Czynnik von Willebranda

CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m.

Dane farmaceutyczne

1 1. Otworzyć opakowanie zawierające Mix2Vial usuwając wieczko. Nie wyjmować Mix2Vial z opakowania blistrowego!

CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m.

Dane farmaceutyczne

2 2. Umieścić fiolkę z rozpuszczalnikiem na czystej i równej powierzchni i mocno przytrzymać. Nie wyjmując z opakowania blistrowego zestawu Mix2Vial nałożyć jego niebieską końcówkę z igłą na korek fiolki z rozpuszczalnikiem i naciskając pionowo w dół przebić korek fiolki z rozpuszczalnikiem.

CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m.

Dane farmaceutyczne

3 3. Przytrzymując krawędź zestawu Mix2Vial ostrożnie zdjąć opakowanie blistrowe pociągając je pionowo do góry. Należy zwrócić uwagę, aby zdjąć jedynie opakowanie blistrowe, a nie cały zestaw Mix2Vial.

CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m.

Dane farmaceutyczne

4 4. Umieścić fiolkę z produktem na czystej i gładkiej powierzchni. Odwrócić do góry dnem fiolkę z rozpuszczalnikiem i dołączonym do niej zestawem Mix2Vial. Naciskając przezroczystą końcówkę z igłą pionowo w dół wbić w korek fiolki z produktem. Rozpuszczalnik samoczynnie spłynie do fiolki z produktem.

CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m.

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m. Dane farmaceutyczne 5 5. Jedną ręką uchwycić fiolkę z produktem przyłączoną do zestawu Mix2Vial, drugą ręką uchwycić fiolkę po rozpuszczalniku także przyłączoną do zestawu Mix2Vial i ostrożnie rozkręcić zestaw na dwie części, przeciwnie do ruchu wskazówek zegara w celu uniknięcia nadmiernego tworzenia się piany podczas rozpuszczania produktu. Fiolkę po rozpuszczalniku wraz z niebieską końcówką zestawu Mix2Vial usunąć. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m. Dane farmaceutyczne 6 6. Doprowadzić do pełnego rozpuszczenia produktu delikatnie poruszając ruchem obrotowym fiolkę z produktem z przyłączoną przezroczystą końcówką do zestawu Mix 2Vial. Nie wstrząsać. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m. Dane farmaceutyczne 7 7. Nabrać powietrza do pustej, jałowej strzykawki. Trzymając fiolkę z produktem pionowo korkiem do góry, przyłączyć strzykawkę do połączenia Luer Lock zestawu Mix2Vial, przekręcając zgodnie z ruchem wskazówek zegara. Wstrzyknąć powietrze do fiolki z produktem. Pobieranie i podawanie CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m. Dane farmaceutyczne 8 8. Przytrzymując tłok strzykawki odwrócić fiolkę wraz ze strzykawką do góry dnem i nabrać roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m. Dane farmaceutyczne 9 9. Po napełnieniu strzykawki roztworem, mocno uchwycić cylinder strzykawki (utrzymując strzykawkę tłokiem do dołu) i odłączyć przezroczystą końcówkę zestawu Mix2Vial od strzykawki, przekręcając przeciwnie do ruchu wskazówek zegara. W celu wykonania iniekcji produktu Voncento należy używać jedynie dołączonych zestawów do podawania, ponieważ FVIII ma tendencję do przylegania do wewnętrznych powierzchni niektórych zestawów do iniekcji/infuzji, co w konsekwencji może prowadzić do niepowodzenia terapii. W przypadku konieczności podania dużych objętości produktu Voncento, istnieje możliwość połączenia zawartości kilku fiolek produktu za pomocą komercyjnie dostępnego zestawu do infuzji (np. pompy strzykawkowej do dożylnego podawania produktów leczniczych). W takich przypadkach jednakże zrekonstytuowanego pierwotnie roztworu Voncento nie należy ponownie rozcieńczać. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 250 j.m. + 600 j.m. Dane farmaceutyczne Roztwór podawać powoli dożylnie (patrz punkt 4.2.), uważając, aby nie spowodować aspiracji krwi do strzykawki wypełnionej produktem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Voncento 250 j.m. FVIII / 600 j.m. VWF (rozpuszczalnik w objętości 5 ml) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Voncento 500 j.m. FVIII / 1200 j.m. VWF (rozpuszczalnik w objętości 10 ml) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Voncento 500 j.m. FVIII / 1200 j.m. VWF (rozpuszczalnik w objętości 5 ml) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Voncento 1000 j.m. FVIII / 2400 j.m. VWF (rozpuszczalnik w objętości 10 ml) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Voncento 250 j.m. FVIII / 600 j.m VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:  250 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).  600 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Po rekonstytucji 5 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwań, roztwór zawiera 50 j.m./ml FVIII i 120 j.m./ml VWF. Voncento 500 j.m. FVIII / 1200 j.m. VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:  500 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).  1200 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). Po rekonstytucji 10 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwań, roztwór zawiera 50 j.m./ml FVIII i 120 j.m./ml VWF. Voncento 500 j.m. FVIII / 1200 j.m. VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:  500 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).  1200 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). Po rekonstytucji 5 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwąń, roztwór zawiera 100 j.m./ml FVIII i 240 j.m./ml VWF. Voncento 1000 j.m. FVIII / 2400 j.m. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna VWF Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:  1000 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).  2400 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). Po rekonstytucji 10 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwań, roztwór zawiera 100 j.m./ml FVIII i 240 j.m./ml VWF. * Moc FVIII (j.m.) określa się na podstawie oznaczania metodą chromogenną zgodną z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność FVIII w Voncento, przed dodaniem stabilizatora, wynosi około 70 j.m. FVIII/mg białka. ** Wyprodukowany z ludzkiego osocza *** Aktywność VWF określa się przy użyciu standardów WHO dla VWF. Swoista aktywność VWF w Voncento, przed dodaniem stabilizatora, wynosi około 100 j.m. VWF/mg białka. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Voncento zawiera około 128,2 mmol/l (2,95 mg/ml) sodu . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / infuzji. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Biały proszek i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / infuzji. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Voncento może być stosowany w każdej grupie wiekowej. Choroba von Willebranda (VWD) Profilaktyka i leczenie krwotoków lub krwawień powstających w trakcie zabiegów operacyjnych u pacjentów z VWD w przypadkach, gdy leczenie wyłącznie desmopresyną (DDAVP) jest nieskuteczne lub przeciwwskazane. Hemofilia A (wrodzony niedobór FVIII) Profilaktyka i leczenie krwawień u pacjentów z hemofilią A. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie VWD i hemofilii A wymaga nadzoru lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń hemostazy. Decyzja dotycząca zastosowania leczenia w warunkach domowych u chorych z VWD oraz u chorych z hemofilią A powinna być podjęta przez lekarza prowadzącego, po zapewnieniu odpowiedniego przeszkolenia i pod warunkiem regularnego kontrolowania, czy lek jest stosowany we właściwy sposób. Proporcja pomiędzy FVIII:C i VWF:RCo w fiolce wynosi 1:2,4. Monitorowanie leczenia W czasie leczenia należy właściwie oznaczyć poziomy VIII czynnika w celu odmierzenia właściwej dawki, która ma być podana pacjentowi oraz częstości powtarzania wlewów. Reakcje poszczególnych pacjentów na czynnik VIII mogą być zróżnicowane, z uwagi na różne poziomy odzysku oraz różne czasy półtrwania. Dawkowanie w oparciu o masę ciała może wymagać dostosowania w przypadku pacjentów z nadwagą lub niedowagą. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie Szczególnie w przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest dokładne monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (aktywności VIII czynnika w osoczu). Dawkowanie Choroba von Willebranda Istotne jest, aby dawka była wyliczana przy użyciu podanej liczby j.m. VWF:RCo. Zazwyczaj 1 j.m./kg VWF:RCo podnosi poziom VWF:RCo w krwioobiegu o 0,02 j.m./ml (2%). Powinno się osiągnąć poziomy VWF:RCo rzędu > 0,6 j.m./ml (60%) i FVIII:C rzędu > 0,4 j.m./ml (40%). Leczenie na żądanie Zazwyczaj do uzyskania hemostazy zaleca się 40-80 j.m./kg czynnika von Willebranda (VWF:RCo), co odpowiada 20-40 j.m. FVIII:C/kg masy ciała. Może zaistnieć konieczność podania wstępnej dawki 80 j.m./kg VWF:RCo, szczególnie u pacjentów chorych na 3 typ VWD, gdzie utrzymanie odpowiednich poziomów może wymagać większych dawek, niż w przypadku innych typów VWD. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie Profilaktyka krwotoku w przypadku operacji W celach profilaktyki nadmiernych krwawień podczas lub po operacji podawanie produktu należy rozpocząć 1-2 godz. przed zabiegiem operacyjnym. Następnie należy powtarzać podawanie określonej dawki co 12-24 godzin. Dawka i czas trwania leczenia zależą od klinicznego stanu pacjenta, typu i wielkości krwawienia oraz od poziomów VWF:RCo i FVIII:C. Stosując produkt z FVIII zawierającym VWF, lekarz prowadzący powinien brać pod uwagę, że długotrwałe leczenie produktem może spowodować nadmierny wzrost poziomu FVIII:C. Po 24-48 godzinach leczenia, w celu uniknięcia nadmiernego wzrostu poziomu FVIII:C, należy rozważyć zmniejszenie dawek i (lub) wydłużenie okresu pomiędzy podaniem kolejnych dawek, bądź użycie produktuVWF zawierającego mniejszą ilość FVIII (patrz punkt 5.2). Profilaktyka W celach profilaktyki długoterminowej u pacjentów z VWD, należy rozważyć podanie dawki wynoszącej 25 do 40 j.m. VWF:RCo na kg masy ciała 1 do 3 razy w tygodniu. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie U pacjentów z krwawieniami z przewodu pokarmowego lub krwotokiem miesiączkowym może być konieczne podawanie tego czynnika częściej lub w większych dawkach. Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stanu klinicznego pacjenta oraz od poziomów VWF:RCo i FVIII:C w osoczu. Dzieci i młodzież z VWD Leczenie krwawień W leczeniu krwawień u dzieci i młodzieży zalecane jest podawanie 40-80 j.m./kg czynnika von Willebranda (VWF:RCo), co odpowiada 20-40 j.m. FVIII:C/kg masy ciała (MC). Profilaktyka Pacjenci w wieku 12 do 18 lat: Dawkowanie oparte jest na tych samych wytycznych, co u dorosłych. Pacjenci w wieku <12 lat: Na podstawie wyników uzyskanych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku poniżej 12 lat, które wykazało mniejszą ekspozycję na VWF, należy rozważyć podanie dawki profilaktycznej w zakresie wynoszącym 40-80 j.m. VWF:RCo / kg masy ciała 1 do 3 razy w tygodniu (patrz punkt 5.2). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stanu klinicznego pacjenta oraz od osoczowych poziomów VWF:RCo i FVIII:C. Hemofilia A Istotne jest, aby dawka była wyliczana przy użyciu podanej liczby j.m. FVIII:C. Dawkowanie i czas trwania terapii zastępczej są zależne od tego, jak duży jest niedobór czynnika VIII, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego danego pacjenta. Liczba podanych jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), związanych z obecną normą WHO dotyczącą koncentratu produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona jako procent (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub najlepiej w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie aktywności czynnika VIII jest równa ilości czynnika VIII w jednym ml normalnego ludzkiego osocza Leczenie na żądanie Przeliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m) czynnika VIII na 1 kg masy ciała zwiększa aktywność F VIII w osoczu o ok. 2% normalnej aktywności (odzysk in vivo 2 j.m./dl). Wymagane dawkowanie przeliczane jest wg następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała [kg] x pożądany wzrost poziomu czynnika VIII [% lub j.m./dl] x 0,5. Ilość wymaganą do podania oraz częstość podawania należy zawsze uzależnić od skuteczności klinicznej leku u poszczególnych pacjentów. W razie wystąpienia wymienionych poniżej zdarzeń krwotocznych, aktywność czynnika VIII nie powinna spaść poniżej podanych wartości aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl) w odpowiednim okresie. W przypadku krwawień i operacji chirurgicznych dawkowanie produktu można oprzeć na wytycznych podanych w poniższej tabelce. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie Rodzaj krwawienia/ typ zabiegu chirurgicznego Wymagany poziomczynnika VIII (% lub j.m./dl) Częstość dawkowania (godziny) / czas trwania leczenia (dni) Krwotok Niewielki wylew do stawów, krwawienie z mięśnia lub jamy ustnej 20 – 40 Powtarzać wlew co 12 do 24 godzin co najmniej przez 1 dzień do czasu ustąpienia bólu wskazującego naustanie krwawienia lub wyleczenia. Bardziej rozległy wylew do stawów; wylew do mięśni lub krwiak 30 – 60 Powtarzać wlew co 12-24 godzin przez 3 do 4 dni lub więcej do czasu ustąpienia bólu i ostrej dysfunkcji. Krwotoki zagrażające życiu 60 – 100 Powtarzać wlew co 8 do 24 godzin do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne Niewielkie zabiegi chirurgiczne z ekstrakcją zęba włącznie 30 – 60 Powtarzać infuzje co 24 godziny, co najmniej przez 1 dzień, do czasuwyleczenia. Znaczne zabiegi chirurgiczne 80 – 100(przed i pooperacyjnie) Powtarzać wlew co 8 – 24 godzin do odpowiedniego zagojenia rany, następnie kontynuować leczenie przez co najmniej 7 dni dla utrzymania od 30% do 60% (j.m./dl)aktywności czynnika VIII. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie Profilaktyka W celu prowadzenia długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosuje się 20 do 40 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała co 2-3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u pacjentów w młodszym wieku, konieczne jest podawanie tego czynnika częściej lub w większych dawkach. Dzieci i młodzież z hemofilią A Dawkowanie w przypadku hemofilii A u dzieci i młodzieży w wieku < 18 lat określa się na podstawie masy ciała i z tego powodu opiera się na tych samych wytycznych jak dla dorosłych. W niektórych przypadkach konieczne jest podawanie leku częściej lub w większych dawkach. Częstość podawania powinna zawsze zależeć od klinicznej skuteczności w poszczególnym przypadku. Obecnie dostępne dane są opisane w punktach 4.8 i 5.2. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki dla pacjentów w podeszłym wieku. Sposób podawania Do podawania dożylnego. Instrukcja rekonstytucji przed podaniem produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie Zrekonstytuowany produkt powinien zostać podany dożylnie powoli w postaci wstrzyknięcia/infuzji w tempie odpowiednim dla pacjenta. Tempo wstrzyknięcia/ infuzji nie powinno przekaraczać 6 ml na minutę. Należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek natychmiastowych objawów. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy, które mogą być związane z podaniem Voncento, tempo podawania należy zmniejszyć lub wstrzymać podawanie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta (patrz także punkt 4.4). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek składnik produktu podany w punkcie 6.1. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Stanowczo zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu leczniczego Voncento odnotować nazwę i numer serii produktu, w celu umożliwienia ich powiązania z pacjentem. Reakcje nadwrażliwości Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości, pacjenci powinni być poinstruowani o konieczności zaprzestania podawania produktu leczniczego i skontaktowania się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o wczesnych sygnałach nadwrażliwości, jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia tętniczego i anafilaksja. W przypadku wstrząsu należy przestrzegać aktualnych wytycznych dotyczących terapii wstrząsu. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Bezpieczeństwo wirusowe Standardowe środki stosowane w celu przeciwdziałania zakażeniom związanych ze stosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z krwi i osocza ludzkiego, obejmują właściwy dobór dawców, badanie poszczególnych donacji oraz puli osocza na obecność swoistych markerów zakażenia oraz stosowanie procedur inaktywacji/usuwania wirusów na etapie produkcji. Mimo tego, stosując terapię przy użyciu środków farmaceutycznych produkowanych na bazie ludzkiej krwi lub osocza, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to także nieznanych lub niedawno poznanych wirusów i innych patogenów. Stosowane środki są uważane za skuteczne w przypadku wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz wobec bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Podjęte środki mogą mieć ograniczoną skuteczność wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może mieć poważne skutki dla kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna). Należy rozważyć odpowiednie szczepienie (przeciw zapaleniu wątroby typu A i B) w przypadku pacjentów, którzy regularnie/okresowo otrzymują produkty pochodzące z ludzkiego osocza zawierające czynnik VIII/VWF. Choroba von Willebranda Istnieje ryzyko powikłań zakrzepowych, szczególnie u pacjentów, u których stwierdzono kliniczne czynniki ryzyka lub wynikające z wyników badań laboratoryjnych. W związku z tym pacjentów znajdujących się w grupie ryzyka należy obserwować na okoliczność wczesnych objawów zakrzepicy. Należy wdrożyć profilaktykę przeciwko epizodom zakrzepowo-zatorowym, zgodnie z aktualnymi zaleceniami. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Podając pacjentowi produkt VWF zawierający FVIII, lekarz prowadzący powinien zdawać sobie sprawę, że długotrwałe leczenie może spowodować nadmierny wzrost FVIII:C. U pacjentów otrzymujących produkty VWF zawierające FVIII należy badać poziom FVIII:C w osoczu, aby nie dopuścić do utrzymywania się nadmiernych poziomów w osoczu FVIII:C, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zakrzepicy. Należy rozważyć włączenie środków przeciwzakrzepowych (patrz również punkt 5.2). U pacjentów chorujących na chorobę von Willebranda (VWD), zwłaszcza typ 3 choroby, mogą pojawić się przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko VWF. Jeśli nie uzyskano oczekiwanych poziomów aktywności VWR:RCo, lub jeśli krwawienie nie zostało zatrzymane właściwą dawką, należy przeprowadzić test w kierunku obecności inhibitora VWF. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora, terapia może być nie tylko nieskuteczna lecz także prowadzić do reakcji anafilaktoidalnych i należy wówczas rozważyć inne opcje leczenia. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Hemofilia A Inhibitory Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami klasy IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza, stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji, ale może trwać przez całe życie, chociaż takie ryzyko występuje niezbyt często. Istotność kliniczna wytwarzania inhibitorów będzie zależeć od miana inhibitorów, przy niskim mianie, stwarzając mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibiotory o wysokim mianie. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitorów leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwość terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII. Zdarzenia sercowo- naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zaburzeń sercowo naczyniowych, terapia zastępcza czynnikiem FVIII może zwiększyć ryzyko sercowo – naczyniowe. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Powikłania wynikające z wprowadzenia cewnika naczyniowego Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Zawartość sodu Wielkości opakowań z 250 j.m.FVIII/600 j.m. VWF (5 ml rozpuszczalnika) i 500 j.m. FVIII/1200 j.m.VWF (5 ml rozpuszczalnika) zawierają do 14,75 mg (0,64 mmol) sodu w fiolce - co odpowiada 0,74% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawce 2 g sodu dla osoby dorosłej. Wielkości opakowań z 500 j.m. FVIII/1200 j.m.VWF (10 ml rozpuszczalnika) i 1000 j.m.FVIII/2400 j.m.VWF (10 ml rozpuszczalnika) zawierają do 29,50 mg (1,28 mmol) sodu w fiolce – co odpowiada 1.48% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawce 2 g sodu dla osoby dorosłej. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie badano żadnych interakcji VWF i FVIII z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzano badań nad reprodukcją zwierząt z użyciem produktu Voncento. Choroba von Willebranda Nie przeprowadzono badań klinicznych nad stosowaniem Voncento u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią. Produkt należy podawać kobietom w ciąży lub karmiącym piersią z niedoborami VWF tylko w przypadku wyraźnych wskazań, biorąc pod uwagę, że poród zwiększa u nich ryzyko krwotoków. Hemofilia A Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet brak jest badań dotyczących leczenia podczas ciąży i karmienia piersią. Dlatego Voncento należy podawać kobietom w ciąży i karmiącym piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Voncento nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas terapii produktem Voncento mogą wystąpić następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne, epizody zakrzepowo-zatorowe, gorączka, ból głowy, zaburzenia smaku oraz nieprawidłowe wyniki testu czynności wątroby. Ponadto, u pacjentów może dojść do wytworzenia inhibitorów FVIII i VWF. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela przedstawiona poniżej jest zgodna z klasyfikacją układów narządowych MedDRA. Działania niepożądane wymieniono z uwzględnieniem następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1,000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000); bardzo rzadko (< 1/10,000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Działania niepożądane Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów Działanie niepożądane* Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Inhibicja czynnika FVIIIInhibicja VWF Niezbyt często (PUL)* *Bardzo często (PUN)* * Nieznana*** Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość (z tachykardią, bólem w klatce piersiowej,i dyskomfortem w jej obrębie oraz bólem pleców włącznie) Często Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Niezbyt często Zaburzenia układunaczyniowego Epizody zakrzepowo-zatorowe Niezbyt często Zaburzenia ogólne i w miejscu podania GorączkaBól głowy CzęstoBardzo często Badania laboratoryjne Nieprawidłowy wynik testu czynności wątroby Niezbyt często CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Działania niepożądane *Oszacowane działania niepożądane jako związane z podawaniem Voncento **Częstość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. PUL = pacjenci uprzednio leczeni, PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni. *** Obserwowane po wprowadzeniu do obrotu, nie obserwowane podczas badań klinicznych. Opis wybranych działan niepożądanych Nadwrażliwość (reakcje alergiczne): Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, spadek ciśnienia tętniczego, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej (włącznie z bólem i dyskomfortem w klatce piersiowej), ból pleców, mrowienie, wymioty, świszczący oddech)). Te reakcje w niektórych przypadkach mogą doprowadzić do ostrej anafilaksji (w tym wstrząsu). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Działania niepożądane Inhibicja FVIII: Wytworzenie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym Voncento. Jeżeli wystąpią takie inhibitory, może się to objawiać jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt z specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Inhibicja VWF: U pacjentów z VWD, szczególnie typu 3, może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) VWF. Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się w postaci nieodpowiedniej odpowiedzi klinicznej. Takie przeciwciała strącają się i mogą występować równocześnie z reakcjami anafilaktycznymi. Dlatego pacjenci doświadczający reakcji anafilaktycznej powinni być badani na obecność inhibitora. W takich przypadkach zalecany jest kontakt z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Działania niepożądane Epizody zakrzepowo-zatorowe: U pacjentów z VWD, istnieje ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych, szczególnie u pacjentów ze stwierdzonymi klinicznymi czynnikami ryzyka lub czynnikami ryzyka wynikającymi z wyników badań laboratoryjnych. U pacjentów otrzymujących produkty z FVIII zawierającym VWF, utrzymujący się nadmierny poziom FVIII:C w osoczu może zwiększać ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych (patrz także punkt 4.4). Bezpieczeństwo w odniesieniu do przenoszenia czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Przewidywana częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W trakcie badań klinicznych zgłoszono pięć przypadków zastosowania zbyt dużej dawki. Nie stwierdzono działań niepożądanych związanych z tymi zgłoszeniami. Nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych w przypadku zastosowania istotnie zawyżonej dawki, zwłaszcza u pacjentów z VWD. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne: czynniki krzepnięcia krwi, czynnik von Willebranda i czynnik krzepnięcia VIII w połączeniu. Kod ATC: B02BD06 Choroba von Willebranda Egzogennie podawany VWF pochodzący z osocza ludzkiego działa w taki sam sposób jak endogenny VWF. Podawanie VWF pozwala na skorygowanie nieprawidłowości hemostatycznych, powstałych u pacjentów cierpiących na niedobór VWF (VWD) na dwóch poziomach: - VWF przywraca prawidłową adhezję płytek do tkanki podśródbłonkowej naczynia w miejscu jego uszkodzenia (ponieważ wiąże się z tkanką podśródbłonkową naczynia i membraną płytkową), zapewniając wstępną hemostazę, co widać poprzez skrócenie czasu krwawienia. Ten efekt ma miejsce natychmiast i wiadomo, że zależy w dużej mierze od poziomu polimeryzacji białka. - VWF powoduje opóźnioną poprawę towarzyszącego niedoboru FVIII. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakodynamiczne Podawany dożylnie VWF wiąże się z endogennym FVIII (naturalnie wytwarzanym przez organizm pacjenta), i poprzez stabilizowanie tego czynnika, przeciwdziała jego szybkiej degradacji. Z tego względu efektem wtórnym pierwszej infuzji czystego VWF (produkt VWF z niskim poziomem FVIII) jest przywrócenie, z niewielkim opóźnieniem, normalnego poziomu FVIII:C. - Podawanie produktu FVIII:C zawierającego VWF przywraca normalny poziom FVIII:C natychmiast po pierwszej infuzji. Hemofilia A Egzogennie podawany pochodzący z osocza ludzkiego czynnik VIII zachowuje się w taki sam sposób jak endogenny FVIII. Kompleks FVIII/VWF składa się z dwóch cząsteczek (FVIII i VWF) o różnych funkcjach fizjologicznych. U pacjentów z hemofilią, po infuzji dożylnej czynnik VIII wiąże się z czynnikiem VWF w układzie krążenia. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX przyspieszając przekształcanie czynnika X w jego aktywowaną postać. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakodynamiczne Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu. Hemofilia A jest to związane z płcią, dziedziczne zaburzenie krzepnięcia krwi spowodowane zmniejszonym poziomem czynnika VIII, które powoduje rozległe krwotoki do stawów, mięśni lub organów wewnętrznych, samoistne bądź będące wynikiem wypadku lub urazu chirurgicznego. Poprzez terapię zastępczą poziom F VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i ustąpienie tendencji do krwawień. Należy zauważyć, że średnioroczny wskaźnik krwawienia nie jest porównywalny między różnymi koncentratami czynników i pomiędzy różnymi badaniami klinicznymi. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Choroba von Willebranda Farmakokinetykę Voncento oceniano u pacjentów chorych na VWD przy braku krwawienia. Na podstawie badań farmakokinetycznych na 12 pacjentach ≥12 lat z VWD, zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne dla VWR:RCo, VWF:Ag, VWF:CB oraz FVIII:C: CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne VWF:RCo VWF:Ag VWF:CB FVIII:C Parametr N Mediana Zakres N Mediana Zakres N Mediana Zakres N Mediana Zakres Odzysk przyrostowy (j.m./mL)/(j.m./kg) 12 0,017 0,012-0,021 12 0,018 0,013-0,022 12 0,022 0,015-0,025 12 0,027 0,016-0,036 Okres półtrwania (h) 8 11,53 6,05-35,10 12 18,39 11,41-27,01 12 14,54 9,36-25,10 10 23,65 7,69-57,48 AUC0-72(h*j.m./mL) 12 14,46 8,56-37,99 12 33,10 22,65-64,68 12 24,32 14,83-41,14 11 27,85 13,15-66,82 MRT (h) 8 13,25 8,59-25,45 12 24,57 15,28-33,60 12 18,74 11,61-28,57 10 36,57 15,62-85,14 Cmax (j.m./mL) 12 1,48 0,93-3,36 12 2,04 1,52-3,66 12 1,60 1,04-2,66 12 1,00 0,57-1,32 Tmax (h) 12 0,25 0,25-1,03 12 0,25 0,25-1,00 12 0,25 0,25-1,00 12 1,00 0,25-30,00 Cmin (j.m./mL) 12 0,02 0,00-0,03 12 0,10 0,02-0,17 12 0,05 0,02-0,09 12 0,14 0,03-0,59 Całkowityklirens (mL/(h*kg) 12 6,16 3,06-9,32 12 3,74 2,61-4,78 12 3,20 2,32-4,77 11 1,28 0,62-2,47 Vss (mL/kg) 8 68,3 44,7-158,0 12 74,0 64,5-128,4 12 71,0 47,5-93,7 10 47,5 24,8-72,9 CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne AUC = pole pod krzywą; C max = maksymalne stężenie w osoczu; C min = minimalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; T max = czas do najwyższego stężenia; V ss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; VWF:Ag = czynnik Von Willebranda: antygen; VWF:CB = czynnik Von Willebranda: wiązanie kolagenowe; VWF:RCo = czynnik Von Willebranda:kofaktor rystocetyny; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant. Względna zawartość multimetrów VWF o wysokiej masie cząsteczkowej (HMW, ang. high molecular weight) w produkcie Voncento w porównaniu do normalnego osocza ludzkiego (ang. normal human plasma, NHP) wynosi średnio 86%. Hemofilia A Farmakokinetykę Voncento oceniono na pacjentach chorych na hemofilię A przy braku krwawienia. Na podstawie badań farmakokinetycznych na 16 pacjentach ≥ 12 roku życia z hemofilią A, zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne dla FVIII:C. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne FVIII:C Parametr N Mediana Zakres Odzysk przyrostowy(j.m./mL)/(j.m./kg) 16 0,021 0,011-0,032 Okres półtrwania (h) 16 13,74 8,78-18,51 AUC0-48 (h*j.m./mL) 16 13,09 7,04-21,79 MRT (h) 16 16,62 11,29-26,31 Cmax (j.m./mL) 16 1,07 0,57-1,57 Tmax (h) 16 0,50 0,42-4,03 Cmin (j.m./mL) 16 0,06 0,02-0,11 Całkowity klirens (mL/(h*kg) 16 3,82 2,30-7,11 Vss (mL/kg) 16 61,2 35,1-113,1 CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne AUC = pole pod krzywą; C max = maksymalne stężenie w osoczu; C min = minimalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; T max = czas do najwyższego stężenia; V ss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant. Dzieci i młodzież Choroba von Willebranda Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z chorobą von Willebranda są bardzo zbliżone do obserwowanych w populacji osób dorosłych. Badania farmakokinetyczne (PK) dla pojedynczej dawki wynoszącej 80 j.m. VWF:RCo / kg masy ciała wykonano u dzieci w wieku mniej niż 12 lat z ciężką chorobą VWD (patrz tabela poniżej). Po infuzji szczytowe stężenia markerów VWF (VWF:RCo, VWF:Ag oraz VWF:CB), a także FVIII:C osiągnięto natychmiastowo, z mediana IR wynoszącą 0,012-0,016 (j.m./mL) / (j.m. / kg) dla markerów VWF oraz 0,018-0,020 (j.m./mL) / (j.m. / kg) dla FVIII:C. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji dla markerów VWF wynosiła między 10,00 a 13,48 godzin, a dla FVIII:C była dłuższa i wynosiła pomiędzy 11,40 a 19,54 h, co było związane z efektem plateau, który może być wynikiem zmniejszenia poziomów egzogennego FVIII, w połączeniu ze zmniejszeniem endogennych poziomów FVIII. Parametry PK uzyskane z powtarzanych badań farmakokinetyki były zbliżone do uzyskanych w badaniach początkowych. Ekspozycja i dystrybucja Voncento była porównywalna dla pacjentów w wieku <6 lat i w wieku 6-12 lat. Parametry PK dostosowane do wartości początkowej dla VWF i FVIII:C u pacjentów w wieku <6 lat (N=9) i 6-12 lat (N=5) CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne VWF:RCo VWF:Ag VWF:CB FVIII:C Parametr N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) <6 lat 6-12 lat <6 lat 6-12 lat <6 lat 6-12 lat <6 lat 6-12 lat Odzysk przyrostowy (j.m./mL)/(j.m./kg) 9 0,012(0,009-0,017) 5 0,016(0,009-0,017) 9 0,014(0,007-0,016) 5 0,015(0,014-0,022) 9 0,014(0,009-0,017) 5 0,014(0,010-0,016) 8 0,018(0,012-0,048) 5 0,020(0,008-0,026) Okrespółtrwania (h) 5 13,48(4,13-22,44) 3 11,20(8,55-11,59) 8 11,15(7,72-22,36) 5 11,00(8,61-12,14) 8 10,53(6,08-15,44) 5 10,00(7,20-12,11) 4 19,54(17,96-20,70) 3 11,40(7,05-32,61) AUC0-72(h*j.m./mL) 9 7,40(4,26-17,71) 5 10,44(3,11-15,85) 9 19,41(11,71-34,55) 5 21,75(18,72-27,77) 9 15,49(11,10-25,30) 5 16,46(12,84-19,63) 8 15,45(8,25-32,36) 5 19,81(1,47-34,82) MRT (h) 5 16,68(4,36-32,74) 3 12,99(8,48-13,03) 8 13,31(9,03-31,68) 5 13,26(11,06-15,72) 8 12,87(7,17-20,96) 5 11,70(9,19-15,22) 4 25,78(23,87-28,42) 3 15,92(6,63-44,40) Cmax (j.m./mL) 9 1,06(0,69-1,35) 5 1,30(0,71-1,34) 9 1,66(1,22-1,92) 5 1,79(1,44-2,50) 9 1,44(1,13-1,93) 5 1,28(1,23-1,83) 8 0,71(0,46-1,46) 5 0,57(0,33-0,96) Tmax (h) 9 0,55(0,50-0,62) 5 0,58(0,50-0,60) 9 0,55(0,50-0,62) 5 0,58(0,50-0,60) 9 0,55(0,50-0,62) 5 0,58(0,50-0,60) 8 0,58(0,50-22,52) 5 0,58(0,50-0,60) Całkowity klirens(mL/(h*kg) 5 7,30(2,82-17,32) 3 7,22(6,14-8,62) 8 5,63(2,24-13,13) 5 4,93(4,48-5,10) 8 7,03(3,66-11,74) 5 6,22(5,25-7,14) 4 2,46(1,29-3,87) 3 4,81(0,96-26,07) Vss (mL/kg) 5 112,1(52,3-135,3) 3 80,1(73,1-93,8) 8 76,8(70,3-133,5) 5 67,5(54,6-70,4) 8 84,4(67,1-113,8) 5 79,7(54,7-95,9) 4 67,5(33,1-92,5) 3 76,6(42,6-172,9) CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne AUC = pole pod krzywą; C max = maksymalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; T max = czas do najwyższego stężenia; V ss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; VWF:Ag = czynnik Von Willebranda: antygen; VWF:CB = czynnik Von Willebranda: wiązanie kolagenowe; VWF:RCo = czynnik Von Willebranda:kofaktor rystocetyny; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant. Hemofilia A Badanie farmakokinetyczne (PK) dla pojedynczej dawki wynoszącej 50 j.m. FVIII / kg masy ciała wykonano u 31 dzieci z hemofilią A w wieku poniżej 12. roku życia (patrz tabela poniżej). Po infuzji szczytowe stężenia FVIII:C zostały osiągniete natychmiast z mediana IR wynoszącą około 0,016 (j.m./ml)/j.m./kg dla FVIII:C. Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacyji dla FVIII:C wynosiła w około 10 h. Parametry PK uzyskane z powtarzanych badań farmakokinetyki były zbliżone do uzyskanych w badaniach początkowych. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja i dystrybucja Voncento była porównywalna dla pacjentów w wieku < 6 i w wieku 6-12 lat. Parametry PK dostosowane do wartości początkowej dla FVIII:C u pacjentów w wieku < 6lat (N=15) i 6-12 lat (N=16) CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne FVIII:C Parametr N Mediana Zakres N Mediana Zakres <6 lat 6-12 lat Odzysk przyrostowy(j.m./mL)/(j.m./kg) 15 0,015 0,009-0,019 16 0,016 0,010-0,026 Okres półtrwania(h) 15 9,62 7,75-18,20 16 10,00 8,89-12,50 AUC0-48(h*j.m./mL) 15 8,23 3,96-11,04 16 9,90 6,17-17,62 MRT (h) 15 13,51 7,95-17,38 16 13,89 12,11-17,07 Cmax (j.m./mL) 15 0,75 0,46-0,94 16 0,84 0,51-1,21 Tmax (h) 15 0,58 0,53-0,58 16 0,58 0,50-1,00 Całkowity klirens(mL/(h*kg) 15 6,22 4,22-11,34 16 4,88 2,54-7,74 Vss (mL/kg) 15 75,3 63,8-197,2 16 71,9 42,1-109,3 CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne AUC = pole pod krzywą; Cmax = maksymalne stężenie w osoczu; Cmin = minimalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; Tmax = czas do najwyższego stężenia; Vss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Voncento zawiera FVIII i VWF jako substancje czynne, pochodzące z ludzkiego osocza i działające jak endogenne składniki osocza. Przedkliniczne badania polegające na wielokrotnym podawaniu (toksyczność przewlekła, kancerogenność i mutagenność) nie mogą być wykonywane na konwencjonalnych modelach zwierzęcych z powodu rozwoju przeciwciał po podaniu heterologicznych białek ludzkich. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Wapnia chlorek Albumina ludzka Sodu chlorek Sodu cytrynian Sacharoza Trometamol Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, rozcieńczalnikami lub rozpuszczalikami, oprócz wymienionych w punkcie 6.1, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt zachowuje stabilność fizykochemiczną przez 8 godzin w temperaturze pokojowej (poniżej 25 o C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być wykorzystany natychmiast. Jeśli produkt nie jest wykorzystany natychmiast za czas i warunki przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 o C. Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Voncento 250 j.m.FVIII/600 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (250 j.m./600 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 5 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Voncento 500 j.m.FVIII/1200 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (500 j.m./1200 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 10 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Voncento 500 j.m FVIII./1200 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (500 j.m./1200 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 5 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Voncento 1000 j.m.FVIII/2400 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (1000 j.m./2400 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 10 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Informacje ogólne Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący. Po przefiltrowaniu/pobraniu (patrz poniżej) zrekonstytuowany produkt powinien zostać oceniony wizualnie w celu wykluczenia obecności cząstek i przebarwień. Nie używać roztworów wyraźnie mętnych lub roztworów zawierających kłaczki lub cząstki stałe. Rekonstytucja oraz pobieranie produktu do strzykawki powinny się odbywać w warunkach aseptycznych. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne Rekonstytucja Doprowadzić rozpuszczalnik do temperatury pokojowej. Upewnić się, że plastikowe wieczka fiolek z proszkiem i rozpuszczalnikiem zostały usunięte, a następnie przetrzeć powierzchnię gumowych korków antyseptycznym roztworem i zostawić do wyschnięcia przed otwarciem opakowania zawierającego zestaw typu Mix2Vial. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 1 1. Otworzyć opakowanie zawierające Mix2Vial usuwając wieczko. Nie wyjmować Mix2Vial z opakowania blistrowego! CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 2 2. Umieścić fiolkę z rozpuszczalnikiem na czystej i równej powierzchni i mocno przytrzymać. Nie wyjmując z opakowania blistrowego zestawu Mix2Vial nałożyć jego niebieską końcówkę z igłą na korek fiolki z rozpuszczalnikiem i naciskając pionowo w dół przebić korek fiolki z rozpuszczalnikiem. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 3 3. Przytrzymując krawędź zestawu Mix2Vial ostrożnie zdjąć opakowanie blistrowe pociągając je pionowo do góry. Należy zwrócić uwagę, aby zdjąć jedynie opakowanie blistrowe, a nie cały zestaw Mix2Vial. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 4 4. Umieścić fiolkę z produktem na czystej i gładkiej powierzchni. Odwrócić do góry dnem fiolkę z rozpuszczalnikiem i dołączonym do niej zestawem Mix2Vial. Naciskając przezroczystą końcówkę z igłą pionowo w dół wbić w korek fiolki z produktem. Rozpuszczalnik samoczynnie spłynie do fiolki z produktem. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 5 5. Jedną ręką uchwycić fiolkę z produktem przyłączoną do zestawu Mix2Vial, drugą ręką uchwycić fiolkę po rozpuszczalniku także przyłączoną do zestawu Mix2Vial i ostrożnie rozkręcić zestaw na dwie części, przeciwnie do ruchu wskazówek zegara w celu uniknięcia nadmiernego tworzenia się piany podczas rozpuszczania produktu. Fiolkę po rozpuszczalniku wraz z niebieską końcówką zestawu Mix2Vial usunąć. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 6 6. Doprowadzić do pełnego rozpuszczenia produktu delikatnie poruszając ruchem obrotowym fiolkę z produktem z przyłączoną przezroczystą końcówką do zestawu Mix 2Vial. Nie wstrząsać. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 7 7. Nabrać powietrza do pustej, jałowej strzykawki. Trzymając fiolkę z produktem pionowo korkiem do góry, przyłączyć strzykawkę do połączenia Luer Lock zestawu Mix2Vial, przekręcając zgodnie z ruchem wskazówek zegara. Wstrzyknąć powietrze do fiolki z produktem. Pobieranie i podawanie CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 8 8. Przytrzymując tłok strzykawki odwrócić fiolkę wraz ze strzykawką do góry dnem i nabrać roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 9 9. Po napełnieniu strzykawki roztworem, mocno uchwycić cylinder strzykawki (utrzymując strzykawkę tłokiem do dołu) i odłączyć przezroczystą końcówkę zestawu Mix2Vial od strzykawki, przekręcając przeciwnie do ruchu wskazówek zegara. W celu wykonania iniekcji produktu Voncento należy używać jedynie dołączonych zestawów do podawania, ponieważ FVIII ma tendencję do przylegania do wewnętrznych powierzchni niektórych zestawów do iniekcji/infuzji, co w konsekwencji może prowadzić do niepowodzenia terapii. W przypadku konieczności podania dużych objętości produktu Voncento, istnieje możliwość połączenia zawartości kilku fiolek produktu za pomocą komercyjnie dostępnego zestawu do infuzji (np. pompy strzykawkowej do dożylnego podawania produktów leczniczych). W takich przypadkach jednakże zrekonstytuowanego pierwotnie roztworu Voncento nie należy ponownie rozcieńczać. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne Roztwór podawać powoli dożylnie (patrz punkt 4.2.), uważając, aby nie spowodować aspiracji krwi do strzykawki wypełnionej produktem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Voncento 250 j.m. FVIII / 600 j.m. VWF (rozpuszczalnik w objętości 5 ml) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Voncento 500 j.m. FVIII / 1200 j.m. VWF (rozpuszczalnik w objętości 10 ml) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Voncento 500 j.m. FVIII / 1200 j.m. VWF (rozpuszczalnik w objętości 5 ml) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Voncento 1000 j.m. FVIII / 2400 j.m. VWF (rozpuszczalnik w objętości 10 ml) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Voncento 250 j.m. FVIII / 600 j.m VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:  250 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).  600 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Po rekonstytucji 5 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwań, roztwór zawiera 50 j.m./ml FVIII i 120 j.m./ml VWF. Voncento 500 j.m. FVIII / 1200 j.m. VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:  500 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).  1200 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). Po rekonstytucji 10 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwań, roztwór zawiera 50 j.m./ml FVIII i 120 j.m./ml VWF. Voncento 500 j.m. FVIII / 1200 j.m. VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:  500 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).  1200 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). Po rekonstytucji 5 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwąń, roztwór zawiera 100 j.m./ml FVIII i 240 j.m./ml VWF. Voncento 1000 j.m. FVIII / 2400 j.m. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna VWF Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:  1000 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).  2400 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). Po rekonstytucji 10 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwań, roztwór zawiera 100 j.m./ml FVIII i 240 j.m./ml VWF. * Moc FVIII (j.m.) określa się na podstawie oznaczania metodą chromogenną zgodną z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność FVIII w Voncento, przed dodaniem stabilizatora, wynosi około 70 j.m. FVIII/mg białka. ** Wyprodukowany z ludzkiego osocza *** Aktywność VWF określa się przy użyciu standardów WHO dla VWF. Swoista aktywność VWF w Voncento, przed dodaniem stabilizatora, wynosi około 100 j.m. VWF/mg białka. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Voncento zawiera około 128,2 mmol/l (2,95 mg/ml) sodu . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / infuzji. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Biały proszek i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / infuzji. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Voncento może być stosowany w każdej grupie wiekowej. Choroba von Willebranda (VWD) Profilaktyka i leczenie krwotoków lub krwawień powstających w trakcie zabiegów operacyjnych u pacjentów z VWD w przypadkach, gdy leczenie wyłącznie desmopresyną (DDAVP) jest nieskuteczne lub przeciwwskazane. Hemofilia A (wrodzony niedobór FVIII) Profilaktyka i leczenie krwawień u pacjentów z hemofilią A. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie VWD i hemofilii A wymaga nadzoru lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń hemostazy. Decyzja dotycząca zastosowania leczenia w warunkach domowych u chorych z VWD oraz u chorych z hemofilią A powinna być podjęta przez lekarza prowadzącego, po zapewnieniu odpowiedniego przeszkolenia i pod warunkiem regularnego kontrolowania, czy lek jest stosowany we właściwy sposób. Proporcja pomiędzy FVIII:C i VWF:RCo w fiolce wynosi 1:2,4. Monitorowanie leczenia W czasie leczenia należy właściwie oznaczyć poziomy VIII czynnika w celu odmierzenia właściwej dawki, która ma być podana pacjentowi oraz częstości powtarzania wlewów. Reakcje poszczególnych pacjentów na czynnik VIII mogą być zróżnicowane, z uwagi na różne poziomy odzysku oraz różne czasy półtrwania. Dawkowanie w oparciu o masę ciała może wymagać dostosowania w przypadku pacjentów z nadwagą lub niedowagą. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie Szczególnie w przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest dokładne monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (aktywności VIII czynnika w osoczu). Dawkowanie Choroba von Willebranda Istotne jest, aby dawka była wyliczana przy użyciu podanej liczby j.m. VWF:RCo. Zazwyczaj 1 j.m./kg VWF:RCo podnosi poziom VWF:RCo w krwioobiegu o 0,02 j.m./ml (2%). Powinno się osiągnąć poziomy VWF:RCo rzędu > 0,6 j.m./ml (60%) i FVIII:C rzędu > 0,4 j.m./ml (40%). Leczenie na żądanie Zazwyczaj do uzyskania hemostazy zaleca się 40-80 j.m./kg czynnika von Willebranda (VWF:RCo), co odpowiada 20-40 j.m. FVIII:C/kg masy ciała. Może zaistnieć konieczność podania wstępnej dawki 80 j.m./kg VWF:RCo, szczególnie u pacjentów chorych na 3 typ VWD, gdzie utrzymanie odpowiednich poziomów może wymagać większych dawek, niż w przypadku innych typów VWD. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie Profilaktyka krwotoku w przypadku operacji W celach profilaktyki nadmiernych krwawień podczas lub po operacji podawanie produktu należy rozpocząć 1-2 godz. przed zabiegiem operacyjnym. Następnie należy powtarzać podawanie określonej dawki co 12-24 godzin. Dawka i czas trwania leczenia zależą od klinicznego stanu pacjenta, typu i wielkości krwawienia oraz od poziomów VWF:RCo i FVIII:C. Stosując produkt z FVIII zawierającym VWF, lekarz prowadzący powinien brać pod uwagę, że długotrwałe leczenie produktem może spowodować nadmierny wzrost poziomu FVIII:C. Po 24-48 godzinach leczenia, w celu uniknięcia nadmiernego wzrostu poziomu FVIII:C, należy rozważyć zmniejszenie dawek i (lub) wydłużenie okresu pomiędzy podaniem kolejnych dawek, bądź użycie produktuVWF zawierającego mniejszą ilość FVIII (patrz punkt 5.2). Profilaktyka W celach profilaktyki długoterminowej u pacjentów z VWD, należy rozważyć podanie dawki wynoszącej 25 do 40 j.m. VWF:RCo na kg masy ciała 1 do 3 razy w tygodniu. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie U pacjentów z krwawieniami z przewodu pokarmowego lub krwotokiem miesiączkowym może być konieczne podawanie tego czynnika częściej lub w większych dawkach. Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stanu klinicznego pacjenta oraz od poziomów VWF:RCo i FVIII:C w osoczu. Dzieci i młodzież z VWD Leczenie krwawień W leczeniu krwawień u dzieci i młodzieży zalecane jest podawanie 40-80 j.m./kg czynnika von Willebranda (VWF:RCo), co odpowiada 20-40 j.m. FVIII:C/kg masy ciała (MC). Profilaktyka Pacjenci w wieku 12 do 18 lat: Dawkowanie oparte jest na tych samych wytycznych, co u dorosłych. Pacjenci w wieku <12 lat: Na podstawie wyników uzyskanych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku poniżej 12 lat, które wykazało mniejszą ekspozycję na VWF, należy rozważyć podanie dawki profilaktycznej w zakresie wynoszącym 40-80 j.m. VWF:RCo / kg masy ciała 1 do 3 razy w tygodniu (patrz punkt 5.2). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stanu klinicznego pacjenta oraz od osoczowych poziomów VWF:RCo i FVIII:C. Hemofilia A Istotne jest, aby dawka była wyliczana przy użyciu podanej liczby j.m. FVIII:C. Dawkowanie i czas trwania terapii zastępczej są zależne od tego, jak duży jest niedobór czynnika VIII, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego danego pacjenta. Liczba podanych jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), związanych z obecną normą WHO dotyczącą koncentratu produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona jako procent (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub najlepiej w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie aktywności czynnika VIII jest równa ilości czynnika VIII w jednym ml normalnego ludzkiego osocza Leczenie na żądanie Przeliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m) czynnika VIII na 1 kg masy ciała zwiększa aktywność F VIII w osoczu o ok. 2% normalnej aktywności (odzysk in vivo 2 j.m./dl). Wymagane dawkowanie przeliczane jest wg następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała [kg] x pożądany wzrost poziomu czynnika VIII [% lub j.m./dl] x 0,5. Ilość wymaganą do podania oraz częstość podawania należy zawsze uzależnić od skuteczności klinicznej leku u poszczególnych pacjentów. W razie wystąpienia wymienionych poniżej zdarzeń krwotocznych, aktywność czynnika VIII nie powinna spaść poniżej podanych wartości aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl) w odpowiednim okresie. W przypadku krwawień i operacji chirurgicznych dawkowanie produktu można oprzeć na wytycznych podanych w poniższej tabelce. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie Rodzaj krwawienia/ typ zabiegu chirurgicznego Wymagany poziomczynnika VIII (% lub j.m./dl) Częstość dawkowania (godziny) / czas trwania leczenia (dni) Krwotok Niewielki wylew do stawów, krwawienie z mięśnia lub jamy ustnej 20 – 40 Powtarzać wlew co 12 do 24 godzin co najmniej przez 1 dzień do czasu ustąpienia bólu wskazującego naustanie krwawienia lub wyleczenia. Bardziej rozległy wylew do stawów; wylew do mięśni lub krwiak 30 – 60 Powtarzać wlew co 12-24 godzin przez 3 do 4 dni lub więcej do czasu ustąpienia bólu i ostrej dysfunkcji. Krwotoki zagrażające życiu 60 – 100 Powtarzać wlew co 8 do 24 godzin do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne Niewielkie zabiegi chirurgiczne z ekstrakcją zęba włącznie 30 – 60 Powtarzać infuzje co 24 godziny, co najmniej przez 1 dzień, do czasuwyleczenia. Znaczne zabiegi chirurgiczne 80 – 100(przed i pooperacyjnie) Powtarzać wlew co 8 – 24 godzin do odpowiedniego zagojenia rany, następnie kontynuować leczenie przez co najmniej 7 dni dla utrzymania od 30% do 60% (j.m./dl)aktywności czynnika VIII. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie Profilaktyka W celu prowadzenia długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosuje się 20 do 40 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała co 2-3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u pacjentów w młodszym wieku, konieczne jest podawanie tego czynnika częściej lub w większych dawkach. Dzieci i młodzież z hemofilią A Dawkowanie w przypadku hemofilii A u dzieci i młodzieży w wieku < 18 lat określa się na podstawie masy ciała i z tego powodu opiera się na tych samych wytycznych jak dla dorosłych. W niektórych przypadkach konieczne jest podawanie leku częściej lub w większych dawkach. Częstość podawania powinna zawsze zależeć od klinicznej skuteczności w poszczególnym przypadku. Obecnie dostępne dane są opisane w punktach 4.8 i 5.2. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki dla pacjentów w podeszłym wieku. Sposób podawania Do podawania dożylnego. Instrukcja rekonstytucji przed podaniem produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dawkowanie Zrekonstytuowany produkt powinien zostać podany dożylnie powoli w postaci wstrzyknięcia/infuzji w tempie odpowiednim dla pacjenta. Tempo wstrzyknięcia/ infuzji nie powinno przekaraczać 6 ml na minutę. Należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek natychmiastowych objawów. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy, które mogą być związane z podaniem Voncento, tempo podawania należy zmniejszyć lub wstrzymać podawanie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta (patrz także punkt 4.4). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek składnik produktu podany w punkcie 6.1. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Stanowczo zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu leczniczego Voncento odnotować nazwę i numer serii produktu, w celu umożliwienia ich powiązania z pacjentem. Reakcje nadwrażliwości Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości, pacjenci powinni być poinstruowani o konieczności zaprzestania podawania produktu leczniczego i skontaktowania się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o wczesnych sygnałach nadwrażliwości, jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia tętniczego i anafilaksja. W przypadku wstrząsu należy przestrzegać aktualnych wytycznych dotyczących terapii wstrząsu. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Bezpieczeństwo wirusowe Standardowe środki stosowane w celu przeciwdziałania zakażeniom związanych ze stosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z krwi i osocza ludzkiego, obejmują właściwy dobór dawców, badanie poszczególnych donacji oraz puli osocza na obecność swoistych markerów zakażenia oraz stosowanie procedur inaktywacji/usuwania wirusów na etapie produkcji. Mimo tego, stosując terapię przy użyciu środków farmaceutycznych produkowanych na bazie ludzkiej krwi lub osocza, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to także nieznanych lub niedawno poznanych wirusów i innych patogenów. Stosowane środki są uważane za skuteczne w przypadku wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz wobec bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Podjęte środki mogą mieć ograniczoną skuteczność wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może mieć poważne skutki dla kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna). Należy rozważyć odpowiednie szczepienie (przeciw zapaleniu wątroby typu A i B) w przypadku pacjentów, którzy regularnie/okresowo otrzymują produkty pochodzące z ludzkiego osocza zawierające czynnik VIII/VWF. Choroba von Willebranda Istnieje ryzyko powikłań zakrzepowych, szczególnie u pacjentów, u których stwierdzono kliniczne czynniki ryzyka lub wynikające z wyników badań laboratoryjnych. W związku z tym pacjentów znajdujących się w grupie ryzyka należy obserwować na okoliczność wczesnych objawów zakrzepicy. Należy wdrożyć profilaktykę przeciwko epizodom zakrzepowo-zatorowym, zgodnie z aktualnymi zaleceniami. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Podając pacjentowi produkt VWF zawierający FVIII, lekarz prowadzący powinien zdawać sobie sprawę, że długotrwałe leczenie może spowodować nadmierny wzrost FVIII:C. U pacjentów otrzymujących produkty VWF zawierające FVIII należy badać poziom FVIII:C w osoczu, aby nie dopuścić do utrzymywania się nadmiernych poziomów w osoczu FVIII:C, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zakrzepicy. Należy rozważyć włączenie środków przeciwzakrzepowych (patrz również punkt 5.2). U pacjentów chorujących na chorobę von Willebranda (VWD), zwłaszcza typ 3 choroby, mogą pojawić się przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko VWF. Jeśli nie uzyskano oczekiwanych poziomów aktywności VWR:RCo, lub jeśli krwawienie nie zostało zatrzymane właściwą dawką, należy przeprowadzić test w kierunku obecności inhibitora VWF. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora, terapia może być nie tylko nieskuteczna lecz także prowadzić do reakcji anafilaktoidalnych i należy wówczas rozważyć inne opcje leczenia. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Hemofilia A Inhibitory Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami klasy IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza, stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji, ale może trwać przez całe życie, chociaż takie ryzyko występuje niezbyt często. Istotność kliniczna wytwarzania inhibitorów będzie zależeć od miana inhibitorów, przy niskim mianie, stwarzając mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibiotory o wysokim mianie. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitorów leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwość terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII. Zdarzenia sercowo- naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zaburzeń sercowo naczyniowych, terapia zastępcza czynnikiem FVIII może zwiększyć ryzyko sercowo – naczyniowe. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Powikłania wynikające z wprowadzenia cewnika naczyniowego Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Zawartość sodu Wielkości opakowań z 250 j.m.FVIII/600 j.m. VWF (5 ml rozpuszczalnika) i 500 j.m. FVIII/1200 j.m.VWF (5 ml rozpuszczalnika) zawierają do 14,75 mg (0,64 mmol) sodu w fiolce - co odpowiada 0,74% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawce 2 g sodu dla osoby dorosłej. Wielkości opakowań z 500 j.m. FVIII/1200 j.m.VWF (10 ml rozpuszczalnika) i 1000 j.m.FVIII/2400 j.m.VWF (10 ml rozpuszczalnika) zawierają do 29,50 mg (1,28 mmol) sodu w fiolce – co odpowiada 1.48% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawce 2 g sodu dla osoby dorosłej. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie badano żadnych interakcji VWF i FVIII z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzano badań nad reprodukcją zwierząt z użyciem produktu Voncento. Choroba von Willebranda Nie przeprowadzono badań klinicznych nad stosowaniem Voncento u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią. Produkt należy podawać kobietom w ciąży lub karmiącym piersią z niedoborami VWF tylko w przypadku wyraźnych wskazań, biorąc pod uwagę, że poród zwiększa u nich ryzyko krwotoków. Hemofilia A Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet brak jest badań dotyczących leczenia podczas ciąży i karmienia piersią. Dlatego Voncento należy podawać kobietom w ciąży i karmiącym piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Voncento nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas terapii produktem Voncento mogą wystąpić następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne, epizody zakrzepowo-zatorowe, gorączka, ból głowy, zaburzenia smaku oraz nieprawidłowe wyniki testu czynności wątroby. Ponadto, u pacjentów może dojść do wytworzenia inhibitorów FVIII i VWF. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela przedstawiona poniżej jest zgodna z klasyfikacją układów narządowych MedDRA. Działania niepożądane wymieniono z uwzględnieniem następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1,000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000); bardzo rzadko (< 1/10,000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Działania niepożądane Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów Działanie niepożądane* Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Inhibicja czynnika FVIIIInhibicja VWF Niezbyt często (PUL)* *Bardzo często (PUN)* * Nieznana*** Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość (z tachykardią, bólem w klatce piersiowej,i dyskomfortem w jej obrębie oraz bólem pleców włącznie) Często Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Niezbyt często Zaburzenia układunaczyniowego Epizody zakrzepowo-zatorowe Niezbyt często Zaburzenia ogólne i w miejscu podania GorączkaBól głowy CzęstoBardzo często Badania laboratoryjne Nieprawidłowy wynik testu czynności wątroby Niezbyt często CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Działania niepożądane *Oszacowane działania niepożądane jako związane z podawaniem Voncento **Częstość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. PUL = pacjenci uprzednio leczeni, PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni. *** Obserwowane po wprowadzeniu do obrotu, nie obserwowane podczas badań klinicznych. Opis wybranych działan niepożądanych Nadwrażliwość (reakcje alergiczne): Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, spadek ciśnienia tętniczego, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej (włącznie z bólem i dyskomfortem w klatce piersiowej), ból pleców, mrowienie, wymioty, świszczący oddech)). Te reakcje w niektórych przypadkach mogą doprowadzić do ostrej anafilaksji (w tym wstrząsu). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Działania niepożądane Inhibicja FVIII: Wytworzenie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym Voncento. Jeżeli wystąpią takie inhibitory, może się to objawiać jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt z specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Inhibicja VWF: U pacjentów z VWD, szczególnie typu 3, może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) VWF. Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się w postaci nieodpowiedniej odpowiedzi klinicznej. Takie przeciwciała strącają się i mogą występować równocześnie z reakcjami anafilaktycznymi. Dlatego pacjenci doświadczający reakcji anafilaktycznej powinni być badani na obecność inhibitora. W takich przypadkach zalecany jest kontakt z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Działania niepożądane Epizody zakrzepowo-zatorowe: U pacjentów z VWD, istnieje ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych, szczególnie u pacjentów ze stwierdzonymi klinicznymi czynnikami ryzyka lub czynnikami ryzyka wynikającymi z wyników badań laboratoryjnych. U pacjentów otrzymujących produkty z FVIII zawierającym VWF, utrzymujący się nadmierny poziom FVIII:C w osoczu może zwiększać ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych (patrz także punkt 4.4). Bezpieczeństwo w odniesieniu do przenoszenia czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Przewidywana częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W trakcie badań klinicznych zgłoszono pięć przypadków zastosowania zbyt dużej dawki. Nie stwierdzono działań niepożądanych związanych z tymi zgłoszeniami. Nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych w przypadku zastosowania istotnie zawyżonej dawki, zwłaszcza u pacjentów z VWD. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne: czynniki krzepnięcia krwi, czynnik von Willebranda i czynnik krzepnięcia VIII w połączeniu. Kod ATC: B02BD06 Choroba von Willebranda Egzogennie podawany VWF pochodzący z osocza ludzkiego działa w taki sam sposób jak endogenny VWF. Podawanie VWF pozwala na skorygowanie nieprawidłowości hemostatycznych, powstałych u pacjentów cierpiących na niedobór VWF (VWD) na dwóch poziomach: - VWF przywraca prawidłową adhezję płytek do tkanki podśródbłonkowej naczynia w miejscu jego uszkodzenia (ponieważ wiąże się z tkanką podśródbłonkową naczynia i membraną płytkową), zapewniając wstępną hemostazę, co widać poprzez skrócenie czasu krwawienia. Ten efekt ma miejsce natychmiast i wiadomo, że zależy w dużej mierze od poziomu polimeryzacji białka. - VWF powoduje opóźnioną poprawę towarzyszącego niedoboru FVIII. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakodynamiczne Podawany dożylnie VWF wiąże się z endogennym FVIII (naturalnie wytwarzanym przez organizm pacjenta), i poprzez stabilizowanie tego czynnika, przeciwdziała jego szybkiej degradacji. Z tego względu efektem wtórnym pierwszej infuzji czystego VWF (produkt VWF z niskim poziomem FVIII) jest przywrócenie, z niewielkim opóźnieniem, normalnego poziomu FVIII:C. - Podawanie produktu FVIII:C zawierającego VWF przywraca normalny poziom FVIII:C natychmiast po pierwszej infuzji. Hemofilia A Egzogennie podawany pochodzący z osocza ludzkiego czynnik VIII zachowuje się w taki sam sposób jak endogenny FVIII. Kompleks FVIII/VWF składa się z dwóch cząsteczek (FVIII i VWF) o różnych funkcjach fizjologicznych. U pacjentów z hemofilią, po infuzji dożylnej czynnik VIII wiąże się z czynnikiem VWF w układzie krążenia. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX przyspieszając przekształcanie czynnika X w jego aktywowaną postać. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakodynamiczne Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu. Hemofilia A jest to związane z płcią, dziedziczne zaburzenie krzepnięcia krwi spowodowane zmniejszonym poziomem czynnika VIII, które powoduje rozległe krwotoki do stawów, mięśni lub organów wewnętrznych, samoistne bądź będące wynikiem wypadku lub urazu chirurgicznego. Poprzez terapię zastępczą poziom F VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i ustąpienie tendencji do krwawień. Należy zauważyć, że średnioroczny wskaźnik krwawienia nie jest porównywalny między różnymi koncentratami czynników i pomiędzy różnymi badaniami klinicznymi. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Choroba von Willebranda Farmakokinetykę Voncento oceniano u pacjentów chorych na VWD przy braku krwawienia. Na podstawie badań farmakokinetycznych na 12 pacjentach ≥12 lat z VWD, zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne dla VWR:RCo, VWF:Ag, VWF:CB oraz FVIII:C: CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne VWF:RCo VWF:Ag VWF:CB FVIII:C Parametr N Mediana Zakres N Mediana Zakres N Mediana Zakres N Mediana Zakres Odzysk przyrostowy (j.m./mL)/(j.m./kg) 12 0,017 0,012-0,021 12 0,018 0,013-0,022 12 0,022 0,015-0,025 12 0,027 0,016-0,036 Okres półtrwania (h) 8 11,53 6,05-35,10 12 18,39 11,41-27,01 12 14,54 9,36-25,10 10 23,65 7,69-57,48 AUC0-72(h*j.m./mL) 12 14,46 8,56-37,99 12 33,10 22,65-64,68 12 24,32 14,83-41,14 11 27,85 13,15-66,82 MRT (h) 8 13,25 8,59-25,45 12 24,57 15,28-33,60 12 18,74 11,61-28,57 10 36,57 15,62-85,14 Cmax (j.m./mL) 12 1,48 0,93-3,36 12 2,04 1,52-3,66 12 1,60 1,04-2,66 12 1,00 0,57-1,32 Tmax (h) 12 0,25 0,25-1,03 12 0,25 0,25-1,00 12 0,25 0,25-1,00 12 1,00 0,25-30,00 Cmin (j.m./mL) 12 0,02 0,00-0,03 12 0,10 0,02-0,17 12 0,05 0,02-0,09 12 0,14 0,03-0,59 Całkowityklirens (mL/(h*kg) 12 6,16 3,06-9,32 12 3,74 2,61-4,78 12 3,20 2,32-4,77 11 1,28 0,62-2,47 Vss (mL/kg) 8 68,3 44,7-158,0 12 74,0 64,5-128,4 12 71,0 47,5-93,7 10 47,5 24,8-72,9 CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne AUC = pole pod krzywą; C max = maksymalne stężenie w osoczu; C min = minimalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; T max = czas do najwyższego stężenia; V ss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; VWF:Ag = czynnik Von Willebranda: antygen; VWF:CB = czynnik Von Willebranda: wiązanie kolagenowe; VWF:RCo = czynnik Von Willebranda:kofaktor rystocetyny; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant. Względna zawartość multimetrów VWF o wysokiej masie cząsteczkowej (HMW, ang. high molecular weight) w produkcie Voncento w porównaniu do normalnego osocza ludzkiego (ang. normal human plasma, NHP) wynosi średnio 86%. Hemofilia A Farmakokinetykę Voncento oceniono na pacjentach chorych na hemofilię A przy braku krwawienia. Na podstawie badań farmakokinetycznych na 16 pacjentach ≥ 12 roku życia z hemofilią A, zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne dla FVIII:C. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne FVIII:C Parametr N Mediana Zakres Odzysk przyrostowy(j.m./mL)/(j.m./kg) 16 0,021 0,011-0,032 Okres półtrwania (h) 16 13,74 8,78-18,51 AUC0-48 (h*j.m./mL) 16 13,09 7,04-21,79 MRT (h) 16 16,62 11,29-26,31 Cmax (j.m./mL) 16 1,07 0,57-1,57 Tmax (h) 16 0,50 0,42-4,03 Cmin (j.m./mL) 16 0,06 0,02-0,11 Całkowity klirens (mL/(h*kg) 16 3,82 2,30-7,11 Vss (mL/kg) 16 61,2 35,1-113,1 CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne AUC = pole pod krzywą; C max = maksymalne stężenie w osoczu; C min = minimalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; T max = czas do najwyższego stężenia; V ss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant. Dzieci i młodzież Choroba von Willebranda Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z chorobą von Willebranda są bardzo zbliżone do obserwowanych w populacji osób dorosłych. Badania farmakokinetyczne (PK) dla pojedynczej dawki wynoszącej 80 j.m. VWF:RCo / kg masy ciała wykonano u dzieci w wieku mniej niż 12 lat z ciężką chorobą VWD (patrz tabela poniżej). Po infuzji szczytowe stężenia markerów VWF (VWF:RCo, VWF:Ag oraz VWF:CB), a także FVIII:C osiągnięto natychmiastowo, z mediana IR wynoszącą 0,012-0,016 (j.m./mL) / (j.m. / kg) dla markerów VWF oraz 0,018-0,020 (j.m./mL) / (j.m. / kg) dla FVIII:C. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji dla markerów VWF wynosiła między 10,00 a 13,48 godzin, a dla FVIII:C była dłuższa i wynosiła pomiędzy 11,40 a 19,54 h, co było związane z efektem plateau, który może być wynikiem zmniejszenia poziomów egzogennego FVIII, w połączeniu ze zmniejszeniem endogennych poziomów FVIII. Parametry PK uzyskane z powtarzanych badań farmakokinetyki były zbliżone do uzyskanych w badaniach początkowych. Ekspozycja i dystrybucja Voncento była porównywalna dla pacjentów w wieku <6 lat i w wieku 6-12 lat. Parametry PK dostosowane do wartości początkowej dla VWF i FVIII:C u pacjentów w wieku <6 lat (N=9) i 6-12 lat (N=5) CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne VWF:RCo VWF:Ag VWF:CB FVIII:C Parametr N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) <6 lat 6-12 lat <6 lat 6-12 lat <6 lat 6-12 lat <6 lat 6-12 lat Odzysk przyrostowy (j.m./mL)/(j.m./kg) 9 0,012(0,009-0,017) 5 0,016(0,009-0,017) 9 0,014(0,007-0,016) 5 0,015(0,014-0,022) 9 0,014(0,009-0,017) 5 0,014(0,010-0,016) 8 0,018(0,012-0,048) 5 0,020(0,008-0,026) Okrespółtrwania (h) 5 13,48(4,13-22,44) 3 11,20(8,55-11,59) 8 11,15(7,72-22,36) 5 11,00(8,61-12,14) 8 10,53(6,08-15,44) 5 10,00(7,20-12,11) 4 19,54(17,96-20,70) 3 11,40(7,05-32,61) AUC0-72(h*j.m./mL) 9 7,40(4,26-17,71) 5 10,44(3,11-15,85) 9 19,41(11,71-34,55) 5 21,75(18,72-27,77) 9 15,49(11,10-25,30) 5 16,46(12,84-19,63) 8 15,45(8,25-32,36) 5 19,81(1,47-34,82) MRT (h) 5 16,68(4,36-32,74) 3 12,99(8,48-13,03) 8 13,31(9,03-31,68) 5 13,26(11,06-15,72) 8 12,87(7,17-20,96) 5 11,70(9,19-15,22) 4 25,78(23,87-28,42) 3 15,92(6,63-44,40) Cmax (j.m./mL) 9 1,06(0,69-1,35) 5 1,30(0,71-1,34) 9 1,66(1,22-1,92) 5 1,79(1,44-2,50) 9 1,44(1,13-1,93) 5 1,28(1,23-1,83) 8 0,71(0,46-1,46) 5 0,57(0,33-0,96) Tmax (h) 9 0,55(0,50-0,62) 5 0,58(0,50-0,60) 9 0,55(0,50-0,62) 5 0,58(0,50-0,60) 9 0,55(0,50-0,62) 5 0,58(0,50-0,60) 8 0,58(0,50-22,52) 5 0,58(0,50-0,60) Całkowity klirens(mL/(h*kg) 5 7,30(2,82-17,32) 3 7,22(6,14-8,62) 8 5,63(2,24-13,13) 5 4,93(4,48-5,10) 8 7,03(3,66-11,74) 5 6,22(5,25-7,14) 4 2,46(1,29-3,87) 3 4,81(0,96-26,07) Vss (mL/kg) 5 112,1(52,3-135,3) 3 80,1(73,1-93,8) 8 76,8(70,3-133,5) 5 67,5(54,6-70,4) 8 84,4(67,1-113,8) 5 79,7(54,7-95,9) 4 67,5(33,1-92,5) 3 76,6(42,6-172,9) CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne AUC = pole pod krzywą; C max = maksymalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; T max = czas do najwyższego stężenia; V ss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; VWF:Ag = czynnik Von Willebranda: antygen; VWF:CB = czynnik Von Willebranda: wiązanie kolagenowe; VWF:RCo = czynnik Von Willebranda:kofaktor rystocetyny; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant. Hemofilia A Badanie farmakokinetyczne (PK) dla pojedynczej dawki wynoszącej 50 j.m. FVIII / kg masy ciała wykonano u 31 dzieci z hemofilią A w wieku poniżej 12. roku życia (patrz tabela poniżej). Po infuzji szczytowe stężenia FVIII:C zostały osiągniete natychmiast z mediana IR wynoszącą około 0,016 (j.m./ml)/j.m./kg dla FVIII:C. Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacyji dla FVIII:C wynosiła w około 10 h. Parametry PK uzyskane z powtarzanych badań farmakokinetyki były zbliżone do uzyskanych w badaniach początkowych. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja i dystrybucja Voncento była porównywalna dla pacjentów w wieku < 6 i w wieku 6-12 lat. Parametry PK dostosowane do wartości początkowej dla FVIII:C u pacjentów w wieku < 6lat (N=15) i 6-12 lat (N=16) CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne FVIII:C Parametr N Mediana Zakres N Mediana Zakres <6 lat 6-12 lat Odzysk przyrostowy(j.m./mL)/(j.m./kg) 15 0,015 0,009-0,019 16 0,016 0,010-0,026 Okres półtrwania(h) 15 9,62 7,75-18,20 16 10,00 8,89-12,50 AUC0-48(h*j.m./mL) 15 8,23 3,96-11,04 16 9,90 6,17-17,62 MRT (h) 15 13,51 7,95-17,38 16 13,89 12,11-17,07 Cmax (j.m./mL) 15 0,75 0,46-0,94 16 0,84 0,51-1,21 Tmax (h) 15 0,58 0,53-0,58 16 0,58 0,50-1,00 Całkowity klirens(mL/(h*kg) 15 6,22 4,22-11,34 16 4,88 2,54-7,74 Vss (mL/kg) 15 75,3 63,8-197,2 16 71,9 42,1-109,3 CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne AUC = pole pod krzywą; Cmax = maksymalne stężenie w osoczu; Cmin = minimalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; Tmax = czas do najwyższego stężenia; Vss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Voncento zawiera FVIII i VWF jako substancje czynne, pochodzące z ludzkiego osocza i działające jak endogenne składniki osocza. Przedkliniczne badania polegające na wielokrotnym podawaniu (toksyczność przewlekła, kancerogenność i mutagenność) nie mogą być wykonywane na konwencjonalnych modelach zwierzęcych z powodu rozwoju przeciwciał po podaniu heterologicznych białek ludzkich. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Wapnia chlorek Albumina ludzka Sodu chlorek Sodu cytrynian Sacharoza Trometamol Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, rozcieńczalnikami lub rozpuszczalikami, oprócz wymienionych w punkcie 6.1, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt zachowuje stabilność fizykochemiczną przez 8 godzin w temperaturze pokojowej (poniżej 25 o C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być wykorzystany natychmiast. Jeśli produkt nie jest wykorzystany natychmiast za czas i warunki przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 o C. Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Voncento 250 j.m.FVIII/600 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (250 j.m./600 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 5 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Voncento 500 j.m.FVIII/1200 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (500 j.m./1200 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 10 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Voncento 500 j.m FVIII./1200 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (500 j.m./1200 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 5 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Voncento 1000 j.m.FVIII/2400 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (1000 j.m./2400 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 10 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Informacje ogólne Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący. Po przefiltrowaniu/pobraniu (patrz poniżej) zrekonstytuowany produkt powinien zostać oceniony wizualnie w celu wykluczenia obecności cząstek i przebarwień. Nie używać roztworów wyraźnie mętnych lub roztworów zawierających kłaczki lub cząstki stałe. Rekonstytucja oraz pobieranie produktu do strzykawki powinny się odbywać w warunkach aseptycznych. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne Rekonstytucja Doprowadzić rozpuszczalnik do temperatury pokojowej. Upewnić się, że plastikowe wieczka fiolek z proszkiem i rozpuszczalnikiem zostały usunięte, a następnie przetrzeć powierzchnię gumowych korków antyseptycznym roztworem i zostawić do wyschnięcia przed otwarciem opakowania zawierającego zestaw typu Mix2Vial. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 1 1. Otworzyć opakowanie zawierające Mix2Vial usuwając wieczko. Nie wyjmować Mix2Vial z opakowania blistrowego! CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 2 2. Umieścić fiolkę z rozpuszczalnikiem na czystej i równej powierzchni i mocno przytrzymać. Nie wyjmując z opakowania blistrowego zestawu Mix2Vial nałożyć jego niebieską końcówkę z igłą na korek fiolki z rozpuszczalnikiem i naciskając pionowo w dół przebić korek fiolki z rozpuszczalnikiem. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 3 3. Przytrzymując krawędź zestawu Mix2Vial ostrożnie zdjąć opakowanie blistrowe pociągając je pionowo do góry. Należy zwrócić uwagę, aby zdjąć jedynie opakowanie blistrowe, a nie cały zestaw Mix2Vial. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 4 4. Umieścić fiolkę z produktem na czystej i gładkiej powierzchni. Odwrócić do góry dnem fiolkę z rozpuszczalnikiem i dołączonym do niej zestawem Mix2Vial. Naciskając przezroczystą końcówkę z igłą pionowo w dół wbić w korek fiolki z produktem. Rozpuszczalnik samoczynnie spłynie do fiolki z produktem. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 5 5. Jedną ręką uchwycić fiolkę z produktem przyłączoną do zestawu Mix2Vial, drugą ręką uchwycić fiolkę po rozpuszczalniku także przyłączoną do zestawu Mix2Vial i ostrożnie rozkręcić zestaw na dwie części, przeciwnie do ruchu wskazówek zegara w celu uniknięcia nadmiernego tworzenia się piany podczas rozpuszczania produktu. Fiolkę po rozpuszczalniku wraz z niebieską końcówką zestawu Mix2Vial usunąć. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 6 6. Doprowadzić do pełnego rozpuszczenia produktu delikatnie poruszając ruchem obrotowym fiolkę z produktem z przyłączoną przezroczystą końcówką do zestawu Mix 2Vial. Nie wstrząsać. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 7 7. Nabrać powietrza do pustej, jałowej strzykawki. Trzymając fiolkę z produktem pionowo korkiem do góry, przyłączyć strzykawkę do połączenia Luer Lock zestawu Mix2Vial, przekręcając zgodnie z ruchem wskazówek zegara. Wstrzyknąć powietrze do fiolki z produktem. Pobieranie i podawanie CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 8 8. Przytrzymując tłok strzykawki odwrócić fiolkę wraz ze strzykawką do góry dnem i nabrać roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 9 9. Po napełnieniu strzykawki roztworem, mocno uchwycić cylinder strzykawki (utrzymując strzykawkę tłokiem do dołu) i odłączyć przezroczystą końcówkę zestawu Mix2Vial od strzykawki, przekręcając przeciwnie do ruchu wskazówek zegara. W celu wykonania iniekcji produktu Voncento należy używać jedynie dołączonych zestawów do podawania, ponieważ FVIII ma tendencję do przylegania do wewnętrznych powierzchni niektórych zestawów do iniekcji/infuzji, co w konsekwencji może prowadzić do niepowodzenia terapii. W przypadku konieczności podania dużych objętości produktu Voncento, istnieje możliwość połączenia zawartości kilku fiolek produktu za pomocą komercyjnie dostępnego zestawu do infuzji (np. pompy strzykawkowej do dożylnego podawania produktów leczniczych). W takich przypadkach jednakże zrekonstytuowanego pierwotnie roztworu Voncento nie należy ponownie rozcieńczać. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 500 j.m. + 1200 j.m. Dane farmaceutyczne Roztwór podawać powoli dożylnie (patrz punkt 4.2.), uważając, aby nie spowodować aspiracji krwi do strzykawki wypełnionej produktem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Voncento 250 j.m. FVIII / 600 j.m. VWF (rozpuszczalnik w objętości 5 ml) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Voncento 500 j.m. FVIII / 1200 j.m. VWF (rozpuszczalnik w objętości 10 ml) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Voncento 500 j.m. FVIII / 1200 j.m. VWF (rozpuszczalnik w objętości 5 ml) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Voncento 1000 j.m. FVIII / 2400 j.m. VWF (rozpuszczalnik w objętości 10 ml) proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Voncento 250 j.m. FVIII / 600 j.m VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:  250 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).  600 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Po rekonstytucji 5 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwań, roztwór zawiera 50 j.m./ml FVIII i 120 j.m./ml VWF. Voncento 500 j.m. FVIII / 1200 j.m. VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:  500 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).  1200 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). Po rekonstytucji 10 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwań, roztwór zawiera 50 j.m./ml FVIII i 120 j.m./ml VWF. Voncento 500 j.m. FVIII / 1200 j.m. VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:  500 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).  1200 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). Po rekonstytucji 5 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwąń, roztwór zawiera 100 j.m./ml FVIII i 240 j.m./ml VWF. Voncento 1000 j.m. FVIII / 2400 j.m. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna VWF Jedna fiolka z proszkiem zawiera nominalnie:  1000 j.m.* ludzkiego VIII czynnika krzepnięcia** (FVIII).  2400 j.m.*** ludzkiego czynnika von Willebranda** (VWF). Po rekonstytucji 10 mililitrami dołączonej do opakowania wody do wstrzykiwań, roztwór zawiera 100 j.m./ml FVIII i 240 j.m./ml VWF. * Moc FVIII (j.m.) określa się na podstawie oznaczania metodą chromogenną zgodną z Farmakopeą Europejską. Swoista aktywność FVIII w Voncento, przed dodaniem stabilizatora, wynosi około 70 j.m. FVIII/mg białka. ** Wyprodukowany z ludzkiego osocza *** Aktywność VWF określa się przy użyciu standardów WHO dla VWF. Swoista aktywność VWF w Voncento, przed dodaniem stabilizatora, wynosi około 100 j.m. VWF/mg białka. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Voncento zawiera około 128,2 mmol/l (2,95 mg/ml) sodu . Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt. 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / infuzji. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Biały proszek i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań / infuzji. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Voncento może być stosowany w każdej grupie wiekowej. Choroba von Willebranda (VWD) Profilaktyka i leczenie krwotoków lub krwawień powstających w trakcie zabiegów operacyjnych u pacjentów z VWD w przypadkach, gdy leczenie wyłącznie desmopresyną (DDAVP) jest nieskuteczne lub przeciwwskazane. Hemofilia A (wrodzony niedobór FVIII) Profilaktyka i leczenie krwawień u pacjentów z hemofilią A. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie VWD i hemofilii A wymaga nadzoru lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń hemostazy. Decyzja dotycząca zastosowania leczenia w warunkach domowych u chorych z VWD oraz u chorych z hemofilią A powinna być podjęta przez lekarza prowadzącego, po zapewnieniu odpowiedniego przeszkolenia i pod warunkiem regularnego kontrolowania, czy lek jest stosowany we właściwy sposób. Proporcja pomiędzy FVIII:C i VWF:RCo w fiolce wynosi 1:2,4. Monitorowanie leczenia W czasie leczenia należy właściwie oznaczyć poziomy VIII czynnika w celu odmierzenia właściwej dawki, która ma być podana pacjentowi oraz częstości powtarzania wlewów. Reakcje poszczególnych pacjentów na czynnik VIII mogą być zróżnicowane, z uwagi na różne poziomy odzysku oraz różne czasy półtrwania. Dawkowanie w oparciu o masę ciała może wymagać dostosowania w przypadku pacjentów z nadwagą lub niedowagą. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dawkowanie Szczególnie w przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest dokładne monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (aktywności VIII czynnika w osoczu). Dawkowanie Choroba von Willebranda Istotne jest, aby dawka była wyliczana przy użyciu podanej liczby j.m. VWF:RCo. Zazwyczaj 1 j.m./kg VWF:RCo podnosi poziom VWF:RCo w krwioobiegu o 0,02 j.m./ml (2%). Powinno się osiągnąć poziomy VWF:RCo rzędu > 0,6 j.m./ml (60%) i FVIII:C rzędu > 0,4 j.m./ml (40%). Leczenie na żądanie Zazwyczaj do uzyskania hemostazy zaleca się 40-80 j.m./kg czynnika von Willebranda (VWF:RCo), co odpowiada 20-40 j.m. FVIII:C/kg masy ciała. Może zaistnieć konieczność podania wstępnej dawki 80 j.m./kg VWF:RCo, szczególnie u pacjentów chorych na 3 typ VWD, gdzie utrzymanie odpowiednich poziomów może wymagać większych dawek, niż w przypadku innych typów VWD. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dawkowanie Profilaktyka krwotoku w przypadku operacji W celach profilaktyki nadmiernych krwawień podczas lub po operacji podawanie produktu należy rozpocząć 1-2 godz. przed zabiegiem operacyjnym. Następnie należy powtarzać podawanie określonej dawki co 12-24 godzin. Dawka i czas trwania leczenia zależą od klinicznego stanu pacjenta, typu i wielkości krwawienia oraz od poziomów VWF:RCo i FVIII:C. Stosując produkt z FVIII zawierającym VWF, lekarz prowadzący powinien brać pod uwagę, że długotrwałe leczenie produktem może spowodować nadmierny wzrost poziomu FVIII:C. Po 24-48 godzinach leczenia, w celu uniknięcia nadmiernego wzrostu poziomu FVIII:C, należy rozważyć zmniejszenie dawek i (lub) wydłużenie okresu pomiędzy podaniem kolejnych dawek, bądź użycie produktuVWF zawierającego mniejszą ilość FVIII (patrz punkt 5.2). Profilaktyka W celach profilaktyki długoterminowej u pacjentów z VWD, należy rozważyć podanie dawki wynoszącej 25 do 40 j.m. VWF:RCo na kg masy ciała 1 do 3 razy w tygodniu. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dawkowanie U pacjentów z krwawieniami z przewodu pokarmowego lub krwotokiem miesiączkowym może być konieczne podawanie tego czynnika częściej lub w większych dawkach. Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stanu klinicznego pacjenta oraz od poziomów VWF:RCo i FVIII:C w osoczu. Dzieci i młodzież z VWD Leczenie krwawień W leczeniu krwawień u dzieci i młodzieży zalecane jest podawanie 40-80 j.m./kg czynnika von Willebranda (VWF:RCo), co odpowiada 20-40 j.m. FVIII:C/kg masy ciała (MC). Profilaktyka Pacjenci w wieku 12 do 18 lat: Dawkowanie oparte jest na tych samych wytycznych, co u dorosłych. Pacjenci w wieku <12 lat: Na podstawie wyników uzyskanych w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w wieku poniżej 12 lat, które wykazało mniejszą ekspozycję na VWF, należy rozważyć podanie dawki profilaktycznej w zakresie wynoszącym 40-80 j.m. VWF:RCo / kg masy ciała 1 do 3 razy w tygodniu (patrz punkt 5.2). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dawkowanie Dawkowanie i czas trwania terapii zależy od stanu klinicznego pacjenta oraz od osoczowych poziomów VWF:RCo i FVIII:C. Hemofilia A Istotne jest, aby dawka była wyliczana przy użyciu podanej liczby j.m. FVIII:C. Dawkowanie i czas trwania terapii zastępczej są zależne od tego, jak duży jest niedobór czynnika VIII, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego danego pacjenta. Liczba podanych jednostek czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), związanych z obecną normą WHO dotyczącą koncentratu produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu jest wyrażona jako procent (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub najlepiej w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dawkowanie aktywności czynnika VIII jest równa ilości czynnika VIII w jednym ml normalnego ludzkiego osocza Leczenie na żądanie Przeliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m) czynnika VIII na 1 kg masy ciała zwiększa aktywność F VIII w osoczu o ok. 2% normalnej aktywności (odzysk in vivo 2 j.m./dl). Wymagane dawkowanie przeliczane jest wg następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała [kg] x pożądany wzrost poziomu czynnika VIII [% lub j.m./dl] x 0,5. Ilość wymaganą do podania oraz częstość podawania należy zawsze uzależnić od skuteczności klinicznej leku u poszczególnych pacjentów. W razie wystąpienia wymienionych poniżej zdarzeń krwotocznych, aktywność czynnika VIII nie powinna spaść poniżej podanych wartości aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl) w odpowiednim okresie. W przypadku krwawień i operacji chirurgicznych dawkowanie produktu można oprzeć na wytycznych podanych w poniższej tabelce. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dawkowanie Rodzaj krwawienia/ typ zabiegu chirurgicznego Wymagany poziomczynnika VIII (% lub j.m./dl) Częstość dawkowania (godziny) / czas trwania leczenia (dni) Krwotok Niewielki wylew do stawów, krwawienie z mięśnia lub jamy ustnej 20 – 40 Powtarzać wlew co 12 do 24 godzin co najmniej przez 1 dzień do czasu ustąpienia bólu wskazującego naustanie krwawienia lub wyleczenia. Bardziej rozległy wylew do stawów; wylew do mięśni lub krwiak 30 – 60 Powtarzać wlew co 12-24 godzin przez 3 do 4 dni lub więcej do czasu ustąpienia bólu i ostrej dysfunkcji. Krwotoki zagrażające życiu 60 – 100 Powtarzać wlew co 8 do 24 godzin do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne Niewielkie zabiegi chirurgiczne z ekstrakcją zęba włącznie 30 – 60 Powtarzać infuzje co 24 godziny, co najmniej przez 1 dzień, do czasuwyleczenia. Znaczne zabiegi chirurgiczne 80 – 100(przed i pooperacyjnie) Powtarzać wlew co 8 – 24 godzin do odpowiedniego zagojenia rany, następnie kontynuować leczenie przez co najmniej 7 dni dla utrzymania od 30% do 60% (j.m./dl)aktywności czynnika VIII. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dawkowanie Profilaktyka W celu prowadzenia długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, zazwyczaj stosuje się 20 do 40 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała co 2-3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u pacjentów w młodszym wieku, konieczne jest podawanie tego czynnika częściej lub w większych dawkach. Dzieci i młodzież z hemofilią A Dawkowanie w przypadku hemofilii A u dzieci i młodzieży w wieku < 18 lat określa się na podstawie masy ciała i z tego powodu opiera się na tych samych wytycznych jak dla dorosłych. W niektórych przypadkach konieczne jest podawanie leku częściej lub w większych dawkach. Częstość podawania powinna zawsze zależeć od klinicznej skuteczności w poszczególnym przypadku. Obecnie dostępne dane są opisane w punktach 4.8 i 5.2. Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowywanie dawki dla pacjentów w podeszłym wieku. Sposób podawania Do podawania dożylnego. Instrukcja rekonstytucji przed podaniem produktu leczniczego, patrz punkt 6.6. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dawkowanie Zrekonstytuowany produkt powinien zostać podany dożylnie powoli w postaci wstrzyknięcia/infuzji w tempie odpowiednim dla pacjenta. Tempo wstrzyknięcia/ infuzji nie powinno przekaraczać 6 ml na minutę. Należy obserwować pacjenta pod kątem wystąpienia jakichkolwiek natychmiastowych objawów. Jeśli wystąpią jakiekolwiek objawy, które mogą być związane z podaniem Voncento, tempo podawania należy zmniejszyć lub wstrzymać podawanie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta (patrz także punkt 4.4). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek składnik produktu podany w punkcie 6.1. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność Stanowczo zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu leczniczego Voncento odnotować nazwę i numer serii produktu, w celu umożliwienia ich powiązania z pacjentem. Reakcje nadwrażliwości Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości, pacjenci powinni być poinstruowani o konieczności zaprzestania podawania produktu leczniczego i skontaktowania się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o wczesnych sygnałach nadwrażliwości, jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia tętniczego i anafilaksja. W przypadku wstrząsu należy przestrzegać aktualnych wytycznych dotyczących terapii wstrząsu. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Specjalne środki ostrozności Bezpieczeństwo wirusowe Standardowe środki stosowane w celu przeciwdziałania zakażeniom związanych ze stosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z krwi i osocza ludzkiego, obejmują właściwy dobór dawców, badanie poszczególnych donacji oraz puli osocza na obecność swoistych markerów zakażenia oraz stosowanie procedur inaktywacji/usuwania wirusów na etapie produkcji. Mimo tego, stosując terapię przy użyciu środków farmaceutycznych produkowanych na bazie ludzkiej krwi lub osocza, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to także nieznanych lub niedawno poznanych wirusów i innych patogenów. Stosowane środki są uważane za skuteczne w przypadku wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) oraz wobec bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Specjalne środki ostrozności Podjęte środki mogą mieć ograniczoną skuteczność wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może mieć poważne skutki dla kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna). Należy rozważyć odpowiednie szczepienie (przeciw zapaleniu wątroby typu A i B) w przypadku pacjentów, którzy regularnie/okresowo otrzymują produkty pochodzące z ludzkiego osocza zawierające czynnik VIII/VWF. Choroba von Willebranda Istnieje ryzyko powikłań zakrzepowych, szczególnie u pacjentów, u których stwierdzono kliniczne czynniki ryzyka lub wynikające z wyników badań laboratoryjnych. W związku z tym pacjentów znajdujących się w grupie ryzyka należy obserwować na okoliczność wczesnych objawów zakrzepicy. Należy wdrożyć profilaktykę przeciwko epizodom zakrzepowo-zatorowym, zgodnie z aktualnymi zaleceniami. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Specjalne środki ostrozności Podając pacjentowi produkt VWF zawierający FVIII, lekarz prowadzący powinien zdawać sobie sprawę, że długotrwałe leczenie może spowodować nadmierny wzrost FVIII:C. U pacjentów otrzymujących produkty VWF zawierające FVIII należy badać poziom FVIII:C w osoczu, aby nie dopuścić do utrzymywania się nadmiernych poziomów w osoczu FVIII:C, ponieważ mogą one zwiększać ryzyko zakrzepicy. Należy rozważyć włączenie środków przeciwzakrzepowych (patrz również punkt 5.2). U pacjentów chorujących na chorobę von Willebranda (VWD), zwłaszcza typ 3 choroby, mogą pojawić się przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciwko VWF. Jeśli nie uzyskano oczekiwanych poziomów aktywności VWR:RCo, lub jeśli krwawienie nie zostało zatrzymane właściwą dawką, należy przeprowadzić test w kierunku obecności inhibitora VWF. U pacjentów z wysokimi poziomami inhibitora, terapia może być nie tylko nieskuteczna lecz także prowadzić do reakcji anafilaktoidalnych i należy wówczas rozważyć inne opcje leczenia. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Specjalne środki ostrozności Hemofilia A Inhibitory Wytwarzanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciw czynnikowi VIII jest znanym powikłaniem w leczeniu osób z hemofilią typu A. Inhibitory te są zazwyczaj immunoglobulinami klasy IgG skierowanymi przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, którą oznacza się w jednostkach Bethesda (Bethesda Units = BU) na mililitr osocza, stosując test zmodyfikowany. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest zależne od ciężkości choroby oraz okresu ekspozycji na czynnik VIII, przy czym ryzyko to jest najwyższe podczas pierwszych 50 dni ekspozycji, ale może trwać przez całe życie, chociaż takie ryzyko występuje niezbyt często. Istotność kliniczna wytwarzania inhibitorów będzie zależeć od miana inhibitorów, przy niskim mianie, stwarzając mniejsze ryzyko niewystarczającej odpowiedzi klinicznej niż inhibiotory o wysokim mianie. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Specjalne środki ostrozności Ogólnie, wszyscy pacjenci leczeni produktami czynnika krzepnięcia VIII muszą być dokładnie monitorowani pod względem wytwarzania inhibitorów, poprzez obserwacje stanu klinicznego i ocenę badań laboratoryjnych. Jeśli pomimo zastosowania odpowiedniej dawki nie udaje się osiągnąć oczekiwanego poziomu aktywności czynnika VIII w osoczu lub nie można opanować krwawienia, należy wykonać badanie oceniające obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów ze znaczną aktywnością inhibitorów leczenie czynnikiem VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwość terapii. Leczenie takich pacjentów należy prowadzić pod kierunkiem lekarzy doświadczonych w leczeniu hemofilii i inhibitorów czynnika VIII. Zdarzenia sercowo- naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka zaburzeń sercowo naczyniowych, terapia zastępcza czynnikiem FVIII może zwiększyć ryzyko sercowo – naczyniowe. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Specjalne środki ostrozności Powikłania wynikające z wprowadzenia cewnika naczyniowego Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (ang. central venous access device, CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Zawartość sodu Wielkości opakowań z 250 j.m.FVIII/600 j.m. VWF (5 ml rozpuszczalnika) i 500 j.m. FVIII/1200 j.m.VWF (5 ml rozpuszczalnika) zawierają do 14,75 mg (0,64 mmol) sodu w fiolce - co odpowiada 0,74% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawce 2 g sodu dla osoby dorosłej. Wielkości opakowań z 500 j.m. FVIII/1200 j.m.VWF (10 ml rozpuszczalnika) i 1000 j.m.FVIII/2400 j.m.VWF (10 ml rozpuszczalnika) zawierają do 29,50 mg (1,28 mmol) sodu w fiolce – co odpowiada 1.48% zalecanej przez WHO maksymalnej dobowej dawce 2 g sodu dla osoby dorosłej. Dzieci i młodzież Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie badano żadnych interakcji VWF i FVIII z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzano badań nad reprodukcją zwierząt z użyciem produktu Voncento. Choroba von Willebranda Nie przeprowadzono badań klinicznych nad stosowaniem Voncento u kobiet ciężarnych lub karmiących piersią. Produkt należy podawać kobietom w ciąży lub karmiącym piersią z niedoborami VWF tylko w przypadku wyraźnych wskazań, biorąc pod uwagę, że poród zwiększa u nich ryzyko krwotoków. Hemofilia A Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet brak jest badań dotyczących leczenia podczas ciąży i karmienia piersią. Dlatego Voncento należy podawać kobietom w ciąży i karmiącym piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań. Płodność Brak danych dotyczących wpływu na płodność. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Voncento nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podczas terapii produktem Voncento mogą wystąpić następujące działania niepożądane: reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne, epizody zakrzepowo-zatorowe, gorączka, ból głowy, zaburzenia smaku oraz nieprawidłowe wyniki testu czynności wątroby. Ponadto, u pacjentów może dojść do wytworzenia inhibitorów FVIII i VWF. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela przedstawiona poniżej jest zgodna z klasyfikacją układów narządowych MedDRA. Działania niepożądane wymieniono z uwzględnieniem następujących kategorii częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1,000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000); bardzo rzadko (< 1/10,000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Działania niepożądane Wzorzec MedDRA klasyfikacji układów i narządów Działanie niepożądane* Częstość występowania Zaburzenia krwi i układu chłonnego Inhibicja czynnika FVIIIInhibicja VWF Niezbyt często (PUL)* *Bardzo często (PUN)* * Nieznana*** Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość (z tachykardią, bólem w klatce piersiowej,i dyskomfortem w jej obrębie oraz bólem pleców włącznie) Często Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia smaku Niezbyt często Zaburzenia układunaczyniowego Epizody zakrzepowo-zatorowe Niezbyt często Zaburzenia ogólne i w miejscu podania GorączkaBól głowy CzęstoBardzo często Badania laboratoryjne Nieprawidłowy wynik testu czynności wątroby Niezbyt często CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Działania niepożądane *Oszacowane działania niepożądane jako związane z podawaniem Voncento **Częstość opiera się na badaniach wszystkich produktów FVIII, które obejmowały pacjentów z ciężką hemofilią typu A. PUL = pacjenci uprzednio leczeni, PUN = pacjenci uprzednio nieleczeni. *** Obserwowane po wprowadzeniu do obrotu, nie obserwowane podczas badań klinicznych. Opis wybranych działan niepożądanych Nadwrażliwość (reakcje alergiczne): Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, spadek ciśnienia tętniczego, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej (włącznie z bólem i dyskomfortem w klatce piersiowej), ból pleców, mrowienie, wymioty, świszczący oddech)). Te reakcje w niektórych przypadkach mogą doprowadzić do ostrej anafilaksji (w tym wstrząsu). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Działania niepożądane Inhibicja FVIII: Wytworzenie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) może występować u pacjentów z hemofilią A leczonych czynnikiem VIII, w tym produktem leczniczym Voncento. Jeżeli wystąpią takie inhibitory, może się to objawiać jako niewystarczająca odpowiedź kliniczna. W takich przypadkach zaleca się kontakt z specjalistycznym centrum leczenia hemofilii. Inhibicja VWF: U pacjentów z VWD, szczególnie typu 3, może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) VWF. Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się w postaci nieodpowiedniej odpowiedzi klinicznej. Takie przeciwciała strącają się i mogą występować równocześnie z reakcjami anafilaktycznymi. Dlatego pacjenci doświadczający reakcji anafilaktycznej powinni być badani na obecność inhibitora. W takich przypadkach zalecany jest kontakt z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Działania niepożądane Epizody zakrzepowo-zatorowe: U pacjentów z VWD, istnieje ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych, szczególnie u pacjentów ze stwierdzonymi klinicznymi czynnikami ryzyka lub czynnikami ryzyka wynikającymi z wyników badań laboratoryjnych. U pacjentów otrzymujących produkty z FVIII zawierającym VWF, utrzymujący się nadmierny poziom FVIII:C w osoczu może zwiększać ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych (patrz także punkt 4.4). Bezpieczeństwo w odniesieniu do przenoszenia czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Przewidywana częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same jak u dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie W trakcie badań klinicznych zgłoszono pięć przypadków zastosowania zbyt dużej dawki. Nie stwierdzono działań niepożądanych związanych z tymi zgłoszeniami. Nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych w przypadku zastosowania istotnie zawyżonej dawki, zwłaszcza u pacjentów z VWD. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne: czynniki krzepnięcia krwi, czynnik von Willebranda i czynnik krzepnięcia VIII w połączeniu. Kod ATC: B02BD06 Choroba von Willebranda Egzogennie podawany VWF pochodzący z osocza ludzkiego działa w taki sam sposób jak endogenny VWF. Podawanie VWF pozwala na skorygowanie nieprawidłowości hemostatycznych, powstałych u pacjentów cierpiących na niedobór VWF (VWD) na dwóch poziomach: - VWF przywraca prawidłową adhezję płytek do tkanki podśródbłonkowej naczynia w miejscu jego uszkodzenia (ponieważ wiąże się z tkanką podśródbłonkową naczynia i membraną płytkową), zapewniając wstępną hemostazę, co widać poprzez skrócenie czasu krwawienia. Ten efekt ma miejsce natychmiast i wiadomo, że zależy w dużej mierze od poziomu polimeryzacji białka. - VWF powoduje opóźnioną poprawę towarzyszącego niedoboru FVIII. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Właściwości farmakodynamiczne Podawany dożylnie VWF wiąże się z endogennym FVIII (naturalnie wytwarzanym przez organizm pacjenta), i poprzez stabilizowanie tego czynnika, przeciwdziała jego szybkiej degradacji. Z tego względu efektem wtórnym pierwszej infuzji czystego VWF (produkt VWF z niskim poziomem FVIII) jest przywrócenie, z niewielkim opóźnieniem, normalnego poziomu FVIII:C. - Podawanie produktu FVIII:C zawierającego VWF przywraca normalny poziom FVIII:C natychmiast po pierwszej infuzji. Hemofilia A Egzogennie podawany pochodzący z osocza ludzkiego czynnik VIII zachowuje się w taki sam sposób jak endogenny FVIII. Kompleks FVIII/VWF składa się z dwóch cząsteczek (FVIII i VWF) o różnych funkcjach fizjologicznych. U pacjentów z hemofilią, po infuzji dożylnej czynnik VIII wiąże się z czynnikiem VWF w układzie krążenia. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX przyspieszając przekształcanie czynnika X w jego aktywowaną postać. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Właściwości farmakodynamiczne Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu. Hemofilia A jest to związane z płcią, dziedziczne zaburzenie krzepnięcia krwi spowodowane zmniejszonym poziomem czynnika VIII, które powoduje rozległe krwotoki do stawów, mięśni lub organów wewnętrznych, samoistne bądź będące wynikiem wypadku lub urazu chirurgicznego. Poprzez terapię zastępczą poziom F VIII w osoczu zwiększa się, pozwalając na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika i ustąpienie tendencji do krwawień. Należy zauważyć, że średnioroczny wskaźnik krwawienia nie jest porównywalny między różnymi koncentratami czynników i pomiędzy różnymi badaniami klinicznymi. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Choroba von Willebranda Farmakokinetykę Voncento oceniano u pacjentów chorych na VWD przy braku krwawienia. Na podstawie badań farmakokinetycznych na 12 pacjentach ≥12 lat z VWD, zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne dla VWR:RCo, VWF:Ag, VWF:CB oraz FVIII:C: CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Właściwości farmakokinetyczne VWF:RCo VWF:Ag VWF:CB FVIII:C Parametr N Mediana Zakres N Mediana Zakres N Mediana Zakres N Mediana Zakres Odzysk przyrostowy (j.m./mL)/(j.m./kg) 12 0,017 0,012-0,021 12 0,018 0,013-0,022 12 0,022 0,015-0,025 12 0,027 0,016-0,036 Okres półtrwania (h) 8 11,53 6,05-35,10 12 18,39 11,41-27,01 12 14,54 9,36-25,10 10 23,65 7,69-57,48 AUC0-72(h*j.m./mL) 12 14,46 8,56-37,99 12 33,10 22,65-64,68 12 24,32 14,83-41,14 11 27,85 13,15-66,82 MRT (h) 8 13,25 8,59-25,45 12 24,57 15,28-33,60 12 18,74 11,61-28,57 10 36,57 15,62-85,14 Cmax (j.m./mL) 12 1,48 0,93-3,36 12 2,04 1,52-3,66 12 1,60 1,04-2,66 12 1,00 0,57-1,32 Tmax (h) 12 0,25 0,25-1,03 12 0,25 0,25-1,00 12 0,25 0,25-1,00 12 1,00 0,25-30,00 Cmin (j.m./mL) 12 0,02 0,00-0,03 12 0,10 0,02-0,17 12 0,05 0,02-0,09 12 0,14 0,03-0,59 Całkowityklirens (mL/(h*kg) 12 6,16 3,06-9,32 12 3,74 2,61-4,78 12 3,20 2,32-4,77 11 1,28 0,62-2,47 Vss (mL/kg) 8 68,3 44,7-158,0 12 74,0 64,5-128,4 12 71,0 47,5-93,7 10 47,5 24,8-72,9 CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Właściwości farmakokinetyczne AUC = pole pod krzywą; C max = maksymalne stężenie w osoczu; C min = minimalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; T max = czas do najwyższego stężenia; V ss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; VWF:Ag = czynnik Von Willebranda: antygen; VWF:CB = czynnik Von Willebranda: wiązanie kolagenowe; VWF:RCo = czynnik Von Willebranda:kofaktor rystocetyny; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant. Względna zawartość multimetrów VWF o wysokiej masie cząsteczkowej (HMW, ang. high molecular weight) w produkcie Voncento w porównaniu do normalnego osocza ludzkiego (ang. normal human plasma, NHP) wynosi średnio 86%. Hemofilia A Farmakokinetykę Voncento oceniono na pacjentach chorych na hemofilię A przy braku krwawienia. Na podstawie badań farmakokinetycznych na 16 pacjentach ≥ 12 roku życia z hemofilią A, zaobserwowano następujące parametry farmakokinetyczne dla FVIII:C. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Właściwości farmakokinetyczne FVIII:C Parametr N Mediana Zakres Odzysk przyrostowy(j.m./mL)/(j.m./kg) 16 0,021 0,011-0,032 Okres półtrwania (h) 16 13,74 8,78-18,51 AUC0-48 (h*j.m./mL) 16 13,09 7,04-21,79 MRT (h) 16 16,62 11,29-26,31 Cmax (j.m./mL) 16 1,07 0,57-1,57 Tmax (h) 16 0,50 0,42-4,03 Cmin (j.m./mL) 16 0,06 0,02-0,11 Całkowity klirens (mL/(h*kg) 16 3,82 2,30-7,11 Vss (mL/kg) 16 61,2 35,1-113,1 CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Właściwości farmakokinetyczne AUC = pole pod krzywą; C max = maksymalne stężenie w osoczu; C min = minimalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; T max = czas do najwyższego stężenia; V ss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant. Dzieci i młodzież Choroba von Willebranda Dane dotyczące farmakokinetyki u pacjentów z chorobą von Willebranda są bardzo zbliżone do obserwowanych w populacji osób dorosłych. Badania farmakokinetyczne (PK) dla pojedynczej dawki wynoszącej 80 j.m. VWF:RCo / kg masy ciała wykonano u dzieci w wieku mniej niż 12 lat z ciężką chorobą VWD (patrz tabela poniżej). Po infuzji szczytowe stężenia markerów VWF (VWF:RCo, VWF:Ag oraz VWF:CB), a także FVIII:C osiągnięto natychmiastowo, z mediana IR wynoszącą 0,012-0,016 (j.m./mL) / (j.m. / kg) dla markerów VWF oraz 0,018-0,020 (j.m./mL) / (j.m. / kg) dla FVIII:C. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacji dla markerów VWF wynosiła między 10,00 a 13,48 godzin, a dla FVIII:C była dłuższa i wynosiła pomiędzy 11,40 a 19,54 h, co było związane z efektem plateau, który może być wynikiem zmniejszenia poziomów egzogennego FVIII, w połączeniu ze zmniejszeniem endogennych poziomów FVIII. Parametry PK uzyskane z powtarzanych badań farmakokinetyki były zbliżone do uzyskanych w badaniach początkowych. Ekspozycja i dystrybucja Voncento była porównywalna dla pacjentów w wieku <6 lat i w wieku 6-12 lat. Parametry PK dostosowane do wartości początkowej dla VWF i FVIII:C u pacjentów w wieku <6 lat (N=9) i 6-12 lat (N=5) CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Właściwości farmakokinetyczne VWF:RCo VWF:Ag VWF:CB FVIII:C Parametr N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) N Mediana(zakres) <6 lat 6-12 lat <6 lat 6-12 lat <6 lat 6-12 lat <6 lat 6-12 lat Odzysk przyrostowy (j.m./mL)/(j.m./kg) 9 0,012(0,009-0,017) 5 0,016(0,009-0,017) 9 0,014(0,007-0,016) 5 0,015(0,014-0,022) 9 0,014(0,009-0,017) 5 0,014(0,010-0,016) 8 0,018(0,012-0,048) 5 0,020(0,008-0,026) Okrespółtrwania (h) 5 13,48(4,13-22,44) 3 11,20(8,55-11,59) 8 11,15(7,72-22,36) 5 11,00(8,61-12,14) 8 10,53(6,08-15,44) 5 10,00(7,20-12,11) 4 19,54(17,96-20,70) 3 11,40(7,05-32,61) AUC0-72(h*j.m./mL) 9 7,40(4,26-17,71) 5 10,44(3,11-15,85) 9 19,41(11,71-34,55) 5 21,75(18,72-27,77) 9 15,49(11,10-25,30) 5 16,46(12,84-19,63) 8 15,45(8,25-32,36) 5 19,81(1,47-34,82) MRT (h) 5 16,68(4,36-32,74) 3 12,99(8,48-13,03) 8 13,31(9,03-31,68) 5 13,26(11,06-15,72) 8 12,87(7,17-20,96) 5 11,70(9,19-15,22) 4 25,78(23,87-28,42) 3 15,92(6,63-44,40) Cmax (j.m./mL) 9 1,06(0,69-1,35) 5 1,30(0,71-1,34) 9 1,66(1,22-1,92) 5 1,79(1,44-2,50) 9 1,44(1,13-1,93) 5 1,28(1,23-1,83) 8 0,71(0,46-1,46) 5 0,57(0,33-0,96) Tmax (h) 9 0,55(0,50-0,62) 5 0,58(0,50-0,60) 9 0,55(0,50-0,62) 5 0,58(0,50-0,60) 9 0,55(0,50-0,62) 5 0,58(0,50-0,60) 8 0,58(0,50-22,52) 5 0,58(0,50-0,60) Całkowity klirens(mL/(h*kg) 5 7,30(2,82-17,32) 3 7,22(6,14-8,62) 8 5,63(2,24-13,13) 5 4,93(4,48-5,10) 8 7,03(3,66-11,74) 5 6,22(5,25-7,14) 4 2,46(1,29-3,87) 3 4,81(0,96-26,07) Vss (mL/kg) 5 112,1(52,3-135,3) 3 80,1(73,1-93,8) 8 76,8(70,3-133,5) 5 67,5(54,6-70,4) 8 84,4(67,1-113,8) 5 79,7(54,7-95,9) 4 67,5(33,1-92,5) 3 76,6(42,6-172,9) CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Właściwości farmakokinetyczne AUC = pole pod krzywą; C max = maksymalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; T max = czas do najwyższego stężenia; V ss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; VWF:Ag = czynnik Von Willebranda: antygen; VWF:CB = czynnik Von Willebranda: wiązanie kolagenowe; VWF:RCo = czynnik Von Willebranda:kofaktor rystocetyny; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant. Hemofilia A Badanie farmakokinetyczne (PK) dla pojedynczej dawki wynoszącej 50 j.m. FVIII / kg masy ciała wykonano u 31 dzieci z hemofilią A w wieku poniżej 12. roku życia (patrz tabela poniżej). Po infuzji szczytowe stężenia FVIII:C zostały osiągniete natychmiast z mediana IR wynoszącą około 0,016 (j.m./ml)/j.m./kg dla FVIII:C. Mediana okresu półtrwania w fazie eliminacyji dla FVIII:C wynosiła w około 10 h. Parametry PK uzyskane z powtarzanych badań farmakokinetyki były zbliżone do uzyskanych w badaniach początkowych. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja i dystrybucja Voncento była porównywalna dla pacjentów w wieku < 6 i w wieku 6-12 lat. Parametry PK dostosowane do wartości początkowej dla FVIII:C u pacjentów w wieku < 6lat (N=15) i 6-12 lat (N=16) CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Właściwości farmakokinetyczne FVIII:C Parametr N Mediana Zakres N Mediana Zakres <6 lat 6-12 lat Odzysk przyrostowy(j.m./mL)/(j.m./kg) 15 0,015 0,009-0,019 16 0,016 0,010-0,026 Okres półtrwania(h) 15 9,62 7,75-18,20 16 10,00 8,89-12,50 AUC0-48(h*j.m./mL) 15 8,23 3,96-11,04 16 9,90 6,17-17,62 MRT (h) 15 13,51 7,95-17,38 16 13,89 12,11-17,07 Cmax (j.m./mL) 15 0,75 0,46-0,94 16 0,84 0,51-1,21 Tmax (h) 15 0,58 0,53-0,58 16 0,58 0,50-1,00 Całkowity klirens(mL/(h*kg) 15 6,22 4,22-11,34 16 4,88 2,54-7,74 Vss (mL/kg) 15 75,3 63,8-197,2 16 71,9 42,1-109,3 CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Właściwości farmakokinetyczne AUC = pole pod krzywą; Cmax = maksymalne stężenie w osoczu; Cmin = minimalne stężenie w osoczu; j.m. = jednostka międzynarodowa; MRT = średni czas obecności leku w organizmie; N = liczba badanych osób; Tmax = czas do najwyższego stężenia; Vss = średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym; FVIII:C = czynnik VIII: koagulant. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Voncento zawiera FVIII i VWF jako substancje czynne, pochodzące z ludzkiego osocza i działające jak endogenne składniki osocza. Przedkliniczne badania polegające na wielokrotnym podawaniu (toksyczność przewlekła, kancerogenność i mutagenność) nie mogą być wykonywane na konwencjonalnych modelach zwierzęcych z powodu rozwoju przeciwciał po podaniu heterologicznych białek ludzkich. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: Wapnia chlorek Albumina ludzka Sodu chlorek Sodu cytrynian Sacharoza Trometamol Rozpuszczalnik: Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, rozcieńczalnikami lub rozpuszczalikami, oprócz wymienionych w punkcie 6.1, ponieważ nie wykonano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata. Produkt zachowuje stabilność fizykochemiczną przez 8 godzin w temperaturze pokojowej (poniżej 25 o C). Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt powinien być wykorzystany natychmiast. Jeśli produkt nie jest wykorzystany natychmiast za czas i warunki przechowywania produktu przed podaniem odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25 o C. Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Voncento 250 j.m.FVIII/600 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (250 j.m./600 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 5 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Voncento 500 j.m.FVIII/1200 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (500 j.m./1200 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 10 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Voncento 500 j.m FVIII./1200 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (500 j.m./1200 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 5 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Voncento 1000 j.m.FVIII/2400 j.m.VWF proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań/infuzji Proszek (1000 j.m./2400 j.m.) w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I), z korkiem (guma), wieczkiem zabezpieczającym (plastik) oraz nasadką (aluminium). Jedno opakowanie zawiera: 1 fiolka z proszkiem 1 fiolka z wodą do wstrzykiwań po 10 ml 1 system do transferu 20/20 z filtrem Opakowanie wewnętrzne zawiera: 1 strzykawka jednorazowego użytku o pojemności 10 ml 1 zestaw do wkłucia 2 waciki nasączone alkoholem 1 niejałowy plaster Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Informacje ogólne Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący. Po przefiltrowaniu/pobraniu (patrz poniżej) zrekonstytuowany produkt powinien zostać oceniony wizualnie w celu wykluczenia obecności cząstek i przebarwień. Nie używać roztworów wyraźnie mętnych lub roztworów zawierających kłaczki lub cząstki stałe. Rekonstytucja oraz pobieranie produktu do strzykawki powinny się odbywać w warunkach aseptycznych. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne Rekonstytucja Doprowadzić rozpuszczalnik do temperatury pokojowej. Upewnić się, że plastikowe wieczka fiolek z proszkiem i rozpuszczalnikiem zostały usunięte, a następnie przetrzeć powierzchnię gumowych korków antyseptycznym roztworem i zostawić do wyschnięcia przed otwarciem opakowania zawierającego zestaw typu Mix2Vial. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne 1 1. Otworzyć opakowanie zawierające Mix2Vial usuwając wieczko. Nie wyjmować Mix2Vial z opakowania blistrowego! CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne 2 2. Umieścić fiolkę z rozpuszczalnikiem na czystej i równej powierzchni i mocno przytrzymać. Nie wyjmując z opakowania blistrowego zestawu Mix2Vial nałożyć jego niebieską końcówkę z igłą na korek fiolki z rozpuszczalnikiem i naciskając pionowo w dół przebić korek fiolki z rozpuszczalnikiem. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne 3 3. Przytrzymując krawędź zestawu Mix2Vial ostrożnie zdjąć opakowanie blistrowe pociągając je pionowo do góry. Należy zwrócić uwagę, aby zdjąć jedynie opakowanie blistrowe, a nie cały zestaw Mix2Vial. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne 4 4. Umieścić fiolkę z produktem na czystej i gładkiej powierzchni. Odwrócić do góry dnem fiolkę z rozpuszczalnikiem i dołączonym do niej zestawem Mix2Vial. Naciskając przezroczystą końcówkę z igłą pionowo w dół wbić w korek fiolki z produktem. Rozpuszczalnik samoczynnie spłynie do fiolki z produktem. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne 5 5. Jedną ręką uchwycić fiolkę z produktem przyłączoną do zestawu Mix2Vial, drugą ręką uchwycić fiolkę po rozpuszczalniku także przyłączoną do zestawu Mix2Vial i ostrożnie rozkręcić zestaw na dwie części, przeciwnie do ruchu wskazówek zegara w celu uniknięcia nadmiernego tworzenia się piany podczas rozpuszczania produktu. Fiolkę po rozpuszczalniku wraz z niebieską końcówką zestawu Mix2Vial usunąć. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne 6 6. Doprowadzić do pełnego rozpuszczenia produktu delikatnie poruszając ruchem obrotowym fiolkę z produktem z przyłączoną przezroczystą końcówką do zestawu Mix 2Vial. Nie wstrząsać. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne 7 7. Nabrać powietrza do pustej, jałowej strzykawki. Trzymając fiolkę z produktem pionowo korkiem do góry, przyłączyć strzykawkę do połączenia Luer Lock zestawu Mix2Vial, przekręcając zgodnie z ruchem wskazówek zegara. Wstrzyknąć powietrze do fiolki z produktem. Pobieranie i podawanie CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne 8 8. Przytrzymując tłok strzykawki odwrócić fiolkę wraz ze strzykawką do góry dnem i nabrać roztwór do strzykawki, powoli odciągając tłok. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne 9 9. Po napełnieniu strzykawki roztworem, mocno uchwycić cylinder strzykawki (utrzymując strzykawkę tłokiem do dołu) i odłączyć przezroczystą końcówkę zestawu Mix2Vial od strzykawki, przekręcając przeciwnie do ruchu wskazówek zegara. W celu wykonania iniekcji produktu Voncento należy używać jedynie dołączonych zestawów do podawania, ponieważ FVIII ma tendencję do przylegania do wewnętrznych powierzchni niektórych zestawów do iniekcji/infuzji, co w konsekwencji może prowadzić do niepowodzenia terapii. W przypadku konieczności podania dużych objętości produktu Voncento, istnieje możliwość połączenia zawartości kilku fiolek produktu za pomocą komercyjnie dostępnego zestawu do infuzji (np. pompy strzykawkowej do dożylnego podawania produktów leczniczych). W takich przypadkach jednakże zrekonstytuowanego pierwotnie roztworu Voncento nie należy ponownie rozcieńczać. CHPL leku Voncento, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i infuzji, 1000 j.m. + 2400 j.m. Dane farmaceutyczne Roztwór podawać powoli dożylnie (patrz punkt 4.2.), uważając, aby nie spowodować aspiracji krwi do strzykawki wypełnionej produktem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Willfact 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt Willfact jest dostarczany jako proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, zawierający nominalnie 500 j.m., 1000 j.m. albo 2000 j.m. ludzkiego czynnika von Willebranda (vWF) w każdej fiolce. Po rekonstytucji w 5 ml (500 j.m.), 10 ml (1000 j.m.) albo 20 ml (2000 j.m.) wody do wstrzykiwań produkt zawiera w przybliżeniu 100 j.m./ml ludzkiego czynnika von Willebranda. Przed dodaniem albuminy aktywność swoista produktu Willfact wynosi ≥60 j.m. vWF:RCo/mg białka. Moc (j.m.) vWF jest mierzona w badaniu aktywności kofaktora rystocetyny (vWF:RCo) w odniesieniu do międzynarodowego wzorca koncentratu czynnika von Willebranda (WHO). CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Zawartość ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (FVIII) w produkcie Willfact wynosi ≤10 j.m./100 j.m. vWF:RCo. Moc (j.m.) FVIII określa się na podstawie oznaczenia metodą chromogenną zgodną z Farmakopeą Europejską. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera sód: Jedna fiolka z 5 ml (500 j.m.) roztworu po rekonstytucji zawiera 0,15 mmol (3,4 mg) sodu. Jedna fiolka z 10 ml (1000 j.m.) roztworu po rekonstytucji zawiera 0,3 mmol (6,9 mg) sodu. Jedna fiolka z 20 ml (2000 j.m.) roztworu po rekonstytucji zawiera 0,6 mmol (13,8 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: biały do jasnożółtego, liofilizowany proszek lub krucha stała masa. Rozpuszczalnik: przezroczysty i bezbarwny. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Willfact jest wskazany do zapobiegania krwotokom lub krwawieniom związanym z zabiegami chirurgicznymi i leczenia ich u pacjentów z rozpoznaniem choroby von Willebranda (vWD), jeśli monoterapia desmopresyną (DDAVP) jest nieskuteczna lub przeciwwskazana. Produkt Willfact można stosować we wszystkich grupach wiekowych. Nie należy stosować produktu Willfact w leczeniu hemofilii typu A. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Willfact powinien nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń krzepnięcia krwi. Dawkowanie Można przyjąć, że 1 j.m./kg mc. czynnika von Willebranda zwiększa aktywność krążącego vWF:RCo o 0,02 j.m./ml (2%). Należy dążyć do uzyskania stężęń vWF:RCo >0,6 j.m./ml (60%) i FVIII:C >0,4 j.m./ml (40%). Hemostaza jest nieskuteczna, jeśli aktywność koagulacyjna czynnika VIII (FVIII:C) wynosi mniej niż 0,4 j.m./ml (40%). Po jednokrotnym wstrzyknięciu samego vWF nie powoduje maksymalnego zwiększenia aktywności FVIII:C przez co najmniej 6–12 godz. Nie wystarcza ono do uzyskania bezpośredniej normalizacji aktywności FVIII:C. Jeśli więc wyjściowa aktywność FVIII:C w osoczu pacjenta znajduje się poniżej krytycznego poziomu, a konieczne jest szybkie skorygowanie hemostazy (np. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Dawkowanie w związku z leczeniem krwotoku, ciężkiego urazu lub przeprowadzeniem zabiegu operacyjnego w trybie nagłym), wówczas wraz z pierwszą dawką vWF należy podać produkt zawierający FVIII, aby uzyskać stężenie FVIII:C w osoczu zapewniającą hemostazę. Jednak jeśli nie ma potrzeby uzyskania szybkiego wzrostu stężenia FVIII:C (np. w przypadku przeprowadzenia zabiegu operacyjnego w trybie planowym) lub jeśli wyjściowa aktywność FVIII:C pozwala na utrzymanie hemostazy, lekarz może zrezygnować z jednoczesnego podania FVIII wraz z pierwszym wstrzyknięciem vWF. Rozpoczęcie leczenia W leczeniu krwotoku lub urazu pierwsza dawka produktu Willfact wynosi 40 do 80 j.m./kg mc. Jest ona podawana w skojarzeniu z wymaganą ilością produktu zawierającego czynnik VIII, wyliczoną na podstawie wyjściowego stężenia FVIII:C w osoczu pacjenta, pozwalającą uzyskać właściwą aktywność FVIII:C w osoczu, bezpośrednio przed zabiegiem lub możliwie jak najszybciej po wystąpieniu epizodu krwawienia lub ciężkiego urazu. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Dawkowanie W przypadku zabiegów operacyjnych produkt należy podać na godzinę przed rozpoczęciem procedury. Podanie początkowej dawki 80 j.m./kg mc. produktu Willfact może być konieczne szczególnie w przypadku choroby von Willebranda typu 3, w której utrzymanie prawidłowego stężenia może wymagać stosowania większych dawek niż w przypadku pozostałych typów choroby. Zabieg operacyjny w trybie planowym: Produkt Willfact należy podać na 12–24 godz., a następnie ponownie na 1 godz. przed rozpoczęciem zabiegu. W takim przypadku nie ma potrzeby skojarzonego podawania FVIII, ponieważ na ogół stężenie endogennego FVIII:C osiąga krytyczną wartość 0,4 j.m./ml (40%) przed rozpoczęciem zabiegu — należy to jednak potwierdzić u każdego z pacjentów. Kolejne wstrzyknięcia W razie potrzeby należy kontynuować leczenie kolejnymi dawkami produktu Willfact, podając 40–80 j.m./kg mc. w jednym albo dwóch wstrzyknięciach na dobę przez okres od jednego do kilku dni. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Dawkowanie Dawka i długość leczenia zależą od stanu klinicznego pacjenta, rodzaju i nasilenia krwawienia oraz stężeń vWF:RCo i FVIII:C. Profilaktyka długoterminowa Produkt Willfact można również stosować w profilaktyce długoterminowej. W takim przypadku dawkowanie ustala się indywidualnie u każdego pacjenta. Stosowanie dawek produktu Willfact wynoszących 40 –60 j.m./kg mc. i podawanych od dwóch do trzech razy w tygodniu zmniejsza liczbę epizodów krwawienia. Leczenie ambulatoryjne Za zgodą lekarza prowadzącego, zwłaszcza w przypadku pomniejszego lub umiarkowanego krwawienia lub długoterminowej profilaktyki krwawień można rozpocząć leczenie domowe. Lekarz powinien zapewnić odpowiednie przeszkolenie i weryfikację leczenia w określonych odstępach. Dzieci i młodzież Wielkość dawki w przypadku każdego wskazania opiera się na masie ciała. Dawkę i długość leczenia należy dostosować do stanu klinicznego pacjenta oraz stężeń vWF:RCo i FVIII:C w osoczu. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Dawkowanie Rozpoczęcie leczenia U dzieci w wieku poniżej 6 lat dawka początkowa może być ustalana na podstawie odzysku przyrostowego (IR) u pacjenta albo, w przypadku gdy dane IR nie są dostępne, konieczna może być dawka początkowa równa od 60 do 100 j.m./kg mc. w celu zwiększenia stężenia vWF:RCo u pacjenta do 100 j.m./dl. U dzieci w wieku powyżej 6 lat i młodzieży dawkowanie jest takie samo, jak u dorosłych pacjentów. Kolejne wstrzyknięcia U dzieci i młodzieży kolejne dawki należy ustalać indywidualnie w zależności od stanu klinicznego i stężenia vWF:RCo oraz dostosować je do odpowiedzi klinicznej. Zabieg operacyjny w trybie planowym: U dzieci w wieku poniżej 6 lat po pierwszej dawce podanej 12 do 24 godzin przed zabiegiem powtórną dawkę można podać 30 minut przed zabiegiem. U dzieci w wieku powyżej 6 lat i młodzieży dawkowanie jest takie samo, jak u dorosłych pacjentów. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Dawkowanie Profilaktyka U dzieci i młodzieży dawkę i częstość ponownego podawania należy ustalić indywidualnie w zależności od odzysku przyrostowego i stężenia vWF:RCo u pacjenta oraz dostosować do odpowiedzi klinicznej. Sposób podawania Rozpuścić preparat w sposób opisany w punkcie 6.6. Produkt Willfact należy podawać drogą dożylną z maksymalną szybkością 4 ml na minutę. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z aktywnym krwawieniem zaleca się skojarzone podanie produktu FVIII z produktem zawierającym czynnik von Willebranda o niskiej zawartości FVIII w oddzielnej strzykawce. Nadwrażliwość Podobnie jak w przypadku dożylnego podawania wszystkich produktów białkowych otrzymywanych z osocza możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Podczas wstrzykiwania należy prowadzić ścisłą kontrolę i obserwację stanu pacjenta w kierunku jakichkolwiek objawów. Należy poinformować pacjentów o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, w tym o takich jak pokrzywka, pokrzywka uogólniona, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. Jeśli wystąpią te objawy, należy natychmiast przerwać podawanie produktu. Jeśli dojdzie do wstrząsu anafilaktycznego, należy stosować standardowe leczenie. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Specjalne środki ostrozności Czynniki zakaźne Standardowe procedury przeciwdziałania zakażeniom związanym z zastosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe materiału od poszczególnych dawców i puli osocza w kierunku określonych wskaźników zakażeń oraz stosowanie technologii produkcji skutecznie inaktywujących/usuwających wirusy. Mimo tego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka przeniesienia czynników zakaźnych podczas podawania produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza. Dotyczy to również nieznanych lub nowych wirusów oraz innych czynników chorobotwórczych. Stosowane środki zapobiegawcze uważa się za skuteczne w przypadku wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). Stosowane środki mogą mieć ograniczoną skuteczność w przypadku wirusów bezotoczkowych, takich jak wirus zapalenia wątroby typu A i parwowirus B19. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Specjalne środki ostrozności Zakażenie parwowirusem B19 może powodować poważne powikłania u kobiet w ciąży (zakażenie płodu), osób z niedoborami odporności lub przyspieszoną erytropoezą (np. niedokrwistość hemolityczna). W przypadku pacjentów regularnie przyjmujących vWF otrzymywany z ludzkiego osocza należy rozważyć odpowiednie szczepienia (WZW typu A i B). Stanowczo zaleca się by podczas każdego podawania produktu Willfact pacjentowi zapisane zostały nazwa i numer serii produktu, co umożliwi zachowanie połączenia między imieniem i nazwiskiem pacjenta oraz numerem serii produktu. Powikłania zatorowo-zakrzepowe Produkt Willfact to preparat czynnika von Willebranda o niskiej zawartości FVIII. Niemniej jednak istnieje ryzyko wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych, szczególnie u pacjentów z potwierdzonym występowaniem klinicznych lub laboratoryjnych czynników ryzyka. Z tego powodu u pacjentów należących do grupy podwyższonego ryzyka należy prowadzić monitorowanie w kierunku wczesnych objawów zakrzepicy. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Specjalne środki ostrozności Należy stosować profilaktykę żylnych powikłań zatorowo-zakrzepowych zgodnie z aktualnymi zaleceniami. Podczas stosowania produktu Willfact lekarz prowadzący powinien pamiętać, że leczenie może powodować nadmierne zwiększenie stężenia FVIII:C. Dlatego w przypadku pacjentów wymagających częstego podawania dawek produktu Willfact, w szczególności w skojarzeniu z preparatem czynnika VIII, należy monitorować stężenie FVIII:C w osoczu w celu uniknięcia wystąpienia długotrwałego nadmiernego stężenia FVIII:C w osoczu, mogącego zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Immunogenność U pacjentów z chorobą von Willebranda (szczególnie typu 3) może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciwko czynnikowi von Willebranda. Jeśli nie udaje się osiągnąć oczekiwanego stężenia vWF:RCo w osoczu lub jeśli prawidłowa dawka nie pozwala na skuteczne opanowanie krwawienia, należy wykonać odpowiedni test w kierunku obecności inhibitora czynnika vWF. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Specjalne środki ostrozności U pacjentów z wysokim stężeniem inhibitora leczenie czynnika von Willebranda może być nieskuteczne. W takich przypadkach należy rozważyć inne metody leczenia. Informacje dotyczące substancji pomocniczej (zawartość sodu) Ten produkt leczniczy zawiera sód. W przypadku podawania we wstrzyknięciu dawki większej niż 3300 j.m. (ponad 1 mmol sodu), należy wziąć to pod uwagę u pacjentów stosujących dietę o kontrolowanej zawartości sodu (zawartość sodu w każdej fiolce, patrz punkt 2). CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie są znane interakcje produktów zawierających czynnika von Willebranda z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na płodność, reprodukcję, ciążę, rozwój zarodkowy i płodowy lub rozwój okołoporodowy i pourodzeniowy są niewystarczające do oceny bezpieczeństwa stosowania produktu Willfact. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych bezpieczeństwa stosowania produktu Willfact w czasie ciąży i karmienia piersią. Produkt Willfact powinien być podawany kobietom w ciąży i karmiącym piersią z niedoborem czynnika von Willebranda wyłącznie jeśli istnieją wyraźne wskazania do jego podania. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie zaobserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie leczenia produktem Willfact mogą wystąpić następujące działania niepożądane: reakcje alergiczne i reakcje anafilaktyczne (w tym, w rzadkich przypadkach, wstrząs) zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (głównie u pacjentów w grupie ryzyka) powstawanie inhibitora vWF reakcje w miejscu podania Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W poniższej tabeli zestawiono niepożądane działania leku obserwowane w ramach 6 badań klinicznych i jednego nieinterwencyjnego badania po wprowadzeniu do obrotu oraz zgłaszane z innych źródeł po wprowadzeniu do obrotu. W ramach badań 226 pacjentów eksponowano na produkt Willfact, a całkowity okres ekspozycji wynosił 16 640 dni. Niepożądane działania leku podzielono na kategorie zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA, poziomem preferowanego terminu (PT) i częstością. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W przypadku dobrowolnie zgłaszanych w okresie po wprowadzeniu do obrotu zdarzeń niepożądanych częstość takich zdarzeń określana jest jako nieznana. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane leku (Preferowany termin) Częstość na podstawie liczby pacjentów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Hamowanie działania czynnika von Willebranda* - Nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość - Niezbyt często Wstrząs anafilaktyczny* - Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy - Niezbyt często Parestezja, hipestezja - Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca - Niezbyt często Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe* - Nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd - Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania** (w tym reakcje w miejscu podania wlewu, zapalenie w miejscu podania wlewu i zapalenie w miejscu wkłucia do naczynia) - Często Uczucie ucisku w klatce piersiowej - Niezbyt często Dreszcze, uczucie zimna - Niezbyt często Gorączka* - Nieznana * Zgłaszane w ramach doświadczeń/nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, częstość określana zgodnie z konwencją jako nieznana. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Działania niepożądane ** Terminy wyższego poziomu grupowania MedDRA. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania wlewu, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, omdlenie/ogólne złe samopoczucie, ospałość, nudności, niepokój, częstoskurcz, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwowano niezbyt często, lecz w niektórych przypadkach reakcje te mogą przybrać postać ciężkiej reakcji anafilaktycznej (łącznie ze wstrząsem). U pacjentów z chorobą von Willebranda, szczególnie typu 3, bardzo rzadko może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciwko czynnikowi von Willebranda. Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. Przeciwciała takie mogą występować w bliskim związku z reakcjami anafilaktycznymi. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Działania niepożądane Dlatego w przypadku pacjentów, u których wystąpiła reakcja anafilaktyczna, należy zbadać na obecność inhibitorów. We wszystkich takich przypadkach zalecany jest kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. Produkt Willfact to preparat czynnika von Willebranda o niskiej zawartości FVIII. Niemniej jednak istnieje ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, zwłaszcza u pacjentów z potwierdzonymi klinicznymi lub laboratoryjnymi czynnikami ryzyka. Pacjenci należący do grupy ryzyka muszą być monitorowani. Informacje o bezpieczeństwie związanym z czynnikami zakaźnymi, patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Produkt Willfact oceniano u 56 pacjentów w wieku poniżej 18 lat, wśród nich 23 miało mniej niż 6 lat, 21 było w wieku od 6 do 11 lat, a 12 miało powyżej 11 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano objawów przedawkowania czynnika von Willebranda. W przypadku znacznego przedawkowania mogą wystąpić incydenty zakrzepowo-zatorowe. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne: czynniki krzepnięcia krwi, ludzki czynnik von Willebranda, kod ATC: B02BD10 Mechanizm działania Działanie produktu Willfact jest identyczne jak działanie endogennego czynnika von Willebranda. Podawanie czynnika von Willebranda umożliwia wyrównanie zaburzeń krzepnięcia u pacjentów z niedoborem tego czynnika (chorobą von Willebranda) za pośrednictwem dwóch mechanizmów działania: Czynnik von Willebranda wiąże się z warstwą podśródbłonkową i błoną komórkową płytek krwi, dzięki czemu umożliwia przywrócenie adhezji płytek krwi do śródbłonka naczyniowego w miejscu uszkodzenia naczynia. Zapewnia to hemostazę pierwotną, o czym świadczy skrócenie czasu krwawienia. Efekt ten występuje natychmiast i w znacznym stopniu zależy od poziomu multimeryzacji substancji aktywnej. Czynnik von Willebranda powoduje opóźnioną korekcję towarzyszącego chorobie niedoboru czynnika VIII. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Właściwości farmakodynamiczne Po podaniu dożylnym czynnik von Willebranda wiąże się z endogennym czynnikiem VIII (w prawidłowych warunkach wytwarzanym w organizmie pacjenta) i przez stabilizację tego czynnika zapobiega jego szybkiej degradacji. Z tego powodu podanie czystego czynnika von Willebranda (produkt zawierający vWF i niewielką ilość FVIII) przywraca prawidłowe stężenie FVIII:C. Jest to działanie wtórne, które rozpoczyna się po pierwszym wlewie. Podanie preparatu vWF zawierającego FVIII:C przywraca prawidłowe stężenie FVIII:C natychmiast po pierwszym wlewie. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Na podstawie badania farmakokinetycznego produktu Willfact w grupie 8 dorosłych pacjentów z chorobą von Willebranda typu 3 w odniesieniu do vWF:RCo wykazano, że: Średnia wartość AUC0-∞ wynosi 3444 j.m. x godz./dl po podaniu pojedynczej dawki 100 j.m./kg mc. produktu Willfact. Średni odzysk wynosi 2,1 [j.m./dl]/[j.m./kg mc.] w przypadku preparatu we wstrzyknięciu. Okres półtrwania wynosi 8–14 godz. (średnio 12 godz.). Średni klirens wynosi 3,0 ml/godz./kg. Szczytowe stężenie czynnika von Willebranda w osoczu osiągane jest zwykle po 30 minutach do godziny od wstrzyknięcia. Normalizacja stężenia FVIII jest procesem postępującym, zmiennym i zazwyczaj zajmuje od 6 do 12 godzin. Efekt ten utrzymuje się przez 2 do 3 dni. Zwiększenie stężenia FVIII stopniowo narasta i powraca do wartości prawidłowej po 6–12 godz. Stężenie FVIII zwiększa się średnio o 6% (j.m./dl) na godzinę. Tak więc np. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z wyjściowym stężeniem FVIII:C <5% (j.m./dl) po 6 godz. od wstrzyknięcia stężenie FVIII:C zwiększa się do około 40% (j.m./dl) i utrzymuje przez ponad 24 godz. Dane dotyczące dzieci i młodzieży W grupie dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie scharakteryzowano pełnego profilu farmakokinetycznego (Cmax, Tmax, AUC, klirens, okres półtrwania i średni czas przebywania leku w organizmie) po wstrzyknięciu produktu Willfact. U 7 dzieci w wieku poniżej 6 lat (u 2 dzieci w wieku od 28 dni do 23 miesięcy oraz u 5 dzieci w wieku od 24 miesięcy do 6 lat) z chorobą von Willebranda o ciężkim nasileniu (typ 3 u 5 dzieci, typ 1 u 1 dziecka i typ 2 u 1 dziecka), po wlewie w średniej dawce 101,1 ± 5,0 j.m./kg mc., po 15 minutach od wlewu obserwowano średni przyrostowy odzysk vWF:RCo równy 1,75 ± 0,35 (j.m./dl)/(j.m./kg mc.) z dużą zmiennością międzyosobniczą (zakres od 1,14 do 2,03). CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Właściwości farmakokinetyczne Jedynie u czworga z tych dzieci można było przeprowadzić zarówno oceny początkowe, jak i 6-miesięczne kontrolne testy odzysku po ekspozycji na produkt wynoszącej od 3 do 9 dni leczenia. Zaobserwowany średni współczynnik odzysku wynosił 0,87 ± 0,12 (j.m./dl)/(j.m./kg mc.) (zakres od 0,7 do 1,0). CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Na podstawie danych uzyskanych z kilku badań przedklinicznych z wykorzystaniem modeli zwierzęcych nie uzyskano dowodów na działania toksyczne produktu Willfact inne niż działanie immunogenne ludzkich białek u zwierząt laboratoryjnych. Badanie toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych jest praktycznie niemożliwe ze względu na powstawanie przeciwciał przeciwko białkom heterologicznym w modelach zwierzęcych. Dane przedkliniczne wskazują, że produkt Willfact nie ma potencjału mutagennego. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: albumina ludzka, argininy chlorowodorek, glicyna, sodu cytrynian, wapnia chlorek dwuwodny. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać w tej samej strzykawce produktu leczniczego Willfact z innymi produktami leczniczymi. Dopuszcza się jedynie mieszanie z osoczowym czynnikiem krzepnięcia VIII produkowanym przez LFB-BIOMEDICAMENTS, dla którego przeprowadzono badanie zgodności. Jednakże ten czynnik krzepnięcia FVIII nie znajduje się w obrocie we wszystkich krajach. Należy stosować wyłącznie licencjonowane, polipropylenowe zestawy do podawania. W przypadku stosowania innych zestawów leczenie może być nieskuteczne wskutek adsorpcji ludzkiego czynnika von Willebranda na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów. 6.3 Okres ważności 3 lata. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przygotowanego do użycia przez 24 godziny w 25°C. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Dane farmaceutyczne Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 opakowanie zawiera: proszek w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej, rozpuszczalnik w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem z gumy chlorobutylowej (5 ml i 20 ml) / bromobutylowej (10 ml) oraz system do przenoszenia. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rekonstytucja Należy przestrzegać aktualnych zaleceń dotyczących aseptycznej techniki pracy. System do przenoszenia stosuje się wyłącznie do rekonstytucji leku, zgodnie z opisem poniżej. System nie jest przeznaczony do podawania leku pacjentowi. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Dane farmaceutyczne Ogrzać obie fiolki (proszek i rozpuszczalnik) do temperatury nie wyższej niż 25°C. Zdjąć ochronny kołpak z fiolki z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) i z fiolki z proszkiem. Odkazić powierzchnie obu korków. Usunąć wieczko z opakowania zawierającego łącznik Mix2Vial. Bez wyjmowania łącznika z jego opakowania, przyłączyć niebieski koniec łącznika Mix2Vial do korka fiolki z rozpuszczalnikiem. Usunąć i wyrzucić opakowanie łącznika. Uważać, aby nie dotknąć odsłoniętej części łącznika. Odwrócić do góry dnem fiolkę z rozpuszczalnikiem i dołączonym do niej łącznikiem i przyłączyć je do fiolki z proszkiem za pomocą przezroczystej części łącznika. Rozpuszczalnik samoczynnie spłynie do fiolki z proszkiem. Przytrzymać system i łagodnie mieszać ruchem wirowym do całkowitego rozpuszczenia produktu. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Dane farmaceutyczne Następnie, trzymając jedną ręką część łącznika od strony fiolki z produktem po rekonstytucji, a drugą ręką część łącznika od strony fiolki po rozpuszczalniku, odkręcić łącznik Mix2Vial w celu oddzielenia fiolek. Proszek powinien rozpuścić się w czasie krótszym niż 5 min, na ogół rozpuszcza się natychmiast. Podawanie Trzymać fiolkę z produktem po rekonstytucji pionowo podczas przykręcania jałowej strzykawki do łącznika Mix2Vial. Następnie powoli pobrać produkt do strzykawki. Po przeniesieniu produktu do strzykawki, mocno trzymając strzykawkę (tłokiem strzykawki skierowanym ku dołowi), odkręcić łącznik Mix2Vial, zastępując go igłą do wstrzyknięć dożylnych lub igłą typu motylek. Odpowietrzyć strzykawkę, odkazić skórę i wprowadzić igłę do żyły. Podawać powoli drogą dożylną bezpośrednio po rekonstytucji w pojedynczej dawce z szybkością podawania nieprzekraczającą 4 ml/min. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./5 ml Dane farmaceutyczne Przed podaniem produkt po rekonstytucji należy poddać oględzinom pod kątem cząstek stałych i zmiany zabarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący, bezbarwny do nieznacznie żółtawego. Nie stosować roztworów mętnych lub z osadem. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Willfact 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Willfact 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Produkt Willfact jest dostarczany jako proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, zawierający nominalnie 500 j.m., 1000 j.m. albo 2000 j.m. ludzkiego czynnika von Willebranda (vWF) w każdej fiolce. Po rekonstytucji w 5 ml (500 j.m.), 10 ml (1000 j.m.) albo 20 ml (2000 j.m.) wody do wstrzykiwań produkt zawiera w przybliżeniu 100 j.m./ml ludzkiego czynnika von Willebranda. Przed dodaniem albuminy aktywność swoista produktu Willfact wynosi ≥60 j.m. vWF:RCo/mg białka. Moc (j.m.) vWF jest mierzona w badaniu aktywności kofaktora rystocetyny (vWF:RCo) w odniesieniu do międzynarodowego wzorca koncentratu czynnika von Willebranda (WHO). CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Zawartość ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (FVIII) w produkcie Willfact wynosi ≤10 j.m./100 j.m. vWF:RCo. Moc (j.m.) FVIII określa się na podstawie oznaczenia metodą chromogenną zgodną z Farmakopeą Europejską. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera sód: Jedna fiolka z 5 ml (500 j.m.) roztworu po rekonstytucji zawiera 0,15 mmol (3,4 mg) sodu. Jedna fiolka z 10 ml (1000 j.m.) roztworu po rekonstytucji zawiera 0,3 mmol (6,9 mg) sodu. Jedna fiolka z 20 ml (2000 j.m.) roztworu po rekonstytucji zawiera 0,6 mmol (13,8 mg) sodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: biały do jasnożółtego, liofilizowany proszek lub krucha stała masa. Rozpuszczalnik: przezroczysty i bezbarwny. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Willfact jest wskazany do zapobiegania krwotokom lub krwawieniom związanym z zabiegami chirurgicznymi i leczenia ich u pacjentów z rozpoznaniem choroby von Willebranda (vWD), jeśli monoterapia desmopresyną (DDAVP) jest nieskuteczna lub przeciwwskazana. Produkt Willfact można stosować we wszystkich grupach wiekowych. Nie należy stosować produktu Willfact w leczeniu hemofilii typu A. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Willfact powinien nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń krzepnięcia krwi. Dawkowanie Można przyjąć, że 1 j.m./kg mc. czynnika von Willebranda zwiększa aktywność krążącego vWF:RCo o 0,02 j.m./ml (2%). Należy dążyć do uzyskania stężęń vWF:RCo >0,6 j.m./ml (60%) i FVIII:C >0,4 j.m./ml (40%). Hemostaza jest nieskuteczna, jeśli aktywność koagulacyjna czynnika VIII (FVIII:C) wynosi mniej niż 0,4 j.m./ml (40%). Po jednokrotnym wstrzyknięciu samego vWF nie powoduje maksymalnego zwiększenia aktywności FVIII:C przez co najmniej 6–12 godz. Nie wystarcza ono do uzyskania bezpośredniej normalizacji aktywności FVIII:C. Jeśli więc wyjściowa aktywność FVIII:C w osoczu pacjenta znajduje się poniżej krytycznego poziomu, a konieczne jest szybkie skorygowanie hemostazy (np. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Dawkowanie w związku z leczeniem krwotoku, ciężkiego urazu lub przeprowadzeniem zabiegu operacyjnego w trybie nagłym), wówczas wraz z pierwszą dawką vWF należy podać produkt zawierający FVIII, aby uzyskać stężenie FVIII:C w osoczu zapewniającą hemostazę. Jednak jeśli nie ma potrzeby uzyskania szybkiego wzrostu stężenia FVIII:C (np. w przypadku przeprowadzenia zabiegu operacyjnego w trybie planowym) lub jeśli wyjściowa aktywność FVIII:C pozwala na utrzymanie hemostazy, lekarz może zrezygnować z jednoczesnego podania FVIII wraz z pierwszym wstrzyknięciem vWF. Rozpoczęcie leczenia W leczeniu krwotoku lub urazu pierwsza dawka produktu Willfact wynosi 40 do 80 j.m./kg mc. Jest ona podawana w skojarzeniu z wymaganą ilością produktu zawierającego czynnik VIII, wyliczoną na podstawie wyjściowego stężenia FVIII:C w osoczu pacjenta, pozwalającą uzyskać właściwą aktywność FVIII:C w osoczu, bezpośrednio przed zabiegiem lub możliwie jak najszybciej po wystąpieniu epizodu krwawienia lub ciężkiego urazu. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Dawkowanie W przypadku zabiegów operacyjnych produkt należy podać na godzinę przed rozpoczęciem procedury. Podanie początkowej dawki 80 j.m./kg mc. produktu Willfact może być konieczne szczególnie w przypadku choroby von Willebranda typu 3, w której utrzymanie prawidłowego stężenia może wymagać stosowania większych dawek niż w przypadku pozostałych typów choroby. Zabieg operacyjny w trybie planowym: produkt Willfact należy podać na 12–24 godz., a następnie ponownie na 1 godz. przed rozpoczęciem zabiegu. W takim przypadku nie ma potrzeby skojarzonego podawania FVIII, ponieważ na ogół stężenie endogennego FVIII:C osiąga krytyczną wartość 0,4 j.m./ml (40%) przed rozpoczęciem zabiegu — należy to jednak potwierdzić u każdego z pacjentów. Kolejne wstrzyknięcia W razie potrzeby należy kontynuować leczenie kolejnymi dawkami produktu Willfact, podając 40–80 j.m./kg mc. w jednym albo dwóch wstrzyknięciach na dobę przez okres od jednego do kilku dni. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Dawkowanie Dawka i długość leczenia zależą od stanu klinicznego pacjenta, rodzaju i nasilenia krwawienia oraz stężeń vWF:RCo i FVIII:C. Profilaktyka długoterminowa Produkt Willfact można również stosować w profilaktyce długoterminowej. W takim przypadku dawkowanie ustala się indywidualnie u każdego pacjenta. Stosowanie dawek produktu Willfact wynoszących 40 –60 j.m./kg mc. i podawanych od dwóch do trzech razy w tygodniu zmniejsza liczbę epizodów krwawienia. Leczenie ambulatoryjne Za zgodą lekarza prowadzącego, zwłaszcza w przypadku pomniejszego lub umiarkowanego krwawienia lub długoterminowej profilaktyki krwawień można rozpocząć leczenie domowe. Lekarz powinien zapewnić odpowiednie przeszkolenie i weryfikację leczenia w określonych odstępach. Dzieci i młodzież Wielkość dawki w przypadku każdego wskazania opiera się na masie ciała. Dawkę i długość leczenia należy dostosować do stanu klinicznego pacjenta oraz stężeń vWF:RCo i FVIII:C w osoczu. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Dawkowanie Rozpoczęcie leczenia U dzieci w wieku poniżej 6 lat dawka początkowa może być ustalana na podstawie odzysku przyrostowego (IR) u pacjenta albo, w przypadku gdy dane IR nie są dostępne, konieczna może być dawka początkowa równa od 60 do 100 j.m./kg mc. w celu zwiększenia stężenia vWF:RCo u pacjenta do 100 j.m./dl. U dzieci w wieku powyżej 6 lat i młodzieży dawkowanie jest takie samo, jak u dorosłych pacjentów. Kolejne wstrzyknięcia U dzieci i młodzieży kolejne dawki należy ustalać indywidualnie w zależności od stanu klinicznego i stężenia vWF:RCo oraz dostosować je do odpowiedzi klinicznej. Zabieg operacyjny w trybie planowym: U dzieci w wieku poniżej 6 lat po pierwszej dawce podanej 12 do 24 godzin przed zabiegiem powtórną dawkę można podać 30 minut przed zabiegiem. U dzieci w wieku powyżej 6 lat i młodzieży dawkowanie jest takie samo, jak u dorosłych pacjentów. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Dawkowanie Profilaktyka U dzieci i młodzieży dawkę i częstość ponownego podawania należy ustalić indywidualnie w zależności od odzysku przyrostowego i stężenia vWF:RCo u pacjenta oraz dostosować do odpowiedzi klinicznej. Sposób podawania Rozpuścić preparat w sposób opisany w punkcie 6.6. Produkt Willfact należy podawać drogą dożylną z maksymalną szybkością 4 ml na minutę. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z aktywnym krwawieniem zaleca się skojarzone podanie produktu FVIII z produktem zawierającym czynnik von Willebranda o niskiej zawartości FVIII w oddzielnej strzykawce. Nadwrażliwość Podobnie jak w przypadku dożylnego podawania wszystkich produktów białkowych otrzymywanych z osocza możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości. Podczas wstrzykiwania należy prowadzić ścisłą kontrolę i obserwację stanu pacjenta w kierunku jakichkolwiek objawów. Należy poinformować pacjentów o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, w tym o takich jak pokrzywka, pokrzywka uogólniona, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. Jeśli wystąpią te objawy, należy natychmiast przerwać podawanie produktu. Jeśli dojdzie do wstrząsu anafilaktycznego, należy stosować standardowe leczenie. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Specjalne środki ostrozności Czynniki zakaźne Standardowe procedury przeciwdziałania zakażeniom związanym z zastosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe materiału od poszczególnych dawców i puli osocza w kierunku określonych wskaźników zakażeń oraz stosowanie technologii produkcji skutecznie inaktywujących/usuwających wirusy. Mimo tego nie można całkowicie wykluczyć ryzyka przeniesienia czynników zakaźnych podczas podawania produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza. Dotyczy to również nieznanych lub nowych wirusów oraz innych czynników chorobotwórczych. Stosowane środki zapobiegawcze uważa się za skuteczne w przypadku wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). Stosowane środki mogą mieć ograniczoną skuteczność w przypadku wirusów bezotoczkowych, takich jak wirus zapalenia wątroby typu A i parwowirus B19. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Specjalne środki ostrozności Zakażenie parwowirusem B19 może powodować poważne powikłania u kobiet w ciąży (zakażenie płodu), osób z niedoborami odporności lub przyspieszoną erytropoezą (np. niedokrwistość hemolityczna). W przypadku pacjentów regularnie przyjmujących vWF otrzymywany z ludzkiego osocza należy rozważyć odpowiednie szczepienia (WZW typu A i B). Stanowczo zaleca się, by podczas każdego podawania produktu Willfact pacjentowi zapisane zostały nazwa i numer serii produktu, co umożliwi zachowanie połączenia między imieniem i nazwiskiem pacjenta oraz numerem serii produktu. Powikłania zatorowo-zakrzepowe Produkt Willfact to preparat czynnika von Willebranda o niskiej zawartości FVIII. Niemniej jednak istnieje ryzyko wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych, szczególnie u pacjentów z potwierdzonym występowaniem klinicznych lub laboratoryjnych czynników ryzyka. Z tego powodu u pacjentów należących do grupy podwyższonego ryzyka należy prowadzić monitorowanie w kierunku wczesnych objawów zakrzepicy. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Specjalne środki ostrozności Należy stosować profilaktykę żylnych powikłań zatorowo-zakrzepowych zgodnie z aktualnymi zaleceniami. Podczas stosowania produktu Willfact lekarz prowadzący powinien pamiętać, że leczenie może powodować nadmierne zwiększenie stężenia FVIII:C. Dlatego w przypadku pacjentów wymagających częstego podawania dawek produktu Willfact, w szczególności w skojarzeniu z preparatem czynnika VIII, należy monitorować stężenie FVIII:C w osoczu w celu uniknięcia wystąpienia długotrwałego nadmiernego stężenia FVIII:C w osoczu, mogącego zwiększać ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych. Immunogenność U pacjentów z chorobą von Willebranda (szczególnie typu 3) może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciwko czynnikowi von Willebranda. Jeśli nie udaje się osiągnąć oczekiwanego stężenia vWF:RCo w osoczu lub jeśli prawidłowa dawka nie pozwala na skuteczne opanowanie krwawienia, należy wykonać odpowiedni test w kierunku obecności inhibitora czynnika vWF. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Specjalne środki ostrozności U pacjentów z wysokim stężeniem inhibitora leczenie czynnika von Willebranda może być nieskuteczne. W takich przypadkach należy rozważyć inne metody leczenia. Informacje dotyczące substancji pomocniczej (zawartość sodu) Ten produkt leczniczy zawiera sód. W przypadku podawania we wstrzyknięciu dawki większej niż 3300 j.m. (ponad 1 mmol sodu), należy wziąć to pod uwagę u pacjentów stosujących dietę o kontrolowanej zawartości sodu (zawartość sodu w każdej fiolce, patrz punkt 2). CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie są znane interakcje produktów zawierających czynnika von Willebranda z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na płodność, reprodukcję, ciążę, rozwój zarodkowy i płodowy lub rozwój okołoporodowy i pourodzeniowy są niewystarczające do oceny bezpieczeństwa stosowania produktu Willfact. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych bezpieczeństwa stosowania produktu Willfact w czasie ciąży i karmienia piersią. Produkt Willfact powinien być podawany kobietom w ciąży i karmiącym piersią z niedoborem czynnika von Willebranda wyłącznie jeśli istnieją wyraźne wskazania do jego podania. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie zaobserwowano wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W trakcie leczenia produktem Willfact mogą wystąpić następujące działania niepożądane: reakcje alergiczne i reakcje anafilaktyczne (w tym, w rzadkich przypadkach, wstrząs) zdarzenia zakrzepowo-zatorowe (głównie u pacjentów w grupie ryzyka) powstawanie inhibitora vWF reakcje w miejscu podania Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W poniższej tabeli zestawiono niepożądane działania leku obserwowane w ramach 6 badań klinicznych i jednego nieinterwencyjnego badania po wprowadzeniu do obrotu oraz zgłaszane z innych źródeł po wprowadzeniu do obrotu. W ramach badań 226 pacjentów eksponowano na produkt Willfact, a całkowity okres ekspozycji wynosił 16 640 dni. Niepożądane działania leku podzielono na kategorie zgodnie z klasyfikacją układów i narządów (SOC) MedDRA, poziomem preferowanego terminu (PT) i częstością. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych określono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W przypadku dobrowolnie zgłaszanych w okresie po wprowadzeniu do obrotu zdarzeń niepożądanych częstość takich zdarzeń określana jest jako nieznana. Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Działania niepożądane leku (Preferowany termin) Częstość na podstawie liczby pacjentów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Hamowanie działania czynnika von Willebranda* - Nieznana Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość - Niezbyt często Wstrząs anafilaktyczny* - Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy - Niezbyt często Parestezja, hipestezja - Niezbyt często Zaburzenia naczyniowe Uderzenia gorąca - Niezbyt często Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe* - Nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd - Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Reakcje w miejscu podania** (w tym reakcje w miejscu podania wlewu, zapalenie w miejscu podania wlewu i zapalenie w miejscu wkłucia do naczynia) - Często Uczucie ucisku w klatce piersiowej - Niezbyt często Dreszcze, uczucie zimna - Niezbyt często Gorączka* - Nieznana * Zgłaszane w ramach doświadczeń/nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, częstość określana zgodnie z konwencją jako nieznana. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Działania niepożądane ** Terminy wyższego poziomu grupowania MedDRA. Opis wybranych działań niepożądanych Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania wlewu, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, omdlenie/ogólne złe samopoczucie, ospałość, nudności, niepokój, częstoskurcz, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwowano niezbyt często, lecz w niektórych przypadkach reakcje te mogą przybrać postać ciężkiej reakcji anafilaktycznej (łącznie ze wstrząsem). U pacjentów z chorobą von Willebranda, szczególnie typu 3, bardzo rzadko może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciwko czynnikowi von Willebranda. Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. Przeciwciała takie mogą występować w bliskim związku z reakcjami anafilaktycznymi. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Działania niepożądane Dlatego w przypadku pacjentów, u których wystąpiła reakcja anafilaktyczna, należy zbadać na obecność inhibitorów. We wszystkich takich przypadkach zalecany jest kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. Produkt Willfact to preparat czynnika von Willebranda o niskiej zawartości FVIII. Niemniej jednak istnieje ryzyko wystąpienia zdarzeń zakrzepowo-zatorowych, zwłaszcza u pacjentów z potwierdzonymi klinicznymi lub laboratoryjnymi czynnikami ryzyka. Pacjenci należący do grupy ryzyka muszą być monitorowani. Informacje o bezpieczeństwie związanym z czynnikami zakaźnymi, patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież Produkt Willfact oceniano u 56 pacjentów w wieku poniżej 18 lat, wśród nich 23 miało mniej niż 6 lat, 21 było w wieku od 6 do 11 lat, a 12 miało powyżej 11 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Działania niepożądane Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych. Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłaszano objawów przedawkowania czynnika von Willebranda. W przypadku znacznego przedawkowania mogą wystąpić incydenty zakrzepowo-zatorowe. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne: czynniki krzepnięcia krwi, ludzki czynnik von Willebranda, kod ATC: B02BD10 Mechanizm działania Działanie produktu Willfact jest identyczne jak działanie endogennego czynnika von Willebranda. Podawanie czynnika von Willebranda umożliwia wyrównanie zaburzeń krzepnięcia u pacjentów z niedoborem tego czynnika (chorobą von Willebranda) za pośrednictwem dwóch mechanizmów działania: Czynnik von Willebranda wiąże się z warstwą podśródbłonkową i błoną komórkową płytek krwi, dzięki czemu umożliwia przywrócenie adhezji płytek krwi do śródbłonka naczyniowego w miejscu uszkodzenia naczynia. Zapewnia to hemostazę pierwotną, o czym świadczy skrócenie czasu krwawienia. Efekt ten występuje natychmiast i w znacznym stopniu zależy od poziomu multimeryzacji substancji aktywnej. Czynnik von Willebranda powoduje opóźnioną korekcję towarzyszącego chorobie niedoboru czynnika VIII. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Właściwości farmakodynamiczne Po podaniu dożylnym czynnik von Willebranda wiąże się z endogennym czynnikiem VIII (w prawidłowych warunkach wytwarzanym w organizmie pacjenta) i przez stabilizację tego czynnika zapobiega jego szybkiej degradacji. Z tego powodu podanie czystego czynnika von Willebranda (produkt zawierający vWF i niewielką ilość FVIII) przywraca prawidłowe stężenie FVIII:C. Jest to działanie wtórne, które rozpoczyna się po pierwszym wlewie. Podanie preparatu vWF zawierającego FVIII:C przywraca prawidłowe stężenie FVIII:C natychmiast po pierwszym wlewie. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Na podstawie badania farmakokinetycznego produktu Willfact w grupie 8 dorosłych pacjentów z chorobą von Willebranda typu 3 w odniesieniu do vWF:RCo wykazano, że: Średnia wartość AUC0-∞ wynosi 3444 j.m. x godz./dl po podaniu pojedynczej dawki 100 j.m./kg mc. produktu Willfact. Średni odzysk wynosi 2,1 [j.m./dl]/[j.m./kg mc.] w przypadku preparatu we wstrzyknięciu. Okres półtrwania wynosi 8–14 godz. (średnio 12 godz.). Średni klirens wynosi 3,0 ml/godz./kg. Szczytowe stężenie czynnika von Willebranda w osoczu osiągane jest zwykle po 30 minutach do godziny od wstrzyknięcia. Normalizacja stężenia FVIII jest procesem postępującym, zmiennym i zazwyczaj zajmuje od 6 do 12 godzin. Efekt ten utrzymuje się przez 2 do 3 dni. Zwiększenie stężenia FVIII stopniowo narasta i powraca do wartości prawidłowej po 6–12 godz. Stężenie FVIII zwiększa się średnio o 6% (j.m./dl) na godzinę. Tak więc np. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z wyjściowym stężeniem FVIII:C <5% (j.m./dl) po 6 godz. od wstrzyknięcia stężenie FVIII:C zwiększa się do około 40% (j.m./dl) i utrzymuje przez ponad 24 godz. Dane dotyczące dzieci i młodzieży W grupie dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie scharakteryzowano pełnego profilu farmakokinetycznego (Cmax, Tmax, AUC, klirens, okres półtrwania i średni czas przebywania leku w organizmie) po wstrzyknięciu produktu Willfact. U 7 dzieci w wieku poniżej 6 lat (u 2 dzieci w wieku od 28 dni do 23 miesięcy oraz u 5 dzieci w wieku od 24 miesięcy do 6 lat) z chorobą von Willebranda o ciężkim nasileniu (typ 3 u 5 dzieci, typ 1 u 1 dziecka i typ 2 u 1 dziecka), po wlewie w średniej dawce 101,1 ± 5,0 j.m./kg mc., po 15 minutach od wlewu obserwowano średni przyrostowy odzysk vWF:RCo równy 1,75 ± 0,35 (j.m./dl)/(j.m./kg mc.) z dużą zmiennością międzyosobniczą (zakres od 1,14 do 2,03). CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Właściwości farmakokinetyczne Jedynie u czworga z tych dzieci można było przeprowadzić zarówno oceny początkowe, jak i 6-miesięczne kontrolne testy odzysku po ekspozycji na produkt wynoszącej od 3 do 9 dni leczenia. Zaobserwowany średni współczynnik odzysku wynosił 0,87 ± 0,12 (j.m./dl)/(j.m./kg mc.) (zakres od 0,7 do 1,0). CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Na podstawie danych uzyskanych z kilku badań przedklinicznych z wykorzystaniem modeli zwierzęcych nie uzyskano dowodów na działania toksyczne produktu Willfact inne niż działanie immunogenne ludzkich białek u zwierząt laboratoryjnych. Badanie toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych jest praktycznie niemożliwe ze względu na powstawanie przeciwciał przeciwko białkom heterologicznym w modelach zwierzęcych. Dane przedkliniczne wskazują, że produkt Willfact nie ma potencjału mutagennego. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: albumina ludzka, argininy chlorowodorek, glicyna, sodu cytrynian, wapnia chlorek dwuwodny. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać w tej samej strzykawce produktu leczniczego Willfact z innymi produktami leczniczymi. Dopuszcza się jedynie mieszanie z osoczowym czynnikiem krzepnięcia VIII produkowanym przez LFB-BIOMEDICAMENTS, dla którego przeprowadzono badanie zgodności. Jednakże ten czynnik krzepnięcia FVIII nie znajduje się w obrocie we wszystkich krajach. Należy stosować wyłącznie licencjonowane, polipropylenowe zestawy do podawania. W przypadku stosowania innych zestawów leczenie może być nieskuteczne wskutek adsorpcji ludzkiego czynnika von Willebranda na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów. 6.3 Okres ważności 3 lata. Wykazano stabilność chemiczną i fizyczną produktu przygotowanego do użycia przez 24 godziny w 25°C. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Dane farmaceutyczne Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Nie zamrażać. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 opakowanie zawiera: proszek w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem z gumy bromobutylowej, rozpuszczalnik w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem z gumy chlorobutylowej (5 ml i 20 ml) / bromobutylowej (10 ml) oraz system do przenoszenia. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rekonstytucja Należy przestrzegać aktualnych zaleceń dotyczących aseptycznej techniki pracy. System do przenoszenia stosuje się wyłącznie do rekonstytucji leku, zgodnie z opisem poniżej. System nie jest przeznaczony do podawania leku pacjentowi. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Dane farmaceutyczne Ogrzać obie fiolki (proszek i rozpuszczalnik) do temperatury nie wyższej niż 25°C. Zdjąć ochronny kołpak z fiolki z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) i z fiolki z proszkiem. Odkazić powierzchnie obu korków. Usunąć wieczko z opakowania zawierającego łącznik Mix2Vial. Bez wyjmowania łącznika z jego opakowania, przyłączyć niebieski koniec łącznika Mix2Vial do korka fiolki z rozpuszczalnikiem. Usunąć i wyrzucić opakowanie łącznika. Uważać, aby nie dotknąć odsłoniętej części łącznika. Odwrócić do góry dnem fiolkę z rozpuszczalnikiem i dołączonym do niej łącznikiem i przyłączyć je do fiolki z proszkiem za pomocą przezroczystej części łącznika. Rozpuszczalnik samoczynnie spłynie do fiolki z proszkiem. Przytrzymać system i łagodnie mieszać ruchem wirowym do całkowitego rozpuszczenia produktu. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Dane farmaceutyczne Następnie, trzymając jedną ręką część łącznika od strony fiolki z produktem po rekonstytucji, a drugą ręką część łącznika od strony fiolki po rozpuszczalniku, odkręcić łącznik Mix2Vial w celu oddzielenia fiolek. Proszek powinien rozpuścić się w czasie krótszym niż 5 min, na ogół rozpuszcza się natychmiast. Podawanie Trzymać fiolkę z produktem po rekonstytucji pionowo podczas przykręcania jałowej strzykawki do łącznika Mix2Vial. Następnie powoli pobrać produkt do strzykawki. Po przeniesieniu produktu do strzykawki, mocno trzymając strzykawkę (tłokiem strzykawki skierowanym ku dołowi), odkręcić łącznik Mix2Vial, zastępując go igłą do wstrzykiwań dożylnych lub igłą typu motylek. Odpowietrzyć strzykawkę, odkazić skórę i wprowadzić igłę do żyły. Podawać powoli drogą dożylną bezpośrednio po rekonstytucji w pojedynczej dawce z szybkością podawania nieprzekraczającą 4 ml/min. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Willfact 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m./20 ml Dane farmaceutyczne Przed podaniem produkt po rekonstytucji należy poddać oględzinom pod kątem cząstek stałych i zmiany zabarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący, bezbarwny do nieznacznie żółtawego. Nie stosować roztworów mętnych lub z osadem. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IMMUNINE 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancja czynna: ludzki IX czynnik krzepnięcia Każda fiolka z proszkiem do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań zawiera nominalnie 1200 j.m. ludzkiego IX czynnika krzepnięcia. 1 ml roztworu IMMUNINE 1200 IU zawiera w przybliżeniu 120 j.m./ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia po rekonstytucji w 10 ml wody do wstrzykiwań. Aktywność (w j.m.) czynnika IX oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia, opisanego w Farmakopei Europejskiej. Wytworzony z ludzkiego osocza pochodzącego od dawców. Aktywność swoista IMMUNINE wynosi nie mniej niż 50 j.m. czynnika IX na mg białka. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Sód (41 mg na fiolkę) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Biały lub bladożółty liofilizowany proszek lub miałka substancja. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IMMUNINE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych, od dzieci w wieku powyżej 6 lat do osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych, aby zalecać stosowanie IMMUNINE u dzieci poniżej 6 roku życia. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie Dawka oraz czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od ciężkości niedoboru czynnika IX, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Liczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca WHO dla produktów czynnika IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo jako procent (względem osocza prawidłowego), albo w jednostkach międzynarodowych (względem międzynarodowego wzorca dla koncentratów czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dawkowanie Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 1,1% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) (j.m./dl) x 0,9 Dawkę i częstość podawania należy zawsze ustalać zależnie od skuteczności klinicznej w indywidualnym przypadku. Preparaty czynnika IX rzadko wymagają podania więcej niż raz na dobę. W razie wystąpienia następujących przypadków krwawień aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiadającym przedziale czasu. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dawkowanie Poniższą tabelę można użyć jako wskazówkę przy ustalaniu dawkowania w wypadku krwawienia lub zabiegu chirurgicznego: Stopień krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego: Wczesny wylew krwi do stawu, krwawienie do mięśni lub z jamy ustnej Wymagany poziom czynnika IX (w % normy) (j.m./dl): 20–40 Częstotliwość dawek (godziny)/Czas trwania terapii (dni): Ponawiać wlew co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpienia krwawienia ocenianego przez ustąpienie bólu lub zagojenia rany. Stopień krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego: Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, mięśni lub krwiak Wymagany poziom czynnika IX (w % normy) (j.m./dl): 30–60 Częstotliwość dawek (godziny)/Czas trwania terapii (dni): Powtarzać wlewy co 24 godziny przez 3-4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu lub niesprawności. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dawkowanie Stopień krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego: Krwotok zagrażający życiu Wymagany poziom czynnika IX (w % normy) (j.m./dl): 60–100 Częstotliwość dawek (godziny)/Czas trwania terapii (dni): Powtarzać wlewy co 8–24 godzin, aż ustąpi zagrożenie. Stopień krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego: Leczenie chirurgiczne Wymagany poziom czynnika IX (w % normy) (j.m./dl): Drobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba 30–60 Częstotliwość dawek (godziny)/Czas trwania terapii (dni): Co 24 godziny, przynajmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany. Wymagany poziom czynnika IX (w % normy) (j.m./dl): Duży zabieg chirurgiczny 80–100 (przed i po operacji) Częstotliwość dawek (godziny)/Czas trwania terapii (dni): Powtarzać wlewy co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX na poziomie 30% do 60%. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dawkowanie Leczenie profilaktyczne W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B, zazwyczaj stosowane dawki wynoszą 20 do 40 j.m. czynnika IX/ kg masy ciała w odstępach co 3 do 4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, konieczne może być skrócenie odstępu pomiędzy dawkami lub podanie wyższych dawek. W trakcie leczenia zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika IX, aby dobrać podawaną dawkę i częstotliwość powtarzanych infuzji. W szczególności w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę krzepnięcia (aktywność czynnika IX). Indywidualni pacjenci mogą różnić się w odpowiedzi na czynnik IX, osiągając różne poziomy odzyskania in vivo i wykazując różne okresy półtrwania. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dawkowanie Dzieci i młodzież Obecnie dostępne dane pediatryczne są opisane w punkcie 4.8 „Działania niepożądane” jako nowy podpunkt „Szczególne grupy pacjentów” oraz w punkcie 5.2 „Właściwości farmakokinetyczne”. W oparciu o dostępne dane kliniczne, zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów pediatrycznych mogą odnosić się do pacjentów w wieku od 12 do 18 lat. W grupie wiekowej od 6 do 12 lat dostępne dane kliniczne nie są wystarczające, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Zaleca się, aby nie podawać więcej niż 2 ml na minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jeśli występuje uczulenie na heparynę lub małopłytkowość indukowana heparyną w wywiadzie. Kiedy stany te zostaną powstrzymane za pomocą odpowiedniego leczenia, IMMUNINE powinno być podawane wyłącznie w celu leczenia krwawień zagrażających życiu. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych z IMMUNINE. Produkt zawiera śladowe ilości ludzkich białek innych niż czynnik IX. Należy zalecić pacjentowi, aby w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, do których należą: wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować aktualne standardy leczenia wstrząsu. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Inhibitory Przy ponawianiu leczenia ludzkim IX czynnikiem krzepnięcia krwi, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), których miano należy oznaczyć w jednostkach Bethesda (BU) stosując odpowiednie testy biologiczne. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika IX w osoczu, bądź, gdy przy właściwie dobranej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy wykonać badanie w kierunku sprawdzenia obecności inhibitora czynnika IX. U pacjentów z wysokim mianem inhibitora, leczenie z użyciem czynnika IX może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy posiadających doświadczenie w opiece nad pacjentami z hemofilią, dlatego też zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Istnieją doniesienia literaturowe wskazujące na korelację pomiędzy pojawianiem się inhibitorów czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Dlatego pacjenci, u których występują reakcje alergiczne, powinni być poddani ocenie na obecność inhibitora. Należy zaznaczyć, że pacjenci z inhibitorami czynnika IX mogą podlegać zwiększonemu ryzyku anafilaksji przy kolejnym podaniu czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych przy zastosowaniu preparatów czynnika IX, początkowe podawanie czynnika IX powinno odbywać się, zgodnie z wytycznymi lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, w warunkach, gdzie możliwe jest zapewnienie właściwej opieki medycznej na wypadek reakcji alergicznej. Incydenty zakrzepowo-zatorowe, DIC, fibrynoliza Ponieważ stosowanie koncentratów złożonych czynnika IX związane było historycznie z rozwojem powikłań zakrzepowo-zatorowych, przy czym ryzyko było większe w przypadku preparatów o niskiej czystości, użycie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy i u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem śródnaczyniowym (DIC). CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Z uwagi na potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowych, podczas podawania tego produktu pacjentom z chorobami wątroby, trombofilią, stanami nadkrzepliwości, dławicą piersiową, chorobą wieńcową lub ostrym zawałem serca, pacjentom w okresie pooperacyjnym, wcześniakom, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem stanów zatorowo-zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego należy prowadzić nadzór kliniczny poparty odpowiednimi testami biologicznymi, w celu wykrycia wczesnych oznak koagulopatii o charakterze zakrzepowym bądź koagulopatii ze zużycia. W każdym z wymienionych przypadków należy ocenić potencjalne korzyści wynikające z leczenia IMMUNINE w stosunku do istniejącego ryzyka wystąpienia powyższych powikłań. Bezpieczeństwo w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych Standardowe środki zapobiegania zakażeniom związanym z zastosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych donacji i całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia i włączenie do procesu produkcji etapów skutecznej inaktywacji/usuwania wirusów. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności Pomimo tego, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych podczas podawania produktów leczniczych otrzymanych z ludzkiej krwi lub osocza. Dotyczy to także wirusów nieznanych i nowo odkrytych oraz innych patogenów. Podejmowane środki uznawane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus nabytego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), a także bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV). Podejmowane środki mogą mieć ograniczoną wartość wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być poważne w skutkach u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i dla osób z niedoborem odporności lub zwiększonym obrotem krwinek czerwonych (np. anemia hemolityczna). CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Specjalne środki ostrozności U pacjentów przyjmujących regularnie lub wielokrotnie koncentraty ludzkiego czynnika krzepnięcia IX otrzymywane z osocza należy rozważyć przeprowadzenie odpowiednich szczepień (przeciwko zapaleniu wątroby typu A i B). Środki ostrożności dotyczące stosowania Zawartość sodu: Ten produkt leczniczy zawiera 41 mg sodu na fiolkę co odpowiada 2% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego IMMUNINE. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, dane dotyczące stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią nie są dostępne. Dlatego też czynnik IX należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmienia piersią wyłącznie w przypadku wyraźnych wskazań. Wpływ IMMUNINE na płodność nie został ustalony. W związku z ryzykiem zakażenia parwowirusem B19 patrz ostrzeżenie umieszczone pod nagłówkiem: Bezpieczeństwo w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych w punkcie 4.4. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie zaobserwowano żadnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U pacjentów leczonych preparatami zawierającymi czynnik IX rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podania, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, częstoskurcz, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W niektórych przypadkach reakcje te przechodziły w ciężką anafilaksję, a pojawiały się w bliskim związku czasowym z rozwojem inhibitorów czynnika IX (patrz także punkt 4.4). U pacjentów z hemofilią B z inhibitorami czynnika IX i historią reakcji alergicznych odnotowywano zespół nerczycowy po próbie indukcji tolerancji immunologicznej. W rzadkich przypadkach obserwowano gorączkę. Pacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciw czynnikowi IX (patrz punkt 4.4). CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Działania niepożądane Pojawienie się takich inhibitorów przejawia się niedostateczną odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów czynnika IX, przy czym większe ryzyko wiąże się z preparatami o niskiej czystości. Stosowanie produktów czynnika IX o niskiej czystości związane było z przypadkami zawału serca, rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatorów tętnicy płucnej. Zastosowanie czynnika IX o wysokiej czystości rzadko związane jest z takimi działaniami niepożądanymi. Informacje na temat bezpieczeństwa w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. 6 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela poniżej przedstawia klasyfikację układów narządowych MedDRA (SOC - system organ classification oraz zalecanej terminologii - Preferred Term Level). CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Działania niepożądane Poniższa lista raportowanych działań niepożądanych jest oparta na zgłoszeniach z sześciu badań klinicznych prowadzonych z zastosowaniem IMMUNINE u 197 pacjentów oraz z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości oceniano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100; <1/10), niezbyt często (≥1/1000; <1/100), rzadko (≥1/10 000; <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja Układów i Narządów MedDRA ZABURZENIA KRWI I UKŁADU CHŁONNEGO Inhibicja czynnika IX - Nieznana Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe - Nieznana ZABURZENIA UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO Reakcja alergiczna - Nieznana Reakcje anafilaktyczne/ Reakcje anfilaktoidalne - Nieznana Obrzęk naczynioruchowy - Nieznana Pokrzywka - Nieznana W obecności inhibitorów: Choroba posurowicza - Nieznana Reakcja nadwrażliwości - Nieznana ZABURZENIA UKŁADU NERWOWEGO Ból głowy - Nieznana Niepokój - Nieznana Mrowienie - Nieznana ZABURZENIA SERCA Zawał serca - Nieznana Częstoskurcz - Nieznana ZABURZENIA NACZYNIOWE Niedociśnienie - Nieznana Epizody zakrzepowo-zatorowe (np. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Działania niepożądane zator tętnicy płucnej, zakrzepica żylna, zakrzepica tętnicza, zakrzepica tętnicy mózgu) - Nieznana Zaczerwienienie twarzy - Nieznana ZABURZENIA UKŁADU ODDECHOWEGO, KLATKI PIERSIOWEJ I ŚRÓDPIERSIA Podrażnienie gardła - Niezbyt często Ból gardła - Niezbyt często Kaszel (suchy) - Niezbyt często Świszczący oddech - Nieznana Duszność - Nieznana ZABURZENIA ŻOŁĄDKA I JELIT Nudności - Nieznana Wymioty - Nieznana ZABURZENIA SKÓRY I TKANKI PODSKÓRNEJ Wysypka - Niezbyt często Świąd - Niezbyt często Pokrzywka - Nieznana ZABURZENIA NEREK I DRÓG MOCZOWYCH Zespól nerczycowy - Nieznana ZABURZENIA OGÓLNE I STANY W MIEJSCU PODANIA Gorączka - Niezbyt często Dreszcze - Nieznana Pieczenie i kłucie w miejscu podania - Nieznana Senność - Nieznana Ucisk w klatce piersiowej - Nieznana 7 Inhibitory czynnika IX W badaniach klinicznych z zastosowaniem IMMUNINE nie wykryto inhibitorów czynnika IX. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Działania niepożądane Do badań klinicznych z zastosowaniem IMMUNINE nie zostali włączeni pacjenci wcześniej nieleczeni (PUPs). 8 Szczególne grupy pacjentów Stosowanie IMMUNINE było oceniane u dzieci i młodzieży z hemofilią B w grupie pacjentów od 6 do 12 lat oraz powyżej 12 lat. Bezpieczeństwo stosowania było podobne jak u osób dorosłych stosujących IMMUNINE. Ponadto, ocena stosowania IMMUNINE była również przedmiotem dwóch badań obserwacyjnych u dzieci w wieku do 6 lat oraz osób w wieku 0-64 lat z hemofilią B. Bezpieczeństwo stosowania u dzieci w wieku do 6 lat było podobne jak u dzieci powyżej 6 roku życia oraz osób dorosłych stosujących IMMUNINE. 9 Możliwe działania niepożądane koncentratów ludzkiego IX czynnika krzepnięcia Parestezja 10 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano objawów przedawkowania ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik IX krzepnięcia krwi. Kod ATC: B02BD04 Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu i masie cząsteczkowej około 68,000 Daltonów. Jest czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K syntetyzowanym w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym szlaku krzepnięcia krwi oraz przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w szlaku zewnątrzpochodnym. Aktywny czynnik IX wraz z aktywnym czynnikiem VIII aktywują czynnik X. Aktywny czynnik X powoduje przekształcenie protrombiny w trombinę. Trombina przekształca następnie fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepu. Hemofilia B jest związanym z płcią dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym dochodzi do zmniejszonego poziomu czynnika krzepnięcia krwi IX, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub organów wewnętrznych, zarówno samorzutnymi jak i wywołanymi urazem czy interwencją chirurgiczną. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Właściwości farmakodynamiczne Dzięki terapii substytucyjnej poziom czynnika IX w osoczu wzrasta, co umożliwia czasowe wyrównanie niedoboru czynnika IX oraz zmniejszenie skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia są ograniczone. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne W oparciu o wyniki badań 4 fazy, średni odzysk przyrostowy (IR) czynnika IX u pacjentów wcześniej leczonych (PTPs) w wieku 12 lat i starszych (n=27) wynosił 1,1 (+/ - 0,27) z zakresu od 0,6 do 1,7 j.m./dl na j.m./kg. W tym samym badaniu, średni IR u PTPs w wieku 11 lat i młodszych (n=4) wyniósł 0,9 (+/- 0,12) z zakresu od 0,8 do 1,1. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem 26 pacjentów uzyskano następujące wyniki: Klirens (ml/h/kg): 26, 8,89, 2,91, 7,72 – 10,06 Średni czas zalegania (h): 26, 23,86, 5,09, 1,85 -25,88 Biologiczny okres półtrwania wynosi około 17 godzin. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie IMMUNNE jest wysoko oczyszczonym koncentratem czynnika IX, zawierającym jedynie śladowe ilości czynnika II, VII i X. Podanie pojedynczych dawek IMMUNINE zwierzętom laboratoryjnym nie wykazało jakichkolwiek oznak działania toksycznego lub wzrostu skłonności do zakrzepów. Prowadzenie badań nieklinicznych polegających na podaniu wielokrotnym jest bezzasadne ze względu na heterologiczny charakter białek ludzkich dla zwierząt laboratoryjnych. Ponieważ czynnik IX jest białkiem pochodzenia ludzkiego, które w warunkach fizjologicznych krąży we krwi, nie należy spodziewać się toksycznego wpływu na reprodukcję, ani działania mutagennego i karcynogennego. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek sodu cytrynian dwuwodny Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy używać wyłącznie załączonych zestawów do wstrzykiwań/ infuzji, gdyż adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wstrzykiwań/ infuzji może prowadzić do niepowodzenia terapii. 6.3 Okres ważności 2 lata Wykazano, że roztwór IMMUNINE wykazuje trwałość chemiczną i fizyczną do 3 godzin, w temperaturze do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji, chyba że sposób sporządzania roztworu wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego (zwalidowane warunki aseptyczne). CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dane farmaceutyczne Jeżeli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za przechowywanie do momentu użycia odpowiada podający lek. Gotowego roztworu nie należy ponownie umieszczać w lodówce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. W trakcie podanego okresu ważności, IMMUNINE można przechowywać przez okres 3 miesięcy w temperaturze pokojowej (do 25°C). Ten okres przechowywania należy odnotować na opakowaniu produktu. Po zakończeniu tego okresu nie wolno ponownie umieszczać IMMUNINE w lodówce, lecz należy go natychmiast zużyć lub wyrzucić. Warunki przechowywania roztworu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek IMMUNINE zawarty jest w jednodawkowej fiolce z bezbarwnego szkła typu II. Rozpuszczalnik zawarty jest w jednodawkowej fiolce z bezbarwnego szkła typu I. Fiolka z proszkiem zamknięta jest korkiem z gumy chlorobutylowej. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dane farmaceutyczne Fiolka z rozpuszczalnikiem zamknięta jest korkiem z gumy bromobutylowej. Zawartość opakowania: 1 fiolka z IMMUNINE 1200 IU 1 fiolka z 10 ml wody do wstrzykiwań 1 igła dwustronna 1 igła odpowietrzająca 1 igła z filtrem 1 igła jednorazowego użytku 1 strzykawka jednorazowego użytku (10 ml) 1 zestaw do infuzji Wielkość opakowania: 1 x 1200 j.m. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy używać wyłącznie załączonych zestawów do wstrzykiwań/ infuzji. IMMUNINE należy poddać rekonstytucji bezpośrednio przed podaniem. Roztwór należy następnie niezwłocznie zużyć (produkt nie zawiera środków konserwujących). Infuzję należy przeprowadzić w ciągu 3 godzin od rekonstytucji. Patrz punkt 6.4. Przed podaniem należy ocenić wzrokowo, czy produkt po rekonstytucji nie zawiera nierozpuszczalnych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dane farmaceutyczne Nie stosować, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad. Przed i po infuzji IMMUNINE zaleca się przepłukać wspólny dostęp żylny izotonicznym roztworem soli fizjologicznej. Rekonstytucja proszku w celu przygotowania roztworu do wstrzykiwań Stosować zasady aseptyki! Ogrzać zamkniętą fiolkę z rozpuszczalnikiem (wodą do wstrzykiwań) do temperatury pokojowej (max. +37°C). Usunąć ochronne wieczka z fiolek z proszkiem i z rozpuszczalnikiem (fig. A) i zdezynfekować powierzchnie gumowych korków obu fiolek. Przekręcić i ściągnąć osłonkę ochronną z krótszego końca igły dwustronnej. Wkłuć odsłoniętą igłę w gumowy korek fiolki z rozpuszczalnikiem (fig. B i C). Usunąć osłonkę z drugiego końca igły dwustronnej, uważając, aby nie dotknąć odsłoniętego końca igły. Odwrócić fiolkę z rozpuszczalnikiem nad fiolkę z proszkiem i przebić końcem igły gumowy korek fiolki z proszkiem (fig. D). Próżnia wciągnie rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem. CHPL leku Immunine 1200 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 1200 j.m. Dane farmaceutyczne Rozłączyć obie fiolki, wyciągając igłę dwustronną z fiolki z proszkiem (fig. E). Fiolkę z proszkiem lekko obracać w celu przyspieszenia rozpuszczania proszku. Po całkowitym rozpuszczeniu proszku wkłuć igłę odpowietrzającą (fig. F), powstała piana opadnie. Następnie usunąć igłę odpowietrzającą. Podawanie roztworu we wstrzyknięciu/ infuzji Stosować zasady aseptyki! Przekręcić i ściągnąć osłonkę ochronną z jednego końca załączonej igły z filtrem i dołączyć igłę do sterylnej strzykawki jednorazowego użytku. Pobrać roztwór z fiolki do strzykawki (fig. G). Odłączyć igłę z filtrem od strzykawki i powoli wstrzykiwać roztwór dożylnie (maksymalna szybkość podawania 2 ml/min) używając załączonego zestawu do infuzji z igłą motylkową (lub załączonej jednorazowej igły). Przy podawaniu w postaci infuzji należy używać jednorazowego zestawu do infuzji z odpowiednim filtrem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Nonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dawkowanie Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dawkowanie Leczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów  12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru: CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dawkowanie Liczba = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost X odwrotność wymaganych j.m. aktywności czynnika obserwowanej czynnika IX IX (%) lub (j.m./dl) wartości odzysku CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dawkowanie Przykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dawkowanie Nasilenie krwawienia/rodzaj Wymagany Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania zabiegu chirurgicznego poziom leczenia (dni) czynnika IX (w % lub j.m./dl) Rodzaj krwawienia Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej 20-40 Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany. Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak 30-60 Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji. Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne Drobne:w tym ekstrakcje zębów 30-60 Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia. Większe 80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym) Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dawkowanie Profilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres - od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka (  odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 (  19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dawkowanie Podczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 (  1849) j.m./kg mc na rok i 378 (  152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dawkowanie W większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dawkowanie Wlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Specjalne środki ostrozności Chociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji - dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Specjalne środki ostrozności Pacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Specjalne środki ostrozności Z uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Specjalne środki ostrozności SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Specjalne środki ostrozności W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Działania niepożądane Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Działania niepożądane W tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często≥ 1/10 Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia Zaburzenia krwii układu chłonnego hamowanie czynnika IXb Zaburzenia układu immunologicznego nadwrażliwośćc reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia układu nerwowego ból głowyd zawroty głowy; zaburzenia smaku senność; drżenie Zaburzenia oka zaburzenia widzeniae Zaburzenia serca tachykardiaf Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył; uderzenia gorącag Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył* CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często≥ 1/10 Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia kaszelj Zaburzenia żołądka i jelit wymioty; nudności Zaburzenia skóry itkanki podskórnej wysypka skórnak;pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych zawał nerkil Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim niewłaściwa odpowiedź na leczenie* Badania diagnostyczne niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,* * działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Właściwości farmakodynamiczne Następnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Właściwości farmakodynamiczne U dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B Parametr Początek badania n = 24 Średnia ± SD Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD Cmax (j.m./dl) 54,5 ± 15,0 57,3 ± 13,2 AUC∞ (j.m. x godz./dl) 940 ± 237 923 ± 205 t1/2 (godz.) 22,4 ± 5,3 23,8 ± 6,5 CL (ml/godz./kg) 8,47 ± 2,12 8,54 ± 2,04 Odzysk(j.m./dl na j.m./kg) 0,73 ± 0,20 0,76 ± 0,18 Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Model farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Tabela 2. Wartości średnie  odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji Grupa wiekowa (lata) Niemowlęta<2 lat Dzieci od 2 latdo <6 lat Dzieci od 6 latdo <12 lat Młodzież od 12 latdo <18 lat Dorośli od 18do 60 lat Liczba pacjentów 7 16 1 19 30 Klirens (ml/godz./kg mc.) 13,1  2,1 13,1 ± 2,9 15,5 9,2 ± 2,3 8,0 ± 0,6 Vss (ml/kg mc.) 252  35 257 ± 25 303 234 ± 49 225 ± 59 Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.) 15,6  1,2 16,7 ± 1,9 16,3 21,5 ± 5,0 23,9 ± 4,5 Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.) 0,61  0,10 0,60 ± 0,08 0,47 0,69 ± 0,16 0,74 ± 0,20 CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m. Dane farmaceutyczne Rozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Nonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie Leczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów  12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru: CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie Liczba = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost X odwrotność wymaganych j.m. aktywności czynnika obserwowanej czynnika IX IX (%) lub (j.m./dl) wartości odzysku CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie Przykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie Nasilenie krwawienia/rodzaj Wymagany Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania zabiegu chirurgicznego poziom leczenia (dni) czynnika IX (w % lub j.m./dl) Rodzaj krwawienia Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej 20-40 Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany. Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak 30-60 Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji. Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne Drobne:w tym ekstrakcje zębów 30-60 Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia. Większe 80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym) Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie Profilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres - od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka (  odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 (  19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie Podczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 (  1849) j.m./kg mc na rok i 378 (  152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie W większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dawkowanie Wlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostrozności Chociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji - dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostrozności Pacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostrozności Z uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostrozności SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Specjalne środki ostrozności W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane W tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często≥ 1/10 Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia Zaburzenia krwii układu chłonnego hamowanie czynnika IXb Zaburzenia układu immunologicznego nadwrażliwośćc reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia układu nerwowego ból głowyd zawroty głowy; zaburzenia smaku senność; drżenie Zaburzenia oka zaburzenia widzeniae Zaburzenia serca tachykardiaf Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył; uderzenia gorącag Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył* CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często≥ 1/10 Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia kaszelj Zaburzenia żołądka i jelit wymioty; nudności Zaburzenia skóry itkanki podskórnej wysypka skórnak;pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych zawał nerkil Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim niewłaściwa odpowiedź na leczenie* Badania diagnostyczne niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,* * działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakodynamiczne Następnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakodynamiczne U dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B Parametr Początek badania n = 24 Średnia ± SD Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD Cmax (j.m./dl) 54,5 ± 15,0 57,3 ± 13,2 AUC∞ (j.m. x godz./dl) 940 ± 237 923 ± 205 t1/2 (godz.) 22,4 ± 5,3 23,8 ± 6,5 CL (ml/godz./kg) 8,47 ± 2,12 8,54 ± 2,04 Odzysk(j.m./dl na j.m./kg) 0,73 ± 0,20 0,76 ± 0,18 Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Model farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Tabela 2. Wartości średnie  odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji Grupa wiekowa (lata) Niemowlęta<2 lat Dzieci od 2 latdo <6 lat Dzieci od 6 latdo <12 lat Młodzież od 12 latdo <18 lat Dorośli od 18do 60 lat Liczba pacjentów 7 16 1 19 30 Klirens (ml/godz./kg mc.) 13,1  2,1 13,1 ± 2,9 15,5 9,2 ± 2,3 8,0 ± 0,6 Vss (ml/kg mc.) 252  35 257 ± 25 303 234 ± 49 225 ± 59 Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.) 15,6  1,2 16,7 ± 1,9 16,3 21,5 ± 5,0 23,9 ± 4,5 Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.) 0,61  0,10 0,60 ± 0,08 0,47 0,69 ± 0,16 0,74 ± 0,20 CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m. Dane farmaceutyczne Rozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Nonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dawkowanie Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dawkowanie Leczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów  12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru: CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dawkowanie Liczba = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost X odwrotność wymaganych j.m. aktywności czynnika obserwowanej czynnika IX IX (%) lub (j.m./dl) wartości odzysku CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dawkowanie Przykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dawkowanie Nasilenie krwawienia/rodzaj Wymagany Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania zabiegu chirurgicznego poziom leczenia (dni) czynnika IX (w % lub j.m./dl) Rodzaj krwawienia Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej 20-40 Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany. Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak 30-60 Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji. Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne Drobne:w tym ekstrakcje zębów 30-60 Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia. Większe 80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym) Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dawkowanie Profilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres - od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka (  odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 (  19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dawkowanie Podczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 (  1849) j.m./kg mc na rok i 378 (  152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dawkowanie W większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dawkowanie Wlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Specjalne środki ostrozności Chociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji - dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Specjalne środki ostrozności Pacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Specjalne środki ostrozności Z uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Specjalne środki ostrozności SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Specjalne środki ostrozności W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Działania niepożądane Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Działania niepożądane W tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często≥ 1/10 Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia Zaburzenia krwii układu chłonnego hamowanie czynnika IXb Zaburzenia układu immunologicznego nadwrażliwośćc reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia układu nerwowego ból głowyd zawroty głowy; zaburzenia smaku senność; drżenie Zaburzenia oka zaburzenia widzeniae Zaburzenia serca tachykardiaf Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył; uderzenia gorącag Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył* CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często≥ 1/10 Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia kaszelj Zaburzenia żołądka i jelit wymioty; nudności Zaburzenia skóry itkanki podskórnej wysypka skórnak;pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych zawał nerkil Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim niewłaściwa odpowiedź na leczenie* Badania diagnostyczne niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,* * działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Właściwości farmakodynamiczne Następnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Właściwości farmakodynamiczne U dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B Parametr Początek badania n = 24 Średnia ± SD Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD Cmax (j.m./dl) 54,5 ± 15,0 57,3 ± 13,2 AUC∞ (j.m. x godz./dl) 940 ± 237 923 ± 205 t1/2 (godz.) 22,4 ± 5,3 23,8 ± 6,5 CL (ml/godz./kg) 8,47 ± 2,12 8,54 ± 2,04 Odzysk(j.m./dl na j.m./kg) 0,73 ± 0,20 0,76 ± 0,18 Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Model farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Tabela 2. Wartości średnie  odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji Grupa wiekowa (lata) Niemowlęta<2 lat Dzieci od 2 latdo <6 lat Dzieci od 6 latdo <12 lat Młodzież od 12 latdo <18 lat Dorośli od 18do 60 lat Liczba pacjentów 7 16 1 19 30 Klirens (ml/godz./kg mc.) 13,1  2,1 13,1 ± 2,9 15,5 9,2 ± 2,3 8,0 ± 0,6 Vss (ml/kg mc.) 252  35 257 ± 25 303 234 ± 49 225 ± 59 Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.) 15,6  1,2 16,7 ± 1,9 16,3 21,5 ± 5,0 23,9 ± 4,5 Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.) 0,61  0,10 0,60 ± 0,08 0,47 0,69 ± 0,16 0,74 ± 0,20 CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m. Dane farmaceutyczne Rozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Nonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dawkowanie Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dawkowanie Leczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów  12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru: CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dawkowanie Liczba = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost X odwrotność wymaganych j.m. aktywności czynnika obserwowanej czynnika IX IX (%) lub (j.m./dl) wartości odzysku CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dawkowanie Przykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dawkowanie Nasilenie krwawienia/rodzaj Wymagany Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania zabiegu chirurgicznego poziom leczenia (dni) czynnika IX (w % lub j.m./dl) Rodzaj krwawienia Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej 20-40 Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany. Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak 30-60 Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji. Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne Drobne:w tym ekstrakcje zębów 30-60 Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia. Większe 80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym) Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dawkowanie Profilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres - od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka (  odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 (  19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dawkowanie Podczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 (  1849) j.m./kg mc na rok i 378 (  152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dawkowanie W większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dawkowanie Wlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Specjalne środki ostrozności Chociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji - dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Specjalne środki ostrozności Pacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Specjalne środki ostrozności Z uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Specjalne środki ostrozności SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Specjalne środki ostrozności W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Działania niepożądane Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Działania niepożądane W tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często≥ 1/10 Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia Zaburzenia krwii układu chłonnego hamowanie czynnika IXb Zaburzenia układu immunologicznego nadwrażliwośćc reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia układu nerwowego ból głowyd zawroty głowy; zaburzenia smaku senność; drżenie Zaburzenia oka zaburzenia widzeniae Zaburzenia serca tachykardiaf Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył; uderzenia gorącag Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył* CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często≥ 1/10 Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia kaszelj Zaburzenia żołądka i jelit wymioty; nudności Zaburzenia skóry itkanki podskórnej wysypka skórnak;pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych zawał nerkil Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim niewłaściwa odpowiedź na leczenie* Badania diagnostyczne niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,* * działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Właściwości farmakodynamiczne Następnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Właściwości farmakodynamiczne U dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B Parametr Początek badania n = 24 Średnia ± SD Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD Cmax (j.m./dl) 54,5 ± 15,0 57,3 ± 13,2 AUC∞ (j.m. x godz./dl) 940 ± 237 923 ± 205 t1/2 (godz.) 22,4 ± 5,3 23,8 ± 6,5 CL (ml/godz./kg) 8,47 ± 2,12 8,54 ± 2,04 Odzysk(j.m./dl na j.m./kg) 0,73 ± 0,20 0,76 ± 0,18 Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Model farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Tabela 2. Wartości średnie  odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji Grupa wiekowa (lata) Niemowlęta<2 lat Dzieci od 2 latdo <6 lat Dzieci od 6 latdo <12 lat Młodzież od 12 latdo <18 lat Dorośli od 18do 60 lat Liczba pacjentów 7 16 1 19 30 Klirens (ml/godz./kg mc.) 13,1  2,1 13,1 ± 2,9 15,5 9,2 ± 2,3 8,0 ± 0,6 Vss (ml/kg mc.) 252  35 257 ± 25 303 234 ± 49 225 ± 59 Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.) 15,6  1,2 16,7 ± 1,9 16,3 21,5 ± 5,0 23,9 ± 4,5 Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.) 0,61  0,10 0,60 ± 0,08 0,47 0,69 ± 0,16 0,74 ± 0,20 CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 j.m. Dane farmaceutyczne Rozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IMMUNINE 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Substancja czynna: ludzki IX czynnik krzepnięcia Każda fiolka z proszkiem do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań zawiera nominalnie 600 j.m. ludzkiego IX czynnika krzepnięcia. 1 ml roztworu IMMUNINE 600 IU zawiera w przybliżeniu 120 j.m./ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia po rekonstytucji w 5 ml wody do wstrzykiwań. Aktywność (w j.m.) czynnika IX oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia, opisanego w Farmakopei Europejskiej. Wytworzony z ludzkiego osocza pochodzącego od dawców. Aktywność swoista IMMUNINE wynosi nie mniej niż 50 j.m. czynnika IX na mg białka. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Sód (20 mg na fiolkę) Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Biały lub bladożółty liofilizowany proszek lub miałka substancja. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IMMUNINE jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych, od dzieci w wieku powyżej 6 lat do osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych, aby zalecać stosowanie IMMUNINE u dzieci poniżej 6 roku życia. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawkowanie Dawka oraz czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od ciężkości niedoboru czynnika IX, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Liczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca WHO dla produktów czynnika IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo jako procent (względem osocza prawidłowego), albo w jednostkach międzynarodowych (względem międzynarodowego wzorca dla koncentratów czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w jednym ml prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dawkowanie Leczenie doraźne Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kg masy ciała podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 1,1% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: Wymagana liczba jednostek = masa ciała (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) (j.m./dl) x 0,9 Dawkę i częstość podawania należy zawsze ustalać zależnie od skuteczności klinicznej w indywidualnym przypadku. Preparaty czynnika IX rzadko wymagają podania więcej niż raz na dobę. W razie wystąpienia następujących przypadków krwawień aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiadającym przedziale czasu. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dawkowanie Poniższą tabelę można użyć jako wskazówkę przy ustalaniu dawkowania w wypadku krwawienia lub zabiegu chirurgicznego: Stopień krwawienia/Rodzaj zabiegu chirurgicznego: Wczesny wylew krwi do stawu, krwawienie do mięśni lub z jamy ustnej: 20–40 j.m./dl, Częstotliwość dawek: Ponawiać wlew co 24 godziny. Co najmniej 1 dzień, aż do ustąpienia krwawienia ocenianego przez ustąpienie bólu lub zagojenia rany. Bardziej nasilony wylew krwi do stawu, mięśni lub krwiak: 30–60 j.m./dl, Częstotliwość dawek: Powtarzać wlewy co 24 godziny przez 3-4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu lub niesprawności. Krwotok zagrażający życiu: 60–100 j.m./dl, Częstotliwość dawek: Powtarzać wlewy co 8–24 godzin, aż ustąpi zagrożenie. Leczenie chirurgiczne: Drobny zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba: 30–60 j.m./dl, Częstotliwość dawek: Co 24 godziny, przynajmniej 1 dzień, aż do zagojenia rany. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dawkowanie Duży zabieg chirurgiczny: 80–100 j.m./dl (przed i po operacji), Częstotliwość dawek: Powtarzać wlewy co 8–24 godzin aż do właściwego zagojenia się rany, a następnie kontynuować terapię przez co najmniej 7 kolejnych dni, aby utrzymać aktywność czynnika IX na poziomie 30% do 60%. Leczenie profilaktyczne W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B, zazwyczaj stosowane dawki wynoszą 20 do 40 j.m. czynnika IX/kg masy ciała w odstępach co 3 do 4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, konieczne może być skrócenie odstępu pomiędzy dawkami lub podanie wyższych dawek. W trakcie leczenia zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika IX, aby dobrać podawaną dawkę i częstotliwość powtarzanych infuzji. W szczególności w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę krzepnięcia (aktywność czynnika IX). CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dawkowanie Indywidualni pacjenci mogą różnić się w odpowiedzi na czynnik IX, osiągając różne poziomy odzyskania in vivo i wykazując różne okresy półtrwania. Dzieci i młodzież Obecnie dostępne dane pediatryczne są opisane w punkcie 4.8 „Działania niepożądane” jako nowy podpunkt „Szczególne grupy pacjentów” oraz w punkcie 5.2 „Właściwości farmakokinetyczne”. W oparciu o dostępne dane kliniczne, zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów pediatrycznych mogą odnosić się do pacjentów w wieku od 12 do 18 lat. W grupie wiekowej od 6 do 12 lat dostępne dane kliniczne nie są wystarczające, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania. Sposób podawania Podanie dożylne. Zaleca się, aby nie podawać więcej niż 2 ml na minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jeśli występuje uczulenie na heparynę lub małopłytkowość indukowana heparyną w wywiadzie. Kiedy stany te zostaną powstrzymane za pomocą odpowiedniego leczenia, IMMUNINE powinno być podawane wyłącznie w celu leczenia krwawień zagrażających życiu. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych z IMMUNINE. Produkt zawiera śladowe ilości ludzkich białek innych niż czynnik IX. Należy zalecić pacjentowi, aby w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, do których należą: wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować aktualne standardy leczenia wstrząsu. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Specjalne środki ostrozności Inhibitory Przy ponawianiu leczenia ludzkim IX czynnikiem krzepnięcia krwi, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), których miano należy oznaczyć w jednostkach Bethesda (BU) stosując odpowiednie testy biologiczne. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika IX w osoczu, bądź, gdy przy właściwie dobranej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy wykonać badanie w kierunku sprawdzenia obecności inhibitora czynnika IX. U pacjentów z wysokim mianem inhibitora, leczenie z użyciem czynnika IX może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy posiadających doświadczenie w opiece nad pacjentami z hemofilią, dlatego też zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Specjalne środki ostrozności Istnieją doniesienia literaturowe wskazujące na korelację pomiędzy pojawianiem się inhibitorów czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Dlatego pacjenci, u których występują reakcje alergiczne, powinni być poddani ocenie na obecność inhibitora. Należy zaznaczyć, że pacjenci z inhibitorami czynnika IX mogą podlegać zwiększonemu ryzyku anafilaksji przy kolejnym podaniu czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych przy zastosowaniu preparatów czynnika IX, początkowe podawanie czynnika IX powinno odbywać się, zgodnie z wytycznymi lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, w warunkach, gdzie możliwe jest zapewnienie właściwej opieki medycznej na wypadek reakcji alergicznej. Incydenty zakrzepowo-zatorowe, DIC, fibrynoliza Ponieważ stosowanie koncentratów złożonych czynnika IX związane było historycznie z rozwojem powikłań zakrzepowo-zatorowych, przy czym ryzyko było większe w przypadku preparatów o niskiej czystości, użycie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy i u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem śródnaczyniowym (DIC). CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Specjalne środki ostrozności Z uwagi na potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowych, podczas podawania tego produktu pacjentom z chorobami wątroby, trombofilią, stanami nadkrzepliwości, dławicą piersiową, chorobą wieńcową lub ostrym zawałem serca, pacjentom w okresie pooperacyjnym, wcześniakom, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem stanów zatorowo-zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego należy prowadzić nadzór kliniczny poparty odpowiednimi testami biologicznymi, w celu wykrycia wczesnych oznak koagulopatii o charakterze zakrzepowym bądź koagulopatii ze zużycia. W każdym z wymienionych przypadków należy ocenić potencjalne korzyści wynikające z leczenia IMMUNINE w stosunku do istniejącego ryzyka wystąpienia powyższych powikłań. Bezpieczeństwo w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych Standardowe środki zapobiegania zakażeniom związanym z zastosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych donacji i całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia i włączenie do procesu produkcji etapów skutecznej inaktywacji/usuwania wirusów. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Specjalne środki ostrozności Pomimo tego, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych podczas podawania produktów leczniczych otrzymanych z ludzkiej krwi lub osocza. Dotyczy to także wirusów nieznanych i nowo odkrytych oraz innych patogenów. Podejmowane środki uznawane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus nabytego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), a także bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV). Podejmowane środki mogą mieć ograniczoną wartość wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być poważne w skutkach u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i dla osób z niedoborem odporności lub zwiększonym obrotem krwinek czerwonych (np. anemia hemolityczna). CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Specjalne środki ostrozności U pacjentów przyjmujących regularnie lub wielokrotnie koncentraty ludzkiego czynnika krzepnięcia IX otrzymywane z osocza należy rozważyć przeprowadzenie odpowiednich szczepień (przeciwko zapaleniu wątroby typu A i B). Środki ostrożności dotyczące stosowania Zawartość sodu: Ten produkt leczniczy zawiera 20 mg sodu na fiolkę co odpowiada 1% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu leczniczego IMMUNINE. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, dane dotyczące stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią nie są dostępne. Dlatego też czynnik IX należy podawać kobietom w okresie ciąży i karmienia piersią wyłącznie w przypadku wyraźnych wskazań. Wpływ IMMUNINE na płodność nie został ustalony. W związku z ryzykiem zakażenia parwowirusem B19 patrz ostrzeżenie umieszczone pod nagłówkiem: Bezpieczeństwo w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych w punkcie 4.4. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie zaobserwowano żadnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa U pacjentów leczonych preparatami zawierającymi czynnik IX rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podania, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, częstoskurcz, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W niektórych przypadkach reakcje te przechodziły w ciężką anafilaksję, a pojawiały się w bliskim związku czasowym z rozwojem inhibitorów czynnika IX (patrz także punkt 4.4). U pacjentów z hemofilią B z inhibitorami czynnika IX i historią reakcji alergicznych odnotowywano zespół nerczycowy po próbie indukcji tolerancji immunologicznej. W rzadkich przypadkach obserwowano gorączkę. Pacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciw czynnikowi IX (patrz punkt 4.4). CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Działania niepożądane Pojawienie się takich inhibitorów przejawia się niedostateczną odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów czynnika IX, przy czym większe ryzyko wiąże się z preparatami o niskiej czystości. Stosowanie produktów czynnika IX o niskiej czystości związane było z przypadkami zawału serca, rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatorów tętnicy płucnej. Zastosowanie czynnika IX o wysokiej czystości rzadko związane jest z takimi działaniami niepożądanymi. Informacje na temat bezpieczeństwa w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. 6 Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela poniżej przedstawia klasyfikację układów narządowych MedDRA (SOC - system organ classification oraz zalecanej terminologii - Preferred Term Level). CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Działania niepożądane Poniższa lista raportowanych działań niepożądanych jest oparta na zgłoszeniach z sześciu badań klinicznych prowadzonych z zastosowaniem IMMUNINE u 197 pacjentów oraz z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości oceniano zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100; <1/10), niezbyt często (≥1/1000; <1/100), rzadko (≥1/10 000; <1/1000) i bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja Układów i Narządów MedDRA Działania niepożądane Częstość ZABURZENIA KRWI I UKŁADU CHŁONNEGO Inhibicja czynnika IX - Nieznana Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe - Nieznana ZABURZENIA UKŁADU IMMUNOLOGICZNEGO Reakcja alergiczna - Nieznana Reakcje anafilaktyczne/ Reakcje anfilaktoidalne - Nieznana Obrzęk naczynioruchowy - Nieznana Pokrzywka - Nieznana W obecności inhibitorów: Choroba posurowicza - Nieznana Reakcja nadwrażliwości - Nieznana ZABURZENIA UKŁADU NERWOWEGO Ból głowy - Nieznana Niepokój - Nieznana Mrowienie - Nieznana ZABURZENIA SERCA Zawał serca - Nieznana Częstoskurcz - Nieznana ZABURZENIA NACZYNIOWE Niedociśnienie - Nieznana Epizody zakrzepowo-zatorowe (np. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Działania niepożądane zator tętnicy płucnej, zakrzepica żylna, zakrzepica tętnicza, zakrzepica tętnicy mózgu) - Nieznana Zaczerwienienie twarzy - Nieznana ZABURZENIA UKŁADU ODDECHOWEGO, KLATKI PIERSIOWEJ I ŚRÓDPIERSIA Podrażnienie gardła - Niezbyt często Ból gardła - Niezbyt często Kaszel (suchy) - Niezbyt często Świszczący oddech - Nieznana Duszność - Nieznana ZABURZENIA ŻOŁĄDKA I JELIT Nudności - Nieznana Wymioty - Nieznana ZABURZENIA SKÓRY I TKANKI PODSKÓRNEJ Wysypka - Niezbyt często Świąd - Niezbyt często Pokrzywka - Nieznana ZABURZENIA NEREK I DRÓG MOCZOWYCH Zespół nerczycowy - Nieznana ZABURZENIA OGÓLNE I STANY W MIEJSCU PODANIA Gorączka - Niezbyt często Dreszcze - Nieznana Pieczenie i kłucie w miejscu podania - Nieznana Senność - Nieznana Ucisk w klatce piersiowej - Nieznana 7 Inhibitory czynnika IX W badaniach klinicznych z zastosowaniem IMMUNINE nie wykryto inhibitorów czynnika IX. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Działania niepożądane Do badań klinicznych z zastosowaniem IMMUNINE nie zostali włączeni pacjenci wcześniej nieleczeni (PUPs). 8 Szczególne grupy pacjentów Stosowanie IMMUNINE było oceniane u dzieci i młodzieży z hemofilią B w grupie pacjentów od 6 do 12 lat oraz powyżej 12 lat. Bezpieczeństwo stosowania było podobne jak u osób dorosłych stosujących IMMUNINE. Ponadto, ocena stosowania IMMUNINE była również przedmiotem dwóch badań obserwacyjnych u dzieci w wieku do 6 lat oraz osób w wieku 0-64 lat z hemofilią B. Bezpieczeństwo stosowania u dzieci w wieku do 6 lat było podobne jak u dzieci powyżej 6 roku życia oraz osób dorosłych stosujących IMMUNINE. 9 Możliwe działania niepożądane koncentratów ludzkiego IX czynnika krzepnięcia Parestezja 10 Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie odnotowano objawów przedawkowania ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik IX krzepnięcia krwi. Kod ATC: B02BD04 Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu i masie cząsteczkowej około 68,000 Daltonów. Jest czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K syntetyzowanym w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym szlaku krzepnięcia krwi oraz przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w szlaku zewnątrzpochodnym. Aktywny czynnik IX wraz z aktywnym czynnikiem VIII aktywują czynnik X. Aktywny czynnik X powoduje przekształcenie protrombiny w trombinę. Trombina przekształca następnie fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepu. Hemofilia B jest związanym z płcią dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym dochodzi do zmniejszonego poziomu czynnika krzepnięcia krwi IX, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub organów wewnętrznych, zarówno samorzutnymi jak i wywołanymi urazem czy interwencją chirurgiczną. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Właściwości farmakodynamiczne Dzięki terapii substytucyjnej poziom czynnika IX w osoczu wzrasta, co umożliwia czasowe wyrównanie niedoboru czynnika IX oraz zmniejszenie skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Dostępne dane dotyczące stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia są ograniczone. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne W oparciu o wyniki badań 4 fazy, średni odzysk przyrostowy (IR) czynnika IX u pacjentów wcześniej leczonych (PTPs) w wieku 12 lat i starszych (n=27) wynosił 1,1 (+/- 0,27) z zakresu od 0,6 do 1,7 j.m./dl na j.m./kg. W tym samym badaniu, średni IR u PTPs w wieku 11 lat i młodszych (n=4) wyniósł 0,9 (+/- 0,12) z zakresu od 0,8 do 1,1. W badaniu farmakokinetycznym z udziałem 26 pacjentów uzyskano następujące wyniki: Klirens (ml/h/kg): 26, 8,89, SD 2,91, 95% CI 7,72 – 10,06 Średni czas zalegania (h): 26, 23,86, SD 5,09, 95% CI 1,85 -25,88 Biologiczny okres półtrwania wynosi około 17 godzin. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie IMMUNNE jest wysoko oczyszczonym koncentratem czynnika IX, zawierającym jedynie śladowe ilości czynnika II, VII i X. Podanie pojedynczych dawek IMMUNINE zwierzętom laboratoryjnym nie wykazało jakichkolwiek oznak działania toksycznego lub wzrostu skłonności do zakrzepów. Prowadzenie badań nieklinicznych polegających na podaniu wielokrotnym jest bezzasadne ze względu na heterologiczny charakter białek ludzkich dla zwierząt laboratoryjnych. Ponieważ czynnik IX jest białkiem pochodzenia ludzkiego, które w warunkach fizjologicznych krąży we krwi, nie należy spodziewać się toksycznego wpływu na reprodukcję, ani działania mutagennego i karcynogennego. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek sodu cytrynian dwuwodny Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy używać wyłącznie załączonych zestawów do wstrzykiwań/infuzji, gdyż adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych przyrządów do wstrzykiwań/infuzji może prowadzić do niepowodzenia terapii. 6.3 Okres ważności 2 lata Wykazano, że roztwór IMMUNINE wykazuje trwałość chemiczną i fizyczną do 3 godzin, w temperaturze do 25°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt należy zużyć natychmiast po rekonstytucji, chyba że sposób sporządzania roztworu wyklucza ryzyko zakażenia mikrobiologicznego (zwalidowane warunki aseptyczne). CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dane farmaceutyczne Jeżeli roztwór nie zostanie natychmiast zużyty, za przechowywanie do momentu użycia odpowiada podający lek. Gotowego roztworu nie należy ponownie umieszczać w lodówce. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywaniu Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed światłem. W trakcie podanego okresu ważności, IMMUNINE można przechowywać przez okres 3 miesięcy w temperaturze pokojowej (do 25°C). Ten okres przechowywania należy odnotować na opakowaniu produktu. Po zakończeniu tego okresu nie wolno ponownie umieszczać IMMUNINE w lodówce, lecz należy go natychmiast zużyć lub wyrzucić. Warunki przechowywania roztworu po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Proszek IMMUNINE zawarty jest w jednodawkowej fiolce z bezbarwnego szkła typu II. Rozpuszczalnik zawarty jest w jednodawkowej fiolce z bezbarwnego szkła typu I. Fiolka z proszkiem zamknięta jest korkiem z gumy chlorobutylowej. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dane farmaceutyczne Fiolka z rozpuszczalnikiem zamknięta jest korkiem z gumy chlorobutylowej lub bromobutylowej. Zawartość opakowania: 1 fiolka z IMMUNINE 600 IU 1 fiolka z 5 ml wody do wstrzykiwań 1 igła dwustronna 1 igła odpowietrzająca 1 igła z filtrem 1 igła jednorazowego użytku 1 strzykawka jednorazowego użytku (5 ml) 1 zestaw do infuzji Wielkość opakowania: 1 x 600 j.m. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy używać wyłącznie załączonych zestawów do wstrzykiwań/infuzji. IMMUNINE należy poddać rekonstytucji bezpośrednio przed podaniem. Roztwór należy następnie niezwłocznie zużyć (produkt nie zawiera środków konserwujących). Infuzję należy przeprowadzić w ciągu 3 godzin od rekonstytucji. Patrz punkt 6.4. Przed podaniem należy ocenić wzrokowo, czy produkt po rekonstytucji nie zawiera nierozpuszczalnych cząstek i czy nie zmienił zabarwienia. Roztwór powinien być przejrzysty lub lekko opalizujący. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dane farmaceutyczne Nie stosować, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera osad. Przed i po infuzji IMMUNINE zaleca się przepłukać wspólny dostęp żylny izotonicznym roztworem soli fizjologicznej. Rekonstytucja proszku w celu przygotowania roztworu do wstrzykiwań Stosować zasady aseptyki! Ogrzać zamkniętą fiolkę z rozpuszczalnikiem (wodą do wstrzykiwań) do temperatury pokojowej (max. +37°C). Usunąć ochronne wieczka z fiolek z proszkiem i z rozpuszczalnikiem (fig. A) i zdezynfekować powierzchnie gumowych korków obu fiolek. Przekręcić i ściągnąć osłonkę ochronną z krótszego końca igły dwustronnej. Wkłuć odsłoniętą igłę w gumowy korek fiolki z rozpuszczalnikiem (fig. B i C). Usunąć osłonkę z drugiego końca igły dwustronnej, uważając, aby nie dotknąć odsłoniętego końca igły. Odwrócić fiolkę z rozpuszczalnikiem nad fiolkę z proszkiem i przebić końcem igły gumowy korek fiolki z proszkiem (fig. D). Próżnia wciągnie rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem. CHPL leku Immunine 600 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji, 600 j.m. Dane farmaceutyczne Rozłączyć obie fiolki, wyciągając igłę dwustronną z fiolki z proszkiem (fig. E). Fiolkę z proszkiem lekko obracać w celu przyspieszenia rozpuszczania proszku. Po całkowitym rozpuszczeniu proszku wkłuć igłę odpowietrzającą (fig. F), powstała piana opadnie. Następnie usunąć igłę odpowietrzającą. Podawanie roztworu we wstrzyknięciu/infuzji Stosować zasady aseptyki! Przekręcić i ściągnąć osłonkę ochronną z jednego końca załączonej igły z filtrem i dołączyć igłę do sterylnej strzykawki jednorazowego użytku. Pobrać roztwór z fiolki do strzykawki (fig. G). Odłączyć igłę z filtrem od strzykawki i powoli wstrzykiwać roztwór dożylnie (maksymalna szybkość podawania 2 ml/min) używając załączonego zestawu do infuzji z igłą motylkową (lub załączonej jednorazowej igły). Przy podawaniu w postaci infuzji należy używać jednorazowego zestawu do infuzji z odpowiednim filtrem. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BETAFACT 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera nominalnie 250 j.m./5 ml, 500 j.m./10 ml lub 1000 j.m./20 ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi, po rekonstytucji odpowiada stężeniu 50 j.m./ml. Aktywność (j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista BETAFACT 250 IU / BETAFACT 500 IU / BETAFACT 1000 IU wynosi około 110 j.m./mg białka. Produkt leczniczy wytwarzany z osocza pobieranego od dawców krwi ludzkiej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód (2,6 mg/ml), heparyna. Patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma zabarwienie od białego do bladożółtego, może wyglądać także jak krucha zestalona masa. Rozpuszczalnik jest przejrzysty i bezbarwny. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia: W trakcie leczenia zalecane jest odpowiednie oznaczenie stężeń czynnika IX w celu określenia podawanej dawki i częstotliwości powtarzania wlewu. U poszczególnych pacjentów odpowiedź na czynnik IX może być różna. Różny może być też biologiczny okres półtrwania i czas powrotu do zdrowia. Dawka ustalona na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego na podstawie analizy krzepliwości (aktywności czynnika IX w osoczu). Dawkowanie: Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia nasilenia niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dawkowanie Liczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest jako wartość procentowa (w odniesieniu do wartości normalnych w osoczu ludzkim) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do wzorca Międzynarodowego dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika IX odpowiada ilości czynnika IX w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Leczenie zgodne z zapotrzebowaniem: Wyliczenie wymaganej dawki czynnika IX oparte jest o empiryczny wniosek, że jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kilogram masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika IX w osoczu o 1,08% względem wartości normalnej. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dawkowanie Wymagana dawka ustalana jest za pomocą wzoru: Liczba wymaganych jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost aktywności czynnika IX (%) (j.m./dl) × 0,93 Podawana ilość i częstotliwość podawania powinny być każdorazowo uzależnione od skuteczności klinicznej w poszczególnych przypadkach. W przypadku omówionych poniżej incydentów krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (wyrażonego w procentach wartości normalnej lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może stanowić pomoc w określaniu dawki podczas epizodów krwawienia i zabiegów chirurgicznych: Nasilenie krwawienia/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak Krwotoki zagrażające życiu Wymagane stężenie czynnika IX (%) (j.m./dl) 20–40 30–60 60–100 Częstotliwość dawkowania (godziny)/ Czas trwania leczenia (dni) Powtarzać co 24 godziny. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dawkowanie Co najmniej jeden dzień, do momentu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia Powtarzać wlew co 24 godziny przez 3–4 dni lub dłużej, do momentu ustąpienia bólu i ostrej niepełnosprawności. Powtarzać wlew co 8–24 godziny, do momentu ustąpienia zagrożenia. Zabieg chirurgiczny Mały zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba: 30–60, Co 24 godziny, przez co najmniej jeden dzień, do zagojenia. Większy zabieg chirurgiczny: 80–100 (przed zabiegiem i po nim), Powtarzać wlew co 8–24 godziny do uzyskania odpowiedniego gojenia się rany. Następnie stosować leczenie przez co najmniej siedem kolejnych dni w celu utrzymania aktywności czynnika IX na poziomie 30–60% (j.m./dl). W niektórych okolicznościach może być konieczne zastosowanie dawek większych od wyliczonych, zwłaszcza w przypadku dawki początkowej. Profilaktyka: W ramach długoterminowej profilaktyki przeciwkrwotocznej u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B zwyczajowo stosowane dawki czynnika IX wynoszą 20–40 j.m. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dawkowanie na kilogram masy ciała, podawane w odstępie 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne skrócenie odstępów dawkowania lub stosowanie wyższych dawek. Pacjenci uprzednio nie leczeni: Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 4.8, nie można jednak przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież: W ramach badania klinicznego 13 dzieciom w wieku poniżej sześciu lat podawano produkt leczniczy BETAFACT, stosując dawki zbliżone do tych podawanych u dorosłych pacjentów (patrz też punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Podanie dożylnie. Zaleca się, aby szybkość przepływu w trakcie podawania produktu leczniczego BETAFACT nie przekraczała 4 ml/minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, a zwłaszcza na heparynę lub jej pochodne, w tym heparynę drobnocząsteczkową (ang. LMWH- Low Molecular Weight Heparin). Występująca w przeszłości trombocytopenia indukowana heparyną (HIT - heparin-induced thrombocytopenia) typu II. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Podczas stosowania produktu leczniczego BETAFACT mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek ludzkich innych niż czynnik IX. Należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o nadwrażliwości. Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o pokrzywce, uogólnionej postaci pokrzywki, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego i reakcji anafilaktycznej. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności Inhibitory Po wielokrotnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX, należy monitorować pacjentów pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) oznaczanych w jednostkach Bethesda (BU) za pomocą odpowiednich badań biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego względu pacjenci, u których występują reakcje alergiczne powinni zostać poddani badaniu na obecność inhibitora. Należy zauważyć, iż u pacjentów, u których występuje inhibitor czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego wywołanego podaniem czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych, na skutek stosowania produktów zawierających czynnik IX, pierwsze podanie czynnika IX powinno, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego, nastąpić pod nadzorem personelu medycznego, aby możliwe było podjęcie właściwego leczenia reakcji alergicznych. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności Choroba zakrzepowo-zatorowa Z uwagi na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy rozpocząć obserwacje kliniczne w zakresie wczesnych objawów zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego przy pomocy odpowiednich badań biologicznych, podczas podawania leku pacjentom z chorobą wątroby, pacjentom w okresie pooperacyjnym, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem powikłań zakrzepowych lub pacjentom z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC- disseminated intravascular coagulation). W każdej z powyższych sytuacji, należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem leczniczym BETAFACT względem wystąpienia powyższych powikłań. Incydenty sercowo-naczyniowe U pacjentów z występującymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego terapia substytucyjna czynnikiem IX może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe. Patrz punkt 4.8. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności Czynniki zakaźne Standardowe środki, mające na celu zapobieganie zakażeniom wynikającym ze stosowania produktów leczniczych wytwarzanych z ludzkiej krwi lub osocza, obejmują selekcję dawców, badanie każdego pobrania krwi i pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie do procesu wytwarzania skutecznych etapów mających na celu inaktywację/usunięcie wirusów. Mimo zastosowania opisanych powyżej środków zapobiegawczych, przy podawaniu produktów leczniczych wytworzonych z ludzkiej krwi lub osocza, nie można całkowicie wykluczyć przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również wszelkich nieznanych lub nowych wirusów oraz innych czynników chorobotwórczych. Podejmowane środki uważa się za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności Skuteczność tych środków może być ograniczona w przypadku wirusów bezotoczkowych, takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) oraz parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może mieć ciężki przebieg u kobiet w ciąży (infekcja płodu) oraz u osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna). Należy rozważyć wykonanie odpowiednich szczepień (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B) u pacjentów otrzymujących regularnie/wielokrotnie produkty zawierające czynnik IX pochodzący z osocza ludzkiego. Stanowczo zaleca się, aby w przypadku każdego podania pacjentowi BETAFACT odnotować nazwę i numer serii produktu, w celu zachowania powiązania pomiędzy pacjentem a użytą serią produktu leczniczego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu BETAFACT zawiera sód. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności Lek zawiera około 2,6 mg sodu na 1 ml produktu (13 mg lub 0,56 mmol na fiolkę BETAFACT 250 IU/5 ml, 26 mg lub 1,13 mmol na fiolkę BETAFACT 500 IU/10 ml, 52 mg lub 2,26 mmol na fiolkę BETAFACT 1000 IU/20 ml). Należy uwzględnić tę informację u pacjentów stosujących dietę z kontrolą sodu. Lek zawiera heparynę i może wywoływać reakcje alergiczne oraz ciężką trombocytopenię indukowaną heparyną (HIT) typu II, jak również zaburzenia procesu krzepnięcia. Dzieci i młodzież Wyniki badań klinicznych zgromadzonych dla pacjentów wcześniej nieleczonych BETAFACT oraz dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone jednak są spójne z wynikami uzyskanymi u pacjentów w starszym wieku. Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno osób dorosłych, jak i dzieci. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie odnotowano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu, w czasie ciąży i laktacji, czynnik IX powinien być stosowany jedynie w przypadku, gdy jest bezwzględnie wskazany. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BETAFACT nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (obejmujące m.in. obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko, jednak w niektórych przypadkach objawy te mogą ulegać progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego). W niektórych przypadkach, objawy te ulegały progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej, i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Odnotowano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Działania niepożądane Pacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące działanie czynnika IX (inhibitory). W przypadku wytworzenia inhibitorów, objawem będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna na produkty czynnika IX. W takich wypadkach zaleca się kontakt pacjenta z ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX, które jest większe w przypadku produktów o niższej czystości. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości jest wiązane z przypadkami zawału mięśnia sercowego, zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej oraz zatoru płucnego. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o wysokiej czystości, takich jak BETAFACT, jest rzadko wiązane z takim działaniem. Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Podczas badań klinicznych z zastosowaniem BETAFACT 50 j.m./ml i BETAFACT 100 j.m./ml, odnotowano 17 różnych działań niepożądanych u 8 ze 109 (7,3%) pacjentów leczonych przez całkowity okres 8054 dni. Najistotniejsze działania niepożądane zgodne z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Klasyfikacja układów i narządów i terminy preferowane) zostały przedstawione w poniższym wykazie. Najbardziej niepokojące „zaburzenia układu immunologicznego” oraz „zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania” obserwuje się rzadko. Częstotliwości oceniono na podstawie ekspozycji w ciągu doby według poniższej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nie znane (ocena nie jest możliwa na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Działania niepożądane Częstotliwość występowania na podst. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Działania niepożądane ekspozycji w ciągu doby Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk alergiczny Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Mdłości Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Złe samopoczucie Rzadko Ból w klatce piersiowej Rzadko Odczyn alergiczny w miejscu podania Rzadko Odczyn alergiczny związany z podaniem Rzadko Wcześniej nieleczeni pacjenci W jednym z badań klinicznych, BETAFACT poddano 11 wcześniej nieleczonym pacjentom. Całkowity czas ekspozycji na BETAFACT wyniósł 662 dni. Nie odnotowano obecności jakichkolwiek inhibitorów. We wszystkich badaniach klinicznych, żaden z 14 pacjentów (w tym 6 wcześniej nieleczonych pacjentów) z ciężką hemofilią B (FIX – niedobór czynnika krzepnięcia IX < 1%) leczonych wyłącznie BETAFACT nie wytworzył inhibitora czynnika IX. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Działania niepożądane Mediana liczby dni ekspozycji w chwili ostatniej wizyty wyniosła 63 dni (zakres od 5 do 205) przy minimalnym okresie kontroli co 8 miesięcy. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, odnotowano dwa przypadki aktywności przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), u jednego wcześniej nieleczonego pacjenta oraz u jednego pacjenta leczonego uprzednio BETAFACT. Dzieci i młodzież Wśród 109 pacjentów poddanych ocenie bezpieczeństwa, 44 było poniżej 12. roku życia, w tym 24 z nich nie miało skończonych 6 lat w chwili pierwszego podania produktu leczniczego. Częstotliwość, rodzaje oraz nasilenie działań niepożądanych w tej grupie pacjentów nie różnią się od tych występujących u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 02-222 Warszawa, Al. Jerozolimskie 181C, tel. 22 4921 301, faks 22 4921309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne: czynnik krzepnięcia IX. kod ATC: B02BD04 Mechanizm działania Czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu, o masie cząsteczkowej około 57 000 do 68 000 Daltonów. Jest on czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K i jest syntetyzowany w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez kompleks czynnika VII i czynnik a tkankowego w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywują czynnik X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i następuje formowanie się skrzepu. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest powiązaną z płcią chorobą dziedziczną związaną z zaburzeniami krzepliwością krwi w związku z obniżonym stężeniem czynnika krzepnięcia IX. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Właściwości farmakodynamiczne Skutkuje to obfitym krwawieniem do stawów, mięśni i organów wewnętrznych. Krwawienie może wystąpić spontanicznie lub być wynikiem uszkodzeń ciała związanych z operacjami chirurgicznymi lub urazami ciała. Na skutek leczenia zastępczego, stężenie czynnika krzepnięcia IX wzrasta, co pozwala na czasową poprawę stanu chorobowego związanego z niedoborem czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawienia. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, 13 dzieci poniżej 6. roku życia (z czego 10 to pacjenci wcześniej nieleczeni) leczono produktem leczniczym BETAFACT. Mediana dawki na dzień ekspozycji w leczeniu lub zapobieganiu nieznacznym krwawieniom wyniosła od 37 do 39 j.m./kg masy ciała. W badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu na rynek, 11 dzieci w wieku od 6 do 12 lat otrzymywało BETAFACT w dawce zbliżonej do tej podawanej 4 nastolatkom w wieku od 12 do 18 lat oraz 27 osobom dorosłym w wieku od 18 do 65 lat. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne nad lekiem BETAFACT z udziałem 11 pacjentów powyżej 12. roku życia z hemofilią B. Każdy pacjent otrzymał dawkę BETAFACT podaną w dożylnym bolusie, zawierającą 60 j.m. czynnika krzepnięcia IX:C/kg masy ciała. Próbki osocza przeanalizowano w laboratorium centralnym stosując jednostopniowy test krzepnięcia. Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych znajduje się poniżej: Maksymalne stężenie czynnika IX w osoczu zwykle uzyskuje się po 15-30 minutach od chwili podania. Średni przyrostowy stopień poprawy wynosi 1,08 ± 0,21 j.m./dl na j.m./kg masy ciała. Pole pod krzywą 0→∞ odpowiada 1888 ± 387 j.m.h/dl. Średni czas pozostawania leku w organizmie wynosi 44,2 ± 4,9 h. Końcowy okres półtrwania wynosi 33 ± 4 godzin. Współczynnik oczyszczania osocza (klirens) wynosi 3,3 ± 0,5 ml/h/kg. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące profilu farmakokinetycznego u dzieci. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Właściwości farmakokinetyczne Przyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat jest podobny jak w przypadku nastolatków i osób dorosłych. Średni przyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci poniżej 6. roku życia jest niższy niż u innych grup wiekowych (0,72 ± 0,17 j.m./dl na j.m./kg masy ciała). Z uwagi na niewielkie doświadczenie w tym zakresie, kontrola stężenia czynnika IX w osoczu jest zalecana do ustalenia dawki oraz częstotliwości wielokrotnych wstrzykiwań. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Czynnik IX znajdujący się w niniejszym produkcie jest normalnym składnikiem ludzkiego osocza i zachowuje się w ten sam sposób jak endogenny czynnik IX. Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję u zwierząt. Dostępne dane przedkliniczne (test Amesa) nie sugerują jakiegokolwiek działania mutagennego ludzkiego czynnika krzepnięcia IX. Badania nad tolerancją miejscową produktu na królikach wykazały, że ludzki czynnik krzepnięcia IX był dobrze tolerowany po podaniu dożylnym. Ponadto, czynnik ten był tolerowany nawet po przypadkowym podaniu poza światło żyły lub podaniu dotętniczym. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek, sodu heparyna, lizyny chlorowodorek, arginina, sodu cytrynian. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z uwagi na brak badań zgodności nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy stosować wyłącznie zestawy do wstrzykiwań lub infuzji wykonane z polipropylenu. Jest to spowodowane faktem, że w wyniku adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia IX do wewnętrznych powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań lub infuzji leczenie może okazać się nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Roztwór po rekonstytucji: produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jednakże, wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji przez 3 godziny w temperaturze +25°C. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne Nieotwarty produkt może być wyjęty z lodówki, bez możliwości ponownego umieszczania w lodówce i przechowywany maksymalnie przez okres do sześciu miesięcy w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Data wyjęcia produktu leczniczego z lodówki i nowy okres ważności powinny zostać zanotowane na opakowaniu zewnętrznym. Nowy okres ważności nigdy nie powinien być dłuższy niż okres już wskazany na kartoniku. Jeśli produkt leczniczy nie został zużyty przed upływem nowego okresu ważności, należy go usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BETAFACT 250 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne BETAFACT 500 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. BETAFACT 1000 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 20 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rekonstytucja: Należy stosować się do obowiązujących wytycznych dotyczących pracy w warunkach aseptycznych. Jeżeli konieczne, należy ogrzać dwie fiolki (proszek i rozpuszczalnik) do temperatury otoczenia. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne Usunąć ochronne wieczko z fiolki z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) oraz z fiolki z proszkiem. Odkazić powierzchnię każdego z korków. Usunąć półprzeźroczystą osłonę z zestawu do rekonstytucji i całkowicie wcisnąć odsłoniętą igłę przez środek korka fiolki z rozpuszczalnikiem, przekręcając w tym samym czasie igłę. Usunąć drugą osłonę z drugiej strony zestawu do rekonstytucji. Trzymając obie fiolki poziomo (otwór odpowietrzający powinien być skierowany w górę), szybko wcisnąć wolny koniec igły w środkową część korka fiolki z proszkiem. Upewnić się, że igła przez cały czas pozostaje zanurzona w rozpuszczalniku, aby uniknąć przedwczesnego zaniku próżni. Natychmiast ustawić zestaw pionowo, trzymając fiolkę z rozpuszczalnikiem bezpośrednio ponad fiolką z proszkiem. Pozwoli to wprowadzić cały rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem. Podczas przenoszenia rozpuszczalnika skierować strumień na całą powierzchnię proszku. Upewnić się, że cały rozpuszczalnik został przeniesiony. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne Próżnia zniknie automatycznie pod koniec przenoszenia (jałowe powietrze). Usunąć pustą fiolkę (po rozpuszczalniku) z zestawem do rekonstytucji. Przez kilka minut delikatnie potrząsać fiolkę ruchem obrotowym, aby zapobiec tworzeniu się piany, do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Proszek rozpuszcza się szybko i powinien ulec całkowitemu rozpuszczeniu w czasie krótszym niż 5 minut. Nabrać produkt do jałowej strzykawki z wykorzystaniem dołączonej igły z filtrem. Usunąć igłę ze strzykawki. Roztwór powinien być bezbarwny lub lekko opalizujący. Nie należy stosować roztworów mętnych lub zawierających cząstki innego rodzaju. Sposób podawania: Po rekonstytucji, roztwór należy natychmiast podać dożylnie w postaci pojedynczej dawki. Należy połączyć strzykawkę z igłą dożylną lub doczaszkową, usunąć powietrze ze strzykawki, odkazić skórę i wstrzyknąć produkt do żyły. Wstrzykiwać powoli, dożylnie, w postaci pojedynczej dawki, natychmiast po rekonstytucji. CHPL leku Betafact 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne Nie należy przekraczać tempa przepływu wynoszącego 4 ml/minutę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BETAFACT 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera nominalnie 250 j.m./5 ml, 500 j.m./10 ml lub 1000 j.m./20 ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi, po rekonstytucji odpowiada stężeniu 50 j.m./ml. Aktywność (j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista BETAFACT 250 IU / BETAFACT 500 IU / BETAFACT 1000 IU wynosi około 110 j.m./mg białka. Produkt leczniczy wytwarzany z osocza pobieranego od dawców krwi ludzkiej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód (2,6 mg/ml), heparyna. Patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma zabarwienie od białego do bladożółtego, może wyglądać także jak krucha zestalona masa. Rozpuszczalnik jest przejrzysty i bezbarwny. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia: W trakcie leczenia zalecane jest odpowiednie oznaczenie stężeń czynnika IX w celu określenia podawanej dawki i częstotliwości powtarzania wlewu. U poszczególnych pacjentów odpowiedź na czynnik IX może być różna. Różny może być też biologiczny okres półtrwania i czas powrotu do zdrowia. Dawka ustalona na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego na podstawie analizy krzepliwości (aktywności czynnika IX w osoczu). Dawkowanie: Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia nasilenia niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dawkowanie Liczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest jako wartość procentowa (w odniesieniu do wartości normalnych w osoczu ludzkim) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do wzorca Międzynarodowego dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika IX odpowiada ilości czynnika IX w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Leczenie zgodne z zapotrzebowaniem: Wyliczenie wymaganej dawki czynnika IX oparte jest o empiryczny wniosek, że jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kilogram masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika IX w osoczu o 1,08% względem wartości normalnej. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dawkowanie Wymagana dawka ustalana jest za pomocą wzoru: Liczba wymaganych jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost aktywności czynnika IX (%) (j.m./dl) × 0,93 Podawana ilość i częstotliwość podawania powinny być każdorazowo uzależnione od skuteczności klinicznej w poszczególnych przypadkach. W przypadku omówionych poniżej incydentów krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (wyrażonego w procentach wartości normalnej lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może stanowić pomoc w określaniu dawki podczas epizodów krwawienia i zabiegów chirurgicznych: Nasilenie krwawienia/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wymagane stężenie czynnika IX (%) (j.m./dl) Częstotliwość dawkowania (godziny)/ Czas trwania leczenia (dni) Krwotok Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak Krwotoki zagrażające życiu 20–40 30–60 60–100 Powtarzać co 24 godziny. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dawkowanie Co najmniej jeden dzień, do momentu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia Powtarzać wlew co 24 godziny przez 3–4 dni lub dłużej, do momentu ustąpienia bólu i ostrej niepełnosprawności. Powtarzać wlew co 8–24 godziny, do momentu ustąpienia zagrożenia. Zabieg chirurgiczny Mały zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba 30–60 Co 24 godziny, przez co najmniej jeden dzień, do zagojenia. Większy zabieg chirurgiczny 80–100 (przed zabiegiem i po nim) Powtarzać wlew co 8–24 godziny do uzyskania odpowiedniego gojenia się rany. Następnie stosować leczenie przez co najmniej siedem kolejnych dni w celu utrzymania aktywności czynnika IX na poziomie 30–60% (j.m./dl). W niektórych okolicznościach może być konieczne zastosowanie dawek większych od wyliczonych, zwłaszcza w przypadku dawki początkowej. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dawkowanie Profilaktyka W ramach długoterminowej profilaktyki przeciwkrwotocznej u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B zwyczajowo stosowane dawki czynnika IX wynoszą 20–40 j.m. na kilogram masy ciała, podawane w odstępie 3–4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne skrócenie odstępów dawkowania lub stosowanie wyższych dawek. Pacjenci uprzednio nie leczeni Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 4.8, nie można jednak przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież W ramach badania klinicznego 13 dzieciom w wieku poniżej sześciu lat podawano produkt leczniczy BETAFACT, stosując dawki zbliżone do tych podawanych u dorosłych pacjentów (patrz też punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Podanie dożylnie. Zaleca się, aby szybkość przepływu w trakcie podawania produktu leczniczego BETAFACT nie przekraczała 4 ml/minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, a zwłaszcza na heparynę lub jej pochodne, w tym heparynę drobnocząsteczkową (ang. LMWH- Low Molecular Weight Heparin). Występująca w przeszłości trombocytopenia indukowana heparyną (HIT - heparin-induced thrombocytopenia) typu II. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Podczas stosowania produktu leczniczego BETAFACT mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek ludzkich innych niż czynnik IX. Należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o nadwrażliwości. Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o pokrzywce, uogólnionej postaci pokrzywki, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego i reakcji anafilaktycznej. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności Inhibitory Po wielokrotnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX, należy monitorować pacjentów pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) oznaczanych w jednostkach Bethesda (BU) za pomocą odpowiednich badań biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego względu pacjenci, u których występują reakcje alergiczne powinni zostać poddani badaniu na obecność inhibitora. Należy zauważyć, iż u pacjentów, u których występuje inhibitor czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego wywołanego podaniem czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych, na skutek stosowania produktów zawierających czynnik IX, pierwsze podanie czynnika IX powinno, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego, nastąpić pod nadzorem personelu medycznego, aby możliwe było podjęcie właściwego leczenia reakcji alergicznych. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności Choroba zakrzepowo-zatorowa Z uwagi na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy rozpocząć obserwacje kliniczne w zakresie wczesnych objawów zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego przy pomocy odpowiednich badań biologicznych, podczas podawania leku pacjentom z chorobą wątroby, pacjentom w okresie pooperacyjnym, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem powikłań zakrzepowych lub pacjentom z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC- disseminated intravascular coagulation). W każdej z powyższych sytuacji, należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem leczniczym BETAFACT względem wystąpienia powyższych powikłań. Incydenty sercowo-naczyniowe U pacjentów z występującymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego terapia substytucyjna czynnikiem IX może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe. Patrz punkt 4.8. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności Czynniki zakaźne Standardowe środki, mające na celu zapobieganie zakażeniom wynikającym ze stosowania produktów leczniczych wytwarzanych z ludzkiej krwi lub osocza, obejmują selekcję dawców, badanie każdego pobrania krwi i pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie do procesu wytwarzania skutecznych etapów mających na celu inaktywację/usunięcie wirusów. Mimo zastosowania opisanych powyżej środków zapobiegawczych, przy podawaniu produktów leczniczych wytworzonych z ludzkiej krwi lub osocza, nie można całkowicie wykluczyć przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również wszelkich nieznanych lub nowych wirusów oraz innych czynników chorobotwórczych. Podejmowane środki uważa się za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności Skuteczność tych środków może być ograniczona w przypadku wirusów bezotoczkowych, takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) oraz parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może mieć ciężki przebieg u kobiet w ciąży (infekcja płodu) oraz u osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna). Należy rozważyć wykonanie odpowiednich szczepień (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B) u pacjentów otrzymujących regularnie/wielokrotnie produkty zawierające czynnik IX pochodzący z osocza ludzkiego. Stanowczo zaleca się, aby w przypadku każdego podania pacjentowi BETAFACT odnotować nazwę i numer serii produktu, w celu zachowania powiązania pomiędzy pacjentem a użytą serią produktu leczniczego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu BETAFACT zawiera sód. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności Lek zawiera około 2,6 mg sodu na 1 ml produktu (13 mg lub 0,56 mmol na fiolkę BETAFACT 250 IU/5 ml, 26 mg lub 1,13 mmol na fiolkę BETAFACT 500 IU/10 ml, 52 mg lub 2,26 mmol na fiolkę BETAFACT 1000 IU/20 ml). Należy uwzględnić tę informację u pacjentów stosujących dietę z kontrolą sodu. Lek zawiera heparynę i może wywoływać reakcje alergiczne oraz ciężką trombocytopenię indukowaną heparyną (HIT) typu II, jak również zaburzenia procesu krzepnięcia. Dzieci i młodzież Wyniki badań klinicznych zgromadzonych dla pacjentów wcześniej nieleczonych BETAFACT oraz dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone jednak są spójne z wynikami uzyskanymi u pacjentów w starszym wieku. Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno osób dorosłych, jak i dzieci. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie odnotowano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu, w czasie ciąży i laktacji, czynnik IX powinien być stosowany jedynie w przypadku, gdy jest bezwzględnie wskazany. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BETAFACT nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (obejmujące m.in. obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko, jednak w niektórych przypadkach objawy te mogą ulegać progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego). W niektórych przypadkach, objawy te ulegały progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej, i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Odnotowano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Działania niepożądane Pacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące działanie czynnika IX (inhibitory). W przypadku wytworzenia inhibitorów, objawem będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna na produkty czynnika IX. W takich wypadkach zaleca się kontakt pacjenta z ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX, które jest większe w przypadku produktów o niższej czystości. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości jest wiązane z przypadkami zawału mięśnia sercowego, zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej oraz zatoru płucnego. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o wysokiej czystości, takich jak BETAFACT, jest rzadko wiązane z takim działaniem. Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Podczas badań klinicznych z zastosowaniem BETAFACT 50 j.m./ml i BETAFACT 100 j.m./ml, odnotowano 17 różnych działań niepożądanych u 8 ze 109 (7,3%) pacjentów leczonych przez całkowity okres 8054 dni. Najistotniejsze działania niepożądane zgodne z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Klasyfikacja układów i narządów i terminy preferowane) zostały przedstawione w poniższym wykazie. Najbardziej niepokojące „zaburzenia układu immunologicznego” oraz „zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania” obserwuje się rzadko. Częstotliwości oceniono na podstawie ekspozycji w ciągu doby według poniższej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nie znane (ocena nie jest możliwa na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Działania niepożądane Częstotliwość występowania na podst. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Działania niepożądane ekspozycji w ciągu doby Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk alergiczny Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Mdłości Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Złe samopoczucie Rzadko Ból w klatce piersiowej Rzadko Odczyn alergiczny w miejscu podania Rzadko Odczyn alergiczny związany z podaniem Rzadko Wcześniej nieleczeni pacjenci W jednym z badań klinicznych, BETAFACT poddano 11 wcześniej nieleczonym pacjentom. Całkowity czas ekspozycji na BETAFACT wyniósł 662 dni. Nie odnotowano obecności jakichkolwiek inhibitorów. We wszystkich badaniach klinicznych, żaden z 14 pacjentów (w tym 6 wcześniej nieleczonych pacjentów) z ciężką hemofilią B (FIX – niedobór czynnika krzepnięcia IX < 1%) leczonych wyłącznie BETAFACT nie wytworzył inhibitora czynnika IX. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Działania niepożądane Mediana liczby dni ekspozycji w chwili ostatniej wizyty wyniosła 63 dni (zakres od 5 do 205) przy minimalnym okresie kontroli co 8 miesięcy. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, odnotowano dwa przypadki aktywności przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), u jednego wcześniej nieleczonego pacjenta oraz u jednego pacjenta leczonego uprzednio BETAFACT. Dzieci i młodzież Wśród 109 pacjentów poddanych ocenie bezpieczeństwa, 44 było poniżej 12. roku życia, w tym 24 z nich nie miało skończonych 6 lat w chwili pierwszego podania produktu leczniczego. Częstotliwość, rodzaje oraz nasilenie działań niepożądanych w tej grupie pacjentów nie różnią się od tych występujących u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 02-222 Warszawa, Al. Jerozolimskie 181C, tel. 22 4921 301, faks 22 4921309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne: czynnik krzepnięcia IX. kod ATC: B02BD04 Mechanizm działania Czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu, o masie cząsteczkowej około 57 000 do 68 000 Daltonów. Jest on czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K i jest syntetyzowany w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez kompleks czynnika VII i czynnik a tkankowego w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywują czynnik X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i następuje formowanie się skrzepu. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest powiązaną z płcią chorobą dziedziczną związaną z zaburzeniami krzepliwością krwi w związku z obniżonym stężeniem czynnika krzepnięcia IX. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Właściwości farmakodynamiczne Skutkuje to obfitym krwawieniem do stawów, mięśni i organów wewnętrznych. Krwawienie może wystąpić spontanicznie lub być wynikiem uszkodzeń ciała związanych z operacjami chirurgicznymi lub urazami ciała. Na skutek leczenia zastępczego, stężenie czynnika krzepnięcia IX wzrasta, co pozwala na czasową poprawę stanu chorobowego związanego z niedoborem czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawienia. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, 13 dzieci poniżej 6. roku życia (z czego 10 to pacjenci wcześniej nieleczeni) leczono produktem leczniczym BETAFACT. Mediana dawki na dzień ekspozycji w leczeniu lub zapobieganiu nieznacznym krwawieniom wyniosła od 37 do 39 j.m./kg masy ciała. W badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu na rynek, 11 dzieci w wieku od 6 do 12 lat otrzymywało BETAFACT w dawce zbliżonej do tej podawanej 4 nastolatkom w wieku od 12 do 18 lat oraz 27 osobom dorosłym w wieku od 18 do 65 lat. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne nad lekiem BETAFACT z udziałem 11 pacjentów powyżej 12. roku życia z hemofilią B. Każdy pacjent otrzymał dawkę BETAFACT podaną w dożylnym bolusie, zawierającą 60 j.m. czynnika krzepnięcia IX:C/kg masy ciała. Próbki osocza przeanalizowano w laboratorium centralnym stosując jednostopniowy test krzepnięcia. Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych znajduje się poniżej: Maksymalne stężenie czynnika IX w osoczu zwykle uzyskuje się po 15-30 minutach od chwili podania. Średni przyrostowy stopień poprawy wynosi 1,08 ± 0,21 j.m./dl na j.m./kg masy ciała. Pole pod krzywą 0→∞ odpowiada 1888 ± 387 j.m.h/dl. Średni czas pozostawania leku w organizmie wynosi 44,2 ± 4,9 h. Końcowy okres półtrwania wynosi 33 ± 4 godzin. Współczynnik oczyszczania osocza (klirens) wynosi 3,3 ± 0,5 ml/h/kg. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące profilu farmakokinetycznego u dzieci. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Właściwości farmakokinetyczne Przyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat jest podobny jak w przypadku nastolatków i osób dorosłych. Średni przyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci poniżej 6. roku życia jest niższy niż u innych grup wiekowych (0,72 ± 0,17 j.m./dl na j.m./kg masy ciała). Z uwagi na niewielkie doświadczenie w tym zakresie, kontrola stężenia czynnika IX w osoczu jest zalecana do ustalenia dawki oraz częstotliwości wielokrotnych wstrzykiwań. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Czynnik IX znajdujący się w niniejszym produkcie jest normalnym składnikiem ludzkiego osocza i zachowuje się w ten sam sposób jak endogenny czynnik IX. Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję u zwierząt. Dostępne dane przedkliniczne (test Amesa) nie sugerują jakiegokolwiek działania mutagennego ludzkiego czynnika krzepnięcia IX. Badania nad tolerancją miejscową produktu na królikach wykazały, że ludzki czynnik krzepnięcia IX był dobrze tolerowany po podaniu dożylnym. Ponadto, czynnik ten był tolerowany nawet po przypadkowym podaniu poza światło żyły lub podaniu dotętniczym. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek, sodu heparyna, lizyny chlorowodorek, arginina, sodu cytrynian. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z uwagi na brak badań zgodności nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy stosować wyłącznie zestawy do wstrzykiwań lub infuzji wykonane z polipropylenu. Jest to spowodowane faktem, że w wyniku adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia IX do wewnętrznych powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań lub infuzji leczenie może okazać się nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Roztwór po rekonstytucji: produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jednakże, wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji przez 3 godziny w temperaturze +25°C. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne Nieotwarty produkt może być wyjęty z lodówki, bez możliwości ponownego umieszczania w lodówce i przechowywany maksymalnie przez okres do sześciu miesięcy w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Data wyjęcia produktu leczniczego z lodówki i nowy okres ważności powinny zostać zanotowane na opakowaniu zewnętrznym. Nowy okres ważności nigdy nie powinien być dłuższy niż okres już wskazany na kartoniku. Jeśli produkt leczniczy nie został zużyty przed upływem nowego okresu ważności, należy go usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BETAFACT 250 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne BETAFACT 500 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. BETAFACT 1000 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 20 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rekonstytucja: Należy stosować się do obowiązujących wytycznych dotyczących pracy w warunkach aseptycznych. Jeżeli konieczne, należy ogrzać dwie fiolki (proszek i rozpuszczalnik) do temperatury otoczenia. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne Usunąć ochronne wieczko z fiolki z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) oraz z fiolki z proszkiem. Odkazić powierzchnię każdego z korków. Usunąć półprzeźroczystą osłonę z zestawu do rekonstytucji i całkowicie wcisnąć odsłoniętą igłę przez środek korka fiolki z rozpuszczalnikiem, przekręcając w tym samym czasie igłę. Usunąć drugą osłonę z drugiej strony zestawu do rekonstytucji. Trzymając obie fiolki poziomo (otwór odpowietrzający powinien być skierowany w górę), szybko wcisnąć wolny koniec igły w środkową część korka fiolki z proszkiem. Upewnić się, że igła przez cały czas pozostaje zanurzona w rozpuszczalniku, aby uniknąć przedwczesnego zaniku próżni. Natychmiast ustawić zestaw pionowo, trzymając fiolkę z rozpuszczalnikiem bezpośrednio ponad fiolką z proszkiem. Pozwoli to wprowadzić cały rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem. Podczas przenoszenia rozpuszczalnika skierować strumień na całą powierzchnię proszku. Upewnić się, że cały rozpuszczalnik został przeniesiony. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne Próżnia zniknie automatycznie pod koniec przenoszenia (jałowe powietrze). Usunąć pustą fiolkę (po rozpuszczalniku) z zestawem do rekonstytucji. Przez kilka minut delikatnie potrząsać fiolkę ruchem obrotowym, aby zapobiec tworzeniu się piany, do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Proszek rozpuszcza się szybko i powinien ulec całkowitemu rozpuszczeniu w czasie krótszym niż 5 minut. Nabrać produkt do jałowej strzykawki z wykorzystaniem dołączonej igły z filtrem. Usunąć igłę ze strzykawki. Roztwór powinien być bezbarwny lub lekko opalizujący. Nie należy stosować roztworów mętnych lub zawierających cząstki innego rodzaju. Sposób podawania: Po rekonstytucji, roztwór należy natychmiast podać dożylnie w postaci pojedynczej dawki. Należy połączyć strzykawkę z igłą dożylną lub doczaszkową, usunąć powietrze ze strzykawki, odkazić skórę i wstrzyknąć produkt do żyły. Wstrzykiwać powoli, dożylnie, w postaci pojedynczej dawki, natychmiast po rekonstytucji. CHPL leku Betafact 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne Nie należy przekraczać tempa przepływu wynoszącego 4 ml/minutę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BETAFACT 250 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 500 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BETAFACT 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka zawiera nominalnie 250 j.m./5 ml, 500 j.m./10 ml lub 1000 j.m./20 ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi, po rekonstytucji odpowiada stężeniu 50 j.m./ml. Aktywność (j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista BETAFACT 250 IU / BETAFACT 500 IU / BETAFACT 1000 IU wynosi około 110 j.m./mg białka. Produkt leczniczy wytwarzany z osocza pobieranego od dawców krwi ludzkiej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: sód (2,6 mg/ml), heparyna. Patrz punkt 4.4. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek ma zabarwienie od białego do bladożółtego, może wyglądać także jak krucha zestalona masa. Rozpuszczalnik jest przejrzysty i bezbarwny. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia: W trakcie leczenia zalecane jest odpowiednie oznaczenie stężeń czynnika IX w celu określenia podawanej dawki i częstotliwości powtarzania wlewu. U poszczególnych pacjentów odpowiedź na czynnik IX może być różna. Różny może być też biologiczny okres półtrwania i czas powrotu do zdrowia. Dawka ustalona na podstawie masy ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Zwłaszcza w przypadku poważnych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego na podstawie analizy krzepliwości (aktywności czynnika IX w osoczu). Dawkowanie: Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia nasilenia niedoboru czynnika IX, umiejscowienia i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dawkowanie Liczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażona jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest jako wartość procentowa (w odniesieniu do wartości normalnych w osoczu ludzkim) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do wzorca Międzynarodowego dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika IX odpowiada ilości czynnika IX w jednym mililitrze prawidłowego osocza ludzkiego. Leczenie zgodne z zapotrzebowaniem: Wyliczenie wymaganej dawki czynnika IX oparte jest o empiryczny wniosek, że jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kilogram masy ciała powoduje wzrost aktywności czynnika IX w osoczu o 1,08% względem wartości normalnej. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dawkowanie Wymagana dawka ustalana jest za pomocą wzoru: Liczba wymaganych jednostek = masa ciała (kg) × pożądany wzrost aktywności czynnika IX (%) (j.m./dl) × 0,93 Podawana ilość i częstotliwość podawania powinny być każdorazowo uzależnione od skuteczności klinicznej w poszczególnych przypadkach. W przypadku omówionych poniżej incydentów krwotocznych aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (wyrażonego w procentach wartości normalnej lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może stanowić pomoc w określaniu dawki podczas epizodów krwawienia i zabiegów chirurgicznych: Nasilenie krwawienia/ Rodzaj zabiegu chirurgicznego Wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej: 20–40% Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak: 30–60% Krwotoki zagrażające życiu: 60–100% Częstotliwość dawkowania (godziny)/ Czas trwania leczenia (dni) Krwotok: Powtarzać co 24 godziny. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dawkowanie Co najmniej jeden dzień, do momentu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia. Zabieg chirurgiczny: Mały zabieg chirurgiczny, w tym ekstrakcja zęba: 30–60% - Co 24 godziny, przez co najmniej jeden dzień, do zagojenia. Większy zabieg chirurgiczny: 80–100% (przed zabiegiem i po nim) - Powtarzać wlew co 8–24 godziny do uzyskania odpowiedniego gojenia się rany. Następnie stosować leczenie przez co najmniej siedem kolejnych dni w celu utrzymania aktywności czynnika IX na poziomie 30–60% (j.m./dl). W niektórych okolicznościach może być konieczne zastosowanie dawek większych od wyliczonych, zwłaszcza w przypadku dawki początkowej. Profilaktyka: W ramach długoterminowej profilaktyki przeciwkrwotocznej u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B zwyczajowo stosowane dawki czynnika IX wynoszą 20–40 j.m. na kilogram masy ciała, podawane w odstępie 3–4 dni. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dawkowanie W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne skrócenie odstępów dawkowania lub stosowanie wyższych dawek. Pacjenci uprzednio nie leczeni: Obecnie dostępne dane opisano w punkcie 4.8, nie można jednak przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież: W ramach badania klinicznego 13 dzieciom w wieku poniżej sześciu lat podawano produkt leczniczy BETAFACT, stosując dawki zbliżone do tych podawanych u dorosłych pacjentów (patrz też punkty 4.4, 5.1 i 5.2). Sposób podawania Podanie dożylnie. Zaleca się, aby szybkość przepływu w trakcie podawania produktu leczniczego BETAFACT nie przekraczała 4 ml/minutę. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, a zwłaszcza na heparynę lub jej pochodne, w tym heparynę drobnocząsteczkową (ang. LMWH- Low Molecular Weight Heparin). Występująca w przeszłości trombocytopenia indukowana heparyną (HIT - heparin-induced thrombocytopenia) typu II. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nadwrażliwość Podczas stosowania produktu leczniczego BETAFACT mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek ludzkich innych niż czynnik IX. Należy zalecić pacjentom natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i kontakt z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów mogących świadczyć o nadwrażliwości. Należy poinformować pacjenta o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o pokrzywce, uogólnionej postaci pokrzywki, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego i reakcji anafilaktycznej. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności Inhibitory Po wielokrotnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX, należy monitorować pacjentów pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) oznaczanych w jednostkach Bethesda (BU) za pomocą odpowiednich badań biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego względu pacjenci, u których występują reakcje alergiczne powinni zostać poddani badaniu na obecność inhibitora. Należy zauważyć, iż u pacjentów, u których występuje inhibitor czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego wywołanego podaniem czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych, na skutek stosowania produktów zawierających czynnik IX, pierwsze podanie czynnika IX powinno, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego, nastąpić pod nadzorem personelu medycznego, aby możliwe było podjęcie właściwego leczenia reakcji alergicznych. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności Choroba zakrzepowo-zatorowa Z uwagi na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych, należy rozpocząć obserwacje kliniczne w zakresie wczesnych objawów zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego przy pomocy odpowiednich badań biologicznych, podczas podawania leku pacjentom z chorobą wątroby, pacjentom w okresie pooperacyjnym, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem powikłań zakrzepowych lub pacjentom z zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC- disseminated intravascular coagulation). W każdej z powyższych sytuacji, należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem leczniczym BETAFACT względem wystąpienia powyższych powikłań. Incydenty sercowo-naczyniowe U pacjentów z występującymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego terapia substytucyjna czynnikiem IX może zwiększać ryzyko sercowo-naczyniowe. Patrz punkt 4.8. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności Czynniki zakaźne Standardowe środki, mające na celu zapobieganie zakażeniom wynikającym ze stosowania produktów leczniczych wytwarzanych z ludzkiej krwi lub osocza, obejmują selekcję dawców, badanie każdego pobrania krwi i pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz wprowadzenie do procesu wytwarzania skutecznych etapów mających na celu inaktywację/usunięcie wirusów. Mimo zastosowania opisanych powyżej środków zapobiegawczych, przy podawaniu produktów leczniczych wytworzonych z ludzkiej krwi lub osocza, nie można całkowicie wykluczyć przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również wszelkich nieznanych lub nowych wirusów oraz innych czynników chorobotwórczych. Podejmowane środki uważa się za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności Skuteczność tych środków może być ograniczona w przypadku wirusów bezotoczkowych, takich jak wirus zapalenia wątroby typu A (HAV) oraz parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może mieć ciężki przebieg u kobiet w ciąży (infekcja płodu) oraz u osób z niedoborem odporności lub zwiększoną erytropoezą (np. anemia hemolityczna). Należy rozważyć wykonanie odpowiednich szczepień (przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B) u pacjentów otrzymujących regularnie/wielokrotnie produkty zawierające czynnik IX pochodzący z osocza ludzkiego. Stanowczo zaleca się, aby w przypadku każdego podania pacjentowi BETAFACT odnotować nazwę i numer serii produktu, w celu zachowania powiązania pomiędzy pacjentem a użytą serią produktu leczniczego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu BETAFACT zawiera sód. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Specjalne środki ostrozności Lek zawiera około 2,6 mg sodu na 1 ml produktu (13 mg lub 0,56 mmol na fiolkę BETAFACT 250 IU/5 ml, 26 mg lub 1,13 mmol na fiolkę BETAFACT 500 IU/10 ml, 52 mg lub 2,26 mmol na fiolkę BETAFACT 1000 IU/20 ml). Należy uwzględnić tę informację u pacjentów stosujących dietę z kontrolą sodu. Lek zawiera heparynę i może wywoływać reakcje alergiczne oraz ciężką trombocytopenię indukowaną heparyną (HIT) typu II, jak również zaburzenia procesu krzepnięcia. Dzieci i młodzież Wyniki badań klinicznych zgromadzonych dla pacjentów wcześniej nieleczonych BETAFACT oraz dzieci poniżej 6. roku życia są ograniczone jednak są spójne z wynikami uzyskanymi u pacjentów w starszym wieku. Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno osób dorosłych, jak i dzieci. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie odnotowano żadnych interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu, w czasie ciąży i laktacji, czynnik IX powinien być stosowany jedynie w przypadku, gdy jest bezwzględnie wskazany. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BETAFACT nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (obejmujące m.in. obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy, pokrzywkę uogólnioną, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, letarg, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech) obserwuje się rzadko, jednak w niektórych przypadkach objawy te mogą ulegać progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej (w tym wstrząsu anafilaktycznego). W niektórych przypadkach, objawy te ulegały progresji do ciężkiej reakcji anafilaktycznej, i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Odnotowano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Działania niepożądane Pacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące działanie czynnika IX (inhibitory). W przypadku wytworzenia inhibitorów, objawem będzie niewystarczająca odpowiedź kliniczna na produkty czynnika IX. W takich wypadkach zaleca się kontakt pacjenta z ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX, które jest większe w przypadku produktów o niższej czystości. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o niskiej czystości jest wiązane z przypadkami zawału mięśnia sercowego, zespołem rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej oraz zatoru płucnego. Stosowanie produktów zawierających czynnik IX o wysokiej czystości, takich jak BETAFACT, jest rzadko wiązane z takim działaniem. Informacje dotyczące bezpieczeństwa w odniesieniu do czynników zakaźnych, patrz punkt 4.4. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Działania niepożądane Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Podczas badań klinicznych z zastosowaniem BETAFACT 50 j.m./ml i BETAFACT 100 j.m./ml, odnotowano 17 różnych działań niepożądanych u 8 ze 109 (7,3%) pacjentów leczonych przez całkowity okres 8054 dni. Najistotniejsze działania niepożądane zgodne z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Klasyfikacja układów i narządów i terminy preferowane) zostały przedstawione w poniższym wykazie. Najbardziej niepokojące „zaburzenia układu immunologicznego” oraz „zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania” obserwuje się rzadko. Częstotliwości oceniono na podstawie ekspozycji w ciągu doby według poniższej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nie znane (ocena nie jest możliwa na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów wg MedDRA Działania niepożądane Częstotliwość występowania na podst. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Działania niepożądane ekspozycji w ciągu doby Zaburzenia układu immunologicznego Obrzęk alergiczny Rzadko Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Mdłości Rzadko Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd Rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Złe samopoczucie Rzadko Ból w klatce piersiowej Rzadko Odczyn alergiczny w miejscu podania Rzadko Odczyn alergiczny związany z podaniem Rzadko Wcześniej nieleczeni pacjenci W jednym z badań klinicznych, BETAFACT poddano 11 wcześniej nieleczonym pacjentom. Całkowity czas ekspozycji na BETAFACT wyniósł 662 dni. Nie odnotowano obecności jakichkolwiek inhibitorów. We wszystkich badaniach klinicznych, żaden z 14 pacjentów (w tym 6 wcześniej nieleczonych pacjentów) z ciężką hemofilią B (FIX – niedobór czynnika krzepnięcia IX < 1%) leczonych wyłącznie BETAFACT nie wytworzył inhibitora czynnika IX. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Działania niepożądane Mediana liczby dni ekspozycji w chwili ostatniej wizyty wyniosła 63 dni (zakres od 5 do 205) przy minimalnym okresie kontroli co 8 miesięcy. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, odnotowano dwa przypadki aktywności przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), u jednego wcześniej nieleczonego pacjenta oraz u jednego pacjenta leczonego uprzednio BETAFACT. Dzieci i młodzież Wśród 109 pacjentów poddanych ocenie bezpieczeństwa, 44 było poniżej 12. roku życia, w tym 24 z nich nie miało skończonych 6 lat w chwili pierwszego podania produktu leczniczego. Częstotliwość, rodzaje oraz nasilenie działań niepożądanych w tej grupie pacjentów nie różnią się od tych występujących u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Działania niepożądane Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane do Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, 02-222 Warszawa, Al. Jerozolimskie 181C, tel. 22 4921 301, faks 22 4921309, e-mail: ndl@urpl.gov.pl. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnego przypadku przedawkowania. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne: czynnik krzepnięcia IX. kod ATC: B02BD04 Mechanizm działania Czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu, o masie cząsteczkowej około 57 000 do 68 000 Daltonów. Jest on czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K i jest syntetyzowany w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez kompleks czynnika VII i czynnik a tkankowego w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII aktywują czynnik X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. Następnie trombina przekształca fibrynogen w fibrynę i następuje formowanie się skrzepu. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest powiązaną z płcią chorobą dziedziczną związaną z zaburzeniami krzepliwością krwi w związku z obniżonym stężeniem czynnika krzepnięcia IX. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Właściwości farmakodynamiczne Skutkuje to obfitym krwawieniem do stawów, mięśni i organów wewnętrznych. Krwawienie może wystąpić spontanicznie lub być wynikiem uszkodzeń ciała związanych z operacjami chirurgicznymi lub urazami ciała. Na skutek leczenia zastępczego, stężenie czynnika krzepnięcia IX wzrasta, co pozwala na czasową poprawę stanu chorobowego związanego z niedoborem czynnika i zmniejszenie skłonności do krwawienia. Dzieci i młodzież W badaniu klinicznym, 13 dzieci poniżej 6. roku życia (z czego 10 to pacjenci wcześniej nieleczeni) leczono produktem leczniczym BETAFACT. Mediana dawki na dzień ekspozycji w leczeniu lub zapobieganiu nieznacznym krwawieniom wyniosła od 37 do 39 j.m./kg masy ciała. W badaniu przeprowadzonym po wprowadzeniu produktu na rynek, 11 dzieci w wieku od 6 do 12 lat otrzymywało BETAFACT w dawce zbliżonej do tej podawanej 4 nastolatkom w wieku od 12 do 18 lat oraz 27 osobom dorosłym w wieku od 18 do 65 lat. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne nad lekiem BETAFACT z udziałem 11 pacjentów powyżej 12. roku życia z hemofilią B. Każdy pacjent otrzymał dawkę BETAFACT podaną w dożylnym bolusie, zawierającą 60 j.m. czynnika krzepnięcia IX:C/kg masy ciała. Próbki osocza przeanalizowano w laboratorium centralnym stosując jednostopniowy test krzepnięcia. Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych znajduje się poniżej: Maksymalne stężenie czynnika IX w osoczu zwykle uzyskuje się po 15-30 minutach od chwili podania. Średni przyrostowy stopień poprawy wynosi 1,08 ± 0,21 j.m./dl na j.m./kg masy ciała. Pole pod krzywą 0→∞ odpowiada 1888 ± 387 j.m.h/dl. Średni czas pozostawania leku w organizmie wynosi 44,2 ± 4,9 h. Końcowy okres półtrwania wynosi 33 ± 4 godzin. Współczynnik oczyszczania osocza (klirens) wynosi 3,3 ± 0,5 ml/h/kg. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące profilu farmakokinetycznego u dzieci. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Właściwości farmakokinetyczne Przyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat jest podobny jak w przypadku nastolatków i osób dorosłych. Średni przyrostowy stopień poprawy określony dla 8 dzieci poniżej 6. roku życia jest niższy niż u innych grup wiekowych (0,72 ± 0,17 j.m./dl na j.m./kg masy ciała). Z uwagi na niewielkie doświadczenie w tym zakresie, kontrola stężenia czynnika IX w osoczu jest zalecana do ustalenia dawki oraz częstotliwości wielokrotnych wstrzykiwań. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Czynnik IX znajdujący się w niniejszym produkcie jest normalnym składnikiem ludzkiego osocza i zachowuje się w ten sam sposób jak endogenny czynnik IX. Nie przeprowadzono badań dotyczących szkodliwego wpływu na reprodukcję u zwierząt. Dostępne dane przedkliniczne (test Amesa) nie sugerują jakiegokolwiek działania mutagennego ludzkiego czynnika krzepnięcia IX. Badania nad tolerancją miejscową produktu na królikach wykazały, że ludzki czynnik krzepnięcia IX był dobrze tolerowany po podaniu dożylnym. Ponadto, czynnik ten był tolerowany nawet po przypadkowym podaniu poza światło żyły lub podaniu dotętniczym. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek: sodu chlorek, sodu heparyna, lizyny chlorowodorek, arginina, sodu cytrynian. Rozpuszczalnik: woda do wstrzykiwań. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Z uwagi na brak badań zgodności nie wolno mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Należy stosować wyłącznie zestawy do wstrzykiwań lub infuzji wykonane z polipropylenu. Jest to spowodowane faktem, że w wyniku adsorpcji ludzkiego czynnika krzepnięcia IX do wewnętrznych powierzchni niektórych zestawów do wstrzykiwań lub infuzji leczenie może okazać się nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy. Roztwór po rekonstytucji: produkt leczniczy należy zużyć natychmiast. Jednakże, wykazano stabilność chemiczną i fizyczną roztworu po rekonstytucji przez 3 godziny w temperaturze +25°C. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne Nieotwarty produkt może być wyjęty z lodówki, bez możliwości ponownego umieszczania w lodówce i przechowywany maksymalnie przez okres do sześciu miesięcy w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Data wyjęcia produktu leczniczego z lodówki i nowy okres ważności powinny zostać zanotowane na opakowaniu zewnętrznym. Nowy okres ważności nigdy nie powinien być dłuższy niż okres już wskazany na kartoniku. Jeśli produkt leczniczy nie został zużyty przed upływem nowego okresu ważności, należy go usunąć. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2˚C – 8˚C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rekonstytucji, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BETAFACT 250 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 5 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne BETAFACT 500 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 10 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. BETAFACT 1000 IU Proszek w fiolce (szkło typu I) z korkiem (z gumy bromobutylowej) i kapturkiem ochronnym + 20 ml rozpuszczalnika w fiolce (szkło typu I lub typu II) z korkiem (z gumy bromobutylowej lub chlorobutylowej) i kapturkiem ochronnym z zestawem do rekonstytucji oraz igłą z filtrem – opakowanie po 1. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Rekonstytucja: Należy stosować się do obowiązujących wytycznych dotyczących pracy w warunkach aseptycznych. Jeżeli konieczne, należy ogrzać dwie fiolki (proszek i rozpuszczalnik) do temperatury otoczenia. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne Usunąć ochronne wieczko z fiolki z rozpuszczalnikiem (woda do wstrzykiwań) oraz z fiolki z proszkiem. Odkazić powierzchnię każdego z korków. Usunąć półprzeźroczystą osłonę z zestawu do rekonstytucji i całkowicie wcisnąć odsłoniętą igłę przez środek korka fiolki z rozpuszczalnikiem, przekręcając w tym samym czasie igłę. Usunąć drugą osłonę z drugiej strony zestawu do rekonstytucji. Trzymając obie fiolki poziomo (otwór odpowietrzający powinien być skierowany w górę), szybko wcisnąć wolny koniec igły w środkową część korka fiolki z proszkiem. Upewnić się, że igła przez cały czas pozostaje zanurzona w rozpuszczalniku, aby uniknąć przedwczesnego zaniku próżni. Natychmiast ustawić zestaw pionowo, trzymając fiolkę z rozpuszczalnikiem bezpośrednio ponad fiolką z proszkiem. Pozwoli to wprowadzić cały rozpuszczalnik do fiolki z proszkiem. Podczas przenoszenia rozpuszczalnika skierować strumień na całą powierzchnię proszku. Upewnić się, że cały rozpuszczalnik został przeniesiony. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne Próżnia zniknie automatycznie pod koniec przenoszenia (jałowe powietrze). Usunąć pustą fiolkę (po rozpuszczalniku) z zestawem do rekonstytucji. Przez kilka minut delikatnie potrząsać fiolkę ruchem obrotowym, aby zapobiec tworzeniu się piany, do momentu całkowitego rozpuszczenia proszku. Proszek rozpuszcza się szybko i powinien ulec całkowitemu rozpuszczeniu w czasie krótszym niż 5 minut. Nabrać produkt do jałowej strzykawki z wykorzystaniem dołączonej igły z filtrem. Usunąć igłę ze strzykawki. Roztwór powinien być bezbarwny lub lekko opalizujący. Nie należy stosować roztworów mętnych lub zawierających cząstki innego rodzaju. Sposób podawania: Po rekonstytucji, roztwór należy natychmiast podać dożylnie w postaci pojedynczej dawki. Należy połączyć strzykawkę z igłą dożylną lub doczaszkową, usunąć powietrze ze strzykawki, odkazić skórę i wstrzyknąć produkt do żyły. Wstrzykiwać powoli, dożylnie, w postaci pojedynczej dawki, natychmiast po rekonstytucji. CHPL leku Betafact 1000 IU, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 j.m./fiolkę Dane farmaceutyczne Nie należy przekraczać tempa przepływu wynoszącego 4 ml/minutę. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Nonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dawkowanie Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dawkowanie Leczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów  12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru: CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dawkowanie Liczba = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost X odwrotność wymaganych j.m. aktywności czynnika obserwowanej czynnika IX IX (%) lub (j.m./dl) wartości odzysku CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dawkowanie Przykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dawkowanie Nasilenie krwawienia/rodzaj Wymagany Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania zabiegu chirurgicznego poziom leczenia (dni) czynnika IX (w % lub j.m./dl) Rodzaj krwawienia Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej 20-40 Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany. Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak 30-60 Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji. Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne Drobne:w tym ekstrakcje zębów 30-60 Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia. Większe 80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym) Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dawkowanie Profilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres - od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka (  odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 (  19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dawkowanie Podczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 (  1849) j.m./kg mc na rok i 378 (  152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dawkowanie W większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dawkowanie Wlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Specjalne środki ostrozności Chociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji - dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Specjalne środki ostrozności Pacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Specjalne środki ostrozności Z uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Specjalne środki ostrozności SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Specjalne środki ostrozności W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Działania niepożądane Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Działania niepożądane W tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często≥ 1/10 Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia Zaburzenia krwii układu chłonnego hamowanie czynnika IXb Zaburzenia układu immunologicznego nadwrażliwośćc reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia układu nerwowego ból głowyd zawroty głowy; zaburzenia smaku senność; drżenie Zaburzenia oka zaburzenia widzeniae Zaburzenia serca tachykardiaf Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył; uderzenia gorącag Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył* CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często≥ 1/10 Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia kaszelj Zaburzenia żołądka i jelit wymioty; nudności Zaburzenia skóry itkanki podskórnej wysypka skórnak;pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych zawał nerkil Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim niewłaściwa odpowiedź na leczenie* Badania diagnostyczne niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,* * działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Właściwości farmakodynamiczne Następnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Właściwości farmakodynamiczne U dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B Parametr Początek badania n = 24 Średnia ± SD Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD Cmax (j.m./dl) 54,5 ± 15,0 57,3 ± 13,2 AUC∞ (j.m. x godz./dl) 940 ± 237 923 ± 205 t1/2 (godz.) 22,4 ± 5,3 23,8 ± 6,5 CL (ml/godz./kg) 8,47 ± 2,12 8,54 ± 2,04 Odzysk(j.m./dl na j.m./kg) 0,73 ± 0,20 0,76 ± 0,18 Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Model farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Tabela 2. Wartości średnie  odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji Grupa wiekowa (lata) Niemowlęta<2 lat Dzieci od 2 latdo <6 lat Dzieci od 6 latdo <12 lat Młodzież od 12 latdo <18 lat Dorośli od 18do 60 lat Liczba pacjentów 7 16 1 19 30 Klirens (ml/godz./kg mc.) 13,1  2,1 13,1 ± 2,9 15,5 9,2 ± 2,3 8,0 ± 0,6 Vss (ml/kg mc.) 252  35 257 ± 25 303 234 ± 49 225 ± 59 Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.) 15,6  1,2 16,7 ± 1,9 16,3 21,5 ± 5,0 23,9 ± 4,5 Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.) 0,61  0,10 0,60 ± 0,08 0,47 0,69 ± 0,16 0,74 ± 0,20 CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać. CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania). CHPL leku BeneFix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 j.m. Dane farmaceutyczne Rozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych - IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Swoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 250 iu Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych - IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Swoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 500 iu Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych - IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Swoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1000 iu Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych - IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Swoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 2000 iu Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY ALPROLIX 250 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 50 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 500 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 100 IU eftrenonakogu alfa. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna ALPROLIX 1000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 200 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 2000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 400 IU eftrenonakogu alfa. ALPROLIX 3000 IU proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 IU eftrenonakogu alfa (eftrenonacogum alfa). Po rekonstytucji, każdy ml roztworu do wstrzykiwań zawiera około 600 IU eftrenonakogu alfa. Aktywność (wyrażona w jednostkach międzynarodowych - IU) oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia zgodnie z Farmakopeą Europejską wobec wewnętrznego wzorca odpowiadającego standardowi WHO dla czynnika IX. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Swoista aktywność produktu ALPROLIX wynosi 55-84 IU/mg białka. Eftrenonakog alfa (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX, białko fuzyjne Fc (rFIXFc)) zawiera 867 aminokwasów. Jest to produkt czynnika o wysokiej czystości otrzymywany w technologii rekombinacji DNA w linii embrionalnych komórek nerki ludzkiej (HEK) bez dodatku jakichkolwiek egzogennych białek pochodzenia ludzkiego lub zwierzęcego w hodowli komórkowej, oczyszczania lub tworzenia produktu końcowego. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: 0,3 mmol (6,4 mg) sodu na fiolkę. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek: liofilizowany, biały lub prawie biały proszek lub bryła. Rozpuszczalnik: Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny. CHPL leku Alprolix, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3000 iu Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt ALPROLIX można stosować we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY BeneFIX 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 50 j.m. BeneFIX 500 j.m. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 100 j.m. BeneFIX 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 200 j.m. BeneFIX 1500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1500 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 300 j.m. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna BeneFIX 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 400 j.m. BeneFIX 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3000 j.m. nonakogu alfa (rekombinowany czynnik krzepnięcia IX). Po rekonstytucji w 5 ml (0,234%) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań (w zestawie), stężenie nonakogu alfa w każdym mililitrze roztworu wynosi około 600 j.m. Aktywność (w j.m.) jest określona na podstawie jednostopniowego testu krzepnięcia, zgodnego z Farmakopeą Europejską. Aktywność swoista produktu BeneFIX wynosi nie mniej niż 200 j.m./mg białka. BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (INN = nonacog alfa). CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Nonakog alfa jest oczyszczonym jednołańcuchowym białkiem, zawierającym 415 aminokwasów. Pierwotna sekwencja aminokwasów jest podobna do wariantu allelicznego Ala 148 czynnika krzepnięcia IX otrzymywanego z osocza, przy czym cząsteczka związku rekombinowanego różni się od cząsteczki osoczowego czynnika krzepnięcia pod względem niektórych modyfikacji potranslacyjnych. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest glikoproteiną wydzielaną przez zmodyfikowane genetycznie komórki ssaków, pochodzące z linii komórek jajników chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Biały/prawie biały proszek oraz przezroczysty i bezbarwny rozpuszczalnik. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). BeneFIX może być stosowany we wszystkich grupach wiekowych. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy prowadzić pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia Zaleca się stosowanie odpowiednich metod badania poziomu czynnika IX w czasie leczenia, w celu dostosowania wielkości dawki i częstotliwości powtarzania infuzji. Zmienna, indywidualna odpowiedź pacjentów na leczenie czynnikiem IX może wyrażać się w różnicach okresu półtrwania i odzysku. U pacjentów z niedowagą lub nadwagą może być koniecznie dostosowanie dawki zależnej od masy ciała. Szczególnie w przypadku rozległych zabiegów chirurgicznych nieodzowne jest dokładne monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań parametrów krzepnięcia (ocena aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) w celu określenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów na wyniki aktywności czynnika IX w osoczu mogą istotnie wpływać zarówno rodzaj odczynnika APTT użytego w teście, jak i przyjęte dla tego testu standardowe wartości referencyjne. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dawkowanie Jest to szczególnie ważne w przypadku zmiany laboratorium i (lub) odczynników stosowanych w teście. Dawkowanie Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz stanu klinicznego pacjenta. Ilość jednostek czynnika IX jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), odpowiadających aktualnemu standardowi Światowej Organizacji Zdrowia dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyraża się jako wartość odsetkową (w odniesieniu do prawidłowego ludzkiego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowego standardu dla czynnika IX w osoczu). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX jest równoważna ilości czynnika IX znajdującej się w jednym mililitrze prawidłowego ludzkiego osocza. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dawkowanie Leczenie na żądanie Obliczanie wymaganej dawki BeneFIX może być prowadzone w oparciu o następującą właściwość: spodziewany wzrost poziomu czynnika IX we krwi, po podaniu jednej jednostki aktywności czynnika IX na kilogram masy ciała, wynosi u pacjentów  12 lat średnio 0,8 j.m./dl (zakres — od 0,4 do 1,4 j.m./dl) — więcej informacji w punkcie 5.2. Wymaganą dawkę ustala się na podstawie następującego wzoru: CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dawkowanie Liczba = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost X odwrotność wymaganych j.m. aktywności czynnika obserwowanej czynnika IX IX (%) lub (j.m./dl) wartości odzysku CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dawkowanie Przykład: Dla wartości odzysku wynoszącej 0,8 j.m./dl wzór wygląda następująco: Liczba wymaganych j.m. czynnika IX = masa ciała (w kg) X wymagany wzrost aktywności czynnika IX (%) lub (j.m./dl) X 1,3 j.m./kg Ilość podawanego produktu oraz częstotliwość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie, mając na uwadze skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych poniżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika IX w osoczu nie powinna być mniejsza od podanych wartości (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie. Poniższa tabela może być pomocna przy ustalaniu dawek w przypadkach krwawień i operacji chirurgicznych. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dawkowanie Nasilenie krwawienia/rodzaj Wymagany Częstość dawkowania (godziny)/czas trwania zabiegu chirurgicznego poziom leczenia (dni) czynnika IX (w % lub j.m./dl) Rodzaj krwawienia Wczesne krwawienia do stawów, mięśni lub z jamy ustnej 20-40 Powtarzać co 24 godziny. Przynajmniej jeden dzień, do czasu ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany. Bardziej nasilone krwawienia do stawów, mięśni lub krwiak 30-60 Powtarzać infuzję co 24 godziny przez 3-4 dni lub więcej, do czasu ustąpienia bólu i ustąpienia ostrego upośledzenia funkcji. Krwawienia zagrażające życiu 60-100 Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne Drobne:w tym ekstrakcje zębów 30-60 Co 24 godziny, nie krócej niż jedną dobę, aż do zagojenia. Większe 80-100(w okresie przed- i po- operacyjnym) Powtarzać infuzję co 8-24 godziny, do czasu uzyskania prawidłowego gojenia rany, a następnie kontynuować leczenie przez conajmniej 7 dni, utrzymując aktywność czynnika IX na poziomie od 30% do 60% (j.m./dl). CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dawkowanie Profilaktyka BeneFIX może być stosowany w długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z hemofilią B. W badaniu klinicznym dotyczącym rutynowej profilaktyki wtórnej średnia dawka dla pacjentów uprzednio leczonych (ang. previously treated patients, PTP) wynosiła 40 j.m./kg mc. (zakres - od 13 do 78 j.m./kg mc.), podawana w odstępach 3-4 dni. W pewnych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. Dzieci i młodzież Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania produktu BeneFIX w leczeniu na żądanie i przy zabiegach chirurgicznych u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. Średnia dawka (  odchylenie standardowe) w profilaktyce wynosiła 63,7 (  19,1) j.m./kg mc, podawana w odstępach 3-7 dni. U młodszych pacjentów może być konieczne stosowanie krótszych odstępów pomiędzy dawkami lub większych dawek. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dawkowanie Podczas rutynowej profilaktyki zużycie czynnika IX u 22 pacjentów kwalifikujących się do oceny wynosiło 4607 (  1849) j.m./kg mc na rok i 378 (  152) j.m./kg mc na miesiąc. Zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w celu właściwego dostosowania dawek konieczne jest dokładne monitorowanie aktywności czynnika IX w osoczu oraz prowadzenie obliczeń wskaźników farmakokinetycznych, takich jak wartość odzysku i okres półtrwania. Pacjenci w podeszłym wieku Badania kliniczne produktu BeneFIX nie uwzględniły wystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i powyżej, aby stwierdzić, czy reagują oni inaczej od młodszych pacjentów. Podobnie jak w przypadku każdego pacjenta otrzymującego BeneFIX, u pacjentów w podeszłym wieku należy indywidualizować dobór stosowanej dawki. Sposób podawania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej, po uprzedniej rekonstytucji liofilizowanego proszku do sporządzania roztworu w 0,234% roztworze chlorku sodu (patrz punkt 6.6). BeneFIX należy podawać w powolnej infuzji. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dawkowanie W większości przypadków zastosowano szybkość infuzji do 4 ml na minutę. O szybkości infuzji powinien decydować komfort pacjenta. W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, należy zmniejszyć szybkość podawania wlewu lub przerwać wlew (patrz punkty 4.4 i 4.8). Aglutynacja krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach Istnieją doniesienia o aglutynacji krwinek czerwonych w zestawach do infuzji/strzykawkach, w których znajdował się produkt BeneFIX. Jednak nie zgłaszano żadnych działań niepożądanych związanych z tą obserwacją. W celu zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia aglutynacji, należy ograniczyć ilość krwi wchodzącej do zestawu do infuzji. Krew nie powinna znaleźć się w strzykawce. W razie zaobserwowania aglutynacji krwinek czerwonych w zestawie do infuzji/strzykawce należy wyrzucić zestaw do infuzji, strzykawkę i roztwór produktu BeneFIX, a następnie kontynuować podawanie za pomocą nowego zestawu. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dawkowanie Wlew ciągły Podawanie produktu leczniczego we wlewie ciągłym nie zostało zatwierdzone i nie jest zalecane (patrz punkty 4.4 i 6.6). Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Rozpoznana reakcja alergiczna na białka pochodzące od chomika. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Pacjenci mogą przykleić jedną z odrywanych etykiet znajdujących się na fiolce w celu udokumentowania numeru serii w swoim dzienniku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Nadwrażliwość Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych ze stosowaniem produktu BeneFIX. Opisywany produkt może zawierać śladowe ilości białek pochodzących od chomika. Podczas stosowania produktów zawierających czynnik IX, w tym również produktu BeneFIX, odnotowano wystąpienie potencjalnie zagrażających życiu reakcji anafilaktycznych lub anafilaktoidalnych. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości należy zalecić pacjentowi natychmiastowe przerwanie stosowania produktu leczniczego i kontakt z lekarzem. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia wczesnych objawów nadwrażliwości, w tym o trudności w oddychaniu, duszności, obrzękach, wysypce, uogólnionej pokrzywce, świądzie, uczuciu ucisku w klatce piersiowej, skurczu oskrzeli, kurczu krtani, świszczącym oddechu, spadku ciśnienia tętniczego, nieostrym widzeniu i reakcji anafilaktycznej. Opisywano przypadki przejścia opisanych objawów w ciężką reakcję anafilaktyczną. W razie wystąpienia wstrząsu należy postępować zgodnie z odpowiednimi medycznymi standardami postępowania dotyczącymi leczenia wstrząsu. W przypadku wystąpienia poważnych reakcji alergicznych, należy rozważyć stosowanie alternatywnych metod opanowania krwawienia. Inhibitory Niezbyt często spotyka się występowanie inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów, otrzymujących produkty zawierające czynnik IX. W badaniach klinicznych tylko u jednego z wcześniej leczonych pacjentów stwierdzono istotne klinicznie niskie miano inhibitora. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Specjalne środki ostrozności Chociaż doświadczenie kliniczne dotyczące właściwości antygenowych rekombinowanego czynnika IX jest wciąż ograniczone, należy prowadzić staranne monitorowanie powstawania inhibitorów czynnika IX u pacjentów leczonych produktem BeneFIX. Miano przeciwciał określa się w jednostkach Bethesda za pomocą odpowiednich testów biologicznych. W literaturze opublikowano doniesienia o związku pomiędzy występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Z tego powodu u pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy wykonać oznaczenie inhibitora. Należy zwrócić uwagę, że w przypadku pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Wstępne informacje wskazują, iż może istnieć związek pomiędzy występowaniem mutacji - dużej delecji w genie czynnika IX pacjentów a zwiększonym ryzykiem powstawania inhibitora, i ostrą reakcją nadwrażliwości. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Specjalne środki ostrozności Pacjenci z rozpoznaną delecją w genie czynnika IX powinni być dodatkowo obserwowani pod kątem pojawienia się symptomów ostrej reakcji nadwrażliwości, zwłaszcza w początkowej fazie ekspozycji na produkt. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych po zastosowaniu koncentratów czynnika IX, rozpoczęcie podawania czynnika IX powinno się odbywać zgodnie z zaleceniami lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, umożliwiającym odpowiednie leczenie reakcji alergicznych. Zakrzepica Wprawdzie produkt BeneFIX zawiera jedynie czynnik IX, jednak należy uwzględnić, że może zwiększać ryzyko wystąpienia zakrzepicy i rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W przeszłości stwierdzono, że stosowanie złożonych koncentratów zawierających czynnik IX powodowało powikłania zatorowo-zakrzepowe. Tak więc podawanie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy oraz u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Specjalne środki ostrozności Z uwagi na możliwość wystąpienia powikłań zakrzepowych, podczas stosowania opisywanego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, pacjentów po zabiegach chirurgicznych, u noworodków lub u pacjentów obciążonych ryzykiem powikłań zakrzepowych, bądź rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, należy prowadzić monitorowanie kliniczne w kierunku wystąpienia wczesnych objawów zakrzepicy oraz koagulopatii ze zużycia, stosując odpowiednie próby biologiczne. W każdej z tych grup pacjentów należy rozważyć korzyści ze stosowania produktu BeneFIX w stosunku do ryzyka związanego z wystąpieniem wspomnianych powikłań. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX we wlewie ciągłym (patrz również punkty 4.2 i 4.8). Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki incydentów zakrzepowych, w tym zagrażający życiu zespół żyły głównej górnej (ang. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Specjalne środki ostrozności SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnej (patrz również punkt 4.8). Zdarzenia sercowo-naczyniowe U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko sercowo-naczyniowe. Zespół nerczycowy Opisywano wystąpienie zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX, u których uprzednio wystąpiła reakcja alergiczna. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu BeneFIX w celu indukcji tolerancji immunologicznej. Szczególne populacje pacjentów Nie ma wystarczających danych z badań klinicznych odnośnie wcześniej nieleczonych pacjentów (ang. previously untreated patients, PUP), otrzymujących BeneFIX. Zawartość sodu Po rekonstytucji produkt BeneFIX zawiera 0,2 mmol sodu (4,6 mg) na fiolkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Specjalne środki ostrozności W zależności od masy ciała pacjenta i dawkowania produktu BeneFIX pacjenci mogą otrzymywać kilka fiolek. Należy to wziąć pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie zgłaszano interakcji produktów zawierających ludzki czynnik krzepnięcia IX (rDNA) z innymi produktami leczniczymi. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Nie prowadzono badań nad wpływem czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest doświadczeń dotyczących stosowania czynnika IX w okresie ciąży i karmienia piersią. Z tego powodu czynnik IX powinien być stosowany u kobiet w ciąży oraz w okresie karmienia piersią wyłącznie, jeżeli istnieją jednoznaczne wskazania. Nie określono wpływu produktu BeneFIX na płodność. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn BeneFIX nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu podania infuzji, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, ospałość, nudności, niepokój, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech), które w pewnych przypadkach mogą przejść w ciężką reakcję anafilaktyczną (w tym wstrząs). W niektórych przypadkach reakcje te przeszły w ciężką reakcję anafilaktyczną i występowały w bezpośrednim związku czasowym z wytworzeniem inhibitora czynnika IX (patrz również punkt 4.4). Zgłaszano przypadki zespołu nerczycowego po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B i inhibitorami czynnika IX oraz reakcjami alergicznymi w wywiadzie. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Działania niepożądane Bardzo rzadko obserwowano wytworzenie przeciwciał przeciwko białku pochodzącemu od chomika wraz ze związanymi z ich obecnością reakcjami nadwrażliwości. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących czynnik IX (inhibitorów). Obecność inhibitorów może powodować niedostateczną odpowiedź kliniczną na leczenie. Zaleca się wówczas konsultację z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje możliwe ryzyko wystąpienia epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Przedstawiona poniżej tabela jest zgodna z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (klasyfikacja układów i narządów oraz preferowane terminy). Częstość występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Działania niepożądane W tabeli wymieniono działania niepożądane zgłoszone podczas badań klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów i zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu. Częstości występowania są podane na podstawie zdarzeń niepożądanych występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny, zaobserwowanych w badaniach klinicznych z udziałem 224 pacjentów. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często≥ 1/10 Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) Zakażenia i zarażenia pasożytnicze zapalenie tkanki łącznej w miejscu podaniainfuzjia Zaburzenia krwii układu chłonnego hamowanie czynnika IXb Zaburzenia układu immunologicznego nadwrażliwośćc reakcja anafilaktyczna* Zaburzenia układu nerwowego ból głowyd zawroty głowy; zaburzenia smaku senność; drżenie Zaburzenia oka zaburzenia widzeniae Zaburzenia serca tachykardiaf Zaburzenia naczyniowe zapalenie żył; uderzenia gorącag Zmniejszenie ciśnienia tętniczegoh zespół żyły głównej górneji*; zakrzepica żył głębokich*; zakrzepica*;zakrzepowe zapalenie żył* CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Bardzo często≥ 1/10 Często≥ 1/100 do < 1/10 Niezbyt często≥ 1/1 000do < 1/100 Nieznana (częstość nie może być określona na podstawiedostępnych danych) Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia kaszelj Zaburzenia żołądka i jelit wymioty; nudności Zaburzenia skóry itkanki podskórnej wysypka skórnak;pokrzywka Zaburzenia nerek i dróg moczowych zawał nerkil Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania gorączka dyskomfort w klatce piersiowejo;reakcja w miejscu podania infuzjin; ból w miejscupodania infuzjim niewłaściwa odpowiedź na leczenie* Badania diagnostyczne niewłaściwa wartośćodzysku czynnika IXp,* * działania niepożądane zidentyfikowanie po wprowadzeniu produktu do obrotua w tym zapalenie tkanki łącznejb tworzenie przejściowo występujących inhibitorów (o niskim mianie)c w tym nadwrażliwość na lek, obrzęk naczynioruchowy, skurcz oskrzeli, świszczący oddech, duszność i kurcz krtanid w tym migrena, zatokowy ból głowye w tym mroczki iskrzące i nieostre widzenief w tym przyspieszone bicie serca, częstoskurcz zatokowyg w tym uderzenia gorąca, uczucie gorąca, ocieplenie skóryh w tym obniżone ciśnienie tętniczei zespół żyły głównej górnej (ang. SVC) u noworodków w stanie krytycznym, w trakcie podawania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym przez cewnik do żyły centralnejj w tym kaszel z odkrztuszaniemk w tym wysypka plamista, wysypka grudkowa, wysypka plamisto-grudkowal stwierdzony u pacjenta z przeciwciałami przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C po 12 dniach od podania dawki produktu BeneFIX z powodu incydentu krwawieniam w tym ból w miejscu wstrzyknięcia, dyskomfort w miejscu podania infuzjin w tym świąd w miejscu podania infuzji, rumień w miejscu podania infuzjio w tym ból w klatce piersiowej i ucisk w klatce piersiowejp to jest dosłowny termin; nie uzyskano preferowanego terminu wg MedDRA 17.1. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne W przypadku podejrzenia wystąpienia jakiejkolwiek reakcji nadwrażliwości, która może być związana z podawaniem produktu BeneFIX, patrz punkty 4.2 i 4.4. Wytwarzanie inhibitora U jednego z 65 pacjentów (łącznie z 9 pacjentami uczestniczącymi wyłącznie w badaniu dotyczącym zabiegów chirurgicznych) otrzymujących produkt BeneFIX, którzy byli uprzednio leczeni produktami pochodzącymi z osocza, wykryto występowanie niskiego, aczkolwiek istotnego klinicznie miana inhibitora. W przypadku tego pacjenta możliwa była kontynuacja leczenia produktem BeneFIX, co nie miało wpływu na wzrost miana inhibitora i występowanie reakcji anafilaktycznej (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież U dzieci reakcje alergiczne mogą występować częściej niż u osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych dotyczących częstości występowania inhibitora u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni (patrz także punkt 5.1). CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie zgłoszono żadnych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia IX. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwkrwotoczne, czynnik krzepnięcia IX, kod ATC: B02BD04. Mechanizm działania Produkt BeneFIX zawiera rekombinowany czynnik krzepnięcia IX (nonakog alfa). Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej równej w przybliżeniu 55 000 Daltonów, należącą do grupy czynników krzepnięcia zależnych od witaminy K, pochodnych proteazy serynowej. Rekombinowany czynnik krzepnięcia IX jest białkowym produktem leczniczym, wytwarzanym w oparciu o rekombinowany DNA, o strukturze i aktywności porównywalnej z endogennym czynnikiem IX. Czynnik IX jest aktywowany przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w zewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia, jak również przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia. Aktywowany czynnik IX w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII powoduje aktywację czynnika X, co prowadzi do przekształcenia protrombiny w trombinę. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Właściwości farmakodynamiczne Następnie, pod wpływem trombiny, dochodzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i powstanie skrzepu. Aktywność czynnika IX nie występuje lub jest znacznie zmniejszona u pacjentów z hemofilią B. W tej grupie pacjentów może być konieczne leczenie substytucyjne. Działanie farmakodynamiczne Hemofilia B jest dziedzicznym, związanym z płcią, zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym występuje zmniejszenie poziomu czynnika IX, prowadzące do rozległych krwawień do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnie, jak i w wyniku przypadkowych urazów lub zabiegów operacyjnych. Leczenie substytucyjne powoduje zwiększenie osoczowego stężenia czynnika IX i pozwala na tymczasowe wyrównanie niedoboru czynnika krzepnięcia, i przeciwdziała skłonności do krwawień. Dzieci i młodzież Analizę skuteczności w badaniu 3090A1-301-WW przeprowadzono na podstawie danych dotyczących 22 pacjentów pediatrycznych kwalifikujących się do oceny poddanych leczeniu profilaktycznemu, w tym 4 pacjentów poddanych leczeniu na żądanie, którzy szybko przeszli na leczenie profilaktyczne. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Właściwości farmakodynamiczne U dwóch pacjentów wykonano zabiegi chirurgiczne (obrzezanie i wszczepienie cewnika typu port-a- cath). Analiza bezpieczeństwa w przypadku 25 pacjentów kwalifikujących się do oceny odzwierciedlała oczekiwany profil bezpieczeństwa. Jedyne udokumentowane poważne działanie niepożądane związane z produktem BeneFIX zostało zgłoszone przez jednego nieleczonego uprzednio pacjenta, u którego wystąpiła nadwrażliwość i wytworzenie inhibitora. W dwóch otwartych badaniach klinicznych stwierdzono, że produkt BeneFIX można bezpiecznie podawać w dawce 100 j.m./kg mc. raz w tygodniu. Jednakże okres półtrwania produktu (patrz punkt 5.2) oraz ograniczone dane z badań farmakokinetycznych dla schematu raz w tygodniu nie pozwalają, aby schemat ten mógł zostać zalecony do ogólnej długoterminowej profilaktyki u pacjentów z ciężką hemofilią B. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Randomizowane skrzyżowane badanie farmakokinetyczne wykazało, że produkt BeneFIX zrekonstytuowany w 0,234% roztworze chlorku sodu posiada podobne właściwości farmakokinetyczne do wcześniej wprowadzonego do obrotu produktu BeneFIX (rekonstytuowanego w wodzie sterylnej) u 24 wcześniej leczonych pacjentów (w wieku ≥ 12 lat) w dawce 75 j.m./kg mc. Ponadto, parametry farmakokinetyczne były analizowane u 23 spośród tych samych pacjentów przez sześć miesięcy po powtórnym podaniu produktu BeneFIX i stwierdzono, że nie uległy zmianie w porównaniu z wartościami uzyskanymi podczas analizy początkowej. Podsumowanie danych farmakokinetycznych przedstawiono w tabeli 1. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Tabela 1. Szacowane wartości parametrów farmakokinetycznych dla produktu BeneFIX (75 j.m./kg mc.) na początku badania i w 6. miesiącu badania u wcześniej leczonych pacjentów zhemofilią B Parametr Początek badania n = 24 Średnia ± SD Miesiąc 6. n = 23 Średnia ± SD Cmax (j.m./dl) 54,5 ± 15,0 57,3 ± 13,2 AUC∞ (j.m. x godz./dl) 940 ± 237 923 ± 205 t1/2 (godz.) 22,4 ± 5,3 23,8 ± 6,5 CL (ml/godz./kg) 8,47 ± 2,12 8,54 ± 2,04 Odzysk(j.m./dl na j.m./kg) 0,73 ± 0,20 0,76 ± 0,18 Skróty: AUC∞ = pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu – od czasu zero donieskończoności ; Cmax = stężenie maksymalne; t1/2 = okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu; CL = klirens; SD = odchylenie standardowe CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Model farmakokinetyczny populacji został opracowany na podstawie danych zebranych od 73 pacjentów w wieku od 7 miesięcy do 60 lat. Wartości wskaźników oszacowane za pomocą końcowego modelu dwukompartmentowego zostały przedstawione w Tabeli 2. Niemowlęta i dzieci miały większy klirens, większą objętość dystrybucji, krótszy okres półtrwania i niższe wartości odzysku niż młodzież i dorośli. Nie podano jednoznacznych danych fazy końcowej z powodu braku danych powyżej 24 godzin u dzieci w wieku poniżej 6. roku życia. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Właściwości farmakokinetyczne Tabela 2. Wartości średnie  odchylenie standardowe parametrów farmakokinetycznych napodstawie indywidualnych estymatorów bayesowskich w analizie farmakokinetycznej populacji Grupa wiekowa (lata) Niemowlęta<2 lat Dzieci od 2 latdo <6 lat Dzieci od 6 latdo <12 lat Młodzież od 12 latdo <18 lat Dorośli od 18do 60 lat Liczba pacjentów 7 16 1 19 30 Klirens (ml/godz./kg mc.) 13,1  2,1 13,1 ± 2,9 15,5 9,2 ± 2,3 8,0 ± 0,6 Vss (ml/kg mc.) 252  35 257 ± 25 303 234 ± 49 225 ± 59 Okres półtrwania w fazie eliminacji(godz.) 15,6  1,2 16,7 ± 1,9 16,3 21,5 ± 5,0 23,9 ± 4,5 Odzysk (j.m./dl na j.m./kg mc.) 0,61  0,10 0,60 ± 0,08 0,47 0,69 ± 0,16 0,74 ± 0,20 CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących genotoksyczności nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie prowadzono badań dotyczących rakotwórczości, wpływu na upośledzenie płodności i rozwoju płodowego. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Sacharoza Glicyna L-Histydyna Polisorbat 80 Rozpuszczalnik Roztwór chlorku sodu 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. Należy stosować wyłącznie dostarczony zestaw do infuzji. Adsorpcja ludzkiego czynnika krzepnięcia IX na wewnętrznych powierzchniach niektórych zestawów do infuzji może powodować, że leczenie będzie nieskuteczne. 6.3 Okres ważności 2 lata Sporządzony roztwór nie zawiera środków konserwujących i należy go zużyć natychmiast, nie później niż 3 godziny od rekonstytucji. Wykazano, iż produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną w trakcie użycia przez 3 godziny w temperaturze do 25˚C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 30˚C. Nie zamrażać. CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań BeneFIX 250 j.m., 500 j.m., 1000 j.m., 1500 j.m., 2000 j.m., 3000 j.m. proszku w fiolce 10 ml (szkło typu 1) z korkiem (chlorobutyl) i kapslem typu flip-off (aluminium) oraz 5 ml przezroczystego, bezbarwnego rozpuszczalnika w ampułko-strzykawce (szkło typu 1) z tłokiem zakończonym korkiem (bromobutyl), osłona końcówki (bromobutyl), jałowy łącznik do połączenia fiolki z ampułko- strzykawką, jałowy zestaw do infuzji, 2 gaziki nasączone alkoholem, plaster oraz gazik. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania BeneFIX podaje się w infuzji dożylnej (iv.) po rekonstytucji liofilizowanego proszku w dostarczonym rozpuszczalniku (0,234% w/w roztworu chlorku sodu) w ampułko-strzykawce (instrukcje dotyczące rekonstytucji, patrz również punkt 3 ulotki dołączonej do opakowania). CHPL leku BeneFIX, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 1500 j.m. Dane farmaceutyczne Rozpuszczony BeneFIX zawiera polisorbat 80, który ma właściwości przyspieszające ekstrakcję di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PCW). Należy o tym pamiętać podczas przygotowywania i podawania produktu BeneFIX. Istotne jest, aby ściśle przestrzegać zaleceń podanych w punkcie 4.2. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Nie oceniono stosowania produktu BeneFIX we wlewie ciągłym, więc produktu BeneFIX nie należy mieszać z roztworami do infuzji, ani podawać w postaci wlewu kroplowego. CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO IDELVION 250 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 1000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 2000 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań IDELVION 3500 j.m., proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 250 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 100 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 500 j.m. CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 200 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 1000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 2,5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 2000 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 400 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. IDELVION 3500 j.m. CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań Każda fiolka zawiera nominalnie 3500 j.m. rekombinowanego białka fuzyjnego wiążącego czynnik krzepnięcia IX z albuminą (RIX-FP), (albutrepenonakogu alfa). Po rozpuszczeniu w 5 ml wody do wstrzykiwań roztwór zawiera 700 j.m. / ml albutrepenonakogu alfa. Aktywność (j.m.) jest określana przy użyciu zgodnie z Farmakopeą Europejską jednostopniowego testu wykrzepiania Swoista aktywność produktu leczniczego IDELVION wynosi około 54-85 j.m./mg białka. Albutrepenonakog alfa jest oczyszczonym białkiem wytwarzanym z zastosowaniem technologii rekombinowanego DNA opartej na genetycznym połączeniu rekombinowanej albuminy z rekombinowanym czynnikiem IX. Genetyczna fuzja cDNA ludzkiej albuminy z cDNA ludzkiego czynnika krzepnięcia IX umożliwia produkcję pojedynczych rekombinowanych białek i zapewnia jednorodność produktu poprzez uniknięcie chemicznej koniugacji. CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Porcja rekombinowanego czynnika IX jest identyczna z formą alleliczną Thr148 czynnika IX pochodzącego z osocza. Rozszczepialny łącznik pomiędzy rekombinowanym czynnikiem IX a cząsteczkami albuminy pochodzi z endogennego „peptydu aktywującego” w natywnym czynniku IX. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda fiolka 250 j.m., 500 j.m. lub 1000 j.m. po rekonstytucji zawiera 4,3 mg sodu. Każda fiolka 2000 j.m. lub 3500 j.m. po rekonstytucji zawiera 8,6 mg sodu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. Proszek o zabarwieniu bladożółtym do białego i przezroczysty, bezbarwny rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań. pH: 6,6-7,2 Osmolalność: IDELVION 250 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 175 - 215 mOsm / kg. IDELVION 500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg. CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m. Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna IDELVION 1000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg. IDELVION 2000 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg. IDELVION 3500 j.m. proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań 260 - 300 mOsm / kg. CHPL leku Idelvion, proszek i rozpuszczalnik do sporządzania roztworu do wstrzykiwań, 3500 j.m. Wskazania do stosowania 4.1. Wskazania do stosowania Leczenie i profilaktyka krwawienia u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). IDELVION może być stosowanych we wszystkich grupach wiekowych. Zobacz również: Dawkowanie leku Czynnik von Willebranda to białko, które odgrywa kluczową rolę w prawidłowym krzepnięciu krwi. Jego podawanie jest niezbędne u osób z chorobą von Willebranda lub w niektórych przypadkach hemofilii A, kiedy organizm nie produkuje go w wystarczającej ilości. Sposób dawkowania tej substancji różni się w zależności od wieku, masy ciała, rodzaju zaburzenia, a także sytuacji klinicznej, takiej jak krwawienie czy zabieg chirurgiczny. Właściwie dobrana dawka i regularne monitorowanie jej skuteczności są kluczowe dla bezpieczeństwa i skuteczności leczenia. Działania niepożądane i skutki uboczne Czynnik von Willebranda to substancja stosowana w leczeniu zaburzeń krzepnięcia, szczególnie u osób z chorobą von Willebranda oraz hemofilią A. Jak każdy lek, może wywoływać działania niepożądane – najczęściej mają one charakter łagodny, ale w niektórych przypadkach mogą być poważniejsze. Profil działań niepożądanych zależy od rodzaju i dawki preparatu, drogi podania, a także od indywidualnych cech pacjenta, takich jak wiek, stan zdrowia czy inne przyjmowane leki. Warto wiedzieć, na co zwrócić uwagę podczas terapii oraz jak reagować na pojawiające się objawy. Mechanizm działania Czynnik von Willebranda to kluczowe białko biorące udział w procesie krzepnięcia krwi. Jego zadaniem jest wspieranie organizmu w szybkim zatrzymywaniu krwawienia, szczególnie u osób z wrodzonymi zaburzeniami krzepnięcia, takimi jak choroba von Willebranda czy hemofilia A. Poznanie mechanizmu działania tej substancji pozwala lepiej zrozumieć, jak skutecznie zapobiega ona krwawieniom i wspomaga leczenie tych schorzeń. Porównanie substancji czynnych Czynnik von Willebranda to białko, które odgrywa kluczową rolę w procesie krzepnięcia krwi, szczególnie u osób z chorobą von Willebranda i hemofilią A. Porównując go z czynnikami krzepnięcia IX (w tym nonakogiem beta), zauważymy zarówno podobieństwa, jak i istotne różnice w ich zastosowaniu, mechanizmie działania czy bezpieczeństwie stosowania. W tym opisie przeanalizujesz, w jakich przypadkach wybiera się daną substancję czynną, jak wpływają one na organizm, jakie mają przeciwwskazania i jak mogą być stosowane u dzieci, kobiet w ciąży czy kierowców. Profil bezpieczeństwa Czynnik von Willebranda odgrywa kluczową rolę w procesie krzepnięcia krwi, a jego koncentraty są stosowane u osób z zaburzeniami krzepnięcia, takimi jak choroba von Willebranda czy hemofilia A. Profil bezpieczeństwa tej substancji zależy od rodzaju preparatu, obecności innych czynników, drogi podania oraz indywidualnych cech pacjenta. Poniżej znajdziesz szczegółowe informacje o bezpieczeństwie stosowania czynnika von Willebranda w różnych sytuacjach klinicznych. Przeciwwskazania Czynnik von Willebranda jest ważnym białkiem krwi, stosowanym w leczeniu chorób związanych z krwawieniami, takich jak choroba von Willebranda czy hemofilia A. Chociaż jego zastosowanie pomaga skutecznie kontrolować krwawienia, nie każdy pacjent może go bezpiecznie przyjmować. Przeciwwskazania i środki ostrożności różnią się w zależności od postaci leku oraz obecności innych schorzeń. Poznaj sytuacje, w których stosowanie czynnika von Willebranda jest niewskazane lub wymaga szczególnej ostrożności. Stosowanie u dzieci Stosowanie czynnika von Willebranda u dzieci jest kluczowe w leczeniu rzadkich zaburzeń krzepnięcia krwi, takich jak choroba von Willebranda czy hemofilia A. Terapia ta wymaga jednak szczególnej ostrożności ze względu na odmienne reakcje dzieci na leki oraz ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa niektórych preparatów w najmłodszych grupach wiekowych. W opisie znajdziesz informacje o wskazaniach, bezpieczeństwie oraz najważniejszych środkach ostrożności przy stosowaniu tej substancji czynnej u dzieci. Stosowanie u kierowców Czynnik von Willebranda to ważne białko, które pomaga w prawidłowym krzepnięciu krwi. Stosowany jest głównie u osób z zaburzeniami krzepnięcia, takimi jak choroba von Willebranda czy hemofilia A. Pacjenci często zastanawiają się, czy przyjmowanie tego czynnika może wpływać na ich codzienne funkcjonowanie, w tym na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn. Poniżej znajdziesz szczegółowe informacje na ten temat, oparte na aktualnych danych źródłowych. Stosowanie w ciąży Stosowanie czynnika von Willebranda w ciąży i podczas karmienia piersią to zagadnienie wymagające dużej ostrożności. W przypadku tej substancji czynnej brak jest szerokich badań dotyczących bezpieczeństwa jej stosowania u kobiet w tych szczególnych okresach życia. Preparaty zawierające czynnik von Willebranda są stosowane głównie w leczeniu zaburzeń krzepnięcia, jednak u kobiet w ciąży i karmiących piersią ich użycie powinno być zawsze dobrze uzasadnione i odbywać się wyłącznie w razie wyraźnych wskazań. Wskazania - na co działa? Czynnik von Willebranda odgrywa kluczową rolę w procesie krzepnięcia krwi. Jego niedobór prowadzi do poważnych problemów z krwawieniem, dlatego stosuje się go u osób z chorobą von Willebranda oraz w hemofilii A. Poznaj wskazania do jego stosowania u dorosłych i dzieci, różnice między preparatami oraz ograniczenia wynikające z rodzaju i wieku pacjenta. Rzedawkowanie substancji Czynnik von Willebranda to kluczowe białko, które odgrywa ważną rolę w procesie krzepnięcia krwi. Jest stosowany u osób z zaburzeniami krzepnięcia, takimi jak choroba von Willebranda czy hemofilia A. Przedawkowanie tej substancji należy do rzadkości, jednak niesie ze sobą potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowych, zwłaszcza u osób z określonymi grupami krwi lub w przypadku podania bardzo wysokich dawek. Warto poznać objawy, możliwe konsekwencje oraz sposób postępowania w razie wystąpienia takiej sytuacji. REKLAMA Produkty Brak produktów z tym składnikiem. Poradniki Brak poradników omawiających ten składnik. Porady Brak porad związanych z tym składnikiem. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję