu ARTHROTEC Forte i diklofenaku oraz mizoprostolu podawanych oddzielnie.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biorównoważność obu sposobów podawania diklofenaku wykazano dla AUC i szybkości wchłaniania (Cmax/AUC). W stanie stacjonarnym i na czczo wykazano biorównoważność pod względem AUC. Jedzenie zmniejszało szybkość i stopień wchłaniania diklofenaku podawanego zarówno w produkcie ARTHROTEC Forte, jak i diklofenaku podawanego oddzielnie. Pomimo niemal identycznych wartości AUC u pacjentów po posiłku, w stanie stacjonarnym, nie ustalono statystycznej biorównoważności. Jest to jednak związane z szerokim zakresem współczynnika wariancji w tych badaniach, ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą pod względem długości czasu wchłaniania oraz intensywny metabolizm pierwszego przejścia, który występuje w przypadku diklofenaku. W odniesieniu do podawania mizoprostolu wykazano biorównoważność po jednokrotnym podaniu produktu ARTHROTEC Forte lub tylko mizoprostolu.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po osiągnięciu stanu stacjonarnego pokarm zmniejsza Cmax mizoprostolu po podaniu produktu ARTHROTEC Forte oraz w niewielkim stopniu opóźnia wchłanianie, nie zmieniając jednak AUC. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około dwie godziny. Klirens oraz objętość dystrybucji wynoszą odpowiednio około 350 ml/min i 550 ml/kg mc. (masy ciała). Ponad 99% diklofenaku sodowego w sposób odwracalny wiąże się z albuminami w osoczu, niezależnie od wieku pacjenta. Diklofenak sodowy jest eliminowany w drodze metabolizmu, a następnie wydalany z moczem i kałem jako koniugaty metabolitów z kwasem glukuronowym i siarkowym. Około 65% dawki jest wydalane z moczem, zaś 35% z żółcią. Mniej niż 1% substancji macierzystej jest wydalane w postaci niezmienionej (patrz punkty 4.2 i 4.3).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach, podczas jednoczesnego podawania diklofenaku i mizoprostolu, mizoprostol nie nasilał toksycznego działania diklofenaku. Wykazano, że jednoczesne podawanie obu leków nie jest teratogenne ani mutagenne. Substancje czynne produktu ARTHROTEC Forte podawane oddzielnie nie wykazują żadnego potencjału działań karcynogennych. Mizoprostol w dawce wielokrotnie przekraczającej zalecaną dawkę terapeutyczną u zwierząt powodował przerost błony śluzowej żołądka. Powyższa charakterystyczna reakcja na prostaglandyny typu E, ustępuje po odstawieniu składnika produktu.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń: Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Powidon Magnezu stearynian Otoczka: Kwasu metakrylowego kopolimer (typ C) Sodu wodorotlenek (do ustalenia pH) Talk Trietylu cytrynian Otoczka zewnętrzna: Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna Olej rycynowy uwodorniony Celuloza mikrokrystaliczna Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/ (OPA/Al/PVC) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera: 10 tabletek (1 blister) lub 20 tabletek (2 blistry po 10 tabletek). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki, 75 mg + 0,2 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cytotec, 200 µg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 200 µg mizoprostolu (Misoprostolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Sześciokątne tabletki o barwie białej lub szarawej, z kreską dzielącą po obu stronach, z wytłoczonym na jednej stronie napisem „SEARLE 1461”, przeznaczone do podawania doustnego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Cytotec jest wskazany w zapobieganiu owrzodzeniom żołądka i dwunastnicy powstałym w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Zalecana dawka wynosi od 400 mikrogramów do 800 mikrogramów na dobę w dwóch lub czterech dawkach podzielonych. W trakcie przyjmowania produktu Cytotec należy kontynuować leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi zgodnie z zaleceniem lekarza. Jeśli wskazane, produkt Cytotec należy przyjmować jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), do czasu zakończenia terapii NLPZ. Poszczególne dawki produktu Cytotec należy przyjmować w czasie śniadania i (lub) głównych posiłków, oraz przed snem. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Cytotec jest metabolizowany przez układy utleniania kwasów tłuszczowych, znajdujące się w różnych narządach organizmu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dawkowanie

Dlatego prawdopodobieństwo istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm produktu i jego stężenie w osoczu jest niewielkie. Dzieci Stosowanie produktu Cytotec u dzieci w leczeniu owrzodzeń żołądka i (lub) dwunastnicy, w tym powstałych w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, nie było do tej pory oceniane.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne prostaglandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt Cytotec jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę, gdyż zwiększa napięcie i kurczliwość mięśnia macicy u ciężarnych, co może spowodować częściowe lub całkowite wydalenie jaja płodowego, zarodka lub płodu (patrz punkty: 4.4, 4.6 i 4.8). Stosowanie produktu w ciąży wiązało się z wystąpieniem wad wrodzonych.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie u kobiet przed menopauzą (patrz punkt 4.3) Produktu Cytotec nie należy stosować u kobiet przed menopauzą, chyba że pacjentka wymaga podawania niesteroidowych leków przeciwzapalnych i występuje u niej duże ryzyko wystąpienia powikłań owrzodzeń wywołanych przez te leki. Zaleca się, aby u pacjentek z omawianej grupy produkt Cytotec był stosowany tylko wtedy, jeżeli pacjentka:  stosuje skuteczne metody zapobiegania ciąży  została poinformowana o ryzyku towarzyszącym przyjmowaniu produktu Cytotec w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli istnieje podejrzenie ciąży należy przerwać stosowanie produktu Cytotec (patrz punkty: 4.3, 4.6 i 4.8). U pacjentów leczonych lekami z grupy NLPZ, stosujących mizoprostol, występują owrzodzenia, perforacje oraz krwawienia z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze i pacjenci powinni zwrócić szczególną uwagę na możliwość wystąpienia owrzodzeń, jeżeli nawet nie występują inne objawy ze strony przewodu pokarmowego. Przed zastosowaniem produktu, jeżeli jest to wskazane, należy wykonać endoskopię oraz biopsję w celu wykluczenia choroby nowotworowej w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Te oraz inne badania uznane przez klinicystę jako niezbędne należy powtarzać w celach obserwacyjnych w odpowiednich odstępach czasu. Złagodzenie objawów w odpowiedzi na leczenie mizoprostolem nie wyklucza obecności zmiany nowotworowej żołądka. Pacjenci w stanach predysponujących do wystąpienia biegunki, takich jak nieswoiste choroby zapalne jelit. W celu zmniejszenia ryzyka biegunki należy przyjmować mizoprostol z jedzeniem oraz unikać leków zobojętniających kwas solny w żołądku (zawierających związki magnezu) (patrz punkt 4.5). Pacjentów, dla których odwodnienie może być niebezpieczne należy uważnie kontrolować.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Środki ostrożności Wyniki badań klinicznych wskazują na to, że produkt Cytotec nie wywołuje niedociśnienia tętniczego w dawkach skutecznie przyspieszających gojenie się owrzodzeń żołądka i dwunastnicy. Jednakże, produkt ten należy stosować ostrożnie w stanach chorobowych, takich jak: choroba naczyń mózgowych, choroba niedokrwienna serca lub ciężka postać choroby naczyń obwodowych, w tym nadciśnienie tętnicze; w których niedociśnienie tętnicze może przyczynić się do wystąpienia ciężkich powikłań. Nie ma dowodów na to, aby produkt Cytotec wpływał niekorzystnie na metabolizm glukozy u zdrowych ochotników lub u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W rzadkich przypadkach jednoczesne podawanie leków z grupy NLPZ i mizoprostolu może spowodować zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz obrzęki obwodowe. Produkt Cytotec jest przede wszystkim metabolizowany przez układy utleniające kwasy tłuszczowe. Nie wykazuje niekorzystnego wpływu na wielofunkcyjny mikrosomalny układ enzymatyczny oksydazy (P-450) w wątrobie. W badaniach nie wykazano, aby produkt ten wchodził w istotne interakcje farmakokinetyczne z fenazonem lub diazepamem. Przy stosowaniu wielokrotnych dawek mizoprostolu obserwowano niewielkie zwiększenie stężeń propranololu (średnio około 20% w AUC, 30% w Cmax). W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby produkt Cytotec wchodził w interakcje z innymi lekami.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Interakcje

Dodatkowe dane nie wykazują, aby istniała istotna klinicznie interakcja farmakokinetyczna lub farmakodynamiczna z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym z kwasem acetylosalicylowym, diklofenakiem, ibuprofenem, piroksykamem, naproksenem i indometacyną. W trakcie leczenia mizoprostolem należy unikać leków zobojętniających kwas solny w żołądku (zawierających związki magnezu), ponieważ mogą one nasilać wywołaną przez mizoprostol biegunkę.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Cytotec jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę, gdyż zwiększa napięcie i kurczliwość mięśnia macicy u ciężarnych, co może spowodować częściowe lub całkowite wydalenie jaja płodowego, zarodka lub płodu. Całkowity wpływ mizoprostolu na organizm w pierwszym trymestrze jest związany z istotnie wyższym ryzykiem wystąpienia dwóch wad wrodzonych; zespołu Möbiusa, tj. porażenia nerwów czaszkowych VI i VII, oraz wad osiowych dystalnych odcinków kończyn. Obserwowano inne wady, włącznie z artrogrypozą. Ryzyko pęknięcia macicy zwiększa się wraz z zaawansowaniem wieku ciążowego i wcześniejszymi zabiegami przeprowadzanymi na macicy, w tym z cesarskim cięciem. Wydaje się, iż wielorództwo również może stanowić czynnik ryzyka wystąpienia pęknięcia macicy.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Mizoprostol jest szybko metabolizowany w organizmie matki do kwasu mizoprostolowego, substancji biologicznie czynnej, która przenika do mleka matki. Mizoprostol nie powinien być podawany matkom karmiącym, ponieważ kwas mizoprostolowy przenikający do mleka kobiecego może spowodować wystąpienie działań niepożądanych, takich jak biegunka u niemowląt karmionych piersią.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Cytotec może spowodować zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów o możliwym wpływie produktu Cytotec na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość działań niepożądanych określano w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznegoNieznana	reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bóle głowy

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Często
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często	biegunka*bóle brzucha*, zaparcia, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo często	wysypka
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Nieznana	zator płynem owodniowym, nieprawidłowe skurcze macicy, śmierć płodu, poronienie niezupełne, poród przedwczesny, łożysko zatrzymane, pęknięcie macicy, perforacja macicy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersiNiezbyt częstoRzadko Nieznana	krwawienia z pochwy (obejmujące krwawienia u kobiet po menopauzie), krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia menstruacyjne, skurcze macicykrwotok miesiączkowy, bolesne miesiączkowanie krwotok z macicy
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczneNieznana	wady wrodzone
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaNieznanaNiezbyt często	dreszcze gorączka

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

* Biegunka i bóle brzucha były związane z wielkością dawki, zazwyczaj występowały we wczesnym etapie leczenia oraz ulegały samoograniczeniu. W rzadkich przypadkach donoszono o nasilonych biegunkach, prowadzących do ciężkiego odwodnienia. Badania kliniczne Ponad 15 000 pacjentów i uczestników badań otrzymało co najmniej jedną dawkę mizoprostolu w badaniach klinicznych. Działania niepożądane dotyczyły przede wszystkim przewodu pokarmowego. Biegunka i bóle brzucha były związane z wielkością dawki, zazwyczaj występowały we wczesnym etapie leczenia oraz ulegały samoograniczeniu. W rzadkich przypadkach donoszono o nasilonych biegunkach, prowadzących do ciężkiego odwodnienia. Profil działań niepożądanych o częstości występowania > 1% był podobny jak dla badań klinicznych krótkoterminowych (trwających cztery do dwunastu tygodni) oraz długoterminowych (trwających do jednego roku).

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo długoterminowego (trwającego powyżej 12 tygodni) podawania mizoprostolu wykazano w kilku badaniach, w których pacjentów leczono nieprzerwanie przez okres do jednego roku. Za pomocą biopsji żołądka wykazano, że nie występują żadne niepożądane lub nietypowe zmiany morfologiczne błony śluzowej żołądka. Wybrane grupy populacji Nie stwierdzono szczególnych różnic w profilu bezpieczeństwa mizoprostolu u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dotychczas nie oceniano stosowania mizoprostolu u dzieci.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może doprowadzić do nasilenia działań farmakologicznych. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniach klinicznych pacjenci tolerowali dawki 1200 mikrogramów na dobę podawane przez trzy miesiące, bez wystąpienia istotnych działań niepożądanych. Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania Nie ustalono dawki toksycznej mizoprostolu u ludzi. Objawy kliniczne, mogące wskazywać na przedawkowanie obejmują: uspokojenie polekowe, drżenie, drgawki, duszność, bóle brzucha, biegunkę, gorączkę, kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze lub bradykardię. Leczenie przedawkowania Jest mało prawdopodobne, aby dializa stanowiła odpowiednie leczenie przedawkowania, ponieważ mizoprostol jest metabolizowany jak kwas tłuszczowy. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Prostaglandyny, kod ATC: A 02 BB01 Produkt Cytotec jest analogiem prostaglandyny E 1 występującej w organizmie, która przyspiesza gojenie się owrzodzeń trawiennych i ustępowanie ich objawów. Produkt Cytotec chroni błonę śluzową żołądka i dwunastnicy w mechanizmie hamowania podstawowego, stymulowanego i nocnego wydzielania kwasu solnego, oraz zmniejszenia objętości i aktywności proteolitycznej soku żołądkowego, jak też przez nasilenie wydzielania dwuwęglanów i śluzu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Cytotec ulega szybkiemu wchłonięciu po podaniu doustnym, przy czym maksymalne stężenie w osoczu czynnego metabolitu (kwasu mizoprostolowego) zostaje osiągnięte po 30 minutach. Okres półtrwania kwasu mizoprostolowego wynosi 20-40 minut. Nie dochodzi do kumulacji tego metabolitu w osoczu po wielokrotnym podawaniu 400 mikrogramów dwa razy na dobę.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane toksykologiczne uzyskane w badaniach nad pojedynczymi i wielokrotnymi dawkami u psów, szczurów i myszy, u których stosowano dawki kilka razy większe od zalecanych u ludzi, odpowiadały znanym działaniom farmakologicznym prostaglandyn E, przy czym głównymi objawami toksycznymi były: biegunka, wymioty, rozszerzenie źrenic, drżenia i zwiększenie temperatury ciała. Obserwowano także przerost błony śluzowej żołądka u myszy, szczurów i psów. U szczurów i psów przerost ten był odwracalny po odstawieniu mizoprostolu. Badanie histologiczne wycinków ze ściany żołądka pobranych od ludzi nie wykazało niepożądanych reakcji tkankowych po leczeniu trwającym do roku. Badania nad płodnością, teratogennością i toksycznością okołoporodową u szczurów i królików nie przyniosły istotnych obserwacji. Po podawaniu dawek ponad 100 razy przekraczających dawki stosowane u ludzi stwierdzono zmniejszoną częstość implantacji i pewne opóźnienie wzrostu młodych osobników.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że mizoprostol nie wpływa w sposób istotny na płodność, nie jest teratogenny ani embriotoksyczny oraz nie wpływa na rozwój młodych szczurów w okresie okołoporodowym. Test dla mizoprostolu był ujemny w zestawie 6 prób in vitro oraz w jednej próbie in vivo , w których badano jego potencjał mutagenny. W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach i myszach stwierdzono, że z podawaniem produktu nie wiąże się żadne ryzyko działania rakotwórczego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, skrobi glikolan sodowy, olej rycynowy uwodorniony, hydroksypropylometyloceluloza. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii aluminiowej, w tekturowym pudełku, zawierające 30 lub 50 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ARTHROTEC, 50 mg + 0,2 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka składa się z rdzenia odpornego na działanie soku żołądkowego, zawierającego 50 mg diklofenaku sodowego, otoczonego zewnętrzną osłonką zawierającą 0,2 mg mizoprostolu. Tabletki ARTHROTEC zawierają również laktozę jednowodną. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe, okrągłe, dwustronnie wypukłe tabletki, oznaczone „A” na jednej stronie i „Searle 1411” na drugiej stronie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt ARTHROTEC jest wskazany do stosowania u pacjentów, wymagających jednoczesnego stosowania niesteroidowego leku przeciwzapalnego (diklofenak) z mizoprostolem. Diklofenak wchodzący w skład produktu ARTHROTEC jest wskazany w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów oraz reumatoidalnego zapalenia stawów. Mizoprostol jest wskazany w leczeniu pacjentów, u których istnieje konieczność profilaktyki owrzodzenia żołądka i (lub) dwunastnicy wywołanego przez leki z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Działania niepożądane można zmniejszyć poprzez podawanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.4). Dorośli Jedna tabletka przyjmowana podczas posiłku jeden do trzech razy na dobę. Tabletki należy połykać w całości, nie rozgryzać. Pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, pacjenci z niewydolnością serca Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ani u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie stwierdzono znaczących klinicznie zmian właściwości farmakokinetycznych produktu w tych grupach pacjentów. Jednak pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, oraz pacjenci z niewydolnością serca powinni być dokładnie monitorowani (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu ARTHROTEC u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostały zbadane.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt ARTHROTEC jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:  stwierdzona nadwrażliwość na diklofenak, kwas acetylosalicylowy, leki z grupy NLPZ, mizoprostol, inne prostaglandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, perforacja lub krwawienie, inne czynne krwawienia, np. krwawienia o charakterze naczyniowo-mózgowym;  u kobiet w czasie ciąży lub u kobiet planujących ciążę (patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i punkt 4.8 Działania niepożądane);  u pacjentów, u których kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ wywołują napady astmy, pokrzywkę lub ostry nieżyt nosa;  leczenie bólu okołooperacyjnego w przypadku zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;  ciężka niewydolność nerek lub wątroby;  ciężka niewydolność serca.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC i innych leków z grupy NLPZ, w tym inhibitorów COX-2.  Stosowanie u kobiet w wieku przedmenopauzalnym (patrz także punkt 4.3) Produkt ARTHROTEC nie powinien być stosowany u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, chyba że pacjentki stosują skuteczne metody zapobiegania ciąży oraz zostały poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu w czasie ciąży (patrz punkt 4.6). Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Stosować u kobiet w wieku przedmenopauzalnym pod warunkiem stosowania skutecznych metod zapobiegania ciąży”. Środki ostrożności Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz informacje poniżej).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

 Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy. Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym oraz klinicznie jawną chorobą nerek. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

 Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (>3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i (lub) AspAT (SGOT) u 1,6% lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak/mizoprostol lub diklofenak/placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymywali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby. U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC należy okresowo kontrolować czynność wątroby. Podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów. Przyjmowanie produktu w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na przewód pokarmowy i układ krążenia poniżej).  Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną lub umiarkowaną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniowo-mózgową powinni otrzymywać diklofenak po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Podobnie należy postąpić przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu długotrwałego leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w wysokich dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zdarzeń zakrzepowych dotyczących tętnic (np. zawału serca lub udaru). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń, nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.3).  Zaburzenia układu pokarmowego Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem. W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowo- naczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego. Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki (patrz punkt 4.3). Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takich jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5). Produkt ARTHROTEC, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia. Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości, oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie. Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5).  Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej produkt ARTHROTEC może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych.  Wpływ na skórę, reakcje skórne Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol (patrz punkt 4.8.), bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.  Reakcje nadwrażliwości, astma Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie.  Leczenie długotrwałe Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby, oraz morfologii krwi). Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu ani innych leków z grupy NLPZ.  Produkt ARTHROTEC może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

 Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu ARTHROTEC. Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę. W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub które są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem. Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC może powodować zaburzenia widzenia. Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność działania diuretyków, ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Dlatego w takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu w osoczu. Ze względu na działanie na prostaglandyny nerkowe, inhibitory cyklooksygenazy, takie jak diklofenak, mogą zwiększać działania nefrotoksyczne cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego podawania leków z grupy NLPZ z takrolimusem może wystąpić zwiększone działanie nefrotoksyczne. Produkt ARTHROTEC może powodować zwiększenie stężenia litu i digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu. Pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie z produktem ARTHROTEC należy obserwować w kierunku możliwego wystąpienia toksycznego działania digoksyny.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby diklofenak nasilał działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz doustnych leków zmniejszających krzepliwość. Diklofenak nie zmienia metabolizmu glukozy u zdrowych osób, a oddziaływanie doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi nie ulegało zmianie w wyniku jednoczesnego podawania diklofenaku. Jednak ze względu na doniesienia o takich interakcjach z innymi lekami z grupy NLPZ, zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Ze względu na zmniejszoną agregację płytek krwi zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu ARTHROTEC jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi. Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, leków hamujących agregację płytek, takich kwas acetylosalicylowy, oraz inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tym samym zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Kwas acetylosalicylowy: Diklofenak zostaje wyparty ze swojego miejsca wiązania przez aspirynę, co prowadzi do mniejszego stężenia w osoczu, mniejszego maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejszenia wartości AUC. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano przypadki hipo- i hiperglikemii. Należy ostrożnie stosować leki z grupy NLPZ jednocześnie z metotreksatem ze względu na możliwość zwiększonego działania toksycznego metotreksatu, związanego z jego zwiększonym stężeniem w osoczu. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ lub z kortykosteroidami może zwiększać częstość występowania owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego, i innych działań niepożądanych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leków moczopędnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) oraz antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek), jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub leków z grupy AIIA z inhibitorem cyklooksygenazy może prowadzić do zaburzenia czynności nerek, w tym do powstania ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia powyższych interakcji u pacjentów stosujących preparat złożony zawierający diklofenak i mizoprostol jednocześnie z inhibitorem ACE lub lekiem z grupy AIIA. Produkty neutralizujące kwas solny mogą opóźniać wchłanianie diklofenaku. Produkty neutralizujące kwas solny w soku żołądkowym zawierające magnez, mogą nasilać biegunkę wywołaną przez mizoprostol.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać częstość drgawek związanych z podawaniem antybiotyków chinolonowych. U pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ i antybiotyki chinolonowe może występować zwiększone ryzyko drgawek. Leki z grupy NLPZ nie powinny być stosowane w ciągu 8 do 12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą zmniejszać jego działanie. Worykonazol: Worykonazol zwiększa C max oraz AUC diklofenaku (przy zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg) odpowiednio o 114% i 78%. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt ARTHROTEC jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących ciążę, ponieważ mizoprostol wywołuje skurcze macicy i może powodować poronienie, przedwczesny poród oraz obumarcie płodu. Stosowanie mizoprostolu było związane z występowaniem wad wrodzonych. Diklofenak może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia produktem ARTHROTEC, jeżeli nie została wykluczona ciąża. Pacjentkom należy udzielić porady lekarskiej dotyczącej konieczności stosowania odpowiednich metod antykoncepcyjnych podczas leczenia. W przypadku podejrzenia ciąży zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego ARTHROTEC. Karmienie piersią W organizmie kobiety karmiącej mizoprostol ulega szybkiemu przekształceniu do kwasu mizoprostolowego - związku biologicznie czynnego i przenika do mleka matki. Nie należy stosować produktu ARTHROTEC u kobiet karmiących piersią, ponieważ kwas mizoprostolowy może wywołać u niemowląt karmionych piersią działania niepożądane, takie jak biegunka. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub inne zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania leków z grupy NLPZ nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

4.8 Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych produktu ARTHROTEC zaobserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, z udziałem ponad 2 000 pacjentów, zostały wymienione poniżej: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wymioty, zapalenie żołądka, odbijanie się ze zwracaniem treści pokarmowej, zaparcia, zapalenie dwunastnicy, zapalenie przełyku Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka (rumień wielopostaciowy), świąd Niezbyt często: plamica, pokrzywka Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne: Często: bezsenność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (z lub bez żółtaczki) Badania diagnostyczne: Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i fosfatazy alkalicznej, zmniejszenie hematokrytu Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia U kobiet otrzymujących diklofenak/mizoprostol w czasie badań klinicznych zgłoszono poniższe, dodatkowe działania niepożądane dotyczące zaburzeń ginekologicznych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często: zapalenie pochwy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: ból piersi, bolesne miesiączkowanie, krwotok miesiączkowy, krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia miesiączkowania, krwawienia z dróg rodnych (w tym u kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym) Nieznana: skurcze macicy, krwotok z macicy *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych profil działań niepożądanych mizoprostolu/diklofenaku był zbliżony do profilu u młodszych pacjentów. Jedyną kliniczną różnicą było, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi wykazywali mniejszą tolerancję w stosunku do działań niepożądanych, dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem diklofenaku/mizoprostolu podawanego trzy razy na dobę.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały uporządkowane według względnej częstości występowania w ramach danego układu narządowego: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wymioty, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zaparcia, zapalenie błony śluzowej żołądka Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Nieznana: owrzodzenie przewodu pokarmowego, zmniejszenie stężenia hemoglobiny w związku z krwawieniem z przewodu pokarmowego, zmiany w przełyku, perforacje lub krwawienia z przewodu pokarmowego (niekiedy zakończone zgonem), w szczególności dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4), smoliste stolce, wymioty krwawe, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jadłowstręt, suchość w jamie ustnej, zapalenie języka, zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby Nieznana: niewydolność wątroby, żółtaczka, zwiększona aktywność AlAT oraz zwiększone stężenie bilirubiny, piorunujące zapalenie wątroby, które może nie być poprzedzone objawami zwiastującymi Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: reakcje skórne (w tym wysypka) Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: reakcje skórne (w tym wysypka pęcherzowa z powstawaniem pęcherzyków) Nieznana: reakcje nadwrażliwości na światło, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (ostra toksyczna martwica naskórka), nadwrażliwość, w tym plamica, wypadanie włosów, erytrodermia, zapalenie skóry złuszczające, rumień wielopostaciowy, reakcje śluzówkowo-skórne Zaburzenia immunologiczne: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), Nieznana: układowe reakcje rzekomoanafilaktyczne: obrzęk twarzy i języka, niedociśnienie tętnicze i wstrząs; nadwrażliwość, w tym astma alergiczna, zapalenie naczyń oraz zapalenie płuc Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często: udar Nieznana: senność, parestezje, zaburzenia pamięci, dezorientacja, zaburzenia widzenia, dzwonienie w uszach, drażliwość, drgawki, depresja, niepokój, drżenie, reakcje psychotyczne, zaburzenia smaku oraz zmęczenie aseptyczne zapalenie opon mózgowych (charakteryzujące się objawami, takimi jak: sztywny kark, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub zaburzenie świadomości).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi (np. toczeń rumieniowaty, zaburzenia tkanki łącznej) wydają się być bardziej podatni. Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko: koszmary senne Nieznana: zmiany nastroju Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia Nieznana: leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nieznana: martwica brodawek nerkowych, śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, białkomocz, krwiomocz, ostra niewydolność nerek oraz niewydolność nerek Zaburzenia serca: Niezbyt często: zawał serca Nieznana: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej oraz niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: duszność Zaburzenia oka: Niezbyt często: niewyraźne widzenie Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Nieznana: nieprawidłowe skurcze macicy, pęknięcie lub perforacja macicy, łożysko zatrzymane, zator płynem owodniowym, poronienie niepełne, poród przedwczesny, obumarcie płodu Zaburzenia układ rozrodczego i piersi: Nieznana: krwotok z macicy Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Niezbyt często: wady wrodzone Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: dreszcze, gorączka Inne: Nieznana: obrzęk, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub zaburzoną czynnością nerek Podczas stosowania leków z grupy NLPZ w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano nasilenie stanu zapalnego związanego z infekcją.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę brak dokładnego i (lub) odpowiedniego nazewnictwa oraz danych liczbowych, system zgłaszania działań niepożądanych służący do monitorowania bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu uniemożliwia właściwe określenie częstości występowania działań niepożądanych. *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. W odniesieniu do względnej częstości zgłaszania działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu najczęściej zgłaszano działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (około 45% wszystkich zgłoszonych przypadków w bazie danych podmiotu odpowiedzialnego dotyczącej bezpieczeństwa stosowania), drugie w kolejności częstości zgłaszania były reakcje skórne oraz nadwrażliwości, co jest zgodne z profilem działań niepożądanych leków z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem ciężkich epizodów zakrzepicy tętniczej (np. zawału serca lub udaru) (patrz punkt 4.4). 4.9 Przedawkowanie Nie ustalono dawki toksycznej produktu ARTHROTEC. Brak danych dotyczących przedawkowania. W przypadku przedawkowania może nastąpić nasilenie działania farmakologicznego. Leczenie ostrego zatrucia lekami z grupy NLPZ polega na zastosowaniu leczenia podtrzymującego i objawowego. Zaleca się podjęcie działań mających na celu zmniejszenie wchłaniania niedawno przyjętego produktu poprzez wywoływanie wymiotów, płukanie żołądka lub podanie węgla aktywowanego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i punkt 4.8 Działania niepożądane);  u pacjentów, u których kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ wywołują napady astmy, pokrzywkę lub ostry nieżyt nosa;  leczenie bólu okołooperacyjnego w przypadku zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;  ciężka niewydolność nerek lub wątroby;  ciężka niewydolność serca. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC i innych leków z grupy NLPZ, w tym inhibitorów COX-2.  Stosowanie u kobiet w wieku przedmenopauzalnym (patrz także punkt 4.3) Produkt ARTHROTEC nie powinien być stosowany u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, chyba że pacjentki stosują skuteczne metody zapobiegania ciąży oraz zostały poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu w czasie ciąży (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Stosować u kobiet w wieku przedmenopauzalnym pod warunkiem stosowania skutecznych metod zapobiegania ciąży”. Środki ostrożności Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz informacje poniżej).  Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym oraz klinicznie jawną chorobą nerek. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ.  Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (>3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i (lub) AspAT (SGOT) u 1,6% lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak/mizoprostol lub diklofenak/placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymywali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC należy okresowo kontrolować czynność wątroby. Podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów. Przyjmowanie produktu w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na przewód pokarmowy i układ krążenia poniżej).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną lub umiarkowaną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniowo-mózgową powinni otrzymywać diklofenak po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Podobnie należy postąpić przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu długotrwałego leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w wysokich dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zdarzeń zakrzepowych dotyczących tętnic (np. zawału serca lub udaru). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń, nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.3).  Zaburzenia układu pokarmowego Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie. Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowo- naczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki (patrz punkt 4.3). Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego). Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takich jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5). Produkt ARTHROTEC, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości, oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie. Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5).  Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej produkt ARTHROTEC może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 Wpływ na skórę, reakcje skórne Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol (patrz punkt 4.8.), bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.  Reakcje nadwrażliwości, astma Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie.  Leczenie długotrwałe Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby, oraz morfologii krwi).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu ani innych leków z grupy NLPZ.  Produkt ARTHROTEC może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki.  Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu ARTHROTEC. Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę. W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub które są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem. Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC może powodować zaburzenia widzenia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność działania diuretyków, ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Dlatego w takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu w osoczu. Ze względu na działanie na prostaglandyny nerkowe, inhibitory cyklooksygenazy, takie jak diklofenak, mogą zwiększać działania nefrotoksyczne cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego podawania leków z grupy NLPZ z takrolimusem może wystąpić zwiększone działanie nefrotoksyczne. Produkt ARTHROTEC może powodować zwiększenie stężenia litu i digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie z produktem ARTHROTEC należy obserwować w kierunku możliwego wystąpienia toksycznego działania digoksyny. Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby diklofenak nasilał działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz doustnych leków zmniejszających krzepliwość. Diklofenak nie zmienia metabolizmu glukozy u zdrowych osób, a oddziaływanie doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi nie ulegało zmianie w wyniku jednoczesnego podawania diklofenaku. Jednak ze względu na doniesienia o takich interakcjach z innymi lekami z grupy NLPZ, zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Ze względu na zmniejszoną agregację płytek krwi zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu ARTHROTEC jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, leków hamujących agregację płytek, takich kwas acetylosalicylowy, oraz inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tym samym zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylowy: Diklofenak zostaje wyparty ze swojego miejsca wiązania przez aspirynę, co prowadzi do mniejszego stężenia w osoczu, mniejszego maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejszenia wartości AUC. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano przypadki hipo- i hiperglikemii. Należy ostrożnie stosować leki z grupy NLPZ jednocześnie z metotreksatem ze względu na możliwość zwiększonego działania toksycznego metotreksatu, związanego z jego zwiększonym stężeniem w osoczu.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ lub z kortykosteroidami może zwiększać częstość występowania owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego, i innych działań niepożądanych. Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leków moczopędnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) oraz antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek), jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub leków z grupy AIIA z inhibitorem cyklooksygenazy może prowadzić do zaburzenia czynności nerek, w tym do powstania ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia powyższych interakcji u pacjentów stosujących preparat złożony zawierający diklofenak i mizoprostol jednocześnie z inhibitorem ACE lub lekiem z grupy AIIA. Produkty neutralizujące kwas solny mogą opóźniać wchłanianie diklofenaku.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkty neutralizujące kwas solny w soku żołądkowym zawierające magnez, mogą nasilać biegunkę wywołaną przez mizoprostol. Dane z badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać częstość drgawek związanych z podawaniem antybiotyków chinolonowych. U pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ i antybiotyki chinolonowe może występować zwiększone ryzyko drgawek. Leki z grupy NLPZ nie powinny być stosowane w ciągu 8 do 12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą zmniejszać jego działanie. Worykonazol: Worykonazol zwiększa C max oraz AUC diklofenaku (przy zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg) odpowiednio o 114% i 78%. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt ARTHROTEC jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących ciążę, ponieważ mizoprostol wywołuje skurcze macicy i może powodować poronienie, przedwczesny poród oraz obumarcie płodu. Stosowanie mizoprostolu było związane z występowaniem wad wrodzonych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Diklofenak może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia produktem ARTHROTEC, jeżeli nie została wykluczona ciąża. Pacjentkom należy udzielić porady lekarskiej dotyczącej konieczności stosowania odpowiednich metod antykoncepcyjnych podczas leczenia. W przypadku podejrzenia ciąży zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego ARTHROTEC. Karmienie piersią W organizmie kobiety karmiącej mizoprostol ulega szybkiemu przekształceniu do kwasu mizoprostolowego - związku biologicznie czynnego i przenika do mleka matki. Nie należy stosować produktu ARTHROTEC u kobiet karmiących piersią, ponieważ kwas mizoprostolowy może wywołać u niemowląt karmionych piersią działania niepożądane, takie jak biegunka.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub inne zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania leków z grupy NLPZ nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. 4.8 Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych produktu ARTHROTEC zaobserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, z udziałem ponad 2 000 pacjentów, zostały wymienione poniżej: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wymioty, zapalenie żołądka, odbijanie się ze zwracaniem treści pokarmowej, zaparcia, zapalenie dwunastnicy, zapalenie przełyku Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka (rumień wielopostaciowy), świąd Niezbyt często: plamica, pokrzywka Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne: Często: bezsenność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (z lub bez żółtaczki) Badania diagnostyczne: Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i fosfatazy alkalicznej, zmniejszenie hematokrytu Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia U kobiet otrzymujących diklofenak/mizoprostol w czasie badań klinicznych zgłoszono poniższe, dodatkowe działania niepożądane dotyczące zaburzeń ginekologicznych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często: zapalenie pochwy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: ból piersi, bolesne miesiączkowanie, krwotok miesiączkowy, krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia miesiączkowania, krwawienia z dróg rodnych (w tym u kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym) Nieznana: skurcze macicy, krwotok z macicy *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych profil działań niepożądanych mizoprostolu/diklofenaku był zbliżony do profilu u młodszych pacjentów. Jedyną kliniczną różnicą było, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi wykazywali mniejszą tolerancję w stosunku do działań niepożądanych, dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem diklofenaku/mizoprostolu podawanego trzy razy na dobę.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały uporządkowane według względnej częstości występowania w ramach danego układu narządowego: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wymioty, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zaparcia, zapalenie błony śluzowej żołądka Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Nieznana: owrzodzenie przewodu pokarmowego, zmniejszenie stężenia hemoglobiny w związku z krwawieniem z przewodu pokarmowego, zmiany w przełyku, perforacje lub krwawienia z przewodu pokarmowego (niekiedy zakończone zgonem), w szczególności dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4), smoliste stolce, wymioty krwawe, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jadłowstręt, suchość w jamie ustnej, zapalenie języka, zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby Nieznana: niewydolność wątroby, żółtaczka, zwiększona aktywność AlAT oraz zwiększone stężenie bilirubiny, piorunujące zapalenie wątroby, które może nie być poprzedzone objawami zwiastującymi Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: reakcje skórne (w tym wysypka) Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: reakcje skórne (w tym wysypka pęcherzowa z powstawaniem pęcherzyków) Nieznana: reakcje nadwrażliwości na światło, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (ostra toksyczna martwica naskórka), nadwrażliwość, w tym plamica, wypadanie włosów, erytrodermia, zapalenie skóry złuszczające, rumień wielopostaciowy, reakcje śluzówkowo-skórne Zaburzenia immunologiczne: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), Nieznana: układowe reakcje rzekomoanafilaktyczne: obrzęk twarzy i języka, niedociśnienie tętnicze i wstrząs; nadwrażliwość, w tym astma alergiczna, zapalenie naczyń oraz zapalenie płuc Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często: udar Nieznana: senność, parestezje, zaburzenia pamięci, dezorientacja, zaburzenia widzenia, dzwonienie w uszach, drażliwość, drgawki, depresja, niepokój, drżenie, reakcje psychotyczne, zaburzenia smaku oraz zmęczenie aseptyczne zapalenie opon mózgowych (charakteryzujące się objawami, takimi jak: sztywny kark, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub zaburzenie świadomości).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi (np. toczeń rumieniowaty, zaburzenia tkanki łącznej) wydają się być bardziej podatni. Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko: koszmary senne Nieznana: zmiany nastroju Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia Nieznana: leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nieznana: martwica brodawek nerkowych, śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, białkomocz, krwiomocz, ostra niewydolność nerek oraz niewydolność nerek Zaburzenia serca: Niezbyt często: zawał serca Nieznana: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej oraz niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: duszność Zaburzenia oka: Niezbyt często: niewyraźne widzenie Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Nieznana: nieprawidłowe skurcze macicy, pęknięcie lub perforacja macicy, łożysko zatrzymane, zator płynem owodniowym, poronienie niepełne, poród przedwczesny, obumarcie płodu Zaburzenia układ rozrodczego i piersi: Nieznana: krwotok z macicy Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Niezbyt często: wady wrodzone Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: dreszcze, gorączka Inne: Nieznana: obrzęk, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub zaburzoną czynnością nerek Podczas stosowania leków z grupy NLPZ w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano nasilenie stanu zapalnego związanego z infekcją.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Biorąc pod uwagę brak dokładnego i (lub) odpowiedniego nazewnictwa oraz danych liczbowych, system zgłaszania działań niepożądanych służący do monitorowania bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu uniemożliwia właściwe określenie częstości występowania działań niepożądanych. *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. W odniesieniu do względnej częstości zgłaszania działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu najczęściej zgłaszano działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (około 45% wszystkich zgłoszonych przypadków w bazie danych podmiotu odpowiedzialnego dotyczącej bezpieczeństwa stosowania), drugie w kolejności częstości zgłaszania były reakcje skórne oraz nadwrażliwości, co jest zgodne z profilem działań niepożądanych leków z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem ciężkich epizodów zakrzepicy tętniczej (np. zawału serca lub udaru) (patrz punkt 4.4). 4.9 Przedawkowanie Nie ustalono dawki toksycznej produktu ARTHROTEC. Brak danych dotyczących przedawkowania. W przypadku przedawkowania może nastąpić nasilenie działania farmakologicznego. Leczenie ostrego zatrucia lekami z grupy NLPZ polega na zastosowaniu leczenia podtrzymującego i objawowego. Zaleca się podjęcie działań mających na celu zmniejszenie wchłaniania niedawno przyjętego produktu poprzez wywoływanie wymiotów, płukanie żołądka lub podanie węgla aktywowanego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane);  u pacjentów, u których kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ wywołują napady astmy, pokrzywkę lub ostry nieżyt nosa;  leczenie bólu okołooperacyjnego w przypadku zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;  ciężka niewydolność nerek lub wątroby;  ciężka niewydolność serca. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC i innych leków z grupy NLPZ, w tym inhibitorów COX-2.  Stosowanie u kobiet w wieku przedmenopauzalnym (patrz także punkt 4.3) Produkt ARTHROTEC nie powinien być stosowany u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, chyba że pacjentki stosują skuteczne metody zapobiegania ciąży oraz zostały poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu w czasie ciąży (patrz punkt 4.6). Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Stosować u kobiet w wieku przedmenopauzalnym pod warunkiem stosowania skutecznych metod zapobiegania ciąży”.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Środki ostrożności Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz informacje poniżej).  Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy. Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym oraz klinicznie jawną chorobą nerek.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ.  Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (>3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i (lub) AspAT (SGOT) u 1,6% lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak/mizoprostol lub diklofenak/placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymywali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby. U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC należy okresowo kontrolować czynność wątroby.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów. Przyjmowanie produktu w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na przewód pokarmowy i układ krążenia poniżej).  Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną lub umiarkowaną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniowo-mózgową powinni otrzymywać diklofenak po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Podobnie należy postąpić przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu długotrwałego leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w wysokich dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zdarzeń zakrzepowych dotyczących tętnic (np. zawału serca lub udaru). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń, nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.3).  Zaburzenia układu pokarmowego Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem. W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowo- naczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego. Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki (patrz punkt 4.3). Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takich jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5). Produkt ARTHROTEC, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia. Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości, oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie. Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5).  Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej produkt ARTHROTEC może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych.  Wpływ na skórę, reakcje skórne Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol (patrz punkt 4.8.), bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.  Reakcje nadwrażliwości, astma Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie.  Leczenie długotrwałe Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby, oraz morfologii krwi). Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu ani innych leków z grupy NLPZ.  Produkt ARTHROTEC może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

 Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu ARTHROTEC. Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę. W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub które są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem. Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC może powodować zaburzenia widzenia. Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność działania diuretyków, ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Dlatego w takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu w osoczu. Ze względu na działanie na prostaglandyny nerkowe, inhibitory cyklooksygenazy, takie jak diklofenak, mogą zwiększać działania nefrotoksyczne cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego podawania leków z grupy NLPZ z takrolimusem może wystąpić zwiększone działanie nefrotoksyczne. Produkt ARTHROTEC może powodować zwiększenie stężenia litu i digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu. Pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie z produktem ARTHROTEC należy obserwować w kierunku możliwego wystąpienia toksycznego działania digoksyny. Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby diklofenak nasilał działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz doustnych leków zmniejszających krzepliwość.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Diklofenak nie zmienia metabolizmu glukozy u zdrowych osób, a oddziaływanie doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi nie ulegało zmianie w wyniku jednoczesnego podawania diklofenaku. Jednak ze względu na doniesienia o takich interakcjach z innymi lekami z grupy NLPZ, zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Ze względu na zmniejszoną agregację płytek krwi zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu ARTHROTEC jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi. Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, leków hamujących agregację płytek, takich kwas acetylosalicylowy, oraz inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tym samym zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Kwas acetylosalicylowy: Diklofenak zostaje wyparty ze swojego miejsca wiązania przez aspirynę, co prowadzi do mniejszego stężenia w osoczu, mniejszego maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejszenia wartości AUC. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano przypadki hipo- i hiperglikemii. Należy ostrożnie stosować leki z grupy NLPZ jednocześnie z metotreksatem ze względu na możliwość zwiększonego działania toksycznego metotreksatu, związanego z jego zwiększonym stężeniem w osoczu. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ lub z kortykosteroidami może zwiększać częstość występowania owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego, i innych działań niepożądanych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leków moczopędnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) oraz antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek), jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub leków z grupy AIIA z inhibitorem cyklooksygenazy może prowadzić do zaburzenia czynności nerek, w tym do powstania ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia powyższych interakcji u pacjentów stosujących preparat złożony zawierający diklofenak i mizoprostol jednocześnie z inhibitorem ACE lub lekiem z grupy AIIA. Produkty neutralizujące kwas solny mogą opóźniać wchłanianie diklofenaku. Produkty neutralizujące kwas solny w soku żołądkowym zawierające magnez, mogą nasilać biegunkę wywołaną przez mizoprostol.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać częstość drgawek związanych z podawaniem antybiotyków chinolonowych. U pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ i antybiotyki chinolonowe może występować zwiększone ryzyko drgawek. Leki z grupy NLPZ nie powinny być stosowane w ciągu 8 do 12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą zmniejszać jego działanie. Worykonazol: Worykonazol zwiększa C max oraz AUC diklofenaku (przy zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg) odpowiednio o 114% i 78%. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt ARTHROTEC jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących ciążę, ponieważ mizoprostol wywołuje skurcze macicy i może powodować poronienie, przedwczesny poród oraz obumarcie płodu. Stosowanie mizoprostolu było związane z występowaniem wad wrodzonych. Diklofenak może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia produktem ARTHROTEC, jeżeli nie została wykluczona ciąża. Pacjentkom należy udzielić porady lekarskiej dotyczącej konieczności stosowania odpowiednich metod antykoncepcyjnych podczas leczenia. W przypadku podejrzenia ciąży zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego ARTHROTEC. Karmienie piersią W organizmie kobiety karmiącej mizoprostol ulega szybkiemu przekształceniu do kwasu mizoprostolowego - związku biologicznie czynnego i przenika do mleka matki. Nie należy stosować produktu ARTHROTEC u kobiet karmiących piersią, ponieważ kwas mizoprostolowy może wywołać u niemowląt karmionych piersią działania niepożądane, takie jak biegunka. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub inne zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania leków z grupy NLPZ nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych produktu ARTHROTEC zaobserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, z udziałem ponad 2 000 pacjentów, zostały wymienione poniżej: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wymioty, zapalenie żołądka, odbijanie się ze zwracaniem treści pokarmowej, zaparcia, zapalenie dwunastnicy, zapalenie przełyku Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka (rumień wielopostaciowy), świąd Niezbyt często: plamica, pokrzywka Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne: Często: bezsenność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (z lub bez żółtaczki) Badania diagnostyczne: Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i fosfatazy alkalicznej, zmniejszenie hematokrytu Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia U kobiet otrzymujących diklofenak/mizoprostol w czasie badań klinicznych zgłoszono poniższe, dodatkowe działania niepożądane dotyczące zaburzeń ginekologicznych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często: zapalenie pochwy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: ból piersi, bolesne miesiączkowanie, krwotok miesiączkowy, krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia miesiączkowania, krwawienia z dróg rodnych (w tym u kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym) Nieznana: skurcze macicy, krwotok z macicy *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych profil działań niepożądanych mizoprostolu/diklofenaku był zbliżony do profilu u młodszych pacjentów. Jedyną kliniczną różnicą było, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi wykazywali mniejszą tolerancję w stosunku do działań niepożądanych, dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem diklofenaku/mizoprostolu podawanego trzy razy na dobę.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały uporządkowane według względnej częstości występowania w ramach danego układu narządowego: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wymioty, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zaparcia, zapalenie błony śluzowej żołądka Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Nieznana: owrzodzenie przewodu pokarmowego, zmniejszenie stężenia hemoglobiny w związku z krwawieniem z przewodu pokarmowego, zmiany w przełyku, perforacje lub krwawienia z przewodu pokarmowego (niekiedy zakończone zgonem), w szczególności dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4), smoliste stolce, wymioty krwawe, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jadłowstręt, suchość w jamie ustnej, zapalenie języka, zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby Nieznana: niewydolność wątroby, żółtaczka, zwiększona aktywność AlAT oraz zwiększone stężenie bilirubiny, piorunujące zapalenie wątroby, które może nie być poprzedzone objawami zwiastującymi Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: reakcje skórne (w tym wysypka) Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: reakcje skórne (w tym wysypka pęcherzowa z powstawaniem pęcherzyków) Nieznana: reakcje nadwrażliwości na światło, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (ostra toksyczna martwica naskórka), nadwrażliwość, w tym plamica, wypadanie włosów, erytrodermia, zapalenie skóry złuszczające, rumień wielopostaciowy, reakcje śluzówkowo-skórne Zaburzenia immunologiczne: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), Nieznana: układowe reakcje rzekomoanafilaktyczne: obrzęk twarzy i języka, niedociśnienie tętnicze i wstrząs; nadwrażliwość, w tym astma alergiczna, zapalenie naczyń oraz zapalenie płuc Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często: udar Nieznana: senność, parestezje, zaburzenia pamięci, dezorientacja, zaburzenia widzenia, dzwonienie w uszach, drażliwość, drgawki, depresja, niepokój, drżenie, reakcje psychotyczne, zaburzenia smaku oraz zmęczenie aseptyczne zapalenie opon mózgowych (charakteryzujące się objawami, takimi jak: sztywny kark, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub zaburzenie świadomości).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi (np. toczeń rumieniowaty, zaburzenia tkanki łącznej) wydają się być bardziej podatni. Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko: koszmary senne Nieznana: zmiany nastroju Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia Nieznana: leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nieznana: martwica brodawek nerkowych, śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, białkomocz, krwiomocz, ostra niewydolność nerek oraz niewydolność nerek Zaburzenia serca: Niezbyt często: zawał serca Nieznana: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej oraz niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: duszność Zaburzenia oka: Niezbyt często: niewyraźne widzenie Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Nieznana: nieprawidłowe skurcze macicy, pęknięcie lub perforacja macicy, łożysko zatrzymane, zator płynem owodniowym, poronienie niepełne, poród przedwczesny, obumarcie płodu Zaburzenia układ rozrodczego i piersi: Nieznana: krwotok z macicy Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Niezbyt często: wady wrodzone Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: dreszcze, gorączka Inne: Nieznana: obrzęk, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub zaburzoną czynnością nerek Podczas stosowania leków z grupy NLPZ w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano nasilenie stanu zapalnego związanego z infekcją.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Biorąc pod uwagę brak dokładnego i (lub) odpowiedniego nazewnictwa oraz danych liczbowych, system zgłaszania działań niepożądanych służący do monitorowania bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu uniemożliwia właściwe określenie częstości występowania działań niepożądanych. *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. W odniesieniu do względnej częstości zgłaszania działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu najczęściej zgłaszano działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (około 45% wszystkich zgłoszonych przypadków w bazie danych podmiotu odpowiedzialnego dotyczącej bezpieczeństwa stosowania), drugie w kolejności częstości zgłaszania były reakcje skórne oraz nadwrażliwości, co jest zgodne z profilem działań niepożądanych leków z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem ciężkich epizodów zakrzepicy tętniczej (np. zawału serca lub udaru) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ustalono dawki toksycznej produktu ARTHROTEC. Brak danych dotyczących przedawkowania. W przypadku przedawkowania może nastąpić nasilenie działania farmakologicznego. Leczenie ostrego zatrucia lekami z grupy NLPZ polega na zastosowaniu leczenia podtrzymującego i objawowego. Zaleca się podjęcie działań mających na celu zmniejszenie wchłaniania niedawno przyjętego produktu poprzez wywoływanie wymiotów, płukanie żołądka lub podanie węgla aktywowanego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, pochodne kwasu octowego w połączeniu z innymi lekami, diklofenak w połączeniach. Kod ATC: M01AB55 Produkt ARTHROTEC jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, skutecznym w leczeniu objawów podmiotowych i przedmiotowych stanów zapalnych stawów. Powyższe działanie jest związane z obecnością diklofenaku, który ma właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe. Produkt ARTHROTEC zawiera również składnik działający ochronnie na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy – mizoprostol, który jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E 1 , wzmacniającym szereg czynników działających ochronnie na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil farmakokinetyczny diklofenaku i mizoprostolu wchodzących w skład produktu ARTHROTEC jest zbliżony do profilu oddzielnie podawanych tabletek zawierających diklofenak i mizoprostol. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy substancjami czynnymi produktu. Po podaniu doustnym na czczo diklofenak sodowy jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Ze względu na metabolizm pierwszego przejścia 50% wchłoniętej dawki jest dostępne układowo. Maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje w ciągu 2 godzin (zakres 1 do 4 godzin), zaś pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) jest proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 mg do 150 mg. Pokarm nie wpływa w sposób istotny na stopień wchłaniania diklofenaku sodowego. Okres półtrwania wynosi około dwie godziny. Klirens oraz objętość dystrybucji wynoszą odpowiednio około 350 ml/min i 550 ml/kg mc (masy ciała).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponad 99% diklofenaku sodowego w sposób odwracalny wiąże się z albuminami w osoczu, niezależnie od wieku pacjenta. Diklofenak sodowy jest eliminowany w drodze metabolizmu, a następnie wydalany z moczem i kałem jako koniugaty metabolitów z kwasem glukuronowym i siarkowym. Około 65% dawki jest wydalane z moczem, zaś 35% z żółcią. Mniej niż 1% substancji macierzystej jest wydalane w postaci niezmienionej. Mizoprostol jest wchłaniany szybko i w dużym stopniu, i podlega szybkiemu metabolizmowi do czynnej postaci – kwasu mizoprostolu, którego półokres eliminacji t ½ wynosi około 30 minut. W badaniach po podaniu wielokrotnym nie wykazano kumulacji kwasu mizoprostolu, zaś stan stacjonarny w osoczu osiągano w ciągu 2 dni. Stopień wiązania kwasu mizoprostolu z białkami osocza wynosi poniżej 90%. Około 70% podanej dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci biologicznie nieczynnych metabolitów.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono badania po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym porównujące właściwości farmakokinetyczne produktu ARTHROTEC i diklofenaku, oraz mizoprostolu podawanych oddzielnie. Biorównoważność obu sposobów podawania diklofenaku wykazano dla AUC i szybkości wchłaniania (C max /AUC). W stanie stacjonarnym i na czczo wykazano biorównoważność pod względem AUC. Jedzenie zmniejszało szybkość i stopień wchłaniania diklofenaku podawanego zarówno w produkcie ARTHROTEC, jak i diklofenaku podawanego oddzielnie. Pomimo niemal identycznych wartości AUC u pacjentów po posiłku, w stanie stacjonarnym, nie ustalono statystycznej biorównoważności. Jest to jednak związane z szerokim zakresem współczynnika wariancji w tych badaniach, ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą pod względem długości czasu wchłaniania oraz intensywny metabolizm pierwszego przejścia, który występuje w przypadku diklofenaku.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W odniesieniu do podawania mizoprostolu wykazano biorównoważność po jednokrotnym podaniu produktu ARTHROTEC lub tylko mizoprostolu. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego pokarm zmniejsza C max mizoprostolu po podaniu produktu ARTHROTEC oraz w niewielkim stopniu opóźnia wchłanianie, nie zmieniając jednak AUC.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach, podczas jednoczesnego podawania diklofenaku i mizoprostolu, mizoprostol nie nasilał toksycznego działania diklofenaku. Wykazano, że jednoczesne podawanie obu leków nie jest teratogenne ani mutagenne. Substancje czynne produktu ARTHROTEC podawane oddzielnie nie wykazują żadnego potencjału działań karcynogennych. Mizoprostol w dawce wielokrotnie przekraczającej zalecaną dawkę terapeutyczną u zwierząt powodował przerost błony śluzowej żołądka. Powyższa charakterystyczna reakcja na prostaglandyny typu E ustępuje po odstawieniu składnika produktu.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Powidon Magnezu stearynian Otoczka: Kopolimer kwasu metakrylowego typu C Wodorotlenek sodu (do ustalenia pH) Talk Trietylowy cytrynian Otoczka zewnętrzna: Hypromeloza Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna Olej rycynowy uwodorniony Celuloza mikrokrystaliczna Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w suchym miejscu w temperaturze poniżej 25  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/ (OPA/Al/PVC) umieszczone w tekturowym kartoniku. Opakowanie zawiera: 10 tabletek (1 blister), 20 tabletek (2 blistry po 10 tabletek), 30 tabletek (3 blistry po 10 tabletek) lub 60 tabletek (6 blistrów po 10 tabletek). 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cytotec, 200 µg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 200 µg mizoprostolu (Misoprostolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Sześciokątne tabletki o barwie białej lub szarawej, z kreską dzielącą po obu stronach, z wytłoczonym na jednej stronie napisem „SEARLE 1461”, przeznaczone do podawania doustnego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Cytotec jest wskazany w zapobieganiu owrzodzeniom żołądka i dwunastnicy powstałym w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Zalecana dawka wynosi od 400 mikrogramów do 800 mikrogramów na dobę w dwóch lub czterech dawkach podzielonych. W trakcie przyjmowania produktu Cytotec należy kontynuować leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi zgodnie z zaleceniem lekarza. Jeśli wskazane, produkt Cytotec należy przyjmować jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), do czasu zakończenia terapii NLPZ. Poszczególne dawki produktu Cytotec należy przyjmować w czasie śniadania i (lub) głównych posiłków, oraz przed snem. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Cytotec jest metabolizowany przez układy utleniania kwasów tłuszczowych, znajdujące się w różnych narządach organizmu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dawkowanie

Dlatego prawdopodobieństwo istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm produktu i jego stężenie w osoczu jest niewielkie. Dzieci Stosowanie produktu Cytotec u dzieci w leczeniu owrzodzeń żołądka i (lub) dwunastnicy, w tym powstałych w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, nie było do tej pory oceniane.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne prostaglandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt Cytotec jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę, gdyż zwiększa napięcie i kurczliwość mięśnia macicy u ciężarnych, co może spowodować częściowe lub całkowite wydalenie jaja płodowego, zarodka lub płodu (patrz punkty: 4.4, 4.6 i 4.8). Stosowanie produktu w ciąży wiązało się z wystąpieniem wad wrodzonych.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie u kobiet przed menopauzą (patrz punkt 4.3) Produktu Cytotec nie należy stosować u kobiet przed menopauzą, chyba że pacjentka wymaga podawania niesteroidowych leków przeciwzapalnych i występuje u niej duże ryzyko wystąpienia powikłań owrzodzeń wywołanych przez te leki. Zaleca się, aby u pacjentek z omawianej grupy produkt Cytotec był stosowany tylko wtedy, jeżeli pacjentka:  stosuje skuteczne metody zapobiegania ciąży  została poinformowana o ryzyku towarzyszącym przyjmowaniu produktu Cytotec w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli istnieje podejrzenie ciąży należy przerwać stosowanie produktu Cytotec (patrz punkty: 4.3, 4.6 i 4.8). U pacjentów leczonych lekami z grupy NLPZ, stosujących mizoprostol, występują owrzodzenia, perforacje oraz krwawienia z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze i pacjenci powinni zwrócić szczególną uwagę na możliwość wystąpienia owrzodzeń, jeżeli nawet nie występują inne objawy ze strony przewodu pokarmowego. Przed zastosowaniem produktu, jeżeli jest to wskazane, należy wykonać endoskopię oraz biopsję w celu wykluczenia choroby nowotworowej w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Te oraz inne badania uznane przez klinicystę jako niezbędne należy powtarzać w celach obserwacyjnych w odpowiednich odstępach czasu. Złagodzenie objawów w odpowiedzi na leczenie mizoprostolem nie wyklucza obecności zmiany nowotworowej żołądka. Pacjenci w stanach predysponujących do wystąpienia biegunki, takich jak nieswoiste choroby zapalne jelit. W celu zmniejszenia ryzyka biegunki należy przyjmować mizoprostol z jedzeniem oraz unikać leków zobojętniających kwas solny w żołądku (zawierających związki magnezu) (patrz punkt 4.5). Pacjentów, dla których odwodnienie może być niebezpieczne należy uważnie kontrolować.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Środki ostrożności Wyniki badań klinicznych wskazują na to, że produkt Cytotec nie wywołuje niedociśnienia tętniczego w dawkach skutecznie przyspieszających gojenie się owrzodzeń żołądka i dwunastnicy. Jednakże, produkt ten należy stosować ostrożnie w stanach chorobowych, takich jak: choroba naczyń mózgowych, choroba niedokrwienna serca lub ciężka postać choroby naczyń obwodowych, w tym nadciśnienie tętnicze; w których niedociśnienie tętnicze może przyczynić się do wystąpienia ciężkich powikłań. Nie ma dowodów na to, aby produkt Cytotec wpływał niekorzystnie na metabolizm glukozy u zdrowych ochotników lub u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W rzadkich przypadkach jednoczesne podawanie leków z grupy NLPZ i mizoprostolu może spowodować zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz obrzęki obwodowe. Produkt Cytotec jest przede wszystkim metabolizowany przez układy utleniające kwasy tłuszczowe. Nie wykazuje niekorzystnego wpływu na wielofunkcyjny mikrosomalny układ enzymatyczny oksydazy (P-450) w wątrobie. W badaniach nie wykazano, aby produkt ten wchodził w istotne interakcje farmakokinetyczne z fenazonem lub diazepamem. Przy stosowaniu wielokrotnych dawek mizoprostolu obserwowano niewielkie zwiększenie stężeń propranololu (średnio około 20% w AUC, 30% w Cmax). W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby produkt Cytotec wchodził w interakcje z innymi lekami.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Interakcje

Dodatkowe dane nie wykazują, aby istniała istotna klinicznie interakcja farmakokinetyczna lub farmakodynamiczna z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym z kwasem acetylosalicylowym, diklofenakiem, ibuprofenem, piroksykamem, naproksenem i indometacyną. W trakcie leczenia mizoprostolem należy unikać leków zobojętniających kwas solny w żołądku (zawierających związki magnezu), ponieważ mogą one nasilać wywołaną przez mizoprostol biegunkę.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Cytotec jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę, gdyż zwiększa napięcie i kurczliwość mięśnia macicy u ciężarnych, co może spowodować częściowe lub całkowite wydalenie jaja płodowego, zarodka lub płodu. Całkowity wpływ mizoprostolu na organizm w pierwszym trymestrze jest związany z istotnie wyższym ryzykiem wystąpienia dwóch wad wrodzonych; zespołu Möbiusa, tj. porażenia nerwów czaszkowych VI i VII, oraz wad osiowych dystalnych odcinków kończyn. Obserwowano inne wady, włącznie z artrogrypozą. Ryzyko pęknięcia macicy zwiększa się wraz z zaawansowaniem wieku ciążowego i wcześniejszymi zabiegami przeprowadzanymi na macicy, w tym z cesarskim cięciem. Wydaje się, iż wielorództwo również może stanowić czynnik ryzyka wystąpienia pęknięcia macicy.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Mizoprostol jest szybko metabolizowany w organizmie matki do kwasu mizoprostolowego, substancji biologicznie czynnej, która przenika do mleka matki. Mizoprostol nie powinien być podawany matkom karmiącym, ponieważ kwas mizoprostolowy przenikający do mleka kobiecego może spowodować wystąpienie działań niepożądanych, takich jak biegunka u niemowląt karmionych piersią.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Cytotec może spowodować zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów o możliwym wpływie produktu Cytotec na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość działań niepożądanych określano w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznegoNieznana	reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bóle głowy

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Często
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często	biegunka*bóle brzucha*, zaparcia, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo często	wysypka
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Nieznana	zator płynem owodniowym, nieprawidłowe skurcze macicy, śmierć płodu, poronienie niezupełne, poród przedwczesny, łożysko zatrzymane, pęknięcie macicy, perforacja macicy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersiNiezbyt częstoRzadko Nieznana	krwawienia z pochwy (obejmujące krwawienia u kobiet po menopauzie), krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia menstruacyjne, skurcze macicykrwotok miesiączkowy, bolesne miesiączkowanie krwotok z macicy
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczneNieznana	wady wrodzone
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaNieznanaNiezbyt często	dreszcze gorączka

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

* Biegunka i bóle brzucha były związane z wielkością dawki, zazwyczaj występowały we wczesnym etapie leczenia oraz ulegały samoograniczeniu. W rzadkich przypadkach donoszono o nasilonych biegunkach, prowadzących do ciężkiego odwodnienia. Badania kliniczne Ponad 15 000 pacjentów i uczestników badań otrzymało co najmniej jedną dawkę mizoprostolu w badaniach klinicznych. Działania niepożądane dotyczyły przede wszystkim przewodu pokarmowego. Biegunka i bóle brzucha były związane z wielkością dawki, zazwyczaj występowały we wczesnym etapie leczenia oraz ulegały samoograniczeniu. W rzadkich przypadkach donoszono o nasilonych biegunkach, prowadzących do ciężkiego odwodnienia. Profil działań niepożądanych o częstości występowania > 1% był podobny jak dla badań klinicznych krótkoterminowych (trwających cztery do dwunastu tygodni) oraz długoterminowych (trwających do jednego roku).

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo długoterminowego (trwającego powyżej 12 tygodni) podawania mizoprostolu wykazano w kilku badaniach, w których pacjentów leczono nieprzerwanie przez okres do jednego roku. Za pomocą biopsji żołądka wykazano, że nie występują żadne niepożądane lub nietypowe zmiany morfologiczne błony śluzowej żołądka. Wybrane grupy populacji Nie stwierdzono szczególnych różnic w profilu bezpieczeństwa mizoprostolu u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dotychczas nie oceniano stosowania mizoprostolu u dzieci.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może doprowadzić do nasilenia działań farmakologicznych. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniach klinicznych pacjenci tolerowali dawki 1200 mikrogramów na dobę podawane przez trzy miesiące, bez wystąpienia istotnych działań niepożądanych. Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania Nie ustalono dawki toksycznej mizoprostolu u ludzi. Objawy kliniczne, mogące wskazywać na przedawkowanie obejmują: uspokojenie polekowe, drżenie, drgawki, duszność, bóle brzucha, biegunkę, gorączkę, kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze lub bradykardię. Leczenie przedawkowania Jest mało prawdopodobne, aby dializa stanowiła odpowiednie leczenie przedawkowania, ponieważ mizoprostol jest metabolizowany jak kwas tłuszczowy. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Prostaglandyny, kod ATC: A 02 BB01 Produkt Cytotec jest analogiem prostaglandyny E 1 występującej w organizmie, która przyspiesza gojenie się owrzodzeń trawiennych i ustępowanie ich objawów. Produkt Cytotec chroni błonę śluzową żołądka i dwunastnicy w mechanizmie hamowania podstawowego, stymulowanego i nocnego wydzielania kwasu solnego, oraz zmniejszenia objętości i aktywności proteolitycznej soku żołądkowego, jak też przez nasilenie wydzielania dwuwęglanów i śluzu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Cytotec ulega szybkiemu wchłonięciu po podaniu doustnym, przy czym maksymalne stężenie w osoczu czynnego metabolitu (kwasu mizoprostolowego) zostaje osiągnięte po 30 minutach. Okres półtrwania kwasu mizoprostolowego wynosi 20-40 minut. Nie dochodzi do kumulacji tego metabolitu w osoczu po wielokrotnym podawaniu 400 mikrogramów dwa razy na dobę.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane toksykologiczne uzyskane w badaniach nad pojedynczymi i wielokrotnymi dawkami u psów, szczurów i myszy, u których stosowano dawki kilka razy większe od zalecanych u ludzi, odpowiadały znanym działaniom farmakologicznym prostaglandyn E, przy czym głównymi objawami toksycznymi były: biegunka, wymioty, rozszerzenie źrenic, drżenia i zwiększenie temperatury ciała. Obserwowano także przerost błony śluzowej żołądka u myszy, szczurów i psów. U szczurów i psów przerost ten był odwracalny po odstawieniu mizoprostolu. Badanie histologiczne wycinków ze ściany żołądka pobranych od ludzi nie wykazało niepożądanych reakcji tkankowych po leczeniu trwającym do roku. Badania nad płodnością, teratogennością i toksycznością okołoporodową u szczurów i królików nie przyniosły istotnych obserwacji. Po podawaniu dawek ponad 100 razy przekraczających dawki stosowane u ludzi stwierdzono zmniejszoną częstość implantacji i pewne opóźnienie wzrostu młodych osobników.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że mizoprostol nie wpływa w sposób istotny na płodność, nie jest teratogenny ani embriotoksyczny oraz nie wpływa na rozwój młodych szczurów w okresie okołoporodowym. Test dla mizoprostolu był ujemny w zestawie 6 prób in vitro oraz w jednej próbie in vivo , w których badano jego potencjał mutagenny. W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach i myszach stwierdzono, że z podawaniem produktu nie wiąże się żadne ryzyko działania rakotwórczego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, skrobi glikolan sodowy, olej rycynowy uwodorniony, hydroksypropylometyloceluloza. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii aluminiowej, w tekturowym pudełku, zawierające 30 lub 50 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ANGUSTA, 25 mikrogramów, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 25 mikrogramów mizoprostolu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Białe, niepowlekane, owalne tabletki o rozmiarach 7,5 x 4,5 mm, z linią podziału po jednej stronie i gładkie po drugiej stronie. Linia podziału na tabletce nie jest przeznaczona do przełamywania tabletki.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Angusta jest wskazany do indukcji porodu.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Angusta wynosi 25 mikrogramów doustnie co dwie godziny lub 50 mikrogramów doustnie co cztery godziny, zgodnie z praktyką szpitalną. Maksymalna dawka wynosi 200 mikrogramów w ciągu 24 godzin. Może wystąpić synergistyczne/addytywne działanie mizoprostolu i oksytocyny. Po czasie równym pięciu okresom półtrwania (3,75 godziny), stężenia kwasu mizoprostolowego w osoczu matki są bez znaczenia, patrz punkt 5.2. Po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Angusta zaleca się odczekać 4 godziny przed podaniem oksytocyny (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.5). Ze względu na brak danych klinicznych, stosowanie produktu leczniczego Angusta jest zalecane od 37. tygodnia ciąży gdy szyjka macicy jest niedojrzała (punktacja w skali Bishopa <7).

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Dawkowanie

Specjalne populacje U kobiet w ciąży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki i (lub) wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Angusta w badaniach klinicznych u kobiet w ciąży w wieku poniżej 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Angusta powinien być podawany wyłącznie przez wyszkolony personel położniczy w warunkach szpitalnych, umożliwiających stałe monitorowanie stanu płodu i czynności macicy. Przed podaniem produktu należy dokładnie ocenić stan szyjki macicy. Produkt leczniczy Angusta należy przyjmować doustnie, popijając szklanką wody.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Angusta jest przeciwskazany w przypadku: Nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoczęcia akcji porodowej; Podejrzenia lub oznak zagrożenia dla płodu przed indukcją (np. nieprawidłowy wynik niestresowego lub stresowego testu kardiotokograficznego, podbarwienie wód płodowych smółką, rozpoznanie obniżonego profilu biofizycznego płodu lub obniżony profil biofizyczny płodu w przeszłości); Stosowania leków stymulujących skurcze macicy i (lub) innych metod indukcji porodu (patrz punkty 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2); Stwierdzenia lub podejrzenia obecności blizny na macicy po uprzednich zabiegach chirurgicznych na macicy lub szyjce macicy, np. cesarskim cięciu; Występowania nieprawidłowości w budowie macicy (np. macica dwurożna), uniemożliwiających poród drogami natury. Łożyska przodującego lub niewyjaśnionych krwawień z pochwy po 24 tygodniu ciąży.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Przeciwwskazania

Nieprawidłowe położenie płodu, stanowiące przeciwwskazanie do porodu drogami natury. Pacjentek z niewydolnością nerek (GFR <15 ml/min/1,73 m2).

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Angusta powinien być podawany wyłącznie przez wyszkolony personel położniczy w warunkach szpitalnych, umożliwiających stałe monitorowanie stanu płodu i czynności macicy. Przed podaniem produktu należy dokładnie ocenić stan szyjki macicy. Produkt leczniczy Angusta może powodować nadmierną stymulację macicy. Jeśli skurcze macicy są przedłużone lub nadmierne, a także w przypadku klinicznych obaw o stan matki lub dziecka, nie należy podawać kolejnych tabletek produktu leczniczego Angusta. Jeśli nadmierne skurcze macicy utrzymują się, należy rozpocząć leczenie zgodnie z lokalnymi wytycznymi. U kobiet w stanie przedrzucawkowym należy wykluczyć objawy lub podejrzenie zagrożenia płodu przed indukcją porodu (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Specjalne środki ostrozności

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania mizoprostolu u kobiet w ciąży z ciężkim stanem przedrzucawkowym, wyrażonym niedokrwistością hemolityczną, zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych i małopłytkowością (zespół HELLP, ang. Low Patelet count) ani kobiet w ciąży z innymi schorzeniami narządowymi lub objawami ze strony OUN innymi, niż łagodne bóle głowy. Zapalenie błon płodowych może wymagać szybkiego wywołania porodu. Decyzję o zastosowaniu leczenia antybiotykami, indukcji porodu lub wykonaniu cięcia cesarskiego podejmie lekarz. Brak lub istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania mizoprostolu u kobiet, u których do pęknięcia pęcherza płodowego doszło na ponad 48 godzin przed podaniem mizoprostolu. Może wystąpić synergistyczne/addytywne działanie mizoprostolu i oksytocyny. Jednoczesne podawanie oksytocyny jest przeciwskazane. Patrz punkt 4.3. Produkt leczniczy Angusta wydalany jest w ciągu 4 godzin. Patrz punkt 5.2.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Specjalne środki ostrozności

Po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Angusta zaleca się odczekać 4 godziny przed podaniem oksytocyny (patrz punkty 4.2 i 4.5). Brak lub istnieją ograniczone dane kliniczne, dotyczące stosowania mizoprostolu w ciążach mnogich. Brak lub istnieją ograniczone dane kliniczne, dotyczące stosowania mizoprostolu u wielokrotnych wieloródek. Brak lub istnieją ograniczone dane kliniczne, dotyczące stosowania mizoprostolu przed 37 tygodniem ciąży (patrz punkt 4.6). Produkt leczniczy Angusta należy stosować wyłącznie wtedy, gdy są wskazania kliniczne do indukcji porodu. Brak lub istnieją ograniczone dane kliniczne, dotyczące stosowania mizoprostolu u kobiet w ciąży, u których stan szyjki wynosi > 6 w zmodyfikowanej skali Bishopa (mBS). U pacjentek, u których poród indukowano jakąkolwiek metodą fizjologiczną lub farmakologiczną opisywano zwiększone ryzyko poporodowego rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Specjalne środki ostrozności

U kobiet w ciąży z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki i (lub) wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami (patrz punkt 5.2). Ten produkt leczniczy zawiera 0,874 mg sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Angusta. Jednoczesne stosowanie leków stymulujących skurcze macicy lub innych środków indukujących poród jest przeciwwskazane z powodu możliwości wystąpienia zwiększonego działania uterotonicznego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4).

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt leczniczy Angusta był badany u kobiet w ciąży od 37 tygodnia ciąży. Produkt leczniczy Angusta można stosować przed 37 tygodniem ciąży, wyłącznie, gdy istnieją wskazania kliniczne do indukcji porodu (patrz punkt 4.4). Produkt leczniczy Angusta stosowany jest do indukcji porodu w małych dawkach przez krótki czas, na samym końcu ciąży. Stosowanie produktu w tym okresie ciąży nie wiąże się z ryzykiem wad wrodzonych u płodu. Produktu leczniczego Angusta nie należy stosować w żadnym innym okresie ciąży: u kobiet w ciąży narażonych na działanie mizoprostolu w pierwszym trymestrze ciąży notowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka wad rozwojowych (w tym zespołu Möbiusa, zespołu pasm owodniowych oraz wad ośrodkowego układu nerwowego). Karmienie piersi? Nie przeprowadzono badań dotyczących ilości mizoprostolu w siarze lub mleku matek po zastosowaniu produktu leczniczego Angusta.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Kwas mizoprostolowy wykrywano w mleku matek po doustnym podaniu mizoprostolu w postaci tabletek. Badania farmakokinetyczne wskazują, że mizoprostol podany doustnie (w dawkach 600 μg i 200 μg) przenika do mleka kobiecego w stężeniach, które zwiększają się i zmniejszają bardzo szybko. Po podaniu pojedynczej dawki 200 μg i 600 μg mizoprostolu, maksymalne stężenie kwasu mizoprostolowego w mleku kobiecym uzyskano w ciągu 1 godziny po podaniu i wynosiło ono, odpowiednio, 7,6 μg/ml (% CV 37%) i 20,9 μg/ml (% CV 62%). Po czasie równym pięciu okresom półtrwania (3,75 godziny), stężenia kwasu mizoprostolowego w osoczu matki są niewielkie i w jeszcze mniejszych stężeniach utrzymują się w mleku kobiecym. Karmienie piersią można rozpocząć po 4 godzinach po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Angusta. Płodność Badania dotyczące płodności i rozwoju embrionalnego u szczurów wykazały, że mizoprostol może mieć wpływ na implantację i resorpcję zarodka.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Uważa się jednak, że nie ma to znaczenia dla zastosowania produktu leczniczego Angusta w okresie późnej ciąży, gdy jest stosowany zgodnie ze wskazaniem.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane, wymienione w poniższej tabeli, zgłaszano w 41 badaniach, w których łącznie 3 159 kobietom podawano mizoprostol doustnie, w dawkach 20-25 μg co 2 godziny lub 50 μg co 4 godziny. Ponadto, podano również działania niepożądane, zgłaszane w programie indywidualnego stosowania (ang. compassionate use program) z udziałem około 29 000 kobiet otrzymujących produkt leczniczy Angusta w celu indukcji porodu. Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥ 1/100 do < 1/10) Niezbyt często (≥ 1/1,000 do < 1/100) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Drgawki u noworodka* Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zamartwica noworodka* Sinica u noworodka* Zaburzenia żołądka i jelit Po zastosowaniu dawki 50 µg co 4 godziny: Nudności Wymioty Biegunka Po zastosowaniu dawki 25 µg co 2 godziny: Nudności Wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Swędząca wysypka Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Obecność smółki w płynie owodniowym Po zastosowaniu dawki 25 µg co 2 godziny: Krwotok poporodowy Nadmierna stymulacja macicy Po zastosowaniu dawki 50 µg co 4 godziny: Krwotok poporodowy Kwasica u płodu* Przedwczesne odklejenie łożyska Pęknięcie macicy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Dreszcze Gorączka Badania diagnostyczne Po zastosowaniu dawki 50 µg co 4 godziny: Niska punktacja w skali Apgar* Zaburzenia tętna u płodu* Po zastosowaniu dawki 25 µg co 2 godziny: Niska punktacja w skali Apgar* Zaburzenia tętna u płodu* * Działania niepożądane u noworodka 1) Działania niepożądane, zgłaszane w programie indywidualnego stosowania (ang.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Działania niepożądane

compassionate use programme), w tym podczas porodów szpitalnych w Danii, Norwegii i Finlandii, z udziałem około 29 000 kobiet otrzymujących produkt leczniczy Angusta w celu indukcji porodu. 2) Nudności występowały często po zastosowaniu dawki 25 µg co 2 godziny i bardzo często po zastosowaniu dawki 50 µg co 4 godziny. 3) Wymioty występowały często po zastosowaniu dawki 25 µg co 2 godziny i bardzo często po zastosowaniu dawki 50 µg co 4 godziny. 4) Nadmierną stymulację macicy zgłaszano zarówno z jak i bez zaburzeń tętna u płodu. 5) Krwotok poporodowy występował bardzo często po zastosowaniu dawki 25 µg co 2 godziny i często po zastosowaniu dawki 50 µg co 4 godziny. 6) Niska punktacja w skali Apgar występowała niezbyt często po zastosowaniu dawki 25 µg co 2 godziny i często po zastosowaniu dawki 50 µg co 4 godziny. 7) Nieprawidłowe tętno u płodu zgłaszano w związku z nadmierną stymulacją macicy.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Działania niepożądane

Nadmierna stymulacja macicy ze zmianami tętna u płodu występowała niezbyt często po zastosowaniu dawki 25 µg co 2 godziny i często po zastosowaniu dawki 50 µg co 4 godziny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: +48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak informacji na temat przedawkowania produktu leczniczego Angusta. W przypadku wystąpienia objawów przedawkowania (np. nadmierna stymulacja macicy powodująca przedłużone lub nadmierne skurcze macicy), należy przerwać podawanie produktu leczniczego Angusta i rozpocząć odpowiednie leczenie, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Możliwe skutki nadmiernej stymulacji macicy obejmują zaburzenia tętna u płodu i zamartwicę, w których to przypadkach należy rozważać wykonanie cesarskiego cięcia.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki ginekologiczne, leki nasilające skurcz macicy, prostaglandyny, kod ATC: G02AD06 Mechanizm działania Mizoprostol jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E1 (PGE1), naturalnie występującego związku chemicznego pobudzającego skurcze macicy. Wykazano, że prostaglandyny grupy F i E zwiększają aktywność kolagenazy w fibroblastach szyjki macicy królika in vitro oraz powodują dojrzewanie szyjki i skurcze macicy in vivo. Uważa się, że te właściwości farmakodynamiczne stanowią mechanizm działania istotny dla klinicznego działania produktu leczniczego Angusta. Analogi PGE mają także szereg innych działań, np. powodują rozkurcz mięśni oskrzeli i tchawicy, zwiększenie wydzielania śluzu oraz zmniejszenie wydzielania kwasu solnego i pepsyny w żołądku, zwiększenie przepływu krwi w nerkach, zwiększenie stężenia hormonu adrenokortykotropowego i prolaktyny we krwi krążącej.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że te właściwości farmakodynamiczne nie mają znaczenia klinicznego przy krótkotrwałym leczeniu. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dawkowanie 25 μg co 2 godziny. Wiedza na temat skuteczności i bezpieczeństwa opiera się na metaanalizie czterech badań klinicznych z udziałem 637 kobiet, którym podawano mizoprostol doustnie, w dawce 20-25 μg co 2 godziny. Lek porównawczy Oksytocyna: 2 badania, 169 kobiet Dinoproston: 2 (jedno badanie z podwójnie ślepą próbą), 468 kobiet (365 w badaniu z podwójnie ślepą próbą) W trzech badaniach (596 kobiet) głównym kryterium włączenia była ciąża donoszona. W jednym badaniu (41 kobiet) głównym kryterium włączenia była ciąża donoszona i przedwczesne pęknięcie błon płodowych (PROM, ang. premature rupture of membranes). Badanie kliniczne Dodd 2006 z zastosowaniem podwójnie ślepej próby uznawane jest za kluczowe i opisano je szczegółowo poniżej.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie Dodd 2006 było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie (dinoproston w postaci żelu dopochwowego) (N = 365/376). Do badania zakwalifikowano kobiety w ciążach donoszonych (> 36 tygodni + 6 dni), pojedynczych, z główkowym położeniem płodu, bez powikłań, z punktacją w skali Bishopa < 7. Pierwotnymi punktami końcowymi były brak porodu drogami natury w ciągu 24 godzin, nadmierna stymulacja macicy ze zmianami tętna płodu (FHR) i poród przez cesarskie cięcie. Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy pomiędzy mizoprostolem podawanym doustnie i dinoprostonem stosowanym dopochwowo w odniesieniu do porodu drogami natury, do którego nie doszło w ciągu 24 godzin (doustny mizoprostol 168/365 (46,0%) w porównaniu do dinoprostonu 155/376 (41,2%), ryzyko względne 1,12, 95% przedział ufności 0,95 do 1,32, p = 0,154).

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Obserwowano mniejsze (nieistotne statystycznie) ryzyko wystąpienia nadmiernej stymulacji macicy ze zmianami tętna płodu, cięciami cesarskimi i niską punktacją w skali Apgar w grupie pacjentek otrzymujących mizoprostol doustnie. Stwierdzono znamienne statystycznie zmniejszenie ryzyka nadmiernej stymulacji macicy bez zmian tętna u płodu w grupie kobiet leczonych doustnym mizoprostolem. Nie stwierdzono różnicy w przypadku drugorzędowych punktów końcowych, takich jak pH krwi pępowinowej i utrata krwi. Dawkowanie 50 μg co 4 godziny. Wiedza na temat skuteczności i bezpieczeństwa opiera się na metaanalizie 23 badań klinicznych udziałem 2 515 kobiet, którym podawano mizoprostol doustnie, w dawce 50 μg co 4 godziny. Lek porównawczy Placebo: 3 (dwa badania z podwójnie ślepą próbą), 247 kobiet (97 w badaniach z podwójnie ślepą próbą) Oksytocyna: 2, 91 kobiet Dinoproston: 3, 155 kobiet Mizoprostol stosowany dopochwowo: 10 (trzy badania z podwójnie ślepą próbą), 867 kobiet (215 w badaniach z podwójnie ślepą próbą) Inne leki porównawcze: 5 (jedno badanie z podwójnie ślepą próbą), 1155 kobiet (32 w badaniu z podwójnie ślepą próbą) We wszystkich trzech badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo głównym kryterium włączenia było przedwczesne pęknięcie błon płodowych (PROM, ang.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

premature rupture of membranes). W jednym badaniu porównawczym z oksytocyną, głównym kryterium włączenia było przedwczesne pęknięcie błon płodowych (55 kobiet), w innym badaniu główne kryterium włączenia stanowiła ciąża donoszona (36 kobiet). Wszystkie trzy badania porównawcze z dinoprostonem (podawnym dopochwowo lub doszyjkowo) były badaniami otwartymi. W jednym badaniu porównawczym, głównym kryterium włączenia było przedwczesne pęknięcie błon płodowych (31 kobiet), podczas gdy w pozostałych dwóch badaniach główne kryterium włączenia stanowiła ciąża donoszona (124 kobiety). Trzy badania porównawcze z mizoprostolem stosowanym dopochwowo były badaniami z zastosowaniem podwójnie ślepej próby (215 kobiet uczestniczących w badaniu). W jednym badaniu z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, głównym kryterium włączenia było przedwczesne pęknięcie błon płodowych (51 kobiet). W pozostałych dwóch badaniach główne kryterium włączenia stanowiła ciąża donoszona (164 kobiety).

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pozostałe 7 badań było badaniami otwartymi, w których głównym kryterium włączenia była ciąża donoszona (652 kobiety). W dodatkowych 5 badaniach (1155 kobiet) przeprowadzono porównywanie z mizoprostolem w dostosowanej dawce doustnej, z mizoprostolem podawanym doustnie w większej dawce, z leczeniem skojarzonym oksytocyną z prostaglandyną E (PGE) w żelu oraz z zastosowaniem cewnika Foley’a. Te badania były badaniami wspierającymi w celu oceny bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego. Badania kliniczne Bennett 1998 i Levy 2007 z zastosowaniem podwójnie ślepej próby uznawane są za kluczowe i opisano je szczegółowo poniżej. Badanie Bennett 1998 było randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie (mizoprostol stosowany dopochwowo) (N = 104/102), w którym porównywano mizoprostol podawany doustnie z mizoprostolem stosowanym dopochwowo w dawce 50 μg co 4 godziny u kobiet w ciąży donoszonej, u których nie doszło do pęknięcia błon płodowych.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu stratyfikowano pacjentki według niskiego (<7) lub wysokiego (≥7) wyniku punktacji w skali Bishopa. Pierwotnym punktem końcowym był czas od indukcji do urodzenia drogami natury. Innymi punktami końcowymi były częstość występowania nadmiernej aktywności skurczowej macicy, prowadzącej do zaburzeń tętna u płodu (FHR), zachorowalność u noworodków (w oparciu o analizę równowagi kwasowo-zasadowej we krwi pępowinowej i ocenę zamartwicy płodu zgodnie z kryteriami ACOG), poród przez cesarskie cięcie, działania niepożądane ze strony układu pokarmowego u matki oraz ogólne zadowolenie pacjentek. Czas od indukcji porodu do urodzenia drogami natury był istotnie statystycznie krótszy po zastosowaniu mizoprostolu dopochwowo, niż w przypadku mizoprostolu podawanego doustnie (14,1 godziny w porównaniu z 17,9 godzin, p = 0,004).

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku innych wyników, takich jak ryzyko nadmiernej stymulacji macicy z zaburzeniami tętna u płodu i urodzenie cięciem cesarskim, w grupie pacjentek otrzymujących mizoprostol doustnie stwierdzono mniejsze (nieistotne statystycznie) ryzyko. Ryzyko nadmiernej stymulacji macicy bez zmian tętna u płodu było nieistotnie statystycznie mniejsze w grupie pacjentek otrzymujących mizoprostol doustnie. Badanie Levy 2007 było badaniem z podwójnie ślepą próbą (N = 64/66), w którym porównywano mizoprostol podawany w dawce 50 μg co 4 godziny z placebo u kobiet z przedwczesnym pęknięciem błon płodowych (PROM). Głównym punktem końcowym był poród drogami natury w ciągu 24 godzin od PROM. Czas do urodzenia drogami natury był istotnie statystycznie krótszy po zastosowaniu mizoprostolu doustnie w porównaniu z placebo, z niewielkim (nieistotnym statystycznie) zwiększeniem częstości występowania nadmiernej stymulacji macicy.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W przypadku innych wyników w zakresie bezpieczeństwa, takich jak ryzyko cesarskiego cięcia, wydaje się, że w grupie pacjentek otrzymujących mizoprostol doustnie jest ono mniejsze (nieistotne statystycznie). U żadnego noworodka wynik punktacji w skali Apgar nie był mniejszy, niż 7 punktów w 5 minucie. Badanie kliniczne (AZ-201) popiera bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Angusta w celu indukcji porodu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Angusta we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w indukcji akcji porodowej (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Mizoprostol, ester, jest szybko metabolizowany do aktywnego metabolitu – kwasu mizoprostolowego. Tylko kwas mizoprostolowy jest wykrywalny w osoczu. Kwas jest metabolizowany następnie do nieaktywnych dinor- i tetranorpochodnych, które są wydalane z moczem. Po podaniu doustnym produktu leczniczego Angusta, mizoprostol jest szybko wchłaniany, osiągając maksymalne stężenie aktywnego metabolitu w osoczu (kwasu mizoprostolowego) po około 30 minutach. Średni okres półtrwania kwasu mizoprostolowego w osoczu wynosi około 45 minut. Znormalizowane wartości AUC po podaniu dawek 25 μg i 50 μg mizoprostolu (Angusta) nie różniły się istotnie statystycznie. Średnie odchylenie standardowe ± SD wynosiło odpowiednio 107,8 ± 53,16 i 128,1 ± 45,60 h g/ml. Przy stosowaniu dawek leczniczych kwas mizoprostolowy wiąże się z białkami surowicy w stopniu mniejszym niż 90%, niezależnie od stężenia.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Podawanie mizoprostolu z pokarmem nie wpływa na biodostępność kwasu mizoprostolowego, ale powoduje zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu, ze względu na wolniejszą szybkość wchłaniania. Istnieją badania, wykazujące na tendencję do zwiększania się wartości Cmax, AUC i t½ u pacjentek z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Opublikowane dane literaturowe z badań farmakologicznych mizoprostolu, dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego, badań toksyczności ostrej i toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. U ludzi, narażenie na mizoprostol we wczesnym okresie ciąży (zakończone niepowodzeniem, wczesne przerwanie ciąży metodą farmakologiczną) wiązało się z występowaniem wielu wad wrodzonych. Ponieważ badania dotyczące teratogenności nie potwierdzają bezpośredniego działania teratogennego mizoprostolu, uważa się, że wady te są spowodowane zaburzeniami naczyniowymi i zaburzeniami dopływu krwi do rozwijającego się zarodka, wtórnymi do skurczów macicy, wywołanych podaniem mizoprostolu w celu przerwania ciąży metodą farmakologiczną.

CHPL leku Angusta, tabletki, 25 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Hypromeloza (3 mPa∙s) Celuloza mikrokrystaliczna (PH102) Skrobia kukurydziana Kroskarmeloza sodowa Krospowidon (typ B) Krzemionka koloidalna, bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Produkt leczniczy Angusta jest dostępny w opakowaniu blistrowym z dwuwarstwowej folii aluminiowej, zawierającym 8 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cytotec, 200 µg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 200 µg mizoprostolu (Misoprostolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Sześciokątne tabletki o barwie białej lub szarawej, z kreską dzielącą po obu stronach, z wytłoczonym na jednej stronie napisem „SEARLE 1461”, przeznaczone do podawania doustnego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Cytotec jest wskazany w zapobieganiu owrzodzeniom żołądka i dwunastnicy powstałym w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Zalecana dawka wynosi od 400 mikrogramów do 800 mikrogramów na dobę w dwóch lub czterech dawkach podzielonych. W trakcie przyjmowania produktu Cytotec należy kontynuować leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi zgodnie z zaleceniem lekarza. Jeśli wskazane, produkt Cytotec należy przyjmować jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), do czasu zakończenia terapii NLPZ. Poszczególne dawki produktu Cytotec należy przyjmować w czasie śniadania i (lub) głównych posiłków, oraz przed snem. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Cytotec jest metabolizowany przez układy utleniania kwasów tłuszczowych, znajdujące się w różnych narządach organizmu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dawkowanie

Dlatego prawdopodobieństwo istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm produktu i jego stężenie w osoczu jest niewielkie. Dzieci Stosowanie produktu Cytotec u dzieci w leczeniu owrzodzeń żołądka i (lub) dwunastnicy, w tym powstałych w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, nie było do tej pory oceniane.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne prostaglandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt Cytotec jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę, gdyż zwiększa napięcie i kurczliwość mięśnia macicy u ciężarnych, co może spowodować częściowe lub całkowite wydalenie jaja płodowego, zarodka lub płodu (patrz punkty: 4.4, 4.6 i 4.8). Stosowanie produktu w ciąży wiązało się z wystąpieniem wad wrodzonych.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie u kobiet przed menopauzą (patrz punkt 4.3) Produktu Cytotec nie należy stosować u kobiet przed menopauzą, chyba że pacjentka wymaga podawania niesteroidowych leków przeciwzapalnych i występuje u niej duże ryzyko wystąpienia powikłań owrzodzeń wywołanych przez te leki. Zaleca się, aby u pacjentek z omawianej grupy produkt Cytotec był stosowany tylko wtedy, jeżeli pacjentka:  stosuje skuteczne metody zapobiegania ciąży  została poinformowana o ryzyku towarzyszącym przyjmowaniu produktu Cytotec w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli istnieje podejrzenie ciąży należy przerwać stosowanie produktu Cytotec (patrz punkty: 4.3, 4.6 i 4.8). U pacjentów leczonych lekami z grupy NLPZ, stosujących mizoprostol, występują owrzodzenia, perforacje oraz krwawienia z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze i pacjenci powinni zwrócić szczególną uwagę na możliwość wystąpienia owrzodzeń, jeżeli nawet nie występują inne objawy ze strony przewodu pokarmowego. Przed zastosowaniem produktu, jeżeli jest to wskazane, należy wykonać endoskopię oraz biopsję w celu wykluczenia choroby nowotworowej w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Te oraz inne badania uznane przez klinicystę jako niezbędne należy powtarzać w celach obserwacyjnych w odpowiednich odstępach czasu. Złagodzenie objawów w odpowiedzi na leczenie mizoprostolem nie wyklucza obecności zmiany nowotworowej żołądka. Pacjenci w stanach predysponujących do wystąpienia biegunki, takich jak nieswoiste choroby zapalne jelit. W celu zmniejszenia ryzyka biegunki należy przyjmować mizoprostol z jedzeniem oraz unikać leków zobojętniających kwas solny w żołądku (zawierających związki magnezu) (patrz punkt 4.5). Pacjentów, dla których odwodnienie może być niebezpieczne należy uważnie kontrolować.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Środki ostrożności Wyniki badań klinicznych wskazują na to, że produkt Cytotec nie wywołuje niedociśnienia tętniczego w dawkach skutecznie przyspieszających gojenie się owrzodzeń żołądka i dwunastnicy. Jednakże, produkt ten należy stosować ostrożnie w stanach chorobowych, takich jak: choroba naczyń mózgowych, choroba niedokrwienna serca lub ciężka postać choroby naczyń obwodowych, w tym nadciśnienie tętnicze; w których niedociśnienie tętnicze może przyczynić się do wystąpienia ciężkich powikłań. Nie ma dowodów na to, aby produkt Cytotec wpływał niekorzystnie na metabolizm glukozy u zdrowych ochotników lub u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W rzadkich przypadkach jednoczesne podawanie leków z grupy NLPZ i mizoprostolu może spowodować zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz obrzęki obwodowe. Produkt Cytotec jest przede wszystkim metabolizowany przez układy utleniające kwasy tłuszczowe. Nie wykazuje niekorzystnego wpływu na wielofunkcyjny mikrosomalny układ enzymatyczny oksydazy (P-450) w wątrobie. W badaniach nie wykazano, aby produkt ten wchodził w istotne interakcje farmakokinetyczne z fenazonem lub diazepamem. Przy stosowaniu wielokrotnych dawek mizoprostolu obserwowano niewielkie zwiększenie stężeń propranololu (średnio około 20% w AUC, 30% w Cmax). W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby produkt Cytotec wchodził w interakcje z innymi lekami.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Interakcje

Dodatkowe dane nie wykazują, aby istniała istotna klinicznie interakcja farmakokinetyczna lub farmakodynamiczna z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym z kwasem acetylosalicylowym, diklofenakiem, ibuprofenem, piroksykamem, naproksenem i indometacyną. W trakcie leczenia mizoprostolem należy unikać leków zobojętniających kwas solny w żołądku (zawierających związki magnezu), ponieważ mogą one nasilać wywołaną przez mizoprostol biegunkę.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Cytotec jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę, gdyż zwiększa napięcie i kurczliwość mięśnia macicy u ciężarnych, co może spowodować częściowe lub całkowite wydalenie jaja płodowego, zarodka lub płodu. Całkowity wpływ mizoprostolu na organizm w pierwszym trymestrze jest związany z istotnie wyższym ryzykiem wystąpienia dwóch wad wrodzonych; zespołu Möbiusa, tj. porażenia nerwów czaszkowych VI i VII, oraz wad osiowych dystalnych odcinków kończyn. Obserwowano inne wady, włącznie z artrogrypozą. Ryzyko pęknięcia macicy zwiększa się wraz z zaawansowaniem wieku ciążowego i wcześniejszymi zabiegami przeprowadzanymi na macicy, w tym z cesarskim cięciem. Wydaje się, iż wielorództwo również może stanowić czynnik ryzyka wystąpienia pęknięcia macicy.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Mizoprostol jest szybko metabolizowany w organizmie matki do kwasu mizoprostolowego, substancji biologicznie czynnej, która przenika do mleka matki. Mizoprostol nie powinien być podawany matkom karmiącym, ponieważ kwas mizoprostolowy przenikający do mleka kobiecego może spowodować wystąpienie działań niepożądanych, takich jak biegunka u niemowląt karmionych piersią.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Cytotec może spowodować zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów o możliwym wpływie produktu Cytotec na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość działań niepożądanych określano w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznegoNieznana	reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bóle głowy

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Często
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często	biegunka*bóle brzucha*, zaparcia, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo często	wysypka
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Nieznana	zator płynem owodniowym, nieprawidłowe skurcze macicy, śmierć płodu, poronienie niezupełne, poród przedwczesny, łożysko zatrzymane, pęknięcie macicy, perforacja macicy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersiNiezbyt częstoRzadko Nieznana	krwawienia z pochwy (obejmujące krwawienia u kobiet po menopauzie), krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia menstruacyjne, skurcze macicykrwotok miesiączkowy, bolesne miesiączkowanie krwotok z macicy
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczneNieznana	wady wrodzone
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaNieznanaNiezbyt często	dreszcze gorączka

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

* Biegunka i bóle brzucha były związane z wielkością dawki, zazwyczaj występowały we wczesnym etapie leczenia oraz ulegały samoograniczeniu. W rzadkich przypadkach donoszono o nasilonych biegunkach, prowadzących do ciężkiego odwodnienia. Badania kliniczne Ponad 15 000 pacjentów i uczestników badań otrzymało co najmniej jedną dawkę mizoprostolu w badaniach klinicznych. Działania niepożądane dotyczyły przede wszystkim przewodu pokarmowego. Biegunka i bóle brzucha były związane z wielkością dawki, zazwyczaj występowały we wczesnym etapie leczenia oraz ulegały samoograniczeniu. W rzadkich przypadkach donoszono o nasilonych biegunkach, prowadzących do ciężkiego odwodnienia. Profil działań niepożądanych o częstości występowania > 1% był podobny jak dla badań klinicznych krótkoterminowych (trwających cztery do dwunastu tygodni) oraz długoterminowych (trwających do jednego roku).

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo długoterminowego (trwającego powyżej 12 tygodni) podawania mizoprostolu wykazano w kilku badaniach, w których pacjentów leczono nieprzerwanie przez okres do jednego roku. Za pomocą biopsji żołądka wykazano, że nie występują żadne niepożądane lub nietypowe zmiany morfologiczne błony śluzowej żołądka. Wybrane grupy populacji Nie stwierdzono szczególnych różnic w profilu bezpieczeństwa mizoprostolu u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dotychczas nie oceniano stosowania mizoprostolu u dzieci.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może doprowadzić do nasilenia działań farmakologicznych. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniach klinicznych pacjenci tolerowali dawki 1200 mikrogramów na dobę podawane przez trzy miesiące, bez wystąpienia istotnych działań niepożądanych. Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania Nie ustalono dawki toksycznej mizoprostolu u ludzi. Objawy kliniczne, mogące wskazywać na przedawkowanie obejmują: uspokojenie polekowe, drżenie, drgawki, duszność, bóle brzucha, biegunkę, gorączkę, kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze lub bradykardię. Leczenie przedawkowania Jest mało prawdopodobne, aby dializa stanowiła odpowiednie leczenie przedawkowania, ponieważ mizoprostol jest metabolizowany jak kwas tłuszczowy. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Prostaglandyny, kod ATC: A 02 BB01 Produkt Cytotec jest analogiem prostaglandyny E 1 występującej w organizmie, która przyspiesza gojenie się owrzodzeń trawiennych i ustępowanie ich objawów. Produkt Cytotec chroni błonę śluzową żołądka i dwunastnicy w mechanizmie hamowania podstawowego, stymulowanego i nocnego wydzielania kwasu solnego, oraz zmniejszenia objętości i aktywności proteolitycznej soku żołądkowego, jak też przez nasilenie wydzielania dwuwęglanów i śluzu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Cytotec ulega szybkiemu wchłonięciu po podaniu doustnym, przy czym maksymalne stężenie w osoczu czynnego metabolitu (kwasu mizoprostolowego) zostaje osiągnięte po 30 minutach. Okres półtrwania kwasu mizoprostolowego wynosi 20-40 minut. Nie dochodzi do kumulacji tego metabolitu w osoczu po wielokrotnym podawaniu 400 mikrogramów dwa razy na dobę.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane toksykologiczne uzyskane w badaniach nad pojedynczymi i wielokrotnymi dawkami u psów, szczurów i myszy, u których stosowano dawki kilka razy większe od zalecanych u ludzi, odpowiadały znanym działaniom farmakologicznym prostaglandyn E, przy czym głównymi objawami toksycznymi były: biegunka, wymioty, rozszerzenie źrenic, drżenia i zwiększenie temperatury ciała. Obserwowano także przerost błony śluzowej żołądka u myszy, szczurów i psów. U szczurów i psów przerost ten był odwracalny po odstawieniu mizoprostolu. Badanie histologiczne wycinków ze ściany żołądka pobranych od ludzi nie wykazało niepożądanych reakcji tkankowych po leczeniu trwającym do roku. Badania nad płodnością, teratogennością i toksycznością okołoporodową u szczurów i królików nie przyniosły istotnych obserwacji. Po podawaniu dawek ponad 100 razy przekraczających dawki stosowane u ludzi stwierdzono zmniejszoną częstość implantacji i pewne opóźnienie wzrostu młodych osobników.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że mizoprostol nie wpływa w sposób istotny na płodność, nie jest teratogenny ani embriotoksyczny oraz nie wpływa na rozwój młodych szczurów w okresie okołoporodowym. Test dla mizoprostolu był ujemny w zestawie 6 prób in vitro oraz w jednej próbie in vivo , w których badano jego potencjał mutagenny. W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach i myszach stwierdzono, że z podawaniem produktu nie wiąże się żadne ryzyko działania rakotwórczego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, skrobi glikolan sodowy, olej rycynowy uwodorniony, hydroksypropylometyloceluloza. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii aluminiowej, w tekturowym pudełku, zawierające 30 lub 50 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cytotec, 200 µg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 200 µg mizoprostolu (Misoprostolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Sześciokątne tabletki o barwie białej lub szarawej, z kreską dzielącą po obu stronach, z wytłoczonym na jednej stronie napisem „SEARLE 1461”, przeznaczone do podawania doustnego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Cytotec jest wskazany w zapobieganiu owrzodzeniom żołądka i dwunastnicy powstałym w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Zalecana dawka wynosi od 400 mikrogramów do 800 mikrogramów na dobę w dwóch lub czterech dawkach podzielonych. W trakcie przyjmowania produktu Cytotec należy kontynuować leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi zgodnie z zaleceniem lekarza. Jeśli wskazane, produkt Cytotec należy przyjmować jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), do czasu zakończenia terapii NLPZ. Poszczególne dawki produktu Cytotec należy przyjmować w czasie śniadania i (lub) głównych posiłków, oraz przed snem. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Cytotec jest metabolizowany przez układy utleniania kwasów tłuszczowych, znajdujące się w różnych narządach organizmu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dawkowanie

Dlatego prawdopodobieństwo istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm produktu i jego stężenie w osoczu jest niewielkie. Dzieci Stosowanie produktu Cytotec u dzieci w leczeniu owrzodzeń żołądka i (lub) dwunastnicy, w tym powstałych w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, nie było do tej pory oceniane.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne prostaglandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt Cytotec jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę, gdyż zwiększa napięcie i kurczliwość mięśnia macicy u ciężarnych, co może spowodować częściowe lub całkowite wydalenie jaja płodowego, zarodka lub płodu (patrz punkty: 4.4, 4.6 i 4.8). Stosowanie produktu w ciąży wiązało się z wystąpieniem wad wrodzonych.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie u kobiet przed menopauzą (patrz punkt 4.3) Produktu Cytotec nie należy stosować u kobiet przed menopauzą, chyba że pacjentka wymaga podawania niesteroidowych leków przeciwzapalnych i występuje u niej duże ryzyko wystąpienia powikłań owrzodzeń wywołanych przez te leki. Zaleca się, aby u pacjentek z omawianej grupy produkt Cytotec był stosowany tylko wtedy, jeżeli pacjentka:  stosuje skuteczne metody zapobiegania ciąży  została poinformowana o ryzyku towarzyszącym przyjmowaniu produktu Cytotec w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli istnieje podejrzenie ciąży należy przerwać stosowanie produktu Cytotec (patrz punkty: 4.3, 4.6 i 4.8). U pacjentów leczonych lekami z grupy NLPZ, stosujących mizoprostol, występują owrzodzenia, perforacje oraz krwawienia z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze i pacjenci powinni zwrócić szczególną uwagę na możliwość wystąpienia owrzodzeń, jeżeli nawet nie występują inne objawy ze strony przewodu pokarmowego. Przed zastosowaniem produktu, jeżeli jest to wskazane, należy wykonać endoskopię oraz biopsję w celu wykluczenia choroby nowotworowej w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Te oraz inne badania uznane przez klinicystę jako niezbędne należy powtarzać w celach obserwacyjnych w odpowiednich odstępach czasu. Złagodzenie objawów w odpowiedzi na leczenie mizoprostolem nie wyklucza obecności zmiany nowotworowej żołądka. Pacjenci w stanach predysponujących do wystąpienia biegunki, takich jak nieswoiste choroby zapalne jelit. W celu zmniejszenia ryzyka biegunki należy przyjmować mizoprostol z jedzeniem oraz unikać leków zobojętniających kwas solny w żołądku (zawierających związki magnezu) (patrz punkt 4.5). Pacjentów, dla których odwodnienie może być niebezpieczne należy uważnie kontrolować.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Środki ostrożności Wyniki badań klinicznych wskazują na to, że produkt Cytotec nie wywołuje niedociśnienia tętniczego w dawkach skutecznie przyspieszających gojenie się owrzodzeń żołądka i dwunastnicy. Jednakże, produkt ten należy stosować ostrożnie w stanach chorobowych, takich jak: choroba naczyń mózgowych, choroba niedokrwienna serca lub ciężka postać choroby naczyń obwodowych, w tym nadciśnienie tętnicze; w których niedociśnienie tętnicze może przyczynić się do wystąpienia ciężkich powikłań. Nie ma dowodów na to, aby produkt Cytotec wpływał niekorzystnie na metabolizm glukozy u zdrowych ochotników lub u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W rzadkich przypadkach jednoczesne podawanie leków z grupy NLPZ i mizoprostolu może spowodować zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz obrzęki obwodowe. Produkt Cytotec jest przede wszystkim metabolizowany przez układy utleniające kwasy tłuszczowe. Nie wykazuje niekorzystnego wpływu na wielofunkcyjny mikrosomalny układ enzymatyczny oksydazy (P-450) w wątrobie. W badaniach nie wykazano, aby produkt ten wchodził w istotne interakcje farmakokinetyczne z fenazonem lub diazepamem. Przy stosowaniu wielokrotnych dawek mizoprostolu obserwowano niewielkie zwiększenie stężeń propranololu (średnio około 20% w AUC, 30% w Cmax). W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby produkt Cytotec wchodził w interakcje z innymi lekami.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Interakcje

Dodatkowe dane nie wykazują, aby istniała istotna klinicznie interakcja farmakokinetyczna lub farmakodynamiczna z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym z kwasem acetylosalicylowym, diklofenakiem, ibuprofenem, piroksykamem, naproksenem i indometacyną. W trakcie leczenia mizoprostolem należy unikać leków zobojętniających kwas solny w żołądku (zawierających związki magnezu), ponieważ mogą one nasilać wywołaną przez mizoprostol biegunkę.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Cytotec jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę, gdyż zwiększa napięcie i kurczliwość mięśnia macicy u ciężarnych, co może spowodować częściowe lub całkowite wydalenie jaja płodowego, zarodka lub płodu. Całkowity wpływ mizoprostolu na organizm w pierwszym trymestrze jest związany z istotnie wyższym ryzykiem wystąpienia dwóch wad wrodzonych; zespołu Möbiusa, tj. porażenia nerwów czaszkowych VI i VII, oraz wad osiowych dystalnych odcinków kończyn. Obserwowano inne wady, włącznie z artrogrypozą. Ryzyko pęknięcia macicy zwiększa się wraz z zaawansowaniem wieku ciążowego i wcześniejszymi zabiegami przeprowadzanymi na macicy, w tym z cesarskim cięciem. Wydaje się, iż wielorództwo również może stanowić czynnik ryzyka wystąpienia pęknięcia macicy.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Mizoprostol jest szybko metabolizowany w organizmie matki do kwasu mizoprostolowego, substancji biologicznie czynnej, która przenika do mleka matki. Mizoprostol nie powinien być podawany matkom karmiącym, ponieważ kwas mizoprostolowy przenikający do mleka kobiecego może spowodować wystąpienie działań niepożądanych, takich jak biegunka u niemowląt karmionych piersią.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Cytotec może spowodować zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów o możliwym wpływie produktu Cytotec na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość działań niepożądanych określano w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznegoNieznana	reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bóle głowy

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Często
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często	biegunka*bóle brzucha*, zaparcia, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo często	wysypka
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Nieznana	zator płynem owodniowym, nieprawidłowe skurcze macicy, śmierć płodu, poronienie niezupełne, poród przedwczesny, łożysko zatrzymane, pęknięcie macicy, perforacja macicy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersiNiezbyt częstoRzadko Nieznana	krwawienia z pochwy (obejmujące krwawienia u kobiet po menopauzie), krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia menstruacyjne, skurcze macicykrwotok miesiączkowy, bolesne miesiączkowanie krwotok z macicy
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczneNieznana	wady wrodzone
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaNieznanaNiezbyt często	dreszcze gorączka

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

* Biegunka i bóle brzucha były związane z wielkością dawki, zazwyczaj występowały we wczesnym etapie leczenia oraz ulegały samoograniczeniu. W rzadkich przypadkach donoszono o nasilonych biegunkach, prowadzących do ciężkiego odwodnienia. Badania kliniczne Ponad 15 000 pacjentów i uczestników badań otrzymało co najmniej jedną dawkę mizoprostolu w badaniach klinicznych. Działania niepożądane dotyczyły przede wszystkim przewodu pokarmowego. Biegunka i bóle brzucha były związane z wielkością dawki, zazwyczaj występowały we wczesnym etapie leczenia oraz ulegały samoograniczeniu. W rzadkich przypadkach donoszono o nasilonych biegunkach, prowadzących do ciężkiego odwodnienia. Profil działań niepożądanych o częstości występowania > 1% był podobny jak dla badań klinicznych krótkoterminowych (trwających cztery do dwunastu tygodni) oraz długoterminowych (trwających do jednego roku).

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo długoterminowego (trwającego powyżej 12 tygodni) podawania mizoprostolu wykazano w kilku badaniach, w których pacjentów leczono nieprzerwanie przez okres do jednego roku. Za pomocą biopsji żołądka wykazano, że nie występują żadne niepożądane lub nietypowe zmiany morfologiczne błony śluzowej żołądka. Wybrane grupy populacji Nie stwierdzono szczególnych różnic w profilu bezpieczeństwa mizoprostolu u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dotychczas nie oceniano stosowania mizoprostolu u dzieci.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może doprowadzić do nasilenia działań farmakologicznych. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniach klinicznych pacjenci tolerowali dawki 1200 mikrogramów na dobę podawane przez trzy miesiące, bez wystąpienia istotnych działań niepożądanych. Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania Nie ustalono dawki toksycznej mizoprostolu u ludzi. Objawy kliniczne, mogące wskazywać na przedawkowanie obejmują: uspokojenie polekowe, drżenie, drgawki, duszność, bóle brzucha, biegunkę, gorączkę, kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze lub bradykardię. Leczenie przedawkowania Jest mało prawdopodobne, aby dializa stanowiła odpowiednie leczenie przedawkowania, ponieważ mizoprostol jest metabolizowany jak kwas tłuszczowy. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Prostaglandyny, kod ATC: A 02 BB01 Produkt Cytotec jest analogiem prostaglandyny E 1 występującej w organizmie, która przyspiesza gojenie się owrzodzeń trawiennych i ustępowanie ich objawów. Produkt Cytotec chroni błonę śluzową żołądka i dwunastnicy w mechanizmie hamowania podstawowego, stymulowanego i nocnego wydzielania kwasu solnego, oraz zmniejszenia objętości i aktywności proteolitycznej soku żołądkowego, jak też przez nasilenie wydzielania dwuwęglanów i śluzu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Cytotec ulega szybkiemu wchłonięciu po podaniu doustnym, przy czym maksymalne stężenie w osoczu czynnego metabolitu (kwasu mizoprostolowego) zostaje osiągnięte po 30 minutach. Okres półtrwania kwasu mizoprostolowego wynosi 20-40 minut. Nie dochodzi do kumulacji tego metabolitu w osoczu po wielokrotnym podawaniu 400 mikrogramów dwa razy na dobę.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane toksykologiczne uzyskane w badaniach nad pojedynczymi i wielokrotnymi dawkami u psów, szczurów i myszy, u których stosowano dawki kilka razy większe od zalecanych u ludzi, odpowiadały znanym działaniom farmakologicznym prostaglandyn E, przy czym głównymi objawami toksycznymi były: biegunka, wymioty, rozszerzenie źrenic, drżenia i zwiększenie temperatury ciała. Obserwowano także przerost błony śluzowej żołądka u myszy, szczurów i psów. U szczurów i psów przerost ten był odwracalny po odstawieniu mizoprostolu. Badanie histologiczne wycinków ze ściany żołądka pobranych od ludzi nie wykazało niepożądanych reakcji tkankowych po leczeniu trwającym do roku. Badania nad płodnością, teratogennością i toksycznością okołoporodową u szczurów i królików nie przyniosły istotnych obserwacji. Po podawaniu dawek ponad 100 razy przekraczających dawki stosowane u ludzi stwierdzono zmniejszoną częstość implantacji i pewne opóźnienie wzrostu młodych osobników.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że mizoprostol nie wpływa w sposób istotny na płodność, nie jest teratogenny ani embriotoksyczny oraz nie wpływa na rozwój młodych szczurów w okresie okołoporodowym. Test dla mizoprostolu był ujemny w zestawie 6 prób in vitro oraz w jednej próbie in vivo , w których badano jego potencjał mutagenny. W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach i myszach stwierdzono, że z podawaniem produktu nie wiąże się żadne ryzyko działania rakotwórczego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, skrobi glikolan sodowy, olej rycynowy uwodorniony, hydroksypropylometyloceluloza. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii aluminiowej, w tekturowym pudełku, zawierające 30 lub 50 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cytotec, 200 µg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 200 µg mizoprostolu (Misoprostolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Sześciokątne tabletki o barwie białej lub szarawej, z kreską dzielącą po obu stronach, z wytłoczonym na jednej stronie napisem „SEARLE 1461”, przeznaczone do podawania doustnego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Cytotec jest wskazany w zapobieganiu owrzodzeniom żołądka i dwunastnicy powstałym w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Zalecana dawka wynosi od 400 mikrogramów do 800 mikrogramów na dobę w dwóch lub czterech dawkach podzielonych. W trakcie przyjmowania produktu Cytotec należy kontynuować leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi zgodnie z zaleceniem lekarza. Jeśli wskazane, produkt Cytotec należy przyjmować jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), do czasu zakończenia terapii NLPZ. Poszczególne dawki produktu Cytotec należy przyjmować w czasie śniadania i (lub) głównych posiłków, oraz przed snem. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Cytotec jest metabolizowany przez układy utleniania kwasów tłuszczowych, znajdujące się w różnych narządach organizmu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dawkowanie

Dlatego prawdopodobieństwo istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm produktu i jego stężenie w osoczu jest niewielkie. Dzieci Stosowanie produktu Cytotec u dzieci w leczeniu owrzodzeń żołądka i (lub) dwunastnicy, w tym powstałych w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, nie było do tej pory oceniane.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne prostaglandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt Cytotec jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę, gdyż zwiększa napięcie i kurczliwość mięśnia macicy u ciężarnych, co może spowodować częściowe lub całkowite wydalenie jaja płodowego, zarodka lub płodu (patrz punkty: 4.4, 4.6 i 4.8). Stosowanie produktu w ciąży wiązało się z wystąpieniem wad wrodzonych.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie u kobiet przed menopauzą (patrz punkt 4.3) Produktu Cytotec nie należy stosować u kobiet przed menopauzą, chyba że pacjentka wymaga podawania niesteroidowych leków przeciwzapalnych i występuje u niej duże ryzyko wystąpienia powikłań owrzodzeń wywołanych przez te leki. Zaleca się, aby u pacjentek z omawianej grupy produkt Cytotec był stosowany tylko wtedy, jeżeli pacjentka:  stosuje skuteczne metody zapobiegania ciąży  została poinformowana o ryzyku towarzyszącym przyjmowaniu produktu Cytotec w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli istnieje podejrzenie ciąży należy przerwać stosowanie produktu Cytotec (patrz punkty: 4.3, 4.6 i 4.8). U pacjentów leczonych lekami z grupy NLPZ, stosujących mizoprostol, występują owrzodzenia, perforacje oraz krwawienia z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze i pacjenci powinni zwrócić szczególną uwagę na możliwość wystąpienia owrzodzeń, jeżeli nawet nie występują inne objawy ze strony przewodu pokarmowego. Przed zastosowaniem produktu, jeżeli jest to wskazane, należy wykonać endoskopię oraz biopsję w celu wykluczenia choroby nowotworowej w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Te oraz inne badania uznane przez klinicystę jako niezbędne należy powtarzać w celach obserwacyjnych w odpowiednich odstępach czasu. Złagodzenie objawów w odpowiedzi na leczenie mizoprostolem nie wyklucza obecności zmiany nowotworowej żołądka. Pacjenci w stanach predysponujących do wystąpienia biegunki, takich jak nieswoiste choroby zapalne jelit. W celu zmniejszenia ryzyka biegunki należy przyjmować mizoprostol z jedzeniem oraz unikać leków zobojętniających kwas solny w żołądku (zawierających związki magnezu) (patrz punkt 4.5). Pacjentów, dla których odwodnienie może być niebezpieczne należy uważnie kontrolować.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Środki ostrożności Wyniki badań klinicznych wskazują na to, że produkt Cytotec nie wywołuje niedociśnienia tętniczego w dawkach skutecznie przyspieszających gojenie się owrzodzeń żołądka i dwunastnicy. Jednakże, produkt ten należy stosować ostrożnie w stanach chorobowych, takich jak: choroba naczyń mózgowych, choroba niedokrwienna serca lub ciężka postać choroby naczyń obwodowych, w tym nadciśnienie tętnicze; w których niedociśnienie tętnicze może przyczynić się do wystąpienia ciężkich powikłań. Nie ma dowodów na to, aby produkt Cytotec wpływał niekorzystnie na metabolizm glukozy u zdrowych ochotników lub u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W rzadkich przypadkach jednoczesne podawanie leków z grupy NLPZ i mizoprostolu może spowodować zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz obrzęki obwodowe. Produkt Cytotec jest przede wszystkim metabolizowany przez układy utleniające kwasy tłuszczowe. Nie wykazuje niekorzystnego wpływu na wielofunkcyjny mikrosomalny układ enzymatyczny oksydazy (P-450) w wątrobie. W badaniach nie wykazano, aby produkt ten wchodził w istotne interakcje farmakokinetyczne z fenazonem lub diazepamem. Przy stosowaniu wielokrotnych dawek mizoprostolu obserwowano niewielkie zwiększenie stężeń propranololu (średnio około 20% w AUC, 30% w Cmax). W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby produkt Cytotec wchodził w interakcje z innymi lekami.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Interakcje

Dodatkowe dane nie wykazują, aby istniała istotna klinicznie interakcja farmakokinetyczna lub farmakodynamiczna z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym z kwasem acetylosalicylowym, diklofenakiem, ibuprofenem, piroksykamem, naproksenem i indometacyną. W trakcie leczenia mizoprostolem należy unikać leków zobojętniających kwas solny w żołądku (zawierających związki magnezu), ponieważ mogą one nasilać wywołaną przez mizoprostol biegunkę.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Cytotec jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę, gdyż zwiększa napięcie i kurczliwość mięśnia macicy u ciężarnych, co może spowodować częściowe lub całkowite wydalenie jaja płodowego, zarodka lub płodu. Całkowity wpływ mizoprostolu na organizm w pierwszym trymestrze jest związany z istotnie wyższym ryzykiem wystąpienia dwóch wad wrodzonych; zespołu Möbiusa, tj. porażenia nerwów czaszkowych VI i VII, oraz wad osiowych dystalnych odcinków kończyn. Obserwowano inne wady, włącznie z artrogrypozą. Ryzyko pęknięcia macicy zwiększa się wraz z zaawansowaniem wieku ciążowego i wcześniejszymi zabiegami przeprowadzanymi na macicy, w tym z cesarskim cięciem. Wydaje się, iż wielorództwo również może stanowić czynnik ryzyka wystąpienia pęknięcia macicy.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Mizoprostol jest szybko metabolizowany w organizmie matki do kwasu mizoprostolowego, substancji biologicznie czynnej, która przenika do mleka matki. Mizoprostol nie powinien być podawany matkom karmiącym, ponieważ kwas mizoprostolowy przenikający do mleka kobiecego może spowodować wystąpienie działań niepożądanych, takich jak biegunka u niemowląt karmionych piersią.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Cytotec może spowodować zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów o możliwym wpływie produktu Cytotec na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość działań niepożądanych określano w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznegoNieznana	reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bóle głowy

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Często
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często	biegunka*bóle brzucha*, zaparcia, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo często	wysypka
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Nieznana	zator płynem owodniowym, nieprawidłowe skurcze macicy, śmierć płodu, poronienie niezupełne, poród przedwczesny, łożysko zatrzymane, pęknięcie macicy, perforacja macicy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersiNiezbyt częstoRzadko Nieznana	krwawienia z pochwy (obejmujące krwawienia u kobiet po menopauzie), krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia menstruacyjne, skurcze macicykrwotok miesiączkowy, bolesne miesiączkowanie krwotok z macicy
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczneNieznana	wady wrodzone
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaNieznanaNiezbyt często	dreszcze gorączka

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

* Biegunka i bóle brzucha były związane z wielkością dawki, zazwyczaj występowały we wczesnym etapie leczenia oraz ulegały samoograniczeniu. W rzadkich przypadkach donoszono o nasilonych biegunkach, prowadzących do ciężkiego odwodnienia. Badania kliniczne Ponad 15 000 pacjentów i uczestników badań otrzymało co najmniej jedną dawkę mizoprostolu w badaniach klinicznych. Działania niepożądane dotyczyły przede wszystkim przewodu pokarmowego. Biegunka i bóle brzucha były związane z wielkością dawki, zazwyczaj występowały we wczesnym etapie leczenia oraz ulegały samoograniczeniu. W rzadkich przypadkach donoszono o nasilonych biegunkach, prowadzących do ciężkiego odwodnienia. Profil działań niepożądanych o częstości występowania > 1% był podobny jak dla badań klinicznych krótkoterminowych (trwających cztery do dwunastu tygodni) oraz długoterminowych (trwających do jednego roku).

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo długoterminowego (trwającego powyżej 12 tygodni) podawania mizoprostolu wykazano w kilku badaniach, w których pacjentów leczono nieprzerwanie przez okres do jednego roku. Za pomocą biopsji żołądka wykazano, że nie występują żadne niepożądane lub nietypowe zmiany morfologiczne błony śluzowej żołądka. Wybrane grupy populacji Nie stwierdzono szczególnych różnic w profilu bezpieczeństwa mizoprostolu u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dotychczas nie oceniano stosowania mizoprostolu u dzieci.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może doprowadzić do nasilenia działań farmakologicznych. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniach klinicznych pacjenci tolerowali dawki 1200 mikrogramów na dobę podawane przez trzy miesiące, bez wystąpienia istotnych działań niepożądanych. Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania Nie ustalono dawki toksycznej mizoprostolu u ludzi. Objawy kliniczne, mogące wskazywać na przedawkowanie obejmują: uspokojenie polekowe, drżenie, drgawki, duszność, bóle brzucha, biegunkę, gorączkę, kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze lub bradykardię. Leczenie przedawkowania Jest mało prawdopodobne, aby dializa stanowiła odpowiednie leczenie przedawkowania, ponieważ mizoprostol jest metabolizowany jak kwas tłuszczowy. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Prostaglandyny, kod ATC: A 02 BB01 Produkt Cytotec jest analogiem prostaglandyny E 1 występującej w organizmie, która przyspiesza gojenie się owrzodzeń trawiennych i ustępowanie ich objawów. Produkt Cytotec chroni błonę śluzową żołądka i dwunastnicy w mechanizmie hamowania podstawowego, stymulowanego i nocnego wydzielania kwasu solnego, oraz zmniejszenia objętości i aktywności proteolitycznej soku żołądkowego, jak też przez nasilenie wydzielania dwuwęglanów i śluzu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Cytotec ulega szybkiemu wchłonięciu po podaniu doustnym, przy czym maksymalne stężenie w osoczu czynnego metabolitu (kwasu mizoprostolowego) zostaje osiągnięte po 30 minutach. Okres półtrwania kwasu mizoprostolowego wynosi 20-40 minut. Nie dochodzi do kumulacji tego metabolitu w osoczu po wielokrotnym podawaniu 400 mikrogramów dwa razy na dobę.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane toksykologiczne uzyskane w badaniach nad pojedynczymi i wielokrotnymi dawkami u psów, szczurów i myszy, u których stosowano dawki kilka razy większe od zalecanych u ludzi, odpowiadały znanym działaniom farmakologicznym prostaglandyn E, przy czym głównymi objawami toksycznymi były: biegunka, wymioty, rozszerzenie źrenic, drżenia i zwiększenie temperatury ciała. Obserwowano także przerost błony śluzowej żołądka u myszy, szczurów i psów. U szczurów i psów przerost ten był odwracalny po odstawieniu mizoprostolu. Badanie histologiczne wycinków ze ściany żołądka pobranych od ludzi nie wykazało niepożądanych reakcji tkankowych po leczeniu trwającym do roku. Badania nad płodnością, teratogennością i toksycznością okołoporodową u szczurów i królików nie przyniosły istotnych obserwacji. Po podawaniu dawek ponad 100 razy przekraczających dawki stosowane u ludzi stwierdzono zmniejszoną częstość implantacji i pewne opóźnienie wzrostu młodych osobników.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że mizoprostol nie wpływa w sposób istotny na płodność, nie jest teratogenny ani embriotoksyczny oraz nie wpływa na rozwój młodych szczurów w okresie okołoporodowym. Test dla mizoprostolu był ujemny w zestawie 6 prób in vitro oraz w jednej próbie in vivo , w których badano jego potencjał mutagenny. W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach i myszach stwierdzono, że z podawaniem produktu nie wiąże się żadne ryzyko działania rakotwórczego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, skrobi glikolan sodowy, olej rycynowy uwodorniony, hydroksypropylometyloceluloza. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii aluminiowej, w tekturowym pudełku, zawierające 30 lub 50 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cytotec, 200 µg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 200 µg mizoprostolu (Misoprostolum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Sześciokątne tabletki o barwie białej lub szarawej, z kreską dzielącą po obu stronach, z wytłoczonym na jednej stronie napisem „SEARLE 1461”, przeznaczone do podawania doustnego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Cytotec jest wskazany w zapobieganiu owrzodzeniom żołądka i dwunastnicy powstałym w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ).

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Zalecana dawka wynosi od 400 mikrogramów do 800 mikrogramów na dobę w dwóch lub czterech dawkach podzielonych. W trakcie przyjmowania produktu Cytotec należy kontynuować leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi zgodnie z zaleceniem lekarza. Jeśli wskazane, produkt Cytotec należy przyjmować jednocześnie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), do czasu zakończenia terapii NLPZ. Poszczególne dawki produktu Cytotec należy przyjmować w czasie śniadania i (lub) głównych posiłków, oraz przed snem. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby Produkt Cytotec jest metabolizowany przez układy utleniania kwasów tłuszczowych, znajdujące się w różnych narządach organizmu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dawkowanie

Dlatego prawdopodobieństwo istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na metabolizm produktu i jego stężenie w osoczu jest niewielkie. Dzieci Stosowanie produktu Cytotec u dzieci w leczeniu owrzodzeń żołądka i (lub) dwunastnicy, w tym powstałych w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, nie było do tej pory oceniane.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne prostaglandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt Cytotec jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę, gdyż zwiększa napięcie i kurczliwość mięśnia macicy u ciężarnych, co może spowodować częściowe lub całkowite wydalenie jaja płodowego, zarodka lub płodu (patrz punkty: 4.4, 4.6 i 4.8). Stosowanie produktu w ciąży wiązało się z wystąpieniem wad wrodzonych.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosowanie u kobiet przed menopauzą (patrz punkt 4.3) Produktu Cytotec nie należy stosować u kobiet przed menopauzą, chyba że pacjentka wymaga podawania niesteroidowych leków przeciwzapalnych i występuje u niej duże ryzyko wystąpienia powikłań owrzodzeń wywołanych przez te leki. Zaleca się, aby u pacjentek z omawianej grupy produkt Cytotec był stosowany tylko wtedy, jeżeli pacjentka:  stosuje skuteczne metody zapobiegania ciąży  została poinformowana o ryzyku towarzyszącym przyjmowaniu produktu Cytotec w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Jeżeli istnieje podejrzenie ciąży należy przerwać stosowanie produktu Cytotec (patrz punkty: 4.3, 4.6 i 4.8). U pacjentów leczonych lekami z grupy NLPZ, stosujących mizoprostol, występują owrzodzenia, perforacje oraz krwawienia z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze i pacjenci powinni zwrócić szczególną uwagę na możliwość wystąpienia owrzodzeń, jeżeli nawet nie występują inne objawy ze strony przewodu pokarmowego. Przed zastosowaniem produktu, jeżeli jest to wskazane, należy wykonać endoskopię oraz biopsję w celu wykluczenia choroby nowotworowej w górnym odcinku przewodu pokarmowego. Te oraz inne badania uznane przez klinicystę jako niezbędne należy powtarzać w celach obserwacyjnych w odpowiednich odstępach czasu. Złagodzenie objawów w odpowiedzi na leczenie mizoprostolem nie wyklucza obecności zmiany nowotworowej żołądka. Pacjenci w stanach predysponujących do wystąpienia biegunki, takich jak nieswoiste choroby zapalne jelit. W celu zmniejszenia ryzyka biegunki należy przyjmować mizoprostol z jedzeniem oraz unikać leków zobojętniających kwas solny w żołądku (zawierających związki magnezu) (patrz punkt 4.5). Pacjentów, dla których odwodnienie może być niebezpieczne należy uważnie kontrolować.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Specjalne środki ostrozności

Środki ostrożności Wyniki badań klinicznych wskazują na to, że produkt Cytotec nie wywołuje niedociśnienia tętniczego w dawkach skutecznie przyspieszających gojenie się owrzodzeń żołądka i dwunastnicy. Jednakże, produkt ten należy stosować ostrożnie w stanach chorobowych, takich jak: choroba naczyń mózgowych, choroba niedokrwienna serca lub ciężka postać choroby naczyń obwodowych, w tym nadciśnienie tętnicze; w których niedociśnienie tętnicze może przyczynić się do wystąpienia ciężkich powikłań. Nie ma dowodów na to, aby produkt Cytotec wpływał niekorzystnie na metabolizm glukozy u zdrowych ochotników lub u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W rzadkich przypadkach jednoczesne podawanie leków z grupy NLPZ i mizoprostolu może spowodować zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz obrzęki obwodowe. Produkt Cytotec jest przede wszystkim metabolizowany przez układy utleniające kwasy tłuszczowe. Nie wykazuje niekorzystnego wpływu na wielofunkcyjny mikrosomalny układ enzymatyczny oksydazy (P-450) w wątrobie. W badaniach nie wykazano, aby produkt ten wchodził w istotne interakcje farmakokinetyczne z fenazonem lub diazepamem. Przy stosowaniu wielokrotnych dawek mizoprostolu obserwowano niewielkie zwiększenie stężeń propranololu (średnio około 20% w AUC, 30% w Cmax). W szeroko zakrojonych badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby produkt Cytotec wchodził w interakcje z innymi lekami.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Interakcje

Dodatkowe dane nie wykazują, aby istniała istotna klinicznie interakcja farmakokinetyczna lub farmakodynamiczna z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym z kwasem acetylosalicylowym, diklofenakiem, ibuprofenem, piroksykamem, naproksenem i indometacyną. W trakcie leczenia mizoprostolem należy unikać leków zobojętniających kwas solny w żołądku (zawierających związki magnezu), ponieważ mogą one nasilać wywołaną przez mizoprostol biegunkę.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt Cytotec jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących zajście w ciążę, gdyż zwiększa napięcie i kurczliwość mięśnia macicy u ciężarnych, co może spowodować częściowe lub całkowite wydalenie jaja płodowego, zarodka lub płodu. Całkowity wpływ mizoprostolu na organizm w pierwszym trymestrze jest związany z istotnie wyższym ryzykiem wystąpienia dwóch wad wrodzonych; zespołu Möbiusa, tj. porażenia nerwów czaszkowych VI i VII, oraz wad osiowych dystalnych odcinków kończyn. Obserwowano inne wady, włącznie z artrogrypozą. Ryzyko pęknięcia macicy zwiększa się wraz z zaawansowaniem wieku ciążowego i wcześniejszymi zabiegami przeprowadzanymi na macicy, w tym z cesarskim cięciem. Wydaje się, iż wielorództwo również może stanowić czynnik ryzyka wystąpienia pęknięcia macicy.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Mizoprostol jest szybko metabolizowany w organizmie matki do kwasu mizoprostolowego, substancji biologicznie czynnej, która przenika do mleka matki. Mizoprostol nie powinien być podawany matkom karmiącym, ponieważ kwas mizoprostolowy przenikający do mleka kobiecego może spowodować wystąpienie działań niepożądanych, takich jak biegunka u niemowląt karmionych piersią.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Cytotec może spowodować zawroty głowy. Należy poinformować pacjentów o możliwym wpływie produktu Cytotec na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość działań niepożądanych określano w następujący sposób: Bardzo często (≥ 1/10) Często (≥1/100 do <1/10) Niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) Rzadko (≥ 1/10 000 do <1/1 000) Bardzo rzadko (<1/10 000) Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu immunologicznegoNieznana	reakcje anafilaktyczne
Zaburzenia układu nerwowego	zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, bóle głowy

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Często
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Często	biegunka*bóle brzucha*, zaparcia, niestrawność, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, nudności, wymioty
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnejBardzo często	wysypka
Ciąża, połóg i okres okołoporodowy Nieznana	zator płynem owodniowym, nieprawidłowe skurcze macicy, śmierć płodu, poronienie niezupełne, poród przedwczesny, łożysko zatrzymane, pęknięcie macicy, perforacja macicy
Zaburzenia układu rozrodczego i piersiNiezbyt częstoRzadko Nieznana	krwawienia z pochwy (obejmujące krwawienia u kobiet po menopauzie), krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia menstruacyjne, skurcze macicykrwotok miesiączkowy, bolesne miesiączkowanie krwotok z macicy
Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczneNieznana	wady wrodzone
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaNieznanaNiezbyt często	dreszcze gorączka

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

* Biegunka i bóle brzucha były związane z wielkością dawki, zazwyczaj występowały we wczesnym etapie leczenia oraz ulegały samoograniczeniu. W rzadkich przypadkach donoszono o nasilonych biegunkach, prowadzących do ciężkiego odwodnienia. Badania kliniczne Ponad 15 000 pacjentów i uczestników badań otrzymało co najmniej jedną dawkę mizoprostolu w badaniach klinicznych. Działania niepożądane dotyczyły przede wszystkim przewodu pokarmowego. Biegunka i bóle brzucha były związane z wielkością dawki, zazwyczaj występowały we wczesnym etapie leczenia oraz ulegały samoograniczeniu. W rzadkich przypadkach donoszono o nasilonych biegunkach, prowadzących do ciężkiego odwodnienia. Profil działań niepożądanych o częstości występowania > 1% był podobny jak dla badań klinicznych krótkoterminowych (trwających cztery do dwunastu tygodni) oraz długoterminowych (trwających do jednego roku).

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo długoterminowego (trwającego powyżej 12 tygodni) podawania mizoprostolu wykazano w kilku badaniach, w których pacjentów leczono nieprzerwanie przez okres do jednego roku. Za pomocą biopsji żołądka wykazano, że nie występują żadne niepożądane lub nietypowe zmiany morfologiczne błony śluzowej żołądka. Wybrane grupy populacji Nie stwierdzono szczególnych różnic w profilu bezpieczeństwa mizoprostolu u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w porównaniu z młodszymi pacjentami. Dotychczas nie oceniano stosowania mizoprostolu u dzieci.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może doprowadzić do nasilenia działań farmakologicznych. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie objawowe i podtrzymujące. W badaniach klinicznych pacjenci tolerowali dawki 1200 mikrogramów na dobę podawane przez trzy miesiące, bez wystąpienia istotnych działań niepożądanych. Objawy przedmiotowe i podmiotowe przedawkowania Nie ustalono dawki toksycznej mizoprostolu u ludzi. Objawy kliniczne, mogące wskazywać na przedawkowanie obejmują: uspokojenie polekowe, drżenie, drgawki, duszność, bóle brzucha, biegunkę, gorączkę, kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze lub bradykardię. Leczenie przedawkowania Jest mało prawdopodobne, aby dializa stanowiła odpowiednie leczenie przedawkowania, ponieważ mizoprostol jest metabolizowany jak kwas tłuszczowy. W przypadku przedawkowania należy zastosować właściwe leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Prostaglandyny, kod ATC: A 02 BB01 Produkt Cytotec jest analogiem prostaglandyny E 1 występującej w organizmie, która przyspiesza gojenie się owrzodzeń trawiennych i ustępowanie ich objawów. Produkt Cytotec chroni błonę śluzową żołądka i dwunastnicy w mechanizmie hamowania podstawowego, stymulowanego i nocnego wydzielania kwasu solnego, oraz zmniejszenia objętości i aktywności proteolitycznej soku żołądkowego, jak też przez nasilenie wydzielania dwuwęglanów i śluzu.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt Cytotec ulega szybkiemu wchłonięciu po podaniu doustnym, przy czym maksymalne stężenie w osoczu czynnego metabolitu (kwasu mizoprostolowego) zostaje osiągnięte po 30 minutach. Okres półtrwania kwasu mizoprostolowego wynosi 20-40 minut. Nie dochodzi do kumulacji tego metabolitu w osoczu po wielokrotnym podawaniu 400 mikrogramów dwa razy na dobę.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane toksykologiczne uzyskane w badaniach nad pojedynczymi i wielokrotnymi dawkami u psów, szczurów i myszy, u których stosowano dawki kilka razy większe od zalecanych u ludzi, odpowiadały znanym działaniom farmakologicznym prostaglandyn E, przy czym głównymi objawami toksycznymi były: biegunka, wymioty, rozszerzenie źrenic, drżenia i zwiększenie temperatury ciała. Obserwowano także przerost błony śluzowej żołądka u myszy, szczurów i psów. U szczurów i psów przerost ten był odwracalny po odstawieniu mizoprostolu. Badanie histologiczne wycinków ze ściany żołądka pobranych od ludzi nie wykazało niepożądanych reakcji tkankowych po leczeniu trwającym do roku. Badania nad płodnością, teratogennością i toksycznością okołoporodową u szczurów i królików nie przyniosły istotnych obserwacji. Po podawaniu dawek ponad 100 razy przekraczających dawki stosowane u ludzi stwierdzono zmniejszoną częstość implantacji i pewne opóźnienie wzrostu młodych osobników.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Stwierdzono, że mizoprostol nie wpływa w sposób istotny na płodność, nie jest teratogenny ani embriotoksyczny oraz nie wpływa na rozwój młodych szczurów w okresie okołoporodowym. Test dla mizoprostolu był ujemny w zestawie 6 prób in vitro oraz w jednej próbie in vivo , w których badano jego potencjał mutagenny. W badaniach rakotwórczości przeprowadzonych na szczurach i myszach stwierdzono, że z podawaniem produktu nie wiąże się żadne ryzyko działania rakotwórczego.

CHPL leku Cytotec, tabletki, 200 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, skrobi glikolan sodowy, olej rycynowy uwodorniony, hydroksypropylometyloceluloza. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25˚C, chronić od światła. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii aluminiowej, w tekturowym pudełku, zawierające 30 lub 50 tabletek. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ARTHROTEC, 50 mg + 0,2 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka składa się z rdzenia odpornego na działanie soku żołądkowego, zawierającego 50 mg diklofenaku sodowego, otoczonego zewnętrzną osłonką zawierającą 0,2 mg mizoprostolu. Tabletki ARTHROTEC zawierają również laktozę jednowodną. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe, okrągłe, dwustronnie wypukłe tabletki, oznaczone „A” na jednej stronie i „Searle 1411” na drugiej stronie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt ARTHROTEC jest wskazany do stosowania u pacjentów, wymagających jednoczesnego stosowania niesteroidowego leku przeciwzapalnego (diklofenak) z mizoprostolem. Diklofenak wchodzący w skład produktu ARTHROTEC jest wskazany w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów oraz reumatoidalnego zapalenia stawów. Mizoprostol jest wskazany w leczeniu pacjentów, u których istnieje konieczność profilaktyki owrzodzenia żołądka i (lub) dwunastnicy wywołanego przez leki z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Działania niepożądane można zmniejszyć poprzez podawanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.4). Dorośli Jedna tabletka przyjmowana podczas posiłku jeden do trzech razy na dobę. Tabletki należy połykać w całości, nie rozgryzać. Pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, pacjenci z niewydolnością serca Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ani u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie stwierdzono znaczących klinicznie zmian właściwości farmakokinetycznych produktu w tych grupach pacjentów. Jednak pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, oraz pacjenci z niewydolnością serca powinni być dokładnie monitorowani (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu ARTHROTEC u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostały zbadane.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt ARTHROTEC jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:  stwierdzona nadwrażliwość na diklofenak, kwas acetylosalicylowy, leki z grupy NLPZ, mizoprostol, inne prostaglandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, perforacja lub krwawienie, inne czynne krwawienia, np. krwawienia o charakterze naczyniowo-mózgowym;  u kobiet w czasie ciąży lub u kobiet planujących ciążę (patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i punkt 4.8 Działania niepożądane);  u pacjentów, u których kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ wywołują napady astmy, pokrzywkę lub ostry nieżyt nosa;  leczenie bólu okołooperacyjnego w przypadku zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;  ciężka niewydolność nerek lub wątroby;  ciężka niewydolność serca.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC i innych leków z grupy NLPZ, w tym inhibitorów COX-2.  Stosowanie u kobiet w wieku przedmenopauzalnym (patrz także punkt 4.3) Produkt ARTHROTEC nie powinien być stosowany u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, chyba że pacjentki stosują skuteczne metody zapobiegania ciąży oraz zostały poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu w czasie ciąży (patrz punkt 4.6). Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Stosować u kobiet w wieku przedmenopauzalnym pod warunkiem stosowania skutecznych metod zapobiegania ciąży”. Środki ostrożności Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz informacje poniżej).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

 Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy. Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym oraz klinicznie jawną chorobą nerek. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

 Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (>3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i (lub) AspAT (SGOT) u 1,6% lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak/mizoprostol lub diklofenak/placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymywali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby. U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC należy okresowo kontrolować czynność wątroby. Podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów. Przyjmowanie produktu w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na przewód pokarmowy i układ krążenia poniżej).  Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną lub umiarkowaną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniowo-mózgową powinni otrzymywać diklofenak po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Podobnie należy postąpić przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu długotrwałego leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w wysokich dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zdarzeń zakrzepowych dotyczących tętnic (np. zawału serca lub udaru). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń, nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.3).  Zaburzenia układu pokarmowego Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem. W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowo- naczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego. Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki (patrz punkt 4.3). Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takich jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5). Produkt ARTHROTEC, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia. Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości, oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie. Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5).  Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej produkt ARTHROTEC może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych.  Wpływ na skórę, reakcje skórne Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol (patrz punkt 4.8.), bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.  Reakcje nadwrażliwości, astma Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie.  Leczenie długotrwałe Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby, oraz morfologii krwi). Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu ani innych leków z grupy NLPZ.  Produkt ARTHROTEC może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

 Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu ARTHROTEC. Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę. W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub które są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem. Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC może powodować zaburzenia widzenia. Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność działania diuretyków, ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Dlatego w takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu w osoczu. Ze względu na działanie na prostaglandyny nerkowe, inhibitory cyklooksygenazy, takie jak diklofenak, mogą zwiększać działania nefrotoksyczne cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego podawania leków z grupy NLPZ z takrolimusem może wystąpić zwiększone działanie nefrotoksyczne. Produkt ARTHROTEC może powodować zwiększenie stężenia litu i digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu. Pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie z produktem ARTHROTEC należy obserwować w kierunku możliwego wystąpienia toksycznego działania digoksyny.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby diklofenak nasilał działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz doustnych leków zmniejszających krzepliwość. Diklofenak nie zmienia metabolizmu glukozy u zdrowych osób, a oddziaływanie doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi nie ulegało zmianie w wyniku jednoczesnego podawania diklofenaku. Jednak ze względu na doniesienia o takich interakcjach z innymi lekami z grupy NLPZ, zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Ze względu na zmniejszoną agregację płytek krwi zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu ARTHROTEC jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi. Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, leków hamujących agregację płytek, takich kwas acetylosalicylowy, oraz inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tym samym zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Kwas acetylosalicylowy: Diklofenak zostaje wyparty ze swojego miejsca wiązania przez aspirynę, co prowadzi do mniejszego stężenia w osoczu, mniejszego maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejszenia wartości AUC. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano przypadki hipo- i hiperglikemii. Należy ostrożnie stosować leki z grupy NLPZ jednocześnie z metotreksatem ze względu na możliwość zwiększonego działania toksycznego metotreksatu, związanego z jego zwiększonym stężeniem w osoczu. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ lub z kortykosteroidami może zwiększać częstość występowania owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego, i innych działań niepożądanych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leków moczopędnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) oraz antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek), jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub leków z grupy AIIA z inhibitorem cyklooksygenazy może prowadzić do zaburzenia czynności nerek, w tym do powstania ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia powyższych interakcji u pacjentów stosujących preparat złożony zawierający diklofenak i mizoprostol jednocześnie z inhibitorem ACE lub lekiem z grupy AIIA. Produkty neutralizujące kwas solny mogą opóźniać wchłanianie diklofenaku. Produkty neutralizujące kwas solny w soku żołądkowym zawierające magnez, mogą nasilać biegunkę wywołaną przez mizoprostol.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać częstość drgawek związanych z podawaniem antybiotyków chinolonowych. U pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ i antybiotyki chinolonowe może występować zwiększone ryzyko drgawek. Leki z grupy NLPZ nie powinny być stosowane w ciągu 8 do 12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą zmniejszać jego działanie. Worykonazol: Worykonazol zwiększa C max oraz AUC diklofenaku (przy zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg) odpowiednio o 114% i 78%. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt ARTHROTEC jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących ciążę, ponieważ mizoprostol wywołuje skurcze macicy i może powodować poronienie, przedwczesny poród oraz obumarcie płodu. Stosowanie mizoprostolu było związane z występowaniem wad wrodzonych. Diklofenak może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia produktem ARTHROTEC, jeżeli nie została wykluczona ciąża. Pacjentkom należy udzielić porady lekarskiej dotyczącej konieczności stosowania odpowiednich metod antykoncepcyjnych podczas leczenia. W przypadku podejrzenia ciąży zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego ARTHROTEC. Karmienie piersią W organizmie kobiety karmiącej mizoprostol ulega szybkiemu przekształceniu do kwasu mizoprostolowego - związku biologicznie czynnego i przenika do mleka matki. Nie należy stosować produktu ARTHROTEC u kobiet karmiących piersią, ponieważ kwas mizoprostolowy może wywołać u niemowląt karmionych piersią działania niepożądane, takie jak biegunka. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub inne zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania leków z grupy NLPZ nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

4.8 Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych produktu ARTHROTEC zaobserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, z udziałem ponad 2 000 pacjentów, zostały wymienione poniżej: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wymioty, zapalenie żołądka, odbijanie się ze zwracaniem treści pokarmowej, zaparcia, zapalenie dwunastnicy, zapalenie przełyku Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka (rumień wielopostaciowy), świąd Niezbyt często: plamica, pokrzywka Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne: Często: bezsenność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (z lub bez żółtaczki) Badania diagnostyczne: Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i fosfatazy alkalicznej, zmniejszenie hematokrytu Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia U kobiet otrzymujących diklofenak/mizoprostol w czasie badań klinicznych zgłoszono poniższe, dodatkowe działania niepożądane dotyczące zaburzeń ginekologicznych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często: zapalenie pochwy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: ból piersi, bolesne miesiączkowanie, krwotok miesiączkowy, krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia miesiączkowania, krwawienia z dróg rodnych (w tym u kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym) Nieznana: skurcze macicy, krwotok z macicy *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych profil działań niepożądanych mizoprostolu/diklofenaku był zbliżony do profilu u młodszych pacjentów. Jedyną kliniczną różnicą było, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi wykazywali mniejszą tolerancję w stosunku do działań niepożądanych, dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem diklofenaku/mizoprostolu podawanego trzy razy na dobę.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały uporządkowane według względnej częstości występowania w ramach danego układu narządowego: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wymioty, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zaparcia, zapalenie błony śluzowej żołądka Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Nieznana: owrzodzenie przewodu pokarmowego, zmniejszenie stężenia hemoglobiny w związku z krwawieniem z przewodu pokarmowego, zmiany w przełyku, perforacje lub krwawienia z przewodu pokarmowego (niekiedy zakończone zgonem), w szczególności dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4), smoliste stolce, wymioty krwawe, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jadłowstręt, suchość w jamie ustnej, zapalenie języka, zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby Nieznana: niewydolność wątroby, żółtaczka, zwiększona aktywność AlAT oraz zwiększone stężenie bilirubiny, piorunujące zapalenie wątroby, które może nie być poprzedzone objawami zwiastującymi Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: reakcje skórne (w tym wysypka) Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: reakcje skórne (w tym wysypka pęcherzowa z powstawaniem pęcherzyków) Nieznana: reakcje nadwrażliwości na światło, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (ostra toksyczna martwica naskórka), nadwrażliwość, w tym plamica, wypadanie włosów, erytrodermia, zapalenie skóry złuszczające, rumień wielopostaciowy, reakcje śluzówkowo-skórne Zaburzenia immunologiczne: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), Nieznana: układowe reakcje rzekomoanafilaktyczne: obrzęk twarzy i języka, niedociśnienie tętnicze i wstrząs; nadwrażliwość, w tym astma alergiczna, zapalenie naczyń oraz zapalenie płuc Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często: udar Nieznana: senność, parestezje, zaburzenia pamięci, dezorientacja, zaburzenia widzenia, dzwonienie w uszach, drażliwość, drgawki, depresja, niepokój, drżenie, reakcje psychotyczne, zaburzenia smaku oraz zmęczenie aseptyczne zapalenie opon mózgowych (charakteryzujące się objawami, takimi jak: sztywny kark, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub zaburzenie świadomości).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi (np. toczeń rumieniowaty, zaburzenia tkanki łącznej) wydają się być bardziej podatni. Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko: koszmary senne Nieznana: zmiany nastroju Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia Nieznana: leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nieznana: martwica brodawek nerkowych, śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, białkomocz, krwiomocz, ostra niewydolność nerek oraz niewydolność nerek Zaburzenia serca: Niezbyt często: zawał serca Nieznana: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej oraz niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: duszność Zaburzenia oka: Niezbyt często: niewyraźne widzenie Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Nieznana: nieprawidłowe skurcze macicy, pęknięcie lub perforacja macicy, łożysko zatrzymane, zator płynem owodniowym, poronienie niepełne, poród przedwczesny, obumarcie płodu Zaburzenia układ rozrodczego i piersi: Nieznana: krwotok z macicy Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Niezbyt często: wady wrodzone Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: dreszcze, gorączka Inne: Nieznana: obrzęk, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub zaburzoną czynnością nerek Podczas stosowania leków z grupy NLPZ w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano nasilenie stanu zapalnego związanego z infekcją.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę brak dokładnego i (lub) odpowiedniego nazewnictwa oraz danych liczbowych, system zgłaszania działań niepożądanych służący do monitorowania bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu uniemożliwia właściwe określenie częstości występowania działań niepożądanych. *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. W odniesieniu do względnej częstości zgłaszania działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu najczęściej zgłaszano działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (około 45% wszystkich zgłoszonych przypadków w bazie danych podmiotu odpowiedzialnego dotyczącej bezpieczeństwa stosowania), drugie w kolejności częstości zgłaszania były reakcje skórne oraz nadwrażliwości, co jest zgodne z profilem działań niepożądanych leków z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem ciężkich epizodów zakrzepicy tętniczej (np. zawału serca lub udaru) (patrz punkt 4.4). 4.9 Przedawkowanie Nie ustalono dawki toksycznej produktu ARTHROTEC. Brak danych dotyczących przedawkowania. W przypadku przedawkowania może nastąpić nasilenie działania farmakologicznego. Leczenie ostrego zatrucia lekami z grupy NLPZ polega na zastosowaniu leczenia podtrzymującego i objawowego. Zaleca się podjęcie działań mających na celu zmniejszenie wchłaniania niedawno przyjętego produktu poprzez wywoływanie wymiotów, płukanie żołądka lub podanie węgla aktywowanego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i punkt 4.8 Działania niepożądane);  u pacjentów, u których kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ wywołują napady astmy, pokrzywkę lub ostry nieżyt nosa;  leczenie bólu okołooperacyjnego w przypadku zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;  ciężka niewydolność nerek lub wątroby;  ciężka niewydolność serca. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC i innych leków z grupy NLPZ, w tym inhibitorów COX-2.  Stosowanie u kobiet w wieku przedmenopauzalnym (patrz także punkt 4.3) Produkt ARTHROTEC nie powinien być stosowany u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, chyba że pacjentki stosują skuteczne metody zapobiegania ciąży oraz zostały poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu w czasie ciąży (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Stosować u kobiet w wieku przedmenopauzalnym pod warunkiem stosowania skutecznych metod zapobiegania ciąży”. Środki ostrożności Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz informacje poniżej).  Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym oraz klinicznie jawną chorobą nerek. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ.  Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (>3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i (lub) AspAT (SGOT) u 1,6% lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak/mizoprostol lub diklofenak/placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymywali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC należy okresowo kontrolować czynność wątroby. Podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów. Przyjmowanie produktu w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na przewód pokarmowy i układ krążenia poniżej).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną lub umiarkowaną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniowo-mózgową powinni otrzymywać diklofenak po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Podobnie należy postąpić przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu długotrwałego leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w wysokich dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zdarzeń zakrzepowych dotyczących tętnic (np. zawału serca lub udaru). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń, nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.3).  Zaburzenia układu pokarmowego Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie. Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowo- naczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki (patrz punkt 4.3). Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego). Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takich jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5). Produkt ARTHROTEC, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości, oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie. Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5).  Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej produkt ARTHROTEC może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 Wpływ na skórę, reakcje skórne Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol (patrz punkt 4.8.), bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.  Reakcje nadwrażliwości, astma Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie.  Leczenie długotrwałe Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby, oraz morfologii krwi).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu ani innych leków z grupy NLPZ.  Produkt ARTHROTEC może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki.  Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu ARTHROTEC. Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę. W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub które są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem. Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC może powodować zaburzenia widzenia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność działania diuretyków, ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Dlatego w takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu w osoczu. Ze względu na działanie na prostaglandyny nerkowe, inhibitory cyklooksygenazy, takie jak diklofenak, mogą zwiększać działania nefrotoksyczne cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego podawania leków z grupy NLPZ z takrolimusem może wystąpić zwiększone działanie nefrotoksyczne. Produkt ARTHROTEC może powodować zwiększenie stężenia litu i digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie z produktem ARTHROTEC należy obserwować w kierunku możliwego wystąpienia toksycznego działania digoksyny. Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby diklofenak nasilał działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz doustnych leków zmniejszających krzepliwość. Diklofenak nie zmienia metabolizmu glukozy u zdrowych osób, a oddziaływanie doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi nie ulegało zmianie w wyniku jednoczesnego podawania diklofenaku. Jednak ze względu na doniesienia o takich interakcjach z innymi lekami z grupy NLPZ, zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Ze względu na zmniejszoną agregację płytek krwi zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu ARTHROTEC jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, leków hamujących agregację płytek, takich kwas acetylosalicylowy, oraz inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tym samym zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylowy: Diklofenak zostaje wyparty ze swojego miejsca wiązania przez aspirynę, co prowadzi do mniejszego stężenia w osoczu, mniejszego maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejszenia wartości AUC. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano przypadki hipo- i hiperglikemii. Należy ostrożnie stosować leki z grupy NLPZ jednocześnie z metotreksatem ze względu na możliwość zwiększonego działania toksycznego metotreksatu, związanego z jego zwiększonym stężeniem w osoczu.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ lub z kortykosteroidami może zwiększać częstość występowania owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego, i innych działań niepożądanych. Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leków moczopędnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) oraz antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek), jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub leków z grupy AIIA z inhibitorem cyklooksygenazy może prowadzić do zaburzenia czynności nerek, w tym do powstania ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia powyższych interakcji u pacjentów stosujących preparat złożony zawierający diklofenak i mizoprostol jednocześnie z inhibitorem ACE lub lekiem z grupy AIIA. Produkty neutralizujące kwas solny mogą opóźniać wchłanianie diklofenaku.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkty neutralizujące kwas solny w soku żołądkowym zawierające magnez, mogą nasilać biegunkę wywołaną przez mizoprostol. Dane z badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać częstość drgawek związanych z podawaniem antybiotyków chinolonowych. U pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ i antybiotyki chinolonowe może występować zwiększone ryzyko drgawek. Leki z grupy NLPZ nie powinny być stosowane w ciągu 8 do 12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą zmniejszać jego działanie. Worykonazol: Worykonazol zwiększa C max oraz AUC diklofenaku (przy zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg) odpowiednio o 114% i 78%. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt ARTHROTEC jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących ciążę, ponieważ mizoprostol wywołuje skurcze macicy i może powodować poronienie, przedwczesny poród oraz obumarcie płodu. Stosowanie mizoprostolu było związane z występowaniem wad wrodzonych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Diklofenak może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia produktem ARTHROTEC, jeżeli nie została wykluczona ciąża. Pacjentkom należy udzielić porady lekarskiej dotyczącej konieczności stosowania odpowiednich metod antykoncepcyjnych podczas leczenia. W przypadku podejrzenia ciąży zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego ARTHROTEC. Karmienie piersią W organizmie kobiety karmiącej mizoprostol ulega szybkiemu przekształceniu do kwasu mizoprostolowego - związku biologicznie czynnego i przenika do mleka matki. Nie należy stosować produktu ARTHROTEC u kobiet karmiących piersią, ponieważ kwas mizoprostolowy może wywołać u niemowląt karmionych piersią działania niepożądane, takie jak biegunka.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub inne zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania leków z grupy NLPZ nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. 4.8 Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych produktu ARTHROTEC zaobserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, z udziałem ponad 2 000 pacjentów, zostały wymienione poniżej: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wymioty, zapalenie żołądka, odbijanie się ze zwracaniem treści pokarmowej, zaparcia, zapalenie dwunastnicy, zapalenie przełyku Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka (rumień wielopostaciowy), świąd Niezbyt często: plamica, pokrzywka Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne: Często: bezsenność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (z lub bez żółtaczki) Badania diagnostyczne: Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i fosfatazy alkalicznej, zmniejszenie hematokrytu Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia U kobiet otrzymujących diklofenak/mizoprostol w czasie badań klinicznych zgłoszono poniższe, dodatkowe działania niepożądane dotyczące zaburzeń ginekologicznych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często: zapalenie pochwy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: ból piersi, bolesne miesiączkowanie, krwotok miesiączkowy, krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia miesiączkowania, krwawienia z dróg rodnych (w tym u kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym) Nieznana: skurcze macicy, krwotok z macicy *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych profil działań niepożądanych mizoprostolu/diklofenaku był zbliżony do profilu u młodszych pacjentów. Jedyną kliniczną różnicą było, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi wykazywali mniejszą tolerancję w stosunku do działań niepożądanych, dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem diklofenaku/mizoprostolu podawanego trzy razy na dobę.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały uporządkowane według względnej częstości występowania w ramach danego układu narządowego: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wymioty, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zaparcia, zapalenie błony śluzowej żołądka Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Nieznana: owrzodzenie przewodu pokarmowego, zmniejszenie stężenia hemoglobiny w związku z krwawieniem z przewodu pokarmowego, zmiany w przełyku, perforacje lub krwawienia z przewodu pokarmowego (niekiedy zakończone zgonem), w szczególności dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4), smoliste stolce, wymioty krwawe, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jadłowstręt, suchość w jamie ustnej, zapalenie języka, zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby Nieznana: niewydolność wątroby, żółtaczka, zwiększona aktywność AlAT oraz zwiększone stężenie bilirubiny, piorunujące zapalenie wątroby, które może nie być poprzedzone objawami zwiastującymi Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: reakcje skórne (w tym wysypka) Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: reakcje skórne (w tym wysypka pęcherzowa z powstawaniem pęcherzyków) Nieznana: reakcje nadwrażliwości na światło, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (ostra toksyczna martwica naskórka), nadwrażliwość, w tym plamica, wypadanie włosów, erytrodermia, zapalenie skóry złuszczające, rumień wielopostaciowy, reakcje śluzówkowo-skórne Zaburzenia immunologiczne: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), Nieznana: układowe reakcje rzekomoanafilaktyczne: obrzęk twarzy i języka, niedociśnienie tętnicze i wstrząs; nadwrażliwość, w tym astma alergiczna, zapalenie naczyń oraz zapalenie płuc Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często: udar Nieznana: senność, parestezje, zaburzenia pamięci, dezorientacja, zaburzenia widzenia, dzwonienie w uszach, drażliwość, drgawki, depresja, niepokój, drżenie, reakcje psychotyczne, zaburzenia smaku oraz zmęczenie aseptyczne zapalenie opon mózgowych (charakteryzujące się objawami, takimi jak: sztywny kark, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub zaburzenie świadomości).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi (np. toczeń rumieniowaty, zaburzenia tkanki łącznej) wydają się być bardziej podatni. Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko: koszmary senne Nieznana: zmiany nastroju Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia Nieznana: leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nieznana: martwica brodawek nerkowych, śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, białkomocz, krwiomocz, ostra niewydolność nerek oraz niewydolność nerek Zaburzenia serca: Niezbyt często: zawał serca Nieznana: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej oraz niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: duszność Zaburzenia oka: Niezbyt często: niewyraźne widzenie Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Nieznana: nieprawidłowe skurcze macicy, pęknięcie lub perforacja macicy, łożysko zatrzymane, zator płynem owodniowym, poronienie niepełne, poród przedwczesny, obumarcie płodu Zaburzenia układ rozrodczego i piersi: Nieznana: krwotok z macicy Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Niezbyt często: wady wrodzone Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: dreszcze, gorączka Inne: Nieznana: obrzęk, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub zaburzoną czynnością nerek Podczas stosowania leków z grupy NLPZ w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano nasilenie stanu zapalnego związanego z infekcją.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Biorąc pod uwagę brak dokładnego i (lub) odpowiedniego nazewnictwa oraz danych liczbowych, system zgłaszania działań niepożądanych służący do monitorowania bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu uniemożliwia właściwe określenie częstości występowania działań niepożądanych. *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. W odniesieniu do względnej częstości zgłaszania działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu najczęściej zgłaszano działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (około 45% wszystkich zgłoszonych przypadków w bazie danych podmiotu odpowiedzialnego dotyczącej bezpieczeństwa stosowania), drugie w kolejności częstości zgłaszania były reakcje skórne oraz nadwrażliwości, co jest zgodne z profilem działań niepożądanych leków z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem ciężkich epizodów zakrzepicy tętniczej (np. zawału serca lub udaru) (patrz punkt 4.4). 4.9 Przedawkowanie Nie ustalono dawki toksycznej produktu ARTHROTEC. Brak danych dotyczących przedawkowania. W przypadku przedawkowania może nastąpić nasilenie działania farmakologicznego. Leczenie ostrego zatrucia lekami z grupy NLPZ polega na zastosowaniu leczenia podtrzymującego i objawowego. Zaleca się podjęcie działań mających na celu zmniejszenie wchłaniania niedawno przyjętego produktu poprzez wywoływanie wymiotów, płukanie żołądka lub podanie węgla aktywowanego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane);  u pacjentów, u których kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ wywołują napady astmy, pokrzywkę lub ostry nieżyt nosa;  leczenie bólu okołooperacyjnego w przypadku zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;  ciężka niewydolność nerek lub wątroby;  ciężka niewydolność serca. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC i innych leków z grupy NLPZ, w tym inhibitorów COX-2.  Stosowanie u kobiet w wieku przedmenopauzalnym (patrz także punkt 4.3) Produkt ARTHROTEC nie powinien być stosowany u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, chyba że pacjentki stosują skuteczne metody zapobiegania ciąży oraz zostały poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu w czasie ciąży (patrz punkt 4.6). Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Stosować u kobiet w wieku przedmenopauzalnym pod warunkiem stosowania skutecznych metod zapobiegania ciąży”.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Środki ostrożności Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz informacje poniżej).  Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy. Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym oraz klinicznie jawną chorobą nerek.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ.  Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (>3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i (lub) AspAT (SGOT) u 1,6% lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak/mizoprostol lub diklofenak/placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymywali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby. U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC należy okresowo kontrolować czynność wątroby.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów. Przyjmowanie produktu w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na przewód pokarmowy i układ krążenia poniżej).  Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną lub umiarkowaną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniowo-mózgową powinni otrzymywać diklofenak po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Podobnie należy postąpić przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu długotrwałego leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w wysokich dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zdarzeń zakrzepowych dotyczących tętnic (np. zawału serca lub udaru). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń, nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.3).  Zaburzenia układu pokarmowego Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem. W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowo- naczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego. Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki (patrz punkt 4.3). Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takich jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5). Produkt ARTHROTEC, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia. Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości, oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie. Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5).  Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej produkt ARTHROTEC może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych.  Wpływ na skórę, reakcje skórne Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol (patrz punkt 4.8.), bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.  Reakcje nadwrażliwości, astma Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie.  Leczenie długotrwałe Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby, oraz morfologii krwi). Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu ani innych leków z grupy NLPZ.  Produkt ARTHROTEC może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

 Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu ARTHROTEC. Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę. W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub które są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem. Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC może powodować zaburzenia widzenia. Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność działania diuretyków, ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Dlatego w takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu w osoczu. Ze względu na działanie na prostaglandyny nerkowe, inhibitory cyklooksygenazy, takie jak diklofenak, mogą zwiększać działania nefrotoksyczne cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego podawania leków z grupy NLPZ z takrolimusem może wystąpić zwiększone działanie nefrotoksyczne. Produkt ARTHROTEC może powodować zwiększenie stężenia litu i digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu. Pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie z produktem ARTHROTEC należy obserwować w kierunku możliwego wystąpienia toksycznego działania digoksyny. Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby diklofenak nasilał działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz doustnych leków zmniejszających krzepliwość.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Diklofenak nie zmienia metabolizmu glukozy u zdrowych osób, a oddziaływanie doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi nie ulegało zmianie w wyniku jednoczesnego podawania diklofenaku. Jednak ze względu na doniesienia o takich interakcjach z innymi lekami z grupy NLPZ, zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Ze względu na zmniejszoną agregację płytek krwi zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu ARTHROTEC jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi. Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, leków hamujących agregację płytek, takich kwas acetylosalicylowy, oraz inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tym samym zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Kwas acetylosalicylowy: Diklofenak zostaje wyparty ze swojego miejsca wiązania przez aspirynę, co prowadzi do mniejszego stężenia w osoczu, mniejszego maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejszenia wartości AUC. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano przypadki hipo- i hiperglikemii. Należy ostrożnie stosować leki z grupy NLPZ jednocześnie z metotreksatem ze względu na możliwość zwiększonego działania toksycznego metotreksatu, związanego z jego zwiększonym stężeniem w osoczu. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ lub z kortykosteroidami może zwiększać częstość występowania owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego, i innych działań niepożądanych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leków moczopędnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) oraz antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek), jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub leków z grupy AIIA z inhibitorem cyklooksygenazy może prowadzić do zaburzenia czynności nerek, w tym do powstania ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia powyższych interakcji u pacjentów stosujących preparat złożony zawierający diklofenak i mizoprostol jednocześnie z inhibitorem ACE lub lekiem z grupy AIIA. Produkty neutralizujące kwas solny mogą opóźniać wchłanianie diklofenaku. Produkty neutralizujące kwas solny w soku żołądkowym zawierające magnez, mogą nasilać biegunkę wywołaną przez mizoprostol.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać częstość drgawek związanych z podawaniem antybiotyków chinolonowych. U pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ i antybiotyki chinolonowe może występować zwiększone ryzyko drgawek. Leki z grupy NLPZ nie powinny być stosowane w ciągu 8 do 12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą zmniejszać jego działanie. Worykonazol: Worykonazol zwiększa C max oraz AUC diklofenaku (przy zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg) odpowiednio o 114% i 78%. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt ARTHROTEC jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących ciążę, ponieważ mizoprostol wywołuje skurcze macicy i może powodować poronienie, przedwczesny poród oraz obumarcie płodu. Stosowanie mizoprostolu było związane z występowaniem wad wrodzonych. Diklofenak może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia produktem ARTHROTEC, jeżeli nie została wykluczona ciąża. Pacjentkom należy udzielić porady lekarskiej dotyczącej konieczności stosowania odpowiednich metod antykoncepcyjnych podczas leczenia. W przypadku podejrzenia ciąży zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego ARTHROTEC. Karmienie piersią W organizmie kobiety karmiącej mizoprostol ulega szybkiemu przekształceniu do kwasu mizoprostolowego - związku biologicznie czynnego i przenika do mleka matki. Nie należy stosować produktu ARTHROTEC u kobiet karmiących piersią, ponieważ kwas mizoprostolowy może wywołać u niemowląt karmionych piersią działania niepożądane, takie jak biegunka. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub inne zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania leków z grupy NLPZ nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych produktu ARTHROTEC zaobserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, z udziałem ponad 2 000 pacjentów, zostały wymienione poniżej: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wymioty, zapalenie żołądka, odbijanie się ze zwracaniem treści pokarmowej, zaparcia, zapalenie dwunastnicy, zapalenie przełyku Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka (rumień wielopostaciowy), świąd Niezbyt często: plamica, pokrzywka Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne: Często: bezsenność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (z lub bez żółtaczki) Badania diagnostyczne: Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i fosfatazy alkalicznej, zmniejszenie hematokrytu Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia U kobiet otrzymujących diklofenak/mizoprostol w czasie badań klinicznych zgłoszono poniższe, dodatkowe działania niepożądane dotyczące zaburzeń ginekologicznych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często: zapalenie pochwy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: ból piersi, bolesne miesiączkowanie, krwotok miesiączkowy, krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia miesiączkowania, krwawienia z dróg rodnych (w tym u kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym) Nieznana: skurcze macicy, krwotok z macicy *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych profil działań niepożądanych mizoprostolu/diklofenaku był zbliżony do profilu u młodszych pacjentów. Jedyną kliniczną różnicą było, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi wykazywali mniejszą tolerancję w stosunku do działań niepożądanych, dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem diklofenaku/mizoprostolu podawanego trzy razy na dobę.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały uporządkowane według względnej częstości występowania w ramach danego układu narządowego: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wymioty, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zaparcia, zapalenie błony śluzowej żołądka Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Nieznana: owrzodzenie przewodu pokarmowego, zmniejszenie stężenia hemoglobiny w związku z krwawieniem z przewodu pokarmowego, zmiany w przełyku, perforacje lub krwawienia z przewodu pokarmowego (niekiedy zakończone zgonem), w szczególności dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4), smoliste stolce, wymioty krwawe, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jadłowstręt, suchość w jamie ustnej, zapalenie języka, zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby Nieznana: niewydolność wątroby, żółtaczka, zwiększona aktywność AlAT oraz zwiększone stężenie bilirubiny, piorunujące zapalenie wątroby, które może nie być poprzedzone objawami zwiastującymi Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: reakcje skórne (w tym wysypka) Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: reakcje skórne (w tym wysypka pęcherzowa z powstawaniem pęcherzyków) Nieznana: reakcje nadwrażliwości na światło, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (ostra toksyczna martwica naskórka), nadwrażliwość, w tym plamica, wypadanie włosów, erytrodermia, zapalenie skóry złuszczające, rumień wielopostaciowy, reakcje śluzówkowo-skórne Zaburzenia immunologiczne: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), Nieznana: układowe reakcje rzekomoanafilaktyczne: obrzęk twarzy i języka, niedociśnienie tętnicze i wstrząs; nadwrażliwość, w tym astma alergiczna, zapalenie naczyń oraz zapalenie płuc Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często: udar Nieznana: senność, parestezje, zaburzenia pamięci, dezorientacja, zaburzenia widzenia, dzwonienie w uszach, drażliwość, drgawki, depresja, niepokój, drżenie, reakcje psychotyczne, zaburzenia smaku oraz zmęczenie aseptyczne zapalenie opon mózgowych (charakteryzujące się objawami, takimi jak: sztywny kark, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub zaburzenie świadomości).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi (np. toczeń rumieniowaty, zaburzenia tkanki łącznej) wydają się być bardziej podatni. Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko: koszmary senne Nieznana: zmiany nastroju Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia Nieznana: leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nieznana: martwica brodawek nerkowych, śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, białkomocz, krwiomocz, ostra niewydolność nerek oraz niewydolność nerek Zaburzenia serca: Niezbyt często: zawał serca Nieznana: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej oraz niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: duszność Zaburzenia oka: Niezbyt często: niewyraźne widzenie Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Nieznana: nieprawidłowe skurcze macicy, pęknięcie lub perforacja macicy, łożysko zatrzymane, zator płynem owodniowym, poronienie niepełne, poród przedwczesny, obumarcie płodu Zaburzenia układ rozrodczego i piersi: Nieznana: krwotok z macicy Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Niezbyt często: wady wrodzone Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: dreszcze, gorączka Inne: Nieznana: obrzęk, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub zaburzoną czynnością nerek Podczas stosowania leków z grupy NLPZ w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano nasilenie stanu zapalnego związanego z infekcją.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Biorąc pod uwagę brak dokładnego i (lub) odpowiedniego nazewnictwa oraz danych liczbowych, system zgłaszania działań niepożądanych służący do monitorowania bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu uniemożliwia właściwe określenie częstości występowania działań niepożądanych. *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. W odniesieniu do względnej częstości zgłaszania działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu najczęściej zgłaszano działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (około 45% wszystkich zgłoszonych przypadków w bazie danych podmiotu odpowiedzialnego dotyczącej bezpieczeństwa stosowania), drugie w kolejności częstości zgłaszania były reakcje skórne oraz nadwrażliwości, co jest zgodne z profilem działań niepożądanych leków z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem ciężkich epizodów zakrzepicy tętniczej (np. zawału serca lub udaru) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ustalono dawki toksycznej produktu ARTHROTEC. Brak danych dotyczących przedawkowania. W przypadku przedawkowania może nastąpić nasilenie działania farmakologicznego. Leczenie ostrego zatrucia lekami z grupy NLPZ polega na zastosowaniu leczenia podtrzymującego i objawowego. Zaleca się podjęcie działań mających na celu zmniejszenie wchłaniania niedawno przyjętego produktu poprzez wywoływanie wymiotów, płukanie żołądka lub podanie węgla aktywowanego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, pochodne kwasu octowego w połączeniu z innymi lekami, diklofenak w połączeniach. Kod ATC: M01AB55 Produkt ARTHROTEC jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, skutecznym w leczeniu objawów podmiotowych i przedmiotowych stanów zapalnych stawów. Powyższe działanie jest związane z obecnością diklofenaku, który ma właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe. Produkt ARTHROTEC zawiera również składnik działający ochronnie na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy – mizoprostol, który jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E 1 , wzmacniającym szereg czynników działających ochronnie na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil farmakokinetyczny diklofenaku i mizoprostolu wchodzących w skład produktu ARTHROTEC jest zbliżony do profilu oddzielnie podawanych tabletek zawierających diklofenak i mizoprostol. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy substancjami czynnymi produktu. Po podaniu doustnym na czczo diklofenak sodowy jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Ze względu na metabolizm pierwszego przejścia 50% wchłoniętej dawki jest dostępne układowo. Maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje w ciągu 2 godzin (zakres 1 do 4 godzin), zaś pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) jest proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 mg do 150 mg. Pokarm nie wpływa w sposób istotny na stopień wchłaniania diklofenaku sodowego. Okres półtrwania wynosi około dwie godziny. Klirens oraz objętość dystrybucji wynoszą odpowiednio około 350 ml/min i 550 ml/kg mc (masy ciała).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponad 99% diklofenaku sodowego w sposób odwracalny wiąże się z albuminami w osoczu, niezależnie od wieku pacjenta. Diklofenak sodowy jest eliminowany w drodze metabolizmu, a następnie wydalany z moczem i kałem jako koniugaty metabolitów z kwasem glukuronowym i siarkowym. Około 65% dawki jest wydalane z moczem, zaś 35% z żółcią. Mniej niż 1% substancji macierzystej jest wydalane w postaci niezmienionej. Mizoprostol jest wchłaniany szybko i w dużym stopniu, i podlega szybkiemu metabolizmowi do czynnej postaci – kwasu mizoprostolu, którego półokres eliminacji t ½ wynosi około 30 minut. W badaniach po podaniu wielokrotnym nie wykazano kumulacji kwasu mizoprostolu, zaś stan stacjonarny w osoczu osiągano w ciągu 2 dni. Stopień wiązania kwasu mizoprostolu z białkami osocza wynosi poniżej 90%. Około 70% podanej dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci biologicznie nieczynnych metabolitów.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono badania po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym porównujące właściwości farmakokinetyczne produktu ARTHROTEC i diklofenaku, oraz mizoprostolu podawanych oddzielnie. Biorównoważność obu sposobów podawania diklofenaku wykazano dla AUC i szybkości wchłaniania (C max /AUC). W stanie stacjonarnym i na czczo wykazano biorównoważność pod względem AUC. Jedzenie zmniejszało szybkość i stopień wchłaniania diklofenaku podawanego zarówno w produkcie ARTHROTEC, jak i diklofenaku podawanego oddzielnie. Pomimo niemal identycznych wartości AUC u pacjentów po posiłku, w stanie stacjonarnym, nie ustalono statystycznej biorównoważności. Jest to jednak związane z szerokim zakresem współczynnika wariancji w tych badaniach, ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą pod względem długości czasu wchłaniania oraz intensywny metabolizm pierwszego przejścia, który występuje w przypadku diklofenaku.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W odniesieniu do podawania mizoprostolu wykazano biorównoważność po jednokrotnym podaniu produktu ARTHROTEC lub tylko mizoprostolu. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego pokarm zmniejsza C max mizoprostolu po podaniu produktu ARTHROTEC oraz w niewielkim stopniu opóźnia wchłanianie, nie zmieniając jednak AUC.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach, podczas jednoczesnego podawania diklofenaku i mizoprostolu, mizoprostol nie nasilał toksycznego działania diklofenaku. Wykazano, że jednoczesne podawanie obu leków nie jest teratogenne ani mutagenne. Substancje czynne produktu ARTHROTEC podawane oddzielnie nie wykazują żadnego potencjału działań karcynogennych. Mizoprostol w dawce wielokrotnie przekraczającej zalecaną dawkę terapeutyczną u zwierząt powodował przerost błony śluzowej żołądka. Powyższa charakterystyczna reakcja na prostaglandyny typu E ustępuje po odstawieniu składnika produktu.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Powidon Magnezu stearynian Otoczka: Kopolimer kwasu metakrylowego typu C Wodorotlenek sodu (do ustalenia pH) Talk Trietylowy cytrynian Otoczka zewnętrzna: Hypromeloza Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna Olej rycynowy uwodorniony Celuloza mikrokrystaliczna Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w suchym miejscu w temperaturze poniżej 25  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/ (OPA/Al/PVC) umieszczone w tekturowym kartoniku. Opakowanie zawiera: 10 tabletek (1 blister), 20 tabletek (2 blistry po 10 tabletek), 30 tabletek (3 blistry po 10 tabletek) lub 60 tabletek (6 blistrów po 10 tabletek). 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ARTHROTEC Forte, 75 mg + 0,2 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka składa się z rdzenia odpornego na działanie soku żołądkowego, zawierającego 75 mg diklofenaku sodowego, otoczonego zewnętrzną osłonką zawierającą 0,2 mg mizoprostolu. Tabletki ARTHROTEC Forte zawierają również laktozę jednowodną (19,5 mg). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe, okrągłe, dwustronnie wypukłe tabletki, oznaczone „A” i „75” na jednej stronie oraz „Searle 1421” na drugiej stronie.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt ARTHROTEC Forte jest wskazany do stosowania u pacjentów, wymagających jednoczesnego stosowania niesteroidowego leku przeciwzapalnego (diklofenak) z mizoprostolem. Diklofenak wchodzący w skład produktu ARTHROTEC Forte jest wskazany w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów oraz reumatoidalnego zapalenia stawów. Mizoprostol jest wskazany w leczeniu pacjentów, u których istnieje konieczność profilaktyki owrzodzenia żołądka i (lub) dwunastnicy wywołanego przez leki z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Działania niepożądane można zmniejszyć poprzez podawanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.4). Dorośli Jedna tabletka przyjmowana podczas posiłku jeden do dwóch razy na dobę. Tabletki należy połykać w całości, nie rozgryzać. Pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, pacjenci z niewydolnością serca Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ani u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie stwierdzono znaczących klinicznie zmian właściwości farmakokinetycznych produktu w tych grupach pacjentów. Jednak pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, oraz pacjenci z niewydolnością serca powinni być dokładnie monitorowani (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu ARTHROTEC Forte u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie zostały zbadane.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt ARTHROTEC Forte jest przeciwwskazany w następujących przypadkach: - stwierdzona nadwrażliwość na diklofenak, kwas acetylosalicylowy, leki z grupy NLPZ, mizoprostol, inne prostaglandyny lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1; - czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, perforacja lub krwawienie; - inne czynne krwawienia, np. krwawienia o charakterze naczyniowo-mózgowym; - u kobiet w czasie ciąży lub u kobiet planujących ciążę (patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i punkt 4.8 Działania niepożądane); - u pacjentów, u których kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ wywołują napady astmy, pokrzywkę lub ostry nieżyt nosa; - leczenie bólu okołooperacyjnego w przypadku zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych; - ciężka niewydolność nerek lub wątroby; - ciężka niewydolność serca.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC Forte i innych leków z grupy NLPZ, w tym inhibitorów COX-2. Stosowanie u kobiet w wieku przedmenopauzalnym (patrz także punkt 4.3) Produkt ARTHROTEC Forte nie powinien być stosowany u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, chyba że pacjentki stosują skuteczne metody zapobiegania ciąży oraz zostały poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu w czasie ciąży (patrz punkt 4.6). Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Stosować u kobiet w wieku przedmenopauzalnym pod warunkiem stosowania skutecznych metod zapobiegania ciąży”. Środki ostrożności Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz informacje poniżej).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC Forte powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy. Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym oraz klinicznie jawną chorobą nerek. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (>3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i lub AspAT (SGOT) u 1,6 % lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak/mizoprostol lub diklofenak/placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby. U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC Forte należy okresowo kontrolować czynność wątroby. Podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów. Przyjmowanie produktu w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na przewód pokarmowy i układ krążenia poniżej). Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną, lub umiarkowaną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniowo-mózgową powinni otrzymywać diklofenak po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Podobnie należy postąpić przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu długotrwałego leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w wysokich dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zdarzeń zakrzepowych dotyczących tętnic (np. zawału serca lub udaru). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń, nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.3). Zaburzenia układu pokarmowego Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem. W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowo- naczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego. Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki (patrz punkt 4.3). Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takich jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5). Produkt ARTHROTEC Forte, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia. Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie. Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5). Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej, produkt może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych. Wpływ na skórę, reakcje skórne Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol (patrz punkt 4.8), bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC Forte w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Reakcje nadwrażliwości, astma Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie. Leczenie długotrwałe Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC Forte należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz morfologii krwi). Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC Forte może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu, ani innych leków z grupy NLPZ. Produkt ARTHROTEC Forte może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu ARTHROTEC Forte. Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę. W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub które są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem. Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC Forte może powodować zaburzenia widzenia. Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność działania diuretyków, ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w osoczu. Dlatego w takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu w surowicy. Ze względu na działanie na prostaglandyny nerkowe, inhibitory cyklooksygenazy, takie jak diklofenak, mogą zwiększać działania nefrotoksyczne cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego podawania leków z grupy NLPZ z takrolimusem może wystąpić zwiększone działanie nefrotoksyczne. Produkt ARTHROTEC Forte może powodować zwiększenie stężenia litu i digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu. Pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie z produktem ARTHROTEC Forte należy obserwować w kierunku możliwego wystąpienia toksycznego działania digoksyny.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby diklofenak nasilał działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz doustnych leków zmniejszających krzepliwość. Diklofenak nie zmienia metabolizmu glukozy u zdrowych osób, a oddziaływanie doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi nie ulegało zmianie w wyniku jednoczesnego podawania diklofenaku. Jednak ze względu na doniesienia o takich interakcjach z innymi lekami z grupy NLPZ, zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Ze względu na zmniejszoną agregację płytek krwi zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi. Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, leków hamujących agregację płytek, takich jak kwas acetylosalicylowy oraz inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tym samym zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

Kwas acetylosalicylowy: Diklofenak zostaje wyparty ze swojego miejsca wiązania przez kwas acetylosalicylowy, co prowadzi do zmniejszenia stężenia w osoczu, mniejszego maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejszenia wartości AUC. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC Forte w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano przypadki hipo- i hiperglikemii. Należy ostrożnie stosować leki z grupy NLPZ jednocześnie z metotreksatem ze względu na możliwość zwiększonego działania toksycznego metotreksatu, związanego z jego zwiększonym stężeniem w osoczu. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ lub z kortykosteroidami może zwiększać częstość występowania owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego i innych działań niepożądanych.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leków moczopędnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) oraz antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek), jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub leków z grupy AIIA z inhibitorem cyklooksygenazy może prowadzić do zaburzenia czynności nerek, w tym do powstania ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia powyższych interakcji u pacjentów stosujących produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol jednocześnie z inhibitorem ACE lub lekiem z grupy AIIA. Produkty neutralizujące kwas solny mogą opóźniać wchłanianie diklofenaku. Produkty neutralizujące kwas solny w soku żołądkowym, zawierające magnez mogą nasilać biegunkę wywołaną przez mizoprostol.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać częstość drgawek związanych z podawaniem antybiotyków chinolonowych. U pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ i antybiotyki chinolonowe może występować zwiększone ryzyko drgawek. Leki z grupy NLPZ nie powinny być stosowane w ciągu 8 do 12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą zmniejszać jego działanie. Worykonazol: Worykonazol zwiększa C max oraz AUC diklofenaku (przy zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg) odpowiednio o 114 % i 78 %. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt ARTHROTEC Forte jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących ciążę, ponieważ mizoprostol wywołuje skurcze macicy i może powodować poronienie, przedwczesny poród oraz obumarcie płodu. Stosowanie mizoprostolu było związane z występowaniem wad wrodzonych. Diklofenak może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia produktem ARTHROTEC Forte, jeżeli nie została wykluczona ciąża. Pacjentkom należy udzielić porady lekarskiej dotyczącej konieczności stosowania odpowiednich metod antykoncepcyjnych podczas leczenia. W przypadku podejrzenia ciąży zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego ARTHROTEC Forte. Karmienie piersią W organizmie kobiety karmiącej mizoprostol ulega szybkiemu przekształceniu do kwasu mizoprostolowego – związku biologicznie czynnego i przenika do mleka matki. Nie należy stosować produktu ARTHROTEC Forte u kobiet karmiących piersią, ponieważ kwas mizoprostolowy może wywołać u niemowląt karmionych piersią działania niepożądane, takie jak biegunka. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub inne zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania leków z grupy NLPZ nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

4.8 Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych produktu ARTHROTEC Forte zaobserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, z udziałem ponad 2 000 pacjentów, zostały wymienione poniżej. Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wymioty, zapalenie żołądka, odbijanie się ze zwracaniem treści pokarmowej, zaparcia, zapalenie dwunastnicy, zapalenie przełyku Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka (rumień wielopostaciowy), świąd Niezbyt często: plamica, pokrzywka Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne: Często: bezsenność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (z lub bez żółtaczki) Badania diagnostyczne: Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i fosfatazy alkalicznej, zmniejszenie hematokrytu Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia U kobiet otrzymujących diklofenak/mizoprostol w czasie badań klinicznych zgłoszono poniższe, dodatkowe działania niepożądane dotyczące zaburzeń ginekologicznych.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często: zapalenie pochwy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: ból piersi, bolesne miesiączkowanie, krwotok miesiączkowy, krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia miesiączkowania, krwawienia z dróg rodnych (w tym u kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym) Nieznana: skurcze macicy, krwotok z macicy *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC Forte podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych profil działań niepożądanych mizoprostolu/diklofenaku był zbliżony do profilu u młodszych pacjentów. Jedyną kliniczną różnicą było, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi wykazywali mniejszą tolerancję w stosunku do działań niepożądanych, dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem diklofenaku/mizoprostolu podawanego trzy razy na dobę.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały uporządkowane według względnej częstości występowania w ramach danego układu narządowego: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka, nudności, niestrawność Często: wymioty, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zaparcia, zapalenie błony śluzowej żołądka Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Częstość nieznana: owrzodzenie przewodu pokarmowego, zmniejszenie stężenia hemoglobiny w związku z krwawieniem z przewodu pokarmowego, zmiany w przełyku, perforacje lub krwawienia z przewodu pokarmowego (niekiedy zakończone zgonem), w szczególności dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4), smoliste stolce, wymioty krwawe, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jadłowstręt, suchość w jamie ustnej, zapalenie języka, zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby Nieznana: niewydolność wątroby, żółtaczka, zwiększona aktywność AlAT oraz zwiększone stężenie bilirubiny, piorunujące zapalenie wątroby, które może nie być poprzedzone objawami zwiastującymi.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: reakcje skórne (w tym wysypka) Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: reakcje skórne (w tym wysypka pęcherzowa z powstawaniem pęcherzyków) Nieznana: reakcje nadwrażliwości na światło, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (ostra toksyczna martwica naskórka), nadwrażliwość, w tym plamica, wypadanie włosów, erytrodermia, zapalenie skóry złuszczające, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, reakcje śluzówkowo-skórne Zaburzenia immunologiczne: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) Nieznana: układowe reakcje rzekomoanafilaktyczne: obrzęk twarzy i języka, niedociśnienie tętnicze i wstrząs, nadwrażliwość, w tym astma alergiczna, zapalenie naczyń oraz zapalenie płuc Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często: udar Nieznana: senność, parestezje, zaburzenia pamięci, dezorientacja, zaburzenia widzenia, dzwonienie w uszach, drażliwość, drgawki, depresja, niepokój, drżenie, reakcje psychotyczne, zaburzenia smaku oraz zmęczenie, aseptyczne zapalenie opon mózgowych (charakteryzujące się objawami, takimi jak: sztywny kark, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub zaburzenie świadomości).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi (np. toczeń rumieniowaty, zaburzenia tkanki łącznej) wydają się być bardziej podatni na wymienione działania niepożądane. Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko: koszmary senne Nieznana: zmiany nastroju Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia Nieznana: leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nieznana: choroby nerek, w tym martwica brodawek nerkowych, śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, białkomocz, krwiomocz, ostra niewydolność nerek oraz niewydolność nerek Zaburzenia serca: Niezbyt często: zawał serca Nieznana: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej oraz niewydolność serca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: duszność. Zaburzenia oka: Niezbyt często: niewyraźne widzenie.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Nieznana: nieprawidłowe skurcze macicy, pęknięcie lub perforacja macicy, łożysko zatrzymane, zator płynem owodniowym, poronienie niepełne, poród przedwczesny, obumarcie płodu Zaburzenia układ rozrodczego i piersi: Nieznana: krwotok z dróg rodnych Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Niezbyt często: wady wrodzone. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: dreszcze, gorączka. Inne: Nieznana: obrzęk, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub zaburzoną czynnością nerek. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano nasilenie stanu zapalnego związanego z infekcją. Biorąc pod uwagę brak dokładnego i (lub) odpowiedniego nazewnictwa oraz danych liczbowych, system zgłaszania działań niepożądanych służący do monitorowania bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu uniemożliwia właściwe określenie częstości występowania działań niepożądanych.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

*Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC Forte podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. W odniesieniu do względnej częstości zgłaszania działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu najczęściej zgłaszano działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (około 45% wszystkich zgłoszonych przypadków w bazie danych podmiotu odpowiedzialnego dotyczącej bezpieczeństwa stosowania), drugie w kolejności częstości zgłaszania były reakcje skórne oraz nadwrażliwości, co jest zgodne z profilem działań niepożądanych leków z grupy NLPZ. Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem ciężkich epizodów zakrzepicy tętniczej (np.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Interakcje

zawału mięśnia sercowego lub udaru) (patrz punkt 4.4). 4.9 Przedawkowanie Nie ustalono dawki toksycznej produktu ARTHROTEC Forte. Brak danych dotyczących przedawkowania. W przypadku przedawkowania może nastąpić nasilenie działania farmakologicznego. Leczenie ostrego zatrucia lekami z grupy NLPZ polega na zastosowaniu leczenia podtrzymującego i objawowego. Zaleca się podjęcie działań mających na celu zmniejszenie wchłaniania niedawno przyjętego produktu poprzez wywoływanie wymiotów, płukanie żołądka lub podanie węgla aktywowanego.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i punkt 4.8 Działania niepożądane); - u pacjentów, u których kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ wywołują napady astmy, pokrzywkę lub ostry nieżyt nosa; - leczenie bólu okołooperacyjnego w przypadku zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych; - ciężka niewydolność nerek lub wątroby; - ciężka niewydolność serca. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC Forte i innych leków z grupy NLPZ, w tym inhibitorów COX-2. Stosowanie u kobiet w wieku przedmenopauzalnym (patrz także punkt 4.3) Produkt ARTHROTEC Forte nie powinien być stosowany u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, chyba że pacjentki stosują skuteczne metody zapobiegania ciąży oraz zostały poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu w czasie ciąży (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Stosować u kobiet w wieku przedmenopauzalnym pod warunkiem stosowania skutecznych metod zapobiegania ciąży”. Środki ostrożności Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz informacje poniżej). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC Forte powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym oraz klinicznie jawną chorobą nerek. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ. Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (>3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i lub AspAT (SGOT) u 1,6 % lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak/mizoprostol lub diklofenak/placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC Forte należy okresowo kontrolować czynność wątroby. Podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów. Przyjmowanie produktu w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na przewód pokarmowy i układ krążenia poniżej).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną, lub umiarkowaną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniowo-mózgową powinni otrzymywać diklofenak po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Podobnie należy postąpić przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu długotrwałego leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w wysokich dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zdarzeń zakrzepowych dotyczących tętnic (np. zawału serca lub udaru). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń, nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.3). Zaburzenia układu pokarmowego Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie. Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowo- naczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki (patrz punkt 4.3). Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego). Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takich jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5). Produkt ARTHROTEC Forte, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie. Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5). Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej, produkt może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Wpływ na skórę, reakcje skórne Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol (patrz punkt 4.8), bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC Forte w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Reakcje nadwrażliwości, astma Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie. Leczenie długotrwałe Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC Forte należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz morfologii krwi).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC Forte może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu, ani innych leków z grupy NLPZ. Produkt ARTHROTEC Forte może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki. Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu ARTHROTEC Forte. Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę. W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub które są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem. Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC Forte może powodować zaburzenia widzenia.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność działania diuretyków, ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w osoczu. Dlatego w takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu w surowicy. Ze względu na działanie na prostaglandyny nerkowe, inhibitory cyklooksygenazy, takie jak diklofenak, mogą zwiększać działania nefrotoksyczne cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego podawania leków z grupy NLPZ z takrolimusem może wystąpić zwiększone działanie nefrotoksyczne. Produkt ARTHROTEC Forte może powodować zwiększenie stężenia litu i digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie z produktem ARTHROTEC Forte należy obserwować w kierunku możliwego wystąpienia toksycznego działania digoksyny. Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby diklofenak nasilał działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz doustnych leków zmniejszających krzepliwość. Diklofenak nie zmienia metabolizmu glukozy u zdrowych osób, a oddziaływanie doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi nie ulegało zmianie w wyniku jednoczesnego podawania diklofenaku. Jednak ze względu na doniesienia o takich interakcjach z innymi lekami z grupy NLPZ, zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Ze względu na zmniejszoną agregację płytek krwi zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, leków hamujących agregację płytek, takich jak kwas acetylosalicylowy oraz inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tym samym zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylowy: Diklofenak zostaje wyparty ze swojego miejsca wiązania przez kwas acetylosalicylowy, co prowadzi do zmniejszenia stężenia w osoczu, mniejszego maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejszenia wartości AUC. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC Forte w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano przypadki hipo- i hiperglikemii. Należy ostrożnie stosować leki z grupy NLPZ jednocześnie z metotreksatem ze względu na możliwość zwiększonego działania toksycznego metotreksatu, związanego z jego zwiększonym stężeniem w osoczu.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ lub z kortykosteroidami może zwiększać częstość występowania owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego i innych działań niepożądanych. Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leków moczopędnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) oraz antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek), jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub leków z grupy AIIA z inhibitorem cyklooksygenazy może prowadzić do zaburzenia czynności nerek, w tym do powstania ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia powyższych interakcji u pacjentów stosujących produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol jednocześnie z inhibitorem ACE lub lekiem z grupy AIIA. Produkty neutralizujące kwas solny mogą opóźniać wchłanianie diklofenaku.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkty neutralizujące kwas solny w soku żołądkowym, zawierające magnez mogą nasilać biegunkę wywołaną przez mizoprostol. Dane z badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać częstość drgawek związanych z podawaniem antybiotyków chinolonowych. U pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ i antybiotyki chinolonowe może występować zwiększone ryzyko drgawek. Leki z grupy NLPZ nie powinny być stosowane w ciągu 8 do 12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą zmniejszać jego działanie. Worykonazol: Worykonazol zwiększa C max oraz AUC diklofenaku (przy zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg) odpowiednio o 114 % i 78 %. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt ARTHROTEC Forte jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących ciążę, ponieważ mizoprostol wywołuje skurcze macicy i może powodować poronienie, przedwczesny poród oraz obumarcie płodu. Stosowanie mizoprostolu było związane z występowaniem wad wrodzonych.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Diklofenak może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia produktem ARTHROTEC Forte, jeżeli nie została wykluczona ciąża. Pacjentkom należy udzielić porady lekarskiej dotyczącej konieczności stosowania odpowiednich metod antykoncepcyjnych podczas leczenia. W przypadku podejrzenia ciąży zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego ARTHROTEC Forte. Karmienie piersią W organizmie kobiety karmiącej mizoprostol ulega szybkiemu przekształceniu do kwasu mizoprostolowego – związku biologicznie czynnego i przenika do mleka matki. Nie należy stosować produktu ARTHROTEC Forte u kobiet karmiących piersią, ponieważ kwas mizoprostolowy może wywołać u niemowląt karmionych piersią działania niepożądane, takie jak biegunka.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub inne zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania leków z grupy NLPZ nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. 4.8 Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych produktu ARTHROTEC Forte zaobserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, z udziałem ponad 2 000 pacjentów, zostały wymienione poniżej. Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wymioty, zapalenie żołądka, odbijanie się ze zwracaniem treści pokarmowej, zaparcia, zapalenie dwunastnicy, zapalenie przełyku Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka (rumień wielopostaciowy), świąd Niezbyt często: plamica, pokrzywka Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne: Często: bezsenność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (z lub bez żółtaczki) Badania diagnostyczne: Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i fosfatazy alkalicznej, zmniejszenie hematokrytu Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia U kobiet otrzymujących diklofenak/mizoprostol w czasie badań klinicznych zgłoszono poniższe, dodatkowe działania niepożądane dotyczące zaburzeń ginekologicznych.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często: zapalenie pochwy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: ból piersi, bolesne miesiączkowanie, krwotok miesiączkowy, krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia miesiączkowania, krwawienia z dróg rodnych (w tym u kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym) Nieznana: skurcze macicy, krwotok z macicy *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC Forte podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych profil działań niepożądanych mizoprostolu/diklofenaku był zbliżony do profilu u młodszych pacjentów. Jedyną kliniczną różnicą było, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi wykazywali mniejszą tolerancję w stosunku do działań niepożądanych, dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem diklofenaku/mizoprostolu podawanego trzy razy na dobę.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały uporządkowane według względnej częstości występowania w ramach danego układu narządowego: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka, nudności, niestrawność Często: wymioty, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zaparcia, zapalenie błony śluzowej żołądka Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Częstość nieznana: owrzodzenie przewodu pokarmowego, zmniejszenie stężenia hemoglobiny w związku z krwawieniem z przewodu pokarmowego, zmiany w przełyku, perforacje lub krwawienia z przewodu pokarmowego (niekiedy zakończone zgonem), w szczególności dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4), smoliste stolce, wymioty krwawe, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jadłowstręt, suchość w jamie ustnej, zapalenie języka, zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby Nieznana: niewydolność wątroby, żółtaczka, zwiększona aktywność AlAT oraz zwiększone stężenie bilirubiny, piorunujące zapalenie wątroby, które może nie być poprzedzone objawami zwiastującymi.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: reakcje skórne (w tym wysypka) Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: reakcje skórne (w tym wysypka pęcherzowa z powstawaniem pęcherzyków) Nieznana: reakcje nadwrażliwości na światło, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (ostra toksyczna martwica naskórka), nadwrażliwość, w tym plamica, wypadanie włosów, erytrodermia, zapalenie skóry złuszczające, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, reakcje śluzówkowo-skórne Zaburzenia immunologiczne: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) Nieznana: układowe reakcje rzekomoanafilaktyczne: obrzęk twarzy i języka, niedociśnienie tętnicze i wstrząs, nadwrażliwość, w tym astma alergiczna, zapalenie naczyń oraz zapalenie płuc Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często: udar Nieznana: senność, parestezje, zaburzenia pamięci, dezorientacja, zaburzenia widzenia, dzwonienie w uszach, drażliwość, drgawki, depresja, niepokój, drżenie, reakcje psychotyczne, zaburzenia smaku oraz zmęczenie, aseptyczne zapalenie opon mózgowych (charakteryzujące się objawami, takimi jak: sztywny kark, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub zaburzenie świadomości).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi (np. toczeń rumieniowaty, zaburzenia tkanki łącznej) wydają się być bardziej podatni na wymienione działania niepożądane. Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko: koszmary senne Nieznana: zmiany nastroju Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia Nieznana: leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nieznana: choroby nerek, w tym martwica brodawek nerkowych, śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, białkomocz, krwiomocz, ostra niewydolność nerek oraz niewydolność nerek Zaburzenia serca: Niezbyt często: zawał serca Nieznana: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej oraz niewydolność serca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: duszność. Zaburzenia oka: Niezbyt często: niewyraźne widzenie.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Nieznana: nieprawidłowe skurcze macicy, pęknięcie lub perforacja macicy, łożysko zatrzymane, zator płynem owodniowym, poronienie niepełne, poród przedwczesny, obumarcie płodu Zaburzenia układ rozrodczego i piersi: Nieznana: krwotok z dróg rodnych Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Niezbyt często: wady wrodzone. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: dreszcze, gorączka. Inne: Nieznana: obrzęk, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub zaburzoną czynnością nerek. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano nasilenie stanu zapalnego związanego z infekcją. Biorąc pod uwagę brak dokładnego i (lub) odpowiedniego nazewnictwa oraz danych liczbowych, system zgłaszania działań niepożądanych służący do monitorowania bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu uniemożliwia właściwe określenie częstości występowania działań niepożądanych.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

*Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC Forte podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. W odniesieniu do względnej częstości zgłaszania działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu najczęściej zgłaszano działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (około 45% wszystkich zgłoszonych przypadków w bazie danych podmiotu odpowiedzialnego dotyczącej bezpieczeństwa stosowania), drugie w kolejności częstości zgłaszania były reakcje skórne oraz nadwrażliwości, co jest zgodne z profilem działań niepożądanych leków z grupy NLPZ. Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem ciężkich epizodów zakrzepicy tętniczej (np.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

zawału mięśnia sercowego lub udaru) (patrz punkt 4.4). 4.9 Przedawkowanie Nie ustalono dawki toksycznej produktu ARTHROTEC Forte. Brak danych dotyczących przedawkowania. W przypadku przedawkowania może nastąpić nasilenie działania farmakologicznego. Leczenie ostrego zatrucia lekami z grupy NLPZ polega na zastosowaniu leczenia podtrzymującego i objawowego. Zaleca się podjęcie działań mających na celu zmniejszenie wchłaniania niedawno przyjętego produktu poprzez wywoływanie wymiotów, płukanie żołądka lub podanie węgla aktywowanego.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane); - u pacjentów, u których kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ wywołują napady astmy, pokrzywkę lub ostry nieżyt nosa; - leczenie bólu okołooperacyjnego w przypadku zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych; - ciężka niewydolność nerek lub wątroby; - ciężka niewydolność serca. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC Forte i innych leków z grupy NLPZ, w tym inhibitorów COX-2. Stosowanie u kobiet w wieku przedmenopauzalnym (patrz także punkt 4.3) Produkt ARTHROTEC Forte nie powinien być stosowany u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, chyba że pacjentki stosują skuteczne metody zapobiegania ciąży oraz zostały poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu w czasie ciąży (patrz punkt 4.6). Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Stosować u kobiet w wieku przedmenopauzalnym pod warunkiem stosowania skutecznych metod zapobiegania ciąży”.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Środki ostrożności Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz informacje poniżej). Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC Forte powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym oraz klinicznie jawną chorobą nerek. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ. Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (>3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i lub AspAT (SGOT) u 1,6 % lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak/mizoprostol lub diklofenak/placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC Forte należy okresowo kontrolować czynność wątroby. Podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów. Przyjmowanie produktu w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na przewód pokarmowy i układ krążenia poniżej).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną, lub umiarkowaną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniowo-mózgową powinni otrzymywać diklofenak po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Podobnie należy postąpić przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu długotrwałego leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w wysokich dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zdarzeń zakrzepowych dotyczących tętnic (np. zawału serca lub udaru). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń, nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.3). Zaburzenia układu pokarmowego Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie. Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowo- naczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki (patrz punkt 4.3). Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego). Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takich jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5). Produkt ARTHROTEC Forte, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie. Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5). Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej, produkt może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Wpływ na skórę, reakcje skórne Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol (patrz punkt 4.8), bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC Forte w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości. Reakcje nadwrażliwości, astma Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie. Leczenie długotrwałe Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC Forte należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby oraz morfologii krwi).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC Forte może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu, ani innych leków z grupy NLPZ. Produkt ARTHROTEC Forte może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki. Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu ARTHROTEC Forte. Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę. W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub które są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem. Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC Forte może powodować zaburzenia widzenia.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność działania diuretyków, ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w osoczu. Dlatego w takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu w surowicy. Ze względu na działanie na prostaglandyny nerkowe, inhibitory cyklooksygenazy, takie jak diklofenak, mogą zwiększać działania nefrotoksyczne cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego podawania leków z grupy NLPZ z takrolimusem może wystąpić zwiększone działanie nefrotoksyczne. Produkt ARTHROTEC Forte może powodować zwiększenie stężenia litu i digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie z produktem ARTHROTEC Forte należy obserwować w kierunku możliwego wystąpienia toksycznego działania digoksyny. Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby diklofenak nasilał działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz doustnych leków zmniejszających krzepliwość. Diklofenak nie zmienia metabolizmu glukozy u zdrowych osób, a oddziaływanie doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi nie ulegało zmianie w wyniku jednoczesnego podawania diklofenaku. Jednak ze względu na doniesienia o takich interakcjach z innymi lekami z grupy NLPZ, zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Ze względu na zmniejszoną agregację płytek krwi zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu ARTHROTEC Forte jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, leków hamujących agregację płytek, takich jak kwas acetylosalicylowy oraz inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tym samym zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylowy: Diklofenak zostaje wyparty ze swojego miejsca wiązania przez kwas acetylosalicylowy, co prowadzi do zmniejszenia stężenia w osoczu, mniejszego maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejszenia wartości AUC. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC Forte w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano przypadki hipo- i hiperglikemii. Należy ostrożnie stosować leki z grupy NLPZ jednocześnie z metotreksatem ze względu na możliwość zwiększonego działania toksycznego metotreksatu, związanego z jego zwiększonym stężeniem w osoczu.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ lub z kortykosteroidami może zwiększać częstość występowania owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego i innych działań niepożądanych. Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leków moczopędnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) oraz antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek), jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub leków z grupy AIIA z inhibitorem cyklooksygenazy może prowadzić do zaburzenia czynności nerek, w tym do powstania ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia powyższych interakcji u pacjentów stosujących produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol jednocześnie z inhibitorem ACE lub lekiem z grupy AIIA. Produkty neutralizujące kwas solny mogą opóźniać wchłanianie diklofenaku.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Produkty neutralizujące kwas solny w soku żołądkowym, zawierające magnez mogą nasilać biegunkę wywołaną przez mizoprostol. Dane z badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać częstość drgawek związanych z podawaniem antybiotyków chinolonowych. U pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ i antybiotyki chinolonowe może występować zwiększone ryzyko drgawek. Leki z grupy NLPZ nie powinny być stosowane w ciągu 8 do 12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą zmniejszać jego działanie. Worykonazol: Worykonazol zwiększa C max oraz AUC diklofenaku (przy zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg) odpowiednio o 114 % i 78 %. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt ARTHROTEC Forte jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących ciążę, ponieważ mizoprostol wywołuje skurcze macicy i może powodować poronienie, przedwczesny poród oraz obumarcie płodu. Stosowanie mizoprostolu było związane z występowaniem wad wrodzonych.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Diklofenak może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia produktem ARTHROTEC Forte, jeżeli nie została wykluczona ciąża. Pacjentkom należy udzielić porady lekarskiej dotyczącej konieczności stosowania odpowiednich metod antykoncepcyjnych podczas leczenia. W przypadku podejrzenia ciąży zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego ARTHROTEC Forte. Karmienie piersią W organizmie kobiety karmiącej mizoprostol ulega szybkiemu przekształceniu do kwasu mizoprostolowego – związku biologicznie czynnego i przenika do mleka matki. Nie należy stosować produktu ARTHROTEC Forte u kobiet karmiących piersią, ponieważ kwas mizoprostolowy może wywołać u niemowląt karmionych piersią działania niepożądane, takie jak biegunka.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub inne zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania leków z grupy NLPZ nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. 4.8 Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych produktu ARTHROTEC Forte zaobserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, z udziałem ponad 2 000 pacjentów, zostały wymienione poniżej. Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wymioty, zapalenie żołądka, odbijanie się ze zwracaniem treści pokarmowej, zaparcia, zapalenie dwunastnicy, zapalenie przełyku Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka (rumień wielopostaciowy), świąd Niezbyt często: plamica, pokrzywka Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne: Często: bezsenność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (z lub bez żółtaczki) Badania diagnostyczne: Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i fosfatazy alkalicznej, zmniejszenie hematokrytu Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia U kobiet otrzymujących diklofenak/mizoprostol w czasie badań klinicznych zgłoszono poniższe, dodatkowe działania niepożądane dotyczące zaburzeń ginekologicznych.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często: zapalenie pochwy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: ból piersi, bolesne miesiączkowanie, krwotok miesiączkowy, krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia miesiączkowania, krwawienia z dróg rodnych (w tym u kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym) Nieznana: skurcze macicy, krwotok z macicy *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC Forte podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych profil działań niepożądanych mizoprostolu/diklofenaku był zbliżony do profilu u młodszych pacjentów. Jedyną kliniczną różnicą było, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi wykazywali mniejszą tolerancję w stosunku do działań niepożądanych, dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem diklofenaku/mizoprostolu podawanego trzy razy na dobę.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały uporządkowane według względnej częstości występowania w ramach danego układu narządowego: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka, nudności, niestrawność Często: wymioty, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zaparcia, zapalenie błony śluzowej żołądka Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Częstość nieznana: owrzodzenie przewodu pokarmowego, zmniejszenie stężenia hemoglobiny w związku z krwawieniem z przewodu pokarmowego, zmiany w przełyku, perforacje lub krwawienia z przewodu pokarmowego (niekiedy zakończone zgonem), w szczególności dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4), smoliste stolce, wymioty krwawe, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jadłowstręt, suchość w jamie ustnej, zapalenie języka, zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby Nieznana: niewydolność wątroby, żółtaczka, zwiększona aktywność AlAT oraz zwiększone stężenie bilirubiny, piorunujące zapalenie wątroby, które może nie być poprzedzone objawami zwiastującymi.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: reakcje skórne (w tym wysypka) Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: reakcje skórne (w tym wysypka pęcherzowa z powstawaniem pęcherzyków) Nieznana: reakcje nadwrażliwości na światło, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (ostra toksyczna martwica naskórka), nadwrażliwość, w tym plamica, wypadanie włosów, erytrodermia, zapalenie skóry złuszczające, rumień wielopostaciowy, pokrzywka, reakcje śluzówkowo-skórne Zaburzenia immunologiczne: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) Nieznana: układowe reakcje rzekomoanafilaktyczne: obrzęk twarzy i języka, niedociśnienie tętnicze i wstrząs, nadwrażliwość, w tym astma alergiczna, zapalenie naczyń oraz zapalenie płuc Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często: udar Nieznana: senność, parestezje, zaburzenia pamięci, dezorientacja, zaburzenia widzenia, dzwonienie w uszach, drażliwość, drgawki, depresja, niepokój, drżenie, reakcje psychotyczne, zaburzenia smaku oraz zmęczenie, aseptyczne zapalenie opon mózgowych (charakteryzujące się objawami, takimi jak: sztywny kark, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub zaburzenie świadomości).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi (np. toczeń rumieniowaty, zaburzenia tkanki łącznej) wydają się być bardziej podatni na wymienione działania niepożądane. Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko: koszmary senne Nieznana: zmiany nastroju Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia Nieznana: leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nieznana: choroby nerek, w tym martwica brodawek nerkowych, śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, białkomocz, krwiomocz, ostra niewydolność nerek oraz niewydolność nerek Zaburzenia serca: Niezbyt często: zawał serca Nieznana: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej oraz niewydolność serca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: duszność. Zaburzenia oka: Niezbyt często: niewyraźne widzenie.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Nieznana: nieprawidłowe skurcze macicy, pęknięcie lub perforacja macicy, łożysko zatrzymane, zator płynem owodniowym, poronienie niepełne, poród przedwczesny, obumarcie płodu Zaburzenia układ rozrodczego i piersi: Nieznana: krwotok z dróg rodnych Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Niezbyt często: wady wrodzone. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: dreszcze, gorączka. Inne: Nieznana: obrzęk, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub zaburzoną czynnością nerek. Podczas stosowania leków z grupy NLPZ w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano nasilenie stanu zapalnego związanego z infekcją. Biorąc pod uwagę brak dokładnego i (lub) odpowiedniego nazewnictwa oraz danych liczbowych, system zgłaszania działań niepożądanych służący do monitorowania bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu uniemożliwia właściwe określenie częstości występowania działań niepożądanych.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

*Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC Forte podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. W odniesieniu do względnej częstości zgłaszania działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu najczęściej zgłaszano działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (około 45% wszystkich zgłoszonych przypadków w bazie danych podmiotu odpowiedzialnego dotyczącej bezpieczeństwa stosowania), drugie w kolejności częstości zgłaszania były reakcje skórne oraz nadwrażliwości, co jest zgodne z profilem działań niepożądanych leków z grupy NLPZ. Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem ciężkich epizodów zakrzepicy tętniczej (np.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

zawału mięśnia sercowego lub udaru) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ustalono dawki toksycznej produktu ARTHROTEC Forte. Brak danych dotyczących przedawkowania. W przypadku przedawkowania może nastąpić nasilenie działania farmakologicznego. Leczenie ostrego zatrucia lekami z grupy NLPZ polega na zastosowaniu leczenia podtrzymującego i objawowego. Zaleca się podjęcie działań mających na celu zmniejszenie wchłaniania niedawno przyjętego produktu poprzez wywoływanie wymiotów, płukanie żołądka lub podanie węgla aktywowanego.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, pochodne kwasu octowego w połączeniu z innymi lekami, diklofenak w połączeniach. Kod ATC: M01AB55 Produkt ARTHROTEC Forte jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, skutecznym w leczeniu objawów podmiotowych i przedmiotowych stanów zapalnych stawów. Powyższe działanie jest związane z obecnością diklofenaku, który ma właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe. Produkt ARTHROTEC Forte zawiera również składnik działający ochronnie na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy – mizoprostol, który jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E 1 , wzmacniającym szereg czynników działających ochronnie na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil farmakokinetyczny diklofenaku i mizoprostolu wchodzących w skład produktu ARTHROTEC Forte jest zbliżony do profilu oddzielnie podawanych tabletek zawierających diklofenak i mizoprostol. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy substancjami czynnymi produktu. Po podaniu doustnym na czczo diklofenak sodowy jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Ze względu na metabolizm pierwszego przejścia 50% wchłoniętej dawki jest dostępne układowo. Maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje w ciągu 2 godzin (zakres 1 do 4 godzin), zaś pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) jest proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 mg do 150 mg. Pokarm nie wpływa w sposób istotny na stopień wchłaniania diklofenaku sodowego. Okres półtrwania wynosi około dwie godziny. Klirens oraz objętość dystrybucji wynoszą odpowiednio około 350 ml/min i 550 ml/kg mc (masy ciała).

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponad 99% diklofenaku sodowego w sposób odwracalny wiąże się z albuminami w osoczu, niezależnie od wieku pacjenta. Diklofenak sodowy jest eliminowany w drodze metabolizmu, a następnie wydalany z moczem i kałem jako koniugaty metabolitów z kwasem glukuronowym i siarkowym. Około 65% dawki jest wydalane z moczem, zaś 35% z żółcią. Mniej niż 1% substancji macierzystej jest wydalane w postaci niezmienionej. Mizoprostol jest wchłaniany szybko i w dużym stopniu, i podlega szybkiemu metabolizmowi do czynnej postaci – kwasu mizoprostolu, którego półokres eliminacji t ½ wynosi około 30 minut. W badaniach po podaniu wielokrotnym nie wykazano kumulacji kwasu mizoprostolu, zaś stan stacjonarny w osoczu osiągano w ciągu 2 dni. Stopień wiązania kwasu mizoprostolu z białkami osocza wynosi poniżej 90%. Około 70% podanej dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci biologicznie nieczynnych metabolitów.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono badania po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym porównujące właściwości farmakokinetyczne produktu ARTHROTEC Forte i diklofenaku, oraz mizoprostolu podawanych oddzielnie. Biorównoważność obu sposobów podawania diklofenaku wykazano dla AUC i szybkości wchłaniania (C max /AUC). W stanie stacjonarnym i na czczo wykazano biorównoważność pod względem AUC. Jedzenie zmniejszało szybkość i stopień wchłaniania diklofenaku podawanego zarówno w produkcie ARTHROTEC Forte, jak i diklofenaku podawanego oddzielnie. Pomimo niemal identycznych wartości AUC u pacjentów po posiłku, w stanie stacjonarnym, nie ustalono statystycznej biorównoważności. Jest to jednak związane z szerokim zakresem współczynnika wariancji w tych badaniach, ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą pod względem długości czasu wchłaniania oraz intensywny metabolizm pierwszego przejścia, który występuje w przypadku diklofenaku.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W odniesieniu do podawania mizoprostolu wykazano biorównoważność po jednokrotnym podaniu produktu ARTHROTEC Forte lub tylko mizoprostolu. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego pokarm zmniejsza C max mizoprostolu po podaniu produktu ARTHROTEC Forte oraz w niewielkim stopniu opóźnia wchłanianie, nie zmieniając jednak AUC.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach, podczas jednoczesnego podawania diklofenaku i mizoprostolu, mizoprostol nie nasilał toksycznego działania diklofenaku. Wykazano, że jednoczesne podawanie obu leków nie jest teratogenne ani mutagenne. Substancje czynne produktu ARTHROTEC Forte podawane oddzielnie nie wykazują żadnego potencjału działań karcynogennych. Mizoprostol w dawce wielokrotnie przekraczającej zalecaną dawkę terapeutyczną u zwierząt powodował przerost błony śluzowej żołądka. Powyższa charakterystyczna reakcja na prostaglandyny typu E ustępuje po odstawieniu składnika produktu.

CHPL leku Arthrotec Forte, tabletki dojelitowe, 75 mg + 0,2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Powidon Magnezu stearynian Otoczka: Metakrylowego kwasu kopolimer typ C Sodu wodorotlenek Talk Trietylu cytrynian Otoczka zewnętrzna: Hypromeloza Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna Olej rycynowy uwodorniony Celuloza mikrokrystaliczna Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/ (OPA/Al/PVC) w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera: 10 tabletek (1 blister) lub 20 tabletek (2 blistry po 10 tabletek). 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ARTHROTEC, 50 mg + 0,2 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka składa się z rdzenia odpornego na działanie soku żołądkowego, zawierającego 50 mg diklofenaku sodowego, otoczonego zewnętrzną osłonką zawierającą 0,2 mg mizoprostolu. Tabletki ARTHROTEC zawierają również laktozę jednowodną. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Białe, okrągłe, dwustronnie wypukłe tabletki, oznaczone „A” na jednej stronie i „Searle 1411” na drugiej stronie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt ARTHROTEC jest wskazany do stosowania u pacjentów, wymagających jednoczesnego stosowania niesteroidowego leku przeciwzapalnego (diklofenak) z mizoprostolem. Diklofenak wchodzący w skład produktu ARTHROTEC jest wskazany w leczeniu objawowym choroby zwyrodnieniowej stawów oraz reumatoidalnego zapalenia stawów. Mizoprostol jest wskazany w leczeniu pacjentów, u których istnieje konieczność profilaktyki owrzodzenia żołądka i (lub) dwunastnicy wywołanego przez leki z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Działania niepożądane można zmniejszyć poprzez podawanie najmniejszej skutecznej dawki przez najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.4). Dorośli Jedna tabletka przyjmowana podczas posiłku jeden do trzech razy na dobę. Tabletki należy połykać w całości, nie rozgryzać. Pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek, wątroby, pacjenci z niewydolnością serca Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby ani u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie stwierdzono znaczących klinicznie zmian właściwości farmakokinetycznych produktu w tych grupach pacjentów. Jednak pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, oraz pacjenci z niewydolnością serca powinni być dokładnie monitorowani (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu ARTHROTEC u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie zostały zbadane.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt ARTHROTEC jest przeciwwskazany w następujących przypadkach:  stwierdzona nadwrażliwość na diklofenak, kwas acetylosalicylowy, leki z grupy NLPZ, mizoprostol, inne prostaglandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1;  czynna choroba wrzodowa żołądka i (lub) dwunastnicy, perforacja lub krwawienie, inne czynne krwawienia, np. krwawienia o charakterze naczyniowo-mózgowym;  u kobiet w czasie ciąży lub u kobiet planujących ciążę (patrz punkt 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i punkt 4.8 Działania niepożądane);  u pacjentów, u których kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ wywołują napady astmy, pokrzywkę lub ostry nieżyt nosa;  leczenie bólu okołooperacyjnego w przypadku zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;  ciężka niewydolność nerek lub wątroby;  ciężka niewydolność serca.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC i innych leków z grupy NLPZ, w tym inhibitorów COX-2.  Stosowanie u kobiet w wieku przedmenopauzalnym (patrz także punkt 4.3) Produkt ARTHROTEC nie powinien być stosowany u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, chyba że pacjentki stosują skuteczne metody zapobiegania ciąży oraz zostały poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu w czasie ciąży (patrz punkt 4.6). Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Stosować u kobiet w wieku przedmenopauzalnym pod warunkiem stosowania skutecznych metod zapobiegania ciąży”. Środki ostrożności Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz informacje poniżej).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

 Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy. Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym oraz klinicznie jawną chorobą nerek. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

 Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (>3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i (lub) AspAT (SGOT) u 1,6% lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak/mizoprostol lub diklofenak/placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymywali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby. U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC należy okresowo kontrolować czynność wątroby. Podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów. Przyjmowanie produktu w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na przewód pokarmowy i układ krążenia poniżej).  Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną lub umiarkowaną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniowo-mózgową powinni otrzymywać diklofenak po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Podobnie należy postąpić przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu długotrwałego leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w wysokich dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zdarzeń zakrzepowych dotyczących tętnic (np. zawału serca lub udaru). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń, nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.3).  Zaburzenia układu pokarmowego Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem. W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowo- naczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego. Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki (patrz punkt 4.3). Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takich jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5). Produkt ARTHROTEC, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia. Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości, oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie. Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5).  Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej produkt ARTHROTEC może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych.  Wpływ na skórę, reakcje skórne Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol (patrz punkt 4.8.), bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.  Reakcje nadwrażliwości, astma Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie.  Leczenie długotrwałe Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby, oraz morfologii krwi). Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu ani innych leków z grupy NLPZ.  Produkt ARTHROTEC może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Specjalne środki ostrozności

 Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu ARTHROTEC. Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę. W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub które są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem. Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC może powodować zaburzenia widzenia. Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność działania diuretyków, ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Dlatego w takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu w osoczu. Ze względu na działanie na prostaglandyny nerkowe, inhibitory cyklooksygenazy, takie jak diklofenak, mogą zwiększać działania nefrotoksyczne cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego podawania leków z grupy NLPZ z takrolimusem może wystąpić zwiększone działanie nefrotoksyczne. Produkt ARTHROTEC może powodować zwiększenie stężenia litu i digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu. Pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie z produktem ARTHROTEC należy obserwować w kierunku możliwego wystąpienia toksycznego działania digoksyny.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby diklofenak nasilał działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz doustnych leków zmniejszających krzepliwość. Diklofenak nie zmienia metabolizmu glukozy u zdrowych osób, a oddziaływanie doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi nie ulegało zmianie w wyniku jednoczesnego podawania diklofenaku. Jednak ze względu na doniesienia o takich interakcjach z innymi lekami z grupy NLPZ, zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Ze względu na zmniejszoną agregację płytek krwi zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu ARTHROTEC jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi. Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, leków hamujących agregację płytek, takich kwas acetylosalicylowy, oraz inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tym samym zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Kwas acetylosalicylowy: Diklofenak zostaje wyparty ze swojego miejsca wiązania przez aspirynę, co prowadzi do mniejszego stężenia w osoczu, mniejszego maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejszenia wartości AUC. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano przypadki hipo- i hiperglikemii. Należy ostrożnie stosować leki z grupy NLPZ jednocześnie z metotreksatem ze względu na możliwość zwiększonego działania toksycznego metotreksatu, związanego z jego zwiększonym stężeniem w osoczu. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ lub z kortykosteroidami może zwiększać częstość występowania owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego, i innych działań niepożądanych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leków moczopędnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) oraz antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek), jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub leków z grupy AIIA z inhibitorem cyklooksygenazy może prowadzić do zaburzenia czynności nerek, w tym do powstania ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia powyższych interakcji u pacjentów stosujących preparat złożony zawierający diklofenak i mizoprostol jednocześnie z inhibitorem ACE lub lekiem z grupy AIIA. Produkty neutralizujące kwas solny mogą opóźniać wchłanianie diklofenaku. Produkty neutralizujące kwas solny w soku żołądkowym zawierające magnez, mogą nasilać biegunkę wywołaną przez mizoprostol.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać częstość drgawek związanych z podawaniem antybiotyków chinolonowych. U pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ i antybiotyki chinolonowe może występować zwiększone ryzyko drgawek. Leki z grupy NLPZ nie powinny być stosowane w ciągu 8 do 12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą zmniejszać jego działanie. Worykonazol: Worykonazol zwiększa C max oraz AUC diklofenaku (przy zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg) odpowiednio o 114% i 78%. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt ARTHROTEC jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących ciążę, ponieważ mizoprostol wywołuje skurcze macicy i może powodować poronienie, przedwczesny poród oraz obumarcie płodu. Stosowanie mizoprostolu było związane z występowaniem wad wrodzonych. Diklofenak może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia produktem ARTHROTEC, jeżeli nie została wykluczona ciąża. Pacjentkom należy udzielić porady lekarskiej dotyczącej konieczności stosowania odpowiednich metod antykoncepcyjnych podczas leczenia. W przypadku podejrzenia ciąży zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego ARTHROTEC. Karmienie piersią W organizmie kobiety karmiącej mizoprostol ulega szybkiemu przekształceniu do kwasu mizoprostolowego - związku biologicznie czynnego i przenika do mleka matki. Nie należy stosować produktu ARTHROTEC u kobiet karmiących piersią, ponieważ kwas mizoprostolowy może wywołać u niemowląt karmionych piersią działania niepożądane, takie jak biegunka. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub inne zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania leków z grupy NLPZ nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

4.8 Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych produktu ARTHROTEC zaobserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, z udziałem ponad 2 000 pacjentów, zostały wymienione poniżej: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wymioty, zapalenie żołądka, odbijanie się ze zwracaniem treści pokarmowej, zaparcia, zapalenie dwunastnicy, zapalenie przełyku Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka (rumień wielopostaciowy), świąd Niezbyt często: plamica, pokrzywka Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne: Często: bezsenność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (z lub bez żółtaczki) Badania diagnostyczne: Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i fosfatazy alkalicznej, zmniejszenie hematokrytu Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia U kobiet otrzymujących diklofenak/mizoprostol w czasie badań klinicznych zgłoszono poniższe, dodatkowe działania niepożądane dotyczące zaburzeń ginekologicznych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często: zapalenie pochwy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: ból piersi, bolesne miesiączkowanie, krwotok miesiączkowy, krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia miesiączkowania, krwawienia z dróg rodnych (w tym u kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym) Nieznana: skurcze macicy, krwotok z macicy *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych profil działań niepożądanych mizoprostolu/diklofenaku był zbliżony do profilu u młodszych pacjentów. Jedyną kliniczną różnicą było, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi wykazywali mniejszą tolerancję w stosunku do działań niepożądanych, dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem diklofenaku/mizoprostolu podawanego trzy razy na dobę.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały uporządkowane według względnej częstości występowania w ramach danego układu narządowego: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wymioty, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zaparcia, zapalenie błony śluzowej żołądka Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Nieznana: owrzodzenie przewodu pokarmowego, zmniejszenie stężenia hemoglobiny w związku z krwawieniem z przewodu pokarmowego, zmiany w przełyku, perforacje lub krwawienia z przewodu pokarmowego (niekiedy zakończone zgonem), w szczególności dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4), smoliste stolce, wymioty krwawe, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jadłowstręt, suchość w jamie ustnej, zapalenie języka, zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby Nieznana: niewydolność wątroby, żółtaczka, zwiększona aktywność AlAT oraz zwiększone stężenie bilirubiny, piorunujące zapalenie wątroby, które może nie być poprzedzone objawami zwiastującymi Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: reakcje skórne (w tym wysypka) Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: reakcje skórne (w tym wysypka pęcherzowa z powstawaniem pęcherzyków) Nieznana: reakcje nadwrażliwości na światło, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (ostra toksyczna martwica naskórka), nadwrażliwość, w tym plamica, wypadanie włosów, erytrodermia, zapalenie skóry złuszczające, rumień wielopostaciowy, reakcje śluzówkowo-skórne Zaburzenia immunologiczne: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), Nieznana: układowe reakcje rzekomoanafilaktyczne: obrzęk twarzy i języka, niedociśnienie tętnicze i wstrząs; nadwrażliwość, w tym astma alergiczna, zapalenie naczyń oraz zapalenie płuc Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często: udar Nieznana: senność, parestezje, zaburzenia pamięci, dezorientacja, zaburzenia widzenia, dzwonienie w uszach, drażliwość, drgawki, depresja, niepokój, drżenie, reakcje psychotyczne, zaburzenia smaku oraz zmęczenie aseptyczne zapalenie opon mózgowych (charakteryzujące się objawami, takimi jak: sztywny kark, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub zaburzenie świadomości).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi (np. toczeń rumieniowaty, zaburzenia tkanki łącznej) wydają się być bardziej podatni. Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko: koszmary senne Nieznana: zmiany nastroju Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia Nieznana: leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nieznana: martwica brodawek nerkowych, śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, białkomocz, krwiomocz, ostra niewydolność nerek oraz niewydolność nerek Zaburzenia serca: Niezbyt często: zawał serca Nieznana: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej oraz niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: duszność Zaburzenia oka: Niezbyt często: niewyraźne widzenie Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Nieznana: nieprawidłowe skurcze macicy, pęknięcie lub perforacja macicy, łożysko zatrzymane, zator płynem owodniowym, poronienie niepełne, poród przedwczesny, obumarcie płodu Zaburzenia układ rozrodczego i piersi: Nieznana: krwotok z macicy Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Niezbyt często: wady wrodzone Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: dreszcze, gorączka Inne: Nieznana: obrzęk, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub zaburzoną czynnością nerek Podczas stosowania leków z grupy NLPZ w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano nasilenie stanu zapalnego związanego z infekcją.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Biorąc pod uwagę brak dokładnego i (lub) odpowiedniego nazewnictwa oraz danych liczbowych, system zgłaszania działań niepożądanych służący do monitorowania bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu uniemożliwia właściwe określenie częstości występowania działań niepożądanych. *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. W odniesieniu do względnej częstości zgłaszania działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu najczęściej zgłaszano działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (około 45% wszystkich zgłoszonych przypadków w bazie danych podmiotu odpowiedzialnego dotyczącej bezpieczeństwa stosowania), drugie w kolejności częstości zgłaszania były reakcje skórne oraz nadwrażliwości, co jest zgodne z profilem działań niepożądanych leków z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Interakcje

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem ciężkich epizodów zakrzepicy tętniczej (np. zawału serca lub udaru) (patrz punkt 4.4). 4.9 Przedawkowanie Nie ustalono dawki toksycznej produktu ARTHROTEC. Brak danych dotyczących przedawkowania. W przypadku przedawkowania może nastąpić nasilenie działania farmakologicznego. Leczenie ostrego zatrucia lekami z grupy NLPZ polega na zastosowaniu leczenia podtrzymującego i objawowego. Zaleca się podjęcie działań mających na celu zmniejszenie wchłaniania niedawno przyjętego produktu poprzez wywoływanie wymiotów, płukanie żołądka lub podanie węgla aktywowanego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację i punkt 4.8 Działania niepożądane);  u pacjentów, u których kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ wywołują napady astmy, pokrzywkę lub ostry nieżyt nosa;  leczenie bólu okołooperacyjnego w przypadku zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;  ciężka niewydolność nerek lub wątroby;  ciężka niewydolność serca. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC i innych leków z grupy NLPZ, w tym inhibitorów COX-2.  Stosowanie u kobiet w wieku przedmenopauzalnym (patrz także punkt 4.3) Produkt ARTHROTEC nie powinien być stosowany u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, chyba że pacjentki stosują skuteczne metody zapobiegania ciąży oraz zostały poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu w czasie ciąży (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Stosować u kobiet w wieku przedmenopauzalnym pod warunkiem stosowania skutecznych metod zapobiegania ciąży”. Środki ostrożności Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz informacje poniżej).  Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek. Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym oraz klinicznie jawną chorobą nerek. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ.  Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (>3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i (lub) AspAT (SGOT) u 1,6% lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak/mizoprostol lub diklofenak/placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymywali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC należy okresowo kontrolować czynność wątroby. Podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów. Przyjmowanie produktu w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na przewód pokarmowy i układ krążenia poniżej).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną lub umiarkowaną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie. Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniowo-mózgową powinni otrzymywać diklofenak po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Podobnie należy postąpić przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu długotrwałego leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w wysokich dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zdarzeń zakrzepowych dotyczących tętnic (np. zawału serca lub udaru). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń, nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego. Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.3).  Zaburzenia układu pokarmowego Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie. Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowo- naczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki (patrz punkt 4.3). Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego). Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takich jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5). Produkt ARTHROTEC, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości, oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie. Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5).  Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej produkt ARTHROTEC może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

 Wpływ na skórę, reakcje skórne Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol (patrz punkt 4.8.), bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia. Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.  Reakcje nadwrażliwości, astma Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie.  Leczenie długotrwałe Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby, oraz morfologii krwi).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu ani innych leków z grupy NLPZ.  Produkt ARTHROTEC może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki.  Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu ARTHROTEC. Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę. W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub które są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem. Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC może powodować zaburzenia widzenia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność działania diuretyków, ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn. Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Dlatego w takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu w osoczu. Ze względu na działanie na prostaglandyny nerkowe, inhibitory cyklooksygenazy, takie jak diklofenak, mogą zwiększać działania nefrotoksyczne cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego podawania leków z grupy NLPZ z takrolimusem może wystąpić zwiększone działanie nefrotoksyczne. Produkt ARTHROTEC może powodować zwiększenie stężenia litu i digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie z produktem ARTHROTEC należy obserwować w kierunku możliwego wystąpienia toksycznego działania digoksyny. Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby diklofenak nasilał działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz doustnych leków zmniejszających krzepliwość. Diklofenak nie zmienia metabolizmu glukozy u zdrowych osób, a oddziaływanie doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi nie ulegało zmianie w wyniku jednoczesnego podawania diklofenaku. Jednak ze względu na doniesienia o takich interakcjach z innymi lekami z grupy NLPZ, zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Ze względu na zmniejszoną agregację płytek krwi zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu ARTHROTEC jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, leków hamujących agregację płytek, takich kwas acetylosalicylowy, oraz inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tym samym zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4). Kwas acetylosalicylowy: Diklofenak zostaje wyparty ze swojego miejsca wiązania przez aspirynę, co prowadzi do mniejszego stężenia w osoczu, mniejszego maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejszenia wartości AUC. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano przypadki hipo- i hiperglikemii. Należy ostrożnie stosować leki z grupy NLPZ jednocześnie z metotreksatem ze względu na możliwość zwiększonego działania toksycznego metotreksatu, związanego z jego zwiększonym stężeniem w osoczu.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ lub z kortykosteroidami może zwiększać częstość występowania owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego, i innych działań niepożądanych. Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leków moczopędnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) oraz antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek), jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub leków z grupy AIIA z inhibitorem cyklooksygenazy może prowadzić do zaburzenia czynności nerek, w tym do powstania ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia powyższych interakcji u pacjentów stosujących preparat złożony zawierający diklofenak i mizoprostol jednocześnie z inhibitorem ACE lub lekiem z grupy AIIA. Produkty neutralizujące kwas solny mogą opóźniać wchłanianie diklofenaku.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Produkty neutralizujące kwas solny w soku żołądkowym zawierające magnez, mogą nasilać biegunkę wywołaną przez mizoprostol. Dane z badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać częstość drgawek związanych z podawaniem antybiotyków chinolonowych. U pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ i antybiotyki chinolonowe może występować zwiększone ryzyko drgawek. Leki z grupy NLPZ nie powinny być stosowane w ciągu 8 do 12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą zmniejszać jego działanie. Worykonazol: Worykonazol zwiększa C max oraz AUC diklofenaku (przy zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg) odpowiednio o 114% i 78%. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt ARTHROTEC jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących ciążę, ponieważ mizoprostol wywołuje skurcze macicy i może powodować poronienie, przedwczesny poród oraz obumarcie płodu. Stosowanie mizoprostolu było związane z występowaniem wad wrodzonych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Diklofenak może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego. Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia produktem ARTHROTEC, jeżeli nie została wykluczona ciąża. Pacjentkom należy udzielić porady lekarskiej dotyczącej konieczności stosowania odpowiednich metod antykoncepcyjnych podczas leczenia. W przypadku podejrzenia ciąży zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego ARTHROTEC. Karmienie piersią W organizmie kobiety karmiącej mizoprostol ulega szybkiemu przekształceniu do kwasu mizoprostolowego - związku biologicznie czynnego i przenika do mleka matki. Nie należy stosować produktu ARTHROTEC u kobiet karmiących piersią, ponieważ kwas mizoprostolowy może wywołać u niemowląt karmionych piersią działania niepożądane, takie jak biegunka.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub inne zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania leków z grupy NLPZ nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. 4.8 Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych produktu ARTHROTEC zaobserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, z udziałem ponad 2 000 pacjentów, zostały wymienione poniżej: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wymioty, zapalenie żołądka, odbijanie się ze zwracaniem treści pokarmowej, zaparcia, zapalenie dwunastnicy, zapalenie przełyku Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka (rumień wielopostaciowy), świąd Niezbyt często: plamica, pokrzywka Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne: Często: bezsenność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (z lub bez żółtaczki) Badania diagnostyczne: Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i fosfatazy alkalicznej, zmniejszenie hematokrytu Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia U kobiet otrzymujących diklofenak/mizoprostol w czasie badań klinicznych zgłoszono poniższe, dodatkowe działania niepożądane dotyczące zaburzeń ginekologicznych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często: zapalenie pochwy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: ból piersi, bolesne miesiączkowanie, krwotok miesiączkowy, krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia miesiączkowania, krwawienia z dróg rodnych (w tym u kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym) Nieznana: skurcze macicy, krwotok z macicy *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych profil działań niepożądanych mizoprostolu/diklofenaku był zbliżony do profilu u młodszych pacjentów. Jedyną kliniczną różnicą było, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi wykazywali mniejszą tolerancję w stosunku do działań niepożądanych, dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem diklofenaku/mizoprostolu podawanego trzy razy na dobę.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały uporządkowane według względnej częstości występowania w ramach danego układu narządowego: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wymioty, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zaparcia, zapalenie błony śluzowej żołądka Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Nieznana: owrzodzenie przewodu pokarmowego, zmniejszenie stężenia hemoglobiny w związku z krwawieniem z przewodu pokarmowego, zmiany w przełyku, perforacje lub krwawienia z przewodu pokarmowego (niekiedy zakończone zgonem), w szczególności dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4), smoliste stolce, wymioty krwawe, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jadłowstręt, suchość w jamie ustnej, zapalenie języka, zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby Nieznana: niewydolność wątroby, żółtaczka, zwiększona aktywność AlAT oraz zwiększone stężenie bilirubiny, piorunujące zapalenie wątroby, które może nie być poprzedzone objawami zwiastującymi Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: reakcje skórne (w tym wysypka) Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: reakcje skórne (w tym wysypka pęcherzowa z powstawaniem pęcherzyków) Nieznana: reakcje nadwrażliwości na światło, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (ostra toksyczna martwica naskórka), nadwrażliwość, w tym plamica, wypadanie włosów, erytrodermia, zapalenie skóry złuszczające, rumień wielopostaciowy, reakcje śluzówkowo-skórne Zaburzenia immunologiczne: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), Nieznana: układowe reakcje rzekomoanafilaktyczne: obrzęk twarzy i języka, niedociśnienie tętnicze i wstrząs; nadwrażliwość, w tym astma alergiczna, zapalenie naczyń oraz zapalenie płuc Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często: udar Nieznana: senność, parestezje, zaburzenia pamięci, dezorientacja, zaburzenia widzenia, dzwonienie w uszach, drażliwość, drgawki, depresja, niepokój, drżenie, reakcje psychotyczne, zaburzenia smaku oraz zmęczenie aseptyczne zapalenie opon mózgowych (charakteryzujące się objawami, takimi jak: sztywny kark, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub zaburzenie świadomości).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi (np. toczeń rumieniowaty, zaburzenia tkanki łącznej) wydają się być bardziej podatni. Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko: koszmary senne Nieznana: zmiany nastroju Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia Nieznana: leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nieznana: martwica brodawek nerkowych, śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, białkomocz, krwiomocz, ostra niewydolność nerek oraz niewydolność nerek Zaburzenia serca: Niezbyt często: zawał serca Nieznana: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej oraz niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: duszność Zaburzenia oka: Niezbyt często: niewyraźne widzenie Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Nieznana: nieprawidłowe skurcze macicy, pęknięcie lub perforacja macicy, łożysko zatrzymane, zator płynem owodniowym, poronienie niepełne, poród przedwczesny, obumarcie płodu Zaburzenia układ rozrodczego i piersi: Nieznana: krwotok z macicy Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Niezbyt często: wady wrodzone Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: dreszcze, gorączka Inne: Nieznana: obrzęk, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub zaburzoną czynnością nerek Podczas stosowania leków z grupy NLPZ w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano nasilenie stanu zapalnego związanego z infekcją.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Biorąc pod uwagę brak dokładnego i (lub) odpowiedniego nazewnictwa oraz danych liczbowych, system zgłaszania działań niepożądanych służący do monitorowania bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu uniemożliwia właściwe określenie częstości występowania działań niepożądanych. *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. W odniesieniu do względnej częstości zgłaszania działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu najczęściej zgłaszano działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (około 45% wszystkich zgłoszonych przypadków w bazie danych podmiotu odpowiedzialnego dotyczącej bezpieczeństwa stosowania), drugie w kolejności częstości zgłaszania były reakcje skórne oraz nadwrażliwości, co jest zgodne z profilem działań niepożądanych leków z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem ciężkich epizodów zakrzepicy tętniczej (np. zawału serca lub udaru) (patrz punkt 4.4). 4.9 Przedawkowanie Nie ustalono dawki toksycznej produktu ARTHROTEC. Brak danych dotyczących przedawkowania. W przypadku przedawkowania może nastąpić nasilenie działania farmakologicznego. Leczenie ostrego zatrucia lekami z grupy NLPZ polega na zastosowaniu leczenia podtrzymującego i objawowego. Zaleca się podjęcie działań mających na celu zmniejszenie wchłaniania niedawno przyjętego produktu poprzez wywoływanie wymiotów, płukanie żołądka lub podanie węgla aktywowanego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane);  u pacjentów, u których kwas acetylosalicylowy lub leki z grupy NLPZ wywołują napady astmy, pokrzywkę lub ostry nieżyt nosa;  leczenie bólu okołooperacyjnego w przypadku zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych;  ciężka niewydolność nerek lub wątroby;  ciężka niewydolność serca. 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ostrzeżenia Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC i innych leków z grupy NLPZ, w tym inhibitorów COX-2.  Stosowanie u kobiet w wieku przedmenopauzalnym (patrz także punkt 4.3) Produkt ARTHROTEC nie powinien być stosowany u kobiet w wieku przedmenopauzalnym, chyba że pacjentki stosują skuteczne metody zapobiegania ciąży oraz zostały poinformowane o zagrożeniach związanych ze stosowaniem produktu w czasie ciąży (patrz punkt 4.6). Na opakowaniu znajduje się ostrzeżenie: „Stosować u kobiet w wieku przedmenopauzalnym pod warunkiem stosowania skutecznych metod zapobiegania ciąży”.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Środki ostrożności Działania niepożądane mogą być zmniejszone poprzez stosowanie najmniejszej skutecznej dawki przez możliwie najkrótszy okres konieczny do złagodzenia objawów (patrz punkt 4.2 oraz informacje poniżej).  Zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zaburzenia serca Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, wątroby lub poważnymi zaburzeniami serca oraz u osób w podeszłym wieku, ponieważ stosowanie leków z grupy NLPZ może powodować zaburzenia czynności nerek. W przypadku poważnych zaburzeń serca, ciężkich zaburzeń czynności nerek, ciężkich zaburzeń czynności wątroby, znacznego odwodnienia produkt ARTHROTEC powinien być stosowany tylko w wyjątkowych sytuacjach i w warunkach ścisłego monitorowania stanu pacjenta. Metabolity diklofenaku są wydalane głównie przez nerki (patrz punkt 5.2). Nie określono stopnia, w jakim metabolity te mogą się kumulować u pacjentów z niewydolnością nerek.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Podobnie jak w przypadku stosowania pozostałych leków z grupy NLPZ, których metabolity wydalane są przez nerki, podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Rzadko, leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować śródmiąższowe zapalenie nerek, zapalenie kłębuszków nerkowych, martwicę brodawek nerkowych oraz zespół nerczycowy. Leki z grupy NLPZ hamują syntezę prostaglandyny w nerkach, która wspomaga utrzymywanie perfuzji nerek u pacjentów z obniżonym przepływem krwi przez nerki oraz zmniejszoną objętością krwi krążącej. U tych pacjentów podawanie leków z grupy NLPZ może powodować klinicznie jawną dekompensację czynności nerek, która zazwyczaj ustępuje do stanu sprzed leczenia po odstawieniu leków z tej grupy. Do grupy najwyższego ryzyka w tym zakresie należą pacjenci z zastoinową niewydolnością serca, marskością wątroby, zespołem nerczycowym oraz klinicznie jawną chorobą nerek.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani podczas podawania leków z grupy NLPZ.  Wpływ na wątrobę W badaniach klinicznych trwających od 4 do 12 tygodni, zaobserwowano klinicznie znamienne (>3-krotnie powyżej górnej granicy normy) zwiększenie aktywności AlAT (SGPT) i (lub) AspAT (SGOT) u 1,6% lub u mniejszego odsetka pacjentów otrzymujących diklofenak/mizoprostol lub diklofenak/placebo. W dużym badaniu, w którym pacjenci otrzymywali diklofenak w okresie wynoszącym średnio 18 miesięcy, u 3,1% pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności AlAT/AspAT. Występowało ono zazwyczaj w okresie od 1. do 6. miesiąca. W badaniach klinicznych u pacjentów przyjmujących diklofenak obserwowano przypadki zapalenia wątroby; po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano inne reakcje ze strony wątroby, w tym żółtaczkę i niewydolność wątroby. U pacjentów leczonych produktem ARTHROTEC należy okresowo kontrolować czynność wątroby.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Podczas stosowania produktu ARTHROTEC należy dokładnie monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy podjąć decyzję o zaprzestaniu stosowania produktu, jeśli badania wskazują na utrzymywanie się lub pogorszenie zaburzeń czynności wątroby, wystąpią objawy kliniczne wskazujące na chorobę wątroby, zmiany ogólnoustrojowe lub wystąpią inne objawy, takie jak eozynofilia czy wysypka (patrz punkt 4.3 Przeciwwskazania). Zapalenie wątroby może przebiegać bez poprzedzających objawów. Przyjmowanie produktu w najmniejszej dawce skutecznej przez najkrótszy okres konieczny do łagodzenia objawów zmniejsza ryzyko działań niepożądanych (patrz punkt 4.2 oraz wpływ na przewód pokarmowy i układ krążenia poniżej).  Wpływ na układ krążenia i naczynia zaopatrujące mózg Ze względu na obserwowane przypadki zatrzymywania płynów i obrzęków związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ, u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i (lub) łagodną lub umiarkowaną zastoinową niewydolnością serca konieczne jest odpowiednie monitorowanie i zalecenia lekarskie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem, zastoinową niewydolnością serca, potwierdzoną chorobą niedokrwienną serca, chorobą tętnic obwodowych i (lub) chorobą naczyniowo-mózgową powinni otrzymywać diklofenak po rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Podobnie należy postąpić przed podjęciem decyzji o rozpoczęciu długotrwałego leczenia u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia (np. nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia, cukrzyca, palenie tytoniu). Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne wskazują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w wysokich dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkich zdarzeń zakrzepowych dotyczących tętnic (np. zawału serca lub udaru). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi możliwości wystąpienia takich zdarzeń, nawet wówczas, gdy wcześniej nie pojawiły się żadne objawy dotyczące układu sercowo-naczyniowego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych ciężkiej toksyczności dotyczącej układu sercowo-naczyniowego oraz o działaniach, jakie należy podjąć w przypadku wystąpienia takich objawów (patrz punkt 4.3).  Zaburzenia układu pokarmowego Leki z grupy NLPZ, w tym produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol, mogą powodować ciężkie działania niepożądane dotyczące przewodu pokarmowego, w tym stany zapalne, krwawienie, owrzodzenie oraz perforacje żołądka, jelita cienkiego i jelita grubego, mogące kończyć się zgonem. W przypadku wystąpienia krwawienia lub owrzodzeń w przewodzie pokarmowym należy przerwać podawanie produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol. Powyższe zdarzenia mogą wystąpić w dowolnym momencie leczenia, z objawami zwiastującymi lub bez, lub u pacjentów z ciężkimi zdarzeniami niepożądanymi dotyczącymi przewodu pokarmowego w wywiadzie.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Do grupy największego ryzyka występowania wymienionych powikłań dotyczących układu pokarmowego związanych ze stosowaniem leków z grupy NLPZ należą pacjenci otrzymujący duże dawki produktu leczniczego, pacjenci w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami sercowo- naczyniowymi, pacjenci przyjmujący jednocześnie kwas acetylosalicylowy lub pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, czynnymi lub w wywiadzie, takimi jak owrzodzenie, krwawienie z przewodu pokarmowego lub stan zapalny błony śluzowej przewodu pokarmowego. Z tego względu produkt złożony zawierający diklofenak i mizoprostol należy stosować w tej grupie pacjentów ostrożnie, rozpoczynając leczenie od możliwie najmniejszej skutecznej dawki (patrz punkt 4.3). Pacjenci z objawami toksycznego wpływu na przewód pokarmowy w wywiadzie, w szczególności pacjenci w podeszłym wieku, powinni zgłaszać zwłaszcza w początkowej fazie leczenia wszelkie nietypowe objawy brzuszne (szczególnie krwawienie z przewodu pokarmowego).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko owrzodzenia lub krwawienia, takich jak doustne kortykosteroidy, leki przeciwzakrzepowe, takie jak warfaryna, acenokumarol, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny oraz leki hamujące agregację płytek, takie jak kwas acetylosalicylowy (patrz punkt 4.5). Produkt ARTHROTEC, podobnie jak inne leki z grupy NLPZ, może zmniejszać agregację płytek i wydłużać czas krwawienia. Szczególnie uważne monitorowanie pod tym kątem jest wskazane u pacjentów z zaburzeniami układu krwiotwórczego lub o zmniejszonej krzepliwości, oraz u pacjentów z krwawieniem naczyniowo-mózgowym w wywiadzie. Produkt może zaostrzać objawy choroby u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna, dlatego konieczne jest zachowanie ostrożności podczas jego stosowania w tych grupach pacjentów (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Należy zachować ostrożność u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów przyjmujących kortykosteroidy, inne leki z grupy NLPZ oraz leki przeciwzakrzepowe (patrz punkt 4.5).  Toczeń rumieniowaty układowy i choroby tkanki łącznej U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym i chorobami tkanki łącznej produkt ARTHROTEC może zwiększać ryzyko wystąpienia jałowego zapalenia opon mózgowych.  Wpływ na skórę, reakcje skórne Podczas stosowania leków z grupy NLPZ, w tym produktu złożonego zawierającego diklofenak i mizoprostol (patrz punkt 4.8.), bardzo rzadko obserwowano ciężkie reakcje skórne, niektóre zakończone zgonem, w tym złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa-Johnsona oraz zespół Lyella. Uważa się, że ryzyko wystąpienia powyższych zdarzeń jest największe na początku leczenia, zazwyczaj w pierwszym miesiącu leczenia.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Należy przerwać leczenie produktem ARTHROTEC w przypadku pierwszego wystąpienia wysypki skórnej, zmian w obrębie błon śluzowych lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości.  Reakcje nadwrażliwości, astma Leki z grupy NLPZ mogą powodować skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub chorobą alergiczną - czynną lub w wywiadzie.  Leczenie długotrwałe Wszystkich pacjentów otrzymujących długotrwałe leczenie produktem ARTHROTEC należy monitorować (np. monitorowanie czynności nerek i wątroby, oraz morfologii krwi). Podczas leczenia długotrwałego z zastosowaniem dużych dawek produktu ARTHROTEC może wystąpić ból głowy, którego nie wolno leczyć poprzez podawanie kolejnych dawek tego produktu ani innych leków z grupy NLPZ.  Produkt ARTHROTEC może maskować gorączkę, a tym samym chorobę zasadniczą, będącą przyczyną gorączki.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

 Pacjenci z rzadką, dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować produktu ARTHROTEC. Stosowanie diklofenaku z mizoprostolem może niekorzystnie wpływać na płodność u kobiet i nie jest ono zalecane u kobiet, które planują ciążę. W przypadku kobiet, które mają trudności z zajściem w ciążę lub które są poddawane badaniom diagnostycznym w związku z niepłodnością, należy rozważyć zakończenie stosowania diklofenaku z mizoprostolem. Tak jak inne NLPZ, ARTHROTEC może powodować zaburzenia widzenia. Należy poinformować pacjenta, że powinien skontaktować się z lekarzem okulistą w przypadku wystąpienia zaburzeń widzenia. 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność działania diuretyków, ze względu na hamowanie nerkowej syntezy prostaglandyn.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Podczas jednoczesnego stosowania z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas może wystąpić zwiększenie stężenia potasu w surowicy. Dlatego w takich przypadkach należy monitorować stężenie potasu w osoczu. Ze względu na działanie na prostaglandyny nerkowe, inhibitory cyklooksygenazy, takie jak diklofenak, mogą zwiększać działania nefrotoksyczne cyklosporyny. W przypadku jednoczesnego podawania leków z grupy NLPZ z takrolimusem może wystąpić zwiększone działanie nefrotoksyczne. Produkt ARTHROTEC może powodować zwiększenie stężenia litu i digoksyny w osoczu w stanie stacjonarnym oraz zmniejszać stężenie ketokonazolu. Pacjentów przyjmujących digoksynę jednocześnie z produktem ARTHROTEC należy obserwować w kierunku możliwego wystąpienia toksycznego działania digoksyny. Badania farmakodynamiczne nie wykazały, aby diklofenak nasilał działanie doustnych leków przeciwcukrzycowych oraz doustnych leków zmniejszających krzepliwość.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Diklofenak nie zmienia metabolizmu glukozy u zdrowych osób, a oddziaływanie doustnych leków zmniejszających stężenie glukozy we krwi nie ulegało zmianie w wyniku jednoczesnego podawania diklofenaku. Jednak ze względu na doniesienia o takich interakcjach z innymi lekami z grupy NLPZ, zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjentów przyjmujących insulinę lub doustne leki zmniejszające stężenie glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Ze względu na zmniejszoną agregację płytek krwi zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu ARTHROTEC jednocześnie z lekami przeciwzakrzepowymi. Leki z grupy NLPZ mogą nasilać działanie leków przeciwzakrzepowych, takich jak warfaryna, leków hamujących agregację płytek, takich kwas acetylosalicylowy, oraz inhibitorów selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), tym samym zwiększając ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Kwas acetylosalicylowy: Diklofenak zostaje wyparty ze swojego miejsca wiązania przez aspirynę, co prowadzi do mniejszego stężenia w osoczu, mniejszego maksymalnego stężenia w osoczu oraz zmniejszenia wartości AUC. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu ARTHROTEC w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym. Podczas jednoczesnego podawania z lekami przeciwcukrzycowymi obserwowano przypadki hipo- i hiperglikemii. Należy ostrożnie stosować leki z grupy NLPZ jednocześnie z metotreksatem ze względu na możliwość zwiększonego działania toksycznego metotreksatu, związanego z jego zwiększonym stężeniem w osoczu. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami z grupy NLPZ lub z kortykosteroidami może zwiększać częstość występowania owrzodzeń lub krwawień z przewodu pokarmowego, i innych działań niepożądanych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Leki z grupy NLPZ mogą zmniejszać skuteczność leków przeciwnadciśnieniowych, w tym leków moczopędnych, inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) oraz antagonistów receptora angiotensyny II (AIIA). U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek (np. pacjentów odwodnionych lub w podeszłym wieku z zaburzoną czynnością nerek), jednoczesne podawanie inhibitora ACE lub leków z grupy AIIA z inhibitorem cyklooksygenazy może prowadzić do zaburzenia czynności nerek, w tym do powstania ostrej niewydolności nerek, która jest na ogół odwracalna. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia powyższych interakcji u pacjentów stosujących preparat złożony zawierający diklofenak i mizoprostol jednocześnie z inhibitorem ACE lub lekiem z grupy AIIA. Produkty neutralizujące kwas solny mogą opóźniać wchłanianie diklofenaku. Produkty neutralizujące kwas solny w soku żołądkowym zawierające magnez, mogą nasilać biegunkę wywołaną przez mizoprostol.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Dane z badań na zwierzętach wskazują, że leki z grupy NLPZ mogą zwiększać częstość drgawek związanych z podawaniem antybiotyków chinolonowych. U pacjentów przyjmujących leki z grupy NLPZ i antybiotyki chinolonowe może występować zwiększone ryzyko drgawek. Leki z grupy NLPZ nie powinny być stosowane w ciągu 8 do 12 dni po podaniu mifeprystonu, ponieważ mogą zmniejszać jego działanie. Worykonazol: Worykonazol zwiększa C max oraz AUC diklofenaku (przy zastosowaniu pojedynczej dawki 50 mg) odpowiednio o 114% i 78%. 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produkt ARTHROTEC jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i u kobiet planujących ciążę, ponieważ mizoprostol wywołuje skurcze macicy i może powodować poronienie, przedwczesny poród oraz obumarcie płodu. Stosowanie mizoprostolu było związane z występowaniem wad wrodzonych. Diklofenak może powodować przedwczesne zamknięcie przewodu tętniczego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Kobiety w wieku rozrodczym nie powinny rozpoczynać leczenia produktem ARTHROTEC, jeżeli nie została wykluczona ciąża. Pacjentkom należy udzielić porady lekarskiej dotyczącej konieczności stosowania odpowiednich metod antykoncepcyjnych podczas leczenia. W przypadku podejrzenia ciąży zalecane jest przerwanie stosowania produktu leczniczego ARTHROTEC. Karmienie piersią W organizmie kobiety karmiącej mizoprostol ulega szybkiemu przekształceniu do kwasu mizoprostolowego - związku biologicznie czynnego i przenika do mleka matki. Nie należy stosować produktu ARTHROTEC u kobiet karmiących piersią, ponieważ kwas mizoprostolowy może wywołać u niemowląt karmionych piersią działania niepożądane, takie jak biegunka. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjenci, u których występują zawroty głowy lub inne zaburzenia dotyczące ośrodkowego układu nerwowego podczas stosowania leków z grupy NLPZ nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstości występowania działań niepożądanych produktu ARTHROTEC zaobserwowanych w kontrolowanych badaniach klinicznych, z udziałem ponad 2 000 pacjentów, zostały wymienione poniżej: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wzdęcia z oddawaniem wiatrów, wymioty, zapalenie żołądka, odbijanie się ze zwracaniem treści pokarmowej, zaparcia, zapalenie dwunastnicy, zapalenie przełyku Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: wysypka (rumień wielopostaciowy), świąd Niezbyt często: plamica, pokrzywka Zaburzenia układu immunologicznego: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy) Zaburzenia psychiczne: Często: bezsenność Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby (z lub bez żółtaczki) Badania diagnostyczne: Często: zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i fosfatazy alkalicznej, zmniejszenie hematokrytu Niezbyt często: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej Zaburzenia układu nerwowego: Często: ból głowy, zawroty głowy Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia U kobiet otrzymujących diklofenak/mizoprostol w czasie badań klinicznych zgłoszono poniższe, dodatkowe działania niepożądane dotyczące zaburzeń ginekologicznych.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Niezbyt często: zapalenie pochwy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Niezbyt często: ból piersi, bolesne miesiączkowanie, krwotok miesiączkowy, krwawienia międzymiesiączkowe, zaburzenia miesiączkowania, krwawienia z dróg rodnych (w tym u kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym) Nieznana: skurcze macicy, krwotok z macicy *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. U pacjentów w wieku 65 lat i starszych profil działań niepożądanych mizoprostolu/diklofenaku był zbliżony do profilu u młodszych pacjentów. Jedyną kliniczną różnicą było, że pacjenci w wieku 65 lat i starsi wykazywali mniejszą tolerancję w stosunku do działań niepożądanych, dotyczących żołądka i jelit, związanych ze stosowaniem diklofenaku/mizoprostolu podawanego trzy razy na dobę.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano następujące działania niepożądane, które zostały uporządkowane według względnej częstości występowania w ramach danego układu narządowego: Częstość występowania działań niepożądanych sklasyfikowano w sposób następujący: Bardzo często >1/10; Często >1/100, <1/10; Niezbyt często >1/1000, <1/100; Rzadko >1/10 000, <1/1000; Bardzo rzadko <1/10 000; Częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często: ból brzucha, biegunka*, nudności, niestrawność Często: wymioty, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, zaparcia, zapalenie błony śluzowej żołądka Niezbyt często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Bardzo rzadko: zapalenie trzustki Nieznana: owrzodzenie przewodu pokarmowego, zmniejszenie stężenia hemoglobiny w związku z krwawieniem z przewodu pokarmowego, zmiany w przełyku, perforacje lub krwawienia z przewodu pokarmowego (niekiedy zakończone zgonem), w szczególności dotyczy to pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4), smoliste stolce, wymioty krwawe, wrzodziejące zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, jadłowstręt, suchość w jamie ustnej, zapalenie języka, zaostrzenie wrzodziejącego zapalenia jelita grubego oraz choroby Leśniowskiego-Crohna (patrz punkt 4.4) Zaburzenia wątroby: Bardzo rzadko: zapalenie wątroby Nieznana: niewydolność wątroby, żółtaczka, zwiększona aktywność AlAT oraz zwiększone stężenie bilirubiny, piorunujące zapalenie wątroby, które może nie być poprzedzone objawami zwiastującymi Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Często: reakcje skórne (w tym wysypka) Niezbyt często: pokrzywka Bardzo rzadko: reakcje skórne (w tym wysypka pęcherzowa z powstawaniem pęcherzyków) Nieznana: reakcje nadwrażliwości na światło, zespół Stevensa-Johnsona, zespół Lyella (ostra toksyczna martwica naskórka), nadwrażliwość, w tym plamica, wypadanie włosów, erytrodermia, zapalenie skóry złuszczające, rumień wielopostaciowy, reakcje śluzówkowo-skórne Zaburzenia immunologiczne: Bardzo rzadko: reakcje alergiczne (w tym anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy), Nieznana: układowe reakcje rzekomoanafilaktyczne: obrzęk twarzy i języka, niedociśnienie tętnicze i wstrząs; nadwrażliwość, w tym astma alergiczna, zapalenie naczyń oraz zapalenie płuc Zaburzenia układu nerwowego: Niezbyt często: udar Nieznana: senność, parestezje, zaburzenia pamięci, dezorientacja, zaburzenia widzenia, dzwonienie w uszach, drażliwość, drgawki, depresja, niepokój, drżenie, reakcje psychotyczne, zaburzenia smaku oraz zmęczenie aseptyczne zapalenie opon mózgowych (charakteryzujące się objawami, takimi jak: sztywny kark, ból głowy, nudności, wymioty, gorączka lub zaburzenie świadomości).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Pacjenci z chorobami autoimmunologicznymi (np. toczeń rumieniowaty, zaburzenia tkanki łącznej) wydają się być bardziej podatni. Zaburzenia psychiczne: Bardzo rzadko: koszmary senne Nieznana: zmiany nastroju Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Niezbyt często: trombocytopenia Nieznana: leukopenia, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, niedokrwistość aplastyczna Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Nieznana: martwica brodawek nerkowych, śródmiąższowe zapalenie nerek, zespół nerczycowy, białkomocz, krwiomocz, ostra niewydolność nerek oraz niewydolność nerek Zaburzenia serca: Niezbyt często: zawał serca Nieznana: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, kołatanie serca, ból w klatce piersiowej oraz niewydolność serca Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Niezbyt często: duszność Zaburzenia oka: Niezbyt często: niewyraźne widzenie Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Nieznana: nieprawidłowe skurcze macicy, pęknięcie lub perforacja macicy, łożysko zatrzymane, zator płynem owodniowym, poronienie niepełne, poród przedwczesny, obumarcie płodu Zaburzenia układ rozrodczego i piersi: Nieznana: krwotok z macicy Wady wrodzone, choroby rodzinne i genetyczne: Niezbyt często: wady wrodzone Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Niezbyt często: dreszcze, gorączka Inne: Nieznana: obrzęk, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub zaburzoną czynnością nerek Podczas stosowania leków z grupy NLPZ w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano nasilenie stanu zapalnego związanego z infekcją.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Biorąc pod uwagę brak dokładnego i (lub) odpowiedniego nazewnictwa oraz danych liczbowych, system zgłaszania działań niepożądanych służący do monitorowania bezpieczeństwa stosowania po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu uniemożliwia właściwe określenie częstości występowania działań niepożądanych. *Biegunka ma zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i jest przemijająca; może być ograniczona poprzez podawanie produktu ARTHROTEC podczas posiłków oraz unikanie stosowania środków neutralizujących sok żołądkowy o wysokiej zawartości magnezu. W odniesieniu do względnej częstości zgłaszania działań niepożądanych obserwowanych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu najczęściej zgłaszano działania niepożądane dotyczące układu pokarmowego (około 45% wszystkich zgłoszonych przypadków w bazie danych podmiotu odpowiedzialnego dotyczącej bezpieczeństwa stosowania), drugie w kolejności częstości zgłaszania były reakcje skórne oraz nadwrażliwości, co jest zgodne z profilem działań niepożądanych leków z grupy NLPZ.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Działania niepożądane

Badania kliniczne oraz dane epidemiologiczne sugerują, że stosowanie diklofenaku, szczególnie w dużych dawkach (150 mg na dobę) oraz w leczeniu długotrwałym, może być związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem ciężkich epizodów zakrzepicy tętniczej (np. zawału serca lub udaru) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ustalono dawki toksycznej produktu ARTHROTEC. Brak danych dotyczących przedawkowania. W przypadku przedawkowania może nastąpić nasilenie działania farmakologicznego. Leczenie ostrego zatrucia lekami z grupy NLPZ polega na zastosowaniu leczenia podtrzymującego i objawowego. Zaleca się podjęcie działań mających na celu zmniejszenie wchłaniania niedawno przyjętego produktu poprzez wywoływanie wymiotów, płukanie żołądka lub podanie węgla aktywowanego.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: niesteroidowe leki przeciwzapalne i przeciwreumatyczne, pochodne kwasu octowego w połączeniu z innymi lekami, diklofenak w połączeniach. Kod ATC: M01AB55 Produkt ARTHROTEC jest niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym, skutecznym w leczeniu objawów podmiotowych i przedmiotowych stanów zapalnych stawów. Powyższe działanie jest związane z obecnością diklofenaku, który ma właściwości przeciwzapalne i przeciwbólowe. Produkt ARTHROTEC zawiera również składnik działający ochronnie na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy – mizoprostol, który jest syntetycznym analogiem prostaglandyny E 1 , wzmacniającym szereg czynników działających ochronnie na błonę śluzową żołądka i dwunastnicy.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Profil farmakokinetyczny diklofenaku i mizoprostolu wchodzących w skład produktu ARTHROTEC jest zbliżony do profilu oddzielnie podawanych tabletek zawierających diklofenak i mizoprostol. Nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznych pomiędzy substancjami czynnymi produktu. Po podaniu doustnym na czczo diklofenak sodowy jest całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Ze względu na metabolizm pierwszego przejścia 50% wchłoniętej dawki jest dostępne układowo. Maksymalne stężenie produktu w osoczu występuje w ciągu 2 godzin (zakres 1 do 4 godzin), zaś pole powierzchni pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) jest proporcjonalne do dawki w zakresie od 25 mg do 150 mg. Pokarm nie wpływa w sposób istotny na stopień wchłaniania diklofenaku sodowego. Okres półtrwania wynosi około dwie godziny. Klirens oraz objętość dystrybucji wynoszą odpowiednio około 350 ml/min i 550 ml/kg mc (masy ciała).

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ponad 99% diklofenaku sodowego w sposób odwracalny wiąże się z albuminami w osoczu, niezależnie od wieku pacjenta. Diklofenak sodowy jest eliminowany w drodze metabolizmu, a następnie wydalany z moczem i kałem jako koniugaty metabolitów z kwasem glukuronowym i siarkowym. Około 65% dawki jest wydalane z moczem, zaś 35% z żółcią. Mniej niż 1% substancji macierzystej jest wydalane w postaci niezmienionej. Mizoprostol jest wchłaniany szybko i w dużym stopniu, i podlega szybkiemu metabolizmowi do czynnej postaci – kwasu mizoprostolu, którego półokres eliminacji t ½ wynosi około 30 minut. W badaniach po podaniu wielokrotnym nie wykazano kumulacji kwasu mizoprostolu, zaś stan stacjonarny w osoczu osiągano w ciągu 2 dni. Stopień wiązania kwasu mizoprostolu z białkami osocza wynosi poniżej 90%. Około 70% podanej dawki jest wydalane z moczem, głównie w postaci biologicznie nieczynnych metabolitów.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Przeprowadzono badania po podaniu jednokrotnym i wielokrotnym porównujące właściwości farmakokinetyczne produktu ARTHROTEC i diklofenaku, oraz mizoprostolu podawanych oddzielnie. Biorównoważność obu sposobów podawania diklofenaku wykazano dla AUC i szybkości wchłaniania (C max /AUC). W stanie stacjonarnym i na czczo wykazano biorównoważność pod względem AUC. Jedzenie zmniejszało szybkość i stopień wchłaniania diklofenaku podawanego zarówno w produkcie ARTHROTEC, jak i diklofenaku podawanego oddzielnie. Pomimo niemal identycznych wartości AUC u pacjentów po posiłku, w stanie stacjonarnym, nie ustalono statystycznej biorównoważności. Jest to jednak związane z szerokim zakresem współczynnika wariancji w tych badaniach, ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą pod względem długości czasu wchłaniania oraz intensywny metabolizm pierwszego przejścia, który występuje w przypadku diklofenaku.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W odniesieniu do podawania mizoprostolu wykazano biorównoważność po jednokrotnym podaniu produktu ARTHROTEC lub tylko mizoprostolu. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego pokarm zmniejsza C max mizoprostolu po podaniu produktu ARTHROTEC oraz w niewielkim stopniu opóźnia wchłanianie, nie zmieniając jednak AUC.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach na zwierzętach, podczas jednoczesnego podawania diklofenaku i mizoprostolu, mizoprostol nie nasilał toksycznego działania diklofenaku. Wykazano, że jednoczesne podawanie obu leków nie jest teratogenne ani mutagenne. Substancje czynne produktu ARTHROTEC podawane oddzielnie nie wykazują żadnego potencjału działań karcynogennych. Mizoprostol w dawce wielokrotnie przekraczającej zalecaną dawkę terapeutyczną u zwierząt powodował przerost błony śluzowej żołądka. Powyższa charakterystyczna reakcja na prostaglandyny typu E ustępuje po odstawieniu składnika produktu.

CHPL leku Arthrotec, tabletki, 50 mg + 0,2 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Skrobia kukurydziana Powidon Magnezu stearynian Otoczka: Kopolimer kwasu metakrylowego typu C Wodorotlenek sodu (do ustalenia pH) Talk Trietylowy cytrynian Otoczka zewnętrzna: Hypromeloza Krospowidon Krzemionka koloidalna bezwodna Olej rycynowy uwodorniony Celuloza mikrokrystaliczna Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w suchym miejscu w temperaturze poniżej 25  C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/ (OPA/Al/PVC) umieszczone w tekturowym kartoniku. Opakowanie zawiera: 10 tabletek (1 blister), 20 tabletek (2 blistry po 10 tabletek), 30 tabletek (3 blistry po 10 tabletek) lub 60 tabletek (6 blistrów po 10 tabletek). 6.6 Szczególne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ENZAPROST F 5, 5 mg/ml, roztwór do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu do wstrzykiwań zawiera 5 mg dinoprostu (Dinoprostum). 1 ampułka zawiera 1 ml roztworu do wstrzykiwań. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Zakończenie ciąży w drugim trymestrze: w przypadku obumarcia płodu, w przypadku ciężkich powikłań ze strony matki.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Premedykacja. Następujące skojarzenia leków mogą być zastosowane w celu zapobiegania wystąpieniu działań niepożądanych i w celu zniesienia lub złagodzenia bólu. Skojarzenia leków a b c d Petydyna 100,00 mg 100,00 mg 100,00 mg 50,00 mg Prometazyna - 50,00 mg - Atropina 0,05 mg - 0,50 mg 0,25 mg Diazepam 10,00 mg - - - Zalecane jest stosowanie jako premedykacji petydyny jednocześnie z atropiną. Bezpośrednio przed zastosowaniem produktu Enzaprost F 5 wskazane jest dożylne podanie jednego z wyżej wymienionych skojarzeń leków (a-d). Enzaprost F 5 podaje się doowodniowo. Stosowanie produktu Enzaprost F 5 jako wstrzyknięć doowodniowych wymaga ciągłej kontroli ultrasonograficznej. Lek może być podawany przez ścianę brzucha lub przez sklepienie pochwy. Podanie doowodniowe przez ścianę brzucha Pęcherz moczowy pacjentki musi być opróżniony.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Dawkowanie

Nakłucie worka owodniowego należy przeprowadzić w miejscowym znieczuleniu na szerokość 3-4 palców powyżej spojenia łonowego za pomocą igły do nakłucia lędźwiowego (20 G lub 22 G) w bezpiecznej odległości od stwierdzonego w USG umiejscowienia łożyska. Pojawienie się w strzykawce przejrzystego płynu owodniowego po pociągnięciu tłoka strzykawki świadczy o tym, że igła znajduje się w jamie owodniowej. Następnie należy podać 25 mg produktu Enzaprost F5. Jeżeli zachodzi konieczność po 8-12 godzinach można powtórzyć wstrzyknięcie leku (przez plastykową kaniulę stosowaną w punkcji owodni). Jeżeli w wyniku pociągnięcia tłoka w strzykawce pojawi się krew lub podbarwiony krwią płyn owodniowy, nie należy podawać produktu Enzaprost F 5. Podanie doowodniowe poprzez sklepienie pochwy Pęcherz moczowy pacjentki musi być opróżniony. Po odsłonięciu pochwy należy zdezynfekować pochwę i sklepienie pochwy. Szyjkę macicy należy umocować za pomocą odpowiedniego narzędzia chirurgicznego.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Dawkowanie

Do jamy owodniowej należy dostać się przez przednie (najlepiej) lub tylne sklepienie pochwy. W celu sprawdzenia, czy igła znajduje się w jamie owodniowej należy wciągnąć do strzykawki kilka ml płynu owodniowego. W przypadku pojawienia się w strzykawce przejrzystego płynu owodniowego należy podać do jamy owodniowej 25 mg produktu Enzaprost F 5. Należy nieprzerwanie kontrolować czynność macicy za pomocą badania przedmiotowego, tokografu lub rzadko poprzez badanie przez pochwę. W przypadku braku reakcji po upływie 8-12 godzin należy powtórzyć podanie produktu Enzaprost F 5 i w razie potrzeby podać oksytocynę w infuzji dożylnej. Jeżeli poród nie zakończy się w ciągu 12 godzin to należy dokładnie kontrolować stan pacjentki (tętno, temperatura ciała, liczba krwinek białych). W celu uzyskania stałego stężenia leku we krwi, a zwłaszcza w przypadku ciąży patologicznej, konieczne jest stosowanie leku w pompie infuzyjnej.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Dawkowanie

Wyżej opisane sposoby podawania leku mogą być wykonywane w szpitalu w oddziałach położniczych i ginekologicznych, gdzie jest również oddział intensywnej opieki medycznej.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na dinoprost, inne leki uterotoniczne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Dychawica oskrzelowa (także w wywiadzie). Przewlekła obturacyjna choroba płuc, czynna choroba płuc. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Crohna. Nadczynność tarczycy. Jaskra. Ostre infekcje. Ostre stany zapalne w obrębie miednicy mniejszej lub brzucha (np. zapalenie błon płodowych, które wywołuje klinicznie zauważalne skurcze macicy, których jednak należy unikać; zapalenie szyjki macicy). Pęknięcie błon płodowych (zwiększone ryzyko donaczyniowego wchłaniania dinoprostu). Istotna niewspółmierność porodowa lub nieprawidłowe ułożenie płodu. Nadciśnienie tętnicze. Niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed rozpoczęciem leczenia dinoprostem należy rozważyć korzyść ze stosowania leku w stosunku do ryzyka w następujących przypadkach: Choroba serca z ostrymi objawami; istniejąca choroba układu sercowo-naczyniowego (obecnie lub w wywiadzie), nadciśnienie tętnicze lub niedociśnienie (także w wywiadzie), padaczka (także w wywiadzie), cukrzyca (także w wywiadzie), ostra choroba wątroby (także w wywiadzie), żółtaczka (także w wywiadzie), ostra choroba nerek (także w wywiadzie), stan przedrzucawkowy u ciężarnej, zwężenie szyjki macicy, ciąża mnoga, włókniakomięśniak macicy, mięśniak gładkokomórkowy i mięśniak, w wywiadzie zabiegi operacyjne na mięśniu macicy (zwiększone ryzyko pęknięcia macicy), wielorództwo u ciężarnej, niedokrwistość (także w wywiadzie).

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Specjalne środki ostrozności

Niezamierzone wchłonięcie leku może powodować nudności, wymioty, skurcz oskrzeli, zwężenie naczyń obwodowych, omdlenia, osłabienie, nadciśnienie tętnicze i napady paniki. Ponieważ dinoprost jest szybko metabolizowany, objawy niepożądane są przemijające (trwają od 15 do 30 minut) i zazwyczaj nie mają znaczenia klinicznego. Przed zastosowaniem dinoprostu w celu wywołania porodu, należy uważnie zbadać współmierność porodową. W trakcie wlewu, należy starannie monitorować aktywność macicy, stan płodu i postęp rozszerzania szyjki macicy w celu rozpoznania potencjalnych działań niepożądanych. W przypadku pacjentek z hipertonicznymi lub tężcowymi skurczami macicy w wywiadzie, należy monitorować aktywność macicy i stan płodu w trakcie wywoływania porodu. W przypadku hipertonicznych skurczów macicy, należy rozważyć ryzyko pęknięcia macicy.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Specjalne środki ostrozności

Dinoprost stosowany w celu wywołania porodu, należy podawać z wielką ostrożnością u starszych pacjentek lub u pacjentek z ryzykiem komplikacji porodowych lub u pacjentek, które były w ciąży przez ponad 40 tygodni, z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC). Po przerwaniu ciąży konieczne jest odpowiednie monitorowanie w celu upewnienia się, że zabieg został całkowicie zakończony. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na ampułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie oksytocyny i ergometryny nasila działanie dinoprostu i ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może być zwiększone.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża W przypadku indukowania zakończenia ciąży za pomocą dinoprostu, zabieg musi być całkowicie zakończony, ponieważ działanie leku na płód nie jest jeszcze znane. W trakcie badań na zwierzętach zaobserwowano proliferację tkanki kostnej w przypadku stosowania wysokich dawek prostaglandyny E i prostaglandyny F. Również w trakcie badań klinicznych zaobserwowano proliferację tkanki kostnej podczas długoterminowego leczenia prostaglandyną E1. Nie ma dowodów na to, że krótkotrwałe stosowanie dinoprostu powoduje rozrost kości u płodu. Karmienie piersi? Brak dostępnych danych. Płodność Brak dostępnych danych.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Podczas stosowania dinoprostu najczęściej mogą wystąpić następujące działania niepożądane: biegunka, nudności, bóle i skurcze żołądka, wymioty. Rzadziej mogą wystąpić: Zaburzenia układu immunologicznego: uogólnione reakcje anafilaktyczne, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: polidypsja (wzmożone pragnienie). Zaburzenia psychiczne: niepokój. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, senność, parestezje. Zaburzenia oka: podwójne widzenie, pieczenie oczu. Zaburzenia serca: bradykardia, tachykardia, blok przedsionkowo-komorowy serca II stopnia. Zaburzenia naczyniowe: skurcz naczyń obwodowych, uderzenia gorąca lub zaczerwienienie twarzy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: skurcz oskrzeli, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha, czasami nasilony i ciągły, niedrożność porażenna jelit. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból nóg, rąk, pleców lub barku.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Działania niepożądane

Zaburzenia nerek i dróg moczowych: ból podczas oddawania moczu, krwiomocz, zatrzymanie moczu. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: ból macicy, obrzęk piersi z powodu przekrwienia, pieczenie piersi. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: skurcz tężcowy mięśnia macicy, przedłużone skurcze macicy. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: pęknięcie macicy (patrz punkt 4.4). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: ból pod mostkiem, ból w klatce piersiowej, dreszcze lub nadmierne pocenie się, gorączka, rumień, zapalenie lub ból w miejscu podania leku. Badania diagnostyczne: zwiększenie liczby białych krwinek krwi. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, fax: +48 22 49-21-309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego w Polsce.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Objawy przedawkowania dinoprostu to: nasilone nudności, wymioty i biegunka. Są one znacznie bardziej intensywne niż te, które występują przy stosowaniu normalnych dawek. Postępowanie obejmuje: w razie konieczności chirurgiczne przerwanie worka owodniowego (miejsce gromadzenia leku). Leczenie podtrzymujące: podanie płynów dożylnych.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki ginekologiczne; prostaglandyny kod ATC: G 02 AD 01 Dinoprost jest prostaglandyną typu F2 alfa powodującą skurcz mięśnia macicy na każdym etapie ciąży, przyspiesza również dojrzewanie szyjki macicy. Prostaglandyna F2 alfa jest zredukowaną postacią prostaglandyny E2 (dinoprostonu). Dinoprost powoduje aktywację fosfolipazy C, zwiększenie przepuszczalności błon komórkowych dla jonów wapnia i tym samym zwiększenie stężenia jonów wapniowych wewnątrz komórek, co powoduje skurcz mięśnia macicy. Dinoprost bierze również udział w procesie dojrzewania szyjki macicy.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Dinoprost powoli wchłania się z płynu owodniowego do krążenia ogólnego. Maksymalne stężenie leku we krwi występuje po 6 do 10 godzin po podaniu pojedynczej dawki wynoszącej 40 mg doowodniowo i wynosi 3 do 7 nanogramów/ml. Dinoprost jest szybko metabolizowany w organizmie. Wydalany jest głównie z moczem w postaci metabolitów, 5% leku wydalane jest z kałem. Okres półtrwania dinoprostu w płynie owodniowym wynosi od 3 do 6 godzin. Donoszono, że okres półtrwania dinoprostu po dożylnym podaniu jest krótszy niż 1 minuta.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak dodatkowych przedklinicznych danych o bezpieczeństwie oprócz podanych w innych akapitach Charakterystyki Produktu Leczniczego.

CHPL leku o rpl_id: 100022398

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Sodu octan trójwodny Woda do wstrzykiwań 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Ampułki z bezbarwnego szkła OPC o pojemności 1 ml umieszczone w PVC osłonce w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 5 ampułek po 1 ml. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Prepidil, 500 μg/3 g, żel do szyjki macicy 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 3 g żelu zawiera 500 μg dinoprostonu (Dinoprostonum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel do szyjki macicy

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Prepidil stosuje się do wspomagania indukcji porodu o czasie, kiedy jest to konieczne z przyczyn położniczych lub internistycznych.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Ten produkt leczniczy może być podawany wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny oraz w szpitalach i klinikach ze specjalistycznymi oddziałami położniczymi wyposażonymi w urządzenia do ciągłego monitorowania. Nie należy przekraczać zalecanej dawki ani skracać przerw między dawkami, ponieważ zwiększa to ryzyko hiperstymulacji macicy, pęknięcia macicy, krwotoku z macicy oraz śmierci płodu lub noworodka. Podanie do szyjki macicy. Aby produkt został prawidłowo podany, pacjentka powinna leżeć na wznak i mieć założony wziernik dopochwowy celem uwidocznienia szyjki macicy. Cała zawartość strzykawki (500 μg dinoprostonu = 3 g produktu Prepidil) powinna zostać wstrzyknięta delikatnie i w sposób jałowy do kanału szyjki przy pomocy załączonego do opakowania jałowego plastikowego cewnika. Następnie należy delikatnie usunąć plastikowy cewnik z kanału szyjki. Produktu Prepidil nie należy podawać powyżej ujścia wewnętrznego szyjki.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Dawkowanie

Po podaniu żelu pacjentka powinna pozostać w pozycji leżącej przez co najmniej 15 minut, aby maksymalnie ograniczyć wypływanie żelu. Zawartość strzykawki może być stosowana tylko u jednej pacjentki. Nie należy próbować podawać małej ilości żelu pozostałego w plastikowym cewniku. Po użyciu strzykawkę, plastikowy cewnik i wszelkie niewykorzystane części opakowania należy wyrzucić.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na prostaglandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów nasilających skurcze macicy, lub u których przeciwwskazane są przedłużające się skurcze macicy, np. w następujących przypadkach: wielorództwo wysokiego stopnia (sześć lub więcej donoszonych ciąż), opóźnione wstawianie się główki, przebyte wcześniej operacje macicy, takie jak cięcie cesarskie lub histerektomia, niewspółmierność porodowa (miednicowo-główkowa), nagłe stany położnicze, w których wskaźnik korzyści do ryzyka dla płodu lub dla matki przemawia za wykonaniem operacji chirurgicznej, położenie płodu inne niż główkowe, podejrzenie kliniczne wczesnego zagrożenia płodu na podstawie jego czynności serca, zakażenie dolnych dróg rodnych, niezdiagnozowane upławy i (lub) nieprawidłowe krwawienia w czasie ciąży, trudny i (lub) traumatyczny poród w wywiadzie, część przodująca nad wchodem miednicy, czynna choroba serca, płuc, nerek lub wątroby, łożysko przodujące.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Prepidil powinien być stosowany wyłącznie w szpitalach i klinikach ze specjalistycznymi oddziałami położniczymi i tylko wtedy, kiedy zapewniona jest 24 godzinna opieka medyczna. Podobnie jak w przypadku wszystkich leków oksytotycznych, należy wziąć pod uwagę ryzyko pęknięcia macicy. Należy wziąć pod uwagę jednoczesne stosowanie innych produktów leczniczych oraz stan matki i płodu w celu zminimalizowania ryzyka hiperstymulacji macicy, pęknięcia macicy, krwotoku z macicy oraz śmierci płodu lub noworodka. Podczas stosowania dinoprostonu należy prowadzić ciągłe elektroniczne monitorowanie czynności skurczowej macicy i tętna płodu. W przypadku pacjentek, u których wystąpiło wzmożone napięcie ściany macicy lub nadmierna kurczliwość macicy, albo u których zaobserwowano nieprawidłowości w zapisie częstości akcji serca płodu, należy postępować w sposób uwzględniający dobro płodu i matki.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stwierdzonej w przeszłości hipertonii macicy lub nadmiernej jej kurczliwości lekarz powinien zalecić ciągłe monitorowanie skurczów oraz stanu matki i płodu. Wymagana jest ostrożność przy podawaniu produktu Prepidil pacjentkom z zaburzeniami krążenia, wątroby lub nerek, czynną astmą lub astmą, jaskrą (lub zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym), padaczką, nadciśnieniem tętniczym lub pęknięciem błon płodowych. Dinoproston należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentek w ciąży mnogiej. W przypadku utrzymujących się silnych skurczów, ryzyko pęknięcia macicy powinno być zawsze wzięte pod uwagę. Przed zastosowaniem produktu Prepidil powinny zostać starannie ocenione proporcje miednicowo-główkowe. Leczenie pacjentek z nadmiernym napięciem ściany macicy lub jej nadmierną kurczliwością, lub u których czynność serca płodu budzi niepokój powinno mieć na celu zachowanie dobrego stanu ogólnego płodu i matki.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Specjalne środki ostrozności

Tak jak w przypadku wszystkich substancji o działaniu takim jak oksytocyna, w przypadku nadmiernej aktywności lub nieprawidłowego bólu macicy, powinna być wzięta pod uwagę możliwość pęknięcia macicy. Następstwem pęknięcia macicy może być przedostanie się do krążenia kobiety ciężarnej zatorowego materiału tkankowego pochodzenia płodowego (między innymi płynu owodniowego). Ze względu na obecność antygenów pochodzących od płodu w tym materiale tkankowym, u kobiety może dojść do reakcji anafilaktoidalnej tzw. „ciążowy zespół anafilaktoidalny” (ang. Anaphylactoid Syndrom of pregnancy). Stosowanie egzogennych prostaglandyn może nasilić reakcję na oksytocynę. W badaniach na zwierzętach, w których przez kilka tygodni stosowano duże dawki prostaglandyn z grupy E i F, ujawniono, że mogą one powodować rozrost kości. Podobny efekt obserwowano także u noworodków, które przez długi czas leczone były prostaglandyną E1.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Specjalne środki ostrozności

Nie wykazano tego typu wpływu na kości podczas krótkotrwałego stosowania produktu Prepidil. Żelu Prepidil nie należy nakładać powyżej ujścia wewnętrznego szyjki, ponieważ przy podaniu zewnątrzowodniowym obserwowano nadmierną stymulację macicy. Pacjentki z ciężkimi chorobami nerek lub wątroby związanymi z zaburzeniami metabolicznymi należy poddać ściślejszej obserwacji. U kobiet w wieku 35 lat i starszych, kobiet z powikłaniami w ciąży oraz u kobiet w ciąży trwającej dłużej niż 40 tygodni istnieje większe poporodowe ryzyko rozwoju rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Dodatkowo, te czynniki mogą zwiększać ryzyko związane z indukcją porodu (patrz punkt 4.8). Z tego względu dinoproston należy stosować ostrożnie u tych kobiet. Bezpośrednio po porodzie należy zwracać szczególną uwagę na możliwość wystąpienia wczesnych oznak rozwijającego się rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (np. fibrynoliza).

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Odpowiedź na oksytocynę może być silniejsza w przypadku jednoczesnego podawania egzogennej prostaglandyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi lekami oksytotycznymi. Jeśli podanie oksytocyny po podaniu dinoprostonu jest konieczne, zalecana jest co najmniej 6-godzinna przerwa pomiędzy podaniami.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt Prepidil może być stosowany jedynie w ciąży, w celu wspomagania indukcji porodu.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość i nasilenie działań niepożądanych produktu Prepidil są zależne od dawki i w pewnym stopniu również od sposobu podania. Podczas stosowania produktu Prepidil obserwowano następujące działania niepożądane: U matki: Zaburzenia serca: zatrzymanie akcji serca Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny, reakcja rzekomoanafilaktyczna) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej śródpiersiowej: astma, skurcz oskrzeli, kaszel, duszność, uczucie ucisku w klatce piersiowej, rzężenia grubobańkowe nad polami płucnymi Zaburzenia żołądka i jelit: biegunka, nudności, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: ból pleców Zaburzenia naczyniowe: nadciśnienie tętnicze Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: nieprawidłowe skurcze macicy (występujące ze zwiększoną częstością, ze zwiększonym napięciem lub wydłużone w czasie) z lub bez zmiany częstości akcji serca płodu, pęknięcie macicy, odklejenie łożyska, zator tętnicy płucnej/zator płynem owodniowym, nagłe rozszerzenie szyjki macicy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: uczucie ciepła, ból, podrażnienie w obrębie pochwy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: gorączka, zwiększenie liczby białych krwinek U pacjentek może dojść do zwiększenia temperatury ciała i liczby krwinek białych, ustępujących po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Działania niepożądane

U płodu/noworodka: Badania diagnostyczne: stan zagrożenia płodu/zaburzenia częstości akcji serca płodu w czasie lub następujące po leczeniu produktem Prepidil, ocena stanu noworodka po porodzie na mniej niż 7 punktów w skali Apgar, kwasica u płodu Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: śmierć płodu, poród martwego płodu, śmierć noworodka* Tak jak w przypadku wszelkich innych produktów stosowanych domacicznie, należy pamiętać o ryzyku zakażeń miejscowych w wyniku zewnątrzowodniowego podania żelu. W przypadku wystąpienia zakażenia powinno zostać wdrożone odpowiednie leczenie. *Po zastosowaniu dinoprostonu, a zwłaszcza po wystąpieniu ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak pęknięcie macicy (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4), zgłaszano przypadki śmierci płodu, porodu martwego płodu i śmierci noworodka.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Produkt Prepidil jest dostępny tylko w opakowaniach jednostkowych, dlatego objawy przedawkowania mogą w zwykłych warunkach wystąpić jedynie u pacjentek z nadwrażliwością na lek. Objawami przedawkowania mogą być: nadmierne napięcie macicy lub nieprawidłowo intensywne lub częste skurcze macicy, które mogą doprowadzić do stanu zagrożenia płodu. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe. W przypadku utrzymującej się nadmiernej stymulacji macicy i (lub) zagrożenia płodu po zaprzestaniu podawania produktu Prepidil korzystne może być dożylne podanie beta-mimetyku. Jeżeli leczenie objawowe okaże się nieskuteczne, wskazane jest doprowadzenie do natychmiastowego porodu.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki pobudzające skurcze macicy. Prostaglandyny, kod ATC: G 02 AD 02 Dinoproston jest prostaglandyną E2 (PGE2), należy do grupy naturalnych nienasyconych kwasów tłuszczowych. Prostaglandyny mają bardzo zróżnicowane właściwości farmakologiczne, włącznie ze zdolnością do stymulowania narządów zawierających mięśnie gładkie oraz do modulowania odpowiedzi narządów na inne bodźce hormonalne. Dinoproston podany do szyjki macicy przyspiesza jej dojrzewanie u pacjentek w celu wspomagania indukcji porodu. Dokładny mechanizm działania produktu nie został dotychczas w pełni wyjaśniony, jednakże doświadczalnie wykazano, że po podaniu dinoprostonu objętość krwi krążącej w szyjce wzrasta, podobnie jak w początkowych etapach spontanicznego porodu. Dane potwierdzają fakt, że podanie do szyjki macicy dinoprostonu stymuluje hemodynamikę szyjki, a w związku z tym indukuje jej dojrzewanie.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Naturalne prostaglandyny są produktem przemiany odpowiednich wolnych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych i ulegają przekształceniu w nieaktywne metabolity. Po podaniu do szyjki macicy 500 μg dinoprostonu (w postaci żelu) maksymalne stężenie w osoczu obserwowano po upływie 30 do 40 minut. Następnie poziom ten szybko wracał do normy niezależnie od skurczów macicy. Po podaniu dożylnym okres półtrwania dinoprostonu wynosi mniej niż jedną minutę, podczas gdy okres półtrwania każdego z jego podstawowych metabolitów wynosi około ośmiu minut.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 0,5 mg/3 g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krzemu dwutlenek koloidalny Glicerolu trójoctan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3g żelu w plastikowej strzykawce umieszczonej w jałowym opakowaniu oraz plastikowy cewnik umieszczony w jałowym opakowaniu, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Cervidil, 10 mg, system terapeutyczny dopochwowy 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy system terapeutyczny dopochwowy składa się z nieulegającego biodegradacji polimerowego urządzenia do podawania leku, zawierającego 10 mg dinoprostonu (Prostaglandyny E2) rozproszonego w jego macierzy i uwalniającego około 0,3 mg/godzinę dinoprostonu przez okres 24 godzin. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA System terapeutyczny dopochwowy. Cervidil ma postać cienkiego, płaskiego, półprzezroczystego polimerowego systemu terapeutycznego dopochwowego o grubości 0,8 mm, który ma kształt prostokąta (29 mm na 9,5 mm) z zaokrąglonymi narożnikami i jest umieszczony w aplikatorze z dzianej przędzy poliestrowej.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Wywołanie dojrzewania szyjki macicy u pacjentek, w terminie porodu (od 37 ukończonych tygodni ciąży).

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Cervidil powinien być podawany wyłącznie przez wykwalifikowany personel medyczny w szpitalach i klinikach ze specjalistycznymi oddziałami położniczmi wyposażonymi w urządzenia do stałego monitorowania płodu i macicy. Po aplikacji, należy uważnie i regularnie monitorować aktywność macicy i stan płodu. Dawkowanie Jeden system terapeutyczny dopochwowy wprowadza się wysoko do tylnego sklepienia pochwy. System terapeutyczny dopochwowy należy usunąć po 24 godzinach, niezależnie od tego, czy uzyskano dojrzewanie szyjki macicy. Jeśli w następnej kolejności podaje się oksytocynę, zaleca się odczekanie co najmniej 30 minut po usunięciu systemu terapeutycznego dopochwowego. Zaleca się tylko jedną aplikację Cervidil. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności produktu leczniczego Cervidil u kobiet w ciąży poniżej 18 roku życia. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Podanie Cervidil należy wyjąć z zamrażarki tuż przed podaniem.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Dawkowanie

Nie wymaga rozmrażania przed użyciem. Z jednej strony foliowej torebki znajduje się znak wskazujący miejsce jej otwierania. Opakowanie należy otworzyć wzdłuż wskazanego znaku w poprzek górnej części torebki. Nie należy używać nożyczek ani innych ostrych przedmiotów, które mogą przeciąć aplikator. System terapeutyczny dopochwowy należy wprowadzić wysoko do tylnego sklepienia pochwy, używając niewielkiej ilości rozpuszczalnego w wodzie środka poślizgowego w celu ułatwienia wprowadzenia. Po umieszczeniu systemu terapeutycznego dopochwowego, tasiemkę do usuwania można skrócić nożyczkami, upewniając się, że wystaje z pochwy na tyle, aby umożliwić usunięcie systemu. Nie należy podejmować próby schowania końca tasiemki w pochwie, ponieważ może to utrudnić usunięcie systemu. Pacjentka powinna pozostać w pozycji leżącej przez 20 do 30 minut po wprowadzeniu systemu.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Dawkowanie

Ponieważ dinoproston będzie uwalniany w sposób ciągły przez 24 godziny, niezbędne jest monitorowanie skurczów macicy i stanu płodu w częstych i regularnych odstępach czasu. Usuwanie System terapeutyczny dopochwowy można szybko i łatwo usunąć poprzez delikatne pociągnięcie tasiemki aplikatora. Konieczność usunięcia systemu terapeutycznego dopochwowego w celu zakończenia podawania leku występuje po stwierdzeniu, że dojrzewanie szyjki macicy jest zakończone lub z któregokolwiek z wymienionych poniżej powodów. Rozpoczęcie porodu. W rozumieniu indukcji porodu produktem leczniczym Cervidil, rozpoczęcie porodu definiuje się jako obecność regularnych bolesnych skurczów macicy występujących co 3 minuty, niezależnie od zmian szyjkowych. Należy zwrócić uwagę na dwie ważne kwestie: (i) Po wywołaniu regularnych, bolesnych skurczów za pomocą produktu leczniczego Cervidil, nie zmniejszą one częstości ani intensywności tak długo, jak Cervidil pozostanie in situ, ponieważ dinoproston jest nadal podawany.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Dawkowanie

(ii) Pacjentki, szczególnie wieloródki, mogą rozwijać regularne bolesne skurcze bez widocznej zmiany szyjki macicy. Skrócenie i rozwarcie szyjki macicy może nie wystąpić, dopóki nie wystąpi aktywność skurczowa macicy. Z tego powodu, gdy regularna bolesna aktywność skurczowa macicy zostanie wywołana produktem leczniczym Cervidil in situ, system terapeutyczny dopochwowy należy usunąć niezależnie od stanu szyjki macicy, aby uniknąć ryzyka hiperstymulacji macicy. Spontaniczne pęknięcie błon płodowych lub amniotomia Jakiekolwiek oznaki hiperstymulacji macicy lub hipertonicznych skurczów macicy Oznaki zagrożenia płodu Oznaki ogólnoustrojowych działań niepożądanych dinoprostonu u matki, takich jak nudności, wymioty, niedociśnienie lub tachykardia Co najmniej 30 minut przed rozpoczęciem dożylnego wlewu oksytocyny, ponieważ istnieje o wiele większe ryzyko hiperstymulacji, jeśli źródło dinoprostonu nie zostanie usunięte przed podaniem oksytocyny Otwór z jednej strony aplikatora jest obecny wyłącznie po to, aby umożliwić wytwórcy umieszczenie systemu terapeutycznego dopochwowego w aplikatorze w trakcie procesu wytwarzania.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Dawkowanie

Systemu terapeutycznego dopochwowego nie należy NIGDY wyjmować z aplikatora. Po usunięciu produktu z pochwy, system terapeutyczny dopochwowy będzie powiększony 2-3 krotnie w stosunku do wymiarów początkowych i będzie elastyczny.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produktu leczniczego Cervidil nie należy stosować lub pozostawiać w pochwie: Gdy poród się rozpoczął. Gdy podaje się leki stymulujące skurcze macicy i (lub) stosuje inne środki indukujące poród. Gdy silne przedłużone skurcze macicy byłyby niewłaściwe, tak jak u pacjentek: a) które miały uprzednio duże zabiegi chirurgiczne na macicy, np. cesarskie cięcie, wyłuszczenie mięśniaków macicy itp. (patrz punkt 4.4 i 4.8) b) które miały uprzednio duże zabiegi chirurgiczne na szyjce macicy (np. inne niż biopsja i usunięcie nadżerki) lub pęknięcie szyjki macicy c) u których występuje niewspółmierność matczyno-płodowa d) u których występuje nieprawidłowe położenie płodu e) u których istnieje podejrzenie lub oznaki zagrożenia płodu Gdy stwierdza się chorobę zapalną miednicy mniejszej, o ile nie wdrożono wcześniej odpowiedniego leczenia. W przypadku nadwrażliwości na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Przeciwwskazania

Gdy stwierdza się łożysko przodujące lub niewyjaśnione krwawienie z pochwy podczas obecnej ciąży.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Przed użyciem produktu leczniczego Cervidil należy dokładnie ocenić stan szyjki macicy. Po umieszczeniu produktu leczniczego w pochwie aktywność macicy i stan płodu powinny być uważnie i regularnie monitorowane przez wykwalifikowany personel medyczny. Cervidil można stosować tylko w szpitalach i klinikach posiadających wyspecjalizowane oddziały położnicze z urządzeniami do ciągłego monitorowania płodu i macicy. Jeśli wystąpią jakiekolwiek oznaki powikłań matczynych lub płodowych lub jeśli wystąpią działania niepożądane, należy usunąć system terapeutyczny dopochwowy z pochwy. Zgłaszano przypadki pęknięcia macicy w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Cervidil, głównie u pacjentek z przeciwwskazaniami do jego stosowania (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zważywszy na potencjalne ryzyko pęknięcia macicy i związanych z tym powikłań położniczych, nie należy podawać produktu leczniczego Cervidil pacjentkom, które przebyły cięcie cesarskie lub zabiegi chirurgiczne na macicy. Jeśli skurcze macicy są przedłużone lub nadmierne, istnieje możliwość wystąpienia hipertonii lub pęknięcia macicy i system terapeutyczny dopochwowy należy natychmiast usunąć. Nie zaleca się podawania drugiej dawki produktu leczniczego Cervidil, ponieważ nie badano efektu działania drugiej dawki. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Cervidil u pacjentek z hipertonią macicy w wywiadzie, jaskrą lub astmą. Doświadczenie dotyczące stosowania produktu leczniczego Cervidil u pacjentek, u których doszło do pęknięcia błon płodowych, jest ograniczone. W związku z tym Cervidil należy stosować u tych pacjentek z zachowaniem ostrożności.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zważywszy na to, że obecność płynu owodniowego może wpływać na uwalnianie dinoprostonu z wkładki, szczególną uwagę należy zwracać na aktywność macicy i stan płodu. U kobiet w wieku 35 lat i starszych, kobiet z powikłaniami w ciąży, takimi jak cukrzyca ciążowa, nadciśnienie tętnicze i niedoczynność tarczycy, oraz u kobiet w ciąży trwającej dłużej niż 40 tygodni istnieje większe poporodowe ryzyko rozwoju rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Czynniki te mogą dodatkowo zwiększać ryzyko rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego u kobiet, u których poród indukuje się farmakologicznie (patrz punkt 4.8). Z tego względu leki uterotoniczne, takie jak dinoproston należy stosować ostrożnie u takich kobiet. W bezpośredniej fazie poporodowej lekarz powinien zwracać pilną uwagę na możliwość wystąpienia wczesnych oznak rozwijającego się rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (np. fibrynoliza).

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarz powinien zachować czujność, gdyż, tak jak w przypadku innych metod indukcji porodu, stosowanie dinoprostonu może skutkować nieumyślnym odklejeniem łożyska i w następstwie embolizacją tkanką antygenową, powodując w rzadkich przypadkach rozwój anafilaktoidalnego zespołu ciążowego (zator płynem owodniowym (ang. Amniotic Fluid Embolism). Cervidil należy stosować ostrożnie w przypadku ciąży mnogiej. Nie przeprowadzono badań dotyczących ciąży mnogiej. Cervidil należy stosować ostrożnie, gdy kobieta miała więcej niż trzy porody o czasie. Nie przeprowadzono badań u kobiet z więcej niż trzema porodami o czasie. Przed podaniem dinoprostonu należy przerwać podawanie leków zawierających niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym kwas acetylosalicylowy. Nie przeprowadzano specyficznych badań dotyczących stosowania produktu u pacjentek z chorobami, które mogą wpływać na metabolizm lub wydalanie dinoprostonu, np. chorobami płuc, wątroby lub nerek.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentek.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Cervidil. Prostaglandyny nasilają działanie skurczowe leków stymulujących skurcze macicy i dlatego produktu leczniczego Cervidil nie należy stosować jednocześnie z lekami stymulującymi skurcze macicy.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Produktu leczniczego Cervidil nie należy stosować w ciąży przed upływem 37 zakończonych tygodni ciąży. Karmienie piersi? Nie przeprowadzono badań dotyczących ilości dinoprostonu w siarze lub mleku matek po zastosowaniu produktu leczniczego Cervidil. Dinoproston może przenikać do siary i mleka matki, ale przypuszcza się, że stężenia oraz czas przenikania są bardzo ograniczone i nie powinny stanowić przeszkody dla karmienia piersią. W badaniach klinicznych nie obserwowano wpływu produktu leczniczego Cervidil na noworodki karmione piersią. Płodność Nie dotyczy.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie dotyczy.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych dotyczących skuteczności kontrolowanych placebo i czynną substancją porównawczą (N=1116) były "zaburzenia rytmu serca płodu" (6,9%), "nieprawidłowe skurcze macicy" (6,2%) oraz "nieprawidłowa akcja porodowa wpływająca na stan płodu" (2,6%). Poniższa tabela przedstawia główne działania niepożądane zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Dodatkowo, działania niepożądane obserwowane po wprowadzeniu do obrotu są wymienione z nieznaną częstotliwością. Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych Klasyfikacja układów i narządów: Często ( 1/100 do < 1/10) Niezbyt często ( 1/1000 do < 1/100) Nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe Zaburzenia układu immunologicznego: Reakcja anafilaktyczna, Nadwrażliwość Zaburzenia układu nerwowego: Ból głowy Zaburzenia serca: Zaburzenia rytmu serca płodu Zaburzenia naczyniowe: Niedociśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Zespół zaburzeń oddychania noworodka Zaburzenia żołądka i jelit: Ból brzucha, nudności, wymioty, biegunka Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: Hyperbilirubinemia u noworodka Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Świąd Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: Nieprawidłowa akcja porodowa wpływająca na stan płodu, Nieprawidłowe skurcze macicy (tachysystole, hiperstymulacja, hipertonia), Obecność smółki w płynie owodniowym, Krwotok poporodowy, Przedwczesne odklejenie łożyska, Niska punktacja Apgar, Zatrzymanie akcji porodowej, Zapalenie błon płodowych, Atonia macicy, Anafilaktoidalny zespół ciążowy, Zespół cech zagrożeń płodu, Śmierć płodu, poród martwego płodu, śmierć noworodka Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: Uczucie pieczenia pochwy i sromu, Obrzęk narządów płciowych Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: Zaburzenia gorączkowe Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Pęknięcie macicy Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Aleje Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel: +48 22 49 21 301 Fax: +48 22 49 21 309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie lub nadwrażliwość mogą prowadzić do hiperstymulacji mięśnia macicy z zagrożeniem życia płodu lub bez. Jeśli wystąpi stan zagrożenia życia płodu, należy natychmiast usunąć produkt leczniczy Cervidil i postępować zgodnie z lokalnym protokołem.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki pobudzające skurcze macicy, prostaglandyny, kod ATC: G02AD02 Prostaglandyna E2 (PGE2) jest naturalnie występującym związkiem znajdującym się w niskich stężeniach w większości tkanek organizmu. Działa jako lokalny hormon. Prostaglandyna E2 odgrywa ważną rolę w złożonym zestawie zmian biochemicznych i strukturalnych związanych z dojrzewaniem szyjki macicy. Dojrzewanie szyjki macicy wiąże się z transformacją szyjki macicy, która musi zostać przekształcona ze sztywnej struktury w miękką, rozszerzoną formę, aby umożliwić przejście płodu przez kanał rodny. Proces ten obejmuje aktywację enzymu kolagenazy, który jest odpowiedzialny za rozpad kolagenu. Lokalnie podawanie dinoprostonu do szyjki macicy skutkuje dojrzewaniem szyjki macicy, co wywołuje kolejne zdarzenia kończące poród.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne PGE2 jest szybko metabolizowana, głównie w tkance syntezy. Jakakolwiek ilość, która wymknie się miejscowej inaktywacji, jest szybko usuwana z krążenia z okresem półtrwania ogólnie szacowanym na 1-3 minuty. Nie można było ustalić korelacji między uwalnianiem PGE2 i stężeniem jej metabolitu w osoczu, PGEm. Nie można było określić względnego udziału uwalnianej endogennie i egzogennie PGE2 w stężeniu metabolitu PGEm w osoczu. Zasobnik z 10 mg dinoprostonu służy do utrzymywania kontrolowanego i stałego uwalniania. Szybkość uwalniania wynosi około 0,3 mg na godzinę przez 24 godziny u kobiet z zachowanymi błonami płodowymi, natomiast u kobiet z przedwczesnym pęknięciem błon uwalnianie jest szybsze i bardziej zmienne. Cervidil uwalnia dinoproston do tkanki szyjki macicy w sposób ciągły z szybkością pozwalającą na dojrzewanie szyjki macicy aż do jego zakończenia oraz umożliwia usunięcie źródła dinoprostonu, gdy lekarz uzna, że dojrzewanie szyjki macicy jest zakończone lub rozpoczął się poród, w którym to momencie dalsze podawanie dinoprostonu nie jest już wskazane.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania przedkliniczne wykazały, że dinoproston jest substancją działającą miejscowo, która ulega szybkiej inaktywacji, a zatem nie ma znaczącej toksyczności ogólnoustrojowej. Polimery hydrożelowe i poliestrowe są związkami obojętnymi o dobrej tolerancji miejscowej. Nie badano toksycznego wpływu na rozród, genotoksyczności ani potencjalnego działania rakotwórczego polimerów, ale narażenie ogólnoustrojowe jest nieistotne.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polimer hydrożelowy składający się z: Makrogol 8000 1,2,6-heksanotriol 4,4’-diizocyjanian dicykloheksylometanu Żelaza chlorek Nić poliestrowa 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w zamrażarce (od -10°C do -25°C). Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Nie wymaga rozmrażania przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każdy system terapeutyczny dopochwowy jest umieszczony osobno w szczelnie zamkniętej foliowej saszetce produkowanej z taśmy laminowanej folii aluminiowo-polietylenowej, w tekturowym pudełku. Opakowanie zawiera 5 systemów terapeutycznych dopochwowych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Cervidil należy wyjąć z zamrażarki bezpośrednio przed aplikacją.

CHPL leku Cervidil, system terapeutyczny dopochwowy, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Prepidil, 500 μg/3 g, żel do szyjki macicy 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 3 g żelu zawiera 500 μg dinoprostonu (Dinoprostonum) . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Żel do szyjki macicy

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Prepidil stosuje się do wspomagania indukcji porodu o czasie, kiedy jest to konieczne z przyczyn położniczych lub internistycznych.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Podanie do szyjki macicy. Aby produkt został prawidłowo podany, pacjentka powinna leżeć na wznak i mieć założony wziernik dopochwowy celem uwidocznienia szyjki macicy. Cała zawartość strzykawki (500 μg dinoprostonu = 3 g produktu Prepidil) powinna zostać wstrzyknięta delikatnie i w sposób jałowy do kanału szyjki przy pomocy załączonego do opakowania jałowego plastikowego cewnika. Następnie należy delikatnie usunąć plastikowy cewnik z kanału szyjki. Produktu Prepidil nie należy podawać powyżej ujścia wewnętrznego szyjki. Po podaniu żelu pacjentka powinna pozostać w pozycji leżącej przez co najmniej 15 minut, aby maksymalnie ograniczyć wypływanie żelu. Zawartość strzykawki może być stosowana tylko u jednej pacjentki. Nie należy próbować podawać małej ilości żelu pozostałego w plastikowym cewniku. Po użyciu strzykawkę, plastikowy cewnik i wszelkie niewykorzystane części opakowania należy wyrzucić.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Dawkowanie

INSTRUKCJA UŻYCIA STRZYKAWKI Wyjąć jałowy plastikowy cewnik i jałową strzykawkę z opakowania zewnętrznego.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Dawkowanie

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Dawkowanie

1. Zdjąć nasadkę ochronną (nasadka będzie służyć jako przedłużenie tłoka). 2. Włożyć nasadkę do strzykawki. 3. Mocno nałożyć wolną końcówkę jałowego plastikowego cewnika na koniec strzykawki. Właściwe umocowanie końcówki potwierdzi odgłos kliknięcia. Wtedy należy rozpocząć podawanie żelu.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na prostaglandyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Stosowanie u pacjentek, u których istnieją przeciwwskazania do stosowania produktów nasilających skurcze macicy, lub u których przeciwwskazane są przedłużające się skurcze macicy, np. w następujących przypadkach:  ciąża mnoga,  wielorództwo wysokiego stopnia (sześć lub więcej donoszonych ciąż),  opóźnione wstawianie się główki,  przebyte wcześniej operacje macicy, takie jak cięcie cesarskie lub histerektomia,  niewspółmierność porodowa (miednicowo-główkowa),  nagłe stany położnicze, w których wskaźnik korzyści do ryzyka dla płodu lub dla matki przemawia za wykonaniem operacji chirurgicznej,  położenie płodu inne niż główkowe,  podejrzenie kliniczne wczesnego zagrożenia płodu na podstawie jego czynności serca,  zakażenie dolnych dróg rodnych,  niezdiagnozowane upławy i (lub) nieprawidłowe krwawienia w czasie ciąży,  trudny i (lub) traumatyczny poród w wywiadzie,  część przodująca nad wchodem miednicy,  czynna choroba serca, płuc, nerek lub wątroby,  pęknięcie błon płodowych,  łożysko przodujące.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt Prepidil powinien być stosowany wyłącznie w szpitalach i klinikach ze specjalistycznymi oddziałami ginekologicznymi i tylko wtedy, kiedy zapewniona jest 24 godzinna opieka medyczna. Przed i w trakcie jego podawania konieczne jest staranne monitorowanie skurczów macicy, stanu płodu i cech szyjki (otwarcie, zmiękczenie i rozszerzenie), aby wykryć wszelkie niepożądane reakcje np. nadmierne napięcie, utrzymujące się skurcze macicy lub stan zagrożenia płodu. W przypadku stwierdzonej w przeszłości hipertonii macicy lub nadmiernej jej kurczliwości lekarz powinien zalecić ciągłe monitorowanie skurczów oraz stanu matki i płodu. Wymagana jest ostrożność przy podawaniu produktu Prepidil pacjentkom z zaburzeniami krążenia, wątroby lub nerek, czynną astmą lub astmą, jaskrą (lub zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym), padaczką, nadciśnieniem tętniczym lub pęknięciem błon płodowych w wywiadzie.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Specjalne środki ostrozności

W przypadku utrzymujących się silnych skurczów, ryzyko pęknięcia macicy powinno być zawsze wzięte pod uwagę. Przed zastosowaniem produktu Prepidil powinny zostać starannie ocenione proporcje miednicowo- główkowe. Leczenie pacjentek z nadmiernym napięciem ściany macicy lub jej nadmierną kurczliwością, lub u których czynność serca płodu budzi niepokój powinno mieć na celu zachowanie dobrego stanu ogólnego płodu i matki. Tak jak w przypadku wszystkich substancji o działaniu takim jak oksytocyna, w przypadku nadmiernej aktywności lub nieprawidłowego bólu macicy, powinna być wzięta pod uwagę możliwość pęknięcia macicy. Następstwem pęknięcia macicy może być przedostanie się do krążenia kobiety ciężarnej zatorowego materiału tkankowego pochodzenia płodowego (między innymi płynu owodniowego). Ze względu na obecność antygenów pochodzących od płodu w tym materiale tkankowym, u kobiety może dojść do reakcji anafilaktoidalnej tzw. „ciążowy zespół anafilaktoidalny” (ang.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Specjalne środki ostrozności

Anaphylactoid Syndrom of pregnancy). Stosowanie egzogennych prostaglandyn może nasilić reakcję na oksytocynę. W badaniach na zwierzętach, w których przez kilka tygodni stosowano duże dawki prostaglandyn z grupy E i F, ujawniono, że mogą one powodować rozrost kości. Podobny efekt obserwowano także u noworodków, które przez długi czas leczone były prostaglandyną E1. Nie wykazano tego typu wpływu na kości podczas krótkotrwałego stosowania produktu Prepidil. Żelu Prepidil nie należy nakładać powyżej ujścia wewnętrznego szyjki, ponieważ przy podaniu zewnątrzowodniowym obserwowano nadmierną stymulację macicy. Pacjentki z ciężkimi chorobami nerek lub wątroby związanymi z zaburzeniami metabolicznymi należy poddać ściślejszej obserwacji.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Prostaglandyny nasilają działanie oksytocyny na macicę, dlatego nie powinny być podawane równocześnie. W razie następującego po sobie zastosowania tych produktów zaleca się ścisłą obserwację pacjentki. Zalecany odstęp czasu pomiędzy dożylnymi podaniami oksytocyny i stosowaniem produktu Prepidil wynosi od 6 do 12 godzin.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Produkt Prepidil może być stosowany jedynie w ciąży, w celu wspomagania indukcji porodu.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Częstość i nasilenie działań niepożądanych produktu Prepidil są zależne od dawki i w pewnym stopniu również od sposobu podania. Podczas stosowania produktu Prepidil obserwowano następujące działania niepożądane: U matki: Zaburzenia serca: - zatrzymanie akcji serca Zaburzenia układu immunologicznego: - reakcje nadwrażliwości (np. reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny, reakcja rzekomoanafilaktyczna) Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej śródpiersia: - astma, skurcz oskrzeli, kaszel, duszność, uczucie ucisku w klatce piersiowej, rzężenia grubobańkowe nad polami płucnymi Zaburzenia żołądka i jelit: - biegunka, nudności, wymioty Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: -wysypka Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: - ból pleców Zaburzenia naczyniowe: - nadciśnienie tętnicze Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: - nieprawidłowe skurcze macicy (występujące ze zwiększoną częstością, ze zwiększonym napięciem lub wydłużone w czasie) z lub bez zmiany częstości akcji serca płodu, pęknięcie macicy, odklejenie łożyska, zator tętnicy płucnej/zator płynem owodniowym, nagłe rozszerzenie szyjki macicy Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: - uczucie ciepła, ból, podrażnienie w obrębie pochwy Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: - gorączka, zwiększenie liczby białych krwinek U pacjentek może dojść do zwiększenia temperatury ciała i liczby krwinek białych, ustępujących po zakończeniu leczenia.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Działania niepożądane

U płodu/noworodka: Badania diagnostyczne: - stan zagrożenia płodu/zaburzenia częstości akcji serca płodu w czasie lub następujące po leczeniu produktem Prepidil, ocena stanu noworodka po porodzie na mniej niż 7 punktów w skali Apgar, kwasica u płodu Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: - poród martwego płodu, poród przedwczesny Tak jak w przypadku wszelkich innych produktów stosowanych domacicznie, należy pamiętać o ryzyku zakażeń miejscowych w wyniku zewnątrzowodniowego podania żelu. W przypadku wystąpienia zakażenia powinno zostać wdrożone odpowiednie leczenie.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Produkt Prepidil jest dostępny tylko w opakowaniach jednostkowych, dlatego objawy przedawkowania mogą w zwykłych warunkach wystąpić jedynie u pacjentek z nadwrażliwością na lek. Objawami przedawkowania mogą być: nadmierne napięcie macicy lub nieprawidłowo intensywne lub częste skurcze macicy, które mogą doprowadzić do stanu zagrożenia płodu. W razie przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe. W przypadku utrzymującej się nadmiernej stymulacji macicy i (lub) zagrożenia płodu po zaprzestaniu podawania produktu Prepidil korzystne może być dożylne podanie beta-mimetyku. Jeżeli leczenie objawowe okaże się nieskuteczne, wskazane jest doprowadzenie do natychmiastowego porodu.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki pobudzające skurcze macicy. Prostaglandyny, kod ATC: G 02 AD 02 Dinoproston jest prostaglandyną E2 (PGE2), należy do grupy naturalnych nienasyconych kwasów tłuszczowych. Prostaglandyny mają bardzo zróżnicowane właściwości farmakologiczne, włącznie ze zdolnością do stymulowania narządów zawierających mięśnie gładkie oraz do modulowania odpowiedzi narządów na inne bodźce hormonalne. Dinoproston podany do szyjki macicy przyspiesza jej dojrzewanie u pacjentek w celu wspomagania indukcji porodu. Dokładny mechanizm działania produktu nie został dotychczas w pełni wyjaśniony, jednakże doświadczalnie wykazano, że po podaniu dinoprostonu objętość krwi krążącej w szyjce wzrasta, podobnie jak w początkowych etapach spontanicznego porodu. Dane potwierdzają fakt, że podanie do szyjki macicy dinoprostonu stymuluje hemodynamikę szyjki, a w związku z tym indukuje jej dojrzewanie.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Naturalne prostaglandyny są produktem przemiany odpowiednich wolnych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych i ulegają przekształceniu w nieaktywne metabolity. Po podaniu do szyjki macicy 500 μg dinoprostonu (w postaci żelu) maksymalne stężenie w osoczu obserwowano po upływie 30 do 40 minut. Następnie poziom ten szybko wracał do normy niezależnie od skurczów macicy. Po podaniu dożylnym okres półtrwania dinoprostonu wynosi mniej niż jedną minutę, podczas gdy okres półtrwania każdego z jego podstawowych metabolitów wynosi około ośmiu minut.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Brak danych.

CHPL leku Prepidil, Żel do szyjki macicy, 500 mcg/3 g

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Krzemu dwutlenek koloidalny Glicerolu trójoctan 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 3g żelu w plastikowej strzykawce umieszczonej w jałowym opakowaniu oraz plastikowy cewnik umieszczony w jałowym opakowaniu, w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.