Mirabegron

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Betmiga 25 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Betmiga 50 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Betmiga 25 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Każda tabletka zawiera 25 mg mirabegronu. Betmiga 50 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Każda tabletka zawiera 50 mg mirabegronu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Betmiga 25 mg tabletki: Owalna, brązowa tabletka, z wytłoczonym logo firmy i symbolem “325”po tej samej stronie. Betmiga 50 mg tabletki: Owalna, żółta tabletka, z wytłoczonym logo firmy i symbolem „355” po tej samej stronie.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych Produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany w objawowym leczeniu naglącego parcia na mocz, częstomoczu i (lub) nietrzymania moczu spowodowanego naglącymi parciami, które mogą wystąpić u dorosłych pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego (ang. overactive bladder, OAB). Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany w leczeniu nadreaktywności wypieracza pochodzenia neurogennego (ang. neurogenic detrusor overactivity, NDO) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zespół pęcherza nadreaktywnego Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Dzieciom i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO można podawać produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub produkt leczniczy Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu, w zależności od masy ciała pacjenta. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można podawać pacjentom o masie ciała 35 kg lub więcej; granulat do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu jest zalecany u pacjentów o masie ciała poniżej 35 kg. Pacjentom, którym podaje się 6 ml zawiesiny doustnej można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 25 mg, a pacjentom, którym podaje się 10 ml zawiesiny doustnej można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 50 mg.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 25 mg raz na dobę, przyjmuje się ją z posiłkiem. W razie potrzeby, po 4 do 8 tygodniach, dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 50 mg raz na dobę przyjmowanej z posiłkiem. W czasie długotrwałego leczenia należy okresowo, co najmniej raz w roku lub częściej, jeśli wskazane, kontrolować stan pacjenta w celu oceny potrzeby kontynuacji leczenia i ewentualnego dostosowania dawki. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali wszelkie pominięte dawki, o ile od pominięcia dawki nie upłynęło więcej niż 12 godzin. Jeżeli upłynęło więcej niż 12 godzin, pominiętej dawki można nie przyjmować, a kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Produktu leczniczego Betmiga nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

end stage renal disease, ESRD) (eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc), u pacjentów wymagających hemodializy ani u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dawki dobowej u dorosłych pacjentów z OAB z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawki dobowej u dorosłych pacjentów z OAB z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

Parametr	Klasyfikacja	Dawka (mg)
Zaburzenia czynności nerek(1)	Łagodne/umiarkowane*	50
Ciężkie**	25
ESRD	Niezalecane
Zaburzenia czynności wątroby(2)	Łagodne*	50
Umiarkowane**	25
Ciężkie	Niezalecane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

1. Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 ; ciężkie: eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 ; ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 . 2. Łagodne: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B wg skali Childa-Pugha; ciężkie: klasa C wg skali Childa-Pugha. * U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż 25 mg. ** Niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A. W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dawki dobowej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, o masie ciała 35 kg lub więcej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawki dobowej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby o masie ciała 35 kg lub więcej

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

Parametr	Klasyfikacja	Dawka początkowa(mg)	Dawka maksymalna (mg)
Zaburzenia czynnościnerek(1)	Łagodne/umiarkowane*	25	50
Ciężkie**	25	25
ESRD	Niezalecane
Zaburzenia czynności wątroby(2)	Łagodne*	25	50
Umiarkowane**	25	25
Ciężkie	Niezalecane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

1. Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 ; ciężkie: eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 ; ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 . Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. 2. Łagodne: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B wg skali Childa-Pugha; ciężkie: klasa C wg skali Childa-Pugha. * U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż dawka początkowa. ** Niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A. Płeć Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci. Dzieci i młodzież Zespół pęcherza nadreaktywnego Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci z OAB w wieku poniżej18 lat.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Sposób podawania Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych Tabletkę należy połknąć w całości, popijając płynami, nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć. Można ją przyjąć z posiłkiem lub bez posiłku. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Tabletkę należy połknąć w całości, popijając płynami, nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć. Należy ją przyjąć z posiłkiem.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 180 mm Hg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 110 mm Hg)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Betmiga u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc.) ani pacjentów wymagających hemodializy, z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc..) są ograniczone; na podstawie badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) w tej grupie pacjentów zaleca się dawkę 25 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc.), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5) Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Betmiga u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5). Nadciśnienie tętnicze Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi. Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z nadciśnieniem 2. stopnia (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mm Hg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg). Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do mniej niż 12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia. Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT W badaniach klinicznych produkt leczniczy Betmiga, w dawkach terapeutycznych, nie powodował znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże, ze względu na to, że pacjenci z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT nie byli włączeni do tych badań, działanie mirabegronu u tych pacjentów nie jest znane. Należy zachować ostrożność stosując mirabegron u tych pacjentów. Pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego i pacjenci przyjmujący przeciwmuskarynowe produkty lecznicze stosowane w OAB Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów przyjmujących mirabegron, w grupie pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego (ang.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

bladder outlet obstruction, BOO) i u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB zgłaszano zatrzymanie moczu. Kontrolowane badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzone u pacjentów z BOO nie wykazało zwiększenia występowania zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Betmiga. Tym niemniej, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Betmiga u pacjentów z istotnym klinicznie BOO. Należy również zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Betmiga u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane pochodzące z badań in vitro Istnieje wiele szlaków transportu i metabolizmu mirabegronu. Mirabegron jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy, urydyno-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT), transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp) oraz nośników kationów organicznych (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Badania mirabegronu z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i rekombinowanych ludzkich enzymów cytochromu P450 wykazały, że mirabegron jest umiarkowanym i zmiennym w czasie inhibitorem CYP2D6 i słabym inhibitorem CYP3A. W dużych stężeniach mirabegron hamował transport produktów leczniczych za pośrednictwem glikoproteiny P. Dane pochodzące z badań in vivo Interakcje z innymi produktami leczniczymi Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na parametry farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, oceniano w badaniach z zastosowaniem dawek pojedynczych oraz dawek wielokrotnych.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Interakcje

Większość interakcji z innymi produktami leczniczymi oceniano stosując dawkę 100 mg mirabegronu w postaci tabletek w technologii OCAS (doustny system kontrolowanego wchłaniania). W badaniach dotyczących interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą zastosowano dawkę 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR). Poza działaniem mirabegronu hamującym metabolizm substratów CYP2D6, nie należy spodziewać się innych, klinicznie istotnych interakcji mirabegronu z produktami leczniczymi, które hamują, indukują lub są substratem jednego z izoenzymów lub białek transportujących cytochromu P450 (CYP). Wpływ inhibitorów enzymu U zdrowych ochotników ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększała się 1,8 razy w obecności silnego inhibitora CYP3A/P-gp, ketokonazolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Betmiga z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Interakcje

Jednakże u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 pc.) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, takie jak itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klarytromycynę, zalecana dawka dobowa wynosi 25 mg raz na dobę przyjmowana niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Betmiga u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR15- 29 ml/min/1,73 m 2 pc. ) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wpływ induktorów enzymu Substancje, które indukują CYP3A lub P-gp zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną w terapeutycznych dawkach lub innymi induktorami CYP3A lub P-gp.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Interakcje

Polimorfizm CYP2D6 Polimorfizm genetyczny cytochromu CYP2D6 ma nieznaczny wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron (patrz punkt 5.2). Nie przypuszcza się, aby zachodziły interakcje mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie przeprowadzono badań takich interakcji. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6 lub w przypadku stosowania u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6. Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6 U zdrowych ochotników hamujący wpływ mirabegronu na CYP2D6 jest umiarkowany a aktywność enzymu CYP2D6 wraca do wartości początkowych w ciągu 15 dni po zaprzestaniu stosowania mirabegronu. Podanie wielokrotnej dawki mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę zwiększało o 90% C max i o 229% AUC pojedynczej dawki metoprololu. Wielokrotne podanie mirabegronu raz dziennie zwiększało o 79% C max i o 241% AUC pojedynczej dawki dezypraminy.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6, takimi jak tioridazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. flekainid, propafenon) i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy zachować ostrożność również w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z substratami CYP2D6, których dawkę ustala się indywidualnie. Wpływ mirabegronu na nośniki Mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. U zdrowych ochotników mirabegron zwiększał C max i AUC digoksyny, substratu P-gp, odpowiednio o 29% i 27%. U pacjentów, którzy rozpoczynają jednoczesne stosowanie mirabegronu i digoksyny, należy zastosować najmniejszą początkową dawkę digoksyny. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy w celu dostosowania jej dawki tak, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Interakcje

Należy mieć na uwadze potencjalne działanie mirabegronu hamujące P-gp w przypadku, gdy produkt leczniczy Betmiga jest stosowany jednocześnie z wrażliwymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran. Inne interakcje Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji w przypadku, gdy mirabegron był stosowany w terapeutycznych dawkach jednocześnie z solifenacyną, tamsulosyną, warfaryną, metforminą lub ze złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Nie zaleca się dostosowania dawki. Zwiększenie ekspozycji na mirabegron w związku z interakcjami z innymi produktami leczniczymi może być związane ze zwiększeniem częstości uderzeń serca (pulsu). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Betmiga nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mirabegronu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Betmiga nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Mirabegron przenika do mleka gryzoni i dlatego przewiduje się jego obecność w mleku ludzkim (patrz punkt 5 3). Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu mirabegronu na wytwarzanie mleka u ludzi, jego obecności w mleku ludzkim lub wpływu na dziecko karmione piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Betmiga w okresie karmienia piersią. Płodność Zastosowanie mirabegronu u zwierząt nie wpływało na ich płodność (patrz punkt 5.3). Nie ustalono wpływu mirabegronu na płodność u ludzi.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Betmiga nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Betmiga oceniano u 8 433 dorosłych pacjentów z OAB, z których 5 648 otrzymało co najmniej jedną dawkę mirabegronu w ramach programu klinicznego 2/3. fazy, a 622 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Betmiga przez co najmniej 1 rok (365 dni). W trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, 88% pacjentów ukończyło leczenie tym produktem leczniczym, a 4% pacjentów przerwało leczenie ze względu na zdarzenia niepożądane. Większość działań niepożądanych wykazywało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez dorosłych pacjentów, którym podawano produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg, w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, były tachykardia i zakażenia układu moczowego. Tachykardia występowała z częstością 1,2 % u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Tachykardia prowadziła do zaprzestania leczenia u 0,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego występowały z częstością 2,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego nie prowadziły do zaprzestania leczenia u żadnego z pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Ciężkie działania niepożądane obejmowały migotanie przedsionków (0,2%). Działania niepożądane obserwowane w trakcie trwającego rok (długotrwałego) badania klinicznego kontrolowanego substancją czynną (antagonista receptorów muskarynowych) były podobnego rodzaju i o podobnym nasileniu, jak działania niepożądane zgłaszane w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w trakcie stosowania mirabegronu u dorosłych pacjentów z OAB w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. Częstość działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono według zmniejszającej się ciężkości.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze	Zakażenie układu moczowego	Zakażenie pochwy Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia psychiczne					Bezsenność*Stansplątania*
Zaburzeniaukładunerwowego	Ból głowy*Zawrotygłowy*
Zaburzenia oka			Obrzęk powiek
Zaburzenia serca	Tachykardia	Kołatanie serca Migotanieprzedsionków
Zaburzenia naczyniowe				Przełom nadciśnieniowy*
Zaburzeniażołądka i jelit	Nudności*Zaparcia* Biegunka*	NiestrawnośćZapalenieżołądka	Obrzęk warg
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności GGTZwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywnościAlAT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Pokrzywka Wysypka Wysypka plamista Wysypka grudkowaŚwiąd	Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń PlamicaObrzęknaczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej		Obrzękstawów
Zaburzenianerek i dróg moczowych			Zatrzymanie moczu*

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzeniaukładurozrodczego i piersi		Świąd pochwy i sromu
Badania diagnostyczne		Wzrost ciśnienia tętniczego

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

*obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania mirabegronu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej oceniono u 86 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO w 52-tygodniowym, otwartym, kontrolowanym odniesieniem do wartości początkowych wieloośrodkowym badaniu klinicznym stopniowego zwiększania dawki. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: zakażenie dróg moczowych, zaparcia i nudności. U dzieci i młodzieży z NDO nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych. Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Mirabegron podawano zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach pojedynczych do 400 mg. Po zastosowaniu takiej dawki zgłaszane działania niepożądane obejmowały kołatanie serca (u 1 na 6 ochotników) oraz przyspieszenie tętna powyżej 100 uderzeń na minutę (u 3 na 6 ochotników). Wielokrotne podawanie mirabegronu zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach do 300 mg na dobę przez 10 dni, powodowało przyspieszenie tętna oraz wzrost ciśnienia skurczowego krwi. W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i podtrzymujące. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie tętna, ciśnienia tętniczego krwi oraz EKG.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki urologiczne, produkty lecznicze stosowane w częstomoczu i nietrzymaniu moczu, kod ATC: G04BD12. Mechanizm działania Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów β 3 -adrenergicznych. Mirabegron powodował rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich, zwiększał stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego szczurów i wykazywał działanie zmniejszające napięcie mięśni pęcherza moczowego na funkcjonalnych modelach pęcherza moczowego szczura. W badaniach na modelach pęcherza nadreaktywnego szczura mirabegron powodował zwiększenie średniej objętość pojedynczej mikcji i zmniejszenie częstości skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. W badaniu na modelu małpim, mirabegron wpływał na zmniejszenie częstości mikcji.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te wskazują, że mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów ß 3 -adrenergicznych w pęcherzu moczowym. W fazie gromadzenia moczu, gdy mocz zbiera się w pęcherzu moczowym, dominuje stymulacja układu współczulnego. Noradrenalina uwalniana jest z zakończeń nerwowych, co głównie prowadzi do aktywacji receptorów ß-adrenergicznych znajdujących się w mięśniówce pęcherza i w konsekwencji, do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich pęcherza. W fazie mikcji pęcherz moczowy kontrolowany jest głównie przez układ nerwowy przywspółczulny. Acetylocholina, uwalniana z zakończeń włókien nerwów miednicznych, pobudza receptory cholinergiczne M2 i M3, wywołując skurcz pęcherza. Aktywacja receptorów M2 hamuje również wzrost stężenia cAMP, indukowany przez pobudzenie receptorów ß 3 -adrenergicznych. Z tego względu, stymulacja receptorów ß 3 -adrenergicznych nie powinna wpływać na proces oddawania moczu.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zostało to potwierdzone na szczurach z częściową niedrożnością cewki moczowej, u których mirabegron zmniejszał częstość skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. Działanie farmakodynamiczne Parametry urodynamiczne Produkt leczniczy Betmiga w dawkach 50 mg i 100 mg podawanych raz na dobę przez 12 tygodni u mężczyzn z objawami ze strony dolnych dróg moczowych (ang. lower urinary tract symptoms, LUTS) oraz przeszkodą podpęcherzową (ang. bladder outlet obstruction, BOO), nie wpływał na parametry cystometryczne oraz był bezpieczny i dobrze tolerowany. Wpływ mirabegronu na maksymalny przepływ cewkowy i ciśnienie wypieracza przy maksymalnym przepływie cewkowym oceniano w badaniu urodynamicznym, do którego włączono 200 pacjentów płci męskiej z LUTS i BOO.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie mirabegronu w dawkach 50 mg i 100 mg raz na dobę przez 12 tygodni, nie miało negatywnego wpływu na maksymalny przepływ cewkowy ani na ciśnienie wypieracza w momencie maksymalnego przepływu cewkowego. W badaniu tym u pacjentów płci męskiej z LUTS/BOO, średnia wartość zmiany (SE) objętości moczu zalegającego po mikcji od początku badania do zakończenia leczenia wynosiła (w mililitrach) 0,55 (10,702); 17,89 (10,190); 30,77 (10,598) odpowiednio w grupie otrzymującej placebo oraz mirabegron 50 mg i mirabegron 100 mg. Wpływ na odstęp QT Produkt leczniczy Betmiga w dawkach 50 mg lub 100 mg nie wpływał na długość odstępu QT indywidualnie skorygowanego względem częstości pracy serca (odstęp QTcI), zarówno w analizach uwzględniających płeć pacjenta jak i w analizach dla grupy ogólnej. W badaniu, którego celem była dokładna ocena wpływu na odstęp QT (badanie TQT) (n = 164 zdrowych ochotników płci męskiej oraz n = 153 zdrowych ochotników płci żeńskiej, ze średnią wieku 33 lata) oceniano wpływ, jaki wywiera wielokrotne, doustne podawanie mirabegronu w dawce zalecanej (50 mg raz na dobę) oraz w dawkach supraterapeutycznych (100 mg i 200 mg raz na dobę), na odstęp QTcI.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ekspozycja po podaniu dawek supraterapeutycznych była w przybliżeniu odpowiednio 2,6- i 6,5-krotnie większa od ekspozycji po podaniu dawki terapeutycznej. Próbę kontrolną pozytywną stanowiła pojedyncza dawka 400 mg moksyfloksacyny. Każdy poziom dawkowania mirabegronu oraz moksyfloksacyny poddawano ocenie w osobnych grupach, z kontrolą placebo (badanie metodą grup równoległych w układzie naprzemiennym). Zarówno u mężczyzn jak i u kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg i 100 mg, górna granica jednostronnego 95% CI dla odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych, dla największej średniej różnicy w stosunku do placebo, w odpowiednich punktach czasowych. U kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg, średnia różnica długości odstępu QTcI w stosunku do placebo, po 5 godzinach od otrzymania dawki wynosiła 3,67 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 5,72 ms). U mężczyzn, różnica ta wynosiła 2,89 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 4,90 ms).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dla dawki mirabegronu 200 mg, długość odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych w przypadku mężczyzn, podczas gdy u kobiet górna granica jednostronnego 95% CI przekroczyła 10 ms pomiędzy 0,5 a 6 godziną po podaniu dawki, z maksymalną różnicą w stosunku do placebo w 5 godzinie od podania dawki, gdzie średnia wartość wynosiła 10,42 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 13,44 ms). Wyniki dla QTcF i QTcIf były zgodne z wartościami QTcI. W omawianym badaniu TQT, mirabegron powodował widoczne w EKG przyspieszenie akcji serca, w sposób zależny od dawki, w badanym zakresie dawkowania od 50 mg do 200 mg. Maksymalna różnica szybkości akcji serca w stosunku do placebo wahała się od 6,7 uderzeń na minutę - w przypadku podawania mirabegronu 50 mg, do 17,3 uderzeń na minutę - w przypadku podawania mirabegronu 200 mg u zdrowych ochotników.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na szybkość akcji serca i ciśnienie krwi u dorosłych pacjentów z OAB U pacjentów z OAB (średni wiek 59 lat), otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg raz na dobę w ramach trzech, trwających 12 tygodni, badań klinicznych 3. fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, obserwowano zwiększenie średniej różnicy szybkości akcji serca w stosunku do placebo o około 1 uderzenie na minutę, oraz wzrost ciśnienia skurczowego i (lub) rozkurczowego o około 1 mm Hg lub mniej. Zmiany szybkości akcji serca oraz ciśnienia tętniczego krwi ustępują po zaprzestaniu leczenia. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży z NDO Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do mniej niż 12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia. Wpływ na ciśnienie śródgałkowe (ang. intraocular pressure, IOP) Mirabegron w dawce 100 mg raz na dobę nie powodował wzrostu IOP u zdrowych, dorosłych ochotników po 56 dniach leczenia. W badaniu klinicznym 1. fazy, w którym oceniano wpływ produktu leczniczego Betmiga na IOP u 310 zdrowych ochotników, za pomocą tonometrii aplanacyjnej Goldmanna, dawka mirabegronu 100 mg była nie gorsza niż placebo dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, jakim była różnica wartości zmiany IOP od początku badania do 56. dnia badania, uśredniona dla wszystkich uczestników. Górna granica obustronnego 95 % CI wartości różnicy pomiędzy mirabegronem 100 mg a placebo wynosiła 0,3 mm Hg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych pacjentów Skuteczność kliniczną mirabegronu oceniano w trzech, trwających 12 tygodni, randomizowanych badaniach klinicznych 3.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów leczonych z powodu pęcherza nadreaktywnego, z objawami parcia naglącego i częstomoczu, z naglącym nietrzymaniem moczu lub bez naglącego nietrzymania moczu. Do badania włączono kobiety (72%) i mężczyzn (28%), o średniej wieku 59 lat (zakres od 18 do 95 lat). Badaną populację w 48% stanowili pacjenci nigdy wcześniej nieleczeni produktami przeciwmuskarynowymi, a w około 52% pacjenci, u których wcześniej stosowano przeciwmuskarynowe produkty lecznicze. W jednym badaniu, grupę kontrolną otrzymującą substancję czynną (tolterodyna w postaci o przedłużonym uwalnianiu) stanowiło 495 pacjentów. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej stanowiły: (1) zmiana średniej liczby epizodów nietrzymania moczu na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, oraz (2) zmiana średniej liczby mikcji na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, wyznaczonej na podstawie 3-dniowych raportów z dziennika pacjenta.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rezultatem stosowania mirabegronu była statystycznie istotnie większa poprawa w stosunku do placebo, zarówno pod względem równoważnych pierwszorzędowych punktów końcowych jak i drugorzędowych punktów końcowych (patrz tabele 3 i 4). Tabela 3: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (zbiorcza analiza danych z badań u dorosłych pacjentów)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analiza danych z badań(046, 047, 074)
Placebo	Mirabegron50 mg
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	878	862
Średnia wartość początkowa	2,73	2,71
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-1,10	-1,49
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	--	-0,40 (-0,58; -0,21)
Wartość p	--	<0,001‡
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	1 328	1 324
Średnia wartość początkowa	11,58	11,70
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-1,20	-1,75
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	--	-0,55 (-0,75; -0,36)
Wartość p	--	<0,001‡
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 328	1 322
Średnia wartość początkowa	159,2	159,0
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	9,4	21,4
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	--	11,9 (8,3; 15,5)
Wartość p	--	<0,001‡
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 325	1 323
Średnia wartość początkowa	2,39	2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-0,15	-0,26
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	--	-0,11 (-0,16; -0,07)
Wartość p	--	<0,001‡
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu z parcia na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
n	858	834
Średnia wartość początkowa	2,42	2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-0,98	-1,38
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	--	-0,40 (-0,57; -0,23)
Wartość p	--	<0,001‡
Średnia liczba epizodów parcia naglącego stopnia 3. lub 4. na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 324	1 320
Średnia wartość początkowa	5,61	5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-1,29	-1,93
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	--	-0,64 (-0,89; -0,39)
Wartość p	--	<0,001‡
Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 195	1 189
Średnia wartość początkowa	4,87	4,82
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	1,25	2,01
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	--	0,76 (0,52’ 1,01)
Wartość p	--	<0,001†

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza zbiorcza obejmuje badania: 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA). * Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i badania. † Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment). ‡ Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment). FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. CI: przedział ufności Tabela 4: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (badania 046, 047 i 074) u dorosłych pacjentów

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER 4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	291	293	300	325	312	262	257
Średnia wartość początkowa	2,67	2,83	2,63	3,03	2,77	2,43	2,51
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej *	-1,17	-1,57	-1,27	-1,13	-1,47	-0,96	-1,38
Średnia różnica w stosunku do placebo*	--	-0,41	-0,10	--	-0,34	--	-0,42
95% przedział ufności	--	(-0,72;-0,09)	(-0,42; 0,21)	--	(-0,66;-0,03)	--	(-0,76;-0,08)
Wartość p	--	0,003‡	0,11	--	0,026‡	--	0,001‡
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	480	473	475	433	425	415	426
Średnia wartość początkowa	11,71	11,65	11,55	11,51	11,80	11,48	11,66
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej *	-1,34	-1,93	-1,59	-1,05	-1,66	-1,18	-1,60
Średnia różnica wstosunku do placebo*	--	-0,60	-0,25	--	-0,61	--	-0,42
95% przedziałufności	--	(-0,90;-0,29)	(-0,55; 0,06)	--	(-0,98;-0,24)	--	(-0,76;-0,08)
Wartość p	--	<0,001‡	0,11	--	0,001‡	--	0,015‡
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
n	480	472	475	433	424	415	426
Średnia wartośćpoczątkowa	156,7	161,1	158,6	157,5	156,3	164,0	159,3
Średnia wartośćzmiany w stosunku do	12,3	24,2	25,0	7,0	18,2	8,3	20,7

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER 4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
wartości początkowej *
Średnia różnica wstosunku do placebo*	--	11,9	12,6	--	11,1	--	12,4
95% przedział ufności	--	(6,3; 17,4)	(7,1, 18,2)	--	(4,4; 17,9)	--	(6,3; 18,6)
Wartość p	--	<0,001‡	<0,001‡	--	0,001‡	--	<0,001‡
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n	480	472	473	432	425	413	426
Średnia wartość początkowa	2,37	2,40	2,41	2,45	2,45	2,36	2,41
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej *	-0,22	-0,31	-0,29	-0,08	-0,19	-0,15	-0,29
Średnia różnica w stosunku do placebo*	--	-0,09	-0,07	--	-0,11	--	-0,14
95% przedział ufności	--	(-0,17;-0,02)	(-0,15; 0,01)	--	(-0,18;-0,04)	--	(-0,22;-0,06)
Wartość p	--	0,018†	0,085	--	0,004†	--	<0,001§
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
n	283	286	289	319	297	256	251
Średnia wartość początkowa	2,43	2,52	2,37	2,56	2,42	2,24	2,33
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej *	-1,11	-1,46	-1,18	-0,89	-1,32	-0,95	-1,33
Średnia różnica wstosunku do placebo*	--	-0,35	-0,07	--	-0,43	--	-0,39
95% przedziałufności	--	(-0,65;-0,05)	(-0,38; 0,23)	--	(-0,72;-0,15)	--	(-0,69;-0,08)
Wartość p	--	0,003†	0,26	--	0,005†	--	0,002§

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER 4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
Średnia liczba epizodów parcia naglącego stopnia 3. lub 4. na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n	479	470	472	432	424	413	426
Średnia wartość początkowa	5,78	5,72	5,79	5,61	5,90	5,42	5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej *	-1,65	-2,25	-2,07	-0,82	-1,57	-1,35	-1,94
Średnia różnica wstosunku do placebo*	--	-0,60	-0,42	--	-0,75	--	-0,59
95% przedział ufności	--	(-1,02;-0,18)	(-0,84; -0,00)	--	(-1,20;-0,30)	--	(-1,01;-0,16)
Wartość p	--	0,005†	0,050†	--	0,001†	--	0,007§
Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n	428	414	425	390	387	377	388
Średnia wartość początkowa	4,11	3,95	3,87	5,5	5,4	5,13	5,13
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej *	1,89	2,55	2,44	0,7	1,5	1,05	1,88
Średnia różnica wstosunku do placebo*	--	0,66	0,55	--	0,8	--	0,83
95% przedział ufności	--	(0,25; 1,07)	(0,14; 0,95)	--	(0,4; 1,3)	--	(0,41; 1,25)
Wartość p	--	0,001†	0,008†	--	<0,001†	--	<0,001†

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i regionu geograficznego. † Statystycznie znacząco wyższa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment). ‡ Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment). § Statystycznie nieistotna większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 z korektą uwzględniająca liczebność (ang. multiplicity adjustment). FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. Produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg raz na dobę wykazywał skuteczność w pierwszym mierzonym punkcie czasowym w 4. tygodniu, i pozostawał skuteczny przez cały, 12-tygodniowy okres leczenia. Randomizowane, długotrwałe badanie z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, wykazało skuteczność kliniczną mirabegronu przez cały okres leczenia trwającego 1 rok. Subiektywne odczucie poprawy w ocenie jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia W omawianych trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, leczenie objawów OAB mirabegronem podawanym raz na dobę, powodowało statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo, pod względem następujących kryteriów pomiaru jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia: zadowolenie z leczenia oraz uciążliwość objawów.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna w zależności od stosowanego wcześniej (lub nie) leczenia przeciwmuskarynowego OAB Skuteczność kliniczną wykazano u pacjentów niezależnie od tego, czy stosowali już wcześniej terapię przeciwmuskarynową OAB. Dodatkowo, wykazano skuteczność kliniczną mirabegronu u pacjentów, u których wcześniej zaprzestano leczenia OAB produktami przeciwmuskarynowymi ze względu na niezadowalające wyniki leczenia (patrz tabela 5). Tabela 5: Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe u dorosłych pacjentów stosujących wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analizadanych z badań(046, 047, 074)	Badanie 046
Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg	Tolterodyna ER 4 mg
Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n	518	506	167	164	160
Średnia wartość początkowa	2,93	2,98	2,97	3,31	2,86
Średnia wartość zmiany wstosunku do wartości początkowej *	-0,92	-1,49	-1,00	-1,48	-1,10
Średnia różnica w stosunku doplacebo*	--	-0,57	--	-0,48	-0,10
95 % przedział ufności	--	(-0,81; -0,33)	--	(-0,90; -0,06)	(-0,52; 0,32)
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS)
n	704	688	238	240	231
Średnia wartość początkowa	11,53	11,78	11,90	11,85	11,76
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-0,93	-1,67	-1,06	-1,74	-1,26
Średnia różnica w stosunku doplacebo*	--	-0,74	--	-0,68	-0,20
95 % przedział ufności	--	(-1,01; -0,47)	--	(-1,12; -0,25)	(-0,64; 0,23)
Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi i którzyprzerwali leczenie ze względu na niezadowalające wyniki leczenia
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n	336	335	112	105	102
Średnia wartość początkowa	3,03	2,94	3,15	3,50	2,63
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-0,86	-1,56	-0,87	-1,63	-0,93
Średnia różnica w stosunku doplacebo*	--	-0,70	--	-0,76	-0,06
95 % przedział ufności	--	(-1,01; -0,38)	--	(-1,32; -0,19)	(-0,63; 0,50)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analizadanych z badań(046, 047, 074)	Badanie 046
Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg	Tolterodyna ER 4 mg
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS)
n	466	464	159	160	155
Średnia wartość początkow	11,60	11,67	11,89	11,49	11,99
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-0,86	-1,54	-1,03	-1,62	-1,11
Średnia różnica w stosunku doplacebo*	--	-0,67	--	-0,59	-0,08
95 % przedział ufności	--	(-0,99; -0,36)	--	(-1,15; -0,04)	(-0,64; 0,47)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza zbiorcza obejmuje badania 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA). * średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci, badania, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku analizy zbiorczej i średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, z uwzględnieniem wartości z początku badania, płci, regionu geograficznego, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku badania 046. FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania. FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Skuteczność miabegronu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej oceniono w 52-tygodniowym, otwartym, kontrolowanym odniesieniem do wartości początkowych, wieloośrodkowym badaniu stopniowego zwiększania dawki w leczeniu NDO u dzieci i młodzieży. U pacjentów rozpoznano NDO z mimowolnymi skurczami wypieracza ze wzrostem ciśnienia wypieracza o ponad 15 cm H 2 O oraz przeprowadzono czyste przerywane cewnikowanie. Pacjenci o masie ciała ≥ 35 kg otrzymali tabletki, a pacjenci o masie ciała < 35 kg (lub ≥ 35 kg, ale nietolerujący tabletek) otrzymali zawiesinę doustną. Wszystkim pacjentom mirabegron podawano doustnie raz na dobę, z posiłkiem. Dawkę początkową (PED25) wynoszącą 25 mg podawano w postaci tabletki lub jako zawiesinę doustną w ilości 3–6 ml (zależnie od masy ciała pacjenta). Dawkę tę zwiększano do PED50, tabletki 50 mg lub 6–11 ml (zależnie od masy ciała) zawiesiny doustnej.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres stopniowego zwiększania dawki wynosił maksymalnie 8 tygodni, po czym następował okres podtrzymywania dawki przez co najmniej 52 tygodnie. Mirabegron otrzymało łącznie 86 pacjentów w wieku od 3 do mniej niż 18 lat. Spośród nich 71 pacjentów zakończyło 24 tygodnie leczenia, a 70 ukończyło 52 tygodnie leczenia. Łącznie 68 pacjentów miało miarodajne pomiary urodynamiczne umożliwiające ocenę skuteczności. Badana populacja obejmowała 39 (45,3%) mężczyzn i 47 (54,7%) kobiet. Zoptymalizowana dawka podtrzymująca w tej populacji obejmowała 94% pacjentów, którym podawano dawkę maksymalną i 6% pacjentów przyjmujących dawkę początkową. U dzieci i młodzieży z NDO włączonych do badania najczęściej występującymi (u ponad 10% wszystkich pacjentów) podstawowymi chorobami były: wrodzone wady ośrodkowego układu nerwowego (odpowiednio 54,5% oraz 48,4%), przepuklina oponowo-rdzeniowa (odpowiednio 27,3% oraz 19,4%) i rozszczep kręgosłupa (odpowiednio 10,9% oraz 12,9%).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród młodzieży 12,9% miało uraz rdzenia kręgowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana maksymalnej pojemności cystometrycznej (ang. maximum cystometric capacity, MCC) po 24 tygodniach leczenia mirabegronem w stosunku do wartości początkowej. Poprawę pod względem MCC obserwowano we wszystkich grupach pacjentów (patrz tabela 6). Tabela 6: Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności u dzieci i młodzieży z NDO

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Dzieciw wieku od 3 do< 12 lat (N=43)*Średnia (SD)	Młodzieżw wieku od 12 do< 18 lat (N=25)*Średnia (SD)
Maksymalna pojemność cystometryczna (ml)
Wartość początkowa	158,6 (94,5)	238,9 (99,1)
Tydzień 24.	230,7 (129,1)	352,1 (125,2)
Wartość zmiany w stosunku do wartości	72,0 (87,0)	113,2 (82,9)
początkowej	(45,2; 98,8)	(78,9; 147,4)
95% przedział ufności

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były: wartości zmian w stosunku do wartości początkowej w podatności pęcherza moczowego, liczbie skurczów nadreaktywnego wypieracza, ciśnieniu wypieracza pod koniec napełniania pęcherza moczowego, objętości pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza, maksymalnej cewnikowanej objętości moczu na dobę i liczbie epizodów wycieku na dobę po 24 tygodniach leczenia mirabegronem (patrz tabela 7). Tabela 7: Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności u dzieci i młodzieży z NDO

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Dzieciw wieku od 3 do< 12 lat (N=43)*Średnia (SD)	Młodzieżw wieku od 12 do< 18 lat (N=25)*Średnia (SD)
Podatność pęcherza (ml/cm H2O)†
Wartość początkowa	14,5 (50,7)	11,0 (10,0)
Tydzień 24.	29,6 (52,8)	23,8 (15,3)
Wartość zmiany w stosunku do wartości	14,6 (42,0)	13,5 (15,0)
początkowej
95% przedział ufności	(-0,3; 29,5)	(6,7; 20,4)
Liczba skurczów nadreaktywnego wypieracza (> 15 cm H2O)†
Wartość początkowa	3,0 (3,8)	2,0 (2,9)
Tydzień 24.	1,0 (2,2)	1,4 (2,3)
Wartość zmiany w stosunku do wartości	-1,8 (4,1)	-0,7 (3,8)
początkowej
95% przedział ufności	(-3,2; -0,4)	(-2,4; 0,9)
Ciśnienie wypieracza (cm H2O) pod koniec napełniania pęcherza moczowego†
Wartość początkowa	42,2 (26,2)	38,6 (17,9)
Tydzień 24.	25,6 (21,2)	27,8 (27,8)
Wartość zmiany w stosunku do wartości	-18,1 (19,9)	-13,1 (19,9)
początkowej
95% przedział ufności	(-24,8; -11,3)	(-22,0; -4,3)
Objętość pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza (> 15 cm H2O)†
Wartość początkowa	115,8 (87,0)	185,2 (121,2)
Tydzień 24.	207,9 (97,8)	298,7 (144,4)
Wartość zmiany w stosunku do wartości	93,1 (88,1)	121,3 (159,8)
początkowej
95% przedział ufności	(64,1; 122,1)	(53,8; 188,8)
Maksymalna cewnikowana objętość moczu na dobę (ml)†
Wartość początkowa	300,1 (105,7)	367,5 (119,0)
Tydzień 24.	345,9 (84,6)	449,9 (146,6)
Wartość zmiany w stosunku do wartości	44,2 (98,3)	81,3 (117,7)
początkowej
95% przedział ufności	(13,2; 75,2)	(30,4; 132,3)
Liczba epizodów wycieku na dobę†
Wartość początkowa	3,2 (3,7)	1,8 (1,7)
Tydzień 24.	0,7 (1,2)	0,9 (1,2)
Wartość zmiany w stosunku do wartości	-2,0 (3,2)	-1,0 (1,1)
początkowej
95% przedział ufności	(-3,2; -0,7)	(-1,5; -0,5)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania. † Liczba pacjentów (dzieci/młodzieży) z danymi dostępnymi na początku badania i dla tygodnia 24.; podatność pęcherza: n=33/21; liczba skurczów nadreaktywnego wypieracza: n=36/22; ciśnienie wypieracza pod koniec napełniania pęcherza moczowego: n=36/22; objętość pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza: n=38/24; maksymalna cewnikowana objętość moczu na dobę: n=41/23; liczba epizodów wycieku na dobę: n=26/21. Punkty końcowe zgłaszane przez pacjenta lub lekarza w pediatrycznym kwestionariuszu nietrzymania moczu (ang. Pediatric Incontinence Questionnaire, PIN-Q) obejmowały: akceptowalność, zmianę względem wartości początkowej, zmianę względem wartości początkowej w skali ogólnego wrażenia nasilenia w ocenie pacjenta (ang. Global Impression of Severity Scale, PGI-S) oraz ocenę ogólnego wrażenia zmiany w ocenie lekarza (ang.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Clinician Global Impression of Change, CGI-C) (patrz tabela 8). Tabela 8: Punkty końcowe zgłaszane przez pacjenta lub lekarza w kwestionariuszu u dzieci i młodzieży z NDO

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Dzieciw wieku od 3 do< 12 lat (N=43)*Średnia (SD)	Młodzieżw wieku od 12 do< 18 lat (N=25)*Średnia (SD)
Punktacja w pediatrycznym kwestionariuszu nietrzymania (PIN-Q)†
Wartość początkowa	30,8 (15,7)	29,4 (14,6)
Tydzień 24.	30,6 (15,2)	25,2 (15,5)
Zmiana względem wartości	2,0 (10,5)	-4,9 (14,1)
początkowej
95% przedział ufności	(-2,4; 6,4)	(-11,3; 1,5)
Punktacja skali całkowitego ogólnego wrażenia nasilenia w ocenie pacjenta (PGI-S)†
Wartość początkowa	2,2 (0,8)	2,3 (0,9)
Tydzień 24.	2,6 (0,8)	3,0 (0,7)
Zmiana względem wartości	0,3 (1,2)	0,6 (1,0)
początkowej
95% przedział ufności	(-0,1; 0,8)	(0,1; 1,0)
Ogólne wrażenie zmiany w ocenie lekarza (CGI-C) w tygodniu 24., N (%)†
Bardzo znaczna poprawa	6 (14,6%)	10 (41,7%)
Znaczna poprawa	24 (58,5%)	7 (29,2%)
Minimalna poprawa	6 (14,6%)	5 (20,8%)
Bez zmian	4 (9,8%)	1 (4,2%)
Minimalne pogorszenie	1 (2,4%)	1 (4,2%)
Znaczne pogorszenie	0	0
Bardzo znaczne pogorszenie	0	0

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania. † Liczba pacjentów (dzieci/młodzieży) z danymi dostępnymi na początku badania i dla tygodnia 24. Punktacja PIN-Q: n=24/21, całkowita punktacja PGI-S: n =25/22; całkowita punktacja CGI-C w 24. tygodniu: n=41/24. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Betmiga we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w „leczeniu idiopatycznej postaci pęcherza nadreaktywnego” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dorośli Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników mirabegron wchłania się, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C max ) pomiędzy 3. a 4. godziną po podaniu. Całkowita biodostępność zwiększała się od 29% po podaniu dawki 25 mg do 35% po podaniu dawki 50 mg. Średnie wartości C max i AUC wzrastały w tempie większym niż zwiększano dawkę, w pełnym zakresie dawkowania. W populacji ogólnej dorosłych mężczyzn i kobiet, dwukrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 100 mg, powodowało odpowiednio około 2,9- i 2,6-krotny wzrost wartości C max i AUC tau , podczas gdy czterokrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 200 mg, powodowało odpowiednio około 8,4- i 6,5-krotny wzrost wartości C max i AUC tau . Stężenie w stanie stacjonarnym występuje po 7 dniach po rozpoczęciu podawania mirabegronu raz na dobę.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na mirabegron w osoczu w stanie stacjonarnym, osiągniętym w wyniku podawania mirabegronu raz na dobę, jest w przybliżeniu dwukrotnie większa w porównaniu z ekspozycją po podaniu dawki pojedynczej. Dzieci i młodzież Mediana T max mirabegronu po podaniu doustnym pojedynczej dawki w postaci tabletek lub zawiesiny doustnej po posiłku wynosiła 4–5 godzin. Analiza farmakokinetyczna populacji przewidywała, że mediana T max mirabegronu w stanie stacjonarnym po podaniu go w postaci tabletek lub zawiesiny doustnej po posiłku wyniesie 3–4 godziny. Dostępność biologiczna postaci zawiesiny doustnej była mniejsza niż tabletki. Stosunek populacyjnej średniej ekspozycji (AUC tau ) zawiesiny doustnej do tabletki wynosi około 45%. Wpływ pokarmu na wchłanianie Dorośli Zażycie tabletki 50 mg jednocześnie z posiłkiem wysokotłuszczowym powodowało zmniejszenie wartości C max i AUC mirabegronu odpowiednio o 45% i 17%.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Posiłek niskotłuszczowy powodował zmniejszenie wartości C max i AUC mirabegronu odpowiednio o 75% i 51%. W badaniach klinicznych 3. fazy mirabegron podawano niezależnie od posiłku, wykazując jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Z tego względu mirabegron, w zalecanych dawkach, można przyjmować niezależnie od posiłków. Dzieci i młodzież Model farmakokinetyczny populacji przewidywał, że AUC tau w stanie stacjonarnym u pacjentów otrzymujący mirabegron po posiłku wyniesie 44,7% AUC tau w stosunku to takiej samej dawki podanej na czczo. Wartość ta jest spójna z wynikami AUC inf obserwowanymi w badaniach dotyczących wpływu posiłku po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu. W badaniu pediatrycznym 3. fazy mirabegron podawano z posiłkiem i wykazano zarówno bezpieczeństwo jego stosowania, jak i skuteczność. Zalecenia dotyczące dawkowania opierają się na ekspozycji spodziewanej po posiłku. Dlatego dzieci i młodzież powinni przyjmować zalecaną dawkę mirabegronu z posiłkiem.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Dorośli Mirabegron ulega rozległej dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynosi w przybliżeniu 1 670 l. Mirabegron jest wiązany (w około 71%) przez białka osocza ludzkiego, i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albuminy i kwaśnej glikoproteiny α 1 . Mirabegron ulega dystrybucji do erytrocytów. W warunkach in vitro stężenie znakowanego węglem C 14 mirabegronu w erytrocytach było około dwukrotnie większe niż jego stężenie w osoczu. Dzieci i młodzież Objętość dystrybucji mirabegronu była stosunkowo duża i zwiększała się wraz ze wzrostem masy ciała, zgodnie z zasadami allometrycznymi opartymi na analizie farmakokinetyki populacyjnej. Wiek, płeć i populacja pacjentów nie miały wpływu na objętość dystrybucji po uwzględnieniu potencjalnych różnic w masie ciała. Metabolizm Mirabegron jest metabolizowany na wielu szlakach metabolicznych, w tym na drodze dealkilacji, oksydacji, glukuronizacji (bezpośredniej), i hydrolizy grupy amidowej.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mirabegron stanowi główny składnik radioaktywny obecny w krążeniu obwodowym po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu znakowanego węglem C 14 . W osoczu ludzkim u dorosłych obserwowano dwa główne metabolity: obydwa są glukuronidami powstałymi na drodze reakcji II fazy i stanowią 16% i 11% całkowitej ekspozycji na mirabegron. Metabolity te nie są czynne farmakologicznie. Na podstawie badań in vitro , nie wydaje się prawdopodobne, aby mirabegron hamował metabolizm jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, gdyż mirabegron, w klinicznie istotnych stężeniach, nie hamował aktywności tych enzymów. Mirabegron nie indukował CYP1A2 czy CYP3A. Przypuszcza się, że mirabegron nie powoduje klinicznie istotnego zahamowania transportu leków za pośrednictwem OCT.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazywały na to, że CYP2D6 i CYP3A4 odgrywają rolę w metabolizmie oksydacyjnym mirabegronu, jednak wyniki testów in vivo wskazują na to, że izoenzymy te mają jedynie niewielkie znaczenie w procesie całkowitej eliminacji mirabegronu. Badania in vitro oraz ex vivo wykazały, że oprócz CYP3A4 i CYP2D6, również butyrylocholinesteraza, UGT oraz prawdopodobnie dehydrogenaza alkoholowa (ADH), biorą udział w metabolizmie mirabegronu. Polimorfizm CYP2D6 U zdrowych, dorosłych ochotników genotypowo słabo metabolizujących substraty CYP2D6 (surogat hamowania CYP2D6), średnie wartości C max i AUC inf dla pojedynczej dawki 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR) były o14% i o 19% większe niż u osób intensywnie metabolizujących, co wskazuje, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma niewielki wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron w osoczu. Nie przewiduje się interakcji mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie były one badane.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania mirabegronu stosowanego jednocześnie z inhibitorami CYP2D6 u dorosłych pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6. Eliminacja Dorośli Całkowity klirens osoczowy (CL tot ) wynosi około 57 l/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 50 h. Klirens nerkowy (CL R ) wynosi około 13 l/h., co stanowi około 25% klirensu całkowitego. Eliminacja nerkowa mirabegronu polega głównie na czynnym wydzielaniu cewkowym oraz przesączaniu kłębuszkowym. Wydzielanie z moczem postaci niezmienionej mirabegronu jest zależne od dawki i waha się od około 6,0% po podaniu dawki dobowej 25 mg, do 12,2 % po podaniu dawki dobowej 100 mg. Po podaniu zdrowym ochotnikom 160 mg znakowanego węglem C 14 mirabegronu, około 55% radioaktywności odzyskano z moczu a 34% z kału. Mirabegron w postaci niezmienionej stanowi 45% radioaktywności w moczu, co wskazuje na obecność jego metabolitów.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezmieniona postać mirabegronu stanowi większość radioaktywności w kale. Dzieci i młodzież Przewidywano, że klirens mirabegronu będzie się zwiększał wraz ze wzrostem masy ciała pacjentów, zgodnie z zasadami allometrycznymi opartymi na analizie farmakokinetyki populacyjnej. Na parametr pozornego klirensu istotny wpływ miały dawka, postać farmaceutyczna i wpływ pokarmu na względną dostępność biologiczną. Wartości pozornego klirensu były bardzo zmienne, ale ogólnie podobne u dzieci i młodzieży mimo różnic masy ciała z powodu powyższych czynników wpływających na dostępność biologiczną. Wiek Dorośli Wartości C max i AUC mirabegronu oraz jego metabolitów, po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ochotnikom w podeszłym wieku (≥ 65 lat), były podobne do tych, obserwowanych u młodszych ochotników (18 – 45 lat).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku od 3 do mniej niż 18 lat nie przewidywano, aby wiek miał jakikolwiek wpływ na kluczowe parametry farmakokinetyczne mirabegronu po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Modele uwzględniające wiek nie powodowały znaczącej poprawy w modelu farmakokinetycznym dzieci i młodzieży, co wskazuje, że uwzględnienie masy ciała było wystarczające, aby uwzględnić różnice w farmakokinetyce mirabegronu związane z wiekiem. Płeć Dorośli Wartości C max i AUC są w przybliżeniu od 40% do 50% większe u kobiet niż u mężczyzn. Przyczyny różnic wartości C max i AUC pomiędzy płciami przypisuje się różnicom w masie ciała i biodostępności. Dzieci i młodzież Płeć nie miała istotnego wpływu na farmakokinetykę mirabegronu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat. Rasa Rasa nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne mirabegronu u dorosłych.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego Betmiga dorosłym ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD wynosił 60–89 ml/min/1,73 m 2 pc.), średnie wartości C max i AUC mirabegronu były większe odpowiednio o 6% i 31%, w porównaniu z dorosłymi ochotnikami z prawidłową czynnością nerek. U dorosłych ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD 30–59 ml/min/1,73 m 2 pc.), wartości C max i AUC były większe odpowiednio o 23 % i 66 %. U dorosłych ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc.), średnie wartości C max i AUC były o 92% i 118% większe. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc.) ani u pacjentów wymagających hemodializy.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego Betmiga dorosłym ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha), średnie wartości C max i AUC mirabegronu były większe o 9% i 19%, w porównaniu z dorosłymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby. U dorosłych ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), średnie wartości C max i AUC były większe o 175% i 65%. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych zidentyfikowano organy docelowe zagrożone działaniem toksycznym mirabegronu, co znalazło potwierdzenie w obserwacjach klinicznych. U szczurów obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zmiany dotyczące hepatocytów (nekroza i zmniejszenie ilości cząsteczek glikogenu) oraz odnotowano zmniejszone stężenia leptyny w osoczu. U szczurów, królików, psów i małp obserwowano przyspieszenie akcji serca. Badania genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały właściwości genotoksycznych ani rakotwórczych mirabegronu in vivo . Mirabegron nie miał zauważalnego wpływu na stężenia hormonów gonadotropowych lub płciowych. Ponadto, po podaniu dawek subletalnych (odpowiednik dawki dla człowieka równej 19-krotności maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (ang. maximum human recommended dose - MHRD) nie obserwowano wpływu na płodność.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach rozwoju zarodkowo –płodowego na królikach obserwowano głównie wady wrodzone serca (rozszerzona aorta, kardiomegalia) przy ekspozycji układowej, która była 36 razy większa w porównaniu z MHRD. Ponadto, u królików zaobserwowano wady wrodzone płuc (brak dodatkowego płata płuca) oraz zwiększoną ilość poronień poimplantacyjnych przy ekspozycji układowej, która była 14 razy większa w porównaniu z MHRD, podczas gdy u szczurów obserwowano odwracalne działanie na kostnienie (faliste żebra, opóźnienie kostnienia, zmniejszona liczba osobników ze skostnieniem mostka, kości śródręcza lub śródstopia) przy ekspozycji układowej, która była 22 razy większa w porównaniu z MHRD. Obserwowane toksyczne działanie na zarodek i płód wystąpiło przy dawkach toksycznych dla matki. Wykazano, że wady wrodzone układu sercowo-naczyniowego obserwowane u królików powstają w wyniku aktywacji receptora β 1 - adrenergicznego.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany u młodych szczurów był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. W badaniach bezpieczeństwa po wielokrotnym podaniu u młodych szczurów nie wykazano wpływu na rozwój fizyczny lub dojrzewanie płciowe. Podawanie mirabegronu od odsadzenia młodych szczurów do osiągnięcia przez nie dojrzałości płciowej nie miało wpływu na zdolność do kopulacji, płodność ani na rozwój zarodka i płodu. Podawanie mirabegronu zwiększało lipolizę i spożycie pokarmu u młodych szczurów. Badania farmakokinetyczne, przeprowadzone ze znakowanym radioaktynie mirabegronem wykazały, że postać macierzysta i (lub) jej metabolity przenikają do mleka u szczurów w ilości, która była w przybliżeniu 1,7 razy większa od stężenia w osoczu po 4 godzinach po podaniu dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Makrogole 8 000 i 2 000 000 Hydroksypropyloceluloza Butylohydroksytoluen Magnezu stearynian Otoczka: Betmiga 25 tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Hypromeloza 2910,6 mPa . s Makrogol 8 000 Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Betmiga 50 tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Hypromeloza 2910,6 mPa . s Makrogol 8 000 Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium-Aluminium umieszczone w tekturowych pudełkach, zawierających 10, 20,30, 50, 60, 90, 100 lub 200 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Betmiga 25 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu Betmiga 50 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Betmiga 25 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Każda tabletka zawiera 25 mg mirabegronu. Betmiga 50 mg tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Każda tabletka zawiera 50 mg mirabegronu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Betmiga 25 mg tabletki: Owalna, brązowa tabletka, z wytłoczonym logo firmy i symbolem “325”po tej samej stronie. Betmiga 50 mg tabletki: Owalna, żółta tabletka, z wytłoczonym logo firmy i symbolem „355” po tej samej stronie.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych Produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany w objawowym leczeniu naglącego parcia na mocz, częstomoczu i (lub) nietrzymania moczu spowodowanego naglącymi parciami, które mogą wystąpić u dorosłych pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego (ang. overactive bladder, OAB). Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazany w leczeniu nadreaktywności wypieracza pochodzenia neurogennego (ang. neurogenic detrusor overactivity, NDO) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zespół pęcherza nadreaktywnego Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka wynosi 50 mg raz na dobę. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Dzieciom i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO można podawać produkt leczniczy Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu lub produkt leczniczy Betmiga w postaci granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu, w zależności od masy ciała pacjenta. Tabletki o przedłużonym uwalnianiu można podawać pacjentom o masie ciała 35 kg lub więcej; granulat do sporządzania zawiesiny doustnej o przedłużonym uwalnianiu jest zalecany u pacjentów o masie ciała poniżej 35 kg. Pacjentom, którym podaje się 6 ml zawiesiny doustnej można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 25 mg, a pacjentom, którym podaje się 10 ml zawiesiny doustnej można zmienić zawiesinę na tabletki w dawce 50 mg.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Betmiga w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu wynosi 25 mg raz na dobę, przyjmuje się ją z posiłkiem. W razie potrzeby, po 4 do 8 tygodniach, dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 50 mg raz na dobę przyjmowanej z posiłkiem. W czasie długotrwałego leczenia należy okresowo, co najmniej raz w roku lub częściej, jeśli wskazane, kontrolować stan pacjenta w celu oceny potrzeby kontynuacji leczenia i ewentualnego dostosowania dawki. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali wszelkie pominięte dawki, o ile od pominięcia dawki nie upłynęło więcej niż 12 godzin. Jeżeli upłynęło więcej niż 12 godzin, pominiętej dawki można nie przyjmować, a kolejną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Produktu leczniczego Betmiga nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ang.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

end stage renal disease, ESRD) (eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc), u pacjentów wymagających hemodializy ani u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dawki dobowej u dorosłych pacjentów z OAB z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawki dobowej u dorosłych pacjentów z OAB z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Parametr	Klasyfikacja	Dawka (mg)
Zaburzenia czynności nerek(1)	Łagodne/umiarkowane*	50
Ciężkie**	25
ESRD	Niezalecane
Zaburzenia czynności wątroby(2)	Łagodne*	50
Umiarkowane**	25
Ciężkie	Niezalecane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

1. Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 ; ciężkie: eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 ; ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 . 2. Łagodne: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B wg skali Childa-Pugha; ciężkie: klasa C wg skali Childa-Pugha. * U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż 25 mg. ** Niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A. W poniższej tabeli przedstawiono zalecenia dotyczące dawki dobowej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, o masie ciała 35 kg lub więcej (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Zalecenia dotyczące dawki dobowej u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO, z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby o masie ciała 35 kg lub więcej

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Parametr	Klasyfikacja	Dawka początkowa(mg)	Dawka maksymalna (mg)
Zaburzenia czynnościnerek(1)	Łagodne/umiarkowane*	25	50
Ciężkie**	25	25
ESRD	Niezalecane
Zaburzenia czynności wątroby(2)	Łagodne*	25	50
Umiarkowane**	25	25
Ciężkie	Niezalecane

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

1. Łagodne/umiarkowane: eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 ; ciężkie: eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 ; ESRD: eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 . Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. 2. Łagodne: klasa A wg skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B wg skali Childa-Pugha; ciężkie: klasa C wg skali Childa-Pugha. * U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, zalecana dawka wynosi nie więcej niż dawka początkowa. ** Niezalecane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A. Płeć Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci. Dzieci i młodzież Zespół pęcherza nadreaktywnego Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci z OAB w wieku poniżej18 lat.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Sposób podawania Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych Tabletkę należy połknąć w całości, popijając płynami, nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć. Można ją przyjąć z posiłkiem lub bez posiłku. Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Tabletkę należy połknąć w całości, popijając płynami, nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć. Należy ją przyjąć z posiłkiem.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 180 mm Hg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 110 mm Hg)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Betmiga u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc.) ani pacjentów wymagających hemodializy, z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc..) są ograniczone; na podstawie badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) w tej grupie pacjentów zaleca się dawkę 25 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc.), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5) Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań produktu leczniczego Betmiga u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5). Nadciśnienie tętnicze Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi. Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z nadciśnieniem 2. stopnia (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mm Hg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg). Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do mniej niż 12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia. Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT W badaniach klinicznych produkt leczniczy Betmiga, w dawkach terapeutycznych, nie powodował znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże, ze względu na to, że pacjenci z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT nie byli włączeni do tych badań, działanie mirabegronu u tych pacjentów nie jest znane. Należy zachować ostrożność stosując mirabegron u tych pacjentów. Pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego i pacjenci przyjmujący przeciwmuskarynowe produkty lecznicze stosowane w OAB Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów przyjmujących mirabegron, w grupie pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego (ang.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

bladder outlet obstruction, BOO) i u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB zgłaszano zatrzymanie moczu. Kontrolowane badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzone u pacjentów z BOO nie wykazało zwiększenia występowania zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Betmiga. Tym niemniej, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Betmiga u pacjentów z istotnym klinicznie BOO. Należy również zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Betmiga u pacjentów przyjmujących przeciwmuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane pochodzące z badań in vitro Istnieje wiele szlaków transportu i metabolizmu mirabegronu. Mirabegron jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy, urydyno-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT), transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp) oraz nośników kationów organicznych (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Badania mirabegronu z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i rekombinowanych ludzkich enzymów cytochromu P450 wykazały, że mirabegron jest umiarkowanym i zmiennym w czasie inhibitorem CYP2D6 i słabym inhibitorem CYP3A. W dużych stężeniach mirabegron hamował transport produktów leczniczych za pośrednictwem glikoproteiny P. Dane pochodzące z badań in vivo Interakcje z innymi produktami leczniczymi Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na parametry farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, oceniano w badaniach z zastosowaniem dawek pojedynczych oraz dawek wielokrotnych.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Większość interakcji z innymi produktami leczniczymi oceniano stosując dawkę 100 mg mirabegronu w postaci tabletek w technologii OCAS (doustny system kontrolowanego wchłaniania). W badaniach dotyczących interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą zastosowano dawkę 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR). Poza działaniem mirabegronu hamującym metabolizm substratów CYP2D6, nie należy spodziewać się innych, klinicznie istotnych interakcji mirabegronu z produktami leczniczymi, które hamują, indukują lub są substratem jednego z izoenzymów lub białek transportujących cytochromu P450 (CYP). Wpływ inhibitorów enzymu U zdrowych ochotników ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększała się 1,8 razy w obecności silnego inhibitora CYP3A/P-gp, ketokonazolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Betmiga z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Jednakże u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m 2 pc.) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, takie jak itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klarytromycynę, zalecana dawka dobowa wynosi 25 mg raz na dobę przyjmowana niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Betmiga u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR15- 29 ml/min/1,73 m 2 pc. ) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugha) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wpływ induktorów enzymu Substancje, które indukują CYP3A lub P-gp zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną w terapeutycznych dawkach lub innymi induktorami CYP3A lub P-gp.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Polimorfizm CYP2D6 Polimorfizm genetyczny cytochromu CYP2D6 ma nieznaczny wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron (patrz punkt 5.2). Nie przypuszcza się, aby zachodziły interakcje mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie przeprowadzono badań takich interakcji. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6 lub w przypadku stosowania u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6. Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6 U zdrowych ochotników hamujący wpływ mirabegronu na CYP2D6 jest umiarkowany a aktywność enzymu CYP2D6 wraca do wartości początkowych w ciągu 15 dni po zaprzestaniu stosowania mirabegronu. Podanie wielokrotnej dawki mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę zwiększało o 90% C max i o 229% AUC pojedynczej dawki metoprololu. Wielokrotne podanie mirabegronu raz dziennie zwiększało o 79% C max i o 241% AUC pojedynczej dawki dezypraminy.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6, takimi jak tioridazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. flekainid, propafenon) i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy zachować ostrożność również w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z substratami CYP2D6, których dawkę ustala się indywidualnie. Wpływ mirabegronu na nośniki Mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. U zdrowych ochotników mirabegron zwiększał C max i AUC digoksyny, substratu P-gp, odpowiednio o 29% i 27%. U pacjentów, którzy rozpoczynają jednoczesne stosowanie mirabegronu i digoksyny, należy zastosować najmniejszą początkową dawkę digoksyny. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy w celu dostosowania jej dawki tak, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Należy mieć na uwadze potencjalne działanie mirabegronu hamujące P-gp w przypadku, gdy produkt leczniczy Betmiga jest stosowany jednocześnie z wrażliwymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran. Inne interakcje Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji w przypadku, gdy mirabegron był stosowany w terapeutycznych dawkach jednocześnie z solifenacyną, tamsulosyną, warfaryną, metforminą lub ze złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Nie zaleca się dostosowania dawki. Zwiększenie ekspozycji na mirabegron w związku z interakcjami z innymi produktami leczniczymi może być związane ze zwiększeniem częstości uderzeń serca (pulsu). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Betmiga nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mirabegronu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Betmiga nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Mirabegron przenika do mleka gryzoni i dlatego przewiduje się jego obecność w mleku ludzkim (patrz punkt 5 3). Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu mirabegronu na wytwarzanie mleka u ludzi, jego obecności w mleku ludzkim lub wpływu na dziecko karmione piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Betmiga w okresie karmienia piersią. Płodność Zastosowanie mirabegronu u zwierząt nie wpływało na ich płodność (patrz punkt 5.3). Nie ustalono wpływu mirabegronu na płodność u ludzi.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Betmiga nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Betmiga oceniano u 8 433 dorosłych pacjentów z OAB, z których 5 648 otrzymało co najmniej jedną dawkę mirabegronu w ramach programu klinicznego 2/3. fazy, a 622 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Betmiga przez co najmniej 1 rok (365 dni). W trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, 88% pacjentów ukończyło leczenie tym produktem leczniczym, a 4% pacjentów przerwało leczenie ze względu na zdarzenia niepożądane. Większość działań niepożądanych wykazywało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez dorosłych pacjentów, którym podawano produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg, w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, były tachykardia i zakażenia układu moczowego. Tachykardia występowała z częstością 1,2 % u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Tachykardia prowadziła do zaprzestania leczenia u 0,1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego występowały z częstością 2,9% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego nie prowadziły do zaprzestania leczenia u żadnego z pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg. Ciężkie działania niepożądane obejmowały migotanie przedsionków (0,2%). Działania niepożądane obserwowane w trakcie trwającego rok (długotrwałego) badania klinicznego kontrolowanego substancją czynną (antagonista receptorów muskarynowych) były podobnego rodzaju i o podobnym nasileniu, jak działania niepożądane zgłaszane w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w trakcie stosowania mirabegronu u dorosłych pacjentów z OAB w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. Częstość działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono według zmniejszającej się ciężkości.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze	Zakażenie układu moczowego	Zakażenie pochwy Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia psychiczne					Bezsenność*Stansplątania*
Zaburzeniaukładunerwowego	Ból głowy*Zawrotygłowy*
Zaburzenia oka			Obrzęk powiek
Zaburzenia serca	Tachykardia	Kołatanie serca Migotanieprzedsionków
Zaburzenia naczyniowe				Przełom nadciśnieniowy*
Zaburzeniażołądka i jelit	Nudności*Zaparcia* Biegunka*	NiestrawnośćZapalenieżołądka	Obrzęk warg
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych		Zwiększenie aktywności GGTZwiększenie aktywności AspAT Zwiększenie aktywnościAlAT
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Pokrzywka Wysypka Wysypka plamista Wysypka grudkowaŚwiąd	Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń PlamicaObrzęknaczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej		Obrzękstawów
Zaburzenianerek i dróg moczowych			Zatrzymanie moczu*

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzeniaukładurozrodczego i piersi		Świąd pochwy i sromu
Badania diagnostyczne		Wzrost ciśnienia tętniczego

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

*obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania mirabegronu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej oceniono u 86 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat z NDO w 52-tygodniowym, otwartym, kontrolowanym odniesieniem do wartości początkowych wieloośrodkowym badaniu klinicznym stopniowego zwiększania dawki. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi u dzieci i młodzieży były: zakażenie dróg moczowych, zaparcia i nudności. U dzieci i młodzieży z NDO nie zgłoszono ciężkich działań niepożądanych. Ogólnie, profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest podobny do profilu obserwowanego u dorosłych pacjentów. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Mirabegron podawano zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach pojedynczych do 400 mg. Po zastosowaniu takiej dawki zgłaszane działania niepożądane obejmowały kołatanie serca (u 1 na 6 ochotników) oraz przyspieszenie tętna powyżej 100 uderzeń na minutę (u 3 na 6 ochotników). Wielokrotne podawanie mirabegronu zdrowym, dorosłym ochotnikom w dawkach do 300 mg na dobę przez 10 dni, powodowało przyspieszenie tętna oraz wzrost ciśnienia skurczowego krwi. W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i podtrzymujące. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie tętna, ciśnienia tętniczego krwi oraz EKG.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki urologiczne, produkty lecznicze stosowane w częstomoczu i nietrzymaniu moczu, kod ATC: G04BD12. Mechanizm działania Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów β 3 -adrenergicznych. Mirabegron powodował rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich, zwiększał stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego szczurów i wykazywał działanie zmniejszające napięcie mięśni pęcherza moczowego na funkcjonalnych modelach pęcherza moczowego szczura. W badaniach na modelach pęcherza nadreaktywnego szczura mirabegron powodował zwiększenie średniej objętość pojedynczej mikcji i zmniejszenie częstości skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. W badaniu na modelu małpim, mirabegron wpływał na zmniejszenie częstości mikcji.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te wskazują, że mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów ß 3 -adrenergicznych w pęcherzu moczowym. W fazie gromadzenia moczu, gdy mocz zbiera się w pęcherzu moczowym, dominuje stymulacja układu współczulnego. Noradrenalina uwalniana jest z zakończeń nerwowych, co głównie prowadzi do aktywacji receptorów ß-adrenergicznych znajdujących się w mięśniówce pęcherza i w konsekwencji, do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich pęcherza. W fazie mikcji pęcherz moczowy kontrolowany jest głównie przez układ nerwowy przywspółczulny. Acetylocholina, uwalniana z zakończeń włókien nerwów miednicznych, pobudza receptory cholinergiczne M2 i M3, wywołując skurcz pęcherza. Aktywacja receptorów M2 hamuje również wzrost stężenia cAMP, indukowany przez pobudzenie receptorów ß 3 -adrenergicznych. Z tego względu, stymulacja receptorów ß 3 -adrenergicznych nie powinna wpływać na proces oddawania moczu.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zostało to potwierdzone na szczurach z częściową niedrożnością cewki moczowej, u których mirabegron zmniejszał częstość skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. Działanie farmakodynamiczne Parametry urodynamiczne Produkt leczniczy Betmiga w dawkach 50 mg i 100 mg podawanych raz na dobę przez 12 tygodni u mężczyzn z objawami ze strony dolnych dróg moczowych (ang. lower urinary tract symptoms, LUTS) oraz przeszkodą podpęcherzową (ang. bladder outlet obstruction, BOO), nie wpływał na parametry cystometryczne oraz był bezpieczny i dobrze tolerowany. Wpływ mirabegronu na maksymalny przepływ cewkowy i ciśnienie wypieracza przy maksymalnym przepływie cewkowym oceniano w badaniu urodynamicznym, do którego włączono 200 pacjentów płci męskiej z LUTS i BOO.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie mirabegronu w dawkach 50 mg i 100 mg raz na dobę przez 12 tygodni, nie miało negatywnego wpływu na maksymalny przepływ cewkowy ani na ciśnienie wypieracza w momencie maksymalnego przepływu cewkowego. W badaniu tym u pacjentów płci męskiej z LUTS/BOO, średnia wartość zmiany (SE) objętości moczu zalegającego po mikcji od początku badania do zakończenia leczenia wynosiła (w mililitrach) 0,55 (10,702); 17,89 (10,190); 30,77 (10,598) odpowiednio w grupie otrzymującej placebo oraz mirabegron 50 mg i mirabegron 100 mg. Wpływ na odstęp QT Produkt leczniczy Betmiga w dawkach 50 mg lub 100 mg nie wpływał na długość odstępu QT indywidualnie skorygowanego względem częstości pracy serca (odstęp QTcI), zarówno w analizach uwzględniających płeć pacjenta jak i w analizach dla grupy ogólnej. W badaniu, którego celem była dokładna ocena wpływu na odstęp QT (badanie TQT) (n = 164 zdrowych ochotników płci męskiej oraz n = 153 zdrowych ochotników płci żeńskiej, ze średnią wieku 33 lata) oceniano wpływ, jaki wywiera wielokrotne, doustne podawanie mirabegronu w dawce zalecanej (50 mg raz na dobę) oraz w dawkach supraterapeutycznych (100 mg i 200 mg raz na dobę), na odstęp QTcI.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ekspozycja po podaniu dawek supraterapeutycznych była w przybliżeniu odpowiednio 2,6- i 6,5-krotnie większa od ekspozycji po podaniu dawki terapeutycznej. Próbę kontrolną pozytywną stanowiła pojedyncza dawka 400 mg moksyfloksacyny. Każdy poziom dawkowania mirabegronu oraz moksyfloksacyny poddawano ocenie w osobnych grupach, z kontrolą placebo (badanie metodą grup równoległych w układzie naprzemiennym). Zarówno u mężczyzn jak i u kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg i 100 mg, górna granica jednostronnego 95% CI dla odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych, dla największej średniej różnicy w stosunku do placebo, w odpowiednich punktach czasowych. U kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg, średnia różnica długości odstępu QTcI w stosunku do placebo, po 5 godzinach od otrzymania dawki wynosiła 3,67 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 5,72 ms). U mężczyzn, różnica ta wynosiła 2,89 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 4,90 ms).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dla dawki mirabegronu 200 mg, długość odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych w przypadku mężczyzn, podczas gdy u kobiet górna granica jednostronnego 95% CI przekroczyła 10 ms pomiędzy 0,5 a 6 godziną po podaniu dawki, z maksymalną różnicą w stosunku do placebo w 5 godzinie od podania dawki, gdzie średnia wartość wynosiła 10,42 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 13,44 ms). Wyniki dla QTcF i QTcIf były zgodne z wartościami QTcI. W omawianym badaniu TQT, mirabegron powodował widoczne w EKG przyspieszenie akcji serca, w sposób zależny od dawki, w badanym zakresie dawkowania od 50 mg do 200 mg. Maksymalna różnica szybkości akcji serca w stosunku do placebo wahała się od 6,7 uderzeń na minutę - w przypadku podawania mirabegronu 50 mg, do 17,3 uderzeń na minutę - w przypadku podawania mirabegronu 200 mg u zdrowych ochotników.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na szybkość akcji serca i ciśnienie krwi u dorosłych pacjentów z OAB U pacjentów z OAB (średni wiek 59 lat), otrzymujących produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg raz na dobę w ramach trzech, trwających 12 tygodni, badań klinicznych 3. fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, obserwowano zwiększenie średniej różnicy szybkości akcji serca w stosunku do placebo o około 1 uderzenie na minutę, oraz wzrost ciśnienia skurczowego i (lub) rozkurczowego o około 1 mm Hg lub mniej. Zmiany szybkości akcji serca oraz ciśnienia tętniczego krwi ustępują po zaprzestaniu leczenia. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży z NDO Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi u dzieci i młodzieży. Wzrost ciśnienia tętniczego krwi może być większy u dzieci (w wieku od 3 do mniej niż 12 lat) niż u młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia. Wpływ na ciśnienie śródgałkowe (ang. intraocular pressure, IOP) Mirabegron w dawce 100 mg raz na dobę nie powodował wzrostu IOP u zdrowych, dorosłych ochotników po 56 dniach leczenia. W badaniu klinicznym 1. fazy, w którym oceniano wpływ produktu leczniczego Betmiga na IOP u 310 zdrowych ochotników, za pomocą tonometrii aplanacyjnej Goldmanna, dawka mirabegronu 100 mg była nie gorsza niż placebo dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, jakim była różnica wartości zmiany IOP od początku badania do 56. dnia badania, uśredniona dla wszystkich uczestników. Górna granica obustronnego 95 % CI wartości różnicy pomiędzy mirabegronem 100 mg a placebo wynosiła 0,3 mm Hg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zespół pęcherza nadreaktywnego u dorosłych pacjentów Skuteczność kliniczną mirabegronu oceniano w trzech, trwających 12 tygodni, randomizowanych badaniach klinicznych 3.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów leczonych z powodu pęcherza nadreaktywnego, z objawami parcia naglącego i częstomoczu, z naglącym nietrzymaniem moczu lub bez naglącego nietrzymania moczu. Do badania włączono kobiety (72%) i mężczyzn (28%), o średniej wieku 59 lat (zakres od 18 do 95 lat). Badaną populację w 48% stanowili pacjenci nigdy wcześniej nieleczeni produktami przeciwmuskarynowymi, a w około 52% pacjenci, u których wcześniej stosowano przeciwmuskarynowe produkty lecznicze. W jednym badaniu, grupę kontrolną otrzymującą substancję czynną (tolterodyna w postaci o przedłużonym uwalnianiu) stanowiło 495 pacjentów. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej stanowiły: (1) zmiana średniej liczby epizodów nietrzymania moczu na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, oraz (2) zmiana średniej liczby mikcji na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, wyznaczonej na podstawie 3-dniowych raportów z dziennika pacjenta.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rezultatem stosowania mirabegronu była statystycznie istotnie większa poprawa w stosunku do placebo, zarówno pod względem równoważnych pierwszorzędowych punktów końcowych jak i drugorzędowych punktów końcowych (patrz tabele 3 i 4). Tabela 3: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (zbiorcza analiza danych z badań u dorosłych pacjentów)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analiza danych z badań(046, 047, 074)
Placebo	Mirabegron50 mg
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	878	862
Średnia wartość początkowa	2,73	2,71
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-1,10	-1,49
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	--	-0,40 (-0,58; -0,21)
Wartość p	--	<0,001‡
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	1 328	1 324
Średnia wartość początkowa	11,58	11,70
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-1,20	-1,75
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	--	-0,55 (-0,75; -0,36)
Wartość p	--	<0,001‡
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 328	1 322
Średnia wartość początkowa	159,2	159,0
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	9,4	21,4
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	--	11,9 (8,3; 15,5)
Wartość p	--	<0,001‡
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 325	1 323
Średnia wartość początkowa	2,39	2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-0,15	-0,26
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	--	-0,11 (-0,16; -0,07)
Wartość p	--	<0,001‡
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu z parcia na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
n	858	834
Średnia wartość początkowa	2,42	2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-0,98	-1,38
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	--	-0,40 (-0,57; -0,23)
Wartość p	--	<0,001‡
Średnia liczba epizodów parcia naglącego stopnia 3. lub 4. na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 324	1 320
Średnia wartość początkowa	5,61	5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-1,29	-1,93
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	--	-0,64 (-0,89; -0,39)
Wartość p	--	<0,001‡
Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n	1 195	1 189
Średnia wartość początkowa	4,87	4,82
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	1,25	2,01
Średnia różnica w stosunku do placebo* (95 % CI)	--	0,76 (0,52’ 1,01)
Wartość p	--	<0,001†

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza zbiorcza obejmuje badania: 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA). * Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i badania. † Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment). ‡ Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment). FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. CI: przedział ufności Tabela 4: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (badania 046, 047 i 074) u dorosłych pacjentów

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER 4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	291	293	300	325	312	262	257
Średnia wartość początkowa	2,67	2,83	2,63	3,03	2,77	2,43	2,51
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej *	-1,17	-1,57	-1,27	-1,13	-1,47	-0,96	-1,38
Średnia różnica w stosunku do placebo*	--	-0,41	-0,10	--	-0,34	--	-0,42
95% przedział ufności	--	(-0,72;-0,09)	(-0,42; 0,21)	--	(-0,66;-0,03)	--	(-0,76;-0,08)
Wartość p	--	0,003‡	0,11	--	0,026‡	--	0,001‡
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	480	473	475	433	425	415	426
Średnia wartość początkowa	11,71	11,65	11,55	11,51	11,80	11,48	11,66
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej *	-1,34	-1,93	-1,59	-1,05	-1,66	-1,18	-1,60
Średnia różnica wstosunku do placebo*	--	-0,60	-0,25	--	-0,61	--	-0,42
95% przedziałufności	--	(-0,90;-0,29)	(-0,55; 0,06)	--	(-0,98;-0,24)	--	(-0,76;-0,08)
Wartość p	--	<0,001‡	0,11	--	0,001‡	--	0,015‡
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
n	480	472	475	433	424	415	426
Średnia wartośćpoczątkowa	156,7	161,1	158,6	157,5	156,3	164,0	159,3
Średnia wartośćzmiany w stosunku do	12,3	24,2	25,0	7,0	18,2	8,3	20,7

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER 4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
wartości początkowej *
Średnia różnica wstosunku do placebo*	--	11,9	12,6	--	11,1	--	12,4
95% przedział ufności	--	(6,3; 17,4)	(7,1, 18,2)	--	(4,4; 17,9)	--	(6,3; 18,6)
Wartość p	--	<0,001‡	<0,001‡	--	0,001‡	--	<0,001‡
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n	480	472	473	432	425	413	426
Średnia wartość początkowa	2,37	2,40	2,41	2,45	2,45	2,36	2,41
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej *	-0,22	-0,31	-0,29	-0,08	-0,19	-0,15	-0,29
Średnia różnica w stosunku do placebo*	--	-0,09	-0,07	--	-0,11	--	-0,14
95% przedział ufności	--	(-0,17;-0,02)	(-0,15; 0,01)	--	(-0,18;-0,04)	--	(-0,22;-0,06)
Wartość p	--	0,018†	0,085	--	0,004†	--	<0,001§
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
n	283	286	289	319	297	256	251
Średnia wartość początkowa	2,43	2,52	2,37	2,56	2,42	2,24	2,33
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej *	-1,11	-1,46	-1,18	-0,89	-1,32	-0,95	-1,33
Średnia różnica wstosunku do placebo*	--	-0,35	-0,07	--	-0,43	--	-0,39
95% przedziałufności	--	(-0,65;-0,05)	(-0,38; 0,23)	--	(-0,72;-0,15)	--	(-0,69;-0,08)
Wartość p	--	0,003†	0,26	--	0,005†	--	0,002§

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER 4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
Średnia liczba epizodów parcia naglącego stopnia 3. lub 4. na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n	479	470	472	432	424	413	426
Średnia wartość początkowa	5,78	5,72	5,79	5,61	5,90	5,42	5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej *	-1,65	-2,25	-2,07	-0,82	-1,57	-1,35	-1,94
Średnia różnica wstosunku do placebo*	--	-0,60	-0,42	--	-0,75	--	-0,59
95% przedział ufności	--	(-1,02;-0,18)	(-0,84; -0,00)	--	(-1,20;-0,30)	--	(-1,01;-0,16)
Wartość p	--	0,005†	0,050†	--	0,001†	--	0,007§
Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n	428	414	425	390	387	377	388
Średnia wartość początkowa	4,11	3,95	3,87	5,5	5,4	5,13	5,13
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartościpoczątkowej *	1,89	2,55	2,44	0,7	1,5	1,05	1,88
Średnia różnica wstosunku do placebo*	--	0,66	0,55	--	0,8	--	0,83
95% przedział ufności	--	(0,25; 1,07)	(0,14; 0,95)	--	(0,4; 1,3)	--	(0,41; 1,25)
Wartość p	--	0,001†	0,008†	--	<0,001†	--	<0,001†

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i regionu geograficznego. † Statystycznie znacząco wyższa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment). ‡ Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment). § Statystycznie nieistotna większa wartość w porównaniu z placebo, dla poziomu istotności 0,05 z korektą uwzględniająca liczebność (ang. multiplicity adjustment). FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. Produkt leczniczy Betmiga w dawce 50 mg raz na dobę wykazywał skuteczność w pierwszym mierzonym punkcie czasowym w 4. tygodniu, i pozostawał skuteczny przez cały, 12-tygodniowy okres leczenia. Randomizowane, długotrwałe badanie z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, wykazało skuteczność kliniczną mirabegronu przez cały okres leczenia trwającego 1 rok. Subiektywne odczucie poprawy w ocenie jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia W omawianych trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych 3. fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, leczenie objawów OAB mirabegronem podawanym raz na dobę, powodowało statystycznie istotną poprawę w porównaniu z placebo, pod względem następujących kryteriów pomiaru jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia: zadowolenie z leczenia oraz uciążliwość objawów.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna w zależności od stosowanego wcześniej (lub nie) leczenia przeciwmuskarynowego OAB Skuteczność kliniczną wykazano u pacjentów niezależnie od tego, czy stosowali już wcześniej terapię przeciwmuskarynową OAB. Dodatkowo, wykazano skuteczność kliniczną mirabegronu u pacjentów, u których wcześniej zaprzestano leczenia OAB produktami przeciwmuskarynowymi ze względu na niezadowalające wyniki leczenia (patrz tabela 5). Tabela 5: Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe u dorosłych pacjentów stosujących wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analizadanych z badań(046, 047, 074)	Badanie 046
Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg	Tolterodyna ER 4 mg
Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n	518	506	167	164	160
Średnia wartość początkowa	2,93	2,98	2,97	3,31	2,86
Średnia wartość zmiany wstosunku do wartości początkowej *	-0,92	-1,49	-1,00	-1,48	-1,10
Średnia różnica w stosunku doplacebo*	--	-0,57	--	-0,48	-0,10
95 % przedział ufności	--	(-0,81; -0,33)	--	(-0,90; -0,06)	(-0,52; 0,32)
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS)
n	704	688	238	240	231
Średnia wartość początkowa	11,53	11,78	11,90	11,85	11,76
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-0,93	-1,67	-1,06	-1,74	-1,26
Średnia różnica w stosunku doplacebo*	--	-0,74	--	-0,68	-0,20
95 % przedział ufności	--	(-1,01; -0,47)	--	(-1,12; -0,25)	(-0,64; 0,23)
Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami przeciwmuskarynowymi i którzyprzerwali leczenie ze względu na niezadowalające wyniki leczenia
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n	336	335	112	105	102
Średnia wartość początkowa	3,03	2,94	3,15	3,50	2,63
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej *	-0,86	-1,56	-0,87	-1,63	-0,93
Średnia różnica w stosunku doplacebo*	--	-0,70	--	-0,76	-0,06
95 % przedział ufności	--	(-1,01; -0,38)	--	(-1,32; -0,19)	(-0,63; 0,50)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analizadanych z badań(046, 047, 074)	Badanie 046
Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg	Tolterodyna ER 4 mg
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS)
n	466	464	159	160	155
Średnia wartość początkow	11,60	11,67	11,89	11,49	11,99
Średnia wartość zmiany w stosunku do wartości początkowej*	-0,86	-1,54	-1,03	-1,62	-1,11
Średnia różnica w stosunku doplacebo*	--	-0,67	--	-0,59	-0,08
95 % przedział ufności	--	(-0,99; -0,36)	--	(-1,15; -0,04)	(-0,64; 0,47)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza zbiorcza obejmuje badania 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA). * średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci, badania, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku analizy zbiorczej i średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, z uwzględnieniem wartości z początku badania, płci, regionu geograficznego, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku badania 046. FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania. FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nadreaktywność wypieracza pochodzenia neurogennego u dzieci i młodzieży Skuteczność miabegronu w postaci tabletek i zawiesiny doustnej oceniono w 52-tygodniowym, otwartym, kontrolowanym odniesieniem do wartości początkowych, wieloośrodkowym badaniu stopniowego zwiększania dawki w leczeniu NDO u dzieci i młodzieży. U pacjentów rozpoznano NDO z mimowolnymi skurczami wypieracza ze wzrostem ciśnienia wypieracza o ponad 15 cm H 2 O oraz przeprowadzono czyste przerywane cewnikowanie. Pacjenci o masie ciała ≥ 35 kg otrzymali tabletki, a pacjenci o masie ciała < 35 kg (lub ≥ 35 kg, ale nietolerujący tabletek) otrzymali zawiesinę doustną. Wszystkim pacjentom mirabegron podawano doustnie raz na dobę, z posiłkiem. Dawkę początkową (PED25) wynoszącą 25 mg podawano w postaci tabletki lub jako zawiesinę doustną w ilości 3–6 ml (zależnie od masy ciała pacjenta). Dawkę tę zwiększano do PED50, tabletki 50 mg lub 6–11 ml (zależnie od masy ciała) zawiesiny doustnej.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres stopniowego zwiększania dawki wynosił maksymalnie 8 tygodni, po czym następował okres podtrzymywania dawki przez co najmniej 52 tygodnie. Mirabegron otrzymało łącznie 86 pacjentów w wieku od 3 do mniej niż 18 lat. Spośród nich 71 pacjentów zakończyło 24 tygodnie leczenia, a 70 ukończyło 52 tygodnie leczenia. Łącznie 68 pacjentów miało miarodajne pomiary urodynamiczne umożliwiające ocenę skuteczności. Badana populacja obejmowała 39 (45,3%) mężczyzn i 47 (54,7%) kobiet. Zoptymalizowana dawka podtrzymująca w tej populacji obejmowała 94% pacjentów, którym podawano dawkę maksymalną i 6% pacjentów przyjmujących dawkę początkową. U dzieci i młodzieży z NDO włączonych do badania najczęściej występującymi (u ponad 10% wszystkich pacjentów) podstawowymi chorobami były: wrodzone wady ośrodkowego układu nerwowego (odpowiednio 54,5% oraz 48,4%), przepuklina oponowo-rdzeniowa (odpowiednio 27,3% oraz 19,4%) i rozszczep kręgosłupa (odpowiednio 10,9% oraz 12,9%).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród młodzieży 12,9% miało uraz rdzenia kręgowego. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana maksymalnej pojemności cystometrycznej (ang. maximum cystometric capacity, MCC) po 24 tygodniach leczenia mirabegronem w stosunku do wartości początkowej. Poprawę pod względem MCC obserwowano we wszystkich grupach pacjentów (patrz tabela 6). Tabela 6: Pierwszorzędowy punkt końcowy skuteczności u dzieci i młodzieży z NDO

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Dzieciw wieku od 3 do< 12 lat (N=43)*Średnia (SD)	Młodzieżw wieku od 12 do< 18 lat (N=25)*Średnia (SD)
Maksymalna pojemność cystometryczna (ml)
Wartość początkowa	158,6 (94,5)	238,9 (99,1)
Tydzień 24.	230,7 (129,1)	352,1 (125,2)
Wartość zmiany w stosunku do wartości	72,0 (87,0)	113,2 (82,9)
początkowej	(45,2; 98,8)	(78,9; 147,4)
95% przedział ufności

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były: wartości zmian w stosunku do wartości początkowej w podatności pęcherza moczowego, liczbie skurczów nadreaktywnego wypieracza, ciśnieniu wypieracza pod koniec napełniania pęcherza moczowego, objętości pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza, maksymalnej cewnikowanej objętości moczu na dobę i liczbie epizodów wycieku na dobę po 24 tygodniach leczenia mirabegronem (patrz tabela 7). Tabela 7: Drugorzędowe punkty końcowe skuteczności u dzieci i młodzieży z NDO

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Dzieciw wieku od 3 do< 12 lat (N=43)*Średnia (SD)	Młodzieżw wieku od 12 do< 18 lat (N=25)*Średnia (SD)
Podatność pęcherza (ml/cm H2O)†
Wartość początkowa	14,5 (50,7)	11,0 (10,0)
Tydzień 24.	29,6 (52,8)	23,8 (15,3)
Wartość zmiany w stosunku do wartości	14,6 (42,0)	13,5 (15,0)
początkowej
95% przedział ufności	(-0,3; 29,5)	(6,7; 20,4)
Liczba skurczów nadreaktywnego wypieracza (> 15 cm H2O)†
Wartość początkowa	3,0 (3,8)	2,0 (2,9)
Tydzień 24.	1,0 (2,2)	1,4 (2,3)
Wartość zmiany w stosunku do wartości	-1,8 (4,1)	-0,7 (3,8)
początkowej
95% przedział ufności	(-3,2; -0,4)	(-2,4; 0,9)
Ciśnienie wypieracza (cm H2O) pod koniec napełniania pęcherza moczowego†
Wartość początkowa	42,2 (26,2)	38,6 (17,9)
Tydzień 24.	25,6 (21,2)	27,8 (27,8)
Wartość zmiany w stosunku do wartości	-18,1 (19,9)	-13,1 (19,9)
początkowej
95% przedział ufności	(-24,8; -11,3)	(-22,0; -4,3)
Objętość pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza (> 15 cm H2O)†
Wartość początkowa	115,8 (87,0)	185,2 (121,2)
Tydzień 24.	207,9 (97,8)	298,7 (144,4)
Wartość zmiany w stosunku do wartości	93,1 (88,1)	121,3 (159,8)
początkowej
95% przedział ufności	(64,1; 122,1)	(53,8; 188,8)
Maksymalna cewnikowana objętość moczu na dobę (ml)†
Wartość początkowa	300,1 (105,7)	367,5 (119,0)
Tydzień 24.	345,9 (84,6)	449,9 (146,6)
Wartość zmiany w stosunku do wartości	44,2 (98,3)	81,3 (117,7)
początkowej
95% przedział ufności	(13,2; 75,2)	(30,4; 132,3)
Liczba epizodów wycieku na dobę†
Wartość początkowa	3,2 (3,7)	1,8 (1,7)
Tydzień 24.	0,7 (1,2)	0,9 (1,2)
Wartość zmiany w stosunku do wartości	-2,0 (3,2)	-1,0 (1,1)
początkowej
95% przedział ufności	(-3,2; -0,7)	(-1,5; -0,5)

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania. † Liczba pacjentów (dzieci/młodzieży) z danymi dostępnymi na początku badania i dla tygodnia 24.; podatność pęcherza: n=33/21; liczba skurczów nadreaktywnego wypieracza: n=36/22; ciśnienie wypieracza pod koniec napełniania pęcherza moczowego: n=36/22; objętość pęcherza moczowego przed pierwszym skurczem wypieracza: n=38/24; maksymalna cewnikowana objętość moczu na dobę: n=41/23; liczba epizodów wycieku na dobę: n=26/21. Punkty końcowe zgłaszane przez pacjenta lub lekarza w pediatrycznym kwestionariuszu nietrzymania moczu (ang. Pediatric Incontinence Questionnaire, PIN-Q) obejmowały: akceptowalność, zmianę względem wartości początkowej, zmianę względem wartości początkowej w skali ogólnego wrażenia nasilenia w ocenie pacjenta (ang. Global Impression of Severity Scale, PGI-S) oraz ocenę ogólnego wrażenia zmiany w ocenie lekarza (ang.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Clinician Global Impression of Change, CGI-C) (patrz tabela 8). Tabela 8: Punkty końcowe zgłaszane przez pacjenta lub lekarza w kwestionariuszu u dzieci i młodzieży z NDO

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Dzieciw wieku od 3 do< 12 lat (N=43)*Średnia (SD)	Młodzieżw wieku od 12 do< 18 lat (N=25)*Średnia (SD)
Punktacja w pediatrycznym kwestionariuszu nietrzymania (PIN-Q)†
Wartość początkowa	30,8 (15,7)	29,4 (14,6)
Tydzień 24.	30,6 (15,2)	25,2 (15,5)
Zmiana względem wartości	2,0 (10,5)	-4,9 (14,1)
początkowej
95% przedział ufności	(-2,4; 6,4)	(-11,3; 1,5)
Punktacja skali całkowitego ogólnego wrażenia nasilenia w ocenie pacjenta (PGI-S)†
Wartość początkowa	2,2 (0,8)	2,3 (0,9)
Tydzień 24.	2,6 (0,8)	3,0 (0,7)
Zmiana względem wartości	0,3 (1,2)	0,6 (1,0)
początkowej
95% przedział ufności	(-0,1; 0,8)	(0,1; 1,0)
Ogólne wrażenie zmiany w ocenie lekarza (CGI-C) w tygodniu 24., N (%)†
Bardzo znaczna poprawa	6 (14,6%)	10 (41,7%)
Znaczna poprawa	24 (58,5%)	7 (29,2%)
Minimalna poprawa	6 (14,6%)	5 (20,8%)
Bez zmian	4 (9,8%)	1 (4,2%)
Minimalne pogorszenie	1 (2,4%)	1 (4,2%)
Znaczne pogorszenie	0	0
Bardzo znaczne pogorszenie	0	0

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* N to liczba pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę i mieli miarodajne wartości MCC na początku i w 24. tygodniu badania. † Liczba pacjentów (dzieci/młodzieży) z danymi dostępnymi na początku badania i dla tygodnia 24. Punktacja PIN-Q: n=24/21, całkowita punktacja PGI-S: n =25/22; całkowita punktacja CGI-C w 24. tygodniu: n=41/24. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Betmiga we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w „leczeniu idiopatycznej postaci pęcherza nadreaktywnego” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Dorośli Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników mirabegron wchłania się, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C max ) pomiędzy 3. a 4. godziną po podaniu. Całkowita biodostępność zwiększała się od 29% po podaniu dawki 25 mg do 35% po podaniu dawki 50 mg. Średnie wartości C max i AUC wzrastały w tempie większym niż zwiększano dawkę, w pełnym zakresie dawkowania. W populacji ogólnej dorosłych mężczyzn i kobiet, dwukrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 100 mg, powodowało odpowiednio około 2,9- i 2,6-krotny wzrost wartości C max i AUC tau , podczas gdy czterokrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 200 mg, powodowało odpowiednio około 8,4- i 6,5-krotny wzrost wartości C max i AUC tau . Stężenie w stanie stacjonarnym występuje po 7 dniach po rozpoczęciu podawania mirabegronu raz na dobę.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na mirabegron w osoczu w stanie stacjonarnym, osiągniętym w wyniku podawania mirabegronu raz na dobę, jest w przybliżeniu dwukrotnie większa w porównaniu z ekspozycją po podaniu dawki pojedynczej. Dzieci i młodzież Mediana T max mirabegronu po podaniu doustnym pojedynczej dawki w postaci tabletek lub zawiesiny doustnej po posiłku wynosiła 4–5 godzin. Analiza farmakokinetyczna populacji przewidywała, że mediana T max mirabegronu w stanie stacjonarnym po podaniu go w postaci tabletek lub zawiesiny doustnej po posiłku wyniesie 3–4 godziny. Dostępność biologiczna postaci zawiesiny doustnej była mniejsza niż tabletki. Stosunek populacyjnej średniej ekspozycji (AUC tau ) zawiesiny doustnej do tabletki wynosi około 45%. Wpływ pokarmu na wchłanianie Dorośli Zażycie tabletki 50 mg jednocześnie z posiłkiem wysokotłuszczowym powodowało zmniejszenie wartości C max i AUC mirabegronu odpowiednio o 45% i 17%.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Posiłek niskotłuszczowy powodował zmniejszenie wartości C max i AUC mirabegronu odpowiednio o 75% i 51%. W badaniach klinicznych 3. fazy mirabegron podawano niezależnie od posiłku, wykazując jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Z tego względu mirabegron, w zalecanych dawkach, można przyjmować niezależnie od posiłków. Dzieci i młodzież Model farmakokinetyczny populacji przewidywał, że AUC tau w stanie stacjonarnym u pacjentów otrzymujący mirabegron po posiłku wyniesie 44,7% AUC tau w stosunku to takiej samej dawki podanej na czczo. Wartość ta jest spójna z wynikami AUC inf obserwowanymi w badaniach dotyczących wpływu posiłku po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu. W badaniu pediatrycznym 3. fazy mirabegron podawano z posiłkiem i wykazano zarówno bezpieczeństwo jego stosowania, jak i skuteczność. Zalecenia dotyczące dawkowania opierają się na ekspozycji spodziewanej po posiłku. Dlatego dzieci i młodzież powinni przyjmować zalecaną dawkę mirabegronu z posiłkiem.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Dorośli Mirabegron ulega rozległej dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (V ss ) wynosi w przybliżeniu 1 670 l. Mirabegron jest wiązany (w około 71%) przez białka osocza ludzkiego, i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albuminy i kwaśnej glikoproteiny α 1 . Mirabegron ulega dystrybucji do erytrocytów. W warunkach in vitro stężenie znakowanego węglem C 14 mirabegronu w erytrocytach było około dwukrotnie większe niż jego stężenie w osoczu. Dzieci i młodzież Objętość dystrybucji mirabegronu była stosunkowo duża i zwiększała się wraz ze wzrostem masy ciała, zgodnie z zasadami allometrycznymi opartymi na analizie farmakokinetyki populacyjnej. Wiek, płeć i populacja pacjentów nie miały wpływu na objętość dystrybucji po uwzględnieniu potencjalnych różnic w masie ciała. Metabolizm Mirabegron jest metabolizowany na wielu szlakach metabolicznych, w tym na drodze dealkilacji, oksydacji, glukuronizacji (bezpośredniej), i hydrolizy grupy amidowej.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mirabegron stanowi główny składnik radioaktywny obecny w krążeniu obwodowym po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu znakowanego węglem C 14 . W osoczu ludzkim u dorosłych obserwowano dwa główne metabolity: obydwa są glukuronidami powstałymi na drodze reakcji II fazy i stanowią 16% i 11% całkowitej ekspozycji na mirabegron. Metabolity te nie są czynne farmakologicznie. Na podstawie badań in vitro , nie wydaje się prawdopodobne, aby mirabegron hamował metabolizm jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, gdyż mirabegron, w klinicznie istotnych stężeniach, nie hamował aktywności tych enzymów. Mirabegron nie indukował CYP1A2 czy CYP3A. Przypuszcza się, że mirabegron nie powoduje klinicznie istotnego zahamowania transportu leków za pośrednictwem OCT.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazywały na to, że CYP2D6 i CYP3A4 odgrywają rolę w metabolizmie oksydacyjnym mirabegronu, jednak wyniki testów in vivo wskazują na to, że izoenzymy te mają jedynie niewielkie znaczenie w procesie całkowitej eliminacji mirabegronu. Badania in vitro oraz ex vivo wykazały, że oprócz CYP3A4 i CYP2D6, również butyrylocholinesteraza, UGT oraz prawdopodobnie dehydrogenaza alkoholowa (ADH), biorą udział w metabolizmie mirabegronu. Polimorfizm CYP2D6 U zdrowych, dorosłych ochotników genotypowo słabo metabolizujących substraty CYP2D6 (surogat hamowania CYP2D6), średnie wartości C max i AUC inf dla pojedynczej dawki 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR) były o14% i o 19% większe niż u osób intensywnie metabolizujących, co wskazuje, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma niewielki wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron w osoczu. Nie przewiduje się interakcji mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie były one badane.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ma konieczności dostosowania dawkowania mirabegronu stosowanego jednocześnie z inhibitorami CYP2D6 u dorosłych pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6. Eliminacja Dorośli Całkowity klirens osoczowy (CL tot ) wynosi około 57 l/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 50 h. Klirens nerkowy (CL R ) wynosi około 13 l/h., co stanowi około 25% klirensu całkowitego. Eliminacja nerkowa mirabegronu polega głównie na czynnym wydzielaniu cewkowym oraz przesączaniu kłębuszkowym. Wydzielanie z moczem postaci niezmienionej mirabegronu jest zależne od dawki i waha się od około 6,0% po podaniu dawki dobowej 25 mg, do 12,2 % po podaniu dawki dobowej 100 mg. Po podaniu zdrowym ochotnikom 160 mg znakowanego węglem C 14 mirabegronu, około 55% radioaktywności odzyskano z moczu a 34% z kału. Mirabegron w postaci niezmienionej stanowi 45% radioaktywności w moczu, co wskazuje na obecność jego metabolitów.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niezmieniona postać mirabegronu stanowi większość radioaktywności w kale. Dzieci i młodzież Przewidywano, że klirens mirabegronu będzie się zwiększał wraz ze wzrostem masy ciała pacjentów, zgodnie z zasadami allometrycznymi opartymi na analizie farmakokinetyki populacyjnej. Na parametr pozornego klirensu istotny wpływ miały dawka, postać farmaceutyczna i wpływ pokarmu na względną dostępność biologiczną. Wartości pozornego klirensu były bardzo zmienne, ale ogólnie podobne u dzieci i młodzieży mimo różnic masy ciała z powodu powyższych czynników wpływających na dostępność biologiczną. Wiek Dorośli Wartości C max i AUC mirabegronu oraz jego metabolitów, po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ochotnikom w podeszłym wieku (≥ 65 lat), były podobne do tych, obserwowanych u młodszych ochotników (18 – 45 lat).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku od 3 do mniej niż 18 lat nie przewidywano, aby wiek miał jakikolwiek wpływ na kluczowe parametry farmakokinetyczne mirabegronu po uwzględnieniu różnic w masie ciała. Modele uwzględniające wiek nie powodowały znaczącej poprawy w modelu farmakokinetycznym dzieci i młodzieży, co wskazuje, że uwzględnienie masy ciała było wystarczające, aby uwzględnić różnice w farmakokinetyce mirabegronu związane z wiekiem. Płeć Dorośli Wartości C max i AUC są w przybliżeniu od 40% do 50% większe u kobiet niż u mężczyzn. Przyczyny różnic wartości C max i AUC pomiędzy płciami przypisuje się różnicom w masie ciała i biodostępności. Dzieci i młodzież Płeć nie miała istotnego wpływu na farmakokinetykę mirabegronu u dzieci i młodzieży w wieku od 3 do mniej niż 18 lat. Rasa Rasa nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne mirabegronu u dorosłych.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego Betmiga dorosłym ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD wynosił 60–89 ml/min/1,73 m 2 pc.), średnie wartości C max i AUC mirabegronu były większe odpowiednio o 6% i 31%, w porównaniu z dorosłymi ochotnikami z prawidłową czynnością nerek. U dorosłych ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD 30–59 ml/min/1,73 m 2 pc.), wartości C max i AUC były większe odpowiednio o 23 % i 66 %. U dorosłych ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD 15–29 ml/min/1,73 m 2 pc.), średnie wartości C max i AUC były o 92% i 118% większe. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc.) ani u pacjentów wymagających hemodializy.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg produktu leczniczego Betmiga dorosłym ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha), średnie wartości C max i AUC mirabegronu były większe o 9% i 19%, w porównaniu z dorosłymi ochotnikami z prawidłową czynnością wątroby. U dorosłych ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha), średnie wartości C max i AUC były większe o 175% i 65%. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych zidentyfikowano organy docelowe zagrożone działaniem toksycznym mirabegronu, co znalazło potwierdzenie w obserwacjach klinicznych. U szczurów obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zmiany dotyczące hepatocytów (nekroza i zmniejszenie ilości cząsteczek glikogenu) oraz odnotowano zmniejszone stężenia leptyny w osoczu. U szczurów, królików, psów i małp obserwowano przyspieszenie akcji serca. Badania genotoksyczności i rakotwórczości nie wykazały właściwości genotoksycznych ani rakotwórczych mirabegronu in vivo . Mirabegron nie miał zauważalnego wpływu na stężenia hormonów gonadotropowych lub płciowych. Ponadto, po podaniu dawek subletalnych (odpowiednik dawki dla człowieka równej 19-krotności maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (ang. maximum human recommended dose - MHRD) nie obserwowano wpływu na płodność.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach rozwoju zarodkowo –płodowego na królikach obserwowano głównie wady wrodzone serca (rozszerzona aorta, kardiomegalia) przy ekspozycji układowej, która była 36 razy większa w porównaniu z MHRD. Ponadto, u królików zaobserwowano wady wrodzone płuc (brak dodatkowego płata płuca) oraz zwiększoną ilość poronień poimplantacyjnych przy ekspozycji układowej, która była 14 razy większa w porównaniu z MHRD, podczas gdy u szczurów obserwowano odwracalne działanie na kostnienie (faliste żebra, opóźnienie kostnienia, zmniejszona liczba osobników ze skostnieniem mostka, kości śródręcza lub śródstopia) przy ekspozycji układowej, która była 22 razy większa w porównaniu z MHRD. Obserwowane toksyczne działanie na zarodek i płód wystąpiło przy dawkach toksycznych dla matki. Wykazano, że wady wrodzone układu sercowo-naczyniowego obserwowane u królików powstają w wyniku aktywacji receptora β 1 - adrenergicznego.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ogólny profil bezpieczeństwa obserwowany u młodych szczurów był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych zwierząt. W badaniach bezpieczeństwa po wielokrotnym podaniu u młodych szczurów nie wykazano wpływu na rozwój fizyczny lub dojrzewanie płciowe. Podawanie mirabegronu od odsadzenia młodych szczurów do osiągnięcia przez nie dojrzałości płciowej nie miało wpływu na zdolność do kopulacji, płodność ani na rozwój zarodka i płodu. Podawanie mirabegronu zwiększało lipolizę i spożycie pokarmu u młodych szczurów. Badania farmakokinetyczne, przeprowadzone ze znakowanym radioaktynie mirabegronem wykazały, że postać macierzysta i (lub) jej metabolity przenikają do mleka u szczurów w ilości, która była w przybliżeniu 1,7 razy większa od stężenia w osoczu po 4 godzinach po podaniu dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Makrogole 8 000 i 2 000 000 Hydroksypropyloceluloza Butylohydroksytoluen Magnezu stearynian Otoczka: Betmiga 25 tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Hypromeloza 2910,6 mPa . s Makrogol 8 000 Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Betmiga 50 tabletki o przedłużonym uwalnianiu: Hypromeloza 2910,6 mPa . s Makrogol 8 000 Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium-Aluminium umieszczone w tekturowych pudełkach, zawierających 10, 20,30, 50, 60, 90, 100 lub 200 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Betmiga, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Iretig, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 50 mg mirabegronu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Iretig, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu Jasnożółta, podłużna, obustronnie wypukła tabletka powlekana o wymiarach około 6 mm × 13 mm.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Objawowe leczenie naglącego parcia na mocz, częstomoczu i (lub) nietrzymania moczu spowodowanego naglącymi parciami, które mogą wystąpić u dorosłych pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego (ang. overactive bladder , OAB).

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka to 50 mg raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Mirabegronu nie badano u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (GFR < 15 mL/min/1,73 m 2 pc. lub pacjenci wymagający hemodializy) czy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C wg skali Child-Pugh), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). W tabeli poniżej przedstawiono zalecane dawki dobowe mirabegronu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, gdy stosuje się silne inhibitory CYP3A i gdy się ich nie stosuje (patrz również punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Tabela 1: Zalecane dawki dobowe mirabegronu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, gdy stosuje się silne inhibitory CYP3A i gdy się ich nie stosuje

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

		Silne inhibitory CYP3A(3)
Bez inhibitora	Z inhibitorem
Zaburzenia czynności nerek (1)	Łagodne	50 mg	25 mg
Umiarkowane	50 mg	25 mg
Ciężkie	25 mg	Nie zalecane
Zaburzenia czynnościwątroby(2)	Łagodne	50 mg	25 mg
Umiarkowane	25 mg	Nie zalecane

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

(1) Łagodne: GFR od 60 mL/min/1,73 m 2 pc. do 89 mL/min/1,73 m 2 pc.; umiarkowane: GFR od 30 mL/min/1,73 m 2 pc. do 59 mL/min/1,73 m 2 pc.; ciężkie: GFR od 15 mL/min/1,73 m 2 pc.do 29 mL/min/1,73 m 2 pc. (2) Łagodne: klasa A wg skali Child-Pugh; umiarkowane: klasa B wg skali Child-Pugh. (3) Silne inhibitory CYP3A, patrz punkt 4.5 Pacjentom leczonym dawką 25 mg należy zalecić stosowanie innych dostępnych na rynku produktów leczniczych zawierających mirabegron 25 mg. Tabletki 50 mg nie należy dzielić w celu uzyskania dawki 25 mg. Płeć Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletkę należy połykać w całości, popijając płynem. Tabletki nie należy żuć, dzielić ani kruszyć, ponieważ może to wpłynąć na jej właściwości. Produkt leczniczy Iretig można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Cieżke, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (defniniowane jako ciśnienie skurczowe ≥ 180 mmHg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 110 mmHg).

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań dla mirabegronu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (GFR < 15 mL/min/1,73 m 2 pc. lub pacjenci wymagający hemodializy), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR od 15 mL/min/1,73 m 2 pc. do 29 mL/min/1,73 m 2 pc.) są ograniczone; na podstawie badania farmakokinetycznego (patrz punkt 5.2) zaleca się zmniejszenie dawki mirabegronu do 25 mg w tej grupie pacjentów. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR od 15 mL/min/1,73 m 2 pc. do 29 mL/min/1,73 m 2 pc.), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5) Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań dla mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa B wg skali Child-Pugh), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5). Nadciśnienie tętnicze Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi. Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z nadciśnieniem 2. stopnia (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg). Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT W badaniach klinicznych mirabegron, w dawkach terapeutycznych, nie powodował znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże, ze względu na to, że pacjenci z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT nie byli włączeni do tych badań, działanie mirabegronu na tych pacjentów nie jest znane.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując mirabegron u tych pacjentów. Pacjenci z niedrożnością ujścia pęcherza moczowego i pacjenci przyjmujący leki antymuskarynowe w leczeniu OAB (pęcherza nadreaktywnego) Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów przyjmujących mirabegron, w grupie pacjentów z niedrożnością ujścia pęcherza moczowego (ang. bladder outlet obstruction , BOO) i u pacjentów przyjmujących leki antymuskarynowe w leczeniu OAB, zgłaszano zatrzymanie moczu. Kontrolowane badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzone u pacjentów z BOO nie wykazało zwiększenia występowania zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących mirabegron. Tym niemniej, należy zachować ostrożność stosując mirabegron u pacjentów z istotną klinicznie BOO. Należy również zachować ostrożność stosując ten produkt leczniczy u pacjentów przyjmujących leki antymuskarynowe w leczeniu OAB.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane pochodzące z badań in vitro Istnieje wiele szlaków transportu i metabolizmu mirabegronu. Mirabegron jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy, urydyno-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT), transportera wypływu (efluksu) P-gp (glikoproteiny P) oraz transporterów napływu kationów organicznych (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Badania nad mirabegronem z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i rekombinowanych ludzkich enzymów cytochromu P450 wykazały, że mirabegron jest umiarkowanym i zmiennym w czasie inhibitorem CYP2D6 i słabym inhibitorem CYP3A. W dużych stężeniach mirabegron hamował transport produktów leczniczych za pośrednictwem glikoproteiny P. Dane pochodzące z badań in vivo Interakcje z innymi produktami leczniczymi Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na parametry farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, oceniano w badaniach z zastosowaniem dawek pojedynczych oraz dawek wielokrotnych.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Większość interakcji z innymi produktami leczniczymi oceniano stosując dawkę 100 mg mirabegronu w postaci tabletek w technologii OCAS (doustny system kontrolowanego wchłaniania, ang. oral controlled absorption system ). W badaniach dotyczących interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą zastosowano dawkę 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR). Poza działaniem mirabegronu hamującym metabolizm substratów CYP2D6, nie należy spodziewać się innych, klinicznie istotnych interakcji mirabegronu z produktami leczniczymi, które hamują, indukują lub są substratem jednego z izoenzymów cytochromu P450(CYP) lub białek transportujących. Wpływ inhibitorów enzymu U zdrowych ochotników ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększała się 1,8-krotnie w obecności ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A i (lub) P-gp. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania mirabegronu z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Jednkże u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR od 30 mL/min/1,73m 2 pc. do 89 mL/min/1,73 m 2 pc.) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, takie jak itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klarytromycynę, zalecana dawka dobowa wynosi 25 mg raz na dobę przyjmowana niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR od 15 mL/min/1,73 m 2 pc. do 29 mL/min/1,73 m 2 pc.) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wpływ induktorów enzymu Substancje które indukują CYP3A lub P-gp zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną w terapeutycznych dawkach lub innymi induktorami CYP3A lub P-gp. Wpływ polimorfizmu CYP2D6 Polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma minimalny wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron w osoczu (patrz punkt 5.2). Nie oczekuje się interakcji mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie były one badane. Nie ma konieczności dostosowywania dawki mirabegronu podawanego z inhibitorami CYP2D6 lub u pacjentów słabo metabolizujących z udziałem CYP2D6. Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6 U zdrowych ochotników hamujący wpływ mirabegronu na CYP2D6 jest umiarkowany a aktywność enzymu CYP2D6 wraca do wartości wyjściowych w ciągu 15 dni po zaprzestaniu stosowania mirabegronu. Podanie wielokrotnej dawki mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę zwiększało o 90% C max i o 229% AUC pojedynczej dawki metoprololu.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Wielokrotne podanie mirabegronu raz dziennie zwiększało o 79% C max i o 241% AUC pojedynczej dawki dezypraminy. Należy zachować ostrożność w przypadku gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6, takimi jak tioridazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. flekainid, propafenon) i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy zachować ostrożność również w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z substratami CYP2D6, których dawkę ustala się indywidualnie. Wpływ mirabegronu na nośniki Mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. U zdrowych ochotników mirabegron zwiększał C max i AUC digoksyny, substratu P-gp, odpowiednio o 29% i 27%. U pacjentów którzy rozpoczynają jednoczesne stosowanie mirabegronu i digoksyny, należy zastosować najmniejszą początkową dawkę digoksyny.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy w celu dostosowania jej dawki tak, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny. Należy mieć na uwadze potencjalne działanie mirabegronu hamujące P-gp w przypadku, gdy ten produkt leczniczy jest stosowany jednocześnie z wrażliwymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran. Inne interakcje Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji w przypadku, gdy mirabegron był stosowany jednocześnie z solifenacyną, tamsulosyną, warfaryną, metforminą w terapeutycznych dawkach, czy ze złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Nie zaleca się dostosowania dawki. Zwiększenie ekspozycji na mirabegron w związku z interakcjami z innymi produktami leczniczymi może być związane ze zwiększeniem częstości uderzeń serca (pulsu).

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Iretig nie jest zalecany do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mirabegronu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ten produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Mirabegron przenika do mleka gryzoni, z tego względu przewiduje się jego obecność w mleku ludzkim (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu mirabegronu na wytwarzanie mleka u ludzi, jego obecności w mleku ludzkim lub wpływu na dziecko karmione piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Iretig w okresie karmienia piersią. Płodność Zastosowanie mirabegronu u zwierząt nie wpływało na ich płodność (patrz punkt 5.3). Nie ustalono wpływu mirabegronu na płodność u ludzi.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Iretig nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania mirabegronu oceniano u 8433 pacjentów z OAB, z których 5648 otrzymało co najmniej jedną dawkę mirabegronu w ramach programu klinicznego II/III fazy, a 622 pacjentów otrzymywało mirabegron przez co najmniej 1 rok (365 dni). W trzech, trwających 12-tygodni, badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, 88% pacjentów ukończyło leczenie produktem leczniczym, a 4% pacjentów przerwało leczenie ze względu na zdarzenia niepożądane. Większość działań niepożądanych wykazywało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez pacjentów, którym podawano mirabegron w dawce 50 mg, w trzech, trwających 12-tygodni, badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, były tachykardia i zakażenia układu moczowego.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Tachykardia występowała z częstością 1,2 % u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Tachykardia prowadziła do zaprzestania leczenia u 0,1% pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego występowały z częstością 2,9% u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego nie prowadziły do zaprzestania leczenia u żadnego z pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Ciężkie działania niepożądane obejmowały migotanie przedsionków (0,2%). Działania niepożądane obserwowane w trakcie trwającego rok (długotrwałego) badania klinicznego kontrolowanego substancją czynną (antagonista receptorów muskarynowych) były podobnego rodzaju i o podobnym nasileniu, jak działania niepożądane zgłaszane w trzech, trwających 12-tygodni, badaniach klinicznych III fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w trakcie stosowania mirabegronu w trzech, trwających 12-tygodni, badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie układu moczowego	Zakażenie pochwy Zapalenie pęcherzamoczowego
Zaburzenia psychiczne					Bezsenność*Stan splątania*
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy*Zawroty głowy*
Zaburzenia oka			Obrzęk powiek
Zaburzenia serca	Tachykardia	Kołatanie serca Migotanie przedsionków
Zaburzenia naczyniowe				Przełom nadciśnieniowy*
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności* Zaparcia*Biegunka*	Niestrawność Zapalenieżołądka	Obrzęk warg
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Pokrzywka Wysypka Wysypka plamista Wysypka grudkowaŚwiąd	Alergiczne zapalenie naczyń PlamicaObrzęknaczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Obrzęk stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Zatrzymanie moczu*
Zaburzenia układu rozrodczego ipiersi		Świąd pochwy i sromu

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnychdanych)
Badania diagnostyczne		Wzrost ciśnienia tętniczego Wzrost GGT Wzrost AspATWzrost AlAT

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

* obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Mirabegron podawano zdrowym ochotnikom w dawkach pojedynczych do 400 mg. Po zastosowaniu takiej dawki zgłaszane działania niepożądane obejmowały kołatanie serca (u 1 na 6 ochotników) oraz przyspieszenie tętna powyżej 100 uderzeń na minutę (u 3 na 6 ochotników). Wielokrotne podawanie mirabegronu zdrowym ochotnikom w dawkach do 300 mg na dobę przez 10 dni, powodowało przyspieszenie tętna oraz wzrost ciśnienia skurczowego krwi. W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i podtrzymujące. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie tętna, ciśnienia krwi oraz EKG.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki urologiczne, leki na częstomocz i nietrzymanie moczu, kod ATC: G04BD12. Mechanizm działania Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów β3-adrenergicznych. Mirabegron powodował rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich, zwiększał stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego szczurów i wykazywał działanie zmniejszające napięcie mięśni pęcherza moczowego na funkcjonalnych modelach pęcherza moczowego szczura. W badaniach na modelach pęcherza nadreaktywnego szczura mirabegron powodował zwiększenie średniej objętość pojedynczej mikcji i zmniejszenie częstości skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. W badaniu na modelu małpim, mirabegron wpływał na zmniejszenie częstości mikcji.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te wskazują, że mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów ß3-adrenergicznych w pęcherzu moczowym. W fazie gromadzenia moczu, gdy mocz zbiera się w pęcherzu moczowym, dominuje stymulacja układu współczulnego. Noradrenalina uwalniana jest z zakończeń nerwowych, co głównie prowadzi do aktywacji receptorów ß-adrenergicznych znajdujących się w mięśniówce pęcherza i w konsekwencji, do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich pęcherza. W fazie mikcji pęcherz moczowy kontrolowany jest głównie przez układ nerwowy przywspółczulny. Acetylocholina, uwalniana z zakończeń włókien nerwów miednicznych, pobudza receptory cholinergiczne M2 i M3, wywołując skurcz pęcherza. Aktywacja receptorów M2 hamuje również wzrost stężenia cAMP, indukowany przez pobudzenie receptorów ß3-adrenergicznych. Z tego względu, stymulacja receptorów ß3-adrenergicznych nie powinna wpływać na proces oddawania moczu.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zostało to potwierdzone na szczurach z częściową niedrożnością cewki moczowej, u których mirabegron zmniejszał częstość skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. Działanie farmakodynamiczne Parametry urodynamiczne Mirabegron w dawkach 50 mg i 100 mg podawanych raz na dobę przez 12 tygodni u mężczyzn z objawami ze strony dolnych dróg moczowych (ang. lower urinary tract symptoms , LUTS) oraz niedrożnością ujścia pęcherza moczowego (ang. bladder outlet obstruction , BOO), nie wpływał na parametry cystometryczne oraz był bezpieczny i dobrze tolerowany. Wpływ mirabegronu na maksymalny przepływ cewkowy i ciśnienie wypieracza przy maksymalnym przepływie cewkowym oceniano w badaniu urodynamicznym, do którego włączono 200 pacjentów płci męskiej z LUTS i BOO.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie mirabegronu w dawkach 50 mg i 100 mg raz na dobę przez 12 tygodni, nie miało negatywnego wpływu na maksymalny przepływ cewkowy ani na ciśnienie wypieracza w momencie maksymalnego przepływu cewkowego. W badaniu tym u pacjentów płci męskiej z LUTS/BOO, skorygowana średnia wartość zmiany (SE) objętości moczu zalegającego po mikcji od początku badania do zakończenia leczenia wynosiła (w mililitrach) 0,55 (10,702); 17,89 (10,190); 30,77 (10,598) odpowiednio w grupie otrzymującej placebo oraz mirabegron 50 mg i mirabegron 100 mg. Wpływ na odstęp QT Mirabegron w dawkach 50 mg lub 100 mg nie wpływał na długość odstępu QT indywidualnie skorygowanego względem częstości pracy serca (odstęp QTcI), zarówno w analizach uwzględniających płeć pacjenta jak i w analizach dla grupy ogólnej. W badaniu, którego celem była dokładna ocena wpływu na odstęp QT (badanie TQT) (n = 164 zdrowych ochotników płci męskiej oraz n = 153 zdrowych ochotników płci żeńskiej, ze średnią wieku 33 lata) oceniano wpływ, jaki wywiera wielokrotne, doustne podawanie mirabegronu w dawce zalecanej (50 mg raz na dobę) oraz w dawkach supraterapeutycznych (100 mg i 200 mg raz na dobę), na odstęp QTcI.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ekspozycja po podaniu dawek supraterapeutycznych była w przybliżeniu odpowiednio 2,6- i 6,5-krotnie większa od ekspozycji po podaniu dawki terapeutycznej. Próbę kontrolną pozytywną stanowiła pojedyncza dawka 400 mg moksyfloksacyny. Każdy poziom dawkowania mirabegronu oraz moksyfloksacyny poddawano ocenie w osobnych grupach, z kontrolą placebo (badanie metodą grup równoległych w układzie naprzemiennym). Zarówno u mężczyzn jak i u kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg i 100 mg, górna granica jednostronnego 95% CI dla odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych, dla największej średniej różnicy pomiędzy stosunku do placebo, w odpowiednich punktach czasowych. U kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg, średnia różnica długości odstępu QTcI w stosunku do placebo, po 5 godzinach od otrzymania dawki wynosiła 3,67 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 5,72 ms). U mężczyzn, różnica ta wynosiła 2,89 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 4,90 ms).

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dla dawki mirabegronu 200 mg, długość odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych w przypadku mężczyzn, podczas gdy u kobiet górna granica jednostronnego 95% CI przekroczyła 10 ms pomiędzy 0,5 a 6 godziną po podaniu dawki, z maksymalną różnicą w stosunku do placebo w 5 godzinie od podania dawki, gdzie średnia wartość wynosiła 10,42 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 13,44 ms). Wyniki dla QTcF i QTcIf były zgodne z wartościami QTcI. W omawianym badaniu TQT, mirabegron powodował widoczne w EKG przyspieszenie akcji serca, w sposób zależny od dawki, w badanym zakresie dawkowania od 50 mg do 200 mg. Maksymalna różnica szybkości akcji serca w stosunku do placebo wahała się od 6,7 uderzeń na minutę – w przypadku podawania mirabegronu 50 mg, do 17,3 uderzeń na minutę - w przypadku podawania mirabegronu 200 mg u zdrowych ochotników.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na szybkość akcji serca i ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów z OAB U pacjentów z OAB (średni wiek 59 lat), otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg raz na dobę w ramach trzech, trwających 12-tygodni, badań klinicznych III fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, obserwowano zwiększenie średniej różnicy szybkości akcji serca w stosunku do placebo o około 1 uderzenie na minutę, oraz wzrost ciśnienia skurczowego i (lub) rozkurczowego o około 1 mmHg lub mniej. Zmiany w szybkości akcji serca oraz ciśnieniu tętniczym krwi ustępują po zaprzestaniu leczenia. Wpływ na ciśnienie śródgałkowe Mirabegron w dawce 100 mg raz na dobę nie powodował wzrostu ciśnienia śródgałkowego u zdrowych ochotników po 56 dniach leczenia. W badaniu klinicznym I fazy, w którym oceniano wpływ mirabegronu na ciśnienie śródgałkowe u 310 zdrowych ochotników, za pomocą tonometrii aplanacyjnej Goldmanna, dawka mirabegronu 100 mg była nie gorsza niż placebo dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, jakim była różnica wartości zmiany ciśnienia śródgałkowego od początku badania do 56.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dnia badania, uśredniona dla wszystkich uczestników. Górna granica obustronnego 95 % CI wartości różnicy pomiędzy mirabegronem 100 mg a placebo wynosiła 0,3 mmHg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną mirabegronu oceniano w trzech, trwających 12-tygodni, randomizowanych badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów leczonych z powodu pęcherza nadreaktywnego, z objawami parcia naglącego i częstomoczu , z naglącym nietrzymaniem moczu lub bez naglącego nietrzymania moczu. Do badania włączono kobiety (72%) i mężczyzn (28%), o średniej wieku 59 lat (zakres od 18 do 95 lat). Badaną populację w 48 % stanowili pacjenci nigdy wcześniej nieleczeni produktami antymuskarynowymi, a w około 52 % pacjenci, u których wcześniej stosowano antymuskarynowe produkty lecznicze.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W jednym badaniu, grupę kontrolną otrzymującą substancję czynną (tolterodyna w postaci o przedłużonym uwalnianiu) stanowiło 495 pacjentów. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej stanowiły: (1) zmiana średniej liczby epizodów nietrzymania moczu na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, oraz (2) zmiana średniej liczby mikcji na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, wyznaczonej na podstawie 3-dniowych raportów z dziennika pacjenta. Rezultatem stosowania mirabegronu była statystycznie istotnie większa poprawa w stosunku do placebo, zarówno pod względem równoważnych pierwszorzędowych punktów końcowych jak i drugorzędowych punktów końcowych (patrz tabela 2 i 3). Tabela 2: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (zbiorcza analiza danych z badań)

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analiza danych z badań(046, 047, 074)
	Placebo	Mirabegron50 mg
Średnia ilość epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	878	862
Wartość średnia na początku badania	2,73	2,71
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania†	-1,10	-1,49
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95% CI)	--	-0,40 (-0,58, -0,21)
Wartość p	--	<0,001#
Średnia ilość mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	1328	1324
Wartość średnia na początku badania	11,58	11,70
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania†	-1,20	-1,75
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95% CI)	--	-0,55 (-0,75, -0,36)
Wartość p	--	<0,001#
Średnia objętość pojedynczej mikcji (mL) (FAS) (Drugorzędowy)
n	1328	1322
Wartość średnia na początku badania	159,2	159,0
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania†	9,4	21,4
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95% CI)	--	11,9 (8,3, 15,5)
Wartość p	--	<0,001#
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n	1325	1323
Wartość średnia na początku badania	2,39	2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania†	-0.15	-0,26
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95% CI)	--	-0,11 (-0,16, -0,07)
Wartość p	--	<0,001#
Średnia ilość epizodów naglącego nietrzymania moczu z parcia na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
n	858	834
Wartość średnia na początku badania	2,42	2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania†	-0,98	-1,38
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95% CI)	--	-0,40 (-0,57, -0,23)

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analiza danych z badań(046, 047, 074)
	Placebo	Mirabegron50 mg
Wartość p	--	<0,001#
Średnia ilość epizodów parcia naglącego stopnia 3 lub 4 na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n	1324	1320
Wartość średnia na początku badania	5,61	5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania†	-1,29	-1,93
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95% CI)	--	-0,64 (-0,89, -0,39)
Wartość p	--	<0,001#
Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n	1195	1189
Wartość średnia na początku badania	4,87	4,82
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania†	1,25	2,01
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95% CI)	--	0,76 (0,52, 1,01)
Wartość p	--	<0,001*

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza zbiorcza obejmuje badania: 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA). † Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i badania. * Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność ( ang. multiplicity adjustment ). # Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność ( ang. multiplicity adjustment ). FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set ), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. CI: przedział ufności Tabela 3: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (badania 046, 047 i 074)

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER 4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
Średnia ilość epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	291	293	300	325	312	262	257
Wartość średniana początku badania	2,67	2,83	2,63	3,03	2,77	2,43	2,51
Średnia wartośćzmiany w stosunku do	-1,17	-1,57	-1,27	-1,13	-1,47	-0,96	-1,38

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER 4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
początkubadania†
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,41	-0,10	--	-0,34	--	-0,42
95% przedziałufności	--	(-0,72, -0,09)	(-0,42, 0,21)	--	(-0,66, -0,03)	--	(-0,76, -0,08)
Wartość p	--	0,003#	0,11	--	0,026#	--	0,001#
Średnia ilość mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	480	473	475	433	425	415	426
Wartość średniana początku badania	11,71	11,65	11,55	11,51	11,80	11,48	11,66
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania†	-1,34	-1,93	-1,59	-1,05	-1,66	-1,18	-1,60
Średnia różnicaw stosunku do placebo†	--	-0,60	-0,25	--	-0,61	--	-0,42
95% przedziałufności	--	(-0,90, -0,29)	(-0,55, 0,06)	--	(-0,98, -0,24)	--	(-0,76, -0,08)
Wartość p	--	<0,001#	0,11	--	0,001#	--	0,015#
Średnia objętość pojedynczej mikcji (mL) (FAS) (Drugorzędowy)
n	480	472	475	433	424	415	426
Wartość średnia na początkubadania	156,7	161,1	158,6	157,5	156,3	164,0	159,3
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania†	12,3	24,2	25,0	7,0	18,2	8,3	20,7
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	11,9	12,6	--	11,1	--	12,4
95% przedziałufności	--	(6,3, 17,4)	(7,1, 18,2)	--	(4,4, 17,9)	--	(6,3, 18,6)
Wartość p	--	<0,001#	<0,001*	--	0,001#	--	<0,001#
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n	480	472	473	432	425	413	426

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER 4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
Wartość średniana początku badania	2,37	2,40	2,41	2,45	2,45	2,36	2,41
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania†	-0,22	-0,31	-0,29	-0,08	-0,19	-0,15	-0,29
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,09	-0,07	--	-0,11	--	-0,14
95% przedziałufności	--	(-0,17, -0,02)	(-0,15, 0,01)	--	(-0,18, -0,04)	--	(-0,22, -0,06)
Wartość p	--	0,018*	0,085	--	0,004*	--	<0,001‡
Średnia ilość epizodów naglącego nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
n	283	286	289	319	297	256	251
Wartość średnia na początkubadania	2,43	2,52	2,37	2,56	2,42	2,24	2,33
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania†	-1,11	-1,46	-1,18	-0,89	-1,32	-0,95	-1,33
Średnia różnicaw stosunku do placebo†	--	-0,35	-0,07	--	-0,43	--	-0,39
95% przedziałufności	--	(-0,65, -0,05)	(-0,38, 0,23)	--	(-0,72, -0,15)	--	(-0,69, -0,08)
Wartość p	--	0,003*	0,26	--	0,005*	--	0,002‡
Średnia ilość epizodów parcia naglącego stopnia 3 lub 4 na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n	479	470	472	432	424	413	426
Wartość średnia na początkubadania	5,78	5,72	5,79	5,61	5,90	5,42	5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania†	-1,65	-2,25	-2,07	-0,82	-1,57	-1,35	-1,94
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,60	-0,42	--	-0,75	--	-0,59

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER 4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
95% przedziałufności	--	(-1,02, -0,18)	(-0,84, 0,00)	--	(-1,20, -0,30)	--	(-1,01, -0,16)
Wartość p	--	0,005*	0,050*	--	0,001*	--	0,007‡
Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n	428	414	425	390	387	377	388
Wartość średnia na początkubadania	4,11	3,95	3,87	5,5	5,4	5,13	5,13
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania†	1,89	2,55	2,44	0,7	1,5	1,05	1,88
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	0,66	0,55	--	0,8	--	0,83
95% przedziałufności	--	(0,25, 1,07)	(0,14, 0,95)	--	(0,4, 1,3)	--	(0,41, 1,25)
Wartość p	--	0,001*	0,008*	--	<0,001*	--	<0,001*

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

† Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i regionu geograficznego. * Statystycznie znacząco wyższa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment ). # Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment ). ‡ Statystycznie nieistotna większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05 z korektą uwzględniająca liczebność (ang. multiplicity adjustment ). FAS: Pełna analizowana grupa (ang. Full analysis set ), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS-I: Podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. Mirabegron w dawce 50 mg raz na dobę wykazywał skuteczność w pierwszym mierzonym punkcie czasowym - w 4. tygodniu, i pozostawał skuteczny przez cały, 12-tygodniowy okres leczenia. Randomizowane, długotrwałe badanie z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, wykazało skuteczność kliniczną mirabegronu przez cały okres leczenia trwającego 1 rok. Subiektywne odczucie poprawy w ocenie jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia W omawianych trzech, trwających 12-tygodni, badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, leczenie objawów nadreaktywności pęcherza (OAB) mirabegronem podawanym raz na dobę, powodowało statystycznie istotną poprawę w porównaniu do placebo, pod względem następujących kryteriów pomiaru jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia: zadowolenie z leczenia oraz uciążliwość objawów.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna w zależności od stosowanego wcześniej (lub nie) leczenia antymuskarynowego OAB Skuteczność kliniczną wykazano u pacjentów niezależnie od tego, czy stosowali już wcześniej terapię antymuskarynową OAB. Dodatkowo, wykazano skuteczność kliniczną mirabegronu u pacjentów, u których wcześniej zaprzestano leczenia OAB produktami antymuskarynowymi, ze względu na niezadowalające efekty leczenia (patrz tabela 4). Tabela 4: Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w przypadku pacjentów stosujących wcześniej leczenie OAB produktami antymuskarynowymi

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analizadanych z badań (046, 047, 074)	Badanie 046
	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER 4 mg
Pacjenci u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami antymuskarynowymi
Średnia ilość epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n	518	506	167	164	160
Wartość średnia na początkubadania	2,93	2,98	2,97	3,31	2,86
Średnia wartość zmiany wstosunku do początku badania†	-0,92	-1,49	-1,00	-1,48	-1,10
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,57	--	-0,48	-0,10
95% przedział ufności	--	(-0,81, -0,33)	--	(-0,90, -0,06)	(-0,52, 0,32)
Średnia ilość mikcji na dobę (FAS)
n	704	688	238	240	231
Wartość średnia na początkubadania	11,53	11,78	11,90	11,85	11,76
Średnia wartość zmiany wstosunku do początku badania†	-0,93	-1,67	-1,06	-1,74	-1,26
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,74	--	-0,68	-0,20
95% przedział ufności	--	(-1,01, -0,47)	--	(-1,12, -0,25)	(-0,64, 0,23)
Pacjenci u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami antymuskarynowymi i którzyprzerwali leczenie ze względu na niezadowalające efekty leczenia
Średnia ilość epizodów naglącego nietrzymania moczu (FAS-I)
n	336	335	112	105	102
Wartość średnia na początkubadania	3,03	2,94	3,15	3,50	2,63
Średnia wartość zmiany wstosunku do początku badania†	-0,86	-1,56	-0,87	-1,63	-0,93
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,70	--	-0,76	-0,06
95% przedział ufności	--	(-1,01, -0,38)	--	(-1,32, -0,19)	(-0,63, 0,50)
Średnia ilość mikcji na dobę (FAS)

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analizadanych z badań (046, 047, 074)	Badanie 046
	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER 4 mg
n	466	464	159	160	155
Wartość średnia na początkubadania	11,60	11,67	11,89	11,49	11,99
Średnia wartość zmiany wstosunku do początku badania†	-0,86	-1,54	-1,03	-1,62	-1,11
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,67	--	-0,59	-0,08
95% przedział ufności	--	(-0,99, -0,36)	--	(-1,15, -0,04)	(-0,64, 0,47)

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza zbiorcza obejmuje badania 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA). † Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci, badania, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku analizy zbiorczej i średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, z uwzględnieniem wartości z początku badania, płci, regionu geograficznego, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku badania 046. FAS: Pełna analizowana grupa (ang. full analysis set ), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę leku ocenianego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania. FAS-I: Podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego mirabegron w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w „leczeniu idiopatycznej postaci pęcherza nadreaktywnego” oraz w „leczeniu neurogennej nadreaktywności wypieracza” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników mirabegron wchłania się, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C max ) pomiędzy 3. a 4. godziną po podaniu. Całkowita biodostępność zwiększała się od 29% po podaniu dawki 25 mg do 35% po podaniu dawki 50 mg. Średnie wartości C max i AUC wzrastały w tempie większym niż zwiększano dawkę, w pełnym zakresie dawkowania. W populacji ogólnej mężczyzn i kobiet, dwukrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 100 mg, powodowało odpowiednio około 2,9- i 2,6-krotny wzrost wartości C max i AUC tau , podczas gdy czterokrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 200 mg, powodowało odpowiednio około 8,4- i 6,5-krotny wzrost wartości C max i AUC tau . Stężenie w stanie równowagi występuje po 7 dniach po rozpoczęciu podawania mirabegronu raz na dobę.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na mirabegron w osoczu w stanie równowagi, osiągniętym w wyniku podawania mirabegronu raz na dobę, jest w przybliżeniu dwukrotnie większa w porównaniu do ekspozycji po podaniu dawki pojedynczej. Wpływ pokarmu na wchłanianie Zażycie tabletki 50 mg jednocześnie z posiłkiem wysokotłuszczowym powodowało zmniejszenie wartości C max i AUC mirabegronu odpowiednio o 45% i 17%. Posiłek niskotłuszczowy powodował zmniejszenie wartości C max i AUC mirabegronu odpowiednio o 75% i 51%. W badaniach klinicznych III fazy mirabegron podawano niezależnie od jedzenia, wykazując jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Z tego względu mirabegron, w zalecanych dawkach, można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Mirabegron ulega rozległej dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (V ss ) wynosi w przybliżeniu 1670 L. Mirabegron jest wiązany (w około 71%) przez białka osocza ludzkiego, i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albuminy i kwaśnej glikoproteiny α1.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mirabegron ulega dystrybucji do erytrocytów. W warunkach in vitro stężenie znakowanego węglem C 14 mirabegronu w erytrocytach było około dwukrotnie większe niż jego stężenie w osoczu. Metabolizm Mirabegron jest metabolizowany na wielu szlakach metabolicznych, w tym na drodze dealkilacji, oksydacji, glukuronizacji (bezpośredniej) i hydrolizy grupy amidowej. Mirabegron stanowi główny składnik radioaktywny obecny w krążeniu obwodowym po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu znakowanego węglem C 14 . W osoczu ludzkim obserwowano dwa główne metabolity: obydwa są glukuronidami powstałymi na drodze reakcji II fazy i stanowią 16% i 11% całkowitej ekspozycji na mirabegron. Metabolity te nie są czynne farmakologicznie. Na podstawie badań in vitro , nie wydaje się prawdopodobne aby mirabegron hamował metabolizm jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, gdyż mirabegron, w klinicznie istotnych stężeniach, nie hamował aktywności tych enzymów.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mirabegron nie indukował CYP1A2 czy CYP3A. Przypuszcza się, że mirabegron nie powoduje klinicznie istotnego zahamowania transportu leków za pośrednictwem OCT. Badania in vitro wskazywały na to, że CYP2D6 i CYP3A4 odgrywają rolę w metabolizmie oksydacyjnym mirabegronu, jednak wyniki testów in vivo wskazują na to, że izoenzymy te mają jedynie niewielkie znaczenie w procesie całkowitej eliminacji mirabegronu. Badania in vitro oraz ex vivo wykazały, że oprócz CYP3A4 i CYP2D6, również butyrylocholinesteraza, UGT oraz prawdopodobnie dehydrogenaza alkoholowa (ADH), biorą udział w metabolizmie mirabegronu. Polimorfizm CYP2D6 U zdrowych ochotników genotypowo słabo metabolizujących substraty CYP2D6 (surogat hamowania CYP2D6), średnie wartości C max i AUC inf dla pojedynczej dawki 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR) były o14% i o 19% większe niż u osób intensywnie metabolizujących, co wskazuje, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma niewielki wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron w osoczu.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przewiduje się interakcji mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie były one badane. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania mirabegronu stosowanego jednocześnie z inhibitorami CYP2D6 u pacjentów u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy (CL tot ) wynosi około 57 L/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 50 h. Klirens nerkowy (CLR) wynosi około 13 L/h., co stanowi około 25% klirensu całkowitego. Eliminacja nerkowa mirabegronu polega głównie na czynnym wydzielaniu cewkowym oraz przesączaniu kłębuszkowym. Wydzielanie z moczem postaci niezmienionej mirabegronu jest zależne od dawki i waha się od około 6,0% po podaniu dawki dobowej 25 mg, do 12,2 % po podaniu dawki dobowej 100 mg. Po podaniu zdrowym ochotnikom 160 mg znakowanego węglem C 14 mirabegronu, około 55% radioaktywności odzyskano z moczu a 34% z kału.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mirabegron w postaci niezmienionej stanowi 45% radioaktywności w moczu, co wskazuje na obecność jego metabolitów. Niezmieniona postać mirabegronu stanowi większość radioaktywności w kale. Wiek Wartości C max i AUC mirabegronu oraz jego metabolitów, po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ochotnikom w podeszłym wieku (≥ 65 lat), były podobne do tych, obserwowanych u młodszych ochotników (18 – 45 lat). Płeć Wartości C max i AUC są w przybliżeniu od 40% do 50% większe u kobiet niż u mężczyzn. Przyczyny różnic wartości C max i AUC pomiędzy płciami przypisuje się różnicom w masie ciała i biodostępności. Rasa Rasa nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne mirabegronu. Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg mirabegronu ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD wynosił od 60 do 89 mL/min/1,73 m 2 pc.), średnie wartości C max i AUC mirabegronu były większe odpowiednio o 6% i 31%, w porównaniu do ochotników z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD od 30 do 59 mL/min/1,73 m 2 pc.), wartości C max i AUC były większe odpowiednio o 23 % i 66 %. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD od 15 do 29 mL/min/1,73 m 2 pc.), średnie wartości C max i AUC były o 92% i 118% większe. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (GFR < 15 mL/min/1,73 m 2 pc lub pacjenci wymagający hemodializy). Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg mirabegronu ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), średnie wartości C max i AUC mirabegronu były większe o 9% i 19%, w porównaniu do ochotników z prawidłową czynnością wątroby. U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh), średnie wartości C max i AUC były większe o 175% i 65%.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych zidentyfikowano organy docelowe zagrożone działaniem toksycznym mirabegronu, co znalazło potwierdzenie w obserwacjach klinicznych. U szczurów obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zmiany dotyczące hepatocytów (martwica i zmniejszenie ilości cząsteczek glikogenu). U szczurów, królików, psów i małp obserwowano przyspieszenie akcji serca. Badania genotoksyczności i działania rakotwórczego nie wykazały właściwości genotoksycznych lub karcynogennych mirabegronu in vivo . Po podaniu dawek subletalnych (odpowiednik dawki dla człowieka równej 19-krotności maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (ang. Maxiumum human recommended dose - MHRD) nie obserwowano wpływu na płodność. W badaniach rozwoju zarodkowo–płodowego na królikach obserwowano głównie wady wrodzone serca (rozszerzona aorta, kardiomegalia) przy ekspozycji układowej, która była 36 razy większa w porównaniu z MHRD.

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto, u królików zaobserwowano wady wrodzone płuc (brak dodatkowego płata płuca) oraz zwiększoną ilość poronień poimplantacyjnych przy ekspozycji układowej, która była 14 razy większa w porównaniu z MHRD, podczas gdy u szczurów obserwowano odwracalne działanie na kostnienie (faliste żebra, opóźnienie kostnienia, zmniejszona liczba osobników ze skostnieniem mostka, kości śródręcza lub śródstopia) przy ekspozycji układowej, która była 22 razy większa w porównaniu z MHRD. Obserwowane toksyczne działanie na zarodek i płód wystąpiło przy dawkach toksycznych dla matki. Wykazano, że wady wrodzone układu sercowo-naczyniowego obserwowane u królików powstają w wyniku aktywacji receptora β1- adrenergicznego. Badania farmakokinetyczne, przeprowadzone ze znakowanym radioaktynie mirabegronem wykazały, że postać macierzysta i (lub) jej metabolity przenikają do mleka u szczurów w ilości, która była w przybliżeniu 1,7 razy większa od stężenia w osoczu po 4 godzinach po podaniu dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Iretig, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Makrogol 2 000 000 Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Hypromeloza typ 2208, K100 (E464) Hydroksypropyloceluloza Butylohydroksytoluen (E321) Magnezu stearynian (E572) Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: 30, 90 lub 100 tabletek o przedłużonym uwalnianiu Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Begirax, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 50 mg mirabegronu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Jasnożółte, owalne, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o wymiarach około 6 mm na 13 mm.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Objawowe leczenie naglącego parcia na mocz, częstomoczu i (lub) nietrzymania moczu spowodowanego naglącymi parciami, które mogą wystąpić u dorosłych pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego ( ang. Overactive bladder, OAB).

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka to 50 mg raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Nie badano działania mirabegronu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (GFR<15 ml/min/1,73 m 2 pc. lub pacjenci wymagający hemodializy) czy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C wg skali Child-Pugh) i z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). W tabeli poniżej przedstawiono zalecane dawki dobowe mirabegronu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, gdy stosuje się silne inhibitory CYP3A i gdy się ich nie stosuje (patrz również punkt 4.4, 4.5 i 5.2). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawkowania dobowego dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby w przypadku braku lub obecności silnych inhibitorów CYP3A

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

		Silne inhibitory CYP3A(3)
Bez inhibitora	Z inhibitorem
Zaburzenia czynności nerek(1)	Łagodne	50 mg	25 mg
Umiarkowane	50 mg	25 mg
Ciężkie	25 mg	Niezalecane
	Łagodne	50 mg	25 mg

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby(2)		Silne inhibitory CYP3A(3)
Bez inhibitora	Z inhibitorem
Umiarkowane	25 mg	Niezalecane

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

1. Łagodne: GFR od 60 ml/min/1,73 m 2 pc. do 89 ml/min/1,73 m 2 pc.; umiarkowane: GFR od 30 ml/min/1,73 m 2 pc. do 59 ml/min/1,73 m 2 pc.; ciężkie: GFR od 15 ml/min/1,73 m 2 pc.do 29 ml/min/1,73 m 2 pc. 2. Łagodne: klasa A wg skali Child-Pugh; umiarkowane: klasa B wg skali Child-Pugh. 3. Silne inhibitory CYP3A, patrz punkt 4.5 Pacjentom leczonym dawką 25 mg należy zalecić stosowanie innych dostępnych na rynku produktów leczniczych zawierających mirabegron w dawce 25 mg. Nie należy dzielić tabletki 50 mg w celu uzyskania dawki 25 mg. Płeć Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletki należy połykać w całości, popijając płynem i nie należy ich żuć, dzielić ani kruszyć, ponieważ może to mieć wpływ na ich działanie. Produkt leczniczy Begirax można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥180 mmHg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥110 mmHg).

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (GFR<15 ml/min/1,73 m 2 pc. lub pacjenci wymagający hemodializy), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR od 15 ml/min/1,73 m 2 pc. do 29 ml/min/1,73 m 2 pc.) są ograniczone; na podstawie badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) zaleca się zmniejszenie dawki do 25 mg w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR od 15 ml/min/1,73 m 2 pc. do 29 ml/min/1,73 m 2 pc.), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa B wg skali Child-Pugh), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5). Nadciśnienie tętnicze Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi. Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia produktem leczniczym Begirax, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z nadciśnieniem 2. stopnia (ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥100 mmHg).

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT W badaniach klinicznych mirabegron w dawkach terapeutycznych nie powodował znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże ze względu na to, że pacjenci z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT nie byli włączeni do tych badań, działanie mirabegronu u tych pacjentów nie jest znane. Należy zachować ostrożność, stosując mirabegron u tych pacjentów. Pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego i pacjenci przyjmujący leki antymuskarynowe w leczeniu OAB Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, u pacjentów przyjmujących mirabegron, w grupie pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego (ang. Bladder Outlet Obstruction , BOO) i u pacjentów przyjmujących leki antymuskarynowe w leczeniu OAB, zgłaszano zatrzymanie moczu.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Kontrolowane badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzone u pacjentów z BOO nie wykazało zwiększenia występowania zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących mirabegron. Niemniej jednak należy zachować ostrożność, stosując mirabegron u pacjentów z istotnym klinicznie BOO. Należy również zachować ostrożność, stosując ten produkt leczniczy u pacjentów przyjmujących leki antymuskarynowe w leczeniu OAB.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane pochodzące z badań in vitro Istnieje wiele szlaków transportu i metabolizmu mirabegronu. Mirabegron jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy, urydyno-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT), transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp) oraz nośników kationów organicznych (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Badania mirabegronu z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i rekombinowanych ludzkich enzymów cytochromu P450 wykazały, że mirabegron jest umiarkowanym i zmiennym w czasie inhibitorem CYP2D6 i słabym inhibitorem CYP3A. W dużych stężeniach mirabegron hamował transport produktów leczniczych za pośrednictwem glikoproteiny P (P-gp). Dane pochodzące z badań in vivo Interakcje z innymi produktami leczniczymi Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na parametry farmakokinetyczne jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, oceniano w badaniach z zastosowaniem dawek pojedynczych oraz dawek wielokrotnych.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Większość interakcji z innymi produktami leczniczymi oceniano, stosując dawkę 100 mg mirabegronu w postaci tabletek w technologii OCAS (doustny system kontrolowanego wchłaniania). W badaniach dotyczących interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą zastosowano dawkę 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR). Poza działaniem mirabegronu hamującym metabolizm substratów CYP2D6 nie należy spodziewać się innych, klinicznie istotnych interakcji mirabegronu z produktami leczniczymi, które hamują, indukują lub są substratem jednego z izoenzymów lub białek transportujących cytochromu P450 (CYP). Wpływ inhibitorów enzymu U zdrowych ochotników ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększała się 1,8 raza w obecności ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A i (lub) P-gp. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania produktu Begirax z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Jednakże u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR od 30 ml/min/1,73 m 2 pc. do 89 ml/min/1,73 m 2 pc.) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, takie jak: itrakonazol, ketokonazol, rytonawir i klarytromycyna, zalecana dawka dobowa wynosi 25 mg raz na dobę, przyjmowana niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR od 15 ml/min/1,73 m 2 pc. do 29 ml/min/1,73 m 2 pc.) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wpływ induktorów enzymu Substancje, które indukują CYP3A lub P-gp, zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną w terapeutycznych dawkach lub z innymi induktorami CYP3A lub P-gp. Wpływ na polimorfizm CYP2D6 Polimorfizm genetyczny cytochromu CYP2D6 ma nieznaczny wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron (patrz punkt 5.2). Nie przypuszcza się, aby zachodziły interakcje mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie przeprowadzono badań takich interakcji. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6 lub w przypadku stosowania u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6. Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6 U zdrowych ochotników hamujący wpływ mirabegronu na CYP2D6 jest umiarkowany a aktywność enzymu CYP2D6 wraca do wartości wyjściowych w ciągu 15 dni po zaprzestaniu stosowania mirabegronu.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Podanie wielokrotnej dawki mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę zwiększało o 90% C max i o 229% AUC pojedynczej dawki metoprololu. Wielokrotne podanie mirabegronu raz dziennie zwiększało o 79% C max i o 241% AUC pojedynczej dawki dezypraminy. Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6, takimi jak: tioridazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. flekainid, propafenon) i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy zachować ostrożność również w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z substratami CYP2D6, których dawkę ustala się indywidualnie. Wpływ mirabegronu na nośniki Mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. U zdrowych ochotników mirabegron zwiększał C max i AUC digoksyny, substratu P-gp, odpowiednio o 29% i 27%.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

U pacjentów, którzy rozpoczynają jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Begirax i digoksyny, należy zastosować najmniejszą początkową dawkę digoksyny. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy w celu dostosowania jej dawki tak, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny. Należy mieć na uwadze potencjalne działanie mirabegronu hamujące P-gp w przypadku, gdy produkt leczniczy Begirax jest stosowany jednocześnie z wrażliwymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran. Inne interakcje Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji w przypadku, gdy mirabegron był stosowany jednocześnie z solifenacyną, tamsulosyną, warfaryną, metforminą w terapeutycznych dawkach, czy ze złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Nie zaleca się dostosowania dawki. Zwiększenie ekspozycji na mirabegron w związku z interakcjami z innymi produktami leczniczymi może być związane ze zwiększeniem częstości uderzeń serca (pulsu).

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Produkt leczniczy Begirax nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania mirabegronu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Mirabegron przenika do mleka gryzoni, z tego względu przewiduje się jego obecność w mleku ludzkim (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu mirabegronu na wytwarzanie mleka u ludzi, jego obecności w mleku ludzkim lub wpływu na dziecko karmione piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Begirax w okresie karmienia piersią. Płodność Zastosowanie mirabegronu u zwierząt nie wpływało na ich płodność (patrz punkt 5.3). Nie ustalono wpływu mirabegronu na płodność u ludzi.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Begirax nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania mirabegronu oceniano u 8433 pacjentów z OAB, z których 5648 otrzymało co najmniej jedną dawkę mirabegronu w ramach programu klinicznego II/III fazy, a 622 pacjentów otrzymywało mirabegron przez co najmniej 1 rok (365 dni). W trzech, trwających 12-tygodni badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, 88% pacjentów ukończyło leczenie produktem leczniczym zawierającym mirabegron, a 4% pacjentów przerwało leczenie ze względu na zdarzenia niepożądane. Większość działań niepożądanych wykazywało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez pacjentów, którym podawano produkt leczniczy zawierający mirabegron w dawce 50 mg w trzech, trwających 12-tygodni badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, były: tachykardia i zakażenia układu moczowego.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Tachykardia występowała z częstością 1,2% u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Tachykardia prowadziła do zaprzestania leczenia u 0,1% pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego występowały z częstością 2,9% u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego nie prowadziły do zaprzestania leczenia u żadnego z pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Ciężkie działania niepożądane obejmowały migotanie przedsionków (0,2%). Działania niepożądane obserwowane w trakcie trwającego rok (długotrwałego) badania klinicznego kontrolowanego substancją czynną (antagonista receptorów muskarynowych) były podobnego rodzaju i o podobnym nasileniu jak działania niepożądane zgłaszane w trzech , trwających12-tygodni badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w trakcie stosowania mirabegronu w trzech, trwających 12-tygodni badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. Częstość działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zakażeniai zarażenia pasożytnicze	Zakażenie układu moczowego	Zakażenie pochwy Zapaleniepęcherza moczowego
Zaburzenia psychiczne					Bezsenność* Dezorientacja*
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy* Zawroty głowy*
Zaburzenia oka			Obrzęk powiek
Zaburzenia serca	Tachykardia	Kołatanie serca Migotanieprzedsionków
Zaburzenia naczyniowe				Przełom nadciśnienio-wy*
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności* Zaparcia* Biegunka*	Niestrawność Zapalenieżołądka	Obrzęk warg
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Pokrzywka Wysypka Wysypka plamista Wysypka grudkowaŚwiąd	Alergiczne zapalenie naczyń Plamica Obrzęk naczynio-ruchowy*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej		Obrzęk stawów

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacjaukładówi narządów MedDRA	Często	Niezbyt często	Rzadko	Bardzo rzadko	Częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Zatrzymanie moczu*
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi		Świąd sromu i pochwy
Badania diagnostyczne		Wzrost ciśnienia tętniczego Wzrost GGT Wzrost AspATWzrost AlAT

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

*obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Mirabegron podawano zdrowym ochotnikom w dawkach pojedynczych do 400 mg. Po zastosowaniu takiej dawki zgłaszane działania niepożądane obejmowały kołatanie serca (u 1 na 6 ochotników) oraz przyspieszenie tętna powyżej 100 uderzeń na minutę (u 3 na 6 ochotników). Wielokrotne podawanie mirabegronu zdrowym ochotnikom w dawkach do 300 mg na dobę przez 10 dni, powodowało przyspieszenie tętna oraz wzrost ciśnienia skurczowego krwi. W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i podtrzymujące. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie tętna, ciśnienia krwi oraz EKG.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki urologiczne, leki na częstomocz i nietrzymanie moczu spazmolityki, kod ATC: G04BD12. Mechanizm działania Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów beta-3-adrenergicznych. Mirabegron powodował rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich, zwiększał stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego szczurów i wykazywał działanie zmniejszające napięcie mięśni pęcherza moczowego na funkcjonalnych modelach pęcherza moczowego szczura. W badaniach na modelach pęcherza nadreaktywnego szczura mirabegron powodował zwiększenie średniej objętość pojedynczej mikcji i zmniejszenie częstości skurczów niewywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. W badaniu na modelu małpim, mirabegron wpływał na zmniejszenie częstości mikcji.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te wskazują, że mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów beta-3-adrenergicznych w pęcherzu moczowym. W fazie gromadzenia moczu, gdy mocz zbiera się w pęcherzu moczowym, dominuje stymulacja układu współczulnego. Noradrenalina uwalniana jest z zakończeń nerwowych, co głównie prowadzi do aktywacji receptorów beta-adrenergicznych znajdujących się w mięśniówce pęcherza i w konsekwencji do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich pęcherza. W fazie mikcji pęcherz moczowy kontrolowany jest głównie przez układ nerwowy przywspółczulny. Acetylocholina, uwalniana z zakończeń włókien nerwów miednicznych, pobudza receptory cholinergiczne M2 i M3, wywołując skurcz pęcherza. Aktywacja receptorów M2 hamuje również wzrost stężenia cAMP, indukowany przez pobudzenie receptorów beta-3-adrenergicznych. Z tego względu stymulacja receptorów beta-3-adrenergicznych nie powinna wpływać na proces oddawania moczu.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zostało to potwierdzone na szczurach z częściową niedrożnością cewki moczowej, u których mirabegron zmniejszał częstość skurczów niewywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. Działanie farmakodynamiczne Parametry urodynamiczne Mirabegron w dawkach 50 mg i 100 mg podawanych raz na dobę przez 12 tygodni u mężczyzn z objawami ze strony dolnych dróg moczowych ( ang.Lower urinary tract symptoms, LUTS ) oraz przeszkodą podpęcherzową ( ang. Bladder outlet obstruction, BOO ), nie wpływał na parametry cystometryczne oraz był bezpieczny i dobrze tolerowany. Wpływ mirabegronu na maksymalny przepływ cewkowy i ciśnienie wypieracza przy maksymalnym przepływie cewkowym oceniano w badaniu urodynamicznym, do którego włączono 200 pacjentów płci męskiej z LUTS i BOO.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie mirabegronu w dawkach 50 mg i 100 mg raz na dobę przez 12 tygodni, nie miało negatywnego wpływu na maksymalny przepływ cewkowy ani na ciśnienie wypieracza w momencie maksymalnego przepływu cewkowego. W badaniu tym u pacjentów płci męskiej z LUTS/BOO średnia wartość zmiany (SE) objętości moczu zalegającego po mikcji od początku badania do zakończenia leczenia wynosiła (w mililitrach) 0,55 (10,702); 17,89 (10,190); 30,77 (10,598) odpowiednio w grupie otrzymującej placebo oraz mirabegron 50 mg i mirabegron 100 mg. Wpływ na odstęp QT Mirabegron w dawkach 50 mg lub 100 mg nie wpływał na długość odstępu QT indywidualnie skorygowanego względem częstości pracy serca (odstęp QTcI), zarówno w analizach uwzględniających płeć pacjenta jak i w analizach dla grupy ogólnej. W badaniu, którego celem była dokładna ocena wpływu na odstęp QT (badanie TQT) (n = 164 zdrowych ochotników płci męskiej oraz n = 153 zdrowych ochotników płci żeńskiej, ze średnią wieku 33 lata) oceniano wpływ, jaki wywiera wielokrotne, doustne podawanie mirabegronu w dawce zalecanej (50 mg raz na dobę) oraz w dawkach supraterapeutycznych (100 mg i 200 mg raz na dobę), na odstęp QTcI.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ekspozycja po podaniu dawek supraterapeutycznych była w przybliżeniu odpowiednio 2,6- i 6,5-krotnie większa od ekspozycji po podaniu dawki terapeutycznej. Próbę kontrolną pozytywną stanowiła pojedyncza dawka 400 mg moksyfloksacyny. Każdy poziom dawkowania mirabegronu oraz moksyfloksacyny poddawano ocenie w osobnych grupach z kontrolą placebo (badanie metodą grup równoległych w układzie naprzemiennym). Zarówno u mężczyzn jak i u kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg i 100 mg, górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych, co stanowiło największą różnicę średnich wartości odstępu QTcI w porównaniu z placebo w dopasowanych punktach czasowych. U kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg średnia różnica długości odstępu QTcI w stosunku do placebo, po 5 godzinach od otrzymania dawki wynosiła 3,67 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 5,72 ms).

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U mężczyzn różnica ta wynosiła 2,89 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 4,90 ms). Dla dawki mirabegronu 200 mg długość odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych w przypadku mężczyzn, podczas gdy u kobiet górna granica jednostronnego 95% przedziału ufności przekroczyła 10 ms pomiędzy 0,5 a 6 godziną po podaniu dawki, z maksymalną różnicą w stosunku do placebo w 5 godzinie od podania dawki, gdzie średnia wartość wynosiła 10,42 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 13,44 ms). Wyniki dla QTcF i QTcIf były zgodne z wartościami QTcI. W omawianym badaniu TQT, mirabegron powodował widoczne w EKG przyspieszenie akcji serca, w sposób zależny od dawki, w badanym zakresie dawkowania od 50 mg do 200 mg. Maksymalna różnica szybkości akcji serca w stosunku do placebo wahała się od 6,7 uderzeń na minutę w przypadku podawania mirabegronu 50 mg, do 17,3 uderzeń na minutę w przypadku podawania mirabegronu 200 mg u zdrowych ochotników.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na szybkość akcji serca i ciśnienie krwi u pacjentów z OAB U pacjentów z OAB (średni wiek 59 lat) otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg raz na dobę w ramach trzech, trwających 12-tygodni badań klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, obserwowano zwiększenie średniej różnicy szybkości akcji serca w stosunku do placebo o około 1 uderzenie na minutę oraz wzrost ciśnienia skurczowego i (lub) rozkurczowego o około 1 mmHg lub mniej. Zmiany szybkości akcji serca oraz ciśnienia tętniczego krwi ustępują po zaprzestaniu leczenia. Wpływ na ciśnienie śródgałkowe (ang. intraocular pressure, IOP) Mirabegron w dawce 100 mg raz na dobę nie powodował wzrostu ciśnienia śródgałkowego u zdrowych ochotników po 56 dniach leczenia. W badaniu klinicznym I fazy, w którym oceniano wpływ mirabegronu na ciśnienie śródgałkowe u 310 zdrowych ochotników, za pomocą tonometrii aplanacyjnej Goldmanna, dawka mirabegronu 100 mg była nie gorsza niż placebo dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, jakim była różnica wartości zmiany ciśnienia śródgałkowego od początku badania do 56.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dnia badania, uśredniona dla wszystkich uczestników. Górna granica obustronnego 95% CI wartości różnicy pomiędzy mirabegronem 100 mg a placebo wynosiła 0,3 mm Hg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną mirebagronu oceniano w trzech, trwającyh 12-tygodni, randomizowanych badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów leczonych z powodu pęcherza nadreaktywnego, z objawami parcia naglącego i częstomoczu, z naglącym nietrzymaniem moczu lub bez naglącego nietrzymania moczu. Do badania włączono kobiety (72%) i mężczyzn (28%), o średnim wieku 59 lat (zakres od 18 do 95 lat). Badaną populację w 48% stanowili pacjenci nigdy wcześniej nieleczeni produktami antymuskarynowymi, a w około 52% pacjenci, u których wcześniej stosowano antymuskarynowe produkty lecznicze.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W jednym badaniu grupę kontrolną otrzymującą substancję czynną (tolterodyna w postaci o przedłużonym uwalnianiu) stanowiło 495 pacjentów. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej stanowiły: (1) zmiana średniej liczby epizodów nietrzymania moczu na dobę od początku badania do zakończenia leczenia oraz (2) zmiana średniej liczby mikcji na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, wyznaczonej na podstawie 3-dniowych raportów z dziennika pacjenta. Rezultatem stosowania mirabegronu była statystycznie istotnie większa poprawa w stosunku do placebo, zarówno pod względem równoważnych pierwszorzędowych punktów końcowych jak i drugorzędowych punktów końcowych (patrz tabele 2 i 3). Tabela 2: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej na koniec leczenia

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analiza danych z badań (046, 047, 074)
Placebo	Mirabegron50 mg
Średnia ilość epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	878	862
Wartość średnia na początku badania	2,73	2,71
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania †	-1,10	-1,49
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95 % CI)	--	-0,40 (-0,58; -0,21)
Wartość p	--	<0,001#
Średnia ilość mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy) Średnia ilość mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	1328	1324
Wartość średnia na początku badania	11,58	11,70
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania †	-1,20	-1,75
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95% CI)	--	-0,55 (-0,75; -0,36)
Wartość p	--	<0,001#
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
n	1328	1322
Wartość średnia na początku badania	159,2	159,0
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania †	9,4	21,4
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95% CI)	--	11,9 (8,3; 15,5)
Wartość p	--	<0,001#
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n	1325	1323
Wartość średnia na początku badania	2,39	2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania †	-0,15	-0,26
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95 % CI)	--	-0,11 (-0,16; -0,07)
Wartość p	--	<0,001#
Średnia ilość epizodów naglącego nietrzymania moczu z parcia na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analiza danych z badań (046, 047, 074)
Placebo	Mirabegron50 mg
n	858	834
Wartość średnia na początku badania	2,42	2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania †	-0,98	-1,38
Średnia różnica w stosunku do placebo†(95% CI)	--	-0,40 (-0,57; -0,23)
Wartość p	--	<0,001#
Średnia ilość epizodów parcia naglącego stopnia 3 lub 4 na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n	1324	1320
Wartość średnia na początku badania	5,61	5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania †	-1,29	-1,93
Średnia różnica w stosunku do placebo†(95% CI)	--	-0,64 (-0,89; -0,39)
Wartość p	--	<0,001#
Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n	1195	1189
Wartość średnia na początku badania	4,87	4,82
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania †	1,25	2,01
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95% CI)	--	0,76 (0,52; 1,01)
Wartość p	--	<0,001*

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza zbiorcza obejmuje badania: 046 (Europa/Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa/NA). † Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i badania. * Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment) . # Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment) . FAS: Pełna analizowana grupa ( ang. Full analysis set ), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę mirabegronu w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. CI: przedział ufności Tabla 3: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej na koniec leczenia (badania 046, 047 i 074)

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron50 mg	Toltero-dyna ER 4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
Średnia ilość epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	291	293	300	325	312	262	257
Wartość średnia napoczątku badania	2,67	2,83	2,63	3,03	2,77	2,43	2,51
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	-1,17	-1,57	-1,27	-1,13	-1,47	-0,96	-1,38
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,41	-0,10	--	-0,34	--	-0,42
95% przedział ufności	--	(-0,72; -0,09)	(-0,42; 0,21)	--	(-0,66; -0,03)	--	(-0,76; -0,08)
Wartość p	--	0,003#	0,11	--	0,026#	--	0,001#
Średnia ilość mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
n	480	473	475	433	425	415	426
Wartość średnia na początkubadania	11,71	11,65	11,55	11,51	11,80	11,48	11,66
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	-1,34	-1,93	-1,59	-1,05	-1,66	-1,18	-1,60
Średnia różnica wstosunku do placebo†	--	-0,60	-0,25	--	-0,61	--	-0,42
95% przedział ufności	--	(-0,90; -0,29)	(-0,55; 0,06)	--	(-0,98; -0,24)	--	(-0,76; -0,08)
Wartość p	--	<0,001#	0,11	--	0,001#	--	0,015#
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
n	480	472	475	433	424	415	426
Wartość średnia na początkubadania	156,7	161,1	158,6	157,5	156,3	164,0	159,3
Średnia wartośćzmiany w	12,3	24,2	25,0	7,0	18,2	8,3	20,7

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron50 mg	Toltero- dyna ER4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
stosunku do początkubadania †
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	11,9	12,6	--	11,1	--	12,4
95% przedziałufności	--	(6,3; 17,4)	(7,1; 18,2)	--	(4,4; 17,9)	--	(6,3; 18,6)
Wartość p	--	<0,001#	<0,001*	--	0,001#	--	<0,001#
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
n	480	472	473	432	425	413	426
Wartość średnia na początkubadania	2,37	2,40	2,41	2,45	2,45	2,36	2,41
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	-0,22	-0,31	-0,29	-0,08	-0,19	-0,15	-0,29
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,09	-0,07	--	-0,11	--	-0,14
95% przedziałufności	--	(-0,17; -0,02)	(-0,15; 0,01)	--	(-0,18; -0,04)	--	(-0,22; -0,06)
Wartość p	--	0,018*	0,085	--	0,004*	--	<0,001‡
Średnia ilość epizodów naglącego nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
n	283	286	289	319	297	256	251
Wartość średnia na początkubadania	2,43	2,52	2,37	2,56	2,42	2,24	2,33
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	-1,11	-1,46	-1,18	-0,89	-1,32	-0,95	-1,33
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,35	-0,07	--	-0,43	--	-0,39
95% przedziałufności	--	(-0,65; -0,05)	(-0,38; 0,23)	--	(-0,72; -0,15)	--	(-0,69; -0,08)
Wartość p	--	0,003*	0,26	--	0,005*	--	0,002‡

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron50 mg	Toltero- dyna ER4 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg
Średnia ilość epizodów parcia naglącego stopnia 3 lub 4 na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
n	479	470	472	432	424	413	426
Wartość średnia na początkubadania	5,78	5,72	5,79	5,61	5,90	5,42	5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	-1,65	-2,25	-2,07	-0,82	-1,57	-1,35	-1,94
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,60	-0,42	--	-0,75	--	-0,59
95% przedziałufności	--	(-1,02; -0,18)	(-0,84; 0,00)	--	(-1,20; -0,30)	--	(-1,01; -0,16)
Wartość p	--	0;005*	0;050*	--	0;001*	--	0;007‡
Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
n	428	414	425	390	387	377	388
Wartość średnia na początkubadania	4,11	3,95	3,87	5,5	5,4	5,13	5,13
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	1,89	2,55	2,44	0,7	1,5	1,05	1,88
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	0,66	0,55	--	0,8	--	0,83
95% przedziałufności	--	(0,25; 1,07)	(0,14; 0,95)	--	(0,4; 1,3)	--	(0,41; 1,25)
Wartość p	--	0,001*	0,008*	--	<0,001*	--	<0,001*

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

† Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i regionu geograficznego. * Statystycznie znacząco wyższa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność ( ang . multiplicity adjustment) . # Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność ( ang . multiplicity adjustment) . ‡ Statystycznie nieistotna większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05 z korektą uwzględniająca liczebność ( ang . multiplicity adjustment) . FAS: Pełna analizowana grupa (ang . Full analysis set ), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. Mirabegron w dawce 50 mg raz na dobę wykazywał skuteczność w pierwszym mierzonym punkcie czasowym - w 4. tygodniu, i pozostawał skuteczny przez cały, 12-tygodniowy okres leczenia. Randomizowane, długotrwałe badanie z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, wykazało skuteczność kliniczną mirabegronu przez cały okres leczenia trwającego 1 rok. Subiektywne odczucie poprawy w ocenie jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia W omawianych trzech, trwających 12-tygodni badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, leczenie objawów OAB mirabegronem podawanym raz na dobę powodowało statystycznie istotną poprawę w porównaniu do placebo pod względem następujących kryteriów pomiaru jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia: zadowolenie z leczenia oraz uciążliwość objawów.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna w zależności od stosowanego wcześniej (lub nie) leczenia antymuskarynowego OAB Skuteczność kliniczną wykazano u pacjentów niezależnie od tego, czy stosowali już wcześniej terapię antymuskarynową OAB. Dodatkowo wykazano skuteczność kliniczną mirabegronu u pacjentów, u których wcześniej zaprzestano leczenia OAB produktami antymuskarynowymi ze względu na niezadowalające efekty leczenia (patrz tabela 4). Tabla 4: Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w przypadku pacjentów stosujących wcześniej leczenie OAB produktami antymuskarynowymi

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analizadanych z badań (046, 047, 074)	Badanie 046
Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER 4 mg
Pacjenci u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami antymuskarynowymi
Średnia ilość epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n	518	506	167	164	160
Wartość średnia na początku badania	2,93	2,98	2,97	3,31	2,86
Średnia wartość zmiany wstosunku do początku badania†	-0,92	-1,49	-1,00	-1,48	-1,10
Średnia różnica w stosunku do placebo†	--	-0,57	--	-0,48	-0,10
95% przedział ufności	--	(-0,81, -0,33)	--	(-0,90, -0,06)	(-0,52, 0,32)
Średnia ilość mikcji na dobę (FAS)
n	704	688	238	240	231
Wartość średnia na początkubadania	11,53	11,78	11,90	11,85	11,76
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania†	-0,93	-1,67	-1,06	-1,74	-1,26
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,74	--	-0,68	-0,20
95% przedział ufności	--	(-1,01, -0,47)	--	(-1,12, -0,25)	(-0,64, 0,23)
Pacjenci u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami antymuskarynowymii którzy przerwali leczenie ze względu na niezadowalające efekty leczenia
Średnia ilość epizodów naglącego nietrzymania moczu (FAS-I)

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analiza danych z badań (046, 047, 074)	Badanie 046
Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER 4 mg
n	336	335	112	105	102
Wartość średnia na początkubadania	3,03	2,94	3,15	3,50	2,63
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania†	-0,86	-1,56	-0,87	-1,63	-0,93
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,70	--	-0,76	-0,06
95% przedział ufności	--	(-1,01; -0,38)	--	(-1,32; -0,19)	(-0,63; 0,50)
Średnia ilość mikcji na dobę (FAS)
n	466	464	159	160	155
Wartość średnia na początkubadania	11,60	11,67	11,89	11,49	11,99
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania†	-0,86	-1,54	-1,03	-1,62	-1,11
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,67	--	-0,59	-0,08
95% przedział ufności	--	(-0,99; -0,36)	--	(-1,15; -0,04)	(-0,64; 0,47)

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza zbiorcza obejmuje badania 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA). † średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci, badania, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku analizyzbiorczej i średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, z uwzględnieniem wartości z początku badania, płci, regionu geograficznego, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku badania 046. FAS: Pełna analizowana grupa (ang . Full analysis set ), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę leku ocenianego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania. FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego zawierającego mirabegron w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w „leczeniu idiopatycznej postaci pęcherza nadreaktywnego” oraz w „leczeniu neurogennej nadreaktywności wypieracza” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników mirabegron wchłania się, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C max ) pomiędzy 3 a 4 godziną po podaniu. Całkowita biodostępność zwiększała się od 29% po podaniu dawki 25 mg do 35% po podaniu dawki 50 mg. Średnie wartości C max i AUC wzrastały w tempie większym niż zwiększano dawkę, w pełnym zakresie dawkowania. W populacji ogólnej mężczyzn i kobiet, dwukrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 100 mg, powodowało odpowiednio około 2,9- i 2,6-krotny wzrost wartości C max i AUC tau , podczas gdy czterokrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 200 mg, powodowało odpowiednio około 8,4- i 6,5-krotny wzrost wartości C max i AUC tau . Stężenie w stanie równowagi występuje po 7 dniach po rozpoczęciu podawania mirabegronu raz na dobę.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na mirabegron w osoczu w stanie równowagi osiągniętym w wyniku podawania mirabegronu raz na dobę, jest w przybliżeniu dwukrotnie większa w porównaniu do ekspozycji po podaniu dawki pojedynczej. Wpływ pokarmu na wchłanianie Zażycie tabletki 50 mg jednocześnie z posiłkiem wysokotłuszczowym powodowało zmniejszenie wartości C max i AUC mirabegronu odpowiednio o 45% i 17%. Posiłek niskotłuszczowy powodował zmniejszenie wartości C max i AUC mirabegronu odpowiednio o 75% i 51%. W badaniach klinicznych III fazy mirabegron podawano niezależnie od jedzenia, wykazując jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Z tego względu mirabegron w zalecanych dawkach można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Mirabegron ulega rozległej dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (V ss ) wynosi w przybliżeniu 1670 l. Mirabegron jest wiązany (w około 71%) przez białka osocza ludzkiego i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albuminy i kwaśnej alfa-1-glikoproteiny.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mirabegron ulega dystrybucji do erytrocytów. W warunkach in vitro stężenie znakowanego węglem C 14 mirabegronu w erytrocytach było około dwukrotnie większe niż jego stężenie w osoczu. Metabolizm Mirabegron jest metabolizowany na wielu szlakach metabolicznych, w tym na drodze dealkilacji, oksydacji, glukuronizacji (bezpośredniej) i hydrolizy grupy amidowej. Mirabegron stanowi główny składnik radioaktywny obecny w krążeniu obwodowym po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu znakowanego węglem C 14 . W osoczu ludzkim obserwowano dwa główne metabolity: obydwa są glukuronidami powstałymi na drodze reakcji II fazy i stanowią 16% i 11% całkowitej ekspozycji na mirabegron. Metabolity te nie są czynne farmakologicznie. Na podstawie badań in vitro nie wydaje się prawdopodobne, aby mirabegron hamował metabolizm jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, gdyż mirabegron w klinicznie istotnych stężeniach nie hamował aktywności tych enzymów.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mirabegron nie indukował CYP1A2 czy CYP3A. Przypuszcza się, że mirabegron nie powoduje klinicznie istotnego zahamowania transportu leków za pośrednictwem OCT. Chociaż badania in vitro wskazywały na to, że CYP2D6 i CYP3A4 odgrywają rolę w metabolizmie oksydacyjnym mirabegronu, to jednak wyniki testów in vivo wskazują na to, że izoenzymy te mają jedynie niewielkie znaczenie w procesie całkowitej eliminacji mirabegronu. Badania in vitro oraz ex vivo wykazały, że oprócz CYP3A4 i CYP2D6, również butyrylocholinesteraza, UGT oraz prawdopodobnie dehydrogenaza alkoholowa, biorą udział w metabolizmie mirabegronu. Polimorfizm CYP2D6 U zdrowych ochotników genotypowo słabo metabolizujących substraty CYP2D6 (surogat hamowania CYP2D6), średnie wartości C max i AUC inf dla pojedynczej dawki 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR) były o 14% i o 19% większe niż u osób intensywnie metabolizujących, co wskazuje, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma niewielki wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron w osoczu.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przewiduje się interakcji mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie były one badane. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania mirabegronu stosowanego jednocześnie z inhibitorami CYP2D6 u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy (CL tot ) wynosi około 57 l/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 50 h. Klirens nerkowy (CLR) wynosi około 13 l/h., co stanowi około 25% klirensu całkowitego. Eliminacja nerkowa mirabegronu polega głównie na czynnym wydzielaniu cewkowym oraz przesączaniu kłębuszkowym. Wydzielanie z moczem postaci niezmienionej mirabegronu jest zależne od dawki i waha się od około 6% po podaniu dawki dobowej 25 mg, do 12,2% po podaniu dawki dobowej 100 mg. Po podaniu zdrowym ochotnikom 160 mg znakowanego węglem C 14 mirabegronu, około 55% radioaktywności odzyskano z moczu a 34% z kału.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mirabegron w postaci niezmienionej stanowi 45% radioaktywności w moczu, co wskazuje na obecność jego metabolitów. Niezmieniona postać mirabegronu stanowi większość radioaktywności w kale. Wiek Wartości C max i AUC mirabegronu oraz jego metabolitów, po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ochotnikom w podeszłym wieku (≥65 lat), były podobne do tych, obserwowanych u młodszych ochotników (18-45 lat). Płeć Wartości C max i AUC są w przybliżeniu od 40% do 50% większe u kobiet niż u mężczyzn. Przyczyny różnic wartości C max i AUC pomiędzy płciami przypisuje się różnicom w masie ciała i biodostępności. Rasa Rasa nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne mirabegronu. Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg mirabegronu ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD wynosił od 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 pc.), średnie wartości C max i AUC mirabegronu były większe odpowiednio o 6% i 31%, w porównaniu do ochotników z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD od 30 do 59 ml/min/1,73 m2pc.), wartości C max i AUC były większe odpowiednio o 23% i 66%. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD od 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 pc.), średnie wartości C max i AUC były o 92% i 118% większe. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (GFR<15 ml/min/1,73 m 2 pc. lub pacjenci wymagający hemodializy). Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg mirabegronu ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), średnie wartości C max i AUC mirabegronu były większe o 9% i 19%, w porównaniu do ochotników z prawidłową czynnością wątroby. U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh), średnie wartości C max i AUC były większe o 175% i 65%.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych zidentyfikowano organy docelowe zagrożone działaniem toksycznym mirabegronu, co znalazło potwierdzenie w obserwacjach klinicznych. U szczurów obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zmiany dotyczące hepatocytów (nekroza i zmniejszenie ilości cząsteczek glikogenu). U szczurów, królików, psów i małp obserwowano przyspieszenie akcji serca. Badania genotoksyczności i działania rakotwórczego nie wykazały właściwości genotoksycznych lub karcynogennych mirabegronu in vivo . Po podaniu dawek subletalnych (odpowiednik dawki dla człowieka równej 19-krotności maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (ang. Maxiumum human recommended dose - MHRD) nie obserwowano wpływu na płodność. W badaniach rozwoju zarodkowo–płodowego na królikach obserwowano głównie wady wrodzone serca (rozszerzona aorta, kardiomegalia) przy ekspozycji układowej, która była 36 razy większa w porównaniu z MHRD.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto, u królików zaobserwowano wady wrodzone płuc (brak dodatkowego płata płuca) oraz zwiększoną ilość poronień poimplantacyjnych przy ekspozycji układowej, która była 14 razy większa w porównaniu z MHRD, podczas gdy u szczurów obserwowano odwracalne działanie na kostnienie (faliste żebra, opóźnienie kostnienia, zmniejszona liczba osobników ze skostnieniem mostka, kości śródręcza lub śródstopia) przy ekspozycji układowej, która była 22 razy większa w porównaniu z MHRD. Obserwowane toksyczne działanie na zarodek i płód wystąpiło przy dawkach toksycznych dla matki. Wykazano, że wady wrodzone układu sercowo- naczyniowego obserwowane u królików powstają w wyniku aktywacji receptora beta-1- adrenergicznego. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone ze znakowanym radioaktynie mirabegronem wykazały, że postać macierzysta i (lub) jej metabolity przenikają do mleka u szczurów w ilości, która była w przybliżeniu 1,7 razy większa od stężenia w osoczu po 4 godzinach po podaniu dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Makrogol 2 000 000 Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza typ 2208, K100 Hydroksypropyloceluloza Butylohydroksytoluen (E 321) Magnezu stearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych warunków dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii Aluminium/OPA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Wielkość opakowania: 10, 30, 50, 90 lub 100 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Begirax, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mirabegron Teva, 50 mg, tabletki o przedłużonym uwalnianiu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 50 mg mirabegronu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka o przedłużonym uwalnianiu. Mirabegron Teva 50 mg tabletki Jasno-żółta, podłużna, obustronnie wypukła tabletka powlekana o wymiarach 6 x 13 mm.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Objawowe leczenie naglącego parcia na mocz, częstomoczu i (lub) nietrzymania moczu spowodowanego naglącymi parciami, które mogą wystąpić u dorosłych pacjentów z zespołem pęcherza nadreaktywnego ( ang. Overactive bladder, OAB).

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli (w tym pacjenci w podeszłym wieku) Zalecana dawka to 50 mg raz na dobę. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek i wątroby Mirabegronu nie badano u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (GFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc. lub pacjenci wymagający hemodializy) czy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa C wg skali Child-Pugh), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Poniższa tabela opisuje zalecenia dotyczące dawki dobowej mirabegronu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, gdy stosuje się silne inhibitory CYP3A i gdy się ich nie stosuje (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). Tabela 1: Zalecenia dotyczące dawki dobowej u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, gdy stosuje się silne inhibitory CYP3A i gdy się ich nie stosuje

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

		Silne inhibitory CYP3A(3)
		Bez inhibitora	Z inhibitorem
Zaburzenia czynnościnerek(1)	Łagodne	50 mg	25 mg
Umiarkowane	50 mg	25 mg
Ciężkie	25 mg	Nie zalecane
Zaburzenia czynności wątroby (2)	Łagodne	50 mg	25 mg
Umiarkowane	25 mg	Nie zalecane

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

(1) Łagodne: GFR od 60 ml/min/1,73 m 2 pc. do 89 ml/min/1,73 m 2 pc.; umiarkowane: GFR od 30 ml/min/1,73 m 2 pc. do 59 ml/min/1,73 m 2 pc.; ciężkie: GFR od 15 ml/min/1,73 m 2 pc.do 29 ml/min/1,73 m 2 pc. (2) Łagodne: klasa A wg skali Child-Pugh; umiarkowane: klasa B wg skali Child-Pugh. (3) Silne inhibitory CYP3A, patrz punkt 4.5 Pacjenci leczeni dawką 25 mg powinni zostać poinformowani o możliwości stosowania innych produktów leczniczych, zawierających mirabegron w dawce 25 mg, dostępnych w obrocie. Tabletka o mocy 50 mg nie jest przeznaczona do dzielenia w celu uzyskania dawki 25 mg. Płeć Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od płci. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności mirabegronu u dzieci w wieku do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Tabletkę należy połknąć w całości, popijając płynami, nie należy jej żuć, dzielić ani kruszyć, ponieważ może to mieć wpływ na jej działanie.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dawkowanie

Można ją przyjąć z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Ciężkie, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 180 mm Hg i (lub) ciśnienie rozkurczowe ≥ 110 mm Hg).

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (GFR < 15 ml/min/1,73 m 2 pc. lub pacjenci wymagający hemodializy), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR od 15 ml/min/1,73 m 2 pc. do 29 ml/min/1,73 m 2 pc.) są ograniczone; na podstawie badań farmakokinetycznych (patrz punkt 5.2) zaleca się zmniejszenie dawki do 25 mg w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (GFR od 15 ml/min/1,73 m 2 pc. do 29 ml/min/1,73 m 2 pc.), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh), z tego względu nie zaleca się jego stosowania w tej grupie pacjentów. Nie zaleca się stosowania tego produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Klasa B wg skali Child-Pugh), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkt 4.5). Nadciśnienie tętnicze Mirabegron może zwiększać ciśnienie tętnicze krwi. Należy zmierzyć ciśnienie krwi przed rozpoczęciem stosowania mirabegronu i monitorować je okresowo w trakcie leczenia, szczególnie u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z nadciśnieniem 2. stopnia (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mm Hg).

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z wrodzonym lub nabytym wydłużeniem odstępu QT W badaniach klinicznych mirabegron, w dawkach terapeutycznych, nie powodował znaczącego klinicznie wydłużenia odstępu QT (patrz punkt 5.1). Jednakże, ze względu na to, że pacjenci z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie lub pacjenci przyjmujący produkty lecznicze o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT nie byli włączeni do tych badań, działanie mirabegronu tych pacjentów nie jest znane. Należy zachować ostrożność stosując mirabegron u tych pacjentów. Pacjenci ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego i pacjenci przyjmujący antymuskarynowe produkty lecznicze stosowane w OAB Po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów przyjmujących mirabegron, w grupie pacjentów ze zwężeniem drogi odpływu moczu z pęcherza moczowego (ang. Bladder Outlet Obstruction , BOO) i u pacjentów przyjmujących antymuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB, zgłaszano zatrzymanie moczu.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Kontrolowane badanie kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, przeprowadzone u pacjentów z BOO nie wykazało zwiększenia występowania zatrzymania moczu u pacjentów przyjmujących mirabegron. Tym niemniej, należy zachować ostrożność stosując mirabegron u pacjentów z istotnym klinicznie BOO. Należy również zachować ostrożność stosując ten produkt leczniczy u pacjentów przyjmujących antymuskarynowe produkty lecznicze w leczeniu OAB.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Dane pochodzące z badań in vitro Istnieje wiele szlaków transportu i metabolizmu mirabegronu. Mirabegron jest substratem cytochromu P450 (CYP) 3A4, CYP2D6, butyrylocholinoesterazy, urydyno-difosfo-glukuronozylotransferazy (UGT), transportera pompy lekowej glikoproteiny P (P-gp) oraz nośników kationów organicznych (OCT) OCT1, OCT2 i OCT3. Badania mirabegronu z zastosowaniem mikrosomów wątroby ludzkiej i rekombinowanych ludzkich enzymów cytochromu P450 wykazały, że mirabegron jest umiarkowanym i zmiennym w czasie inhibitorem CYP2D6 i słabym inhibitorem CYP3A. W dużych stężeniach mirabegron hamował transport produktów leczniczych z udziałem glikoproteiny P. Dane pochodzące z badań in vivo Interakcje z innymi produktami leczniczymi Wpływ jednocześnie stosowanych produktów leczniczych na parametry farmakokinetyczne mirabegronu oraz wpływ mirabegronu na parametry farmakokinetyczne innych produktów leczniczych, oceniano w badaniach z zastosowaniem dawek pojedynczych oraz dawek wielokrotnych.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Większość interakcji z innymi produktami leczniczymi oceniano stosując dawkę 100 mg mirabegronu w postaci tabletek w technologii OCAS (doustny system kontrolowanego wchłaniania). W badaniach dotyczących interakcji mirabegronu z metoprololem i metforminą zastosowano dawkę 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR). Poza działaniem mirabegronu hamującym metabolizm substratów CYP2D6, nie należy spodziewać się innych, klinicznie istotnych interakcji mirabegronu z produktami leczniczymi, które hamują, indukują lub są substratem jednego z izoenzymów lub białek transportujących cytochromu P450(CYP). Wpływ inhibitorów enzymu U zdrowych ochotników ekspozycja na mirabegron (AUC) zwiększała się 1,8 razy w obecności silnego inhibitora CYP3A/P-gp, ketokonazolu. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania mirabegronu z inhibitorami CYP3A i (lub) P-gp.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Jednkże u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (GFR od 30 ml/min/1,73 m 2 pc. do 89 ml/min/1,73 m 2 pc.) lub łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A, takie jak itrakonazol, ketokonazol, ritonawir i klarytromycyna, zalecana dawka dobowa wynosi 25 mg mirabegronu raz na dobę przyjmowana niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR od 15 ml/min/1,73 m 2 pc. do 29 ml/min/1,73 m 2 pc.) lub u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh), przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wpływ induktorów enzymu Substancje, które indukują CYP3A lub P-gp zmniejszają stężenie mirabegronu w osoczu.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z ryfampicyną w terapeutycznych dawkach lub innymi induktorami CYP3A lub P-gp. Polimorfizm CYP2D6 Polimorfizm genetyczny cytochromu CYP2D6 ma nieznaczny wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron (patrz punkt 5.2). Nie przypuszcza się, aby zachodziły interakcje mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie przeprowadzono badań takich interakcji. Nie ma konieczności dostosowania dawki mirabegronu w przypadku jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6 lub w przypadku stosowania u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6. Wpływ mirabegronu na substraty CYP2D6 U zdrowych ochotników hamujący wpływ mirabegronu na CYP2D6 jest umiarkowany a aktywność enzymu CYP2D6 wraca do wartości wyjściowych w ciągu 15 dni po zaprzestaniu stosowania mirabegronu.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

Podanie wielokrotnej dawki mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu raz na dobę zwiększało o 90% C max i o 229% AUC pojedynczej dawki metoprololu. Wielokrotne podanie mirabegronu raz dziennie zwiększało o 79% C max i o 241% AUC pojedynczej dawki dezypraminy. Należy zachować ostrożność w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z produktami leczniczymi o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowanymi w znacznym stopniu z udziałem CYP2D6, takimi jak tioridazyna, leki przeciwarytmiczne klasy 1C (np. flekainid, propafenon) i trójcykliczne leki przeciwdepresyjne (np. imipramina, dezypramina). Należy zachować ostrożność również w przypadku, gdy mirabegron jest podawany jednocześnie z substratami CYP2D6, których dawkę ustala się indywidualnie. Wpływ mirabegronu na nośniki Mirabegron jest słabym inhibitorem P-gp. U zdrowych ochotników mirabegron zwiększał C max i AUC digoksyny, substratu P-gp, odpowiednio o 29% i 27%.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Interakcje

U pacjentów, którzy rozpoczynają jednoczesne stosowanie mirabegronu i digoksyny, należy zastosować najmniejszą początkową dawkę digoksyny. Należy monitorować stężenie digoksyny w surowicy w celu dostosowania jej dawki tak, aby uzyskać pożądany efekt kliniczny. Należy mieć na uwadze potencjalne działanie mirabegronu hamujące P-gp w przypadku, gdy ten produkt leczniczy jest stosowany jednocześnie z wrażliwymi substratami P-gp, takimi jak dabigatran. Inne interakcje Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji w przypadku, gdy mirabegron był stosowany w terapeutycznych dawkach jednocześnie z solifenacyną, tamsulosyną, warfaryną, metforminą lub ze złożonymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi etynyloestradiol i lewonorgestrel. Nie zaleca się dostosowania dawki. Zwiększenie ekspozycji na mirabegron w związku z interakcjami z innymi produktami leczniczymi może być związane ze zwiększeniem częstości uderzeń serca (pulsu).

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Mirabegron Teva u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcji. Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania mirabegronu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Ten produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Karmienie piersią Mirabegron przenika do mleka gryzoni, z tego względu przewiduje się jego obecność w mleku ludzkim (patrz punkt 5.3). Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu mirabegronu na wytwarzanie mleka u ludzi, jego obecności w mleku ludzkim lub wpływu na dziecko karmione piersią. Nie należy stosować produktu leczniczego Mirabegron Teva w okresie karmienia piersią. Płodność Zastosowanie mirabegronu u zwierząt nie wpływało na ich płodność (patrz punkt 5.3). Nie ustalono wpływu mirabegronu na płodność u ludzi.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Mirabegron Teva nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo stosowania mirabegronu oceniano u 8433 pacjentów z OAB, z których 5648 otrzymało co najmniej jedną dawkę mirabegronu w ramach programu klinicznego II/III fazy, a 622 pacjentów otrzymywało mirabegron przez co najmniej 1 rok (365 dni). W trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, 88% pacjentów ukończyło leczenie tym produktem leczniczym, a 4% pacjentów przerwało leczenie ze względu na zdarzenia niepożądane. Większość działań niepożądanych wykazywało nasilenie łagodne do umiarkowanego. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi przez pacjentów, którym podawano mirabegron w dawce 50 mg, w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, były tachykardia i zakażenia układu moczowego.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Tachykardia występowała z częstością 1,2 % u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Tachykardia prowadziła do zaprzestania leczenia u 0,1% pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego występowały z częstością 2,9% u pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Zakażenia układu moczowego nie prowadziły do zaprzestania leczenia u żadnego z pacjentów otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg. Ciężkie działania niepożądane obejmowały migotanie przedsionków (0,2%). Działania niepożądane obserwowane w trakcie trwającego rok (długotrwałego) badania klinicznego kontrolowanego substancją czynną (antagonista receptorów muskarynowych) były podobnego rodzaju i o podobnym nasileniu, jak działania niepożądane zgłaszane w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych III fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniższa tabela przedstawia działania niepożądane obserwowane w trakcie stosowania mirabegronu w trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo. Częstość działań niepożądanych zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Często	Niezbytczęsto	Rzadko	Bardzo rzadko	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie układu moczowego	Zakażenie pochwy Zapalenie pęcherza moczowego
Zaburzenia psychiczne					Bezsenność* Stan dezorientacji*
Zaburzeniaukładu nerwowego	Ból głowy*Zawroty głowy*
Zaburzeniaoka			Obrzęk powiek
Zaburzenia serca	Tachykardia	Kołatanie serca Migotanieprzedsionków
Zaburzenia naczyniowe				Przełom nadciśnieniowy*
Zaburzeniażołądka i jelit	Nudności*Zaparcia* Biegunka*	NiestrawnośćZapalenieżołądka	Obrzęk warg

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej		Pokrzywka Wysypka Wysypka plamista Wysypka grudkowa Świąd	Alergiczne zapalenie naczyń PlamicaObrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej		Obrzęk stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych			Zatrzymanie moczu*
Zaburzeniaukładu rozrodczego i piersi		Świąd sromu ipochwy
Badaniadiagnostyczne		Wzrostciśnienia tętniczego Wzrost GGT Wzrost AspAT Wzrost AlAT

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Działania niepożądane

*obserwowane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, PL-02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Mirabegron podawano zdrowym ochotnikom w dawkach pojedynczych do 400 mg. Po zastosowaniu takiej dawki zgłaszane działania niepożądane obejmowały kołatanie serca (u 1 na 6 ochotników) oraz przyspieszenie tętna powyżej 100 uderzeń na minutę (u 3 na 6 ochotników). Wielokrotne podawanie mirabegronu zdrowym ochotnikom w dawkach do 300 mg na dobę przez 10 dni, powodowało przyspieszenie tętna oraz wzrost ciśnienia skurczowego krwi. W przypadku przedawkowania należy podjąć leczenie objawowe i podtrzymujące. W razie przedawkowania zaleca się monitorowanie tętna, ciśnienia krwi oraz EKG.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki urologiczne, spazmolityki, kod ATC: G04BD12. Mechanizm  działania Mirabegron jest silnym i wybiórczym agonistą receptorów β 3 -adrenergicznych . Mirabegron powodował rozluźnienie mięśni gładkich pęcherza na izolowanych tkankach szczurzych i ludzkich, zwiększał stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) w tkance pęcherza moczowego szczurów i wykazywał działanie zmniejszające napięcie mięśni pęcherza moczowego na funkcjonalnych modelach pęcherza moczowego szczura. W badaniach na modelach pęcherza nadreaktywnego szczura mirabegron powodował zwiększenie średniej objętość pojedynczej mikcji i zmniejszenie częstości skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. W badaniu na modelu małpim, mirabegron wpływał na zmniejszenie częstości mikcji.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te wskazują, że mirabegron poprawia czynność trzymania moczu poprzez stymulację receptorów ß 3 -adrenergicznych w pęcherzu moczowym. W fazie gromadzenia moczu, gdy mocz zbiera się w pęcherzu moczowym, dominuje stymulacja układu współczulnego. Noradrenalina uwalniana jest z zakończeń nerwowych, co głównie prowadzi do aktywacji receptorów ß-adrenergicznych znajdujących się w mięśniówce pęcherza i w konsekwencji, do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich pęcherza. W fazie mikcji pęcherz moczowy kontrolowany jest głównie przez układ nerwowy przywspółczulny. Acetylocholina, uwalniana z zakończeń włókien nerwów miednicznych, pobudza receptory cholinergiczne M2 i M3, wywołując skurcz pęcherza. Aktywacja receptorów M2 hamuje również wzrost stężenia cAMP, indukowany przez pobudzenie receptorów ß 3 -adrenergicznych. Z tego względu, stymulacja receptorów ß 3 -adrenergicznych nie powinna wpływać na proces oddawania moczu.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zostało to potwierdzone na szczurach z częściową niedrożnością cewki moczowej, u których mirabegron zmniejszał częstość skurczów nie wywołujących mikcji, bez wpływu na objętość pojedynczej mikcji, ciśnienie mikcyjne oraz objętość moczu zalegającego. Działanie farmakodynamiczne Parametry urodynamiczne Mirabegron w dawkach 50 mg i 100 mg podawanych raz na dobę przez 12 tygodni u mężczyzn z objawami ze strony dolnych dróg moczowych (ang. Lower urinary tract symptoms, LUTS ) oraz przeszkodą podpęcherzową (ang. Bladder outlet obstruction, BOO ), nie wpływał na parametry cystometryczne oraz był bezpieczny i dobrze tolerowany. Wpływ mirabegronu na maksymalny przepływ cewkowy i ciśnienie wypieracza przy maksymalnym przepływie cewkowym oceniano w badaniu urodynamicznym, do którego włączono 200 pacjentów płci męskiej z LUTS i BOO.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podawanie mirabegronu w dawkach 50 mg i 100 mg raz na dobę przez 12 tygodni, nie miało negatywnego wpływu na maksymalny przepływ cewkowy ani na ciśnienie wypieracza w momencie maksymalnego przepływu cewkowego. W badaniu tym u pacjentów płci męskiej z LUTS/BOO, średnia wartość zmiany (SE) objętości moczu zalegającego po mikcji od początku badania do zakończenia leczenia wynosiła (w mililitrach) 0,55 (10,702); 17,89 (10,190); 30,77 (10,598) odpowiednio w grupie otrzymującej placebo oraz mirabegron 50 mg i mirabegron 100 mg. Wpływ na odstęp QT Mirabegron w dawkach 50 mg lub 100 mg nie wpływał na długość odstępu QT indywidualnie skorygowanego względem częstości pracy serca (odstęp QTcI), zarówno w analizach uwzględniających płeć pacjenta, jak i w analizach dla grupy ogólnej. W badaniu, którego celem była dokładna ocena wpływu na odstęp QT (badanie TQT) (n = 164 zdrowych ochotników płci męskiej oraz n = 153 zdrowych ochotników płci żeńskiej, ze średnią wieku 33 lata) oceniano wpływ, jaki wywiera wielokrotne, doustne podawanie mirabegronu w dawce zalecanej (50 mg raz na dobę) oraz w dawkach supraterapeutycznych (100 mg i 200 mg raz na dobę), na odstęp QTcI.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ekspozycja po podaniu dawek supraterapeutycznych była w przybliżeniu odpowiednio 2,6- i 6,5-krotnie większa od ekspozycji po podaniu dawki terapeutycznej. Próbę kontrolną pozytywną stanowiła pojedyncza dawka 400 mg moksyfloksacyny. Każdy poziom dawkowania mirabegronu oraz moksyfloksacyny poddawano ocenie w osobnych grupach, z kontrolą placebo (badanie metodą grup równoległych w układzie naprzemiennym). Zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg i 100 mg, górna granica jednostronnego 95% CI dla odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych, dla największej średniej różnicy w stosunku do placebo, w odpowiednich punktach czasowych. U kobiet otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg, średnia różnica długości odstępu QTcI w stosunku do placebo, po 5 godzinach od otrzymania dawki wynosiła 3,67 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 5,72 ms). U mężczyzn, różnica ta wynosiła 2,89 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 4,90 ms).

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dla dawki mirabegronu 200 mg, długość odstępu QTcI nie przekraczała 10 ms w żadnym z punktów czasowych w przypadku mężczyzn, podczas gdy u kobiet górna granica jednostronnego 95% CI przekroczyła 10 ms pomiędzy 0,5 a 6 godziną po podaniu dawki, z maksymalną różnicą w stosunku do placebo w 5 godzinie od podania dawki, gdzie średnia wartość wynosiła 10,42 ms (górna granica jednostronnego 95% CI 13,44 ms). Wyniki dla QTcF i QTcIf były zgodne z wartościami QTcI. W omawianym badaniu TQT, mirabegron powodował widoczne w EKG przyspieszenie akcji serca, w sposób zależny od dawki, w badanym zakresie dawkowania od 50 mg do 200 mg. Maksymalna różnica szybkości akcji serca w stosunku do placebo wahała się od 6,7 uderzeń na minutę – w przypadku podawania mirabegronu 50 mg, do 17,3 uderzeń na minutę – w przypadku podawania mirabegronu 200 mg u zdrowych ochotników.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na szybkość akcji serca i ciśnienie krwi u pacjentów z OAB U pacjentów z OAB (średni wiek 59 lat), otrzymujących mirabegron w dawce 50 mg raz na dobę w ramach trzech, trwających 12 tygodni, badań klinicznych III fazy przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby kontrolowanych placebo, obserwowano zwiększenie średniej różnicy szybkości akcji serca w stosunku do placebo o około 1 uderzenie na minutę, oraz wzrost ciśnienia skurczowego i (lub) rozkurczowego o około 1 mm Hg lub mniej. Zmiany szybkości akcji serca oraz ciśnienia tętniczego krwi ustępują po zaprzestaniu leczenia. Wpływ na ciśnienie śródgałkowe (ang. intraocular pressure , IOP) Mirabegron w dawce 100 mg raz na dobę nie powodował wzrostu IOP u zdrowych ochotników po 56 dniach leczenia. W badaniu klinicznym I fazy, w którym oceniano wpływ mirabegronu na IOP u 310 zdrowych ochotników, za pomocą tonometrii aplanacyjnej Goldmanna, dawka mirabegronu 100 mg była nie gorsza niż placebo dla pierwszorzędowego punktu końcowego badania, jakim była różnica wartości zmiany IOP od początku badania do 56.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dnia badania, uśredniona dla wszystkich uczestników. Górna granica obustronnego 95 % CI wartości różnicy pomiędzy mirabegronem 100 mg a placebo wynosiła 0,3 mm Hg. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność kliniczną mirabegronu oceniano w trzech, trwających 12 tygodni, randomizowanych badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, z udziałem pacjentów leczonych z powodu pęcherza nadreaktywnego, z objawami parcia naglącego i częstomoczu, z naglącym nietrzymaniem moczu lub bez naglącego nietrzymania moczu. Do badania włączono kobiety (72%) i mężczyzn (28%), o średnim wieku 59 lat (zakres od 18 do 95 lat). Badaną populację w 48 % stanowili pacjenci nigdy wcześniej nieleczeni produktami antymuskarynowymi, a w około 52 % pacjenci, u których wcześniej stosowano antymuskarynowe produkty lecznicze.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W jednym badaniu, grupę kontrolną otrzymującą substancję czynną (tolterodyna w postaci o przedłużonym uwalnianiu) stanowiło 495 pacjentów. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej stanowiły: (1) zmiana średniej liczby epizodów nietrzymania moczu na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, oraz (2) zmiana średniej liczby mikcji na dobę od początku badania do zakończenia leczenia, wyznaczonej na podstawie 3-dniowych raportów z dziennika pacjenta. Rezultatem stosowania mirabegronu była statystycznie istotnie większa poprawa w stosunku do placebo, zarówno pod względem równoważnych pierwszorzędowych punktów końcowych, jak i drugorzędowych punktów końcowych (patrz tabela 2 i 3). Tabela 2: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (zbiorcza analiza danych z badań)

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analiza danych z badań (046, 047, 074)
Placebo	Mirabegron50 mg
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
N	878	862
Wartość średnia na początku badania	2,73	2,71
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	-1,10	-1,49
Średnia różnica w stosunku do placebo†(95 % CI)	--	-0,40 (-0,58, -0,21)
Wartość p	--	<0,001#
Średnia ilość mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
N	1328	1324
Wartość średnia na początku badania	11,58	11,70
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	-1,20	-1,75
Średnia różnica w stosunku do placebo†(95 % CI)	--	-0,55 (-0,75, -0,36)
Wartość p	--	<0,001#
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
N	1328	1322
Wartość średnia na początku badania	159,2	159,0
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	9,4	21,4
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95 % CI)	--	11,9 (8,3, 15,5)
Wartość p	--	<0,001#
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
N	1325	1323
Wartość średnia na początku badania	2,39	2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	-0,15	-0,26
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95 % CI)	--	-0,11 (-0,16, -0,07)
Wartość p	--	<0,001#
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu z parcia na dobę (FAS-I)(Drugorzędowy)
N	858	834
Wartość średnia na początku badania	2,42	2,42
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	-0,98	-1,38
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95 % CI)	--	-0,40 (-0,57, -0,23)
Wartość p	--	<0,001#
Średnia ilość epizodów parcia naglącego stopnia 3 lub 4 na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
N	1324	1320
Wartość średnia na początku badania	5,61	5,80
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	-1,29	-1,93
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95 % CI)	--	-0,64 (-0,89, -0,39)
Wartość p	--	<0,001#

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
N	1195	1189
Wartość średnia na początku badania	4,87	4,82
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	1,25	2,01
Średnia różnica w stosunku do placebo† (95 % CI)	--	0,76 (0,52, 1,01)
Wartość p	--	<0,001*

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza zbiorcza obejmuje badania: 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA). † Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i badania. * Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność (ang. multiplicity adjustment) . # Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność (ang. multiplicity adjustment) . FAS: Pełna analizowana grupa ( ang. Full analysis set ), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. CI: przedział ufności Tabela 3: Równorzędne pierwszorzędowe i wybrane drugorzędowe punkty końcowe w ocenie skuteczności klinicznej, na koniec leczenia (badania 046, 047 i 074)

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron 50 mg	Ttolterodyna ER 4 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Równorzędny pierwszorzędowy)
N	291	293	300	325	312	262	257
Wartość średnia na początku badania	2,67	2,83	2,63	3,03	2,77	2,43	2,51
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania †	-1,17	-1,57	-1,27	-1,13	-1,47	-0,96	-1,38
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,41	-0,10	--	-0,34	--	-0,42
95%przedział ufności	--	(-0,72,-0,09)	(-0,42, 0,21)	--	(-0,66,-0,03)	--	(-0,76,-0,08)
Wartość p	--	0,003#	0,11	--	0,026#	--	0,001#
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS) (Równorzędny pierwszorzędowy)
N	480	473	475	433	425	415	426
Wartość średnia na początkubadania	11,71	11,65	11,55	11,51	11,80	11,48	11,66

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania †	-1,34	-1,93	-1,59	-1,05	-1,66	-1,18	-1,60
Średnia różnica w stosunku do placebo†	--	-0,60	-0,25	--	-0,61	--	-0,42
95%przedział ufności	--	(-0,90,-0,29)	(-0,55, 0,06)	--	(-0,98,-0,24)	--	(-0,76,-0,08)
Wartość p	--	<0,001#	0,11	--	0,001#	--	0,015#
Średnia objętość pojedynczej mikcji (ml) (FAS) (Drugorzędowy)
N	480	472	475	433	424	415	426
Wartość średnia na początku badania	156,7	161,1	158,6	157,5	156,3	164,0	159,3
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania †	12,3	24,2	25,0	7,0	18,2	8,3	20,7
Średnia różnica w stosunku do placebo†	--	11,9	12,6	--	11,1	--	12,4
95%przedział ufności	--	(6,3, 17,4)	(7,1, 18,2)	--	(4,4, 17,9)	--	(6,3, 18,6)
Wartość p	--	<0,001#	<0,001*	--	0,001#	--	<0,001#
Średnie natężenie parcia naglącego (FAS) (Drugorzędowy)
N	480	472	473	432	425	413	426

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron 50 mg	Tolterodyna ER 4 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg
Wartośćśrednia napoczątkubadania	2,37	2,40	2,41	2,45	2,45	2,36	2,41
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	-0,22	-0,31	-0,29	-0,08	-0,19	-0,15	-0,29
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,09	-0,07	--	-0,11	--	-0,14
95%przedział ufności	--	(-0,17,-0,02)	(-0,15, 0,01)	--	(-0,18,-0,04)	--	(-0,22,-0,06)
Wartość p	--	0,018*	0,085	--	0,004*	--	<0,001‡
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu na dobę (FAS-I) (Drugorzędowy)
N	283	286	289	319	297	256	251
Wartość średnia na początku badania	2,43	2,52	2,37	2,56	2,42	2,24	2,33
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	-1,11	-1,46	-1,18	-0,89	-1,32	-0,95	-1,33
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,35	-0,07	--	-0,43	--	-0,39
95%przedział ufności	--	(-0,65,-0,05)	(-0,38, 0,23)	--	(-0,72,-0,15)	--	(-0,69,-0,08)
Wartość p	--	0,003*	0,26	--	0,005*	--	0,002‡

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Badanie 046	Badanie 047	Badanie 074
Placebo	Mirabegron 50 mg	Ttolterodyna ER 4 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg	Placebo	Mirabegron 50 mg
Średnia liczba epizodów parcia naglącego stopnia 3 lub 4 na dobę (FAS) (Drugorzędowy)
N	479	470	472	432	424	413	426
Wartość średnia na początkubadania	5,78	5,72	5,79	5,61	5,90	5,42	5,80

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	-1,65	-2,25	-2,07	-0,82	-1,57	-1,35	-1,94
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,60	-0,42	--	-0,75	--	-0,59
95%przedział ufności	--	(-1,02,-0,18)	(-0,84, -0,00)	--	(-1,20,-0,30)	--	(-1,01,-0,16)
Wartość p	--	0,005*	0,050*	--	0,001*	--	0,007‡
Poziom satysfakcji z leczenia – Wizualna skala analogowa (FAS) (Drugorzędowy)
N	428	414	425	390	387	377	388
Wartość średnia na początkubadania	4,11	3,95	3,87	5,5	5,4	5,13	5,13
Średnia wartość zmiany w stosunku do początkubadania †	1,89	2,55	2,44	0,7	1,5	1,05	1,88
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	0,66	0,55	--	0,8	--	0,83
95%przedział ufności	--	(0,25, 1,07)	(0,14, 0,95)	--	(0,4, 1,3)	--	(0,41, 1,25)
Wartość p	--	0,001*	0,008*	--	<0,001*	--	<0,001*

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

† Średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci i regionu geograficznego. * Statystycznie znacząco wyższa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05 bez korekty uwzględniającej liczebność ( ang . multiplicity adjustment) . # Statystycznie znacząco większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05, z korektą uwzględniającą liczebność ( ang . multiplicity adjustment) . ‡ Statystycznie nieistotna większa wartość w porównaniu do placebo, dla poziomu istotności 0,05 z korektą uwzględniająca liczebność ( ang . multiplicity adjustment) . FAS: Pełna analizowana grupa (ang . Full analysis set ), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę produktu leczniczego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania. Mirabegron w dawce 50 mg raz na dobę wykazywał skuteczność w pierwszym mierzonym punkcie czasowym - w 4. tygodniu, i pozostawał skuteczny przez cały, 12-tygodniowy okres leczenia. Randomizowane, długotrwałe badanie z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, wykazało skuteczność kliniczną mirabegronu przez cały okres leczenia trwającego 1 rok. Subiektywne odczucie poprawy w ocenie jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia W trzech, trwających 12 tygodni, badaniach klinicznych III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo, leczenie objawów OAB mirabegronem podawanym raz na dobę, powodowało statystycznie istotną poprawę w porównaniu do placebo, pod względem następujących kryteriów pomiaru jakości życia uzależnionej od stanu zdrowia: zadowolenie z leczenia oraz uciążliwość objawów.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna w zależności od stosowanego wcześniej (lub nie) leczenia antymuskarynowego OAB Skuteczność kliniczną wykazano u pacjentów niezależnie od tego, czy stosowali już wcześniej terapię antymuskarynową OAB. Dodatkowo, wykazano skuteczność kliniczną mirabegronu u pacjentów, u których wcześniej zaprzestano leczenia OAB produktami antymuskarynowymi, ze względu na niezadowalające efekty leczenia (patrz tabela 4). Tabela 4: Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w przypadku pacjentów stosujących wcześniej leczenie OAB produktami antymuskarynowymi

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr	Zbiorcza analizadanych z badań (046, 047, 074)	Badanie 046
Placebo	Mirabegron50 mg	Placebo	Mirabegron50 mg	TolterodynaER4 mg
Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami antymuskarynowymi
Średnia liczba epizodów nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n	518	506	167	164	160
Wartość średnia na początkubadania	2,93	2,98	2,97	3,31	2,86
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania	-0,92	-1,49	-1,00	-1,48	-1,10
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,57	--	-0,48	-0,10
95 % przedział ufności	--	(-0,81, -0,33)	--	(-0,90, -0,06)	(-0,52, 0,32)
Średnia ilość mikcji na dobę (FAS)
n	704	688	238	240	231
Wartość średnia na początkubadania	11,53	11,78	11,90	11,85	11,76
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania	-0,93	-1,67	-1,06	-1,74	-1,26
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,74	--	-0,68	-0,20
95 % przedział ufności	--	(-1,01, -0,47)	--	(-1,12, -0,25)	(-0,64, 0,23)
Pacjenci, u których stosowano wcześniej leczenie OAB produktami antymuskarynowymi i którzy przerwali leczenie ze względu na niezadowalające efekty leczenia
Średnia liczba epizodów naglącego nietrzymania moczu na dobę (FAS-I)
n	336	335	112	105	102
Wartość średnia na początkubadania	3,03	2,94	3,15	3,50	2,63
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania	-0,86	-1,56	-0,87	-1,63	-0,93

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,70	--	-0,76	-0,06
95 % przedział ufności	--	(-1,01, -0,38)	--	(-1,32, -0,19)	(-0,63, 0,50)
Średnia liczba mikcji na dobę (FAS)
n	466	464	159	160	155
Wartość średnia na początkubadania	11,60	11,67	11,89	11,49	11,99
Średnia wartość zmiany w stosunku do początku badania	-0,86	-1,54	-1,03	-1,62	-1,11
Średnia różnica w stosunku doplacebo†	--	-0,67	--	-0,59	-0,08
95 % przedział ufności	--	(-0,99, -0,36)	--	(-1,15, -0,04)	(-0,64, 0,47)

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza zbiorcza obejmuje badania 046 (Europa / Australia), 047 (Ameryka Północna [NA]) oraz 074 (Europa / NA). † średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, skorygowana pod względem wartości z początku badania, płci, badania, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku analizy zbiorczej i średnia wyznaczona metodą najmniejszych kwadratów, z uwzględnieniem wartości z początku badania, płci, regionu geograficznego, podgrupy i podgrupy dla interakcji leczenia w przypadku badania 046. FAS: Pełna analizowana grupa (ang . Full analysis set ), wszyscy randomizowani pacjenci, którzy przyjęli co najmniej 1 dawkę leku ocenianego w badaniu z podwójnie ślepą próbą, i u których w dzienniku pacjenta odnotowano pomiar mikcji na początku badania oraz co najmniej jeden pomiar mikcji po rozpoczęciu badania. FAS-I: podgrupa FAS, obejmująca pacjentów, u których w dzienniku pacjenta odnotowano co najmniej jeden epizod nietrzymania moczu do chwili rozpoczęcia badania.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w „leczeniu idiopatycznej postaci pęcherza nadreaktywnego” oraz w „leczeniu neurogennej nadreaktywności wypieracza” (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym u zdrowych ochotników mirabegron wchłania się, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (C max ) pomiędzy 3. a 4. godziną po podaniu. Całkowita biodostępność zwiększała się od 29% po podaniu dawki 25 mg do 35% po podaniu dawki 50 mg. Średnie wartości C max i AUC wzrastały w tempie większym niż zwiększano dawkę, w pełnym zakresie dawkowania. W populacji ogólnej mężczyzn i kobiet, dwukrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 100 mg, powodowało odpowiednio około 2,9- i 2,6-krotny wzrost wartości C max i AUC tau , podczas gdy czterokrotne zwiększenie dawki mirabegronu z 50 mg do 200 mg, powodowało odpowiednio około 8,4- i 6,5-krotny wzrost wartości C max i AUC tau . Stężenie w stanie równowagi występuje po 7 dniach po rozpoczęciu podawania mirabegronu raz na dobę.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na mirabegron w osoczu w stanie równowagi, osiągniętym w wyniku podawania mirabegronu raz na dobę, jest w przybliżeniu dwukrotnie większa w porównaniu do ekspozycji po podaniu dawki pojedynczej. Wpływ pokarmu na wchłanianie Zażycie tabletki 50 mg jednocześnie z posiłkiem wysokotłuszczowym powodowało zmniejszenie wartości C max i AUC mirabegronu odpowiednio o 45% i 17%. Posiłek niskotłuszczowy powodował zmniejszenie wartości C max i AUC mirabegronu odpowiednio o 75% i 51%. W badaniach klinicznych III fazy mirabegron podawano niezależnie od jedzenia, wykazując jego skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo stosowania. Z tego względu mirabegron, w zalecanych dawkach, można przyjmować niezależnie od posiłków. Dystrybucja Mirabegron ulega rozległej dystrybucji. Objętość dystrybucji w stanie równowagi (V ss ) wynosi w przybliżeniu 1670 L. Mirabegron jest wiązany (w około 71%) przez białka osocza ludzkiego, i wykazuje umiarkowane powinowactwo do albuminy i kwaśnej glikoproteiny α 1 .

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mirabegron ulega dystrybucji do erytrocytów. W warunkach in vitro stężenie znakowanego węglem C 14 mirabegronu w erytrocytach było około dwukrotnie większe niż jego stężenie w osoczu. Metabolizm Mirabegron jest metabolizowany na wielu szlakach metabolicznych, w tym na drodze dealkilacji, oksydacji, glukuronizacji (bezpośredniej), i hydrolizy grupy amidowej. Mirabegron stanowi główny składnik radioaktywny obecny w krążeniu obwodowym po podaniu pojedynczej dawki mirabegronu znakowanego węglem C 14 . W osoczu ludzkim obserwowano dwa główne metabolity: obydwa są glukuronidami powstałymi na drodze reakcji II fazy i stanowią 16% i 11% całkowitej ekspozycji na mirabegron. Metabolity te nie są czynne farmakologicznie. Na podstawie badań in vitro , nie wydaje się prawdopodobne, aby mirabegron hamował metabolizm jednocześnie stosowanych leków metabolizowanych przez następujące izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2E1, gdyż mirabegron, w klinicznie istotnych stężeniach, nie hamował aktywności tych enzymów.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mirabegron nie indukował CYP1A2 czy CYP3A. Przypuszcza się, że mirabegron nie powoduje klinicznie istotnego zahamowania transportu leków za pośrednictwem OCT. Badania in vitro wskazywały na to, że CYP2D6 i CYP3A4 odgrywają rolę w metabolizmie oksydacyjnym mirabegronu, jednak wyniki testów in vivo wskazują na to, że izoenzymy te mają jedynie niewielkie znaczenie w procesie całkowitej eliminacji mirabegronu. Badania in vitro oraz ex vivo wykazały, że oprócz CYP3A4 i CYP2D6, również butyrylocholinesteraza, UGT oraz prawdopodobnie dehydrogenaza alkoholowa, biorą udział w metabolizmie mirabegronu. Polimorfizm CYP2D6 U zdrowych ochotników genotypowo słabo metabolizujących substraty CYP2D6 (surogat hamowania CYP2D6), średnie wartości C max i AUC inf dla pojedynczej dawki 160 mg mirabegronu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu (IR) były o 14% i o 19% większe niż u osób intensywnie metabolizujących, co wskazuje, że polimorfizm genetyczny CYP2D6 ma niewielki wpływ na średnią ekspozycję na mirabegron w osoczu.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przewiduje się interakcji mirabegronu ze znanymi inhibitorami CYP2D6 i nie były one badane. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania mirabegronu stosowanego jednocześnie z inhibitorami CYP2D6 u pacjentów, u których stwierdza się słaby metabolizm z udziałem CYP2D6. Eliminacja Całkowity klirens osoczowy (CL tot ) wynosi około 57 L/godz. Okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi około 50 godzin. Klirens nerkowy (CL R ) wynosi około 13 L/godz., co stanowi około 25% klirensu całkowitego. Eliminacja nerkowa mirabegronu polega głównie na czynnym wydzielaniu cewkowym oraz przesączaniu kłębuszkowym. Wydzielanie z moczem postaci niezmienionej mirabegronu jest zależne od dawki i waha się od około 6% po podaniu dawki dobowej 25 mg, do 12,2% po podaniu dawki dobowej 100 mg. Po podaniu zdrowym ochotnikom 160 mg znakowanego węglem C 14 mirabegronu, około 55% radioaktywności odzyskano z moczu a 34% z kału.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mirabegron w postaci niezmienionej stanowi 45% radioaktywności w moczu, co wskazuje na obecność jego metabolitów. Niezmieniona postać mirabegronu stanowi większość radioaktywności w kale. Wiek Wartości C max i AUC mirabegronu oraz jego metabolitów, po podaniu doustnym dawek wielokrotnych ochotnikom w podeszłym wieku (≥ 65 lat), były podobne do obserwowanych u młodszych ochotników (18 - 45 lat). Płeć Wartości C max i AUC są w przybliżeniu od 40% do 50% większe u kobiet niż u mężczyzn. Przyczyny różnic wartości C max i AUC pomiędzy płciami przypisuje się różnicom w masie ciała i biodostępności. Rasa Rasa nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne mirabegronu. Zaburzenia czynności nerek Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg mirabegronu ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD wynosił od 60 do 89 ml/min/1,73 m 2 pc.), średnie wartości C max i AUC mirabegronu były większe odpowiednio o 6% i 31%, w porównaniu z ochotnikami z prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR-MDRD od 30 do 59 ml/min/1,73 m 2 pc.), wartości C max i AUC były większe odpowiednio o 23% i 66%. U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR- MDRD od 15 do 29 ml/min/1,73 m 2 pc.), średnie wartości C max i AUC były o 92% i 118% większe. Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z krańcowym stadium niewydolności nerek (GFR< 15 ml/min/1,73 m 2 pc.lub pacjenci wymagający hemodializy). Zaburzenia czynności wątroby Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg mirabegronu ochotnikom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Child-Pugh), średnie wartości C max i AUC mirabegronu były większe o 9% i 19%, w porównaniu do ochotników z prawidłową czynnością wątroby. U ochotników z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child- Pugh), średnie wartości C max i AUC były większe o 175% i 65%.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań mirabegronu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh).

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach nieklinicznych zidentyfikowano narządy docelowe zagrożone działaniem toksycznym mirabegronu, co znalazło potwierdzenie w obserwacjach klinicznych. U szczurów obserwowano przemijające zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zmiany dotyczące hepatocytów (nekroza i zmniejszenie ilości cząsteczek glikogenu). U szczurów, królików, psów i małp obserwowano przyspieszenie akcji serca. Badania genotoksyczności i działania rakotwórczego nie wykazały właściwości genotoksycznych lub karcynogennych mirabegronu in vivo . Po podaniu dawek subletalnych (odpowiednik dawki dla człowieka równej 19-krotności maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (ang. Maxiumum human recommended dose – MHRD)) nie obserwowano wpływu na płodność. W badaniach rozwoju zarodkowo –płodowego na królikach obserwowano głównie wady wrodzone serca (rozszerzona aorta, kardiomegalia) przy ekspozycji układowej, która była 36 razy większa w porównaniu z MHRD.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto, u królików zaobserwowano wady wrodzone płuc (brak dodatkowego płata płuca) oraz zwiększoną ilość poronień poimplantacyjnych przy ekspozycji układowej, która była 14 razy większa w porównaniu z MHRD, podczas gdy u szczurów obserwowano odwracalne działanie na kostnienie (faliste żebra, opóźnienie kostnienia, zmniejszona liczba osobników ze skostnieniem mostka, kości śródręcza lub śródstopia) przy ekspozycji układowej, która była 22 razy większa w porównaniu z MHRD. Obserwowane toksyczne działanie na zarodek i płód wystąpiło przy dawkach toksycznych dla matki. Wykazano, że wady wrodzone układu sercowo- naczyniowego obserwowane u królików powstają w wyniku aktywacji receptora β 1 - adrenergicznego. Badania farmakokinetyczne, przeprowadzone ze znakowanym radioaktynie mirabegronem wykazały, że postać macierzysta i (lub) jej metabolity przenikają do mleka u szczurów w ilości, która była w przybliżeniu 1,7 razy większa od stężenia w osoczu po 4 godzinach po podaniu dawki (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Makrogol 2 000 000 Celuloza mikrokrystaliczna Hypromeloza, typ 2208, K100 Hydroksypropyloceluloza Butylohydroksytoluen (E 321) Magnezustearynian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka: Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol 3350 Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czerwony (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry zfolii Aluminium/ OPA/Aluminium/PVC umieszczone w tekturowych pudełkach, zawierających 10, 30, 50, 90 lub 100 tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Mirabegron Teva, tabletki o przedłużonym uwalnianiu, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ditropan, 5 mg , tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 tabletka zawiera 5 mg oksybutyniny chlorowodorku (Oxybutynini hydrochloridum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza w ilości 153,20 mg na tabletkę, sód. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki Tabletki barwy jasnoniebieskiej, okrągłe, obustronnie wypukłe z wytłoczonym „OXB5” na jednej stronie i z rowkiem dzielącym na drugiej stronie. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1. Wskazania do stosowania Łagodzenie objawów niestabilności pęcherza moczowego, z zaburzeniami oddawania moczu u pacjentów z pęcherzem neurogennym - hiperrefleksja wypieracza (parcia naglące, nietrzymanie moczu, trudności z oddawaniem moczu). Dzieci i młodzież Oksybutynina jest wskazana do stosowania u dzieci w wieku 5 lat lub starszych w następujących przypadkach: Nietrzymanie moczu, nagłe parcie na mocz oraz częste oddawanie moczu w niestabilności pęcherza moczowego spowodowanej idiopatyczną nadmierną aktywnością pęcherza lub pęcherzem neurogennym (nadmierna aktywność wypieracza). Nocne mimowolne oddawanie moczu związane z nadmierną aktywnością wypieracza, w połączeniu z terapią nielekową, kiedy zawiodły inne metody leczenia.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

4.2. Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dawkowanie należy ustalać indywidualnie. Dorośli Zazwyczaj zalecana dawka to 1 tabletka produktu leczniczego Ditropan 2 do 3 razy na dobę. Nie należy przekraczać dawki maksymalnej 4 tabletki na dobę. Pacjenci w podeszłym wieku (w tym osłabieni pacjenci w podeszłym wieku) Okres półtrwania produktu leczniczego ulega wydłużeniu u pacjentów w podeszłym wieku. Dlatego dawka produktu leczniczego ½ tabletki 2 razy na dobę, zwłaszcza u wątłych pacjentów, jest odpowiednia. Dawkę tę można zwiększyć do 1 tabletki 2 razy na dobę w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi klinicznej pod warunkiem, że produkt leczniczy jest dobrze tolerowany. Dzieci i młodzież Dzieci w wieku poniżej 5 lat Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ditropan. Dzieci w wieku 5 lat i starsze Zazwyczaj zalecana dawka to 1 tabletka produktu leczniczego Ditropan 2 razy na dobę. Następnie dawkę można zwiększać do 1 tabletki 2 do 3 razy na dobę.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Nie należy przekraczać dawki maksymalnej 3 tabletki na dobę. Sposób podawania Do podawania doustnego. Tabletki mogą mieć nieprzyjemny smak, dlatego należy je popijać szklanką wody.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jaskra z wąskim kątem przesączania lub płytką przednią komorą oka Zwężenie drogi odpływu z pęcherza moczowego, w przypadku, gdy może wystąpić zatrzymanie moczu Częściowa lub całkowita niedrożność jelit, niedrożność porażenna jelit, atonia jelit Toksyczne rozszerzenie okrężnicy Ciężka postać wrzodziejącego zapalenia okrężnicy Nużliwość mięśni (Myasthenia gravis)

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Ditropan należy podawać ostrożnie u osłabionych pacjentów w podeszłym wieku, pacjentów z chorobą Parkinsona, u pacjentów z neuropatią autonomicznego układu nerwowego, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami motoryki przewodu pokarmowego oraz zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjenci z tych grup są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych po zastosowaniu leku. Leki przeciwcholinergiczne mogą zmniejszać motorykę przewodu pokarmowego, dlatego należy podawać je ostrożnie u pacjentów z częściową lub całkowitą niedrożnością jelit, atonią jelit lub wrzodziejącym zapaleniem okrężnicy. Produkt leczniczy Ditropan może nasilać tachykardię (przez co także nadczynność tarczycy, zastoinową niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca, chorobę wieńcową i nadciśnienie tętnicze), zaburzenia poznawcze oraz objawy łagodnego rozrostu gruczołu krokowego.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Opisywano przeciwcholinergiczne oddziaływanie na OUN (np. omamy, pobudzenie, splątanie, senność); zaleca się monitorowanie stanu pacjenta, zwłaszcza przez kilka pierwszych miesięcy od rozpoczęcia terapii lub po zwiększeniu dawki; należy rozważyć przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działania przeciwcholinergicznego na OUN. Ponieważ produkt leczniczy Ditropan może powodować jaskrę z wąskim kątem przesączania, należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku utraty ostrości widzenia lub bólu oczu. Produkt leczniczy Ditropan może zmniejszać wydzielanie śliny, co może prowadzić do próchnicy zębów, parodontozy lub kandydozy jamy ustnej. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z przepukliną rozworu przełykowego z towarzyszącym refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub) przyjmujących jednocześnie leki takie jak bifosfoniany, ponieważ przeciwcholinergiczne produkty lecznicze mogą powodować lub nasilać zapalenie przełyku.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie produktu leczniczego Ditropan pacjentom podczas upałów lub w bardzo ciepłym pomieszczeniu może spowodować udar cieplny z powodu zmniejszenia wydzielania potu. Obserwowano uzależnienie od oksybutyniny u pacjentów nadużywających leków lub substancji odurzających w wywiadzie (patrz punkt 4.8.). W przypadku wystąpienia którejkolwiek z wyżej wymienionych chorób, należy przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego poinformować o tym lekarza.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Interakcje

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z produktem Ditropan innych przeciwcholinergicznych produktów leczniczych, ponieważ może nasilić się działanie przeciwcholinergiczne. Działanie przeciwcholinergiczne produktu Ditropan jest zwiększone w wyniku jednoczesnego stosowania innych leków przeciwcholinergicznych lub produktów leczniczych o działaniu przeciwcholinergicznym, takich jak amantadyna oraz innych przeciwcholinergicznych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu choroby Parkinsona (np. biperyden, lewodopa), leków przeciwhistaminowych, przeciwpsychotycznych (np. pochodne fenotiazyny, pochodne butyrofenonu, klozapina), chinidyny, glikozydów naparstnicy, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, atropiny i związków pochodnych, takich jak atropinowe leki przeciwskurczowe oraz dipirydamolu.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Interakcje

Z powodu zmniejszenia motoryki żołądka produkt leczniczy Ditropan może wpływać na wchłanianie innych produktów leczniczych z przewodu pokarmowego, np. może zwiększać wchłanianie digoksyny i zmniejszać wchłanianie lidokainy, paracetamolu, soli litu, tetracyklin, fenylbutazonu, sulfametoksazolu, kotrimoksazolu i produktów leczniczych o przedłużonym uwalnianiu. Produkt leczniczy Ditropan jest metabolizowany przez izoenzym CYP 3A4 cytochromu P 450. Jednoczesne stosowanie inhibitora izoenzymu CYP 3A4 może hamować metabolizm oksybutyniny i powodować zwiększenie ekspozycji na oksybutyninę. Produkt leczniczy Ditropan, jako lek przeciwcholinergiczny, może wywierać przeciwstawne działanie w stosunku do leczenia prokinetycznego. Jednoczesne stosowanie oksybutyniny z inhibitorami cholinesterazy może zmniejszać skuteczność inhibitorów cholinesterazy.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Interakcje

Należy poinformować pacjentów, że alkohol może nasilać uczucie senności spowodowane lekami przeciwcholinergicznymi, takimi jak oksybutynina (patrz punkt 4.7).

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania oksybutyniny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu, poród i rozwój pourodzeniowy są niewystarczające (patrz 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nieznane. Oksybutynina może być stosowana w ciąży tylko w przypadku, gdy jej zastosowanie jest bezwzględnie konieczne. Karmienie piersi? Niewielkie ilości oksybutyniny przenikają do mleka matki. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Ditropan może powodować senność i niewyraźne widzenie. Należy ostrzec pacjentów przed wykonywaniem czynności wymagających wzmożonej uwagi, takich jak prowadzenie pojazdów, obsługiwanie maszyn czy wykonywanie czynności potencjalnie niebezpiecznych.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

4.8. Działania niepożądane Działania niepożądane opisano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a ich częstość oszacowano na podstawie danych uzyskanych w badaniach klinicznych i (lub) po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Bardzo często ≥ 1/10 Często ≥ 1/100 to < 1/10 Niezbyt często ≥ 1/1.000 to < 1/100 Rzadko ≥ 1/10.000 to < 1/1.000 Bardzo rzadko < 1/10.000 Nieznana Częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych ZGŁOSZONE DZIAŁANIA NIEPOŻĄDANE Klasyfikacja układów i narządów Częstość występowania Działania niepożądane (klasyfikacja MedDRA) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: Nieznana zakażenia układu moczowego Zaburzenia układu immunologicznego: Nieznana nadwrażliwość Zaburzenia psychiczne: Często dezorientacja, Nieznana pobudzenie, lęk, zaburzenia poznawcze u pacjentów w podeszłym wieku, omamy, koszmary senne, paranoja, objawy depresji, uzależnienie od oksybutyniny (u pacjentów z nadużywaniem produktów leczniczych lub substancji w wywiadzie) Zaburzenia układu nerwowego: Bardzo często zawroty głowy, senność, ból głowy, Nieznana zaburzenia poznawcze, drgawki Zaburzenia oka: Bardzo często nieostre widzenie, Często zmniejszone łzawienie, Nieznana jaskra z zamkniętym kątem przesączania, zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe, rozszerzenie źrenic Zaburzenia serca: Często kołatanie serca, Nieznana arytmia, tachykardia Zaburzenia naczyniowe: Często zaczerwienienie twarzy Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Nieznana krwawienie z nosa Zaburzenia żołądka i jelit: Bardzo często zaparcia, suchość w ustach, nudności, Często biegunka, wymioty, Niezbyt często dyskomfort w jamie brzusznej, jadłowstręt, zmniejszony apetyt, dysfagia, Nieznana refluks żołądkowo-przełykowy, rzekoma niedrożność u pacjentów z grupy ryzyka (osoby w podeszłym wieku, pacjenci z zaparciami lub leczeni innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi perystaltykę jelit) Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: Bardzo często suchość skóry, Nieznana reakcje alergiczne, takie jak wysypka, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zmniejszona potliwość, nadwrażliwość na światło Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Nieznana zaburzenia mięśniowe objawiające się osłabieniem mięśni, bólami mięśni i/lub skurczami mięśni Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Często zatrzymanie moczu Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: Nieznana udar cieplny

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

4.9. Przedawkowanie Objawy Objawy przedawkowania oksybutyniny związane są z nasileniem zwykle występujących działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego (od niepokoju i pobudzenia do zachowań psychotycznych), zaburzeń krążenia (zaczerwienienie, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, niewydolność krążenia), niewydolności oddechowej i w ciężkich przypadkach porażenie i śpiączka. W przypadku przedawkowania należy niezwłocznie skonsultować się z lekarzem. W przypadku ciężkiego przedawkowania pacjenta należy hospitalizować i monitorować czynność układu sercowo-naczyniowego. Leczenie: Wykonać natychmiast płukanie żołądka. podaj fizostygminę w powolnym wstrzyknięciu dożylnym: Dorośli: 0,5 do 2 mg, jeżeli zachodzi konieczność wstrzyknięcie można powtórzyć do maksymalnej dawki 5 mg fizostygminy. Dzieci i młodzież: 30 µg/kg mc., jeżeli zachodzi konieczność wstrzyknięcie można powtórzyć do maksymalnej dawki 2 mg fizostygminy. Gorączkę należy leczyć objawowo.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

W przypadku silnego niepokoju lub pobudzenia można podać dożylnie diazepam w dawce 10 mg. W przypadku wystąpienia tachykardii można podać dożylnie propranolol. Jeżeli wystąpi zatrzymanie moczu należy założyć cewnik do pęcherza moczowego. W przypadku wystąpienia porażenia mięśni oddechowych może być wymagane zastosowanie sztucznej wentylacji.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: układ moczowo-płciowy i hormony płciowe – urologiczne – leki na częste oddawanie moczu i nietrzymanie moczu – oksybutynina, kod ATC: G04BD04. Mechanizm działania Oksybutynina jest przeciwcholinergicznym produktem leczniczym o działaniu rozkurczającym na mięśnie gładkie. Produkt leczniczy zmniejsza kurczliwość mięśnia wypieracza pęcherza moczowego, zmniejsza częstość skurczów pęcherza moczowego, jak również obniża ciśnienie wewnątrzpęcherzowe.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Oksybutynina szybko wchłania się z przewodu pokarmowego po doustnym podaniu (tmax 0,5 do 1,4 godziny). Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) wynosi 8 do 12 ng/ml po podaniu od 5 mg do 10 mg oksybutyniny zdrowym ochotnikom. Obserwowano znaczne różnice osobnicze w stężeniach produktu leczniczego w osoczu. Dystrybucja Oksybutynina wiąże się w 83-85% z białkami osocza (albuminą). Biodostępność mieści się w zakresie 5%, a ogólnoustrojowa biodostępność po podaniu doustnym wynosi tylko 6%. Metabolizm Podczas pierwszego przejścia przez wątrobę znaczna część produktu leczniczego jest metabolizowana. Oksybutynina jest metabolizowana głównie przez układ cytochromu P450 w wątrobie, głównie przez izoenzym CYP3A4. Głównym metabolitem jest N-deetyloksybutynina, która jest aktywna farmakologicznie. Inne metabolity nie posiadają aktywności farmakologicznej.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Produkt leczniczy i jego metabolity wydalane są głównie z moczem (0,02 % produktu leczniczego wydalane jest w postaci nie zmienionej). Okres półtrwania jest dwuwykładniczy, pierwsza faza trwa około 40 minut, a druga około 2-3 godziny. Okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony u osób starszych, szczególnie jeśli ich stan zdrowia jest słaby. U pacjentów w podeszłym wieku, oprócz dłuższego okresu półtrwania, obserwuje się większą biodostępność. Dlatego u tych pacjentów dawka oksybutyniny powinna być mniejsza.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Badania na ciężarnych samicach szczurzych wykazały wady wrodzone serca u szczurzych embrionów i płodów. Stosowanie większych dawek oksybutyniny było ponadto związane z występowaniem dodatkowych żeber w odcinku piersiowo-lędźwiowym i toksycznym wpływem na szczurze noworodki. Z powodu braku danych dotyczących ekspozycji nie można ocenić tych obserwacji.

CHPL leku Ditropan, tabletki, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Laktoza bezwodna Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia stearynian Lak z indygotyn? 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3. Okres ważności 3 lata 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w temperaturze poniżej 30 °C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania po 30 tabletek pakowanych w blistry PVC/Al w tekturowym opakowaniu. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Brak specjalnych wymagań, oprócz podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Driptane, 5 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg oksybutyniny chlorowodorku ( Oxybutynini hydrochloridum ). Substancja pomocnicza o znanym działaniu: laktoza. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki. Okrągłe, białe, dwuwypukłe tabletki z linią podziału z jednej strony. Tabletkę można podzielić na równe dawki.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Łagodzenie objawów niestabilności pęcherza moczowego, z zaburzeniami oddawania moczu u pacjentów z pęcherzem neurogennym – hiperrefleksja wypieracza (parcie naglące, nietrzymanie moczu, trudności z oddawaniem moczu). Dzieci i młodzież Oksybutynina jest wskazana do stosowania u dzieci w wieku 5 lat i starszych w następujących przypadkach:  Nietrzymanie moczu, nagłe parcie na mocz oraz częste oddawanie moczu w niestabilności pęcherza moczowego spowodowanej idiopatyczną nadmierną aktywnością pęcherza lub pęcherzem neurogennym (nadmierna aktywność wypieracza).  Nocne mimowolne oddawanie moczu związane z nadmierną aktywnością wypieracza, w połączeniu z terapią nielekową, kiedy zawiodły inne metody leczenia.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dorośli Zazwyczaj zalecana dawka wynosi 5 mg (1 tabletka) dwa lub trzy razy na dobę. Dawkę można zwiększyć do maksymalnie 5 mg cztery razy na dobę w celu uzyskania zadowalającej odpowiedzi klinicznej, jeśli pacjent dobrze toleruje produkt leczniczy. Osoby w podeszłym wieku U osób w podeszłym wieku okres półtrwania produktu leczniczego ulega wydłużeniu, dlatego dawka 2,5 mg (0,5 tabletki) dwa razy na dobę jest prawdopodobnie wystarczająca, zwłaszcza jeśli pacjent jest osłabiony i wątłej budowy ciała. Dawkę można zwiększyć do 5 mg dwa razy na dobę w celu uzyskania zadowalającej odpowiedzi klinicznej, jeśli pacjent dobrze toleruje produkt leczniczy. Dzieci w wieku 5 lat i starsze Neurogenna niestabilność pęcherza moczowego: zwykle dawka wynosi 2,5 mg (0,5 tabletki) dwa razy na dobę.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Dawkę można zwiększyć do 5 mg podawanych dwa lub trzy razy na dobę w celu uzyskania zadowalającej odpowiedzi klinicznej pod warunkiem, że dziecko dobrze toleruje produkt leczniczy. Moczenie nocne: zwykle dawka wynosi 2,5 mg (0,5 tabletki) dwa razy na dobę. Dawkę można zwiększyć do 5 mg dwa lub trzy razy na dobę w celu uzyskania zadowalającej odpowiedzi klinicznej pod warunkiem, że dziecko dobrze toleruje produkt leczniczy. Ostatnia dawka w danym dniu powinna być podana przed snem. Dzieci poniżej 5 roku życia Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Zwężenie drogi odpływu z pęcherza moczowego, w przypadku gdy może wystąpić zatrzymanie moczu.  Niedrożność żołądkowo-jelitowa, atonia jelit lub niedrożność porażenna jelit.  Toksyczne rozszerzenie okrężnicy.  Ciężka postać wrzodziejącego zapalenia okrężnicy.  Miastenia.  Jaskra z wąskim kątem przesączania lub płytką komorą przednią.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Oksybutynina powinna być stosowana z ostrożnością u osób w podeszłym wieku o wątłej budowie ciała i dzieci, które mogą być bardziej wrażliwe na działanie produktu leczniczego oraz u pacjentów z neuropatią wegetatywną (takich jak pacjenci z chorobą Parkinsona), ciężkimi zaburzeniami czynnościowymi przewodu pokarmowego, zaburzeniami czynności wątroby lub nerek lub zaburzeniami krążenia mózgowego. Antycholinergiczne produkty lecznicze należy stosować z ostrożnością u osób w podeszłym wieku z powodu ryzyka wystąpienia zaburzeń funkcji poznawczych. Po przyjęciu oksybutyniny mogą nasilić się objawy tachykardii (a także nadczynności tarczycy, zastoinowej niewydolności serca, zaburzenia rytmu serca, choroby wieńcowej, nadciśnienia tętniczego), zaburzeń funkcji poznawczych oraz rozrostu gruczołu krokowego. Odnotowano antycholinergiczny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy (tj. omamy, pobudzenie, splątanie, senność).

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie stanu pacjenta zwłaszcza w czasie kilku pierwszych miesięcy od rozpoczęcia leczenia lub zwiększenia dawki. Należy rozważyć przerwanie leczenia lub zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia działania cholinolitycznego na ośrodkowy układ nerwowy. Ponieważ oksybutynina może powodować jaskrę z wąskim kątem przesączania, należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego kontaktu z lekarzem w przypadku nagłej utraty ostrości widzenia lub bólu oka. Oksybutynina może powodować zmniejszenie wydzielania śliny, co może prowadzić do próchnicy, paradontozy lub grzybicy jamy ustnej. Z tego powodu w czasie przewlekłego stosowania zaleca się regularne kontrole stomatologiczne. Produkty lecznicze o działaniu cholinolitycznym należy stosować z ostrożnością u pacjentów z przepukliną rozworu przełykowego, refluksem żołądkowo-przełykowym i (lub), którzy obecnie przyjmują produkty lecznicze (takie jak bisfosfoniany), które mogą spowodować lub nasilić zapalenie przełyku.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Oksybutynina przyjmowana w wysokiej temperaturze otoczenia może spowodować udar cieplny spowodowany zmniejszeniem pocenia. Oksybutyninę uważa się za niebezpieczną dla pacjentów z porfirią, ponieważ wykazała ona działanie porfirynogenne w badaniach na zwierzętach i in vitro . Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania oksybutyniny u dzieci w wieku poniżej 5 lat. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania oksybutyniny w tej grupie wiekowej. Istnieją ograniczone dane uzasadniające stosowanie oksybutyniny u dzieci z monosymptomatycznym moczeniem nocnym (niezwiązanym z nadreaktywnością wypieracza). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu oksybutyniny u dzieci w wieku 5 lat i starszych, z powodu możliwej zwiększonej wrażliwości na działanie produktu leczniczego, szczególnie w zakresie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego i niepożądanych objawów psychiatrycznych.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub upośledzeniem wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Należy zachować ostrożność u pacjentów przyjmujących równocześnie inne produkty lecznicze o działaniu antycholinergicznym z Driptane, ponieważ może wystąpić wzmocnienie działania antycholinergicznego. Nasila się antycholinergiczne działanie oksybutyniny przy równoczesnym stosowaniu innych antycholinergicznych produktów leczniczych lub produktów leczniczych o działaniu antycholinergicznym, takich jak amantadyna i inne antycholinergiczne produkty lecznicze stosowane w chorobie Parkinsona (np. biperyden, lewodopa), antyhistaminowych produktów leczniczych, przeciwpsychotycznych produktów leczniczych (np. pochodne fenotiazyny, butyrofenony, klozapina), chinidyny, produktów naparstnicy, trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych, atropiny i substancji pochodnych, takich jak atropinowe, rozkurczowe produkty lecznicze i dipirydamol.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Interakcje

Poprzez zmniejszenie perystaltyki układu pokarmowego oksybutynina może wpływać na stopień wchłaniania innych produktów leczniczych. Oksybutynina jest metabolizowana przez cytochrom P450 izoenzym CYP 3A4. Równoczesne przyjmowanie inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazol) może zahamować metabolizm oksybutyniny i zwiększyć działanie oksybutyniny. Oksybutynina może osłabiać działanie prokinetycznych produktów leczniczych. Równoczesne stosowanie z inhibitorami cholinesterazy może spowodować zmniejszenie skuteczności inhibitorów cholinesterazy. Należy poinformować pacjentów, że alkohol może nasilać senność spowodowaną substancjami cholinolitycznymi takimi jak oksybutynina.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania oksybutyniny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie szkodliwe na reprodukcję w dawkach toksycznych dla matek (patrz rozdział 5.3). Potencjalne ryzyko u ludzi jest nieznane. Produktu leczniczego nie należy stosować w ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja Oksybutynina przyjmowana w czasie karmienia piersią przenika w małych ilościach do mleka kobiet karmiących piersią. Z tego powodu nie należy przyjmować oksybutyniny w czasie karmienia piersią. Wpływ na płodność Brak odpowiednich danych dotyczących ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na płodność samic i samców.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy może powodować senność lub zaburzenia ostrości widzenia. Należy poinformować pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w czasie wykonywania czynności wymagających koncentracji, takich jak prowadzenie pojazdów, obsługa maszyn oraz wykonywanie niebezpiecznej pracy podczas przyjmowania produktu leczniczego.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów MedDRA	Bardzo często (≥1/10)	Często (≥1/100 do<1/10)	Niezbyt często (≥1/1 000 do<1/100)	Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze				zakażenia układu moczowego
Zaburzeniażołądka i jelit	zaparcie, nudności,suchość błony śluzowej jamy ustnej	biegunka, wymioty	uczucie dyskomfortu w obrębie jamy brzusznej, anoreksja, zmniejszenie łaknienia, zaburzeniapołykania	refluks żołądkowo- przełykowy,rzekoma niedrożność u pacjentów z grupy ryzyka (pacjenciw podeszłym wieku lub pacjenciz zaparciem i leczeni innymi produktami leczniczymizmniejszającymi motorykę jelit)
Zaburzenia psychiczne		stany splątania		pobudzenie,niepokój, omamy, koszmary senne, urojenia, zaburzenia poznawcze u osób w podeszłym wieku, objawy depresji,uzależnienie

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

				(u pacjentównadużywających leki lub substancjew wywiadzie), dezorientacja,delirium,
Zaburzeniaukładu nerwowego	zawroty głowy, bóle głowy,senność			zaburzenia poznawcze, drgawki
Zaburzenia serca				tachykardia, zaburzenia rytmu serca
Urazy, zatrucia i powikłania pozabiegach				udar cieplny
Zaburzenia oka		suchość błony śluzowej gałki ocznej		jaskra z zamkniętym kątem przesączania, rozszerzenie źrenicy, zwiększenieciśnieniawewnątrzgałkowego, nieostre widzenie
Zaburzenia nereki dróg moczowych		zatrzymaniemoczu		zaburzeniaoddawania moczu
Zaburzenia naczyniowe		zaczerwienienie skóry twarzy⃰
Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej	suchość skóry			obrzęk naczynioruchowy, wysypka, pokrzywka, zmniejszenie wydzielania potu, nadwrażliwośćna światło
Zaburzenia układuimmunologicznego				rekcjenadwrażliwości

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

⃰bardziej wyrażone u dzieci niż u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy w przypadku przedawkowania oksybutyniny związane są z nasileniem zwykle występujących działań niepożądanych - ze strony ośrodkowego układu nerwowego (od niepokoju i pobudzenia do zachowań psychotycznych), zaburzeń krążenia (zaczerwienienie skóry twarzy, spadek ciśnienia tętniczego krwi, niewydolność krążenia, itp.), niewydolności oddechowej, porażenia i śpiączki. W przypadku przedawkowania stosuje się głównie leczenie objawowe: 1. Natychmiastowe płukanie żołądka. 2. Fizostygmina w wolnym wlewie dożylnym: Dorośli: 0,5 do 2,0 mg fizostygminy w wolnym wlewie dożylnym. Powtórzyć, jeśli konieczne, maksymalna dawka całkowita do 5 mg. Dzieci: 30 μg/kg m.c. fizostygminy w wolnym wlewie dożylnym. Powtórzyć, jeśli konieczne, maksymalna dawka całkowita do 2 mg. Alternatywnie można zastosować neostygminę w zalecanych przez producenta dawkach w przypadku objawów antycholinergicznych zagrażających życiu. Objawowe leczenie gorączki.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

W przypadku wystąpienia nasilonego niepokoju lub pobudzenia podać dożylnie 10 mg diazepamu. W przypadku tachykardii można podać dożylnie propranolol. Zatrzymanie moczu należy kontrolować poprzez cewnikowanie. W przypadku nasilenia objawów porażenia mięśni oddechowych należy podłączyć pacjenta do respiratora.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki urologiczne, spazmolityki. Kod ATC: G 04 BD 04 Oksybutynina wykazuje zarówno bezpośrednie działanie spazmolityczne na mięśniówkę gładką wypieracza, jak i cholinolityczne hamujące działanie acetylocholiny na receptory muskarynowe w mięśniach gładkich. Właściwości te powodują relaksację mięśnia wypieracza. U pacjentów z niestabilnością pęcherza moczowego Driptane zwiększa objętość pęcherza moczowego i zmniejsza incydenty spontanicznego skurczu wypieracza.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Badania farmakokinetyczne wskazują, że oksybutynina jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym z maksymalnym stężeniem w osoczu osiąganym w czasie krótszym niż 1 godzina, które zmniejsza się wykładniczo. Okres półtrwania wynosi pomiędzy 2 a 3 godziny. Maksymalne działanie widoczne jest po 3-4 godzinach, a pewien efekt działania jest wciąż utrzymany po 10 godzinach. Stan równowagi po wielokrotnym podaniu doustnym osiągany jest po 8 dniach. Oksybutynina nie wydaje się być kumulowana u aktywnych pacjentów w podeszłym wieku i farmakokinetyka jest podobna jak u innych dorosłych pacjentów. Jednakże u osłabionych pacjentów w podeszłym wieku wartości C max i AUC są znacznie zwiększone. Oksybutynina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, głównie w układzie enzymów cytochromu P450, szczególnie CYP3A4 znajdującym się głównie w wątrobie i ścianie jelita grubego. Metabolity również wykazują właściwości antymuskarynowe.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy wydalany jest głównie przez nerki, tylko 0,3-0,4% pojawia się w postaci niezmienionej w moczu szczurów po 24 godzinach i 1% pojawia się w moczu psów po 48 godzinach. Z tego wynika, że zarówno u szczurów jak i u psów oksybutynina jest prawie całkowicie metabolizowana.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania na zwierzętach wykazały działanie szkodliwe na reprodukcję w dawkach toksycznych dla matek.

CHPL leku Driptane, tabletki, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna, wapnia stearynian, laktoza bezwodna. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowania po 30 lub 60 tabletek, pakowane w blistry z folii PVC/Al w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Brak szczególnych wymagań.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kentera 3,9 mg / 24 godziny, system transdermalny, plaster 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy system transdermalny, plaster zawiera 36 mg oksybutyniny. Z plastra o powierzchni 39 cm 2 następuje uwalnianie oksybutyniny w nominalnej ilości wynoszącej 3,9 mg, w ciągu 24 godzin. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA System transdermalny, plaster Plaster jest wykonany z przejrzystego tworzywa sztucznego z warstwą przylepną, pokrytą plastikową osłonką. Osłonkę należy zdjąć bezpośrednio przed naklejeniem plastra na skórę.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie objawowe nietrzymania moczu spowodowanego naglącym parciem i (lub) zwiększonej częstości oddawania moczu, bądź uczucia zwiększonego parcia na mocz, mogących występować u dorosłych pacjentów z objawami niestabilności pęcherza moczowego.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jeden system transdermalny, plaster zawierający 3,9 mg środka leczniczego do stosowania przezskórnego, dwa razy w tygodniu (raz na 3 do 4 dni). Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie badań klinicznych, nie ma konieczności dostosowania dawki w tej populacji pacjentów. Produkt leczniczy Kentera należy jednak stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, którzy mogą być wrażliwi na wpływ działających ośrodkowo środków przeciwcholinergicznych i wykazują różnice farmakokinetyki (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Kentera u dzieci i młodzieży. Produkt leczniczy Kentera nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Plaster należy nakleić na suchą, nieuszkodzoną skórę brzucha, biodra lub pośladka, natychmiast po wyjęciu z saszetki ochronnej.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Dawkowanie

Nowy plaster należy nakleić w nowym miejscu tak, aby uniknąć dwukrotnego stosowania plastra w tym samym obszarze ciała, w okresie krótszym niż 7 dni. Plastra nie wolno dzielić ani ciąć na mniejsze kawałki. Nie należy używać uszkodzonych plastrów.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Stosowanie produktu leczniczego Kentera jest przeciwwskazane u pacjentów z zatrzymaniem moczu, poważnymi chorobami układu pokarmowego, nużliwością mięśni (miastenią) lub jaskrą z wąskim kątem oraz u pacjentów obciążonych ryzykiem tych schorzeń.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt leczniczy Kentera należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Należy starannie monitorować stan kliniczny pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Kentera, u których występują zaburzenia czynności wątroby. Przed przystąpieniem do stosowania produktu leczniczego Kentera należy rozważyć inne przyczyny częstego oddawania moczu (niewydolność serca lub choroby nerek). W przypadku wystąpienia zakażenia układu moczowego należy rozpocząć odpowiednią terapię przeciwbakteryjną. Zatrzymanie moczu: Należy zachować ostrożność podając produkty lecznicze o działaniu przeciwcholinergicznym pacjentom, u których występują istotne klinicznie objawy zaburzeń odpływu moczu z pęcherza moczowego, z uwagi na ryzyko zatrzymania moczu.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy Kentera należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, którzy mogą być wrażliwi na wpływ działających ośrodkowo środków przeciwcholinergicznych i wykazują różnice farmakokinetyki. Produkt leczniczy Kentera podawano w sumie 496 pacjentom w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z grupą kontrolną placebo, które trwało 12 tygodni oraz w stanowiącym jego przedłużenie badaniu bezpieczeństwa, które trwało 14 tygodni. 188 pacjentów (38%) było w wieku 65 lat lub starszych. Nie zaobserwowano zasadniczych różnic dotyczących bezpieczeństwa stosowania lub skuteczności między tymi pacjentami a pacjentami młodszymi. W związku z tym na podstawie bieżących danych klinicznych, nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Ze stosowaniem oksybutyniny wiązano zdarzenia psychiatryczne dotyczące przeciwcholinergicznego wpływu na OUN jak zaburzenia snu (np. bezsenność) i zaburzenia poznawcze, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność, gdy oksybutynina jest podawana jednocześnie z innymi przeciwcholinergicznymi produktami leczniczymi (patrz także punkt 4.5). Jeżeli u pacjenta występują takie zdarzenia, należy rozważyć odstawienie leku. Podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano inne zdarzenia psychiatryczne o mechanizmie przeciwcholinergicznym (patrz punkt 4.8). Doustne podawanie oksybutyniny może powodować konieczność uwzględnienia poniższych ostrzeżeń, aczkolwiek podane zdarzenia nie występowały podczas badań klinicznych produktu Kentera: Zaburzenia żołądka i jelit: Przeciwcholinergiczne produkty lecznicze mogą hamować motorykę przewodu pokarmowego, należy zatem zachować ostrożność stosując je u pacjentów z zaburzeniami drożności przewodu pokarmowego, ze względu na ryzyko zatrzymania pasażu treści pokarmowej z żołądka oraz w schorzeniach takich jak wrzodziejące zapalenie okrężnicy i atonia jelit.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze o działaniu przeciwcholinergicznym u pacjentów, u których występuje przepuklina rozworu przełykowego bądź refluks żołądkowo-jelitowy i (lub) u pacjentów, którzy jednocześnie stosują produkty lecznicze mogące się przyczynić do wystąpienia lub zaostrzenia przebiegu zapalenia przełyku (np. bisfosfoniany). Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze o działaniu przeciwcholinergicznym u pacjentów z neuropatią autonomiczną, zaburzeniami funkcji poznawczych lub chorobą Parkinsona. Należy poinformować pacjentów, że stosowanie leków przeciwcholinergicznych, takich jak oksybutynina, w warunkach wysokiej temperatury otoczenia może spowodować przegrzanie organizmu (gorączkę i udar termiczny) wywołane zmniejszeniem wydzielania potu. Oksybutynina może nasilać objawy nadczynności tarczycy, choroby wieńcowej, zastoinowej niewydolności serca, zaburzeń rytmu serca, częstoskurczu, nadciśnienia tętniczego i przerostu gruczołu krokowego.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Specjalne środki ostrozności

Oksybutynina może powodować zahamowanie wydzielania śliny, prowadzące do próchnicy, paradontozy lub drożdżycy jamy ustnej.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie oksybutyniny i innych przeciwcholinergiczych produktów leczniczych lub innych substancji czynnych metabolizowanych przez enzymy układu CYP3A4 może zwiększać częstość występowania lub nasilenie suchości w jamie ustnej, zaparć i senności. Z uwagi na przeciwcholinergiczny wpływ na motorykę przewodu pokarmowego, produkty lecznicze o działaniu przeciwcholinergicznym mogą wpływać na wchłanianie niektórych produktów leczniczych stosowanych w terapii skojarzonej. Ponieważ metabolizm oksybutyniny odbywa się z udziałem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, nie można wykluczyć interakcji z produktami leczniczymi hamującymi działanie tego enzymu. Należy o tym pamiętać, stosując jednocześnie oksybutyninę i leki przeciwgrzybicze z grupy pochodnych imidazolowych (np. ketokonazol) lub antybiotyki makrolidowe (np. erytromycynę).

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Interakcje

Działanie przeciwcholinergiczne oksybutyniny nasila się podczas jednoczesnego stosowania innych przeciwcholinergicznych produktów leczniczych, lub o działaniu przeciwcholinergicznym, takich jak amantadyna i inne przeciwcholinergiczne produkty lecznicze stosowane w leczeniu choroby Parkinsona (np. biperyden, lewodopa), leki przeciwhistaminowe, przeciwpsychotyczne (np. pochodne fenotiazyny, butyrofenonu lub klozapina), chinidyna, trójpierścieniowe środki przeciwdepresyjne, atropina i pochodzące od niej atropinowe leki spazmolityczne lub dipirydamol. Należy poinformować pacjentów, że alkohol może wzmocnić uczucie senności powodowane przez środki przeciwcholinergiczne, takie jak oksybutynina (patrz punkt 4.7). Oksybutynina może zmniejszać skuteczność środków pobudzających perystaltykę.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania systemu transdermalnego, plastra ze środkiem leczniczym do stosowania przezskórnego zawierającego oksybutyninę u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały niewielki szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu Kentera nie stosować w okresie ciąży chyba, że jest to bezwzględnie konieczne. Karmienie piersią Jeśli oksybutynina stosowana jest w okresie karmienia piersią, niewielka jej ilość wydzielana jest w mleku matki. Nie zaleca się zatem stosowania oksybutyniny w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ponieważ produkt Kentera może powodować ospałość, senność lub zaburzenia wzroku, pacjentów należy pouczyć, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wśród najczęstszych opisywanych działań niepożądanych związanych ze stosowaniem produktu leczniczego wymienia się wystąpienie reakcji w miejscu stosowania u 23,1 % pacjentów. Inne opisywane, często występujące działania niepożądane związane ze stosowaniem produktu leczniczego obejmowały suchość w jamie ustnej (8,6%), zaparcia (3,9%), biegunkę (3,2%), bóle głowy (3,0%), zawroty głowy (2,3%) i zaburzenia widzenia (2,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane z badań klinicznych fazy 3 i 4 wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów i częstości występowania. Częstość występowania działań niepożądanych definiowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000), bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie z malejącym nasileniem. Dołączono także działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu, których nie obserwowano w badaniach klinicznych.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów (MedDRA)	Częstość występowania	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	często	infekcje dróg moczowych
niezbyt często	infekcje górnych dróg oddechowych, zakażeniagrzybicze
Zaburzenia psychiczne	niezbyt często	lęk, splątanie, nerwowość, pobudzenie, bezsenność
rzadko	reakcja paniki#, majaczenie#, omamy#, dezorientacja#
Zaburzenia układunerwowego	często	ból głowy, senność
rzadko	zaburzenia pamięci#, amnezja#, letarg#,zaburzenia koncentracji#
Zaburzenia oka	często	zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika	często	zawroty głowy
Zaburzenia serca	niezbyt często	kołatania serca
Zaburzenia naczyniowe	niezbyt często	pokrzywka, uderzenia gorąca
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	niezbyt często	nieżyt nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	często	suchość w jamie ustnej, zaparcia, biegunki,nudności, bóle brzucha
niezbyt często	uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej,niestrawność (dyspepsja)
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	niezbyt często	bóle pleców
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	niezbyt często	zatrzymanie moczu, dyzuria
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	bardzo często	świąd w miejscu zastosowania
często	rumień, wysypka lub inna reakcja w miejscu zastosowania
Urazy, zatrucia i powikłaniapo zabiegach	niezbyt często	doznany uraz

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Działania niepożądane

# działania niepożądane po wprowadzeniu do obrotu wyłącznie z doniesień po wprowadzeniu do obrotu (nie obserwowane w badaniach klinicznych) o kategorii częstości oszacowanej na podstawie danych dotyczących bezpieczeństwa badań klinicznych i zgłaszane w związku z miejscowym stosowaniem oksybutyniny (działanie przeciwcholinergiczne). Działania niepożądane uważane za związane z leczeniem przeciwcholinergicznym ogólnie lub obserwowane podczas doustnego stosowania oksybutyniny, ale dotychczas nieobserwowane podczas badań klinicznych produktu leczniczego Kentera, ani po wprowadzeniu go do obrotu, to jadłowstręt, wymioty, refluks żołądkowo-przełykowy, zmniejszone pocenie, uderzenia gorąca, zmniejszone łzawienie, rozszerzenie źrenicy, częstoskurcz, arytmia, koszmary, niepokój, drgawki, nadciśnienie wewnątrzgałkowego oraz indukcja jaskry, paranoja, światłowstręt, zaburzenia erekcji.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Podczas stosowania po wprowadzeniu do obrotu u tej grupy wiekowej, donoszono o przypadkach omamów (związanych z objawami lękowymi) oraz zaburzeniach snu skorelowanych z oksybutyniną. Dzieci mogą być bardziej wrażliwe na działanie tego produktu, zwłaszcza na działania niepożądane dotyczące OUN i psychiczne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Stężenie oksybutyniny w osoczu zmniejsza się w ciągu 1 do 2 godzin od usunięcia systemu transdermalnego, plastra. Należy monitorować stan pacjentów do chwili ustąpienia objawów. Przedawkowanie oksybutyniny może prowadzić do działań przeciwcholinergicznych, takich jak pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego, uderzenia gorąca, gorączka, odwodnienie, zaburzenia rytmu serca, wymioty i zatrzymanie moczu. Zgłoszono dwa przypadki doustnego spożycia 100 mg oksybutyniny w połączeniu z alkoholem. W pierwszym przypadku, u trzynastoletniego chłopca wystąpiła utrata pamięci. W drugim przypadku, u trzydziestoczteroletniej kobiety wystąpiło otępienie, a następnie dezorientacja i uczucie pobudzenia po przebudzeniu, rozszerzenie źrenic, suchość skóry, zaburzenia rytmu serca oraz zatrzymanie moczu. U obojga pacjentów nastąpił pełny powrót do zdrowia po zastosowaniu leczenia objawowego. Nie opisano żadnych przypadków przedawkowania produktu leczniczego Kentera.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Urologiczne leki przeciwskurczowe, kod ATC: G04B D04. Mechanizm działania Oksybutynina jest kompetycyjnym antagonistą acetylocholiny, blokującym pozazwojowe receptory muskarynowe, przez co wywołuje zmniejszenie napięcia mięśni gładkich pęcherza moczowego. Działanie farmakodynamiczne W badaniach cystometrycznych wykazano, że oksybutynina powoduje zwiększenie maksymalnej pojemności pęcherza moczowego i zwiększenie objętości moczu przed wystąpieniem pierwszego skurczu mięśnia wypieracza u pacjentów z nadreaktywnością pęcherza moczowego, przebiegającą z niestabilnością lub hiperrefleksją mięśnia wypieracza. Tak więc oksybutynina zmniejsza nagłe parcie na mocz i częstość występowania zarówno kontrolowanego, jak i niekontrolowanego oddawania moczu. Oksybutynina stanowi mieszaninę racemiczną (50:50) izomerów R i S. Za działanie przeciwmuskarynowe odpowiada głównie izomer R.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Izomer R oksybutyniny wykazuje większe powinowactwo do podtypów receptorów muskarynowych M 1 i M 3 (występujących głównie w mięśniu wypieraczu pęcherza moczowego i śliniance przyusznej), a mniejsze do podtypu M 2 (występującego przede wszystkim w tkance mięśnia sercowego). Działanie farmakologiczne aktywnego metabolitu (N-dietylooksybutyniny) na mięsień wypieracz pęcherza moczowego u ludzi jest podobne do działania oksybutyniny w warunkach in vitro , jednak charakteryzuje się większym powinowactwem do tkanki ślinianki przyusznej niż oksybutynina. Wolna zasada oksybutyniny odpowiada pod względem farmakologicznym chlorowodorkowi oksybutyniny. Skuteczność kliniczna W grupie 957 pacjentów cierpiących na nietrzymanie moczu z parcia przeprowadzono trzy kontrolowane badania kliniczne, podczas których porównywano działanie produktu leczniczego Kentera z placebo, doustnym preparatem oksybutyniny i (lub) kapsułkami o przedłużonym uwalnianiu tolterodyny.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Właściwości farmakodynamiczne

Oceniano zmniejszenie liczby epizodów nietrzymania moczu, częstego oddawania moczu oraz objętość oddawanego moczu, w okresie jednego tygodnia. W porównaniu z placebo stosowanie produktu leczniczego Kentera powodowało stałą poprawę objawów klinicznych nadreaktywności pęcherza moczowego.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Produkt leczniczy Kentera zawiera oksybutyninę w stężeniu wystarczającym do ciągłego dostarczania leku przez okres dawkowania wynoszący 3 do 4 dni. Oksybutynina jest transportowana przez nienaruszoną skórę do krążenia ogólnoustrojowego na drodze biernej dyfuzji przez warstwę rogową naskórka. Po podaniu produktu leczniczego Kentera, stężenie oksybutyniny w osoczu rośnie przez około 24 do 48 godzin, osiągając maksymalne wartości wynoszące średnio 3 do 4 ng/ml. Po drugim podaniu systemu transdermalnego, plastra osiągane jest stężenie w stanie stacjonarnym leku, utrzymujące się przez okres do 96 godzin. Po naklejeniu plastra Kentera na skórę brzucha, pośladków lub bioder, różnica pola powierzchni pod krzywą i stężenia maksymalnego oksybutyniny i aktywnego metabolitu — N- dietylooksybutyniny — nie osiąga poziomu istotności klinicznej. Dystrybucja Po ogólnoustrojowym wchłonięciu oksybutyniny jest ona rozprowadzana w tkankach całego ciała.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Właściwości farmakokinetyczne

Szacuje się, że objętość dystrybucji po dożylnym podaniu 5 mg chlorowodorku oksybutyniny wynosi 193 l. Metabolizm Po podaniu doustnym, oksybutynina metabolizowana jest głównie przez układ enzymatyczny cytochromu P450, a w szczególności przez izoenzym CYP3A4, występujący przede wszystkim w komórkach wątroby i ściany jelita. Do metabolitów zalicza się nieaktywny farmakologicznie kwas fenylocykloheksyloglikolowy oraz związek aktywny farmakologicznie — N-dietylooksybutyninę. Po przezskórnym podaniu oksybutyniny następuje pominięcie efektu „pierwszego przejścia” za pośrednictwem metabolizmu wątrobowego i żołądkowo-jelitowego, co zmniejsza powstawanie pochodnej N-dietylowej. Eliminacja Oksybutynina jest intensywnie metabolizowana w wątrobie (patrz wyżej), a mniej niż 0,1% podanej dawki wydalane jest w moczu w postaci niezmienionej. Ponadto, mniej niż 0,1% podanej dawki wydalane jest w postaci metabolitu N-dietylooksybutyniny.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane przedkliniczne wynikające z badań dotyczących toksyczności ostrej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i miejscowego działania toksycznego, nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Oksybutynina podana podskórnie w stężeniu 0,4 mg/kg/dobę, powoduje znaczne nasilenie występowania anomalii organów, które jednak występują wyłącznie w przypadku współistniejącej toksyczności dla organizmu matki. Produkt leczniczy Kentera uwalnia lek w dawce koło 0,08 mg/kg/dobę. Niemniej jednak, z uwagi na brak wyjaśnienia związku pomiędzy toksycznością dla organizmu matki, a wpływem na rozwój, nie można ustalić wpływu na bezpieczeństwo stosowania u ludzi. W badaniach płodności u szczurów, którym podawano lek podskórnie, nie stwierdzono żadnego wpływu u samców, natomiast u samic obserwowano zaburzenia płodności, a dawka, po której nie obserwowano szkodliwych działań niepożądanych (NOAEL) wynosiła 5 mg/kg.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ocena ryzyka dla środowiska Substancja czynna oksybutyniny jest trwała w środowisku.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Warstwa podkładowa Przezroczysta folia z polietylenu/kopolimeru etylenu z octanem winylu (PET/EWO) Warstwa środkowa Triacetyna Roztwór klejący na bazie kopolimeru akrylowego, zawierającego domeny polimerowe akrylanu 2-etyloheksylowego, N-winylopirolidonu i dimetakrylanu heksametylenoglikolu. Osłonka zabezpieczająca Silikonowany poliester. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania System transdermalny, plaster jest pakowany oddzielnie w saszetki papierowe laminowane polietylenem o niskiej gęstości (LDPE) i dostarczane w pudełkach z kalendarzem dawkowania dla pacjenta, zawierających po 2, 8 lub 24 plastry. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Kentera, system transdermalny, plaster, 3,9 mg/24 h

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Nakleić plaster na skórę bezpośrednio po wyjęciu z saszetki ochronnej. Zużyty plaster zawiera znaczne ilości substancji czynnych, które mogą być szkodliwe po wprowadzeniu do środowiska wodnego. Dlatego też, po odklejeniu plaster należy złożyć na pół, lepką warstwą do wnętrza tak, by błona uwalniająca produkt leczniczy nie była widoczna, umieścić go w oryginalnej saszetce, a następnie usunąć w taki sposób, by dzieci nie miały do niego dostępu. Zarówno zużyte jak i niewykorzystane plastry należy usunąć zgodnie ze stosownymi przepisami lub zwrócić do apteki. Nie należy spłukiwać wykorzystanych plastrów w toalecie, ani wyrzucać do systemów ściekowych. Czynności związane z nadmiernym wydzielaniem potu, narażeniem na działanie wody lub ekstremalnych temperatur, mogą utrudniać właściwe przyleganie plastra do skóry. Nie należy wystawiać plastra na działanie promieni słonecznych.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VESOXX, 1 mg/ml, roztwór do pęcherza moczowego 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 1 ml roztworu zawiera 1 mg chlorowodorku oksybutyniny. Jedna gotowa do użycia ampułkostrzykawka z podziałką z 10 ml jałowego roztworu zawiera 10 mg chlorowodorku oksybutyniny. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód 3,56 mg/ml Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do pęcherza moczowego. Klarowny, bezbarwny roztwór o pH od 3,6 do 4,5.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania VESOXX jest wskazany w celu hamowania neurogennej nadreaktywności wypieracza (ang. neurogenic detrusor overactivity, NDO) u dzieci w wieku od 6 lat i u dorosłych, którzy kontrolują opróżnianie pęcherza za pomocą okresowego cewnikowania pęcherza, w przypadku braku skutecznej kontroli za pomocą doustnych leków antycholinergicznych i (lub) wskutek występowania nietolerowalnych działań niepożądanych.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Początkowe dobieranie dawki powinien przeprowadzić neurourolog pod dokładną kontrolą urodynamiczną. Nie ma ustalonych zasad dotyczących schematu dawkowania, ponieważ istnieją znaczne różnice międzyosobnicze w zakresie ciśnienia w pęcherzu i dawki wymaganej do złagodzenia objawów neurogennej nadreaktywności wypieracza. Schemat dawkowania (dawki i godziny) należy zatem ustalać indywidualnie w zależności od potrzeb pacjenta. Dawki indywidualne są stosowane w celu wystarczającego kontrolowania parametrów urodynamicznych (maksymalne ciśnienie wypieracza < 40 cm H2O) mającego na celu całkowite zahamowanie neurogennej nadreaktywności wypieracza. W trakcie leczenia dopęcherzowego oksybutyniną parametry urodynamiczne należy kontrolować w regularnych odstępach czasu, zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności chlorowodorku oksybutyniny u dzieci w wieku od 0 do 5 lat. Zalecane dawki u młodzieży w wieku od 12 lat, u dorosłych i u osób w podeszłym wieku. Zalecenia dotyczące dawek zostały obliczone na podstawie percentyli masy ciała różnych grup wiekowych (Tabela 1). Tabela 1: Zalecane dawki w następujących grupach wiekowych Dzieci 6-12: Dawka dobierana indywidualnie, patrz poniżej (informacje znajdują się po tabeli 3) Młodzież 12-18: 10 mg, 10-40 mg Dorośli 19-65: 10 mg, 10-40 mg Pacjenci w podeszłym wieku powyżej 65: 10 mg, 10-30 mg Jeśli konieczne są dawki większe niż dawka początkowa, dawkę należy zwiększać stopniowo do czasu, aż neurogenna nadreaktywność wypieracza będzie wystarczająco kontrolowana, by umożliwić dokładne monitorowanie zarówno skuteczności, jak i bezpieczeństwa stosowania. Wymagane dobowe dawki podtrzymujące można podzielić na kilka podań (Tabela 2 i 3).

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zakładając sześć okresowych cewnikowań pęcherza (CIC) na dobę, zaleca się następujący schemat dawkowania: Tabela 2: Zalecany schemat dawkowania (dzieci w wieku od 6 lat do 12 lat) Dawka dobowa [mg]: 2, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 2 Dawka dobowa [mg]: 5, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 5 Dawka dobowa [mg]: 10, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 5 Dawka dobowa [mg]: 15, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 5 Dawka dobowa [mg]: 20, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 10 Dawka dobowa [mg]: 30, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 10 Tabela 3: Zalecany schemat dawkowania dla dawek początkowych 10 mg (młodzież w wieku od 12 lat, dorośli i pacjenci w podeszłym wieku) Dawka dobowa [mg]: 10, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 5 Dawka dobowa [mg]: 20, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 10 Dawka dobowa [mg]: 30, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 10 Dawka dobowa [mg]: 40, Podawana dawka na jedno zastosowanie [mg]: 10 Dzieci (w wieku od 6 lat do 12 lat) Dawkowanie jest dobierane indywidualnie.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dawka początkowa wynosi 0,1 mg/kg masy ciała i podawana jest dopęcherzowo rano. Dawkę można dostosować po tygodniu leczenia. Należy wybrać najmniejszą skuteczną dawkę. Dawkę dobową można zwiększyć do 30 mg w celu uzyskania odpowiedniego działania, pod warunkiem, że działania niepożądane są tolerowane. Nie należy podawać więcej niż 10 mg jako pojedynczej dawki. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności chlorowodorku oksybutyniny u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Pacjenci w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) Podobnie jak w przypadku innych leków antycholinergicznych należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów osłabionych i w podeszłym wieku, zwłaszcza jeśli wymagane jest podawanie dawek większych niż 30 mg na dobę (patrz punkt 4.4). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby VESOXX należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dawkowanie

Stosowanie produktu leczniczego VESOXX u tych pacjentów powinno być dokładnie monitorowane i może być wymagane zmniejszenie dawek (patrz punkt 4.4). Sposób podawania Podanie do pęcherza moczowego. W celu zapewnienia bezpiecznego i skutecznego leczenia pacjenci muszą być zaznajomieni z zabiegiem okresowego cewnikowania pęcherza (CIC). Pacjent i (lub) członek rodziny, opiekun powinni odbyć szkolenie w zakresie zakładania CIC i zabiegu podawania produktu leczniczego przeprowadzone przez wyspecjalizowanego pracownika służby zdrowia. Z chwilą zapewnienia aseptycznych warunków otoczenia do pęcherza zakładany jest sterylny jednorazowy cewnik cewki moczowej. Przed założeniem cewnika należy całkowicie opróżnić pęcherz moczowy. Ampułkostrzykawkę z podziałką należy wyjąć z blistra i zdjąć zatyczkę ze strzykawki.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dawkowanie

Ampułko-strzykawka z kopolimeru cykloolefinowego z gwintem typu luer lock (wraz z łącznikiem typu luer lock – niezałączonym w opakowaniu – do połączenia z systemami cewnikowymi) Ampułko-strzykawka z polipropylenu do bezpośredniego połączenia ze standardowymi systemami cewnikowymi Stopniowany zwężony łącznik typu luer-lock należy nakręcić na końcówkę strzykawki. Strzykawka jest połączona z cewnikiem za pomocą stopniowanego zwężonego łącznika typu luer-lock. Poprzez nieprzerwany nacisk na tłok strzykawki do pęcherza zostaje podana wymagana ilość roztworu oksybutyniny. Zwężony stożek strzykawki jest bezpośrednio połączony z cewnikiem. Poprzez nieprzerwany nacisk na tłok strzykawki do pęcherza zostaje podana wymagana ilość roztworu oksybutyniny. Jeśli wymagane jest podanie ilości mniejszej niż 10 ml (zawartość jednej strzykawki), niewykorzystaną resztkę roztworu pozostałą w strzykawce należy zwrócić do apteki w celu późniejszej utylizacji.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Dawkowanie

Po podaniu produktu leczniczego cewnik zostaje usunięty. Podany roztwór pozostaje w pęcherzu do następnego cewnikowania. Ampułko-strzykawka z kopolimeru cykloolefinowego z gwintem typu luer lock (wraz z łącznikiem typu luer lock – niezałączonym w opakowaniu – do połączenia z systemami cewnikowymi) Ampułko-strzykawka z polipropylenu (do bezpośredniego połączenia ze standardowymi systemami cewnikowymi) Należy wyrzucić wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego (patrz punkt 6.3), cewnik cewki moczowej i stopniowany zwężony łącznik typu luer-lock (patrz punkt 6.3). Należy wyrzucić wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego (patrz punkt 6.3) i cewnik cewki moczowej (patrz punkt 6.3). Czas trwania leczenia zależy od objawów, choroby zasadniczej i (lub) celu terapii i jest określany przez lekarza prowadzącego leczenie.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciężkie zaburzenia żołądka i jelit (np. ciężka postać wrzodziejącego zapalenia jelita grubego i toksyczne rozdęcie okrężnicy). Miastenia gravis. Jaskra z wąskim kątem przesączania i pacjenci z grupy ryzyka tej choroby. Pacjenci z niedrożnością dróg moczowych, u których może wystąpić zatrzymanie moczu. Częste oddawanie moczu w nocy spowodowane chorobą serca lub nerek. Równocześnie stosowana tlenoterapia.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W razie obecności zakażenia dróg moczowych należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne. VESOXX należy stosować ostrożnie u pacjentów w podeszłym wieku, którzy mogą być bardziej wrażliwi na leki przeciwcholinergiczne o działaniu ogólnoustrojowym. Ze stosowaniem oksybutyniny, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), wiążą się działania przeciwcholinergiczne psychiczne i związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN), takie jak zaburzenia snu (na przykład bezsenność) i zaburzenia funkcji poznawczych. Należy zachować ostrożność podczas podawania oksybutyniny równocześnie z innymi lekami antycholinergicznymi (patrz także punkt 4.5). Jeśli takie działania występują u pacjenta, należy rozważyć odstawienie produktu leczniczego.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nitraty podjęzykowe mogą nie ulegać rozpuszczeniu pod językiem w związku z suchością w jamie ustnej, zapewniając tym samym jedynie ograniczone działanie lecznicze (patrz punkt 4.5). Ostrzeżenia dotyczące stosowania/podawania oksybutyniny: Zaburzenia żołądka i jelit: Przeciwcholinergiczne produkty lecznicze mogą zmniejszać perystaltykę przewodu pokarmowego i dlatego powinny być ostrożnie stosowane u pacjentów z zaburzeniami ze strony przewodu pokarmowego ze względu na ryzyko zatrzymania treści żołądkowej. Powinny również być stosowane ostrożnie u pacjentów z przepukliną rozworu przełykowego i (lub) refluksem żołądkowo-przełykowym. Leki antycholinergiczne należy stosować ostrożnie u pacjentów z neuropatią autonomiczną lub zaburzeniami funkcji poznawczych oraz u pacjentów z chorobami wątroby lub nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci powinni być poinformowani, że wysoka temperatura (gorączka i udar cieplny z powodu zmniejszonej potliwości) może wystąpić, gdy leki przeciwcholinergiczne, takie jak oksybutynina, są stosowane, gdy jest gorąco. Oksybutynina może nasilać objawy nadczynności tarczycy, choroby niedokrwiennej serca, zastoinowej niewydolności serca, zaburzeń rytmu serca, tachykardii, nadciśnienia i przerostu gruczołu krokowego. Ponieważ oksybutynina może wywołać jaskrę z wąskim kątem przesączania, pacjenta należy poinstruować, aby natychmiast skontaktował się z lekarzem, jeśli zauważy u siebie nagłą utratę ostrości widzenia lub ból oka. Podczas leczenia należy od czasu do czasu kontrolować ostrość widzenia i ciśnienie wewnątrzgałkowe. Oksybutynina może prowadzić do zahamowania wydzielania śliny, co może prowadzić do próchnicy, parodontozy lub kandydozy jamy ustnej.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych z przyjmowaniem leków przeciwcholinergicznych jest wyraźnie mniejsze w przypadku podawania dopęcherzowego w porównaniu z podawaniem doustnym. Jest to prawdopodobnie spowodowane dłuższym wchłanianiem oksybutyniny z opóźnionym maksymalnym stężeniem w surowicy i niższym stopniem metabolizmu do aktywnego metabolitu N-desetylooksybutyniny, który jest główną przyczyną tych działań niepożądanych. Dzieci i młodzież: U dzieci produkt leczniczy VESOXX należy stosować ostrożnie, ponieważ dzieci mogą być bardziej wrażliwe na jego działanie, szczególnie w zakresie ośrodkowego układu nerwowego i psychiatrycznych działań niepożądanych. U dzieci długotrwale leczonych oksybutyniną dopęcherzowo obserwowano zwiększoną częstość występowania bezobjawowego bakteriomoczu i zakażeń dolnych dróg moczowych. W przypadku wystąpienia zakażeń dróg moczowych podczas leczenia oksybutyniną należy rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbakteryjne.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy zawiera 3,56 mg sodu na ml, co odpowiada 0,18% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki antycholinergiczne mogą potencjalnie zmieniać wchłanianie niektórych równocześnie podawanych produktów leczniczych ze względu na działanie antycholinergiczne na perystaltykę żołądka i jelit. Antycholinergiczne produkty lecznicze należy stosować przy zachowaniu ostrożności u pacjentów, którzy jednocześnie stosują leki mogące spowodować lub zaostrzyć zapalenie przełyku (takie, jak bisfosfoniany). Ze względu na suchość w ustach azotany podawane podjęzykowo mogą rozpuszczać się w mniejszym stopniu, co może prowadzić do osłabienia terapeutycznego działania azotanów. Pacjentów leczonych azotanami podjęzykowymi należy zatem poinstruować, aby przed ich zastosowaniem zwilżyli błonę śluzową jamy ustnej (patrz punkt 4.4). Oksybutynina jest metabolizowana przez izoenzym CYP 3A4 cytochromu P 450. Po podaniu oksybutyniny do pęcherza moczowego ten metabolizm pierwszego przejścia zostaje zasadniczo pominięty.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Interakcje

Nie można jednak wykluczyć interakcji z produktami leczniczymi, które hamują izoenzym CYP 3A4 cytochromu P 450. Należy o tym pamiętać, stosując jednocześnie z oksybutyniną leki przeciwgrzybicze z grupy azoli (np. ketokonazol) lub antybiotyki makrolidowe (np. erytromycynę). Antycholinergiczne działanie oksybutyniny jest zwiększone przez jednoczesne stosowanie innych leków antycholinergicznych lub produktów leczniczych o działaniu antycholinergicznym, takich jak amantadyna i inne stosowane w chorobie Parkinsona leki antycholinergiczne (np. biperydon, lewodopa), leki przeciwhistaminowe, leki przeciwpsychotyczne (np. fenotiazyny, butyrofenony, klozapina), chinidyna, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, atropina i pokrewne związki, takie jak atropinowe środki przeciwskurczowe, dypirydamol. Oksybutynina może antagonizować leczenie prokinetyczne. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami cholinesterazy może powodować zmniejszenie skuteczności inhibitora cholinesterazy.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Interakcje

Pacjentów należy poinformować, że alkohol może nasilać senność powodowaną przez leki przeciwcholinergiczne, takie jak oksybutynina (patrz punkt 4.7).

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak jest danych na temat stosowania oksybutyniny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały niewielki szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produktu leczniczego VESOXX nie należy stosować w okresie ciąży, chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu. Karmienie piersi? Dostępne informacje wskazują, że oksybutynina przenika do mleka samic szczura, jednak nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Stosowanie oksybutyniny podczas karmienia piersią nie jest zalecane. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu stosowania oksybutyniny na płodność mężczyzn i kobiet.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Pacjentów należy ostrzec, aby zachowali ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn, ponieważ produkt leczniczy VESOXX może powodować senność lub zaburzenia akomodacji.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane w przypadku chlorowodorku oksybutyniny, takie jak suchość w jamie ustnej, senność i zaparcia, odzwierciedlają głównie typowe właściwości antycholinergiczne substancji czynnej. Tabela 4 zawiera działania niepożądane z badań klinicznych dotyczących stosowania chlorowodorku oksybutyniny do pęcherza moczowego. Działania niepożądane zostały sklasyfikowane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości przy zastosowaniu następującej konwencji: Bardzo często ( 1/10), często (od  1/100 do < 1/10), niezbyt często (od  1/1 000 do < 1/100), rzadko (od  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 4: Działania niepożądane obserwowane podczas badań klinicznych chlorowodorku oksybutyniny podawanej do pęcherza Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie dróg moczowych, bezobjawowa obecność bakterii w moczu Nieznana Zaburzenia endokrynologiczne Hiperprolaktynemia, zwiększenie stężenia prolaktyny Nieznana Zaburzenia psychiczne Apatyczność, halucynacje, zaburzenia poznawcze, nadpobudliwość, bezsenność, agorafobia, dezorientacja Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia uwagi, zawroty głowy, ból głowy, senność, zmęczenie, zaburzenia smaku, obniżony poziom świadomości, utrata przytomności, zespół przeciwcholinergiczny, drgawki Nieznana Zaburzenia ucha i błędnika Zawroty głowy pochodzenia błędnikowego Nieznana Zaburzenia oka Zespół suchego oka, nieprawidłowe odczucia w oku, zaburzenia akomodacji oka Nieznana Zaburzenia serca Tachykardia nadkomorowa Nieznana Zaburzenia naczyniowe Niedociśnienie, nagłe zaczerwienienie twarzy Nieznana Zaburzenia żołądkowo-jelitowe Zaparcia, suchość w jamie ustnej, dyskomfort w jamie brzusznej, bóle w podbrzuszu, bóle w nadbrzuszu, nudności, niestrawność, biegunka Nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zmniejszone pocenie się, wysypka, nocne poty Nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Parcie na mocz, obecność w moczu białka, obecność w moczu krwi, zaburzenia mikcji Nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból w miejscu podania, pragnienie, dyskomfort w klatce piersiowej, uczucie chłodu Nieznana U jednego pacjenta wystąpiło zmniejszenie nasycenia tlenem podczas tlenoterapii prowadzonej w domu (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Dzieci mogą być bardziej wrażliwe na działanie tego produktu leczniczego, szczególnie w zakresie ośrodkowego układu nerwowego i psychiatrycznych działań niepożądanych. Działania niepożądane, o których wiadomo, że są związane z leczeniem antycholinergicznym, ale nie były obserwowane w przypadku podania oksybutyniny do pęcherza moczowego podczas badań klinicznych to: wymioty, jadłowstręt, zmniejszenie apetytu, dysfagia, refluks żołądkowo-przełykowy, rzekoma niedrożność jelit u pacjentów z grupy ryzyka (pacjenci w podeszłym wieku lub pacjenci z zaparciami i leczeni innymi lekami zmniejszającymi perystaltykę jelit), stan splątania, pobudzenie, lęk, koszmary senne, paranoja, objawy depresji, uzależnienie od oksybutyniny (u pacjentów z nadużywaniem leków lub substancji psychoaktywnych w wywiadzie), arytmia, udar cieplny, jaskra z zamkniętym kątem przesączania, nadciśnienie oczne, suchość skóry, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, nadwrażliwość.

CHPL leku Vesoxx, roztwór do pęcherza moczowego, 1 mg/ml

Działania niepożądane