Macytentan – stosowanie u dzieci

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Opsumit 10 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg macytentanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera około 37 mg laktozy (w postaci jednowodnej) oraz około 0,06 mg lecytyny sojowej (E322). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana 5,5 mm, okrągłe, obustronnie wypukłe, tabletki powlekane w kolorze białym do białawego, z wytłoczonym z obu stron numerem „10“.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Dorośli Opsumit, w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, jest wskazany do stosowania w długotrwałej terapii tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. Pulmonary arterial hypertension , PAH) u dorosłych z II lub III klasą czynnościową (ang. Functional Class , FC) według WHO (patrz punkt 5.1). Dzieci i młodzież Opsumit, w monoterapii lub w skojarzeniu, jest wskazany do stosowania w długotrwałej terapii tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension , PAH) u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat i masie ciała ≥40 kg w klasie czynnościowej (FC) II do III wg WHO (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu PAH. Dawkowanie Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku poniżej 18 lat o masie ciała co najmniej 40 kg. Zalecana dawka wynosi 10 mg raz na dobę. Opsumit należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze. W przypadku pominięcia dawki produktu Opsumit należy poinformować pacjenta, aby przyjął ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie przyjął kolejną dawkę o zwykłej zaplanowanej porze. Należy poinformować pacjenta, aby nie przyjmował dwóch dawek jednocześnie w przypadku pominięcia dawki. Tabletki powlekane 10 mg są zalecane wyłącznie u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg. Dla dzieci i młodzieży o masie ciała poniżej 40 kg dostępne są tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej o mniejszej mocy wynoszącej 2,5 mg. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Opsumit tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych (ang. Pharmacokinetic , PK) nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.4 i 5.2). Nie ma jednak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie wolno rozpoczynać leczenia macytentanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub klinicznie znaczącym zwiększeniem aktywności aminotransferaz (ponad trzykrotnie większym niż wartość górnej granicy normy), patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie danych PK nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Brak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu Opsumit u pacjentów dializowanych (patrz punkt 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Dawkowanie i skuteczność macytentanu u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Powlekane tabletki należy połykać w całości, popijając wodą, nie należy ich łamać ani kruszyć. Tabletki można przyjmować wraz z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża (patrz punkt 4.6).  Kobiety w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej metody zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością lub bez niej (patrz punkt 4.2).  Wyjściowa aktywność aminotransferaz wątrobowych [aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT)] > 3 razy niż wartość górnej granicy normy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosunek korzyści do ryzyka stosowania macytentanu nie został ustalony dla pacjentów z I klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO. Czynność wątroby Z PAH i antagonistami receptorów endoteliny (ang. Endothelin receptor antagonists , ERA) wiąże się zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych (AspAT, AlAT). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Opsumit u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz (> 3 razy niż wartość górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3) jak również nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Opsumit należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy uszkodzenia wątroby i co miesiąc zaleca się oznaczanie aktywności AspAT i AlAT, jeśli jest to wskazane.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego, utrzymującego się klinicznie istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych lub w przypadku, gdy zwiększonej aktywności enzymów towarzyszy zwiększone stężenie bilirubiny > 2 razy niż wartość górnej granicy normy lub kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), należy przerwać terapię produktem Opsumit. Wznowienie terapii produktem Opsumit można rozważyć, kiedy aktywność enzymów wątrobowych wróci do prawidłowych wartości u pacjentów, u których nie wystąpiły kliniczne objawy uszkodzenia wątroby. Zaleca się konsultację z hepatologiem. Stężenie hemoglobiny Leczenie antagonistami receptorów endoteliny (ERA), w tym macytentanem, wiąże się ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach kontrolowanych placebo, spowodowane macytentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było progresywne, stabilizowało się po pierwszych 4-12 tygodniach terapii i pozostawało stabilne podczas długotrwałej terapii.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno w przypadku stosowania macytentanu, jak i innych ERA zgłaszano przypadki anemii, wymagające transfuzji krwinek. Nie zaleca się rozpoczynania terapii produktem Opsumit u pacjentów z ciężką anemią. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie pomiarów stężenia hemoglobiny oraz powtarzanie ich w czasie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zarostowa choroba żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) u pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania macytentanu u pacjentów z PAH, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Leczenie produktem Opsumit można rozpocząć wyłącznie u kobiet w wieku rozrodczym, u których potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia produktem Opsumit. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas leczenia produktem Opsumit, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 W obecności silnych induktorów CYP3A4 może dojść do zmniejszenia skuteczności macytentanu. Należy unikać leczenia macytentanem w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, karbamazepina i fenytoina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Należy zachować ostrożność podczas podawaniu macytentanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, rytonawir i sakwinawir) (patrz punkt 4.5) Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi podwójnymi lub stosowanymi jednocześnie inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

flukonazol i amiodaron) (patrz punkt 4.5). Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil), jak i z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 (np. mikonazol, piperyna) (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia i anemii podczas leczenia macytentanem może być większe. Należy zatem rozważyć monitorowanie ciśnienia krwi i stężenia hemoglobiny. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku tej populacji zaleca się zachowanie ostrożności. Nie ma doświadczenia w stosowaniu macytentanu u pacjentów dializowanych, zatem nie zaleca się podawania produktu Opsumit w tej populacji (patrz punkt 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Opsumit zawiera laktozę.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem całkowitej laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Opsumit zawiera lecytynę sojową. Jeżeli pacjent jest nadwrażliwy na soję, nie wolno stosować produktu Opsumit (patrz punkt 4.3). Inne substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23mg) w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro Cytochrom P450 CYP3A4 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie macytentanu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz punkt 5.2). Macytentan i jego aktywny metabolit nie mają istotnego klinicznie działania hamującego lub stymulującego enzymy cytochromu P450. Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami transporterów wychwytu wątrobowego lub nerkowego, w tym polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3). Macytentan i jego aktywny metabolit nie są istotnymi substratami OATP1B1 i OATP1B3, ale dostają się do wątroby w drodze biernej dyfuzji. Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami pomp wątrobowych lub nerkowych, w tym białka oporności wielolekowej (P-gp, MDR-1) oraz transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (MATE1 i MATE2-K).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Macytentan nie jest substratem dla P-gp/MDR-1. W klinicznie istotnych stężeniach macytentan i jego aktywny metabolit nie reagują z białkami zaangażowanymi w wątrobowy transport soli kwasów żółciowych, tj. z pompą eksportu soli kwasów żółciowych (ang. Bile salt export pump , BSEP) oraz z polipeptydem kotransportującym sód/taurocholan (NTCP). Badania in vivo Silne induktory CYP3A4 Jednoczesne leczenie ryfampicyną w dawce 600 mg raz na dobę, silnym induktorem CYP3A4, ograniczało stałą ekspozycję na macytentan o 79% lecz nie miało wpływu na ekspozycję na aktywny metabolit. Należy wziąć pod uwagę zmniejszoną skuteczność macytentanu w obecności silnego induktora CYP3A4, takiego jak ryfampicyna. Należy unikać stosowania macytentanu w skojarzeniu z silnymi induktoram CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Ketokonazol W obeności ketokonazolu przyjmowanego w dawce 400 mg raz na dobę, będącego silnym inhibitorem CYP3A4, ekspozycja na macytentan zwiększała się średnio dwukrotnie.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Przewidywany wzrost był w przybliżeniu trzykrotny w obecności ketokonazolu przyjmowanego w dawce 200 mg dwa razy na dobę z wykorzystaniem modelowania farmakokinetycznego, opartego na fizjologii (ang. physiologically based pharmacokinetic , PBPK) na bazie fizjologicznej. Należy uwzględnić niepewność związaną z takim modelowaniem. Ekpozycja na aktywny metabolit macytentanu zmniejszała się o 26%. Należy zachować ostrożność podczas podawania macytentanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Flukonazol W obecności flukonazolu w dawce 400 mg na dobę, umiarkowanego podwójnego inhibitora aktywności CYP3A4 i CYP2C9, ekspozycja na macytentan może zwiększyć się około 3,8-krotnie w oparciu o modelowanie PBPK. Nie stwierdzono jednak istotnej klinicznie zmiany w ekspozycji na aktywny metabolit macytentanu. Należy wziąć pod uwagę niepewność takiego modelowania.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazol i amiodaron) (patrz punkt 4.4). Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno z umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil), jak i umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP2C9 (np. mikonazol, piperyna) (patrz punkt 4.4). Warfaryna Macytentan podawany w wielokrotnych 10 mg dawkach raz na dobę, nie miał wpływu na działanie S - warfaryny (substratu CYP2C9) lub R-warfaryny (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 25 mg. Farmakodynamiczny wpływ warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie ulegał zmianie pod wpływem macytentanu. Farmakokinetyka macytentanu i jego aktywnego metabolitu nie ulegała zmianie pod wpływem warfaryny.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Syldenafil W stanie stacjonarnym ekspozycja na syldenafil, stosowany w dawce 20 mg trzy razy na dobę, ulegała zwiększeniu o 15% podczas jednoczesnego podawania macytentanu w dawce 10 mg raz na dobę. Syldenafil, substrat CYP3A4, nie wpływał na farmakokinetykę macytentanu, podczas gdy ekspozycja na aktywny metabolit macytentanu była zmniejszona o 15%. Zmian tych nie uznaje się za istotne klinicznie. W kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z PAH, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania macytentanu w skojarzeniu z syldenafilem. Cyklosporyna A Jednoczesne podawanie z cyklosporyną A inhibitorem CYP3A4 i OATP, w dawce 100 mg dwa razy a dobę, nie zmieniało ekspozycji na macytentan w stanie stacjonarnym i na jego aktywny metabolit, w klinicznie istotnym zakresie. Hormonalne środki antykoncepcyjne Macytentan podawany w dawce 10 mg raz na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego (1 mg noretisteronu i 35 µg etynyloestradiolu).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Leki będące substratami białka oporności raka piersi (BCRP) Macytentan w dawce 10 mg, podawanej raz na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę leku będącego substratem BCRP (riocyguat 1 mg; rozuwastatyna 10 mg). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym/Stosowanie środków antykoncepcyjnych u mężczyzn i kobiet Leczenie produktem Opsumit można rozpocząć tylko u tych kobiet w wieku rozrodczym, u których potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.4). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia produktem Opsumit. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas leczenia produktem Opsumit, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania macytentanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi pozostaje nieznane. Produkt Opsumit jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy macytentan przenika do mleka kobiecego. U szczurów macytentan i jego metabolity przenikają do mleka w trakcie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Opsumit jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność mężczyzn Po leczeniu macytentanem u samców zwierząt obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych (patrz punkt 5.3). U pacjentów przyjmujących leki z grupy ERA zaobserwowano zmniejszenie liczby plemników. Macytentan, podobnie jak inne leki z grupy ERA, może wywierać niekorzystny wpływ na spermatogenezę u mężczyzn.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Macytentan ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane macytentanu (na przykład bóle głowy, niedociśnienie), mogące mieć wpływ na zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w badaniu SERAPHIN to zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (14%), ból głowy (13,6%) i anemia (13,2%, patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Bezpieczeństwo macytentanu oceniano w długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 742 dorosłych i nieletnich pacjentów z objawowym PAH (Badanie SERAPHIN). Średni czas terapii wynosił 103,9 tygodni w grupie przyjmującej macytentan w dawce 10 mg i 85,3 tygodni w grupie otrzymującej placebo. Działania niepożądane związane ze stosowaniem macytentanu, które wystąpiły podczas tego badania klinicznego zebrano w tabeli poniżej. Uwzględniono również działania niepożądane występujące po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000) nie znana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie błon śluzowych nosa igardła
Bardzo często	Zapalenie oskrzeli
Często	Zapalenie gardła
Często	Grypa
Często	Infekcje dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Anemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny5
Często	Leukopenia6
Często	Trombocytopenia7
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka)
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Często	Niedociśnienie2, zaczerwienienie, zwł. twarzy
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Często	Obrzęk błony śluzowej nosa1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz4
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi	Często	Zwiększone krwawienie z macicy8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk, zatrzymanie płynów3

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

1 Skumulowane dane z badań klinicznych z kontrolą placebo. 8. Obejmuje pacjentki z obfitymi krwawieniami miesiączkowymi, nieprawidłowymi krwawieniami z macicy, krwawieniami międzymiesiączkowymi, krwotokami z macicy/pochwy, polimennorhea i nieregularnymi miesiączkami. Częstość na podstawie ekspozycji u kobiet. Opis wybranych działań niepożądanych 2. Niedociśnienie powiązano ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu. W długotrwałym, podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, niedociśnienie zgłoszono u 7,0% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg oraz u 4,4% przyjmujących placebo. Odpowiada to 3,5 zdarzeniom/100 pacjento-lat przyjmowania macytentanu w dawce 10 mg, w porównaniu z 2,7 zdarzeniami/100 pacjento-lat przyjmowania placebo. 3. Ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu, łączono obrzęki i (lub) zatrzymania płynów.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W długotrwałym, podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, częstość występowania obrzęków jako zdarzeń niepożądanych w grupach przyjmujących macytentan w dawce 10 mg oraz placebo wynosiła, odpowiednio, 21,9% i 20,5% W badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby obejmującym dorosłych pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc, częstość występowania zdarzeń niepożądanych w postaci obrzęków obwodowych w grupach otrzymujących macytentan i placebo wynosiła, odpowiednio, 11,8% i 6,8%. W dwóch badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących dorosłych pacjentów z owrzodzeniami palców związanymi z twardziną układową, częstość występowania zdarzeń niepożądanych w postaci obrzęków obwodowych wynosiła od 13,4% do 16,1% w grupach otrzymujących 10 mg macytentanu i od 6,2% do 4,5% w grupach otrzymujących placebo. Nieprawidłowości w oznaczeniach laboratoryjnych 4.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Aminotransferazy wątrobowe W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH aktywność aminotransferaz (AlAT/AspAT) > 3 razy niż wartość górnej granicy normy wystąpiła u 3,4% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg i u 4,5% przyjmujących placebo. Aktywność aminotransferaz > 5 razy niż wartość górnej granicy normy wystąpiła u 2,5% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg, w porównaniu do 2% u pacjentów przyjmujących placebo. 5. Hemoglobina W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie stężenia hemoglobiny średnio o 1 g/dl, w porównaniu z placebo. Zmniejszone stężenia hemoglobiny w odniesieniu do stężenia wyjściowego do poniżej 10 g/dl, odnotowano u 8,7% pacjentów leczonych macytentanem w dawce 10 mg i u 3,4% pacjentów przyjmujących placebo. 6.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Białe krwinki W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie liczby leukocytów w odniesieniu do liczby wyjściowej średnio o 0,7 x 10 9 /l, w porównaniu z brakiem zmian u pacjentów przyjmujących placebo. 7. Płytki krwi W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie liczby płytek krwi w odniesieniu do liczby wyjściowej średnio o 17 x 10 9 /l, w porównaniu ze zmniejszeniem ich liczby średnio o 11 x 10 9 /l u pacjentów przyjmujących placebo. Bezpieczeństwo długoterminowe Spośród 742 pacjentów, którzy uczestniczyli w kluczowym badaniu SERAPHIN, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 550 pacjentów wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym, prowadzonym metodą otwartej próby (ang. open-label, OL).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

(Kohorta OL obejmowała 182 pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie macytentanu w dawce 10 mg oraz 368 pacjentów, którzy otrzymywali placebo lub macytentan w dawce 3 mg i przeszli na stosowanie macytentanu w dawce 10 mg). Długoterminowa obserwacja tych 550 pacjentów przez medianę czasu ekspozycji wynoszącą 3,3 roku i maksymalny czas ekspozycji wynoszący 10,9 lat, wykazała profil bezpieczeństwa, który był zgodny z opisanym powyżej podczas fazy podwójnie ślepej próby badania SERAPHIN. Dzieci i młodzież (w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat) Bezpieczeństwo stosowania macytentanu oceniano w badaniu TOMORROW fazy 3. u dzieci i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Łącznie 72 pacjentów w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat zostało poddanych randomizacji i otrzymało produkt Opsumit. Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 10,5 roku (zakres 2,1-17,9 roku).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania leczenia w randomizowanym badaniu wynosiła 168,4 tygodni (zakres 12,9 tygodnia - 312,4 tygodnia) w ramieniu Opsumit. Ogólnie profil bezpieczeństwa w tej populacji dzieci i młodzieży był zgodny z profilem obserwowanym w populacji dorosłych. Oprócz działań niepożądanych przedstawionych w tabeli powyżej, zgłaszano następujące działania niepożądane u dzieci: zakażenie górnych dróg oddechowych (31,9%), nieżyt nosa (8,3%) i zapalenie żołądka i jelit (11,1%). Dzieci i młodzież (w wieku ≥ 1 miesiąca do mniej niż 2 lat) Dodatkowych 11 pacjentów w wieku ≥ 1 miesiąca do mniej niż 2 lat zostało włączonych do grupy otrzymującej produkt Opsumit bez randomizacji, 9 pacjentów z otwartego ramienia badania TOMORROW i 2 pacjentów z Japonii z badania PAH3001. W momencie włączenia do badania przedział wiekowy pacjentów z badania TOMORROW wynosił od 1,2 roku do 1,9 roku, a mediana czasu trwania leczenia wynosiła 37,1 tygodnia (zakres 7,0-72,9 tygodnia).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W momencie włączenia do badania wiek 2 pacjentów z badania PAH3001 wynosił 21 miesięcy i 22 miesiące. Ogólnie profil bezpieczeństwa w tej populacji dzieci był zgodny z profilem obserwowanym w populacji dorosłych i populacji dzieci i młodzieży w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat, jednak dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa, aby ustalić solidne wnioski dotyczące bezpieczeństwa w populacji dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie określono bezpieczeństwa stosowania macytentanu u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Macytentan podano zdrowym osobom w jednorazowej dawce o wielkości do 600 mg. Obserwowano działania niepożądane, takie jak ból głowy, nudności i wymioty. W przypadku przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Ze względu na wysoki stopień wiązania białek przez macytentan, dializa z dużym prawdopodobieństwem będzie nieskuteczna.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, leki przeciwnadciśnieniowe przeznaczone do leczenia nadciśnienia płucnego, kod ATC: C02KX04. Mechanizm działania Endotelina (ET)-1 i jej receptory (ET A i ET B ) są mediatorami różnorodnych działań, na przykład zwężenia naczyń, zwłóknienia, proliferacji, hipertrofii i stanów zapalnych. W chorobach takich, jak PAH, działanie lokalnego systemu ET ulega wzmocnieniu, i jest on zaangażowany w hipertrofię naczyń i uszkadzanie organów. Macytentan jest doustnym, silnym antagonistą receptorów endoteliny. Działa on na receptory ET A jak i ET B ; około 100-krotnie bardziej swoiście działa na receptory ET A niż ET B w warunkach in vitro . Macytentan charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów ET w komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych u ludzi i ich długim blokowaniem.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zapobiega to, zachodzącej z udziałem endoteliny, aktywacji układu wtórnych przekaźników, powodujących skurcz naczyń i proliferację komórek mięśni gładkich. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym Wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie Fazy 3 w grupach równoległych, prowadzone metodą zdarzeń klinicznych „event driven”(AC-055-302/SERAPHIN), przeprowadzono u 742 pacjentów z objawowym PAH, których przydzielono losowo do trzech grup terapeutycznych (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] lub 10 mg [N = 242] macytentanu raz na dobę) w celu oceny długotrwałego wpływu na zachorowania lub zgony. Na początku większość z włączonych do badania pacjentów (64%) leczono stałą dawką swoistej terapii dla PAH, albo doustnymi inhibitorami fosfodiesterazy (61%) i (lub) wziewnymi/doustnymi prostanoidami (6%).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia zachorowania lub zgonu aż do czasu zakończenia podwójnie zaślepionej terapii, definiowanego jako zgon lub septostomia przedsionkowa, lub transplantacja płuc, lub rozpoczęcie dożylnego (i.v.) lub podskórnego (s.c.) podawania prostanoidów, lub inne pogorszenie PAH. Inne pogorszenie PAH zostało zdefiniowane jako wystąpienie wszystkich trzech z następujących komponentów: utrzymujące się skrócenie odległości przebytej podczas 6-minutowego marszu (ang. 6-minute walk distance , 6MWD) co najmniej o 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej, pogorszenie objawów PAH (pogorszenie FC WHO lub prawostronna niewydolność serca) oraz konieczność rozpoczęcia nowego leczenia PAH. Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależny komitet orzekający, nieznający przydziału do grup leczenia. Wszystkich pacjentów monitorowano do końca badania (ang. End-of-study , EOS) pod względem pozostawania przy życiu .

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

EOS został ogłoszony po osiągnięciu ustalonej wcześniej liczby zdarzeń głównego punktu końcowego. W okresie pomiędzy końcem terapii (ang. End-of-treatment, EOT) a EOS, pacjenci mogli otrzymywać w fazie otwartej badania macytentan w dawce 10 mg lub inną terapię PAH. Ogólnie średnia długość podwójnie zaślepionej terapii wynosiła 115 tygodni (maksymalnie 188 tygodni dla macytentanu). Średni wiek pacjentów wynosił 46 lat (zakres 12-85 lat, w tym 20 pacjentów poniżej 18 roku życia, 706 pacjentów w wieku od 18 do 74 lat i 16 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych), gdzie większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (55%) i była kobietami (77%). Około 52%, 46% i 2% pacjentów należało do, odpowiednio, II, III i IV FC WHO. Najczęstszą etiologię PAH w populacji objętej badaniem stanowiło idiopatyczne lub dziedziczne PAH (57%), następnie PAH związane z chorobami tkanki łącznej (31%), PAH związane ze skorygowaną prostą wrodzoną wadą serca (8%) oraz PAH związane z innymi przyczynami (produkty lecznicze i toksyny [3%] oraz HIV [1%]).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe na podstawie wyników Leczenie macytentanem w dawce 10 mg spowodowało 45% obniżenie ryzyka (współczynnik ryzyka [HR] 0,55; 97,5% przedział ufności: 0,39 do 0,76; p < 0,0001 test log-rank) dla złożonego punktu końcowego, obejmującego zachorowania i zgony aż do EOT, w porównaniu z placebo (Wykres 1 i Tabela 1). Działanie lecznicze wystąpiło wcześnie i utrzymywało się. Skuteczność macytentanu w dawce 10 mg dla głównego punktu końcowego była spójna w obrębie podgrup wydzielonych ze względu na wiek, płeć, pochodzenie etniczne, region geograficzny, etiologię, monoterapię lub terapię skojarzoną z inną terapią PAH oraz grupę FC WHO (I/II i III/IV). Wykres 1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu w badaniu SERAPHIN

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe i statystyka	Pacjenci ze zdarzeniami	Porównanie terapii:Macytentan w dawce 10 mg w porównaniu z placebo
Placebo (N = 250)	Macytentan 10 mg(N = 242)	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka	Względne zmniejszenie ryzyka (97,5%przedział ufności)	HR a(97,5%przedział ufności)	Wartość p test log- rank
Zdarzenie zachorowania-zgonu b	53%	37%	16%	45%(24%; 61%)	0,55(0,39;0,76)	< 0,0001
Zgon cn (%)	19 (7,6%)	14 (5,8%)	2%	36%(−42%; 71%)	0,64(0,29;1,42)	0,20
Pogorszenie PAHn (%)	93(37,2%)	59 (24,4%)	13%	49%(27%; 65%)	0,51(0,35;0,73)	< 0,0001

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

i.v./s.c. Rozpoczęcie terapii prostanoidamin (%)

6 (2,4%)

1 (0,4%)

2%

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a = na podstawie modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa b = % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 - wartość szacunkowa KM) c = wszystkie przypadki zgonów aż do EOT, niezależnie od wcześniejszego pogorszenia Liczba wszystkich zgonów aż do EOS dla macytentanu w dawce 10 mg wynosiła 35, w porównaniu z 44 przypadkami dla placebo (HR 0,77; 97,5% przedział ufności: 0,46 do 1,28). Ryzyko zgonu związanego z PAH lub hospitalizacji ze względu na PAH do EOT zostało obniżone o 50% (HR 0,50; 97,5% przedział ufności: 0,34 do 0,75; p < 0,0001 test log-rank) u pacjentów otrzymujących macytentan w dawce 10 mg (50 zdarzeń) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (84 zdarzenia). Po 36 miesiącach 44,6% pacjentów przyjmujących placebo i 29,4% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg (bezwzględne zmniejszenie ryzyka = 15,2%) hospitalizowano z powodu PAH lub zmarło z przyczyn związanych z PAH.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objawowe punkty końcowe Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano wydolność wysiłkową. Leczenie macytentanem w dawce 10 mg w 6 miesiącu powodowało skorygowane względem placebo zwiększenie 6MWD średnio o 22 metry (97,5% przedział ufności: 3 do 41; p = 0,0078). Ocena 6MWD według klasy czynnościowej powodowała skorygowane względem placebo zwiększenie 6MWD do 6 miesiąca u pacjentów z III/IV FC średnio o 37 metrów, w odniesieniu do wartości wyjściowej (97,5% przedział ufności: 5 do 69), a u pacjentów z I/II FC o 12 metrów (97,5% przedział ufności: -8 do 33). Zwiększenie 6MWD uzyskiwane po stosowaniu macytentanu utrzymywało się w czasie trwania badania. Leczenie macytentanem w dawce 10 mg w 6 miesiącu dawało do 74% większe prawdopodobieństwo poprawy FC WHO, w porównaniu z placebo (wskaźnik ryzyka 1,74, 97,5% przedział ufności: 1,10 do 2,74; p = 0,0063). Podawanie macytentanu w dawce 10 mg poprawiało jakość życia według oceny w kwestionariuszu SF-36.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hemodynamiczne punkty końcowe Parametry hemodynamiczne oceniano w podgrupie pacjentów (placebo [N = 67], otrzymujących 10 mg macytentanu [N = 57]) po 6 miesiącach leczenia. U pacjentów otrzymujących macytentan w dawce 10 mg wystąpiło zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego średnio o 36,5% (97,5% przedział ufności: 21,7 do 49,2%) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego o 0,58 l/min/m 2 pc. (97,5% przedział ufności: 0,28 do 0,93 l/min/m 2 pc.) w porównaniu z placebo. Dane długoterminowe dotyczące PAH W długoterminowej obserwacji 242 pacjentów, którym podawano macytentan w dawce 10 mg w fazie podwójnie ślepej próby (ang. double-blind, DB) badania SERAPHIN, z których 182 kontynuowało przyjmowanie macytentanu w badaniu rozszerzonym z otwartą próbą (OL) (SERAPHIN OL) (kohorta DB/OL), oszacowania Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia w ciągu 1, 2, 5, 7 i 9 lat wynosiły, odpowiednio, 95%, 89%, 73%, 63% i 53%. Mediana czasu obserwacji wyniosła 5,9 roku.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Skuteczność w populacji dzieci i młodzieży opiera się głównie na ekstrapolacji opartej na dopasowaniu ekspozycji do zakresu skutecznych dawek dla dorosłych, biorąc pod uwagę podobieństwo choroby u dzieci i dorosłych, a także na potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo danych z opisanego poniżej badania fazy 3. TOMORROW. Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie fazy 3. z otwartym, jednoramiennym okresem rozszerzenia (TOMORROW) w celu oceny farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania macytentanu u dzieci i młodzieży z objawowym tętniczym nadciśnieniem płucnym. Pierwszorzędowym punktem końcowym była charakterystyka farmakokinetyki (patrz punkt 5.2). Kluczowym drugorzędowym, złożonym punktem końcowym był czas do pierwszej potwierdzonej przez Komitet ds. Zdarzeń Klinicznych (ang.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Clinical Events Committee, CEC) progresji choroby, która wystąpiła między randomizacją a końcem wizyty w okresie podstawowym (EOCP), zdefiniowanej jako zgon (ze wszystkich przyczyn), septostomia przedsionkowa lub zespolenie Pottsa, rejestracja na liście do przeszczepienia płuc lub hospitalizacja z powodu pogorszenia PAH lub klinicznego pogorszenia PAH. Kliniczne pogorszenie PAH zdefiniowano jako: konieczność lub rozpoczęcie nowej terapii specyficznej dla PAH lub podanie dożylnych leków moczopędnych lub ciągłego stosowania tlenu ORAZ co najmniej 1 z następujących: pogorszenie w skali WHO FC, nowe wystąpienie lub nasilenie omdleń, nowe wystąpienie lub nasilenie co najmniej 2 objawów PAH lub nowe wystąpienie lub nasilenie objawów niewydolności prawej połowy serca niereagującej na doustne leki moczopędne.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszej, potwierdzonej przez CEC, hospitalizacji z powodu PAH, czas do potwierdzonego przez CEC zgonu z powodu PAH, zarówno między randomizacją, jak i EOCP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny między randomizacją a EOCP, zmianę WHO FC oraz dane dotyczące N-końcowego prohormonu mózgowego peptydu natriuretycznego (NT proBNP). Dzieci i młodzież (w wieku od ≥2 lat do mniej niż 18 lat) Łącznie 148 pacjentów w wieku ≥2 lat do <18 lat przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej macytentan lub standardową terapię (SoC). SoC obejmowała niespecyficzne leczenie PAH i (lub) podawanie do 2 leków specyficznych dla PAH (w tym inny ERA), z wyłączeniem macytentanu i prostanoidów podawanych dożylnie/podskórnie. Średnia wieku wynosiła 9,8 roku (zakres 2,1-17,9 roku), przy czym 35 (23,6%) pacjentów było w wieku ≥2 do <6 lat, 61 (41,2%) w wieku ≥6 do <12 lat, a 52 (35,1%) w wieku ≥12 do <18 lat.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów była rasy białej (51,4%) i płci żeńskiej (59,5%). Pacjenci należeli do grupy WHO FC I (25,0%), FC II (56,1%) lub FC III (18,9%). Idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne było najczęstszą etiologią w badanej populacji (48,0%), a następnie były to tętnicze nadciśnienie płucne związane z pooperacyjną wrodzoną wadą serca (28,4%), tętnicze nadciśnienie płucne ze współistniejącą wrodzoną wadą serca (17,6%), dziedziczne tętnicze nadciśnienie płucne (4,1%) i tętnicze nadciśnienie płucne związane z chorobą tkanki łącznej (2,0%). Współwystępujące wrodzone wady serca obejmowały jedynie typowe małe wady współwystępujące, takie jak przetoki przed- i po zastawce trójdzielnej, ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, ubytek przegrody międzykomorowej, przetrwały przewód tętniczy, z których żadna nie była uważana za czynnik wpływający na stopień PAH. Średni czas trwania leczenia w randomizowanym badaniu wynosił 183,4 tygodni w ramieniu z macytentanem i 130,6 tygodni w ramieniu z SoC.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano mniej zdarzeń dla kluczowego drugorzędowego punktu końcowego progresji choroby potwierdzonej przez CEC w ramieniu macytentanu (21 zdarzeń/73 pacjentów, 29%) w porównaniu z ramieniem SoC (24 zdarzenia/75 pacjentów, 32%), bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3%. Współczynnik ryzyka wynosił 0,828 (95% CI 0,460; 1,492; 2-stronna stratyfikowana wartość p = 0,567). Liczbowy trend w kierunku korzyści wynikał głównie z pogorszenia klinicznego PAH. Inne drugorzędowe analizy skuteczności W obu grupach zaobserwowano taką samą liczbę zdarzeń w przypadku pierwszej potwierdzonej hospitalizacji z powodu PAH (macytentan 11 vs. SoC 11; skorygowany HR=0,912, 95% CI= [0,393; 2,118]). Pod względem czasu do zgonu potwierdzonego przez CEC z powodu PAH i zgonu ze wszystkich przyczyn, w ramieniu z macytentanem zaobserwowano łącznie 7 zgonów (z których 6 było spowodowanych PAH zgodnie z CEC) w porównaniu z 6 zgonami (z których 4 były spowodowane PAH zgodnie z CEC) w ramieniu z SoC.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano liczbowo większy odsetek pacjentów z FC I lub II wg WHO w 12. tygodniu w ramieniu macytentanu w porównaniu z ramieniem SoC (88,7% w ramieniu macytentanu w porównaniu z 81,7% w ramieniu SoC) oraz w 24. tygodniu (90,0% w ramieniu macytentanu w porównaniu z 82,5% w ramieniu SoC). Leczenie macytentanem miało tendencję do zmniejszania odsetka wyjściowego NT-proBNP (pmol/l) w 12. tygodniu w porównaniu z ramieniem SoC (średnia geometryczna: 0,72; 95% CI: 0,49 do 1,05), ale wyniki nie były istotne statystycznie (2-stronna wartość p 0,086). Nieistotny trend był mniej wyraźny w 24. tygodniu (średnia geometryczna: 0,97; 95% CI: 0,66 do 1,43; 2-stronna wartość p 0,884). Wyniki skuteczności u pacjentów w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat były podobne do wyników uzyskanych u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja dzieci i młodzieży (w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat) Dodatkowych 11 pacjentów w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat zostało włączonych do otrzymywania macytentanu bez randomizacji, 9 pacjentów z otwartego ramienia badania TOMORROW i 2 pacjentów z Japonii z badania PAH3001. PAH3001 było wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniem fazy 3. z udziałem dzieci i młodzieży japońskiej (w wieku ≥3 miesięcy do <15 lat) z tętniczym nadciśnieniem płucnym, przeprowadzonym w celu oceny farmakokinetyki i skuteczności macytentanu. N a początku badania 6 pacjentów z badania TOMORROW otrzymywało terapię PDE5i. W momencie włączenia do badania wiek pacjentów wynosił od 1,2 roku do 1,9 roku. Pacjenci byli w skali WHO FC II (4) lub FC I (5). Najczęstszą etiologią było PAH związane z wrodzoną wadą serca (5 pacjentów), a następnie idiopatyczne PAH (4 pacjentów). Początkowo podawana dawka dobowa wynosiła 2,5 mg macytentanu do czasu osiągnięcia przez pacjentów wieku 2 lat.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie obserwacji wynoszącej 37,3 tygodnia, u żadnego z pacjentów nie wystąpił potwierdzony przez CEC przypadek progresji choroby, potwierdzona przez CEC hospitalizacja z powodu PAH, potwierdzony przez CEC zgon z powodu PAH ani zgon ze wszystkich przyczyn. NT-proBNP zmniejszyło się o 42,9% (n=6) w 12. tygodniu, o 53,2% (n=5) w 24. tygodniu i o 26,1% (n=6) w 36. tygodniu. Na początku badania 1 pacjent z Japonii z badania PAH3001 był leczony PDE5i. Obaj Japończycy byli płci męskiej, a ich wiek w momencie włączenia do badania wynosił 21 miesięcy i 22 miesiące. Obaj pacjenci byli w klasie Panama FC I i II, a główną etiologią było pooperacyjne PAH. W 24. tygodniu zaobserwowano zmniejszenie wyjściowych stężeń NT proBNP o 3,894 pmol/l i 16,402 pmol/l. W tej grupie wiekowej nie ustalono dopasowania ekspozycji do dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka macytentanu i jego aktywnego metabolitu została udokumentowana głównie u zdrowych dorosłych osób. Ekspozycja na macytentan u pacjentów z PAH była około 1,2 razy większa niż u osób zdrowych. Ekspozycja pacjentów na aktywny metabolit macytentanu, która jest około pięciokrotnie słabsza niż ekspozycja na macytentan, była około 1,3 razy większa niż u osób zdrowych. Na farmakokinetykę macytentanu u pacjentów z PAH nie ma wpływu stopień nasilenia choroby. Po wielokrotnym podawaniu farmakokinetyka macytentanu jest zależna od dawki, aż do dawki 30 mg włącznie. Wchłanianie Maksymalne stężenie macytentanu w osoczu występuje po około 8-9 godzinach po podaniu tabletek powlekanych i tabletek ulegającyh rozpadowi w jamie ustnej. Stężenia macytentanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszają się więc powoli, pozorny okres półtrwania macytentanu w fazie eliminacji wynosi około 16 godzin, a jego aktywnego metabolitu 48 godzin.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób zdrowych ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit nie zmienia się w obecności pokarmu, a zatem macytentan można przyjmować zarówno z pokarmem, jak i bez pokarmu. Dystrybucja Macytentan i jego aktywny metabolit w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza (>99%), przede wszystkim z albuminą oraz, w mniejszym zakresie, z alfa1-kwaśną glikoproteiną. Macytentan i jego aktywny metabolit ACT-132577 są dobrze rozprowadzane do tkanek, na co wskazuje pozorna objętość dystrybucji (Vss/F) wynosząca około 50 l i 40 l, odpowiednio, dla macytentanu i ACT-132577. Metabolizm Macytentan ma cztery główne szlaki metaboliczne. W wyniku oksydacyjnej depropylacji sulfamidu powstaje farmakologicznie aktywny metabolit. Reakcja ta zależy od układu cytochromu P450, głównie CYP3A4 (około 99%) z nieznacznym udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit krąży w osoczu ludzkim i może uczestniczyć w działaniu farmakologicznym.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne szlaki metaboliczne dają produkty nieaktywne farmakologicznie. W tych szlakach dominującą rolę odgrywa CYP2C9 z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19 i CYP3A4. Eliminacja Macytentan jest wydalany dopiero po intensywnym metabolizmie. Główną drogą jest wydalanie z moczem, odpowiadające za eliminację około 50% dawki. Porównanie tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej W badaniu z udziałem 28 zdrowych osób ustalono biorównoważność 10 mg macytentanu w postaci tabletki powlekanej i 4 x 2,5 mg w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Populacje szczególne Nie występuje klinicznie istotny wpływ wieku, płci lub pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę macytentanu i jego aktywnego metabolitu. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit zwiększała się, odpowiednio, 1,3 i 1,6 raza u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zwiększenie to nie jest uznawane za klinicznie istotne (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby Ekspozycja na macytentan zmniejszała się o 21%, 34% i 6%, a na aktywny metabolit o 20%, 25% i 25% u dorosłych pacjentów z, odpowiednio, łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. Ten spadek nie jest uznawany za klinicznie istotny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Populacja dzieci i młodzieży (w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 18 lat) Farmakokinetykę macytentanu i jego aktywnego metabolitu aprocytentanu scharakteryzowano u 47 dzieci w wieku ≥2 lat i u 11 pacjentów w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat. Schematy dawkowania macytentanu, oparte o masę ciała, skutkowały obserwowanymi/symulowanymi ekspozycjami u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat, porównywalnymi do ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów z PAH i zdrowych osób, które otrzymywały 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na macytentan porównywalna z ekspozycją u dorosłych pacjentów z PAH otrzymujących 10 mg raz na dobę nie została osiągnięta w grupie wiekowej ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U psów macytentan obniżał ciśnienie krwi przy ekspozycji zbliżonej do terapeutycznej ekspozycji u ludzi. Zgrubienie błony wewnętrznej tętnic wieńcowych obserwowano przy ekspozycji siedemnastokrotnie większej niż ekspozycja u ludzi, po 4 do 39 tygodniach terapii. Ze względu na specyficzną dla gatunku wrażliwość oraz margines bezpieczeństwa, wyniki te nie są uznawane za istotne dla ludzi. U myszy, szczurów i psów po leczeniu macytentanem obserwowano zwiększenie masy wątroby i zjawisko przerostu hepatocytów. Zmiany te były w znacznym stopniu odwracalne i nie są uznawane za niekorzystne dostosowanie wątroby do zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego. Macytentan wywoływał minimalną do lekkiej hiperplazję błony śluzowej oraz nacieki zapalne w podśluzówce jamy nosowej w badaniach działania karcynogennego u myszy we wszystkich dawkach. Nie stwierdzono zmian w jamie nosowej w 3-miesięcznym badaniu toksyczności u myszy ani u szczurów i psów.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Macytentan nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie analiz in vitro i in vivo . Macytentan nie wykazywał fototoksyczności in vivo po jednej dawce przy ekspozycji do 24 razy większej niż ekspozycja u ludzi. Trwające 2 lata badania karcynogenności nie wykazały potencjalnego działania karcynogennego przy ekspozycji odpowiadającej 18-krotności i 116-krotności ekspozycji u ludzi, odpowiednio, u szczurów i myszy. W badaniach toksyczności przewlekłej u samców szczurów i psów obserwowano rozszerzenie kanalików nasiennych, z marginesem bezpieczeństwa wynoszącym, odpowiednio, 11,6 i 5,8. Rozszerzenie kanalików było całkowicie odwracalne. Po 2 latach leczenia u szczurów zaobserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych przy ekspozycji czterokrotnie większej niż ekspozycja u ludzi. W badaniu rakotwórczości, obejmującym całe życie szczurów oraz w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, przy ekspozycji zapewniającej margines bezpieczeństwa 9,7 u szczurów i 23 u psów, obserwowano hipospermatogenezę.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Margines bezpieczeństwa dla płodności wynosił 18 dla samców i 44 dla samic szczurów. U myszy po terapii trwającej do 2 lat nie obserwowano wpływu na jądra. Macytentan działał teratogennie u królików i szczurów we wszystkich dawkach. U obu gatunków obserwowano zaburzenia sercowo-naczyniowe oraz fuzję łuku żuchwowego. Podawanie macytentanu samicom szczurów od końcowego etapu ciąży i przez cały okres laktacji przy ekspozycji matki odpowiadającej 5-krotności ekspozycji u ludzi, powodowało zmniejszenie przeżywalności młodych oraz pogorszenie zdolności do reprodukcji u młodych, które były narażone na działanie macytentanu podczas końcowego etapu życia płodowego oraz poprzez mleko matki w okresie karmienia. Leczenie młodych szczurów w okresie od 4 doby do 114 doby po urodzeniu, powodowało zmniejszenie przyrostu masy ciała prowadzące do wtórnego wpływu na rozwój (nieznaczne opóźnienie zejścia jąder, odwracalne zmniejszenie długości kości długich, przedłużenie cyklu płciowego).

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy ekspozycjach odpowiadających 7-krotności ekspozycji u ludzi obserwowano nieznacznie zwiększony odsetek poronień przed i po-implantacyjnych, zmniejszoną średnią liczbę młodych i mniejszą masę jąder i najądrzy. Przy ekspozycji odpowiadającej 3,8-krotności ekspozycji u ludzi, obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych i minimalny wpływ na parametry rozrodczości oraz morfologię spermy.

CHPL leku Opsumit, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Magnezu stearynian (E470b) Polisorbat 80 (E433) Otoczka Alkohol (poli)winylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Talk (E553b) Lecytyna sojowa (E322) Guma ksantanowa (E415) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z białego nieprzezroczystego PVC/PE/PVdC/Aluminium, w kartonikach zawierających 15 lub 30 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yuvanci 10 mg/20 mg tabletki powlekane Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Yuvanci 10 mg/20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg macytentanu i 20 mg tadalafilu Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg macytentanu i 40 mg tadalafilu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 10 mg/20 mg zawiera około 147 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Każda tabletka powlekana 10 mg/40 mg zawiera około 253 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Yuvanci 10 mg/20 mg tabletki powlekane Różowe, podłużne tabletki powlekane o wymiarach 13 mm × 6 mm, z wytłoczonym napisem „1020” po jednej stronie i „MT” po drugiej stronie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, podłużne tabletki powlekane o wymiarach 15 mm × 7 mm, z wytłoczonym napisem „1040” po jednej stronie i „MT” po drugiej stronie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Yuvanci jest wskazany jako terapia zastępcza do długoterminowego leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension , PAH) u dorosłych pacjentów w klasie czynnościowej (ang. Functional Class , FC) II do III według WHO, którzy są już leczeni podawanym jednocześnie skojarzeniem macytentanu i tadalafilu w postaci oddzielnych tabletek.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu PAH. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Yuvanci to jedna tabletka 10 mg/40 mg przyjmowana doustnie raz na dobę.  U pacjentów, którzy są obecnie leczeni dawkami 10 mg macytentanu i 40 mg tadalafilu w postaci oddzielnych tabletek, należy stosować tabletki Yuvanci 10 mg/40 mg.  U pacjentów, którzy są obecnie leczeni dawkami 10 mg macytentanu i 20 mg tadalafilu w postaci oddzielnych tabletek, należy stosować tabletki Yuvanci 10 mg/20 mg. Dawkę można zwiększyć do 10/40 mg raz na dobę, w zależności od tolerancji. Produkt leczniczy Yuvanci należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu leczniczego Yuvanci, pacjent powinien przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej zaplanowanej porze.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek jednocześnie. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów poddawanych dializom lub u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Yuvanci jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (klasa C wg Child-Pugh) lub klinicznie istotnym podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (> 3×GGN); (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Yuvanci u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Tabletek powlekanych nie można łamać i należy je połykać w całości, popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku. Wpływ łamania lub rozdrabniania nie został zbadany.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 90 dni.  Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (klasa C wg Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Wyjściowe wartości aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 3 × GGN) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężkie niedociśnienie (<90/50 mm Hg).  Jednoczesne stosowanie z azotanami lub stymulatorami cyklazy guanylanowej (takimi jak riocyguat, patrz punkt 4.5).  Pacjenci z nietętniczą przednią niedokrwienną neuropatią nerwu wzrokowego (ang. non- arteritic anterior ischaemic optic neuropathy , NAION) w wywiadzie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT i AlAT) było związane z PAH i stosowaniem antagonistów receptora endoteliny (ang. endothelin receptor antagonists , ERA) (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy Yuvanci jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (klasa C wg Child-Pugh) lub podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (> 3 × GGN). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yuvanci należy wykonać badania enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2 i 4.3). Pacjentów należy kontrolować pod kątem objawów uszkodzenia wątroby i zaleca się comiesięczną kontrolę aktywności AlAT i AspAT.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi utrzymujące się, niewyjaśnione, klinicznie istotne podwyższenie aktywności aminotransferaz lub jeśli podwyższeniu towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny > 2 × GGN lub kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), leczenie produktem leczniczym Yuvanci należy przerwać. U pacjentów, u których nie wystąpiły kliniczne objawy uszkodzenia wątroby, można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Yuvanci po powrocie aktywności enzymów wątrobowych do wartości mieszczących się w normie. Zaleca się konsultację hepatologa. Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Leczenie produktem leczniczym Yuvanci należy rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym wyłącznie po potwierdzeniu braku ciąży, udzieleniu odpowiednich zaleceń dotyczących antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po odstawieniu produktu leczniczego Yuvanci.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonywanie comiesięcznych testów ciążowych podczas leczenia produktem leczniczym Yuvanci, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Stężenie hemoglobiny Zmniejszenie stężenia hemoglobiny było związane ze stosowaniem antagonistów receptora endoteliny (ERA), w tym macytentanu (patrz punkt 4.8). W badaniach kontrolowanych placebo, związane z macytentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie postępowało, stabilizowało się po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia i utrzymywało się na stałym poziomie podczas leczenia długoterminowego. Zgłaszano przypadki niedokrwistości wymagającej przetoczenia krwinek podczas stosowania macytentanu i innych ERA. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Yuvanci u pacjentów z ciężką niedokrwistością. Zaleca się pomiar stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Yuvanci oraz powtarzanie badań w trakcie leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroba zarostowa żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych. W związku z tym, jeśli objawy obrzęku płuc wystąpią po podaniu produktu leczniczego Yuvanci pacjentom z tętniczym nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Ponieważ nie ma danych klinicznych dotyczących podawania produktu leczniczego Yuvanci pacjentom z chorobą zarostową żył, nie zaleca się podawania produktu leczniczego Yuvanci takim pacjentom. Wzrok W związku z przyjmowaniem tadalafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano wady wzroku, w tym centralną surowiczą chorioretinopatię (ang. Central Serous Chorioretinopathy , CSCR) i przypadki NAION. Większość przypadków CSCR ustępowała samoistnie po odstawieniu tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku NAION, analizy danych obserwacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko ostrego NAION u mężczyzn z zaburzeniami erekcji po ekspozycji na tadalafil lub inne inhibitory PDE5. Wszystkich pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Yuvanci należy poinformować, że w przypadku nagłego wystąpienia wady wzroku, pogorszenia ostrości wzroku i (lub) zaburzenia widzenia, należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Yuvanci i natychmiast skonsultować się z lekarzem (patrz punkt 4.3). Pacjenci ze znanymi dziedzicznymi zwyrodnieniowymi chorobami siatkówki, w tym zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki, nie zostali włączeni do badań klinicznych i nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Pogorszenie lub nagła utrata słuchu Zgłaszano przypadki nagłej utraty słuchu po zastosowaniu tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż w niektórych przypadkach występowały inne czynniki ryzyka (takie jak wiek, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, wcześniejsza utrata słuchu w wywiadzie i powiązane choroby tkanki łącznej), pacjentom należy zalecić niezwłoczne zwrócenie się o pomoc lekarską w przypadku nagłego pogorszenia lub utraty słuchu. Priapizm i anatomiczna deformacja prącia U mężczyzn leczonych inhibitorami PDE5 zgłaszano występowanie priapizmu. Pacjenci, którzy doświadczają erekcji trwającej 4 godziny lub dłużej, powinni zostać poinstruowani, aby natychmiast szukali pomocy medycznej. Jeśli priapizm nie zostanie natychmiast leczony, może dojść do uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utraty potencji. Produkt leczniczy Yuvanci należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak skrzywienie, zwłóknienie ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów, u których występują choroby mogące predysponować do wystąpienia priapizmu (takie jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi lub białaczka).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci w tej populacji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia i niedokrwistości podczas leczenia macytentanem może być większe. Dlatego podczas stosowania produktu leczniczego Yuvanci należy rozważyć kontrolę ciśnienia krwi i stężenia hemoglobiny. Interakcje Należy unikać stosowania produktu Yuvanci u pacjentów przyjmujących długotrwale silne leki indukujące CYP3A4 i nie zaleca się jego stosowania u pacjentów przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Yuvanci z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 i CYP2C9 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby układu sercowo-naczyniowego Ze względu na brak danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Yuvanci u pacjentów z następującymi chorobami układu sercowo-naczyniowego:  klinicznie istotna choroba zastawki aortalnej i mitralnej  zaciskające zapalenie osierdzia  kardiomiopatia restrykcyjna lub zastoinowa  znaczne zaburzenia dotyczące lewej komory  zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca  objawowa choroba wieńcowa  niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. Tadalafil ma ogólnoustrojowe właściwości rozszerzające naczynia krwionośne, które mogą powodować przejściowe obniżenie ciśnienia krwi. Lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy u pacjentów z pewnymi chorobami podstawowymi, takimi jak: ciężka niedrożność odpływu lewej komory, niedobór płynów, niedociśnienie autonomiczne lub u pacjentów ze spoczynkowym niedociśnieniem tętniczym takie działanie rozszerzające naczynia krwionośne może mieć niekorzystny wpływ.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów przyjmujących leki blokujące receptory alfa 1 jednoczesne podawanie tadalafilu może prowadzić do objawowego niedociśnienia. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci w skojarzeniu z doksazosyną. W części badania A DUE z podwójnie zaślepioną próbą zgłaszano przypadki niewydolności serca (n=4) w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Yuvanci u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy nie byli wcześniej leczeni produktami leczniczymi specyficznymi dla tętniczego nadciśnienia płucnego. Dwa z czterech przypadków ustąpiły podczas leczenia, podczas gdy w pozostałych dwóch przypadkach przerwano leczenie z powodu innych zdarzeń niepożądanych [nowe rozpoznanie płucnej choroby żylno-obturacyjnej (wykluczające zgodnie z protokołem badania) i niedokrwistość]. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy Yuvanci zawiera laktozę jednowodną.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy . Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na Yuvanci Silne induktory CYP3A4 Silne induktory CYP3A4, w tym ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina i fenytoina, mogą zmniejszać skuteczność produktu leczniczego Yuvanci. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Yuvanci. Ryfampicyna (600 mg na dobę) zmniejszała ekspozycję na macytentan w stanie stacjonarnym o 79%, ale nie wpływała na ekspozycję na aktywny metabolit. Ryfampicyna (600 mg na dobę) zmniejszała AUC tadalafilu o 88% i C max o 46%, w stosunku do wartości AUC i C max dla samego tadalafilu (10 mg). Silne inhibitory CYP3A4 Nie zaleca się łączenia produktu leczniczego Yuvanci z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, rytonawir i sakwinawir. Ketokonazol (400 mg raz na dobę) zwiększał ekspozycję na macytentan około 2-krotnie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Ekspozycja na aktywny metabolit macytentanu była zmniejszona o 26%. Ketokonazol (200 mg na dobę) zwiększał ekspozycję na tadalafil (10 mg) w pojedynczej dawce (AUC) 2-krotnie, a C max o 15%, w stosunku do wartości AUC i C max dla samego tadalafilu. Ketokonazol (400 mg na dobę) zwiększał ekspozycję na tadalafil (20 mg) w pojedynczej dawce (AUC) 4-krotnie, a C max o 22%. Rytonawir (200 mg dwa razy na dobę), który jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, 2-krotnie zwiększał ekspozycję na tadalafil (20 mg) w pojedynczej dawce (AUC) bez zmiany C max . Rytonawir (500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę) zwiększał ekspozycję na tadalafil (20 mg) w pojedynczej dawce (AUC) o 32% i zmniejszał C max o 30%. Podwójne umiarkowane inhibitory CYP3A4 i CYP2C9 Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Yuvanci z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazolem i amiodaronem).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Flukonazol w dawce 400 mg na dobę, umiarkowany podwójny inhibitor CYP3A4 i CYP2C9, może zwiększać ekspozycję na macytentan około 3,8-krotnie, co stwierdzono na podstawie modelowania farmakokinetyki opartej na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic , PBPK). Nie stwierdzono jednak istotnej klinicznie zmiany ekspozycji na aktywny metabolit macytentanu. Należy wziąć pod uwagę niepewność takiego modelowania. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil) i umiarkowane inhibitory CYP2C9 (np. mikonazol i piperyna) należy podawać z zachowaniem ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Yuvanci. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A Cyklosporyna A (100 mg dwa razy na dobę), będąca jednocześnie inhibitorem CYP3A4 i OATP, nie zmieniała w stanie stacjonarnym ekspozycji na macytentan i jego aktywny metabolit w stopniu istotnym klinicznie w badaniach in vivo.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Wpływ produktu leczniczego Yuvanci na inne produkty lecznicze Doustne tabletki antykoncepcyjne W badaniach in vivo macytentan w dawce 10 mg raz na dobę nie wpływał na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego (noretysteronu w dawce 1 mg i etynyloestradiolu w dawce 35 µg). W stanie stacjonarnym tadalafil (40 mg raz na dobę) zwiększał ekspozycję na etynyloestradiol (AUC) o 26% i C max o 70% w porównaniu z doustnym środkiem antykoncepcyjnym podawanym z placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu tadalafilu na lewonorgestrel, co wskazuje, że działanie na etynyloestradiol wynika z hamowania siarczanowania jelitowego przez tadalafil. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne, jednak stosowanie skutecznej antykoncepcji przez osoby przyjmujące produkt leczniczy Yuvanci jest obowiązkowe (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Terbutalina Podobnego wzrostu AUC i C max obserwowanego w przypadku etynyloestradiolu można oczekiwać po doustnym podaniu terbutaliny, prawdopodobnie z powodu hamowania siarczanowania jelitowego przez tadalafil. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne. Substraty CYP1A2 (np. teofilina) Podczas podawania tadalafilu w dawce 10 mg z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy) nie wystąpiła interakcja farmakokinetyczna. Jedynym działaniem farmakodynamicznym był niewielki (3,5 uderzeń na minutę) wzrost częstości akcji serca. Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna) Macytentan podawany w wielokrotnych dawkach 10 mg raz na dobę nie miał wpływu na ekspozycję na S-warfarynę (substrat CYP2C9) lub R-warfarynę (substrat CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki 25 mg warfaryny. Macytentan nie wpływał na farmakodynamiczne oddziaływanie warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR). Warfaryna nie miała wpływu na farmakokinetykę macytentanu i jego aktywnego metabolitu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Tadalafil (10 i 20 mg) nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) na S-warfarynę lub R-warfarynę, ani nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę i nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przez kwas acetylosalicylowy. Substraty glikoproteiny P (np. digoksyna) Tadalafil (40 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny (substratu P-gp). Leki będące substratami białka oporności raka piersi (BCRP): W badaniach in vivo macytentan w dawce 10 mg raz na dobę nie wpływał na farmakokinetykę leków będących substratami BCRP (riocyguat w dawce 1 mg; rozuwastatyna w dawce 10 mg). Interakcje farmakodynamiczne Azotany W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (5, 10 i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Interakcja ta utrzymywała się przez ponad 24 godziny i nie była już wykrywalna po upływie 48 godzin od podania ostatniej dawki tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Z tego względu podawanie produktu leczniczego Yuvanci pacjentom stosującym jakiekolwiek formy azotanów organicznych, takich jak: nitrogliceryna, izosorbid i azotan amylu, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Riocyguat W badaniach klinicznych wykazano, że riocyguat nasila hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5. Nie było dowodów na korzystne działanie kliniczne tego skojarzenia w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym z tadalafilem, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leki przeciwnadciśnieniowe (w tym anatagoniści kanału wapniowego) Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawkach 4 i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę i 20 mg w pojedynczej dawce) znacząco nasila działanie alfa-adrenolityku obniżające ciśnienie tętnicze. Działanie to utrzymuje się przez co najmniej dwanaście godzin i może być objawowe, włącznie z omdleniami. Dlatego nie zaleca się stosowania tego skojarzenia.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

W badaniach interakcji, przeprowadzonych na ograniczonej liczbie zdrowych ochotników, nie odnotowano takich działań w przypadku alfuzosyny lub tamsulozyny. U pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze, tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego, które (z wyjątkiem doksazosyny - patrz wyżej) jest na ogół niewielkie i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Alkohol Jednoczesne podawanie z tadalafilem (10 mg lub 20 mg) nie miało wpływu na stężenie alkoholu. Ponadto nie zaobserwowano zmian stężenia tadalafilu po jednoczesnym podaniu z alkoholem. Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia tętniczego wywołanego przez alkohol (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódki] u mężczyzny o masie ciała 80 kg), ale u niektórych osób obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne. Pacjenci powinni być świadomi tych potencjalnych działań niepożądanych.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Interakcje

Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze. Prostacyklina i jej analogi takie jak epoprostenol lub iloprost Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yuvanci w skojarzeniu z prostacykliną lub jej analogami w kontrolowanych badaniach klinicznych. Dlatego zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania. Leczenie zaburzeń erekcji Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności skojarzenia tadalafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali produktu leczniczego Yuvanci z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Leczenie produktem leczniczym Yuvanci należy rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym wyłącznie po potwierdzeniu braku ciąży, udzieleniu odpowiednich zaleceń dotyczących antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.4). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po odstawieniu produktu leczniczego Yuvanci. Zaleca się wykonywanie comiesięcznych testów ciążowych podczas leczenia produktem leczniczym Yuvanci, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Produkt leczniczy Yuvanci jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Yuvanci u kobiet w ciąży. Nie ma danych dotyczących stosowania macytentanu u kobiet w ciąży. Badania macytentanu na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nadal nieznane. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania tadalafilu u kobiet w ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Yuvanci jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy substancje czynne produktu leczniczego Yuvanci przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące zwierząt wykazały przenikanie macytentanu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Stosowanie produktu leczniczego Yuvanci jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność mężczyzn Po leczeniu macytentanem u samców zwierząt obserwowano zanik kanalików jąder (patrz punkt 5.3). U pacjentów przyjmujących leki z grupy ERA obserwowano zmniejszenie liczby plemników. Macytentan, podobnie jak inne ERA, może mieć niekorzystny wpływ na spermatogenezę u mężczyzn.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwa badania kliniczne tadalafilu nie wykazały zaburzenia płodności u ludzi, chociaż u niektórych mężczyzn zaobserwowano zmniejszenie liczby plemników w nasieniu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Yuvanci ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane (np. ból głowy, niedociśnienie), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być świadomi swojej reakcji na produkt leczniczy Yuvanci przed przystąpieniem do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yuvanci) w zbiorczych danych z badań z podwójnie zaślepioną próbą/otwartą próbą A DUE były niedokrwistość/spadek stężenia hemoglobiny (22,2%), obrzęk/zatrzymanie płynów (17,3%) i ból głowy (14,1%). W tym badaniu najczęstszym ciężkim zdarzeniem niepożądanym była niedokrwistość (1,1% lub 2 pacjentów), a następnie kołatanie serca, niedociśnienie, krwawienie międzymiesiączkowe, obrzęk/zatrzymanie płynów i grypa, każde zgłoszone u 1 pacjenta (0,5%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiony poniżej profil bezpieczeństwa opiera się na danych dotyczących produktu leczniczego Yuvanci oraz znanym profilu bezpieczeństwa poszczególnych składników macytentanu i tadalafilu. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yuvanci uzyskano z podwójnie zaślepionego, czynnie kontrolowanego badania klinicznego fazy 3.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

(A DUE) i otwartego rozszerzenia u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Całkowita liczba pacjentów otrzymujących produkt Yuvanci wynosiła 185 osób, a mediana ekspozycji na produkt Yuvanci wynosiła 59,9 tygodni. Znane działania niepożądane macytentanu i tadalafilu, które nie zostały zaobserwowane w badaniu A DUE, zostały uwzględnione w Tabeli 1. na podstawie druków informacyjnych poszczególnych składników macytentanu i tadalafilu. Działania niepożądane są wymienione według kategorii układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym leczonych produktem leczniczym Yuvanci, macytentanem i (lub) tadalafilem
Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstośća

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zapalenie oskrzelib	Bardzo często
grypa	Często
zakażenie układu moczowego	Często
zakażenie górnych dróg oddechowych	Często
zapalenie gardłab	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość/spadek stężenia hemoglobinyc	Bardzo często
leukopenia	Często
małopłytkowośća	Często
Zaburzenia immunologiczne	nadwrażliwośća (w tym świądd)	Często
obrzęk naczynioruchowya	Często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	Bardzo często
omdlenia	Bardzo często
migrenaa	Często
drgawkie	Niezbyt często
przemijająca niepamięće	Niezbyt często
udare (w tym zdarzenia krwotoczne)	Nieznanaf
Zaburzenia oka	niewyraźne widzenie	Często
nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego(NAION)e	Nieznanaf
niedrożność naczyń siatkówkie	Nieznanaf
wada pola widzeniae	Nieznanaf
centralna surowicza chorioretinopatiae	Nieznanaf
Zaburzenia ucha i błędnika	szumy usznee	Niezbyt często
nagła utrata słuchue	Nieznanaf
Zaburzenia serca	kołatanie serca	Często
tachykardiaa	Często
nagła śmierć sercowae	Niezbyt często
zawał mięśnia sercowegoe	Nieznanaf
niestabilna dławica piersiowae	Nieznanaf
arytmia komorowae	Nieznanaf
Zaburzenia naczyniowe	zaczerwienieniea,g	Bardzo często
niedociśnienie	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	zapalenie błony śluzowej nosa i gardłaa (w tym przekrwienie błony śluzowej nosa, przekrwienie zatok i nieżyt nosa)	Bardzo często
krwawienie z nosa	Często
Zaburzenia żołądkowo- jelitowe	nudnościa	Bardzo często
dyspepsjaa	Bardzo często
dyskomfort w jamie brzuszneja	Bardzo często
ból brzuchaa	Bardzo często
wymioty	Często
choroba refluksowa przełyku	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększona aktywność aminotransferaz	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	Często
pokrzywkae	Niezbyt często
nadmierna potliwośće	Niezbyt często
zespół Stevensa-Johnsonae	Nieznanaf
złuszczające zapalenie skórye	Nieznanaf
Zaburzenia układu mięśniowo- szkieletowego i tkanki łącznej	ból mięśnia	Bardzo często
ból plecówa	Bardzo często
ból kończyna	Bardzo często

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia nerek i dróg moczowych	krwiomocze	Niezbyt często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	zwiększone krwawienie z macicyh	Często
priapizme	Niezbyt często
krwotok z prąciae	Niezbyt często
hematospermiae	Niezbyt często
przedłużona erekcjae	Nieznanaf
obrzęki	Bardzo często
zatrzymanie płynówi	Bardzo często
obrzęk twarzy	Często
ból w klatce piersiowej	Często
a Jeśli to samo działanie niepożądane zaobserwowano w przypadku więcej niż jednego produktu leczniczego (tj. macytentan, tadalafil i Yuvanci), przedstawiono kategorię reprezentującą najwyższą częstość.b Nie zaobserwowano w przypadku stosowania produktu leczniczego Yuvanci w badaniu z podwójnie ślepą próbą, ale zgłaszano w przypadku monoterapii macytentanem.c Obejmuje niedokrwistość, niedokrwistość z niedoboru żelaza, niedokrwistość w przebiegu chorób przewlekłych, obniżone stężenie hemoglobiny, niedokrwistość normochromiczną, pancytopenię, niedokrwistość spowodowaną utratą krwi i zwłóknienie szpiku.d Świąd obserwowano niezbyt często w przypadku stosowania macytentanu.e Nie zaobserwowano w przypadku stosowania produktu leczniczego Yuvanci w badaniach z podwójnie ślepą próbą, ale zgłaszano w przypadku monoterapii tadalafilem.f Zdarzenia niezgłoszone w badaniach rejestracyjnych, których częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych. Działania niepożądane uwzględnione w tabeli jako wynik danych z badań po wprowadzeniu do obrotu lub badań klinicznych dotyczących stosowania tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji.g Obejmuje zaczerwienienie, zwł. twarzy i uderzenia gorąca.h Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe, krwotok miesiączkowy i krwotok z pochwy. Częstość na podstawie ekspozycji u kobiet.i Obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony, obrzęk, obrzęk szpiku kostnego, zatrzymanie płynów, obrzęk stawów, obrzęk, hiperwolemię i wysięk osierdziowy.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Niedociśnienie Niedociśnienie było związane ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu. W okresie podwójnie zaślepionej próby badania A DUE produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z PAH, częstość występowania niedociśnienia wynosiła 7,5% w ramieniu Yuvanci; nie odnotowano przypadków niedociśnienia w ramionach monoterapii macytentanem i tadalafilem. Częstość występowania niedociśnienia w przypadku produktu Yuvanci zbiorczo z faz z podwójnie ślepą próbą/otwartą próbą wynosiła 6,5%. W badaniu SERAPHIN, długoterminowym badaniu macytentanu z podwójnie zaślepioną próbą u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, niedociśnienie zgłaszano odpowiednio, u 7,0% i 4,4% pacjentów, w ramionach otrzymujących macytentan w dawce 10 mg w monoterapii i placebo. Obrzęk/zastój płynów Obrzęk/zastój płynów były związane ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

W podwójnie zaślepionym okresie badania A DUE produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym częstość występowania obrzęków/zastoju płynów wynosiła odpowiednio, 20,6%, 14,3% i 15,9%, w ramieniu Yuvanci, macytentanu i tadalafilu. Częstość występowania obrzęków/zatrzymania płynów w przypadku produktu Yuvanci zbiorczo z faz z podwójnie ślepą próbą/otwartą próbą wynosiła 17,3%. W badaniu SERAPHIN częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z obrzękiem, w ramionach otrzymujących macytentan 10 mg w monoterapii i placebo, wynosiła odpowiednio, 21,9% i 20,5%. Nieprawidłowości laboratoryjne Aminotransferazy wątrobowe W okresie podwójnie ślepej próby badania A DUE z zastosowaniem produktu Yuvanci u pacjentów z PAH częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz ≥3 × GGN wynosiła 1,0% i 4,5% odpowiednio, w ramionach produktu Yuvanci i tadalafilu. W ramieniu z macytentanem nie odnotowano zwiększenia aktywności aminotransferaz ≥3 × GGN.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz ≥ 3 × GGN wynosiła 3,4%, a częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz ≥ 8 × GGN wynosiła 1,1% dla produktu Yuvanci zbiorczo z faz z podwójnie ślepą próbą/otwartą próbą. W badaniu SERAPHIN częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) > 3 × GGN wynosiła 3,4% w przypadku monoterapii macytentanem 10 mg i 4,5% w przypadku placebo. Podwyższona aktywność > 5 × GGN wystąpiła u 2,5% pacjentów otrzymujących macytentan 10 mg w monoterapii w porównaniu do 2% pacjentów otrzymujących placebo. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i niedokrwistość W okresie podwójnie zaślepionej próby badania A DUE produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z PAH częstość występowania niedokrwistości wynosiła odpowiednio, 18,7%, 2,9% i 2,3%, w ramieniu Yuvanci, macytentanu i tadalafilu. Średni spadek stężenia hemoglobiny od wartości wyjściowej w 16.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

tygodniu był większy w przypadku produktu Yuvanci w porównaniu z macytentanem i tadalafilem: 1,39 g/dl (0,87 mmol/l), 0,68 g/dl (0,42 mmol/l) i 0,08 g/dl (0,05 mmol/l) odpowiednio, w ramionach produktu Yuvanci, macytentanu i tadalafilu. Łącznie w podwójnie ślepej/otwartej fazie badania leczenie produktem Yuvanci wiązało się ze spadkiem średniego stężenia hemoglobiny o 0,95 g/dl (0,59 mmol/l) od wartości wyjściowej do 47. tygodnia (106 pacjentów). W badaniu SERAPHIN monoterapia macytentanem w dawce 10 mg wiązała się ze średnim spadkiem stężenia hemoglobiny o 1 g/dl (0,69 mmol/l) w porównaniu z placebo. Białe krwinki W badaniu A DUE z podwójnie ślepą próbą, w którym stosowano produkt Yuvanci u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, średni spadek liczby leukocytów w 16. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej był większy w grupie otrzymującej Yuvanci w porównaniu z macytentanem i tadalafilem: 1,4 × 10 9 /l w grupie Yuvanci i 0,5 × 10 9 /l w ramionach macytentanu i tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

W połączonej fazie badania, prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i otwartej próby, leczenie produktem Yuvanci wiązało się ze zmniejszeniem średniej liczby leukocytów o 1,2 × 10 9 /l od wartości początkowej do 47. tygodnia (106 pacjentów). W badaniu SERAPHIN monoterapia macytentanem w dawce 10 mg wiązała się ze spadkiem średniej liczby leukocytów w stosunku do wartości wyjściowej o 0,7 × 10 9 /l w porównaniu z brakiem zmian u pacjentów otrzymujących placebo. Płytki krwi W okresie z podwójnie zaślepionej próbie badania produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z PAH, średnie zmniejszenie liczby płytek krwi od wartości wyjściowych w ramieniu produktu Yuvanci w 16. tygodniu wyniosło 16,2 × 10 9 /l w porównaniu z 19,3 × 10 9 /l i 5,6 × 10 9 /l odpowiednio, w ramionach macytentanu i tadalafilu. Łącznie w podwójnie zaślepionej/otwartej fazie badania leczenie produktem Yuvanci wiązało się ze spadkiem średniej liczby płytek krwi o 16,6 × 10 9 /l od wartości wyjściowej do 47.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Działania niepożądane

tygodnia (104 pacjentów). W badaniu SERAPHIN monoterapia macytentanem w dawce 10 mg wiązała się ze spadkiem średniej liczby płytek krwi w stosunku do wartości wyjściowej o 17 × 10 9 /l, w porównaniu ze średnim spadkiem o 11 × 10 9 /l odpowiednio, u pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Macytentan podawano zdrowym osobom w pojedynczej dawce do 600 mg. Obserwowano działania niepożądane w postaci bólu głowy, nudności i wymiotów. Tadalafil był podawany zdrowym osobom w pojedynczej dawce do 500 mg. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych po zastosowaniu niższych dawek. Na podstawie danych dotyczących poszczególnych składników jest mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczna. W przypadku przedawkowania należy zastosować standardowe środki wspomagające.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, leki przeciwnadciśnieniowe stosowane w tętniczym nadciśnieniu płucnym kod ATC: C02KX54. Mechanizm działania Produkt leczniczy Yuvanci to terapia skojarzona w postaci pojedynczej tabletki, która zawiera dwa doustne składniki o różnych mechanizmach działania w celu leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego: macytentan, antagonistę receptora endoteliny (ERA) i tadalafil, inhibitor fosfodiesterazy 5 (PDE5). Macytentan, po podaniu doustnym, jest aktywnym, silnym antagonistą receptora endoteliny (ET), działającym zarówno na receptory ET A , jak i ET B i około 100-krotnie bardziej selektywnym dla ET A w porównaniu z ET B in vitro . Macytentan wykazuje wysokie powinowactwo i trwałe zajęcie receptorów ET w ludzkich komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ET-1 i jej receptory (ET A i ET B ) pośredniczą w różnych działaniach, takich jak: zwężenie naczyń krwionośnych, zwłóknienie, proliferacja, przerost i stan zapalny. W stanach chorobowych, takich jak PAH, lokalny układ ET jest pobudzony i bierze udział w przeroście naczyń krwionośnych i uszkodzeniu narządów. Tadalafil jest silnym i selektywnym inhibitorem PDE5, enzymu odpowiedzialnego za rozkład cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Tętnicze nadciśnienie płucne jest związane z zaburzonym uwalnianiem tlenku azotu przez śródbłonek naczyniowy i wynikającym z tego zmniejszeniem stężenia cGMP w mięśniach gładkich naczyń płucnych. PDE5 jest dominującą fosfodiesterazą w naczyniach płucnych. Zahamowanie PDE5 przez tadalafil zwiększa stężenie cGMP, powodując rozluźnienie komórek mięśni gładkich naczyń płucnych i rozszerzenie naczyń płucnych.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Skuteczność produktu leczniczego Yuvanci wykazano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, adaptacyjnym, randomizowanym badaniu z aktywną kontrolą, w grupach równoległych (A DUE) z udziałem 187 pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (WHO FC II- III). Badanie miało na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yuvanci z monoterapią macytentanem lub tadalafilem. Pacjenci z naczyniowym oporem płucnym (ang. pulmonary vascular resistance , PVR) wynoszącym co najmniej 240 dyn×s/cm 5 zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej Yuvanci (macytentan 10 mg i tadalafil 40 mg) (n=108), 10 mg macytentanu w monoterapii (n=35) lub 40 mg tadalafilu w monoterapii (n=44), raz na dobę. Pacjenci, którzy nie otrzymywali terapeutycznej dawki PDE-5i na początku badania, mieli 1-tygodniowy okres zwiększania dawki macytentanu 10 mg i tadalafilu 20 mg.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali leczenie w okresie podwójnie zaślepionej próby (n=186) byli albo nieleczeni (52,7%) żadną monoterapią specyficzną dla PAH, albo przyjmowali ERA (17,2%) lub PDE5i (30,1%). Pacjenci włączeni do badania mieli idiopatyczne PAH (50,5%), dziedziczne PAH (4,8%), PAH związane z chorobą tkanki łącznej (34,9%) lub PAH związane z wrodzoną wadą serca (3,2%). Średni wiek wynosił 50,2 lat (zakres 18-80), 20,4% pacjentów było w wieku ≥65 lat, 22% stanowili mężczyźni, a 61,8% było rasy białej. W momencie włączenia do badania 51,1% pacjentów miało FC II wg WHO, a 48,9% FC III wg WHO. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana PVR wyrażona jako stosunek tygodnia 16. do wartości wyjściowej u pacjentów z PAH, dla porównania produktu leczniczego Yuvanci z poszczególnymi monoterapiami. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana średniego dystansu 6-minutowego marszu (ang. 6-minute walk distance , 6MWD) od wartości wyjściowej do 16.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia terapii u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, w celu porównania produktu leczniczego Yuvanci z poszczególnymi monoterapiami. Hemodynamika Leczenie produktem Yuvanci skutkowało statystycznie istotnym efektem wynoszącym 0,71 (95% CI 0,61, 0,82, p < 0,0001), co oznacza zmniejszenie PVR o 29% w porównaniu z macytentanem, oraz wynoszącym 0,72 (95% CI 0,64, 0,80, p < 0,0001), co oznacza zmniejszenie PVR o 28% w porównaniu z tadalafilem (tabela 2). Stałą skuteczność produktu leczniczego Yuvanci w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego zaobserwowano w podgrupach wiekowych, płciowych, rasowych i wyjściowych WHO FC. Ponadto, spójną skuteczność zaobserwowano u pacjentów, którzy nie byli leczeni lub byli wcześniej narażeni na działanie ERA lub PDE5i. Tabela 2: Zmiana PVR od wartości wyjściowej do 16. tygodnia leczenia

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Brak leczenia i wcześniejsze leczenie ERA	Brak leczenia i wcześniejsze leczeniePDE-5i
	Macytentan (n=35)	Yuvanci (n=70)	Tadalafil (n=44)	Yuvanci (n=86)
Wyjściowy średni PVR (95% CI)	816(683; 949)	834(687; 982)	802(639; 965)	885(749; 1020)
Zmniejszenie średniego PVR w 16. tygodniu (dyn×s/cm5)(95% CI)	-162(-242; -82)	-371(-471; -270)	-181(-251; -111)	-385(-468; -301)
Średnia geometryczna PVR(tydzień 16./ wartość wyjściowa) (95% CI)	0,77(0,69; 0,87)	0,55(0,50; 0,60)	0,78(0,72; 0,84)	0,56(0,52; 0,60)
Średnie geometryczne współczynniki (95% CI)		0,71(0,61; 0,82)		0,72(0,64; 0,80)
2-stronna wartość p		<0,0001		<0,0001

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR = naczyniowy opór płucny; CI = przedziały ufności; n = liczba pacjentów. Zdolność wysiłkowa Zaobserwowano liczbowy wzrost 6MWD dla produktu leczniczego Yuvanci w porównaniu z macytentanem lub tadalafilem (tabela 3). Tabela 3: Zmiana średniej 6MWD od wartości wyjściowej do 16. tygodnia leczenia

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Brak leczenia i wcześniejsze leczenieLeczenie ERA	Brak leczenia i wcześniejsze leczenieLeczenie PDE-5i
	Macytentan (n=35)	Yuvanci (n=70)	Tadalafil (n=44)	Yuvanci (n=86)
Średnia wartość wyjściowa(95% CI)	347(318; 377)	354(330; 379)	362(341; 383)	351(330; 372)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w 16. tygodniu (m) średnia(95% CI)	39(15; 62)	53(32; 74)	16(3; 29)	43(27; 60)
Średnie różnice (95% CI)		16(-17; 49)		25(-0,9; 52)
2-stronna wartość p		0,38		0,06

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedziały ufności; 6MWD) 6-minutowy dystans marszu; n = liczba pacjentów Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedkładania wyników badań produktu leczniczego Yuvanci we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w PAH (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność macytentanu i tadalafilu podawanych w postaci produktu leczniczego Yuvanci była porównywalna z biodostępnością macytentanu w dawce 10 mg i tadalafilu w dawce 40 mg podawanych osobno; biorównoważność ustalono po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom. Biorównoważność leku Yuvanci (10 mg macytentanu/20 mg tadalafilu) ustalono również dla poszczególnych składników macytentanu 10 mg i tadalafilu 20 mg. Wchłanianie Po podaniu tabletki Yuvanci (10 mg macytentanu/40 mg tadalafilu) zdrowym ochotnikom z posiłkiem wysokotłuszczowym, nie zaobserwowano wpływu pokarmu na farmakokinetykę macytentanu, a AUC dla tadalafilu pozostało niezmienione, podczas gdy C max wzrosło o 45%. Ten wzrost C max tadalafilu nie jest uważany za istotny klinicznie. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce macytentanu 10 mg i tadalafilu 20 mg po podaniu tabletki Yuvanci (macytentan 10 mg i tadalafil 20 mg) zdrowym ochotnikom po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłku.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Macytentan Maksymalne stężenie macytentanu w osoczu osiągane jest po około 9 godzinach od podania. Tadalafil Tadalafil jest łatwo wchłaniany po podaniu doustnym, a średnie maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (C max ) jest osiągane po około 2 godzinach od podania. Bezwzględna biodostępność tadalafilu po podaniu doustnym nie została określona. Dystrybucja Macytentan Macytentan i jego aktywny metabolit wiążą się w wysokim stopniu z białkami osocza (>99%), głównie z albuminami i w mniejszym stopniu z alfa1-kwaśną glikoproteiną. Macytentan i jego aktywny metabolit ACT-132577 są dobrze dystrybuowane do tkanek, na co wskazuje pozorna objętość dystrybucji (Vss/F) wynosząca około 50 l i 40 l odpowiednio, dla macytentanu i ACT-132577. Tadalafil Średnia objętość dystrybucji wynosi około 77 l, co wskazuje, że tadalafil jest dystrybuowany do tkanek. W stężeniach terapeutycznych 94% tadalafilu w osoczu wiąże się z białkami. Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wiązanie z białkami.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mniej niż 0,0005% podanej dawki pojawiło się w nasieniu zdrowych ochotników. Metabolizm Macytentan Macytentan ma cztery podstawowe szlaki metaboliczne. W wyniku oksydacyjnej depropylacji sulfamidu powstaje aktywny farmakologicznie metabolit. Reakcja ta jest zależna od układu cytochromu P450 (CYP), głównie CYP3A4 (około 99%) z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit krąży w ludzkim osoczu i może przyczyniać się do działania farmakologicznego. Inne szlaki metaboliczne dają produkty bez aktywności farmakologicznej. W przypadku tych szlaków CYP2C9 odgrywa dominującą rolę z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19 i CYP3A4. Tadalafil Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoformę CYP3A4. Głównym krążącym metabolitem jest glukuronid metylokatecholu. Metabolit ten jest co najmniej 13 000 razy słabszy w działaniu na PDE5 niż tadalafil. W związku z tym nie oczekuje się, że będzie on klinicznie aktywny przy obserwowanych stężeniach metabolitu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Macytentan Stężenia macytentanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszają się powoli, z pozornym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym odpowiednio, około 16 godzin i 48 godzin. Macytentan jest wydalany dopiero po intensywnym metabolizmie. Główną drogą wydalania jest mocz, z którym jest wydalane około 50% dawki. Tadalafil Średni klirens tadalafilu po podaniu doustnym wynosi 3,4 l/h, a średni okres półtrwania u zdrowych osób wynosi 24 godziny. Tadalafil jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, głównie z kałem (około 61% dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (około 36% dawki). Liniowość/nieliniowość Macytentan Po podaniu wielokrotnym farmakokinetyka macytentanu jest proporcjonalna do dawki do 30 mg włącznie. Tadalafil W zakresie dawek od 2,5 do 20 mg ekspozycja na tadalafil (AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki u zdrowych ochotników. W zakresie dawek od 20 mg do 40 mg obserwuje się mniej niż proporcjonalny wzrost ekspozycji.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podczas stosowania tadalafilu w dawkach 20 mg i 40 mg raz na dobę, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 5 dni, a ekspozycja jest około 1,5-razy większa niż po podaniu pojedynczej dawki. Badania interakcji farmakokinetycznych W dawkach klinicznych macytentan i tadalafil nie mają znanego wpływu na izoformy CYP450 lub transportery. Macytentan lub tadalafil jako substraty transporterów leków: Macytentan nie jest substratem dla P- gp/MDR-1. Macytentan i jego aktywny metabolit nie są istotnymi substratami OATP1B1 i OATP1B3, ale dostają się do wątroby na drodze dyfuzji biernej. Tadalafil jest substratem P-gp. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit była zwiększona odpowiednio, 1,3- i -1,6-krotnie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie w przypadku monoterapii macytentanem. W badaniach farmakologii klinicznej z zastosowaniem pojedynczej dawki tadalafilu (od 5 do 20 mg), ekspozycja na tadalafil (AUC) w przybliżeniu podwoiła się u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 31 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek oraz u osób ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie C max było o 41% wyższe niż u zdrowych ochotników. Hemodializa w nieznacznym stopniu przyczynia się do eliminacji tadalafilu. Produkt leczniczy Yuvanci nie jest zalecany u pacjentów poddawanych dializie lub u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ze względu na zwiększoną ekspozycję na tadalafil (AUC), brak doświadczenia klinicznego i brak możliwości wpływania na klirens tadalafilu poprzez dializę (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na macytentan była zmniejszona odpowiednio, o 21%, 34% i 6%, a w przypadku aktywnego metabolitu o 20%, 25% i 25%. Zmniejszenie to nie jest uważane za istotne klinicznie w przypadku monoterapii macytentanem. Ekspozycja na tadalafil (AUC) u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg Child-Pugh) jest porównywalna z ekspozycją u osób zdrowych po podaniu dawki 10 mg. Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Nie ma dostępnych danych dotyczących podawania tadalafilu raz na dobę pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z tętniczym nadciśnieniem płucnym Ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit u pacjentów z PAH była odpowiednio, około 1,2-krotnie i 1,3-krotnie większa niż u osób zdrowych. Ekspozycja na tadalafil u pacjentów z PAH była 1,3 razy większa niż u osób zdrowych. Różnice te nie są uważane za istotne klinicznie. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę macytentanu i tadalafilu u osób w podeszłym wieku lub ze względu na rasę lub płeć. U pacjentów z cukrzycą nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań nieklinicznych z produktem leczniczym Yuvanci. Dane dotyczące toksyczności nieklinicznej opierają się na wynikach badań z zastosowaniem macytentanu i tadalafilu osobno. Macytentan Pogrubienie błony wewnętrznej tętnic wieńcowych zaobserwowano u psów przy 17-krotności ekspozycji u ludzi po 4 do 39 tygodniach leczenia. Ze względu na wrażliwość specyficzną dla gatunku i margines bezpieczeństwa, obserwacje te uważa się za nieistotne dla ludzi. Macytentan nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro i in vivo. Macytentan nie był fototoksyczny w warunkach in vivo po podaniu pojedynczej dawki przy narażeniu do 24 razy większym niż narażenie u ludzi. Trwające 2 lata badania rakotwórczości nie wykazały potencjału rakotwórczego przy ekspozycjach u szczurów i myszy wynoszących odpowiednio, 18-krotność i 116-krotność ekspozycji człowieka.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozszerzenie kanalików jąder obserwowano w badaniach toksyczności przewlekłej u samców szczurów i psów z marginesami bezpieczeństwa wynoszącymi odpowiednio, 11,6 i 5,8. Rozszerzenie kanalików było w pełni odwracalne. Po 2 latach leczenia zaobserwowano zanik kanalików jąder u szczurów przy 4-krotnym narażeniu człowieka. Hipospermatogenezę zaobserwowano w badaniu rakotwórczości prowadzonym przez całe życie na szczurach oraz w badaniach toksyczności powtarzanych dawek u psów przy narażeniu zapewniającym marginesy bezpieczeństwa wynoszące 9,7 u szczurów i 23 u psów. Marginesy bezpieczeństwa dla płodności wynosiły 18 dla samców i 44 dla samic szczurów. Macytentan wykazywał działanie teratogenne u królików i szczurów we wszystkich badanych dawkach. U obu gatunków wystąpiły zaburzenia układu sercowo-naczyniowego i zespolenia łuku żuchwy.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie macytentanu samicom szczurów od późnej ciąży do laktacji przy narażeniu matki 5-krotnie większym niż narażenie u człowieka powodowało zmniejszoną przeżywalność noworodków i zaburzenia zdolności reprodukcyjnych potomstwa, które było narażone na macytentan w późnym okresie życia wewnątrzmacicznego i poprzez mleko w okresie ssania. Podawanie młodym szczurom od 4. do 114. dnia po urodzeniu powodowało zmniejszenie przyrostu masy ciała, co prowadziło do wtórnego wpływu na rozwój (opóźnienie zstępowania jąder, odwracalne zmniejszenie długości kości długich, wydłużenie cyklu rujowego). Zwiększoną utratę przed i po implantacji, zmniejszoną średnią liczbę potomstwa oraz zmniejszoną masę jąder i najądrzy zaobserwowano przy narażeniu 7-krotnie większym niż u ludzi. Zanik kanalików jąder oraz wpływ na zmienne reprodukcyjne i morfologię plemników odnotowano przy narażeniu 3,8 razy większym niż narażenie u człowieka.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tadalafil Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza Niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza (E463a) Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E470b) Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Polisorbat 80 (E433) Powidon (E1201) Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu laurylosiarczan Yuvanci 10 mg/20 mg otoczka Hypromeloza Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Laktoza jednowodna Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) Yuvanci 10 mg/40 mg otoczka Hypromeloza Laktoza jednowodna Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane Yuvanci 10 mg/20 mg 30.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 20 mg

Dane farmaceutyczne

× 1 tabletka powlekana w aluminiowych perforowanych blistrach jednodawkowych, ze zintegrowanym środkiem osuszającym. Warstwa stykająca się z produktem to warstwa polietylenowa bez środka osuszającego. Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane 30. × 1 tabletka powlekana w aluminiowych perforowanych blistrach jednodawkowych, ze zintegrowanym środkiem osuszającym. Warstwa stykająca się z produktem to warstwa polietylenowa bez środka osuszającego. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yuvanci 10 mg/20 mg tabletki powlekane Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Yuvanci 10 mg/20 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg macytentanu i 20 mg tadalafilu Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 10 mg macytentanu i 40 mg tadalafilu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana 10 mg/20 mg zawiera około 147 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Każda tabletka powlekana 10 mg/40 mg zawiera około 253 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Yuvanci 10 mg/20 mg tabletki powlekane Różowe, podłużne tabletki powlekane o wymiarach 13 mm × 6 mm, z wytłoczonym napisem „1020” po jednej stronie i „MT” po drugiej stronie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane Białe lub prawie białe, podłużne tabletki powlekane o wymiarach 15 mm × 7 mm, z wytłoczonym napisem „1040” po jednej stronie i „MT” po drugiej stronie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Yuvanci jest wskazany jako terapia zastępcza do długoterminowego leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension , PAH) u dorosłych pacjentów w klasie czynnościowej (ang. Functional Class , FC) II do III według WHO, którzy są już leczeni podawanym jednocześnie skojarzeniem macytentanu i tadalafilu w postaci oddzielnych tabletek.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w leczeniu PAH. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego Yuvanci to jedna tabletka 10 mg/40 mg przyjmowana doustnie raz na dobę.  U pacjentów, którzy są obecnie leczeni dawkami 10 mg macytentanu i 40 mg tadalafilu w postaci oddzielnych tabletek, należy stosować tabletki Yuvanci 10 mg/40 mg.  U pacjentów, którzy są obecnie leczeni dawkami 10 mg macytentanu i 20 mg tadalafilu w postaci oddzielnych tabletek, należy stosować tabletki Yuvanci 10 mg/20 mg. Dawkę można zwiększyć do 10/40 mg raz na dobę, w zależności od tolerancji. Produkt leczniczy Yuvanci należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu leczniczego Yuvanci, pacjent powinien przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej zaplanowanej porze.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dwóch dawek jednocześnie. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów poddawanych dializom lub u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min). Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu leczniczego Yuvanci jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (klasa C wg Child-Pugh) lub klinicznie istotnym podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych przekraczającym 3-krotnie górną granicę normy (> 3×GGN); (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Yuvanci u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Do stosowania doustnego. Tabletek powlekanych nie można łamać i należy je połykać w całości, popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku. Wpływ łamania lub rozdrabniania nie został zbadany.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ostry zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 90 dni.  Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (klasa C wg Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Wyjściowe wartości aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 3 × GGN) (patrz punkty 4.2 i 4.4).  Ciężkie niedociśnienie (<90/50 mm Hg).  Jednoczesne stosowanie z azotanami lub stymulatorami cyklazy guanylanowej (takimi jak riocyguat, patrz punkt 4.5).  Pacjenci z nietętniczą przednią niedokrwienną neuropatią nerwu wzrokowego (ang. non- arteritic anterior ischaemic optic neuropathy , NAION) w wywiadzie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Czynność wątroby Podwyższenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AspAT i AlAT) było związane z PAH i stosowaniem antagonistów receptora endoteliny (ang. endothelin receptor antagonists , ERA) (patrz punkt 4.8). Produkt leczniczy Yuvanci jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością wątroby lub bez marskości wątroby (klasa C wg Child-Pugh) lub podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych przekraczającą 3-krotnie górną granicę normy (> 3 × GGN). Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yuvanci należy wykonać badania enzymów wątrobowych (patrz punkty 4.2 i 4.3). Pacjentów należy kontrolować pod kątem objawów uszkodzenia wątroby i zaleca się comiesięczną kontrolę aktywności AlAT i AspAT.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi utrzymujące się, niewyjaśnione, klinicznie istotne podwyższenie aktywności aminotransferaz lub jeśli podwyższeniu towarzyszy wzrost stężenia bilirubiny > 2 × GGN lub kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), leczenie produktem leczniczym Yuvanci należy przerwać. U pacjentów, u których nie wystąpiły kliniczne objawy uszkodzenia wątroby, można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania produktu leczniczego Yuvanci po powrocie aktywności enzymów wątrobowych do wartości mieszczących się w normie. Zaleca się konsultację hepatologa. Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Leczenie produktem leczniczym Yuvanci należy rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym wyłącznie po potwierdzeniu braku ciąży, udzieleniu odpowiednich zaleceń dotyczących antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po odstawieniu produktu leczniczego Yuvanci.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonywanie comiesięcznych testów ciążowych podczas leczenia produktem leczniczym Yuvanci, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Stężenie hemoglobiny Zmniejszenie stężenia hemoglobiny było związane ze stosowaniem antagonistów receptora endoteliny (ERA), w tym macytentanu (patrz punkt 4.8). W badaniach kontrolowanych placebo, związane z macytentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie postępowało, stabilizowało się po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia i utrzymywało się na stałym poziomie podczas leczenia długoterminowego. Zgłaszano przypadki niedokrwistości wymagającej przetoczenia krwinek podczas stosowania macytentanu i innych ERA. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Yuvanci u pacjentów z ciężką niedokrwistością. Zaleca się pomiar stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Yuvanci oraz powtarzanie badań w trakcie leczenia zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroba zarostowa żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z chorobą zarostową żył płucnych. W związku z tym, jeśli objawy obrzęku płuc wystąpią po podaniu produktu leczniczego Yuvanci pacjentom z tętniczym nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość wystąpienia choroby zarostowej żył płucnych. Ponieważ nie ma danych klinicznych dotyczących podawania produktu leczniczego Yuvanci pacjentom z chorobą zarostową żył, nie zaleca się podawania produktu leczniczego Yuvanci takim pacjentom. Wzrok W związku z przyjmowaniem tadalafilu i innych inhibitorów PDE5 zgłaszano wady wzroku, w tym centralną surowiczą chorioretinopatię (ang. Central Serous Chorioretinopathy , CSCR) i przypadki NAION. Większość przypadków CSCR ustępowała samoistnie po odstawieniu tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku NAION, analizy danych obserwacyjnych wskazują na zwiększone ryzyko ostrego NAION u mężczyzn z zaburzeniami erekcji po ekspozycji na tadalafil lub inne inhibitory PDE5. Wszystkich pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Yuvanci należy poinformować, że w przypadku nagłego wystąpienia wady wzroku, pogorszenia ostrości wzroku i (lub) zaburzenia widzenia, należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego Yuvanci i natychmiast skonsultować się z lekarzem (patrz punkt 4.3). Pacjenci ze znanymi dziedzicznymi zwyrodnieniowymi chorobami siatkówki, w tym zwyrodnieniem barwnikowym siatkówki, nie zostali włączeni do badań klinicznych i nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Pogorszenie lub nagła utrata słuchu Zgłaszano przypadki nagłej utraty słuchu po zastosowaniu tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Chociaż w niektórych przypadkach występowały inne czynniki ryzyka (takie jak wiek, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, wcześniejsza utrata słuchu w wywiadzie i powiązane choroby tkanki łącznej), pacjentom należy zalecić niezwłoczne zwrócenie się o pomoc lekarską w przypadku nagłego pogorszenia lub utraty słuchu. Priapizm i anatomiczna deformacja prącia U mężczyzn leczonych inhibitorami PDE5 zgłaszano występowanie priapizmu. Pacjenci, którzy doświadczają erekcji trwającej 4 godziny lub dłużej, powinni zostać poinstruowani, aby natychmiast szukali pomocy medycznej. Jeśli priapizm nie zostanie natychmiast leczony, może dojść do uszkodzenia tkanek prącia i trwałej utraty potencji. Produkt leczniczy Yuvanci należy stosować ostrożnie u pacjentów z anatomicznymi deformacjami prącia (takimi jak skrzywienie, zwłóknienie ciał jamistych lub choroba Peyroniego) lub u pacjentów, u których występują choroby mogące predysponować do wystąpienia priapizmu (takie jak niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, szpiczak mnogi lub białaczka).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności nerek Nie ma doświadczenia w stosowaniu produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci w tej populacji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia i niedokrwistości podczas leczenia macytentanem może być większe. Dlatego podczas stosowania produktu leczniczego Yuvanci należy rozważyć kontrolę ciśnienia krwi i stężenia hemoglobiny. Interakcje Należy unikać stosowania produktu Yuvanci u pacjentów przyjmujących długotrwale silne leki indukujące CYP3A4 i nie zaleca się jego stosowania u pacjentów przyjmujących jednocześnie silne inhibitory CYP3A4. Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego Yuvanci z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 i CYP2C9 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby układu sercowo-naczyniowego Ze względu na brak danych klinicznych nie zaleca się stosowania produktu Yuvanci u pacjentów z następującymi chorobami układu sercowo-naczyniowego:  klinicznie istotna choroba zastawki aortalnej i mitralnej  zaciskające zapalenie osierdzia  kardiomiopatia restrykcyjna lub zastoinowa  znaczne zaburzenia dotyczące lewej komory  zagrażające życiu zaburzenia rytmu serca  objawowa choroba wieńcowa  niekontrolowane nadciśnienie tętnicze. Tadalafil ma ogólnoustrojowe właściwości rozszerzające naczynia krwionośne, które mogą powodować przejściowe obniżenie ciśnienia krwi. Lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy u pacjentów z pewnymi chorobami podstawowymi, takimi jak: ciężka niedrożność odpływu lewej komory, niedobór płynów, niedociśnienie autonomiczne lub u pacjentów ze spoczynkowym niedociśnieniem tętniczym takie działanie rozszerzające naczynia krwionośne może mieć niekorzystny wpływ.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów przyjmujących leki blokujące receptory alfa 1 jednoczesne podawanie tadalafilu może prowadzić do objawowego niedociśnienia. W związku z tym nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Yuvanci w skojarzeniu z doksazosyną. W części badania A DUE z podwójnie zaślepioną próbą zgłaszano przypadki niewydolności serca (n=4) w ciągu miesiąca od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Yuvanci u pacjentów w wieku powyżej 65 lat, którzy nie byli wcześniej leczeni produktami leczniczymi specyficznymi dla tętniczego nadciśnienia płucnego. Dwa z czterech przypadków ustąpiły podczas leczenia, podczas gdy w pozostałych dwóch przypadkach przerwano leczenie z powodu innych zdarzeń niepożądanych [nowe rozpoznanie płucnej choroby żylno-obturacyjnej (wykluczające zgodnie z protokołem badania) i niedokrwistość]. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Produkt leczniczy Yuvanci zawiera laktozę jednowodną.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy . Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Wpływ innych produktów leczniczych na Yuvanci Silne induktory CYP3A4 Silne induktory CYP3A4, w tym ryfampicyna, ziele dziurawca, karbamazepina i fenytoina, mogą zmniejszać skuteczność produktu leczniczego Yuvanci. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Yuvanci. Ryfampicyna (600 mg na dobę) zmniejszała ekspozycję na macytentan w stanie stacjonarnym o 79%, ale nie wpływała na ekspozycję na aktywny metabolit. Ryfampicyna (600 mg na dobę) zmniejszała AUC tadalafilu o 88% i C max o 46%, w stosunku do wartości AUC i C max dla samego tadalafilu (10 mg). Silne inhibitory CYP3A4 Nie zaleca się łączenia produktu leczniczego Yuvanci z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak: itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, rytonawir i sakwinawir. Ketokonazol (400 mg raz na dobę) zwiększał ekspozycję na macytentan około 2-krotnie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Ekspozycja na aktywny metabolit macytentanu była zmniejszona o 26%. Ketokonazol (200 mg na dobę) zwiększał ekspozycję na tadalafil (10 mg) w pojedynczej dawce (AUC) 2-krotnie, a C max o 15%, w stosunku do wartości AUC i C max dla samego tadalafilu. Ketokonazol (400 mg na dobę) zwiększał ekspozycję na tadalafil (20 mg) w pojedynczej dawce (AUC) 4-krotnie, a C max o 22%. Rytonawir (200 mg dwa razy na dobę), który jest inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, 2-krotnie zwiększał ekspozycję na tadalafil (20 mg) w pojedynczej dawce (AUC) bez zmiany C max . Rytonawir (500 mg lub 600 mg dwa razy na dobę) zwiększał ekspozycję na tadalafil (20 mg) w pojedynczej dawce (AUC) o 32% i zmniejszał C max o 30%. Podwójne umiarkowane inhibitory CYP3A4 i CYP2C9 Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego Yuvanci z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazolem i amiodaronem).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Flukonazol w dawce 400 mg na dobę, umiarkowany podwójny inhibitor CYP3A4 i CYP2C9, może zwiększać ekspozycję na macytentan około 3,8-krotnie, co stwierdzono na podstawie modelowania farmakokinetyki opartej na fizjologii (ang. physiologically-based pharmacokinetic , PBPK). Nie stwierdzono jednak istotnej klinicznie zmiany ekspozycji na aktywny metabolit macytentanu. Należy wziąć pod uwagę niepewność takiego modelowania. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 z umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil) i umiarkowane inhibitory CYP2C9 (np. mikonazol i piperyna) należy podawać z zachowaniem ostrożności w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem leczniczym Yuvanci. Jednoczesne stosowanie umiarkowanych inhibitorów CYP3A Cyklosporyna A (100 mg dwa razy na dobę), będąca jednocześnie inhibitorem CYP3A4 i OATP, nie zmieniała w stanie stacjonarnym ekspozycji na macytentan i jego aktywny metabolit w stopniu istotnym klinicznie w badaniach in vivo.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Wpływ produktu leczniczego Yuvanci na inne produkty lecznicze Doustne tabletki antykoncepcyjne W badaniach in vivo macytentan w dawce 10 mg raz na dobę nie wpływał na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego (noretysteronu w dawce 1 mg i etynyloestradiolu w dawce 35 µg). W stanie stacjonarnym tadalafil (40 mg raz na dobę) zwiększał ekspozycję na etynyloestradiol (AUC) o 26% i C max o 70% w porównaniu z doustnym środkiem antykoncepcyjnym podawanym z placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnego wpływu tadalafilu na lewonorgestrel, co wskazuje, że działanie na etynyloestradiol wynika z hamowania siarczanowania jelitowego przez tadalafil. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne, jednak stosowanie skutecznej antykoncepcji przez osoby przyjmujące produkt leczniczy Yuvanci jest obowiązkowe (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Terbutalina Podobnego wzrostu AUC i C max obserwowanego w przypadku etynyloestradiolu można oczekiwać po doustnym podaniu terbutaliny, prawdopodobnie z powodu hamowania siarczanowania jelitowego przez tadalafil. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest niepewne. Substraty CYP1A2 (np. teofilina) Podczas podawania tadalafilu w dawce 10 mg z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy) nie wystąpiła interakcja farmakokinetyczna. Jedynym działaniem farmakodynamicznym był niewielki (3,5 uderzeń na minutę) wzrost częstości akcji serca. Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna) Macytentan podawany w wielokrotnych dawkach 10 mg raz na dobę nie miał wpływu na ekspozycję na S-warfarynę (substrat CYP2C9) lub R-warfarynę (substrat CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki 25 mg warfaryny. Macytentan nie wpływał na farmakodynamiczne oddziaływanie warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR). Warfaryna nie miała wpływu na farmakokinetykę macytentanu i jego aktywnego metabolitu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Tadalafil (10 i 20 mg) nie miał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) na S-warfarynę lub R-warfarynę, ani nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę i nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia wywołanego przez kwas acetylosalicylowy. Substraty glikoproteiny P (np. digoksyna) Tadalafil (40 mg raz na dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę digoksyny (substratu P-gp). Leki będące substratami białka oporności raka piersi (BCRP): W badaniach in vivo macytentan w dawce 10 mg raz na dobę nie wpływał na farmakokinetykę leków będących substratami BCRP (riocyguat w dawce 1 mg; rozuwastatyna w dawce 10 mg). Interakcje farmakodynamiczne Azotany W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (5, 10 i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Interakcja ta utrzymywała się przez ponad 24 godziny i nie była już wykrywalna po upływie 48 godzin od podania ostatniej dawki tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Z tego względu podawanie produktu leczniczego Yuvanci pacjentom stosującym jakiekolwiek formy azotanów organicznych, takich jak: nitrogliceryna, izosorbid i azotan amylu, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Riocyguat W badaniach klinicznych wykazano, że riocyguat nasila hipotensyjne działanie inhibitorów PDE5. Nie było dowodów na korzystne działanie kliniczne tego skojarzenia w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE5, w tym z tadalafilem, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leki przeciwnadciśnieniowe (w tym anatagoniści kanału wapniowego) Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawkach 4 i 8 mg na dobę) i tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę i 20 mg w pojedynczej dawce) znacząco nasila działanie alfa-adrenolityku obniżające ciśnienie tętnicze. Działanie to utrzymuje się przez co najmniej dwanaście godzin i może być objawowe, włącznie z omdleniami. Dlatego nie zaleca się stosowania tego skojarzenia.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

W badaniach interakcji, przeprowadzonych na ograniczonej liczbie zdrowych ochotników, nie odnotowano takich działań w przypadku alfuzosyny lub tamsulozyny. U pacjentów otrzymujących jednocześnie przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze, tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia tętniczego, które (z wyjątkiem doksazosyny - patrz wyżej) jest na ogół niewielkie i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Alkohol Jednoczesne podawanie z tadalafilem (10 mg lub 20 mg) nie miało wpływu na stężenie alkoholu. Ponadto nie zaobserwowano zmian stężenia tadalafilu po jednoczesnym podaniu z alkoholem. Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia tętniczego wywołanego przez alkohol (0,7 g/kg lub około 180 ml 40% alkoholu [wódki] u mężczyzny o masie ciała 80 kg), ale u niektórych osób obserwowano zawroty głowy i niedociśnienie ortostatyczne. Pacjenci powinni być świadomi tych potencjalnych działań niepożądanych.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Interakcje

Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze. Prostacyklina i jej analogi takie jak epoprostenol lub iloprost Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yuvanci w skojarzeniu z prostacykliną lub jej analogami w kontrolowanych badaniach klinicznych. Dlatego zaleca się ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania. Leczenie zaburzeń erekcji Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności skojarzenia tadalafilu z innymi inhibitorami PDE5 lub innymi metodami leczenia zaburzeń erekcji. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali produktu leczniczego Yuvanci z tymi produktami leczniczymi.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Leczenie produktem leczniczym Yuvanci należy rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym wyłącznie po potwierdzeniu braku ciąży, udzieleniu odpowiednich zaleceń dotyczących antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.4). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po odstawieniu produktu leczniczego Yuvanci. Zaleca się wykonywanie comiesięcznych testów ciążowych podczas leczenia produktem leczniczym Yuvanci, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Produkt leczniczy Yuvanci jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Yuvanci u kobiet w ciąży. Nie ma danych dotyczących stosowania macytentanu u kobiet w ciąży. Badania macytentanu na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Potencjalne ryzyko dla ludzi jest nadal nieznane. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania tadalafilu u kobiet w ciąży. Stosowanie produktu leczniczego Yuvanci jest przeciwwskazane w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy substancje czynne produktu leczniczego Yuvanci przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne dotyczące zwierząt wykazały przenikanie macytentanu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Stosowanie produktu leczniczego Yuvanci jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność mężczyzn Po leczeniu macytentanem u samców zwierząt obserwowano zanik kanalików jąder (patrz punkt 5.3). U pacjentów przyjmujących leki z grupy ERA obserwowano zmniejszenie liczby plemników. Macytentan, podobnie jak inne ERA, może mieć niekorzystny wpływ na spermatogenezę u mężczyzn.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dwa badania kliniczne tadalafilu nie wykazały zaburzenia płodności u ludzi, chociaż u niektórych mężczyzn zaobserwowano zmniejszenie liczby plemników w nasieniu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Yuvanci ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane (np. ból głowy, niedociśnienie), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni być świadomi swojej reakcji na produkt leczniczy Yuvanci przed przystąpieniem do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi u pacjentów leczonych produktem leczniczym Yuvanci) w zbiorczych danych z badań z podwójnie zaślepioną próbą/otwartą próbą A DUE były niedokrwistość/spadek stężenia hemoglobiny (22,2%), obrzęk/zatrzymanie płynów (17,3%) i ból głowy (14,1%). W tym badaniu najczęstszym ciężkim zdarzeniem niepożądanym była niedokrwistość (1,1% lub 2 pacjentów), a następnie kołatanie serca, niedociśnienie, krwawienie międzymiesiączkowe, obrzęk/zatrzymanie płynów i grypa, każde zgłoszone u 1 pacjenta (0,5%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiony poniżej profil bezpieczeństwa opiera się na danych dotyczących produktu leczniczego Yuvanci oraz znanym profilu bezpieczeństwa poszczególnych składników macytentanu i tadalafilu. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yuvanci uzyskano z podwójnie zaślepionego, czynnie kontrolowanego badania klinicznego fazy 3.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

(A DUE) i otwartego rozszerzenia u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Całkowita liczba pacjentów otrzymujących produkt Yuvanci wynosiła 185 osób, a mediana ekspozycji na produkt Yuvanci wynosiła 59,9 tygodni. Znane działania niepożądane macytentanu i tadalafilu, które nie zostały zaobserwowane w badaniu A DUE, zostały uwzględnione w Tabeli 1. na podstawie druków informacyjnych poszczególnych składników macytentanu i tadalafilu. Działania niepożądane są wymienione według kategorii układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstości działania niepożądane przedstawiono w kolejności malejącej ciężkości.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Tabela 1: Działania niepożądane u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym leczonych produktem leczniczym Yuvanci, macytentanem i (lub) tadalafilem
Klasyfikacja układówi narządów	Działania niepożądane	Częstośća

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zapalenie oskrzelib	Bardzo często
grypa	Często
zakażenie układu moczowego	Często
zakażenie górnych dróg oddechowych	Często
zapalenie gardłab	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość/spadek stężenia hemoglobinyc	Bardzo często
leukopenia	Często
małopłytkowośća	Często
Zaburzenia immunologiczne	nadwrażliwośća (w tym świądd)	Często
obrzęk naczynioruchowya	Często
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy	Bardzo często
omdlenia	Bardzo często
migrenaa	Często
drgawkie	Niezbyt często
przemijająca niepamięće	Niezbyt często
udare (w tym zdarzenia krwotoczne)	Nieznanaf
Zaburzenia oka	niewyraźne widzenie	Często
nietętnicza przednia niedokrwienna neuropatia nerwu wzrokowego(NAION)e	Nieznanaf
niedrożność naczyń siatkówkie	Nieznanaf
wada pola widzeniae	Nieznanaf
centralna surowicza chorioretinopatiae	Nieznanaf
Zaburzenia ucha i błędnika	szumy usznee	Niezbyt często
nagła utrata słuchue	Nieznanaf
Zaburzenia serca	kołatanie serca	Często
tachykardiaa	Często
nagła śmierć sercowae	Niezbyt często
zawał mięśnia sercowegoe	Nieznanaf
niestabilna dławica piersiowae	Nieznanaf
arytmia komorowae	Nieznanaf
Zaburzenia naczyniowe	zaczerwienieniea,g	Bardzo często
niedociśnienie	Często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	zapalenie błony śluzowej nosa i gardłaa (w tym przekrwienie błony śluzowej nosa, przekrwienie zatok i nieżyt nosa)	Bardzo często
krwawienie z nosa	Często
Zaburzenia żołądkowo- jelitowe	nudnościa	Bardzo często
dyspepsjaa	Bardzo często
dyskomfort w jamie brzuszneja	Bardzo często
ból brzuchaa	Bardzo często
wymioty	Często
choroba refluksowa przełyku	Często
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	zwiększona aktywność aminotransferaz	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka	Często
pokrzywkae	Niezbyt często
nadmierna potliwośće	Niezbyt często
zespół Stevensa-Johnsonae	Nieznanaf
złuszczające zapalenie skórye	Nieznanaf
Zaburzenia układu mięśniowo- szkieletowego i tkanki łącznej	ból mięśnia	Bardzo często
ból plecówa	Bardzo często
ból kończyna	Bardzo często

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia nerek i dróg moczowych	krwiomocze	Niezbyt często
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	zwiększone krwawienie z macicyh	Często
priapizme	Niezbyt często
krwotok z prąciae	Niezbyt często
hematospermiae	Niezbyt często
przedłużona erekcjae	Nieznanaf
obrzęki	Bardzo często
zatrzymanie płynówi	Bardzo często
obrzęk twarzy	Często
ból w klatce piersiowej	Często
a Jeśli to samo działanie niepożądane zaobserwowano w przypadku więcej niż jednego produktu leczniczego (tj. macytentan, tadalafil i Yuvanci), przedstawiono kategorię reprezentującą najwyższą częstość.b Nie zaobserwowano w przypadku stosowania produktu leczniczego Yuvanci w badaniu z podwójnie ślepą próbą, ale zgłaszano w przypadku monoterapii macytentanem.c Obejmuje niedokrwistość, niedokrwistość z niedoboru żelaza, niedokrwistość w przebiegu chorób przewlekłych, obniżone stężenie hemoglobiny, niedokrwistość normochromiczną, pancytopenię, niedokrwistość spowodowaną utratą krwi i zwłóknienie szpiku.d Świąd obserwowano niezbyt często w przypadku stosowania macytentanu.e Nie zaobserwowano w przypadku stosowania produktu leczniczego Yuvanci w badaniach z podwójnie ślepą próbą, ale zgłaszano w przypadku monoterapii tadalafilem.f Zdarzenia niezgłoszone w badaniach rejestracyjnych, których częstości nie można określić na podstawie dostępnych danych. Działania niepożądane uwzględnione w tabeli jako wynik danych z badań po wprowadzeniu do obrotu lub badań klinicznych dotyczących stosowania tadalafilu w leczeniu zaburzeń erekcji.g Obejmuje zaczerwienienie, zwł. twarzy i uderzenia gorąca.h Obejmuje obfite krwawienie miesiączkowe, krwawienie międzymiesiączkowe, krwotok miesiączkowy i krwotok z pochwy. Częstość na podstawie ekspozycji u kobiet.i Obejmuje obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony, obrzęk, obrzęk szpiku kostnego, zatrzymanie płynów, obrzęk stawów, obrzęk, hiperwolemię i wysięk osierdziowy.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Niedociśnienie Niedociśnienie było związane ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu. W okresie podwójnie zaślepionej próby badania A DUE produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z PAH, częstość występowania niedociśnienia wynosiła 7,5% w ramieniu Yuvanci; nie odnotowano przypadków niedociśnienia w ramionach monoterapii macytentanem i tadalafilem. Częstość występowania niedociśnienia w przypadku produktu Yuvanci zbiorczo z faz z podwójnie ślepą próbą/otwartą próbą wynosiła 6,5%. W badaniu SERAPHIN, długoterminowym badaniu macytentanu z podwójnie zaślepioną próbą u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, niedociśnienie zgłaszano odpowiednio, u 7,0% i 4,4% pacjentów, w ramionach otrzymujących macytentan w dawce 10 mg w monoterapii i placebo. Obrzęk/zastój płynów Obrzęk/zastój płynów były związane ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

W podwójnie zaślepionym okresie badania A DUE produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym częstość występowania obrzęków/zastoju płynów wynosiła odpowiednio, 20,6%, 14,3% i 15,9%, w ramieniu Yuvanci, macytentanu i tadalafilu. Częstość występowania obrzęków/zatrzymania płynów w przypadku produktu Yuvanci zbiorczo z faz z podwójnie ślepą próbą/otwartą próbą wynosiła 17,3%. W badaniu SERAPHIN częstość występowania zdarzeń niepożądanych związanych z obrzękiem, w ramionach otrzymujących macytentan 10 mg w monoterapii i placebo, wynosiła odpowiednio, 21,9% i 20,5%. Nieprawidłowości laboratoryjne Aminotransferazy wątrobowe W okresie podwójnie ślepej próby badania A DUE z zastosowaniem produktu Yuvanci u pacjentów z PAH częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz ≥3 × GGN wynosiła 1,0% i 4,5% odpowiednio, w ramionach produktu Yuvanci i tadalafilu. W ramieniu z macytentanem nie odnotowano zwiększenia aktywności aminotransferaz ≥3 × GGN.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz ≥ 3 × GGN wynosiła 3,4%, a częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz ≥ 8 × GGN wynosiła 1,1% dla produktu Yuvanci zbiorczo z faz z podwójnie ślepą próbą/otwartą próbą. W badaniu SERAPHIN częstość występowania podwyższonej aktywności aminotransferaz (AlAT/AspAT) > 3 × GGN wynosiła 3,4% w przypadku monoterapii macytentanem 10 mg i 4,5% w przypadku placebo. Podwyższona aktywność > 5 × GGN wystąpiła u 2,5% pacjentów otrzymujących macytentan 10 mg w monoterapii w porównaniu do 2% pacjentów otrzymujących placebo. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i niedokrwistość W okresie podwójnie zaślepionej próby badania A DUE produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z PAH częstość występowania niedokrwistości wynosiła odpowiednio, 18,7%, 2,9% i 2,3%, w ramieniu Yuvanci, macytentanu i tadalafilu. Średni spadek stężenia hemoglobiny od wartości wyjściowej w 16.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

tygodniu był większy w przypadku produktu Yuvanci w porównaniu z macytentanem i tadalafilem: 1,39 g/dl (0,87 mmol/l), 0,68 g/dl (0,42 mmol/l) i 0,08 g/dl (0,05 mmol/l) odpowiednio, w ramionach produktu Yuvanci, macytentanu i tadalafilu. Łącznie w podwójnie ślepej/otwartej fazie badania leczenie produktem Yuvanci wiązało się ze spadkiem średniego stężenia hemoglobiny o 0,95 g/dl (0,59 mmol/l) od wartości wyjściowej do 47. tygodnia (106 pacjentów). W badaniu SERAPHIN monoterapia macytentanem w dawce 10 mg wiązała się ze średnim spadkiem stężenia hemoglobiny o 1 g/dl (0,69 mmol/l) w porównaniu z placebo. Białe krwinki W badaniu A DUE z podwójnie ślepą próbą, w którym stosowano produkt Yuvanci u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, średni spadek liczby leukocytów w 16. tygodniu w stosunku do wartości wyjściowej był większy w grupie otrzymującej Yuvanci w porównaniu z macytentanem i tadalafilem: 1,4 × 10 9 /l w grupie Yuvanci i 0,5 × 10 9 /l w ramionach macytentanu i tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

W połączonej fazie badania, prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i otwartej próby, leczenie produktem Yuvanci wiązało się ze zmniejszeniem średniej liczby leukocytów o 1,2 × 10 9 /l od wartości początkowej do 47. tygodnia (106 pacjentów). W badaniu SERAPHIN monoterapia macytentanem w dawce 10 mg wiązała się ze spadkiem średniej liczby leukocytów w stosunku do wartości wyjściowej o 0,7 × 10 9 /l w porównaniu z brakiem zmian u pacjentów otrzymujących placebo. Płytki krwi W okresie z podwójnie zaślepionej próbie badania produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z PAH, średnie zmniejszenie liczby płytek krwi od wartości wyjściowych w ramieniu produktu Yuvanci w 16. tygodniu wyniosło 16,2 × 10 9 /l w porównaniu z 19,3 × 10 9 /l i 5,6 × 10 9 /l odpowiednio, w ramionach macytentanu i tadalafilu. Łącznie w podwójnie zaślepionej/otwartej fazie badania leczenie produktem Yuvanci wiązało się ze spadkiem średniej liczby płytek krwi o 16,6 × 10 9 /l od wartości wyjściowej do 47.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Działania niepożądane

tygodnia (104 pacjentów). W badaniu SERAPHIN monoterapia macytentanem w dawce 10 mg wiązała się ze spadkiem średniej liczby płytek krwi w stosunku do wartości wyjściowej o 17 × 10 9 /l, w porównaniu ze średnim spadkiem o 11 × 10 9 /l odpowiednio, u pacjentów otrzymujących placebo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Macytentan podawano zdrowym osobom w pojedynczej dawce do 600 mg. Obserwowano działania niepożądane w postaci bólu głowy, nudności i wymiotów. Tadalafil był podawany zdrowym osobom w pojedynczej dawce do 500 mg. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych po zastosowaniu niższych dawek. Na podstawie danych dotyczących poszczególnych składników jest mało prawdopodobne, aby dializa była skuteczna. W przypadku przedawkowania należy zastosować standardowe środki wspomagające.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, leki przeciwnadciśnieniowe stosowane w tętniczym nadciśnieniu płucnym kod ATC: C02KX54. Mechanizm działania Produkt leczniczy Yuvanci to terapia skojarzona w postaci pojedynczej tabletki, która zawiera dwa doustne składniki o różnych mechanizmach działania w celu leczenia tętniczego nadciśnienia płucnego: macytentan, antagonistę receptora endoteliny (ERA) i tadalafil, inhibitor fosfodiesterazy 5 (PDE5). Macytentan, po podaniu doustnym, jest aktywnym, silnym antagonistą receptora endoteliny (ET), działającym zarówno na receptory ET A , jak i ET B i około 100-krotnie bardziej selektywnym dla ET A w porównaniu z ET B in vitro . Macytentan wykazuje wysokie powinowactwo i trwałe zajęcie receptorów ET w ludzkich komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ET-1 i jej receptory (ET A i ET B ) pośredniczą w różnych działaniach, takich jak: zwężenie naczyń krwionośnych, zwłóknienie, proliferacja, przerost i stan zapalny. W stanach chorobowych, takich jak PAH, lokalny układ ET jest pobudzony i bierze udział w przeroście naczyń krwionośnych i uszkodzeniu narządów. Tadalafil jest silnym i selektywnym inhibitorem PDE5, enzymu odpowiedzialnego za rozkład cyklicznego monofosforanu guanozyny (cGMP). Tętnicze nadciśnienie płucne jest związane z zaburzonym uwalnianiem tlenku azotu przez śródbłonek naczyniowy i wynikającym z tego zmniejszeniem stężenia cGMP w mięśniach gładkich naczyń płucnych. PDE5 jest dominującą fosfodiesterazą w naczyniach płucnych. Zahamowanie PDE5 przez tadalafil zwiększa stężenie cGMP, powodując rozluźnienie komórek mięśni gładkich naczyń płucnych i rozszerzenie naczyń płucnych.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Skuteczność produktu leczniczego Yuvanci wykazano w międzynarodowym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, adaptacyjnym, randomizowanym badaniu z aktywną kontrolą, w grupach równoległych (A DUE) z udziałem 187 pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (WHO FC II- III). Badanie miało na celu porównanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yuvanci z monoterapią macytentanem lub tadalafilem. Pacjenci z naczyniowym oporem płucnym (ang. pulmonary vascular resistance , PVR) wynoszącym co najmniej 240 dyn×s/cm 5 zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej Yuvanci (macytentan 10 mg i tadalafil 40 mg) (n=108), 10 mg macytentanu w monoterapii (n=35) lub 40 mg tadalafilu w monoterapii (n=44), raz na dobę. Pacjenci, którzy nie otrzymywali terapeutycznej dawki PDE-5i na początku badania, mieli 1-tygodniowy okres zwiększania dawki macytentanu 10 mg i tadalafilu 20 mg.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy otrzymali leczenie w okresie podwójnie zaślepionej próby (n=186) byli albo nieleczeni (52,7%) żadną monoterapią specyficzną dla PAH, albo przyjmowali ERA (17,2%) lub PDE5i (30,1%). Pacjenci włączeni do badania mieli idiopatyczne PAH (50,5%), dziedziczne PAH (4,8%), PAH związane z chorobą tkanki łącznej (34,9%) lub PAH związane z wrodzoną wadą serca (3,2%). Średni wiek wynosił 50,2 lat (zakres 18-80), 20,4% pacjentów było w wieku ≥65 lat, 22% stanowili mężczyźni, a 61,8% było rasy białej. W momencie włączenia do badania 51,1% pacjentów miało FC II wg WHO, a 48,9% FC III wg WHO. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była zmiana PVR wyrażona jako stosunek tygodnia 16. do wartości wyjściowej u pacjentów z PAH, dla porównania produktu leczniczego Yuvanci z poszczególnymi monoterapiami. Kluczowym drugorzędowym punktem końcowym była zmiana średniego dystansu 6-minutowego marszu (ang. 6-minute walk distance , 6MWD) od wartości wyjściowej do 16.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia terapii u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym, w celu porównania produktu leczniczego Yuvanci z poszczególnymi monoterapiami. Hemodynamika Leczenie produktem Yuvanci skutkowało statystycznie istotnym efektem wynoszącym 0,71 (95% CI 0,61, 0,82, p < 0,0001), co oznacza zmniejszenie PVR o 29% w porównaniu z macytentanem, oraz wynoszącym 0,72 (95% CI 0,64, 0,80, p < 0,0001), co oznacza zmniejszenie PVR o 28% w porównaniu z tadalafilem (tabela 2). Stałą skuteczność produktu leczniczego Yuvanci w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego zaobserwowano w podgrupach wiekowych, płciowych, rasowych i wyjściowych WHO FC. Ponadto, spójną skuteczność zaobserwowano u pacjentów, którzy nie byli leczeni lub byli wcześniej narażeni na działanie ERA lub PDE5i. Tabela 2: Zmiana PVR od wartości wyjściowej do 16. tygodnia leczenia

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Brak leczenia i wcześniejsze leczenie ERA	Brak leczenia i wcześniejsze leczeniePDE-5i
	Macytentan (n=35)	Yuvanci (n=70)	Tadalafil (n=44)	Yuvanci (n=86)
Wyjściowy średni PVR (95% CI)	816(683; 949)	834(687; 982)	802(639; 965)	885(749; 1020)
Zmniejszenie średniego PVR w 16. tygodniu (dyn×s/cm5)(95% CI)	-162(-242; -82)	-371(-471; -270)	-181(-251; -111)	-385(-468; -301)
Średnia geometryczna PVR(tydzień 16./ wartość wyjściowa) (95% CI)	0,77(0,69; 0,87)	0,55(0,50; 0,60)	0,78(0,72; 0,84)	0,56(0,52; 0,60)
Średnie geometryczne współczynniki (95% CI)		0,71(0,61; 0,82)		0,72(0,64; 0,80)
2-stronna wartość p		<0,0001		<0,0001

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

PVR = naczyniowy opór płucny; CI = przedziały ufności; n = liczba pacjentów. Zdolność wysiłkowa Zaobserwowano liczbowy wzrost 6MWD dla produktu leczniczego Yuvanci w porównaniu z macytentanem lub tadalafilem (tabela 3). Tabela 3: Zmiana średniej 6MWD od wartości wyjściowej do 16. tygodnia leczenia

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Brak leczenia i wcześniejsze leczenieLeczenie ERA	Brak leczenia i wcześniejsze leczenieLeczenie PDE-5i
	Macytentan (n=35)	Yuvanci (n=70)	Tadalafil (n=44)	Yuvanci (n=86)
Średnia wartość wyjściowa(95% CI)	347(318; 377)	354(330; 379)	362(341; 383)	351(330; 372)
Zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w 16. tygodniu (m) średnia(95% CI)	39(15; 62)	53(32; 74)	16(3; 29)	43(27; 60)
Średnie różnice (95% CI)		16(-17; 49)		25(-0,9; 52)
2-stronna wartość p		0,38		0,06

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedziały ufności; 6MWD) 6-minutowy dystans marszu; n = liczba pacjentów Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedkładania wyników badań produktu leczniczego Yuvanci we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w PAH (patrz punkt 4.2 w celu uzyskania informacji na temat stosowania u dzieci i młodzieży).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność macytentanu i tadalafilu podawanych w postaci produktu leczniczego Yuvanci była porównywalna z biodostępnością macytentanu w dawce 10 mg i tadalafilu w dawce 40 mg podawanych osobno; biorównoważność ustalono po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom. Biorównoważność leku Yuvanci (10 mg macytentanu/20 mg tadalafilu) ustalono również dla poszczególnych składników macytentanu 10 mg i tadalafilu 20 mg. Wchłanianie Po podaniu tabletki Yuvanci (10 mg macytentanu/40 mg tadalafilu) zdrowym ochotnikom z posiłkiem wysokotłuszczowym, nie zaobserwowano wpływu pokarmu na farmakokinetykę macytentanu, a AUC dla tadalafilu pozostało niezmienione, podczas gdy C max wzrosło o 45%. Ten wzrost C max tadalafilu nie jest uważany za istotny klinicznie. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce macytentanu 10 mg i tadalafilu 20 mg po podaniu tabletki Yuvanci (macytentan 10 mg i tadalafil 20 mg) zdrowym ochotnikom po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłku.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Macytentan Maksymalne stężenie macytentanu w osoczu osiągane jest po około 9 godzinach od podania. Tadalafil Tadalafil jest łatwo wchłaniany po podaniu doustnym, a średnie maksymalne obserwowane stężenie w osoczu (C max ) jest osiągane po około 2 godzinach od podania. Bezwzględna biodostępność tadalafilu po podaniu doustnym nie została określona. Dystrybucja Macytentan Macytentan i jego aktywny metabolit wiążą się w wysokim stopniu z białkami osocza (>99%), głównie z albuminami i w mniejszym stopniu z alfa1-kwaśną glikoproteiną. Macytentan i jego aktywny metabolit ACT-132577 są dobrze dystrybuowane do tkanek, na co wskazuje pozorna objętość dystrybucji (Vss/F) wynosząca około 50 l i 40 l odpowiednio, dla macytentanu i ACT-132577. Tadalafil Średnia objętość dystrybucji wynosi około 77 l, co wskazuje, że tadalafil jest dystrybuowany do tkanek. W stężeniach terapeutycznych 94% tadalafilu w osoczu wiąże się z białkami. Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wiązanie z białkami.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mniej niż 0,0005% podanej dawki pojawiło się w nasieniu zdrowych ochotników. Metabolizm Macytentan Macytentan ma cztery podstawowe szlaki metaboliczne. W wyniku oksydacyjnej depropylacji sulfamidu powstaje aktywny farmakologicznie metabolit. Reakcja ta jest zależna od układu cytochromu P450 (CYP), głównie CYP3A4 (około 99%) z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit krąży w ludzkim osoczu i może przyczyniać się do działania farmakologicznego. Inne szlaki metaboliczne dają produkty bez aktywności farmakologicznej. W przypadku tych szlaków CYP2C9 odgrywa dominującą rolę z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19 i CYP3A4. Tadalafil Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoformę CYP3A4. Głównym krążącym metabolitem jest glukuronid metylokatecholu. Metabolit ten jest co najmniej 13 000 razy słabszy w działaniu na PDE5 niż tadalafil. W związku z tym nie oczekuje się, że będzie on klinicznie aktywny przy obserwowanych stężeniach metabolitu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Macytentan Stężenia macytentanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszają się powoli, z pozornym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym odpowiednio, około 16 godzin i 48 godzin. Macytentan jest wydalany dopiero po intensywnym metabolizmie. Główną drogą wydalania jest mocz, z którym jest wydalane około 50% dawki. Tadalafil Średni klirens tadalafilu po podaniu doustnym wynosi 3,4 l/h, a średni okres półtrwania u zdrowych osób wynosi 24 godziny. Tadalafil jest wydalany głównie w postaci nieaktywnych metabolitów, głównie z kałem (około 61% dawki) i w mniejszym stopniu z moczem (około 36% dawki). Liniowość/nieliniowość Macytentan Po podaniu wielokrotnym farmakokinetyka macytentanu jest proporcjonalna do dawki do 30 mg włącznie. Tadalafil W zakresie dawek od 2,5 do 20 mg ekspozycja na tadalafil (AUC) wzrasta proporcjonalnie do dawki u zdrowych ochotników. W zakresie dawek od 20 mg do 40 mg obserwuje się mniej niż proporcjonalny wzrost ekspozycji.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podczas stosowania tadalafilu w dawkach 20 mg i 40 mg raz na dobę, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 5 dni, a ekspozycja jest około 1,5-razy większa niż po podaniu pojedynczej dawki. Badania interakcji farmakokinetycznych W dawkach klinicznych macytentan i tadalafil nie mają znanego wpływu na izoformy CYP450 lub transportery. Macytentan lub tadalafil jako substraty transporterów leków: Macytentan nie jest substratem dla P- gp/MDR-1. Macytentan i jego aktywny metabolit nie są istotnymi substratami OATP1B1 i OATP1B3, ale dostają się do wątroby na drodze dyfuzji biernej. Tadalafil jest substratem P-gp. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit była zwiększona odpowiednio, 1,3- i -1,6-krotnie.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zwiększenie to nie jest uważane za istotne klinicznie w przypadku monoterapii macytentanem. W badaniach farmakologii klinicznej z zastosowaniem pojedynczej dawki tadalafilu (od 5 do 20 mg), ekspozycja na tadalafil (AUC) w przybliżeniu podwoiła się u osób z łagodnymi (klirens kreatyniny od 51 do 80 ml/min) lub umiarkowanymi (klirens kreatyniny od 31 do 50 ml/min) zaburzeniami czynności nerek oraz u osób ze schyłkową niewydolnością nerek poddawanych dializie. U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie C max było o 41% wyższe niż u zdrowych ochotników. Hemodializa w nieznacznym stopniu przyczynia się do eliminacji tadalafilu. Produkt leczniczy Yuvanci nie jest zalecany u pacjentów poddawanych dializie lub u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ze względu na zwiększoną ekspozycję na tadalafil (AUC), brak doświadczenia klinicznego i brak możliwości wpływania na klirens tadalafilu poprzez dializę (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego Yuvanci u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja na macytentan była zmniejszona odpowiednio, o 21%, 34% i 6%, a w przypadku aktywnego metabolitu o 20%, 25% i 25%. Zmniejszenie to nie jest uważane za istotne klinicznie w przypadku monoterapii macytentanem. Ekspozycja na tadalafil (AUC) u osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg Child-Pugh) jest porównywalna z ekspozycją u osób zdrowych po podaniu dawki 10 mg. Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tadalafilu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Child-Pugh). Nie ma dostępnych danych dotyczących podawania tadalafilu raz na dobę pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z tętniczym nadciśnieniem płucnym Ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit u pacjentów z PAH była odpowiednio, około 1,2-krotnie i 1,3-krotnie większa niż u osób zdrowych. Ekspozycja na tadalafil u pacjentów z PAH była 1,3 razy większa niż u osób zdrowych. Różnice te nie są uważane za istotne klinicznie. Nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę macytentanu i tadalafilu u osób w podeszłym wieku lub ze względu na rasę lub płeć. U pacjentów z cukrzycą nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tadalafilu.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań nieklinicznych z produktem leczniczym Yuvanci. Dane dotyczące toksyczności nieklinicznej opierają się na wynikach badań z zastosowaniem macytentanu i tadalafilu osobno. Macytentan Pogrubienie błony wewnętrznej tętnic wieńcowych zaobserwowano u psów przy 17-krotności ekspozycji u ludzi po 4 do 39 tygodniach leczenia. Ze względu na wrażliwość specyficzną dla gatunku i margines bezpieczeństwa, obserwacje te uważa się za nieistotne dla ludzi. Macytentan nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie testów in vitro i in vivo. Macytentan nie był fototoksyczny w warunkach in vivo po podaniu pojedynczej dawki przy narażeniu do 24 razy większym niż narażenie u ludzi. Trwające 2 lata badania rakotwórczości nie wykazały potencjału rakotwórczego przy ekspozycjach u szczurów i myszy wynoszących odpowiednio, 18-krotność i 116-krotność ekspozycji człowieka.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rozszerzenie kanalików jąder obserwowano w badaniach toksyczności przewlekłej u samców szczurów i psów z marginesami bezpieczeństwa wynoszącymi odpowiednio, 11,6 i 5,8. Rozszerzenie kanalików było w pełni odwracalne. Po 2 latach leczenia zaobserwowano zanik kanalików jąder u szczurów przy 4-krotnym narażeniu człowieka. Hipospermatogenezę zaobserwowano w badaniu rakotwórczości prowadzonym przez całe życie na szczurach oraz w badaniach toksyczności powtarzanych dawek u psów przy narażeniu zapewniającym marginesy bezpieczeństwa wynoszące 9,7 u szczurów i 23 u psów. Marginesy bezpieczeństwa dla płodności wynosiły 18 dla samców i 44 dla samic szczurów. Macytentan wykazywał działanie teratogenne u królików i szczurów we wszystkich badanych dawkach. U obu gatunków wystąpiły zaburzenia układu sercowo-naczyniowego i zespolenia łuku żuchwy.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie macytentanu samicom szczurów od późnej ciąży do laktacji przy narażeniu matki 5-krotnie większym niż narażenie u człowieka powodowało zmniejszoną przeżywalność noworodków i zaburzenia zdolności reprodukcyjnych potomstwa, które było narażone na macytentan w późnym okresie życia wewnątrzmacicznego i poprzez mleko w okresie ssania. Podawanie młodym szczurom od 4. do 114. dnia po urodzeniu powodowało zmniejszenie przyrostu masy ciała, co prowadziło do wtórnego wpływu na rozwój (opóźnienie zstępowania jąder, odwracalne zmniejszenie długości kości długich, wydłużenie cyklu rujowego). Zwiększoną utratę przed i po implantacji, zmniejszoną średnią liczbę potomstwa oraz zmniejszoną masę jąder i najądrzy zaobserwowano przy narażeniu 7-krotnie większym niż u ludzi. Zanik kanalików jąder oraz wpływ na zmienne reprodukcyjne i morfologię plemników odnotowano przy narażeniu 3,8 razy większym niż narażenie u człowieka.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Tadalafil Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hydroksypropyloceluloza Niskopodstawiona hydroksypropyloceluloza (E463a) Laktoza jednowodna Magnezu stearynian (E470b) Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Polisorbat 80 (E433) Powidon (E1201) Karboksymetyloskrobia sodowa Sodu laurylosiarczan Yuvanci 10 mg/20 mg otoczka Hypromeloza Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Laktoza jednowodna Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) Yuvanci 10 mg/40 mg otoczka Hypromeloza Laktoza jednowodna Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Triacetyna (E1518) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane Yuvanci 10 mg/20 mg 30.

CHPL leku Yuvanci, tabletki powlekane, 10 mg + 40 mg

Dane farmaceutyczne

× 1 tabletka powlekana w aluminiowych perforowanych blistrach jednodawkowych, ze zintegrowanym środkiem osuszającym. Warstwa stykająca się z produktem to warstwa polietylenowa bez środka osuszającego. Yuvanci 10 mg/40 mg tabletki powlekane 30. × 1 tabletka powlekana w aluminiowych perforowanych blistrach jednodawkowych, ze zintegrowanym środkiem osuszającym. Warstwa stykająca się z produktem to warstwa polietylenowa bez środka osuszającego. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Opsumit 2,5 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 2,5 mg macytentanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera około 25 mg izomaltu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej. Okrągła (9 mm) tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej w kolorze białym do białawego, z wytłoczonym z jednej strony numerem „2,5” i „Mn” z drugiej strony.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Opsumit, w monoterapii lub w skojarzeniu, jest wskazany do stosowania w długotrwałej terapii tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. pulmonary arterial hypertension , PAH) u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat w klasie czynnościowej (FC) II do III wg WHO (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu PAH. Dawkowanie Dzieci i młodzież (w wieku od 2 lat do poniżej 18 lat). Zalecana dawka dobowa produktu Opsumit zależy od masy ciała (tabela 1). Opsumit należy przyjmować codziennie mniej więcej o tej samej porze. Tabela 1: Schemat dawkowania na podstawie masy ciała

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka dobowa	Zalecana liczba tabletek do rozpuszczenia
≥10 i <20	5 mg	2 × 2,5 mg
≥20 i <40	7,5 mg	3 × 2,5 mg
≥40	10 mg	4 × 2,5 mg*

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

*Opsumit jest również dostępny w postaci tabletek powlekanych 10 mg. Produkt Opsumit podawany w postaci jednej tabletki powlekanej 10 mg jest biorównoważny czterem tabletkom do sporządzania zawiesiny doustnej 2,5 mg. Dlatego jedna tabletka powlekana może być stosowana jako bezpośredni zamiennik u dzieci i młodzieży o masie ciała co najmniej 40 kg w wieku 2 lata i starszych (patrz punkt 5.2). Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Opsumit tabletki powlekane. W przypadku pominięcia dawki produktu Opsumit należy przyjąć ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej zaplanowanej porze. W przypadku pominięcia dawki nie należy przyjmować dwóch dawek jednocześnie. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku W przypadku pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie danych farmakokinetycznych (ang.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

Pharmacokinetic , PK) nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). Nie ma jednak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie wolno rozpoczynać leczenia macytentanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub klinicznie znaczącym zwiększeniem aktywności aminotransferaz (ponad trzykrotnie większym niż wartość górnej granicy normy), patrz punkty 4.3 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Na podstawie danych PK nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu Opsumit u pacjentów dializowanych (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Dawkowanie i skuteczność macytentanu u dzieci w wieku poniżej 2 lat nie zostały ustalone. Obecnie dostępne dane opisano w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie raz na dobę z posiłkiem lub bez posiłku. Tabletkę ( tabletki) do sporządzania zawiesiny doustnej Opsumit należy rozpuścić w płynie o temperaturze pokojowej i przyjmować wyłącznie w postaci zawiesiny doustnej. Zawiesinę doustną należy przygotować i podać za pomocą łyżeczki lub małej szklanki. Należy upewnić się, że cała dawka leku została przyjęta. Jeśli produkt nie zostanie podany od razu, lek należy wyrzucić i przygotować nową dawkę. Przed przygotowaniem i po przygotowaniu produktu leczniczego należy dokładnie umyć i osuszyć ręce (patrz punkt 6.6).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

Podawanie łyżeczką Przepisaną dobową dawkę tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej należy dodać łyżeczką do wody pitnej o temperaturze pokojowej, aby uzyskać biały, mętny płyn. Płyn można delikatnie mieszać przez 1 do 3 minut za pomocą końcówki noża, aby przyspieszyć rozpuszczanie. Produkt leczniczy należy podać pacjentowi od razu lub wymieszać z niewielką porcją musu jabłkowego lub jogurtu w celu ułatwienia podania. Na łyżkę należy dodać nieco więcej wody, musu jabłkowego lub jogurtu i podać pacjentowi, aby upewnić się, że cała dawka produktu została przyjęta. Alternatywnie, zamiast wody, zawiesinę doustną można przygotować w soku pomarańczowym, jabłkowym lub odtłuszczonym mleku. Podawanie w szklance Przepisaną dobową dawkę tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej należy umieścić w małej szklance zawierającej niewielką objetość (maksymalnie 100 ml) wody pitnej o temperaturze pokojowej, tak aby powstał biały, mętny płyn. Płyn można delikatnie mieszać łyżką przez 1 do 2 minut.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dawkowanie

Produkt należy natychmiast podać pacjentowi. Do szklanki należy dodać nieco więcej wody i zamieszać tą samą łyżką, aby ponownie zawiesić resztki produktu. Należy podać pacjentowi całą zawartość szklanki, aby upewnić się, że cała dawka produktu została przyjęta.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Ciąża (patrz punkt 4.6).  Kobiety w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej metody zapobiegania ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).  Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).  Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością lub bez niej (patrz punkt 4.2).  Wyjściowa aktywność aminotransferaz wątrobowych [aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT)] >3 razy niż wartość górnej granicy normy (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Stosunek korzyści do ryzyka stosowania macytentanu nie został ustalony dla pacjentów z I klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO. Czynność wątroby Z PAH i antagonistami receptorów endoteliny (ang. Endothelin receptor antagonists , ERA) wiąże się zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych (AspAT, AlAT). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Opsumit u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz (> 3 razy niż wartość górnej granicy normy) (patrz punkty 4.2 i 4.3) jak również nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Przed rozpoczęciem stosowania produktu Opsumit należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy uszkodzenia wątroby i co miesiąc zaleca się oznaczanie aktywności AspAT i AlAT, jeśli jest to wskazane.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego, utrzymującego się klinicznie istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych lub w przypadku, gdy zwiększonej aktywności enzymów towarzyszy zwiększone stężenie bilirubiny >2 razy niż wartość górnej granicy normy lub kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), należy przerwać leczenie produktem Opsumit. Wznowienie leczenia produktem Opsumit można rozważyć, kiedy aktywność enzymów wątrobowych wróci do prawidłowych wartości u pacjentów, u których nie wystąpiły kliniczne objawy uszkodzenia wątroby. Zaleca się konsultację z hepatologiem. Stężenie hemoglobiny Leczenie antagonistami receptorów endoteliny (ERA), w tym macytentanem, wiąże się ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach kontrolowanych placebo, spowodowane macytentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było progresywne, stabilizowało się po pierwszych 4-12 tygodniach terapii i pozostawało stabilne podczas długotrwałej terapii.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zarówno w przypadku stosowania macytentanu, jak i innych ERA zgłaszano przypadki anemii, wymagające transfuzji krwinek. Nie zaleca się rozpoczynania terapii produktem Opsumit u pacjentów z ciężką anemią. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie pomiarów stężenia hemoglobiny oraz powtarzanie ich w czasie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zarostowa choroba żył płucnych Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) u pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania macytentanu u pacjentów z PAH, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym Leczenie produktem Opsumit można rozpocząć wyłącznie u kobiet w wieku rozrodczym, u których potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.6).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia produktem Opsumit. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas leczenia produktem Opsumit, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 W obecności silnych induktorów CYP3A4 może dojść do zmniejszenia skuteczności macytentanu. Należy unikać leczenia macytentanem w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, karbamazepina i fenytoina) (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 Należy zachować ostrożność podczas podawaniu macytentanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, rytonawir i sakwinawir) (patrz punkt 4.5) Jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi podwójnymi lub stosowanymi jednocześnie inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

flukonazol i amiodaron) (patrz punkt 4.5). Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil), jak i z umiarkowanym inhibitorem CYP2C9 (np. mikonazol, piperyna) (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia i anemii podczas leczenia macytentanem może być większe. Należy zatem rozważyć monitorowanie ciśnienia krwi i stężenia hemoglobiny. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku tej populacji zaleca się zachowanie ostrożności. Nie ma doświadczenia w stosowaniu macytentanu u pacjentów dializowanych, zatem nie zaleca się podawania produktu Opsumit w tej populacji (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancje pomocnicze o znanym działaniu Opsumit tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej zawierają izomalt. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Inne substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania in vitro Cytochrom P450 CYP3A4 jest głównym enzymem biorącym udział w metabolizmie macytentanu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu, z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (patrz punkt 5.2). Macytentan i jego aktywny metabolit nie mają istotnego klinicznie działania hamującego lub stymulującego enzymy cytochromu P450. Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami transporterów wychwytu wątrobowego lub nerkowego, w tym polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3). Macytentan i jego aktywny metabolit nie są istotnymi substratami OATP1B1 i OATP1B3, ale dostają się do wątroby w drodze biernej dyfuzji. Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami pomp wątrobowych lub nerkowych, w tym białka oporności wielolekowej (P-gp, MDR-1) oraz transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (MATE1 i MATE2-K).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Interakcje

Macytentan nie jest substratem dla P-gp/MDR-1. W klinicznie istotnych stężeniach macytentan i jego aktywny metabolit nie reagują z białkami zaangażowanymi w wątrobowy transport soli kwasów żółciowych, tj. z pompą eksportu soli kwasów żółciowych (ang. Bile salt export pump , BSEP) oraz z polipeptydem kotransportującym sód/taurocholan (NTCP). Badania in vivo Silne induktory CYP3A4 Jednoczesne leczenie ryfampicyną w dawce 600 mg raz na dobę, silnym induktorem CYP3A4, ograniczało stałą ekspozycję na macytentan o 79% lecz nie miało wpływu na ekspozycję na aktywny metabolit. Należy wziąć pod uwagę zmniejszoną skuteczność macytentanu w obecności silnego induktora CYP3A4, takiego jak ryfampicyna. Należy unikać stosowania macytentanu w skojarzeniu z silnymi induktoram CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Ketokonazol W obeności ketokonazolu przyjmowanego w dawce 400 mg raz na dobę, będącego silnym inhibitorem CYP3A4, ekspozycja na macytentan zwiększała się średnio dwukrotnie.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Interakcje

Przewidywany wzrost był w przybliżeniu trzykrotny w obecności ketokonazolu przyjmowanego w dawce 200 mg dwa razy na dobę z wykorzystaniem modelowania farmakokinetycznego, opartego na bazie fizjologicznej (ang. physiologically based pharmacokinetic , PBPK). Należy uwzględnić niepewność związaną z takim modelowaniem. Ekpozycja na aktywny metabolit macytentanu zmniejszała się o 26%. Należy zachować ostrożność podczas podawania macytentanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4). Flukonazol W obecności flukonazolu w dawce 400 mg na dobę, umiarkowanego podwójnego inhibitora aktywności CYP3A4 i CYP2C9, ekspozycja na macytentan może zwiększyć się około 3,8-krotnie w oparciu o modelowanie PBPK. Nie stwierdzono jednak istotnej klinicznie zmiany w ekspozycji na aktywny metabolit macytentanu. Należy wziąć pod uwagę niepewność takiego modelowania.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu z umiarkowanymi podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4 i CYP2C9 (np. flukonazol i amiodaron) (patrz punkt 4.4). Należy również zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego podawania macytentanu zarówno z umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP3A4 (np. cyprofloksacyna, cyklosporyna, diltiazem, erytromycyna, werapamil), jak i umiarkowanym inhibitorem aktywności CYP2C9 (np. mikonazol, piperyna) (patrz punkt 4.4). Warfaryna Macytentan podawany w wielokrotnych dawkach 10 mg raz na dobę, nie miał wpływu na działanie S - warfaryny (substratu CYP2C9) lub R-warfaryny (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 25 mg. Farmakodynamiczny wpływ warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie ulegał zmianie pod wpływem macytentanu. Farmakokinetyka macytentanu i jego aktywnego metabolitu nie ulegała zmianie pod wpływem warfaryny.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Interakcje

Syldenafil W stanie stacjonarnym ekspozycja na syldenafil, stosowany w dawce 20 mg trzy razy na dobę, ulegała zwiększeniu o 15% podczas jednoczesnego podawania macytentanu w dawce 10 mg raz na dobę. Syldenafil, substrat CYP3A4, nie wpływał na farmakokinetykę macytentanu, podczas, gdy ekspozycja na aktywny metabolit macytentanu była zmniejszona o 15%. Zmian tych nie uznaje się za istotne klinicznie. W kontrolowanym placebo badaniu u dorosłych pacjentów z PAH, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania macytentanu w skojarzeniu z syldenafilem. Cyklosporyna A Jednoczesne podawanie z cyklosporyną A, inhibitorem CYP3A4 i OATP, w dawce 100 mg dwa razy a dobę, nie zmieniało ekspozycji na macytentan w stanie stacjonarnym i na jego aktywny metabolit, w klinicznie istotnym zakresie. Hormonalne środki antykoncepcyjne Macytentan podawany w dawce 10 mg raz na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego (1 mg noretisteronu i 35 µg etynyloestradiolu).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Interakcje

Leki będące substratami białka oporności raka piersi (BCRP) Macytentan w dawce 10 mg, podawanej raz na dobę, nie wpływał na farmakokinetykę leku będącego substratem BCRP (riocyguat 1 mg; rozuwastatyna 10 mg). Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie u kobiet w wieku rozrodczym/Stosowanie środków antykoncepcyjnych u mężczyzn i kobiet Leczenie produktem Opsumit można rozpocząć tylko u tych kobiet w wieku rozrodczym, u których potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.3 i 4.4). Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia produktem Opsumit. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas leczenia produktem Opsumit, aby umożliwić wczesne wykrycie ciąży. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania macytentanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi pozostaje nieznane. Produkt Opsumit jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy macytentan przenika do mleka kobiecego. U szczurów macytentan i jego metabolity przenikają do mleka w trakcie laktacji (patrz punkt 5.3). Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Opsumit jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią (patrz punkt 4.3). Płodność mężczyzn Po leczeniu macytentanem u samców zwierząt obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych (patrz punkt 5.3). U pacjentów przyjmujących leki z grupy ERA zaobserwowano zmniejszenie liczby plemników. Macytentan, podobnie jak inne leki z grupy ERA, może wywierać niekorzystny wpływ na spermatogenezę u mężczyzn.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Macytentan ma niewielki wpływ na zdolność jazdy na rowerze, prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane macytentanu (na przykład bóle głowy, niedociśnienie), mogące mieć wpływ na zdolność pacjenta do jazdy na rowerze, prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane w badaniu SERAPHIN to zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (14%), ból głowy (13,6%) i anemia (13,2%, patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Bezpieczeństwo macytentanu oceniano w długotrwałym, kontrolowanym placebo badaniu przeprowadzonym u 742 dorosłych i nieletnich z objawowym PAH (Badanie SERAPHIN). Średni czas terapii wynosił 103,9 tygodni w grupie przyjmującej macytentan w dawce 10 mg i 85,3 tygodni w grupie otrzymującej placebo. Działania niepożądane związane ze stosowaniem macytentanu, które wystąpiły podczas tego badania klinicznego zebrano w tabeli poniżej. Uwzględniono również działania niepożądane występujące po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstość występowania zdefiniowano jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie błon śluzowych nosa i gardła
Bardzo często	Zapalenie oskrzeli
Często	Zapalenie gardła
Często	Grypa
Często	Infekcje dróg moczowych
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Anemia, zmniejszenie stężenia hemoglobiny5
Często	Leukopenia6
Często	Trombocytopenia7
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka)1
Zaburzenia układunerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Zaburzenia naczyniowe	Często	Niedociśnienie2, zaczerwienienie, zwł. twarzy
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Obrzęk błony śluzowej nosa1

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Zwiększenie aktywności aminotransferaz4
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Zwiększone krwawienie z macicy8
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk, zatrzymanie płynów3

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

1 Skumulowane dane z badań klinicznych z kontrolą placebo. 8. Obejmuje pacjentki z obfitymi krwawieniami miesiączkowymi, nieprawidłowymi krwawieniami z macicy, krwawieniami międzymiesiączkowymi, krwotokami z macicy/pochwy, polimennorhea i nieregularnymi miesiączkami. Częstość na podstawie ekspozycji u kobiet. Opis wybranych działań niepożądanych 2. Niedociśnienie powiązano ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu. W długotrwałym, podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, niedociśnienie zgłoszono odpowiednio, u 7,0% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg oraz u 4,4% przyjmujących placebo. Odpowiada to 3,5 zdarzeniom/100 pacjento-lat przyjmowania macytentanu w dawce 10 mg, w porównaniu z 2,7 zdarzeniami/100 pacjento-lat przyjmowania placebo. 3. Ze stosowaniem ERA, w tym macytentanu, łączono obrzęki i (lub) zatrzymania płynów.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

W długotrwałym, podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u pacjentów z PAH, częstość występowania obrzęków jako zdarzeń niepożądanych w grupach przyjmujących macytentan w dawce 10 mg oraz placebo wynosiła, odpowiednio, 21,9% i 20,5%. W badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym dorosłych pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc, częstość występowania zdarzeń niepożądanych w postaci obrzęków obwodowych w grupach otrzymujących macytentan i placebo wynosiła, odpowiednio, 11,8% i 6,8%. W dwóch badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, obejmujących dorosłych pacjentów z owrzodzeniami palców związanymi z twardziną układową, częstość występowania zdarzeń niepożądanych w postaci obrzęków obwodowych wynosiła od 13,4% do 16,1% w grupach otrzymujących 10 mg macytentanu i od 6,2% do 4,5% w grupach otrzymujących placebo. Nieprawidłowości w oznaczeniach laboratoryjnych 4.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

Aminotransferazy wątrobowe W podwójnie zaślepionym badaniu u dorosłych pacjentów z PAH aktywność aminotransferaz (AlAT/AspAT) >3 razy niż wartość górnej granicy normy wystąpiła u 3,4% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg i u 4,5% przyjmujących placebo. Aktywność aminotransferaz >5 razy niż wartość górnej granicy normy wystąpiła u 2,5% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg, w porównaniu do 2% u pacjentów przyjmujących placebo. 5. Hemoglobina W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u dorosłych pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie stężenia hemoglobiny, średnio o 1 g/dl, w porównaniu z placebo. Zmniejszone stężenia hemoglobiny w odniesieniu do stężenia wyjściowego do poniżej 10 g/dl, odnotowano u 8,7% pacjentów leczonych macytentanem w dawce 10 mg i u 3,4% pacjentów przyjmujących placebo. 6.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

Białe krwinki W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u dorosłych pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie liczby leukocytów w odniesieniu do liczby wyjściowej, średnio o 0,7 x 10 9 /l, w porównaniu z brakiem zmian u pacjentów przyjmujących placebo. 7. Płytki krwi W podwójnie zaślepionym badaniu SERAPHIN u dorosłych pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie liczby płytek krwi w odniesieniu do liczby wyjściowej, średnio o 17 x 10 9 /l, w porównaniu ze zmniejszeniem ich liczby średnio o 11 x 10 9 /l u pacjentów przyjmujących placebo. Bezpieczeństwo długoterminowe Spośród 742 pacjentów, którzy uczestniczyli w kluczowym badaniu SERAPHIN, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, 550 pacjentów wzięło udział w długoterminowym badaniu rozszerzonym, prowadzonym metodą otwartej próby (ang. open-label, OL).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

(Kohorta OL obejmowała 182 pacjentów, którzy kontynuowali przyjmowanie macytentanu w dawce 10 mg oraz 368 pacjentów, którzy otrzymywali placebo lub macytentan w dawce 3 mg i przeszli na stosowanie macytentanu w dawce 10 mg). Długoterminowa obserwacja tych 550 pacjentów przez medianę czasu ekspozycji wynoszącą 3,3 roku i maksymalny czas ekspozycji wynoszący 10,9 lat, wykazała profil bezpieczeństwa, który był zgodny z opisanym powyżej podczas fazy podwójnie ślepej próby badania SERAPHIN. Dzieci i młodzież (w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat) Bezpieczeństwo stosowania macytentanu oceniano w badaniu TOMORROW fazy 3. u dzieci i młodzieży z tętniczym nadciśnieniem płucnym. Łącznie 72 pacjentów w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat zostało poddanych randomizacji i otrzymało produkt Opsumit. Średni wiek w momencie włączenia do badania wynosił 10,5 lat (zakres 2,1-17,9 lat).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania leczenia w randomizowanym badaniu wynosiła 168,4 tygodni (zakres 12,9 tygodni - 312,4 tygodni) w ramieniu Opsumit. Ogólnie profil bezpieczeństwa w tej populacji pediatrycznej był zgodny z profilem obserwowanym w populacji dorosłych. Oprócz działań niepożądanych przedstawionych w tabeli powyżej, zgłaszano następujące działania niepożądane u dzieci: zakażenie górnych dróg oddechowych (31,9%), nieżyt nosa (8,3%) i zapalenie żołądka i jelit (11,1%). Dzieci i młodzież (w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat) Dodatkowych 11 pacjentów w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat zostało włączonych do grupy otrzymującej produkt Opsumit bez randomizacji, 9 pacjentów z otwartego ramienia badania TOMORROW i 2 pacjentów z Japonii z badania PAH3001. W momencie włączenia do badania przedział wiekowy pacjentów z badania TOMORROW wynosił od 1,2 roku do 1,9 roku, a mediana czasu trwania leczenia wynosiła 37,1 tygodni (zakres 7,0-72,9 tygodni).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

W momencie włączenia do badania wiek 2 pacjentów z badania PAH3001 wynosił 21 miesięcy i 22 miesiące. Ogólnie profil bezpieczeństwa w tej populacji dzieci i młodzieży był zgodny z profilem obserwowanym w populacji dorosłych i populacji dzieci i młodzieży w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat, jednak dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa, aby ustalić solidne wnioski dotyczące bezpieczeństwa w populacji dzieci w wieku poniżej 2 lat. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania macytentanu u dzieci w wieku poniżej 2 lat (patrz punkt 4.2). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V .

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Macytentan podano zdrowym osobom w jednorazowej dawce do 600 mg. Obserwowano działania niepożądane, takie jak ból głowy, nudności i wymioty. W przypadku przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Ze względu na wysoki stopień wiązania białek przez macytentan, dializa z dużym prawdopodobieństwem będzie nieskuteczna.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, leki przeciwnadciśnieniowe przeznaczone do leczenia nadciśnienia płucnego, kod ATC: C02KX04. Mechanizm działania Endotelina (ET)-1 i jej receptory (ET A i ET B ) są mediatorami różnorodnych działań, na przykład zwężenia naczyń, zwłóknienia, proliferacji, hipertrofii i stanów zapalnych. W chorobach takich, jak PAH, działanie lokalnego systemu ET ulega wzmocnieniu, i jest on zaangażowany w hipertrofię naczyń i uszkadzanie organów. Macytentan jest doustnym, silnym antagonistą receptorów endoteliny. Działa on na receptory ET A jak i ET B ; około 100-krotnie bardziej swoiście działa na receptory ET A niż ET B w warunkach in vitro . Macytentan charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów ET w komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych u ludzi i ich długim blokowaniem.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zapobiega to, zachodzącej z udziałem endoteliny, aktywacji układu wtórnych przekaźników, powodujących skurcz naczyń i proliferację komórek mięśni gładkich. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność u pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym Wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie fazy 3. w grupach równoległych, prowadzone metodą zdarzeń klinicznych „event driven”(AC-055-302/SERAPHIN), przeprowadzono u 742 pacjentów z objawowym PAH, których przydzielono losowo do trzech grup terapeutycznych (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] lub 10 mg [N = 242] macytentanu raz na dobę) w celu oceny długotrwałego wpływu na zachorowania lub zgony. Na początku większość włączonych do badania pacjentów (64%) leczono stałą dawką swoistej terapii dla PAH, albo doustnymi inhibitorami fosfodiesterazy (61%) i (lub) wziewnymi/doustnymi prostanoidami (6%).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia zachorowania lub zgonu aż do czasu zakończenia podwójnie zaślepionej terapii, definiowanego jako zgon lub septostomia przedsionkowa, lub transplantacja płuc, lub rozpoczęcie dożylnego ( iv .) lub podskórnego ( sc .) podawania prostanoidów, lub inne pogorszenie PAH. Inne pogorszenie PAH zostało zdefiniowane jako wystąpienie wszystkich trzech następujących komponentów: utrzymujące się skrócenie odległości przebytej podczas 6-minutowego marszu (ang. 6-minute walk distance , 6MWD) co najmniej o 15% w odniesieniu do wartości wyjściowej, pogorszenie objawów PAH (pogorszenie FC WHO lub prawostronna niewydolność serca) oraz konieczność rozpoczęcia nowego leczenia PAH. Wszystkie zdarzenia zostały potwierdzone przez niezależny komitet orzekający, nieznający przydziału do grup leczenia. Wszystkich pacjentów monitorowano do końca badania (ang. End-of-study , EOS) pod względem pozostawania przy życiu .

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

EOS został ogłoszony po osiągnięciu ustalonej wcześniej liczby zdarzeń głównego punktu końcowego. W okresie pomiędzy końcem terapii (ang. End-of-treatment, EOT) a EOS, pacjenci mogli otrzymywać w fazie otwartej badania macytentan w dawce 10 mg lub inną terapię PAH. Ogólnie średnia długość podwójnie zaślepionej terapii wynosiła 115 tygodni (maksymalnie 188 tygodni dla macytentanu). Średni wiek pacjentów wynosił 46 lat (zakres 12-85 lat, w tym 20 pacjentów poniżej 18 roku życia, 706 pacjentów w wieku od 18 do 74 lat i 16 pacjentów w wieku 75 lat lub starszych), gdzie większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (55%) i była kobietami (77%). Około 52%, 46% i 2% pacjentów należało do, odpowiednio, II, III i IV FC WHO. Najczęstszą etiologię PAH w populacji objętej badaniem stanowiło idiopatyczne lub dziedziczne PAH (57%), następnie PAH związane z chorobami tkanki łącznej (31%), PAH związane ze skorygowaną prostą wrodzoną wadą serca (8%) oraz PAH związane z innymi przyczynami (produkty lecznicze i toksyny [3%] oraz HIV [1%]).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe na podstawie wyników Leczenie macytentanem w dawce 10 mg spowodowało 45% obniżenie ryzyka (współczynnik ryzyka [HR] 0,55; 97,5% przedział ufności: 0,39 do 0,76; p < 0,0001 test log-rank) dla złożonego punktu końcowego, obejmującego zachorowania i zgony aż do EOT, w porównaniu z placebo (wykres 1 i tabela 1). Działanie lecznicze wystąpiło wcześnie i utrzymywało się. Skuteczność macytentanu w dawce 10 mg dla głównego punktu końcowego była spójna w obrębie podgrup wydzielonych ze względu na wiek, płeć, pochodzenie etniczne, region geograficzny, etiologię, monoterapię lub terapię skojarzoną z inną terapią PAH oraz grupę FC WHO (I/II i III/IV). Wykres 1 Wykres Kaplana-Meiera dla szacowanego pierwszego zdarzenia zachorowania-zgonu w badaniu SERAPHIN

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 1 Podsumowanie wyników zdarzeń

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ze zdarzeniami

Porównanie terapii:macytentan w dawce 10 mg w porównaniu z placebo

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe i statystyka	Placebo (N = 250)	Macytentan 10 mg(N = 242)	Bezwzględne zmniejszenie ryzyka	Względne zmniejszenie ryzyka (97,5%przedział ufności)	HRa (97,5%przedział ufności)	Wartość p test log- rank
Zdarzeniezachorowania- zgonub	53%	37%	16%	45%(24%; 61%)	0,55(0,39;0,76)	< 0,0001
Zgonc n (%)	19 (7,6%)	14 (5,8%)	2%	36%(−42%; 71%)	0,64(0,29;1,42)	0,20
Pogorszenie PAHn (%)	93(37,2%)	59 (24,4%)	13%	49%(27%; 65%)	0,51(0,35;0,73)	< 0,0001
iv./sc. Rozpoczęcie terapii prostanoidamin (%)	6 (2,4%)	1 (0,4%)	2%

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a = na podstawie modelu proporcjonalnych zagrożeń Coxa b = % pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie po 36 miesiącach = 100 × (1 - wartość szacunkowa KM) c = wszystkie przypadki zgonów aż do EOT, niezależnie od wcześniejszego pogorszenia Liczba wszystkich zgonów aż do EOS dla macytentanu w dawce 10 mg wynosiła 35, w porównaniu z 44 przypadkami dla placebo (HR 0,77; 97,5% przedział ufności: 0,46 do 1,28). Ryzyko zgonu związanego z PAH lub hospitalizacji ze względu na PAH do EOT zostało obniżone o 50% (HR 0,50; 97,5% przedział ufności: 0,34 do 0,75; p < 0,0001 test log-rank) u pacjentów otrzymujących macytentan w dawce 10 mg (50 zdarzeń) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (84 zdarzenia). Po 36 miesiącach 44,6% pacjentów przyjmujących placebo i 29,4% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg (bezwzględne zmniejszenie ryzyka = 15,2%) hospitalizowano z powodu PAH lub zmarło z przyczyn związanych z PAH.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objawowe punkty końcowe Jako drugorzędowy punkt końcowy oceniano wydolność wysiłkową. Leczenie macytentanem w dawce 10 mg w 6 miesiącu powodowało skorygowane względem placebo zwiększenie 6MWD średnio o 22 metry (97,5% przedział ufności: 3 do 41; p = 0,0078). Ocena 6MWD według klasy czynnościowej powodowała skorygowane względem placebo zwiększenie 6MWD do 6 miesiąca u pacjentów z III/IV FC średnio o 37 metrów w odniesieniu do wartości wyjściowej (97,5% przedział ufności: 5 do 69), a u pacjentów z I/II FC o 12 metrów (97,5% przedział ufności: -8 do 33). Zwiększenie 6MWD uzyskiwane po stosowaniu macytentanu utrzymywało się w czasie trwania badania. Leczenie macytentanem w dawce 10 mg w 6. miesiącu dawało do 74% większe prawdopodobieństwo poprawy FC WHO, w porównaniu z placebo (wskaźnik ryzyka 1,74, 97,5% przedział ufności: 1,10 do 2,74; p = 0,0063). Podawanie macytentanu w dawce 10 mg poprawiało jakość życia według oceny w kwestionariuszu SF-36.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Hemodynamiczne punkty końcowe Parametry hemodynamiczne oceniano w podgrupie pacjentów (placebo [N = 67], otrzymujących 10 mg macytentanu [N = 57]) po 6 miesiącach leczenia. U pacjentów otrzymujących macytentan w dawce 10 mg wystąpiło zmniejszenie naczyniowego oporu płucnego średnio o 36,5% (97,5% przedział ufności: 21,7 do 49,2%) oraz zwiększenie wskaźnika sercowego o 0,58 l/min/m 2 pc. (97,5% przedział ufności: 0,28 do 0,93 l/min/m 2 pc.) w porównaniu z placebo. Dane długoterminowe dotyczące PAH W długoterminowej obserwacji 242 pacjentów, którym podawano macytentan w dawce 10 mg w fazie podwójnie ślepej próby (ang. double-blind, DB) badania SERAPHIN, z których 182 kontynuowało przyjmowanie macytentanu w badaniu rozszerzonym z otwartą próbą (OL) (SERAPHIN OL) (kohorta DB/OL), oszacowania Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia w ciągu 1, 2, 5, 7 i 9 lat wynosiły, odpowiednio, 95%, 89%, 73%, 63% i 53%. Mediana czasu obserwacji wyniosła 5,9 roku.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Skuteczność w populacji dzieci i młodzieży opiera się głównie na ekstrapolacji opartej na dopasowaniu ekspozycji do zakresu skutecznych dawek dla dorosłych, biorąc pod uwagę podobieństwo choroby u dzieci i dorosłych, a także na potwierdzających skuteczność i bezpieczeństwo danych z opisanego poniżej badania fazy 3. TOMORROW. Przeprowadzono wieloośrodkowe, otwarte, randomizowane badanie fazy 3. z otwartym, jednoramiennym okresem rozszerzenia (TOMORROW) w celu oceny farmakokinetyki, skuteczności i bezpieczeństwa stosowania macytentanu u dzieci i młodzieży z objawowym tętniczym nadciśnieniem płucnym. Pierwszorzędowym punktem końcowym była charakterystyka farmakokinetyki (patrz punkt 5.2). Kluczowym drugorzędowym złożonym punktem końcowym był czas do pierwszej potwierdzonej przez Komitet ds.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zdarzeń Klinicznych (CEC) progresji choroby, która wystąpiła między randomizacją a końcem wizyty w okresie podstawowym (EOCP), zdefiniowanej jako zgon (ze wszystkich przyczyn), septostomia przedsionkowa lub zespolenie Pottsa, rejestracja na liście do przeszczepienia płuc lub hospitalizacja z powodu pogorszenia PAH lub klinicznego pogorszenia PAH. Kliniczne pogorszenie PAH zdefiniowano jako: potrzebę lub rozpoczęcie nowej terapii specyficznej dla PAH lub podanie dożylnych leków moczopędnych lub ciągłego stosowania tlenu ORAZ co najmniej 1 z następujących: pogorszenie w skali WHO FC, nowe wystąpienie lub pogorszenie omdleń, nowe wystąpienie lub pogorszenie co najmniej 2 objawów PAH lub nowe wystąpienie lub pogorszenie objawów niewydolności prawej połowy serca niereagującej na doustne leki moczopędne.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszej potwierdzonej przez CEC hospitalizacji z powodu PAH, czas do potwierdzonego przez CEC zgonu z powodu PAH zarówno między randomizacją, jak i EOCP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny między randomizacją a EOCP, zmianę WHO FC oraz dane dotyczące N-końcowego prohormonu mózgowego peptydu natriuretycznego (NT proBNP). Dzieci i młodzież (w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat) Łącznie 148 pacjentów w wieku ≥2 lat do <18 lat przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej macytentan lub standardową terapię (SoC). SoC obejmowało niespecyficzne leczenie PAH i (lub) do 2 leków specyficznych dla PAH (w tym inny ERA), z wyłączeniem macytentanu i prostanoidów podawanych dożylnie/podskórnie. Średnia wieku wynosiła 9,8 lat (zakres 2,1-17,9 lat), przy czym 35 (23,6%) pacjentów było w wieku ≥2 do <6 lat, 61 (41,2%) w wieku ≥6 do <12 lat, a 52 (35,1%) w wieku ≥12 do <18 lat.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość pacjentów była rasy białej (51,4%) i płci żeńskiej (59,5%). Pacjenci należeli do grupy WHO FC I (25,0%), FC II (56,1%) lub FC III (18,9%). Idiopatyczne tętnicze nadciśnienie płucne było najczęstszą etiologią w badanej populacji (48,0%), a następnie tętnicze nadciśnienie płucne związane z pooperacyjną wrodzoną wadą serca (28,4%), tętnicze nadciśnienie płucne ze współistniejącą wrodzoną wadą serca (17,6%), dziedziczne tętnicze nadciśnienie płucne (4,1%) i tętnicze nadciśnienie płucne związane z chorobą tkanki łącznej (2,0%). Współwystępujące wrodzone wady serca obejmowały jedynie typowe małe wady współwystępujące, takie jak przetoki przed- i po zastawce trójdzielnej, ubytek przegrody międzyprzedsionkowej, ubytek przegrody międzykomorowej, przetrwały przewód tętniczy, z których żadna nie była uważana za czynnik wpływający na stopień PAH. Średni czas trwania leczenia w randomizowanym badaniu wynosił 183,4 tygodnia w ramieniu z macytentanem i 130,6 tygodnia w ramieniu z SoC.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaobserwowano mniej zdarzeń dla kluczowego drugorzędowego punktu końcowego progresji choroby potwierdzonej przez CEC w ramieniu macytentanu (21 zdarzeń/73 pacjentów, 29%) w porównaniu z ramieniem SoC (24 zdarzenia/75 pacjentów, 32%), bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3%. Współczynnik ryzyka wynosił 0,828 (95% CI 0,460; 1,492; 2-stronna stratyfikowana wartość p = 0,567). Liczbowy trend w kierunku korzyści wynikał głównie z pogorszenia klinicznego PAH. Inne drugorzędowe analizy skuteczności W obu grupach zaobserwowano taką samą liczbę zdarzeń w przypadku pierwszej potwierdzonej hospitalizacji z powodu PAH (macytentan 11 vs. SoC 11; skorygowany HR=0,912, 95% CI= [0,393; 2,118]). Pod względem czasu do zgonu potwierdzonego przez CEC z powodu PAH i zgonu ze wszystkich przyczyn, w ramieniu z macytentanem zaobserwowano łącznie 7 zgonów (z których 6 było spowodowanych PAH zgodnie z CEC) w porównaniu z 6 zgonami (z których 4 były spowodowane PAH zgodnie z CEC) w ramieniu z SoC.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano liczbowo większy odsetek pacjentów z FC I lub II wg WHO w 12. tygodniu w ramieniu macytentanu w porównaniu z ramieniem SoC (88,7% w ramieniu macytentanu w porównaniu z 81,7% w ramieniu SoC) oraz w 24. tygodniu (90,0% w ramieniu macytentanu w porównaniu z 82,5% w ramieniu SoC). Leczenie macytentanem miało tendencję do zmniejszania odsetka wyjściowego NT-proBNP (pmol/l) w 12. tygodniu w porównaniu z ramieniem SoC (średnia geometryczna: 0,72; 95% CI: 0,49 do 1,05), ale wyniki nie były istotne statystycznie (2-stronna wartość p 0,086). Nieistotny trend był mniej wyraźny w 24. tygodniu (średnia geometryczna: 0,97; 95% CI: 0,66 do 1,43; 2-stronna wartość p 0,884). Wyniki skuteczności u pacjentów w wieku ≥2 lat do mniej niż 18 lat były podobne do wyników uzyskanych u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja dzieci (w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat) Dodatkowych 11 pacjentów w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat zostało włączonych do otrzymywania macytentanu bez randomizacji, 9 pacjentów z otwartego ramienia badania TOMORROW i 2 pacjentów z Japonii z badania PAH3001. PAH3001 było wieloośrodkowym, otwartym, jednoramiennym badaniem fazy 3. z udziałem dzieci i młodzieży japońskiej (w wieku ≥3 miesięcy do <15 lat) z tętniczym nadciśnieniem płucnym, przeprowadzonym w celu oceny farmakokinetyki i skuteczności macytentanu. Na początku badania 6 pacjentów z badania TOMORROW otrzymywało terapię PDE5i. W momencie włączenia do badania wiek pacjentów wynosił od 1,2 roku do 1,9 roku. Pacjenci byli w skali WHO FC II (4) lub FC I (5). Najczęstszą etiologią było PAH związane z wrodzoną wadą serca (5 pacjentów), a następnie idiopatyczne PAH (4 pacjentów). Początkowo podawana dawka dobowa wynosiła 2,5 mg macytentanu do czasu osiągnięcia przez pacjentów wieku 2 lat.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po medianie obserwacji wynoszącej 37,3 tygodnia u żadnego z pacjentów nie wystąpił, potwierdzony przez CEC przypadek progresji choroby, potwierdzona przez CEC hospitalizacja z powodu PAH, potwierdzony przez CEC zgon z powodu PAH ani zgon ze wszystkich przyczyn. NT-proBNP zmniejszyło się o 42,9% (n=6) w 12. tygodniu, o 53,2% (n=5) w 24. tygodniu i o 26,1% (n=6) w 36. tygodniu. Na początku badania 1 pacjent z Japonii z badania PAH3001 był leczony PDE5i. Obaj Japończycy byli płci męskiej, a ich wiek w momencie włączenia do badania wynosił 21 miesięcy i 22 miesiące. Obaj pacjenci byli w klasie Panama FC I i II, a główną etiologią było pooperacyjne PAH. W 24. tygodniu zaobserwowano zmniejszenie wyjściowych stężeń NT proBNP o 3,894 pmol/l i 16,402 pmol/l. W tej grupie wiekowej nie ustalono dopasowania ekspozycji do dorosłych pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka macytentanu i jego aktywnego metabolitu została udokumentowana głównie u zdrowych dorosłych osób. Ekspozycja na macytentan u pacjentów z PAH była około 1,2 razy większa niż u osób zdrowych. Ekspozycja pacjentów na aktywny metabolit macytentanu, która jest około pięciokrotnie słabsza niż ekspozycja na macytentan, była około 1,3 razy większa niż u osób zdrowych. Na farmakokinetykę macytentanu u pacjentów z PAH nie ma wpływu stopień nasilenia choroby. Po wielokrotnym podawaniu farmakokinetyka macytentanu jest zależna od dawki, aż do dawki 30 mg włącznie. Wchłanianie Maksymalne stężenie macytentanu w osoczu występuje po około 8-9 godzinach po podaniu tabletek powlekanych i tabletek ulegającyh rozpadowi w jamie ustnej. Stężenia macytentanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu zmniejszają się więc powoli, pozorny okres półtrwania macytentanu w fazie eliminacji wynosi około 16 godzin, a jego aktywnego metabolitu 48 godzin.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U osób zdrowych ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit nie zmienia się w obecności pokarmu, a zatem macytentan można przyjmować zarówno z pokarmem, jak i bez pokarmu. Dystrybucja Macytentan i jego aktywny metabolit w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza (>99%), przede wszystkim z albuminą oraz, w mniejszym zakresie, z alfa1-kwaśną glikoproteiną. Macytentan i jego aktywny metabolit ACT-132577 są dobrze rozprowadzane do tkanek, na co wskazuje pozorna objętość dystrybucji (Vss/F) wynosząca około 50 l i 40 l, odpowiednio, dla macytentanu i ACT-132577. Metabolizm Macytentan ma cztery główne szlaki metaboliczne. W wyniku oksydacyjnej depropylacji sulfamidu powstaje farmakologicznie aktywny metabolit. Reakcja ta zależy od układu cytochromu P450, głównie CYP3A4 (około 99%) z nieznacznym udziałem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Aktywny metabolit krąży w osoczu ludzkim i może uczestniczyć w działaniu farmakologicznym.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Inne szlaki metaboliczne dają produkty nieaktywne farmakologicznie. W tych szlakach dominującą rolę odgrywa CYP2C9 z niewielkim udziałem CYP2C8, CYP2C19 i CYP3A4. Eliminacja Macytentan jest wydalany dopiero po intensywnym metabolizmie. Główną drogą jest wydalanie z moczem, odpowiadające za eliminację około 50% dawki. Porównanie tabletek powlekanych i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej W badaniu z udziałem 28 zdrowych osób ustalono biorównoważność 10 mg macytentanu w postaci tabletki powlekanej i 4 x 2,5 mg w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Populacje szczególne Nie występuje klinicznie istotny wpływ płci lub pochodzenia etnicznego na farmakokinetykę macytentanu i jego aktywnego metabolitu. Zaburzenia czynności nerek Ekspozycja na macytentan i jego aktywny metabolit zwiększała się, odpowiednio, 1,3 i 1,6 raza u dorosłych pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zwiększenie to nie jest uznawane za klinicznie istotne (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność wątroby Ekspozycja na macytentan zmniejszała się o 21%, 34% i 6%, a na aktywny metabolit o 20%, 25% i 25% u dorosłych pacjentów z, odpowiednio, łagodną, umiarkowaną i ciężką niewydolnością wątroby. Ten spadek nie jest uznawany za klinicznie istotny (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dzieci i młodzież (w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 18 lat) Farmakokinetykę macytentanu i jego aktywnego metabolitu aprocytentanu scharakteryzowano u 47 dzieci w wieku ≥2 lat i u 11 pacjentów w wieku ≥1 miesiąca do mniej niż 2 lat. Schematy dawkowania macytentanu oparte o masę ciała skutkowały obserwowanymi/ symulowanymi ekspozycjami u dzieci i młodzieży w wieku od 2 lat do mniej niż 18 lat, które były porównywalne do ekspozycji obserwowanych u dorosłych pacjentów z PAH i zdrowych osób, które otrzymywały 10 mg raz na dobę.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na macytentan porównywalna z ekspozycją u dorosłych pacjentów z PAH otrzymujących 10 mg raz na dobę nie została osiągnięta w grupie wiekowej ≥ 1 miesiąca do mniej niż 2 lat (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U psów macytentan obniżał ciśnienie krwi przy ekspozycji zbliżonej do terapeutycznej ekspozycji u ludzi. Zgrubienie błony wewnętrznej tętnic wieńcowych obserwowano przy ekspozycji siedemnastokrotnie większej niż ekspozycja u ludzi, po 4 do 39 tygodniach leczenia. Ze względu na specyficzną dla gatunku wrażliwość oraz margines bezpieczeństwa, wyniki te nie są uznawane za istotne dla ludzi. U myszy, szczurów i psów po leczeniu macytentanem obserwowano zwiększenie masy wątroby i zjawisko przerostu hepatocytów. Zmiany te były w znacznym stopniu odwracalne i nie są uznawane za niekorzystne dostosowanie wątroby do zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego. Macytentan wywoływał minimalną do lekkiej hiperplazję błony śluzowej oraz nacieki zapalne w podśluzówce jamy nosowej w badaniach działania karcynogennego u myszy we wszystkich dawkach. Nie stwierdzono zmian w jamie nosowej w 3-miesięcznym badaniu toksyczności u myszy ani u szczurów i psów.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Macytentan nie wykazywał genotoksyczności w standardowym zestawie analiz in vitro i in vivo . Macytentan nie wykazywał fototoksyczności in vivo po jednej dawce przy ekspozycji do 24 razy większej niż ekspozycja u ludzi. Trwające 2 lata badania karcynogenności nie wykazały potencjalnego działania karcynogennego przy ekspozycji odpowiadającej 18-krotności i 116-krotności ekspozycji u ludzi, odpowiednio, u szczurów i myszy. W badaniach toksyczności przewlekłej u samców szczurów i psów obserwowano rozszerzenie kanalików nasiennych, z marginesem bezpieczeństwa wynoszącym, odpowiednio, 11,6 i 5,8. Rozszerzenie kanalików było całkowicie odwracalne. Po 2 latach leczenia, u szczurów zaobserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych przy ekspozycji czterokrotnie większej niż ekspozycja u ludzi. W badaniu rakotwórczości, obejmującym całe życie szczurów oraz w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u psów, przy ekspozycji zapewniającej margines bezpieczeństwa 9,7 u szczurów i 23 u psów, obserwowano hipospermatogenezę.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Margines bezpieczeństwa dla płodności wynosił 18 dla samców i 44 dla samic szczurów. U myszy po terapii trwającej do 2 lat nie obserwowano wpływu na jądra. Macytentan działał teratogennie u królików i szczurów we wszystkich dawkach. U obu gatunków obserwowano zaburzenia sercowo-naczyniowe oraz fuzję łuku żuchwowego. Podawanie macytentanu samicom szczurów od końcowego etapu ciąży i przez cały okres laktacji przy ekspozycji matki odpowiadającej 5-krotności ekspozycji u ludzi, powodowało zmniejszenie przeżywalności młodych oraz pogorszenie zdolności do reprodukcji u młodych, które były narażone na działanie macytentanu podczas końcowego etapu życia płodowego oraz poprzez mleko matki w okresie karmienia. Leczenie młodych szczurów w okresie od 4. doby do 114. doby po urodzeniu, powodowało zmniejszenie przyrostu masy ciała prowadzące do wtórnego wpływu na rozwój (nieznaczne opóźnienie zejścia jąder, odwracalne zmniejszenie długości kości długich, przedłużenie cyklu płciowego).

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy ekspozycjach odpowiadających 7-krotności ekspozycji u ludzi obserwowano nieznacznie zwiększony odsetek poronień przed i po-implantacyjnych, zmniejszoną średnią liczbę młodych i mniejszą masę jąder i najądrzy. Przy ekspozycji odpowiadającej 3,8-krotności ekspozycji u ludzi, obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych i minimalny wpływ na parametry rozrodczości oraz morfologię spermy.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol (E421) Izomalt (E953) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 30 x 1 tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej w perforowanych blistrach jednodawkowych Aluminium/Aluminium, składających się z folii aluminiowej formowanej na zimno, ze zintegrowanym środkiem osuszającym i aluminiowej folii wieczka. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Zawiesinę doustną należy przygotować poprzez dodanie tabletki (tabletek) do sporządzania zawiesiny doustnej do niewielkiej ilości płynu o temperaturze pokojowej, na łyżeczce lub w małej szklance, w celu uzyskania płynnego produktu.

CHPL leku Opsumit, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

Gdy tabletka ulegnie całkowitemu rozproszeniu, należy podać pacjentowi powstały płyn (patrz punkt 4.2). Przed przygotowaniem i po przygotowaniu leku należy dokładnie umyć i wysuszyć ręce.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tracleer 125 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 62,5 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Tracleer 125 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 125 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletki): Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, okrągłe, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „62,5” na jednej stronie. Tracleer 125 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, owalne, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „125” na jednej stronie.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń według klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach:  pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym  tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych  tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO (patrz punkt 5.1). Preparat Tracleer jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć, popijając wodą. Należy pouczyć pacjentów, aby nie połykali środka pochłaniającego wilgoć, znajdującego się w białych butelkach z polietylenu o dużej gęstości. Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie preparatem Tracleer należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dawkowanie

To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki preparatu Tracleer do poziomu powyżej 2 mg/kg masy ciała ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dawkowanie

Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania preparatu Tracleer przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia preparatem Tracleer, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia preparatem Tracleer (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg preparatu Tracleer, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dawkowanie

Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przerwanie stosowania leku Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania preparatu Tracleer u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku kiedy zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia preparatem Tracleer, preparat należy odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dawkowanie

Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli Stosowanie preparatu Tracleer należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dawkowanie

Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Tracleer jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2)  Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż 3  wartość górnej granicy normy (GGN; patrz punkt 4.4)  Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5)  Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6)  Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6)

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ustalono skuteczności preparatu Tracleer u pacjentów z ciężkim TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie preparatem Tracleer można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu preparatu Tracleer na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i – lub – AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania preparatu Tracleer, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenie w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT Aktywność AlAT i AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji > 3 i  5  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania preparatu Tracleer, ewentualnie w zmniejszonej dawce lub przerwaniu podawania preparatu Tracleer (patrz punkt 4.2). Monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

> 5 i  8  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania, w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność > 8  GGN aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. Należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, które stanowią nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponowne rozpoczęcie leczenia Ponowne rozpoczęcie podawania preparatu Tracleer należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia preparatem przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. GGN = górna granica normy Stężenie hemoglobiny Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8). Kobiety w wieku rozrodczym Ponieważ Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działania teratogenne obserwowane u zwierząt:  Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

 Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia preparatem Tracleer.  Zaleca się comiesięczne przeprowadzanie testu ciążowego podczas leczenia, co umożliwi wczesne wykrycie ciąży. Dokładniejsze informacje podane są w punktach 4.5 i 4.6. Zarastanie drobnych żył płuc Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z zarastaniem drobnych żył płuc. Dlatego też w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas podawania leku Tracleer pacjentom z nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po wprowadzeniu preparatu na rynek, doniesienia o obrzęku płuc u pacjentów otrzymujących Tracleer, u których podejrzewano zarastanie drobnych żył płuc, należały do rzadkości.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4–8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie cierpią na ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer. Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu preparatu Tracleer w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie nad interakcją bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając leczenie preparatem Tracleer pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować, jak pacjent toleruje preparat Tracleer, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji, związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie obserwować pod kątem kontroli zakażenia wirusem HIV.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) Badania nad bezpieczeństwem i tolerancją bozentanu przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, eksploratoryjnym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, występującym w przebiegu ciężkiej POChP (w stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Równoczesne stosowanie z innymi lekami Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu Tracleer z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Dokładniejsze informacje podane są w punkcie 4.5. Należy unikać jednoczesnego podawania z preparatem Tracleer zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane pochodzące z badań in vitro sugerują także indukcję CYP2C19. Z tego względu, jeśli jednocześnie podawany jest Tracleer, w osoczu zmniejszy się stężenie substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy rozważyć możliwość zmienionej skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania takich leków po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia preparatem Tracleer, zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia preparatem Tracleer. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich preparatów.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Flukonazol i inne inhibitory, zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4: Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, mogłoby prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych preparatów. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z preparatem Tracleer. Cyklosporyna A: Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym, stężenia bozentanu w osoczu były 3 do 4-krotnie większe niż podczas stosowania samego bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Mechanizm tej interakcji to najprawdopodobniej hamowanie przez cyklosporynę wychwytu bozentanu, za pośrednictwem białka transportującego, przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%. Jest to najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Takrolimus, syrolimus : Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer nie było badane u ludzi, ale jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer może spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany Tracleer może zmniejszyć stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i takrolimusu lub syrolimusu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Pacjenci, u których wymagane jest takie połączenie leków, powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem preparatu Tracleer oraz pod kątem stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Glibenklamid: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) o 40%, co wiązało się z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Ryfampicyna : Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, przy czym w indywidualnych przypadkach zmniejszenie to mogło osiągnąć prawie 90%. W rezultacie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z preparatem Tracleer. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności preparatu. Lopinawir+rytonawir (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy): Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę i lopinawiru+rytonawiru 400+100 mg dwa razy na dobę przez okres 9,5 dnia u zdrowych ochotników, wywołało początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu, które były około 48-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta powodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru+rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować, jak pacjent toleruje preparat Tracleer. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się do poziomu niemającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o około 14% i 17%). Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Podobne skutki spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Inne leki przeciwretrowirusowe: Z e względu na brak danych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która, w obecności bozentanu, może prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Hormonalne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 1 mg noretysteronu + 35  g etynyloestradiolu, zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu, odpowiednio, o 14% i 31%. Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4), odpowiednio, o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny pacjentom z TNP nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Dodatkowo, częstotliwość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się nasilone monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Symwastatyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu  -hydroksykwasu w osoczu, odpowiednio, o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenie bozentanu w osoczu. Należy rozważyć dostosowanie dawkowania zgodnie z kontrolowanymi wartościami stężenia cholesterolu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Ketokonazol: Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększyło – około dwukrotnie – stężenie bozentanu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki preparatu Tracleer. Chociaż nie zaobserwowano takiego działania podczas badań in vivo , należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Epoprostenol: Ograniczone dane, uzyskane w czasie badań (AC-052-356 [BREATHE-3]), w których 10 dzieci otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem, wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości C max i AUC bozentanu były podobne u pacjentów otrzymujących epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym lub nieotrzymujących tego leku (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Syldenafil: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC syldenafilu o 63% oraz do zwiększenia wartości AUC bozentanu o 50%. W przypadku jednoczesnego podawania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. Tadalafil: Bozentan (125 mg dwa razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a C max o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i C max ) na bozentan i jego metabolity. Digoksyna: Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, C max i C min digoksyny o, odpowiednio, 12%, 9% i 23%. U podłoża mechanizmu tej interakcji może leżeć indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność - patrz punkt 5.3). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u kobiet ciężarnych. Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest jeszcze nieznane. Tracleer jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia preparatem Tracleer oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia preparatem Tracleer zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Karmienie piersią Nie jest wiadomo, czy bozentan jest wydzielany do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia preparatem Tracleer.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra (patrz punkt 5.3). W badaniu klinicznym oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u sześciu z 24 osób (25%) po 6 miesiącach leczenia wystąpiło zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej. Na podstawie tych wyników i danych przedklinicznych nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długoterminowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono konkretnych badań oceniających bezpośredni wpływ preparatu Tracleer na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak Tracleer może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono bozentanem w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Działania niepożądane zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból głowy (11,5%), obrzęk / zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość / zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczeniu bozentanem towarzyszyło, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości, działania niepożądane są uszeregowane od najcięższych do najmniej ciężkich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic działań niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niepożądane działanie
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt4.4)
Nieznana	Niedokrwistość lub zmniejszeniestężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych1
Niezbyt często	Małopłytkowość1
Niezbyt często	Neutropenia, leukopenia1
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)2
Rzadko	Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy3
Często	Omdlenia1, 4
Zaburzenia oka	Nieznana	Nieostre widzenie1
Zaburzenia serca	Często	Kołatanie serca1, 4
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy
Często	Niedociśnienie1, 4
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Przekrwienie błony śluzowej nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Choroba refluksowa przełyku Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często	Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub)żółtaczką1 (patrz punkt 4.4)
Rzadko	Marskość wątroby, niewydolność wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Rumień
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

1 Dane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość na podstawie statystycznego modelowania danych z badań prowadzonych z kontrolą placebo. 2. Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów leczonych bozentanem i 9,1% pacjentów otrzymujących placebo. 3. Ból głowy wystąpił u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i 9,8% pacjentów przyjmujących placebo. 4. Te typy reakcji można również powiązać z pierwotną chorobą. 5. Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie wystąpił u 13,2% pacjentów przyjmujących bozentan i 10,9% pacjentów przyjmujących placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu preparatem Tracleer pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczeniem wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia preparatem Tracleer (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży Profil bezpieczeństwa w pierwszym niekontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem leku w postaci tabletki powlekanej (BREATHE-3: n = 19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], metoda otwarta, bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) był zbliżony do tego, który obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniu BREATHE-3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Zbiorcza analiza niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci z TNP, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (badanie FUTURE 1/2, FUTURE 3/Rozszerzenie) objęła łącznie 100 dzieci leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33), 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31) lub 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=36). W momencie włączenia sześciu pacjentów było w wieku od 3 miesięcy do 1 roku, 15 dzieci w wieku od 1 roku do niepełnych 2 lat, a 79 w wieku od 2 do 12 lat. Mediana okresu leczenia wynosiła 71,8 tygodnia (zakres 0,4-258 tygodni). Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej zbiorczej analizie niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci był podobny do obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane częściej niż u dorosłych (69,0% wobec 41,3%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Ta różnica w częstości występowania zakażeń może w części wynikać z dłuższej mediany ekspozycji na lek w populacji dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana 17,4 tygodnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%), nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat, jednakże porównanie objęło tylko 21 dzieci w wieku poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły, odpowiednio, u 9% i 5% pacjentów.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo przeprowadzonym u pacjentów z PPHN (FUTURE-4), łącznie 13 noworodków było leczonych bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Mediana okresu leczenia bozentanem i placebo wynosiła, odpowiednio, 4,5 dnia (zakres 0,5-10,0 dni) i 4,0 dni (zakres 2,5-6,5 dnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych bozentanem i placebo były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (odpowiednio, 7 i 2 pacjentów), uogólniony obrzęk (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby W programie badań klinicznych, zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu preparatu do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby. Mechanizm tego niepożądanego działania jest niejasny. Ta zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą preparatu Tracleer lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3  GGN. Zaobserwowano zwiększenia  8  GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (  2  GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań u dzieci FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN obserwowano u 2% pacjentów. W badaniu FUTURE-4 obejmującym 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez okres krótszy niż 10 dni (zakres 0,5-10,0 dni) nie było przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN podczas leczenia, ale wystąpił jeden przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem. Hemoglobina W badaniach z kontrolą placebo u dorosłych zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości poniżej 10 g/dl zgłoszono u 10,0% pacjentów.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Działania niepożądane

Nie było przypadków zmniejszenia stężenia poniżej wartości 8 g/dl. W badaniu FUTURE-4, u sześciu z 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem wystąpiło podczas leczenia zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości prawidłowych w punkcie początkowym do wartości poniżej dolnej granicy normy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Bozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym ochotnikom i w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym były łagodne do umiarkowanych bóle głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego postępowania terapeutycznego, zmierzającego do stabilizacji układu sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg preparatu Tracleer przyjętego przez młodzieńca. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i zamazane widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin przy zastosowaniu wsparcia ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC: C02KX01 Mechanizm działania Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A, jak i B (ET A i ET B ). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy, zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca. Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących i może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi i przebudowie serca oraz wykazuje działanie prozapalne. Endotelina działa poprzez wiązanie z receptorami ET A i ET B , znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Ilość ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych oraz w chorobach tkanki łącznej, w tym w TNP, twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic, sugerując udział ET-1 w patomechanizmie tych chorób.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W TNP i niewydolności serca, jeśli nieobecny jest antagonista receptora endoteliny, zwiększone stężenia ET-1 są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem. Bozentan konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie zarówno do receptorów ET A , jak i ET B , z nieco wyższym powinowactwem do receptorów ET A (K i = 4,1-43 nanomoli) niż do receptorów ET B (K i = 38-730 nanomoli). Bozentan wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Skuteczność Modele zwierzęce W modelach zwierzęcych nadciśnienia płucnego, długotrwałe, doustne podawanie bozentanu zmniejszało płucny opór naczyniowy i powodowało cofnięcie przerostu ściany naczyń płucnych i prawej komory serca. W modelu zwierzęcym zwłóknienia płuc, bozentan zmniejsza odkładanie się kolagenu w płucach.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym Dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badania, kontrolowane placebo, przeprowadzono u 32 (badanie AC-052-351) i 213 (badanie AC-052-352 [BREATHE-1]) dorosłych pacjentów w klasie III-IV zaburzeń czynnościowych wg WHO, z TNP (pierwotnym nadciśnieniem płucnym lub nadciśnieniem płucnym wtórnym, występującym w przebiegu głównie twardziny). Po 4 tygodniach podawania bozentanu dwa razy na dobę w dawce 62,5 mg, dawki podtrzymujące badane w tych próbach wynosiły 125 mg dwa razy na dobę w AC-052-351 oraz dwa razy na dobę 125 mg i dwa razy na dobę 250 mg w AC-052-352. Bozentan dodawano do aktualnego leczenia pacjenta, które mogło obejmować podawanie leków przeciwzakrzepowych, leków rozszerzających naczynia, (np. antagonistów kanału wapniowego), leków moczopędnych, tlenu i digoksyny, ale nie epoprostenolu. Grupa kontrolna otrzymywała dotychczasowe leczenie oraz placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym każdego badania była zmiana dystansu pokonywanego podczas testu 6-minutowego marszu, w 12 tygodniu – dla pierwszego badania i 16 tygodniu – dla drugiego badania. W obu próbach, wynikiem podawania bozentanu było znaczące zwiększenie wydolności wysiłkowej. Wydłużenie pokonywanego odcinka, po uwzględnieniu efektu placebo, w porównaniu do wartości początkowej wynosiło, odpowiednio, 76 metrów (p = 0,02, t-test) i 44 metry (p = 0,0002 test U Mann- Whitney’a) w punkcie końcowym odpowiednich badań. Różnice między dwoma grupami, którym podawano 125 mg dwa razy na dobę i 250 mg dwa razy na dobę, nie były statystycznie znamienne, lecz wystąpiła tendencja do poprawy wydolności wysiłkowej w grupie przyjmującej dawkę 250 mg dwa razy na dobę. W badaniu z użyciem podwójnie ślepej próby, w leczonej podgrupie pacjentów, widoczne wydłużenie pokonywanego odcinka wystąpiło po 4 tygodniach leczenia, było wyraźnie widoczne po 8 tygodniach leczenia i utrzymywało się do 28 tygodni.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W retrospektywnej analizie reakcji na leczenie, opartej na zmianie długości pokonywanego odcinka, klasy zaburzeń czynnościowych wg WHO oraz nasilenia duszności u 95 uczestników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań bozentanu, podawanego w dawce 125 mg dwa razy na dobę stwierdzono, że w 8 tygodniu stan ogólny 66 pacjentów poprawił się, 22 był stabilny, a 7 pogorszył się. W porównaniu z oceną początkową, spośród 22 pacjentów w stanie stabilnym w tygodniu 8, stan 6 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył się. W porównaniu z wartością początkową, spośród 7 pacjentów, których stan pogorszył się w tygodniu 8, stan 3 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył. Parametry hemodynamiczne, oznaczane metodami inwazyjnymi oceniano tylko w pierwszym badaniu. Leczenie bozentanem prowadziło do znaczącego zwiększenia indeksu sercowego, związanego ze znacznym obniżeniem ciśnienia płucnego, płucnego oporu naczyniowego i średniego ciśnienia w prawym przedsionku.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas leczenia bozentanem zaobserwowano zmniejszenie objawów związanych z TNP. Ocena duszności w czasie testów wysiłkowych wykazała poprawę u pacjentów leczonych bozentanem. W próbie AC-052-352, 92% z 213 pacjentów sklasyfikowano na podstawie wartości początkowych jako klasę III zaburzeń czynnościowych wg WHO, a 8% - jako klasę IV. Leczenie bozentanem doprowadziło do poprawy w klasie zaburzeń czynnościowych wg WHO u 42,4% pacjentów (placebo 30,4%). Ogólne zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg WHO, w czasie obu prób, wykazywały znamienną poprawę wśród pacjentów leczonych bozentanem w stosunku do grupy pacjentów przyjmujących placebo. Leczenie bozentanem było związane ze znamiennym zmniejszeniem częstotliwości pogarszania się stanu klinicznego w porównaniu z placebo w 28. tygodniu (odpowiednio 10,7% wobec 37,1%, p = 0,0015).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (AC-052-364 [EARLY]), 185 pacjentów z II klasą czynnościową TNP według klasyfikacji WHO (średnia wartość początkowa testu 6-minutowego marszu wynosiła 435 metrów) otrzymywało bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg dwa razy na dobę (n = 93) lub placebo (n = 92) przez 6 miesięcy. Pacjenci włączeni do badania nie byli wcześniej leczeni w związku z TNP (n = 156) lub byli leczeni stabilną dawką syldenafilu (n = 29). W zakresie pierwszorzędowych wspólnych punktów końcowych nastąpiła zmiana procentowa od wartości początkowej w zakresie naczyniowego oporu płucnego (PVR) i zmiana w stosunku do wartości początkowej w zakresie testu 6-minutowego marszu do 6 miesiąca w porównaniu do placebo. W poniższej tabeli przedstawiono wstępnie określoną analizę protokołu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Naczyniowy opór płucny (dyn.s/cm5)	Test 6-minutowego marszu (m)
	Placebo (n=88)	Bozentan(n=80)	Placebo (n=91)	Bozentan(n=86)
Pomiar początkowy (BL); średnia (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Zmiana od BL; średnia(SD)	128 (465)	69 (475)	8 (79)	11 (74)
Działanie leku	22,6%	19
95% CI	34, 10	4, 42
Wartość p	< 0,0001	0,0758

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; PVR = naczyniowy opór płucny; SD = odchylenie standardowe Leczeniu bozentanem towarzyszyło zmniejszenie częstości nasilenia objawów choroby, określanego jako złożona progresja objawowa, hospitalizacja w związku z TNP i zgon, w porównaniu z placebo (proporcjonalne zmniejszenie ryzyka 77%, 95% przedział ufności [CI] 20–94%, p = 0,0114). Działanie leku wiązało się z poprawą w zakresie składowej progresji objawowej. Wystąpił jeden przypadek hospitalizacji związany z nasileniem TNP w grupie leczonej bozentanem i trzy hospitalizacje w grupie placebo. Tylko jeden zgon wystąpił w każdej grupie leczonej podczas 6-miesięcznego okresu leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących przeżycia. Długoterminowe dane uzyskano od wszystkich 173 pacjentów, którzy byli leczeni bozentanem w fazie kontrolowanej i (lub) zostali przestawieni z placebo na bozentan w otwartej fazie rozszerzenia badania EARLY.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas ekspozycji na leczenie bozentanem wynosił 3,6  1,8 roku (maksymalnie 6,1 roku), przy czym 73% pacjentów było leczonych przez co najmniej 3 lata, a 62% przez co najmniej 4 lata. W rozszerzeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby pacjenci mogli otrzymać dodatkowe leczenie TNP, jeśli to było konieczne. U większości pacjentów rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne TNP (61%). Ogółem 78% pacjentów pozostało w II klasie czynnościowej wg WHO. Przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera, wynosiła 90% i 85%, odpowiednio, po 3 i 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tych samych punktach czasowych u 88% i 79% pacjentów nie nastąpiło pogorszenie TNP (definiowane jako zgon ze wszystkich przyczyn, transplantacja płuca, septostomia przedsionkowa lub rozpoczęcie dożylnego lub podskórnego leczenia prostanoidami).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieznany jest względny wpływ wcześniejszego leczenia placebo w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i leczenia innymi lekami, których podawanie rozpoczęto w okresie otwartego rozszerzenia badania. Podczas prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby pod kontrolą placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacjenci z TNP w klasie III wg WHO i zespołem Eisenmengera, związanym z wadą wrodzoną serca otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez 12 tygodni (n = 37, spośród których u 31 obecny był przeciek dwukierunkowy, głównie prawo-lewy). Głównym celem badania było wykazanie, że bozentan nie nasila hipoksemii. Po upływie 16 tygodni u pacjentów przyjmujących bozentan doszło do zwiększenia średniego wysycenia tlenem o 1,0% (95% CI – 0,7%-–2,8%) w porównaniu z placebo (n = 17), co świadczy o tym, że bozentan nie nasila hipoksemii.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie spowodowało znamienne zmniejszenie średniego płucnego oporu naczyniowego w grupie pacjentów przyjmujących bozentan (najwyraźniejszy efekt obserwowano w podgrupie pacjentów z dwukierunkowym przeciekiem wewnątrzsercowym). Po upływie 16 tygodni, dystans 6-minutowego marszu, po dokonaniu poprawki względem placebo, zwiększył się o 53 metry (p = 0,0079) i doszło do poprawy wydolności wysiłkowej. 26 pacjentów nadal otrzymywało bozentan w 24-tygodniowej fazie rozszerzenia badania BREATHE-5 prowadzonej metodą otwartej próby (AC- 052-409) (średni czas trwania leczenia = 24,4  2,0 tygodnie), przy czym stwierdzono, że na ogół utrzymano skuteczność leku. W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, bez porównania grup (AC-052-362 [BREATHE-4]), oceniano 16 pacjentów z zakażeniem wirusem HIV oraz nadciśnieniem płucnym w III klasie czynnościowej wg klasyfikacji WHO.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez kolejnych 12 tygodni. Po 16 tygodniach leczenia stwierdzono istotne zwiększenie tolerancji wysiłku w porównaniu z wartościami początkowymi: średnią poprawę przebytej długości w ciągu 6-minutowego marszu: +91,4 m od średniej wartości wyjściowej 332,6 m (p <0,001). Nie można stawiać jednoznacznych wniosków na temat wpływu bozentanu na skuteczność leków przeciwretrowirusowych (patrz również punkt 4.4). W żadnym z badań nie wykazano korzystnego wpływu leczenia preparatem Tracleer na przeżywalność. Tym niemniej długoterminowo rejestrowano stan ogólny wszystkich 235 pacjentów otrzymujących bozentan w dwóch kluczowych badaniach kontrolowanych placebo (AC-052-351 i AC-052-352) i (lub) będących ich rozszerzeniem, dwóch badaniach bez grupy kontrolnej, prowadzonych metodą otwartej próby.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas ekspozycji na bozentan wynosił 1,9  0,7 roku (min.: 0,1 roku; maks.: 3,3 roku), a średnia długość okresu obserwacji pacjentów wynosiła 2,0  0,6 roku. U większości pacjentów rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne (72%) i stwierdzono III klasę funkcjonalną wg WHO (84%). W całej badanej populacji przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera po jednym roku i po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia bozentanem wynosiła, odpowiednio, 93% i 84%. Szacowana przeżywalność była mniejsza w podgrupie pacjentów z TNP wywołanym uogólnioną miażdżycą. Na estymację mogło wpłynąć rozpoczęcie podawania epoprostenolu u 43 z 235 pacjentów. Badania przeprowadzone u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym BREATHE-3 (AC-052-356) Bozentan w postaci tabletek powlekanych poddano ocenie w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej obejmującym 19 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z TNP w wieku od 3 do 15 lat.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci mieli pierwotne nadciśnienie płucne (10 pacjentów) lub TNP występujące w przebiegu wad wrodzonych serca (9 pacjentów) i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 15, 79%) lub klasę III (n = 4, 21%) w punkcie początkowym. Pacjentów podzielono na trzy grupy w zależności od masy ciała i podawano im bozentan w dawce około 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Połowa pacjentów w każdej grupie była już leczona epoprostenolem, podawanym dożylnie i jego dawka pozostawała na stałym poziomie w czasie trwania badania. U 17 pacjentów dokonano pomiarów hemodynamicznych. Średnie zwiększenie indeksu sercowego w stosunku do wartości początkowych wynosiło 0,5 l/min/m 2 , średnie zmniejszenie średniego tętniczego ciśnienia płucnego wynosiło 8 mm Hg, a średnie zmniejszenie PVR wynosiło 389 dyn·s·cm -5 .

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa tych wartości hemodynamicznych w stosunku do wartości początkowych była podobna w przypadku, zarówno jednoczesnego podawania, jak i niepodawania epoprostenolu. Zmiany parametrów testu wysiłkowego w 12 tygodniu w stosunku do wartości początkowych były wysoce zmienne i żadne z nich nie były znamienne. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 było badaniem prowadzonym metodą otwartą, bez grupy kontrolnej, z zastosowaniem bozentanu w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, podawanego w dawce podtrzymującej 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 36 pacjentom w wieku od 2 do 11 lat. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). W punkcie początkowym pacjenci mieli idiopatyczne TNP (31 pacjentów [86%]) lub rodzinne TNP (5 pacjentów [14%]), i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 23, 64%) lub klasę III (n = 13, 36%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu FUTURE 1 mediana ekspozycji na leczenie objęte badaniem wyniosła 13,1 tygodnia (zakres: 8,4 do 21,1). 33 z tych pacjentów kontynuowało leczenie bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę w fazie rozszerzonej badania FUTURE 2, bez grupy kontrolnej, z medianą łącznego okresu leczenia wynoszącą 2,3 roku (zakres: 0,2 do 5,0 lat). W punkcie początkowym badania FUTURE 1 dziewięciu pacjentów otrzymywało epoprostenol. Dziewięciu pacjentów po raz pierwszy otrzymało lek skierowany swoiście przeciwko TNP podczas badania. Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z nasileniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) w ciągu 2 lat wynosiła 78,9%. Estymata Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia w ciągu 2 lat wynosiła 91,2%.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FUTURE 3 (AC-052-373) W tym badaniu, prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 64 dzieci ze stabilnym TNP w wieku od 3 miesięcy do 11 lat przydzielono losowo do 24-tygodniowego leczenia bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33) lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31). 43 (67,2%) pacjentów było w wieku od ≥ 2 lat do 11 lat, 15 (23,4%) w wieku od 1 roku do 2 lat, a 6 (9,4%) w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), a kryteria oceny skuteczności miały tylko charakter eksploracyjny. Etiologia TNP, zgodnie z klasyfikacją Dana Point, obejmowała idiopatyczne TNP (46%), dziedziczne TNP (3%), TNP związane z przebytą naprawczą operacją kardiochirurgiczną (38%) oraz TNP związane z wadą wrodzoną serca, związaną z przeciekiem lewo-prawym, włącznie z zespołem Eisenmengera (13%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania pacjenci mieli I klasę czynnościową wg klasyfikacji WHO (n = 19, 29%), II klasę (n = 27, 42%) lub III klasę (n = 18, 28%). W momencie włączenia do badania pacjenci byli leczeni lekami przeciwko TNP (najczęściej samym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 [syldenafil] [35,9%], samym bozentanem [10,9%] oraz skojarzeniem bozentanu, iloprostu i syldenafilu [10,9%]) i kontynuowali to leczenie przeciwko TNP podczas udziału w badaniu. W momencie rozpoczęcia badania mniej niż połowa pacjentów włączonych do badania (45,3% [29/64]) otrzymywała bozentan w monoterapii, bez skojarzenia z innymi lekami przeciwko TNP. 40,6% (26/64) pacjentów kontynuowało monoterapię bozentanem przez 24 tygodnie leczenia w ramach badania bez nasilenia TNP. Analiza łącznej populacji włączonej do badania (64 pacjentów) wykazała, że w okresie leczenia większość z pacjentów pozostała w co najmniej stabilnym stanie (tzn.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bez pogorszenia), biorąc pod uwagę nieswoistą wobec dzieci ocenę klasy czynnościowej wg klasyfikacji WHO (97% pacjentów otrzymujących lek dwa razy na dobę, 100% otrzymujących lek trzy razy na dobę) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego wg lekarza (94% otrzymujących lek dwa razy na dobę, 93% otrzymujących lek trzy razy na dobę). Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z pogorszeniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) po 24 tygodniach wynosiła 96,9% i 96,7% w grupach otrzymujących bozentan, odpowiednio, dwa razy na dobę i trzy razy na dobę. Nie wykazano żadnej korzyści klinicznej podczas podawania dawki 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę w porównaniu do dawki 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzone u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN): FUTURE 4 (AC-052-391) Było to badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie (w wieku ciążowym 36-42 tygodni) z PPHN.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z suboptymalną odpowiedzią na podawany wziewnie tlenek azotu (iNO), pomimo co najmniej 4-godzinnego ciągłego leczenia, byli leczeni bozentanem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=13) lub placebo (n=8) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, jako uzupełnienie leczenia iNO do czasu całkowitego odstawienia iNO lub stwierdzenia nieskuteczności leczenia (zdefiniowanej jako konieczność zastosowania membranowej oksygenacji pozaustrojowej [ang. extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO] lub rozpoczęcie podawania innego leku rozszerzającego naczynia płucne), przez maksymalnie 14 dni. Mediana okresu ekspozycji na leczenie objęte badaniem wynosiła 4,5 (zakres: 0,5-10,0) dni w grupie otrzymującej bozentan i 4,0 (zakres: 2,5-6,5) dni w grupie placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania nie wskazują na dodatkową korzyść ze stosowania bozentanu w tej populacji:  Mediana czasu do całkowitego odstawienia iNO wynosiła 3,7 dnia (95% przedział ufności [CI] 1,17; 6,95) w grupie otrzymującej bozentan i 2,9 dnia (95% CI 1,26; 4,23) w grupie placebo (p = 0,34).  Mediana czasu do całkowitego odstawienia wentylacji mechanicznej wynosiła 10,8 dnia (95% CI 3,21; 12,21 dnia) w grupie otrzymującej bozentan i 8,6 dnia (95% CI 3,71; 9,66 dnia) w grupie placebo (p = 0,24).  U jednego pacjenta z grupy otrzymującej bozentan leczenie było nieskuteczne (konieczność zastosowania ECMO zgodnie z protokołem), co stwierdzono na podstawie zwiększających się wartości wskaźnika oksygenacji w ciągu 8 godzin po pierwszej dawce badanego leku. Ten pacjent wrócił do zdrowia w ciągu 60 dni okresu obserwacji. Jednoczesne stosowanie z epoprostenolem Jednoczesne stosowanie bozentanu z epoprostenolem poddano ocenie w dwóch badaniach: AC-052- 355 (BREATHE-2) oraz AC-052-356 (BREATHE-3).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AC-052-355 było badaniem wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, prowadzonym w grupach równoległych, w którym podawano bozentan lub placebo 33 pacjentom z ciężkim TNP, którzy jednocześnie byli leczeni epoprostenolem. AC-052-356 było badaniem otwartym, niekontrolowanym, w czasie którego 10 z 19 pacjentów pediatrycznych otrzymywało równocześnie bozentan i epoprostenol w czasie 12-tygodniowego badania. Profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego nie różnił się od spodziewanego profilu bezpieczeństwa każdego leku z osobna, a leczenie skojarzone było dobrze tolerowane u dzieci i dorosłych. Korzyści kliniczne takiego połączenia nie zostały wykazane. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z udziałem 122 (badanie AC-052-401 [RAPIDS-1]) i 190 (badanie AC- 052-331 [RAPIDS-2]) dorosłych pacjentów z twardziną układową i owrzodzeniami palców (owrzodzenia na opuszkach palców aktualnie obecne lub stwierdzane w wywiadzie w ciągu poprzedniego roku).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu AC-052-331 u pacjentów musiało być obecne co najmniej jedno niedawno powstałe owrzodzenie. W dwóch badaniach u 85% pacjentów obecne były owrzodzenia palców na początku badania. Po 4 tygodniach leczenia bozentanem w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę badana dawka podtrzymująca w obu tych badaniach klinicznych wynosiła 125 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wynosił 16 tygodni w badaniu AC-052-401 i 24 tygodnie w badaniu AC-052-331. Podstawowe leczenie twardziny układowej i owrzodzeń na opuszkach palców było dopuszczalne, jeśli pozostawało niezmienne przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia i w okresie badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba nowych owrzodzeń na opuszkach palców od początku badania do punktu końcowego badania.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie bozentanem zmniejszało liczbę nowych owrzodzeń na opuszkach palców w okresie trwania leczenia w porównaniu z placebo. W badaniu AC-052-401, w trakcie 16 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, u pacjentów w grupie leczonej bozentanem pojawiło się średnio 1,4 nowego owrzodzenia na opuszkach palców w porównaniu z 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców w grupie placebo (p = 0,0042). W badaniu AC-052-331, w trakcie 24 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, wskaźniki te wyniosły, odpowiednio, 1,9 i 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców (p = 0,0351). W obu badaniach prawdopodobieństwo wystąpienia wielu nowych owrzodzeń na opuszkach palców w trakcie badania było mniejsze, a czas do wystąpienia każdego kolejnego nowego owrzodzenia na opuszkach palców dłuższy u pacjentów leczonych bozentanem niż w grupie placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ bozentanu na zmniejszenie liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców był bardziej wyraźny u pacjentów z wieloma owrzodzeniami. W żadnym z badań nie zaobserwowano wpływu bozentanu na czas do wygojenia się owrzodzeń na opuszkach palców.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały głównie udokumentowane u zdrowych ochotników. Ograniczone dane dotyczące pacjentów pokazują, że ekspozycja na działanie bozentanu u pacjentów dorosłych z TNP jest około dwukrotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych. U zdrowych ochotników właściwości farmakokinetyczne bozentanu są zależne od dawki i czasu. Klirens i objętość dystrybucji zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawek stosowanych dożylnie i zwiększają się wraz z upływem czasu. Po podaniu doustnym, ekspozycja ogólnoustrojowa jest proporcjonalna do dawki, do wartości 500 mg. Podczas stosowania większych dawek doustnych, wartość C max i AUC zwiększa się mniej niż proporcjonalnie do dawki. Wchłanianie U zdrowych ochotników, całkowita dostępność biologiczna bozentanu wynosi około 50% i nie zmienia się w zależności od spożywania pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte w ciągu 3 do 5 godzin.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Bozentan jest silnie związany (> 98%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Bozentan nie przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji (V d ), wynosząca około 18 litrów, została określona po podaniu dożylnie dawki 250 mg. Metabolizm i eliminacja Po pojedynczej dawce 250 mg podanej dożylnie, klirens wynosił 8,2 l/h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 5,4 godziny. Po podaniu wielokrotnym, stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej. To zmniejszenie jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących wątroby. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 3 do 5 dni. Bozentan jest wydalany z żółcią, po zmetabolizowaniu w wątrobie pod wpływem CYP2C9 oraz CYP3A4 – izoenzymów cytochromu P450. Mniej niż 3% podanej doustnie dawki zostaje wydalone w moczu w postaci niezmienionej.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W wyniku metabolizmu bozentanu powstają trzy metabolity, z których tylko jeden wykazuje aktywność farmakologiczną. Metabolit ten wydalany jest głównie w postaci niezmienionej, z żółcią. U pacjentów dorosłych, ekspozycja na ten aktywny metabolit jest większa niż u osobników zdrowych. U pacjentów z objawami cholestazy, ekspozycja na ten aktywny metabolit może się zwiększyć. Bozentan jest induktorem CYP2C9 oraz CYP3A4, możliwe, że także CYP2C19 oraz p-glikoproteiny. W warunkach in vitro, bozentan hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów. Dane uzyskane w badaniach in vitro pokazały, że bozentan nie wywiera istotnego działania hamującego na badane izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). W związku z tym, nie należy się spodziewać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy podczas równoczesnego stosowania bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych Opierając się na badanym zakresie każdej zmiennej, należy oczekiwać, że płeć, masa ciała, rasa lub wiek w populacji osób dorosłych nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Dzieci Farmakokinetykę oceniano u dzieci i młodzieży w 4 badaniach klinicznych (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4; patrz punkt 5.1). Ze względu na ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat, farmakokinetyka w tej grupie wiekowej nie jest dobrze poznana. W badaniu AC-052-356 (BREATHE-3) farmakokinetykę bozentanu oceniono po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek leku w postaci tabletek powlekanych u 19 dzieci w wieku od 3 do 15 lat z TNP, którym podawano dawkę odpowiednią do masy ciała, wynoszącą 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W badaniu tym ekspozycja na bozentan zmniejszała się z upływem czasu, zgodnie ze znanymi właściwościami autoindukcyjnymi bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości AUC (CV%) bozentanu u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którym podawano dwa razy na dobę dawki 31,25, 62,5 lub 125 mg, wynosiły, odpowiednio, 3496 (49), 5428 (79) oraz 6124 (27) ng∙h/ml i były, odpowiednio, mniejsze od wartości 8149 (47) ng∙h/ml, zaobserwowanych u dorosłych pacjentów z TNP, otrzymujących dawkę 125 mg dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, ogólnoustrojowa ekspozycja u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży o masie ciała 10-20 kg, 20-40 kg i > 40 kg stanowiła, odpowiednio, 43%, 67% i 75% ogólnoustrojowej ekspozycji u dorosłych. W badaniu AC-052-365 (FUTURE 1) produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, podawano 36 dzieciom w wieku od 2 do 11 lat z TNP. Nie zaobserwowano proporcjonalności do dawki, ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia bozentanu w osoczu i wartości AUC były podobne podczas przyjmowania doustnych dawek 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. (AUC  : 3 577 ng∙h/ml i 3 371 ng∙h/ml dla dawki, odpowiednio, 2 mg/kg mc.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dwa razy na dobę i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Średnia ekspozycja na bozentan u tych dzieci była równa około połowie ekspozycji u pacjentów dorosłych, otrzymujących dawkę podtrzymującą 125 mg dwa razy na dobę, ale w dużym stopniu pokrywała się z ekspozycjami u dorosłych. W badaniu AC-052-373 (FUTURE 3) z zastosowaniem leku w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ekspozycja na bozentan u pacjentów leczonych dawką 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej w badaniu FUTURE 1. W ogólnej populacji badania (n = 31), dawka 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę spowodowała ekspozycję dobową wynoszącą 8 535 ng · h/ml; AUC  wynosiło 4 268 ng ·h /ml (CV: 61%). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 2 lat ekspozycja dobowa wyniosła 7 879 ng · h/ml; AUC  wynosiło 3 939 ng · h/ml (CV: 72% ). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku (n = 2) AUC  wynosiło 5 914 ng · h/ml (CV: 85%), a u pacjentów w wieku od 1 roku do 2 lat (n = 7) AUC  wynosiło 3 507 ng · h/ml (CV: 70%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów w wieku powyżej 2 lat (n=22) ekspozycja dobowa wyniosła 8 820 ng · h/ml; AUC  wynosiło 4 410 ng · h/ml (CV: 58% ). Podawanie bozentanu w dawce 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę nie zwiększyło ekspozycji; ekspozycja dobowa wynosiła 7 275 ng · h/ml (CV: 83%, n=27). Wyniki otrzymane w badaniach BREATHE-3, FUTURE 1 i FUTURE 3 wskazują, że ekspozycja na bozentan osiąga plateau przy mniejszych dawkach u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, a dawki większe niż 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) nie zwiększą ekspozycji na bozentan u dzieci i młodzieży. W badaniu AC-052-391 (FUTURE 4), przeprowadzonym u noworodków, stężenie bozentanu zwiększało się powoli i stale w pierwszym odstępie pomiędzy dawkami, co powodowało małą ekspozycję (AUC 0-12 we krwi pełnej: 164 ng · h/ml, n = 11).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym, AUC  wynosiło 6 165 ng · h/ml (CV: 133%, n = 7) i było podobne do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z TNP otrzymujących 125 mg dwa razy na dobę, biorąc pod uwagę stosunek dystrybucji we krwi/osoczu wynoszący 0,6. Nieznane są konsekwencje tych odkryć pod względem hepatotoksyczności. Płeć ani jednoczesne dożylne stosowanie epoprostenolu nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce. Wartość AUC bozentanu w stanie stacjonarnym była o 9% większa, a wartość AUC aktywnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiła o 33% więcej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych ochotników.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę bozentanu i jego głównego metabolitu Ro 48-5033 był oceniany w badaniu z udziałem 5 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z nadciśnieniem wrotnym i zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, oraz 3 pacjentów z TNP o innym podłożu i z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, średnie (95% CI) AUC bozentanu w stanie stacjonarnym wynosiło 360 (212- 613) ng · h/ml, tzn. było 4,7 razy większe, a średnie (95% CI) AUC czynnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiło 106 (58,4-192) ng · h/ml, tzn. było 12,4 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (bozentan: średnie [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng · h/ml; Ro 48-5033: średnie [95% CI] AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng · h/ml.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pomimo niewielkiej liczby włączonych do badania pacjentów i dużej zmienności, dane te wskazują na znaczące zwiększenie ekspozycji na bozentan i jego główny metabolit Ro 48-5033 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha). U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie badano farmakokinetyki bozentanu. Produkt Tracleer jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, tzn. klasy B lub C w skali Childa-Pugha (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min), stężenie bozentanu w osoczu jest mniejsze o około 10%. Stężenie metabolitów bozentanu w osoczu wynosiło około dwukrotnie więcej u tych pacjentów w porównaniu do osobników z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak specyficznego doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych hemodializie. Biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne oraz duży stopień wiązania z białkami, należy przypuszczać, że hemodializa nie będzie w znaczącym stopniu usuwać z krwiobiegu bozentanu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dwuletnie badanie dotyczące rakotwórczości przeprowadzone na myszach, wykazało zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych u samców, gdy stężenia w osoczu były około 2 do 4 razy większe od stężeń w osoczu uzyskiwanych po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. U szczurów, doustne podawanie bozentanu przez 2 lata powodowało niewielkie, znamienne zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków pęcherzykowych tarczycy u samców, gdy stężenia w osoczu były około 9 do 14 razy wyższe niż stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. Bozentan w badaniach genotoksyczności nie wykazywał takiego działania. U szczurów wystąpiły oznaki łagodnych zaburzeń hormonalnych tarczycy, wywoływanych przez bozentan. Niemniej jednak nie było oznak, aby bozentan wywierał wpływ na czynność tarczycy (tyroksyna, TSH) u ludzi.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ bozentanu na czynność mitochondriów jest nieznany. Wykazano, że bozentan ma działanie teratogenne u szczurów, gdy stężenia w osoczu 1,5-krotnie przekraczają stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi. Działanie teratogenne, w tym wystąpienie wad rozwojowych głowy i twarzoczaszki oraz dużych naczyń, było zależne od dawki. Podobieństwa w zakresie rodzajów wad wrodzonych obserwowanych w badaniach innych antagonistów receptora ET i myszy pozbawionych receptora ET ( ET knock-out mice ) wskazują na działania typowe dla całej grupy. U kobiet w wieku rozrodczym muszą być podjęte odpowiednie środki ostrożności (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.6). Długotrwałe podawanie antagonistów receptorów endotelinowych gryzoniom wiąże się z zanikiem kanalików nasiennych w jądrach i zaburzeniem płodności.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących płodności u samców i samic szczurów nie zaobserwowano wpływu na liczbę, ruchliwość i żywotność plemników, kopulację i płodność po ekspozycji, odpowiednio, 21 razy i 43 razy większej od oczekiwanej ekspozycji terapeutycznej u ludzi, ani też żadnego niepożądanego działania na rozwój zarodka przed implantacją, ani na jego implantację. Nieznaczne zwiększenie częstości występowania zaniku kanalików nasiennych w jądrach zaobserwowano u szczurów, którym podawano doustnie bozentan w tak małej dawce, jak 125 mg/kg mc./dobę (około 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi [ang. maximum recommended human dose, MRHD], najmniejsza badana dawka) przez dwa lata, ale nie zaobserwowano przy dużej dawce 1500 mg/kg mc./dobę (około 50-krotność MRHD) podawanej przez 6 miesięcy. W badaniu toksyczności u młodych szczurów, w którym szczury otrzymywały bozentan od dnia 4 post partum do dorosłości, po zakończeniu podawania zaobserwowano zmniejszenie masy bezwzględnej jąder i najądrzy oraz zmniejszenie liczby plemników w najądrzach.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wartość NOAEL była 21 razy (w dniu 21 post partum ) oraz 2,3 raza (dzień 69 post partum ) większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Jednakże w dniu 21 post partum nie zaobserwowano żadnego wpływu na ogólny rozwój, wzrost, czucie, funkcje poznawcze i rozmnażanie po ekspozycji 7-krotnie (u samców) i 19-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. W wieku dorosłym (dzień 69 post partum ) nie wykryto żadnego wpływu bozentanu po ekspozycji 1,3-krotnie (u samców) i 2,6-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u dzieci z TNP.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Glicerolu dibehenian Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Glicerolu trioctan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Etyloceluloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata W przypadku białych butelek z polietylenu o dużej gęstości należy zużyć produkt w ciągu 30 dni od pierwszego otwarcia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Dotyczy blistrów z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Dotyczy białych butelek z polietylenu o dużej gęstości: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierają 14 tabletek powlekanych. Pudełka tekturowe zawierają 14, 56 lub 112 tabletek powlekanych. Białe butelki z polietylenu o dużej gęstości z pochłaniającym wilgoć żelem krzemionkowym zawierające 56 tabletek powlekanych. Pudełka zawierają 56 tabletek powlekanych. Tracleer 125 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierają 14 tabletek powlekanych. Pudełka tekturowe zawierają 56 lub 112 tabletek powlekanych. Białe butelki z polietylenu o dużej gęstości z pochłaniającym wilgoć żelem krzemionkowym zawierają 56 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 56 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 62,5 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tracleer 125 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 62,5 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Tracleer 125 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 125 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletki): Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, okrągłe, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „62,5” na jednej stronie. Tracleer 125 mg tabletki powlekane Tabletki pomarańczowo-białe, owalne, dwuwypukłe, powlekane, z wytłoczonym „125” na jednej stronie.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń według klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach:  pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym  tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych  tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO (patrz punkt 5.1). Preparat Tracleer jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połknąć, popijając wodą. Należy pouczyć pacjentów, aby nie połykali środka pochłaniającego wilgoć, znajdującego się w białych butelkach z polietylenu o dużej gęstości. Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie preparatem Tracleer należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dawkowanie

To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki preparatu Tracleer do poziomu powyżej 2 mg/kg masy ciała ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc., rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dawkowanie

Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np. skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania preparatu Tracleer przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia preparatem Tracleer, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia preparatem Tracleer (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg preparatu Tracleer, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dawkowanie

Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przerwanie stosowania leku Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania preparatu Tracleer u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku kiedy zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia preparatem Tracleer, preparat należy odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dawkowanie

Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli Stosowanie preparatu Tracleer należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dawkowanie

Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Tracleer jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2)  Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż 3  wartość górnej granicy normy (GGN; patrz punkt 4.4)  Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5)  Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6)  Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6)

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ustalono skuteczności preparatu Tracleer u pacjentów z ciężkim TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie preparatem Tracleer można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu preparatu Tracleer na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i – lub – AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania preparatu Tracleer, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenie w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT Aktywność AlAT i AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji > 3 i  5  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania preparatu Tracleer, ewentualnie w zmniejszonej dawce lub przerwaniu podawania preparatu Tracleer (patrz punkt 4.2). Monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

> 5 i  8  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania, w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność > 8  GGN aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. Należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, które stanowią nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponowne rozpoczęcie leczenia Ponowne rozpoczęcie podawania preparatu Tracleer należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia preparatem przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. GGN = górna granica normy Stężenie hemoglobiny Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8). Kobiety w wieku rozrodczym Ponieważ Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działania teratogenne obserwowane u zwierząt:  Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

 Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia preparatem Tracleer.  Zaleca się comiesięczne przeprowadzanie testu ciążowego podczas leczenia, co umożliwi wczesne wykrycie ciąży. Dokładniejsze informacje podane są w punktach 4.5 i 4.6. Zarastanie drobnych żył płuc Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z zarastaniem drobnych żył płuc. Dlatego też w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas podawania leku Tracleer pacjentom z nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po wprowadzeniu preparatu na rynek, doniesienia o obrzęku płuc u pacjentów otrzymujących Tracleer, u których podejrzewano zarastanie drobnych żył płuc, należały do rzadkości.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4–8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie cierpią na ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer. Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu preparatu Tracleer w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie nad interakcją bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając leczenie preparatem Tracleer pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, należy ściśle monitorować, jak pacjent toleruje preparat Tracleer, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji, związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie obserwować pod kątem kontroli zakażenia wirusem HIV.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) Badania nad bezpieczeństwem i tolerancją bozentanu przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, eksploratoryjnym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, występującym w przebiegu ciężkiej POChP (w stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Równoczesne stosowanie z innymi lekami Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu Tracleer z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Dokładniejsze informacje podane są w punkcie 4.5. Należy unikać jednoczesnego podawania z preparatem Tracleer zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane pochodzące z badań in vitro sugerują także indukcję CYP2C19. Z tego względu, jeśli jednocześnie podawany jest Tracleer, w osoczu zmniejszy się stężenie substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy rozważyć możliwość zmienionej skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania takich leków po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia preparatem Tracleer, zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia preparatem Tracleer. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich preparatów.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Flukonazol i inne inhibitory, zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4: Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, mogłoby prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych preparatów. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z preparatem Tracleer. Cyklosporyna A: Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym, stężenia bozentanu w osoczu były 3 do 4-krotnie większe niż podczas stosowania samego bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Mechanizm tej interakcji to najprawdopodobniej hamowanie przez cyklosporynę wychwytu bozentanu, za pośrednictwem białka transportującego, przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%. Jest to najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Takrolimus, syrolimus : Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer nie było badane u ludzi, ale jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer może spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany Tracleer może zmniejszyć stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i takrolimusu lub syrolimusu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Pacjenci, u których wymagane jest takie połączenie leków, powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem preparatu Tracleer oraz pod kątem stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Glibenklamid: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) o 40%, co wiązało się z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Ryfampicyna : Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, przy czym w indywidualnych przypadkach zmniejszenie to mogło osiągnąć prawie 90%. W rezultacie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z preparatem Tracleer. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności preparatu. Lopinawir+rytonawir (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy): Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę i lopinawiru+rytonawiru 400+100 mg dwa razy na dobę przez okres 9,5 dnia u zdrowych ochotników, wywołało początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu, które były około 48-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta powodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru+rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować, jak pacjent toleruje preparat Tracleer. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się do poziomu niemającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o około 14% i 17%). Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Podobne skutki spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Inne leki przeciwretrowirusowe: Z e względu na brak danych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która, w obecności bozentanu, może prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Hormonalne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 1 mg noretysteronu + 35  g etynyloestradiolu, zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu, odpowiednio, o 14% i 31%. Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4), odpowiednio, o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny pacjentom z TNP nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Dodatkowo, częstotliwość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się nasilone monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Symwastatyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu  -hydroksykwasu w osoczu, odpowiednio, o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenie bozentanu w osoczu. Należy rozważyć dostosowanie dawkowania zgodnie z kontrolowanymi wartościami stężenia cholesterolu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Ketokonazol: Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększyło – około dwukrotnie – stężenie bozentanu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki preparatu Tracleer. Chociaż nie zaobserwowano takiego działania podczas badań in vivo , należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Epoprostenol: Ograniczone dane, uzyskane w czasie badań (AC-052-356 [BREATHE-3]), w których 10 dzieci otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem, wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości C max i AUC bozentanu były podobne u pacjentów otrzymujących epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym lub nieotrzymujących tego leku (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Syldenafil: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC syldenafilu o 63% oraz do zwiększenia wartości AUC bozentanu o 50%. W przypadku jednoczesnego podawania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. Tadalafil: Bozentan (125 mg dwa razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a C max o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i C max ) na bozentan i jego metabolity. Digoksyna: Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, C max i C min digoksyny o, odpowiednio, 12%, 9% i 23%. U podłoża mechanizmu tej interakcji może leżeć indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność - patrz punkt 5.3). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u kobiet ciężarnych. Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest jeszcze nieznane. Tracleer jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub alternatywną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia preparatem Tracleer oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia preparatem Tracleer zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Karmienie piersią Nie jest wiadomo, czy bozentan jest wydzielany do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia preparatem Tracleer.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra (patrz punkt 5.3). W badaniu klinicznym oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u sześciu z 24 osób (25%) po 6 miesiącach leczenia wystąpiło zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej. Na podstawie tych wyników i danych przedklinicznych nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długoterminowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono konkretnych badań oceniających bezpośredni wpływ preparatu Tracleer na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak Tracleer może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono bozentanem w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Działania niepożądane zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból głowy (11,5%), obrzęk / zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość / zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczeniu bozentanem towarzyszyło, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości, działania niepożądane są uszeregowane od najcięższych do najmniej ciężkich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic działań niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niepożądane działanie
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt4.4)
Nieznana	Niedokrwistość lub zmniejszeniestężenia hemoglobiny wymagające przetoczenia krwinek czerwonych1
Niezbyt często	Małopłytkowość1
Niezbyt często	Neutropenia, leukopenia1
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)2
Rzadko	Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy3
Często	Omdlenia1, 4
Zaburzenia oka	Nieznana	Nieostre widzenie1
Zaburzenia serca	Często	Kołatanie serca1, 4
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy
Często	Niedociśnienie1, 4
Zaburzenia układuoddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Przekrwienie błony śluzowej nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Choroba refluksowa przełyku Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często	Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącego zapalenia wątroby) i (lub)żółtaczką1 (patrz punkt 4.4)
Rzadko	Marskość wątroby, niewydolność wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Rumień
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

1 Dane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość na podstawie statystycznego modelowania danych z badań prowadzonych z kontrolą placebo. 2. Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów leczonych bozentanem i 9,1% pacjentów otrzymujących placebo. 3. Ból głowy wystąpił u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i 9,8% pacjentów przyjmujących placebo. 4. Te typy reakcji można również powiązać z pierwotną chorobą. 5. Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie wystąpił u 13,2% pacjentów przyjmujących bozentan i 10,9% pacjentów przyjmujących placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu preparatem Tracleer pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczeniem wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia preparatem Tracleer (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży Profil bezpieczeństwa w pierwszym niekontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem leku w postaci tabletki powlekanej (BREATHE-3: n = 19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], metoda otwarta, bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) był zbliżony do tego, który obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniu BREATHE-3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Zbiorcza analiza niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci z TNP, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (badanie FUTURE 1/2, FUTURE 3/Rozszerzenie) objęła łącznie 100 dzieci leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33), 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31) lub 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=36). W momencie włączenia sześciu pacjentów było w wieku od 3 miesięcy do 1 roku, 15 dzieci w wieku od 1 roku do niepełnych 2 lat, a 79 w wieku od 2 do 12 lat. Mediana okresu leczenia wynosiła 71,8 tygodnia (zakres 0,4-258 tygodni). Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej zbiorczej analizie niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci był podobny do obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane częściej niż u dorosłych (69,0% wobec 41,3%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Ta różnica w częstości występowania zakażeń może w części wynikać z dłuższej mediany ekspozycji na lek w populacji dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana 17,4 tygodnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%), nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat, jednakże porównanie objęło tylko 21 dzieci w wieku poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły, odpowiednio, u 9% i 5% pacjentów.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo przeprowadzonym u pacjentów z PPHN (FUTURE-4), łącznie 13 noworodków było leczonych bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Mediana okresu leczenia bozentanem i placebo wynosiła, odpowiednio, 4,5 dnia (zakres 0,5-10,0 dni) i 4,0 dni (zakres 2,5-6,5 dnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych bozentanem i placebo były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (odpowiednio, 7 i 2 pacjentów), uogólniony obrzęk (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby W programie badań klinicznych, zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu preparatu do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby. Mechanizm tego niepożądanego działania jest niejasny. Ta zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą preparatu Tracleer lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3  GGN. Zaobserwowano zwiększenia  8  GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (  2  GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań u dzieci FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN obserwowano u 2% pacjentów. W badaniu FUTURE-4 obejmującym 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez okres krótszy niż 10 dni (zakres 0,5-10,0 dni) nie było przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN podczas leczenia, ale wystąpił jeden przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem. Hemoglobina W badaniach z kontrolą placebo u dorosłych zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości poniżej 10 g/dl zgłoszono u 10,0% pacjentów.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Działania niepożądane

Nie było przypadków zmniejszenia stężenia poniżej wartości 8 g/dl. W badaniu FUTURE-4, u sześciu z 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem wystąpiło podczas leczenia zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości prawidłowych w punkcie początkowym do wartości poniżej dolnej granicy normy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Bozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym ochotnikom i w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym były łagodne do umiarkowanych bóle głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego postępowania terapeutycznego, zmierzającego do stabilizacji układu sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg preparatu Tracleer przyjętego przez młodzieńca. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i zamazane widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin przy zastosowaniu wsparcia ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC: C02KX01 Mechanizm działania Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A, jak i B (ET A i ET B ). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy, zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca. Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących i może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi i przebudowie serca oraz wykazuje działanie prozapalne. Endotelina działa poprzez wiązanie z receptorami ET A i ET B , znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Ilość ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych oraz w chorobach tkanki łącznej, w tym w TNP, twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic, sugerując udział ET-1 w patomechanizmie tych chorób.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W TNP i niewydolności serca, jeśli nieobecny jest antagonista receptora endoteliny, zwiększone stężenia ET-1 są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem. Bozentan konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie zarówno do receptorów ET A , jak i ET B , z nieco wyższym powinowactwem do receptorów ET A (K i = 4,1-43 nanomoli) niż do receptorów ET B (K i = 38-730 nanomoli). Bozentan wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Skuteczność Modele zwierzęce W modelach zwierzęcych nadciśnienia płucnego, długotrwałe, doustne podawanie bozentanu zmniejszało płucny opór naczyniowy i powodowało cofnięcie przerostu ściany naczyń płucnych i prawej komory serca. W modelu zwierzęcym zwłóknienia płuc, bozentan zmniejsza odkładanie się kolagenu w płucach.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym Dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badania, kontrolowane placebo, przeprowadzono u 32 (badanie AC-052-351) i 213 (badanie AC-052-352 [BREATHE-1]) dorosłych pacjentów w klasie III-IV zaburzeń czynnościowych wg WHO, z TNP (pierwotnym nadciśnieniem płucnym lub nadciśnieniem płucnym wtórnym, występującym w przebiegu głównie twardziny). Po 4 tygodniach podawania bozentanu dwa razy na dobę w dawce 62,5 mg, dawki podtrzymujące badane w tych próbach wynosiły 125 mg dwa razy na dobę w AC-052-351 oraz dwa razy na dobę 125 mg i dwa razy na dobę 250 mg w AC-052-352. Bozentan dodawano do aktualnego leczenia pacjenta, które mogło obejmować podawanie leków przeciwzakrzepowych, leków rozszerzających naczynia, (np. antagonistów kanału wapniowego), leków moczopędnych, tlenu i digoksyny, ale nie epoprostenolu. Grupa kontrolna otrzymywała dotychczasowe leczenie oraz placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym każdego badania była zmiana dystansu pokonywanego podczas testu 6-minutowego marszu, w 12 tygodniu – dla pierwszego badania i 16 tygodniu – dla drugiego badania. W obu próbach, wynikiem podawania bozentanu było znaczące zwiększenie wydolności wysiłkowej. Wydłużenie pokonywanego odcinka, po uwzględnieniu efektu placebo, w porównaniu do wartości początkowej wynosiło, odpowiednio, 76 metrów (p = 0,02, t-test) i 44 metry (p = 0,0002 test U Mann- Whitney’a) w punkcie końcowym odpowiednich badań. Różnice między dwoma grupami, którym podawano 125 mg dwa razy na dobę i 250 mg dwa razy na dobę, nie były statystycznie znamienne, lecz wystąpiła tendencja do poprawy wydolności wysiłkowej w grupie przyjmującej dawkę 250 mg dwa razy na dobę. W badaniu z użyciem podwójnie ślepej próby, w leczonej podgrupie pacjentów, widoczne wydłużenie pokonywanego odcinka wystąpiło po 4 tygodniach leczenia, było wyraźnie widoczne po 8 tygodniach leczenia i utrzymywało się do 28 tygodni.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W retrospektywnej analizie reakcji na leczenie, opartej na zmianie długości pokonywanego odcinka, klasy zaburzeń czynnościowych wg WHO oraz nasilenia duszności u 95 uczestników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań bozentanu, podawanego w dawce 125 mg dwa razy na dobę stwierdzono, że w 8 tygodniu stan ogólny 66 pacjentów poprawił się, 22 był stabilny, a 7 pogorszył się. W porównaniu z oceną początkową, spośród 22 pacjentów w stanie stabilnym w tygodniu 8, stan 6 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył się. W porównaniu z wartością początkową, spośród 7 pacjentów, których stan pogorszył się w tygodniu 8, stan 3 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył. Parametry hemodynamiczne, oznaczane metodami inwazyjnymi oceniano tylko w pierwszym badaniu. Leczenie bozentanem prowadziło do znaczącego zwiększenia indeksu sercowego, związanego ze znacznym obniżeniem ciśnienia płucnego, płucnego oporu naczyniowego i średniego ciśnienia w prawym przedsionku.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas leczenia bozentanem zaobserwowano zmniejszenie objawów związanych z TNP. Ocena duszności w czasie testów wysiłkowych wykazała poprawę u pacjentów leczonych bozentanem. W próbie AC-052-352, 92% z 213 pacjentów sklasyfikowano na podstawie wartości początkowych jako klasę III zaburzeń czynnościowych wg WHO, a 8% - jako klasę IV. Leczenie bozentanem doprowadziło do poprawy w klasie zaburzeń czynnościowych wg WHO u 42,4% pacjentów (placebo 30,4%). Ogólne zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg WHO, w czasie obu prób, wykazywały znamienną poprawę wśród pacjentów leczonych bozentanem w stosunku do grupy pacjentów przyjmujących placebo. Leczenie bozentanem było związane ze znamiennym zmniejszeniem częstotliwości pogarszania się stanu klinicznego w porównaniu z placebo w 28. tygodniu (odpowiednio 10,7% wobec 37,1%, p = 0,0015).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (AC-052-364 [EARLY]), 185 pacjentów z II klasą czynnościową TNP według klasyfikacji WHO (średnia wartość początkowa testu 6-minutowego marszu wynosiła 435 metrów) otrzymywało bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg dwa razy na dobę (n = 93) lub placebo (n = 92) przez 6 miesięcy. Pacjenci włączeni do badania nie byli wcześniej leczeni w związku z TNP (n = 156) lub byli leczeni stabilną dawką syldenafilu (n = 29). W zakresie pierwszorzędowych wspólnych punktów końcowych nastąpiła zmiana procentowa od wartości początkowej w zakresie naczyniowego oporu płucnego (PVR) i zmiana w stosunku do wartości początkowej w zakresie testu 6-minutowego marszu do 6 miesiąca w porównaniu do placebo. W poniższej tabeli przedstawiono wstępnie określoną analizę protokołu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Naczyniowy opór płucny (dyn.s/cm5)	Test 6-minutowego marszu (m)
	Placebo (n=88)	Bozentan(n=80)	Placebo (n=91)	Bozentan(n=86)
Pomiar początkowy (BL); średnia (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Zmiana od BL; średnia(SD)	128 (465)	69 (475)	8 (79)	11 (74)
Działanie leku	22,6%	19
95% CI	34, 10	4, 42
Wartość p	< 0,0001	0,0758

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; PVR = naczyniowy opór płucny; SD = odchylenie standardowe Leczeniu bozentanem towarzyszyło zmniejszenie częstości nasilenia objawów choroby, określanego jako złożona progresja objawowa, hospitalizacja w związku z TNP i zgon, w porównaniu z placebo (proporcjonalne zmniejszenie ryzyka 77%, 95% przedział ufności [CI] 20–94%, p = 0,0114). Działanie leku wiązało się z poprawą w zakresie składowej progresji objawowej. Wystąpił jeden przypadek hospitalizacji związany z nasileniem TNP w grupie leczonej bozentanem i trzy hospitalizacje w grupie placebo. Tylko jeden zgon wystąpił w każdej grupie leczonej podczas 6-miesięcznego okresu leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących przeżycia. Długoterminowe dane uzyskano od wszystkich 173 pacjentów, którzy byli leczeni bozentanem w fazie kontrolowanej i (lub) zostali przestawieni z placebo na bozentan w otwartej fazie rozszerzenia badania EARLY.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas ekspozycji na leczenie bozentanem wynosił 3,6  1,8 roku (maksymalnie 6,1 roku), przy czym 73% pacjentów było leczonych przez co najmniej 3 lata, a 62% przez co najmniej 4 lata. W rozszerzeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby pacjenci mogli otrzymać dodatkowe leczenie TNP, jeśli to było konieczne. U większości pacjentów rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne TNP (61%). Ogółem 78% pacjentów pozostało w II klasie czynnościowej wg WHO. Przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera, wynosiła 90% i 85%, odpowiednio, po 3 i 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tych samych punktach czasowych u 88% i 79% pacjentów nie nastąpiło pogorszenie TNP (definiowane jako zgon ze wszystkich przyczyn, transplantacja płuca, septostomia przedsionkowa lub rozpoczęcie dożylnego lub podskórnego leczenia prostanoidami).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieznany jest względny wpływ wcześniejszego leczenia placebo w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i leczenia innymi lekami, których podawanie rozpoczęto w okresie otwartego rozszerzenia badania. Podczas prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby pod kontrolą placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacjenci z TNP w klasie III wg WHO i zespołem Eisenmengera, związanym z wadą wrodzoną serca otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez 12 tygodni (n = 37, spośród których u 31 obecny był przeciek dwukierunkowy, głównie prawo-lewy). Głównym celem badania było wykazanie, że bozentan nie nasila hipoksemii. Po upływie 16 tygodni u pacjentów przyjmujących bozentan doszło do zwiększenia średniego wysycenia tlenem o 1,0% (95% CI – 0,7%-–2,8%) w porównaniu z placebo (n = 17), co świadczy o tym, że bozentan nie nasila hipoksemii.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie spowodowało znamienne zmniejszenie średniego płucnego oporu naczyniowego w grupie pacjentów przyjmujących bozentan (najwyraźniejszy efekt obserwowano w podgrupie pacjentów z dwukierunkowym przeciekiem wewnątrzsercowym). Po upływie 16 tygodni, dystans 6-minutowego marszu, po dokonaniu poprawki względem placebo, zwiększył się o 53 metry (p = 0,0079) i doszło do poprawy wydolności wysiłkowej. 26 pacjentów nadal otrzymywało bozentan w 24-tygodniowej fazie rozszerzenia badania BREATHE-5 prowadzonej metodą otwartej próby (AC- 052-409) (średni czas trwania leczenia = 24,4  2,0 tygodnie), przy czym stwierdzono, że na ogół utrzymano skuteczność leku. W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, bez porównania grup (AC-052-362 [BREATHE-4]), oceniano 16 pacjentów z zakażeniem wirusem HIV oraz nadciśnieniem płucnym w III klasie czynnościowej wg klasyfikacji WHO.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez kolejnych 12 tygodni. Po 16 tygodniach leczenia stwierdzono istotne zwiększenie tolerancji wysiłku w porównaniu z wartościami początkowymi: średnią poprawę przebytej długości w ciągu 6-minutowego marszu: +91,4 m od średniej wartości wyjściowej 332,6 m (p <0,001). Nie można stawiać jednoznacznych wniosków na temat wpływu bozentanu na skuteczność leków przeciwretrowirusowych (patrz również punkt 4.4). W żadnym z badań nie wykazano korzystnego wpływu leczenia preparatem Tracleer na przeżywalność. Tym niemniej długoterminowo rejestrowano stan ogólny wszystkich 235 pacjentów otrzymujących bozentan w dwóch kluczowych badaniach kontrolowanych placebo (AC-052-351 i AC-052-352) i (lub) będących ich rozszerzeniem, dwóch badaniach bez grupy kontrolnej, prowadzonych metodą otwartej próby.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas ekspozycji na bozentan wynosił 1,9  0,7 roku (min.: 0,1 roku; maks.: 3,3 roku), a średnia długość okresu obserwacji pacjentów wynosiła 2,0  0,6 roku. U większości pacjentów rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne (72%) i stwierdzono III klasę funkcjonalną wg WHO (84%). W całej badanej populacji przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera po jednym roku i po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia bozentanem wynosiła, odpowiednio, 93% i 84%. Szacowana przeżywalność była mniejsza w podgrupie pacjentów z TNP wywołanym uogólnioną miażdżycą. Na estymację mogło wpłynąć rozpoczęcie podawania epoprostenolu u 43 z 235 pacjentów. Badania przeprowadzone u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym BREATHE-3 (AC-052-356) Bozentan w postaci tabletek powlekanych poddano ocenie w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej obejmującym 19 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z TNP w wieku od 3 do 15 lat.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci mieli pierwotne nadciśnienie płucne (10 pacjentów) lub TNP występujące w przebiegu wad wrodzonych serca (9 pacjentów) i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 15, 79%) lub klasę III (n = 4, 21%) w punkcie początkowym. Pacjentów podzielono na trzy grupy w zależności od masy ciała i podawano im bozentan w dawce około 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Połowa pacjentów w każdej grupie była już leczona epoprostenolem, podawanym dożylnie i jego dawka pozostawała na stałym poziomie w czasie trwania badania. U 17 pacjentów dokonano pomiarów hemodynamicznych. Średnie zwiększenie indeksu sercowego w stosunku do wartości początkowych wynosiło 0,5 l/min/m 2 , średnie zmniejszenie średniego tętniczego ciśnienia płucnego wynosiło 8 mm Hg, a średnie zmniejszenie PVR wynosiło 389 dyn·s·cm -5 .

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa tych wartości hemodynamicznych w stosunku do wartości początkowych była podobna w przypadku, zarówno jednoczesnego podawania, jak i niepodawania epoprostenolu. Zmiany parametrów testu wysiłkowego w 12 tygodniu w stosunku do wartości początkowych były wysoce zmienne i żadne z nich nie były znamienne. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 było badaniem prowadzonym metodą otwartą, bez grupy kontrolnej, z zastosowaniem bozentanu w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, podawanego w dawce podtrzymującej 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 36 pacjentom w wieku od 2 do 11 lat. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). W punkcie początkowym pacjenci mieli idiopatyczne TNP (31 pacjentów [86%]) lub rodzinne TNP (5 pacjentów [14%]), i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 23, 64%) lub klasę III (n = 13, 36%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu FUTURE 1 mediana ekspozycji na leczenie objęte badaniem wyniosła 13,1 tygodnia (zakres: 8,4 do 21,1). 33 z tych pacjentów kontynuowało leczenie bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę w fazie rozszerzonej badania FUTURE 2, bez grupy kontrolnej, z medianą łącznego okresu leczenia wynoszącą 2,3 roku (zakres: 0,2 do 5,0 lat). W punkcie początkowym badania FUTURE 1 dziewięciu pacjentów otrzymywało epoprostenol. Dziewięciu pacjentów po raz pierwszy otrzymało lek skierowany swoiście przeciwko TNP podczas badania. Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z nasileniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) w ciągu 2 lat wynosiła 78,9%. Estymata Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia w ciągu 2 lat wynosiła 91,2%.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FUTURE 3 (AC-052-373) W tym badaniu, prowadzonym metodą otwartą z randomizacją, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 64 dzieci ze stabilnym TNP w wieku od 3 miesięcy do 11 lat przydzielono losowo do 24-tygodniowego leczenia bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33) lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31). 43 (67,2%) pacjentów było w wieku od ≥ 2 lat do 11 lat, 15 (23,4%) w wieku od 1 roku do 2 lat, a 6 (9,4%) w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), a kryteria oceny skuteczności miały tylko charakter eksploracyjny. Etiologia TNP, zgodnie z klasyfikacją Dana Point, obejmowała idiopatyczne TNP (46%), dziedziczne TNP (3%), TNP związane z przebytą naprawczą operacją kardiochirurgiczną (38%) oraz TNP związane z wadą wrodzoną serca, związaną z przeciekiem lewo-prawym, włącznie z zespołem Eisenmengera (13%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania pacjenci mieli I klasę czynnościową wg klasyfikacji WHO (n = 19, 29%), II klasę (n = 27, 42%) lub III klasę (n = 18, 28%). W momencie włączenia do badania pacjenci byli leczeni lekami przeciwko TNP (najczęściej samym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 [syldenafil] [35,9%], samym bozentanem [10,9%] oraz skojarzeniem bozentanu, iloprostu i syldenafilu [10,9%]) i kontynuowali to leczenie przeciwko TNP podczas udziału w badaniu. W momencie rozpoczęcia badania mniej niż połowa pacjentów włączonych do badania (45,3% [29/64]) otrzymywała bozentan w monoterapii, bez skojarzenia z innymi lekami przeciwko TNP. 40,6% (26/64) pacjentów kontynuowało monoterapię bozentanem przez 24 tygodnie leczenia w ramach badania bez nasilenia TNP. Analiza łącznej populacji włączonej do badania (64 pacjentów) wykazała, że w okresie leczenia większość z pacjentów pozostała w co najmniej stabilnym stanie (tzn.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bez pogorszenia), biorąc pod uwagę nieswoistą wobec dzieci ocenę klasy czynnościowej wg klasyfikacji WHO (97% pacjentów otrzymujących lek dwa razy na dobę, 100% otrzymujących lek trzy razy na dobę) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego wg lekarza (94% otrzymujących lek dwa razy na dobę, 93% otrzymujących lek trzy razy na dobę). Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z pogorszeniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) po 24 tygodniach wynosiła 96,9% i 96,7% w grupach otrzymujących bozentan, odpowiednio, dwa razy na dobę i trzy razy na dobę. Nie wykazano żadnej korzyści klinicznej podczas podawania dawki 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę w porównaniu do dawki 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzone u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN): FUTURE 4 (AC-052-391) Było to badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie (w wieku ciążowym 36-42 tygodni) z PPHN.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z suboptymalną odpowiedzią na podawany wziewnie tlenek azotu (iNO), pomimo co najmniej 4-godzinnego ciągłego leczenia, byli leczeni bozentanem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=13) lub placebo (n=8) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, jako uzupełnienie leczenia iNO do czasu całkowitego odstawienia iNO lub stwierdzenia nieskuteczności leczenia (zdefiniowanej jako konieczność zastosowania membranowej oksygenacji pozaustrojowej [ang. extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO] lub rozpoczęcie podawania innego leku rozszerzającego naczynia płucne), przez maksymalnie 14 dni. Mediana okresu ekspozycji na leczenie objęte badaniem wynosiła 4,5 (zakres: 0,5-10,0) dni w grupie otrzymującej bozentan i 4,0 (zakres: 2,5-6,5) dni w grupie placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania nie wskazują na dodatkową korzyść ze stosowania bozentanu w tej populacji:  Mediana czasu do całkowitego odstawienia iNO wynosiła 3,7 dnia (95% przedział ufności [CI] 1,17; 6,95) w grupie otrzymującej bozentan i 2,9 dnia (95% CI 1,26; 4,23) w grupie placebo (p = 0,34).  Mediana czasu do całkowitego odstawienia wentylacji mechanicznej wynosiła 10,8 dnia (95% CI 3,21; 12,21 dnia) w grupie otrzymującej bozentan i 8,6 dnia (95% CI 3,71; 9,66 dnia) w grupie placebo (p = 0,24).  U jednego pacjenta z grupy otrzymującej bozentan leczenie było nieskuteczne (konieczność zastosowania ECMO zgodnie z protokołem), co stwierdzono na podstawie zwiększających się wartości wskaźnika oksygenacji w ciągu 8 godzin po pierwszej dawce badanego leku. Ten pacjent wrócił do zdrowia w ciągu 60 dni okresu obserwacji. Jednoczesne stosowanie z epoprostenolem Jednoczesne stosowanie bozentanu z epoprostenolem poddano ocenie w dwóch badaniach: AC-052- 355 (BREATHE-2) oraz AC-052-356 (BREATHE-3).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AC-052-355 było badaniem wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, prowadzonym w grupach równoległych, w którym podawano bozentan lub placebo 33 pacjentom z ciężkim TNP, którzy jednocześnie byli leczeni epoprostenolem. AC-052-356 było badaniem otwartym, niekontrolowanym, w czasie którego 10 z 19 pacjentów pediatrycznych otrzymywało równocześnie bozentan i epoprostenol w czasie 12-tygodniowego badania. Profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego nie różnił się od spodziewanego profilu bezpieczeństwa każdego leku z osobna, a leczenie skojarzone było dobrze tolerowane u dzieci i dorosłych. Korzyści kliniczne takiego połączenia nie zostały wykazane. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z udziałem 122 (badanie AC-052-401 [RAPIDS-1]) i 190 (badanie AC- 052-331 [RAPIDS-2]) dorosłych pacjentów z twardziną układową i owrzodzeniami palców (owrzodzenia na opuszkach palców aktualnie obecne lub stwierdzane w wywiadzie w ciągu poprzedniego roku).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu AC-052-331 u pacjentów musiało być obecne co najmniej jedno niedawno powstałe owrzodzenie. W dwóch badaniach u 85% pacjentów obecne były owrzodzenia palców na początku badania. Po 4 tygodniach leczenia bozentanem w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę badana dawka podtrzymująca w obu tych badaniach klinicznych wynosiła 125 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wynosił 16 tygodni w badaniu AC-052-401 i 24 tygodnie w badaniu AC-052-331. Podstawowe leczenie twardziny układowej i owrzodzeń na opuszkach palców było dopuszczalne, jeśli pozostawało niezmienne przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia i w okresie badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba nowych owrzodzeń na opuszkach palców od początku badania do punktu końcowego badania.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie bozentanem zmniejszało liczbę nowych owrzodzeń na opuszkach palców w okresie trwania leczenia w porównaniu z placebo. W badaniu AC-052-401, w trakcie 16 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, u pacjentów w grupie leczonej bozentanem pojawiło się średnio 1,4 nowego owrzodzenia na opuszkach palców w porównaniu z 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców w grupie placebo (p = 0,0042). W badaniu AC-052-331, w trakcie 24 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, wskaźniki te wyniosły, odpowiednio, 1,9 i 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców (p = 0,0351). W obu badaniach prawdopodobieństwo wystąpienia wielu nowych owrzodzeń na opuszkach palców w trakcie badania było mniejsze, a czas do wystąpienia każdego kolejnego nowego owrzodzenia na opuszkach palców dłuższy u pacjentów leczonych bozentanem niż w grupie placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ bozentanu na zmniejszenie liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców był bardziej wyraźny u pacjentów z wieloma owrzodzeniami. W żadnym z badań nie zaobserwowano wpływu bozentanu na czas do wygojenia się owrzodzeń na opuszkach palców.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały głównie udokumentowane u zdrowych ochotników. Ograniczone dane dotyczące pacjentów pokazują, że ekspozycja na działanie bozentanu u pacjentów dorosłych z TNP jest około dwukrotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych. U zdrowych ochotników właściwości farmakokinetyczne bozentanu są zależne od dawki i czasu. Klirens i objętość dystrybucji zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawek stosowanych dożylnie i zwiększają się wraz z upływem czasu. Po podaniu doustnym, ekspozycja ogólnoustrojowa jest proporcjonalna do dawki, do wartości 500 mg. Podczas stosowania większych dawek doustnych, wartość C max i AUC zwiększa się mniej niż proporcjonalnie do dawki. Wchłanianie U zdrowych ochotników, całkowita dostępność biologiczna bozentanu wynosi około 50% i nie zmienia się w zależności od spożywania pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte w ciągu 3 do 5 godzin.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Bozentan jest silnie związany (> 98%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Bozentan nie przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji (V d ), wynosząca około 18 litrów, została określona po podaniu dożylnie dawki 250 mg. Metabolizm i eliminacja Po pojedynczej dawce 250 mg podanej dożylnie, klirens wynosił 8,2 l/h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 5,4 godziny. Po podaniu wielokrotnym, stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej. To zmniejszenie jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących wątroby. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 3 do 5 dni. Bozentan jest wydalany z żółcią, po zmetabolizowaniu w wątrobie pod wpływem CYP2C9 oraz CYP3A4 – izoenzymów cytochromu P450. Mniej niż 3% podanej doustnie dawki zostaje wydalone w moczu w postaci niezmienionej.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W wyniku metabolizmu bozentanu powstają trzy metabolity, z których tylko jeden wykazuje aktywność farmakologiczną. Metabolit ten wydalany jest głównie w postaci niezmienionej, z żółcią. U pacjentów dorosłych, ekspozycja na ten aktywny metabolit jest większa niż u osobników zdrowych. U pacjentów z objawami cholestazy, ekspozycja na ten aktywny metabolit może się zwiększyć. Bozentan jest induktorem CYP2C9 oraz CYP3A4, możliwe, że także CYP2C19 oraz p-glikoproteiny. W warunkach in vitro, bozentan hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów. Dane uzyskane w badaniach in vitro pokazały, że bozentan nie wywiera istotnego działania hamującego na badane izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). W związku z tym, nie należy się spodziewać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy podczas równoczesnego stosowania bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych Opierając się na badanym zakresie każdej zmiennej, należy oczekiwać, że płeć, masa ciała, rasa lub wiek w populacji osób dorosłych nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Dzieci Farmakokinetykę oceniano u dzieci i młodzieży w 4 badaniach klinicznych (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4; patrz punkt 5.1). Ze względu na ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat, farmakokinetyka w tej grupie wiekowej nie jest dobrze poznana. W badaniu AC-052-356 (BREATHE-3) farmakokinetykę bozentanu oceniono po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek leku w postaci tabletek powlekanych u 19 dzieci w wieku od 3 do 15 lat z TNP, którym podawano dawkę odpowiednią do masy ciała, wynoszącą 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W badaniu tym ekspozycja na bozentan zmniejszała się z upływem czasu, zgodnie ze znanymi właściwościami autoindukcyjnymi bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości AUC (CV%) bozentanu u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którym podawano dwa razy na dobę dawki 31,25, 62,5 lub 125 mg, wynosiły, odpowiednio, 3496 (49), 5428 (79) oraz 6124 (27) ng∙h/ml i były, odpowiednio, mniejsze od wartości 8149 (47) ng∙h/ml, zaobserwowanych u dorosłych pacjentów z TNP, otrzymujących dawkę 125 mg dwa razy na dobę. W stanie stacjonarnym, ogólnoustrojowa ekspozycja u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży o masie ciała 10-20 kg, 20-40 kg i > 40 kg stanowiła, odpowiednio, 43%, 67% i 75% ogólnoustrojowej ekspozycji u dorosłych. W badaniu AC-052-365 (FUTURE 1) produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, podawano 36 dzieciom w wieku od 2 do 11 lat z TNP. Nie zaobserwowano proporcjonalności do dawki, ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia bozentanu w osoczu i wartości AUC były podobne podczas przyjmowania doustnych dawek 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. (AUC  : 3 577 ng∙h/ml i 3 371 ng∙h/ml dla dawki, odpowiednio, 2 mg/kg mc.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

dwa razy na dobę i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Średnia ekspozycja na bozentan u tych dzieci była równa około połowie ekspozycji u pacjentów dorosłych, otrzymujących dawkę podtrzymującą 125 mg dwa razy na dobę, ale w dużym stopniu pokrywała się z ekspozycjami u dorosłych. W badaniu AC-052-373 (FUTURE 3) z zastosowaniem leku w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ekspozycja na bozentan u pacjentów leczonych dawką 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej w badaniu FUTURE 1. W ogólnej populacji badania (n = 31), dawka 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę spowodowała ekspozycję dobową wynoszącą 8 535 ng · h/ml; AUC  wynosiło 4 268 ng ·h /ml (CV: 61%). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 2 lat ekspozycja dobowa wyniosła 7 879 ng · h/ml; AUC  wynosiło 3 939 ng · h/ml (CV: 72% ). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku (n = 2) AUC  wynosiło 5 914 ng · h/ml (CV: 85%), a u pacjentów w wieku od 1 roku do 2 lat (n = 7) AUC  wynosiło 3 507 ng · h/ml (CV: 70%).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów w wieku powyżej 2 lat (n=22) ekspozycja dobowa wyniosła 8 820 ng · h/ml; AUC  wynosiło 4 410 ng · h/ml (CV: 58% ). Podawanie bozentanu w dawce 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę nie zwiększyło ekspozycji; ekspozycja dobowa wynosiła 7 275 ng · h/ml (CV: 83%, n=27). Wyniki otrzymane w badaniach BREATHE-3, FUTURE 1 i FUTURE 3 wskazują, że ekspozycja na bozentan osiąga plateau przy mniejszych dawkach u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, a dawki większe niż 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) nie zwiększą ekspozycji na bozentan u dzieci i młodzieży. W badaniu AC-052-391 (FUTURE 4), przeprowadzonym u noworodków, stężenie bozentanu zwiększało się powoli i stale w pierwszym odstępie pomiędzy dawkami, co powodowało małą ekspozycję (AUC 0-12 we krwi pełnej: 164 ng · h/ml, n = 11).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym, AUC  wynosiło 6 165 ng · h/ml (CV: 133%, n = 7) i było podobne do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z TNP otrzymujących 125 mg dwa razy na dobę, biorąc pod uwagę stosunek dystrybucji we krwi/osoczu wynoszący 0,6. Nieznane są konsekwencje tych odkryć pod względem hepatotoksyczności. Płeć ani jednoczesne dożylne stosowanie epoprostenolu nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce. Wartość AUC bozentanu w stanie stacjonarnym była o 9% większa, a wartość AUC aktywnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiła o 33% więcej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych ochotników.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę bozentanu i jego głównego metabolitu Ro 48-5033 był oceniany w badaniu z udziałem 5 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z nadciśnieniem wrotnym i zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, oraz 3 pacjentów z TNP o innym podłożu i z prawidłową czynnością wątroby. U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, średnie (95% CI) AUC bozentanu w stanie stacjonarnym wynosiło 360 (212- 613) ng · h/ml, tzn. było 4,7 razy większe, a średnie (95% CI) AUC czynnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiło 106 (58,4-192) ng · h/ml, tzn. było 12,4 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (bozentan: średnie [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng · h/ml; Ro 48-5033: średnie [95% CI] AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng · h/ml.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pomimo niewielkiej liczby włączonych do badania pacjentów i dużej zmienności, dane te wskazują na znaczące zwiększenie ekspozycji na bozentan i jego główny metabolit Ro 48-5033 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha). U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie badano farmakokinetyki bozentanu. Produkt Tracleer jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, tzn. klasy B lub C w skali Childa-Pugha (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15–30 ml/min), stężenie bozentanu w osoczu jest mniejsze o około 10%. Stężenie metabolitów bozentanu w osoczu wynosiło około dwukrotnie więcej u tych pacjentów w porównaniu do osobników z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak specyficznego doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych hemodializie. Biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne oraz duży stopień wiązania z białkami, należy przypuszczać, że hemodializa nie będzie w znaczącym stopniu usuwać z krwiobiegu bozentanu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dwuletnie badanie dotyczące rakotwórczości przeprowadzone na myszach, wykazało zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych u samców, gdy stężenia w osoczu były około 2 do 4 razy większe od stężeń w osoczu uzyskiwanych po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. U szczurów, doustne podawanie bozentanu przez 2 lata powodowało niewielkie, znamienne zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków pęcherzykowych tarczycy u samców, gdy stężenia w osoczu były około 9 do 14 razy wyższe niż stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. Bozentan w badaniach genotoksyczności nie wykazywał takiego działania. U szczurów wystąpiły oznaki łagodnych zaburzeń hormonalnych tarczycy, wywoływanych przez bozentan. Niemniej jednak nie było oznak, aby bozentan wywierał wpływ na czynność tarczycy (tyroksyna, TSH) u ludzi.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ bozentanu na czynność mitochondriów jest nieznany. Wykazano, że bozentan ma działanie teratogenne u szczurów, gdy stężenia w osoczu 1,5-krotnie przekraczają stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi. Działanie teratogenne, w tym wystąpienie wad rozwojowych głowy i twarzoczaszki oraz dużych naczyń, było zależne od dawki. Podobieństwa w zakresie rodzajów wad wrodzonych obserwowanych w badaniach innych antagonistów receptora ET i myszy pozbawionych receptora ET ( ET knock-out mice ) wskazują na działania typowe dla całej grupy. U kobiet w wieku rozrodczym muszą być podjęte odpowiednie środki ostrożności (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.6). Długotrwałe podawanie antagonistów receptorów endotelinowych gryzoniom wiąże się z zanikiem kanalików nasiennych w jądrach i zaburzeniem płodności.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących płodności u samców i samic szczurów nie zaobserwowano wpływu na liczbę, ruchliwość i żywotność plemników, kopulację i płodność po ekspozycji, odpowiednio, 21 razy i 43 razy większej od oczekiwanej ekspozycji terapeutycznej u ludzi, ani też żadnego niepożądanego działania na rozwój zarodka przed implantacją, ani na jego implantację. Nieznaczne zwiększenie częstości występowania zaniku kanalików nasiennych w jądrach zaobserwowano u szczurów, którym podawano doustnie bozentan w tak małej dawce, jak 125 mg/kg mc./dobę (około 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi [ang. maximum recommended human dose, MRHD], najmniejsza badana dawka) przez dwa lata, ale nie zaobserwowano przy dużej dawce 1500 mg/kg mc./dobę (około 50-krotność MRHD) podawanej przez 6 miesięcy. W badaniu toksyczności u młodych szczurów, w którym szczury otrzymywały bozentan od dnia 4 post partum do dorosłości, po zakończeniu podawania zaobserwowano zmniejszenie masy bezwzględnej jąder i najądrzy oraz zmniejszenie liczby plemników w najądrzach.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wartość NOAEL była 21 razy (w dniu 21 post partum ) oraz 2,3 raza (dzień 69 post partum ) większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Jednakże w dniu 21 post partum nie zaobserwowano żadnego wpływu na ogólny rozwój, wzrost, czucie, funkcje poznawcze i rozmnażanie po ekspozycji 7-krotnie (u samców) i 19-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. W wieku dorosłym (dzień 69 post partum ) nie wykryto żadnego wpływu bozentanu po ekspozycji 1,3-krotnie (u samców) i 2,6-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u dzieci z TNP.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Skrobia kukurydziana Skrobia żelowana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Powidon Glicerolu dibehenian Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Hypromeloza Glicerolu trioctan Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Etyloceluloza 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata W przypadku białych butelek z polietylenu o dużej gęstości należy zużyć produkt w ciągu 30 dni od pierwszego otwarcia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Dotyczy blistrów z folii PVC/PE/PVDC/Aluminium: Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Dotyczy białych butelek z polietylenu o dużej gęstości: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tracleer 62,5 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierają 14 tabletek powlekanych. Pudełka tekturowe zawierają 14, 56 lub 112 tabletek powlekanych. Białe butelki z polietylenu o dużej gęstości z pochłaniającym wilgoć żelem krzemionkowym zawierające 56 tabletek powlekanych. Pudełka zawierają 56 tabletek powlekanych. Tracleer 125 mg tabletki powlekane Blistry z PVC/PE/PVDC/Aluminium zawierają 14 tabletek powlekanych. Pudełka tekturowe zawierają 56 lub 112 tabletek powlekanych. Białe butelki z polietylenu o dużej gęstości z pochłaniającym wilgoć żelem krzemionkowym zawierają 56 tabletek powlekanych. Pudełka zawierające 56 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Tracleer, tabletki powlekane, 125 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tracleer 32 mg tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 32 mg bozentanu (w postaci bozentanu jednowodnego). Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej zawiera 3,7 mg aspartamu (E951). Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, to znaczy uznaje się za „wolny od sodu”. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka do sporządzania zawiesiny doustnej: Tabletki bladożółte do brudnobiałych, w kształcie koniczyny, z rowkami dzielącymi na cztery części z jednej strony, z wytłoczonym „32” na drugiej stronie. Tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej można podzielić na cztery równe części.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnego (TNP) w celu poprawy wydolności wysiłkowej oraz złagodzenia objawów u pacjentów z III klasą czynnościową zaburzeń według klasyfikacji WHO. Wykazano skuteczność w następujących chorobach:  pierwotnym (idiopatycznym i dziedzicznym) tętniczym nadciśnieniu płucnym  tętniczym nadciśnieniu płucnym powstałym w przebiegu twardziny układowej bez znaczących zmian płucnych  tętniczym nadciśnieniu płucnym przebiegającym z wrodzonym przeciekiem „z lewej na prawą” i zespołem Eisenmengera. Wykazano również pewną poprawę u pacjentów z II klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO (patrz punkt 5.1). Preparat Tracleer jest również wskazany w zmniejszaniu liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców u pacjentów z twardziną układową i obecnymi owrzodzeniami palców (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Tabletki należy przyjmować doustnie rano i wieczorem, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej należy dodać do niewielkiej ilości wody na łyżce i mieszać płyn, by przyspieszyć rozpuszczanie przed połknięciem. Następnie należy dodać jeszcze odrobinę wody i ponownie wypić, by upewnić się, że cała dawka została podana. Jeśli to możliwe, należy wypić szklankę wody, by upewnić się, że cały lek został spożyty. W razie konieczności, tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej można podzielić, łamiąc ją wzdłuż wytłoczonych na powierzchni linii podziału (patrz punkt 6.6). Działanie tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej badano tylko u dzieci. Badanie porównujące biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej i tabletek powlekanych przeprowadzone u dorosłych, wykazało mniejszą ekspozycję na bozentan przy stosowaniu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dawkowanie

Dlatego tabletki do sporządzania zawiesiny, u dorosłych powinny być stosowane wyłącznie u pacjentów, którzy nie mogą przyjąć tabletek powlekanych. Dawkowanie Tętnicze nadciśnienie płucne Leczenie powinno być rozpoczynane i kontrolowane wyłącznie przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu TNP. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli U pacjentów dorosłych, leczenie preparatem Tracleer należy rozpoczynać od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, następnie zwiększać dawkę do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się do wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Dane farmakokinetyczne u dzieci i młodzieży wskazują, że stężenie bozentanu w osoczu u dzieci z TNP w wieku od 1 roku do 15 lat było zwykle mniejsze niż u pacjentów dorosłych i nie wzrastało po zwiększeniu dawki preparatu Tracleer do poziomu powyżej 2 mg/kg masy ciała ani po zwiększeniu częstości podawania z dwóch razy na dobę do trzech razy na dobę (patrz punkt 5.2). Zwiększenie dawki lub częstości podawania najprawdopodobniej nie przyniesie dodatkowych korzyści klinicznych. Na podstawie danych farmakokinetycznych zalecana dawka początkowa i podtrzymująca stosowana u dzieci z TNP w wieku 1 roku i starszych wynosi 2 mg/kg mc. rano i wieczorem. U noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN) nie wykazano korzyści z włączenia bozentanu do standardowego leczenia. Brak zaleceń dotyczących dawkowania (patrz punkty 5.1 i 5.2). Postępowanie w przypadku klinicznego pogorszenia TNP W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (np.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dawkowanie

skrócenia dystansu pokonywanego w czasie 6-minutowego testu marszowego o co najmniej 10% w porównaniu z pomiarem dokonanym przed leczeniem) pomimo podawania preparatu Tracleer przez co najmniej 8 tygodni (dawki docelowej przez co najmniej 4 tygodnie), należy rozważyć alternatywne sposoby leczenia. Jednakże niektórzy pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź po 8 tygodniach leczenia preparatem Tracleer, mogą pozytywnie zareagować dopiero po dodatkowych 4 do 8 tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia późnego pogorszenia stanu klinicznego, pomimo leczenia preparatem Tracleer (np. po kilku miesiącach leczenia), należy dokonać ponownej oceny leczenia. U niektórych pacjentów, którzy nie reagują na podawaną dwa razy na dobę dawkę 125 mg preparatu Tracleer, może nieco ulec poprawie wydolność wysiłkowa, kiedy dawka zostaje zwiększona do 250 mg podawanych dwa razy na dobę.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dawkowanie

Należy ostrożnie oszacować stosunek korzyści do ryzyka, mając na uwadze, że działanie toksyczne na wątrobę jest zależne od dawki (patrz punkty 4.4 i 5.1). Przerwanie stosowania leku Istnieje ograniczone doświadczenie dotyczące nagłego przerwania podawania preparatu Tracleer u pacjentów z TNP. Nie obserwowano oznak ostrego nawrotu objawów choroby. Jednakże, w celu uniknięcia możliwości wystąpienia szkodliwego pogorszenia stanu klinicznego, spowodowanego potencjalnym nawrotem objawów choroby, należy rozważyć stopniowe zmniejszanie dawki (zmniejszanie dawki o połowę przez 3 do 7 dni). W okresie odstawiania preparatu zaleca się intensywniejsze kontrolowanie pacjenta. W przypadku kiedy zostanie podjęta decyzja o zakończeniu leczenia preparatem Tracleer, preparat należy odstawiać stopniowo, jednocześnie wprowadzając inne leczenie.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dawkowanie

Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu twardziny układowej. Do opakowania dołączono kartę ostrzeżeń dla pacjenta zawierającą ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa, o których pacjenci powinni wiedzieć przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Tracleer oraz w jego trakcie. Dorośli Stosowanie preparatu Tracleer należy rozpocząć od dawki 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie zwiększyć do dawki podtrzymującej 125 mg dwa razy na dobę. To samo zalecenie stosuje się w razie wznowienia leczenia preparatem Tracleer po przerwaniu leczenia (patrz punkt 4.4). Doświadczenie z kontrolowanego badania klinicznego w tym wskazaniu jest ograniczone do okresu 6 miesięcy (patrz punkt 5.1). Należy regularnie przeprowadzać ocenę odpowiedzi pacjenta na leczenie i konieczności dalszego leczenia.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dawkowanie

Wymagana jest staranna ocena korzyści do ryzyka z uwzględnieniem hepatotoksyczności bozentanu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Dzieci i młodzież Brak danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u dzieci z tym schorzeniem. Szczególne populacje Zaburzenia czynności wątroby Tracleer jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (tj. stopień A w klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 5.2) nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów poddawanych dializie nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby, tj. klasa B lub C w klasyfikacji Childa-Pugha, (patrz punkt 5.2)  Wartości początkowe aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT), większe niż 3  wartość górnej granicy normy (GGN; patrz punkt 4.4)  Jednoczesne stosowanie cyklosporyny A (patrz punkt 4.5)  Ciąża (patrz punkty 4.4 i 4.6)  Kobiety w wieku rozrodczym niestosujące skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4, 4.5 i 4.6)

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie ustalono skuteczności preparatu Tracleer u pacjentów z ciężkim TNP. W przypadku pogorszenia stanu klinicznego (patrz punkt 4.2) należy rozważyć przejście na leczenie, które jest zalecane w zaawansowanym stadium choroby (np.: epoprostenol). Nie ustalono stosunku korzyści do ryzyka dla bozentanu u pacjentów z TNP w klasie I zaburzeń czynnościowych wg WHO. Leczenie preparatem Tracleer można rozpocząć wyłącznie, jeżeli ogólnoustrojowe skurczowe ciśnienie tętnicze krwi wynosi więcej niż 85 mm Hg. Nie wykazano korzystnego wpływu preparatu Tracleer na gojenie się istniejących owrzodzeń na opuszkach palców. Czynność wątroby Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, tj. aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej (AspAT i – lub – AlAT), związane ze stosowaniem bozentanu, jest zależne od dawki.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiany aktywności enzymów wątrobowych pojawiają się zazwyczaj w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, ale mogą też występować w późniejszym okresie leczenia (patrz punkt 4.8). To zwiększenie aktywności może być częściowo spowodowane kompetycyjnym hamowaniem eliminacji soli kwasów żółciowych z hepatocytów, ale i inne mechanizmy, których jednoznacznie nie ustalono, są prawdopodobnie także związane z występowaniem zaburzeń czynności wątroby. Niewykluczone jest gromadzenie się bozentanu w hepatocytach, które prowadzi do cytolizy z potencjalnie ciężkim uszkodzeniem wątroby, lub mechanizm immunologiczny. Ryzyko zaburzeń czynności wątroby może także zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania z bozentanem leków będących inhibitorami wydzielania soli kwasów żółciowych, np.: ryfampicyny, glibenklamidu i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5), lecz dane w tym zakresie są ograniczone.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w odstępach miesięcznych w czasie stosowania preparatu Tracleer, należy oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych. Dodatkowo, aktywność aminotransferaz należy oznaczać po 2 tygodniach po każdym zwiększeniu dawki. Zalecenie w przypadku zwiększenia aktywności AlAT i AspAT Aktywność AlAT i AspAT Zalecenia dotyczące leczenia i obserwacji > 3 i  5  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania; w przypadku potwierdzenia należy podjąć decyzję indywidualnie u każdego pacjenta o kontynuowaniu stosowania preparatu Tracleer, ewentualnie w zmniejszonej dawce, lub przerwaniu podawania preparatu Tracleer (patrz punkt 4.2). Monitorowanie aktywności aminotransferaz należy kontynuować przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć kontynuację leczenia lub ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

> 5 i  8  GGN Wynik taki należy potwierdzić przez powtórzenie badania, w przypadku potwierdzenia, należy przerwać leczenie i monitorować aktywność aminotransferaz przynajmniej co 2 tygodnie. Jeżeli aktywność aminotransferaz powróci do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, należy rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia preparatem Tracleer, zgodnie z niżej opisanymi warunkami. > 8  GGN Należy przerwać leczenie; nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer. W przypadku objawów klinicznych uszkodzenia wątroby, które stanowią nudności, wymioty, gorączka, bóle brzucha, żółtaczka, nietypowa senność lub przemęczenie, objawy grypopodobne (bóle stawowe, bóle mięśniowe, gorączka), należy przerwać leczenie i nie należy rozważać ponownego rozpoczęcia leczenia preparatem Tracleer.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponowne rozpoczęcie leczenia Ponowne rozpoczęcie podawania preparatu Tracleer należy rozważać wyłącznie, jeśli potencjalne korzyści leczenia preparatem przeważają nad potencjalnym ryzykiem oraz aktywność aminotransferaz znajduje się w zakresie wartości sprzed leczenia. Wskazana jest konsultacja hepatologa. Ponowne rozpoczęcie leczenia musi być zgodne z zaleceniami wymienionymi w punkcie 4.2. Aktywność aminotransferaz należy skontrolować w ciągu 3 dni od ponownego rozpoczęcia leczenia, potem ponownie po dalszych 2 tygodniach, a następnie zgodnie z powyższymi zaleceniami. GGN = górna granica normy Stężenie hemoglobiny Leczenie bozentanem było związane z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.8). W badaniach prowadzonych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, związane z bozentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było postępujące i ulegało ustabilizowaniu po pierwszych 4-12 tygodniach leczenia.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się sprawdzanie stężenia hemoglobiny przed rozpoczęciem leczenia, co miesiąc w okresie pierwszych 4 miesięcy, a następnie raz na kwartał. Jeżeli wystąpi istotne klinicznie zmniejszenie stężenia hemoglobiny, należy dokonać dalszej oceny i zlecić badania w celu określenia przyczyny oraz konieczności leczenia specjalistycznego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszane przypadki niedokrwistości wymagały przetoczeń masy erytrocytarnej (patrz punkt 4.8). Kobiety w wieku rozrodczym Ponieważ Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i biorąc pod uwagę ryzyko nasilenia nadciśnienia płucnego podczas ciąży, jak również działania teratogenne obserwowane u zwierząt:  Nie wolno rozpoczynać leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym, jeżeli nie stosują one skutecznej antykoncepcji oraz jeśli wynik testu ciążowego przeprowadzonego przed rozpoczęciem leczenia nie jest ujemny.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

 Hormonalne środki antykoncepcyjne nie mogą być jedyną metodą antykoncepcji stosowaną podczas leczenia preparatem Tracleer.  Zaleca się comiesięczne przeprowadzanie testu ciążowego podczas leczenia, co umożliwi wczesne wykrycie ciąży. Dokładniejsze informacje podane są w punktach 4.5 i 4.6. Zarastanie drobnych żył płuc Donoszono o przypadkach obrzęku płuc związanego ze stosowaniem leków rozszerzających naczynia krwionośne (głównie prostacyklin) u pacjentów z zarastaniem drobnych żył płuc. Dlatego też w razie wystąpienia objawów obrzęku płuc podczas podawania leku Tracleer pacjentom z nadciśnieniem płucnym, należy rozważyć możliwość związanej z tym choroby wenookluzyjnej. Po wprowadzeniu preparatu na rynek, doniesienia o obrzęku płuc u pacjentów otrzymujących Tracleer, u których podejrzewano zarastanie drobnych żył płuc, należały do rzadkości.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącą niewydolnością lewej komory Nie przeprowadzono specyficznych badań u pacjentów z nadciśnieniem płucnym ze współistniejącymi zaburzeniami czynności lewej komory. Jednakże, 1611 pacjentów (804 leczonych bozentanem oraz 807 przyjmujących placebo) z ciężką przewlekłą niewydolnością serca brało udział, średnio przez 1,5 roku, w badaniu kontrolowanym placebo (badanie AC-052-301/302 [ENABLE 1& 2]). W badaniu tym wystąpiła zwiększona liczba przypadków hospitalizacji z powodu przewlekłej niewydolności serca, w okresie pierwszych 4–8 tygodni leczenia bozentanem, co mogło być wynikiem zatrzymania płynów w organizmie. Zatrzymanie płynów objawiało się wczesnym zwiększeniem masy ciała, zmniejszeniem stężenia hemoglobiny i zwiększeniem częstości występowania obrzęków nóg.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Na koniec tego badania nie stwierdzono różnicy w ogólnej liczbie przypadków hospitalizacji z powodu niewydolności serca ani różnicy w śmiertelności między pacjentami leczonymi bozentanem, a otrzymującymi placebo. Z tego względu, zaleca się kontrolowanie pacjentów pod kątem wystąpienia objawów zatrzymania płynów w organizmie (np. jeśli występuje zwiększenie masy ciała), szczególnie jeżeli jednocześnie cierpią na ciężką niewydolność skurczową. W przypadku wystąpienia opisanych objawów, zaleca się rozpoczęcie leczenia lekami moczopędnymi lub zwiększenie dawki stosowanych leków moczopędnych. Leczenie lekami moczopędnymi należy rozważyć u pacjentów z objawami zatrzymania płynów w organizmie przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer. Nadciśnienie płucne związane z zakażeniem wirusem HIV Istnieje ograniczone doświadczenie w stosowaniu preparatu Tracleer w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem płucnym związanym z infekcją wirusem HIV, leczoną przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Badanie nad interakcją bozentanu i lopinawiru+rytonawiru u zdrowych pacjentów wykazało zwiększone stężenia bozentanu w osoczu, przy czym największe stężenie występowało w ciągu pierwszych 4 dni leczenia (patrz punkt 4.5). Rozpoczynając leczenie preparatem Tracleer pacjentów wymagających podawania inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem, ściśle monitorowana, jak pacjent toleruje preparat Tracleer, zwłaszcza na początku fazy wstępnej, w celu wykrycia niedociśnienia, oraz wykonywać badania czynności wątroby. Nie można wykluczyć zwiększonego długoterminowego ryzyka hepatotoksyczności oraz hematologicznych działań niepożądanych terapii skojarzonej bozentanem i przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. W związku z możliwością wystąpienia interakcji związanych z indukującym wpływem bozentanu na układ enzymatyczny CYP450 (patrz punkt 4.5), które mogłyby wpłynąć na skuteczność leczenia przeciwretrowirusowego, pacjentów tych należy również dokładnie obserwować pod kątem kontroli zakażenia wirusem HIV.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Nadciśnienie płucne występujące w przebiegu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) Badania nad bezpieczeństwem i tolerancją bozentanu przeprowadzono w trwającym 12 tygodni, eksploratoryjnym badaniu bez grupy kontrolnej z udziałem 11 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, występującym w przebiegu ciężkiej POChP (w stadium III według klasyfikacji GOLD). Obserwowano zwiększenie wentylacji minutowej oraz spadek nasycenia tlenem. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym była duszność, która ustępowała po odstawieniu bozentanu. Równoczesne stosowanie z innymi lekami Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (patrz punkty 4.3 i 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu Tracleer z glibenklamidem, flukonazolem i ryfampicyną. Dokładniejsze informacje podane są w punkcie 4.5. Należy unikać jednoczesnego podawania z preparatem Tracleer zarówno inhibitora CYP3A4, jak i inhibitora CYP2C9 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Specjalne środki ostrozności

Substancja pomocnicza Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej Tracleer 32 mg zawierają źródło fenyloalaniny (Aspartam – E951). Mogą być szkodliwe dla pacjentów z fenyloketonurią. Brak klinicznych i nieklinicznych danych dotyczących stosowania aspartamu u niemowląt poniżej 12. tygodnia życia.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Bozentan jest induktorem cytochromu P450 (CYP), izoenzymów CYP2C9 oraz CYP3A4. Dane pochodzące z badań in vitro sugerują także indukcję CYP2C19. Z tego względu, jeśli jednocześnie podawany jest Tracleer, w osoczu zmniejszy się stężenie substancji metabolizowanych przez te izoenzymy. Należy rozważyć możliwość zmienionej skuteczności leków metabolizowanych przez te izoenzymy. Może zaistnieć konieczność dostosowania dawkowania takich leków po rozpoczęciu jednoczesnego leczenia preparatem Tracleer, zmianie dawki lub zaprzestaniu leczenia preparatem Tracleer. Bozentan jest metabolizowany przez CYP2C9 oraz CYP3A4. Hamowanie tych izoenzymów może zwiększyć stężenie bozentanu w osoczu (patrz ketokonazol). Wpływ inhibitorów CYP2C9 na stężenie bozentanu nie został zbadany. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania takich preparatów.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Flukonazol i inne inhibitory zarówno CYP2C9, jak i CYP3A4: Jednoczesne podawanie z flukonazolem, hamującym głównie CYP2C9, ale także w pewnym stopniu CYP3A4, mogłoby prowadzić do dużego zwiększenia stężenia bozentanu w osoczu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych preparatów. Z tego samego powodu, nie zaleca się jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak: ketokonazol, itrakonazol lub rytonawir) oraz inhibitora CYP2C9 (takiego jak worykonazol) z preparatem Tracleer. Cyklosporyna A: Przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i cyklosporyny A (inhibitora kalcyneuryny) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne podanie obu leków powodowało, że początkowe najmniejsze stężenia bozentanu były około 30-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. W stanie stacjonarnym, stężenia bozentanu w osoczu były 3 do 4-krotnie większe niż podczas stosowania samego bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Mechanizm tej interakcji to najprawdopodobniej hamowanie przez cyklosporynę wychwytu bozentanu, za pośrednictwem białka transportującego, przez hepatocyty. Stężenie cyklosporyny A (substratu CYP3A4) we krwi zmniejszyło się o około 50%. Jest to najprawdopodobniej wywołane indukcją CYP3A4 przez bozentan. Takrolimus, syrolimus : Jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer nie było badane u ludzi, ale jednoczesne podawanie takrolimusu lub syrolimusu i preparatu Tracleer może spowodować zwiększone stężenie bozentanu w osoczu krwi, analogiczne jak podczas jednoczesnego podawania z cyklosporyną A. Jednocześnie podawany Tracleer może zmniejszyć stężenie takrolimusu i syrolimusu w osoczu krwi. Dlatego nie jest zalecane jednoczesne podawanie preparatu Tracleer i takrolimusu lub syrolimusu.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Pacjenci, u których wymagane jest takie połączenie leków, powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją pod kątem wystąpienia zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem preparatu Tracleer oraz pod kątem stężenia takrolimusu i syrolimusu we krwi. Glibenklamid: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszyło stężenie glibenklamidu (substratu CYP3A4) o 40%, co wiązało się z potencjalnie znaczącym zmniejszeniem działania hipoglikemizującego. Zmniejszyły się także stężenia bozentanu w osoczu o 29%. Dodatkowo, u pacjentów otrzymujących także leczenie skojarzone, zaobserwowano częstsze występowanie zwiększonej aktywności aminotransferaz. Zarówno glibenklamid, jak i bozentan hamują wydzielanie soli kwasów żółciowych, co mogłoby wyjaśniać zwiększoną aktywność aminotransferaz. Nie należy stosować tych leków jednocześnie. Brak danych dotyczących interakcji innych pochodnych sulfonylomocznika.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Ryfampicyna : Jednoczesne podawanie 9 zdrowym ochotnikom przez 7 dni bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę z ryfampicyną, silnym induktorem CYP2C9 i CYP3A4, zmniejszyło stężenie bozentanu w osoczu o 58%, przy czym w indywidualnych przypadkach zmniejszenie to mogło osiągnąć prawie 90%. W rezultacie należy oczekiwać znacznego zmniejszenia działania bozentanu podawanego jednocześnie z ryfampicyną. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ryfampicyny z preparatem Tracleer. Nie ma danych dotyczących innych induktorów CYP3A4, takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina oraz ziele dziurawca, niemniej oczekuje się, że ich jednoczesne podawanie prowadzi do zmniejszenia ogólnoustrojowej ekspozycji na bozentan. Nie można wykluczyć istotnego klinicznie zmniejszenia skuteczności preparatu. Lopinawir+rytonawir (i inne wzmacniane rytonawirem inhibitory proteazy): Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę i lopinawiru+rytonawiru 400+100 mg dwa razy na dobę przez okres 9,5 dnia u zdrowych ochotników, wywołało początkowe najmniejsze stężenia bozentanu w osoczu, które były około 48-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

W dniu 9. stężenia bozentanu w osoczu były około 5-krotnie większe od stężeń zmierzonych po podaniu samego bozentanu. Interakcja ta powodowana jest najprawdopodobniej hamowaniem przez rytonawir wychwytu za pośrednictwem białka transportującego przez hepatocyty oraz hamowaniem CYP3A4, co zmniejsza klirens bozentanu. Podczas jednoczesnego podawania lopinawiru+rytonawiru lub innych wzmacnianych rytonawirem inhibitorów proteazy należy monitorować, jak pacjent toleruje preparat Tracleer. Po jednoczesnym podawaniu bozentanu przez okres 9,5 dnia stężenia lopinawiru i rytonawiru w osoczu zmniejszyły się do poziomu niemającego znaczenia klinicznego (odpowiednio o około 14% i 17%). Niemniej jednak pełna indukcja przez bozentan mogła nie zostać osiągnięta i nie można wykluczyć dalszego zmniejszenia stężeń inhibitorów proteazy. Zaleca się właściwe monitorowanie leczenia zakażenia wirusem HIV.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Podobne skutki spodziewane są podczas podawania innych wzmocnionych rytonawirem inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Inne leki przeciwretrowirusowe: Z e względu na brak danych nie ma specyficznych zaleceń dotyczących innych dostępnych leków przeciwretrowirusowych. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność newirapiny, która, w obecności bozentanu, może prowadzić do addytywnego toksycznego działania na wątrobę, nie zaleca się jednoczesnego podawania tych leków. Hormonalne środki antykoncepcyjne: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 7 dni wraz z pojedynczą dawką doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego 1 mg noretysteronu + 35  g etynyloestradiolu, zmniejszyło wartość AUC noretysteronu i etynyloestradiolu, odpowiednio, o 14% i 31%. Jednakże w pojedynczych przypadkach ekspozycja zmniejszyła się, odpowiednio, nawet o 56% i 66%.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Dlatego stosowanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych jako jedynej metody antykoncepcji, bez względu na drogę podania (tzn. doustne, podawane we wstrzyknięciach, systemy transdermalne lub implanty), nie jest uważane za skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Warfaryna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę przez 6 dni zmniejszyło stężenia w osoczu zarówno S-warfaryny (substratu CYP2C9) oraz R-warfaryny (substratu CYP3A4), odpowiednio, o 29% i 38%. Doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego podawania bozentanu i warfaryny pacjentom z TNP nie doprowadziło do istotnych klinicznie zmian w wielkości międzynarodowego znormalizowanego wskaźnika (INR) ani w wielkości dawki warfaryny (wartości początkowe w porównaniu z końcowymi, odnotowanymi w przebiegu badań klinicznych).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Dodatkowo, częstotliwość zmiany dawki warfaryny w czasie badań z powodu zmian wskaźnika INR lub z powodu zdarzeń niepożądanych, była podobna w grupach pacjentów leczonych bozentanem i otrzymujących placebo. Nie ma konieczności dostosowania dawki warfaryny ani podobnych leków przeciwzakrzepowych podawanych doustnie, podczas rozpoczynania leczenia bozentanem, jednakże zaleca się nasilone monitorowanie wskaźnika INR, szczególnie w czasie rozpoczynania podawania bozentanu i w okresie początkowego zwiększania jego dawki. Symwastatyna: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę przez 5 dni zmniejszało stężenia symwastatyny (substratu CYP3A4) oraz jej aktywnego metabolitu  -hydroksykwasu w osoczu, odpowiednio, o 34% i 46%. Jednoczesne podawanie symwastatyny nie miało wpływu na stężenie bozentanu w osoczu. Należy rozważyć dostosowanie dawkowania zgodnie z kontrolowanymi wartościami stężenia cholesterolu.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Ketokonazol: Jednoczesne podawanie przez 6 dni bozentanu w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę z ketokonazolem, silnym inhibitorem CYP3A4, zwiększyło – około dwukrotnie – stężenie bozentanu w osoczu. Nie ma konieczności dostosowania dawki preparatu Tracleer. Chociaż nie zaobserwowano takiego działania podczas badań in vivo , należy się spodziewać podobnego zwiększenia stężeń bozentanu w osoczu podczas podawania innych silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol lub rytonawir). Niemniej jednak, u pacjentów z wolnym metabolizmem związanym z CYP2C9, przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4, istnieje ryzyko większego wzrostu stężenia bozentanu w osoczu, mogącego prowadzić do potencjalnie szkodliwych zdarzeń niepożądanych. Epoprostenol: Ograniczone dane, uzyskane w czasie badań (AC-052-356 [BREATHE-3]), w których 10 dzieci otrzymywało bozentan jednocześnie z epoprostenolem, wskazują, że zarówno po jednokrotnym, jak i wielokrotnym podaniu, wartości C max i AUC bozentanu były podobne u pacjentów otrzymujących epoprostenol w dożylnym wlewie ciągłym lub nieotrzymujących tego leku (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Syldenafil: Jednoczesne podawanie bozentanu w dawce 125 mg dwa razy na dobę (stan stacjonarny) wraz z 80 mg syldenafilu trzy razy na dobę (w stanie stacjonarnym) przez 6 dni zdrowym ochotnikom doprowadziło do zmniejszenia wartości AUC syldenafilu o 63% oraz do zwiększenia wartości AUC bozentanu o 50%. W przypadku jednoczesnego podawania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. Tadalafil: Bozentan (125 mg dwa razy na dobę) zmniejszył ogólnoustrojową ekspozycję na tadalafil (40 mg raz na dobę) o 42%, a C max o 27% po wielokrotnym jednoczesnym podaniu. Tadalafil nie wpływał na ekspozycję (AUC i C max ) na bozentan i jego metabolity. Digoksyna: Jednoczesne podawanie przez 7 dni bozentanu w dawce 500 mg dwa razy na dobę z digoksyną zmniejszyło wartość AUC, C max i C min digoksyny o odpowiednio 12%, 9% i 23%. U podłoża mechanizmu tej interakcji może leżeć indukcja p-glikoproteiny. Jest mało prawdopodobne, aby ta interakcja miała jakieś znaczenie kliniczne.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (teratogenność, embriotoksyczność - patrz punkt 5.3). Brak wiarygodnych danych dotyczących stosowania preparatu Tracleer u kobiet ciężarnych. Potencjalne zagrożenie dla człowieka jest jeszcze nieznane. Tracleer jest przeciwwskazany w okresie ciąży (patrz punkt 4.3). Kobiety w wieku rozrodczym Przed rozpoczęciem leczenia preparatem Tracleer u kobiet w wieku rozrodczym należy wykluczyć ciążę, udzielić odpowiednich porad dotyczących skutecznych metod antykoncepcji oraz wdrożyć skuteczną antykoncepcję. Pacjentki i lekarze muszą mieć świadomość, że z uwagi na potencjalne interakcje farmakokinetyczne Tracleer może spowodować nieskuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego kobietom w wieku rozrodczym nie wolno stosować jako jedynej metody antykoncepcji, antykoncepcji hormonalnej (w tym środków doustnych, podawanych we wstrzyknięciach, systemów transdermalnych lub implantów), lecz muszą one stosować dodatkową lub inną skuteczną metodę antykoncepcyjną. W razie jakichkolwiek wątpliwości, jakiej porady dotyczącej antykoncepcji udzielić konkretnej pacjentce, zalecana jest konsultacja z ginekologiem. Z powodu potencjalnej nieskuteczności antykoncepcji hormonalnej w trakcie leczenia preparatem Tracleer oraz zważywszy na ryzyko, że nadciśnienie płucne ulega znacznemu nasileniu w trakcie ciąży, w czasie leczenia preparatem Tracleer zaleca się comiesięczne wykonywanie testu ciążowego, umożliwiającego wczesne wykrycie ciąży. Karmienie piersią Nie jest wiadomo, czy bozentan jest wydzielany do mleka kobiecego. Nie zaleca się karmienia piersią w trakcie leczenia preparatem Tracleer. Płodność Badania na zwierzętach wykazały działanie na jądra (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniu klinicznym oceniającym wpływ bozentanu na czynność jąder u mężczyzn z TNP, u sześciu z 24 osób (25%) po 6 miesiącach leczenia wystąpiło zmniejszenie stężenia plemników w nasieniu o co najmniej 50% w stosunku do wartości wyjściowej. Na podstawie tych wyników i danych przedklinicznych nie można wykluczyć szkodliwego wpływu bozentanu na spermatogenezę u mężczyzn. Nie można wykluczyć długoterminowego wpływu leczenia bozentanem na płodność u dzieci płci męskiej.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono konkretnych badań oceniających bezpośredni wpływ preparatu Tracleer na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak Tracleer może powodować niedociśnienie, którego objawami są zawroty głowy, nieostre widzenie lub omdlenia, co może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane W 20 badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych z różnych wskazań terapeutycznych, ogółem 2486 pacjentów leczono bozentanem w dawkach dobowych w zakresie od 100 mg do 2000 mg, a 1838 pacjentów otrzymywało placebo. Średni czas leczenia wynosił 45 tygodni. Działania niepożądane zdefiniowane były jako zdarzenia występujące u co najmniej 1% pacjentów leczonych bozentanem i przy częstości co najmniej 0,5% większej niż dla placebo. Najczęstsze działania niepożądane to: ból głowy (11,5%), obrzęk / zatrzymanie płynów (13,2%), nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby (10,9%) i niedokrwistość / zmniejszenie stężenia hemoglobiny (9,9%). Leczeniu bozentanem towarzyszyło, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane bozentanu zaobserwowane w 20 kontrolowanych placebo badaniach oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu są uporządkowane zgodnie z częstością występowania, według następującej konwencji: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W każdej z grup częstości, działania niepożądane są uszeregowane od najcięższych do najmniej ciężkich. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic działań niepożądanych między ogólnym zbiorem danych i zatwierdzonymi wskazaniami.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość	Niepożądane działanie
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny (patrz punkt 4.4)
Nieznana	Niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny wymagająceprzetoczenia krwinek czerwonych1
Niezbyt często	Małopłytkowość1
Niezbyt często	Neutropenia, leukopenia1
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Reakcje nadwrażliwości (w tym zapalenie skóry, świąd i wysypka)2
Rzadko	Anafilaksja i (lub) obrzęk naczynioruchowy1
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy3
Często	Omdlenia1, 4
Zaburzenia oka	Nieznana	Nieostre widzenie1
Zaburzenia serca	Często	Kołatanie serca1, 4
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy
Często	Niedociśnienie1, 4
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Często	Przekrwienie błony śluzowej nosa1
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Choroba refluksowa przełyku Biegunka
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Nieprawidłowe wyniki testówczynności wątroby (patrz punkt 4.4)
Niezbyt często	Zwiększona aktywność aminotransferaz związana z zapaleniem wątroby (w tym możliwe zaostrzenie istniejącegozapalenia wątroby) i (lub) żółtaczką1 (patrz punkt 4.4)
Rzadko	Marskość wątroby, niewydolność wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Rumień
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Obrzęk, zatrzymanie płynów w organizmie5

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

1 Dane uzyskane z doświadczenia po wprowadzeniu produktu do obrotu, częstość na podstawie statystycznego modelowania danych z badań prowadzonych z kontrolą placebo. 2. Reakcje nadwrażliwości zgłaszano u 9,9% pacjentów leczonych bozentanem i 9,1% pacjentów otrzymujących placebo. 3. Ból głowy wystąpił u 11,5% pacjentów przyjmujących bozentan i 9,8% pacjentów przyjmujących placebo. 4. Te typy reakcji można również powiązać z pierwotną chorobą. 5. Obrzęk lub zatrzymywanie płynów w organizmie wystąpił u 13,2% pacjentów przyjmujących bozentan i 10,9% pacjentów przyjmujących placebo. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki niewyjaśnionej marskości wątroby po dłuższym leczeniu preparatem Tracleer pacjentów z wieloma współistniejącymi chorobami i leczeniem wieloma produktami leczniczymi. Zgłaszano również rzadkie przypadki niewydolności wątroby.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

Przypadki te potwierdzają znaczenie ścisłego przestrzegania miesięcznego harmonogramu monitorowania czynności wątroby w okresie leczenia preparatem Tracleer (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Niekontrolowane badania kliniczne u dzieci i młodzieży Profil bezpieczeństwa w pierwszym niekontrolowanym badaniu u dzieci i młodzieży, z zastosowaniem leku w postaci tabletki powlekanej (BREATHE-3: n = 19, mediana wieku 10 lat [zakres 3-15 lat], metoda otwarta, bozentan 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę; czas leczenia 12 tygodni) był zbliżony do tego, który obserwowano w kluczowych badaniach u pacjentów dorosłych z TNP. W badaniu BREATHE-3 najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były: nagłe zaczerwienienie, zwł. twarzy (21%), ból głowy i nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (każde 16%).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

Zbiorcza analiza niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci z TNP, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej (badanie FUTURE 1/2, FUTURE 3/Rozszerzenie) objęła łącznie 100 dzieci leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33), 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31) lub 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=36). W momencie włączenia, sześciu pacjentów było w wieku od 3 miesięcy do 1 roku, 15 dzieci w wieku od 1 roku do niepełnych 2 lat, a 79 w wieku od 2 do 12 lat. Mediana okresu leczenia wynosiła 71,8 tygodnia (zakres 0,4-258 tygodni). Profil bezpieczeństwa obserwowany w tej zbiorczej analizie niekontrolowanych badań klinicznych u dzieci był podobny do obserwowanego w kluczowych badaniach u dorosłych pacjentów z TNP, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane częściej niż u dorosłych (69,0% wobec 41,3%).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

Ta różnica w częstości występowania zakażeń może w części wynikać z dłuższej mediany ekspozycji na lek w populacji dzieci (mediana 71,8 tygodnia) w porównaniu z populacją dorosłych (mediana 17,4 tygodnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zakażenia górnych dróg oddechowych (25%), nadciśnienie płucne (tętnicze) (20%), zapalenie jamy nosowo-gardłowej (17%), gorączka (15%), wymioty (13%), zapalenie oskrzeli (10%), ból brzucha (10%) i biegunka (10%). Nie stwierdzono istotnej różnicy w częstości występowania działań niepożądanych pomiędzy pacjentami w wieku powyżej i poniżej 2 lat, jednakże porównanie objęło tylko 21 dzieci w wieku poniżej 2 lat, w tym 6 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Działania niepożądane w postaci nieprawidłowości dotyczących wątroby oraz niedokrwistości lub zmniejszenia stężenia hemoglobiny wystąpiły, odpowiednio, u 9% i 5% pacjentów.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

W badaniu z randomizacją i kontrolą placebo, przeprowadzonym u pacjentów z PPHN (FUTURE-4), łącznie 13 noworodków było leczonych bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (8 pacjentów otrzymywało placebo). Mediana okresu leczenia bozentanem i placebo wynosiła, odpowiednio, 4,5 dnia (zakres 0,5-10,0 dni) i 4,0 dni (zakres 2,5-6,5 dnia). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów leczonych bozentanem i placebo były: niedokrwistość lub zmniejszenie stężenia hemoglobiny (odpowiednio, 7 i 2 pacjentów), uogólniony obrzęk (3 i 0 pacjentów) oraz wymioty (2 i 0 pacjentów). Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych Nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby W programie badań klinicznych, zależne od dawki, zwiększenie aktywności aminotransferaz występowało głównie w ciągu pierwszych 26 tygodni leczenia, zazwyczaj rozwijało się stopniowo i przeważnie przebiegało bezobjawowo.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu preparatu do obrotu zgłaszano rzadko występujące przypadki marskości wątroby i niewydolności wątroby. Mechanizm tego niepożądanego działania jest niejasny. Ta zwiększona aktywność aminotransferaz może ustąpić spontanicznie podczas kontynuacji leczenia dawką podtrzymującą preparatu Tracleer lub po zmniejszeniu dawki, ale konieczne może być okresowe lub całkowite zaprzestanie leczenia (patrz punkt 4.4). W 20 zintegrowanych badaniach kontrolowanych placebo, u 11,2% pacjentów leczonych bozentanem wobec 2,4% pacjentów przyjmujących placebo zaobserwowano zwiększenie aktywności aminotransferaz ≥3  GGN. Zaobserwowano zwiększenia  8  GGN u 3,6% pacjentów leczonych bozentanem i 0,4% pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz było związane ze zwiększonym stężeniem bilirubiny (  2  GGN), bez dowodów niedrożności dróg żółciowych u 0,2% (5 pacjentów) leczonych bozentanem i 0,3% (6 pacjentów) otrzymujących placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań u dzieci FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN obserwowano u 2% pacjentów. W badaniu FUTURE-4, obejmującym 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez okres krótszy niż 10 dni (zakres 0,5-10,0 dni) nie było przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz wątrobowych ≥ 3  GGN podczas leczenia, ale wystąpił jeden przypadek zapalenia wątroby 3 dni po zakończeniu leczenia bozentanem. Hemoglobina W badaniach z kontrolą placebo u dorosłych zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do poniżej 10 g/dl u 8% pacjentów leczonych bozentanem i u 3,9% pacjentów przyjmujących placebo (patrz punkt 4.4). W zbiorczej analizie 100 dzieci z TNP z niekontrolowanych badań FUTURE 1/2 i FUTURE 3/Rozszerzenie, zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości początkowej do wartości poniżej 10 g/dl zgłoszono u 10,0% pacjentów.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Działania niepożądane

Nie było przypadków zmniejszenia stężenia poniżej wartości 8 g/dl. W badaniu FUTURE-4, u sześciu z 13 noworodków z PPHN leczonych bozentanem wystąpiło podczas leczenia zmniejszenie stężenia hemoglobiny od wartości prawidłowych w punkcie początkowym do wartości poniżej dolnej granicy normy. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Bozentan podawano w pojedynczej dawce do 2400 mg zdrowym ochotnikom i w dawce do 2000 mg na dobę przez 2 miesiące pacjentom z chorobą inną niż nadciśnienie płucne. Najczęściej występującym działaniem niepożądanym były łagodne do umiarkowanych bóle głowy. Duże przedawkowanie może spowodować znaczne niedociśnienie tętnicze, wymagające aktywnego postępowania terapeutycznego, zmierzającego do stabilizacji układu sercowo-naczyniowego. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłoszono jeden przypadek przedawkowania 10 000 mg preparatu Tracleer u przyjętego przez młodzieńca. U pacjenta wystąpiły objawy, takie jak nudności, wymioty, niedociśnienie, zawroty głowy, pocenie się i zamazane widzenie. Objawy całkowicie ustąpiły w ciągu 24 godzin przy zastosowaniu wsparcia ciśnienia krwi. Uwaga: bozentan nie jest usuwany z organizmu za pomocą dializy.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC: C02KX01 Mechanizm działania Bozentan jest podwójnym antagonistą receptora endoteliny (ERA) z powinowactwem zarówno do receptorów typu A jak i B (ET A i ET B ). Bozentan zmniejsza opór naczyniowy, zarówno płucny, jak i ogólnoustrojowy, czego wynikiem jest zwiększenie pojemności minutowej serca, bez zwiększenia częstości akcji serca. Neurohormon endotelina-1 (ET-1) jest jednym z najsilniejszych znanych czynników naczyniokurczących i może także sprzyjać zwłóknieniu, rozrostowi komórek, przerostowi i przebudowie serca oraz wykazuje działanie prozapalne. Endotelina działa poprzez wiązanie z receptorami ET A i ET B , znajdującymi się w śródbłonku i komórkach mięśni gładkich naczyń. Ilość ET-1 w tkankach i osoczu zwiększa się w wielu zaburzeniach naczyniowo-sercowych oraz w chorobach tkanki łącznej, w tym w TNP, twardzinie, ostrej i przewlekłej niewydolności serca, niedokrwieniu mięśnia sercowego, nadciśnieniu tętniczym systemowym i miażdżycy tętnic, sugerując udział ET-1 w patomechanizmie tych chorób.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W TNP i niewydolności serca, jeśli nieobecny jest antagonista receptora endoteliny, zwiększone stężenia ET-1 są silnie skorelowane z ciężkością przebiegu tych chorób i rokowaniem. Bozentan konkuruje z ET-1 i innymi peptydami ET o wiązanie zarówno do receptorów ET A , jak i ET B , z nieco wyższym powinowactwem do receptorów ET A (K i = 4,1-43 nanomoli) niż do receptorów ET B (K i = 38-730 nanomoli). Bozentan wybiórczo blokuje receptory ET i nie wiąże się z innymi receptorami. Skuteczność Modele zwierzęce W modelach zwierzęcych nadciśnienia płucnego, długotrwałe, doustne podawanie bozentanu zmniejszało płucny opór naczyniowy i powodowało cofnięcie przerostu ściany naczyń płucnych i prawej komory serca. W modelu zwierzęcym zwłóknienia płuc, bozentan zmniejsza odkładanie się kolagenu w płucach.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność u dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym Dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe badania, kontrolowane placebo, przeprowadzono u 32 (badanie AC-052-351) i 213 (badanie AC-052-352 [BREATHE-1]) dorosłych pacjentów w klasie III-IV zaburzeń czynnościowych wg WHO, z TNP (pierwotnym nadciśnieniem płucnym lub nadciśnieniem płucnym wtórnym, występującym w przebiegu głównie twardziny). Po 4 tygodniach podawania bozentanu dwa razy na dobę w dawce 62,5 mg, dawki podtrzymujące badane w tych próbach wynosiły 125 mg dwa razy na dobę w AC-052-351 oraz dwa razy na dobę 125 mg i dwa razy na dobę 250 mg w AC-052-352. Bozentan dodawano do aktualnego leczenia pacjenta, które mogło obejmować podawanie leków przeciwzakrzepowych, leków rozszerzających naczynia, (np. antagonistów kanału wapniowego), leków moczopędnych, tlenu i digoksyny, ale nie epoprostenolu. Grupa kontrolna otrzymywała dotychczasowe leczenie oraz placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym punktem końcowym każdego badania była zmiana dystansu pokonywanego podczas testu 6-minutowego marszu, w 12 tygodniu – dla pierwszego badania i 16 tygodniu – dla drugiego badania. W obu próbach, wynikiem podawania bozentanu było znaczące zwiększenie wydolności wysiłkowej. Wydłużenie pokonywanego odcinka, po uwzględnieniu efektu placebo, w porównaniu do wartości początkowej wynosiło, odpowiednio, 76 metrów (p = 0,02, t-test) i 44 metry (p = 0,0002 test U Mann- Whitney’a) w punkcie końcowym odpowiednich badań. Różnice między dwoma grupami, którym podawano 125 mg dwa razy na dobę i 250 mg dwa razy na dobę, nie były statystycznie znamienne, lecz wystąpiła tendencja do poprawy wydolności wysiłkowej w grupie przyjmującej dawkę 250 mg dwa razy na dobę. W badaniu z użyciem podwójnie ślepej próby, w leczonej podgrupie pacjentów, widoczne wydłużenie pokonywanego odcinka wystąpiło po 4 tygodniach leczenia, było wyraźnie widoczne po 8 tygodniach leczenia i utrzymywało się do 28 tygodni.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W retrospektywnej analizie reakcji na leczenie, opartej na zmianie długości pokonywanego odcinka, klasy zaburzeń czynnościowych wg WHO oraz nasilenia duszności u 95 uczestników randomizowanych, kontrolowanych placebo badań bozentanu, podawanego w dawce 125 mg dwa razy na dobę, stwierdzono, że w 8 tygodniu stan ogólny 66 pacjentów poprawił się, 22 był stabilny, a 7 pogorszył się. W porównaniu z oceną początkową, spośród 22 pacjentów w stanie stabilnym w tygodniu 8, stan 6 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył się. W porównaniu z wartością początkową, spośród 7 pacjentów, których stan pogorszył się w tygodniu 8, stan 3 poprawił się w tygodniu 12/16, a 4 pogorszył. Parametry hemodynamiczne, oznaczane metodami inwazyjnymi oceniano tylko w pierwszym badaniu. Leczenie bozentanem prowadziło do znaczącego zwiększenia indeksu sercowego, związanego ze znacznym obniżeniem ciśnienia płucnego, płucnego oporu naczyniowego i średniego ciśnienia w prawym przedsionku.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas leczenia bozentanem zaobserwowano zmniejszenie objawów związanych z TNP. Ocena duszności w czasie testów wysiłkowych wykazała poprawę u pacjentów leczonych bozentanem. W próbie AC-052-352, 92% z 213 pacjentów sklasyfikowano na podstawie wartości początkowych jako klasę III zaburzeń czynnościowych wg WHO, a 8% - jako klasę IV. Leczenie bozentanem doprowadziło do poprawy w klasie zaburzeń czynnościowych wg WHO u 42,4% pacjentów (placebo 30,4%). Ogólne zmiany w klasach zaburzeń czynnościowych wg WHO, w czasie obu prób, wykazywały znamienną poprawę wśród pacjentów leczonych bozentanem w stosunku do grupy pacjentów przyjmujących placebo. Leczenie bozentanem było związane ze znamiennym zmniejszeniem częstotliwości pogarszania się stanu klinicznego w porównaniu z placebo w 28. tygodniu (odpowiednio 10,7% wobec 37,1%, p = 0,0015).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu prowadzonym metodą podwójnie zaślepionej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo (AC-052-364 [EARLY]), 185 pacjentów z II klasą czynnościową TNP według klasyfikacji WHO (średnia wartość początkowa testu 6-minutowego marszu wynosiła 435 metrów) otrzymywało bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie w dawce 125 mg dwa razy na dobę (n = 93) lub placebo (n = 92) przez 6 miesięcy. Pacjenci włączeni do badania nie byli wcześniej leczeni w związku z TNP (n = 156) lub byli leczeni stabilną dawką syldenafilu (n = 29). W zakresie pierwszorzędowych wspólnych punktów końcowych nastąpiła zmiana procentowa od wartości początkowej w zakresie naczyniowego oporu płucnego (PVR) i zmiana w stosunku do wartości początkowej w zakresie testu 6-minutowego marszu do 6 miesiąca w porównaniu do placebo. W poniższej tabeli przedstawiono wstępnie określoną analizę protokołu.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Naczyniowy opór płucny (dyn.s/cm5)	Test 6-minutowego marszu (m)
	Placebo (n =88)	Bozentan(n=80)	Placebo (n=91)	Bozentan(n=86)
Pomiar początkowy (BL); średnia (SD)	802 (365)	851 (535)	431 (92)	443 (83)
Zmiana od BL; średnia(SD)	128 (465)	69 (475)	8 (79)	11 (74)
Działanie leku	22,6%	19
95% CI	34, 10	4, 42
Wartość p	< 0,0001	0,0758

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI = przedział ufności; PVR = naczyniowy opór płucny; SD = odchylenie standardowe Leczeniu bozentanem towarzyszyło zmniejszenie częstości nasilenia objawów choroby, określanego jako złożona progresja objawowa, hospitalizacja w związku z TNP i zgon, w porównaniu z placebo (proporcjonalne zmniejszenie ryzyka 77%, 95% przedział ufności [CI] 20–94%, p = 0,0114). Działanie leku wiązało się z poprawą w zakresie składowej progresji objawowej. Wystąpił jeden przypadek hospitalizacji związany z nasileniem TNP w grupie leczonej bozentanem i trzy hospitalizacje w grupie placebo. Tylko jeden zgon wystąpił w każdej grupie leczonej podczas 6- miesięcznego okresu leczenia metodą podwójnie zaślepionej próby, w związku z tym nie można wyciągnąć żadnych wniosków dotyczących przeżycia. Długoterminowe dane uzyskano od wszystkich 173 pacjentów, którzy byli leczeni bozentanem w fazie kontrolowanej i (lub) zostali przestawieni z placebo na bozentan w otwartej fazie rozszerzenia badania EARLY.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas ekspozycji na leczenie bozentanem wynosił 3,6  1,8 roku (maksymalnie 6,1 roku), przy czym 73% pacjentów było leczonych przez co najmniej 3 lata, a 62% przez co najmniej 4 lata. W rozszerzeniu badania prowadzonym metodą otwartej próby pacjenci mogli otrzymać dodatkowe leczenie TNP, jeśli to było konieczne. U większości pacjentów rozpoznano idiopatyczne lub dziedziczne TNP (61%). Ogółem 78% pacjentów pozostało w II klasie czynnościowej wg WHO. Przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera, wynosiła 90% i 85%, odpowiednio, po 3 i 4 latach od rozpoczęcia leczenia. W tych samych punktach czasowych u 88% i 79% pacjentów nie nastąpiło pogorszenie TNP (definiowane jako zgon ze wszystkich przyczyn, transplantacja płuca, septostomia przedsionkowa lub rozpoczęcie dożylnego lub podskórnego leczenia prostanoidami).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nieznany jest względny wpływ wcześniejszego leczenia placebo w fazie prowadzonej metodą podwójnie ślepej próby i leczenia innymi lekami, których podawanie rozpoczęto w okresie otwartego rozszerzenia badania. Podczas prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby pod kontrolą placebo (AC-052-405 [BREATHE-5]), pacjenci z TNP w klasie III wg WHO i zespołem Eisenmengera, związanym z wadą wrodzoną serca otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez 12 tygodni (n = 37, spośród których u 31 obecny był przeciek dwukierunkowy, głównie prawo-lewy). Głównym celem badania było wykazanie, że bozentan nie nasila hipoksemii. Po upływie 16 tygodni u pacjentów przyjmujących bozentan doszło do zwiększenia średniego wysycenia tlenem o 1,0% (95% CI – 0,7%–2,8%) w porównaniu z placebo (n = 17), co świadczy o tym, że bozentan nie nasila hipoksemii.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie spowodowało znamienne zmniejszenie średniego płucnego oporu naczyniowego w grupie pacjentów przyjmujących bozentan (najwyraźniejszy efekt obserwowano w podgrupie pacjentów z dwukierunkowym przeciekiem wewnątrzsercowym). Po upływie 16 tygodni, dystans 6- minutowego marszu, po dokonaniu poprawki względem placebo, zwiększył się o 53 metry (p = 0,0079) i doszło do poprawy wydolności wysiłkowej. 26 pacjentów nadal otrzymywało bozentan w 24-tygodniowej fazie rozszerzenia badania BREATHE-5 prowadzonej metodą otwartej próby (AC- 052-409) (średni czas trwania leczenia = 24,4  2,0 tygodnie), przy czym stwierdzono, że na ogół utrzymano skuteczność leku. W badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, bez porównania grup (AC-052-362 [BREATHE-4]), oceniano 16 pacjentów z zakażeniem wirusem HIV oraz nadciśnieniem płucnym w III klasie czynnościowej wg klasyfikacji WHO.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali bozentan w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę przez 4 tygodnie, a następnie 125 mg dwa razy na dobę przez kolejnych 12 tygodni. Po 16 tygodniach leczenia stwierdzono istotne zwiększenie tolerancji wysiłku w porównaniu z wartościami początkowymi: średnią poprawę przebytej długości w ciągu 6-minutowego marszu: +91,4 m od średniej wartości wyjściowej 332,6 m (p <0,001). Nie można stawiać jednoznacznych wniosków na temat wpływu bozentanu na skuteczność leków przeciwretrowirusowych (patrz również punkt 4.4). W żadnym z badań nie wykazano korzystnego wpływu leczenia preparatem Tracleer na przeżywalność. Tym niemniej długoterminowo rejestrowano stan ogólny wszystkich 235 pacjentów otrzymujących bozentan w dwóch kluczowych badaniach kontrolowanych placebo (AC-052-351 i AC-052-352) i (lub) będących ich rozszerzeniem, dwóch badaniach bez grupy kontrolnej prowadzonych metodą otwartej próby.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni czas ekspozycji na bozentan wynosił 1,9  0,7 roku (min.: 0,1 roku; maks.: 3,3 roku), a średnia długość okresu obserwacji pacjentów wynosiła 2,0  0,6 roku. U większości pacjentów rozpoznano pierwotne nadciśnienie płucne (72%) i stwierdzono III klasę funkcjonalną wg WHO (84%). W całej badanej populacji przeżywalność oceniana metodą estymacji Kaplana-Meiera po jednym roku i po dwóch latach od rozpoczęcia leczenia bozentanem wynosiła, odpowiednio, 93% i 84%. Szacowana przeżywalność była mniejsza w podgrupie pacjentów z TNP wywołanym uogólnioną miażdżycą. Na estymację mogło wpłynąć rozpoczęcie podawania epoprostenolu u 43 z 235 pacjentów. Badania przeprowadzone u dzieci z tętniczym nadciśnieniem płucnym BREATHE-3 (AC-052-356) Bozentan w postaci tabletek powlekanych poddano ocenie w otwartym badaniu bez grupy kontrolnej, obejmującym 19 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży z TNP w wieku od 3 do 15 lat.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci mieli pierwotne nadciśnienie płucne (10 pacjentów) lub TNP występujące w przebiegu wad wrodzonych serca (9 pacjentów) i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 15, 79%) lub klasę III (n = 4, 21%) w punkcie początkowym. Pacjentów podzielono na trzy grupy w zależności od masy ciała i podawano im bozentan w dawce około 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 12 tygodni. Połowa pacjentów w każdej grupie była już leczona epoprostenolem, podawanym dożylnie i jego dawka pozostawała na stałym poziomie w czasie trwania badania. U 17 pacjentów dokonano pomiarów hemodynamicznych. Średnie zwiększenie indeksu sercowego w stosunku do wartości początkowych wynosiło 0,5 l/min/m 2 , średnie zmniejszenie średniego tętniczego ciśnienia płucnego wynosiło 8 mm Hg, a średnie zmniejszenie PVR wynosiło 389 dyn·s·cm -5 .

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poprawa tych wartości hemodynamicznych w stosunku do wartości początkowych była podobna w przypadku zarówno jednoczesnego podawania, jak i niepodawania epoprostenolu. Zmiany parametrów testu wysiłkowego w 12 tygodniu w stosunku do wartości początkowych były wysoce zmienne i żadne z nich nie były znamienne. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) FUTURE 1 było badaniem prowadzonym metodą otwartą, bez grupy kontrolnej, z zastosowaniem bozentanu w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej podawanego w dawce podtrzymującej 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę 36 pacjentom w wieku od 2 do 11 lat. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2). W punkcie początkowym pacjenci mieli idiopatyczne TNP (31 pacjentów [86%]) lub rodzinne TNP (5 pacjentów [14%]), i mieli II klasę czynnościową według klasyfikacji WHO (n = 23, 64%) lub klasę III (n = 13, 36%).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu FUTURE 1 mediana ekspozycji na leczenie objęte badaniem wyniosła 13,1 tygodnia (zakres: 8,4 do 21,1). 33 z tych pacjentów kontynuowało leczenie bozentanem w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę w fazie rozszerzonej badania FUTURE 2, bez grupy kontrolnej, z medianą łącznego okresu leczenia wynoszącą 2,3 roku (zakres: 0,2 do 5,0 lat). W punkcie początkowym badania FUTURE 1 dziewięciu pacjentów otrzymywało epoprostenol. Dziewięciu pacjentów po raz pierwszy otrzymało lek skierowany swoiście przeciwko TNP podczas badania. Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z nasileniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) w ciągu 2 lat wynosiła 78,9%. Estymata Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia w ciągu 2 lat wynosiła 91,2%.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

FUTURE 3 (AC-052-373) W tym badaniu, prowadzonym metodą otwartą, z randomizacją, z zastosowaniem bozentanu w dawce 32 mg w postaci tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 64 dzieci ze stabilnym TNP w wieku od 3 miesięcy do 11 lat przydzielono losowo do 24-tygodniowego leczenia bozentanem w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=33) lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę (n=31). 43 (67,2%) pacjentów było w wieku od ≥ 2 lat do 11 lat, 15 (23,4%) w wieku od 1 roku do 2 lat, a 6 (9,4%) w wieku od 3 miesięcy do 1 roku. Badanie to było głównie zaprojektowane jako badanie farmakokinetyczne (patrz punkt 5.2), a kryteria oceny skuteczności miały tylko charakter eksploracyjny. Etiologia TNP, zgodnie z klasyfikacją Dana Point, obejmowała idiopatyczne TNP (46%), dziedziczne TNP (3%), TNP związane z przebytą naprawczą operacją kardiochirurgiczną (38%) oraz TNP związane z wrodzoną wadą serca, związaną z przeciekiem lewo-prawym, włącznie z zespołem Eisenmengera (13%).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania pacjenci mieli I klasę czynnościową wg klasyfikacji WHO (n = 19, 29%), II klasę (n = 27, 42%) lub III klasę (n = 18, 28%). W momencie włączenia do badania pacjenci byli leczeni lekami przeciwko TNP (najczęściej samym inhibitorem fosfodiesterazy typu 5 [syldenafil] [35,9%], samym bozentanem [10,9%] oraz skojarzeniem bozentanu, iloprostu i syldenafilu [10,9%]) i kontynuowali to leczenie przeciwko TNP podczas udziału w badaniu. W momencie rozpoczęcia badania mniej niż połowa pacjentów włączonych do badania (45,3% [29/64]) otrzymywała bozentan w monoterapii, bez skojarzenia z innymi lekami przeciwko TNP. 40,6% (26/64) pacjentów kontynuowało monoterapię bozentanem przez 24 tygodnie leczenia w ramach badania bez nasilenia TNP. Analiza łącznej populacji włączonej do badania (64 pacjentów) wykazała, że w okresie leczenia większość z pacjentów pozostała w co najmniej stabilnym stanie (tzn.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

bez pogorszenia), biorąc pod uwagę nieswoistą wobec dzieci ocenę klasy czynnościowej wg klasyfikacji WHO (97% pacjentów otrzymujących lek dwa razy na dobę, 100% otrzymujących lek trzy razy na dobę) oraz skalę ogólnego wrażenia klinicznego wg lekarza (94% otrzymujących lek dwa razy na dobę, 93% otrzymujących lek trzy razy na dobę). Estymata Kaplana-Meiera dla okresu bez zdarzeń związanych z pogorszeniem TNP (zgon, przeszczepienie płuc lub hospitalizacja z powodu zaostrzenia TNP) po 24 tygodniach wynosiła 96,9% i 96,7% w grupach otrzymujących bozentan, odpowiednio, dwa razy na dobę i trzy razy na dobę. Nie wykazano żadnej korzyści klinicznej podczas podawania dawki 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę w porównaniu do dawki 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzone u noworodków z przetrwałym nadciśnieniem płucnym (PPHN): FUTURE 4 (AC-052-391) Było to badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z randomizacją i kontrolą placebo u wcześniaków i noworodków urodzonych o czasie (w wieku ciążowym 36-42 tygodni) z PPHN.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z suboptymalną odpowiedzią na podawany wziewnie tlenek azotu (iNO), pomimo co najmniej 4-godzinnego ciągłego leczenia, byli leczeni bozentanem w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, w dawce 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (n=13) lub placebo (n=8) przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, jako uzupełnienie leczenia iNO do czasu całkowitego odstawienia iNO lub stwierdzenia nieskuteczności leczenia (zdefiniowanej jako konieczność zastosowania membranowej oksygenacji pozaustrojowej [ang. extra-corporeal membrane oxygenation, ECMO] lub rozpoczęcie podawania innego leku rozszerzającego naczynia płucne), przez maksymalnie 14 dni. Mediana okresu ekspozycji na leczenie objęte badaniem wynosiła 4,5 (zakres: 0,5-10,0) dnia w grupie otrzymującej bozentan i 4,0 (zakres: 2,5-6,5) dni w grupie placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania nie wskazują na dodatkową korzyść ze stosowania bozentanu w tej populacji:  Mediana czasu do całkowitego odstawienia iNO wynosiła 3,7 dnia (95% przedział ufności [CI] 1,17; 6,95) w grupie otrzymującej bozentan i 2,9 dnia (95% CI 1,26; 4,23) w grupie placebo (p = 0,34).  Mediana czasu do całkowitego odstawienia wentylacji mechanicznej wynosiła 10,8 dnia (95% CI 3,21; 12,21 dnia) w grupie otrzymującej bozentan i 8,6 dnia (95% CI 3,71; 9,66 dnia) w grupie placebo (p = 0,24).  U jednego pacjenta z grupy otrzymującej bozentan leczenie było nieskuteczne (konieczność zastosowania ECMO zgodnie z protokołem), co stwierdzono na podstawie zwiększających się wartości wskaźnika oksygenacji w ciągu 8 godzin po pierwszej dawce badanego leku. Ten pacjent wrócił do zdrowia w ciągu 60 dni okresu obserwacji. Jednoczesne stosowanie z epoprostenolem Jednoczesne stosowanie bozentanu z epoprostenolem poddano ocenie w dwóch badaniach: AC-052- 355 (BREATHE-2) oraz AC-052-356 (BREATHE-3).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

AC-052-355 było badaniem wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym, prowadzonym w grupach równoległych, w którym podawano bozentan lub placebo 33 pacjentom z ciężkim TNP, którzy jednocześnie byli leczeni epoprostenolem. AC-052-356 było badaniem otwartym, niekontrolowanym, w czasie którego 10 z 19 pacjentów pediatrycznych otrzymywało równocześnie bozentan i epoprostenol w czasie 12-tygodniowego badania. Profil bezpieczeństwa leczenia skojarzonego nie różnił się od spodziewanego profilu bezpieczeństwa każdego leku z osobna, a leczenie skojarzone było dobrze tolerowane u dzieci i dorosłych. Korzyści kliniczne takiego połączenia nie zostały wykazane. Twardzina układowa z obecnymi owrzodzeniami palców Przeprowadzono dwa randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo badania z udziałem 122 (badanie AC-052-401 [RAPIDS-1]) i 190 (badanie AC- 052-331 [RAPIDS-2]) dorosłych pacjentów z twardziną układową i owrzodzeniami palców (owrzodzenia na opuszkach palców aktualnie obecne lub stwierdzane w wywiadzie w ciągu poprzedniego roku).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu AC-052-331 u pacjentów musiało być obecne co najmniej jedno niedawno powstałe owrzodzenie. W dwóch badaniach u 85% pacjentów obecne były owrzodzenia palców na początku badania. Po 4 tygodniach leczenia bozentanem w dawce 62,5 mg dwa razy na dobę badana dawka podtrzymująca w obu tych badaniach klinicznych wynosiła 125 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby wynosił 16 tygodni w badaniu AC-052-401 i 24 tygodnie w badaniu AC-052-331. Podstawowe leczenie twardziny układowej i owrzodzeń na opuszkach palców było dopuszczalne, jeśli pozostawało niezmienne przez co najmniej 1 miesiąc przed rozpoczęciem leczenia i w okresie badania prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Pierwszorzędowym punktem końcowym w obu badaniach była liczba nowych owrzodzeń na opuszkach palców od początku badania do punktu końcowego badania.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie bozentanem zmniejszało liczbę nowych owrzodzeń na opuszkach palców w okresie trwania leczenia w porównaniu z placebo. W badaniu AC-052-401, w trakcie 16 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, u pacjentów w grupie leczonej bozentanem pojawiło się średnio 1,4 nowego owrzodzenia na opuszkach palców w porównaniu z 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców w grupie placebo (p = 0,0042). W badaniu AC-052-331, w trakcie 24 tygodni leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, wskaźniki te wyniosły, odpowiednio, 1,9 i 2,7 nowych owrzodzeń na opuszkach palców (p = 0,0351). W obu badaniach prawdopodobieństwo wystąpienia wielu nowych owrzodzeń na opuszkach palców w trakcie badania było mniejsze, a czas do wystąpienia każdego kolejnego nowego owrzodzenia na opuszkach palców dłuższy u pacjentów leczonych bozentanem niż w grupie placebo.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ bozentanu na zmniejszenie liczby nowych owrzodzeń na opuszkach palców był bardziej wyraźny u pacjentów z wieloma owrzodzeniami. W żadnym z badań nie zaobserwowano wpływu bozentanu na czas do wygojenia się owrzodzeń na opuszkach palców.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Właściwości farmakokinetyczne bozentanu zostały głównie udokumentowane u zdrowych ochotników. Ograniczone dane dotyczące pacjentów pokazują, że ekspozycja na działanie bozentanu u pacjentów dorosłych z TNP jest około dwukrotnie większa niż u zdrowych osób dorosłych. U zdrowych ochotników właściwości farmakokinetyczne bozentanu są zależne od dawki i czasu. Klirens i objętość dystrybucji zmniejszają się wraz ze zwiększeniem dawek stosowanych dożylnie i zwiększają się wraz z upływem czasu. Po podaniu doustnym, ekspozycja ogólnoustrojowa jest proporcjonalna do dawki, do wartości 500 mg. Podczas stosowania większych dawek doustnych, wartość C max i AUC zwiększa się mniej niż proporcjonalnie do dawki. Wchłanianie U zdrowych ochotników, całkowita dostępność biologiczna bozentanu wynosi około 50% i nie zmienia się w zależności od spożywania pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu zostaje osiągnięte w ciągu 3 do 5 godzin.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Bozentan jest silnie związany (> 98%) z białkami osocza, głównie z albuminami. Bozentan nie przenika do erytrocytów. Objętość dystrybucji (V d ), wynosząca około 18 litrów, została określona po podaniu dożylnie dawki 250 mg. Metabolizm i eliminacja Po pojedynczej dawce 250 mg podanej dożylnie, klirens wynosił 8,2 l/h. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 5,4 godziny. Po podaniu wielokrotnym, stężenie bozentanu w osoczu zmniejsza się stopniowo do 50-65% stężenia obserwowanego po podaniu dawki pojedynczej. To zmniejszenie jest prawdopodobnie spowodowane autoindukcją enzymów metabolizujących wątroby. Stan stacjonarny zostaje osiągnięty w ciągu 3 do 5 dni. Bozentan jest wydalany z żółcią, po zmetabolizowaniu w wątrobie pod wpływem CYP2C9 oraz CYP3A4 – izoenzymów cytochromu P450. Mniej niż 3% podanej doustnie dawki zostaje wydalone w moczu w postaci niezmienionej.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W wyniku metabolizmu bozentanu powstają trzy metabolity, z których tylko jeden wykazuje aktywność farmakologiczną. Metabolit ten wydalany jest głównie w postaci niezmienionej, z żółcią. U pacjentów dorosłych, ekspozycja na ten aktywny metabolit jest większa niż u osobników zdrowych. U pacjentów z objawami cholestazy, ekspozycja na ten aktywny metabolit może się zwiększyć. Bozentan jest induktorem CYP2C9 oraz CYP3A4, możliwe, że także CYP2C19 oraz p-glikoproteiny. W warunkach in vitro, bozentan hamuje wydzielanie soli kwasów żółciowych w hodowlach hepatocytów. Dane uzyskane w badaniach in vitro pokazały, że bozentan nie wywiera istotnego działania hamującego na badane izoenzymy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). W związku z tym, nie należy się spodziewać zwiększenia stężenia w osoczu leków metabolizowanych przez te izoenzymy podczas równoczesnego stosowania bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównanie różnych postaci farmaceutycznych W badaniu oceniającym farmakokinetykę, przeprowadzonym w układzie naprzemiennym (AC-052- 116), 16 zdrowych dorosłych otrzymało 62,5 mg bozentanu w postaci tabletek powlekanych o dawce 62,5 mg lub 64 mg bozentanu w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, o dawce 32 mg. Po przyjęciu tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ekspozycja na bozentan była mniejsza niż po przyjęciu tabletek powlekanych (iloraz średnich geometrycznych dla AUC 0-  0,87 [90% CI: 0,78; 0,97]). Postać farmaceutyczna nie wpływała natomiast istotnie na T max i t 1/2 bozentanu. Właściwości farmakokinetyczne w populacjach specjalnych Opierając się na badanym zakresie każdej zmiennej, należy oczekiwać, że płeć, masa ciała, rasa lub wiek w populacji osób dorosłych nie wywierają istotnego wpływu na farmakokinetykę bozentanu.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci Farmakokinetykę oceniano u dzieci i młodzieży w 4 badaniach klinicznych (BREATHE-3, FUTURE 1, FUTURE-3 i FUTURE-4; patrz punkt 5.1). Ze względu na ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 2 lat, farmakokinetyka w tej grupie wiekowej nie jest dobrze poznana. W badaniu AC-052-356 (BREATHE-3) farmakokinetykę bozentanu oceniono po doustnym podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek leku w postaci tabletek powlekanych u 19 dzieci w wieku od 3 do 15 lat z TNP, którym podawano dawkę odpowiednią do masy ciała, wynoszącą 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę. W badaniu tym ekspozycja na bozentan zmniejszała się z upływem czasu, zgodnie ze znanymi właściwościami autoindukcyjnymi bozentanu. Średnie wartości AUC (CV%) bozentanu u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którym podawano dwa razy na dobę dawki 31,25, 62,5 lub 125 mg, wynosiły, odpowiednio, 3496 (49), 5428 (79) oraz 6124 (27) ng∙h/ml i były odpowiednio mniejsze od wartości 8149 (47) ng∙h/ml, zaobserwowanych u dorosłych pacjentów z TNP, otrzymujących dawkę 125 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym, ogólnoustrojowa ekspozycja u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży o masie ciała 10-20 kg, 20-40 kg i > 40 kg stanowiła, odpowiednio, 43%, 67% i 75% ogólnoustrojowej ekspozycji u dorosłych. W badaniu AC-052-365 (FUTURE 1) produkt w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej podawano 36 dzieciom w wieku od 2 do 11 lat z TNP. Nie zaobserwowano proporcjonalności do dawki, ponieważ w stanie stacjonarnym stężenia bozentanu w osoczu i wartości AUC były podobne podczas przyjmowania doustnych dawek 2 mg/kg mc. i 4 mg/kg mc. (AUC  : 3 577 ng∙h/ml i 3371 ng∙h/ml dla dawki, odpowiednio, 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4 mg/kg mc. dwa razy na dobę). Średnia ekspozycja na bozentan u tych dzieci była równa około połowie ekspozycji u pacjentów dorosłych, otrzymujących dawkę podtrzymującą 125 mg dwa razy na dobę, ale w dużym stopniu pokrywała się z ekspozycjami u dorosłych.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu AC-052-373 (FUTURE 3) z zastosowaniem leku w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej, ekspozycja na bozentan u pacjentów leczonych dawką 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę była podobna do obserwowanej w badaniu FUTURE 1. W ogólnej populacji badania (n = 31), dawka 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę spowodowała ekspozycję dobową wynoszącą 8 535 ng  h/ml; AUC  wynosiło 4 268 ng  h/ml (CV: 61%). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 2 lat ekspozycja dobowa wyniosła 7 879 ng  h/ml; AUC  wynosiło 3 939 ng  h/ml (CV: 72%). U pacjentów w wieku od 3 miesięcy do 1 roku (n = 2) AUC  wynosiło 5 914 ng  h/ml (CV: 85%), a u pacjentów w wieku od 1 roku do 2 lat (n = 7) AUC  wynosiło 3 507 ng  h/ml (CV: 70%). U pacjentów w wieku powyżej 2 lat (n=22) ekspozycja dobowa wyniosła 8 820 ng  h/ml; AUC  wynosiło 4 410 ng  h/ml (CV: 58%). Podawanie bozentanu w dawce 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę nie zwiększyło ekspozycji; ekspozycja dobowa wynosiła 7 275 ng  h/ml (CV: 83%, n=27).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wyniki otrzymane w badaniach BREATHE-3, FUTURE 1 i FUTURE 3 wskazują, że ekspozycja na bozentan osiąga plateau przy mniejszych dawkach u dzieci i młodzieży niż u dorosłych, a dawki większe niż 2 mg/kg mc. dwa razy na dobę (4 mg/kg mc. dwa razy na dobę lub 2 mg/kg mc. trzy razy na dobę) nie zwiększą ekspozycji na bozentan u dzieci i młodzieży. W badaniu AC-052-391 (FUTURE 4), przeprowadzonym u noworodków stężenie bozentanu zwiększało się powoli i stale w pierwszym odstępie pomiędzy dawkami, co powodowało małą ekspozycję (AUC 0-12 we krwi pełnej: 164 ng h/ml, n = 11). W stanie stacjonarnym, AUC  wynosiło 6 165 ng·h/ml (CV: 133%, n = 7) i było podobne do ekspozycji obserwowanej u dorosłych pacjentów z TNP otrzymujących 125 mg dwa razy na dobę, biorąc pod uwagę stosunek dystrybucji we krwi/osoczu wynoszący 0,6. Nieznane są konsekwencje tych odkryć pod względem hepatotoksyczności.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć ani jednoczesne dożylne stosowanie epoprostenolu nie miały znaczącego wpływu na farmakokinetykę bozentanu. Zaburzenie czynności wątroby U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby (klasa A w klasyfikacji Childa-Pugha) nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce. Wartość AUC bozentanu w stanie stacjonarnym była o 9% większa, a wartość AUC aktywnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiła o 33% więcej u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności wątroby niż u zdrowych ochotników. Wpływ umiarkowanego zaburzenia czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę bozentanu i jego głównego metabolitu Ro 48-5033 był oceniany w badaniu z udziałem 5 pacjentów z nadciśnieniem płucnym, związanym z nadciśnieniem wrotnym i zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, oraz 3 pacjentów z TNP o innym podłożu i z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy B w skali Childa-Pugha, średnie (95% CI) AUC bozentanu w stanie stacjonarnym wynosiło 360 (212- 613) ng·h/ml, tzn. było 4,7 razy większe, a średnie (95% CI) AUC czynnego metabolitu Ro 48-5033 wynosiło 106 (58,4-192) ng·h/ml, tzn. było 12,4 razy większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (bozentan: średnie [95% CI] AUC: 76,1 [9,07-638] ng·h/ml; Ro 48-5033: średnie [95% CI] AUC: 8,57 [1,28-57,2] ng·h/ml. Pomimo niewielkiej liczby włączonych do badania pacjentów i dużej zmienności, dane te wskazują na znaczące zwiększenie ekspozycji na bozentan i jego główny metabolit Ro 48-5033 u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (klasy B w skali Childa-Pugha). U pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby klasy C w skali Childa-Pugha nie badano farmakokinetyki bozentanu. Produkt Tracleer jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, tzn.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Właściwości farmakokinetyczne

klasy B lub C w skali Childa-Pugha (patrz punkt 4.3). Zaburzenie czynności nerek U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-30 ml/min), stężenie bozentanu w osoczu jest mniejsze o około 10%. Stężenie metabolitów bozentanu w osoczu wynosiło około dwukrotnie więcej u tych pacjentów w porównaniu do osobników z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki. Brak specyficznego doświadczenia klinicznego u pacjentów poddawanych hemodializie. Biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne oraz duży stopień wiązania z białkami, należy przypuszczać, że hemodializa nie będzie w znaczącym stopniu usuwać z krwiobiegu bozentanu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dwuletnie badanie dotyczące rakotwórczości przeprowadzone na myszach, wykazało zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków wątrobowokomórkowych u samców, gdy stężenia w osoczu były około 2 do 4 razy większe od stężeń w osoczu uzyskiwanych po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. U szczurów, doustne podawanie bozentanu przez 2 lata powodowało niewielkie, znamienne zwiększenie łącznej częstości występowania gruczolaków i raków pęcherzykowych tarczycy u samców, gdy stężenia w osoczu były około 9 do 14 razy wyższe niż stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi; nie obserwowano takiego zjawiska u samic. Bozentan w badaniach genotoksyczności nie wykazywał takiego działania. U szczurów wystąpiły oznaki łagodnych zaburzeń hormonalnych tarczycy, wywoływanych przez bozentan. Niemniej jednak nie było oznak, aby bozentan wywierał wpływ na czynność tarczycy (tyroksyna, TSH) u ludzi.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ bozentanu na czynność mitochondriów jest nieznany. Wykazano, że bozentan ma działanie teratogenne u szczurów, gdy stężenia w osoczu 1,5-krotnie przekraczają stężenia uzyskiwane po dawkach terapeutycznych u ludzi. Działanie teratogenne, w tym wystąpienie wad rozwojowych głowy i twarzoczaszki oraz dużych naczyń, było zależne od dawki. Podobieństwa w zakresie rodzajów wad wrodzonych, obserwowanych w badaniach innych antagonistów receptora ET i myszy pozbawionych receptora ET ( ET knock-out mice ), wskazują na działania typowe dla całej grupy. U kobiet w wieku rozrodczym muszą być podjęte odpowiednie środki ostrożności (patrz punkty 4.3, 4.4 i 4.6). Długotrwałe podawanie antagonistów receptorów endotelinowych gryzoniom wiąże się z zanikiem kanalików nasiennych w jądrach i zaburzeniem płodności.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących płodności u samców i samic szczurów nie zaobserwowano wpływu na liczbę, ruchliwość i żywotność plemników, kopulację i płodność po ekspozycji, odpowiednio, 21 razy i 43 razy większej od oczekiwanej ekspozycji terapeutycznej u ludzi, ani też żadnego niepożądanego działania na rozwój zarodka przed implantacją, ani na jego implantację. Nieznaczne zwiększenie częstości występowania zaniku kanalików nasiennych w jądrach zaobserwowano u szczurów, którym podawano doustnie bozentan w tak małej dawce jak 125 mg/kg mc./dobę (około 4-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi [ang. maximum recommended human dose, MRHD], najmniejsza badana dawka) przez dwa lata, ale nie zaobserwowano przy dużej dawce 1500 mg/kg mc./dobę (około 50-krotność MRHD) podawanej przez 6 miesięcy. W badaniu toksyczności u młodych szczurów, w którym szczury otrzymywały bozentan od dnia 4 post partum do dorosłości, po zakończeniu podawania zaobserwowano zmniejszenie masy bezwzględnej jąder i najądrzy oraz zmniejszenie liczby plemników w najądrzach.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wartość NOAEL była 21 razy (w dniu 21 post partum ) oraz 2,3 raza (dzień 69 post partum ) większa od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. Jednakże w dniu 21 post partum nie zaobserwowano żadnego wpływu na ogólny rozwój, wzrost, czucie, funkcje poznawcze i rozmnażanie po ekspozycji 7-krotnie (u samców) i 19-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u ludzi. W wieku dorosłym (dzień 69 post partum ) nie wykryto żadnego wpływu bozentanu po ekspozycji 1,3-krotnie (u samców) i 2,6-krotnie (u samic) większej od ekspozycji terapeutycznej u dzieci z TNP.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan bezwodny Kroskarmeloza sodowa Krzemionka koloidalna bezwodna Kwas dihydroksybutadionowy Aromat Tutti frutti Aspartam (E951) Acesulfam potasowy Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat Pozostałą część podzielonej tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej można przechowywać w temperaturze pokojowej i należy zużyć w ciągu 7 dni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Aluminium/Aluminium, zawierają 14 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Pudełka tekturowe zawierają 56 tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej znajdują się w blistrach zabezpieczonych przed dziećmi.

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dane farmaceutyczne

Każdą tabletkę do sporządzania zawiesiny można rozpuścić w wodzie, by przygotować lek w płynie, umieszczając tabletkę na łyżce i dodając tyle wody, by zakryć tabletkę. Po całkowitym rozpuszczeniu tabletki, płyn należy podać pacjentowi. W razie konieczności, tabletkę do sporządzania zawiesiny doustnej można podzielić, łamiąc ją wzdłuż rowków dzielących na powierzchni. Tabletkę, z rowkiem dzielącym skierowaną ku górze, przytrzymać kciukiem i palcem wskazującym po obu stronach rowka, a następnie rozłamać tabletkę wzdłuż rowka dzielącego (patrz poniższy rysunek).

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Tracleer, tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej, 32 mg

Dane farmaceutyczne

Pozostałą część podzielonej tabletki do sporządzania zawiesiny doustnej można przechowywać w temperaturze pokojowej i należy zużyć w ciągu 7 dni.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Volibris 5 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 5 mg ambrisentanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera około 95 mg laktozy (jednowodnej), około 0,25 mg lecytyny (sojowej) (E322) i około 0,11 mg barwnika aluminiowego czerwień Allura (E129). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane (tabletki). Jasnoróżowe, kwadratowe, wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonymi literami „GS” po jednej stronie i „K2C” po drugiej stronie.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Volibris jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (ang. PAH), sklasyfikowanych według WHO do klasy czynnościowej II i III, w celu poprawienia wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1). Wykazano jego skuteczność w idiopatycznym PAH (ang. IPAH), jak również w PAH związanym z chorobami tkanki łącznej.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu PAH. Dawkowanie Produkt leczniczy Volibris należy przyjmować doustnie w dawce 5 mg raz na dobę. Pewną zwiększoną skuteczność ambrisentanu stosowanego w dawce 10 mg stwierdzono u pacjentów w III klasie czynnościowej, jednakże zaobserwowano również zwiększenie obrzęków obwodowych. U pacjentów z PAH związanym z chorobami tkanki łącznej uzyskanie optymalnej skuteczności może wymagać stosowania ambrisentanu w dawce 10 mg. Należy upewnić się, że dawka 5 mg jest dobrze tolerowana u pacjenta przed rozważeniem zwiększenia dawki do 10 mg (patrz punkty 4.4 i 4.8). Z ograniczonej liczby danych wynika, że gwałtowne przerwanie przyjmowania ambrisentanu nie wiąże się z pogorszeniem przebiegu PAH. Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę i uważnie monitorować stan pacjenta (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawek u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Doświadczenie w stosowaniu ambrisentanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) jest ograniczone; w tej podgrupie leczenie należy rozpoczynać ostrożnie i zwrócić szczególną uwagę podczas zwiększania dawki ambrisentanu do 10 mg. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano ambrisentanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (z marskością wątroby lub bez). Ponieważ główne szlaki metabolizmu ambrisentanu to glukuronidacja i utlenianie z następczym wydalaniem z żółcią, można oczekiwać, że zaburzenie czynności wątroby zwiększy ekspozycję (C max i AUC) na ambrisentan.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Dawkowanie

Dlatego nie wolno rozpoczynać leczenia ambrisentanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bądź z istotnym klinicznie zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych [ponad 3 krotnie przekraczającym górną granicę normy (>3 x GGN); patrz punkty 4.3 i 4.4]. Dzieci i młodzież Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ambrisentanu u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Zaleca się połykanie tabletki w całości oraz przyjmowanie podczas posiłków lub niezależnie od posiłków.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, soję lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża (patrz punkt 4.6). Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (z marskością wątroby lub bez) (patrz punkt 4.2). Wyjściowe wartości aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT)) >3xGGN (patrz punkty 4.2 i 4.4). Idiopatyczne zwłóknienie płuc, z wtórnym nadciśnieniem płucnym lub bez (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ambrisentanu nie badano u wystarczającej ilości pacjentów, aby ustalić stosunek korzyści do ryzyka w klasie czynnościowej I PAH według WHO. Nie określono skuteczności stosowania ambrisentanu w monoterapii u pacjentów w klasie czynnościowej IV PAH według WHO. Jeżeli stan kliniczny ulegnie pogorszeniu, wówczas należy rozważyć leczenie zalecane w ciężkich stadiach zaawansowania choroby (np. epoprostenol). Czynność wątroby Zaburzenia czynności wątroby bywają związane z PAH. Po zastosowaniu ambrisentanu obserwowano przypadki zbliżone do autoimmunologicznego zapalenia wątroby, w tym możliwe zaostrzenie uprzednio występującego autoimmunologicznego zapalenia wątroby, uszkodzenie wątroby oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych potencjalnie związane z leczeniem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego przed rozpoczęciem leczenia ambrisentanem należy skontrolować aktywność aminotransferaz wątrobowych (AlAT i AspAT) i nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Volibris u pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i (lub) AspAT >3 x GGN (patrz punkt 4.3). Należy monitorować pacjentów w celu wykluczenia objawów uszkodzenia wątroby i zaleca się comiesięczne monitorowanie aktywności AlAT i AspAT. Jeżeli u pacjentów wystąpi trwałe, niewyjaśnione, klinicznie istotne zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, bądź jeżeli zwiększeniu aktywności AlAT i (lub) AspAT towarzyszą objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), leczenie ambrisentanem należy przerwać. U pacjentów bez objawów klinicznych uszkodzenia wątroby lub żółtaczki, można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ambrisentanem, gdy aktywność enzymów wątrobowych powróci do normy. Zaleca się konsultację hepatologa.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie hemoglobiny Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu były związane ze stosowaniem leków z grupy antagonistów receptora endoteliny (ERA), w tym ambrisentanu. Większość tego typu przypadków stwierdzano w pierwszych 4 tygodniach leczenia, później stężenie hemoglobiny zazwyczaj ulegało stabilizacji. W długoterminowym badaniu, prowadzonym na zasadzie otwartej próby (będącym rozszerzeniem głównego badania klinicznego fazy 3) średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny względem wartości wyjściowych (w przedziale od 0,9 do 1,2 g/dl) utrzymywało się podczas leczenia ambrisentanem do 4 lat. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano przypadki niedokrwistości wymagające przetoczenia komórek krwi (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się rozpoczynania leczenia ambrisentanem u pacjentów z klinicznie istotną niedokrwistością.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu podczas leczenia ambrisentanem, na przykład po 1 miesiącu, 3 miesiącach, a następnie okresowo, zgodnie z praktyką kliniczną. W razie zaobserwowania klinicznie istotnego obniżenia stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, po wykluczeniu innych przyczyn, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zatrzymanie płynów Po zastosowaniu ERA, w tym również ambrisentanu obserwowano obrzęki obwodowe. W większości przypadków obrzęki obwodowe występujące w badaniach klinicznych były łagodne do umiarkowanych, chociaż obserwowano je częściej i były bardziej nasilone u pacjentów w wieku ≥65 lat. Obrzęki obwodowe obserwowano częściej po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zatrzymania płynów, które występowały w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia ambrisentanem, w niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie diuretyków lub hospitalizacja lub zgłaszano przypadki niewyrównanej niewydolności serca.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjentów występuje istniejące uprzednio zatrzymanie płynów, powinno być leczone zgodnie z zasadami leczenia przed rozpoczęciem stosowania ambrisentanu. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego zatrzymania płynów, związanego lub niezwiązanego ze zwiększeniem masy ciała, należy ustalić przyczynę tego objawu, którą może być stosowanie ambrisentanu lub współistniejąca niewydolność serca oraz określić potrzebę zastosowania konkretnego leczenia lub odstawienia ambrisentanu. Kobiety w wieku rozrodczym Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Volibris u kobiet w wieku rozrodczym dopóki nie zostanie uzyskany ujemny wynik testu ciążowego oraz dopóki nie są stosowane skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, jaka skuteczna metoda antykoncepcji powinna być stosowana u pacjentki, należy rozważyć konsultację u ginekologa. Zaleca się comiesięczne wykonowanie testów ciążowych podczas stosowania ambrisentanu (patrz punkty 4.3 i 4.6).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroba żylno-okluzyjna płuc Stwierdzono przypadki obrzęku płuc u pacjentów z chorobą żylno-okluzyjną płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia, takich jak ERA (antagoniści receptora endoteliny). W rezultacie, jeżeli u pacjentów rozwija się ostry obrzęk płuc podczas stosowania ambrisentanu, należy rozważyć możliwość wystąpienia u nich choroby żylno-okluzyjnej płuc. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Należy dokładnie monitorować pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Substancje pomocnicze Tabletki Volibris zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi chorobami dziedzicznymi, związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Tabletki produktu leczniczego Volibris zawierają barwnik aluminiowy czerwień Allura AC (E129), który może powodować reakcje uczuleniowe.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabletki produktu leczniczego Volibris zawierają lecytynę uzyskaną z soi. Nie należy stosować leku Volibris u pacjentów, u których występuje nadwrażliwość na soję (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ambrisentan nie hamuje ani nie indukuje enzymów fazy I lub II metabolizujących leki w stężeniach istotnych klinicznie w badaniach nieklinicznych in vitro oraz in vivo , co sugeruje, że jest mało prawdopodobne, aby ambrisentan zmieniał profil produktów leczniczych metabolizowanych w tych mechanizmach. Możliwość indukowania aktywności CYP3A4 przez ambrisentan była oceniana u zdrowych ochotników, przy czym wyniki sugerują brak działania indukującego ambrisentanu na izoenzym CYP3A4. Cyklosporyna A Podczas badań u zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie cyklosporyny A i ambrisentanu w stanie stacjonarnym powodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan. Może być to związane z hamowaniem przez cyklosporynę A nośników i enzymów metabolizujących, mających wpływ na farmakokinetykę ambrisentanu.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Z tego względu, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Wielokrotne dawki ambrisentanu nie wywierały wpływu na ekspozycje na cyklosporynę A i dostosowywanie dawki cyklosporyny A nie jest uzasadnione. Ryfampicyna U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie ryfampicyny (inhibitora OATP, będącego silnym induktorem CYP3A i 2C19 oraz induktorem P-gp i urydyno-difosfo-glukonylotransferaz [UGTs]), wiązało sie z przemijającym (około dwukrotnym), zwiększeniem ekspozycji na ambrisentan po podaniu początkowych dawek leku. Tym niemniej, do 8. dnia nie stwierdzono żadnego, istotnego klinicznie wpływu wielokrotnych dawek ryfampicyny na ekspozycję na ambrisentan. Należy dokładnie monitorować pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Inne metody leczenia PAH Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego Volibris stosowanego u pacjentów jednocześnie z innymi metodami leczenia PAH (np. stosowaniem prostanoidów czy inhibitorów fosfodiesterazy typu V) nie były przedmiotem kontrolowanych badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Dlatego w przypadku równoczesnego stosowania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. Inhibitory fosfodiesterazy Równoczesne podawanie ambrisentanu z inhibitorem fosfodiesterazy, zarówno sildenafilem, jak i tadalafilem (substraty CYP3A4) u zdrowych ochotników nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki ambrisentanu lub inhibitora fosfodiesterazy (patrz punkt 5.2). Doustne środki antykoncepcyjne W badaniu klinicznym, prowadzonym u zdrowych ochotników, ambrisentan (10 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym nie wpływał w istotny sposób na farmakokinetykę pojedynczych dawek etynyloestradiolu i noretindronu wchodzących w skład złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Na podstawie wyników tego farmakokinetycznego badania można oczekiwać, że ambrisentan nie będzie istotnie wpływał na estrogenowe lub progestagenowe środki antykoncepcyjne. Warfaryna  Ambrisentan nie wykazywał wpływu na farmakokinetykę stanu stacjonarnego ani na działanie przeciwzakrzepowe warfaryny w badaniu z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkt 5.2). Warfaryna nie wykazuje także klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu. Ponadto, u pacjentów ambrisentan nie wykazywał ogólnego wpływu na tygodniową dawkę leków przeciwzakrzepowych typu warfaryny, czas protrombinowy (PT) oraz wskaźnik INR. Ketokonazol Podawanie ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) w stanie stacjonarnym nie powodowało klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na ambrisentan (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Interakcje

Wpływ ambrisentanu na nośniki ksenobiotyków W warunkach in vitro, w istotnych klinicznie stężeniach, ambrisentan nie wykazuje hamującego działania na białka transportujące u ludzi, w tym transport zależny od glikoproteiny-P (Pgp), proteiny oporności na nowotwór piersi (BCRP), proteiny oporności wielolekowej 2 (MRP2), pompę eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP), polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3) i zależny od sodu polipeptyd kotransportujący taurocholan (NTCP). Ambrisentan jest substratem dla reakcji zachodzących z udziałem Pgp. Badania in vitro hepatocytów szczurzych wykazały ponadto, że ambrisentan nie indukował ekspresji protein Pgp, BSEP ani MRP2. Ambrisentan w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny, będącej substratem dla Pgp (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Nie wolno rozpoczynać leczenia ambrisentanem u kobiet w wieku rozrodczym dopóki nie zostanie uzyskany ujemny wynik testu ciążowego oraz dopóki nie są stosowane skuteczne metody antykoncepcji. Podczas leczenia ambrisentanem zaleca się wykonywanie kontrolnego testu ciążowego co miesiąc. Ciąża Ambrisentan jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach wykazały, że ambrisentan wykazuje działania teratogenne. Brak doświadczenia u ludzi. Kobiety otrzymujące ambrisentan należy poinformować o ryzyku uszkodzenia płodu, a w przypadku zajścia w ciążę należy u nich rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ambrisentan przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie badano czy ambrisentan przenika do mleka u zwierząt. Dlatego karmienie piersią jest przeciwwskazane u pacjentek przyjmujących ambrisentan (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Rozrodczość mężczyzn Przewlekłe stosowanie ERA, w tym również ambrisentanu wiązało się z występowaniem zaniku kanalików nasiennych u zwierząt eksperymentalnych (patrz punkt 5.3). Pomimo, że w badaniu ARIES-E nie udowodniono szkodliwego wpływu długotrwałej ekspozycji na ambrisentan na liczbę plemników, wykazano że długotrwałe przyjmowanie ambrisentanu wiązało się ze zmianami markerów spermatogenezy. Obserwowano zmniejszenie stężenia osoczowego inhibiny-B i zwiększenie stężenia FSH w osoczu. Wpływ tego zjawiska na rozrodczość u mężczyzn nie jest znany, ale nie można wykluczyć pogorszenia spermatogenezy. W badaniach klinicznych długotrwałe stosowanie ambrisentanu nie wiązało się ze zmianami stężenia testosteronu w osoczu.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ambrisentan ma niewielki do średniego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych ambrisentanu (takich jak niedociśnienie, zawroty głowy, astenia, zmęczenie) oceniając zdolność pacjenta do wykonywania czynności wymagających oceny, zdolności motorycznych i poznawczych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni mieć świadomość tego jaki wpływ może mieć na nich ambrisentan przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo ambrisentanu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem ponad 483 pacjentów z PAH (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane zaobserwowane w 12 tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym są uwzględnione poniżej według układów narządów i częstości występowania. Podczas dłuższego okresu obserwacji w badaniach niekontrolowanych (średni okres obserwacji 79 tygodni), profil bezpieczeństwa był podobny do zaobserwowanego w badaniach krótkotrwałych. Przedstawiono także dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi po podaniu ambrisentanu były obrzęki obwodowe, zatrzymanie płynów i ból głowy. Częstsze występowanie tych działań niepożądanych obserwowano po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu. Obrzęki obwodowe były bardziej nasilone u pacjentów powyżej ≥65 lat (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo częste (≥ 1/10); częste (≥ 1/100 i <1/10); niezbyt częste (≥ 1/1 000 i <1/100); rzadkie (≥ 1/10 000 i <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). W przypadku działań niepożądanych zależnych od dawki, kategoria częstości dotyczy wyższej dawki ambrisentanu. Kategorie częstości nie uwzględniają innych czynników, w tym różnego czasu trwania badań, chorób współistniejących oraz wyjściowych cech pacjentów. Kategorie częstości występowania reakcji niepożądanych określone na podstawie badań klinicznych mogą nie odzwierciedlać częstości występowania zdarzeń niepożądanych występujących podczas normalnej praktyki klinicznej. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość (obniżone stężenie hemoglobiny, zmniejszony hematokryt)1	Częste
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczyniowo-ruchowy, wysypka, świąd)	Niezbyt częste
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy (w tym ból zatok, migrena)2	Bardzo częste
Zawroty głowy	Częste3
Zaburzenia serca
Niewydolność serca4	Częste
Kołatanie serca	Częste
Zaburzenia oczu
Nieostre widzenie, zaburzenia widzenia	Częstość nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie	Częste3
Zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy)	Częste
Omdlenie	Niezbyt częste3
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	Częste3
Duszność 5	Częste3
Przekrwienie górnych dróg oddechowych (np. nosa6, zatok), zapalenie zatok, zapalenie nosa i gardła, katar	Częste
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha	Częste
Zaparcia	Częste
Nudności, wymioty, biegunka	Częste3

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych	Częste3
Uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.4) 7	Niezbyt częste3
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4) 7	Niezbyt częste3
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Obrzęki obwodowe, zatrzymanie płynów8	Bardzo częste
Bóle/dyskomfort w klatce piersiowej	Częste
Astenia i zmęczenie	Częste3

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

1 Patrz punkt 'Opis wybranych działań niepożądanych' 2. Częstość występowania bólu głowy wydaje się większa po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu 3. Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu i częstości oparte na danych z badań klinicznych kontrolowanych placebo. 4. W większości odnotowanych przypadków niewydolność serca związana była z zatrzymaniem płynów. Dane uzyskano z danych po wprowadzeniu do obrotu, częstość występowania jest oparta na modelu statystycznym z badania klinicznego kontrolowanego placebo. 5. Przypadki nasilenia duszności o nieznanej etiologii obserwowano wkrótce po rozpoczęciu podawania ambrisentanu. 6. Występowanie przekrwienia błony śluzowej nosa podczas leczenia ambrisentanem było zależne od dawki. 7. Stwierdzono przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby i uszkodzenia wątroby podczas leczenia ambrisentanem. 8. Obrzęki obwodowe obserwowano częściej po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych obrzęki obwodowe obserwowano częściej i były one bardziej nasilone u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano przypadki niedokrwistości wymagającej podania komórek krwi (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny (niedokrwistość) występowało częściej po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu. W trakcie 12 tygodniowych, kontrolowanych za pomocą placebo badaniach klinicznych fazy 3, średnie stężenie hemoglobiny zmniejszało się w grupie pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Volibris, co stwierdzano już w tygodniu 4 (zmniejszenie o 0,83 g/dl); wydaje się, że średnia zmiana poziomu wyjściowego ulegała stabilizacji w okresie kolejnych 8 tygodni. Łącznie u 17 pacjentów (6,5%) w grupach leczonych ambrisentanem wystąpiło zmniejszenie stężenia hemoglobiny wynoszące ≥15% w odniesieniu do wartości wyjściowej, prowadzące do stężenia hemoglobiny poniżej dolnej granicy normy.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia związanego ze stosowaniem ambrisentanu w dawkach większych niż 10 mg na dobę u pacjentów z PAH. U zdrowych ochotników stosowanie pojedynczej dawki 50 i 100 mg (5-10 razy większe, niż maksymalna zalecana dawka terapeutyczna) wiązało się z występowaniem bólu głowy, uderzeń gorąca, zawrotami głowy, nudnościami i obrzękiem błony śluzowej nosa. Ze względu na mechanizm działania ambrisentanu, jego przedawkowanie może prowadzić do hipotonii (patrz punkt 5.3). W przypadku znacznej hipotonii może być konieczne aktywne wspomaganie układu sercowo-naczyniowego. Nie jest dostępna swoista odtrutka.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC: C02KX02 Mechanizm działania Ambrisentan jest aktywnym po podaniu doustnym, należącym do klasy pochodnych kwasu propionowego, selektywnym antagonistą receptora endoteliny A (ET A ). Endotelina odgrywa istotną rolę w patofizjologii PAH.  Ambrisentan jest silnym (Ki 0,016 mM) i wysoce selektywnym antagonistą ET A (około 4000- krotnie bardziej selektywnym w stosunku do ET A niż do ET B ).  Ambrisentan blokuje podtyp receptorów ET A , występujący głównie na komórkach mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych i miocytach mięśnia sercowego. Zapobiega to zachodzącej przy udziale endoteliny aktywacji drugiego układu przekaźników, która prowadzi do skurczu naczyń i proliferacji komórek mięśni gładkich.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Oczekuje się, że selektywność ambrisentanu wobec receptorów ET A w porównaniu z receptorami ET B umożliwi zachowanie zachodzącego z udziałem receptorów ET B wytwarzania substancji powodujących rozkurcz naczyń – tlenku azotu i prostacykliny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Przeprowadzono dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, kluczowe badania fazy 3 (ARIES 1 i 2). W badaniu ARIES 1 uczestniczyło 201 pacjentów i w badaniu tym porównywano dawki 5 mg i 10 mg ambrisentanu z placebo. W badaniu ARIES 2 uczestniczyło 192 pacjentów i w badaniu tym porównywano dawki 2,5 mg i 5 mg ambrisentanu z placebo. W obydwu badaniach ambrisentan dołączano do stosowanego przez pacjentów leczenia wspomagającego/podstawowego, które mogło obejmować skojarzenie digoksyny, leków przeciwzakrzepowych, diuretyków, tlenu i leków rozkurczających naczynia (blokerów kanału wapniowego, inhibitorów konwertazy).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań tych kwalifikowano pacjentów z idiopatycznym PAH lub z PAH związanym z chorobami tkanki łącznej (PAH-CTD). U większości pacjentów występowały objawy odpowiadające klasie czynnościowej II (38,4%) lub klasie III (55,0%) wg WHO. Pacjenci z rozpoznaną wcześniej chorobą wątroby (marskość lub klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz) oraz pacjenci stosujący inne leczenie PAH (np. prostanoidy) byli wykluczeni z badania. W badaniach tych nie oceniano parametrów hemodynamicznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym zdefiniowanym w badaniach fazy 3 była poprawa wydolności wysiłkowej oceniana na podstawie zmiany odległości przebywanej podczas 6 minutowego marszu (6MWD) po 12 tygodniach w odniesieniu do wyniku wyjściowego. W obu badaniach leczenie każdą z dawek ambrisentanu powodowało istotną poprawę 6MWD.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach ARIES 1 i 2 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w tygodniu 12 wynosiła odpowiednio 30,6 m (95% CI: od 2,9 do 58,3; p=0,008) oraz 59,4 m (95% CI: 29,6 to 89,3; p<0,001). W badaniu ARIES 1 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 10 mg w tygodniu 12 wynosiła 51,4 m (95% CI: od 26,6 do 76,2; p<0,001). Przeprowadzono połączoną analizę (pre-specified) badań III fazy (ARIES C). W porównaniu do placebo średnia poprawa wyniku 6MWD wynosiła 44,6 m (95% CI: od 24,3 do 64,9; p<0,0001) w grupie dawki 5 mg oraz 52,5 m (95% CI: od 28,8 do 76,2 m; p<0,001) w grupie dawki 10 mg. W badaniu ARIES 2 (analiza dla wszystkich dawek) leczenie ambrisentanem było związane z istotnym wydłużeniem czasu do wystąpienia klinicznego pogorszenia przebiegu PAH w porównaniu z placebo (p<0,001) oraz ze zmniejszeniem ryzyka względnego o 80% (95% CI: 47% to 92%).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteria oceny obejmowały: zgon, konieczność przeszczepienia płuc, hospitalizację z powodu PAH, zabieg septostomii przedsionkowej, konieczność dołączenia innych leków z powodu PAH i tzw. wczesne kryteria przerwania terapii. Analizując wpływ wszystkich stosowanych dawek stwierdzono statystycznie istotną (3,41 ± 6,96) poprawę czynnościową względem placebo (-0,20 ± 8.14, p=0,005), ocenianą na podstawie skali funkcjonowania fizycznego w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia SF- 36. Stosowanie ambrisentanu istotnie poprawiało wynik w skali oceny duszności wg Borga (BDI) po 12 tygodniach leczenia (BDI -1,1 vs placebo; 95% CI: -1,8 to -0,4; p=0,019; dane dla wszystkich dawek). Dane z obserwacji długoterminowej Wpływ stosowania ambrisentanu na rokowanie w chorobie podstawowej pozostaje nieznany. Pacjentów uczestniczących w badaniach ARIES 1 i 2 włączano do długoterminowego badania ARIES E, prowadzonego na zasadzie próby otwartej (n=383).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita średnia ekspozycja wynosiła około 145 ± 80 tygodni a maksymalna ekspozycja około 295 tygodni. Głównymi punktami końcowymi tego nadal trwającego badania była częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych związanych z długoterminową ekspozycją na ambrisentan u pacjentów, w tym na wyniki testów czynnościowych wątroby. Informacje dotyczące bezpieczeństwa uzyskane po długotrwałej ekspozycji na ambrisentan w tym badaniu były zgodne z tymi, które obserwowano w 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo. Obserwowane prawdopodobieństwo przeżycia pacjentów otrzymujących ambrisentan (łącznie dla grupy otrzymującej ambrisentan w różnych dawkach) po 1, 2 i 3 latach wynosiło odpowiednio 93%, 85% i 79%. W prowadzonym na zasadzie otwartej próby badaniu (AMB222) oceniano wpływ stosowania ambrisentanu na zwiększenie aktywności aminotransferaz u 36 pacjentów, u których uprzednio przerwano leczenie innymi lekami z grupy ERA z powodu nieprawidłowości w aktywnościach tych enzymów.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie leczenia ambrisentanem trwającym średnio 53 tygodnie u żadnego z pacjentów zakwalifikowanych do tego badania nie wystąpiło potwierdzone stężenie AlAT w surowicy >3xGGN, które wymagałoby trwałego odstawienia leczenia. U 50% pacjentów w tym czasie dawkę ambrisentanu zwiększono z 5 mg do 10 mg. Skumulowana częstość występowania nieprawidłowych wyników aktywności aminotransferaz >3 x GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (w tym w otwartych badaniach długoterminowych) wynosiła 17 z 483 pacjentów ze średnim okresem ekspozycji wynoszącym 79,5 tygodni. Odpowiada to częstości 2,3 zdarzeń na 100 lat ekspozycji na ambrisentan na pacjenta. W długoterminowym prowadzonym na zasadzie otwartej próby rozszerzeniu badania ARIES E, 2-letnie ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu >3xGGN u pacjentów leczonych ambrisentanem wynosiło 3,9%.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe informacje kliniczne W badaniu fazy 2 (AMB220) u pacjentów z PAH po 12 tygodniach zaobserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych (n=29). Leczenie ambrisentanem było związane ze wzrostem średniego wskaźnika sercowego, obniżeniem średniego ciśnienia w tętnicy płucnej oraz zmniejszeniem średniego oporu naczyniowego w tętnicy płucnej. Podczas leczenia ambrisentanem obserwowano zmniejszenie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w chwili zakończenia badania, oceniane względem wartości wyjściowych wynosiło odpowiednio 3mm Hg i 4,2 mmHg. W długoterminowym badaniu ARIES E średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego utrzymywało się podczas leczenia ambrisentanem do 4 lat.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu lub sildenafilu, a skojarzenie to było dobrze tolerowane. Liczba pacjentów, którzy otrzymywali równocześnie ambrisentan i sildenafil w badaniach ARIES E i AMB222, wynosiła odpowiednio 22 (5,7%) i 17 (49%). U pacjentów tych nie występowały żadne dodatkowe problemy dotyczące bezpieczeństwa. Idiopatyczne zwłóknienie płuc Badanie przeprowadzane u 492 pacjentów (ambrisentan N=329, placebo N=163) chorych na idiopatycze zwłóknienie płuc z których 11% miało również PAH (grupa 3 zgodnie z klasyfikacją WHO) zostało przerwane na wczesnym etapie ze względu na fakt, iż niemożliwe okazało się osiągnięcie pierwotnego punktu końcowego dotyczącego skuteczności (badanie ARTEMIS-IPF).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej ambrisentanem stwierdzono dziewięćdziesiąt przypadków (27%) postępującego przebiegu idiopatycznego zwłóknienia płuc (z włączeniem hospitalizacji ze względu na problemy z oddychaniem) lub śmierci w porównaniu z 28 takimi przypadkami (17%) w grupie pacjentów którym podawano placebo. W związku z tym ambrisentan jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc z lub bez PAH. (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ambrisentan jest szybko wchłaniany u ludzi. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie ambrisentanu w osoczu (C max ) występuje zazwyczaj około 1,5 godziny po podaniu leku, zarówno na czczo, jak i po spożyciu posiłku. C max i pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wzrastają w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Stan stacjonarny zazwyczaj uzyskuje się po 4 dniach powtarzanego podawania. Badanie wpływu pokarmu po podaniu ambrisentanu zdrowym ochotnikom na czczo lub po posiłku wysokotłuszczowym wykazało, że C max ulega obniżeniu o 12%, natomiast AUC nie ulega zmianie. Takie zmniejszenie maksymalnego stężenia nie jest istotne kliniczne, w związku z tym ambrisentan można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja Ambrisentan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro stopień wiązania ambrisentanu z białkami osocza wynosi średnio 98,8% i jest niezależny od stężenia w zakresie od 0,2 do 20 mikrogramów/ml. Ambrisentan wiąże się głównie z albuminami (96,5%), a w mniejszym stopniu także z glikoproteiną kwaśną alfa 1 . Dystrybucja ambrisentanu w erytrocytach jest mała, ze średnim wskaźnikiem krew:osocze wynoszącym odpowiednio 0,57 u mężczyzn i 0,61 u kobiet. Biotransformacja Ambrisentan jest niesulfonamidowym (należącym do pochodnych kwasu propionowego) antagonistą receptora endoteliny (ERA). Ambrisentan jest glukuronidowany przez kilka izoenzymów UGT (UGT1A9S, UGT2B7S i UGT1A3S), tworząc glukuronid ambrisentanu (13%). Ambrisentan jest także metabolizowany przez utlenianie, głównie przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP3A5 i CYP2C19, tworząc 4- hydroksymetyloambrisentan (21%), który jest następnie glukuronidowany do glukuronidu 4- hydroksymetyloambrisentanu (5%).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Powinowactwo wiązania 4-hydroksymetyloambrisentanu z ludzkim receptorem endoteliny jest 65 razy mniejsze niż w przypadku ambrisentanu. Dlatego w stężeniach występujących w osoczu (około 4% w stosunku do macierzystego ambrisentanu), 4- hydroksymetyloambrisentan nie wydaje się mieć udziału w aktywności farmakologicznej ambrisentanu. Z danych in vitro wynika, że ambrisentan w stężeniu 300 μM powodował, w stopniu mniejszym niż 50%, zahamowanie UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (do 30%) i enzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (do 25%). W warunkach in vitro ambrisentan nie wykazuje hamującego działania, w stężeniach istotnych klinicznie, na białka transportujące u ludzi, w tym transport zależny od glikoproteiny-P (Pgp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i NTCP. Ponadto ambrisentan nie indukował ekspresji protein Pgp, BSEP ani MRP2 w hepatocytach szczurzych.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uwzględniając wszystkie dane, z danych in vitro wynika, że ambrisentan, w klinicznie istotnych stężeniach (C max w surowicy do 3,2 μM) nie powinien mieć wpływu na UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 lub enzymy cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 lub transport za pośrednictwem BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 lub NTCP. Wpływ ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę i farmakodynamikę pojedynczej dawki warfaryny (25 mg), mierzony na podstawie czasu protrombinowego (PT) i wskaźnika INR, oceniano u 20 zdrowych ochotników. Ambrisentan nie wykazywał żadnego istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny. Podobnie też, równoczesne podawanie warfaryny nie miało wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ 7 dniowego podawania sildenafilu (w dawce 20 mg trzy razy na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki ambrisentanu oraz wpływ 7 dniowego podawania ambrisentanu (w dawce 10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki sildenafilu oceniano u 19 zdrowych ochotników. Z wyjątkiem 13 procentowego wzrostu C max sildenafilu po równoczesnym podawaniu z ambrisentanem, nie zaobserwowano innych zmian parametrów farmakokinetycznych sildenafilu, N- desmetylosildenafilu ani ambrisentanu. Uważa się, że ten niewielki wzrost C max sildenafilu nie jest istotny klinicznie (patrz punkt 4.5). Wpływ ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki tadalafilu oraz wpływ tadalafilu w stanie stacjonarnym (40 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki ambrisentanu oceniano u 23 zdrowych ochotników. Ambrisentan nie wywierał jakiegokolwiek klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tadalafilu.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednocześnie stosowany tadalafil nie wpływał również na farmakokinetykę ambrisentanu (patrz punkt 4.5). Wpływ powtarzanych dawek ketokonazolu (w dawce 400 mg raz na dobę) na farmakokinetykę dawki pojedynczej 10 mg ambrisentanu oceniano u 16 zdrowych ochotników. Ekspozycja na ambrisentan, oceniana na podstawie AUC (0-inf) i C max , była większa o odpowiednio 35% i 20%. Nie wydaje się, aby taka zmiana ekspozycji miała jakiekolwiek znaczenie kliniczne, w związku z czym ambrisentan można podawać równocześnie z ketokonazolem. U zdrowych ochotników badano wpływ powtarzanych dawek cyklosporyny A (100 - 150 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę ambrisentanu (w dawce 5 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym oraz wpływ powtarzanych dawek ambrisentanu (5 mg raz na dobę) na farmakokinetykę cyklosporyny A (100 - 150 mg dwa razy na dobę) w stanie stacjonarnym. Po podaniu wielokrotnych dawek cyklosporyny A, wartości C max and AUC(0-t) dla ambrisentanu zwiekszyły się (odpowiednio o 48% i 121%).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Jednakże, wielokrotne dawki ambrisentanu nie wywierały wpływu na ekspozycje na cyklosporynę A i dostosowywanie dawki cyklosporyny A nie jest wymagane. W grupie zdrowych ochotników badano wpływ natychmiastowego stosowania powtarzanych dawek ryfampicyny (600 mg raz na dobę) na farmakokinetykę ambrisentanu w stanie stacjonarnym (podawanego 10 mg raz na dobę). Po podaniu początkowych dawek ryfampicyny stwierdzono przemijające zwiększenie stężenia ambrisentanu (AUC(0- τ ) (121% i 116% odpowiednio po pierwszej i drugiej dawce ryfampicyny), prawdopodobnie z powodu hamowania OATP przez ryfampicynę. Tym niemniej, do 8. dnia nie stwierdzono żadnego, istotnego klinicznie wpływu wielokrotnych dawek ryfampicyny na ekspozycję na ambrisentan.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Należy dokładnie monitorować pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Wpływ powtarzanych dawek ambrisentanu (10 mg) na farmakokinetykę dawki pojedynczej digoksyny oceniano u 15 zdrowych ochotników. Powtarzane dawki ambrisentanu powodowały niewielkie zwiększenie stężeń digoksyny w osoczu (AUC 0-last ) i zwiększenia stężenia maksymalnego C max digoksyny o 29%. Zwiększenie ekspozycji na digoksynę podczas stosowania powtarzanych dawek ambrisentanu nie zostało uznane za klinicznie istotne i nie wymaga dostosowywania dawek digoksyny (patrz punkt 4.5). Wpływ 12 dniowego podawania ambrisentanu (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego etynyloestradiol (35 μg) i noretindron (1 mg) był przedmiotem badania prowadzonego u zdrowych ochotniczek.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości C max i AUC (0–∞) były nieco zmniejszone dla etynyloestradiolu (odpowiednio o 8% i 4%) oraz nieco zwiększone dla noretindronu (odpowiednio o 13% i 14%). Opisane zmiany w warunkach ekspozycji na etynyloestradiol i noretindron były niewielkie i jest mało prawdopodobne, aby miały znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.5). Eliminacja Ambrisentan i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym i (lub) pozawątrobowym. Około 22% podanej dawki jest wydalane z moczem po podaniu doustnym, przy czym 3,3% stanowi niezmieniony ambrisentan. Okres półtrwania w osoczu u ludzi wynosi od 13,6 do 16,5 godziny. Szczególne grupy pacjentów Na podstawie wyników populacyjnych analiz farmakokinetycznych u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z PAH wykazano, że farmakokinetyka ambrisentanu nie jest w istotny sposób uzależniona od płci lub wieku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Przemiana ambrisentanu nie jest w istotny sposób uzależniona od metabolizmu nerkowego lub klirensu (wydalania) nerkowego. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej zaobserwowano, że klirens kreatyniny stanowi zmienną, jaka ma statystycznie istotny wpływ na klirens ambrisentanu po podaniu doustnym. Skala spadku klirensu po podaniu doustnym jest niewielka (20–40%) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w związku z tym jest mało prawdopodobne, aby miała ona jakiekolwiek znaczenie kliniczne. Jednakże, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ główne szlaki metabolizmu ambrisentanu to glukuronidacja i utlenianie z następczym wydalaniem z żółcią, można oczekiwać, że zaburzenie czynności wątroby zwiększy ekspozycję (C max i AUC) na ambrisentan.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej zaobserwowano, że klirens po podaniu doustnym zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Jednakże wpływ stężenia bilirubiny jest umiarkowany (w porównaniu z typowym pacjentem ze stężeniem bilirubiny 0,6 mg/dl, u pacjenta z podwyższonym stężeniem bilirubiny wynoszącym 4,5 mg/dl klirens ambrisentanu po podaniu doustnym byłby niższy o około 30%). Nie badano farmakokinetyki ambrisentanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności watroby (z marskością wątroby lub bez). Dlatego nie należy rozpoczynać leczenia ambrisentanem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bądź istotnym klinicznie podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych (ponad 3 krotnie przekraczającym górną granicę normy (>3 x GGN), (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ze względu na działanie typowe dla tej klasy leków, duża, pojedyncza dawka ambrisentanu (np. w przypadku przedawkowania) może obniżać ciśnienie tętnicze powodując niedociśnienie i objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Ambrisentan nie jest inhibitorem transportu kwasów żółciowych i nie wykazano, aby powodował jawną hepatotoksyczność. Po długotrwałym podawaniu ambrisentanu gryzoniom w dawkach mniejszych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, obserwowano stan zapalny i zmiany nabłonka jamy nosowej. U psów, po przewlekłym stosowaniu dużych dawek ambrisentanu i ekspozycji przekraczającej 20 razy ekspozycję u ludzi obserwowano niewielkie reakcje zapalne. Zaobserwowano przerost małżowin kości sitowej w jamie nosowej szczurów podczas ekspozycji na ambrisentan prowadzącej do trzykrotnego przekraczenia AUC w porównaniu do zastosowań klinicznych. Przerostu kości nosa nie obserwowano podczas badań u myszy i u psów.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Na podstawie doświadczeń z innymi cząsteczkami przyjęto, że przerost małżowin nosowych u szczurów był powodem zmian zapalnych w tym obszarze. Ambrisentan w wysokich stężeniach wykazywał działania klastogenne na komórki ssaków in vitro . Ambrisentan nie wykazywał działań mutagennych i genotoksycznych u bakterii, jak również nie powodował takich działań podczas dwóch badań in vivo prowadzonych na gryzoniach. W 2-letnich badaniach u szczurów i myszy, w których lek był podawany doustnie, nie stwierdzono właściwości rakotwórczych. Występowało niewielkie zwiększenie częstości występowania gruczolakowłókniaków sutka - łagodnych guzów - jedynie u samców szczurów, które otrzymywały największą dawkę. Ekspozycja systemowa na ambrisentan u samców szczurów po tej dawce (w oparciu o AUC w stanie stacjonarnym) była 6-krotnie większa niż występująca po dawce klinicznej 10 mg/dzień.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności i płodności, po zastosowaniu doustnych dawek wielokrotnych, u samców szczurów i myszy obserwowano zanik kanalików nasiennych, czasem związany z brakiem wydzielania nasienia bez marginesu bezpieczeństwa. Zmiany w kanalikach nasiennych nie zawsze całkowicie ustępowały w okresie po odstawieniu leczenia. Nie stwierdzono jednak zmian w jądrach w badaniach prowadzonych na psach trwających do 39 tygodni i związanych z zastosowaniem dawek 35 razy przekraczających dawki stosowane u ludzi (na podstawie AUC). U samców szczurów ambrisentan nie miał wpływu na ruchliwość plemników, niezależnie od badanej dawki (do 300 mg/kg/dobę). Po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę występowało niewielkie (<10%) zmniejszenie odsetka morfologicznie prawidłowych plemników po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę, jednak nie występowało ono po podaniu dawki 100 mg/kg/dobę (odpowiednik ponad 9-krotnie większej ekspozycji na lek niż po podaniu dawki 10 mg/dobę w warunkach klinicznych).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ tego zjawiska na rozrodczość u mężczyzn nie jest znany. Wykazano, że ambrisentan wywiera działanie teratogenne u myszy i królików. Po zastosowaniu każdej stosowanej dawki obserwowano nieprawidłowości żuchwy, języka i (lub) podniebienia. Ponadto, w badaniu prowadzonym na szczurach obserwowano zwiększenie częstości występowania wady przegrody międzykomorowej, wady pnia naczyniowego, nieprawidłowości tarczycy i grasicy, kostnienia trzonu kości klinowej oraz występowanie tętnicy pępkowej po lewej stronie pęcherza moczowego zamiast po prawej. Teratogenność jest podejrzewanym skutkiem działania klasy leków ERA. Podawanie ambrisentanu u samic szczurów począwszy od okresu późnej ciąży oraz w okresie laktacji powodowało niepożądane zachowania matki, zmniejszone przeżycie noworodków i upośledzenie zdolności rozrodczej potomstwa (stwierdzano zmniejszenie jąder podczas badań sekcyjnych) po ekspozycji na lek powodującej trzykrotne przekroczenie AUC uzyskiwanego podczas stosowania maksymalnych dawek u ludzi.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Sodu kroskarmeloza Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy (częściowo zhydrolizowany) Talk (E553b) Dwutlenek tytanu (E171) Makrogol / PEG 3350 Lecytyna (sojowa) (E322) Barwnik aluminiowy czerwień Allura AC (E129) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PCV/PCVD/aluminium. Wielkości opakowań: blistry po 10x1 lub 30x1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań dotyczących usuwania.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Volibris 10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera 10 mg ambrisentanu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera około 90 mg laktozy (jednowodnej), około 0,25 mg lecytyny (sojowej) (E322) i około 0,45 mg barwnika aluminiowego czerwień Allura (E129). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane (tabletki). Ciemnoróżowe, owalne, wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonymi literami „GS“ po jednej stronie i „KE3” po drugiej stronie.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Volibris jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (ang. PAH), sklasyfikowanych według WHO do klasy czynnościowej II i III, w celu poprawienia wydolności wysiłkowej (patrz punkt 5.1). Wykazano jego skuteczność w idiopatycznym PAH (ang. IPAH), jak również w PAH związanym z chorobami tkanki łącznej.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu PAH. Dawkowanie Produkt leczniczy Volibris należy przyjmować doustnie w dawce 5 mg raz na dobę. Pewną zwiększoną skuteczność ambrisentanu stosowanego w dawce 10 mg stwierdzono u pacjentów w III klasie czynnościowej, jednakże zaobserwowano również zwiększenie obrzęków obwodowych. U pacjentów z PAH związanym z chorobami tkanki łącznej uzyskanie optymalnej skuteczności może wymagać stosowania ambrisentanu w dawce 10 mg. Należy upewnić się, że dawka 5 mg jest dobrze tolerowana u pacjenta przed rozważeniem zwiększenia dawki do 10 mg (patrz punkty 4.4 i 4.8). Z ograniczonej liczby danych wynika, że gwałtowne przerwanie przyjmowania ambrisentanu Volibris nie wiąże się z pogorszeniem przebiegu PAH. Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę i uważnie monitorować stan pacjenta (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawek u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Doświadczenie w stosowaniu ambrisentanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) jest ograniczone; w tej podgrupie leczenie należy rozpoczynać ostrożnie i zwrócić szczególną uwagę podczas zwiększania dawki ambrisentanu do 10 mg. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano ambrisentanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (z marskością wątroby lub bez). Ponieważ główne szlaki metabolizmu ambrisentanu to glukuronidacja i utlenianie z następczym wydalaniem z żółcią można oczekiwać, że zaburzenie czynności wątroby zwiększy ekspozycję (C max i AUC) na ambrisentan.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Dawkowanie

Dlatego nie należy rozpoczynać leczenia ambrisentanemu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bądź z istotnym klinicznie zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych [ponad 3 krotnie przekraczającym górną granicę normy (>3 x GGN); patrz punkty 4.3 i 4.4]. Dzieci i młodzież Nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności stosowania ambrisentanu u dzieci i młodzieży. Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Zaleca się połykanie tabletki w całości oraz przyjmowanie podczas posiłków lub niezależnie od posiłków.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania • Nadwrażliwość na substancję czynną, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. • Ciąża (patrz punkt 4.6). • Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). • Karmienie piersią (patrz punkt 4.6). • Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (z marskością wątroby lub bez) (patrz punkt 4.2). • Wyjściowe wartości aminotransferaz wątrobowych (aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i (lub) aminotransferazy alaninowej (AlAT)) >3xGGN (patrz punkty 4.2 i 4.4). • Idiopatyczne zwłóknienie płuc, z wtórnym nadciśnieniem płucnym lub bez (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ambrisentanu nie badano u wystarczającej ilości pacjentów, aby ustalić stosunek korzyści do ryzyka w klasie czynnościowej I PAH według WHO. Nie określono skuteczności stosowania ambrisentanu w monoterapii u pacjentów w klasie czynnościowej IV PAH według WHO. Jeżeli stan kliniczny ulegnie pogorszeniu, wówczas należy rozważyć leczenie zalecane w ciężkich stadiach zaawansowania choroby (np. epoprostenol). Czynność wątroby Zaburzenia czynności wątroby bywają związane z PAH. Po zastosowaniu ambrisentanu obserwowano przypadki zbliżone do autoimmunologicznego zapalenia wątroby, w tym możliwe zaostrzenie uprzednio występującego autoimmunologicznego zapalenia wątroby, uszkodzenie wątroby oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych potencjalnie związane z leczeniem (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego przed rozpoczęciem leczenia ambrisentanem należy skontrolować aktywność aminotransferaz wątrobowych (AlAT i AspAT) i nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Volibris u pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i (lub) AspAT >3 x GGN (patrz punkt 4.3). Należy monitorować pacjentów w celu wykluczenia objawów uszkodzenia wątroby i zaleca się comiesięczne monitorowanie aktywności AlAT i AspAT. Jeżeli u pacjentów wystąpi trwałe, niewyjaśnione, klinicznie istotne zwiększenie aktywności AlAT i (lub) AspAT, bądź jeżeli zwiększeniu aktywności AlAT i (lub) AspAT towarzyszą objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), leczenie ambrisentanem należy przerwać. U pacjentów bez objawów klinicznych uszkodzenia wątroby lub żółtaczki, można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia ambrisentanem, gdy aktywność enzymów wątrobowych powróci do normy. Zaleca się konsultację hepatologa.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Stężenie hemoglobiny Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu były związane ze stosowaniem leków z grupy antagonistów receptora endoteliny (ERA), w tym ambrisentanu. Większość tego typu przypadków stwierdzano w pierwszych 4 tygodniach leczenia, później stężenie hemoglobiny zazwyczaj ulegało stabilizacji. W długoterminowym badaniu, prowadzonym na zasadzie otwartej próby (będącym rozszerzeniem głównego badania klinicznego fazy 3) średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny względem wartości wyjściowych (w przedziale od 0,9 do 1,2 g/dl) utrzymywało się podczas leczenia ambrisentanem do 4 lat. Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano przypadki niedokrwistości wymagające przetoczenia komórek krwi (patrz punkt 4.8). Nie zaleca się rozpoczynania leczenia ambrisentanem u pacjentów z klinicznie istotną niedokrwistością.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie stężenia hemoglobiny i (lub) hematokrytu podczas leczenia ambrisentanem, na przykład po 1 miesiącu, 3 miesiącach, a następnie okresowo, zgodnie z praktyką kliniczną. W razie zaobserwowania klinicznie istotnego obniżenia stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, po wykluczeniu innych przyczyn, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Zatrzymanie płynów Po zastosowaniu ERA, w tym również ambrisentanu obserwowano obrzęki obwodowe. W większości przypadków obrzęki obwodowe występujące w badaniach klinicznych były łagodne do umiarkowanych, chociaż obserwowano je częściej i były bardziej nasilone u pacjentów w wieku ≥65 lat. Obrzęki obwodowe obserwowano częściej po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu (patrz punkt 4.8). Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zatrzymania płynów, które występowały w ciągu kilku tygodni od rozpoczęcia leczenia ambrisentanem, w niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie diuretyków lub hospitalizacja lub zgłaszano przypadki niewyrównanej niewydolności serca.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli u pacjentów występuje istniejące uprzednio zatrzymanie płynów, powinno być leczone zgodnie z zasadami leczenia przed rozpoczęciem stosowania ambrisentanu. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego zatrzymania płynów, związanego lub niezwiązanego ze zwiększeniem masy ciała, należy ustalić przyczynę tego objawu, którą może być stosowanie ambrisentanu lub współistniejąca niewydolność serca oraz określić potrzebę zastosowania konkretnego leczenia lub odstawienia ambrisentanu. Kobiety w wieku rozrodczym Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Volibris u kobiet w wieku rozrodczym dopóki nie zostanie uzyskany ujemny wynik testu ciążowego oraz dopóki nie są stosowane skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, jaka skuteczna metoda antykoncepcji powinna być stosowana u pacjentki, należy rozważyć konsultację u ginekologa. Zaleca się comiesięczne wykonowanie testów ciążowych podczas stosowania ambrisentanu (patrz punkty 4.3 i 4.6).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroba żylno-okluzyjna płuc Stwierdzono przypadki obrzęku płuc u pacjentów z chorobą żylno-okluzyjną płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia, takich jak ERA (antagoniści receptora endoteliny). W rezultacie, jeżeli u pacjentów rozwija się ostry obrzęk płuc podczas stosowania ambrisentanu, należy rozważyć możliwość wystąpienia u nich choroby żylno-okluzyjnej płuc. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi Należy dokładnie monitorować pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną (patrz punkty 4.4 i 5.2). Substancje pomocnicze Tabletki Volibris zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi chorobami dziedzicznymi, związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Tabletki produktu leczniczego Volibris zawierają barwnik aluminiowy czerwień Allura AC (E129), który może powodować reakcje uczuleniowe.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Tabletki produktu leczniczego Volibris zawierają lecytynę uzyskaną z soi. Nie należy stosować leku Volibris u pacjentów, u których występuje nadwrażliwość na soję (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ambrisentan nie hamuje ani nie indukuje enzymów fazy I lub II metabolizujących leki w stężeniach istotnych klinicznie w badaniach nieklinicznych in vitro oraz in vivo , co sugeruje, że jest mało prawdopodobne, aby ambrisentan zmieniał profil produktów leczniczych metabolizowanych w tych mechanizmach. Możliwość indukowania aktywności CYP3A4 przez ambrisentan była oceniana u zdrowych ochotników, przy czym wyniki sugerują brak działania indukującego ambrisentanu na izoenzym CYP3A4. Cyklosporyna A Podczas badań u zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie cyklosporyny A i ambrisentanu w stanie stacjonarnym powodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan. Może być to związane z hamowaniem przez cyklosporynę A nośników i enzymów metabolizujących, mających wpływ na farmakokinetykę ambrisentanu.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Z tego względu, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Wielokrotne dawki ambrisentanu nie wywierały wpływu na ekspozycje na cyklosporynę A i dostosowywanie dawki cyklosporyny A nie jest uzasadnione. Ryfampicyna U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie ryfampicyny (inhibitora OATP, będącego silnym induktorem CYP3A i 2C19 oraz induktorem P-gp i urydyno-difosfo-glukonylotransferaz [UGTs]), wiązało sie z przemijającym (około dwukrotnym), zwiększeniem ekspozycji na ambrisentan po podaniu początkowych dawek leku. Tym niemniej, do 8. dnia nie stwierdzono żadnego, istotnego klinicznie wpływu wielokrotnych dawek ryfampicyny na ekspozycję na ambrisentan. Należy dokładnie monitorować pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Inne metody leczenia PAH Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego Volibris stosowanego u pacjentów jednocześnie z innymi metodami leczenia PAH (np. stosowaniem prostanoidów czy inhibitorów fosfodiesterazy typu V) nie były przedmiotem kontrolowanych badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Dlatego w przypadku równoczesnego stosowania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. Inhibitory fosfodiesterazy Równoczesne podawanie ambrisentanu z inhibitorem fosfodiesterazy, zarówno sildenafilem, jak i tadalafilem (substraty CYP3A4) u zdrowych ochotników nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki ambrisentanu lub inhibitora fosfodiesterazy (patrz punkt 5.2). Doustne środki antykoncepcyjne W badaniu klinicznym, prowadzonym u zdrowych ochotników, ambrisentan (10 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym nie wpływał w istotny sposób na farmakokinetykę pojedynczych dawek etynyloestradiolu i noretindronu wchodzących w skład złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Na podstawie wyników tego farmakokinetycznego badania można oczekiwać, że ambrisentan nie będzie istotnie wpływał na estrogenowe lub progestagenowe środki antykoncepcyjne. Warfaryna Ambrisentan nie wykazywał wpływu na farmakokinetykę stanu stacjonarnego ani na działanie przeciwzakrzepowe warfaryny w badaniu z udziałem zdrowych ochotników (patrz punkt 5.2). Warfaryna nie wykazuje także klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu. Ponadto, u pacjentów ambrisentan nie wykazywał ogólnego wpływu na tygodniową dawkę leków przeciwzakrzepowych typu warfaryny, czas protrombinowy (PT) oraz wskaźnik INR. Ketokonazol Podawanie ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) w stanie stacjonarnym nie powodowało klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na ambrisentan (patrz punkt 5.2). Wpływ ambrisentanu na nośniki ksenobiotyków W warunkach in vitro, w istotnych klinicznie stężeniach, ambrisentan nie wykazuje hamującego działania na białka transportujące u ludzi, w tym transport zależny od glikoproteiny-P (Pgp), proteiny oporności na nowotwór piersi (BCRP), proteiny oporności wielolekowej 2 (MRP2), pompę eksportu soli kwasów żółciowych (BSEP), polipeptydy transportujące aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3) i zależny od sodu polipeptyd kotransportujący taurocholan (NTCP).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Interakcje

Ambrisentan jest substratem dla reakcji zachodzących z udziałem Pgp. Badania in vitro hepatocytów szczurzych wykazały ponadto, że ambrisentan nie indukował ekspresji protein Pgp, BSEP ani MRP2. Ambrisentan w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny, będącej substratem dla Pgp (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym Nie wolno rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Volibris u kobiet w wieku rozrodczym dopóki nie zostanie uzyskany ujemny wynik testu ciążowego oraz dopóki nie są stosowane skuteczne metody antykoncepcji. Podczas leczenia produktem leczniczym Volibris zaleca się wykonywanie kontrolnego testu ciążowego co miesiąc. Ciąża Produkt leczniczy Volibris jest przeciwwskazany w czasie ciąży (patrz punkt 4.3). Badania na zwierzętach wykazały, że ambrisentan wykazuje działania teratogenne. Brak doświadczenia u ludzi. Kobiety otrzymujące ambrisentan należy poinformować o ryzyku uszkodzenia płodu, a w przypadku zajścia w ciążę należy u nich rozpocząć leczenie alternatywne (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy ambrisentan przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie badano czy ambrisentan przenika do mleka u zwierząt.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Dlatego karmienie piersią jest przeciwwskazane u pacjentek przyjmujących ambrisentan (patrz punkt 4.3). Rozrodczość mężczyzn Przewlekłe stosowanie ERA, w tym również ambrisentanu wiązało się z występowaniem zaniku kanalików nasiennych u zwierząt eksperymentalnych (patrz punkt 5.3). Pomimo, że w badaniu ARIES-E nie udowodniono szkodliwego wpływu długotrwałej ekspozycji na ambrisentan na liczbę plemników, wykazano, że długotrwałe przyjmowanie ambrisentanu wiązało się ze zmianami markerów spermatogenezy. Obserwowano zmniejszenie stężenia osoczowego inhibiny-B i zwiększenie stężenia FSH w osoczu. Wpływ tego zjawiska na rozrodczość u mężczyzn nie jest znany, ale nie można wykluczyć pogorszenia spermatogenezy. W badaniach klinicznych długotrwałe stosowanie ambrisentanu nie wiązało się ze zmianami stężenia testosteronu w osoczu.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ambrisentan ma niewielki do średniego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych ambrisentanu (takich jak niedociśnienie, zawroty głowy, astenia, zmęczenie) oceniając zdolność pacjenta do wykonywania czynności wymagających oceny, zdolności motorycznych i poznawczych (patrz punkt 4.8). Pacjenci powinni mieć świadomość tego jaki wpływ może mieć na nich ambrisentan przed podjęciem decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo ambrisentanu oceniano w badaniach klinicznych z udziałem ponad 483 pacjentów z PAH (patrz punkt 5.1). Działania niepożądane zaobserwowane w 12 tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym są uwzględnione poniżej według układów narządów i częstości występowania. Podczas dłuższego okresu obserwacji w badaniach niekontrolowanych (średni okres obserwacji 79 tygodni), profil bezpieczeństwa był podobny do zaobserwowanego w badaniach krótkotrwałych. Przedstawiono także dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi obserwowanymi po podaniu ambrisentanu były obrzęki obwodowe, zatrzymanie płynów i ból głowy. Częstsze występowanie tych działań niepożądanych obserwowano po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu. Obrzęki obwodowe były bardziej nasilone u pacjentów powyżej ≥65 lat (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Tabularyczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania są zdefiniowane następująco: bardzo częste (≥ 1/10); częste (≥ 1/100 i <1/10); niezbyt częste (≥ 1/1 000 i <1/100); rzadkie (≥ 1/10 000 i <1/1 000); bardzo rzadkie (<1/10 000) i częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych). W przypadku działań niepożądanych zależnych od dawki, kategoria częstości dotyczy wyższej dawki ambrisentanu. Kategorie częstości nie uwzględniają innych czynników, w tym różnego czasu trwania badań, chorób współistniejących oraz wyjściowych cech pacjentów. Kategorie częstości występowania reakcji niepożądanych określone na podstawie badań klinicznych mogą nie odzwierciedlać częstości występowania zdarzeń niepożądanych występujących podczas normalnej praktyki klinicznej. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość (obniżone stężenie hemoglobiny, zmniejszony hematokryt)1	Częste
Zaburzenia układu immunologicznego
Reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczyniowo-ruchowy, wysypka, świąd)	Niezbyt częste
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy (w tym ból zatok, migrena)2	Bardzo częste
Zawroty głowy	Częste3
Zaburzenia oczu
Nieostre widzenie, zaburzenia widzenia	Częstość nieznana
Zaburzenia serca
Niewydolność serca4	Częste
Kołatanie serca	Częste
Zaburzenia naczyniowe
Niedociśnienie	Częste3
Zaczerwienienie skóry (zwłaszcza twarzy)	Częste
Omdlenie	Niezbyt częste3
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Krwawienie z nosa	Częste3
Duszność 5	Częste3
Przekrwienie górnych dróg oddechowych (np. nosa6, zatok), zapalenie zatok, zapalenie nosa i gardła, katar	Częste
Zaburzenia żołądka i jelit
Ból brzucha	Częste
Zaparcia	Częste
Nudności, wymioty, biegunka	Częste3

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych	Częste3
Uszkodzenie wątroby (patrz punkt 4.4)7	Niezbyt częste3
Autoimmunologiczne zapalenie wątroby (patrz punkt 4.4) 7	Niezbyt częste3
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Obrzęki obwodowe, zatrzymanie płynów8	Bardzo częste
Bóle/dyskomfort w klatce piersiowej	Częste
Astenia i zmęczenie	Częste3

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

1 Patrz punkt 'Opis wybranych działań niepożądanych' 2. Częstość występowania bólu głowy wydaje się większa po zastosowaniu dawki 10 mg produktu leczniczego Volibris. 3. Dane uzyskane po wprowadzeniu do obrotu i częstości oparte na danych z badań klinicznych kontrolowanych placebo. 4. W większości odnotowanych przypadków niewydolność serca związana była z zatrzymaniem płynów. Dane uzyskano z danych po wprowadzeniu do obrotu, częstość występowania jest oparta na modelu statystycznym z badania klinicznego kontrolowanego placebo. 5. Przypadki nasilenia duszności o nieznanej etiologii obserwowano wkrótce po rozpoczęciu podawania ambrisentanu. 6. Występowanie przekrwienia błony śluzowej nosa podczas leczenia ambrisentanem było zależne od dawki. 7. Stwierdzono przypadki autoimmunologicznego zapalenia wątroby i uszkodzenia wątroby podczas leczenia ambrisentanem. 8. Obrzęki obwodowe obserwowano częściej po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych obrzęki obwodowe obserwowano częściej i były one bardziej nasilone u pacjentów w wieku ≥65 lat (patrz punkt 4.4). Opis wybranych działań niepożądanych Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Po wprowadzeniu do obrotu obserwowano przypadki niedokrwistości wymagającej podania komórek krwi (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie stężenia hemoglobiny (niedokrwistość) występowało częściej po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu W trakcie 12 tygodniowych, kontrolowanych za pomocą placebo badaniach klinicznych fazy 3, średnie stężenie hemoglobiny zmniejszało się w grupie pacjentów otrzymujących ambrisentan, co stwierdzano już w tygodniu 4 (zmniejszenie o 0,83 g/dl); wydaje się, że średnia zmiana poziomu wyjściowego ulegała stabilizacji w okresie kolejnych 8 tygodni. Łącznie u 17 pacjentów (6,5%) w grupach leczonych ambrisentanem wystąpiło zmniejszenie stężenia hemoglobiny wynoszące ≥15% w odniesieniu do wartości wyjściowej, prowadzące do stężenia hemoglobiny poniżej dolnej granicy normy.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma doświadczenia związanego ze stosowaniem ambrisentanu w dawkach większych niż 10 mg na dobę u pacjentów z PAH. U zdrowych ochotników stosowanie pojedynczej dawki 50 i 100 mg (5-10 razy większe, niż maksymalna zalecana dawka terapeutyczna) wiązało się z występowaniem bólu głowy, uderzeń gorąca, zawrotami głowy, nudnościami i obrzękiem błony śluzowej nosa. Ze względu na mechanizm działania ambrisentanu, jego przedawkowanie może prowadzić do hipotonii (patrz punkt 5.3). W przypadku znacznej hipotonii może być konieczne aktywne wspomaganie układu sercowo-naczyniowego. Nie jest dostępna swoista odtrutka.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnadciśnieniowe, inne leki przeciwnadciśnieniowe, kod ATC: C02KX02 Mechanizm działania Ambrisentan jest aktywnym po podaniu doustnym, należącym do klasy pochodnych kwasu propionowego, selektywnym antagonistą receptora endoteliny A (ET A ). Endotelina odgrywa istotną rolę w patofizjologii PAH.  Ambrisentan jest silnym (Ki 0,016 mM) i wysoce selektywnym antagonistą ET A (około 4000- krotnie bardziej selektywnym w stosunku do ET A niż do ET B ).  Ambrisentan blokuje podtyp receptorów ET A , występujący głównie na komórkach mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych i miocytach mięśnia sercowego. Zapobiega to zachodzącej przy udziale endoteliny aktywacji drugiego układu przekaźników, która prowadzi do skurczu naczyń i proliferacji komórek mięśni gładkich.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Oczekuje się, że selektywność ambrisentanu wobec receptorów ET A w porównaniu z receptorami ET B umożliwi zachowanie zachodzącego z udziałem receptorów ET B wytwarzania substancji powodujących rozkurcz naczyń – tlenku azotu i prostacykliny. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Przeprowadzono dwa randomizowane, podwójnie zaślepione, wieloośrodkowe, kontrolowane placebo, kluczowe badania fazy 3 (ARIES 1 i 2). W badaniu ARIES 1 uczestniczyło 201 pacjentów i w badaniu tym porównywano dawki 5 mg i 10 mg ambrisentanu z placebo. W badaniu ARIES 2 uczestniczyło 192 pacjentów i w badaniu tym porównywano dawki 2,5 mg i 5 mg ambrisentanu z placebo. W obydwu badaniach ambrisentan dołączano do stosowanego przez pacjentów leczenia wspomagającego/podstawowego, które mogło obejmować skojarzenie digoksyny, leków przeciwzakrzepowych, diuretyków, tlenu i leków rozkurczających naczynia (blokerów kanału wapniowego, inhibitorów konwertazy).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań tych kwalifikowano pacjentów z idiopatycznym PAH lub z PAH związanym z chorobami tkanki łącznej (PAH-CTD). U większości pacjentów występowały objawy odpowiadające klasie czynnościowej II (38,4%) lub klasie III (55,0%) wg WHO. Pacjenci z rozpoznaną wcześniej chorobą wątroby (marskość lub klinicznie istotne zwiększenie aktywności aminotransferaz) oraz pacjenci stosujący inne leczenie PAH (np. prostanoidy) byli wykluczeni z badania. W badaniach tych nie oceniano parametrów hemodynamicznych. Pierwszorzędowym punktem końcowym zdefiniowanym w badaniach fazy 3 była poprawa wydolności wysiłkowej oceniana na podstawie zmiany odległości przebywanej podczas 6 minutowego marszu (6MWD) po 12 tygodniach w odniesieniu do wyniku wyjściowego. W obu badaniach leczenie każdą z dawek ambrisentanu powodowało istotną poprawę 6MWD.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach ARIES 1 i 2 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 5 mg w tygodniu 12 wynosiła odpowiednio 30,6 m (95% CI: od 2,9 do 58,3; p=0,008) oraz 59,4 m (95% CI: 29,6 to 89,3; p<0,001). W badaniu ARIES 1 poprawa średniego wyniku 6MWD względem placebo w grupie otrzymującej dawkę 10 mg w tygodniu 12 wynosiła 51,4 m (95% CI: od 26,6 do 76,2; p<0,001). Przeprowadzono połączoną analizę (pre-specified) badań III fazy (ARIES C). W porównaniu do placebo średnia poprawa wyniku 6MWD wynosiła 44,6 m (95% CI: od 24,3 do 64,9; p<0,0001) w grupie dawki 5 mg oraz 52,5 m (95% CI: od 28,8 do 76,2 m; p<0,001) w grupie dawki 10 mg. W badaniu ARIES 2 (analiza dla wszystkich dawek) leczenie ambrisentanem było związane z istotnym wydłużeniem czasu do wystąpienia klinicznego pogorszenia przebiegu PAH w porównaniu z placebo (p<0,001) oraz ze zmniejszeniem ryzyka względnego o 80% (95% CI: 47% to 92%).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kryteria oceny obejmowały: zgon, konieczność przeszczepienia płuc, hospitalizację z powodu PAH, zabieg septostomii przedsionkowej, konieczność dołączenia innych leków z powodu PAH i tzw. wczesne kryteria przerwania terapii. Analizując wpływ wszystkich stosowanych dawek stwierdzono statystycznie istotną (3,41 ± 6,96) poprawę czynnościową względem placebo (-0,20 ± 8.14, p=0,005), ocenianą na podstawie skali funkcjonowania fizycznego w kwestionariuszu oceny stanu zdrowia SF- 36. Stosowanie ambrisentanu istotnie poprawiało wynik w skali oceny duszności wg Borga (BDI) po 12 tygodniach leczenia (BDI -1,1 vs placebo; 95% CI: -1,8 to -0,4; p=0,019; dane dla wszystkich dawek). Dane z obserwacji długoterminowej Wpływ stosowania ambrisentanu na rokowanie w chorobie podstawowej pozostaje nieznany. Pacjentów uczestniczących w badaniach ARIES 1 i 2 włączano do długoterminowego badania ARIES E, prowadzonego na zasadzie próby otwartej (n=383).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowita średnia ekspozycja wynosiła około 145 ± 80 tygodni a maksymalna ekspozycja około 295 tygodni. Głównymi punktami końcowymi tego nadal trwającego badania była częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych związanych z długoterminową ekspozycją na ambrisentan u pacjentów, w tym na wyniki testów czynnościowych wątroby. Informacje dotyczące bezpieczeństwa uzyskane po długotrwałej ekspozycji na ambrisentan w tym badaniu były zgodne z tymi, które obserwowano w 12-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo. Obserwowane prawdopodobieństwo przeżycia pacjentów otrzymujących ambrisentan (łącznie dla grupy otrzymującej ambrisentan w różnych dawkach) po 1, 2 i 3 latach wynosiło odpowiednio 93%, 85% i 79%. W prowadzonym na zasadzie otwartej próby badaniu (AMB222) oceniano wpływ stosowania ambrisentanu na zwiększenie aktywności aminotransferaz u 36 pacjentów, u których uprzednio przerwano leczenie innymi lekami z grupy ERA z powodu nieprawidłowości w aktywnościach tych enzymów.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W okresie leczenia ambrisentanem trwającym średnio 53 tygodnie u żadnego z pacjentów zakwalifikowanych do tego badania nie wystąpiło potwierdzone stężenie AlAT w surowicy >3xGGN, które wymagałoby trwałego odstawienia leczenia. U 50% pacjentów w tym czasie dawkę ambrisentanu zwiększono z 5 mg do 10 mg. Skumulowana częstość występowania nieprawidłowych wyników aktywności aminotransferaz >3 x GGN we wszystkich badaniach fazy II i III (w tym w otwartych badaniach długoterminowych) wynosiła 17 z 483 pacjentów ze średnim okresem ekspozycji wynoszącym 79,5 tygodni. Odpowiada to częstości 2,3 zdarzeń na 100 lat ekspozycji na ambrisentan na pacjenta. W długoterminowym prowadzonym na zasadzie otwartej próby rozszerzeniu badania ARIES E, 2-letnie ryzyko wystąpienia zwiększenia aktywności aminotransferaz w osoczu >3xGGN u pacjentów leczonych ambrisentanem wynosiło 3,9%.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe informacje kliniczne W badaniu fazy 2 (AMB220) u pacjentów z PAH po 12 tygodniach zaobserwowano poprawę parametrów hemodynamicznych (n=29). Leczenie ambrisentanem było związane ze wzrostem średniego wskaźnika sercowego, obniżeniem średniego ciśnienia w tętnicy płucnej oraz zmniejszeniem średniego oporu naczyniowego w tętnicy płucnej. Podczas leczenia ambrisentanem obserwowano zmniejszenie wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni, średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego w chwili zakończenia badania, oceniane względem wartości wyjściowych wynosiło odpowiednio 3mm Hg i 4,2 mmHg. W długoterminowym badaniu ARIES E średnie obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego utrzymywało się podczas leczenia ambrisentanem do 4 lat.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu interakcji przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników nie zaobserwowano klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu lub sildenafilu, a skojarzenie to było dobrze tolerowane. Liczba pacjentów, którzy otrzymywali równocześnie ambrisentan i sildenafil w badaniach ARIES E i AMB222, wynosiła odpowiednio 22 (5,7%) i 17 (49%). U pacjentów tych nie występowały żadne dodatkowe problemy dotyczące bezpieczeństwa. Idiopatyczne zwłóknienie płuc Badanie przeprowadzane u 492 pacjentów (ambrisentan N=329, placebo N=163) chorych na idiopatycze zwłóknienie płuc z których 11% miało również PAH (grupa 3 zgodnie z klasyfikacją WHO) zostało przerwane na wczesnym etapie ze względu na fakt, iż niemożliwe okazało się osiągnięcie pierwotnego punktu końcowego dotyczącego skuteczności (badanie ARTEMIS-IPF).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie leczonej ambrisentanem stwierdzono dziewięćdziesiąt przypadków (27%) postępującego przebiegu idiopatycznego zwłóknienia płuc (z włączeniem hospitalizacji ze względu na problemy z oddychaniem) lub śmierci w porównaniu z 28 takimi przypadkami (17%) w grupie pacjentów którym podawano placebo. W związku z tym ambrisentan jest przeciwwskazany do stosowania u pacjentów z idiopatycznym zwłóknieniem płuc z lub bez PAH. (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ambrisentan jest szybko wchłaniany u ludzi. Po podaniu doustnym maksymalne stężenie ambrisentanu w osoczu (C max ) występuje zazwyczaj około 1,5 godziny po podaniu leku, zarówno na czczo, jak i po spożyciu posiłku. C max i pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wzrastają w sposób proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych. Stan stacjonarny zazwyczaj uzyskuje się po 4 dniach powtarzanego podawania. Badanie wpływu pokarmu po podaniu ambrisentanu zdrowym ochotnikom na czczo lub po posiłku wysokotłuszczowym wykazało, że C max ulega obniżeniu o 12%, natomiast AUC nie ulega zmianie. Takie zmniejszenie maksymalnego stężenia nie jest istotne kliniczne, w związku z tym ambrisentan można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków. Dystrybucja Ambrisentan w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vitro stopień wiązania ambrisentanu z białkami osocza wynosi średnio 98,8% i jest niezależny od stężenia w zakresie od 0,2 do 20 mikrogramów/ml. Ambrisentan wiąże się głównie z albuminami (96,5%), a w mniejszym stopniu także z glikoproteiną kwaśną alfa 1 . Dystrybucja ambrisentanu w erytrocytach jest mała, ze średnim wskaźnikiem krew:osocze wynoszącym odpowiednio 0,57 u mężczyzn i 0,61 u kobiet. Biotransformacja Ambrisentan jest niesulfonamidowym (należącym do pochodnych kwasu propionowego) antagonistą receptora endoteliny (ERA). Ambrisentan jest glukuronidowany przez kilka izoenzymów UGT (UGT1A9S, UGT2B7S i UGT1A3S), tworząc glukuronid ambrisentanu (13%). Ambrisentan jest także metabolizowany przez utlenianie, głównie przez CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP3A5 i CYP2C19, tworząc 4- hydroksymetyloambrisentan (21%), który jest następnie glukuronidowany do glukuronidu 4- hydroksymetyloambrisentanu (5%).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Powinowactwo wiązania 4-hydroksymetyloambrisentanu z ludzkim receptorem endoteliny jest 65 razy mniejsze niż w przypadku ambrisentanu. Dlatego w stężeniach występujących w osoczu (około 4% w stosunku do macierzystego ambrisentanu), 4- hydroksymetyloambrisentan nie wydaje się mieć udziału w aktywności farmakologicznej ambrisentanu. Z danych in vitro wynika, że ambrisentan w stężeniu 300 μM powodował, w stopniu mniejszym niż 50%, zahamowanie UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 (do 30%) i enzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (do 25%). W warunkach in vitro ambrisentan nie wykazuje hamującego działania, w stężeniach istotnych klinicznie, na białka transportujące u ludzi, w tym transport zależny od glikoproteiny-P (Pgp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 i NTCP. Ponadto ambrisentan nie indukował ekspresji protein Pgp, BSEP ani MRP2 w hepatocytach szczurzych.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Uwzględniając wszystkie dane, z danych in vitro wynika, że ambrisentan, w klinicznie istotnych stężeniach (C max w surowicy do 3,2 μM) nie powinien mieć wpływu na UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 lub enzymy cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 lub transport za pośrednictwem BSEP, BCRP, Pgp, MRP2, OATP1B1/3 lub NTCP. Wpływ ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę i farmakodynamikę pojedynczej dawki warfaryny (25 mg), mierzony na podstawie czasu protrombinowego (PT) i wskaźnika INR, oceniano u 20 zdrowych ochotników. Ambrisentan nie wykazywał żadnego istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę lub farmakodynamikę warfaryny. Podobnie też, równoczesne podawanie warfaryny nie miało wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ 7 dniowego podawania sildenafilu (w dawce 20 mg trzy razy na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki ambrisentanu oraz wpływ 7 dniowego podawania ambrisentanu (w dawce 10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki sildenafilu oceniano u 19 zdrowych ochotników. Z wyjątkiem 13 procentowego wzrostu C max sildenafilu po równoczesnym podawaniu z ambrisentanem, nie zaobserwowano innych zmian parametrów farmakokinetycznych sildenafilu, N- desmetylosildenafilu ani ambrisentanu. Uważa się, że ten niewielki wzrost C max sildenafilu nie jest istotny klinicznie (patrz punkt 4.5). Wpływ ambrisentanu w stanie stacjonarnym (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki tadalafilu oraz wpływ tadalafilu w stanie stacjonarnym (40 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki ambrisentanu oceniano u 23 zdrowych ochotników. Ambrisentan nie wywierał jakiegokolwiek klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę tadalafilu.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednocześnie stosowany tadalafil nie wpływał również na farmakokinetykę ambrisentanu (patrz punkt 4.5). Wpływ powtarzanych dawek ketokonazolu (w dawce 400 mg raz na dobę) na farmakokinetykę dawki pojedynczej 10 mg ambrisentanu oceniano u 16 zdrowych ochotników. Ekspozycja na ambrisentan, oceniana na podstawie AUC (0-inf) i C max , była większa o odpowiednio 35% i 20%. Nie wydaje się, aby taka zmiana ekspozycji miała jakiekolwiek znaczenie kliniczne, w związku z czym ambrisentan można podawać równocześnie z ketokonazolem. U zdrowych ochotników badano wpływ powtarzanych dawek cyklosporyny A (100 - 150 mg dwa razy na dobę) na farmakokinetykę ambrisentanu (w dawce 5 mg raz na dobę) w stanie stacjonarnym oraz wpływ powtarzanych dawek ambrisentanu (5 mg raz na dobę) na farmakokinetykę cyklosporyny A (100 - 150 mg dwa razy na dobę) w stanie stacjonarnym. Po podaniu wielokrotnych dawek cyklosporyny A, wartości C max and AUC(0-t) dla ambrisentanu zwiekszyły się (odpowiednio o 48% i 121%).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W związku z tym, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Jednakże, wielokrotne dawki ambrisentanu nie wywierały wpływu na ekspozycje na cyklosporynę A i dostosowywanie dawki cyklosporyny A nie jest wymagane. W grupie zdrowych ochotników badano wpływ natychmiastowego stosowania powtarzanych dawek ryfampicyny (600 mg raz na dobę) na farmakokinetykę ambrisentanu w stanie stacjonarnym (podawanego 10 mg raz na dobę). Po podaniu początkowych dawek ryfampicyny stwierdzono przemijające zwiększenie stężenia ambrisentanu (AUC(0- τ ) (121% i 116% odpowiednio po pierwszej i drugiej dawce ryfampicyny), prawdopodobnie z powodu hamowania OATP przez ryfampicynę. Tym niemniej, do 8. dnia nie stwierdzono żadnego, istotnego klinicznie wpływu wielokrotnych dawek ryfampicyny na ekspozycję na ambrisentan.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Należy dokładnie monitorować pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną (patrz punkty 4.4 i 4.5). Wpływ powtarzanych dawek ambrisentanu (10 mg) na farmakokinetykę dawki pojedynczej digoksyny oceniano u 15 zdrowych ochotników. Powtarzane dawki ambrisentanu powodowały niewielkie zwiększenie stężeń digoksyny w osoczu (AUC 0-last ) i zwiększenia stężenia maksymalnego C max digoksyny o 29%. Zwiększenie ekspozycji na digoksynę podczas stosowania powtarzanych dawek ambrisentanu nie zostało uznane za klinicznie istotne i nie wymaga dostosowywania dawek digoksyny (patrz punkt 4.5). Wpływ 12 dniowego podawania ambrisentanu (10 mg raz na dobę) na farmakokinetykę pojedynczej dawki doustnego środka antykoncepcyjnego, zawierającego etynyloestradiol (35 μg) i noretindron (1 mg) był przedmiotem badania prowadzonego u zdrowych ochotniczek.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości C max i AUC (0–∞) były nieco zmniejszone dla etynyloestradiolu (odpowiednio o 8% i 4%) oraz nieco zwiększone dla noretindronu (odpowiednio o 13% i 14%). Opisane zmiany w warunkach ekspozycji na etynyloestradiol i noretindron były niewielkie i jest mało prawdopodobne, aby miały znaczenie kliniczne (patrz punkt 4.5). Eliminacja Ambrisentan i jego metabolity są wydalane głównie z żółcią po metabolizmie wątrobowym i (lub) pozawątrobowym. Około 22% podanej dawki jest wydalane z moczem po podaniu doustnym, przy czym 3,3% stanowi niezmieniony ambrisentan. Okres półtrwania w osoczu u ludzi wynosi od 13,6 do 16,5 godziny. Szczególne grupy pacjentów Na podstawie wyników populacyjnych analiz farmakokinetycznych u zdrowych ochotników oraz u pacjentów z PAH wykazano, że farmakokinetyka ambrisentanu nie jest w istotny sposób uzależniona od płci lub wieku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Przemiana ambrisentanu nie jest w istotny sposób uzależniona od metabolizmu nerkowego lub klirensu (wydalania) nerkowego. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej zaobserwowano, że klirens kreatyniny stanowi zmienną, jaka ma statystycznie istotny wpływ na klirens ambrisentanu po podaniu doustnym. Skala spadku klirensu po podaniu doustnym jest niewielka (20–40%) u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, w związku z tym jest mało prawdopodobne, aby miała ona jakiekolwiek znaczenie kliniczne. Jednakże, u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności wątroby Ponieważ główne szlaki metabolizmu ambrisentanu to glukuronidacja i utlenianie z następczym wydalaniem z żółcią, można oczekiwać, że zaburzenie czynności wątroby zwiększy ekspozycję (C max i AUC) na ambrisentan.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W populacyjnej analizie farmakokinetycznej zaobserwowano, że klirens po podaniu doustnym zmniejsza się wraz ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Jednakże wpływ stężenia bilirubiny jest umiarkowany (w porównaniu z typowym pacjentem ze stężeniem bilirubiny 0,6 mg/dl, u pacjenta z podwyższonym stężeniem bilirubiny wynoszącym 4,5 mg/dl klirens ambrisentanu po podaniu doustnym byłby niższy o około 30%). Nie badano farmakokinetyki ambrisentanu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności watroby (z marskością wątroby lub bez). Dlatego nie należy rozpoczynać leczenia ambrisentanem u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby bądź istotnym klinicznie podwyższeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych (ponad 3 krotnie przekraczającym górną granicę normy (>3 x GGN), (patrz punkty 4.3 i 4.4).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ze względu na działanie typowe dla tej klasy leków, duża, pojedyncza dawka ambrisentanu (np. w przypadku przedawkowania) może obniżać ciśnienie tętnicze powodując niedociśnienie i objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych. Ambrisentan nie jest inhibitorem transportu kwasów żółciowych i nie wykazano, aby powodował jawną hepatotoksyczność. Po długotrwałym podawaniu ambrisentanu gryzoniom w dawkach mniejszych niż dawki terapeutyczne stosowane u ludzi, obserwowano stan zapalny i zmiany nabłonka jamy nosowej. U psów, po przewlekłym stosowaniu dużych dawek ambrisentanu i ekspozycji przekraczającej 20 razy ekspozycję u ludzi obserwowano niewielkie reakcje zapalne. Zaobserwowano przerost małżowin kości sitowej w jamie nosowej szczurów podczas ekspozycji na ambrisentan prowadzącej do trzykrotnego przekraczenia AUC w porównaniu do zastosowań klinicznych. Przerostu kości nosa nie obserwowano podczas badań u myszy i u psów.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Na podstawie doświadczeń z innymi cząsteczkami przyjęto, że przerost małżowin nosowych u szczurów był powodem zmian zapalnych w tym obszarze. Ambrisentan w wysokich stężeniach wykazywał działania klastogenne na komórki ssaków in vitro . Ambrisentan nie wykazywał działań mutagennych i genotoksycznych u bakterii, jak również nie powodował takich działań podczas dwóch badań in vivo prowadzonych na gryzoniach. W 2-letnich badaniach u szczurów i myszy, w których lek był podawany doustnie, nie stwierdzono właściwości rakotwórczych. Występowało niewielkie zwiększenie częstości występowania gruczolakowłókniaków sutka - łagodnych guzów - jedynie u samców szczurów, które otrzymywały największą dawkę. Ekspozycja systemowa na ambrisentan u samców szczurów po tej dawce (w oparciu o AUC w stanie stacjonarnym) była 6-krotnie większa niż występująca po dawce klinicznej 10 mg/dzień.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach toksyczności i płodności, po zastosowaniu doustnych dawek wielokrotnych, u samców szczurów i myszy obserwowano zanik kanalików nasiennych, czasem związany z brakiem wydzielania nasienia bez marginesu bezpieczeństwa. Zmiany w kanalikach nasiennych nie zawsze całkowicie ustępowały w okresie po odstawieniu leczenia. Nie stwierdzono jednak zmian w jądrach w badaniach prowadzonych na psach trwających do 39 tygodni i związanych z zastosowaniem dawek 35 razy przekraczających dawki stosowane u ludzi (na podstawie AUC). U samców szczurów ambrisentan nie miał wpływu na ruchliwość plemników, niezależnie od badanej dawki (do 300 mg/kg/dobę). Po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę występowało niewielkie (<10%) zmniejszenie odsetka morfologicznie prawidłowych plemników po podaniu dawki 300 mg/kg/dobę, jednak nie występowało ono po podaniu dawki 100 mg/kg/dobę (odpowiednik ponad 9-krotnie większej ekspozycji na lek niż po podaniu dawki 10 mg/dobę w warunkach klinicznych).

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ tego zjawiska na rozrodczość u mężczyzn nie jest znany. Wykazano, że ambrisentan wywiera działanie teratogenne u myszy i królików. Po zastosowaniu każdej stosowanej dawki obserwowano nieprawidłowości żuchwy, języka i (lub) podniebienia. Ponadto, w badaniu prowadzonym na szczurach obserwowano zwiększenie częstości występowania wady przegrody międzykomorowej, wady pnia naczyniowego, nieprawidłowości tarczycy i grasicy, kostnienia trzonu kości klinowej oraz występowanie tętnicy pępkowej po lewej stronie pęcherza moczowego zamiast po prawej. Teratogenność jest podejrzewanym skutkiem działania klasy leków ERA. Podawanie ambrisentanu u samic szczurów począwszy od okresu późnej ciąży oraz w okresie laktacji powodowało niepożądane zachowania matki, zmniejszone przeżycie noworodków i upośledzenie zdolności rozrodczej potomstwa (stwierdzano zmniejszenie jąder podczas badań sekcyjnych) po ekspozycji na lek powodującej trzykrotne przekroczenie AUC uzyskiwanego podczas stosowania maksymalnych dawek u ludzi.

CHPL leku Volibris, tabletki powlekane, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Sodu kroskarmeloza Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy (częściowo zhydrolizowany) Talk (E553b) Dwutlenek tytanu (E171) Makrogol / PEG 3350 Lecytyna (sojowa) (E322) Barwnik aluminiowy czerwień Allura AC (E129) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii PCV/PCVD/aluminium. Wielkości opakowań: blistry po 10x1lub 30x1 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez szczególnych wymagań dotyczących usuwania.