Kobicystat – mechanizm działania

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Stribild 150 mg/150 mg/200 mg/245 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz 245 mg dizoproksylu tenofowiru (co odpowiada 300 mg fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub 136 mg tenofowiru). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 10,4 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 20 mm × 10 mm, z wytłoczonym na jednej stronie oznakowaniem „GSI”, zaś na drugiej stronie cyfrą „1” w kwadratowym polu.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Stribild jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych w wieku 18 lat i starszych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo lub zakażonych HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych zawartych w produkcie Stribild (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1). Produkt Stribild jest także wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia HIV-1 u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg zakażonej HIV-1 bez znanych mutacji związanych z opornością na którąkolwiek z trzech substancji przeciwretrowirusowych produktu Stribild, u których wystąpiły działania toksyczne uniemożliwiające stosowanie innych schematów niezawierających dizoproksylu tenofowiru (TDF) (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież w wieku 12 lat i starsza, o masie ciała co najmniej 35 kg: Jedna tabletka raz na dobę z pożywieniem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Stribild z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Stribild i minęło więcej niż 18 godzin, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Stribild u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak jest dostępnych danych, na których można oprzeć zalecenia dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Należy zachować ostrożność podając produkt Stribild pacjentom w podeszłym wieku (patrz punkt 4.4). Dorośli z niewydolnością nerek Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 70 ml/min (patrz punkty 4.4 i 5.2). Rozpoczynanie leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 90 ml/min - patrz punkt 4.4. Należy przerwać podawanie produktu Stribild, jeśli w czasie leczenia klirens kreatyniny spadnie poniżej 50 ml/min, ponieważ konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę skojarzoną zawierającą ustalone dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Pacjenci ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny poniżej 70 ml/min podczas leczenia produktem Stribild - patrz punkt 4.4. Dzieci i młodzież z niewydolnością nerek Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów w wieku poniżej 18 lat z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Stribild u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby. Produktu Stribild nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Z tego powodu nie zaleca się stosowania produktu Stribild u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2). W przypadku przerwania podawania produktu Stribild pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Stribild u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Produkt Stribild należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekanej nie należy żuć ani rozgniatać.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie dizoproksylem tenofowiru ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia. Przeciwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Przeciwwskazania

Dlatego nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkt 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Wpływ na nerki i kości u dorosłych Wpływ na nerki Emtrycytabina i tenofowir są głównie eliminowane przez nerki drogą przesączania kłębuszkowego i poprzez czynne wydzielanie kanalikowe. Podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego) (patrz punkt 4.8). Obecnie brak jest wystarczających danych do ustalenia, czy równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i kobicystatu jest związane z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu do schematów leczenia obejmujących dizoproksyl tenofowiru bez kobicystatu. Pacjenci, którzy uprzednio przerwali leczenie dizoproksylem tenofowiru ze względu na nefrotoksyczność, u których doszło lub nie doszło do ustąpienia tego objawu po przerwaniu leczenia, nie powinni być leczeni produktem Stribild (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Monitorowanie czynności nerek Przed rozpoczęciem leczenia produktem Stribild U wszystkich pacjentów należy obliczyć klirens kreatyniny oraz oznaczyć stężenie glukozy i białka w moczu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny < 70 ml/min. Zaleca się, aby nie rozpoczynać leczenia produktem Stribild u pacjentów z klirensem kreatyniny < 90 ml/min, chyba że po dokonaniu przeglądu dostępnych opcji leczenia uzna się, że leczenie produktem Stribild jest preferowaną terapią w przypadku tego pacjenta. W trakcie leczenia produktem Stribild W trakcie leczenia produktem Stribild należy monitorować klirens kreatyniny, stężenie fosforanów w surowicy, stężenie glukozy i białka w moczu co cztery tygodnie podczas pierwszego roku, a następnie co trzy miesiące. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, konieczne jest częstsze monitorowanie czynności nerek.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobicystat hamuje wydzielanie kanalikowe kreatyniny i może powodować niewielkie zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy i niewielkie zmniejszenie klirensu kreatyniny (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których zostało potwierdzone zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy o więcej niż 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) w porównaniu do wartości początkowych, należy ściśle monitorować czynność nerek. Patrz także punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej. Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli stężenie fosforanów w surowicy wynosi < 0,48 mmol/l (1,5 mg/dl) lub gdy klirens kreatyniny obniżył się do < 70 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się przerwanie leczenia produktem Stribild u pacjentów ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny do < 70 ml/min w trakcie leczenia, chyba że uzna się, że potencjalne korzyści z zastosowania takiego skojarzenia substancji przeciwretrowirusowych w przypadku tego pacjenta przeważają nad możliwym ryzykiem związanym z kontynuowaniem leczenia. Przerwanie leczenia produktem Stribild należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Należy przerwać leczenie produktem Stribild, jeśli u pacjenta nastąpiło zmniejszenie potwierdzonego klirensu kreatyniny do < 50 ml/min (ponieważ nie można osiągnąć koniecznego dostosowania odstępów pomiędzy dawkami stosując tabletkę skojarzoną zawierającą ustalone dawki) lub jeśli stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do < 0,32 mmol/l (1,0 mg/dl) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na kości Zmiany w obrębie kości, takie jak osteomalacja, które mogą objawiać się jako utrzymujący się lub pogarszający się ból kości oraz które niekiedy mogą przyczyniać się do złamań, mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki wywołanymi przez dizoproksyl tenofowiru (patrz punkt 4.8). W badaniu III fazy GS-US-236-0103 wartość BMD oceniano w nielosowej podgrupie 120 pacjentów (grupa leczona produktem Stribild n = 54; grupa leczona atazanawirem wzmocnionym rytonawirem (ATV/r) oraz emtrycytabiną (FTC)/ dizoproksylem tenofowiru n = 66). Średnie zmniejszenie procentowe BMD od początku badania do 144. tygodnia w grupie leczonej produktem Stribild było porównywalne z wartością uzyskaną w grupie leczonej ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru w kręgosłupie lędźwiowym (odpowiednio -1,43% wobec -3,68%) i w biodrze (odpowiednio -2,83% wobec -3,77%).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 złamania kości wystąpiły u 27 pacjentów (3,9%) w grupie leczonej produktem Stribild, u 8 pacjentów (2,3%) w grupie leczonej EFV/FTC/ dizoproksylem tenofowiru i u 19 pacjentów (5,4%) w grupie leczonej ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniach klinicznych dizoproksylu tenofowiru z randomizacją i grupą kontrolną, trwających do 144 tygodni, z udziałem pacjentów zakażonych HIV lub HBV, zaobserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD). Te zmniejszenia BMD zasadniczo ulegały poprawie po zakończeniu leczenia. W innych badaniach (prospektywnych i przekrojowych) największe zmniejszenia BMD obserwowano u pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru stanowiącym element schematu zawierającego wzmocniony inhibitor proteazy.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Ogólnie, w kontekście zmian w obrębie kości związanych ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru oraz ograniczonych danych długoterminowych dotyczących wpływu dizoproksylu tenofowiru na zdrowie kości oraz ryzyko wystąpienia złamania, alternatywne schematy leczenia należy rozważyć u pacjentów z osteoporozą lub ze złamaniami kości w wywiadzie. W przypadku podejrzenia lub stwierdzenia występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Wpływ na nerki i kości u dzieci i młodzieży Nie ma pewności co do długookresowego toksycznego wpływu dizoproksylu tenofowiru na kości i nerki. Ponadto, nie można całkowicie potwierdzić odwracalności toksycznego działania na nerki. Dlatego zaleca się podejście wielodyscyplinarne, aby w odpowiedni sposób rozważyć, w każdym przypadku indywidualnie, stosunek korzyści do ryzyka leczenia, podjąć decyzję o odpowiednim monitorowaniu podczas leczenia (w tym decyzję o zaprzestaniu leczenia) oraz rozważyć potrzebę suplementacji.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na nerki W badaniu klinicznym z dizoproksylem tenofowiru (GS-US-104-0352) u dzieci w wieku od 2 do < 12 lat zakażonych HIV-1 obserwowano działania niepożądane dotyczące nerek obejmujące zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (patrz punkty 4.8 i 5.1). Monitorowanie czynności nerek Czynność nerek (klirens kreatyniny oraz stężenie glukozy i białka w moczu) należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia, a klirens kreatyniny, stężenie fosforanów w surowicy oraz stężenie glukozy i białka w moczu należy monitorować w czasie leczenia tak samo, jak u dorosłych zakażonych HIV-1 (patrz wyżej). Postępowanie w przypadku zaburzeń czynności nerek Jeżeli u któregokolwiek pacjenta z grupy dzieci i młodzieży otrzymującego produkt Stribild stężenie fosforanów w surowicy zostanie potwierdzone jako wynoszące < 0,96 mmol/l (3,0 mg/dl), należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu (patrz punkt 4.8, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzewania lub wykrycia nieprawidłowości ze strony nerek, należy skonsultować się z nefrologiem, aby rozważyć przerwanie leczenia. Przerwanie leczenia produktem Stribild należy również rozważyć w przypadku postępującego pogarszania się czynności nerek, jeśli nie zidentyfikowano żadnej innej przyczyny. Podobnie jak u dorosłych, należy ściśle monitorować czynność nerek u młodzieży, u której zostanie potwierdzone zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy o więcej niż 26,5 µmol/l (0,3 mg/dl) w stosunku do wartości początkowej (patrz wyżej). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych i ryzyko wpływu toksycznego na nerki Obowiązują takie same zalecenia, jak u dorosłych (patrz punkt Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych poniżej). Niewydolność nerek Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Stribild u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek, a stosowanie należy przerwać u dzieci i młodzieży, u których w czasie stosowania produktu Stribild rozwinęła się niewydolność nerek. Wpływ na kości Dizoproksyl tenofowiru może powodować zmniejszenie wartości BMD. Wpływ zmian wartości BMD związanych z dizoproksylem tenofowiru na długoterminowe zdrowie kości i ryzyko złamań w przyszłości jest niepewny (patrz punkt 5.1). W badaniu klinicznym z udziałem uprzednio nieleczonych pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat (n=50) zakażonych HIV-1 zaobserwowano niewielkie zmniejszenie średniej wartości wskaźnika Z BMD po leczeniu produktem Stribild (patrz punkt 4.8). W przypadku wykrycia lub podejrzewania nieprawidłowości dotyczących kości u dzieci i młodzieży należy skonsultować się z endokrynologiem i (lub) nefrologiem.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażenia HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych tych produktów leczniczych. Produktu Stribild nie należy podawać równocześnie z innymi lekami zawierającymi dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub adefowir dipiwoksylu, stosowanymi w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie stosowania produktu Stribild u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Stribild, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione rozpoczęcie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Choroby wątroby Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Stribild u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały ustalone. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Farmakokinetykę elwitegrawiru, kobicystatu i tenofowiru badano u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie badano stosowania produktu Stribild u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania produktu Stribild u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów stosujących produkt Stribild lub którąkolwiek inną terapię przeciwretrowirusową mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV, dlatego ich stan powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produkt Stribild jest wskazany do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie wolno go podawać z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (patrz punkt 4.5). Produktu Stribild nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub adefowir dipiwoksylu, stosowanymi w leczeniu zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B ani z innymi produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru. Równoczesne stosowanie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym Należy unikać podawania produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu, np.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

aminoglikozydami, amfoterycyną B, foskarnetem, gancyklowirem, pentamidyną, wankomycyną, cydofowirem lub interleukiną 2 (zwaną także aldesleukiną) (patrz punkt 4.5). Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania produktu Stribild i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Po rozpoczęciu stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w dużych dawkach lub wielokrotnego ich stosowania zgłaszano przypadki ostrej niewydolności nerek u pacjentów z czynnikami ryzyka zaburzeń czynności nerek leczonych dizoproksylem tenofowiru. Jeśli produkt Stribild podaje się równocześnie z NLPZ, należy odpowiednio kontrolować czynność nerek. Wymagania dotyczące antykoncepcji Pacjentki zdolne do zajścia w ciążę powinny stosować hormonalny środek antykoncepcyjny zawierający co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i zawierający drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub powinny stosować alternatywną, skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.5 i 4.6).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać stosowania produktu Stribild z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny (patrz punkt 4.5). Oczekuje się, że stężenie drospirenonu w osoczu zwiększy się po jego równoczesnym podaniu z produktem Stribild oraz zaleca się monitorowanie kliniczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Stosowanie z określonymi lekami przeciwwirusowymi przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C Wykazano, że równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem powoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu, szczególnie podczas stosowania ze schematem leczenia HIV zawierającym dizoproksyl tenofowiru i środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie określono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podczas równoczesnego podawania ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne zagrożenia i korzyści związane z równoczesnym stosowaniem ledipaswiru/sofosbuwiru, sofosbuwiru/welpataswiru lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem i produktu Stribild, szczególnie u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko zaburzeń czynności nerek. Pacjentów przyjmujących produkt Stribild równocześnie z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/welpataswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem, należy obserwować, czy nie występują u nich działania niepożądane związane z dizoproksylem tenofowiru. Osoby w podeszłym wieku Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu Stribild u pacjentów w wieku powyżej 65 lat.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Stribild u pacjentów w podeszłym wieku. Ciąża Wykazano, że leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Stribild nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Stribild, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.6). Substancje pomocnicze Produkt Stribild zawiera laktozę jednowodną.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Specjalne środki ostrozności

Ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ponieważ Stribild zawiera elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru, każda z interakcji zidentyfikowanych oddzielnie dla tych substancji czynnych może dotyczyć produktu Stribild. Produkt Stribild jest wskazany do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie wolno go podawać z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Dlatego brak jest informacji dotyczących interakcji lekowych z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (w tym inhibitorami proteazy i nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy) (patrz punkt 4.4). Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A oraz substratem CYP3A. Kobicystat jest również słabym inhibitorem CYP2D6 i w mniejszym stopniu jest metabolizowany przez CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery, między innymi P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Równoczesne podawanie produktu Stribild z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez CYP3A lub CYP2D6 lub są substratami P-gp, BCRP, OATP1B1 lub OATP1B3, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co może nasilać lub wydłużać działanie lecznicze i działania niepożądane (patrz Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania i punkt 4.3). Równoczesne podawanie produktu Stribild i produktów leczniczych, których czynne metabolity powstają z udziałem CYP3A, może powodować zmniejszenie stężeń tych czynnych metabolitów w osoczu. Równoczesne podawanie produktu Stribild z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może zmniejszać klirens kobicystatu powodując zwiększenie stężenia kobicystatu w osoczu. Elwitegrawir jest umiarkowanym induktorem i może potencjalnie indukować CYP2C9 i (lub) indukowalne enzymy UGT; z tego względu może zmniejszyć stężenie substratów tych enzymów w osoczu.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Elwitegrawir jest metabolizowany przez CYP3A i w mniejszym stopniu przez UGT1A1. Zakłada się, że produkty lecznicze indukujące aktywność CYP3A zwiększają klirens elwitegrawiru, powodując zmniejszenie jego stężenia w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu Stribild i powstania oporności (patrz Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania i punkt 4.3). Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania Równoczesne podawanie produktu Stribild i niektórych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP3A, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak skurcz naczyń obwodowych lub niedokrwienie (np. dihydroergotamina, ergotamina, ergometryna) lub miopatia, w tym rabdomioliza (np. symwastatyna, lowastatyna), lub wydłużenie lub nasilenie sedacji lub depresji oddechowej (np. midazolam podawany doustnie lub triazolam).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Równoczesne podawanie produktu Stribild i innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A, takich jak amiodaron, chinidyna, cyzapryd, pimozyd, lurazydon, alfuzosyna i syldenafil stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Równoczesne podawanie produktu Stribild i niektórych produktów leczniczych, które indukują CYP3A, takich jak dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina, może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia kobicystatu i elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstania oporności (patrz punkt 4.3). Niezalecane do równoczesnego stosowania Produkty lecznicze wydalane przez nerki Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu Stribild z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać podawania produktu Stribild równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (zwana także aldesleukiną). Inne interakcje Poniżej, w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między składnikami produktu Stribild a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”). Opisane interakcje oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem składników produktu Stribild jako samodzielnych substancji i (lub) w skojarzeniu, albo są one możliwymi interakcjami, które mogą występować podczas stosowania produktu Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Tabela 1: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu Stribild i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowaniaz produktem Stribild
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)2	Elwitegrawir:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 67% Cmax: ↔W przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild możewystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu.	Podczas podawania z produktem Stribild maksymalna dawka dobowa ketokonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.W razie równoczesnego stosowania należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne.
Itrakonazol3 Worykonazol3 Pozakonazol3 Flukonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolui pozakonazolu.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zwiększenie lubzmniejszenie stężenia worykonazolu.	W razie równoczesnego stosowania z produktem Stribild należy przeprowadzać monitorowanie kliniczne. Podczas podawaniaz produktem Stribild maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg na dobę.Zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka, aby uzasadnić stosowanie worykonazoluz produktem Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna (150 mg co drugi dzień)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Równoczesne podawanie ryfabutyny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatui elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstawania oporności.Ryfabutyna:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC: ↑ 525%Cmin: ↑ 394%Cmax: ↑ 384%Elwitegrawir: AUC: ↓ 21%Cmin: ↓ 67% Cmax: ↔	Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Stribildi ryfabutyny. Jeśli skojarzenie jest konieczne, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu w ustalone dni (na przykład poniedziałek-środa- piątek).Jest uzasadnione wzmożone monitorowanie pod kątem związanych z ryfabutyną działań niepożądanych, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej, ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na deacetylo-ryfabutynę. Nie badano dalszego zmniejszenia dawki ryfabutyny. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razyw tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka oporności rifamycynyi niepowodzenia leczenia.
Leki przeciwwirusowe przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV)
Ledipaswir/Sofosbuwir	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z produktem Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możeprowadzić do zwiększenia narażenia na tenofowir.	Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania produktu Stribildz ledipaswirem/sofosbuwirem może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz ledipaswirem/sofosbuwiremi środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. kobicystatem).Jeśli nie są dostępne inne opcje leczenia, takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Ledipaswir/Sofosbuwir(90 mg/400 mg raz na dobę) +Elwitegrawir/Kobicystat (150 mg/150 mg raz na dobę)	Zaobserwowane:Ledipaswir: AUC: ↑ 78%Cmin: ↑ 91%Cmax: ↑ 63%Sofosbuwir: AUC: ↑ 36%Cmin: N/A Cmax: ↑ 33%GS-3310075: AUC: ↑ 44%Cmin: ↑ 53%Cmax: ↑ 33%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↑ 36% Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↑ 59%Cmin: ↑ 325% Cmax: ↔

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Sofosbuwir/Welpataswir (400 mg/100 mg raz na dobę)+Elwitegrawir/Kobicystat/ Emtrycytabina/ Dizoproksyl tenofowiru(150 mg/150 mg/200 mg/245 mgraz na dobę)	Sofosbuwir: AUC: ↔Cmax: ↔GS-3310075: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 45%Welpataswir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 37%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↑ 71%Emtrycytabina: AUC: ↔Cmax: ↔ Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmax: ↑ 36%Cmin: ↑ 45%	Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu wskutek równoczesnego podawania produktu Stribildz sofosbuwirem/welpataswirem może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem i środkiem wzmacniającym właściwości farmakokinetyczne (np. kobicystatem).Takie skojarzenie należy stosować z zachowaniem ostrożności i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).
Sofosbuwir/Welpataswir/ Woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg + 100 mg raz na dobę)6 + Emtrycytabina/Dizoproksyl tenofowiru (200 mg/245 mg raz na dobę)7	Równoczesne podawanie z produktem Stribild może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na tenofowir.Emtrycytabina: AUC: ↔Cmaks: ↔ Cmin: ↔Tenofowir: AUC: ↑ 39%Cmaks: ↑ 48%Cmin: ↑ 47%	Zwiększone stężenie tenofowiru w osoczu w wyniku równoczesnego podawania produktu Stribildz sofosbuwirem/welpataswirem/wo ksylaprewirem może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem dizoproksylu tenofowiru, w tym zaburzenia czynności nerek. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania dizoproksylu tenofowiru podawanegoz sofosbuwirem/welpataswirem/wo ksylaprewirem i środkiem wzmacniającym właściwościfarmakokinetyczne (np. kobicystatem).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Sofosbuwir/Welpataswir/ Woksylaprewir (400 mg/100 mg/ 100 mg+100 mg raz na dobę)6 +Elwitegrawir/Kobicystat(150 mg/150 mg raz na dobę)8	Sofosbuwir: AUC: ↔Cmaks: ↑ 27% Cmin: nd.GS--3310075: AUC: ↑ 43%Cmaks:↔ Cmin: nd.Welpataswir: AUC: ↔Cmaks: ↔ Cmin: ↑ 46%Woksylaprewir: AUC: ↑ 171%Cmaks:↑ 92%Cmin: ↑ 350%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmaks: ↔ Cmin: ↑ 32%Kobicystat: AUC: ↑ 50%Cmaks: ↔ Cmin: ↑ 250%	Skojarzenie to należy stosować z ostrożnością i często monitorować czynność nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Dydanozyna	Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i dydanozyny powodujezwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na dydanozynę o 40-60%.	Nie zaleca się równoczesnegopodawania produktu Stribild i dydanozyny.Zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę może powodować nasilenie działań niepożądanych związanychz dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, niekiedy kończące się zgonem.Równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru oraz dydanozyny w dawce 400 mg na dobę wiązało się z istotnym zmniejszeniem liczbykomórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji wewnątrzkomórkowej zwiększającej ilość fosforylowanej dydanozyny (tj. postaci aktywnej).Podawanie dydanozynyw zmniejszonej dawce (250 mg) jednocześnie z dizoproksylem tenofowiru wiązało się z dużym wskaźnikiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej podczas badań nad kilkoma skojarzeniami do leczenia zakażenia HIV-1.Jednakże w przypadku rozpoczęciastosowania produktu Stribild u pacjentów uprzednio przyjmujących dydanozynę lub przerwania stosowania produktu Stribild i zmiany na schemat leczenia zawierającydydanozynę, przez krótki okres mogą występować mierzalne stężenia dydanozyny i tenofowiruw osoczu.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zmiana stężenia klarytromycyny i (lub) kobicystatu.	Dostosowanie dawki klarytromycyny nie jest konieczne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub lekką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 60-90 ml/min). Zaleca się monitorowanie kliniczne pacjentów z klirensem kreatyniny< 90 ml/min. U pacjentówz klirensem kreatyniny < 60 ml/minnależy rozważyć alternatywne leki przeciwbakteryjne.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Telitromycyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild może wystąpić zmiana stężeniatelitromycyny i (lub) kobicystatu.	Podczas równoczesnego podawania z produktem Stribild zaleca się monitorowanie leczenia.
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon).	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Stężenia tych produktów leczniczych w osoczu mogą zwiększyć się, jeżeli są one podawane jednocześniez produktem Stribild, w wyniku czego zmniejszy się stężenie kortyzolu w surowicy.	Jednoczesne stosowanie produktu Stribild i kortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A (na przykład propionianu flutykazonu lub innych kortykosteroidów podawanych wziewnie lub donosowo) może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczyJednoczesne stosowanie produktu z kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3Anie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów. Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu do podawania donosowego lub wziewnego, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania.W przypadku jednoczesnego stosowania kortykosteroidów podawanych na skórę wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z informacją dotyczącą przepisywania kortykosteroidu w schorzeniach lub sposobach stosowania, którezwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
PRODUKTY LECZNICZE lub DOUSTNE SUPLEMENTY ZAWIERAJĄCE KATIONY POLIWALENTNE(np. Mg, Al, Ca, Fe, Zn)
Zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy, zawierająca magnez i (lub) glin (20 ml dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (50 mg dawka pojedyncza)/Rytonawir (100 mg dawka pojedyncza)	Elwitegrawir (zawiesina zobojętniająca sok żołądkowy po± 2 godzinach):AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir (równoczesne podawanie):AUC: ↓ 45%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 47%Stężenie elwitegrawiru w osoczu jest mniejsze w przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodziepokarmowym, a nie na zmiany wartości pH w żołądku.	Zaleca się, aby między podaniem produktu Stribild i leków zobojętniających sok żołądkowy, produktów leczniczychlub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne upłynęły co najmniej 4 godziny.Aby uzyskać informacje dotyczące innych środków redukujących kwas (np. antagonistów receptora H2i inhibitorów pompy protonowej), patrz Badania przeprowadzonez innymi produktami leczniczymi.
Suplementy wapnia lub suplementy żelaza (w tym suplementy wielowitaminowe)Inne leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy Leki przeczyszczające zawierające kationySukralfatBuforowane produkty lecznicze	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Oczekuje się, że stężenie elwitegrawiru w osoczu będzie mniejsze w przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy oraz produktów leczniczych lub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodzie pokarmowym, a nie na zmianywartości pH w żołądku.
DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Kobicystat odwracalnie hamuje MATE1, dlatego może wystąpić zwiększenie stężenia metforminyw przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild.	U pacjentów przyjmujących produkt Stribild zaleca się dokładne ich monitorowanie i dostosowanie dawki metforminy.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon/Elwitegrawir/Kobicystat	Metadon: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki metadonu.
Metadon/Dizoproksyl tenofowiru	Metadon: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Tenofowir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Buprenorfina/Nalokson/ Elwitegrawir/Kobicystat	Buprenorfina: AUC: ↑ 35%Cmin: ↑ 66% Cmax: ↔Nalokson: AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 28%Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki buprenorfiny/naloksonu.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Drospirenon/Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg dawkapojedyncza)/Kobicystat (150 mgraz na dobę)	Nie badano interakcji z produktem Stribild.Oczekiwane Drospirenon: AUC: ↑	Stężenie drospirenonu w osoczu może zwiększyć się podczas równoczesnego podawaniaz produktami zawierającymi kobicystat. Zaleca się monitorowanie kliniczne ze

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Norgestymat (0,180/0,215 mg raz na dobę)/Etynyloestradiol(0,025 mg raz na dobę)/ Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)4	Norgestymat: AUC: ↑ 126%Cmin: ↑ 167%Cmax: ↑ 108%Etynyloestradiol: AUC: ↓ 25%Cmin: ↓ 44% Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild i hormonalnych środkówantykoncepcyjnych. Hormonalny środek antykoncepcyjny powinien zawierać co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub pacjentki powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4i 4.6).Długoterminowe skutki znacznego zwiększenia ekspozycji naprogestagen są nieznane.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna (0,5 mg dawka pojedyncza)/Kobicystat (150 mg dawki wielokrotne)	Digoksyna: AUC: ↔Cmax: ↑ 41%	Zaleca się monitorowanie stężenia digoksyny w przypadku skojarzenia digoksyny z produktemStribild.
Dyzopiramid FlekainidLidokaina podawana ogólnoustrojowo Meksyletyna Propafenon	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia tych leków przeciwarytmicznych.	Należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne w przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Stribild.
LEKI PRZECIWNADCIŚNIENIOWE
MetoprololTymolol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia beta- adrenolityków.	Zaleca się monitorowanie kliniczne i może być konieczne zmniejszenie dawki, jeśli te leki są równocześnie podawane z produktem Stribild.
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia antagonistów kanału wapniowego.	W przypadku stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z produktem Stribild zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możeprowadzić do zmniejszenia ekspozycji na elwitegrawir i (lub) kobicystat oraz utraty działania terapeutycznego i powstaniaoporności.	Można rozważyć stosowanie alternatywnych antagonistów receptorów endoteliny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Dabigatran	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możezwiększyć stężenie dabigatranu w osoczu z następstwami podobnymi do obserwowanychpodczas stosowania innych silnych inhibitorów P-gp.	Przeciwwskazane jest równoczesnepodawanie produktu Stribildz dabigatranem.
Apiksaban Rywaroksaban Edoksaban	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możespowodować zwiększenie stężenia DOAC w osoczu, co możeprowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.	Nie zaleca się równoczesnego podawania apiksabanu, rywaroksabanu ani edoksabanu z produktem Stribild.
Warfaryna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie produktu Stribild może mieć wpływ na stężenie warfaryny.	W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang.International Normalized Ratio, INR). W ciągu pierwszych tygodni po zaprzestaniu leczenia produktem Stribild należy nadalmonitorować INR.
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Klopidogrel	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Oczekuje się, że równoczesne podawanie klopidogrelu z kobicystatem zmniejszy stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może osłabiać przeciwpłytkowe działanieklopidogrelu.	Nie zaleca się równoczesnegopodawania klopidogreluz produktem Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
Prasugrel	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu StribildNie oczekuje się, że produkt Stribild będzie miał klinicznieistotny wpływ na stężenie czynnego metabolitu prasugrelu w osoczu.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki prasugrelu.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Równoczesne podawanie karbamazepiny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatui elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstawania oporności.Karbamazepina:AUC: ↑ 43%Cmin: ↑ 51%Cmax: ↑ 40%Elwitegrawir:AUC: ↓ 69%Cmin: ↓ 97%Cmax: ↓ 45%Kobicystat:AUC: ↓ 84%Cmin: ↓ 90%Cmax: ↓ 72%10,11-epoksyd karbamazepiny: AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 27%	Równoczesne podawanie produktu Stribild z karbamazepiną, fenobarbitalem lub fenytoiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
WZIEWNY AGONISTA RECEPTORA ADRENERGICZNEGO BETA
Salmeterol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możepowodować zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działańniepożądanych.	Nie zaleca się równoczesnego podawania salmeterolu i produktu Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Rozuwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg dawka pojedyncza)/Kobicystat (150 mg dawka pojedyncza)	Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Rozuwastatyna: AUC: ↑ 38%Cmin: N/A Cmax: ↑ 89%	Stężenie rozuwastatyny jest przejściowo zwiększone po podaniu z elwitegrawiremi kobicystatem. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku podawania rozuwastatyny w skojarzeniuz produktem Stribild.
Atorwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina(200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)	Atorwastatyna: AUC: ↑160%Cmin: NO Cmax: ↑132%Elwitegrawir: AUC: Cmin: Cmax: 	Stężenie atorwastatyny zwiększa się podczas równoczesnego podawania z elwitegrawiremi kobicystatem. W przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Stribild, podawanie atorwastatyny należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawkii uważnie monitorować pacjenta.
Pitawastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawirem i kobicystatem może wystąpićzwiększenie stężenia pitawastatyny.	Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania produktu Stribild z pitawastatyną.
PrawastatynaFluwastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Zakłada się, że stężenie tych inhibitorów reduktazy HMG Co-A przejściowo się zwiększaw przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawiremi kobicystatem.	W przypadku podawaniaw skojarzeniu z produktem Stribild nie ma konieczności dostosowania dawki.
Lowastatyna Symwastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.	Równoczesne podawanie produktu Stribild z lowastatynąi symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil Tadalafil Wardenafil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Inhibitory PDE-5 są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Stribild może powodować zwiększenie stężenia syldenafilu i tadalafilu w osoczu, co może prowadzić do działań niepożądanych związanychz inhibitorami PDE-5.	Równoczesne podawanie produktu Stribild i syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane.Należy zachować ostrożnośći rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku równoczesnego podawania produktu Stribildz tadalafilem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.W związku z leczeniem zaburzeń erekcji zaleca się podawanie równocześnie z produktem Stribild w pojedynczej dawce nie więcej niż 25 mg syldenafilu w ciągu48 godzin, nie więcej niż 2,5 mg wardenafilu w ciągu 72 godzin lub nie więcej niż 10 mg tadalafiluw ciągu 72 godzin.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Escitalopram Trazodon	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia trazodonu.	Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawki leku przeciwdepresyjnegoi monitorowania odpowiedzi przeciwdepresyjnej.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tychśrodków immunosupresyjnych.	W przypadku równoczesnego podawania z produktem Stribild zaleca się monitorowanie leczenia.
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam FlurazepamMidazolam podawany doustnie TriazolamZolpidem	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Midazolam i triazolam są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Stribild może powodować zwiększenie stężenia tych leków w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub)zagrażających życiu działań niepożądanych.	Równoczesne podawanie produktu Stribild z midazolamem stosowanym doustniei triazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). W przypadku innych leków uspokajających i (lub) nasennych może być konieczne zmniejszenie dawki i zalecane jest monitorowanie stężenia.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana1AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Stribild
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Stribild.Równoczesne podawanie z produktem Stribild możepowodować zwiększenie stężeniatego leku w osoczu.	Może być konieczne zmniejszenie dawki kolchicyny. Pacjentomz niewydolnością nerek lub wątroby nie należy podawać produktu Stribild równocześnie z kolchicyną.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

nd. = nie dotyczy NO = nie obliczono DOAC = bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe 1. Gdy są dostępne dane z badań dotyczących interakcji lekowych. 2. Badania te przeprowadzono z elwitegrawirem wzmocnionym rytonawirem. 3. Są to produkty lecznicze tej samej klasy, w przypadku których można było przewidzieć podobne interakcje. 4. Badanie przeprowadzono stosując produkt Stribild. 5. Główny metabolit sofosbuwiru w krwiobiegu. 6. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem dodatkowej dawki 100 mg woksylaprewiru w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanej u pacjentów z zakażeniem HCV. 7. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem skojarzenia emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru + darunawir (800 mg) + rytonawir (100 mg). 8. Badanie przeprowadzone z zastosowaniem skojarzenia elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru w stałej dawce w postaci tabletki.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Interakcje

Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych ze składnikami produktu Stribild, nie zaobserwowano lub nie spodziewa się klinicznie znaczących interakcji lekowych między składnikami produktu Stribild a następującymi produktami leczniczymi: entekawir, famcyklowir, famotydyna, omeprazol, rybawiryna i sertralina.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Stribild konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania produktu Stribild u kobiet w okresie ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 zakończonych ciąż) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują jednak, że emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Stribild nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Stribild, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy elwitegrawir lub kobicystat przenikają do mleka ludzkiego. Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że elwitegrawir, kobicystat i tenofowir przenikają do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produkt Stribild nie powinien być stosowany w okresie karmienia piersią.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Stribild na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny ani dizoproksylu tenofowiru na płodność.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Stribild nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Stribild zgłaszano przypadki zawrotów głowy, zmęczenia i bezsenności.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z produktem Stribild w badaniach klinicznych w okresie 144 tygodni z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych, były nudności (16%) i biegunka (12%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi produktu Stribild w badaniach klinicznych w okresie 48 tygodni z udziałem dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa były nudności (3% do 5%) oraz zmęczenie (6%). U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i niezbyt częste przypadki zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (rzadko przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt Stribild zaleca się monitorowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Przerwanie stosowania produktu Stribild u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane, mające związek z produktem Stribild, zgłaszane podczas badań klinicznych III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 oraz działania niepożądane związane z leczeniem emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu w zastosowaniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi zostały wymienione poniżej w tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz największą obserwowaną częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000). Tabela 2: Podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych związanych z produktem Stribild, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 oraz działań niepożądanych związanych z leczeniem emtrycytabiną i dizoproksylem tenofowiru, na podstawie doświadczenia z badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu w zastosowaniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego:
Często:	neutropenia1
Niezbyt często:	niedokrwistość1,2
Zaburzenia układu immunologicznego:
Często:	reakcje uczuleniowe1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Bardzo często:	hipofosfatemia1,3
Często:	hiperglikemia1, hipertrójglicerydemia1, zmniejszenie apetytu
Niezbyt często:	hipokaliemia1,3
Rzadko:	kwasica mleczanowa1
Zaburzenia psychiczne:
Często:	bezsenność, niezwykłe sny
Niezbyt często:	myśli samobójcze i próby samobójcze (u pacjentów z depresją lub chorobąpsychiczną w wywiadzie), depresja
Zaburzenia układu nerwowego:
Bardzo często:	ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:	biegunka, wymioty, nudności
Często:	zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej1, zwiększona aktywność lipazy w surowicy1, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, rozdęciebrzucha1, wzdęcia
Niezbyt często:	zapalenie trzustki1
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Często:	zwiększona aktywność aminotransferaz1, hiperbilirubinemia 1
Rzadko:	stłuszczenie wątroby1, zapalenie wątroby1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Bardzo często:	wysypka
Często:	wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa1, wysypka krostkowa1, wysypka plamkowo-grudkowa1, świąd1, pokrzywka 1, przebarwienie skóry (nadmiernapigmentacja)1,2
Niezbyt często:	obrzęk naczynioruchowy1
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Bardzo często:	zwiększona aktywność kinazy kreatynowej 1
	Często	zmniejszona gęstość mineralna kości
Niezbyt często:	rabdomioliza1,3, osłabienie mięśni1,3
Rzadko:	rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się dozłamań)1,3,5, miopatia1,3
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
Często:	zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi4
Niezbyt często:	niewydolność nerek4, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki, w tymnabyty zespół Fanconiego4, białkomocz
Rzadko:	ostra martwica kanalików nerkowych1, zapalenie nerek (w tym ostreśródmiąższowe zapalenie nerek)1,5, moczówka prosta pochodzenia nerkowego1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Bardzo często:	astenia1
Często:	ból1, zmęczenie

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

1 To działanie niepożądane nie było obserwowane podczas badań klinicznych III fazy dotyczących stosowania produktu Stribild, ale stwierdzono je podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, dla emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru stosowanego z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 2. Gdy emtrycytabinę podawano dzieciom i młodzieży, często występowała u nich niedokrwistość, a bardzo często przebarwienie skóry (nadmierna pigmentacja). 3. To działanie niepożądane może wystąpić jako następstwo zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jeśli takie zaburzenia nie występują, uznaje się, że to działanie niepożądane nie jest związane przyczynowo z dizoproksylem tenofowiru. 4. Szczegółowe informacje, patrz punkt 4.8, Opis wybranych działań niepożądanych. 5. To działanie niepożądane stwierdzono podczas nadzoru po wprowadzeniu do obrotu, dla emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru, ale nie było obserwowane w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dorosłych ani w badaniach klinicznych z zastosowaniem emtrycytabiny z udziałem dzieci i młodzieży zakażonych HIV, ani w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych, ani w programie rozszerzonego dostępu (ang.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

expanded access program , EAP) do dizoproksylu tenofowiru. Kategorię częstości występowania oszacowano za pomocą obliczeń statystycznych na podstawie łącznej liczby pacjentów otrzymujących emtrycytabinę w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych (n = 1 563) lub dizoproksyl tenofowiru w randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych i w programie rozszerzonego dostępu (n = 7 319). Opis wybranych działań niepożądanych Niewydolność nerek Po przerwaniu stosowania dizoproksylu tenofowiru zwykle obserwowano ustąpienie lub zmniejszenie zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. Jednak u niektórych pacjentów wartość klirensu kreatyniny pozostała zmniejszona mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru. Pacjenci z ryzykiem niewydolności nerek (w tym pacjenci, u których od początku istniały czynniki ryzyka zaburzeń czynności nerek, pacjenci z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV oraz pacjenci równocześnie otrzymujący produkty lecznicze o działaniu nefrotoksycznym) są narażeni na zwiększone ryzyko niepełnego przywrócenia czynność nerek mimo przerwania stosowania dizoproksylu tenofowiru (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych nad produktem Stribild trwających 144 tygodnie, 13 (1,9%) pacjentów z grupy leczonej produktem Stribild (n = 701) i 8 (2,3%) pacjentów z grupy leczonej ATV/r+FTC/ dizoproksylem tenofowiru (n = 355) przerwało stosowanie badanego leku ze względu na działanie niepożądane dotyczące nerek. Spośród tych przypadków przerwania stosowania, 7 w grupie leczonej produktem Stribild i 1 w grupie leczonej ATV/r+FTC/ dizoproksylem tenofowiru wystąpiły w ciągu pierwszych 48 tygodni. Rodzaje działań niepożądanych dotyczących nerek obserwowane podczas stosowania produktu Stribild odpowiadały wcześniejszym doświadczeniom z zastosowaniem dizoproksylu tenofowiru. U 4 (0,6%) pacjentów, którzy otrzymywali produkt Stribild, wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, co doprowadziło do przerwania stosowania produktu Stribild w ciągu pierwszych 48 tygodni. Od 48. tygodnia do 144.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

tygodnia nie zgłaszano żadnych dodatkowych przypadków zaburzeń czynności kanalika bliższego nerki. U 2 z tych 4 pacjentów niewydolność nerek (tj. oszacowany klirens kreatyniny poniżej 70 ml/min) występowała na początku badania. Wyniki badań laboratoryjnych u tych 4 pacjentów z potwierdzonymi zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki poprawiły się bez następstw klinicznych po przerwaniu stosowania produktu Stribild, ale zaburzenia te nie całkowicie ustąpiły u wszystkich pacjentów. U 3 (0,8%) pacjentów, którzy otrzymywali ATV/r+FTC/ dizoproksyl tenofowiru, wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki, co doprowadziło do przerwania stosowania ATV/r+FTC/ dizoproksylu tenofowiru po 96. tygodniu (patrz punkt 4.4). Wykazano, że kobicystat będący składnikiem produktu Stribild zmniejsza oszacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny bez wpływu na czynność kłębuszków nerek.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

W badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 zmniejszenie oszacowanego klirensu kreatyniny nastąpiło w początkowym okresie leczenia produktem Stribild, po czym uległo stabilizacji. Średnia zmiana oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) metodą Cockcrofta-Gaulta po 144 tygodniach leczenia wynosiła -14,0 ± 16,6 ml/min w przypadku produktu Stribild, -1,9 ± 17,9 ml/min w przypadku EFV/FTC/ dizoproksylu tenofowiru i -9,8 ± 19,4 ml/min w przypadku ATV/r + FTC/ dizoproksylu tenofowiru. Kwasica mleczanowa Zgłaszano przypadki kwasicy mleczanowej występującej podczas stosowania dizoproksylu tenofowiru w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Pacjenci z czynnikami predysponującymi, tacy jak pacjenci ze zdekompensowaną chorobą wątroby lub pacjenci przyjmujący jednocześnie leki o znanym działaniu wywołującym kwasicę mleczanową, są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkiej kwasicy mleczanowej podczas leczenia dizoproksylem tenofowiru, w tym zgon.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież Badania z produktem Stribild Bezpieczeństwo stosowania produktu Stribild u 50 uprzednio nieleczonych pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat zakażonych HIV-1 było oceniane przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby (GS-US-236-0112, patrz punkt 5.1). W badaniu tym stwierdzono, że profil bezpieczeństwa produktu Stribild był podobny do obserwowanego u dorosłych (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych ). Wśród 50 pacjentów z grupy młodzieży otrzymujących produkt Stribild, średnia wartość BMD zwiększyła się od wartości początkowej do wartości w tygodniu 48., o +0,68% dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa i o +0,77% dla całego ciała oprócz głowy. Średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej wskaźnika Z BMD (skorygowanej dla wzrostu i wieku) w tygodniu 48. wyniosła -0,09 dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa i -0,12 dla całego ciała oprócz głowy.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Badania z emtrycytabiną Ocena działań niepożądanych emtrycytabiny opiera się na trzech badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (n = 169), w których uprzednio nieleczeni (n = 123) lub leczeni (n = 46) pacjenci zakażeni HIV w wieku od 4 miesięcy do 18 lat byli leczeni emtrycytabiną w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Oprócz działań niepożądanych obserwowanych u dorosłych, w badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży częściej niż u dorosłych występowały niedokrwistość (9,5%) i przebarwienie skóry (31,8%) (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych ). Badania z dizoproksylem tenofowiru Ocena działań niepożądanych dizoproksylu tenofowiru opiera się na dwóch randomizowanych badaniach (badania GS-US-104-0321 i GS-US-104-0352) z udziałem 184 dzieci i młodzieży zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do < 18 lat) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru (n = 93) lub placebo/aktywny komparator (n = 91) w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi przez 48 tygodni (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane obserwowane u dzieci i młodzieży otrzymujących dizoproksyl tenofowiru były zgodne z działaniami obserwowanymi u dorosłych w badaniach klinicznych z dizoproksylem tenofowiru (patrz punkt 4.8, Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych i 5.1). U dzieci i młodzieży zaobserwowano zmniejszenie wartości BMD. U młodzieży zakażonej HIV-1 (w wieku od 12 do < 18 lat) wartości wskaźnika Z BMD obserwowane u uczestników badania otrzymujących dizoproksyl tenofowiru były mniejsze niż obserwowane u uczestników badania otrzymujących placebo. U dzieci zakażonych HIV-1 (w wieku od 2 do 15 lat) wartości wskaźnika Z BMD obserwowane u uczestników badania, którym leczenie zmieniono na dizoproksyl tenofowiru, były mniejsze niż u uczestników badania kontynuujących leczenie schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

W badaniu GS-US-104-0352, 89 dzieci i młodzieży z medianą wieku 7 lat (zakres od 2 do 15 lat) otrzymywało dizoproksyl tenofowiru przez okres o medianie 331 tygodni. Ośmiu z 89 pacjentów (9,0%) przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru. U siedmiu pacjentów szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) był w zakresie od 70 do 90 ml/min/1,73 m 2 . Spośród nich, u 3 pacjentów doszło do klinicznie znaczącego zmniejszenia szacowanego GFR podczas leczenia; parametr ten uległ poprawie po odstawieniu dizoproksylu tenofowiru. Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Nie zaleca się stosowania produktu Stribild w tej grupie pacjentów (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ dizoproksyl tenofowiru może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich dorosłych z niewydolnością nerek leczonych produktem Stribild (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.2). Nie zaleca się stosowania produktu Stribild u dzieci i młodzieży z niewydolnością nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia stan kliniczny i wyniki badań laboratoryjnych wskazywały objawy zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8), a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające. Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie produktu Stribild. Ponieważ elwitegrawir i kobicystat w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że elwitegrawir i kobicystat można znacząco usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Kod ATC: J05AR09 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Elwitegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor , INSTI) HIV-1. Integraza to enzym kodowany przez HIV-1, konieczny do replikacji wirusa. Hamowanie integrazy zapobiega integracji DNA HIV-1 do genomowego DNA gospodarza, blokując tworzenie się prowirusa HIV-1 i szerzenie zakażenia wirusowego. Kobicystat jest selektywnym inhibitorem cytochromu P450 należącym do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak elwitegrawir, których biodostępność jest ograniczona, a okres półtrwania jest skrócony przez metabolizm zależny od CYP3A. Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dizoproksyl tenofowiru w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru – analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) – monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trójfosforan emtrycytabiny i dwufosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach. Trójfosforan emtrycytabiny oraz dwufosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie odwrotną transkryptazę HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trójfosforan emtrycytabiny, jak i dwufosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe in vitro Skojarzenie dwulekowe i skojarzenie trójlekowe elwitegrawiru, emtrycytabiny i tenofowiru ma działanie synergistyczne w hodowli komórkowej. Przeciwwirusowe działanie synergistyczne elwitegrawiru, emtrycytabiny i tenofowiru utrzymywało się podczas badania w obecności kobicystatu. W żadnym z tych skojarzeń nie zaobserwowano działania antagonistycznego. Działanie przeciwwirusowe elwitegrawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na komórkach limfoblastoidalnych, monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach krwi obwodowej, przy czym wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) znajdowały się w zakresie od 0,02 do 1,7 nM. Elwitegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,1 do 1,3 nM) i działanie na HIV-2 (wartość EC 50 0,53 nM).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwko HIV i nie antagonizuje ani nie nasila działań przeciwwirusowych elwitegrawiru, emtrycytabiny lub tenofowiru. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI-CCR5 i komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej. Wartości EC 50 dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM). Działanie przeciwwirusowe tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach krwi obwodowej. Wartości EC 50 dla tenofowiru znajdowały się w zakresie od 0,04 do 8,5 µM.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tenofowir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,5 do 2,2 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 1,6 do 5,5 µM). Oporność W hodowli komórkowej W warunkach in vitro oraz w HIV-1 od niektórych pacjentów obserwowano oporność na emtrycytabinę lub tenofowir ze względu na rozwój substytucji M184V lub M184I w odwrotnej transkryptazie, prowadzącej do oporności na emtrycytabinę, lub substytucji K65R w odwrotnej transkryptazie, prowadzącej do oporności na tenofowir. Ponadto, substytucja K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1 została klinicznie wyselekcjonowana przez dizoproksyl tenofowiru i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na niskim poziomie na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Substytucja K65R może być również wyselekcjonowana przez abakawir, stawudynę lub dydanozynę i jest ona przyczyną zmniejszonej wrażliwości na te leki oraz na lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir. Należy unikać stosowania dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi substytucję K65R. U pacjentów zakażonych HIV-1, wirusy z 3 lub więcej mutacjami związanymi z analogami tymidyny (ang. thymidine-analogue associated mutations , TAM), w tym mutacje odwrotnej transkryptazy M41L lub L210W, wykazywały zmniejszoną wrażliwość na dizoproksyl tenofowiru. W hodowli komórkowej wyselekcjonowano izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na elwitegrawir. Zmniejszona wrażliwość na elwitegrawir była najczęściej związana z substytucjami integrazy T66I, E92Q i Q148R.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe substytucje integrazy wyselekcjonowane w hodowli komórek obejmowały H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q i R263K. HIV-1 z wyselekcjonowanymi raltegrawirem substytucjami T66A/K, Q148H/K i N155H wykazał oporność krzyżową na elwitegrawir. Pierwotne mutacje powodujące oporność na raltegrawir/elwitegrawir nie mają wpływu na wrażliwość na dolutegrawir w warunkach in vitro jako pojedyncze mutacje, a dodatkowa obecność wtórnych mutacji (z wyjątkiem Q148) również nie prowadzi do istotnych wielokrotności zmian w badaniach z mutantami ukierunkowanymi na lokalizację. Nie można stwierdzić rozwoju oporności HIV-1 in vitro na kobicystat ze względu na brak aktywności przeciwwirusowej. Znaczną oporność krzyżową stwierdzono pomiędzy większością opornych na elwitegrawir izolatów HIV-1 a raltegrawirem oraz między opornymi na emtrycytabinę izolatami a lamiwudyną.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z niepowodzeniem leczenia produktem Stribild, u których występował HIV-1 z powstałą na skutek substytucji opornością na produkt Stribild, wirusy były wrażliwe na wszystkie leki z grupy PI, NNRTI oraz na większość innych leków z grupy NRTI. Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo W analizie zbiorczej danych pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy otrzymywali produkt Stribild w badaniach III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 do 144. tygodnia, genotypowanie przeprowadzono na izolatach HIV-1 z osocza wszystkich pacjentów z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym lub z wiremią RNA HIV-1 > 400 kopii/ml w chwili niepowodzenia wirusologicznego, w 48. tygodniu, w 96. tygodniu, w 144. tygodniu lub w czasie wcześniejszego zaprzestania leczenia badanym lekiem. Do 144.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia stwierdzono rozwój 1 lub większej liczby pierwotnych substytucji, związanych z opornością na elwitegrawir, emtrycytabinę lub tenofowir u 18 z 42 pacjentów z poddanymi ocenie danymi genotypowymi z porównania izolatów na początku badania i w chwili niepowodzenia leczenia produktem Stribild (2,6%, 18/701 pacjentów). Spośród tych 18 pacjentów z rozwojem oporności wirusa, u 13 wystąpił on do 48. tygodnia, u 3 wystąpił on między 48. tygodniem a 96. tygodniem, a u 2 wystąpił on między 96. tygodniem a 144. tygodniem leczenia. Występujące substytucje to M184V/I (n = 17) i K65R (n = 5) w odwrotnej transkryptazie i E92Q (n = 9), N155H (n = 5), Q148R (n = 3), T66I (n = 2) i T97A (n = 1) w integrazie. Inne substytucje w integrazie, które wystąpiły dodatkowo do substytucji pierwotnej oporności na INSTI, z tego każda w pojedynczych przypadkach, to H51Y, L68V, G140C, S153A, E157Q i G163R.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów, u których rozwinęły się substytucje oporności na elwitegrawir, rozwinęły się substytucje oporności zarówno na emtrycytabinę, jak i na elwitegrawir. Z analiz fenotypowych izolatów od pacjentów należących do grupy poddanej analizie oporności wynika, że u 13 pacjentów (31%) występowały izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na elwitegrawir, u 17 pacjentów (40%) występowała zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę, a u 2 pacjentów (5%) występowała zmniejszona wrażliwość na tenofowir. W badaniu GS-US-236-0103 u 27 pacjentów leczonych produktem Stribild z obecną na początku badania substytucją K103N w odwrotnej transkryptazie HIV-1, związaną z NNRTI, leczenie przeciwwirusowe przebiegło z powodzeniem (82% w 144. tygodniu) podobnie jak w ogólnej populacji (78%) i nie pojawiła się oporność HIV-1 na elwitegrawir, emtrycytabinę lub tenofowir.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa Nie zidentyfikowano pojawienia się oporności na produkt Stribild w badaniach klinicznych z udziałem pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których leczenie zmieniono ze schematu zawierającego inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem (PI+RTV) (badanie GS-US-236-0115), NNRTI (badanie GS-US-236-0121) lub raltegrawir (RAL) (badanie GS-US-236-0123). Dwudziestu pacjentów z tych badań, u których leczenie zmieniono na produkt Stribild, miało związaną z NNRTI substytucję K103N w ich historycznym genotypie przed rozpoczęciem początkowej terapii przeciwretrowirusowej. U osiemnastu z tych 20 pacjentów zmniejszone miano wirusa utrzymywało się przez 48 tygodni. Z powodu naruszenia protokołu dwóch pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml z historycznymi substytucjami K103N przerwało wcześniej leczenie.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Doświadczenie kliniczne Skuteczność produktu Stribild u zakażonych HIV-1 dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych opiera się na analizach danych z 144 tygodni prowadzenia 2 randomizowanych, podwójnie zaślepionych, aktywnie kontrolowanych badań III fazy GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 (n = 1 408). Skuteczność produktu Stribild u zakażonych HIV-1 dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa opiera się na analizie danych z 48 tygodni z dwóch randomizowanych, otwartych badań (badania GS-US-236-0115 i GS-US-236-0121) i prowadzonego z jedną grupą, otwartego badania (badanie GS-US-236-0123) (n = 910; 628 otrzymujących produkt Stribild). Zakażeni HIV - 1 dorośli pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniu GS-US-236-0102 dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę Stribild lub raz na dobę skojarzenie ustalonych dawek EFV/FTC/ dizoproksylu tenofowiru.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu GS-US-236-0103 dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali raz na dobę Stribild lub atazanawir wzmocniony rytonawirem (ATV/r) oraz skojarzenie ustalonych dawek emtrycytabiny (FTC)/dizoproksylu tenofowiru. W obu badaniach po 48 tygodniach dokonano oceny odsetka odpowiedzi wirusologicznej w obu leczonych grupach. Odpowiedź wirusologiczną określono jako uzyskanie niewykrywalnego miana wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, analiza stanu w danej chwili). Tabele 3 i 4 przedstawiają charakterystykę na początku badania i wyniki leczenia odpowiednio w obu badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103. Tabela 3: Charakterystyka demograficzna i początkowa dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 w badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie GS-US-236-0102	Badanie GS-US-236-0103
	Stribildn = 348	EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352	Stribildn = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowirun = 355
Charakterystyka demograficzna
Średni wiek w latach (zakres)	38,0(18-67)	38,0(19-72)
Płeć
Mężczyzna	89%	90%
Kobieta	11%	10%
Pochodzenie etniczne
Rasa biała	63%	74%
Rasa czarna/afroamerykańska	28%	17%
Rasa azjatycka	2%	5%
Inna	7%	4%
Początkowa charakterystyka chorobya
Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu (zakres)log10 kopii/ml	4,8(2,6-6,5)	4,8(1,7-6,6)
Odsetek pacjentów z mianemwirusa > 100 000 kopii/ml	33	40
Średnia początkowa liczbakomórek CD4+ (zakres),x 106 komórek/l	386(3-1 348)	370(5-1 132)
Odsetek pacjentów z liczbąkomórek CD4+≤ 200 komórek/mm3	13	13

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1. Tabela 4: Wyniki randomizowanego leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-236-0102 i GS-US-236-0103 w tygodniu 48. (analiza stanu w danej chwili) a i tygodniu 144. b

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tydzień 48	Tydzień 144
	BadanieGS-US-236-0102	BadanieGS-US-236-0103	BadanieGS-US-236-0102	BadanieGS-US-236-0103
	Stribild n = 348	EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355	Stribild n = 348	EFV/ FTC/dizoproksyltenofowiru n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyltenofowiru n = 355
Powodzenie leczenia przeciwwirusowego RNA HIV-1< 50 kopii/ml	88%	84%	90%	87%	80%	75%	78%	75%
Różnica w leczeniu	3,6% (95%CI = -1,6%, 8,8%)	3,0% (95%CI = -1,9%, 7,8%)	4,9% (95% CI =-1,3%, 11,1%)	3,1% (95% CI =-3,2%, 9,4%)
Niepowodzeniewirusologicznec	7%	7%	5%	5%	7%	10%	8%	7%

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tydzień 48	Tydzień 144
	BadanieGS-US-236-0102	BadanieGS-US-236-0103	BadanieGS-US-236-0102	BadanieGS-US-236-0103
	Stribild n = 348	EFV/ FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 355	Stribild n = 348	EFV/ FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 352	Stribild n = 353	ATV/r + FTC/dizoproksyl tenofowiru n = 355
Brak danych wirusologicznych w przedziale czasowym48. tygodnia lub144. tygodnia
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz powodu działań niepożądanych lubzgond	3%	5%	3%	5%	6%	8%	6%	8%
Przerwanie przyjmowania badanego lekuz innych przyczyn i ostatnio dostępne miano RNA HIV-1< 50 kopii/mle	2%	3%	2%	3%	5%	7%	8%	9%
Brak danychw danym przedziale, ale pacjent leczonybadanym lekiem	0%	0%	0%	0%	1%	0%	1%	1%

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Przedział czasowy 48. tygodnia znajduje się między dniem 309 a 378 (włącznie). b Przedział czasowy 144. tygodnia znajduje się między dniem 967 a 1 050 (włącznie). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. tygodnia lub 144. tygodnia, pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności, pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działania niepożądanego lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1 do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt Stribild spełnił kryteria równoważności w osiągnięciu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z efawirenzem/emtrycytabiną/dizoproksylem tenofowiru oraz w porównaniu z atazanawirem/rytonawirem + emtrycytabina/dizoproksyl tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0102 średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 239 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 206 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych EFV/FTC/dizoproksylem tenofowiru. W 144. tygodniu średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 321 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 300 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych EFV/FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0103 średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 207 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 211 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 144. tygodniu średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 280 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 293 komórki/mm 3 u pacjentów leczonych ATV/r+FTC/dizoproksylem tenofowiru. Zakażeni HIV - 1 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-236-0115 i badaniu GS-US-236-0121 pacjenci musieli otrzymywać pierwszy lub drugi schemat leczenia przeciwretrowirusowego bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie, nie mieli aktualnie lub w przeszłości oporności na składniki przeciwretrowirusowe produktu Stribild i musiała występować u nich supresja podczas stosowania PI+RTV lub NNRTI w skojarzeniu z FTC/dizoproksylem tenofowiru (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej sześć miesięcy przed badaniem przesiewowym. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do zmiany leczenia na produkt Stribild lub otrzymywania nadal początkowego schematu leczenia przeciwretrowirusowego (PSLP) przez 48 tygodni.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu GS-US-236-0115, wskaźniki powodzenia wirusologicznego wynosiły: Stribild 93,8% (272 na 290 pacjentów); PSLP 87,1% (121 na 139 pacjentów). Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 40 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 32 komórki/mm 3 u pacjentów leczonych PI+RTV+FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0121, wskaźniki powodzenia wirusologicznego wynosiły: Stribild 93,4% (271 na 290 pacjentów) i PSLP 88,1% (126 na 143 pacjentów). Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 56 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Stribild i 58 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych NNRTI+FTC/dizoproksylem tenofowiru. W badaniu GS-US-236-0123 pacjenci musieli wcześniej otrzymywać tylko RAL w skojarzeniu z FTC/dizoproksylem tenofowiru jako pierwszy schemat leczenia przeciwretrowirusowego przez co najmniej sześć miesięcy.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci musieli mieć trwałą supresję przez co najmniej sześć miesięcy przed zakwalifikowaniem do badania, nie mieć aktualnie lub w przeszłości oporności na składniki przeciwretrowirusowe produktu Stribild i mieć RNA HIV-1< 50 kopii/ml w badaniu przesiewowym. Wszystkich 48 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę produktu Stribild, miało nadal supresję (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) do 48. tygodnia. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiło 23 komórki/mm 3 . Dzieci i młodzież Badania z produktem Stribild Ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu Stribild u uprzednio nieleczonych pacjentów z grupy młodzieży zakażonych HIV-1 (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat) oparta jest na analizie 48-tygodniowych danych z badania GS-US-236-0112 z jedną grupą, prowadzonego metodą otwartej próby (n = 50).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów wynosił 15 lat (zakres od 12 do 17), 70% pacjentów było płci męskiej, 68% rasy czarnej, a 28% pochodzenia azjatyckiego. Na początku leczenia średnia wartość RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,60 log 10 kopii/ml, średnia liczba komórek CD4+ wynosiła 399 komórek/mm 3 (zakres od 133 do 734), a średni odsetek CD4+ wynosił 20,9% (zakres od 4,5% do 41,1%). U 20% początkowa wartość RNA HIV-1 w osoczu wynosiła > 100 000 kopii/ml. W tygodniu 48. 44 z 50 (88%) pacjentów z grupy młodzieży leczonych produktem Stribild osiągnęło wartość RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, a 4 pacjentów > 50 kopii/ml; 1 pacjent przerwał leczenie badanym lekiem, a dla 1 brak było wartości wiremii w tygodniu 48. Średnie zmniejszenie wartości RNA HIV-1 wyniosło -3,16 log 10 kopii/ml, a średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ wyniosło 229 komórek/mm 3 . Do tygodnia 48. nie stwierdzono wystąpienia oporności na produkt Stribild.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania z emtrycytabiną Większość pacjentów z grupy noworodków i niemowląt oraz dzieci w wieku powyżej 4 miesięcy, otrzymujących emtrycytabinę osiągnęła lub utrzymała całkowitą supresję RNA HIV-1 w osoczu przez 48 tygodni (89% pacjentów osiągnęło ≤ 400 kopii/ml, a 77% osiągnęło ≤ 50 kopii/ml). Badania z dizoproksylem tenofowiru W badaniu GS-US-104-0321, 87 uprzednio leczonych pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do < 18 lat było leczonych dizoproksylem tenofowiru (n = 45) lub placebo (n = 42) w skojarzeniu z optymalnym schematem podstawowym (ang. optimised background regimen, OBR) przez 48 tygodni. Z powodu ograniczeń tego badania, nie wykazano przewagi dizoproksylu tenofowiru nad placebo dla wartości RNA HIV-1 w osoczu w tygodniu 24. U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru lub placebo, średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosiła, odpowiednio, -1,004 i -0,809, a średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD całego ciała, odpowiednio, -0,866 i -0,584.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie zmiany wartości wskaźnika Z BMD w tygodniu 48. (zakończenie podwójnie zaślepionej fazy badania) wynosiły -0,215 i -0,165 dla wartości wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,254 i -0,179 dla wartości wskaźnika Z BMD całego ciała w grupie otrzymującej, odpowiednio, dizoproksyl tenofowiru oraz placebo. Średni wskaźnik zwiększenia BMD był mniejszy w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru w porównaniu do grupy otrzymującej placebo. W tygodniu 48. u sześciu pacjentów z grupy młodzieży otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i jednego pacjenta z grupy młodzieży otrzymującej placebo wystąpiło znaczące zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa lędźwiowego (zdefiniowane jako zmniejszenie > 4%). Wśród 28 pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przez 96 tygodni, wartość wskaźnika Z BMD zmniejszyła się o -0,341 dla kręgosłupa lędźwiowego i -0,458 dla całego ciała.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu GS-US-104-0352, 97 uprzednio leczonych pacjentów w wieku od 2 do < 12 lat z trwałą supresją wiremii podczas leczenia schematem zawierającym stawudynę lub zydowudynę, zostało zrandomizowanych do zmiany stawudyny lub zydowudyny na dizoproksyl tenofowiru (n = 48) lub do kontynuacji początkowego schematu leczenia (n = 49) przez 48 tygodni. W tygodniu 48. 83% pacjentów z grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 92% pacjentów z grupy otrzymującej stawudynę lub zydowudynę uzyskało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml. Różnica odsetków pacjentów, którzy utrzymali wiremię < 400 kopii/ml w tygodniu 48. wynikała głównie z większej liczby przypadków przerwania leczenia w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru. Po wyłączeniu brakujących danych, 91% pacjentów z grupy otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i 94% pacjentów z grupy otrzymującej stawudynę lub zydowudynę uzyskało miano RNA HIV-1 < 400 kopii/ml w tygodniu 48.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U dzieci i młodzieży zaobserwowano zmniejszenie wartości BMD. U pacjentów otrzymujących dizoproksyl tenofowiru lub stawudynę, lub zydowudynę, średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego wynosiła, odpowiednio, -1,034 i -0,498, a średnia początkowa wartość wskaźnika Z BMD całego ciała wynosiła, odpowiednio, -0,471 i -0,386. Średnie zmiany w tygodniu 48. (zakończenie randomizowanej fazy badania) wynosiły 0,032 i 0,087 dla wartości wskaźnika Z BMD kręgosłupa lędźwiowego oraz -0,184 i -0,027 dla wartości wskaźnika Z BMD całego ciała, w grupie otrzymującej, odpowiednio, dizoproksyl tenofowiru i stawudynę lub zydowudynę. Średni wskaźnik zwiększenia masy kostnej lędźwiowego odcinka kręgosłupa w tygodniu 48. był podobny w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru i w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę. Zwiększenie masy kostnej całego ciała było mniejsze w grupie otrzymującej dizoproksyl tenofowiru niż w grupie otrzymującej stawudynę lub zydowudynę.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczące zmniejszenie (> 4%) wartości BMD lędźwiowego odcinka kręgosłupa w tygodniu 48. wystąpiło u jednego pacjenta otrzymującego dizoproksyl tenofowiru i nie wystąpiło u żadnego pacjenta leczonego stawudyną lub zydowudyną. Wartość wskaźnika Z BMD zmniejszyła się o -0,012 dla lędźwiowego odcinka kręgosłupa i o -0,338 dla całego ciała u 64 pacjentów leczonych dizoproksylem tenofowiru przez 96 tygodni. Wartość wskaźnika Z BMD nie była korygowana względem wzrostu ani masy ciała. W badaniu GS-US-104-0352 8 z 89 pacjentów z grupy dzieci i młodzieży (9,0%) otrzymujących dizoproksyl tenofowiru przerwało leczenie badanym lekiem z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek. U pięciu pacjentów (5,6%) wyniki badań laboratoryjnych odpowiadały zaburzeniom czynności kanalika bliższego nerki; 4 z tych pacjentów przerwało leczenie dizoproksylem tenofowiru (mediana okresu ekspozycji na dizoproksyl tenofowiru wynosiła 331 tygodni).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Stribild u dzieci w wieku poniżej 12 lat (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym produktu Stribild z pożywieniem pacjentom zakażonym HIV-1 zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla elwitegrawiru 4 godziny po podaniu, dla kobicystatu 3 godziny po podaniu, dla emtrycytabiny 3 godziny po podaniu, a dla tenofowiru 2 godziny po szybkim przekształceniu dizoproksylu tenofowiru. Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) po wielokrotnym podaniu produktu Stribild pacjentom zakażonym HIV-1 wynosiły odpowiednio 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml i 0,45 ± 0,26 µg/ml dla elwitegrawiru, co stanowi iloraz hamowania ~10 (stosunek C trough : IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego). Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) wynosiły odpowiednio 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml i 0,05 ± 0,13 µg/ml dla kobicystatu, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml i 0,14 ± 0,25 µg/ml dla emtrycytabiny oraz 0,45 ± 0,16 µg/ml, 4,4 ± 2,2 µg•h/ml i 0,1 ± 0,08 µg/ml dla tenofowiru.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu z warunkami na czczo podawanie produktu Stribild z lekkim posiłkiem (~ 373 kcal, 20% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) prowadziło do zwiększenia ekspozycji na elwitegrawir i tenofowir. W przypadku elwitegrawiru C max i AUC wzrosły przy lekkim posiłku odpowiednio o 22% i 36%, a przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu o 56% i 91%. C max i AUC tenofowiru wzrosły odpowiednio o 20% i 25% przy lekkim posiłku, podczas gdy wartość C max nie ulegała zmianie, a AUC wzrosła o 25% przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu. Ekspozycja na kobicystat nie uległa zmianie przy lekkim posiłku i chociaż doszło do niewielkiego zmniejszenia wartości C max i AUC odpowiednio o 24% i 18% przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu, nie stwierdzono różnic w jego działaniu podnoszącym moc farmakologiczną elwitegrawiru. Ekspozycja na emtrycytabinę nie uległa zmianie przy lekkim posiłku ani przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Elwitegrawir wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 98-99% i jest to niezależne od stężenia leku poza zakresem od 1 ng/ml do 1 600 ng/ml. Stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 1,37. Kobicystat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97-98% i stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 2. Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji emtrycytabiny i tenofowiru wynosiła odpowiednio około 1 400 ml/kg i 800 ml/kg. Po doustnym podaniu emtrycytabiny lub dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabina i tenofowir ulegają rozmieszczeniu w całym organizmie. W warunkach in vitro stopień wiązania się emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02 do 200 µg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosił średnio ~ 1,0, a stosunek stężenia leku w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił średnio ~ 4,0.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stopień wiązania się tenofowiru z białkami osocza lub surowicy w warunkach in vitro wynosił mniej niż odpowiednio 0,7 i 7,2% w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 µg/ml. Metabolizm Elwitegrawir ulega metabolizmowi oksydacyjnemu za pośrednictwem CYP3A (główny szlak) i ulega glukuronidacji przez enzymy UGT1A1/3 (wtórny szlak). Po podaniu doustnym wzmocnionego elwitegrawiru znakowanego 14 C, elwitegrawir był dominującą substancją w osoczu, stanowiącą ~ 94% radioaktywności we krwi krążącej. Stężenia metabolitów aromatycznej i alifatycznej hydroksylacji lub glukuronidacji były bardzo małe, miały znacznie mniejszą aktywność przeciwko HIV i nie mają wpływu na ogólną aktywność przeciwwirusową elwitegrawiru. Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A i (lub) CYP2D6 i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, niezmieniony kobicystat w osoczu stanowił 99% radioaktywności we krwi krążącej.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP450 u człowieka. Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~ 86%) i kale (~ 14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech domniemanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~ 9% dawki) oraz glukuronidację prowadzącą do powstania 2'-O-glukuronidu (~ 4% dawki). Nie rozpoznano innych metabolitów. W badaniach w warunkach in vitro ustalono, że ani dizoproksyl tenofowiru, ani tenofowir nie stanowią substratów dla enzymów CYP450. Ponadto w stężeniach znacznie większych (około 300-krotnie) niż obserwowane w warunkach in vivo tenofowir nie hamował w warunkach in vitro metabolizmu leku zachodzącego za pośrednictwem któregokolwiek z głównych ludzkich izoenzymów CYP450 biorących udział w metabolizmie leku (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2).

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dizoproksyl tenofowiru nie miał wpływu na żaden z izoenzymów CYP450 z wyjątkiem CYP1A1/2, gdzie stwierdzono niewielkie (6%), lecz statystycznie znaczące zmniejszenie metabolizmu substratu CYP1A1/2. Eliminacja Po podaniu doustnym elwitegrawiru znakowanego 14 C wzmocnionego rytonawirem, 94,8% dawki odzyskano w kale, co się pokrywa z eliminacją wątrobowo-żółciową elwitegrawiru; 6,7% podanej dawki było wydalane z moczem. Mediana końcowego okresu półtrwania elwitegrawiru w osoczu po podaniu produktu Stribild wynosi około 12,9 godziny. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu produktu Stribild wynosi około 3,5 godziny i związana z nim ekspozycja na kobicystat zapewnia wartość C trough elwitegrawiru 10-krotnie przewyższającą IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Tenofowir jest wydalany głównie przez nerki, zarówno poprzez przesączanie, jak system aktywnego transportu kanalikowego (ludzki nośnik anionów organicznych [ang. human organic anion transporter , hOAT1]), przy czym po podaniu dożylnym 70-80% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Pozorny klirens tenofowiru wynosił średnio około 307 ml/min. Klirens nerkowy szacuje się na około 210 ml/min, co przewyższa szybkość przesączania kłębuszkowego. Oznacza to, że czynne wydalanie kanalikowe stanowi ważną składową eliminacji tenofowiru.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji tenofowiru wynosi około 12 do 18 godzin. Osoby w podeszłym wieku Nie dokonano oceny farmakokinetyki elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i tenofowiru u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat). Płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru w farmakokinetyce ze względu na płeć. Pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem, emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru w farmakokinetyce ze względu na pochodzenie etniczne. Dzieci i młodzież Ekspozycja na elwitegrawir i tenofowir u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat, która otrzymywała produkt Stribild w badaniu GS-US-236-0112 była, odpowiednio, o 30% i 37% większa w porównaniu z historyczną grupą kontrolną dorosłych pacjentów.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość ekspozycji na tenofowir była zgodna z zakresem wartości obserwowanym w schematach zawierających dizoproksyl tenofowiru i wzmacniany inhibitor proteazy. Wartość ekspozycji na kobicystat i emtrycytabinę u młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat była podobna do wartości osiąganych u dorosłych. Nie określono w pełni farmakokinetyki elwitegrawiru ani kobicystatu u dzieci w wieku < 12 lat. Niewydolność nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru lub kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężką niewydolnością nerek a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki elwitegrawiru lub kobicystatu u pacjentów z niewydolnością nerek. Farmakokinetyka emtrycytabiny i tenofowiru ulega zmianie u pacjentów z niewydolnością nerek.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min lub w krańcowym stadium niewydolności nerek wymagającym dializy zwiększyły się wartości C max i AUC emtrycytabiny i tenofowiru (patrz punkt 4.4). Niewydolność wątroby Zarówno elwitegrawir, jak i kobicystat są głównie metabolizowane i wydalane przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru lub kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowaną niewydolnością a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki elwitegrawiru lub kobicystatu u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Nie przeprowadzono badań nad wpływem ciężkiej niewydolności wątroby na farmakokinetykę elwitegrawiru lub kobicystatu.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby; jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc skutki niewydolności wątroby powinny być ograniczone. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów z niewydolnością wątroby. Z tego względu u pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki dizoproksylu tenofowiru. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Ograniczone dane z analizy farmakokinetyki populacji (n = 24) wykazały, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C nie miało klinicznie znaczącego wpływu na narażenie na wzmocniony elwitegrawir.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ciąża i okres poporodowy Wyniki zgłoszone w prospektywnym badaniu (IMPAACT P1026s) wskazują, że leczenie schematami zawierającymi kobicystat i elwitegrawir podczas ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir i kobicystat (tabela 5). Tabela 5: Zmiany parametrów farmakokinetycznych z badania IMPAACT P1026s elwitegrawiru i kobicystatu u kobiet otrzymujących schematy zawierające kobicystat i elwitegrawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży w porównaniu ze sparowanymi danymi z okresu poporodowego

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównanie zesparowanymi danymiz okresu poporodowego,n	Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych elwitegrawirua	Średnia % zmiana parametrów farmakokinetycznych kobicystatua
AUC24	Cmax	C24	AUC24	Cmax	C24
2T/PP, n = 14	↓ 24%b	↓ 8%	↓ 81%b	↓ 44%b	↓ 28%b	↓ 60%b
3T/PP, n = 24	↓ 44%b	↓ 28%b	↓ 89%b	↓ 59%b	↓ 38%b	↓ 76%b

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Właściwości farmakokinetyczne

2T = drugi trymestr; 3T = trzeci trymestr; PP = okres poporodowy a porównania parami b P<0,10 w porównaniu z okresem poporodowym

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru w teście mutagenności bakteryjnej in vitro (test Amesa) i ujemny wynik w teście mikrojądrowym in vivo u szczura w dawkach do 2 000 mg/kg. W teście aberracji chromosomalnych w warunkach in vitro uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru z aktywacją metaboliczną, jednakże bez aktywacji zaobserwowano niejednoznaczne odpowiedzi. Kobicystat nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w stężeniu, co najmniej 11-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka w zalecanej dawce dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odcinka QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz obniżyć czynność lewej komory serca.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu klinicznym z udziałem 35 zdrowych osób, wyniki badań echokardiograficznych przeprowadzonych na początku badania i po otrzymaniu 150 mg kobicystatu raz na dobę, przez co najmniej 15 dni nie wykazały klinicznie istotnych zmian w czynności lewej komory serca. Badania toksyczności reprodukcyjnej na szczurach i królikach z zastosowaniem kobicystatu nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę lub parametry płodu. Zaobserwowano jednak u szczurów zwiększony stopień utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i zmniejszenie masy ciała płodów związane ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki po zastosowaniu w dawce 125 mg/kg/dobę. Długoterminowe badania rakotwórczości podawanego doustnie elwitegrawiru i kobicystatu nie wykazały działania rakotwórczego u myszy i szczurów.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Dane niekliniczne dotyczące dizoproksylu tenofowiru, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Wyniki uzyskane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na szczurach, psach i małpach, gdzie narażenie było większe lub równe narażeniu występującemu w warunkach klinicznych i mogące mieć znaczenie w praktyce klinicznej, obejmowały zmiany w nerkach i kościach oraz zmniejszenie stężenia fosforanów w surowicy.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne oddziaływanie na kościec rozpoznano jako rozmiękanie kości (małpy) oraz zmniejszoną gęstość mineralną kości (szczury i psy). Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki. Substancje czynne elwitegrawir, kobicystat i dizoproksyl tenofowiru są trwałe w środowisku.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa (E468) Hydroksypropyloceluloza (E463) Laktoza (w postaci jednowodnej) Magnezu stearynian (E572) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Krzemionka (E551) Sodu laurylosiarczan Otoczka Indygotyna, lak aluminiowy (E132) Makrogol 3350 (E1521) Alkohol poliwinylowy (częściowo hydrolizowany) (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żółty tlenek żelaza (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), zaopatrzone w polipropylenowe zamknięcie zabezpieczające przed dostępem dzieci, zawierające 30 tabletek powlekanych oraz żel krzemionkowy jako środek osuszający.

CHPL leku Stribild, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 245 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tybost 150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg kobicystatu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 59 mikrogramów żółcieni pomarańczowej FCF (E110). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Pomarańczowa, okrągła, dwuwypukła tabletka powlekana o średnicy 10,3 mm, z wytłoczonym na jednej stronie tabletki oznakowaniem „GSI” i gładką powierzchnią na drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Tybost jest wskazany do stosowania jako środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne atazanawiru w dawce 300 mg raz na dobę lub darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę jako część przeciwretrowirusowej terapii skojarzonej u zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszej:  o masie ciała co najmniej 35 kg w przypadku równoczesnego podawania z atazanawirem lub  o masie ciała co najmniej 40 kg w przypadku równoczesnego podawania z darunawirem. Patrz punkty 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Produkt Tybost jest stosowany w skojarzeniu z atazanawirem lub darunawirem, dlatego konieczne jest zapoznanie się z Charakterystyką Produktu Leczniczego atazanawiru lub darunawiru. Produkt Tybost musi być podawany doustnie, raz na dobę, z pożywieniem. Dawki produktu Tybost i równocześnie podawanego inhibitora proteazy, atazanawiru lub darunawiru, są przedstawione w tabelach 1 i 2. Tabela 1: Schematy dawkowania u dorosłych

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Dawka produktu Tybost	Dawka inhibitora proteazy HIV-1
150 mg raz na dobę	Atazanawir 300 mg raz na dobę
Darunawir 800 mg raz na dobę

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Tabela 2: Schematy dawkowania u młodzieży w wieku 12 lat i starszej, o masie ciała ≥ 35 kg

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Masa ciała (kg)	Dawka produktu Tybost	Dawka inhibitora proteazy HIV-1
≥ 40	150 mg raz na dobę	Atazanawir 300 mg raz na dobę
Darunawir 800 mg raz na dobę
35 do < 40	150 mg raz na dobę	Atazanawir 300 mg raz na dobę

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Tybost i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Tybost z pożywieniem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania w skojarzeniu z atazanawirem lub darunawirem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Tybost i minęło więcej niż 12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Brak dostępnych danych, na których podstawie można podać zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkt 5.2). Niewydolność nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki kobicystatu u pacjentów z niewydolnością nerek, również tych z ciężką niewydolnością nerek. Kobicystatu nie badano u pacjentów dializowanych i dlatego nie można podać zaleceń dotyczących tych pacjentów.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Wykazano, że kobicystat zmniejsza oszacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny. Nie należy rozpoczynać stosowania kobicystatu u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli jakikolwiek równocześnie podawany lek (np. emtrycytabina, lamiwudyna, dizoproksyl tenofowiru lub adefowir) wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny. Patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2. Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki kobicystatu u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Child-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha) niewydolnością wątroby. Kobicystatu nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Tybost u takich pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kobicystatu podawanego jednocześnie z atazanawirem u dzieci w wieku od 0 do poniżej 12 lat lub o masie ciała mniejszej niż 35 kg. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kobicystatu podawanego jednocześnie z darunawirem u dzieci w wieku od 0 do poniżej 12 lat lub o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Nie ma dostępnych danych. Sposób podawania Produkt Tybost należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Tabletki powlekanej nie należy żuć ani rozgniatać.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Przeciwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Tybost równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Przeciwskazane jest równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty działania terapeutycznego.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

Dlatego nie należy podawać produktu Tybost równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Równoczesne podawanie z innymi produktami leczniczymi Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A i jest substratem CYP3A. Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem obserwuje się zwiększenie stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A (w tym atazanawiru i darunawiru) w osoczu. Większe stężenia równocześnie podawanych produktów leczniczych w osoczu mogą powodować nasilenie lub wydłużenie działania leczniczego lub działania niepożądane. W przypadku produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A takie większe stężenia w osoczu mogą potencjalnie prowadzić do ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.3). Równoczesne podawanie kobicystatu i produktów leczniczych, których czynne metabolity powstają z udziałem CYP3A, może powodować zmniejszenie stężeń tych czynnych metabolitów w osoczu, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Równoczesne podawanie kobicystatu i produktów leczniczych, które indukują CYP3A, jest przeciwwskazane lub nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5), ponieważ zmniejszone stężenie kobicystatu w osoczu mogłoby spowodować stężenie w osoczu niewystarczające do osiągnięcia odpowiedniego wzmocnienia właściwości farmakologicznych atazanawiru lub darunawiru. Równoczesne podawanie kobicystatu i produktów leczniczych, które hamują CYP3A, może zmniejszać klirens kobicystatu powodując zwiększenie stężeń kobicystatu w osoczu (patrz punkt 4.5). Kobicystat jest słabym inhibitorem CYP2D6 i w mniejszym stopniu jest metabolizowany przez CYP2D6. Równoczesne podawanie z kobicystatem może zwiększać stężenia produktów leczniczych w osoczu, które są metabolizowane przez CYP2D6 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Kobicystat hamuje nośniki: P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Równoczesne podawanie kobicystatu pacjentom otrzymującym produkty lecznicze, które są substratami takich nośników, może powodować zwiększenie stężenia równocześnie podawanych produktów leczniczych w osoczu (patrz punkt 4.5). W odróżnieniu od rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Jeśli zmienia się środek wzmacniający właściwości farmakologiczne z rytonawiru na kobicystat należy zachować ostrożność w czasie pierwszych dwóch tygodni leczenia kobicystatem, zwłaszcza jeśli dawki jakichkolwiek równocześnie podawanych produktów leczniczych były stopniowo zwiększane lub dostosowane podczas stosowania rytonawiru jako środka wzmacniającego właściwości farmakologiczne (patrz punkt 4.5). Wymagania dotyczące antykoncepcji Stężenie etynyloestradiolu w osoczu zmniejsza się po równoczesnym podaniu drospirenonu/etynyloestradiolu z darunawirem/kobicystatem.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod antykoncepcji w przypadku równoczesnego stosowania antykoncepcji estrogenowej z darunawirem/kobicystatem. Stężenie drospirenonu w osoczu zwiększa się po podaniu drospirenonu/etynyloestradiolu z atazanawirem/kobicystatem lub z darunawirem/kobicystatem. W przypadku równoczesnego podawania drospirenonu/etynyloestradiolu z atazanawirem/kobicystatem lub z darunawirem/kobicystatem, zaleca się monitorowanie kliniczne w związku z ryzykiem wystąpienia hiperkaliemii. Brak dostępnych danych, aby określić zalecenia dotyczące stosowania atazanawiru/kobicystatu lub darunawiru/kobicystatu z innymi doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych metod antykoncepcji (patrz punkt 4.5). Równoczesne podawanie produktu Tybost z przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi Produkt Tybost musi być podawany równocześnie z atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę lub z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dla stosowania kobicystatu z atazanawirem lub darunawirem w przypadku stosowania w jakimkolwiek innym schemacie dawkowania. Dostępne są dane dotyczące skuteczności przeciwwirusowej z randomizowanych badań kontrolowanych dla atazanawiru wzmocnionego kobicystatem, ale nie dla darunawiru wzmocnionego kobicystatem (patrz punkty 5.1 i 5.2). Produktu Tybost nie wolno stosować jako środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne jakiegokolwiek innego inhibitora proteazy HIV-1 ani jakiegokolwiek innego przeciwretrowirusowego produktu leczniczego wymagającego wzmocnienia, ponieważ nie określono zaleceń dotyczących dawkowania dla takiego równoczesnego podawania i może ono powodować występowanie niewystarczającego stężenia przeciwretrowirusowego produktu leczniczego (przeciwretrowirusowych produktów leczniczych) w osoczu i prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstania oporności (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobicystatu podawanego równocześnie z atazanawirem lub darunawirem nie należy stosować w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakologicznych poprzez równoczesne podawanie z inhibitorem CYP3A4 w celu uzyskania wymaganych stężeń terapeutycznych w osoczu (tzn. z innym inhibitorem proteazy). Nie określono zaleceń dotyczących dawkowania dla takich skojarzeń i równoczesne podawanie może powodować zmniejszenie stężeń atazanawiru, darunawiru i (lub) innych, wymagających wzmocnienia właściwości farmakologicznych leków przeciwretrowirusowych w osoczu, prowadząc do utraty działania przeciwwirusowego i powstania oporności. Produktu Tybost nie należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat ani z rytonawirem z powodu podobnego działania kobicystatu i rytonawiru na CYP3A.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na oszacowany klirens kreatyniny Wykazano, że kobicystat zmniejsza oszacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny. To działanie na stężenie kreatyniny w surowicy, prowadzące do zmniejszenia oszacowanego klirensu kreatyniny, należy wziąć pod uwagę w przypadku podawania kobicystatu pacjentom, u których oszacowany klirens kreatyniny jest stosowany jako wytyczna ich leczenia klinicznego, w tym dostosowania dawek równocześnie podawanych produktów leczniczych. Nie należy rozpoczynać stosowania produktu Tybost u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli jeden lub kilka z równocześnie podawanych leków wymagają dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (np. emtrycytabina, lamiwudyna, dizoproksyl tenofowir lub adefowir). Patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Obecnie brak wystarczających danych do ustalenia, czy równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i kobicystatu jest związane z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu do schematów leczenia zawierających dizoproksyl tenofowir bez kobicystatu. Choroby wątroby Kobicystatu nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha). Dlatego nie zaleca się stosowania produktu Tybost u takich pacjentów (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciąża Wykazano, że leczenie kobicystatem i atazanawirem lub darunawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na atazanawir lub darunawir w porównaniu z okresem poporodowym. Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na atazanawir lub darunawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego terapii kobicystatem i atazanawirem lub darunawirem nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii kobicystatem i atazanawirem lub darunawirem, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.6). Można rozważyć zastosowanie darunawiru z małą dawką rytonawiru jako alternatywnego schematu leczenia. Substancje pomocnicze Produkt Tybost zawiera barwnik azowy - żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować reakcje alergiczne. Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A i jest substratem CYP3A. Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem obserwuje się zwiększenie stężenia produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A (w tym atazanawiru i darunawiru) w osoczu. Równoczesne podawanie kobicystatu i produktów leczniczych, których czynne metabolity powstają z udziałem CYP3A, może powodować zmniejszenie stężeń tych czynnych metabolitów w osoczu (patrz punkt 4.4). Kobicystat jest słabym inhibitorem CYP2D6 i w mniejszym stopniu jest metabolizowany przez CYP2D6. Równoczesne podawanie z kobicystatem może zwiększać stężenia produktów leczniczych w osoczu, które są metabolizowane przez CYP2D6 (patrz punkty 4.3 i 4.4). Kobicystat hamuje nośniki: P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Równoczesne podawanie produktu Tybost z produktami leczniczymi, które są substratami takich nośników, może powodować zwiększenie stężeń równocześnie podawanych produktów leczniczych w osoczu (patrz punkt 4.4). Nie oczekuje się, że kobicystat hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19. Nie oczekuje się, że kobicystat indukuje CYP3A4 lub P-gp (MDR1). W odróżnieniu od rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1. Jeśli zmienia się środek wzmacniający właściwości farmakologiczne z rytonawiru na kobicystat należy zachować ostrożność w czasie pierwszych dwóch tygodni leczenia produktem Tybost, zwłaszcza jeśli dawki jakichkolwiek równocześnie podawanych produktów leczniczych były stopniowo zwiększane lub dostosowane podczas stosowania rytonawiru jako środka wzmacniającego właściwości farmakologiczne (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania Wydaje się, że produkty lecznicze metabolizowane w znacznym stopniu przez CYP3A i podlegające intensywnemu metabolizmowi podczas pierwszego przejścia, są najbardziej podatne na duże zwiększenia ekspozycji podczas równoczesnego podawania z kobicystatem. Przeciwwskazane jest równoczesne podawanie kobicystatu z takimi produktami leczniczymi, jak dihydroergotamina, ergotamina, ergometryna, midazolam podawany doustnie, triazolam, amiodaron, chinidyna, pimozyd, lurazydon, alfuzosyna, symwastatyna, lowastatyna i syldenafil, których klirens zależy wysoce od CYP3A i których zwiększone stężenia w osoczu wiążą się z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi (patrz punkt 4.3). Równoczesne podawanie kobicystatu i produktów leczniczych, które są silnymi induktorami CYP3A (takich jak dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina), może spowodować zmniejszenie stężenia kobicystatu w osoczu i tym samym stężenia wzmocnionego atazanawiru lub darunawiru, prowadząc do utraty działania terapeutycznego i możliwego powstania oporności (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Niezalecane do równoczesnego stosowania Równoczesne podawanie kobicystatu i produktów leczniczych, które są umiarkowanymi lub słabymi induktorami CYP3A, może powodować zmniejszenie stężenia kobicystatu w osoczu i tym samym stężenia wzmocnionego atazanawiru lub darunawiru, prowadząc do utraty działania terapeutycznego i możliwego powstania oporności. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: etrawiryna, efawirenz, newirapina i bozentan (patrz tabela 3). Równoczesne podawanie kobicystatu i produktów leczniczych, które hamują CYP3A, może powodować zwiększenie stężenia kobicystatu w osoczu. Niektóre z nich, ale nie tylko, to: itrakonazol, ketokonazol i worykonazol (patrz tabela 3). Kobicystatu podawanego równocześnie z atazanawirem lub darunawirem nie należy stosować w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakologicznych poprzez równoczesne podawanie z inhibitorem CYP3A4 w celu uzyskania wymaganych stężeń terapeutycznych w osoczu (tzn.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

z innym inhibitorem proteazy). Nie określono zaleceń dotyczących dawkowania dla takich skojarzeń i równoczesne podawanie może powodować zmniejszenie stężeń atazanawiru, darunawiru i (lub) innych, wymagających wzmocnienia właściwości farmakologicznych leków przeciwretrowirusowych w osoczu, prowadząc do utraty działania przeciwwirusowego i powstania oporności. Inne interakcje Poniżej, w tabeli 3 wymieniono interakcje zachodzące między kobicystatem a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”). Te interakcje opisano na podstawie badań nad interakcjami lekowymi lub są to przewidywane interakcje ze względu na możliwość ciężkich interakcji i możliwość wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych lub utraty skuteczności.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Dodatkowe interakcje lekowe z atazanawirem lub darunawirem podczas stosowania produktu Tybost, patrz odpowiednia Charakterystyka Produktu Leczniczego. Tabela 3: Interakcje między kobicystatem i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy wedługzastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z kobicystatem 150 mg i atazanawirem lub darunawirem
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Dizoproksyl tenofowiru1	Oczekuje się, że równoczesne podawanie dizoproksylu tenofowiru i kobicystatu zwiększa stężenie tenofowiru w osoczu.Tenofowir:AUC: ↑ 23%Cmax: ↑ 55%	Tego zwiększenia nie uznaje się za klinicznie istotne i nie jest konieczne dostosowanie dawki dizoproksylu tenofowiru.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz (600 mg dawka pojedyncza)	Oczekuje się, że równoczesne podawanie efawirenzui kobicystatu zmniejszy stężeniekobicystatu w osoczu.Efawirenz:AUC: ↔Cmax: ↓ 13%Cmin: ND	Stężenia atazanawiru lub darunawiru w osoczu mogą się zmniejszyć jako rezultat zmniejszenia stężenia kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstania oporności. Nie zaleca się równoczesnego podawania (patrzpunkt 4.4).
Etrawiryna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekuje się, że równoczesne podawanie etrawirynyi kobicystatu zmniejszy stężeniekobicystatu w osoczu.	Stężenia atazanawiru lub darunawiru w osoczu mogą się zmniejszyć jako rezultat zmniejszenia stężenia kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstania oporności. Nie zaleca się równoczesnego podawania (patrzpunkt 4.4).
Newirapina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekuje się, że równoczesne podawanie newirapinyi kobicystatu zmniejszy stężeniekobicystatu w osoczu.Stężenie newirapiny w osoczu może się zwiększyć podczas równoczesnego podawaniaz kobicystatem.	Stężenia atazanawiru lub darunawiru w osoczu mogą się zmniejszyć jako rezultat zmniejszenia stężenia kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstania oporności. Nie zaleca się równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy wedługzastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z kobicystatem 150 mg i atazanawirem lub darunawirem
Rylpiwiryna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekuje się, że równoczesne podawanie rylpiwirynyi kobicystatu zwiększy stężenierylpiwiryny w osoczu.Nie oczekuje się wpływu rylpiwiryny na stężeniekobicystatu w osoczu.	Dostosowanie dawki rylpiwiryny nie jest konieczne, gdy atazanawirz kobicystatem lub darunawir z kobicystatem są stosowane jednocześnie z rylpiwiryną.
Antagoniści CCR5
Marawirok	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Marawirok jest substratem CYP3A i jego stężenie w osoczu zwiększa się podczas równoczesnego podawaniaz silnymi inhibitorami CYP3A.	Podczas równoczesnego podawania marawiroku i produktu Tybost pacjenci powinni otrzymywać marawirok w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Więcej informacji, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego marawiroku.
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku równoczesnego podawania kobicystatu może wystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu.	Podczas podawania ketokonazolu z produktem Tybost maksymalna dawka dobowa ketokonazolu niepowinna być większa niż 200 mg nadobę.W razie równoczesnego stosowanianależy zachować ostrożność i zalecasię monitorowanie kliniczne.
Itrakonazol Worykonazol Pozakonazol Flukonazol	W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolui pozakonazolu.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie lub zmniejszenie stężenia worykonazolu.	W razie równoczesnego stosowania z produktem Tybost zaleca się monitorowanie kliniczne.Podczas podawania z kobicystatem maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna być większa niż 200 mg na dobę.Nie należy stosować worykonazolu, chyba że możliwe korzyści przewyższają ryzyko związanez nieprzewidywalnym wpływem na stężenie w osoczu.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy wedługzastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z kobicystatem 150 mg i atazanawirem lub darunawirem
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna (150 mg co drugi dzień)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Równoczesne podawanie ryfabutyny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatu w osoczu.Kobicystat:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 66%Ryfabutyna:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna: AUC: ↑ 525%Cmax: ↑ 384%Cmin: ↑ 394%	Nie zaleca się równoczesnego podawania kobicystatu i ryfabutyny. Jeśli skojarzenie jest konieczne, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu w ustalone dni (na przykład poniedziałek-środa- piątek). Należy przeprowadzać wzmożone monitorowanie w celu wykrycia związanych z ryfabutyną działań niepożądanych, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej, ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na deacetylo-ryfabutynę. Nie badano dalszego zmniejszenia dawki ryfabutyny. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, prowadząc do ryzyka oporności na ryfabutynęi niepowodzenia leczenia.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia klarytromycyny.	W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia klarytromycyny. Należy rozważyć alternatywne antybiotyki do równoczesnego podawaniaz atazanawirem/kobicystatem. Zalecenia dotyczące dawkowania, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego atazanawiru.Zalecenia dotyczące dawkowania podczas równoczesnego podawania klarytromycyny z darunawirem ikobicystatem, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego darunawiru.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych.	W przypadku równoczesnego podawania z produktem Tybost może wystąpić zwiększenie stężenia tych produktów leczniczych, prowadząc do możliwości nasilenia działań niepożądanych zazwyczaj związanych z tymi przeciwnowotworowymiproduktami leczniczymi.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy wedługzastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z kobicystatem 150 mg i atazanawirem lub darunawirem
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon).	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Stężenia tych produktów leczniczych w osoczu mogą zwiększyć się, jeżeli są one podawane jednocześniez kobicystatem, w wyniku czego zmniejszy się stężenie kortyzolu w surowicy.	Jednoczesne stosowanie kobicystatui kortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A (na przykład propionianu flutykazonu lub innych kortykosteroidów podawanych wziewnie lub donosowo) może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.Jednoczesne stosowanie produktuz kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A nie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów. Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu do podawania donosowego lub wziewnego, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania.W przypadku jednoczesnego stosowania kortykosteroidów podawanych na skórę wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z informacją dotyczącą przepisywania kortykosteroidu w schorzeniach lub sposobach stosowania, które zwiększają jegowchłanianie ogólnoustrojowe.
DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Kobicystat odwracalnie hamuje MATE1, dlatego może wystąpić zwiększenie stężenia metforminyw przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem.	U pacjentów przyjmujących produkt Tybost zaleca się ich dokładne monitorowanie i dostosowanie dawki metforminy.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon	Metadon: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawki metadonu.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy wedługzastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z kobicystatem 150 mg i atazanawirem lub darunawirem
Buprenorfina/Nalokson	Buprenorfina:AUC: ↑ 35%Cmax: ↔Cmin: ↑ 66%Nalokson:AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 28%	Nie jest konieczne dostosowanie dawki kobicystatu.
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Drospirenon/Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg dawkapojedyncza)/Darunawir (800 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Drospirenon:AUC: ↑ 58%Cmax: ↔Cmin: NOEtynyloestradiol: AUC:  30%Cmax: ↔Cmin: NO	Stężenie etynyloestradiolu w osoczu zmniejsza się po równoczesnym podaniu drospirenonu/etynyloestradioluz darunawirem/kobicystatem. Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych metod antykoncepcji w przypadku równoczesnego stosowania antykoncepcji estrogenowejz darunawirem/kobicystatem.Stężenie drospirenonu w osoczu zwiększa się po równoczesnym podaniu drospirenonu/etynyloestradiolu z darunawirem/kobicystatem.W przypadku równoczesnego podawania drospirenonu/etynyloestradioluz darunawirem/kobicystatem, zaleca się monitorowanie kliniczne zewzględu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.
Drospirenon/Etynyloestradiol (3 mg/0,02 mg dawka pojedyncza)/Atazanawir(300 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Drospirenon:AUC: ↑ 130%Cmax: ↔Cmin: NOEtynyloestradiol: AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: NO	Stężenie drospirenonu w osoczu zwiększa się po równoczesnym podaniu drospirenonu/etynyloestradiolu z atazanawirem/kobicystatem. W przypadku równoczesnego podawania drospirenonu/etynyloestradiolu z atazanawirem/kobicystatem, zaleca się monitorowanie kliniczne zewzględu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.
Norgestymat/Etynyloestradiol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawaniez kobicystatem może mieć wpływ na stężenie norgestymatu.	Brak dostępnych danych, aby podać zalecenia dotyczące stosowania darunawiru/kobicystatu lub atazanawiru/kobicystatu z innymi niż drospirenon/etynyloestradiol doustnymi środkami antykoncepcyjnymi.Należy stosować alternatywne metodyantykoncepcji.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy wedługzastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z kobicystatem 150 mg i atazanawirem lub darunawirem
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid FlekainidLidokaina podawana ogólnoustrojowo Meksyletyna Propafenon	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężeniatych przeciwarytmicznych produktów leczniczych.	Należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne w przypadku równoczesnego podawania tych przeciwarytmicznych produktów leczniczych z produktem Tybost.
Digoksyna (0,5 mg dawka pojedyncza)/Kobicystat (150 mg dawki wielokrotne)	Stężenie digoksyny w osoczu może się zwiększyć podczas równoczesnego podawaniaz kobicystatem.Digoksyna:AUC: ↔Cmax: ↑ 41%Cmin: ND	Podczas równoczesnego podawania z produktem Tybost zwiększa się maksymalne stężenie digoksyny.Początkowo należy przepisać najmniejszą dawkę digoksyny. Należy monitorować stężenie digoksynyw surowicy i wykorzystywać do dostosowania dawki digoksynyw celu uzyskania pożądanych działań klinicznych.
LEKI PRZECIWNADCIŚNIENIOWE
MetoprololTymolol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężeniabeta-adrenolityków.	Zaleca się monitorowanie kliniczne i może być konieczne zmniejszenie dawki, jeśli te beta-adrenolityki sąpodawane równocześnie z produktemTybost.
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia antagonistów kanału wapniowego.	W przypadku stosowania tych produktów leczniczych równocześnie z produktem Tybost zaleca się monitorowanie kliniczne działania terapeutycznego i działań niepożądanych.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawanie bozentanu i kobicystatu może prowadzić do zmniejszenia stężenia kobicystatu w osoczu.	Stężenia atazanawiru lub darunawiru w osoczu mogą się zmniejszyć jako rezultat zmniejszenia stężenia kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstania oporności.Nie zaleca się równoczesnego podawania (patrz punkt 4.4).
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Dabigatran	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawaniez produktem Tybost może zwiększyć stężenie dabigatranu w osoczu z następstwami podobnymi do obserwowanychpodczas stosowania innych silnych inhibitorów P-gp.	Przeciwwskazane jest równoczesnepodawanie kobicystatu z dabigatranem.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy wedługzastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z kobicystatem 150 mg i atazanawirem lub darunawirem
Apiksaban Rywaroksaban Edoksaban	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawanie z kobicystatem może spowodować zwiększeniestężenia DOAC w osoczu, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwawienia.	Nie zaleca się równoczesnego podawania apiksabanu, rywaroksabanu lub edoksabanu z produktem Tybost.
Warfaryna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawanie kobicystatu może wpływać nastężenie warfaryny.	W przypadku równoczesnego podawania z produktem Tybost zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. InternationalNormalized Ratio, INR).
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Klopidogrel	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Oczekuje się, że równoczesne podawanie klopidogreluz kobicystatem zmniejszy stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co możeosłabiać przeciwpłytkowe działanie klopidogrelu.	Nie zaleca się równoczesnego podawania klopidogreluz kobicystatem.
Prasugrel	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Nie oczekuje się, że kobicystat będzie miał klinicznie istotny wpływ na stężenie czynnegometabolitu prasugrelu w osoczu.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki prasugrelu.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina (200 mg dwarazy na dobę)/Elwitegrawir(150 mg raz na dobę)/Kobicystat(150 mg raz na dobę)	Równoczesne podawanie karbamazepiny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatu w osoczu.Kobicystat:AUC: ↓ 84%Cmax: ↓ 72%Cmin: ↓ 90%Karbamazepina:AUC: ↑ 43%Cmax: ↑ 40%Cmin: ↑ 51%10,11-epoksyd karbamazepiny: AUC: ↓ 35%Cmax: ↓ 27%Cmin: ↓ 41%	Karbamazepina, silny induktor CYP3A, zmniejsza stężenie kobicystatu w osoczu oraz stężenie atazanawiru lub darunawiru, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i powstania oporności. Równoczesne podawanie kobicystatu z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy wedługzastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z kobicystatem 150 mg i atazanawirem lub darunawirem
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORA BETA-ADRENERGICZNEGO
Salmeterol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawanie salmeterolu z kobicystatem może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu.	Zwiększenie stężenia salmeteroluw osoczu jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych.Nie zaleca się równoczesnego podawania salmeterolu i produktu Tybost (patrz punkt 4.4).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG Co-A
Fluwastatyna Pitawastatyna Prawastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Stężenie inhibitorów reduktazy HMG Co-A w osoczu może się zwiększyć podczas równoczesnego podawaniaz kobicystatem.	Oczekuje się, że stężenie pitawastatyny, fluwastatyny lub prawastatyny w osoczu zwiększy się w przypadku równoczesnego podawania z atazanawirem i kobicystatem lub darunawirem i kobicystatem.Należy zachować ostrożność w przypadku równoczesnego podawania kobicystatuz pitawastatyną.Więcej informacji dotyczących stosowania w skojarzeniu z tymi produktami leczniczymi, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego atazanawiru lubdarunawiru.
Rozuwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Atazanawir(300 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Rozuwastatyna:AUC: ↑ 242%Cmax: ↑ 958%Cmin: NOKobicystat:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Stężenie rozuwastatyny w osoczu zwiększa się podczas równoczesnego podania z atazanawirem/kobicystatem.Jeżeli równoczesne podanie jestkonieczne, nie przekraczać dawki10 mg rozuwastatyny na dobę. Zalecasię monitorowanie kliniczne pod kątem bezpieczeństwa (np. miopatii).
Rozuwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Darunawir (800 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Rozuwastatyna:AUC: ↑ 93%Cmax: ↑ 277%Cmin: NOKobicystat:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Stężenie rozuwastatyny w osoczu zwiększa się podczas równoczesnego podania z darunawirem/kobicystatem.Zaleca się rozpoczynanie podawania rozuwastatyny od najmniejszej zalecanej dawki i dostosowanie dawki na podstawie odpowiedzi klinicznej, monitorując pod kątembezpieczeństwa (np. miopatii).
Atorwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Atazanawir(300 mg)/Kobicystat (150 mgraz na dobę)	Atorwastatyna:AUC: ↑ 822%Cmax: ↑ 1785%Cmin: NOKobicystat:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Stężenie atorwastatyny w osoczu zwiększa się podczas równoczesnego podania z atazanawirem/kobicystatem.Nie zaleca się równoczesnegostosowania.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy wedługzastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z kobicystatem 150 mg i atazanawirem lub darunawirem
Atorwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Darunawir(800 mg)/Kobicystat (150 mgraz na dobę)	Atorwastatyna:AUC: ↑ 290%Cmax: ↑ 319%Cmin: NOKobicystat:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔	Stężenie atorwastatyny w osoczu zwiększa się podczas równoczesnego podawania z darunawirem/kobicystatem.Jeżeli równoczesne podanie jest konieczne, zaleca się rozpoczynanie podawania atorwastyny od dawki 10 mg i dostosowanie dawki na podstawie odpowiedzi klinicznej, monitorując pod kątembezpieczeństwa (np. miopatii).
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil Tadalafil Wardenafil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Inhibitory PDE-5 są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z kobicystatem może powodować zwiększenie stężenia syldenafilu, tadalafilui wardenafilu w osoczu, co może prowadzić do działań niepożądanych związanychz inhibitorami PDE-5.	Równoczesne podawanie produktu Tybost z syldenafilem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Należy zachować ostrożnośći rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku równoczesnego podawania produktu Tybostz tadalafilem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.W związku z leczeniem zaburzeń erekcji zaleca się podawanie równocześnie z produktem Tybost w pojedynczej dawce nie więcej niż25 mg syldenafilu w ciągu 48 godzin, nie więcej niż 2,5 mg wardenafiluw ciągu 72 godzin lub nie więcej niż10 mg tadalafilu w ciągu 72 godzin.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Inhibitory selektywnego wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
Trazodon	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Stężenie trazodonu w osoczu może się zwiększyć podczas równoczesnego podawaniaz kobicystatem.	W przypadku równoczesnego podawania z produktem Tybost może być konieczne dostosowanie dawki większości produktów leczniczychz grupy SSRI.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus Takrolimus	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężeniatych leków immunosupresyjnych.	W przypadku równoczesnego podawania z produktem Tybost zaleca się monitorowanie terapeutyczne.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkt leczniczy wedługzastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia leków Średnia procentowa zmiana AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z kobicystatem 150 mg i atazanawirem lub darunawirem
LEKI NEUROLEPTYCZNE
Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.Równoczesne podawanie leków neuroleptycznych z kobicystatem może powodować zwiększenie stężenia leków neuroleptycznychw osoczu.	W przypadku równoczesnego podawania z produktem Tybost należy rozważyć dla tych leków neuroleptycznych zmniejszenie dawki leku neuroleptycznego.
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Zolpidem	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tych leków uspokajającychi (lub) nasennych.	W przypadku tych leków uspokajających i (lub) nasennych może być konieczne zmniejszenie dawki i zaleca się monitorowanie stężenia.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem możewystąpić zwiększenie stężenia kolchicyny w osoczu.	Może być konieczne zmniejszenie dawki kolchicyny. Pacjentom z niewydolnością nerek lub wątroby nie należy podawać kobicystatu równocześnie z kolchicyną.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

ND = nieustalone NO = nie obliczono DOAC = bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe 1. Badanie prowadzono z zastosowaniem fumaranu dizoproksylu tenofowiru

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania kobicystatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu kobicystatu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Leczenie kobicystatem i atazanawirem lub darunawirem podczas ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na atazanawir lub darunawir, co może być związane ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii kobicystatem i atazanawirem lub darunawirem nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii kobicystatem i atazanawirem lub darunawirem, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kobicystat/metabolity przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Na podstawie dostępnych danych farmakodynamicznych/toksykologicznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie kobicystatu/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produkt Tybost nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak dostępnych danych dotyczących wpływu kobicystatu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu kobicystatu na płodność.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Tybost nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak poinformować pacjentów, że podczas leczenia z zastosowaniem schematów zawierających kobicystat zgłaszane były zawroty głowy.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane atazanawiru wzmocnionego kobicystatem były zgodne z profilem bezpieczeństwa atazanawiru wzmocnionego rytonawirem. Najczęściej zgłaszane działania niepożądane atazanawiru wzmocnionego kobicystatem były związane ze zwiększonymi stężeniami bilirubiny (patrz tabela 4). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Bezpieczeństwo stosowania kobicystatu jest oparte na 144-tygodniowych danych z randomizowanego badania klinicznego III fazy z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie (GS-US-216-0114), w którym 692 dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę atazanawiru wzmocnionego kobicystatem (n = 344) lub atazanawiru wzmocnionego rytonawirem (n = 348), podawanego ze skojarzeniem ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Spośród tych 692 pacjentów 613 (300 w grupie atazanawiru z kobicystatem i 313 w grupie atazanawiru z rytonawirem) otrzymywało leczenie przez co najmniej 48 tygodni i 496 (250 w grupie atazanawiru z kobicystatem i 246 w grupie atazanawiru z rytonawirem) przez co najmniej 144 tygodni. Działania niepożądane atazanawiru wzmocnionego kobicystatem podczas 144 tygodni doświadczenia z badania klinicznego GS-US-216-0114 są wymienione w tabeli 4 poniżej zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Częstości występowania określone są jako bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Tabela 4: Podsumowanie tabelaryczne działań niepożądanych atazanawiru wzmocnionego kobicystatem na podstawie 144 tygodni doświadczenia z badania klinicznego III fazy GS - US - 216 - 0114

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania:
Często:	hiperglikemia, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne:
Często:	bezsenność, niezwykłe sny
Niezbyt często:	depresja, zaburzenia snu
Zaburzenia układu nerwowego:
Często:	ból głowy, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku
Zaburzenia oka:
Bardzo często:	zażółcenie białkówek oczu
Zaburzenia żołądka i jelit:
Bardzo często:	nudności
Często:	wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha, rozdęcie brzucha, wzdęcia,

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działanie niepożądane
	suchość w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych:
Bardzo często:	żółtaczka
Często:	hiperbilirubinemia
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej:
Często:	wysypka
Niezbyt często:	świąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej:
Niezbyt często:	ból mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych:
Niezbyt często:	kamica nerkowa, krwiomocz, białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania:
Często:	zmęczenie
Niezbyt często:	gorączka, astenia

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Niewydolność nerek Wykazano, że kobicystat zmniejsza oszacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny. Zwiększenie od wartości początkowej stężenia kreatyniny w surowicy tylko wskutek działania hamującego kobicystatu zazwyczaj nie przekracza 0,4 mg/dl. W badaniu GS-US-216-0114 zmniejszenie oszacowanego klirensu kreatyniny nastąpiło w początkowym okresie leczenia kobicystatem, po czym uległo stabilizacji. Średnia (± SD) zmiana oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate , eGFR) metodą Cockcrofta-Gaulta po 144 tygodniach leczenia wynosiła -15,1 ± 16,5 ml/min w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu i -8,0 ± 16,8 ml/min w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony rytonawirem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Wpływ na wątrobę W badaniu GS-US-216-0114, hiperbilirubinemia (>1 x górnej granicy normy) występowała często: u 97,7% w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu i u 97,4% w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony rytonawirem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu przez 144 tygodnie leczenia. Jednak u większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie kobicystatem nastąpiło zwiększenie stężenia całkowitej bilirubiny wynoszący >2 x górnej granicy normy w porównaniu do pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie rytonawirem (88,0% wobec 80,9%). Wskaźniki przerwania stosowania badanego leku wskutek działań niepożądanych związanych z bilirubiną były małe i podobne w obu grupach (4,9% w grupie otrzymującej wzmocnienie kobicystatem i 4,0% w grupie otrzymującej wzmocnienie rytonawirem).

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie >3 x górnej granicy normy aktywności aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej odnotowano u 12,8% pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie kobicystatem i u 9,0% pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie rytonawirem. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania kobicystatu oceniono u 21 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat zakażonych HIV-1 z supresją wirusa w trwającym 48 tygodni otwartym badaniu klinicznym (GS-US-216-0128) wzmocnionego kobicystatem atazanawiru (n = 14) lub darunawiru (n = 7) oraz dwóch NRTI. W tym badaniu profil bezpieczeństwa stosowania kobicystatu był podobny jak u pacjentów dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z niewydolnością nerek Bezpieczeństwo stosowania produktu Tybost u 73 zakażonych HIV-1, uprzednio leczonych pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR metodą Cockcrofta-Gaulta wynosi 50-89 ml/min), u których zmieniono środek wzmacniający właściwości farmakokinetyczne z rytonawiru na kobicystat, oceniano w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-236-0118) ze wzmocnionym kobicystatem atazanawirem lub darunawirem oraz dwoma NRTI.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

W tygodniu 96. średnia zmiana stężenia kreatyniny w surowicy wynosiła 0,07 ± 0,15 mg/dl, a średnia zmiana eGFR szacowana metodą Cockcrofta-Gaulta wynosiła -6,2 ± 9,07 ml/min. Wpływ kobicystatu na stężenie kreatyniny w surowicy i na eGFR u pacjentów, którym zmieniono leczenie z rytonawiru na kobicystat w badaniu GS-US-236-0118 był zgodny z wpływem u dotychczas nieleczonych pacjentów w badaniu GS-US-216-0114. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania kobicystatu polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie kobicystatu. Ponieważ kobicystat w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że kobicystat można w większości usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Wszystkie inne produkty lecznicze, kod ATC: V03AX03 Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Kobicystat jest selektywnym inhibitorem cytochromów P450, należących do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A (takich jak atazanawir lub darunawir), które mają ograniczoną biodostępność po podaniu doustnym i krótki okres półtrwania z powodu metabolizmu zależnego od CYP3A. Działanie kobicystatu na farmakokinetykę atazanawiru wykazano w farmakokinetycznym badaniu dodatkowym (n = 48) badania III fazy GS-US-216-0114, w którym pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali atazanawir 300 mg + kobicystat 150 mg lub atazanawir 300 mg + rytonawir 100 mg, oba w połączeniu ze skojarzeniem ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry farmakokinetyczne atazanawiru w stanie stacjonarnym były porównywalne po wzmocnieniu kobicystatem w porównaniu z rytonawirem (patrz tabela 5). Tabela 5: Parametry farmakokinetyczne [średnia ± SD (%CV)] atazanawiru w farmakokinetycznym badaniu dodatkowym badania III fazy GS - US - 216 - 0114

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametry farmakokinetyczne atazanawiru	Atazanawir + kobicystata(n = 22)	Atazanawir + rytonawira(n = 26)
AUCtau (µg•h/ml)	46,13 ± 26,18 (56,8)	47,59 ± 24,39 (51,2)
Cmax (µg/ml)	3,91 ± 1,94 (49,6)	4,76 ± 1,94 (40,8)
Ctau (µg/ml)	0,80 ± 0,72 (90,3)	0,85 ± 0,72 (84,7)

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oraz schemat podstawowy zawierający skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny 200 mg i fumaranu tenofowiru dizoproksylu 300 mg Działanie kobicystatu wzmacniające właściwości farmakokinetyczne darunawiru było oceniane w badaniu klinicznym I fazy GS-US-216-0115 u 31 zdrowych osób, którym podawano darunawir w dawce 800 mg w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg lub rytonawirem w dawce 100 mg, wszystkie raz na dobę, przez 10 dni. Parametry farmakokinetyczne darunawiru w stanie stacjonarnym były porównywalne po wzmocnieniu kobicystatem w porównaniu z rytonawirem (patrz tabela 6). Tabela 6: Parametry farmakokinetyczne [średnia ± SD (%CV)] darunawiru 800 mg podawanego równocześnie z kobicystatem 150 mg lub rytonawirem 100 mg raz na dobę

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametryfarmakokinetyczne darunawiru	Darunawir 800 mg + kobicystat 150 mg raz na dobę(n = 31)	Darunawir 800 mg + rytonawir 100 mg raz na dobę(n = 31)
AUCtau (µg•h/ml)	81,08 ± 25,15 (31,0)	79,99 ± 27,20 (34,0)
Cmax (µg/ml)	7,74 ± 1,69 (21,8)	7,46 ± 1,52 (20,3)
C0h (µg/ml)	2,40 ± 1,22 (50,7)	2,48 ± 0,85 (34,3)

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe in vitro Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwwirusowego przeciwko HIV-1, HBV lub HCV i nie antagonizuje działania przeciwwirusowego inhibitorów HIV. Doświadczenie kliniczne Dostępne są dane dotyczące skuteczności przeciwwirusowej z randomizowanych badań kontrolowanych dla atazanawiru wzmocnionego kobicystatem, ale nie dla darunawiru wzmocnionego kobicystatem (patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci zakażeni HIV - 1, dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kobicystatu z atazanawirem u pacjentów zakażonych HIV-1 oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie badaniu III fazy GS-US-216-0114 u zakażonych HIV-1 pacjentów z początkowym oszacowanym klirensem kreatyniny powyżej 70 ml/min, którzy nie byli dotychczas leczeni (n = 692).

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do otrzymywania atazanawiru 300 mg + kobicystatu 150 mg raz na dobę lub atazanawiru 300 mg + rytonawiru 100 mg raz na dobę, wszystkich podawanych z podstawowym ustalonym schematem leczeniem zawierającym fumaran tenofowiru dizoproksylu 300 mg i emtrycytabinę 200 mg, podawane w postaci tabletki skojarzonej zawierającej ustalone dawki. Randomizacja była stratyfikowana według miana RNA HIV-1 podczas badań przesiewowych (≤ 100 000 kopii/ml lub > 100 000 kopii/ml). Odsetek odpowiedzi wirusologicznej był oceniany w obu grupach terapeutycznych i odpowiedź wirusologiczna była zdefiniowana jako uzyskanie niewykrywalnego miana wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml). Wiadome było, że wirusy były wrażliwe na atazanawir, emtrycytabinę i fumaran tenofowiru dizoproksylu w punkcie początkowym. Tabele 7 i 8 przedstawiają odpowiednio charakterystykę na początku badania i wyniki leczenia w 48. i 144. tygodniu dla badania GS-US-216-0114.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7: Charakterystyka demograficzna i początkowa charakterystyka choroby dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo dorosłych pacjentów zakażonych HIV - 1 w badaniu GS - US - 216 - 0114

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Atazanawir + kobicystata(n = 344)	Atazanawir + rytonawira(n = 348)
Charakterystyka demograficzna
Mediana wieku w latach (min-max)	36(19-62)	37(19-70)
Płeć
Mężczyzna	83,4%	82,5%
Kobieta	16,6%	17,5%
Pochodzenie etniczne
Rasa biała	57,6%	61,8%
Rasa czarna lub pochodzenie afrykańskie	18,9%	18,1%
Rasa azjatycka	12,8%	10,6%
Inna	10,8%	9,5%
Początkowa charakterystyka choroby
Mediana początkowego RNA HIV-1 w osoczu (zakres) log10 kopii/ml	4,78(3,22-6,43)	4,84(3,21-6,44)
Odsetek pacjentów z mianem wirusa> 100 000 kopii/ml	38,4%	41,1%
Mediana początkowej liczby komórek CD4+ (zakres), komórki/mm3	348(1-1 075)	341(10-1 455)
Odsetek pacjentów z liczbą komórek CD4+≤ 200 komórek/mm3	17,4%	16,4%

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oraz schemat podstawowy zawierający skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny 200 mg i fumaranu tenofowiru dizoproksylu 300 mg Tabela 8: Wyniki randomizowanego leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS - US - 216 - 0114 w 48. i 144. tygodniu

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	48. tydzieńa	144. tydzieńb
	Atazanawir + kobicystatf(n = 344)	Atazanawir + rytonawirf(n = 348)	Atazanawir + kobicystatf(n = 344)	Atazanawir + rytonawirf(n = 348)
Powodzenie leczenia przeciwwirusowegoRNA HIV-1 < 50 kopii/ml	85%	87%	72%	74%
Różnica w leczeniu	-2,2% (95% CI = -7,4%, 3,0%)	-2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%)
Niepowodzenie wirusologicznec	6%	4%	8%	5%
Brak danych wirusologicznychw przedziale czasowym 48. lub144. tygodnia	9%	9%	20%	21%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgond	6%	7%	11%	11%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio dostępne miano RNA HIV-1< 50 kopii/mle	3%	2%	8%	10%
Brak danych w danym przedziale, ale pacjent leczony badanym lekiem	0%	0%	< 1%	< 1%

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Przedział czasowy 48. tygodnia znajduje się między dniem 309 a 378 (włącznie) b Przedział czasowy 144. tygodnia znajduje się między dniem 967 a 1 050 (włącznie) c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. lub 144. tygodnia; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane; zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działania niepożądanego lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1 do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

f Oraz schemat podstawowy zawierający skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny 200 mg i fumaranu tenofowiru dizoproksylu 300 mg Połączenie atazanawiru + kobicystatu + skojarzenia ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu było równie skuteczne w osiągnięciu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z atazanawirem + rytonawirem + skojarzeniem ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Zmiany liczb komórek CD4+ do 48. i 144. tygodnia w badaniu GS-US-216-0114 są przedstawione w tabeli 9. Tabela 9: Zmiany liczby komórek CD4+ do 48. i 144. tygodnia w badaniu GS - US - 216 - 0114

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	48. tydzień	144. tydzień
	Atazanawir + kobicystata (n = 344)	Atazanawir + rytonawira (n = 348)	Atazanawir + kobicystata (n = 344)	Atazanawir + rytonawira (n = 348)
Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ w stosunku do wartości początkowej(komórki/mm3)b	213	219	310	332

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Oraz schemat podstawowy zawierający skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny 200 mg i fumaranu tenofowiru dizoproksylu 300 mg b Brak = wyłączono z analizy W analizie osób, u których wystąpiło niepowodzenie leczenia w badaniu GS-US-216-0114 do 144. tygodnia, podlegające ocenie dane genotypowe ze sparowanych izolatów początkowych i w momencie niepowodzenia leczenia były dostępne dla wszystkich 21 przypadków niepowodzenia wirusologicznego w grupie otrzymującej kobicystat. Spośród 21 pacjentów, u 3 rozwinęła się związana z opornością na emtrycytabinę substytucja M184V. U żadnej z osób nie rozwinęły się związane z opornością na tenofowir substytucje K65R lub K70E ani żadna pierwotna substytucja opornościowa związana z inhibitorami proteazy. W grupie otrzymującej rytonawir dane genotypowe były dostępne dla wszystkich 19 niepowodzeń wirusologicznych.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród 19 pacjentów, u 1 rozwinęła się związana z opornością na emtrycytabinę substytucja M184V bez związanych z opornością na tenofowir substytucji lub pierwotnych substytucji opornościowych związanych z inhibitorami proteazy. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność kobicystatu z atazanawirem lub darunawirem oceniono w otwartym badaniu klinicznym fazy II/III GS-US-216-0128 u 21 pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat zakażonych HIV-1 z supresją wirusa i z początkowym oszacowanym klirensem kreatyniny wynoszącym ≥ 90 ml/min. Pacjentom podawano kobicystat w dawce 150 mg raz na dobę z atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę (n = 14) lub darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę (n = 7). W obu grupach stosowano też jednocześnie schematy podstawowe zawierające dwa NRTI. Średni wiek pacjentów wynosił 14 lat (zakres od 12 do 17); 62% było płci męskiej; 38% było rasy azjatyckiej, 33% było rasy białej i 19% było rasy czarnej.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W punkcie początkowym u 20/21 uczestników miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło < 50 kopii/ml, a u 1 uczestnika miano HIV-1 RNA w osoczu wynosiło 50 kopii/ml. U pacjentów leczonych kobicystatem + atazanawirem mediana początkowej liczby komórek CD4+ i odsetka komórek CD4+ wynosiła odpowiednio 770 komórek/mm 3 (zakres od 486 do 1765) i 33% (zakres od 23% do 45%). W 48. tygodniu u 93% (13/14) pacjentów miano HIV-1 RNA nadal wynosiło < 50 kopii/ml, a mediana zmiany liczby komórek CD4+ i odsetka komórek CD4+ względem wartości początkowej wynosiła odpowiednio -60 komórek/mm 3 i -0,3%. U pacjentów leczonych kobicystatem + darunawirem mediana początkowej liczby komórek CD4+ i odsetka komórek CD4+ wynosiła odpowiednio 1117 komórek/mm 3 (zakres od 658 do 2416) i 45% (zakres od 28% do 56%). W 48. tygodniu u 86% (6/7) pacjentów miano HIV-1 RNA nadal wynosiło < 50 kopii/ml (brak danych dotyczących 1 pacjenta), a mediana zmiany liczby komórek CD4+ i odsetka komórek CD4+ względem wartości początkowej wynosiła odpowiednio -342 komórek/mm 3 i -6%.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem 3 z 21 pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności: u 1 pacjenta nie stwierdzono oporności na proteazę ani odwrotną transkryptazę, a dane dotyczące dwóch kolejnych zostały utracone z powodu błędu oznaczenia. Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań kobicystatu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym kobicystatu z pożywieniem pacjentom zakażonym HIV-1 zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla kobicystatu 4 godziny po podaniu. Średnie wartości C max , AUC tau , i C trough w stanie stacjonarnym (średnia ± SD) po wielokrotnym podaniu kobicystatu pacjentom zakażonym HIV-1 (n = 68) wynosiły odpowiednio 1,2 ± 0,3 μg/ml, 10,9 ± 3,8 μg•h/ml i 0,07 ± 0,07 μg/ml. Dla produktu Tybost nie przeprowadzono badania wpływu pożywienia. W badaniach klinicznych kobicystat był podawany równocześnie z atazanawirem lub darunawirem z pożywieniem zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego tych leków. Zaleca się podawanie produktu Tybost z pożywieniem. Dystrybucja Kobicystat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97-98% i stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 2.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (w większym stopniu) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, niezmieniony kobicystat w osoczu stanowił 99% radioaktywności we krwi krążącej. Małe stężenia metabolitów są obserwowane w moczu i kale i nie przyczyniają się do działania kobicystatu hamującego CYP3A. Eliminacja Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu produktu Tybost wynosi około 3-4 godziny. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycje na kobicystat były nieliniowe i większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie od 50 mg do 400 mg, co było zgodne z inhibitorem CYP3A. Osoby w podeszłym wieku Nie dokonano pełnej oceny farmakokinetyki kobicystatu u osób w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych).

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych związanych ze stosowaniem kobicystatu ze względu na płeć. Pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych związanych ze stosowaniem kobicystatu ze względu na pochodzenie etniczne. Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku od 12 do < 18 lat, którzy w badaniu GS-US-216-0128 otrzymali wzmocniony kobicystatem atazanawir (n = 14) lub darunawir (n = 7) ekspozycja na atazanawir i kobicystat (AUC tau , C max i C trough ) była większa (od 24% do 180%) niż u dorosłych; jednakże zwiększenia te zostały uznane za nieistotne klinicznie, ponieważ profil bezpieczeństwa stosowania u młodzieży i dorosłych był podobny. Średnia wartość C trough darunawiru była mniejsza (61%) u młodzieży niż u dorosłych, lecz uznano to za nieistotne klinicznie na podstawie zależności odpowiedzi od ekspozycji. Nie określono farmakokinetyki kobicystatu u dzieci w wieku < 12 lat lub o masie ciała < 35 kg.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niewydolność nerek Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężką niewydolnością nerek a osobami zdrowymi, co jest zgodne z małym klirensem nerkowym kobicystatu. Niewydolność wątroby Kobicystat jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji Child-Pugha). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowaną niewydolnością a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki kobicystatu u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ciężkiej niewydolności wątroby (stopień C według klasyfikacji Child-Pugha) na farmakokinetykę kobicystatu. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki kobicystatu u osób równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksyczności rozwojowej u szczurów i królików. U szczurów zmiany kostnienia kręgosłupa i mostka płodów występowały przy dawce powodującej znaczne działanie toksyczne u matek. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w średnim stężeniu co najmniej 10-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka po zastosowaniu zalecanej dawki dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odstępu QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz zmniejszyć czynność lewej komory serca.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Długoterminowe badanie działania rakotwórczego kobicystatu u szczurów wykazało potencjalne działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, ale jest ono uznawane za niemające znaczenia dla ludzi. Długoterminowe badanie działania rakotwórczego u myszy nie wykazało rakotwórczości. Substancja czynna kobicystat jest trwała w środowisku.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Krzemionka (E551) Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Otoczka Żółcień pomarańczowa FCF (E110) Makrogol 3350 (E1521) Alkohol poliwinylowy (częściowo hydrolizowany) (E1203) Talk (E553b) Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka wykonana z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci, zawierająca 30 tabletek powlekanych i żel krzemionkowy jako środek osuszający. Opakowania zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych lub 3 butelki po 30 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Tybost, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO REZOLSTA 800 mg/150 mg tabletki powlekane. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci etanolanu) i 150 mg kobicystatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Różowa, owalna tabletka o wymiarach 23 mm x 11,5 mm z wytłoczonym oznakowaniem „800” po jednej stronie i „TG” po drugiej stronie.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy REZOLSTA jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u pacjentów dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i masie ciała co najmniej 40 kg). Wytycznych do zastosowania produktu leczniczego REZOLSTA powinny dostarczyć wyniki badań genotypu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 40 kg, to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę z posiłkiem. Pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to jedna powlekana tabletka REZOLSTA przyjmowana raz na dobę z posiłkiem. Pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Jedna powlekana tabletka REZOLSTA raz na dobę w trakcie posiłku może być stosowana u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi < 100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥ 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.1). * mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Dawkowanie

U innych pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej lub gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV-1, nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA i należy zastosować inny schemat leczenia przeciwretrowirusowego. Należy zapoznać się z dawkowaniem przedstawionym w charakterystykach innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych. Pominięcie dawki Gdy od pominięcia dawki produktu REZOLSTA upłynęło nie więcej niż 12 godzin, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu REZOLSTA tak szybko, jak to możliwe, wraz z posiłkiem. Jeśli stwierdzono to później niż po 12 godzinach od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu leczniczego, należy jak najszybciej przyjąć kolejną dawkę produktu REZOLSTA z posiłkiem.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Dawkowanie

Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po więcej niż 4 godzinach od przyjęcia produktu leczniczego, pacjent nie musi przyjmować kolejnej dawki produktu REZOLSTA aż do następnej pory ustalonej w schemacie. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt REZOLSTA należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku ponad 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez wątrobę. Odrębne badania z użyciem darunawiru/rytonawiru i kobicystatu wskazują, że nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) ani umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jakkolwiek należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u tych pacjentów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Dawkowanie

Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania darunawiru lub kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i (lub) kobicystat oraz pogarszać ich profil bezpieczeństwa. Z tego powodu produktu REZOLSTA nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem REZOLSTA u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych produktów leczniczych (np. emtricytabina, lamiwudyna, tenofowir dyzoproksylu (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dipiwoksyl adefowiru) wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Dawkowanie

W związku z bardzo ograniczonym wydalaniem przez nerki kobicystatu i darunawiru, nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani dostosowanie dawki produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Nie badano darunawiru, kobicystatu, ani połączenia obu tych leków u pacjentów poddawanych dializie, dlatego nie można przedstawić zaleceń dla tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dodatkowe informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kobicystatu. Dzieci i młodzież Nie zbadano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu REZOLSTA u dzieci w wieku od 3 do 11 lat lub o masie ciała poniżej 40 kg (patrz punkty 4.4 oraz 5.3). Brak dostępnych danych. Nie należy stosować produktu REZOLSTA u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo (patrz punkty 4.4 i 5.3). Ciąża i połóg Leczenie produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Dawkowanie

Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem REZOLSTA należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir/rytonawir. Sposób podania Podanie doustne. Tabletki należy połykać w całości, by zapewnić przyjęcie całej dawki darunawiru i kobicystatu. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, produkt REZOLSTA można podzielić na dwie części za pomocą przecinaka do tabletek, a całą dawkę należy zażyć natychmiast po podzieleniu. Należy poinstruować pacjentów, aby przyjmowali produkt REZOLSTA w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak wymienione poniżej produkty lecznicze, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego (patrz punkt 4.5): - karbamazepina, fenobarbital, fenytoina - ryfamipicyna - lopinawir z rytonawirem - dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum) . Skojarzone stosowanie z produktami leczniczymi, takimi jak wymienione poniżej, z powodu możliwości wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.5): - alfuzosyna - amiodaron, beprydyl, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna - astemizol, terfenadyna - kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5) - ryfamipicyna - pochodne alkaloidów sporyszu (np.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przeciwwskazania

dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metylergonowina) - cyzapryd - dapoksetyna - domperydon - naloksegol - lurazydon, pimozyd, kwetiapina, sertindol (patrz punkt 4.5) - elbaswir z grazoprewirem - triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, patrz punkt 4.5) - syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil - symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5) - tikagrelor.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zalecana jest regularna ocena odpowiedzi wirusologicznej. W przypadku braku lub utraty odpowiedzi wirusologicznej należy wykonać badania oporności. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α 1. Stopień wiązania z tym białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α 1 (patrz punkt 4.5). Pacjenci stosujący wcześniej terapię przeciwretrowirusową Nie należy stosować produktu REZOLSTA u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, u których występuje jedna lub więcej mutacji (DRV-RAM) lub wiremia HIV- 1 RNA wynosi ≥ 100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi < 100 x 10 6 /l (patrz punkt 4.2). Nie badano w tej populacji innych niż ≥ 2 NRTI skojarzeń z optymalnym, podstawowym zestawem leków (OBR, ang. optimised background regimens ).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B (patrz punkt 5.1). Ciąża Leczenie darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia C min zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym REZOLSTA, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Jako alternatywę można rozważyć darunawir z małą dawką rytonawiru.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone, należy zachować ostrożność ze względu na częściej występującą u nich osłabioną czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru (n = 3063), u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ) i zespół Stevensa-Johnsona (< 0,1%), a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu REZOLSTA, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię. Wysypka występowała częściej u pacjentów wcześniej poddawanych terapii, otrzymujących schematy zawierające darunawir/rytonawir + raltegrawir niż u pacjentów otrzymujących darunawir/rytonawir bez raltegrawiru lub raltegrawir bez darunawiru/rytonawiru (patrz punkt 4.8). Pacjenci z alergią na sulfonamidy Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Hepatotoksyczność Podczas stosowania darunawiru/rytonawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby indukowanego lekiem (np.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych (3063 badanych) u 0,5% pacjentów, otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru, wystąpiło zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii produktem REZOLSTA należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować pacjentów w trakcie leczenia.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczególnie podczas kilku pierwszych miesięcy leczenia produktem REZOLSTA należy rozważyć zwiększenie częstości badań AspAT/AlAT u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli podwyższone aktywności transaminaz przed leczeniem. W razie wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących produkt REZOLSTA, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Pacjenci z chorobami współistniejącymi Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu REZOLSTA, darunawiru lub kobicystatu u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby i dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu REZOLSTA pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Ten wpływ na stężenie kreatyniny w osoczu, prowadzący do zmniejszenia szacowanego klirensu kreatyniny, należy wziąć pod uwagę, podając produkt REZOLSTA pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu nadzoru terapii, w tym dostosowania dawek jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla kobicystatu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem REZOLSTA u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, podczas jednoczesnego podawania jednego lub więcej leków, wymagających dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny [np.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

emtrycytabina, lamiwudyna, tenofowir dyzoproksylu (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu) lub dypiwoksyl adefowiru] (patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania. Darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest więc mało prawdopodobne, by można je było w dużym stopniu usunąć w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Aktualnie dostępne dane są niewystarczające by ocenić, czy jednoczesne podawanie tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych ze strony nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi dyzoproksyl tenofowiru bez kobicystatu. Pacjenci z hemofilią Donoszono o zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych w terapii przeciwwirusowej lekami z grupy inhibitorów proteazy (PI).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (leczenie kortykosteroidami, picie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik masy ciała - BMI) odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowaną chorobą, spowodowaną przez zakażenie HIV i (lub) poddawanych długotrwałemu skojarzonemu leczeniu lekami przeciwretrowirusowymi (ang. combination antiretroviral therapy , CART). Pacjentów należy poinformować o konieczności zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej rekonstrukcji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia lekami przeciwretrowirusowymi (CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub śladowe patogeny oportunistyczne, który powoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwykle tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Typowymi przykładami takiej reakcji są: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc, wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii) . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo, w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z małą dawką rytonawiru obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w sytuacji poprawy czynności układu odpornościowego (reaktywacja immunologiczna), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z produktami leczniczymi Zgłaszano przypadki zagrażających życiu i prowadzących do zgonu interakcji lekowych u pacjentów leczonych kolchicyną i silnymi inhibitorami CYP3A oraz glikoproteiną P (P-gp) (patrz punkt 4.5). Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania dla takiego połączenia. Produktu REZOLSTA nie należy stosować jednocześnie z produktami zawierającymi rytonawir lub kobicystat ani w schematach zawierających rytonawir lub kobicystat. W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 czy UGT1A1. W razie zmiany leczenia z rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze 2 tygodnie leczenia produktem REZOLSTA, szczególnie jeśli dawka któregokolwiek jednocześnie podawanego produktu leczniczego była dostosowywana podczas stosowania rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA u dzieci (w wieku od 3 do 11 lat). Nie należy stosować produktu REZOLSTA u dzieci w wieku poniżej 3 lat (patrz punkty 4.2 i 5.3). Produkt REZOLSTA zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, więc uznaje się, że jest „wolny od sodu”.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkt ten zawiera darunawir i kobicystat, dlatego interakcje stwierdzone dla darunawiru (w skojarzeniu z kobicystatem lub małą dawką rytonawiru) lub dla kobicystatu wyznaczają interakcje, jakie mogą wystąpić podczas stosowania produktu REZOLSTA. Badania dotyczące interakcji z darunawirem/kobicystatem, darunawirem/rytonawirem i z kobicystatem przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, na które może wpływać darunawir/kobicystat Darunawir jest inhibitorem CYP3A, słabym inhibitorem CYP2D6 i inhibitorem P-gp. Kobicystat jest inhibitorem CYP3A i słabym inhibitorem CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery glikoproteiny P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Nie należy się spodziewać hamowania przez kobicystat: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani CYP2C19. Nie należy się spodziewać indukcji przez kobicystat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ani P-gp (MDR1).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie darunawiru/kobicystatu i produktów leczniczych, metabolizowanych głównie przez CYP3A lub transportowanych przez glikoprotenę P, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3, może skutkować zwiększoną ekspozycją układową na te produkty, co może zwiększyć lub wydłużyć ich działanie terapeutyczne i nasilić działania niepożądane (patrz punkt 4.3 lub poniższa tabela). Nie wolno stosować produktu REZOLSTA w połączeniu z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i w przypadku których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski wskaźnik terapeutyczny). Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z produktami leczniczymi, których czynny metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego. Interakcje te opisano w poniższej tabeli interakcji.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na darunawir/ kobicystat Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zmniejszenia ich stężenia w osoczu (np.: efawirenz, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, dziurawiec zwyczajny) (patrz punkt 4.3 i poniższa tabela interakcji). Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu (np. azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej. Produktu REZOLSTA nie należy stosować jednocześnie z produktami zawierającymi rytonawir lub w schematach zawierających rytonawir lub kobicystat.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z poszczególnymi składnikami produktu REZOLSTA (darunawirem i kobicystatem). Produktu REZOLSTA nie należy stosować w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, gdyż nie ustalono zaleceń dawkowania dla takiego połączenia. Tabela interakcji W tabeli poniżej wymieniono spodziewane interakcje między produktem REZOLSTA i lekami przeciwretrowirusowymi oraz produktami leczniczymi niebędącymi lekami przeciwretrowirusowymi, wyznaczone na podstawie stwierdzonych interakcji z darunawirem/rytonawirem, darunawirem/kobicystatem i z kobicystatem. Profil interakcji darunawiru zależy od tego, czy rytonawir czy kobicystat stosowany jest jako wzmacniacz farmakokinetyczny, dlatego zalecenia do stosowania darunawiru w skojarzeniu z innym lekiem mogą być różne. W poniższej tabeli wskazano, kiedy zalecenia dla produktu REZOLSTA różnią się od zaleceń dla darunawiru wzmocnionego małą dawką rytonawiru.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego dla produktu PREZISTA w celu uzyskania dalszych informacji. Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego leku podawanego jednocześnie z produktem REZOLSTA, w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI
Przykłady produktów leczniczych według grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowania skojarzonego
LEKI PRZECIW WIRUSOWI HIV
Inhibitory transferu łańcucha integrazy
Dolutegrawir	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się, by dolutegrawir wpływał nafarmakokinetykę produktu REZOLSTA.	Produkt REZOLSTA i dolutegrawir można stosować bez modyfikacjidawki.
Raltegrawir	Wyniki niektórych badań wskazują, że raltegrawir może powodować niewielkie zmniejszenie stężenia darunawiru w osoczu.	Obecnie wpływ raltegrawiru na stężenie darunawiru w osoczu nie wydaje się klinicznie istotny. Produkt REZOLSTA w skojarzeniu z raltegrawirem można stosować bezmodyfikacji dawki.
HIV NRTI (nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Dydanozyna400 mg jeden raz na dobę	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającychz mechanizmów działania.	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z dydanozyną nie wymaga modyfikacji dawki.W razie skojarzonego stosowania - dydanozynę podaje się na pusty żołądek 1 godzinę przed lub 2 godziny po zastosowaniu produktuREZOLSTA (przyjmowanego podczas posiłku).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

Dyzoproksyl tenofowiru**badanie przeprowadzono z zastosowaniem fumaranu dyzoproksylu tenofowiru	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie tenofowiruw osoczu (hamowanie glikoproteiny P)	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z dyzoproksylem tenofowiru nie wymaga modyfikacji dawki.Jeśli produkt REZOLSTA podaje się łącznie z dyzoproksylem tenofowiru, może być wskazane monitorowanie czynności nerek, zwłaszczau pacjentów ze współistniejącą chorobą układową lub chorobą nerek, albo u pacjentów przyjmujących leki uszkadzające nerki.
Emtrycytabina/ alafenamid tenofowiru	Alafenamid tenofowiru ↔ Tenofowir ↑	Zalecana dawka emtrycytabiny z alafenamidem tenofowiru to 200/10 mg raz na dobę podczasstosowania z produktem REZOLSTA.
Abakawir Emtrycytabina Lamiwudyna Stawudyna Zydowudyna	Nie przewiduje się interakcji pomiędzy produktem REZOLSTA, w skojarzeniu z małymi dawkami rytonawiru, a innymi lekami z grupy NRTI, ze względu na odmienne drogi ich wydalania (tj. emtrycytabina, lamiwudyna, stawudyna, zydowudyna głównie są usuwane przez nerki), a w metabolizmie abakawir niebierze udział CYP.	Produkt REZOLSTA można przyjmować z lekami z grupy NRTI bez zmiany dawki.
HIV NNRTI (nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy)
Efawirenz	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że efawirenz będzie zmniejszał stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i efawirenzu.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
Etrawiryna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że etrawiryna będzie zmniejszała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i etrawiryny.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrzCharakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawiru.
Newirapina	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że newirapina będzie zmniejszała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie newirapiny w osoczu (hamowanie CYP3A)	Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA i newirapiny.Te zalecenia różnią się od zaleceń dotyczących stosowania darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
Rylpiwiryna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie rylpiwiryny w osoczu (hamowanie CYP3A)	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z rylpiwiryną nie wymaga modyfikacji dawki, gdyż spodziewane zwiększenie stężeniarylpiwiryny nie uważa się za istotne klinicznie.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

ANTAGONIŚCI CCR5
Marawirok150 mg dwa razy na dobę	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie marawiroku (hamowanie CYP3A)	Dawka marawiroku stosowanego w skojarzeniu z produktemREZOLSTA powinna wynosić 150 mg dwa razy na dobę. Dalsze informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla marawiroku.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie alfuzosyny(hamowanie CYP3A)	Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i alfuzosyny jest przeciwwskazane.(patrz punkt 4.3).
LEKI ANESTETYCZNE
Alfentanyl	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie alfentanylu w osoczu.	Jednoczesne stosowanie z produktem REZOLSTA może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylui monitorowania, ze względu na ryzyko wystąpienia przedłużającej sięlub opóźnionej depresji oddechowej.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY
Wodorotlenek glinu/ magnezuWęglan wapnia	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającejz mechanizmów działania.	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z lekami zobojętniającymi nie wymaga modyfikacji dawki.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopyramid FlekainidLidokaina (podawana ogólnie) Meksyletyna PropafenonAmiodaron Beprydyl Dronedaron Iwabradyna Chinidyna Ranolazyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenia leków przeciwarytmicznych (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6)	Należy zachować ostrożność, w razie możliwości oceniać stężenie terapeutyczne tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w skojarzeniu z produktem REZOLSTA.Jednoczesne podawanie amiodaronu, beprydylu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększał stężenie digoksyny w osoczu (hamowanie glikoproteiny P)	Zaleca się, aby w początkowym okresie pacjentom stosującym produkt REZOLSTA podawać digoksynęw możliwie najmniejszej dawce. Dawkowanie digoksyny należy ostrożnie zwiększać, w celu osiągnięcia pożądanego efektu klinicznego, oceniając jednocześnieogólny stan kliniczny pacjenta.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że klarytromycyna będzie zwiększała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (hamowanie CYP3A). Stężenia klarytromycyny mogą zwiększać się w razie jednoczesnego zastosowania produktu REZOLSTA (hamowanie CYP3A)	Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynęw skojarzeniu z produktem REZOLSTA.W przypadku pacjentówz zaburzeniami czynności nerek należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego dlaklarytromycyny w celu ustalenia dawki.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORY AGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban Rywaroksaban	Na podsawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych (hamowanie CYP3A i (lub)glikoproteiny P).	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu REZOLSTA z bezpośrednim doustnym lekiemprzeciwzakrzepowym (DOAC), który jest metabolizowany przez CYP3A4i transportowany przez glikoproteinę P, ponieważ może to prowadzić do zwiększonego ryzykakrwawienia.
Eteksylan dabigatranu EdoksabanTikagrelorKlopidogrel	eteksylan dabigatranu (150 mg): darunawir/kobicystat 800/150 mg w pojedynczej dawce:dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164%darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę:dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99%Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z tikagrelorem może zwiększać stężenie tikagreloru(hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P)Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA z klopidogrelem może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może zmniejszyć aktywność przeciwpłytkowąklopidogrelu.	Wymagane jest monitorowanie kliniczne i zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnegopodawania DOAC transportowanego przez glikoproteinę P, ale nie metabolizowanego przez CYP3A4, w tym eteksylanu dabigatranui edoksabanu, z produktem leczniczym REZOLSTA.Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i tikagreloru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA z klopidogrelem nie jest zalecane.Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie CYP ani indukcja (np.prasugrel) (patrzpunkt 4.3).
Warfaryna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zmieniać stężenia warfaryny w osoczu.	Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (INR) podczas skojarzonegostosowania warfaryny z produktem REZOLSTA.
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Fenobarbital Fenytoina	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że leki przeciwpadaczkowe będą zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A).	Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA z tymi lekami jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Klonazepam	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenie klonazepamuw osoczu (hamowanie CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną podczas skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA zklonazepamem.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Suplementy ziołowe Ziele dziurawca	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ziele dziurawca będzie zmniejszać stężenie darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

Paroksetyna SertralinaAmitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A).Jednak wcześniejsze dane dotyczące darunawiru wzmocnionego rytonawirem wykazały zmniejszenie stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (nieznany mechanizm); to ostatnie działanie może być swoiste dla rytonawiru.Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)	W razie konieczności stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu z produktem REZOLSTA zaleca się obserwację kliniczną, potrzebna może też być zmiana dawkowania leków przeciwdepresyjnych.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia metforminyw osoczu (hamowanie MATE1)	Zaleca się dokładną obserwację pacjenta i modyfikację dawki metforminy u pacjentówprzyjmujących produkt REZOLSTA.
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperydon	Nie badano	Jednoczesne podawanie domperydonu i produktu leczniczego REZOLSTA jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Klotrymazol Flukonazol Itrakonazol Izawukonazol PozakonazolWorykonazol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a leki przeciwgrzybicze mogą zwiększać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu [hamowanie CYP3A i (lub)glikoproteiny P].Skojarzenie worykonazolu z produktem REZOLSTA może zwiększać lub zmniejszać stężenia worykonazolu.	Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne.Jeśli wymagane jest skojarzone stosowanie, to dobowa dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg.Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu z produktem REZOLSTA, chyba że zastosowanie worykonazolu jest uzasadnione oceną stosunkukorzyści do ryzyka.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia kolchicyny w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P)	Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicynyu pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie produktu REZOLSTA. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek przeciwwskazane jest podawanie kolchicynyw skojarzeniu z produktem REZOLSTA (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/ Lumefantryna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia lumefantryny w osoczu (hamowanie CYP3A)	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTAi artemeteru/lumefantryny nie wymaga modyfikacji dawki; ale z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę; należy zachowaćostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych produktów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ryfampicyna będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Skojarzone podawanie ryfampicyny i produktu REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna Ryfapentyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że te leki przeciwgruźlicze będą zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA z ryfabutyną lub ryfapentyną.Jeśli takie skojarzenie jest potrzebne, dawka ryfabutyny wynosi 150 mg3 razy w tygodniu w ustalonych dniach (np. poniedziałek-środa- piątek). Należy zintensyfikować obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanych z ryfabutyną, w tym neutropeniii zapalenia błony naczyniowej oka,z powodu spodziewanego zwiększenia ekspozycji na ryfabutynę. Nie badano zmniejszania dawki ryfabutyny.Należy pamiętać, że podawanie dwa razy w tygodniu dawki 150 mg może nie zapewniać optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co może prowadzić do oporności na ryfamycynęi niepowodzenia leczenia. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne, dotyczące właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV.Ta wytyczna różni się od wytycznej dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Charakterystyki Produktu Leczniczegodla darunawiru.
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib Nilotynib Winblastyna WinkrystynaEwerolimus Irynotekan	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu (hamowanie CYP3A)	Stężenia tych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniuz produktem REZOLSTA mogą się zwiększać, co może skutkować nasileniem zdarzeń niepożądanych zwykle im towarzyszących.Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu jednegoz tych leków przeciwnowotworowych z produktem REZOLSTA.Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irynotekanu i produktu REZOLSTA.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Perfenazyna Rysperydon TiorydazynaLurazydon PimozydSertyndol Kwetiapina	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu [hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) glikoproteiny P]	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest jednocześnie podawany z perfenazyną, rysperydonem, lub tiorydazyną.Należy rozważyć zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowaniaz produktem REZOLSTA.Jednoczesne podawanie produktu REZOLSTA i lurazydonu, pimozydu,kwetiapiny lub sertyndolu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3)
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH
Karwedilol Metoprolol Timolol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych antagonistów receptorów beta- adrenergicznych (hamowanie CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z antagonistami receptorów beta-adrenergicznych, należy rozważyć mniejsze ich dawki.
ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina NifedypinaWerapamil	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) CYP2D6)	Zaleca się obserwację kliniczną działań terapeutycznychi niepożądanych, jeśli leki te przyjmowane są jednocześnie z produktem REZOLSTA.
KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon).	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych kortykosteroidów w osoczu (hamowanie CYP3A)	Jednoczesne stosowanie produktu REZOLSTA i kortykosteroidów (wszystkie drogi podania) metabolizowanych przez CYP3A, może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.Jednoczesne stosowanie produktu z kortykosteroidami,metabolizowanymi przez CYP3A, nie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów.Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu, szczególniew przypadku jeśli stosuje się je długotrwale.
Deksametazon (ogólnie)	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że deksametazon (podawany ogólnie) będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Przy skojarzonym ogólnoustrojowym stosowaniu deksametazonu z produktem REZOLSTA, zaleca się zachowanie ostrożności.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że bozentan będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia bozentanuw osoczu (hamowanie CYP3A)	Nie zaleca się stosowania produktu REZOLSTA w skojarzeniu z bozentanem.
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
inhibitory proteazy NS3-4A
Elbaswir/grazoprewir	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać ekspozycję na grazoprewir (hamowanie OATP1B i CYP3A)	Stosowanie produktu REZOLSTA z elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/ pibrentaswir	Na podstawie teoretycznych rozważań produkt REZOLSTA może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir (hamowanie P-gp, BCRP i (lub)OATP1B1/3)	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu REZOLSTA z glekaprewirem/pibrentaswirem.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna Fluwastatyna Pitawastatyna Prawastatyna RozuwastatynaLowastatyna Symwastatyna	Atorwastatyna (10 mg raz na dobę): atorwastatyna AUC ↑ 290% atorwastatyna Cmax ↑ 319% atorwastatyna Cmin NDRozuwastyna (10 mg raz na dobę): rozuwastyna AUC ↑ 93% rozuwastyna Cmax ↑ 277% rozuwastyna Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia fluwastatyny, pitawastatyny, prawastatyny, lowastatyny i symwastatyny w osoczu [hamowanie CYP3A i (lub) transportu]	Jednoczesne stosowanie inhibitora reduktazy HMG Co-A i produktu REZOLSTA może zwiększać stężenie leków hipolipemicznych w osoczu, co może prowadzić do zdarzeń niepożądanych, takich jak miopatia.Gdy wymagane jest skojarzone podawanie inhibitorów reduktazy HMG CO-A i produktu REZOLSTA, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki i stopniowe dostosowywanie, aż do osiągnięcia pożądanego skutku klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.Stosowanie produktu REZOLSTA z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INNE CZYNNIKI MODYFIKUJĄCE LIPIDY
Lomitapid	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany produkt leczniczy REZOLSTA będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid(hamowanie CYP3A)	Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Cymetydyna Famotydyna NizatydynaRanitydyna	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającej z mechanizmów działania.	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z antagonistami receptora H2 nie wymaga modyfikacji dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus TakrolimusEwerolimus	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków immunosupresyjnych w osoczu (hamowanie CYP3A)	Należy koniecznie prowadzić terapeutyczne monitorowanie leków immunosupresyjnych, gdy stosuje się je jednocześnie z produktem REZOLSTA.Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu REZOLSTA i ewerolimusu.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia salmeterolu w osoczu (hamowanie CYP3A)	Nie zaleca się podawania produktu REZOLSTA w skojarzeniuz salmeterolem. To skojarzenie może skutkować zwiększonym ryzykiem sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych wywołanych salmeterolem, w tym wydłużeniem odstępu QT, kołataniem sercai tachykardią zatokową.
NARKOTYCZNE LEKI PRZECIWBÓLOWE/ LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW
Buprenorfina/nalokso n	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia buprenorfiny i (lub) norbuprenorfiny w osoczu.	Modyfikacja dawki buprenorfiny może nie być konieczna podczas skojarzonego podawania z produktem REZOLSTA, lecz zaleca się dokładną obserwację kliniczną, czy niewystępują objawy toksyczności opioidowej.
Metadon	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia metadonu w osoczu.Wykazano niewielkie zmniejszenie stężeń metadonu w osoczu w przypadku stosowania z darunawirem wzmocnionym rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawiru.	Przy rozpoczynaniu skojarzonego podawania produktu REZOLSTA nie jest wymagane dostosowanie dawki metadonu. Zaleca się obserwację kliniczną, gdyż u niektórych pacjentów może być konieczne dostosowanie terapii podtrzymującej.
Fentanyl Oksykodon Tramadol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zwiększać stężenia tych lekówprzeciwbólowych w osoczu [hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A]	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi.
LEKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGEN
Drospirenon (3 mg raz na dobę)Etynyloestradiol (0,02 mg raz na dobę)Noretysteron	drospirenon AUC ↑ 58% drospirenon Cmax ↑ 15% drospirenon Cmin NDetynyloestradiol AUC  30% etynyloestradiol Cmax  14% etynyloestradiol Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA może zmieniać stężenia noretysteronuw osoczu (hamowanie CYP3A, indukcja UGT/SULT)	Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli razemz produktem REZOLSTA stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen.Pacjentki stosujące estrogen w ramach hormonalnej terapii zastępczej należy monitorować kliniczniew poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów.Podczas skojarzonego stosowania produktu REZOLSTA z produktem zawierającym drospirenon, zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwości wystąpienia hiperkaliemii.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol	Nie badano.	Jednoczesne podawanie naloksegolu i produktu leczniczego REZOLSTAjest przeciwwskazane.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Leczenie zaburzeń erekcjiSyldenafil Tadalafil WardenafilAwanafil	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE-5 w osoczu (hamowanie CYP3A).	Konieczne jest zachowanie ostrożności podczas skojarzonego stosowania inhibitorów PDE-5w leczeniu zaburzeń erekcji, z produktem REZOLSTA.Jeśli wskazane jest, aby produkt REZOLSTA stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza dla syldenafilu nie przekraczała 25 mg na 48 godzin,wardenafilu 2,5 mg na 72 godziny, a tadalafilu 10 mg na 72 godziny.Stosowanie awanafilu w skojarzeniu z produktem REZOLSTA jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnegoSyldenafil Tadalafil	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE-5 w osoczu (hamowanie CYP3A).	Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnegow skojarzeniu z produktem REZOLSTA. Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych. związanychz syldenafilem (m.in. zaburzenia widzenia, obniżenie ciśnienia tętniczego, przedłużona erekcja i omdlenia). Dlatego skojarzonepodawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego z produktem REZOLSTA jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3)Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu REZOLSTAi tadalafilu stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Dekslansoprazol Esomeprazol Lansoprazol OmeprazolPantoprazol Rabeprazol	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającejz mechanizmów działania.	Skojarzone podawanie produktu REZOLSTA z inhibitorami pompy protonowej nie wymaga modyfikacji dawki.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Interakcje

LEKI SEDATYWNE/NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteralnie) ZolpidemMidazolam (doustnie) Triazolam	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt REZOLSTA będzie zwiększać stężenia tych leków sedatywnych/nasennych w osoczu (hamowanie CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt REZOLSTA jest stosowany jednocześnie z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi; należy rozważyć mniejsze ich dawki.Należy zachować ostrożność przy skojarzonym stosowaniu produktu REZOLSTA i midazolamu podawanego pozajelitowo.Stosowanie produktu REZOLSTA z midazolamem podawanym pozajelitowo powinno odbywać się tylko na oddziałach intensywnejterapii bądź w podobnych miejscach, gdzie zapewnione jest monitorowanie kliniczne i odpowiednia opieka medyczna w razie zatrzymania oddychania i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.Produktu REZOLSTA nie wolno stosować w skojarzeniuz przyjmowanym doustniemidazolamem ani triazolamem (patrz punkt 4.3)
LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI
Dapoksetyna	Nie badano.	Jednoczesne podawanie dapoksetyny i produktu leczniczego REZOLSTA jest przeciwwskazane.
LEKI UROLOGICZNE
Fezoterodyna Solifenacyna	Nie badano.	Stosować z ostrożnością. Obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych fezoterodyny lub solifenacyny. Może być konieczne zmniejszenie dawki fezoterodyny lubsolifenacyny

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z użyciem darunawiru lub kobicystatu u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka (płodu), przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy (patrz punkt 5.3). Leczenie darunawirem/kobicystatem 800/150 mg w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym REZOLSTA, należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy darunawir lub kobicystat przenikają do mleka ludzkiego.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na szczurach wykazały, że darunawir przenika do mleka samic, a w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc. na dobę) jest toksyczny dla potomstwa. Badania na zwierzętach wykazały, że kobicystat przenika do mleka. Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu REZOLSTA. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru lub kobicystatu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na krycie czy płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań u zwierząt, nie przewiduje się wpływu produktu REZOLSTA na rozród ani na płodność.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn REZOLSTA może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia schematami zawierającymi darunawir podawany z kobicystatem zgłaszano u niektórych pacjentów występowanie zawrotów głowy. Należy o tym pamiętać, oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Całkowity profil bezpieczeństwa REZOLSTA opiera się na dostępnych danych z badań klinicznych darunawiru wzmocnionego kobicystatem lub rytonawirem, kobicystatu oraz na dostępnych danych post-marketingowych dotyczących stosowania darunawiru/rytonawiru. Ponieważ produkt REZOLSTA zawiera darunawir i kobicystat, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych związanych z każdym ze składników. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stwierdzonymi w zbiorczych danych z badania 3. fazy GS-US-216-130 i ramienia otrzymującego produkt REZOLSTA w badaniu 3. fazy TMC114FD2HTX3001 były: biegunka (23%), nudności (17%), wysypka (13%) i ból głowy (10%). Ciężkie działania niepożądane były następujące: cukrzyca, nadwrażliwość na lek, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, wysypka, zespół Stevensa-Johnsona i wymioty.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Wszystkie te ciężkie działania niepożądane wystąpiły u jednej (0,1%) osoby, z wyjątkiem wysypki, która wystąpiła u 4 (0,6%) osób. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi w trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru, a także spontanicznie, były: biegunka, nudności, wysypka, ból głowy i wymioty. Najczęstszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były: ostra niewydolność nerek, zawał mięśnia sercowego, zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej, małopłytkowość, martwica kości, biegunka, zapalenie wątroby i gorączka. W analizie z 96 tygodni profil bezpieczeństwa skojarzenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w terapii pacjentów wcześniej nieleczonych, był podobny do stwierdzonego u osób stosujących skojarzenie darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, uprzednio leczonych. Wyjątkiem były nudności, które stwierdzano częściej u osób wcześniej nieleczonych. Były one określone jako nudności o łagodnym nasileniu.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Działania niepożądane darunawiru/kobicystatu stwierdzone u dorosłych pacjentów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówCzęstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
często	nadwrażliwość (na lek)
niezbyt często	zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	jadłowstręt, hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia
niezbyt często	cukrzyca, dyslipidemia, hiperglikemia, hiperlipidemia
Zaburzenia psychiczne
często	nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego
bardzo często	ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często	biegunka, nudności
często	wymioty, ból brzucha, wzdęcie brzucha, dyspepsja, wzdęcia
niezbyt często	ostre zapalenie trzustki, zwiększona aktywność enzymów trzustkowych
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
często	zwiększona aktywność enzymów wątrobowych
niezbyt często	zapalenie wątroby*, cytolityczne zapalenie wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona wysypka i alergiczne zapalenie skóry)
często	świąd
niezbyt często	zespół Stevensa-Johnsona#, obrzęk, pokrzywka
rzadko	reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi*
nieznane	martwica toksyczno-rozpływna naskórka*, ostra uogólniona osutka krostkowa*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
często	ból mięśni
niezbyt często	martwica kości*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
rzadko	nefropatia kryształowa*§
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	Zmęczenie, astenia

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne
często	zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

* tych działań niepożądanych nie zgłaszano w badaniach klinicznych z darunawirem /kobicystatem, ale zostały odnotowane podczas leczenia darunawirem /rytonawirem i można również spodziewać się ich wystąpienia podczas stosowania darunawiru/kobicystatu. # Biorąc również pod uwagę dane z badań klinicznych DRV/COBI/emtrycytabiny/alafenamidu tenofowiru, zespół Stevensa-Johnsona występował rzadko (u 1 z 2551 pacjentów) zgodnie z programem badań klinicznych DRV/rtv (patrz Ciężkie reakcje skórne w punkcie 4.4). § działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka W badaniach klinicznych darunawiru/rytonawiru i darunawiru/kobicystatu wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występując w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępując wraz z kontynuacją dotychczasowego leczenia (patrz punkt 4.4). Zbiorcze dane z jednoramiennego badania, oceniającego darunawir w dawce 800 mg raz na dobę, w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i innym lekami przeciwretrowirusowymi i jednego ramienia z badania, w którym podawano produkt REZOLSTA 800/150 mg raz na dobę z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, wykazały, że 1,9% pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki. Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy HIV, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i rzadko rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, z zaawansowanym zakażeniem HIV lub długotrwałą ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności, w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię, otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie szacowanego klirensu kreatyniny Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny z powodu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych. Zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu, w efekcie hamującego działania kobicystatu, zwykle nie przekraczało 0,4 mg/dl. Wpływ kobicystatu na stężenie kreatyniny w surowicy badano w badaniu fazy 1 u osób z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥ 80 ml/min, n = 12) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR:50-79 ml/min, n = 18).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Zmianę szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej, wyliczonego metodą Cockcrofta-Gaulta (eGFR CG ) od wartości wyjściowych, stwierdzano w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia kobicystatem w dawce 150 mg, u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (-9,9 ± 13,1 ml/min) i u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (-11,9 ± 7,0 ml/min). To zmniejszenie eGFR CG było przemijające po odstawieniu kobicystatu i nie wpływało na rzeczywisty wskaźnik filtracji kłębuszkowej, co określono za pomocą klirensu próbnego leku iohexol. W jednoramiennym badaniu fazy 3 (GS-US-216-130), stwierdzono zmniejszenie eGFR CG w tygodniu 2., co utrzymywało się do tygodnia 48. Średnia zmiana eGFR CG od wartości początkowych wyniosła –9,6 ml/min w tygodniu 2, i –9,6 ml/min w tygodniu 48. W ramieniu REZOLSTA badania 3. fazy TMC114FD2HTX3001, średnia zmiana eGFR CG w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła -11,1 ml/min w 48.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

tygodniu, a średnia zmiana eGFR cystatyny C w stosunku do wartości wyjściowej wyniosła +2,9 ml/min/1,73 m² w 48. tygodniu. Dalsze informacje patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego kobicystatu. Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo składników produktu REZOLSTA oceniano u młodzieży w wieku od 12 do mniej niż 18 lat, o masie ciała co najmniej 40 kg, w badaniu klinicznym GS-US-216-0128 (pacjenci wcześniej leczeni, z supresją wirusologiczną, N = 7). Analizy bezpieczeństwa z tego badania nie wykazały u młodzieży nowych zagadnień dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa darunawiru i kobicystatu u osób dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Dostępne są ograniczone dane o zastosowaniu produktu REZOLSTA u pacjentów z współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Działania niepożądane

W grupie leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C u 236 osób. Ci pacjenci częściej mieli zwiększoną aktywność wątrobowych aminotransferaz, zarówno wyjściową, jak i wynikającą z leczenia, niż badani bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania produktu REZOLSTA lub darunawiru w skojarzeniu z kobicystatem u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki do 3200 mg samego darunawiru w postaci roztworu doustnego i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu REZOLSTA. Postępowanie po przedawkowaniu produktu REZOLSTA polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowaniu objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła istotnie wpłynąć na usunięcie substancji czynnych.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, mieszanina leków przeciwwirusowych stosowanych w zakażeniach HIV, kod ATC: J05AR14. Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 ( K D = 4,5 x 10 12 M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząstek wirusa. Kobicystat jest inhibitorem typu „mechanism-based” (MBI) cytochromu P450 należącego do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A, zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak darunawir, których biodostępność jest ograniczana, a okres półtrwania jest skracany przez metabolizm zależny od CYP3A.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC 50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml). Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z medianą wartości EC 50 w zakresie od < 0,1 do 4,3 nM. Wartości EC 50 plasują się znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego mieszczącego się w zakresie 87 μM do > 100 μM. Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwko HIV-1 i nie antagonizuje działania przeciwwirusowego darunawiru. Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego trwała długo (> 3 lat).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyselekcjonowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM. Wirusy, wyselekcjonowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy), zawierały od 2 do 4 zamienionych aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej podatności (wrażliwości) na darunawir wirusów uzyskanych w eksperymentalnej selekcji nie można wyjaśnić pojawieniem się tych mutacji proteazy. Profil oporności produktu REZOLSTA zależy od darunawiru. Kobicystat nie wpływa na selekcję żadnych, związanych z opornością mutacji HIV, w związku z brakiem właściwości przeciwwirusowych. Profil oporności produktu REZOLSTA opiera się na wynikach dwóch badań fazy 3 z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru, przeprowadzonych u wcześniej nieleczonych (ARTEMIS) i wcześniej leczonych (ODIN) pacjentów oraz analizie danych z 48 tygodni badania GS-US-216-130 u nieleczonych i leczonych wcześniej pacjentów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Stwierdzono małą częstość rozwoju opornych wirusów HIV-1 u pacjentów niestosujących wcześniej terapii ART, leczonych po raz pierwszy produktem REZOLSTA lub darunawirem/rytonawirem 800/100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami ART, oraz u pacjentów, którzy stosowali wcześniej terapię ART, bez mutacji towarzyszących oporności na darunawir (DRV-RAM) i otrzymywali produkt REZOLSTA lub darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami ART. Poniższa tabela przedstawia rozwój mutacji proteazy HIV-1 i utratę wrażliwości na inhibitory proteazy HIV, jako niepowodzenia wirusologiczne w punktach końcowych badań GS-US-216-130, ARTEMIS i ODIN.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GS-US-216-130a	ARTEMISb	ODINb
	Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/kobicy stat 800/150 mg raz na dobęN = 295	Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/kobicyst at 800/150 mgraz na dobę N = 18	Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/rytona wir800/100 mg raz na dobę N = 343	Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/rytona wir800/100 mg raz na dobę N = 294	Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/rytona wir600/100 mg dwa razy na dobęN = 296
Liczba badanych z niepowodzeniem wirusologicznym i dane genotypów rozwijających mutacje c w punkcie końcowym badania, n/N
Pierwotne (główne) mutacje PI Mutacje RAM dla PI	0/82/8	1/71/7	0/434/43	1/607/60	0/424/42
Liczba badanych z niepowodzeniem wirusologicznym i dane fenotypów wykazujących utratę wrażliwości na PIw punkcie końcowym badania w porównaniu do punktu wyjścia d, n/N
inhibitory proteazydarunawir amprenawir atazanawir indynawir lopinawir sakwinawirtypranawir	0/80/80/80/80/80/80/8	0/70/70/70/70/70/70/7	0/390/390/390/390/390/390/39	1/581/582/562/571/580/560/58	0/410/400/400/400/400/400/41

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Niepowodzenia wirusologiczne, wybrane do badania oporności, zdefiniowano jako: nigdy nieosiągnięta supresja: zmniejszenie miana HIV-1 RNA < 1 log 10 z punktu wyjścia i ≥ 50 kopii/ml w tygodniu 8. potwierdzone podczas następnej wizyty; nawrót: HIV-1 RNA < 50 kopii/ml po czym potwierdzone miano HIV-1 RNA do ≥ 400 kopii/ml lub potwierdzone zwiększenie > 1 log 10 HIV-1 RNA z nadiru; przerwanie leczenia z mianem HIV-1 RNA ≥ 400 kopii/ml podczas ostatniej wizyty b Niepowodzenia wirusologiczne zgodnie z algorytmem TLOVR non-VF censored (czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej z wyłączeniem niepowodzeń niewirusologicznych) (HIV-1 RNA > 50 kopii/ml) c listy IAS-USA d W badaniu GS-US-216-130 nie był dostępny wyjściowy fenotyp Oporność krzyżowa Wśród wirusologicznych niepowodzeń badania GS-US-216-130 nie stwierdzono oporności krzyżowej z innymi inhibitorami proteazy. Informacje dotyczące badań ARTEMIS i ODIN - patrz powyższa tabela.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badań klinicznych Działanie przeciwwirusowe produktu REZOLSTA wynika z działania jego składnika - darunawiru. Działanie kobicystatu jako wzmacniacza farmakokinetyki darunawiru wykazano w badaniach farmakokinetycznych. W tych badaniach ekspozycja na darunawir, podawany w dawce 800 mg, wzmocniony kobicystatem w dawce 150 mg, była zbieżna z uzyskiwaną po wzmocnieniu rytonawirem w dawce 100 mg. Darunawir, jako składnik produktu REZOLSTA, jest biorównoważny z darunawirem w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę, podawanymi jednocześnie jako oddzielne produkty lecznicze (patrz punkt 5.2). Dowody na skuteczność produktu REZOLSTA raz na dobę opierają się na analizie danych z 48 tygodni badania GS-US-216-130 u pacjentów wcześniej niepoddawanych i poddawanych terapii ART, badania TMC114FD2HTX3001 u pacjentów nieotrzymujących wcześniej terapii ART, oraz dwóch badań fazy 3 ARTEMIS i ODIN, przeprowadzonych z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru 800/100 mg raz na dobę u pacjentów, odpowiednio, wcześniej niepoddawanych i poddawanych terapii ART.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Opis badań klinicznych produktu REZOLSTA u dorosłych Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani i byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie GS-US-216-130 jest jednoramiennym otwartym badaniem fazy 3, oceniającym farmakokinetykę, bezpieczeństwo, tolerancję i skuteczność darunawiru z kobicystatem u 313 dorosłych pacjentów z zakażeniem HIV-1 (295 wcześniej nieleczonych i 18 wcześniej leczonych). Ci pacjenci otrzymywali darunawir w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę i wybranym przez badacza optymalnym, podstawowym zestawem leków (OBR), zawierającym 2 czynne leki z grupy NRTI. Pacjenci z zakażeniem HIV-1, zakwalifikowani do tego badania, podczas fazy przesiewowej mieli genotyp niewykazujący mutacji RAM na darunawir i miano HIV-1 RNA ≥ 1000 kopii/ml.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W poniższej tabeli przedstawiono dane dotyczące skuteczności z analizy po 48 tygodniach badania GS-US-216-130:

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	GS-US-216-130
Wyniki w Tygodniu 48.	Pacjenci wcześniej nieleczeni darunawir/kobicystat 800/150 mgraz na dobę + OBR N = 295	Pacjenci wcześniej leczeni darunawir/kobicystat 800/150 mgraz na dobę+ OBR N = 18	Wszyscy badani pacjenci darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę+ OBR N = 313
HIV-1 RNA< 50 kopi/mla	245 (83,1%)	8 (44,4%)	253 (80,8%)
średnia zmiana miana HIV-1 RNA z punktuwyjścia (log10 kopii/ml)	-3,01	-2,39	-2,97
średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktuwyjściab	+174	+102	+170

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). b Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Skuteczność produktu złożonego zawierającego darunawir/kobicystat w stałej dawce 800/150 mg przyjmowanego raz na dobę u pacjentów wcześniej nieleczonych ART Badanie TMC114FD2HTX3001 jest randomizowanym, aktywnie kontrolowanym, podwójnie zaślepionym, badaniem 3. fazy, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa darunawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/alafenamidu tenofowiru w porównaniu do produktu złożonego zawierającego darunawir/kobicystat w stałej dawce + emtrycytabina/fumaran tenofowiru dyzoproksylu. W ramieniu leczonym produktem złożonym darunawir/kobicystat leczono 363 dorosłych, wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych wirusem HIV-1. Pacjenci z zakażeniem HIV-1, którzy kwalifikowali się do tego badania, mieli miano HIV-1 RNA w osoczu ≥ 1000 kopii/ml.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniższa tabela pokazuje 48-tygodniowe dane dotyczące skuteczności ramienia darunawir/kobicystat w badaniu TMC114FD2HTX3001:

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	TMC114FD2HTX3001 (ramię darunawir/kobicystat)
Wyniki w Tygodniu 48.	Wcześniej nieleczeni darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę+ emtrycytabina/fumaran tenofowiru dyzoproksylu N = 363
HIV-1 RNA < 50 kopii/mla	321 (88,4%)
Niepowodzeniewirusologicznea	12 (3,3%)
Brak danych wirusologicznych w oknie48-tygodnia	30 (8,3%)
zmiana liczby komórek CD4+z punktu wyjściab	+173,8

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Ustalenia zgodnie z algorytmem Snapshot. b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0 Opis badań klinicznych darunawiru/rytonawiru u dorosłych Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę u pacjentów, którzy nie byli poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Dowody skuteczności darunawiru/rytonawiru 800/100 mg raz na dobę są oparte o analizy danych z 192 tygodni z randomizowanego, kontrolowanego, otwartego badania 3 fazy ARTEMIS , u wcześniej nieleczonych pacjentów zakażonych HIV-1, porównującego darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, ze skojarzeniem lopinawir/rytonawir 800/200 mg na dobę (podawanych w dwóch dawkach podzielonych lub raz na dobę). W obu ramionach zastosowano ustalony, podstawowy schemat, składający się z fumaranu tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę i emtrycytabiny 200 mg raz na dobę.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Poniższa tabela pokazuje dane dotyczące skuteczności z analiz z 48. i 96. tygodnia badania ARTEMIS :

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ARTEMIS
	Tydzień 48.a	Tydzień 96.b
Wyniki	darunawir/ rytonawir 800/100 mg raz na dobę N = 343	lopinawir/ rytonawir 800/200 mg na dobęN = 346	Różnica pomiędzy kuracjami (95%przedziałufności różnicy)	darunawir / rytonawir 800/100 mg raz na dobę N = 343	lopinawir/ rytonawir 800/200 mg na dobęN = 346	Różnica pomiędzy kuracjami (95%przedziałufności różnicy)
HIV-1 RNA	83,7%	78,3%	5,3%	79,0%	70,8%	8,2%
< 50 kopii /mlc	(287)	(271)	(-0,5; 11,2)d	(271)	(245)	(1,7; 14,7)d
Wszyscy pacjenci
Z wyjściowym	85,8%	84,5%	1,3%	80,5%	75,2%	5,3%
HIV-RNA	(194/226)	(191/226)	(-5,2; 7,9)d	(182/226)	(170/226)	(-2,3; 13,0)d
< 100 000
Z wyjściowym HIV-RNA≥ 100 000	79,5%(93/117)	66,7%(80/120)	12,8%(1,6; 24,1)d	76,1%(89/117)	62,5%(75/120)	13,6%(1,9; 25,3)d
Z wyjściową liczbą komórek CD4+< 200	79,4%(112/141)	70,3%(104/148)	9,2%(-0,8; 19,2)d	78,7%(111/141)	64,9%(96/148)	13,9%(3,5; 24,2)d
Z wyjściową	86,6%	84,3%	2,3%	79,2%	75,3%	4,0%
liczbą komórekCD4+≥ 200	(175/202)	(167/198)	(-4,6; 9,2)d	(160/202)	(149/198)	(-4,3; 12,2)d

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

mediana zmiany liczby komórek CD4+ wporównaniu do początku badania(x 106/l)e

+137

+141

+171

+188

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Dane z analizy z tygodnia 48. b Dane z analizy z tygodnia 96. c Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR (TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej). d Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % e Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0. Skuteczność nie gorszą od komparatora ( non inferiority ) w odpowiedzi wirologicznej na terapię darunawir/rytonawir, zdefiniowaną jako odsetek pacjentów z poziomem HIV-1 RNA w osoczu < 50 kopii/ml, wykazano (w zdefiniowanym wstępnie 12% marginesie non inferiority) zarówno dla populacji ITT ( Intent-To-Treat ) oraz OP ( On Protocol ) w analizie 48 tygodni. Te wyniki zostały potwierdzone w analizie z 96 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS . Wyniki te utrzymywały się do 192 tygodni leczenia w badaniu ARTEMIS .

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność darunawiru w dawce 800 mg raz na dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, u pacjentów poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Badanie ODIN jest randomizowanym, otwartym badaniem 3 fazy, porównującym schematy leczenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę versus darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, u poddawanych wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej pacjentów z infekcją HIV-1 z przesiewowym badaniem genotypowania oporności niewykazującym mutacji RAM dla darunawiru (tj. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) oraz przesiewową wiremią HIV-1 RNA > 1000 kopii/ml. Analiza skuteczności opiera się na 48 tygodniach leczenia (patrz poniższa tabela). W obu ramionach badania stosowano OBR składający się z ≥ 2 leków NRTI.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ODIN
Tydzień 48.
Wyniki	darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę+ OBR n = 294	darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę + OBRn = 296	Różnica pomiędzy kuracjami(95% przedział ufności różnicy)
HIV-1 RNA < 50 kopii/mla	72,1% (212)	70,9% (210)	1,2% (-6,1; 8,5)b
Z wyjściową wiremią
HIV-1 RNA (kopii/ml)
< 100 000	77,6% (198/255)	73,2% (194/265)	4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100 000	35,9% (14/39)	51,6% (16/31)	-15,7% (-39,2; 7,7)
Z wyjściową liczbą
komórek CD4+ (x 106/l)
≥ 100	75,1% (184/245)	72,5% (187/258)	2,6% (-5,1; 10,3)
< 100	57,1% (28/49)	60,5% (23/38)	-3,4% (-24,5; 17,8)
Z kladem HIV-1
typu B	70,4% (126/179)	64,3% (128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
typu AE	90,5% (38/42)	91,2% (31/34)	-0,7% (-14,0; 12,6)
typu C	72,7% (32/44)	78,8% (26/33)	-6,1% (-2,6; 13,7)
innec	55,2% (16/29)	83,3% (25/30)	-28,2% (-51,0; -5,3)
Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu wyjścia(x 106/l)e	+108	+112	-5d (-25; 16)

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Ustalenia zgodne z algorytmem TLOVR b Na podstawie przybliżenia normalnego różnicy odpowiedzi % c Klady A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF i CRF06_CPX d Różnica średnich e Ustalenia zgodne z ekstrapolacją ostatniej obserwacji (ang. LOCF) Po 48 tygodniach odpowiedź wirusologiczna, definiowana jako odsetek pacjentów z wiremią HIV-1 RNA < 50 kopii/ml, po zastosowaniu leczenia darunawir/rytonawir 800/100 mg raz na dobę, okazała się nie gorsza (w predefiniowanym marginesie 12% non-inferiority ) od schematu darunawir/rytonawir 600/100 mg dwa razy na dobę, dla obu populacji ITT i OP. Nie należy stosować produktu REZOLSTA u pacjentów z jedną lub więcej mutacją (DRV-RAM), towarzyszącą oporności na darunawir lub wiremią HIV-1 RNA ≥ 100,000 kopii/ml, czy liczbą komórek CD4+ < 100 x 10 6 /l (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dostępne są ograniczone dane u pacjentów z kladami HIV-1 innymi niż B.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Stosowanie produktu REZOLSTA u młodzieży w wieku od 12 lat do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg oparte jest na badaniach u dorosłych i badaniu GS-US-216-0128 u nastolatków z zakażeniem wirusem HIV-1, oceniających składniki produktu REZOLSTA. Dodatkowe informacje pomocnicze można znaleźć w Charakterystyce Produktu Leczniczego darunawiru i kobicystatu. W otwartym badaniu fazy 2/3 GS-US-216-0128 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo i farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg i kobicystatu w dawce 150 mg (podawanych jako osobne tabletki) oraz co najmniej 2 NRTI u 7 zakażonych HIV-1, wcześniej leczonych nastolatków z supresją wirusologiczną (patrz punkt 5.2). Pacjenci otrzymywali ustabilizowany schemat przeciwretrowirusowy (przez co najmniej 3 miesiące), składający się z darunawiru podawanego z rytonawirem w połączeniu z 2 NRTI. Rytonawir zmieniono na kobicystat w dawce 150 mg raz na dobę i kontynuowano podawanie darunawiru (N = 7) oraz 2 NRTI.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki wirusologiczne u wcześniej otrzymujących terapię ART nastolatków z supresją wirusologiczną w 48. tygodniu
GS-US-216-0128
Wyniki w 48. tygodniu	Darunavir/kobicystat + co najmniej 2 NRTI (N = 7)
HIV-1 RNA < 50 kopii/ml wg metody FDA Snapshot	85,7% (6)
Mediana procentowej zmiany od wartości wyjściowej komórek CD4+a	-6,1%
Mediana zmiany liczby komórek CD4 + w stosunku dowartości wyjściowej a	-342 komórek/mm³

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a bez ekstrapolacji (stwierdzone dane) Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego REZOLSTA w jednej lub wielu podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne W badaniu biodostępności u zdrowych osób wykazano porównywalną ekspozycję na darunawir pomiędzy produktem REZOLSTA, a schematem leczenia darunawirem/rytonawirem w dawkach 800/100 mg raz na dobę w stanie stacjonarnym i po posiłkach. U zdrowych osób wykazano też biorównoważność pomiędzy produktem REZOLSTA, a schematem leczenia darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg, podawanymi jako osobne produkty na czczo i po posiłkach. Wchłanianie Darunawir Bezwzględna biodostępność po doustnym podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37%. Darunawir był szybko wchłaniany po podaniu doustnym produktu REZOLSTA zdrowym ochotnikom. Maksymalne stężenie darunawiru w osoczu w obecności kobicystatu jest z reguły osiągane w ciągu 3 do 4,5 godzin. Po podaniu doustnym produktu REZOLSTA zdrowym ochotnikom maksymalne stężenia kobicystatu stwierdzano w ciągu 2 do 5 godzin od podania.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu z posiłkiem względna biodostępność darunawiru jest o 1,7 razy większa w porównaniu z podaniem na czczo. Tabletki REZOLSTA powinny być zatem przyjmowane z pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na produkt REZOLSTA. Dystrybucja Darunawir Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α 1 . Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± SD) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± OS) w obecności rytonawiru, stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Kobicystat Kobicystat wiąże się z białkami osocza w 97 do 98%, a średnia proporcja stężeń w osoczu do krwi wynosi około 2. Metabolizm Darunawir Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki znakowanego izotopem 14 C darunawiru, w skojarzeniu z rytonawirem (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV. Kobicystat Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (głównie) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14C, niezmieniony kobicystat w osoczu odpowiadał za 99% radioaktywności we krwi krążącej. W moczu i kale stwierdzano mniejsze stężenia metabolitów, co nie wpływało na hamujące działanie kobicystatu na CYP3A.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Darunawir Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem 14 C darunawiru, w skojarzeniu z rytonawirem, w kale i w moczu wykrywa się, odpowiednio, około 79,5% i 13,9% podanej dawki 14 C darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w kale i moczu, odpowiednio, 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Okres półtrwania w fazie końcowej darunawiru wynosi około 15 godzin przy skojarzonym stosowaniu z rytonawirem. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru, podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru, wynosi odpowiednio 32,8 l/h i 5,9 l/h. Kobicystat Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano, odpowiednio, w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu produktu REZOLSTA wynosi około 3 - 4 godzin.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Dostępne dane farmakokinetyczne dla różnych składników produktu REZOLSTA wskazują, że nie było klinicznie istotnych różnic w ekspozycji między osobami dorosłymi i młodzieżą. Ponadto w badaniu GS-US-216-0128 oceniono farmakokinetykę darunawiru w dawce 800 mg jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg u 7 nastolatków w wieku od 12 do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg. Średnia geometryczna ekspozycji u młodzieży (AUC tau ) była podobna dla darunawiru i większa o 19% dla kobicystatu w porównaniu z ekspozycjami uzyskanymi u dorosłych, którzy otrzymywali darunawir w dawce 800 mg jednocześnie z kobicystatem w dawce 150 mg w badaniu GS-US-216-0130. Różnicy stwierdzonej dla kobicystatu nie uznano za istotną klinicznie.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Dorośli w badaniuGS-US-216-0130, tydzień 24(Odniesienie)aŚrednia (%CV) GLSM	Młodzież w badaniu GS-US-216-0128, dzień 10(Test)b Średnia (%CV)GLSM	Proporcja GLSM (90% CI)(Test/odniesienie)
N.	60c	7
DRVParametr PK
AUC tau (h.ng/ml)d	81646 (32,2)77534	80877 (29,5)77217	1,00 (0,79 - 1,26)
C max (ng/ml)	7663 (25,1)7422	7506 (21,7)7319	0,99 (0,83 - 1,17)
C tau (ng/ml)d	1311 (74,0)947	1087 (91,6)676	0,71 (0,34 - 1,48)
Parametr PK COBI
AUC tau (h.ng/ml)d	7596 (48,1)7022	8741 (34,9)8330	1,19 (0,95 - 1,48)
C max (ng/ml)	991 (33,4)945	1116 (20,0)1095	1,16 (1,00 - 1,35)
C tau (ng/ml)d	32,8 (289,4)17,2e	28,3 (157,2)22,0e	1,28 (0,51 - 3,22)

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a dane z 24-tygodni intensywnej oceny PK od osób, które otrzymały DRV 800 mg + COBI 150 mg. b dane z 10 dni intensywnej oceny PK od osób, które otrzymały DRV 800 mg + COBI 150 mg. c N=59 dla AUC tau i C tau . d Stężenie w fazie początkowej (0 godzin) zastosowano jako surogat dla stężenia po 24 godzinach w celu oszacowania AUC tau i C tau w badaniu GS-US-216-0128. e N=57 i N=5 dla GLSM C tau , odpowiednio, w badaniu GS-US-216-0130 i badaniu GS-US-216-0128. Pacjenci w podeszłym wieku Darunawir Dostępna jest tylko ograniczona liczba danych dla tej populacji. Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n = 12, wiek ≥ i 65 lat) (patrz punkt 4.4). Dostępna jest jednak tylko ograniczona liczba danych dotyczących stosowania leku u pacjentów powyżej 65 roku życia.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kobicystat Nie dokonano pełnej oceny farmakokinetyki kobicystatu u osób w podeszłym wieku (w wieku 65 lat lub starszych). Płeć Darunawir Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) u kobiet zakażonych wirusem HIV niż u mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego. Kobicystat Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce kobicystatu ze względu na płeć. Zaburzenia czynności nerek Nie badano produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Darunawir Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego 14 C darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 - 60 ml/min, n = 20) (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kobicystat Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężką niewydolnością nerek, a osobami zdrowymi, co jest spójne z małym klirensem nerkowym kobicystatu. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano produktu REZOLSTA u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Darunawir Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n = 8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n = 8) zaburzeniami czynności wątroby, były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były odpowiednio większe o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego wzrostu nie jest znane. Dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu REZOLSTA u tych pacjentów. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był jeszcze badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Kobicystat Kobicystat jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a osobami zdrowymi. Nie ma konieczności dostosowywania dawki produktu REZOLSTA u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań nad wpływem ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) na farmakokinetykę kobicystatu. Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie było wystarczających danych farmakokinetycznych w badaniach klinicznych, by określić wpływ zakażenia WZW B i (lub) WZW C na farmakokinetykę darunawiru i kobicystatu (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ciąża i połóg Leczenie produktem leczniczym REZOLSTA w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir. U kobiet otrzymujących produkt leczniczy REZOLSTA w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie osobnicze wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były, odpowiednio, o 49%, 56% i 92% mniejsze, w porównaniu do połogu; w trakcie trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były, odpowiednio, o 37%, 50% i 89% mniejsze w porównaniu do połogu.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wolna frakcja była także znacznie zmniejszona, w tym stężenia C min były mniejsze o około 90%. Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat, wynikające ze związanej z ciążą indukcji enzymów (patrz poniżej).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru/kobicystatu 800/150 mg raz na dobę, jako składników schematu przeciwretrowirusowego, w czasie drugiego trymestru ciąży, trzeciego trymestru ciąży orazw połogu
Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru(średnia ± SD)	Drugi trymestr ciąży (n = 7)	Trzeci trymestr ciąży (n = 6)	Połóg (6-12 tygodni)(n = 6)
Cmax, ng/ml	4340 ± 1616	4910 ± 970	7918 ± 2199
AUC24h, ng.h/ml	47293 ± 19058	47991 ± 9879	99613 ± 34862
Cmin, ng/ml	168 ± 149	184 ± 99	1538 ± 1344

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru. W czasie drugiego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min kobicystatu były, odpowiednio, o 50%, 63% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem. W czasie trzeciego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min , były, odpowiednio, o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Darunawir Przeprowadzono badania toksyczności darunawiru na zwierzętach przy ekspozycji dochodzącej do poziomu ekspozycji klinicznej: z samym darunawirem u myszy, szczurów i psów oraz darunawirem w skojarzeniu z rytonawirem u szczurów i psów. W badaniach toksyczności, po kilkukrotnym podaniu u myszy, szczurów i psów stwierdzone efekty leczenia darunawirem były ograniczone. U gryzoni, jako narządy docelowe działania leku, wskazano układ krwiotwórczy, układ krzepnięcia, wątrobę i gruczoł tarczowy. Zaobserwowano zmienne, ale ograniczone zmniejszenie parametrów czerwonych ciałek krwi oraz wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji. Obserwowano zmiany w wątrobie (przerost hepatocytów, wakuolizacja, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych) i tarczycy (przerost pęcherzyków tarczycy).

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem prowadziło do nieznacznego nasilenia wpływu na parametry krwinek czerwonych, wątroby i tarczycy oraz zwiększenia częstości występowania włóknienia wysepek trzustkowych (tylko u samców szczurów) w porównaniu z leczeniem samym darunawirem. U psów nie wykryto poważniejszych działań toksycznych, ani nie zidentyfikowano narządów docelowych po ekspozycji równej z ekspozycją kliniczną w zalecanych dawkach. W badaniach przeprowadzonych na szczurach stwierdzono zmniejszenie liczby ciałek żółtych oraz implantacji zarodków w wypadku działań toksycznych na organizm matki. W innych przypadkach nie stwierdzono wpływu na łączenie się w pary lub płodność podczas stosowania darunawiru w dawkach do 1 000 mg/kg/dobę i przy poziomach ekspozycji poniżej (AUC 0,5-krotny) dawek zalecanych u ludzi.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przy tych samych wielkościach dawek nie obserwowano działania teratogennego podczas stosowania samego darunawiru u szczurów i królików, ani podczas stosowania z rytonawirem u myszy. Ekspozycja na lek była niższa niż zalecana w praktyce klinicznej u ludzi. W ocenie rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, darunawir stosowany sam i w skojarzeniu z rytonawirem, powodował przejściowe zmniejszenie przyrostu masy ciała potomstwa przed zakończeniem ssania oraz nieznaczne opóźnienie momentu otwarcia oczu i uszu. Stosowanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem powodowało, iż w 15 dniu karmienia, u mniejszej liczby potomstwa obserwowano odruch obronny, obserwowano także ograniczenie przeżywalności potomstwa w okresie laktacji. Ten efekt może wynikać z ekspozycji potomstwa na substancję czynną przenikającą do mleka i (lub) działania toksycznego na organizm matki.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Po zaprzestaniu karmienia mlekiem matki nie obserwowano zaburzeń podczas stosowania darunawiru samego lub w skojarzeniu z rytonawirem. U niektórych młodych szczurów, otrzymujących darunawir do wieku 23 - 26 dni życia, obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami. Stężenie w osoczu, wątrobie i mózgu, pomiędzy 5, a 11 dniem życia, były znacząco wyższe niż u dorosłych szczurów po porównywalnych dawkach w mg/kg. Po 23 dniu życia stężenia były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów. Te zwiększone stężenia wynikały prawdopodobnie, przynajmniej częściowo, z niedojrzałości układu enzymatycznego, biorącego udział w metabolizmie leków u młodych zwierząt. Nie stwierdzono wpływu na śmiertelność młodych szczurów podczas podawania darunawiru w dawkach 1 000 mg/kg (pojedyncza dawka) w 26 dniu życia, ani 500 mg/kg (powtarzalne dawki) od 23 do 50 dnia życia, a stężenia i profil toksyczności były porównywalne do obserwowanych u dorosłych szczurów.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ze względu na niejednoznaczność danych, opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, produkt REZOLSTA nie powinien być stosowany u dzieci w wieku poniżej 3 lat. Badania nad potencjalnym działaniem rakotwórczym darunawiru przeprowadzano podając lek myszom i szczurom przez okres do 104 tygodni drogą doustną przez zgłębnik. Dobowe dawki wynosiły, odpowiednio: 150, 450 i 1 000 mg/kg u myszy oraz 50, 150 i 500 mg/kg u szczurów. Zaobserwowano, zależne od dawki, zwiększenie zapadalności na gruczolaka i raka wątrobowokomórkowego u samców i samic obydwu gatunków. U samców szczurów zaobserwowano ponadto występowanie gruczolaka pęcherzykowego tarczycy. Podawanie darunawiru nie powodowało statystycznie istotnego zwiększenia występowalności jakichkolwiek innych nowotworów łagodnych lub złośliwych u myszy ani szczurów. Uważa się, że zaobserwowane nowotwory wątrobowokomórkowe i nowotwory tarczycy u gryzoni mają niewielki związek z sytuacją u ludzi.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wielokrotne podanie darunawiru szczurom powodowało indukcję enzymów mikrosomalnych wątroby oraz zwiększone wydalanie hormonu tarczycy, co jest czynnikiem predestynującym do rozwoju nowotworów tarczycy u szczurów, lecz nie u ludzi. Dla największych badanych dawek, ekspozycje ustrojowe na darunawir, podawany jednocześnie z rytonawirem (w oparciu o wielkość pola powierzchni pod krzywą - AUC), stanowiły 0,4-0,7 razy (myszy) i 0,7-1 raz (szczury) ekspozycji zaobserwowanych u ludzi po zastosowaniu zalecanej dawki terapeutycznej. Podawanie darunawiru przez 2 lata przy ekspozycji równej lub niższej od stosowanej u ludzi, u myszy i szczurów zaobserwowano zmiany w nerkach (odpowiednio nerczyca i przewlekła nefropatia postępująca). Darunawir nie wykazywał działania mutagennego ani genotoksycznego w przeprowadzonej serii badań in vivo i in vitro, obejmujących również odwracalną mutację bakterii (test Amesa), aberracje chromosomowe ludzkich limfocytów oraz przeprowadzony in vivo test mikrojądrowy u myszy.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kobicystat Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów i królików nie wykazano działań teratogennych. U szczurów występowały zmiany kostnienia w kręgosłupie i mostku po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat, w stężeniu co najmniej 10-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka w zalecanej dawce dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odcinka QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz osłabić czynność lewej komory serca. Długoterminowe badania rakotwórczości kobicystatu u szczurów wykazały działanie rakotwórcze swoiste dla tego gatunku, uważane za nieistotne dla ludzi.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Długoterminowe badania rakotwórczości u myszy nie wykazały żadnego potencjału rakotwórczego.

CHPL leku Rezolsta, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Hypromeloza Krzemionka koloidalna Celuloza mikrokrystaliczna silikonowana Krospowidon Magnezu stearynian Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek Talk Żelaza tlenek czerwony Żelaza tlenek czarny 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6 tygodni po otwarciu butelki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak szczególnych środków ostrożności dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z białego polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) zawierająca 30 tabletek, z zamknięciem polipropylenowym (PP) z zabezpieczeniem przed dziećmi. Opakowanie zawiera jedną butelkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO EVOTAZ 300 mg/150 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera atazanawiru siarczan, co odpowiada 300 mg atazanawiru, i 150 mg kobicystatu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Różowa, owalna, dwuwypukła tabletka powlekana o przybliżonych wymiarach 19 mm x 10,4 mm z wytłoczonym oznakowaniem „3641” po jednej stronie i gładka po drugiej stronie.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt EVOTAZ jest wskazany w skojarzeniu z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu dorosłych zakażonych wirusem HIV-1, bez znanych mutacji związanych z opornością na atazanawir (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego EVOTAZ to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę, doustnie, z pokarmem (patrz punkt 5.2). Pominięcie dawki Jeśli od pominięcia dawki produktu leczniczego EVOTAZ upłynęło nie więcej niż 12 godzin, należy poinstruować pacjentów o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu EVOTAZ tak szybko, jak to możliwe, z posiłkiem. Jeśli upłynęło więcej niż 12 godzin, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Szczególne populacje Zaburzenia czynności nerek Ze względu na bardzo ograniczone wydalanie kobicystatu i atazanawiru przez nerki, nie są wymagane szczególne środki ostrożności ani dostosowywanie dawki produktu EVOTAZ u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Dawkowanie

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny, bez wpływu na rzeczywistą czynność kłębuszków nerkowych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem EVOTAZ u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli którykolwiek z jednocześnie stosowanych leków (np. emtrycytabina, lamiwudyna, fumaran tenofowiru dyzoproksylu lub adefowir) wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma danych dotyczących farmakokinetyki produktu EVOTAZ stosowanego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Atazanawir i kobicystat są metabolizowane przez wątrobę. Atazanawir należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A według skali Child-Pugh).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Dawkowanie

Jednakże atazanawiru nie należy stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu umiarkowanym (klasa B w skali Child-Pugh) do ciężkiego (klasa C w skali Child-Pugh). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki kobicystatu. Nie badano stosowania kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i nie jest on zalecany u tych pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie należy stosować produktu leczniczego EVOTAZ u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). Dzieci i młodzież Produktu EVOTAZ nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 miesięcy ze względów bezpieczeństwa, zwłaszcza biorąc pod uwagę potencjalne ryzyko żółtaczki jąder podkorowych mózgu związanej z atazanawirem.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Dawkowanie

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego EVOTAZ u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania EVOTAZ należy podawać doustnie, z pokarmem (patrz punkt 5.2). Tabletkę powlekaną należy połknąć w całości, nie należy jej żuć, łamać, ciąć ani kruszyć.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Jednoczesne stosowanie z następującymi produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego (patrz punkt 4.5):  karbamazepina, fenobarbital, fenytoina (leki przeciwpadaczkowe)  dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) (produkt roślinny)  ryfampicyna (lek przeciwmykobakteryjny) Jednoczesne stosowanie z następującymi produktami leczniczymi ze względu na możliwość ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (patrz punkt 4.5):  kolchicyna, gdy stosowana jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (lek przeciw dnie moczanowej) (patrz punkt 4.5)  syldenafil - gdy stosowany jest w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (patrz punkty 4.4 i 4.5 skojarzone stosowanie w leczeniu zaburzeń erekcji), awanafil (inhbitory PDE5)  symwastatyna i lowastatyna (inhibitory reduktazy HMG-CoA) (patrz punkt 4.5)  substraty CYP3A4 lub izoenzym UGT1A1 UDP-glukuronylotransferazy o wąskim indeksie terapeutycznym:  alfuzosyna (antagonista receptora alfa-1-adrenergicznego)  amiodaron, beprydyl, dronedaron, chinidyna, lidokaina stosowana ogólnoustrojowo (leki przeciwarytmiczne, przeciwdławicowe)  astemizol, terfenadyna (leki przeciwhistaminowe)  cyzapryd (lek działający na motorykę przewodu pokarmowego)  pochodne ergotaminy (np.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Przeciwwskazania

dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina)  pimozyd, kwetiapina (leki przeciwpsychotyczne, neuroleptyki) (patrz punkt 4.5)  tikagrelor (inhibitor agregacji płytek)  triazolam, midazolam podawany doustnie (leki uspokajające, nasenne) (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, patrz punkt 4.5). Umiarkowane do ciężkich zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka. Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Wybór produktu EVOTAZ u pacjentów dorosłych powinien opierać się na wynikach testów indywidualnej oporności wirusa oraz na wcześniejszym przebiegu leczenia pacjenta (patrz punkt 5.1). Pacjenci ze współistniejącymi chorobami Zaburzenia czynności wątroby Stosowanie produktu EVOTAZ jest przeciwwskazane u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. EVOTAZ należy stosować z ostrożnością u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Atazanawir Atazanawir jest metabolizowany głównie w wątrobie i zaobserwowano zwiększone stężenia leku w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności atazanawiru u pacjentów z ciężkimi chorobami wątroby. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, u których stosowane jest skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby (patrz punkt 4.8). Jeżeli równocześnie stosowane jest leczenie przeciwwirusowe w wirusowym zapaleniu wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednią Charakterystyką Produktu Leczniczego dla tych produktów leczniczych. U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby lub z czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować według przyjętych standardów.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. Kobicystat Nie badano kobicystatu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek EVOTAZ nie jest zalecany u pacjentów poddawanych hemodializie (patrz punkty 4.2 i 5.2). Wpływ na szacowany klirens kreatyniny Kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny. Ten wpływ na stężenie kreatyniny w surowicy, prowadzący do zmniejszenia szacowanego klirensu kreatyniny, należy wziąć pod uwagę, podając produkt EVOTAZ pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu nadzoru terapii, w tym dostosowania dawek jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. Dodatkowe informacje patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla kobicystatu.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem EVOTAZ u pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 70 ml/min, jeśli jeden lub więcej leków stosowanych jednocześnie wymaga dostosowania dawki na podstawie klirensu kreatyniny (np. emtrycytabina, lamiwudyna, fumaran tenofowiru dyzoproksylu lub adefowir; patrz punkty 4.2, 4.8 i 5.2). Atazanawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, dlatego jest mało prawdopodobne, by można je było w znacznym stopniu usunąć w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkty 4.2 i 5.2). Aktualne dane są niewystarczające, by ocenić, czy jednoczesne podawanie fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu wiąże się z większym ryzykiem działań niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu ze schematami zawierającymi fumaran tenofowiru dyzoproksylu bez kobicystatu. Wydłużenie odstępu QT W badaniach klinicznych z atazanawirem, składnikiem produktu EVOTAZ, zaobserwowano zależne od dawki bezobjawowe wydłużenie odstępu PR.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując produkty lecznicze, o których wiadomo, że wydłużają odstęp PR. U pacjentów, u których wcześniej występowały zaburzenia przewodnictwa (blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia, lub złożony blok odnogi pęczka Hisa), EVOTAZ należy stosować z zachowaniem ostrożności i jedynie wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkt 5.1). Należy zachować szczególną ostrożność, kiedy EVOTAZ jest zalecany w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które mogą wydłużać odstęp QT i (lub) pacjentom, u których występują czynniki ryzyka (bradykardia, wrodzone wydłużenie odstępu QT, zaburzenia elektrolitowe (patrz punkty 4.8 i 5.3)). Pacjenci z hemofilią Opisywano nasilenie krwawień, w tym samoistne krwiaki podskórne i krwawienia dostawowe, u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W ponad połowie opisanych przypadków leczenie inhibitorami proteazy było kontynuowane lub wznawiane, jeżeli je przerwano. Sugerowano istnienie związku przyczynowego, ale jego mechanizm nie został wyjaśniony. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Zmiana rozmieszczenia tkanki tłuszczowej i zaburzenia metaboliczne Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w organizmie (lipodystrofia). Odległe następstwa tych reakcji nie są obecnie znane. Wiedza o ich mechanizmie nie jest pełna. Związek między stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy oraz między lipoatrofią a nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy jest hipotetyczny. Zwiększone ryzyko lipodystrofii wiąże się z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek oraz z czynnikami związanymi z lekiem, takimi jak długość trwania leczenia przeciwretrowirusowego i związanymi z nim zaburzeniami metabolicznymi.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocena kliniczna powinna obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe (ang. combination antiretroviral therapy, CART) (w tym to, które zawiera atazanawir) jest związane z dyslipidemią. Należy wziąć pod uwagę oznaczanie na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy sposób (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych wykazano, że atazanawir powoduje zaburzenia lipidowe (dyslipidemia) w mniejszym stopniu niż porównywane leki. Znaczenie kliniczne takich zmian nie zostało wykazane, przy braku badań oceniających specyficznie czynniki ryzyka chorób układu krążenia. Podczas wyboru leczenia przeciwretrowirusowego musi być przede wszystkim brana pod uwagę skuteczność przeciwwirusowa. Zaleca się zapoznanie ze standardowymi wytycznymi dotyczącymi kontrolowania dyslipidemii.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Hiperglikemia Odnotowano przypadki nowo wykrytej cukrzycy, występowanie hiperglikemii lub nasilenie objawów istniejącej cukrzycy u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. U niektórych z tych pacjentów hiperglikemia miała ciężki przebieg i niekiedy towarzyszyła jej kwasica ketonowa. U wielu z tych pacjentów występowały inne choroby, a niektóre z nich wymagały podawania produktów leczniczych sprzyjających rozwojowi cukrzycy lub hiperglikemii. Hiperbilirubinemia U pacjentów otrzymujących atazanawir występowało odwracalne zwiększenie stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) związane z hamowaniem transferazy UDP-glukuronozylowej (UGT) (patrz punkt 4.8). Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, które występuje ze zwiększeniem stężenia bilirubiny u pacjentów otrzymujących EVOTAZ, powinno być ocenione pod kątem innej etiologii.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli żółtaczka lub zażółcenie twardówki oka nie są do zaakceptowania dla pacjentów, to można rozważyć alternatywne dla produktu EVOTAZ schematy leczenia przeciwretrowirusowego. Stosowanie indynawiru wiąże się również ze zwiększeniem stężeń bilirubiny pośredniej (niezwiązanej) w wyniku hamowania UGT. Skojarzone stosowanie produktu EVOTAZ i indynawiru nie było badane i jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych nie jest zalecane (patrz punkt 4.5). Kamica żółciowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy żółciowej (patrz punkt 4.8). Niektórzy pacjenci wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe lub przedmiotowe kamicy żółciowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Kamica nerkowa U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie kamicy nerkowej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Niektórzy z nich wymagali hospitalizacji w celu dodatkowego postępowania i u niektórych wystąpiły powikłania. Niekiedy kamica nerkowa była związana z ostrą niewydolnością nerek lub niewydolnością nerek. Jeśli wystąpią objawy podmiotowe lub przedmiotowe kamicy nerkowej, należy rozważyć czasowe przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii .

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa- Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zróżnicowany i mogą one wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Martwica kości Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia atazanawirem, składnikiem produktu EVOTAZ, mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. U pacjentów otrzymujących atazanawir zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS). Pacjentów należy poinformować o objawach przedmiotowych i podmiotowych oraz ściśle obserwować w celu wykrycia reakcji skórnych. W razie wystąpienia ciężkiej wysypki należy przerwać leczenie produktem EVOTAZ lub jakimkolwiek innym produktem leczniczym zawierającym atazanawir. Najlepsze wyniki leczenia tych reakcji uzyskuje się dzięki wczesnej diagnozie i natychmiastowemu przerwaniu stosowania wszelkich podejrzewanych o ich spowodowanie leków.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia u pacjenta SJS lub DRESS związanych ze stosowaniem produktu EVOTAZ, nie należy rozpoczynać ponownego leczenia produktem EVOTAZ. Skojarzone stosowanie z przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi Produkt EVOTAZ jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu zakażenia wirusem HIV-1. Produktu EVOTAZ nie należy stosować w skojarzeniu z produktami zawierającymi takie same substancje czynne, w tym atazanawir, kobicystat, ani też z produktami złożonymi o ustalonych dawkach zawierającymi kobicystat. Produktu EVOTAZ nie należy stosować w skojarzeniu z innym lekiem przeciwretrowirusowym wymagającym wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych (tj. z innym inhibitorem proteazy lub elwitegrawirem), ponieważ nie określono zaleceń dotyczących dawkowania dla takich skojarzeń i ich jednoczesne podawanie może powodować zmniejszenie stężeń atazanawiru i (lub) innych leków przeciwretrowirusowych w osoczu, prowadząc do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się stosowania produktu EVOTAZ równocześnie z innymi inhibitorami proteazy. Ponieważ jednym ze składników produktu EVOTAZ jest atazanawir, nie zaleca się stosowania produktu EVOTAZ z newirapiną lub efawirenzem (patrz punkt 4.5). Produktu EVOTAZ nie należy stosować w skojarzeniu z rytonawirem lub produktami leczniczymi zawierającymi rytonawir ze względu na podobne działanie farmakologiczne kobicystatu i rytonawiru na CYP3A (patrz punkt 4.5). Interakcje z innymi produktami leczniczymi Atazanawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A i jest substratem CYP3A. Skojarzone stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które indukują CYP3A4, jest przeciwwskazane lub nie jest zalecane (patrz punkty 4.3 i 4.5), ponieważ, oprócz zmniejszonych stężeń atazanawiru w osoczu na skutek indukowania CYP3A4, zmniejszenie stężeń kobicystatu w osoczu mogłoby spowodować, że będą one niewystarczające do osiągnięcia odpowiedniego wzmocnienia właściwości farmakologicznych atazanawiru.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas jednoczesnego podawania z kobicystatem obserwuje się zwiększenie stężeń w osoczu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A (w tym atazanawiru). Zwiększone stężenia równocześnie podawanych produktów leczniczych w osoczu mogą powodować nasilenie lub wydłużenie działania leczniczego lub działania niepożądane. W przypadku produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A takie większe stężenia w osoczu mogą prowadzić do ciężkich, zagrażających życiu lub zakończonych zgonem działań niepożądanych (patrz punkty 4.3 i 4.5). Podawanie produktu EVOTAZ jednocześnie z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może zmniejszać klirens atazanawiru i kobicystatu, powodując zwiększenie stężeń atazanawiru i kobicystatu w osoczu (patrz punkt 4.5). W odróżnieniu od rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zmiany leczenia atazanawirem wzmocnionym rytonawirem na produkt EVOTAZ, należy zachować ostrożność w okresie pierwszych dwóch tygodni leczenia produktem EVOTAZ, zwłaszcza jeśli dawki jakichkolwiek równocześnie podawanych produktów leczniczych były stopniowo zwiększane lub dostosowywane podczas stosowania rytonawiru jako środka wzmacniającego właściwości farmakologiczne (patrz punkt 4.5). Kobicystat jest słabym inhibitorem CYP2D6 i jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Równoczesne podawanie z produktem EVOTAZ może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, które są metabolizowane przez CYP2D6 (patrz punkty 4.3 i 4.5). Ponieważ atazanawir jest składnikiem produktu EVOTAZ, nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ z atorwastatyną (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Inhibitory PDE5 stosowane w leczeniu zaburzeń erekcji Należy zachować szczególną ostrożność przepisując inhibitory PDE5 (syldenafil, tadalafil, wardenafil lub awanafil) do leczenia zaburzeń erekcji pacjentom otrzymującym produkt EVOTAZ. Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z tymi produktami leczniczymi może znacząco zwiększać ich stężenia oraz powodować działania niepożądane wynikające ze stosowania inhibitorów 5-fosfodiesterazy, takie jak niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia oraz priapizm (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania worykonazolu i produktu EVOTAZ, chyba że ocena korzyści w stosunku do ryzyka uzasadnia stosowanie worykonazolu (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane przez izoenzym CYP3A4, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności nadnerczy (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie produktu EVOTAZ z warfaryną może powodować ciężkie i (lub) zagrażające życiu krwawienie z powodu zwiększenia stężenia warfaryny w osoczu i zaleca się monitorowanie INR (międzynarodowego współczynnika znormalizowanego) (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu EVOTAZ z inhibitorami pompy protonowej (PPI) ze względu na zmniejszenie rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH w żołądku związanym ze stosowaniem PPI (patrz punkt 4.5). Wymagania dotyczące antykoncepcji Brak zaleceń dotyczących dawkowania odnośnie stosowania produktu EVOTAZ z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (patrz punkt 4.5). Należy rozważyć zastosowanie alternatywnych (niehormonalnych) metod antykoncepcji (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań interakcji produktu EVOTAZ. Ponieważ produkt EVOTAZ zawiera atazanawir i kobicystat, wszystkie interakcje zidentyfikowane dla tych substancji czynnych stosowanych osobno mogą wystąpić po zastosowaniu produktu EVOTAZ. Złożone lub nieznane mechanizmy interakcji leków uniemożliwiają ekstrapolację interakcji lekowych rytonawiru na niektóre interakcje lekowe kobicystatu. Dlatego też przedstawione zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania atazanawiru i innych produktów leczniczych mogą być różne w zależności od tego, czy atazanawir wzmocniony jest rytonawirem, czy kobicystatem. W szczególności atazanawir wzmocniony kobicystatem jest bardziej wrażliwy na indukowanie CYP3A (patrz punkt 4.3 oraz tabela interakcji). Należy zachować ostrożność, gdy po raz pierwszy podczas leczenia środek wzmacniający właściwości farmakologiczne jest zmieniany z rytonawiru na kobicystat (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty lecznicze wpływające na ekspozycję na atazanawir i kobicystat Atazanawir jest metabolizowany w wątrobie przez CYP3A4. Kobicystat jest substratem CYP3A i jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które są silnymi induktorami CYP3A (takich jak karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna i dziurawiec zwyczajny [Hypericum perforatum]) może spowodować zmniejszenie stężeń atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu, prowadząc do utraty działania terapeutycznego oraz potencjalnie do rozwoju oporności na atazanawir (patrz punkt 4.3 i Tabela 1). Leki, których jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych zawierających rytonawir lub kobicystat, które są silnymi inhibitorami CYP3A, może powodować dodatkowe wzmocnienie ich właściwości oraz zwiększać stężenie atazanawiru w osoczu.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które hamują CYP3A, może powodować zwiększenie stężenia atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu. Do takich leków należą między innymi: itrakonazol, ketokonazol i worykonazol (patrz Tabela 1). Równoczesne podawanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które są umiarkowanymi lub słabymi induktorami CYP3A, może powodować zmniejszenie stężenia atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu, prowadząc do utraty działania terapeutycznego oraz potencjalnie do rozwoju oporności na atazanawir. Do takich leków należą między innymi: etrawiryna, newirapina, efawirenz, boceprewir, flutykazon i bozentan (patrz Tabela 1). Produkty lecznicze, na które może mieć wpływ atazanawir i kobicystat Atazanawir jest inhibitorem CYP3A4 i UGT1A1. Atazanawir jest słabym do umiarkowanego inhibitorem CYP2C8.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

W badaniach in vivo wykazano, że atazanawir nie indukuje swojego własnego metabolizmu ani nie nasila biotransformacji niektórych produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4. Kobicystat jest silnym opartym na mechanizmie inhibitorem CYP3A i jest słabym inhibitorem CYP2D6. Kobicystat hamuje nośniki: glikoproteinę P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Nie przewiduje się, aby kobicystat hamował CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19. Nie przewiduje się, aby kobicystat indukował CYP3A4 lub P-gp. W odróżnieniu od rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani UGT1A1. Leki, których jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i produktów leczniczych, które są substratami CYP3A i charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym oraz których zwiększone stężenia w osoczu może być związane z ciężkimi i (lub) zagrażającymi życiu zdarzeniami.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Do takich produktów leczniczych należą: alfuzosyna, amiodaron, astemizol, beprydyl, cyzapryd, kolchicyna, dronedaron, pochodne sporyszu (np. dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina), lowastatyna, midazolam przyjmowany doustnie, pimozyd, kwetiapina, chinidyna, symwastatyna, syldenafil (stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego), awanafil, lidokaina stosowana ogólnoustrojowo, tikagrelor, terfenadyna i triazolam (patrz punkt 4.3 i Tabela 1). Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ przewiduje się zwiększenie stężeń produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 i (lub) UGT1A1 w osoczu. Stosowanie produktu EVOTAZ u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze, które są substratami nośników, takich jak P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3, może powodować zwiększenie stężeń w osoczu jednocześnie podawanych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji pomiędzy produktem EVOTAZ i substratami CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 lub CYP2C19. Tabela interakcji W Tabeli 1 poniżej wymieniono interakcje pomiędzy produktem EVOTAZ a innymi produktami leczniczymi (zwiększenie zaznaczono jako „↑”, zmniejszenie jako „↓”, brak zmian jako „↔”). Zalecenia przedstawione w Tabeli 1 oparte są na badaniach interakcji atazanawiru stosowanego bez środka wzmacniającego właściwości farmakologiczne, atazanawiru wzmocnionego rytonawirem lub kobicystatem, bądź stanowią przewidywane interakcje ze względu na spodziewaną skalę takich interakcji oraz możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych lub utraty działania terapeutycznego produktu EVOTAZ. W nawiasach podano dostępne wartości 90% przedziałów ufności. Badania, których wyniki przedstawiono w Tabeli 1, prowadzono z udziałem zdrowych ochotników, chyba że zaznaczono inaczej. Table 1: Interakcje między produktem EVOTAZ i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
LEKI PRZECIWRETROWIRUSOWE
Inhibitory proteazy: Nie zaleca się stosowania produktu EVOTAZ w skojarzeniu z innymi inhibitoramiproteazy, ponieważ jednoczesne podawanie może nie zapewnić odpowiedniej ekspozycji na inhibitor proteazy.
Indynawir	Podawanie indynawiru wiąże się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny pośredniej niezwiązanej z powoduhamowania aktywności UGT.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ z indynawirem (patrz punkt 4.4).
Nukleozydowe i nukleotydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI)
Lamiwudyna 150 mg dwa razy na dobę + zydowudyna 300 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Nie obserwowano istotnego wpływu na stężenia lamiwudyny i zydowudyny podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem.	Na podstawie uzyskanych danych i przy założeniu, że kobicystat nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę leków z grupy NRTI, nie oczekuje się istotnych zmian w ekspozycji na te produkty lecznicze podczas ich jednoczesnego stosowania zproduktem EVOTAZ.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Dydanozyna (tabletki buforowane) 200 mg, stawudyna 40 mg, obie w dawce jednorazowej(atazanawir 400 mg w dawce jednorazowej)	Atazanawir, równocześnie podawany z ddI+d4T (na czczo) Atazanawir AUC ↓87% (↓92%↓79%)Atazanawir Cmax ↓89% (↓94%↓82%)Atazanawir Cmin ↓84% (↓90%↓73%)Atazanawir, podawany 1 godzinę po ddI+d4T (na czczo) Atazanawir AUC ↔3% (↓36%↑67%)Atazanawir Cmax ↑12% (↓33%↑18%)Atazanawir Cmin ↔3% (↓39%↑73%)Stężenia atazanawiru były bardzo zmniejszone, kiedy podawano go jednocześnie z dydanozyną (tabletki buforowane)i stawudyną.Mechanizmem interakcji jest zmniejszenie rozpuszczalności atazanawiru ze wzrostem pH związanym z obecnością środka zmniejszającego kwasowość w buforowanych tabletkach dydanozyny.Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia dydanozynyi stawudyny.	Dydanozynę należy przyjmować na czczo 2 godziny po produkcie EVOTAZ przyjętym z posiłkiem. Nie przewiduje się, aby jednoczesne podawanie produktu EVOTAZ ze stawudyną powodowało znaczące zmiany ekspozycji na stawudynę.
Dydanozyna (kapsułki powlekane dojelitowe) 400 mg w dawce jednorazowej(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Dydanozyna (z pokarmem) Dydanozyna AUC ↓34% (↓40%↓26%)Dydanozyna Cmax ↓36% (↓45%↓26%)Dydanozyna Cmin ↑13% (↓9%↑41%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru, kiedy podawano go z dydanozyną w postaci kapsułek powlekanych dojelitowych. Jednak podawanie z pokarmem zmniejszało stężeniadydanozyny.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę)	Atazanawir AUC ↓25% (↓30%↓19%)Atazanawir Cmax ↓21% (↓27%↓14%)Atazanawir Cmin ↓40% (↓48%↓32%)Tenofowir:AUC: ↑24% (↑21% ↑28%)Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i kobicystatu spowoduje zwiększenie stężenia tenofowiru w osoczu.Tenofowir:AUC: ↑23%Cmin: ↑55%Mechanizm interakcji pomiędzy atazanawirem i tenofowirem jest nieznany.	Tenofowir może zmniejszać AUC i Cmin atazanawiru. W przypadku jednoczesnego stosowaniaz tenofowirem zaleca się, aby produkt EVOTAZ i tenofowir w dawce 300 mg przyjmować razem z posiłkiem. Atazanawir zwiększa stężenia tenofowiru. Zwiększone stężenia mogą nasilać związanez tenofowirem działania niepożądane, w tym zaburzenia czynności nerek. Pacjentów otrzymujących tenofowir należy monitorować w celu wykrycia działań niepożądanych związanych z tenofowirem.
Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI)
Efawirenz 600 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę)	AtazanawirAtazanawir AUC ↓74% (↓78%↓68%)Atazanawir Cmax ↓59% (↓77%↓49%)Atazanawir Cmin ↓93% (↓95%↓90%)	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ z efawirenzem. Efawirenz zmniejsza stężenia atazanawiru i przewiduje się zmniejszenie stężeń kobicystatu w osoczu. Może to powodować utratę działania terapeutycznego produktu EVOTAZ i rozwój oporności na atazanawir (patrz punkt 4.4).
Efawirenz 600 mg w dawcejednorazowej(kobicystat 150 mg raz na dobę)	Efawirenz:AUC: ↔7% (↓11% ↓3%)Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%)Cmin: Nie określoneMechanizm interakcji pomiędzy efawirenzem a atazanawirem lub efawirenzem a kobicystatem polega na indukcji CYP3A4przez efawirenz.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Etrawiryna	Podczas skojarzonego stosowania etrawiryny i produktu EVOTAZ przewiduje się zmniejszenie stężeń atazanawiru i kobicystatu w osoczu.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez etrawirynę.	Stosowanie produktu EVOTAZ jednocześnie z etrawiryną nie jest zalecane, ponieważ może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności na atazanawir.
Newirapina 200 mg dwa razy na dobę(atazanawir 300 mg raz na dobęz rytonawirem 100 mg raz na dobę)Badanie przeprowadzone upacjentów zakażonych HIV.	Newirapina AUC ↑25% (↑17%↑34%)Newirapina Cmax ↑17% (↑9%↑25%)Newirapina Cmin ↑32% (↑22%↑43%)Atazanawir AUC ↓42% (↓52%↓29%)Atazanawir Cmax ↓28% (↓40%↓14%)Atazanawir Cmin ↓72% (↓80%↓60%)Podczas skojarzonego stosowania newirapiny i kobicystatu przewiduje się zmniejszenie stężeń kobicystatu w osoczu, podczas gdy stężenia newirapiny w osoczu mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez newirapinę i hamowaniu CYP3A4 przez atazanawiri kobicystat.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZi newirapiny, może to prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu EVOTAZ oraz do rozwoju oporności na atazanawir.Przewiduje się, że jednoczesne stosowanie newirapiny i produktu EVOTAZ może zwiększać stężenia newirapiny w osoczu, co może zwiększać ryzyko działań toksycznych związanychz newirapiną (patrz punkt 4.4).
Rylpiwiryna	Przewiduje się, że produkt EVOTAZ będzie zwiększał stężenia rylpiwiryny w osoczu.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A.	Produkt EVOTAZ można podawać jednocześnie z rylpiwiryną bez modyfikowania dawek, ponieważ przewidywane zwiększenie stężenia rylpiwiryny nie jest uznawane zaistotne klinicznie.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Inhibitory integrazy
Dolutegrawir	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ przewiduje się zwiększenie stężeń dolutegrawiru w osoczu. Nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktu EVOTAZ.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu UGT1A1 przez atazanawir.	EVOTAZ i dolutegrawir mogą być stosowane bez dostosowania dawki.
Raltegrawir 400 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg)	Raltegrawir AUC ↑72% Raltegrawir Cmax ↑53% Raltegrawir C12hr ↑95%Mechanizm polega na hamowaniu UGT1A1 przezatazanawir.	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ nie jest konieczne dostosowanie dawki raltegrawiru.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Antagoniści CCR5
Marawirok	Marawirok jest substratem CYP3A i jego stężenie w osoczu zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A.Nie przewiduje się, aby marawirok miał wpływ na stężenia atazanawirui kobicystatu.Mechanizm interakcji polega nahamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat.	Podczas jednoczesnego stosowania marawiroku i produktu EVOTAZ pacjenci powinni otrzymywać marawirok w dawce 150 mg dwa razy na dobę. Dalsze informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla marawiroku.
Inhibitory proteazy HCV
Boceprewir 800 mg trzy razy na dobę(atazanawir 300 mg i rytonawir 100 mg raz na dobę)	boceprewir AUC ↔5% boceprewir Cmax ↔7% boceprewir Cmin ↔18%atazanawir AUC ↓35% atazanawir Cmax ↓25% atazanawir Cmin ↓49%Jednoczesne stosowanie boceprewiru z atazanawirem i rytonawirem powodowało zmniejszenie ekspozycji na atazanawir i rytonawir.Mechanizm interakcji jest nieznany.	Skojarzone stosowanie boceprewiru i produktu EVOTAZ nie jest zalecane.
Symeprewir	Przewiduje się, że EVOTAZ zwiększa stężenia symeprewiru w osoczu. Symeprewir może zwiększać stężenia atazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A.	Nie zaleca stosowania produktu EVOTAZ jednocześnie z symeprewirem.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Telaprewir 750 mg trzy razy nadobę(atazanawir/rytonawir 300/100 mg raz na dobę)	Telaprewir AUC ↓20% (↓24%↓15%)Telaprewir Cmax ↓21% (↓26%↓16%)Telaprewir Cmin ↓15% (↓25%↓2%)	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ nie jest konieczne dostosowanie dawki telaprewiru.Zaleca się monitorowanie klinicznei laboratoryjne hiperbilirubinemii.
	Atazanawir AUC ↑17% (↓3%↑43%)Atazanawir Cmax ↓15% (↓27%↓2%)Atazanawir Cmin ↑85% (↑40%↑144%)
Telaprewir 750 mg trzy razy nadobę(kobicystat 150 mg raz na dobęw skojarzeniu z elwitegrawirem)	Telaprewir AUC ↔ Telaprewir Cmax ↔ Telaprewir Cmin ↔
	Kobicystat AUC ↔Kobicystat Cmax ↔Kobicystat Cmin ↑232%

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna 500 mg dwa razy na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Klarytromycyna AUC ↑94% (↑75% ↑116%)Klarytromycyna Cmax ↑50% (↑32% ↑71%)Klarytromycyna Cmin ↑160% (↑135% ↑188%)	Należy rozważyć alternatywne antybiotyki.
	14-OH klarytromycyna14-OH klarytromycyna AUC↓70% (↓74% ↓66%)14-OH klarytromycyna Cmax↓72% (↓76% ↓67%)14-OH klarytromycyna Cmin↓62% (↓66% ↓58%)
	Atazanawir AUC ↑28% (↑16%↑43%)Atazanawir Cmax ↔6% (↓7%↑20%)Atazanawir Cmin ↑91% (↑66%↑121%)
	Klarytromycyna może zwiększać stężenia atazanawirui kobicystatu. Przewiduje się zwiększenie ekspozycji na klarytromycynę podczas jednoczesnego stosowaniaz produktem EVOTAZ.
	Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i (lub) kobicystat orazklarytromycynę.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina	Kobicystat odwracalnie hamuje MATE1, dlatego stężenia metforminy mogą być zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniaz produktem EVOTAZ.	U pacjentów przyjmujących produkt EVOTAZ zaleca się ich dokładne monitorowanie i dostosowanie dawki metforminy.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Ketokonazol 200 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru.	Należy zachować ostrożność. Nie są dostępne szczegółowe zalecenia

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Itrakonazol	Itrakonazol, tak jak ketokonazol, jest zarówno silnym inhibitorem, jak i substratem CYP3A4.Stężenia ketokonazolu, itrakonazolu i (lub) kobicystatu mogą być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania ketokonazolu lub itrakonazolu z produktem EVOTAZ.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir, kobicystat iketokonazol lub itrakonazol.	dotyczące dawkowania ketokonazolu lub itrakonazoluw przypadku podawania tych leków jednocześnie z produktem EVOTAZ.Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie, dawka dobowa ketokonazolu lub itrakonazolu nie powinna być większa niż 200 mg.
Worykonazol	Działania nie są znane.	Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu z produktem EVOTAZ, chyba że ocena stosunku korzyści do ryzyka uzasadnia zastosowanie worykonazolu (patrz punkt 4.4). Monitorowanie kliniczne może być konieczne w razie jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ.
Flukonazol 200 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Stężenia atazanawirui flukonazolu nie były istotnie zmienione w czasie stosowania atazanawiru z rytonawirem jednocześnie z flukonazolem.Stężenie flukonazolu może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowaniaz kobicystatem.	Zaleca się monitorowanie kliniczne podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ.
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Kolchicyna	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ, stężenia kolchicyny w osoczu mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat.	U pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby nie należy stosować produktu EVOTAZ w skojarzeniu z kolchicyną.Zalecana dawka kolchicyny w przypadku jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ u pacjentów bez zaburzeń czynności nerek lubwątroby: zaleca się zmniejszenie dawki kolchicyny lubprzerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie produktu EVOTAZ.
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfabutyna 150 mg dwa razy na tydzień(atazanawir 300 mg raz na dobę zrytonawirem 100 mg raz na dobę)	Ryfabutyna AUC ↑48% (↑19%↑84%)*Ryfabutyna Cmax ↑149% (↑103%↑206%)*Ryfabutyna Cmin ↑40% (↑5%↑87%)*25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC↑990% (↑714% ↑1361%)*25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmax↑677% (↑513% ↑883%)*25-O-deacetylo-ryfabutyna Cmin↑1045% (↑715% ↑1510%)** Gdy porównywano z samą ryfabutyną w dawce 150 mg raz na dobę. Całkowite AUC dla ryfabutynyi 25-O-deacetylo-ryfabutyny wynosiło ↑119% (↑78% ↑169%).	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZi ryfabutyny. Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, zalecana dawka ryfabutyny to 150 mg 3 razy w tygodniu w określone dni (np. w poniedziałek, środę i piątek). Ze względu na oczekiwane zwiększenie ekspozycji na ryfabutynę zaleca się zwiększyć kontrolę występowania działań niepożądanych związanych z podawaniem ryfabutyny, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej oka. Dalsze zmniejszenie dawki ryfabutyny do 150 mg dwa razy w tygodniu w określone dni zaleca się u pacjentów, u których dawka 150 mg 3 razy w tygodniu nie jesttolerowana. Należy pamiętać, że

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Ryfabutyna 150 mg co drugi dzień, elwitegrawir 150 mg raz na dobę i kobicystat 150 mg raz na dobę	Kobicystat:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓66%Ryfabutyna:AUC: ↔8%Cmax: ↔9%Cmin: ↔%25-O-deacetylo-ryfabutyna: AUC: ↑525%Cmax: ↑384%Cmin: ↑394%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP34A przez atazanawir i kobicystat.
Ryfampicyna 600 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Stwierdzono, że ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4 i powoduje zmniejszenie o 72% AUC atazanawiru, co może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i rozwoju oporności.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez ryfampicynę.	Ryfampicyna istotnie zmniejsza stężenie atazanawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu EVOTAZ oraz do rozwoju oporności na atazanawir. Skojarzenie ryfampicyny i produktu EVOTAZ jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE KWASOWOŚĆ
Antagoniści receptora H2
Bez tenofowiru
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę (atazanawir 300 mg/rytonawir 100 mg raz na dobę) u pacjentów zakażonych HIV	Atazanawir AUC ↓18% (↓25%↑1%)Atazanawir Cmax ↓20% (↓32%↓7%)Atazanawir Cmin ↔1% (↓16%↑18%)	U pacjentów, którzy nie przyjmują tenofowiru, produkt EVOTAZ przyjmowany raz na dobę, podczas posiłków, należy przyjmować równocześnie z dawką antagonisty receptora H2 i (lub) co najmniej 10 godzin później. Dawka antagonisty receptora H2 nie powinna być większa od dawki porównywalnej z 20 mgfamotydyny dwa razy na dobę.
Z tenofowirem 300 mg raz na dobę

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Famotydyna 20 mg dwa razy na dobę (atazanawir 300 mg, rytonawir 100 mg, tenofowir 300 mg raz na dobę, jednoczesne podanie)	Atazanawir AUC ↓10% (↓18%↓2%)Atazanawir Cmax ↓9% (↓16%↓1%)Atazanawir Cmin ↓19% (↓31%↓6%)Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru wraz ze wzrostem pH soku żołądkowego po podaniu antagonistów receptoraH2.	U pacjentów, który przyjmują tenofowir, nie zaleca się stosowania produktu EVOTAZ jednocześniez antagonistami receptora H2.
Inhibitory pompy protonowej
Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 400 mg raz na dobę, 2 godziny po omeprazolu)	Atazanawir AUC ↓94% (↓95%↓93%)Atazanawir Cmax ↓96% (↓96%↓95%)Atazanawir Cmin ↓95% (↓97%↓93%)	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZz inhibitorami pompy protonowej.
Omeprazol 40 mg raz na dobę (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę, 2 godziny po omeprazolu)	Atazanawir AUC ↓76% (↓78%↓73%)Atazanawir Cmax ↓72% (↓76%↓68%)Atazanawir Cmin ↓78% (↓81%↓74%)
Omeprazol 20 mg raz ma dobę rano (atazanawir 300 mg raz na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę po południu, 12 godzin po omeprazolu)	Atazanawir AUC ↓42% (↓66%↓25%)Atazanawir Cmax ↓39% (↓64%↓19%)Atazanawir Cmin ↓46% (↓59%↓29%)Mechanizm interakcji polega na zmniejszeniu rozpuszczalności atazanawiru wraz ze wzrostem pH soku żołądkowego po podaniu inhibitorów pompyprotonowej.
Leki zobojętniające sok żołądkowy

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Leki zobojętniające sok żołądkowy i produkty lecznicze zawierające substancje buforujące	Stosowanie produktu EVOTAZ z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy, w tym z produktami leczniczymi zawierającymi substancje buforujące, prowadzi do zmniejszenia stężenia atazanawiru w osoczu w wyniku zwiększenia pH sokużołądkowego.	EVOTAZ należy podawać2 godziny przed podaniem lub 1 godzinę po podaniu lekówzobojętniających sok żołądkowy lub produktów leczniczych zawierających substancje buforujące.
ANTAGONISTA RECEPTORA ALFA-1-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna	Możliwe zwiększenie stężenia alfuzosyny, co może powodować niedociśnienie.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przezatazanawir i kobicystat.	Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z alfuzosyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Warfaryna	Jednoczesne stosowaniez produktem EVOTAZ może zwiększać stężenia warfaryny w osoczu.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat.	Stosowanie jednocześnie z produktem EVOTAZ może prowadzić do ciężkiego i (lub) zagrażającego życiu krwawienia z powodu zwiększonej ekspozycji na warfarynę. Nie badano takiego skojarzenia leków. Zaleca się monitorowanie INR(międzynarodowego współczynnikaznormalizowanego).
Rywaroksaban	Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i rywaroksabanu może powodować zwiększenie ekspozycji na rywaroksabani może prowadzić do zwiększenia krwawienia.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i P-gpprzez kobicystat.	Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ i rywaroksabanu.
Dabigatran	Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ może wpływać na stężenia dabigatranu.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu P-gp przez atazanawir i kobicystat.	Podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu z inhibitorami P-gp zaleca się monitorowanie kliniczne.Badanie krzepliwości pomaga zidentyfikować pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia z powodu zwiększonej ekspozycji na dabigatran.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Tikagrelor	Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ i tikagreloru może zwiększać stężenia tego leku przeciwzakrzepowego.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A i (lub) glikoproteiny P przez atazanawiri kobicystat.	Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z tikagrelorem jest przeciwwskazane.Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie CYP ani indukcja (np. prasugrel) (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWPADACZKOWE
Karbamazepina Fenobarbital Fenytoina	Przewiduje się, że te leki przeciwpadaczkowe będą zmniejszać stężeniaatazanawiru i (lub) kobicystatu w osoczu.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez lek przeciwpadaczkowy.	Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z tymi lekami przeciwpadaczkowymi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWHISTAMINOWE
AstemizolTerfenadyna	Nie stosować produktu EVOTAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski indeksterapeutyczny.	Jednoczesne stosowanie produktuEVOTAZ z astemizolemi terfenadyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE I IMMUNOSUPRESYJNE
Leki przeciwnowotworowe
Irynotekan	Atazanawir hamuje aktywność UGT i może wpływać na metabolizm irynotekanu, zwiększając jego toksyczność.	Podczas jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ z irynotekanem należy ściśle monitorować pacjentów w związku z działaniami niepożądanymi związanymi zirynotekanem.
Dazatynib Nilotynib Winblastyna Winkrystyna	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia tych produktów leczniczych mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega nahamowaniu CYP3A4 przez kobicystat.	Stężenia tych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z produktemEVOTAZ mogą być zwiększone, co może powodować nasilenie działań niepożądanych zwykle związanych z tymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi.
Leki immunosupresyjne

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Cyklosporyna Takrolimus Syrolimus	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia tych leków immunosupresyjnych mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat.	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ zaleca się częstsze monitorowanie stężenia terapeutycznego leków immunosupresyjnych.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE
PimozydKwetiapina	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia tych produktów leczniczych mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A przez atazanawir i kobicystat.	Jednoczesne stosowanie pimozydu lub kwetiapiny z produktem EVOTAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI WPŁYWAJĄCE NA UKŁAD SERCOWO-NACZYNIOWY
Leki przeciwarytmiczne
Dyzopiramid Flekainid Meksyletyna Propafenon	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia tych leków przeciwarytmicznych mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A przez atazanawir i kobicystat.	Jednoczesne stosowaniez produktem EVOTAZ może prowadzić do ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych. Należy zachować ostrożność i zaleca się monitorowanie stężenia terapeutycznego tych produktów leczniczych, jeśli stosowane są jednocześnie z produktem EVOTAZ.
Amiodaron Dronedaron Chinidyna Lidokaina stosowana ogólnoustrojowo	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia tych leków przeciwarytmicznych mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A przezatazanawir i kobicystat.	Amiodaron, dronedaron, chinidyna i lidokaina stosowana ogólnoustrojowo mają wąski indeks terapeutyczny i są przeciwwskazane ze względu na możliwe hamowanie CYP3A przez EVOTAZ (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Digoksyna (0,5 mg dawka pojedyncza) i kobicystat (150 mg dawki wielokrotne)	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia digoksyny w osoczu mogą być zwiększone.Digoksyna:AUC: ↔Cmax: ↑41%Cmin: nie określoneMechanizm interakcji polega nahamowaniu P-gp przez kobicystat.	Maksymalne stężenie digoksyny zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania z kobicystatem. Podczas podawania jednocześniez produktem EVOTAZ należy stopniowo dostosować dawkę digoksyny i monitorować jej stężenia. Należy rozpoczynać leczenie od najmniejszej dawki digoksyny.
Leki przeciwnadciśnieniowe
Metoprolol Tymolol	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężeniabeta-adrenolityków mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP2D6 przezkobicystat.	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ zaleca się monitorowanie kliniczne i może być konieczne zmniejszenie dawkibeta-adrenolityków.
Antagoniści kanałów wapniowych
Beprydyl	Nie należy stosować produktu EVOTAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mająwąski indeks terapeutyczny.	Jednoczesne stosowanie z beprydylem jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Diltiazem 180 mg raz na dobę(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Diltiazem AUC ↑125% (↑109%↑141%)Diltiazem Cmax ↑98% (↑78%↑119%)Diltiazem Cmin ↑142% (↑114%↑173%)Deacetylo-diltiazem AUC ↑165% (↑145% ↑187%)Deacetylo-diltiazem Cmax ↑172% (↑144% ↑203%)Deacetylo-diltiazem Cmin ↑121% (↑102% ↑142%)Nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia atazanawiru. Obserwowano wydłużenie maksymalnego odstępu PRw porównaniu do samego atazanawiru.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat.	Ekspozycja na diltiazem oraz jego metabolit, deacetylodiltiazem jest zwiększona w przypadku podawania tego leku jednocześnie z atazanawirem, który jest składnikiem produktu EVOTAZ. Należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej diltiazemu o 50% i zaleca się monitorowanie EKG.
Amlodypina Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia tych antagonistów kanałów wapniowych mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat.	Należy zachować ostrożność. Należy rozważyć stopniowe dostosowanie dawki antagonistów kanałów wapniowych.Zaleca się monitorowanie EKG.Podczas jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczychz produktem EVOTAZ zaleca się monitorowanie kliniczne działania terapeutycznego i działań niepożądanych.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Antagoniści receptorów endotelinowych
Bozentan	Jednoczesne stosowanie bozentanu z kobicystatem może prowadzić do zmniejszenia stężeń kobicystatu w osoczu.Mechanizm interakcji polega na indukcji CYP3A4 przez bozentan.	Stężenia atazanawiru w osoczu mogą zmniejszać się wskutek zmniejszenia stężeń kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.Nie zaleca się jednoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4).
KORTYKOSTEROIDY
Flutykazonu propionian	Jednoczesne stosowanie wziewnego lub donosowego flutykazonu i produktu EVOTAZ może zwiększać stężenia flutykazonu w osoczu powodując zwiększenie stężeń kortyzoluw surowicy.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat.	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ i flutykazonu propionianu lub innych glikokortykosteroidówwziewnych lub donosowych, chyba że spodziewane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów (patrz punkt 4.4). Należy rozważyć alternatywne postępowanie, zwłaszczaw przypadku długotrwałegoleczenia.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Inne leki przeciwdepresyjne:
Trazodon	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia trazodonu w osoczu mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega nahamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat.	Jeśli trazodon stosowany jest jednocześnie z produktem EVOTAZ, skojarzenie takie należy stosować z ostrożnością i rozważyć zastosowanie mniejszej dawki trazodonu.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
ZABURZENIA EREKCJI
Inhibitory PDE5
Syldenafil Tadalafil Wardenafil Awanafil	Syldenafil, tadalafil i wardenafil są metabolizowane przez CYP3A4. Jednoczesne podawanie z produktem EVOTAZ może prowadzić do zwiększenia stężeń inhibitora PDE5 oraz nasilenia działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5, takich jak: niedociśnienie tętnicze, zaburzenia widzenia i priapizm.Mechanizm tej interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat.	Pacjentów należy ostrzec o możliwości wystąpienia tych działań niepożądanych podczas stosowania inhibitorów PDE5w zaburzeniach erekcji jednocześnie z produktem EVOTAZ (patrzpunkt 4.4).W leczeniu zaburzeń erekcji zaleca się, aby w przypadku skojarzonego podawania z produktem EVOTAZ syldenafil stosować ostrożniew zmniejszonej dawce 25 mg co48 godzin; tadalafil należy stosować ostrożnie w zmniejszonej dawce10 mg co 72 godziny; wardenafil należy stosować ostrożnie w zmniejszonej dawce nie większej niż 2,5 mg co 72 godziny.Należy zwiększyć częstość monitorowania działań niepożądanych.Jednoczesne stosowanie awanafilu i produktu EVOTAZ jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Patrz także PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE w tejtabeli w celu uzyskania dalszych informacji dotyczących skojarzonego stosowania produktuEVOTAZ z syldenafilem.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Ziele dziurawca zwyczajnego(Hypericum perforatum)	Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z zielem dziurawca zwyczajnego może prowadzić do znaczącego zmniejszenia stężenia kobicystatu i atazanawiru w osoczu. Działanie to może być wynikiem indukcji CYP3A4.Wiąże się to z ryzykiem utraty działania terapeutycznego irozwoju oporności na atazanawir (patrz punkt 4.3).	Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z produktami zawierającymi ziele dziurawca jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
HORMONALNE LEKI ANTYKONCEPCYJNE
Progestyn/estrogen	Podczas jednoczesnego stosowania złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających te lekiz atazanawirem, stężenia etynyloestradiolu i noretyndronu są zwiększone. Mechanizm interakcji polega na hamowaniu metabolizmu przez atazanawir.Wpływ jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZna progestyn i estrogen jest nieznany.	Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu EVOTAZ i hormonalnych leków antykoncepcyjnych. Zaleca się alternatywną (niehormonalną), skuteczną metodę antykoncepcji.
LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Inhibitory reduktazy HMG-CoA
SymwastatynaLowastatyna	Metabolizm symwastatynyi lowastatyny ściśle zależy od CYP3A4 i jednoczesne podawanie z produktem EVOTAZ może powodowaćzwiększenie ich stężenia.	Skojarzone stosowanie symwastatyny lub lowastatyny z produktem EVOTAZ jest przeciwwskazane ze względu nazwiększone ryzyko miopatii, w tymrabdomiolizy (patrz punkt 4.3).
Atorwastatyna	Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być także zwiększone przez atorwastatynę, która jest także metabolizowana przez CYP3A4.	Skojarzone stosowanie atorwastatyny z produktem EVOTAZ nie jest zalecane. Jeśli jednak stosowanie atorwastatyny uznano za bezwzględnie konieczne, należy podawać możliwie najmniejszą dawkę atorwastatyny pod ścisłą kontrolą bezpieczeństwa(patrz punkt 4.4).
Prawastatyna Fluwastatyna Pitawastatyna	Chociaż tego nie badano, istnieje możliwość zwiększonej ekspozycji na prawastatynę lub fluwastatynę podczas skojarzonego stosowaniaz inhibitorami proteazy. Prawastatyna nie jest metabolizowana przez CYP3A4. Fluwastatyna jest częściowo metabolizowana przez CYP2C9.Podczas jednoczesnego stosowania z produktemEVOTAZ stężenia pitawastatyny w osoczu mogą być zwiększone.	Należy zachować ostrożność.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
Rozuwastatyna (10 mg dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Rozuwastatyna:AUC: ↑38%Cmax: ↑89%Cmin: ↑43%Kobicystat:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Mechanizm interakcji polega na możliwym hamowaniu transportera OATP1B1 przezkobicystat.	Nie należy stosować rozuwastatyny w dawce większej niż 10 mg/dobę. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy może być zwiększone.
WZIEWNI AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA
Salmeterol	Jednoczesne stosowaniez produktem EVOTAZ może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu i nasilenie działań niepożądanych związanychz salmeterolem.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat.	Jednoczesne stosowanie salmeterolu z produktem EVOTAZ nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).
POCHODNE SPORYSZU
Dihydroergotamina Ergometryna Ergotamina Metyloergonowina	Nie stosować produktu EVOTAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski indeksterapeutyczny.	Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z tymi pochodnymi sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
NEUROLEPTYKI
Perfenazyna Rysperydon Tiorydazyna	Jednoczesne stosowanie neuroleptyków z produktem EVOTAZ może powodować zwiększenie stężeń neuroleptyków w osoczu.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i (lub) CYP2D6 przez atazanawir i (lub)kobicystat.	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ może być konieczne zmniejszenie dawki neuroleptyków metabolizowanych przez CYP3A lub CYP2D6.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
OPIOIDY
Buprenorfina, raz na dobę, stała dawka podtrzymująca (atazanawir 300 mg raz na dobęz rytonawirem 100 mg raz na dobę)	Buprenorfina AUC ↑67% Buprenorfina Cmax ↑37% Buprenorfina Cmin ↑69%Norbuprenorfina AUC ↑105% Norbuprenorfina Cmax ↑61% Norbuprenorfina Cmin ↑101%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 i UGT1A1 przez atazanawir.Stężenia atazanawiru nie były istotnie zmienione.	Jednoczesne stosowanie uzasadnia potrzebę monitorowania klinicznego działania sedatywnego i wpływu na funkcje poznawcze. Można rozważyć zmniejszenie dawki buprenorfiny.
Buprenorfina/nalokson w skojarzeniu z kobicystatem	Buprenorfina AUC: ↑35% Buprenorfina Cmax: ↑66% Buprenorfina Cmin: ↑12%Nalokson AUC: ↓28% Nalokson Cmax: ↓28%Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez kobicystat.
Metadon, stała dawka podtrzymująca(atazanawir 400 mg raz na dobę)	Podczas jednoczesnego stosowania z atazanawirem, nie stwierdzono istotnego wpływu na stężenia metadonu. Biorąc pod uwagę, że nie wykazano istotnego wpływu kobicystatu na stężenia metadonu, nie przewiduje się interakcji podczas podawania metadonu jednocześnie z produktemEVOTAZ.	Podczas jednoczesnego stosowania metadonu i produktu EVOTAZ nie jest konieczne dostosowanie dawki.
PŁUCNE NADCIŚNIENIE TĘTNICZE
Inhibitory PDE5
Syldenafil	Jednoczesne stosowaniez produktem EVOTAZ może powodować zwiększenie stężenia inhibitora PDE5 oraz nasilenie działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE5.Mechanizm interakcji polega na hamowaniu CYP3A4 przez atazanawir i kobicystat.	Nie ustalono bezpieczneji skutecznej dawki syldenafilu podawanego jednocześnie z produktem EVOTAZ w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego. Stosowanie z syldenafilem, kiedy jest on podawany w leczeniu płucnego nadciśnienia tętniczego, jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Produkty leczniczewedług grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowaniaskojarzonego
LEKI USPOKAJAJĄCE I NASENNE
Midazolam Triazolam	Midazolam i triazolam są metabolizowane w dużym stopniu przez CYP3A4.Jednoczesne podawanie produktu EVOTAZ może powodować znaczne zwiększenie stężenia tych benzodiazepin. Biorąc pod uwagę dane dotyczące innych inhibitorów CYP3A4, można oczekiwać znacznego zwiększenia stężenia midazolamu w osoczu, jeśli jest on stosowany doustnie. Dane dotyczące jednoczesnego stosowania podanego parenteralnie midazolamu z innymi inhibitorami proteazy sugerują możliwe 3-4 krotne zwiększenie stężeń midazolamu w osoczu.	Nie należy stosować produktu EVOTAZ jednocześnie z triazolamem ani doustnie podawanym midazolamem (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność stosując produkt EVOTAZ jednocześnie z parenteralnie podawanym midazolamem. Stosowanie produktu EVOTAZ jednocześnie z midazolamem podawanym parenteralnie, powinno odbywać się na oddziale intensywnej terapii lub w podobnych warunkach, co pozwoli na ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta i odpowiednie postępowanie medyczne w razie depresji oddechowej i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podaje się więcej niż jedną dawkęmidazolamu.
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Zolpidem	Podczas jednoczesnego stosowania z produktem EVOTAZ stężenia tych leków uspokajających i nasennych mogą być zwiększone.Mechanizm interakcji polega nahamowaniu CYP3A4 przez kobicystat.	Może być konieczne zmniejszenie dawki tych leków uspokajających i nasennych i zaleca się monitorowanie ich stężenia.
LEKI WPŁYWAJĄCE NA PERYSTALTYKĘ ŻOŁĄDKA i JELIT
Cyzapryd	Nie stosować produktu EVOTAZ w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są substratami CYP3A4 i mają wąski indeksterapeutyczny.	Jednoczesne stosowanie produktu EVOTAZ z cyzaprydem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu EVOTAZ u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Można rozważyć stosowanie produktu leczniczego EVOTAZ w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Atazanawir Dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że atazanawir nie wywołuje wad rozwojowych. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Nie wiadomo czy atazanawir podawany matce w okresie ciąży może nasilać fizjologiczną hiperbilirubinemię i prowadzić do żółtaczki jąder podkorowych mózgu ( kernicterus ) u noworodków i niemowląt. W okresie przed porodem należy rozważyć dodatkową obserwację. Kobicystat Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania kobicystatu u kobiet w ciąży.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu kobicystatu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Karmienie piersią Nie wiadomo czy EVOTAZ lub jego aktywne składniki przenikają do mleka ludzkiego. Zarówno z powodu możliwości przeniesienia infekcji HIV, jak i możliwości wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowąt karmionych piersią, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu EVOTAZ. Badania na szczurach wykazały, że atazanawir przenika do mleka. Podobnie, badania na zwierzętach wykazały przenikanie kobicystatu/metabolitów do mleka. Płodność Nie badano wpływu produktu EVOTAZ na płodność u ludzi. W nieklinicznym badaniu na szczurach dotyczącym płodności i wpływu na wczesny rozwój zarodkowy, atazanawir zmieniał cykl płodności bez wpływu na kojarzenie lub płodność (patrz punkt 5.3). Nie ma dostępnych danych na temat wpływu kobicystatu na płodność u ludzi.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu kobicystatu na płodność.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn EVOTAZ nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, należy poinformować pacjentów, że podczas stosowania schematów leczenia zawierających atazanawir lub kobicystat opisywano występowanie zawrotów głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ogólny profil bezpieczeństwa produktu EVOTAZ opiera się na dostępnych danych z przeprowadzonych badań klinicznych atazanawiru, atazanawiru wzmocnionego kobicystatem lub rytonawirem, a także na danych po wprowadzeniu do obrotu. Ponieważ produkt EVOTAZ zawiera atazanawir i kobicystat, można oczekiwać wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem każdego z tych składników osobno. W randomizowanym badaniu klinicznym III fazy GS-US-216-0114, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie, w którym 692 wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę atazanawiru wzmocnionego kobicystatem (n = 344) lub atazanawiru wzmocnionego rytonawirem (n = 348), podawanego z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi, najczęściej występujące działania niepożądane w grupie pacjentów otrzymujących atazanawir wzmocniony kobicystatem w okresie 144 tygodni były związane ze zwiększonymi stężeniami bilirubiny (patrz Tabela 2).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Spośród tych 692 pacjentów 613 (300 w grupie atazanawiru z kobicystatem i 313 w grupie atazanawiru z rytonawirem) otrzymywało leczenie przez co najmniej 48 tygodni, a 496 pacjentów (250 w grupie atazanawiru z kobicystatem i 246 w grupie atazanawiru z rytonawirem) przez co najmniej 144 tygodnie. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych oceniających leczenie skojarzone z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi 1 806 dorosłych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę (1 151 pacjentów, mediana czasu leczenia: 52 tygodnie, maksymalny czas trwania leczenia: 152 tygodnie) lub atazanawir w dawce 300 mg wzmocniony rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę (655 pacjentów, mediana czasu trwania leczenia: 96 tygodni, maksymalny czas trwania leczenia: 108 tygodni), najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: nudności, biegunka i żółtaczka.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Działania niepożądane

W większości przypadków, żółtaczka wystąpiła po upływie kilku dni do kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia (patrz punkt 4.4). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zestawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100) i rzadko (≥ 1/10 000 do 1/1 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania	Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego
niezbyt często	nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	hiperglikemia a,b, zwiększony apetyt
niezbyt często	cukrzycaa, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie masy ciała, jadłowstręt
Zaburzenia psychiczne
często	bezsenność, niezwykłe sny
niezbyt często	depresja, zaburzenia snu, dezorientacja, niepokój
Zaburzenia układu nerwowego
często	ból głowy, zawroty głowy, senność, zaburzenia smaku
niezbyt często	neuropatia obwodowa, omdlenie, amnezja
Zaburzenia oka
bardzo często	zażółcenie białek oczu
Zaburzenia serca
niezbyt często	torsades de pointesa
rzadko	wydłużenie odstępu QTca, obrzęk, kołatanie serca
Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często	nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
niezbyt często	duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często	nudności
często	wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha, powiększenie obwodubrzucha, wzdęcia, suchość w jamie ustnej
niezbyt często	zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamyustnej

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów Częstośćwystępowania	Działania niepożądane
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
bardzo często	żółtaczka
często	hiperbilirubinemia
niezbyt często	zapalenie wątroby, kamica żółciowaa, cholestazaa
rzadko	powiększenie wątroby i śledziony, zapalenie pęcherzyka żółciowegoa
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
często	wysypka
niezbyt często	świąd, rumień wielopostaciowya,b, toksyczne wykwity skórnea,b, zespół wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)a,b,obrzęk naczynioruchowya, pokrzywka, łysienie.
rzadko	zespół Stevensa-Johnsonaa,b, wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wyprysk,rozszerzenie naczyń krwionośnych
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
niezbyt często	ból mięśni, zanik mięśni, ból stawów
rzadko	miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
niezbyt często	kamica nerkowaa, krwiomocz, białkomocz, częstomocz, śródmiąższowezapalenie nerek
rzadko	ból nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	zmęczenie, zespół lipodystrofiib
niezbyt często	gorączka, astenia, ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie
rzadko	zaburzenia chodu

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Działania niepożądane

a Te działania niepożądane zaobserwowano w trakcie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu, jednak ich częstość występowania oszacowano na podstawie obliczeń statystycznych w oparciu o całkowitą liczbę pacjentów poddanych ekspozycji na atazanawir (stosowany z rytonawirem lub bez tego leku) w randomizowanych, kontrolowanych i innych dostępnych badaniach klinicznych (n = 2 321). b W celu uzyskania dokładniejszych danych patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół zapalnej reaktywacji immunologicznej i zaburzenia autoimmunologiczne U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (CART) może dojść do reakcji zapalnych lub mogą wystąpić niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Zgłaszano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się dopiero wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (ang. combination antiretroviral therapy, CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Lipodystrofia Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych wirusem HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym utratą podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i w obrębie twarzy, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrz jamy brzusznej i narządowej, przerostem piersi i gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na karku (kark bawoli).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia metaboliczne Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe związane jest z występowaniem zaburzeń metabolicznych, takich jak hipertrójglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia i nadmiar mleczanów (patrz punkty 4.4 i 5.1). Wysypka i zespoły związane W okresie pierwszych 3 tygodni leczenia atazanawirem mogą wystąpić wysypki, które zwykle charakteryzują się plamkowo-grudkowymi wykwitami skórnymi o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego. Podczas stosowania atazanawiru zgłaszano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), rumienia wielopostaciowego, toksycznych wykwitów skórnych oraz zespołu wysypki polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS) (patrz punkt 4.4). Zaburzenie czynności nerek Wykazano, że kobicystat, będący składnikiem produktu EVOTAZ, zmniejsza oszacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie od wartości początkowej stężenia kreatyniny w surowicy tylko wskutek działania hamującego kobicystatu zazwyczaj nie przekracza 0,4 mg/dl. W badaniu GS-US-216-0114 zmniejszenie oszacowanego klirensu kreatyniny występowało w początkowym okresie leczenia kobicystatem, po czym ulegało stabilizacji. Średnia (± SD) zmiana oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego (eGFR) metodą Cockcrofta-Gaulta po 144 tygodniach leczenia wynosiła -15,1 ± 16,5 ml/min w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dyzoproksylu i -8,0 ± 16,8 ml/min w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony rytonawirem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dyzoproksylu. Wpływ na wątrobę W badaniu GS-US-216-0114, hiperbilirubinemia (> 1 x górna granica normy) występowała często w okresie 144 tygodni leczenia: u 97,7% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dyzoproksylu oraz u 97,4% pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony rytonawirem oraz skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dyzoproksylu.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Jednak u większego odsetka pacjentów w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony kobicystatem wystąpiło zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej wynoszące > 2 x górna granica normy w porównaniu z pacjentami w grupie otrzymującej atazanawir wzmocniony rytonawirem (odpowiednio 88,0% i 80,9%). Odsetki pacjentów przerywających leczenie badanym lekiem z powodu działań niepożądanych związanych z bilirubiną były małe i podobne w obu grupach (4,9% w grupie otrzymującej wzmocnienie kobicystatem i 4,0% w grupie otrzymującej wzmocnienie rytonawirem). Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej do poziomu > 3 x górna granica normy odnotowano u 12,8% pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie kobicystatem oraz u 9,0% pacjentów w grupie otrzymującej wzmocnienie rytonawirem.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych U pacjentów stosujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI najczęściej opisywaną nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zgłaszane głównie jako zwiększenie stężenia bilirubiny pośredniej [niezwiązanej] (87%, stopień 1, 2, 3 lub 4). Zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. lub 4. zanotowano u 37% (6% stopień 4). Wśród pacjentów leczonych atazanawirem w dawce 300 mg raz na dobę i rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę przez okres średnio 95 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. i 4. wystąpiło u 53% pacjentów. Wśród wcześniej nieleczonych pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę, z medianą czasu leczenia wynoszącą 96 tygodni, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3-4 wystąpiło u 48% pacjentów (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Innymi nieprawidłowościami o znaczeniu klinicznym (stopnia 3. lub 4.) w wynikach badań laboratoryjnych, opisywanymi u ≥ 2% pacjentów otrzymujących schematy leczenia zawierające atazanawir i co najmniej jeden lek z grupy NRTI, były: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (7%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej w surowicy (AlAT lub SGPT) (5%), zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych (5%), zwiększenie aktywności w surowicy aminotransferazy asparaginianowej (AspAT lub SGOT) (3%) i zwiększenie aktywności lipazy (3%). U dwóch procent pacjentów leczonych atazanawirem występowało równoczesne zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) stopnia 3. do 4. i zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 3. do 4. Dzieci i młodzież W badaniach klinicznych u dzieci w wieku od 3. miesiąca do 18 lat średni okres leczenia atazanawirem wynosił 115 tygodni. Profil bezpieczeństwa w tych badaniach był ogólnie podobny do obserwowanego u dorosłych.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Działania niepożądane

U dzieci stwierdzono bezobjawowy blok przedsionkowo-komorowy stopnia pierwszego (23%) i stopnia drugiego (1%). U dzieci i młodzieży otrzymujących atazanawir najczęściej występującą nieprawidłowością w wynikach badań laboratoryjnych było zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej (≥ 2,6 raza GGN, stopień 3-4), które wystąpiło u 45% pacjentów. Inne szczególne populacje Pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C 177 spośród 1151 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 400 mg raz na dobę i 97 spośród 655 pacjentów otrzymujących atazanawir w dawce 300 mg raz na dobę z rytonawirem w dawce 100 mg raz na dobę było zakażonych równocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C. U pacjentów z jednocześnie występującymi zakażeniami częściej występowało zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych niż u pacjentów bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Działania niepożądane

Nie obserwowano różnic w częstości występowania zwiększania stężenia bilirubiny u pacjentów z zakażeniem i bez zakażenia wirusem zapalenia wątroby. Częstość występowania w trakcie leczenia zapalenia wątroby lub zwiększenia aktywności aminotransferaz u pacjentów z jednocześnie występującym zakażeniem była porównywalna dla atazanawiru i porównywanych innych schematów leczenia (patrz punkt 4.4). Pacjenci z jednocześnie występującym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C: W badaniu GS-US-216-0114, 3,6% pacjentów wykazywało obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, a 5,3% było seropozytywnych względem wirusa zapalenia wątroby typu C. Pacjenci ze znamiennymi zaburzeniami w wynikach badań czynności wątroby zwykle mieli nieprawidłowe wyniki aktywności aminotransferaz (AspAT lub AlAT), współistniejące przewlekłe lub ostre zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, przyjmowali równocześnie leki hepatotoksyczne (np.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Działania niepożądane

izoniazyd), lub mieli stwierdzoną chorobę alkoholową w wywiadzie lub nadużywali alkoholu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie z ostrym przedawkowaniem produktu EVOTAZ u ludzi jest ograniczone. Nie ma swoistego antidotum w razie przedawkowania produktu EVOTAZ. W razie przedawkowania produktu EVOTAZ należy obserwować pacjenta, czy nie występują objawy działania toksycznego. Leczenie powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających, w tym na monitorowaniu parametrów życiowych i EKG, jak też obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ atazanawir i kobicystat są w znacznym stopniu metabolizowane w wątrobie i w dużym stopniu związane wiążą się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa była przydatna w znaczącym usuwaniu tego produktu leczniczego.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; skojarzenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażeń HIV. Kod ATC: J05AR15 Mechanizm działania EVOTAZ jest złożonym lekiem przeciwwirusowym zawierającym ustalone dawki atazanawiru wzmocnionego kobicystatem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Atazanawir Atazanawir jest azapeptydowym inhibitorem proteazy wirusa HIV-1 (ang. protease inhibitor, PI). Substancja ta wybiórczo hamuje specyficzne dla wirusa przetwarzanie białek Gag-Pol wirusa w komórkach zakażonych wirusem HIV-1, zapobiegając tym samym tworzeniu dojrzałych wirionów i zakażaniu innych komórek. Kobicystat Kobicystat jest selektywnym inhibitorem izoenzymów cytochromów P450, należących do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na substraty CYP3A, takie jak atazanawir, w przypadku których ograniczona jest biodostępność, a okres półtrwania jest skrócony z powodu metabolizmu zależnego od CYP3A.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe in vitro Atazanawir Atazanawir wykazuje działanie przeciw HIV-1 (wobec wszystkich badanych szczepów) i przeciw HIV-2 w hodowlach komórkowych. Kobicystat Kobicystat nie wykazuje działania przeciwwirusowego. Działanie farmakodynamiczne Wpływ kobicystatu na farmakokinetykę atazanawiru Przeciwretrowirusowe działanie produktu EVOTAZ wynika z obecności składnika, którym jest atazanawir. Aktywność kobicystatu jako środka wzmacniającego właściwości farmakokinetyczne atazanawiru wykazano w badaniach farmakokinetycznych. W tych badaniach farmakokinetycznych ekspozycja na atazanawir w dawce 300 mg stosowany z kobicystatem w dawce 150 mg była zgodna z obserwowaną w przypadku stosowania atazanawiru wzmocnionego rytonawirem w dawce 100 mg. Produkt EVOTAZ jest biorównoważny atazanawirowi w dawce 300 mg raz na dobę stosowanemu w skojarzeniu z kobicystatem 150 mg raz na dobę, gdy leki te są podawane w postaci osobnych produktów (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Pacjenci zakażeni HIV-1, dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność atazanawiru z kobicystatem u pacjentów zakażonych HIV-1 oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą aktywne leczenie badaniu III fazy GS-US-216-0114 u zakażonych HIV-1 pacjentów z początkowym oszacowanym klirensem kreatyniny powyżej 70 ml/min, którzy nie byli dotychczas leczeni (n = 692). Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej atazanawir 300 mg z kobicystatem 150 mg raz na dobę lub atazanawir 300 mg z rytonawirem 100 mg raz na dobę, wszystkich podawanych z podstawowym ustalonym schematem leczeniem zawierającym fumaran tenofowiru dyzoproksylu 300 mg i emtrycytabinę 200 mg, podawane w postaci tabletki skojarzonej zawierającej ustalone dawki.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana według miana RNA HIV-1 podczas badań przesiewowych (≤100 000 kopii/ml lub >100 000 kopii/ml). Odsetek odpowiedzi wirusologicznej był oceniany w obu grupach terapeutycznych i odpowiedź wirusologiczna była zdefiniowana jako uzyskanie niewykrywalnego miana wirusa (RNA HIV-1 <50 kopii/ml). Wiadomo było, że wirusy były wrażliwe na atazanawir, emtrycytabinę i fumaran tenofowiru dyzoproksylu w punkcie początkowym. Charakterystyki demograficzna i początkowa były podobne w grupach atazanawir z kobicystatem i atazanawir z rytonawirem. Mediana wieku pacjentów wynosiła 36 lat (zakres: 19-70). Mediana początkowego miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,81 log 10 kopii/ml (zakres: 3,21-6,44). Mediana początkowej liczby komórek CD4+ wynosiła 352 komórki/mm 3 (zakres: 1-1455), a 16,9% pacjentów miało liczbę komórek CD4+ ≤200 komórek/mm 3 . Odstetek pacjentów z początkowym mianem wirusa >100 000 kopii/ml wynosił 39,7%.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W Tabeli 3 przedstawione są wyniki leczenia w 48. i 144. tygodniu dla badania GS-US-216-0114. Tabela 3: Wyniki randomizowanego leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-216-0114 w 48. a i 144. b tygodniu

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	48. tydzień	144. tydzień
Atazanawir zkobicystatemf (n = 344)	Atazanawir z rytonawiremf(n = 348)	Atazanawir zkobicystatemf(n = 344)	Atazanawir z rytonawiremf(n = 348)
Powodzenie leczeniaprzeciwwirusowegoHIV-1 RNA < 50 kopii/ml	85%	87%	72%	74%
Różnica w leczeniu	-2,2% (95% CI = -7,4%, 3,0%)	-2,1% (95% CI = -8,7%, 4,5%)
Niepowodzeniewirusologicznec	6%	4%	8%	5%
Brak danych wirusologicznych w przedziale czasowym 48.tygodnia	9%	9%	20%	21%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z powodu działań niepożądanych lubzgonud	6%	7%	11%	11%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio dostępne miano RNAHIV-1 < 50 kopii/mle	3%	2%	8%	10%
Brak danych w danym przedziale, ale pacjentleczony badanym lekiem	0%	0%	< 1%	< 1%

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Przedział czasowy 48. tygodnia znajduje się między dniem 309 a 378 (włącznie) b Przedział czasowy 144. tygodnia znajduje się między dniem 967 a 1 050 (włącznie) c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. lub 144. tygodnia; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane; zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu działania niepożądanego lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1 do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

f Oraz schemat podstawowy zawierający skojarzenie ustalonej dawki emtrycytabiny 200 mg i fumaranu tenofowiru dyzoproksylu 300 mg. Połączenie atazanawiru z kobicystatem i skojarzenia ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dyzoproksylu było równie skuteczne w osiągnięciu miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml jak atazanawir z rytonawirem i skojarzeniem ustalonej dawki emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dyzoproksylu. W badaniu GS-US-216-0114 średnie zwiększenie początkowej liczby komórek CD4+ w tygodniach 48 i 144 wynosiło odpowiednio 213 i 310 komórek/mm 3 u pacjentów otrzymujących atazanawir wzmocniony kobicystatem oraz 219 i 332 komórek/mm 3 u pacjentów otrzymujących atazanawir wzmocniony rytonawirem. Oporność Profil oporności produktu EVOTAZ zależy od atazanawiru. Kobicystat nie wpływa na selekcję związanych z opornością mutacji HIV, w związku z brakiem właściwości przeciwwirusowych.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Atazanawir W badaniach klinicznych u pacjentów nieleczonych uprzednio lekami przeciwretrowirusowymi leczonych niewzmocnionym atazanawirem, substytucja I50L, czasami w skojarzeniu z zamianą w pozycji A71V, jest podstawową substytucją wskazującą na oporność na atazanawir. Poziomy oporności na atazanawir obejmowały zakres 3,5-29 razy bez fenotypowej oporności krzyżowej na inne inhibitory proteazy. W celu uzyskania dalszych informacji, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego REYATAZ. Atazanawir z kobicystatem Dostępne są ograniczone dane na temat rozwoju oporności na atazanawir wzmocniony kobicystatem. W analizie przypadków nieskuteczności leczenia u pacjentów, którzy otrzymywali atazanawir w dawce 300 mg w skojarzeniu z kobicystatem w dawce 150 mg w badaniu GS-US-216-0114 do tygodnia 48, możliwe do oceny dane genotypowe dotyczące parzystych szczepów wirusa wyizolowanych podczas oceny początkowej oraz po stwierdzeniu nieskuteczności leczenia były dostępne w 11 z 12 przypadków niepowodzenia wirusologicznego w tej grupie pacjentów (3%, 11/344).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród tych 11 pacjentów u 2 wystąpiła związana z opornością na emtrycytabinę substytucja M184V. U żadnego z pacjentów nie pojawiła się związana z opornością na tenofowir substytucja K65R ani żadna pierwotna substytucja związana z opornością na inhibitory proteazy. W grupie otrzymującej atazanawir w dawce 300 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg możliwe do oceny dane genotypowe były dostępne dla wszystkich 12 przypadków niepowodzenia wirusologicznego (3%, 12/348); u żadnego z pacjentów nie rozwinęła się oporność na którykolwiek ze składników tego schematu. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu EVOTAZ w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Jedna tabletka produktu EVOTAZ jest biorównoważna jednej kapsułce atazanawiru (300 mg) i jednej tabletce kobicystatu (150 mg) po podaniu pojedynczej dawki doustnej podczas lekkiego posiłku u zdrowych osób (n=62). Poniższe informacje odzwierciedlają właściwości farmakokinetyczne atazanawiru stosowanego w skojarzeniu z kobicystatem lub poszczególnych składników produktu EVOTAZ. Wchłanianie W badaniu, w którym pacjentom zakażonym wirusem HIV (n=22) polecono przyjmowanie atazanawiru w dawce 300 mg w z kobicystatem w dawce 150 mg raz na dobę podczas posiłku, parametry C max , AUC tau i C tau (średnia  SD) dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 3,9 ± 1,9 μg/ml, 46,1 ± 26,2 μg•h/ml i 0,80 ± 0,72 μg/ml. Parametry C max , AUC tau i C tau (średnia ± SD) dla kobicystatu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 1,5 ± 0,5 μg/ml, 11,1 ± 4,5 μg•h/ml i 0,05 ± 0,07 μg/ml (n=22).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ pokarmu Podanie pojedynczej dawki produktu EVOTAZ podczas lekkiego posiłku (336 kcal, 5,1 g tłuszczu, 9,3 g białka) powodowało zwiększenie C max atazanawiru o 42%, zwiększenie AUC atazanawiru o 28%, zwiększenie C max kobicystatu o 31% oraz zwiększenie AUC kobicystatu o 24% w porównaniu ze stanem na czczo. Podanie pojedynczej dawki produktu EVOTAZ podczas posiłku o dużej zawartości tłuszczów (1038 kcal, 59 g tłuszczu, 37 g białka) powodowało zmniejszenie C max atazanawiru o 14% bez zmiany AUC atazanawiru i bez zmiany ekspozycji na kobicystat (C max , AUC) w porównaniu ze stanem na czczo. 24-godzinne stężenie atazanawiru po posiłku o dużej zawartości tłuszczów zwiększało się o około 23% z powodu opóźnienia wchłaniania; mediana czasu T max zwiększyła się z 2,0 do 3,5 godziny. C max i wartości AUC po posiłku o dużej zawartości tłuszczów zmniejszały się odpowiednio o 36% i 25% w porównaniu do lekkiego posiłku, jednakże 24-godzinne stężenie atazanawiru było podobne, gdy EVOTAZ podawany był z posiłkiem lekkim i posiłkiem o dużej zawartości tłuszczów.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W celu zwiększenia biodostępności produkt EVOTAZ należy przyjmować podczas posiłków. Dystrybucja Atazanawir Atazanawir wiąże się w około 86% z białkami ludzkiej surowicy w zakresie stężeń 100 do 10 000 ng/ml. Atazanawir w podobnym stopniu wiąże się zarówno z kwaśną glikoproteiną alfa-1 (AAG), jak i z albuminami (odpowiednio 89% i 86%, przy stężeniu 1 000 ng/ml). W badaniu u pacjentów zakażonych wirusem HIV z podaniem wielokrotnym dawek atazanawiru stosowanego w dawce 400 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem przez okres 12 tygodni, atazanawir był wykrywany w płynie mózgowo-rdzeniowym i nasieniu. Kobicystat Kobicystat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97-98% i stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 2. Metabolizm Atazanawir Badania u ludzi i badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że atazanawir jest głównie metabolizowany przez izoenzym CYP3A4 do utlenionych metabolitów.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolity są następnie wydalane z żółcią w postaci wolnej lub w postaci metabolitów glukuronowych. Dodatkowym szlakiem metabolicznym o mniejszym znaczeniu jest N-dealkilacja i hydroliza. W osoczu wykryto dwa metabolity atazanawiru o drugorzędnym znaczeniu. In vitro nie wykazano aktywności przeciwwirusowej dla żadnego z tych metabolitów. Kobicystat Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (w większym stopniu) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, niezmieniony kobicystat w osoczu stanowił 99% radioaktywności we krwi krążącej. Małe stężenia metabolitów są obserwowane w moczu i kale i nie przyczyniają się do działania kobicystatu hamującego CYP3A. Eliminacja Atazanawir Po pojedynczej dawce 400 mg atazanawiru znakowanego radioizotopem węgla 14 C, 79% i 13% całkowitej radioaktywności jest odzyskiwane odpowiednio z kału i moczu.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lek w niezmienionej postaci stanowi odpowiednio około 20% i 7% podanej dawki w kale i moczu. Po 2 tygodniach podawania dawki 800 mg raz na dobę, średnie wydalanie w moczu leku w niezmienionej postaci wynosiło 7%. U osób dorosłych zakażonych wirusem HIV (n= 33, połączone badania) średni okres półtrwania w odstępie dawkowania dla atazanawiru w stanie stacjonarnym wynosił 12 godzin, po podaniu dawki 300 mg na dobę z rytonawirem 100 mg raz na dobę z lekkim posiłkiem. Kobicystat Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu wynosi około 3-4 godziny. Liniowość lub nieliniowość Atazanawir Farmakokinetyka atazanawiru wykazuje rozkład nieliniowy z większym niż proporcjonalny do dawki zwiększeniem wartości AUC i C max w zakresie dawek od 200 mg do 800 mg raz na dobę.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kobicystat Ekspozycje na kobicystat były nieliniowe i większe niż proporcjonalne do dawki w zakresie od 50 mg do 400 mg, co było zgodne z inhibitorem CYP3A. Szczególne populacje Zaburzenie czynności nerek Atazanawir U zdrowych osób eliminacja nerkowa niezmienionego atazanawiru wynosiła około 7% podanej dawki. Nie ma danych farmakokinetycznych dotyczących atazanawiru w skojarzeniu z kobicystatem u pacjentów z niewydolnością nerek. U dorosłych pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (n=20), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie, badano atazanawir po wielokrotnym podaniu dawki 400 mg raz na dobę. Choć badanie to ma pewne braki (np. nie badano stężenia leku niezwiązanego), wyniki sugerują, że u pacjentów poddawanych hemodializie parametry farmakokinetyczne atazanawiru były zmniejszone o 30% do 50%, w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Mechanizm tych zmian działania jest nieznany (patrz punkty 4.2 i 4.4).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kobicystat Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (oszacowany klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono znaczących różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek a osobami zdrowymi, co jest zgodne z małym klirensem nerkowym kobicystatu. Zaburzenie czynności wątroby Atazanawir Atazanawir jest metabolizowany i eliminowany głównie przez wątrobę. Nie badano wpływu zaburzenia czynności wątroby na farmakokinetykę atazanawiru podawanego z kobicystatem. Przewiduje się, że stężenia atazanawiru podawanego z kobicystatem będą zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Kobicystat Kobicystat jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B w skali Child-Pugh).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowaną niewydolnością a osobami zdrowymi. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C w skali Child-Pugh) na farmakokinetykę kobicystatu. Osoby w podeszłym wieku Nie oceniano farmakokinetyki atazanawiru i kobicystatu, w monoterapii lub w skojarzeniu, u osób w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych). Dzieci i młodzież Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki atazanawiru i kobicystatu stosowanych w skojarzeniu u dzieci i młodzieży. Płeć Nie wykryto istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych związanych ze stosowaniem atazanawiru lub kobicystatu ze względu na płeć. Rasa Nie wykryto istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych związanych ze stosowaniem atazanawiru lub kobicystatu ze względu na pochodzenie etniczne.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W 3-miesięcznym badaniu toksyczności po podaniu doustnym skojarzenia atazanawiru i kobicystatu u szczurów nie zaobserwowano wyraźnych interakcji toksykologicznych ani też addytywnych bądź synergicznych działań toksycznych. W porównaniu z profilami pojedynczych leków, wszystkie obserwacje można przypisać atazanawirowi lub kobicystatowi. W badaniu farmakologicznym u królików ex vivo wyizolowane serca poddawano ekspozycji na atazanawir, kobicystat lub skojarzenie atazanawiru i kobicystatu. Każdy z leków zastosowany osobno wykazywał wpływ na kurczliwość lewej komory i powodował wydłużenie odstępu PR w stężeniu co najmniej 35-krotnie przewyższającym stężenia C max wolnego atazanawiru i kobicystatu po zastosowaniu dawek zalecanych u ludzi. Po zastosowaniu skojarzenia leków nie wystąpił wyraźny addytywny ani synergiczny wpływ na układ sercowo-naczyniowy po zastosowaniu atazanawiru i kobicystatu w stężeniach co najmniej 2-krotnie większych niż stężenia C max wolnego atazanawiru i kobicystatu po zastosowaniu dawek zalecanych u ludzi.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Poniższe informacje odzwierciedlają wyniki przedklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa poszczególnych substancji czynnych produktu EVOTAZ. Atazanawir W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, przeprowadzonych na myszach, szczurach i psach wykazano, że zmiany związane z atazanawirem dotyczyły głównie wątroby i obejmowały zwykle minimalne do umiarkowanego zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności enzymów wątrobowych, wakuolizację w komórkach wątrobowych i ich hipertrofię, a jedynie u samic myszy martwicę pojedynczych komórek wątroby. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir u myszy (samce), szczurów i psów po zastosowaniu dawek związanych ze zmianami dotyczącymi wątroby była co najmniej równa tej stwierdzanej u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę. U samic myszy ekspozycja na atazanawir w dawkach, które powodowały martwicę pojedynczych komórek była 12 razy większa niż ekspozycja u ludzi, którzy przyjmują 400 mg raz na dobę.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów stwierdzano nieznaczne do umiarkowanego zwiększenie stężenia cholesterolu i glukozy, natomiast nie występowało ono u myszy i psów. W badaniach in vitro kanał potasowy w klonowanych komórkach ludzkich mięśnia serca – hERG był hamowany o 15% przy stężeniach (30 μM) atazanawiru odpowiadających 30-krotnie większym stężeniom wolnego leku przy C max u ludzi. Podobne stężenia atazanawiru zwiększały o 13% czas trwania potencjału czynnościowego (APD 90 ) w badaniu włókien Purkinjego u królików. Zmiany w EKG (bradykardia zatokowa, wydłużenie odstępu PR, wydłużenie odstępu QT i wydłużenie zespołu QRS) obserwowano jedynie w początkowym 2-tygodniowym badaniu toksyczności po podaniu doustnym u psów. Kolejne badania toksyczności u psów po podawaniu doustnym przez 9 miesięcy nie wykazały w EKG zmian związanych z lekiem. Znaczenie kliniczne tych danych nieklinicznych nie jest znane. Nie można wykluczyć możliwego działania tego leku na serce u ludzi (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Należy wziąć pod uwagę możliwość wydłużenia odstępu PR w razie przedawkowania (patrz punkt 4.9). W badaniu wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów, atazanawir zmieniał cykle płodności przy braku wpływu na kojarzenie i płodność. Nie stwierdzono działania teratogennego u szczurów lub królików po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. U martwych i umierających ciężarnych królików obserwowano rozlane uszkodzenia żołądka i jelit po dawkach u ciężarnych samic, które były 2 do 4 razy większe od dawek podawanych w rozstrzygających badaniach rozwoju zarodkowego. W ocenie pre- i postnatalnego rozwoju u szczurów atazanawir powodował przejściowe zmniejszenie masy ciała u potomstwa po dawkach toksycznych dla ciężarnych samic. Ogólnoustrojowa ekspozycja na atazanawir po dawkach, które wywoływały działania toksyczne u ciężarnych samic była co najmniej taka, lub nieco większa niż ekspozycja obserwowana u ludzi, którym podawano 400 mg raz na dobę.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Atazanawir nie wykazywał działania genotoksycznego w teście odwrotnych mutacji Amesa, ale indukował aberracje chromosomalne in vitro zarówno przy braku aktywacji, jak i podczas aktywacji metabolicznej. W badaniach in vivo na szczurach, atazanawir nie indukował tworzenia się mikrojąder w szpiku, uszkodzeń DNA w dwunastnicy (test kometowy) ani nieprogramowanej naprawy DNA w wątrobie przy stężeniach w osoczu i tkankach przekraczających te, które były in vitro klastogenne. W długotrwałych badaniach rakotwórczości atazanawiru u myszy i szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania łagodnych gruczolaków wątroby wyłącznie u samic myszy. Zwiększona częstość występowania łagodnych gruczolaków wątroby u samic myszy była prawdopodobnie wtórna do cytotoksycznych zmian w wątrobie przejawiających się martwicą pojedynczych komórek i jest uważana za niemająca znaczenia dla ludzi po zamierzonej ekspozycji terapeutycznej.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U samców myszy i szczurów nie stwierdzono działania sprzyjającego powstawaniu nowotworów. Atazanawir nasilał zmętnienie bydlęcej rogówki w badaniu in vitro podrażnienia gałki ocznej, co wskazuje, że lek może mieć działanie drażniące w razie bezpośredniego kontaktu z okiem. Kobicystat Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie obserwowano działania teratogennego w badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów i królików. U szczurów zmiany kostnienia kręgosłupa i mostka płodów występowały po dawce powodującej znaczne działanie toksyczne u matek. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w średnich stężeniach co najmniej 10-krotnie większych niż w przypadku ekspozycji u człowieka po zastosowaniu zalecanej dawki dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odstępu QT i może nieznacznie wydłużyć odcinek PR oraz zmniejszyć czynność lewej komory serca.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Długoterminowe badanie rakotwórczości kobicystatu u szczurów wykazało działanie rakotwórcze swoiste dla tych gatunków, ale jest ono uznawane za niemające znaczenia dla ludzi. Długoterminowe badanie działania rakotwórczego u myszy nie wykazało rakotwórczości.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki celuloza mikrokrystaliczna (E460(i)) kroskarmeloza sodowa (E468) karboksymetyloskrobia sodowa krospowidon (E1202) kwas stearynowy (E570) magnezu stearynian (E470b) hydroksypropyloceluloza (E463) krzemionka (E551) Otoczka tabletki hypromeloza (hydroksypropylometyloceluloza, E464) tytanu dwutlenek (E171) talk (E553b) triacetyna (E1518) żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych i żel krzemionkowy jako środek osuszający.

CHPL leku Evotaz, tabletki powlekane, 300 mg + 150 mg

Dane farmaceutyczne

Dostępne są następujące wielkości opakowań: pudełka tekturowe zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i pudełka tekturowe zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 150 mg elwitegrawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 10 mg alafenamidu tenofowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 58 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane Każda tabletka zawiera 90 mg elwitegrawiru, 90 mg kobicystatu, 120 mg emtrycytabiny oraz fumaran alafenamidu tenofowiru, co odpowiada 6 mg alafenamidu tenofowiru. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 35 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 19 mm × 8,5 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki, a na drugiej stronie tabletki z wytłoczoną liczbą „510”. Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg tabletki powlekane Zielona tabletka powlekana w kształcie kapsułki, o wymiarach 16 mm × 7 mm, z wytłoczonym oznakowaniem „GSI” na jednej stronie tabletki i linią podziału na drugiej stronie tabletki. Linia podziału na tabletce ułatwia tylko jej przełamanie w celu łatwiejszego połknięcia, a nie podział na równe dawki.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Genvoya jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) bez jakiejkolwiek znanej mutacji związanej z opornością na klasę inhibitorów integrazy, emtrycytabinę lub tenofowir u dorosłych oraz młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych o masie ciała co najmniej 14 kg. Patrz punkty 4.2 i 5.1.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli oraz młodzież i dzieci o masie ciała co najmniej 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg raz na dobę z pożywieniem. Dzieci w wieku 2 lat i starsze, o masie ciała co najmniej 14 kg i mniej niż 25 kg Należy przyjmować jedną tabletkę 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg raz na dobę z posiłkiem. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło mniej niż 18 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Genvoya z pożywieniem i powrócić do poprzedniego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Genvoya i minęło więcej niż 18 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu Genvoya u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat, o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (ang. creatinine clearance , CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawanie produktu Genvoya u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2). Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Genvoya u tych pacjentów, ale można go stosować, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

W dniach wykonywania hemodializy, produkt Genvoya należy podawać po zakończeniu hemodializy. Należy unikać podawania produktu Genvoya u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Genvoya w tych grupach pacjentów. Brak dostępnych danych dotyczących zaleceń dostosowania dawki u dzieci w wieku poniżej 12 lat z niewydolnością nerek lub u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Genvoya u pacjentów z lekkimi (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanymi (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby. Produktu Genvoya nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu produkt Genvoya nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Genvoya u dzieci w wieku poniżej 2 lat lub o masie ciała < 14 kg. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt Genvoya należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Ze względu na gorzki smak zaleca się, aby nie żuć ani nie rozgniatać tabletki powlekanej. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabletki, tabletkę można podzielić na pół i przyjąć obie połowy jedna po drugiej, upewniając się, że cała dawka została przyjęta natychmiast.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększone stężenie w osoczu wiąże się z ciężkimi lub zagrażającymi życiu działaniami niepożądanymi. Dlatego nie należy podawać produktu Genvoya równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  antagoniści receptora adrenergicznego alfa 1: alfuzosyna  leki przeciwarytmiczne: amiodaron, chinidyna  pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina  leki pobudzające perystaltykę przewodu pokarmowego: cyzapryd  inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna  leki modyfikujące stężenie lipidów: lomitapid  neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne: pimozyd, lurazydon  inhibitory PDE-5: syldenafil w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego  leki uspokajające/nasenne: midazolam podawany doustnie, triazolam Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są silnymi induktorami CYP3A z powodu możliwości utraty odpowiedzi wirusologicznej i możliwej oporności na produkt Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

Dlatego nie należy podawać produktu Genvoya równocześnie z produktami leczniczymi, do których między innymi należą (patrz punkty 4.4 i 4.5):  leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  leki przeciwprątkowe: ryfampicyna  produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ) Równoczesne podawanie z eteksylanem dabigatranu, substratem glikoproteiny P (P-gp) (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie prowadzących do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Genvoya u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus , HCV). Alafenamid tenofowiru wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus , HBV). Przerwanie stosowania produktu Genvoya u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Genvoya, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia. Choroby wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Genvoya u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy , CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART wystąpić może reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii . Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących produkt Genvoya, lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa, wciąż mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego stan kliniczny tych pacjentów powinien pozostawać pod ścisłą obserwacją prowadzoną przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV. Martwica kości Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nefrotoksyczność Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3). Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Genvoya wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klinicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani Ogólnie należy unikać podawania produktu Genvoya, jednakże można go stosować u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu produktu Genvoya u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 48 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacznie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Chociaż nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2). Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Nie należy podawać niektórych produktów leczniczych równocześnie z produktem Genvoya (patrz punkty 4.3 i 4.5).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5). Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, które są stosowane w leczeniu zakażenia HBV (patrz punkt 4.5). Wymagania dotyczące antykoncepcji Pacjentki w wieku rozrodczym powinny stosować hormonalny środek antykoncepcyjny zawierający co najmniej 30 µg etynyloestradiolu i zawierający drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.5 i 4.6). Należy unikać stosowania produktu Genvoya z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Oczekuje się, że stężenie drospirenonu w osoczu zwiększy się po jego równoczesnym podaniu z produktem Genvoya oraz zaleca się monitorowanie kliniczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii (patrz punkt 4.5). Ciąża Wykazano, że leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Genvoya nie należy rozpoczynać w okresie ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Genvoya, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież U pacjentów w wieku od 3 do < 12 lat otrzymujących produkt Genvoya przez 48 tygodni w badaniu GS-US-292-0106 (patrz punkty 4.8 i 5.1) zgłaszano zmniejszenie wartości BMD (≥ 4%) kręgosłupa i całego kośćca bez czaszki (TBLH, ang. total-body-less-head ). Długoterminowy wpływ zmian BMD na wzrost kości, w tym na ryzyko złamań, jest nieznany. Zaleca się wielodyscyplinarne podejście przy wyborze odpowiedniego sposobu monitorowania w okresie leczenia. Substancje pomocnicze Produkt Genvoya zawiera laktozę jednowodną. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego brak informacji dotyczących interakcji lekowych z innymi produktami przeciwretrowirusowymi (w tym z grupy PI i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy [NNRTI]) (patrz punkt 4.4). Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu Genvoya nie należy podawać równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi alafenamid tenofowiru, tenofowir dizoproksylu, lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, które są stosowane w leczeniu zakażenia HBV. Elwitegrawir Elwitegrawir jest metabolizowany głównie przez CYP3A, a produkty lecznicze, które indukują lub hamują CYP3A mogą wpływać na ekspozycję na elwitegrawir.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Równoczesne podawanie produktu Genvoya z produktami leczniczymi, które indukują CYP3A może spowodować zmniejszenie stężenia elwitegrawiru w osoczu i zmniejszenie działania terapeutycznego produktu Genvoya (patrz „Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania” i punkt 4.3). Elwitegrawir może potencjalnie indukować CYP2C9 i (lub) indukowalne enzymy glukuronylotransferazy urydynodifosforanu (ang. uridine diphosphate glucuronosyltransferase , UGT); z tego względu może zmniejszyć stężenie substratów tych enzymów w osoczu. Kobicystat Kobicystat jest silnym inhibitorem CYP3A oraz jest również substratem CYP3A. Kobicystat jest również słabym inhibitorem CYP2D6 i jest metabolizowany w mniejszym stopniu przez CYP2D6. Produkty lecznicze, które hamują CYP3A, mogą zmniejszać klirens kobicystatu, co powoduje zwiększenie stężenia kobicystatu w osoczu. Produkty lecznicze, których czynne metabolity powstają z udziałem CYP3A, mogą powodować zmniejszenie stężeń tych czynnych metabolitów w osoczu.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, które są wysoce zależne od metabolizmu CYP3A i odznaczają się wysokiego stopnia metabolizmem pierwszego przejścia, są najbardziej podatne na znaczne zwiększenie ekspozycji, gdy są równocześnie podawane z kobicystatem (patrz „Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania” i punkt 4.3). Kobicystat jest inhibitorem następujących białek transportujących: P-gp, białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein , BCRP), polipeptyd transportujący aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide , OATP) 1B1 i OATP1B3. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi, które są substratami P-gp, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3, może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu. Emtrycytabina Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że potencjał pośredniczonych przez CYP interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi jest niewielki.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które obniżają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny. Alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez P-gp i BCRP. Produkty lecznicze, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru. Jednak po równoczesnym podawaniu z kobicystatem w produkcie Genvoya zostaje osiągnięte niemal maksymalne hamowanie P-gp przez kobicystat, prowadząc do zwiększenia dostępności alafenamidu tenofowiru oraz ekspozycji porównywalnej do takiej jak po podaniu samego alafenamidu tenofowiru w dawce 25 mg.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

W związku z tym nie przewiduje się dalszego zwiększenia ekspozycji na alafenamid tenofowiru po podaniu produktu Genvoya w przypadku stosowania w skojarzeniu z innym inhibitorem P-gp i (lub) BCRP (np. ketokonazolem). Na podstawie danych pochodzących z badania in vitro nie oczekuje się, że równoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru i inhibitorów oksydazy ksantyny (np. febuksostatu) zwiększy ekspozycję ogólnoustrojową na tenofowir in vivo . Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że potencjał pośredniczonych przez CYP interakcji alafenamidu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi jest niewielki. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A in vivo . Alafenamid tenofowiru jest substratem OATP in vitro . Do inhibitorów OATP i BCRP należy cyklosporyna.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Przeciwwskazane do równoczesnego stosowania Równoczesne podawanie produktu Genvoya i niektórych produktów leczniczych, które są metabolizowane głównie przez CYP3A może powodować zwiększenie stężenia tych produktów w osoczu, co jest związane z ryzykiem wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych, takich jak skurcz naczyń obwodowych lub niedokrwienie (np. dihydroergotamina, ergotamina, ergometryna) lub miopatia, w tym rabdomioliza (np. symwastatyna, lowastatyna), lub wydłużenie lub nasilenie sedacji lub depresji oddechowej (np. midazolam podawany doustnie lub triazolam). Równoczesne podawanie produktu Genvoya i innych produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A, takich jak amiodaron, lomitapid, chinidyna, cyzapryd, pimozyd, lurazydon, alfuzosyna i syldenafil stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Równoczesne podawanie produktu Genvoya i niektórych produktów leczniczych, które indukują CYP3A, takich jak dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ), ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina, może spowodować znaczne zmniejszenie stężenia kobicystatu i elwitegrawiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności (patrz punkt 4.3). Inne interakcje Kobicystat i alafenamid tenofowiru nie są inhibitorami ludzkiego UGT1A1 in vitro . Nie wiadomo, czy kobicystat, emtrycytabina lub alafenamid tenofowiru są inhibitorami innych enzymów z grupy UGT. Poniżej, w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między składnikami produktu Genvoya a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓”, brak zmiany stężenia jako „↔”).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Opisane interakcje oparte są na badaniach przeprowadzonych z zastosowaniem produktu Genvoya lub składników produktu Genvoya (elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabina i alafenamid tenofowiru) jako pojedynczych substancji i (lub) w skojarzeniu, albo są one możliwymi interakcjami lekowymi, które mogą występować podczas stosowania produktu Genvoya. Tabela 1: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu Genvoya i innymi produktami leczniczymi

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (200 mg dwa razy na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)2	Elwitegrawir:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 67%Cmax: ↔W przypadku równoczesnego podawania produktu Genvoya może wystąpić zwiększenie stężenia ketokonazolu i (lub) kobicystatu.	Podczas podawania z produktem Genvoya maksymalna dawka dobowa ketokonazolu nie powinna być większa niż 200 mg na dobę. W razie równoczesnego stosowania należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne.
Itrakonazol3Worykonazol3 Pozakonazol3 Flukonazol	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia itrakonazolu, flukonazolu i pozakonazolu.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zwiększenie lub zmniejszenie stężenia worykonazolu.	W razie równoczesnego stosowaniaz produktem Genvoya należy przeprowadzać monitorowanie kliniczne. Podczas podawania z produktem Genvoya maksymalna dawka dobowa itrakonazolu nie powinna być większa niż 200 mg na dobę.Zaleca się ocenę stosunku korzyści do ryzyka, aby uzasadnić stosowanie worykonazolu z produktem Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Leki przeciwprątkowe
Ryfabutyna (150 mg co drugidzień)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Równoczesne podawanieryfabutyny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatu i elwitegrawiruw osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.Ryfabutyna:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔25-O-deacetylo-ryfabutyna AUC: ↑ 525%Cmin: ↑ 394%Cmax: ↑ 384%Elwitegrawir: AUC: ↓ 21%Cmin: ↓ 67%Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↓ 66%Cmax: ↔	Nie zaleca się równoczesnego podawaniaproduktu Genvoya i ryfabutyny.Jeśli skojarzenie jest konieczne, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razy w tygodniu w ustalone dni (na przykład poniedziałek-środa-piątek).Jest uzasadnione wzmożone monitorowanie działań niepożądanych związanych z ryfabutyną, w tym neutropenii i zapalenia błony naczyniowej, ze względu na spodziewane zwiększenie ekspozycji na deacetylo-ryfabutynę. Nie badano dalszego zmniejszenia dawki ryfabutyny. Należy pamiętać, że dawka 150 mg dwa razy w tygodniu może nie zapewnić optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co prowadzi do ryzyka oporności ryfamycyny i niepowodzenia leczenia.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Produkty lecznicze przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C
Ledipaswir (90 mg raz nadobę)/Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)5	Ledipaswir:AUC: ↑ 79%Cmin: ↑ 93%Cmax: ↑ 65%Sofosbuwir: AUC: ↑ 47%Cmin: nd. Cmax: ↑ 28%	Nie jest konieczne dostosowanie dawkiledipaswiru/sofosbuwiru i produktu Genvoya w przypadku równoczesnego podawania.
	Metabolit sofosbuwiruGS-566500: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
	Metabolit sofosbuwiruGS-331007: AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 66%Cmax: ↔
	Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↑ 46%Cmax: ↔
	Kobicystat: AUC: ↑ 53%Cmin: ↑ 225%Cmax: ↔
	Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
	Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: nd. Cmax: ↔

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Sofosbuwir (400 mg raz nadobę)/Welpataswir (100 mg raz na dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)5	Sofosbuwir:AUC: ↑ 37%Cmin: nd. Cmax: ↔Metabolit sofosbuwiru GS-331007:AUC: ↑ 48%Cmin: ↑ 58%Cmax: ↔Welpataswir: AUC: ↑ 50%Cmin: ↑ 60%Cmax: ↑ 30%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Kobicystat:AUC: ↔Cmin: ↑ 103% Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: nd. Cmax: ↓ 20%	Nie jest konieczne dostosowanie dawkisofosbuwiru/welpataswiru i produktu Genvoya w przypadku równoczesnego podawania.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Sofosbuwir/Welpataswir/Woksylaprewir(400 mg/100 mg/100 mg+100 mgraz na dobę)7/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/ Kobicystat (150 mg raz na dobę)/ Emtrycytabina (200 mg raz na dobę)/ Alafenamid tenofowiru(10 mg raz na dobę)5	Sofosbuwir:AUC: ↔Cmin: N/A Cmax: ↑ 27%Metabolit sofosbuwiruGS-331007: AUC: ↑ 43%Cmin: N/A Cmax: ↔Welpataswir: AUC: ↔Cmin: ↑ 46%Cmax: ↔Woksylaprewir: AUC: ↑ 171%Cmin: ↑ 350%Cmax: ↑ 92%Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↑ 32% Cmax: ↔Kobicystat:AUC: ↑ 50%Cmin: ↑ 250%Cmax: ↔Emtrycytabina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: N/A Cmax: ↓ 21%	Dostosowanie dawkisofosbuwiru/welpataswiru/ woksylaprewiru i produktu Genvoyaw przypadku równoczesnego podawania nie jest uzasadnione.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zmiana stężenia klarytromycyny i (lub) kobicystatu.	Dawkowanie klarytromycyny należyustalać na podstawie CrCl pacjenta, biorąc pod uwagę wpływ kobicystatu na CrCli stężenie kreatyniny w surowicy (patrz punkt 4.8).Pacjenci z CrCl większym niż lub równym60 ml/min:Dostosowanie dawki klarytromycyny nie jest konieczne.Pacjenci z CrCl od 30 ml/min do60 ml/min:Dawkę klarytromycyny należy zmniejszyć o 50%.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Telitromycyna	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya może wystąpić zmiana stężenia telitromycyny i (lub) kobicystatu.	Podczas równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya zaleca się monitorowanie leczenia.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina (200 mg dwa razyna dobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Równoczesne podawaniekarbamazepiny, silnego induktora CYP3A, może znacząco zmniejszyć stężenie kobicystatu w osoczu.Elwitegrawir: AUC: ↓ 69%Cmin: ↓ 97%Cmax: ↓ 45%Kobicystat: AUC: ↓ 84%Cmin: ↓ 90%Cmax: ↓ 72%Karbamazepina: AUC: ↑ 43%Cmin: ↑ 51%Cmax: ↑ 40%10,11-epoksyd karbamazepiny: AUC: ↓ 35%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 27%	Karbamazepina zmniejsza stężenieelwitegrawiru i kobicystatu w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego i rozwoju oporności.Równoczesne podawanie produktu Genvoya z karbamazepiną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przez CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutykazon, mometazon, prednizon, triamcynolon).	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Stężenia tych produktów leczniczych w osoczu mogą zwiększyć się, jeżeli są one podawane jednocześniez produktem Genvoya, w wyniku czego zmniejszy się stężenie kortyzolu w surowicy.	Jednoczesne stosowanie produktu Genvoya i kortykosteroidów metabolizowanych przez CYP3A (na przykład propionianu flutykazonu lub innych kortykosteroidów podawanych wziewnie lub donosowo) może zwiększyć ryzyko ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy.Jednoczesne stosowanie produktuz kortykosteroidami metabolizowanymi przez CYP3A nie jest zalecane, chyba że możliwa korzyść dla pacjenta przewyższa ryzyko; w takim przypadku pacjenta należy obserwować w celu wykrycia ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów. Należy rozważyć stosowanie alternatywnych kortykosteroidów, których metabolizm w mniejszym stopniu zależy od CYP3A, np. beklometazonu do podawania donosowego lub wziewnego, szczególnie w przypadku długotrwałego stosowania.W przypadku jednoczesnego stosowania kortykosteroidów podawanych na skórę wrażliwych na hamowanie CYP3A, należy zapoznać się z informacją dotyczącą przepisywania kortykosteroidu w schorzeniach lub sposobach stosowania, które zwiększają jego wchłanianie ogólnoustrojowe.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
PRODUKTY LECZNICZE lub DOUSTNE SUPLEMENTY ZAWIERAJĄCE KATIONY POLIWALENTNE(np. Mg, Al, Ca, Fe, Zn)
Zawiesina zobojętniająca sokżołądkowy, zawierająca magnezi (lub) glin (20 ml dawka pojedyncza)/Elwitegrawir (50 mg dawka pojedyncza)/Rytonawir (100 mg dawka pojedyncza)	Elwitegrawir (zawiesinazobojętniająca sok żołądkowypo ± 2 godzinach):AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir (równoczesne podawanie):AUC: ↓ 45%Cmin: ↓ 41%Cmax: ↓ 47%Stężenie elwitegrawiru w osoczu jest mniejsze w przypadku stosowanialeków zobojętniających sok żołądkowy ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodzie pokarmowym, a nie na zmiany wartości pH w żołądku.	Zaleca się, aby między podaniem produktuGenvoya i leków zobojętniających sok żołądkowy, produktów leczniczych lub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne upłynęły co najmniej 4 godziny.W celu uzyskania informacji dotyczących innych leków zmniejszających wydzielanie kwasu solnego w żołądku (np. antagonistów receptora H2 i inhibitorów pompy protonowej), patrz „Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi”.
Suplementy wapnia lub suplementyżelaza (w tym suplementy wielowitaminowe)Inne leki zobojętniające sok żołądkowy zawierające kationy Leki przeczyszczające zawierające kationySukralfatBuforowane produkty lecznicze	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Oczekuje się, że stężenie elwitegrawiru w osoczu będzie mniejsze w przypadku stosowania leków zobojętniających sok żołądkowy oraz produktów leczniczych lub doustnych suplementów zawierających kationy poliwalentne ze względu na miejscowe tworzenie się kompleksów w przewodzie pokarmowym, anie na zmiany wartości pH w żołądku.
DOUSTNE LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Kobicystat odwracalnie hamuje MATE1, dlatego może wystąpić zwiększenie stężenia metforminy podczas równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya.	U pacjentów przyjmujących produktGenvoya zaleca się dokładne ich monitorowanie i dostosowanie dawki metforminy.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Metadon (80-120 mg)/Elwitegrawir(150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Metadon:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawkimetadonu.
Buprenorfina/Nalokson (od 16/4 do24/6 mg)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Buprenorfina:AUC: ↑ 35%Cmin: ↑ 66%Cmax: ↔Nalokson: AUC: ↓ 28%Cmax: ↓ 28%Kobicystat: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Nie jest konieczne dostosowanie dawkibuprenorfiny i naloksonu.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Drospirenon/Etynyloestradiol(3 mg/0,02 mg dawka pojedyncza)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Nie badano interakcji zproduktem Genvoya.Oczekiwane Drospirenon: AUC: ↑	Stężenie drospirenonu w osoczu możezwiększyć się podczas równoczesnego podawania z produktami zawierającymi kobicystat. Zaleca się monitorowanie kliniczne ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkaliemii.Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania produktu Genvoya i hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Hormonalny środek antykoncepcyjny powinien zawierać co najmniej 30 µg etynyloestradiolui drospirenon lub norgestymat jako progestagen lub pacjentki powinny stosować alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).Długoterminowe skutki znacznego zwiększenia ekspozycji na progestagen są nieznane.
Norgestymat(0,180/0,215/0,250 mg raz na dobę), etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200/25 mg raz na dobę)6	Norelgestromin:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Norgestrel: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Etynyloestradiol: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
Norgestymat (0,180/0,215 mg razna dobę)/Etynyloestradiol (0,025 mg raz nadobę)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)4	Norgestymat:AUC: ↑ 126%Cmin: ↑ 167%Cmax: ↑ 108%Etynyloestradiol: AUC: ↓ 25%Cmin: ↓ 44%Cmax: ↔Elwitegrawir: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna (0,5 mg dawkapojedyncza)/Kobicystat (150 mgdawki wielokrotne)	Digoksyna:AUC: ↔Cmax: ↑ 41%	Zaleca się monitorowanie stężeniadigoksyny w przypadku skojarzenia digoksyny z produktem Genvoya.
DyzopiramidFlekainidLidokaina podawana ogólnoustrojowo Meksyletyna Propafenon	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tych leków przeciwarytmicznych.	Należy zachować ostrożnośći przeprowadzać monitorowanie kliniczne podczas równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
LEKI PRZECIWNADCIŚNIENIOWE
MetoprololTymolol	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia beta-adrenolityków.	Zaleca się monitorowanie kliniczne i możebyć konieczne zmniejszenie dawki, jeśli te leki są równocześnie podawane z produktem Genvoya.
AmlodypinaDiltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Podczas równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia antagonistów kanału wapniowego.	W przypadku stosowania tych produktówleczniczych równocześnie z produktem Genvoya zaleca się monitorowanie kliniczne działań terapeutycznych i działań niepożądanych.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na elwitegrawiri (lub) kobicystat oraz utraty działania terapeutycznegoi rozwoju oporności.	Można rozważyć stosowaniealternatywnych antagonistów receptorów endoteliny.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Dabigatran	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może zwiększyć stężenie dabigatranu w osoczuz następstwami podobnymi do obserwowanych podczas stosowania innych silnych inhibitorów P-gp.	Przeciwwskazane jest równoczesnepodawanie produktu Genvoya z dabigatranem.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
ApiksabanRywaroksaban Edoksaban	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może spowodować zwiększenie stężenia DOAC w osoczu, co może prowadzić do zwiększenia ryzykakrwawienia.	Nie zaleca się równoczesnego podawaniaapiksabanu, rywaroksabanu ani edoksabanu z produktem Genvoya.
Warfaryna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawanie produktu Genvoya może mieć wpływ na stężenie warfaryny.	W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya zaleca się monitorowanie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego(ang. International Normalized Ratio, INR). W ciągu pierwszych tygodni po zaprzestaniu leczenia produktem Genvoyanależy nadal monitorować INR.
LEKI PRZECIWPŁYTKOWE
Klopidogrel	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Oczekuje się, że równoczesne podawanie klopidogrelu z kobicystatem zmniejszy stężenie czynnego metabolitu klopidogrelu w osoczu, co może osłabiać przeciwpłytkowe działanieklopidogrelu.	Nie zaleca się równoczesnego podawaniaklopidogrelu z produktem Genvoya.
Prasugrel	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Nie oczekuje się, że produkt Genvoya będzie miał klinicznie istotny wpływ na stężenie czynnego metabolitu prasugrelu w osoczu.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki prasugrelu.
WZIEWNY AGONISTA RECEPTORA BETA-ADRENERGICZNEGO
Salmeterol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia salmeterolu w osoczu, co jest związanez możliwością wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działań niepożądanych.	Nie zaleca się równoczesnego podawania salmeterolu i produktu Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Rozuwastatyna (10 mg dawkapojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)	Elwitegrawir:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Rozuwastatyna: AUC: ↑ 38%Cmin: nd. Cmax: ↑ 89%	Stężenie rozuwastatyny jest przejściowozwiększone po podaniu z elwitegrawirem i kobicystatem. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku podawania rozuwastatyny w skojarzeniu z produktem Genvoya.
Atorwastatyna (10 mg dawkapojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina(200 mg raz na dobę)/Alafenamidtenofowiru (10 mg raz na dobę)	Atorwastatyna:AUC: ↑160%Cmin: nd. Cmax: ↑132%Elwitegrawir: AUC: Cmin: Cmax: 	Stężenie atorwastatyny zwiększa siępodczas równoczesnego podawania z elwitegrawirem i kobicystatem. W przypadku równoczesnego podawania z produktem Genvoya, podawanie atorwastatyny należy rozpocząć od najmniejszej możliwej dawki i uważnie monitorować pacjenta.
Pitawastatyna	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawirem i kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia pitawastatyny.	Należy zachować ostrożność w przypadkurównoczesnego podawania produktu Genvoya z pitawastatyną.
PrawastatynaFluwastatyna	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Oczekuje się, że stężenie tych inhibitorów reduktazyHMG Co-A przejściowo się zwiększa w przypadku równoczesnego podawania z elwitegrawiremi kobicystatem.	W przypadku podawania w skojarzeniuz produktem Genvoya nie ma konieczności dostosowania dawki.
Lowastatyna Symwastatyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji zżadnym ze składników produktu Genvoya.	Równoczesne podawanie produktu Genvoya z lowastatyną i symwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
LEKI MODYFIKUJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Lomitapid	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Metabolizm lomitapidu zależy w dużym stopniu od CYP3A, i jednoczesne podawanie z produktem Genvoya może spowodować zwiększone stężenie lomitapidu i wiązać się z ryzykiem znacznegozwiększenia aktywności aminotransferaz.	Równoczesne podawanie z lomitapidemjest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
SyldenafilTadalafil Wardenafil	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Inhibitory PDE-5 są metabolizowane głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia syldenafilu i tadalafilu w osoczu, co może prowadzić do działań niepożądanych związanych z inhibitorami PDE-5.	Równoczesne podawanie produktuGenvoya i syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego jest przeciwwskazane.Należy zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku równoczesnego podawania produktu Genvoya z tadalafilem w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.W związku z leczeniem zaburzeń erekcji zaleca się podawanie równocześniez produktem Genvoya w pojedynczej dawce nie więcej niż 25 mg syldenafilu w ciągu 48 godzin, nie więcej niż 2,5 mg wardenafilu w ciągu 72 godzin lub nie więcej niż 10 mg tadalafilu w ciągu72 godzin.
LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Sertralina (50 mg dawkapojedyncza)/Elwitegrawir (150 mg raz na dobę)/Kobicystat (150 mg raz na dobę)/Emtrycytabina(200 mg raz na dobę)/Alafenamid tenofowiru (10 mg raz na dobę)5	Elwitegrawir:AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Alafenamid tenofowiru: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔Sertralina: AUC: ↔Cmin: ↔ Cmax: ↔	Po równoczesnym podaniu z produktemGenvoya stężenie sertraliny nie ulega zmianie. Nie jest konieczne dostosowanie dawki podczas równoczesnego podawania.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Trójpierścieniowe lekiprzeciwdepresyjne TrazodonSelektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny Escytalopram	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku równoczesnego podawania z kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia leków przeciwdepresyjnych.	Zaleca się ostrożne dostosowywanie dawkileku przeciwdepresyjnego i monitorowanie odpowiedzi przeciwdepresyjnej.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
CyklosporynaSyrolimus Takrolimus	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.W przypadku podawaniaz kobicystatem może wystąpić zwiększenie stężenia tych leków immunosupresyjnych.	W przypadku równoczesnego podawaniaz produktem Genvoya zaleca się monitorowanie leczenia.
LEKI USPOKAJAJĄCE I (LUB) NASENNE
BuspironKlorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Lorazepam Triazolam Zolpidem	Nie przeprowadzono badańdotyczących interakcjiz żadnym ze składników produktu Genvoya.Triazolam jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Równoczesne podawanie z produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia tego produktu leczniczegow osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich lub zagrażającychżyciu działań niepożądanych.Stężenie innych benzodiazepin, w tym diazepamu, może ulec zwiększeniu w przypadku podawania z produktem Genvoya.Na podstawie innych dróg eliminacji lorazepamu, w których nie bierze udziału CYP, nie oczekuje się wpływu na stężenie w osoczu podczas równoczesnego podawania z produktem Genvoya.	Równoczesne podawanie produktuGenvoya z triazolamem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).W przypadku innych leków uspokajających i (lub) nasennych może być konieczne zmniejszenie dawki i zaleca się monitorowanie stężenia.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmianaAUC, Cmax, Cmin1	Zalecenia dotyczące równoczesnegostosowania z produktem Genvoya
Midazolam podawany doustnie(2,5 mg dawka pojedyncza)/ Alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)Midazolam podawany dożylnie (1 mg dawka pojedyncza)/Alafenamid tenofowiru (25 mg raz na dobę)	Midazolam:AUC: ↔Cmax: ↔Midazolam jest metabolizowany głównie przez CYP3A. Ze względu na obecność kobicystatu, równoczesne podawaniez produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia tego produktu leczniczego w osoczu, co jest związane z możliwością wystąpienia ciężkich lub zagrażających życiu działańniepożądanych.	Równoczesne podawanie produktuGenvoya z midazolamem podawanym doustnie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Genvoya.Równoczesne podawaniez produktem Genvoya może powodować zwiększenie stężenia tego produktu leczniczego w osoczu.	Może być konieczne zmniejszenie dawki kolchicyny. Pacjentom z niewydolnością nerek lub wątroby nie należy podawać produktu Genvoya równocześniez kolchicyną.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

nd. = nie dotyczy DOAC = bezpośrednie doustne leki przeciwzakrzepowe 1. Jeśli dostępne są dane z badań dotyczących interakcji lekowych. 2. Badania te przeprowadzono z elwitegrawirem wzmocnionym rytonawirem. 3. Są to produkty lecznicze z tej samej klasy, w przypadku których można było przewidzieć podobne interakcje. 4. Badanie przeprowadzono stosując elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę i fumaran tenofowiru dizoproksylu. 5. Badanie przeprowadzono stosując produkt Genvoya. 6. Badanie przeprowadzono stosując emtrycytabinę/alafenamid tenofowiru. 7. Badanie przeprowadzono z wykorzystaniem dodatkowej dawki woksylaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanych u pacjentów zakażonych HCV. Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych przeprowadzonych z produktem Genvoya lub ze składnikami produktu Genvoya, nie zaobserwowano lub nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji lekowych między składnikami produktu Genvoya a następującymi produktami leczniczymi: entekawir, famcyklowir, rybawiryna, famotydyna i omeprazol.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Podczas stosowania produktu Genvoya należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.5). Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu Genvoya lub jego składników u kobiet w okresie ciąży. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania produktu Genvoya u kobiet w ciąży. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują jednak, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu elwitegrawiru, kobicystatu lub emtrycytabiny, podawanych oddzielnie, na parametry płodności, ciążę, rozwój płodu, przebieg porodu lub rozwój noworodka.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach dotyczące alafenamidu tenofowiru nie wykazały szkodliwego wpływu alafenamidu tenofowiru na parametry płodności, ciążę lub rozwój płodu (patrz punkt 5.3). Wykazano, że leczenie kobicystatem i elwitegrawirem w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu zmniejsza się i może nie zapewniać wystarczającego wzmocnienia. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir może powodować niepowodzenie wirusologiczne i zwiększone ryzyko przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko. Dlatego terapii produktem Genvoya nie należy rozpoczynać podczas ciąży, a u kobiet, które zajdą w ciążę w trakcie terapii produktem Genvoya, należy ją zastąpić alternatywnym schematem leczenia (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy elwitegrawir, kobicystat lub alafenamid tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W badaniach na zwierzętach wykazano, że elwitegrawir, kobicystat i tenofowir przenikają do mleka. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków i (lub) dzieci. Dlatego produktu Genvoya nie należy stosować podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących płodności po zastosowaniu produktu Genvoya u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru na przebieg kojarzenia zwierząt lub na parametry płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Genvoya może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem Genvoya zgłaszano przypadki zawrotów głowy.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ocena działań niepożądanych opiera się na danych bezpieczeństwa stosowania uzyskanych we wszystkich badaniach II i III fazy z produktem Genvoya oraz z doświadczenia po wprowadzeniu do obrotu. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych przez 144 tygodni były: nudności (11%), biegunka (7%) i ból głowy (6%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane w tabeli 2 zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) i niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100). Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często:	niedokrwistość1
Zaburzenia psychiczne
Często:	niezwykłe sny
Niezbyt często:	myśli samobójcze i próby samobójcze (u pacjentów z wcześniej występującądepresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie), depresja2
Zaburzenia układu nerwowego
Często:	ból głowy, zawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	nudności
Często:	biegunka, wymioty, ból brzucha, wzdęcia
Niezbyt często:	niestrawność
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	wysypka
Niezbyt często:	obrzęk naczynioruchowy3,4, świąd, pokrzywka4
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:	zmęczenie

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

1. To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych III fazy z produktem Genvoya, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu dla emtrycytabiny podawanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 2. To działanie niepożądane nie było obserwowane w badaniach klinicznych III fazy z produktem Genvoya, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych z elwitegrawirem podawanym z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. 3. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu. 4. To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwale stosujących CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zmiany stężenia kreatyniny w surowicy Kobicystat zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy wskutek hamowania kanalikowego wydzielania kreatyniny bez wpływu na czynność kłębuszków nerkowych.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych produktu Genvoya zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy wystąpiło po 2 tygodniach leczenia i nie zmieniało się przez 144 tygodni. Po 144 tygodniach leczenia u pacjentów dotychczas nieleczonych odnotowano średnią zmianę od początku badania wynoszącą 0,04 ± 0,12 mg/dl (3,5 ± 10,6 μmol/l). Średnie zwiększenie od początku badania w grupie otrzymującej produkt Genvoya było mniejsze niż w grupie leczonej elwitegrawirem 150 mg, kobicystatem 150 mg, emtrycytabiną 200 mg i dizoproksylem tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (E/C/F/TDF) w 144. tygodniu (różnica -0,04, p < 0,001). Zmiany w wynikach badań laboratoryjnych dotyczących lipidów W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych w obu leczonych grupach w 144. tygodniu odnotowano zwiększenie w stosunku do wartości początkowych następujących parametrów lipidowych mierzonych na czczo: stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu bezpośrednio transportowanego przez lipoproteinę niskiej gęstości (ang.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

low density lipoprotein , LDL) i lipoproteinę wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein , HDL) oraz triglicerydów. Mediana wzrostu tych parametrów w stosunku do wartości początkowych była w 144. tygodniu większa w grupie leczonej produktem Genvoya niż w grupie leczonej E/C/F/TDF (p < 0,001 dla różnicy między leczonymi grupami dla stężenia cholesterolu całkowitego oraz cholesterolu LDL i HDL i triglicerydów na czczo). Mediana (Q1, Q3) zmiany wobec wartości początkowej stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL w 144. tygodniu wynosiła 0,2 (-0,3; 0,7) w grupie leczonej produktem Genvoya i 0,1 (-0,4; 0,6) w grupie leczonej E/C/F/TDF (p = 0,006 dla różnicy między grupami leczonymi). Dzieci i młodzież Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya oceniano przez 48 tygodni u zakażonych HIV-1 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała  35 kg (n = 100), u dzieci w wieku od 7 do < 12 lat o masie ciała > 25 kg (n = 52) oraz u dzieci w wieku od 3 do 9 lat o masie ciała od ≥14 do < 25 kg (n = 27).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy dzieci i młodzieży, którzy byli leczeni produktem Genvoya, był podobny do profilu u dorosłych. Po 48 tygodniach leczenia produktem Genvoya zgłoszono zmniejszenie wartości BMD kręgosłupa i TBLH ≥ 4% u, odpowiednio, 2,1% (1/47) i 0,0% pacjentów z grupy młodzieży, u 12,2% (6/49) i 3,9% (2/51) dzieci w wieku od 7 do < 12 lat o masie ciała co najmniej 25 kg , oraz u 3,7% (1/27) i 0,0% dzieci w wieku co najmniej 3 lat i o masie ciała co najmniej 14 kg do < 25 kg . Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u 248 pacjentów zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych (n = 6) lub ze zmniejszonym mianem wirusa (n = 242), z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego metodą Cockcrofta-Gaulta [eGFR CG ]: 30-69 ml/min) oceniano przez 144 tygodnie w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0112).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Profil bezpieczeństwa produktu Genvoya u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek był podobny do tego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych oceniano przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem (GS-US-292-1825). Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, otrzymujących produkt Genvoya (patrz punkt 5.2). Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya oceniano u 72 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV leczonych przeciw HIV w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249) przez 48 tygodni, którym zmieniono aktualny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (obejmujący dizoproksyl tenofowiru u 69 z 72 pacjentów) na produkt Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Na podstawie tych ograniczonych danych stwierdzono, że profil bezpieczeństwa produktu Genvoya u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia (patrz punkt 4.8). Leczenie przedawkowania produktu Genvoya obejmuje ogólne środki wspomagające, w tym monitorowanie czynności życiowych oraz obserwację stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ elwitegrawir i kobicystat w wysokim stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że substancje te można w znaczącym stopniu usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie 3 godzin dializy rozpoczętej w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny. Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego; połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu HIV. Kod ATC: J05AR18. Mechanizm działania Elwitegrawir jest inhibitorem transferu łańcucha integrazy (ang. integrase strand transfer inhibitor , INSTI) HIV-1. Integraza to enzym kodowany przez HIV-1, konieczny do replikacji wirusa. Hamowanie integrazy zapobiega integracji kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA) HIV-1 do genomowego DNA gospodarza, blokując tworzenie się prowirusa HIV-1 i szerzenie zakażenia wirusowego. Kobicystat jest selektywnym inhibitorem enzymów z grupy cytochromu P450 (CYP) należących do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu odbywającego się za pośrednictwem CYP3A zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak elwitegrawir, których biodostępność jest ograniczona, a okres półtrwania jest skrócony przez metabolizm zależny od CYP3A.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NRTI) oraz nukleozydowym analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV poprzez włączenie do wirusowego DNA za pomocą odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase , RT) HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor , NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż dizoproksyl tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

peripheral blood mononuclear cells , PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez włączenie do wirusowego DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciw HIV-1, HIV-2 i HBV. Działanie przeciwwirusowe in vitro Elwitegrawir, emtrycytabina i alafenamid tenofowiru wykazały synergistyczne działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej. Przeciwwirusowe działanie synergistyczne elwitegrawiru, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru utrzymywało się podczas badania w obecności kobicystatu. Działanie przeciwwirusowe elwitegrawiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano na komórkach limfoblastoidalnych, monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach krwi obwodowej, przy czym wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50 ) znajdowały się w zakresie od 0,02 do 1,7 nM.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Elwitegrawir wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC 50 w zakresie od 0,1 do 1,3 nM) i działanie na HIV-2 (wartość EC 50 0,53 nM). Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwwirusowego przeciwko HIV-1 i nie antagonizuje działań przeciwwirusowych elwitegrawiru, emtrycytabiny lub tenofowiru. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano w liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości EC 50 dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 µM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 µM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 µM).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach CD4+-T. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru znajdowały się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na wszystkie grupy HIV-1 (M, N, i O), w tym podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM). Oporność In vitro Zmniejszona wrażliwość na elwitegrawir jest najczęściej związana z pierwotnymi mutacjami integrazy T66I, E92Q i Q148R. Dodatkowe mutacje integrazy wyselekcjonowane w hodowli komórek obejmowały H51Y, F121Y, S147G, S153Y, E157Q i R263K. HIV-1 z wyselekcjonowanymi raltegrawirem substytucjami T66A/K, Q148H/K i N155H wykazał oporność krzyżową na elwitegrawir.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie można stwierdzić oporności in vitro na kobicystat ze względu na brak aktywności przeciwwirusowej. Zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę jest związana z mutacjami M184V/I w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru wykazują mutację K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 z mutacją K65R mają zmniejszoną wrażliwość na niskim poziomie na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę. Pacjenci dotychczas nieleczeni przeciwretrowirusowo W analizie zbiorczej dotyczącej genotypowania izolatów HIV-1 z osocza pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy przyjmowali produkt Genvoya w badaniach fazy III GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 z wiremią RNA HIV-1 ≥ 400 kopii/ml, z potwierdzonym niepowodzeniem wirusologicznym w 144. tygodniu lub w czasie wcześniejszego przerwania stosowania badanego leku. Do 144.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia obserwowano rozwój jednej lub kilku pierwotnych mutacji związanych z opornością na elwitegrawir, emtrycytabinę lub alafenamid tenofowiru w izolatach HIV-1 uzyskanych od 12 z 22 pacjentów z poddanymi ocenie danymi genotypowymi z porównania izolatów na początku badania i w chwili niepowodzenia leczenia produktem Genvoya (12 z 866 pacjentów [1,4%]) w porównaniu z 12 z 20 izolatów w chwili niepowodzenia leczenia uzyskanych od pacjentów z możliwymi do oceny danymi genotypowania, z grupy leczonej E/C/F/TDF (12 z 867 pacjentów [1,4%]). Z izolatów HIV-1 uzyskanych od 12 pacjentów z rozwojem oporności w grupie leczonej produktem Genvoya, występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 11) i K65R/N (n = 2) w RT oraz T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) i N155H (n = 2) w integrazie.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z izolatów HIV-1 uzyskanych od 12 pacjentów z rozwojem oporności wirusa w grupie leczonej E/C/F/TDF, występowały następujące mutacje: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) i L210W (n = 1) w RT oraz E92Q/V (n = 4) i Q148R (n = 2) oraz N155H/S (n = 3) w integrazie. W większości izolatów HIV-1 uzyskanych od pacjentów w obu grupach terapeutycznych, w których doszło do rozwoju mutacji oporności wirusa na elwitegrawir, doszło również do rozwoju mutacji oporności wirusa na emtrycytabinę i elwitegrawir. Z analiz fenotypowych pacjentów należących do grupy poddanej końcowej analizie oporności wynika, że u 7 z 22 pacjentów (32%) występowały izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na elwitegrawir w grupie leczonej produktem Genvoya w porównaniu z izolatami HIV-1 od 7 z 20 pacjentów (35%) w grupie leczonej E/C/F/TDF, izolaty HIV-1 od 8 pacjentów (36%) miały zmniejszoną wrażliwość na emtrycytabinę w grupie leczonej produktem Genvoya w porównaniu z izolatami HIV-1 od 7 pacjentów (35%) w grupie leczonej E/C/F/TDF.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jeden pacjent w grupie leczonej produktem Genvoya (1 z 22 [4,5%]) i 2 pacjentów w grupie leczonej E/C/F/TDF (2 z 20 [10%]) wykazywało zmniejszoną wrażliwość na tenofowir. Pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa Trzech pacjentów z pojawiającą się opornością HIV-1 na produkt Genvoya zostało zidentyfikowanych (M184M/I; M184I+E92G; M184V+E92Q) do 96. tygodnia w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których leczenie zmieniono ze schematu zawierającego emtrycytabinę z dizoproksylem tenofowiru i trzecią substancję czynną (GS-US-292-0109, n = 959). Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Podczas badania klinicznego pacjentów zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa z równoczesnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy przyjmowali produkt Genvoya przez 48 tygodni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie stwierdzono u tych 2 pacjentów żadnych podstawień aminokwasów w HIV-1 i HBV, które mogłyby świadczyć o oporności na którykolwiek ze składników produktu Genvoya. Oporność krzyżowa u pacjentów zakażonych HIV-1, dotychczas nieleczonych lub ze zmniejszonym mianem wirusa Oporne na elwitegrawir wirusy wykazują różne stopnie oporności krzyżowej na lek z grupy INSTI raltegrawir w zależności od rodzaju i liczby mutacji. Wirusy z ekspresją mutacji T66I/A zachowują wrażliwość na raltegrawir, podczas gdy większość innych wzorów wykazała zmniejszoną wrażliwość na raltegrawir. Wirusy z ekspresją mutacji oporności na elwitegrawir lub raltegrawir zachowują wrażliwość na dolutegrawir. Wirusy oporne na emtrycytabinę z substytucją M184V/I były oporne krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacje K65R i K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę. Dane kliniczne Zakażeni HIV - 1 pacjenci dotychczas nieleczeni W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt Genvoya (n = 866) raz na dobę lub elwitegrawir 150 mg/kobicystat 150 mg/emtrycytabinę 200 mg/dizoproksyl tenofowiru (w postaci fumaranu) 245 mg (E/C/F/TDF) (n = 867) raz na dobę. Średni wiek wynosił 36 lat (zakres 18-76), 85% pacjentów stanowili mężczyźni, 57% było rasy białej, 25% rasy czarnej, a 10% rasy azjatyckiej. 19% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,5 log 10 kopii/ml (zakres 1,3-7,0) i 23% miało początkowe miano wirusa > 100 000 kopii/ml.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 427 komórek/mm 3 (zakres 0-1 360) i 13% wykazywało liczbę komórek CD4+ < 200 komórek/mm 3 . Wykazano statystycznie lepsze działanie produktu Genvoya w odniesieniu do miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z E/C/F/TDF w 144. tygodniu. Różnica procentowa wynosiła 4,2% (95% CI: od 0,6% do 7,8%). Zbiorcze wyniki leczenia po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 3. Tabela 3: Zbiorcze wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 w tygodniach 48. i 144. a,b

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tydzień 48	Tydzień 144
Genvoya(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)	Genvoya(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml	92%	90%	84%	80%
Różnica w leczeniu	2,0% (95% CI: -0,7% do 4,7%)	4,2% (95% CI: 0,6% do 7,8%)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mlc	4%	4%	5%	4%
Brak danych wirusologicznych w 48. lub144. tygodniu	4%	6%	11%	16%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgond	1%	2%	1%	3%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczoneRNA HIV-1 < 50 kopii/mle	2%	4%	9%	11%
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badanylek	1%	< 1%	1%	1%
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w podgrupach
Wiek< 50 lat≥ 50 lat	716/777 (92%)84/89 (94%)	680/753 (90%)104/114 (91%)	647/777 (83%)82/89 (92%)	602/753 (80%)92/114 (81%)
PłećMężczyznaKobieta	674/733 (92%)126/133 (95%)	673/740 (91%)111/127 (87%)	616/733 (84%)113/133 (85%)	603/740 (81%)91/127 (72%)
RasaCzarnaInna niż czarna	197/223 (88%)603/643 (94%)	177/213 (83%)607/654 (93%)	168/223 (75%)561/643 (87%)	152/213 (71%)542/654 (83%)
Początkowe miano wirusa≤ 100 000 kopii/ml> 100 000 kopii/ml	629/670 (94%)171/196 (87%)	610/672 (91%)174/195 (89%)	567/670 (85%)162/196 (83%)	537/672 (80%)157/195 (81%)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tydzień 48	Tydzień 144
Genvoya(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)	Genvoya(n = 866)	E/C/F/TDF(n = 867)
Początkowa liczba komórekCD4+< 200 komórek/mm3≥ 200 komórek/mm3	96/112 (86%)703/753 (93%)	104/117 (89%)680/750 (91%)	93/112 (83%)635/753 (84%)	94/117 (80%)600/750 (80%)
RNA HIV-1 < 20 kopii/ml	84,4%	84,0%	81,1%	75,8%
Różnica w leczeniu	0,4% (95% CI: -3,0% do 3,8%)	5,4% (95% CI: 1,5% do 9,2%)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

E/C/F/TDF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie); 144. tydzień był między dniem 966. a 1049. (włącznie). b W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1 (≤ 100 000 kopii/ml, > 100 000 kopii/ml do ≤ 400 000 kopii/ml lub > 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (< 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub ≥ 200 komórek/μl) oraz według regionu (Stany Zjednoczone lub spoza Stanów Zjednoczonych). c Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. lub 144. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było≥ 50 kopii/ml. d Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowej wynosiło 230 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Genvoya i 211 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,024) w 48. tygodniu oraz 326 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych produktem Genvoya i 305 komórek/mm 3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,06) w 144. tygodniu. Zakażeni HIV - 1 pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-292-0109 dokonano oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania przy zmianie schematu leczenia efawirenzem (EFV)/emtrycytabiną (FTC)/dizoproksylem tenofowiru, FTC/dizoproksyl tenofowiru plus atazanawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem) lub E/C/F/TDF na produkt Genvoya w ramach randomizowanego, otwartego badania z udziałem zakażonych HIV-1 pacjentów dorosłych ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) (n = 1 436).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci na początku badania musieli mieć trwale zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy stosowania schematu leczenia i nie wykazywać mutacji oporności w HIV-1 na którykolwiek ze składników produktu Genvoya przed włączeniem do badania. Pacjenci byli przydzieleni losowo w stosunku 2:1 do grupy ze zmianą leczenia na produkt Genvoya na początku badania (n = 959) lub grupy kontynuującej początkowy schemat leczenia przeciwretrowirusowego (n = 477). Średni wiek pacjentów wynosił 41 lat (zakres 21-77), 89% stanowili mężczyźni, 67% było rasy białej, a 19% rasy czarnej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 697 komórek/mm 3 (zakres 79-1 951). Pacjentów stratyfikowano według poprzedniego schematu leczenia. W badaniu przesiewowym 42% pacjentów otrzymywało FTC/dizoproksyl tenofowiru plus atazanawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem), 32% pacjentów otrzymywało E/C/F/TDF, a 26% pacjentów otrzymywało EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiana leczenia ze schematu zawierającego dizoproksyl tenofowiru na produkt Genvoya okazała się lepiej utrzymywać RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z pozostaniem przy początkowym schemacie leczenia (tabela 4). Tabela 4: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniu GS-US-292-0109 w tygodniach 48. a i 96. b

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Tydzień 48	Tydzień 96
	Genvoya(n = 959)	Początkowy schemat leczenia (n = 477)	Genvoya(n = 959)	Początkowy schemat leczenia (n = 477)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml	97%	93%	93%	89%
Różnica w leczeniu	4,1% (95% CI: 1,6% do 6,7%;p < 0,001c)	3,7% (95% CI: 0,4% do 7,0%;p < 0,017c)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mld	1%	1%	2%	2%
Brak danych wirusologicznych w48./96. tygodniu	2%	6%	5%	9%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z powodu działań niepożądanych lub zgone	1%	1%	1%	3%
Przerwanie przyjmowaniabadanego leku z innych przyczyn i ostatnio oznaczone HIV-1 RNA< 50 kopii/mlf	1%	4%	3%	6%
Brak danych w danymprzedziale czasu, ale pacjent przyjmuje badany lek	0%	< 1%	1%	< 1%
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml według poprzedniegoschematu leczenia
EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru	96%	90%	90%	86%
FTC/dizoproksyl tenofowiru pluswzmacniany atazanawir	97%	92%	92%	88%
E/C/F/TDF	98%	97%	96%	93%

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

EFV = efawirenz; FTC = emtrycytabina; E/C/F/TDF = elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru a 48. tydzień był między dniem 294. a 377. (włącznie). b 96. tydzień był między dniem 630. a 713. (włącznie). c Wartość p testu wyższości porównującego wartości procentowe przeprowadzonego z powodzeniem leczenia przeciwwirusowego wywodziła się z testu CMH stratyfikowanego według wcześniejszego schematu leczenia (EFV/FTC/dizoproksyl tenofowiru, FTC/dizoproksyl tenofowiru plus wzmacniany atazanawir lub E/C/F/dizoproksyl tenofowiru). d Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w 48. tygodniu lub 96. tygodniu; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie ze względu na brak lub utratę skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane (ang. adverse event , AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia miano wirusa było ≥ 50 kopii/ml.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do końca badania, jeżeli spowodowało to brak danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. f Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, itp. Zakażeni HIV - 1 pacjenci z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek W badaniu GS-US-292-0112 poddano ocenie skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya w otwartym badaniu klinicznym z udziałem 242 pacjentów zakażonych HIV-1 z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (eGFR CG : 30-69 ml/min). Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na produkt Genvoya. Średni wiek wynosił 58 lat (zakres 24-82), w tym 63 pacjentów (26%) w wieku ≥ 65 lat.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

79% pacjentów stanowili mężczyźni, 63% było rasy białej, 18% rasy czarnej, a 14% rasy azjatyckiej. 13% pacjentów było pochodzenia hiszpańskiego i latynoamerykańskiego. Na początku, 80 pacjentów (33%) miało eGFR CG < 50 ml/min, a 162 pacjentów eGFR CG ≥ 50 ml/min. Na początku mediana eGFR wynosiła 56 ml/min. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 664 komórek/mm 3 (zakres 126-1 813). W 144. tygodniu, 83,1% (197/237) pacjentów utrzymało miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na produkt Genvoya. W badaniu klinicznym GS-US-292-1825 prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u 55 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na produkt Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na produkt Genvoya. Średni wiek wynosił 48 lat (zakres: 23-64). Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów stanowili mężczyźni, 82% było rasy czarnej, a 18% rasy białej. Piętnaście procent pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 545 komórek/mm 3 (zakres: 205-1473). W 48. tygodniu u 81,8% pacjentów (45/55) utrzymało się miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na produkt Genvoya. Nie stwierdzono istotnych zmian w wynikach badań laboratoryjnych lipidów pobieranych na czczo, u pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia na produkt Genvoya. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Podczas otwartego badania GS-US-292-1249 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV-1 oraz przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześćdziesięciu dziewięciu z 72 pacjentów było wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo dizoproksylem tenofowiru. Na początku leczenia produktem Genvoya 72 pacjentów miało zmniejszone miano HIV (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez przynajmniej 6 miesięcy przy jednocześnie zmniejszonym lub niezmniejszonym mianem DNA HBV oraz przy wyrównanej chorobie wątroby. Średnia wieku wynosiła 50 lat (zakres: 28–67 lat), 92% pacjentów stanowili mężczyźni, 69% było rasy białej, 18% rasy czarnej i 10% rasy azjatyckiej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 636 komórek/mm 3 (zakres: 263–1498). Na początku leczenia osiemdziesiąt sześć procent pacjentów (62/72) miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml), a u 42% (30/72) stwierdzono dodatni wynik HBeAg. Spośród pacjentów, którzy mieli dodatni wynik HBeAg na początku leczenia, u 1/30 (3,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBe w 48. tygodniu.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Spośród pacjentów, którzy na początku leczenia mieli dodatni wynik HBsAg, u 3/70 (4,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBs w 48 tygodniu. W 48. tygodniu u 92% pacjentów (66/72) utrzymano wiremię RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie leczenia na produkt Genvoya. Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiła –2 komórki/mm 3 . U dziewięćdziesięciu dwóch procent pacjentów (66/72 ) DNA HBV wynosiło < 29 j.m./ml w 48. tygodniu (przyjęto metodę analizy, gdzie brak danych = niepowodzenie). Spośród 62 pacjentów, u których miano HBV było zmniejszone na początku leczenia, u 59 pacjentów pozostało zmniejszone, a dla 3 pacjentów brakuje danych. Spośród 10 pacjentów, u których miano HBV nie było zmniejszone (DNA HBV ≥ 29 j.m./ml) na początku leczenia, u 7 pacjentów wiremia zmniejszyła się, u 2 pacjentów pozostała wykrywalna, a dla 1 pacjenta brakuje danych.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane kliniczne, dotyczące stosowania produktu Genvoya u uprzednio nieleczonych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, są ograniczone. Zmiany w wynikach pomiarów gęstości mineralnej kości W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych, po 144 tygodniach leczenia stosowanie produktu Genvoya wiązało się z mniejszym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD) w porównaniu z E/C/F/TDF według analizy DXA biodra (średnia zmiana: −0,8% wobec −3,4%, p < 0,001) i kręgosłupa lędźwiowego (średnia zmiana: –0,9% wobec –3,0%, p < 0,001). Poprawę BMD odnotowano w 96. tygodniu po zmianie schematu leczenia na produkt Genvoya ze schematu zawierającego dizoproksyl tenofowiru w porównaniu z zachowaniem schematu zawierającego dizoproksyl tenofowiru. Zmiany w wynikach pomiarów czynności nerek W badaniach z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych stosowanie produktu Genvoya wiązało się z mniejszym wpływem na parametry bezpieczeństwa nerek (według pomiaru po 144 tygodniach leczenia oszacowanego współczynnika przesączania kłębuszkowego metodą Cockcrofta-Gaulta oraz stosunku białka do kreatyniny w moczu i stosunku albuminy do kreatyniny w moczu po 96 tygodniach leczenia) w porównaniu z E/C/F/TDF (patrz również punkt 4.4).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W ciągu 144 tygodni terapii żaden pacjent nie przerwał leczenia produktem Genvoya z powodu wystąpienia związanych z leczeniem zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu do 12 pacjentów, którzy przerwali leczenie E/C/F/TDF (p < 0,001). Poprawa profilu bezpieczeństwa nerek utrzymała się przez 96 tygodni u pacjentów, u których zmieniono schemat leczenia na produkt Genvoya w porównaniu z pacjentami, którzy kontynuowali schemat leczenia zawierający dizoproksyl tenofowiru. Dzieci i młodzież Badanie GS-US-292-0106 W badaniu GS-US-292-0106 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę produktu Genvoya w badaniu otwartym z udziałem zakażonej HIV-1, dotychczas nieleczonej młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat o masie ciała ≥ 35 kg (n = 50) w kohorcie 1., u dzieci z supresją wirusa w wieku od 7 do < 12 lat o masie ciała > 25 kg (n = 52) w kohorcie 2.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

oraz u dzieci z supresją wirusa w wieku od 3 do 9 lat o masie ciała od ≥14 do < 25 kg (n = 27) w kohorcie 3. Średni wiek pacjentów w kohorcie 1. wynosił 15 lat (zakres od 12 do 17), 44% było płci męskiej, 12% rasy azjatyckiej, a 88% rasy czarnej. Na początku badania, średnie miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,6 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 456 komórek/mm 3 (zakres: 95 do 1 110), a mediana CD4+% wynosiła 23% (zakres: 7 do 45%). Ogólnie u 22% początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło > 100 000 kopii/ml. W 48. tygodniu odsetek odpowiedzi wirusologicznej na produkt Genvoya u dotychczas nieleczonej, zakażonej HIV-1 młodzieży był podobny do odsetka odpowiedzi w badaniach z udziałem dotychczas nieleczonych dorosłych zakażonych HIV-1. Spośród pacjentów leczonych produktem Genvoya 92% (46/50) osiągnęło miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowych wynosiło w 48. tygodniu 224 komórki/mm 3 .

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U trzech pacjentów leczenie przeciwwirusowe nie powiodło się w 48. tygodniu; nie wykryto oporności wirusologicznej na produkt Genvoya. Średni wiek pacjentów w kohorcie 2. wynosił 10 lat (zakres: od 7 do 11), ich średnia masa ciała na początku badania wynosiła 32 kg (zakres: od 26 kg do 58 kg), 42% było płci męskiej, 25% rasy azjatyckiej, a 71% rasy czarnej. Na początku badania mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 926 komórek/mm 3 (zakres: od 336 do 1611), a mediana CD4+ (w %) wynosiła 38% (zakres: od 23% do 51%). Po zmianie leczenia na produkt Genvoya u 98% (51/52) pacjentów w kohorcie 2. utrzymywało się zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. W stosunku do wartości na początku badania średnia zmiana liczby komórek CD4+ oraz ich wartości procentowych wyniosła w 48. tygodniu, odpowiednio, -66 komórek/mm 3 oraz -0,6%. Jeden spośród 52 pacjentów spełniał kryteria włączenia do analizy oporności do zakończenia 48.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodnia; nie wykryto pojawienia się oporności na produkt Genvoya do zakończenia 48. tygodnia. Średni wiek pacjentów w kohorcie 3. wynosił 6 lat (zakres: od 3 do 9), średnia masa ciała na początku badania wynosiła 19 kg (zakres: od 15 do 24), 37% było płci męskiej, 11% rasy azjatyckiej, a 89% rasy czarnej. Na początku badania mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 1061 komórek/mm 3 (zakres: od 383 do 2401), a mediana CD4+ (w %) wynosiła 37% (zakres: od 24 do 53%). Po zmianie leczenia na produkt Genvoya u 96% (26/27) pacjentów w kohorcie 3. utrzymywało się zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w 48. tygodniu. W stosunku do wartości na początku badania średnia zmiana liczby komórek CD4+ oraz ich wartości procentowych wyniosła w 48. tygodniu, odpowiednio, -179 komórek/mm 3 oraz 0,2%. U jednego pacjenta leczenie przeciwwirusowe nie powiodło się w 48. tygodniu; nie wykryto oporności wirusologicznej na produkt Genvoya do zakończenia 48. tygodnia.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie GS-US-292-1515 W badaniu otwartym GS-US-292-1515 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Genvoya u młodzieży w wieku od 12 do 18 lat i o masie ciała ≥ 35 kg, z zakażeniem HIV-1 i supresją wirusa (n = 50). Mediana wieku pacjentów objętych badaniem wynosiła 15 lat (zakres: od 12 do 17 lat), 64% stanowiły kobiety, a 98% pacjentów było rasy czarnej. W stosunku do wartości w punkcie początkowym mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 742 komórki/mm 3 (zakres: od 255 do 1246), a mediana zawartości procentowej komórek CD4+ (CD4+%) wynosiła 34% (zakres: od 21 do 53%). Po zmianie leczenia na produkt Genvoya u 90% (45/50) pacjentów supresja wirusa (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) utrzymała się do 48. tygodnia. W stosunku do wartości na początku badania średnia zmiana liczby komórek CD4+ oraz ich wartości procentowych w 48. tygodniu wyniosła odpowiednio -43 komórki/mm 3 i -0,1%.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pięciu pacjentów doszło do niepowodzenia wirusologicznego do momentu zakończenia badania; nie stwierdzono żadnej fenotypowej ani genotypowej oporności na produkt Genvoya.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym z pożywieniem pacjentom zakażonym HIV-1 zaobserwowano maksymalne stężenia w osoczu dla elwitegrawiru około 4 godzin po podaniu, dla kobicystatu 3 godziny po podaniu, dla emtrycytabiny 3 godziny po podaniu, a dla alafenamidu tenofowiru 1 godzinę po podaniu. Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) u pacjentów zakażonych HIV-1 wynosiły odpowiednio 1,7 ± 0,39 µg/ml, 23 ± 7,5 µg•h/ml i 0,45 ± 0,26 µg/ml dla elwitegrawiru, co stanowi iloraz hamowania ~10 (stosunek C trough : IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego). Średnie wartości C max , AUC tau i C trough w stanie stacjonarnym (wartość średnia ± SD) wynosiły odpowiednio 1,1 ± 0,40 µg/ml, 8,3 ± 3,8 µg•h/ml i 0,05 ± 0,13 µg/ml dla kobicystatu, 1,9 ± 0,5 µg/ml, 13 ± 4,5 µg•h/ml i 0,14 ± 0,25 µg/ml dla emtrycytabiny.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średnie wartości C max i AUC tau w stanie stacjonarnym dla alafenamidu tenofowiru wynosiły odpowiednio 0,16 ± 0,08 µg/ml i 0,21 ± 0,15 µg•h/ml. W przypadku elwitegrawiru C max i AUC wzrosły przy lekkim posiłku o 22% i 36%, a przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu o 56% i 91% w porównaniu z warunkami na czczo. Ekspozycja na kobicystat nie uległa zmianie przy lekkim posiłku, i chociaż doszło do niewielkiego zmniejszenia wartości C max i AUC odpowiednio o 24% i 18% przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu, nie stwierdzono różnic w jego działaniu zwiększającym moc farmakologiczną elwitegrawiru. Ekspozycja na emtrycytabinę nie uległa zmianie przy lekkim posiłku ani przy posiłku o dużej zawartości tłuszczu. W porównaniu z warunkami na czczo, podawanie produktu Genvoya z lekkim posiłkiem (~ 400 kcal, 20% tłuszczu) lub posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu (~ 800 kcal, 50% tłuszczu) nie miało wpływu na ekspozycję na alafenamid tenofowiru w klinicznie znaczącym zakresie (AUC wyższe odpowiednio o około 15% i 18% przy lekkim posiłku lub posiłku o dużej zawartości tłuszczu w porównaniu z warunkami na czczo).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Elwitegrawir wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 98-99% i jest to niezależne od stężenia leku w zakresie od 1 ng/ml do 1,6 µg/ml. Stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 1,37. Kobicystat wiąże się z białkami osocza ludzkiego w 97-98% i stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosi średnio 2. W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 µg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu stosunek stężenia leku w osoczu do stężenia we krwi wynosił średnio ~ 1,0, a stosunek stężenia leku w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił średnio ~ 4,0. W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania się alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Elwitegrawir podlega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu za pośrednictwem CYP3A, a następnie glukuronizacji przez enzymy UGT1A1/3. Po podaniu doustnym wzmocnionego elwitegrawiru znakowanego 14 C, elwitegrawir był dominującą substancją w osoczu, stanowiącą ~ 94% radioaktywności we krwi krążącej. Stężenia metabolitów aromatycznej i alifatycznej hydroksylacji lub glukuronidacji były bardzo małe, miały znacznie mniejszą aktywność przeciwwirusową przeciwko HIV-1 i nie mają wpływu na ogólną aktywność przeciwwirusową elwitegrawiru. Kobicystat jest metabolizowany drogą utleniania za pośrednictwem CYP3A (głównie) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, niezmieniony kobicystat w osoczu stanowił 99% radioaktywności we krwi krążącej. Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP u człowieka.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu emtrycytabiny znakowanej 14 C, odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (~86%) i kale (~14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech domniemanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (~9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (~4% dawki). Nie rozpoznano innych metabolitów. Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u człowieka, co stanowi > 80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach in vivo , alafenamid tenofowiru ulega hydrolizacji w komórkach, w wyniku tego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi, dawka doustna 10 mg alafenamidu tenofowiru w produkcie Genvoya prowadziła do stężenia difosforanu tenofowiru > 4-krotnie większego w komórkach PBMC i > 90% mniejszego stężenia tenofowiru w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) w E/C/F/TDF. W warunkach in vitro alafenamid tenofowiru nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6. Alafenamid tenofowiru jest minimalnie metabolizowany przez CYP3A4. Równoczesne podawanie z efawirenzem, będącym próbnym umiarkowanym induktorem CYP3A, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na alafenamid tenofowiru.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu alafenamidu tenofowiru, radioaktywność 14 C w osoczu wykazała zależny od czasu profil z alafenamidem tenofowiru jako najliczniejszą substancją w pierwszych kilku godzinach i kwasem moczowym w pozostałym okresie. Eliminacja Po podaniu doustnym elwitegrawiru znakowanego 14 C wzmocnionego rytonawirem, 94,8% dawki odzyskano w kale, co jest zgodne z wydalaniem wątrobowo-żółciowym elwitegrawiru; 6,7% podanej dawki było wydalane z moczem. Mediana końcowego okresu półtrwania elwitegrawiru w osoczu po podaniu E/C/F/TDF wynosi około 12,9 godziny. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego 14 C, 86% i 8,2% dawki odzyskano odpowiednio w kale i w moczu. Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu E/C/F/TDF wynosi około 3,5 godziny i związana z nim ekspozycja na kobicystat zapewnia wartość C trough elwitegrawiru około 10-krotnie przewyższającą IC 95 po korekcji względem wiązania się z białkami HIV-1 typu dzikiego.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin. Wydalanie przez nerki niezmienionego alafenamidu tenofowiru ma drugorzędne znaczenie, przy czym < 1% dawki wydala się z moczem. Alafenamid tenofowiru jest wydalany głównie w następstwie metabolizacji do tenofowiru. Mediana okresu półtrwania w osoczu wynosi w przypadku alafenamidu tenofowiru 0,51 godziny, a w przypadku tenofowiru 32,37 godziny. Tenofowir jest wydalany z organizmu przez nerki zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Wiek, płeć i pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic związanych ze stosowaniem elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem, kobicystatu, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru w farmakokinetyce ze względu na płeć lub pochodzenie etniczne. Ekspozycje na elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę, tenofowir i alafenamid tenofowiru osiągnięte u 24 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat otrzymujących produkt Genvoya w badaniu GS-US-292-0106 były podobne do ekspozycji osiągniętych u dotychczas nieleczonych dorosłych po podaniu produktu Genvoya (tabela 5). Tabela 5: Farmakokinetyka elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny, tenofowiru i alafenamidu tenofowiru u młodzieży i dorosłych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Młodzież w wieku od 12 do < 18 lat,  35 kg	Dorośli
Genvoya	Genvoya
EVGa	COBIa	FTCa	TAFb	TFVb	EVGe	COBIe	FTCe	TAFf	TFVf
AUCtau(ng•h/ml)	23 840,1(25,5)	8 240,8(36,1)b	14 424,4(23,9)	242,8c(57,8)	275,8(18,4)	22 797,0(34,7)	9 459,1(33,9)	11 714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	2 229,6(19,2)	1 202,4(35,0)	2 265,0(22,5)	121,7(46,2)	14,6(20,0)	2 113,1(33,7)	1 450,3(28,4)	2 056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	300,8(81,0)	25,0(180,0)d	102,4(38,9)b	nd.	10,0(19,6)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	nd.	10,6(28,5)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

EVG = elwitegrawir; COBI = kobicystat; FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako wartości średnie (%CV). a n = 24 pacjentów z grupy młodzieży b n = 23 pacjentów z grupy młodzieży c AUC last d n = 15 pacjentów z grupy młodzieży e n = 19 dorosłych f n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych Średnie ekspozycje na elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę, tenofowir i alafenamid tenofowiru uzyskane u dzieci w wieku od 8 do < 12 lat (> 25 kg; n = 23) otrzymujących produkt Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg w badaniu GS-US-292-0106 były większe (od 20 do 80%) niż średnie ekspozycje uzyskane u dorosłych (tabela 6). Tabela 6: Farmakokinetyka elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny, tenofowiru i alafenamidu tenofowiru u dzieci (w wieku od 8 do < 12 lat, o masie ciała > 25 kg) z supresją wirusa i dorosłych z supresją wirusa

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Dzieci w wieku od 8 do < 12 lat, > 25 kg	Dorośli
Genvoya	Genvoya
EVGa	COBIa	FTCa	TAFa	TFVa	EVGe	COBIe	FTCe	TAFf	TFVf
AUCtau(ng•h/ml)	33 813,9(57,8)b	15 890,7(51,7)c	20 629,2(18,9)b	332,9d(44,8)	440,2(20,9)	22 797,0(34,7)	9 459,1(33,9)	11 714,1(16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	3055,2(38,7)	2079,4(46,7)	3397,4(27,0)	313,3(61,2)	26,1(20,8)	2 113,1(33,7)	1 450,3(28,4)	2 056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	370,0(118,5)	96,0(168,7)	114,9(24,1)	nd.	15,1(24,9)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	nd.	10,6(28,5)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

EVG = elwitegrawir; COBI = kobicystat; FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako średnie wartości (%CV). a n = 23 dzieci b n = 22 dzieci c n = 20 dzieci d AUC last e n = 19 dorosłych f n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych Średnie ekspozycje na elwitegrawir, kobicystat, emtrycytabinę, tenofowir i alafenamid tenofowiru uzyskane u dzieci w wieku ≥ 2 lat (od ≥ 14 do < 25 kg; n = 27) otrzymujących produkt Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg w badaniu GS-US-292-0106 były ogólnie większe (mniej niż dwukrotnie) niż średnie ekspozycje uzyskane u dorosłych otrzymujących produkt Genvoya w dawce 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg (tabela 7). Tabela 7: Farmakokinetyka elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny, tenofowiru i alafenamidu tenofowiru u dzieci (w wieku od ≥ 2, o masie ciała od ≥ 14 do < 25 kg) i dorosłych z supresją wirusa

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

	Dzieci w wieku ≥ 2 lat, o masie ciała od ≥ 14 do< 25 kg	Dorośli
Genvoya	Genvoya
	EVGa	COBIa	FTCa	TAFa	TFVa	EVGg	COBIg	FTCg	TAFh	TFVh
AUCtau(ng•h/ml)	33 245,6(46,6)b	14 485,2(49,5)d	19 468,1 (28,9)	327,8f(59,5)	334,9(22,9)	22 797,0 (34,7)	9459,1(33,9)	11 714,1 (16,6)	206,4(71,8)	292,6(27,4)
Cmax (ng/ml)	3297,2(52.2)	1525,5(51,7)	3007,4(37,8)	286,6(72,2)	19,6(24,1)	2113,1(33,7)	1450,3(28,4)	2056,3(20,2)	162,2(51,1)	15,2(26,1)
Ctau (ng/ml)	277,5(80,5)c	23,0(100,2)e	82,5(32,1)	nd.	11,4(23,2)	287,3(61,7)	20,6(85,2)	95,2(46,7)	nd.	10,6(28,5)

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

EVG = elwitegrawir; COBI = kobicystat; FTC = emtrycytabina; TAF = fumaran alafenamidu tenofowiru; TFV = tenofowir nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako średnie wartości (%CV). a n = 27 dzieci b n = 24 dzieci c n = 22 dzieci d n = 21 dzieci e n = 18 dzieci f AUC last g n = 19 dorosłych h n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych Zaburzenia czynności nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru, kobicystatu, alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min) w badaniach fazy I odpowiednio elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem lub alafenamidu tenofowiru. W oddzielnym badaniu fazy I samej emtrycytabiny, średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg•h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 µg•h/ml).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Genvoya u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min). Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, którzy otrzymywali produkt Genvoya w badaniu GS-US-292-1825, były znacząco większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru, kobicystatu lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, otrzymujących produkt Genvoya (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak danych na temat farmakokinetyki elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), niepoddawanych przewlekle hemodializie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny ani alafenamidu tenofowiru u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby Zarówno elwitegrawir, jak i kobicystat są głównie metabolizowane i wydalane przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki elwitegrawiru wzmocnionego kobicystatem z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha). Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce elwitegrawiru lub kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby a uczestnikami badania z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha) na farmakokinetykę elwitegrawiru ani kobicystatu. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; jednakże emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony. Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby całkowite stężenie alafenamidu tenofowiru i tenofowiru w osoczu jest mniejsze niż stężenie obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stężenie niezwiązanego (wolnego) alafenamidu tenofowiru w osoczu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest podobne do stężenia obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, po uwzględnieniu wartości skorygowanej o wiązanie z białkami osocza.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C. Ograniczone dane z analizy farmakokinetyki populacji (n = 24) wykazały, że równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C nie miało klinicznie znaczącego wpływu na ekspozycję na wzmocniony elwitegrawir. Ciąża i okres poporodowy Wyniki zgłoszone w prospektywnym badaniu (IMPAACT P1026s) wskazują, że leczenie schematami zawierającymi kobicystat i elwitegrawir podczas ciąży powoduje zmniejszenie ekspozycji na elwitegrawir i kobicystat (tabela 8). Tabela 8: Zmiany parametrów farmakokinetycznych z badania IMPAACT P1026s elwitegrawiru i kobicystatu u kobiet otrzymujących schematy zawierające kobicystat i elwitegrawir w drugim i trzecim trymestrze ciąży w porównaniu ze sparowanymi danymi z okresu poporodowego

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Porównanie zesparowanymi danymiz okresu poporodowego, n	Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych elwitegrawirua	Średnia % zmiana parametrówfarmakokinetycznych kobicystatua
AUC24	Cmax	C24	AUC24	Cmax	C24
2T/PP, n = 14	↓ 24%b	↓ 8%	↓ 81%b	↓ 44%b	↓ 28%b	↓ 60%b
3T/PP, n = 24	↓ 44%b	↓ 28%b	↓ 89%b	↓ 59%b	↓ 38%b	↓ 76%b

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

2T = drugi trymestr; 3T = trzeci trymestr; PP = okres poporodowy a porównania parami b P < 0,10 w porównaniu z okresem poporodowym

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru w teście mutagenności bakteryjnej in vitro (test Amesa) i ujemny wynik w teście mikrojądrowym in vivo u szczura po zastosowaniu w dawkach do 2 000 mg/kg. W teście aberracji chromosomalnych w warunkach in vitro uzyskano ujemny wynik dla elwitegrawiru z aktywacją metaboliczną, jednakże bez aktywacji zaobserwowano niejednoznaczne odpowiedzi. Kobicystat nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w stężeniu, co najmniej 11-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka po zastosowaniu w zalecanej dawce dobowej 150 mg, wykazuje niewielką zdolność do wydłużania odstępu QT i może nieznacznie wydłużyć odstęp PR oraz zmniejszyć czynność lewej komory serca.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniu klinicznym z udziałem 35 zdrowych osób, wyniki badań echokardiograficznych przeprowadzonych na początku badania i po otrzymaniu 150 mg kobicystatu raz na dobę, przez co najmniej 15 dni nie wykazały klinicznie istotnych zmian w czynności lewej komory serca. Badania toksyczności reprodukcyjnej na szczurach i królikach z zastosowaniem kobicystatu nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę lub parametry płodu. Zaobserwowano jednak u szczurów zwiększony stopień utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka i zmniejszenie masy ciała płodów związane ze znacznym zmniejszeniem masy ciała matki po zastosowaniu w dawce 125 mg/kg/dobę. Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Elwitegrawir, kobicystat i emtrycytabina wykazały niską rakotwórczość u myszy i szczurów. Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów ujawniły, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kościec odnotowano jako zmniejszoną gęstość mineralną kości u szczurów i psów w przypadku co najmniej cztery razy większej ekspozycji na tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Genvoya. Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku odpowiednio około 4- i 17-krotnie większej ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu Genvoya. Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem dizoproksylu tenofowiru.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza (w postaci jednowodnej) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Kroskarmeloza sodowa Hydroksypropyloceluloza (E463) Krzemionka (E551) Sodu laurylosiarczan Magnezu stearynian Otoczka Alkohol poliwinylowy (E1203) Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy (E1521) Talk (E553b) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna, lak aluminiowy (E132) (tylko tabletki Genvoya 150 mg/150 mg/200 mg/10 mg) Żelaza tlenek czarny (E172) (tylko tabletki Genvoya 90 mg/90 mg/120 mg/6 mg) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z polietylenu wysokiej gęstości (HDPE), z polipropylenowym wieczkiem z gwintem ciągłym zabezpieczającym przed dostępem dzieci, wyłożona aktywowaną przez indukcję wyściółką z folii aluminiowej, zawierająca 30 tabletek powlekanych.

CHPL leku Genvoya, tabletki powlekane, 150 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

Każda butelka zawiera żel krzemionkowy jako środek osuszający oraz watę poliestrową. Dostępne są następujące wielkości opakowań: tekturowe pudełka zawierające 1 butelkę po 30 tabletek powlekanych i tekturowe pudełka zawierające 90 (3 butelki po 30) tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Symtuza 800 mg/150 mg/200 mg/10 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 800 mg darunawiru (w postaci etanolanu), 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny i 10 mg alafenamidu tenofowiru (w postaci fumaranu). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka) Żółta do żółtawobrązowej tabletka w kształcie kapsułki o wymiarach 22 mm x 11 mm z wytłoczonym oznakowaniem „8121” po jednej stronie i „JG” po drugiej stronie.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Symtuza jest wskazany do stosowania w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i masie ciała co najmniej 40 kg). Wytycznych do zastosowania produktu leczniczego Symtuza powinny dostarczyć wyniki badań genotypu (patrz punkty 4.2, 4.4 i 5.1).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1). Dawkowanie Zalecany schemat dawkowania u dorosłych i młodzieży w wieku co najmniej 12 lat i masie ciała co najmniej 40 kg to jedna tabletka przyjmowana raz na dobę z pokarmem. Pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Zalecany schemat dawkowania to jedna tabletka powlekana produktu leczniczego Symtuza, przyjmowana raz na dobę z pokarmem. Pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej Jedna tabletka powlekana produktu leczniczego Symtuza, przyjmowana raz na dobę z pokarmem, może być stosowana u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRV-RAM)* towarzyszących oporności na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml, a liczba komórek CD4+ wynosi ≥100 x 10 6 /l (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

* mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V. Pominięcie dawki Gdy od pominięcia dawki produktu leczniczego Symtuza upłynęło nie więcej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu leczniczego Symtuza tak szybko, jak to możliwe, wraz z pokarmem. Jeśli stwierdzono to później niż po 12 godzinach od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty w ciągu 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego, należy przyjąć tak szybko jak to możliwe jeszcze jedną dawkę produktu leczniczego Symtuza z pokarmem. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po upływie więcej niż 1 godziny od przyjęcia produktu leczniczego, pacjent nie musi przyjmować dodatkowej dawki produktu leczniczego Symtuza, aż do czasu następnej zaplanowanej dawki.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dane dotyczące stosowania produktu w tej populacji pacjentów są ograniczone i dlatego produkt leczniczy Symtuza należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku powyżej 65 lat (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego Symtuza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh), jednakże produkt leczniczy Symtuza należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów, gdyż jego składniki: darunawir i kobicystat są metabolizowane w wątrobie. Nie badano produktu leczniczego Symtuza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Z tego powodu produktu leczniczego Symtuza nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowywanie dawki produktu leczniczego Symtuza u pacjentów z szacowaną wg wzoru Cockcrofta-Gaulta szybkością przesączania kłębuszkowego (eGFR CG ) ≥30 ml/min. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Symtuza u pacjentów z eGFR CG <30 ml/min, gdyż nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Symtuza w tej populacji (patrz punkty 5.1 i 5.2). Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Symtuza u pacjentów, u których podczas leczenia eGFR CG zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkty 5.1 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symtuza u dzieci w wieku od 3 do 11 lat lub masie ciała <40 kg. Dane nie są dostępne. Produktu leczniczego Symtuza nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo stosowania (patrz punkty 4.4 i 5.3).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dawkowanie

Ciąża i połóg Leczenie darunawirem/kobicystatem (dwa składniki produktu leczniczego Symtuza) w czasie ciąży skutkuje małą ekspozycją na darunawir (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym Symtuza w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym Symtuza należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.6). Sposób podania Produkt lecznczy Symtuza należy przyjmować doustnie, raz na dobę z pokarmem (patrz punkt 5.2). Tabletki nie należy rozkruszać.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Skojarzone stosowanie z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak wymienione poniżej produkty lecznicze, ze względu na możliwość utraty działania terapeutycznego (patrz punkt 4.5):  karbamazepina, fenobarbital, fenytoina  ryfampicyna  lopinawir z rytonawirem  dziurawiec zwyczajny ( Hypericum perforatum ). Skojarzone stosowanie z produktami leczniczymi, takimi jak wymienione poniżej z powodu możliwości wystąpienia ciężkich i (lub) zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (patrz punkt 4.5):  alfuzosyna  amiodaron, dronedaron, iwabradyna, chinidyna, ranolazyna  kolchicyna, gdy jest stosowana u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) wątroby (patrz punkt 4.5)  ryfampicyna  pochodne alkaloidów sporyszu (np.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przeciwwskazania

dihydroergotamina, ergometryna, ergotamina, metyloergonowina)  dapoksetyna  domperydon - naloksegol  pimozyd, kwetiapina, sertindol, lurazydon (patrz punkt 4.5)  elbaswir/grazoprewir  triazolam, midazolam podawany doustnie (środki ostrożności dotyczące podawania midazolamu parenteralnie, patrz punkt 4.5)  syldenafil - gdy jest stosowany w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego, awanafil, symwastatyna, lowastatyna i lomitapid (patrz punkt 4.5)  tikagrelor.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Pacjenci stosujący wcześniej terapię przeciwretrowirusową Nie należy stosować produktu leczniczego Symtuza u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, u których występuje jedna lub więcej mutacji DRV-RAM (patrz punkt 5.1) lub wiremia RNA HIV-1 wynosi ≥100 000 kopii/ml, czy też liczba komórek CD4+ wynosi <100 x 10 6 /l. Ciąża Leczenie darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg w drugim i trzecim trymestrze ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir, a stężenia C min zmniejszyły się o około 90% (patrz punkt 5.2). Stężenie kobicystatu jest zmniejszone, co może skutkować niewystarczającym wzmocnieniem właściwości farmakokinetycznych. Znaczne zmniejszenie ekspozycji na darunawir może prowadzić do niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonego ryzyka przeniesienia zakażenia HIV z matki na dziecko.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym Symtuza w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym Symtuza należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.6). Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV i WZW B lub C Pacjenci z przewlekłym zakażeniem WZW B lub C, stosujący terapię przeciwretrowirusową, mają zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symtuza u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV-1 i WZW typu C (HCV). Alafenamid tenofowiru jest skuteczny przeciw wirusowi WZW B (HBV). W razie jednoczesnego stosowania terapii przeciw WZW C należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia produktem leczniczym Symtuza u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV i HBV może wiązać się z ciężkimi zaostrzeniami zapalenia wątroby. Pacjentów z jednoczesnym zakażeniem wirusem HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu leczniczego Symtuza, należy dokładnie obserwować klinicznie i wykonywać badania laboratoryjne przez co najmniej kilka miesięcy po przerwaniu terapii. W razie potrzeby można rozpocząć terapię przeciw WZW B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością nie zaleca się przerywania terapii, gdyż zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Produktu leczniczego Symtuza nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi dizoproksyl tenofowiru (np. fumaran, fosforan lub bursztynian), lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, stosowanymi w leczeniu zakażenia HBV.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności mitochondriów Wykazano w warunkach in vitro i in vivo , że analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu uszkadzać mitochondria. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów nawet bez wykrywalnego HIV, u którego występują objawy przedmiotowe i podmiotowe, należy prowadzić obserwację kliniczną i wykonywać badania laboratoryjne oraz przeprowadzić pełną diagnostykę możliwych zaburzeń czynności mitochondriów. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV. Pacjenci w podeszłym wieku Ponieważ dostępne informacje, dotyczące stosowania produktu leczniczego Symtuza u pacjentów w wieku 65 lat i starszych, są ograniczone, należy zachować ostrożność ze względu na częściej występującą u nich osłabioną czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane inne rodzaje leczenia (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Hepatotoksyczność Podczas stosowania darunawiru/rytonawiru zgłaszano przypadki zapalenia wątroby (np. ostre zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby). W trakcie programu badań klinicznych (N = 3063) u 0,5% pacjentów, otrzymujących skojarzoną terapię przeciwretrowirusową z zastosowaniem darunawiru/rytonawiru, zgłaszano zapalenie wątroby. U pacjentów z wcześniejszymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, występuje zwiększone ryzyko zaburzeń czynności wątroby, obejmujące ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu działania niepożądane. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Symtuza należy wykonać odpowiednie badania laboratoryjne oraz monitorować stan pacjentów w trakcie leczenia.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Szczególnie podczas kilku pierwszych miesięcy leczenia produktem leczniczym Symtuza należy rozważyć zwiększenie częstości oznaczania aktywności AspAT/AlAT u pacjentów ze współistniejącym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością lub u pacjentów, którzy mieli zwiększoną aktywność aminotransferaz przed leczeniem. W razie wystąpienia nowych oznak lub pogorszenia się istniejących zaburzeń czynności wątroby (w tym istotnego klinicznie zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych i (lub) objawów, takich jak: zmęczenie, jadłowstręt, nudności, żółtaczka, ciemne zabarwienia moczu, tkliwość wątroby, powiększenie wątroby) u pacjentów stosujących produkt leczniczy Symtuza, należy niezwłocznie rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia (patrz punkt 5.3). Nefrotoksyczność Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru, u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie można wykluczyć ryzyka toksycznego działania na nerki z powodu przewlekłego narażenia na małe stężenia tenofowiru, wynikające z podawania alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3). Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Symtuza wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których rozwinie się klicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Symtuza. Zaburzenia czynności nerek Wykazano, że kobicystat zmniejszał szacowany klirens kreatyniny wskutek hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach. Ten wpływ na stężenie kreatyniny w surowicy, prowadzący do zmniejszenia szacowanego klirensu kreatyniny, należy wziąć pod uwagę, podając produkt leczniczy Symtuza pacjentom, u których szacowany klirens kreatyniny wykorzystuje się w celu nadzoru terapii, w tym dostosowania dawek jednocześnie stosowanych produktów leczniczych.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Dodatkowe informacje, patrz Charakterystyka Produktu Leczniczego dla kobicystatu. Pacjenci z chorobami współistniejącymi Zaburzenia czynności wątroby Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Symtuza i jego składników u pacjentów z istniejącymi wcześniej ciężkimi chorobami wątroby. Dlatego przeciwwskazane jest podawanie produktu leczniczego Symtuza pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Z powodu zwiększenia stężenia wolnej frakcji darunawiru w osoczu należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Symtuza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Pacjenci z hemofilią Donoszono o zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych, u pacjentów z hemofilią typu A i B, leczonych lekami z grupy inhibitorów proteazy HIV (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Ciężkie reakcje skórne W trakcie programu badań klinicznych darunawiru/rytonawiru (N = 3063), u 0,4% pacjentów wystąpiły ciężkie reakcje skórne, którym mogły towarzyszyć gorączka i (lub) zwiększenie aktywności aminotransferaz we krwi. Rzadko (<0,1%) obserwowano zespół DRESS (wysypka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi, ang. Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms ) i zespół Stevensa-Johnsona, a po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki martwicy toksyczno-rozpływnej naskórka oraz ostrej uogólnionej osutki krostkowej.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Symtuza, jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe ciężkich reakcji skórnych. Mogą one obejmować m.in. ciężką wysypkę lub wysypkę z towarzyszącą gorączką, ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, bóle mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany patologiczne w jamie ustnej, zapalenie spojówek, zapalenie wątroby i (lub) eozynofilię. Alergia na sulfonamidy Darunawir zawiera grupę sulfonamidową. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Symtuza u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. Masa ciała i parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W odniesieniu do lipidów, w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z jakimkolwiek konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi, dotyczącymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki tłuszczowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób. Martwica kości Chociaż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (obejmuje stosowanie kortykosteroidów, spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję, podwyższony wskaźnik masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV i (lub) poddawanych długotrwałemu skojarzonemu leczeniu lekami przeciwretrowirusowymi (ang. combination antiretroviral therapy , CART).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować o konieczności zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia bólu stawów, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. Zespół zapalnej rekonstrukcji immunologicznej (ang. Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) U pacjentów zakażonych HIV otrzymujących terapię CART zgłaszano zespół IRIS. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, w momencie rozpoczynania skojarzonego leczenia lekami przeciwretrowirusowymi (CART), może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich zaburzeń klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle tego typu reakcje obserwowano w ciągu pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki, wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (znany wcześniej jako Pneumocystis carinii) .

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Wszelkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo, w badaniach klinicznych z zastosowaniem darunawiru z małą dawką rytonawiru obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zgłaszano także przypadki zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby) w przebiegu IRIS, jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą się ujawnić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.8). Zakażenia oportunistyczne U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Symtuza, lub u których stosowana jest inna terapia przeciwretrowirusowa, mogą wciąż rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego też tacy pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną, prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami związanymi z HIV.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z produktami leczniczymi Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych Produkt leczniczy Symtuza jest wskazany do stosowania jako kompletny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie należy stosować jednocześnie innych leków przeciwretrowirusowych (patrz punkt 4.5). Produktu leczniczego Symtuza nie należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi, które wymagają wzmocnienia farmakokinetycznego, rytonawirem lub kobicystatem. Produktu leczniczego Symtuza nie należy przyjmować równocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi dizoproksyl tenofowiru (w postaci fumaranu, fosforanu lub bursztynianu), lamiwudynę lub dipiwoksyl adefowiru, stosowanymi w leczeniu zakażenia HBV. Dzieci i młodzież Nie należy stosować produktu leczniczego Symtuza u dzieci w wieku poniżej 3 lat (patrz punkty 4.2 i 5.3). Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w tabletce, więc uznaje się, że jest „wolny od sodu”.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzano badań dotyczących interakcji produktu leczniczego Symtuza. Interakcje stwierdzone w badaniach poszczególnych składników produktu leczniczego Symtuza, tj. darunawiru (w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru), kobicystatu, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru, mogą wystąpić podczas stosowania produktu leczniczego Symtuza. Darunawir i kobicystat Darunawir jest inhibitorem CYP3A, słabym inhibitorem CYP2D6 i inhibitorem glikoproteiny P. Kobicystat jest inhibitorem typu „mechanism-based” CYP3A i słabym inhibitorem CYP2D6. Kobicystat hamuje transportery: glikoproteinę P (P-gp), BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3. Nie należy się spodziewać hamowania przez kobicystat: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 ani CYP2C19. Nie należy się spodziewać indukcji przez kobicystat CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A1 ani P-gp (MDR1).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Symtuza i produktów leczniczych metabolizowanych głównie przez CYP3A lub transportowanych przez P-gp, BCRP, MATE1, OATP1B1 i OATP1B3, może powodować zwiększoną ekspozycję układową na te produkty lecznicze, co może zwiększyć lub wydłużyć ich działanie terapeutyczne i nasilić działania niepożądane (patrz punkt 4.3 lub poniższa tabela). Nie wolno stosować produktu leczniczego Symtuza w skojarzeniu z produktami leczniczymi, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i w przypadku których zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji wiąże się z wystąpieniem ciężkich i (lub) zagrażających życiu działań niepożądanych (wąski indeks terapeutyczny). Jednoczesne podawanie produktu Symtuza z produktami leczniczymi, których czynny metabolit powstaje przy udziale CYP3A, może skutkować zmniejszeniem stężenia tych czynnych metabolitów, potencjalnie prowadząc do utraty działania terapeutycznego. Interakcje te opisano w poniższej tabeli interakcji.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Darunawir i kobicystat są metabolizowane przez CYP3A. Stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A, może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zmniejszenia ich stężeń w osoczu (np.: efawirenz, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital, ryfampicyna, ryfapentyna, ryfabutyna, dziurawiec zwyczajny) (patrz punkt 4.3 i poniższa tabela interakcji). Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Symtuza w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A, może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i kobicystatu, co prowadzi do zwiększenia ich stężenia w osoczu (np.: azolowe leki przeciwgrzybicze, takie jak klotrymazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w poniższej tabeli interakcji. W przeciwieństwie do rytonawiru, kobicystat nie jest induktorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 czy UGT1A1.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

W razie zmiany leczenia z rytonawiru jako wzmacniacza farmakokinetycznego na kobicystat, należy zachować ostrożność przez pierwsze 2 tygodnie leczenia produktem leczniczym Symtuza, szczególnie jeśli dawka któregokolwiek jednocześnie podawanego produktu leczniczego była dostosowywana podczas stosowania rytonawiru. Emtrycytabina Wyniki doświadczeń in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem enzymów CYP jest mała. Emtrycytabina nie hamuje reakcji glukuronidacji niespecyficznych substratów UGT w warunkach in vitro . Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi wydalanymi poprzez czynne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanych produktów leczniczych. Produkty lecznicze osłabiające czynność nerek mogą zwiększać stężenie emtrycytabiny.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez glikoproteinę P (P-gp) i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP). Produkty lecznicze, które silnie wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru. Oczekuje się, że produkty lecznicze indukujące czynność P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital) będą zmniejszać wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego alafenamidu tenofowiru i rozwoju oporności. Oczekuje się, że jednoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi hamującymi P-gp (np. kobicystat, rytonawir, cyklosporyna), będzie powodowało zwiększeniem wchłaniania alafenamidu tenofowiru i jego stężenia w osoczu. Nie wiadomo, czy jednoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru z inhibitorami oksydazy ksantynowej (np.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

febuksostat) spowoduje zwiększenie ekspozycji układowej na tenofowir. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 in vitro . Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP3A4 in vivo . Alafenamid tenofowiru jest substratem OATP1B1 i OATP1B3 in vitro . Na dystrybucję alafenamidu tenofowiru w organizmie może wpływać aktywność OATP1B1 i OATP1B3. Tabela interakcji Poniżej, w tabeli 1 wymieniono spodziewane interakcje między produktem leczniczym Symtuza, a ewentualnie podawanymi równocześnie produktami leczniczymi, wyznaczone na podstawie badań przeprowadzonych z zastosowaniem składników produktu leczniczego Symtuza jako pojedynczych substancji lub w skojarzeniu, lub są one możliwymi interakcjami lekowymi, które mogą występować podczas stosowania produktu leczniczego. Badania dotyczące interakcji składników produktu leczniczego Symtuza przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Profil interakcji darunawiru (DRV) zależy od tego, czy rytonawir lub kobicystat (COBI) stosowany jest jako wzmacniacz farmakokinetyczny, dlatego zalecenia do stosowania darunawiru w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi mogą być różne. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego darunawiru w celu uzyskania dalszych informacji. Poniższa lista przykładów interakcji lekowych nie jest wyczerpująca, dlatego należy zapoznać się z charakterystyką każdego produktu leczniczego podawanego jednocześnie z produktem Symtuza, w celu uzyskania informacji dotyczących szlaków metabolizmu i interakcji, potencjalnych zagrożeń i konkretnych działań, które należy podjąć w odniesieniu do jednoczesnego podawania.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Tabela 1: Interakcje pomiędzy poszczególnymi składnikami produktu leczniczego Symtuza i innymi produktami leczniczymi
INTERAKCJE Z INNYMI PRODUKTAMI LECZNICZYMI I ZALECANE DAWKI
Przykłady produktów leczniczych według grup terapeutycznych	Interakcja	Zalecenia dotyczące stosowania skojarzonego
ANTAGONIŚCI RECEPTORA α-ADRENERGICZNEGO
Alfuzosyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększał stężenie alfuzosyny (hamowanie CYP3A4)	Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Symtuza i alfuzosyny jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI ANESTETYCZNE
Alfentanyl	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększał stężenie alfentanylu w osoczu.	Jednoczesne stosowanie z produktem leczniczym Symtuza może wymagać zmniejszenia dawki alfentanylu i monitorowania ze względu na ryzyko wystąpienia przedłużającej się lubopóźnionej depresji oddechowej.
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY
Wodorotlenek glinu/ magnezuWęglan wapnia	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającej z mechanizmów działania.	Skojarzone podawanie produktu leczniczego Symtuza z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy niewymaga modyfikacji dawki.
LEKI PRZECIWDŁAWICOWE/ PRZECIWARYTMICZNE
Dyzopiramid Flekainid Meksyletyna Propafenon Lidokaina (podawana ogólnie)AmiodaronDronedaron Iwabradyna ChinidynaRanolazyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększał stężenia tych leków przeciwarytmicznych w osoczu (hamowanie CYP3A)	Należy zachować ostrożność i w razie możliwości oceniać stężenie tych leków przeciwarytmicznych, gdy są podawane w skojarzeniu z produktem leczniczym Symtuza.Jednoczesne podawanie amiodaronu, dronedaronu, iwabradyny, chinidyny lub ranolazyny i produktu leczniczego Symtuza jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Digoksyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększał stężenie digoksyny w osoczu. (hamowanie glikoproteiny P)	Zaleca się, aby w początkowym okresie pacjentom stosującym produkt leczniczy Symtuza, podawać digoksynę w możliwie najmniejszej dawce. Dawkę digoksyny należy ostrożnie zwiększać w celu osiągnięcia pożądanego działania klinicznego, oceniając jednocześnieogólny stan kliniczny pacjenta.
ANTYBIOTYKI
Klarytromycyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że klarytromycyna będzie zwiększała stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (hamowanie CYP3A).Stężenia klarytromycyny mogą zwiększać się w razie jednoczesnego zastosowania DRV/COBI (hamowanie CYP3A)	Należy zachować ostrożność, gdy podaje się klarytromycynęw skojarzeniu z produktem leczniczym Symtuza.W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, należy zapoznać się z Charakterystykami Produktu Leczniczego dla klarytromycyny w celu ustaleniazalecanej dawki.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE/INHIBITORYAGREGACJI PŁYTEK
Apiksaban Rywaroksaban	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego Symtuza z tymi lekami przeciwzakrzepowymi może zwiększać stężenia leków przeciwzakrzepowych (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P).	Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Symtuza z bezpośrednim doustnym lekiem przeciwzakrzepowym (DOAC), który jest metabolizowany przez CYP3A4 i transportowany przez glikoproteinę P, ponieważ możeto prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia.
Eteksylan dabigatranu EdoksabanTikagrelorKlopidogrel	eteksylan dabigatranu (150 mg): darunawir/kobicystat 800/150 mg w pojedynczej dawce:dabigatran AUC ↑ 164% dabigatran Cmax ↑ 164%darunawir/kobicystat 800/150 mg raz na dobę:dabigatran AUC ↑ 88% dabigatran Cmax ↑ 99%Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie DRV/COBI z tikagrelorem może zwiększać stężenie tikagreloru (hamowanie CYP3A i (lub)glikoproteiny P)Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednoczesne podawanie produktu leczniczego Symtuzaz klopidogrelem może zmniejszać stężenie czynnego metabolitu klopidogreluw osoczu, co może zmniejszyć aktywność przeciwpłytkową klopidogrelu.	Wymagane jest monitorowanie kliniczne i zmniejszenie dawki w przypadku jednoczesnegopodawania DOAC, transportowanego przez glikoproteinę P, ale nie metabolizowanego przez CYP3A4, w tym eteksylanu dabigatranui edoksabanu, z produktem leczniczym Symtuza.Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Symtuza i tikagreloru jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Jednoczesne stosowanie produktu Symtuza z klopidogrelem nie jest zalecane.Zaleca się stosowanie innych leków przeciwpłytkowych, na które nie wpływa hamowanie CYP ani indukcja (np. prasugrel) (patrzpunkt 4.3).
Warfaryna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI może zmieniać stężenia warfaryny w osoczu.	Zaleca się monitorowanie międzynarodowego znormalizowanego współczynnika (ang. international normalised ratio, INR) podczas skojarzonego stosowania warfaryny z produktemleczniczym Symtuza.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina Fenobarbital FenytoinaOksykarbazepina	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że te leki przeciwdrgawkowe będą zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatui (lub) alafenamidu tenofowiru w osoczu (indukcja CYP3A i (lub) glikoproteiny P)	Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Symtuza z tymi lekami przeciwdrgawkowymi jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu leczniczego Symtuza z oksykarbazepiną. Należy rozważyć podawanie innych lekówprzeciwdrgawkowych.
Klonazepam	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że produkt leczniczy Symtuza będzie zwiększać stężenie klonazepamu w osoczu (hamowanie CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną podczas skojarzonego stosowania produktu leczniczego Symtuzaz klonazepamem.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWDEPRESYJNE
Suplementy ziołowe ziele dziurawca zwyczajnego	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ziele dziurawca będzie zmniejszać stężenie darunawiru i (lub) kobicystatu i (lub) alafenamidu tenofowiru w osoczu (indukcja CYP3Ai (lub) glikoproteiny P)	Jednoczesne stosowanie ziela dziurawca i produktu leczniczego Symtuza jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Paroksetyna SertralinaAmitryptylina Dezypramina Imipramina Nortryptylina Trazodon	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A). Jednak wcześniejsze dane dotyczące darunawiru wzmocnionego rytonawirem wykazały zmniejszenie stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (nieznany mechanizm); to ostatnie działanie może być swoiste dla rytonawiru.Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwdepresyjnych w osoczu (hamowanie CYP2D6 i (lub) CYP3A)	W razie stosowania tych leków przeciwdepresyjnych w skojarzeniu z produktem leczniczym Symtuza zaleca się obserwację kliniczną,konieczne może też być dostosowanie dawki leków przeciwdepresyjnych.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia metforminy w osoczu (hamowanie MATE1)	Zaleca się ścisłą kontrolę stanu klinicznego i modyfikację dawki metforminy u pacjentów przyjmujących produkt leczniczySymtuza.
LEKI PRZECIWWYMIOTNE
Domperydon	Nie badano	Jednoczesne podawanie domperydonu i produktu leczniczego Symtuza jest przeciwwskazane.
LEKI PRZECIWGRZYBICZE
Klotrymazol Flukonazol ItrakonazolIzawukonazol PozakonazolWorykonazol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwgrzybiczych w osoczu, a leki przeciwgrzybicze mogą zwiększać stężenia darunawiru, kobicystatu i (lub) alafenamidu tenofowiru w osoczu [hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P]Skojarzenie worykonazolu z DRV/COBI może zwiększać lub zmniejszać stężenia worykonazolu.	Zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie kliniczne.Zaleca się monitorowanie stężenia terapeutycznego worykonazolu, pozakonazolu lub itrakonazolu.Jeśli wymagane jest skojarzone stosowanie, to dobowa dawka itrakonazolu nie powinna przekraczać 200 mg.Worykonazolu nie należy stosować w skojarzeniu z produktem leczniczym Symtuza, chyba że zastosowanie worykonazoluuzasadnia ocena stosunku korzyści do ryzyka.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

LEKI PRZECIW DNIE MOCZANOWEJ
Kolchicyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia kolchicyny w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) glikoproteiny P)	Zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kolchicyny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub wątroby, jeśli konieczne jest zastosowanie produktu leczniczego Symtuza.U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek przeciwwskazane jest podawanie kolchicyny w skojarzeniu z produktem leczniczym Symtuza (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIWMALARYCZNE
Artemeter/ Lumefantryna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia lumefantrynyw osoczu (hamowanie CYP3A)	Podawanie produktu leczniczego Symtuza i artemeteru/lumefantryny nie wymaga modyfikacji dawki; ale z powodu zwiększenia narażenia na lumefantrynę, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnegostosowania tych produktów.
LEKI PRZECIWGRUŹLICZE
Ryfampicyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ryfampicyna będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu i (lub) alafenamidu tenofowiru w osoczu (indukcja CYP3A i (lub) glikoproteiny P)	Skojarzone podawanie ryfampicyny i produktu leczniczego Symtuza jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Ryfabutyna Ryfapentyna	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że te leki przeciwgruźlicze będą zmniejszać stężenia darunawirui (lub) kobicystatu i (lub) alafenamidu tenofowiru w osoczu [indukcja CYP3A i (lub) glikoproteiny P]	Nie zaleca się skojarzonego stosowania produktu leczniczego Symtuza z ryfabutyną lub ryfapentyną. Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, zalecana dawka ryfabutyny wynosi 150 mg 3 razyw tygodniu w ustalonych dniach (np. poniedziałek-środa-piątek). Należy zintensyfikować obserwację pacjentów pod kątem działań niepożądanych związanychz ryfabutyną, w tym neutropeniii zapalenia błony naczyniowej oka, z powodu spodziewanego zwiększenia ekspozycji na ryfabutynę. Nie badano dalszego zmniejszania dawki ryfabutyny.Należy pamiętać, że podawanie dwa razy w tygodniu dawki 150 mg może nie zapewniać optymalnej ekspozycji na ryfabutynę, co może prowadzić do oporności na ryfamycynęi niepowodzenia leczenia. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne dotyczące właściwego leczenia gruźlicy u pacjentów zakażonych HIV.Ta wytyczna różni się od wytycznej dla darunawiru wzmocnionego rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji, patrz Charakterystyki ProduktuLeczniczego dla darunawiru.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

LEKI PRZECIWNOWOTWOROWE
Dasatynib Nilotynib Winblastyna WinkrystynaEwerolimus Irynotekan	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwnowotworowych w osoczu (hamowanie CYP3A)	Stężenia tych produktów leczniczych, stosowanych w skojarzeniu z produktem leczniczym Symtuza, mogą się zwiększać, co może powodować nasilenie działań niepożądanych zwykle związanychz tymi produktami leczniczymi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania jednego z tych leków przeciwnowotworowych z produktem leczniczym Symtuza.Nie zaleca się jednoczesnego stosowania ewerolimusu lub irynotekanu i produktu leczniczego Symtuza.
LEKI PRZECIWPSYCHOTYCZNE/NEUROLEPTYKI
Perfenazyna Rysperydon TiorydazynaLurazydon Pimozyd Kwetiapina Sertyndol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia tych leków przeciwpsychotycznych w osoczu [hamowanie CYP3A, CYP2D6 i (lub) glikoproteiny P]	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt leczniczy Symtuza jest jednocześnie podawanyz perfenazyną, rysperydonem lub tiorydazyną. Należy rozważyć zmniejszenie dawek tych leków przeciwpsychotycznych podczas jednoczesnego stosowaniaz produktem leczniczym Symtuza.Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Symtuza i lurazydonu, pimozydu, kwetiapiny lub sertyndolu jest przeciwwskazane (patrzpunkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW BETA-ADRENERGICZNYCH
Karwedilol Metoprolol Tymolol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia tych antagonistów receptorów beta-adrenergicznychw osoczu (hamowanie CYP2D6)	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt leczniczy Symtuza jest stosowany jednocześniez antagonistami receptorów beta- adrenergicznych i należy rozważyć mniejsze ich dawki.
ANTAGONIŚCI KANAŁÓW WAPNIOWYCH
Amlodypina Diltiazem Felodypina Nikardypina Nifedypina Werapamil	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenie antagonistów kanałów wapniowych w osoczu (hamowanie CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną, jeśli te produkty lecznicze przyjmowane są jednocześnie z produktem leczniczym Symtuza.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

KORTYKOSTEROIDY
Kortykosteroidy metabolizowane głównie przy udziale CYP3A (w tym betametazon, budezonid, flutikazon, mometazon, prednizon, triamcynolon)	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia tych kortykosteroidów w osoczu (hamowanie CYP3A)	Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Symtuzai kortykosteroidów (wszystkie drogi podania) metabolizowanych przy udziale CYP3A może zwiększać ryzyko rozwoju ogólnoustrojowych działań kortykosteroidów, w tym zespołu Cushing’a i zahamowania czynności nadnerczy.Jednoczesne podawanie z kortykosteroidamimetabolizowanymi przy udziale CYP3A jest niezalecane chyba, że możliwe korzyści przewyższają ryzyko, a pacjent będzie obserwowany pod względem ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów.Należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów mniej zależnych od metabolizmu CYP3A np.beklometazonu, szczególnie przy długotrwałej terapii.
Deksametazon (podawany ogólnie)	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że deksametazon (podawany ogólnie) będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A)	Podczas skojarzonego ogólnoustrojowego stosowania deksametazonu z produktem leczniczym Symtuza, należy zachować ostrożność.
ANTAGONIŚCI RECEPTORÓW ENDOTELINOWYCH
Bozentan	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że bozentan będzie zmniejszać stężenia darunawiru i (lub) kobicystatu w osoczu (indukcja CYP3A). Przewiduje się, że produkt leczniczy Symtuza będzie zwiększać stężeniabozentanu w osoczu (hamowanie CYP3A)	Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Symtuza w skojarzeniu z bozentanem.
POCHODNE ALKALOIDÓW SPORYSZU
np. Dihydroergotamina Ergometryna Ergotamina Metyloergonowina	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI może zwiększać ekspozycję na pochodne alkaloidów sporyszu.	Stosowanie produktu leczniczego Symtuza jednocześnie z pochodnymi alkaloidów sporyszu jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIW WIRUSOWI ZAPALENIA WĄTROBY TYPU C O BEZPOŚREDNIM DZIAŁANIU
Inhibitory NS3-4A
Elbaswir/grazoprewir	Na podstawie teoretycznych rozważań produkt Symtuza może zwiększać ekspozycję na grazoprewir (hamowanieOATP1B i CYP3A)	Stosowanie produktu Symtuzaz elbaswirem/grazoprewirem jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Glekaprewir/ pibrentaswir	Na podstawie teoretycznych rozważań DRV/COBI może zwiększać ekspozycję na glekaprewir i pibrentaswir (hamowanie P-gp, BCRP i (lub) OATP1B1/3)	Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu leczniczego Symtuza z glekaprewirem/pibrentaswirem.
Daklataswir Ledypaswir Sofosbuwir	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji.	Skojarzone podawanie produktu leczniczego Symtuza z sofosbuwirem, sofosbuwirem/ledypaswirem lub daklataswirem nie wymagamodyfikacji dawki.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

Produkty ziołowe
Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum)	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że ziele dziurawca może znacząco zmniejszać ekspozycję na DRV/COBI (indukcja CYP3A4) i TAF. (indukcja glikoproteiny P)	Jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych i produktu leczniczego Symtuza jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INHIBITORY REDUKTAZY HMG CO-A
Atorwastatyna Fluwastatyna Pitawastatyna Prawastatyna RozuwastatynaLowastatyna Symwastatyna	Atorwastatyna (10 mg raz na dobę): atorwastatyna AUC ↑ 290% atorwastatyna Cmax ↑ 319% atorwastatyna Cmin NDRozuwastyna (10 mg raz na dobę): rozuwastyna AUC ↑ 93% rozuwastyna Cmax ↑ 277% rozuwastyna Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia fluwastatyny, pitawastatyny, prawastatyny, lowastatyny i symwastatyny w osoczu (hamowanie CYP3A i (lub) transportu)	Jednoczesne stosowanie inhibitora reduktazy HMG Co-A i produktu leczniczego Symtuza może zwiększać stężenie w osoczu leków zmniejszających stężenie lipidów, co może prowadzić do działań niepożądanych, takich jak miopatia. Gdy wymagane jest skojarzone podawanie inhibitorów reduktazy HMG CO-A i produktu leczniczego Symtuza, zaleca się rozpoczęcie od możliwie najmniejszej dawki i stopniowe dostosowywanie, aż do osiągnięcia pożądanego działania klinicznego, przy jednoczesnym monitorowaniu bezpieczeństwa.Stosowanie produktu leczniczego Symtuza jednocześnie z lowastatyną isymwastatyną jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
INNE LEKI ZMNIEJSZAJĄCE STĘŻENIE LIPIDÓW
Lomitapid	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że jednocześnie podawany produkt leczniczy Symtuza będzie zwiększać stopień narażenia na lomitapid (hamowanie CYP3A)	Skojarzone podawanie jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Cymetydyna Famotydyna Nizatydyna Ranitydyna	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającejz mechanizmów działania.	Skojarzone podawanie produktu leczniczego Symtuza z antagonistamireceptora H2 nie wymaga modyfikacji dawki.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna Syrolimus TakrolimusEwerolimus	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia tych leków immunosupresyjnych w osoczu. (hamowanie CYP3A)Przewiduje się, że jednoczesne podawanie cyklosporyny będzie zwiększać stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu (hamowanie glikoproteiny P)	Należy prowadzić monitorowanie stężeń leków immunosupresyjnych, gdy stosuje się je jednocześniez produktem leczniczym Symtuza.Nie zaleca się skojarzonegopodawania produktu leczniczego Symtuza i ewerolimusu.
AGONIŚCI RECEPTORÓW BETA STOSOWANE WZIEWNIE
Salmeterol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia salmeterolu w osoczu (hamowanie CYP3A)	Nie zaleca się podawania produktu leczniczego Symtuza w skojarzeniu z salmeterolem. To skojarzenie może powodować zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowych działań niepożądanych wywołanych salmeterolem, w tym wydłużenie odstępu QT, kołatanie sercai tachykardię zatokową.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE/ LECZENIE UZALEŻNIENIA OD OPIOIDÓW
Buprenorfina/nalokson	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI może zwiększać stężenia buprenorfiny i (lub) norbuprenorfiny w osoczu.	Dostosowanie dawki buprenorfiny może nie być konieczne podczas skojarzonego podawania z produktem leczniczym Symtuza, lecz zaleca się dokładną obserwację kliniczną, czynie występują objawy toksyczności opioidowej.
Metadon	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI może zwiększać stężenia metadonu w osoczu.Wykazano niewielkie zmniejszenie stężeń metadonu w osoczu w przypadku stosowania z darunawirem wzmocnionym rytonawirem. W celu uzyskania dalszych informacji patrz Charakterystyki Produktu Leczniczego dla darunawiru.	Nie przewiduje się, aby podczas rozpoczynania skojarzonego podawania produktu leczniczego Symtuza konieczne było dostosowanie dawki metadonu. Zaleca się obserwację kliniczną, gdyż u niektórych pacjentów może być konieczne dostosowanie terapii podtrzymującej.
Fentanyl Oksykodon Tramadol	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI może zwiększać stężenia tych leków przeciwbólowych w osoczu [hamowanieCYP2D6 i (lub) CYP3A]	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt leczniczy Symtuza jest stosowany jednocześnie z tymi lekami przeciwbólowymi.
LEKI ANTYKONCEPCYJNE ZAWIERAJĄCE ESTROGEN
Drospirenon z etynyloestradiolem (3 mg/0,02 mg raz na dobę)EtynyloestradiolNoretysteron	drospirenon AUC ↑ 58% drospirenon Cmax ↑ 15% drospirenon Cmin NDetynyloestradiol AUC  30% etynyloestradiol Cmax  14% etynyloestradiol Cmin NDNa podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI może zmieniać stężenie noretysteronu w osoczu.	Zaleca się stosowanie alternatywnych lub dodatkowych środków antykoncepcyjnych, jeśli razemz produktem Symtuza stosuje się środki antykoncepcyjne zawierające estrogen.Pacjentki stosujące estrogen w ramach hormonalnej terapiizastępczej należy monitorować klinicznie w poszukiwaniu objawów niedoboru estrogenów.Podczas skojarzonego stosowania produktu leczniczego Symtuzaz produktem zawierającym drospirenon, zaleca się obserwację kliniczną z powodu możliwościwystąpienia hiperkaliemii.
ANTAGONIŚCI RECEPTORA OPIOIDOWEGO
Naloksegol	Nie badano.	Jednoczesne podawanie naloksegolu i produktu leczniczego Symtuza jest przeciwwskazane.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Leczenie zaburzeń erekcji SyldenafilTadalafil WardenafilAwanafil	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE- 5 w osoczu (hamowanie CYP3A)	Należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania inhibitorów PDE-5 w leczeniu zaburzeń erekcji, z produktem leczniczym Symtuza.Jeśli wskazane jest, aby produkt leczniczy Symtuza stosować jednocześnie z syldenafilem, wardenafilem lub tadalafilem, zalecane jest, aby dawka pojedyncza syldenafilu nie była większa niż25 mg na 48 godzin, pojedyncza dawka wardenafilu nie była wieksza niż 2,5 mg na 72 godziny,a pojedyncza dawka tadalafilu nie była większa niż 10 mg na72 godziny.Stosowanie awanafilu w skojarzeniu z produktem leczniczym Symtuza jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
Leczenie tętniczego nadciśnienia płucnegoSyldenafil Tadalafil	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia tych inhibitorów PDE-5 w osoczu (hamowanie CYP3A)	Nie ustalono bezpiecznej i skutecznej dawki syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnegow skojarzeniu z produktem leczniczym Symtuza.Istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych związanychz syldenafilem (w tym zaburzenia widzenia, obniżenie ciśnienia tętniczego, przedłużona erekcjai omdlenia). Dlatego skojarzone podawanie syldenafilu w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnegoz produktem leczniczym Symtuza jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3).Nie zaleca się skojarzonego podawania produktu leczniczego Symtuza i tadalafilu stosowanego w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Dekslanzoprazol Ezomeprazol Lanzoprazol Omeprazol PantoprazolRabeprazol	Na podstawie teoretycznych rozważań nie przewiduje się interakcji wynikającej z mechanizmów działania.	Skojarzone podawanie produktu leczniczego Symtuza z inhibitorami pompy protonowej nie wymaga modyfikacji dawki.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Interakcje

LEKI SEDATYWNE/NASENNE
Buspiron Klorazepat Diazepam Estazolam Flurazepam Midazolam (parenteralnie) ZolpidemMidazolam (doustnie) Triazolam	Na podstawie teoretycznych rozważań przewiduje się, że DRV/COBI będzie zwiększać stężenia tych leków sedatywnych/nasennych w osoczu (hamowanie CYP3A)	Zaleca się obserwację kliniczną, gdy produkt leczniczy Symtuza jest stosowany jednocześnie z tymi lekami sedatywnymi/nasennymi; należy rozważyć mniejsze ich dawki.Należy zachować ostrożność podczas skojarzonego stosowania produktu leczniczego Symtuza i midazolamu podawanego pozajelitowo.Stosowanie produktu leczniczego Symtuza jednocześniez midazolamem podawanym pozajelitowo powinno odbywać się tylko na oddziałach intensywnej terapii bądź w podobnych miejscach, gdzie zapewnione jest monitorowanie kliniczne i odpowiednia opieka medyczna w razie zatrzymania oddychania i (lub) przedłużonej sedacji. Należy rozważyć dostosowanie dawki midazolamu, szczególnie jeśli podaje się więcej niż jedną dawkę midazolamu.Stosowanie produktu leczniczego Symtuza jednocześniez przyjmowanym doustnie midazolamem lub triazolamem jestprzeciwwskazane (patrz punkt 4.3).
LEKI PRZECIW PRZEDWCZESNEMU WYTRYSKOWI
Dapoksetyna	Nie badano.	Jednoczesne podawanie dapoksetyny i produktu leczniczego Symtuza jest przeciwwskazane.
LEKI UROLOGICZNE
Fezoterodyna Solifenacyna	Nie badano.	Stosować z ostrożnością. Obserwować w celu wykrycia działań niepożądanych fezoterodyny lub solifenacyny. Może być konieczne zmniejszenie dawki fezoterodyny lubsolifenacyny

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane (mniej niż 300 przypadków ciąż) dotyczące stosowania produktu Symtuza u kobiet w ciąży. Umiarkowana ilość danych dotyczących kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąż) wskazuje na brak wad rozwojowych lub toksycznego działania darunawiru, kobicystatu lub alafenamidu tenofowiru na płód lub noworodka. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych ani nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu darunawiru lub emtrycytabiny na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu kobicystatu lub alafenamidu tenofowiru na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Leczenie darunawirem/kobicystatem (dwa składniki produktu leczniczego Symtuza) w czasie ciąży skutkowało małą ekspozycją na darunawir (patrz punkt 5.2), co może wiązać się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia wirusologicznego i zwiększonym ryzykiem przeniesienia zakażenia HIV na dziecko. Dlatego nie należy rozpoczynać terapii produktem leczniczym Symtuza w czasie ciąży, a u kobiet, które zaszły w ciążę w trakcie terapii produktem leczniczym Symtuza należy dokonać zmiany na inny schemat leczenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Karmienie piersią Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy darunawir, kobicystat lub alafenamid tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że darunawir, kobicystat i tenofowir przenikają do mleka. Badania na szczurach wykazały, że darunawir jest wydzielany do mleka i przy dużych stężeniach (1 000 mg/kg/dobę) powodował toksyczność u potomstwa.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Z powodu możliwości wystąpienia działań niepożądanych u karmionych piersią dzieci, należy poinformować kobiety, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu leczniczego Symtuza. W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią. Płodność Brak danych dotyczących wpływu darunawiru, kobicystatu, emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru na płodność u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na kojarzenia czy płodność u zwierząt (patrz punkt 5.3). Na podstawie badań u zwierząt, nie przewiduje się wpływu produktu leczniczego Symtuza na rozród ani na płodność.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Symtuza wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia produktem leczniczym Symtuza mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Całkowity profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Symtuza opiera się na danych z randomizowanego, podwójnie zaślepionego, porównawczego badania klinicznego fazy 2., GS-US-299-0102 (N = 103 stosujących darunawir/kobicystat/emtrycytabinę/alafenamid tenofowiru [D/C/F/TAF]), danych z 2 badań fazy 3. TMC114FD2HTX3001 (AMBER, N = 362 stosujących D/C/F/TAF) i TMC114IFD3013 (EMERALD, N = 763 stosujących D/C/F/TAF), oraz na wszystkich dostępnych danych z badań klinicznych i z okresu po wprowadzeniu do obrotu, dotyczących jego składników. Ponieważ produkt leczniczy Symtuza zawiera darunawir, kobicystat, emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru, można spodziewać się wystąpienia działań niepożądanych związanych z każdym ze składników. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>5%), stwierdzonymi u wcześniej nieleczonych pacjentów w fazie 2. badania (GS-US-299-0102) i fazie 3.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

badania (AMBER, TMC114FD2HTX3001, analiza po 96 tygodniach) były: biegunka (22,6%), ból głowy (13,1%), wysypka (12,7%), nudności (9,7%), zmęczenie (8,0%) i ból brzucha (5,8%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (>5%), stwierdzonymi u wcześniej leczonych pacjentów z supresją (badanie EMERALD TMC114IFD3013, analiza po 96 tygodniach) były: biegunka (10,5%), ból głowy (10,4%), ból stawów (7,7%), ból brzucha (7,5%), zmęczenie (5,9%) i wysypka (5,1%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane przedstawiono w Tabeli 2 zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz kategorii częstości. Kategorie częstości występowania określono następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRACzęstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
często	niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego
częstoniezbyt często	nadwrażliwość (na lek)zespół zapalnej rekonstrukcji immunologicznej
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
często	cukrzyca, jadłowstręt, hipercholesterolemia, zwiększone stężenie
	lipoprotein LDL, hipertriglicerydemia, hiperlipidemia,
	dyslipidemia
niezbyt często	hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne
często	nietypowe sny
Zaburzenia układu nerwowego
bardzo częstoczęsto	ból głowyzawroty głowy
Zaburzenia żołądka i jelit
bardzo często	biegunka
często	wymioty, nudności, ból brzucha, wzdęcie brzucha, dyspepsja,
	wzdęcia
niezbyt często	ostre zapalenie trzustki, zwiększona aktywność enzymów
	trzustkowych
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
częstoniezbyt często	zwiększona aktywność enzymów wątrobowychostre zapalenie wątrobya, cytolityczne zapalenie wątrobya
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
bardzo często	wysypka (w tym grudkowa, grudkowo-plamista, plamista, rumieniowa, świądowa, uogólniona wysypka i alergiczne zapalenie skóry)
często	świąd, pokrzywka
niezbyt często	obrzęk naczynioruchowy
rzadko	reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymia, zespół Stevensa-Johnsonaa
nieznana	martwica toksyczno-rozpływna naskórkaa, ostra uogólniona osutka krostkowaa
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
częstoniezbyt często	ból stawów, ból mięśnimartwica kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
rzadko	nefropatia kryształowa*§

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
niezbyt często	ginekomastiaa
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
często	astenia, zmęczenie
Badania diagnostyczne
często	zwiększone stężenie kreatyniny we krwi

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

a Dodatkowe działania niepożądane stwierdzone tylko podczas stosowania darunawiru/rytonawiru w innych badaniach klinicznych lub zgłoszone po wprowadzeniu produktu do obrotu. § działanie niepożądane zidentyfikowane w okresie po wprowadzeniu do obrotu. Zgodnie z wytycznymi dotyczącymi charakterystyki produktu leczniczego (rewizja 2, wrzesień 2009), częstość występowania tego działania niepożądanego w warunkach po wprowadzeniu do obrotu została określona przy użyciu „zasady 3”. Opis wybranych działań niepożądanych Wysypka Wysypka jest częstym działaniem niepożądanym u pacjentów stosujących darunawir. Wysypka miała przeważnie łagodne lub umiarkowane nasilenie, często występowała w trakcie pierwszych czterech tygodni leczenia i ustępowała wraz z kontynuacją dotychczasowego leczenia (patrz punkt 4.4). W badaniach fazy 2./3.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

u wcześniej nieleczonych pacjentów, u 12,7% (59/465) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symtuza wystąpiła wysypka (w większości stopnia 1.), 1,5% (7/465) pacjentów przerwało leczenie z powodu wysypki, w tym 1 pacjent z powodu wysypki i nadwrażliwości. W badaniu fazy 3. u wcześniej leczonych pacjentów z supresją (badanie EMERALD TMC114IFD3013), u 5,1% (39/763) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Symtuza wystąpiła wysypka (w większości stopnia 1.), lecz żaden nie przerwał leczenia z powodu wysypki . Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4). W badaniu 3. fazy produktu leczniczego Symtuza u wcześniej nieleczonych pacjentów stwierdzono zwiększenie, w porównaniu do wartości początkowych, parametrów lipidowych na czczo: cholesterol całkowity, cholesterol bezpośredni LDL (ang. low density lipoprotein ) i HDL (ang.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

high density lipoprotein ) oraz trójglicerydy w tygodniu 48. i 96. (patrz Tabela 3). Mediana zwiększenia, w porównaniu do wartości początkowych, była większa w grupie D/C/F/TAF w porównaniu z grupą DRV/kobicystat (COBI)+F/ fumaran dizoproksylu tenofowiru (TDF) w tygodniu 48. Tabela 3

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Parametr lipidowy	Początkowa mediana	Zwiększenie mediany od wartości początkowych
Tydzień 48 D/C/F/TAF	Tydzień 48 D/C + F/TDF	Tydzień 96* D/C/F/TAF
Cholesterol całkowity (mmol/l)	4,22	0,74	0,27	0,88
Cholesterol LDL (mmol/l)	2,49	0,45	0,13	0,56
Cholesterol HDL (mmol/l)	1,08	0,12	0,04	0,13
Trójglicerydy (mmol/l)	1,09	0,28	0,16	0,33

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

p < 0,001 dla wszystkich 4 parametrów lipidowych przy porównaniu D/C/F/TAF z D/C + F/TDF w tygodniu 48 * Brak danych porównawczych powyżej tygodnia 48. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe W przypadku stosowania inhibitorów proteazy HIV, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie bólu mięśni, zapalenia mięśni i rzadziej rabdomiolizy. Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4). Zespół zapalnej rekonstrukcji immunologicznej U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do reakcji zapalnej na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Zaobserwowano także przypadki chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4). Krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie szacowanego klirensu kreatyniny Kobicystat zwiększa stężenie kreatyniny w surowicy z powodu hamowania wydzielania kreatyniny w kanalikach nerkowych bez wpływu na czynność kłębuszków nerkowych, co oceniono np. wykorzystując cystatynę C (Cyst C) jako wskaźnika przesączania. W badaniu 3. fazy produktu leczniczego Symtuza u wcześniej nieleczonych pacjentów stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy oraz zmniejszenie eGFR CG w pierwszej ocenie terapii (w 2.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

tygodniu), co utrzymywało się do 96. tygodnia. W 48. tygodniu zmiany, w porównaniu do wartości początkowych, były mniejsze dla grupy otrzymującej D/C/F/TAF niż dla grupy otrzymującej D/C+F/TDF. Mediana zmiany eGFR CG wyniosła -5,5 ml/min dla D/C/F/TAF i -12,0 ml/min dla D/C+F/TDF (p < 0,001). Przy użyciu Cyst C, jako wskaźnika przesączania, mediany zmian szacowanego wskaźnika filtracji kłębuszkowej obliczonego wg wzoru CKD-EPI (eGFR CKD-EPI CystC ) wyniosły, odpowiednio, 4,0 ml/min/1,73 m 2 i 1,6 ml/min/1,73 m² (p < 0,001). W tygodniu 96, mediana zmiany eGFR CG wyniosła -5,2 ml/min dla D/C/F/TAF. Przy zastosowaniu Cystatyny C jako wskaźnika filtracji, mediana zmiany szacowanego wskaźnika przesączania kłębuszkowego obliczonego wg wzoru CKD-EPI (eGFR CKD-EPI Cyst C ) (N=22) wyniosła +4,4 ml/min/1,73 m 2 dla D/C/F/TAF. Dzieci i młodzież Nie badano bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Symtuza u dzieci.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Jednakże, bezpieczeństwo stosowania składników produktu leczniczego Symtuza oceniano w badaniu klinicznym TMC114-C230 (N = 12) dla darunawiru z rytonawirem i GS-US-292-0106 (N = 50) dla produktu złożonego z ustalonymi dawkami elwitegrawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru. Dane z tych badań wykazały, że ogólny profil bezpieczeństwa składników produktu leczniczego Symtuza u młodzieży w wieku od 12 do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg, był podobny do obserwowanego w populacji dorosłych (patrz punkt 5.1). Inne szczególne grupy pacjentów Pacjenci z występującym jednocześnie zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) C Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Symtuza u pacjentów z występującym jednocześnie wirusowym zapaleniem wątroby typu B i (lub) C.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

W grupie leczonych uprzednio 1968 pacjentów, otrzymujących darunawir w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg dwa razy na dobę, stwierdzono współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C u 236 osób. Pacjenci ci częściej mieli zwiększoną aktywność aminotransferaz wątrobowych zarówno początkową, jak i wynikającą z leczenia, niż badani bez przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby. Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci produktu złożonego z ustalonymi dawkami, oceniano u około 70 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, którzy byli aktualnie leczeni z powodu HIV, w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249). Na podstawie tego ograniczonego doświadczenia, profil bezpieczeństwa emtrycytabiny/alafenamidu tenofowiru u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV wydaje się być podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1 (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania produktu leczniczego Symtuza u ludzi są ograniczone. W przypadku przedawkowania, należy obserwować stan pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności (patrz punkt 4.8). Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego Symtuza. Postępowanie po przedawkowaniu produktu leczniczego Symtuza polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ponieważ darunawir i kobicystat w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, że substancje te można w znaczącym stopniu usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej. Emtrycytabinę można usunąć za pomocą hemodializy, która usuwa około 30% dawki emtrycytabiny w trakcie 3 godzin dializy, rozpoczętej w ciągu 1,5 godziny od podania emtrycytabiny.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedawkowanie

Tenofowir jest skutecznie usuwany za pomocą hemodializy, ze współczynnikiem ekstrakcji około 54%. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego, połączenia leków przeciwwirusowych stosowanych w leczeniu zakażenia HIV, kod ATC: J05AR22. Mechanizm działania Darunawir jest inhibitorem dimeryzacji i aktywności katalitycznej proteazy HIV-1 ( K D = 4,5 x 10 -12 M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząstek wirusa. Kobicystat jest inhibitorem typu „mechanism-based” cytochromu P450, należącego do podrodziny CYP3A. Hamowanie przez kobicystat metabolizmu, odbywającego się za pośrednictwem CYP3A, zwiększa ekspozycję układową substratów CYP3A, takich jak darunawir, których biodostępność jest ograniczana, a okres półtrwania jest skracany przez metabolizm zależny od CYP3A. Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

nucleoside reverse transcriptase inhibitor , NRTI) oraz nukleozydowym analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny hamuje replikację HIV, poprzez włączenie do wirusowego DNA za pomocą odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase , RT) HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor , NtRTI) i amidofosfonianem proleku tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Alafenamid tenofowiru przenika do komórek i ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż dizoproksyl tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

peripheral blood mononuclear cells , PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach. Następnie, wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje replikację HIV przez włączenie do wirusowego DNA za pośrednictwem RT HIV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Działanie przeciwwirusowe in vitro Darunawir, emtrycytabina i alafenamid tenofowiru wykazały działanie przeciwwirusowe addytywne do synergicznego w hodowli komórkowej w badaniach skojarzeń dwulekowych. Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową przeciwko laboratoryjnym szczepom i klinicznym izolatom HIV-1 oraz laboratoryjnym szczepom HIV-2 w ostro zarażonych liniach komórkowych limfocytów T, ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej oraz monocytach/makrofagach z medianą wartości średniego stężenia skutecznego EC 50 w zakresie od 1,2 do 8,5 nM (0,7 do 5,0 ng/ml).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Darunawir wykazuje aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko szerokiemu zestawowi pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (A, B, C, D, E, F, G) i grupy O z wartościami EC 50 w zakresie od <0,1 do 4,3 nM. Wartości EC 50 są znacznie poniżej 50% wartości komórkowego stężenia toksycznego, mieszczącego się w zakresie 87 μM do >100 μM. Kobicystat nie ma wykrywalnego działania przeciwko HIV-1 i nie antagonizuje działania przeciwwirusowego darunawiru, emtrycytabiny czy tenofowiru. Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano w liniach komórek limfoblastoidalnych, liniach komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości EC 50 dla emtrycytabiny znajdowały się w zakresie od 0,0013 do 0,64 μM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na HIV-1 podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 0,075 μM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,007 do 1,5 μM).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach CD4+-T. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru znajdowały się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na wszystkie grupy HIV-1 (M, N, i O), w tym podtypu A, B, C, D, E, F i G (wartości EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie swoiste dla poszczególnych szczepów na HIV-2 (wartości EC 50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM). Oporność Selekcja in vitro opornych na darunawir wirusów HIV-1 ze szczepów typu dzikiego trwała długo (>3 lat). Wyselekcjonowane wirusy były niezdolne do wzrostu w obecności darunawiru w stężeniach powyżej 400 nM.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wirusy wyselekcjonowane w tych warunkach i wykazujące zmniejszoną podatność na działanie darunawiru (od 23 do 50 razy) zawierały od 2 do 4 podstawień aminokwasów w genie proteazy. Zmniejszonej podatności (wrażliwości) na darunawir, wirusów uzyskanych w eksperymentalnej selekcji, nie można wyjaśnić pojawieniem się tych mutacji proteazy. Mutacje wiążące się z wytworzeniem oporności (ang. Resistance-Associated Mutations, RAMs) w warunkach i n vivo na darunawir (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L lub M, T74P, L76V, I84V i L89V) w proteazie HIV-1 pochodzą z danych z badań klinicznych, przeprowadzonych u pacjentów wcześniej otrzymujących terapie ART, z których wszyscy otrzymywali wcześniej inhibitor proteazy. Zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę jest związana z mutacjami M184V/I w RT HIV-1. Izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru wykazują mutację K65R w RT HIV-1; ponadto, przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Izolaty HIV-1 z mutacją K65R mają zmniejszoną wrażliwość na niskim poziomie na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę. Oporność u pacjentów zakażonych HIV-1 dotychczas nieleczonych i z supresją wirusologiczną W okresie 96 tygodni leczenia w badaniach fazy 3 TMC114FD2HTX3001 (AMBER) u wcześniej nieleczonych pacjentów i TMC114IFD3013 (EMERALD) u wcześniej leczonych pacjentów z supresją wirusologiczną, wykonano badania oporności z próbek od pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym, zdefiniowanym w protokole (ang. protocol-defined virologic failure , PDVF) i u których miano RNA HIV-1 wynosiło ≥400 kopii/ml w czasie niepowodzenia lub w późniejszych punktach czasowych. Oporność występującą w grupach otrzymujących produkt leczniczy Symtuza przedstawiono w tabeli 4. Nie stwierdzono mutacji warunkujących oporność na DRV, pierwotnych mutacji na PI ani TDF/TAF. Tabela 4: Oporność występująca w badaniu AMBER i EMERALD (96.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tydzień) Pacjenci z Pacjenci z ≥1 mutacją RAM, n (%) Grupa Pacjenci, Pacjenci z PDVF, PDVF z oceną oporności, Inhibitor proteazy Pierwotna na Inhibitor odwrotnej transkryptazy TDF/T

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie	terapeutyczna	n	n (%)	n (%)	PI lub DRV	AF FTC
TMC114FD2HTX3001	Symtuza	362	15 (4,1)	9 (2,5)	0	0 1(M184I/V)a
TMC114IFD3013	Symtuza	763	24 (3,1)	4 (0,5)	0	0 0
Zbiorczo faza 3	Symtuza	1,125	39 (3,5)	13 (1,2)	0	0 1 (0,1)

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a w tygodniu 36. M184M/I/V stwierdzono wytworzoną fenotypową oporność na FTC. Ten pacjent miał mutację K103N podczas skriningu, co wskazuje na przeniesioną oporność na NNRTI. DRV = darunawir; FTC = emtrycytabina; PDVF = niepowodzenie wirusologiczne zdefiniowane w protokole (ang. protocol- defined virologic failure); PI = inhibitor proteazy; RAM = mutacja warunkująca wystąpienie oporności; TDF = fumaran dizoproksylu tenofowiru; TAF = alafenamidu tenofowiru Oporność krzyżowa u pacjentów zakażonych HIV-1, dotychczas nieleczonych i z supresją wirusologiczną Wirus oporny na emtrycytabinę z mutacją M184M/I/V był oporny krzyżowo na lamiwudynę, lecz zachował wrażliwość na abakawir, stawudynę, tenofowir i zydowudynę. Dane kliniczne Pacjenci z wcześniej nieleczonym HIV-1 W podwójnie zaślepionym badaniu fazy 3.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TMC114FD2HTX3001 (AMBER), wcześniej nieleczonych pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej produkt leczniczy Symtuza (N = 362) lub produkt skojarzony ze stałą dawką darunawiru i kobicystatu oraz produkt skojarzony ze stałą dawką emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru (F/TDF) (N = 363) raz na dobę. Odpowiedź wirusologiczną zdefiniowano jako osiągnięcie wiremii <50 kopii/ml wykorzystując dane punktowe (analiza typu snapshot ) (patrz tabela 5). W sumie 725 pacjentów miało medianę wieku 34 lata (zakres 18-71), 88,3% było mężczyzn, 83,2% było rasy białej, 11,1% rasy czarnej, 1,5% było rasy azjatyckiej. Średnie, początkowe stężenie w osoczu RNA HIV-1 i mediana początkowej liczby komórek CD4+ wynosiły, odpowiednio, 4,48 log 10 kopii/ml (SD = 0,61) i 453 x 10 6 komórek/l (zakres 38–1456 x 10 6 komórek/l).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Wyniki wirusologiczne w badaniu AMBER w 48. i 96. tygodniu (FDA Snapshot)
	Tydzień 48	Tydzień 96*
	SymtuzaN = 362	DRV/COBI+F/TDFN = 363	SymtuzaN = 362
Odpowiedź wirusologiczna, %
RNA HIV-1 <50 kopii/ml	91,4%	88,4%	85,1%

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Różnica w leczeniua	2,7 (95% CI: -1,6; 7,1)	-
Niepowodzenie wirusologiczneb	4,4%	3,3%	5,5%
RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml	2,5%	2,5%	1,7%
Niepowodzenie wirusologiczne prowadzące do przerwania leczenia	0,3%	0	1,4%d
Przerwanie stosowania badanego leku z innych przyczyn i ostatni dostępny pomiar wiremii RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml	1,7%	0,8%	2,5%
Brak danych wirusologicznychc	4,1%	8,3%	9,4%
Przyczyny
Przerwanie badania z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu	2,2%	4,4%	2,2%
Przerwanie stosowania badanego leku z innych przyczyn i ostatni dostępny pomiar wiremii RNA HIV-1 <50 kopii/ml	1,1%	2,5%	5,8%
Brak danych w określonym przedziale czasowym, lecz kontynuowany udział w badaniu	0,8%	1,4%	1,4%
Odpowiedź wirusologiczna (RNA HIV-1<50 kopii/ml; Analiza typu Snapshot) w podgrupach, n/N (%)
Wiek<50 lat≥50 lat	299/326 (91,7%)32/36 (88,9%)	293/331 (88,5%)28/32 (87,5%)	276/326 (84,7%)32/36 (88,9%)
PłećMężczyźni Kobiety	292/318 (91,8%)39/44 (88,6%)	289/322 (89,8%)32/41 (78,0%)	270/318 (84,9%)38/44 (86,4%)
RasaCzarna Nie-czarna	34/40 (85,0%)281/305 (92,1%)	34/40 (85,0%)275/309 (89,0%)	28/40 (70,0%)266/305 (87,2%)
Początkowa wiremia≤100 000 kopii/ml>100 000 kopii/ml	278/303 (91,7%)53/59 (89,8%)	265/293 (90,4%)56/70 (80,0%)	260/303 (85,8%)48/59 (81,4%)
Początkowa liczba komórek CD4+<200 komórek/mm3≥200 komórek/mm3	16/22 (72,7%)315/340 (92,6%)	25/29 (86,2%)296/334 (88,6%)	16/22 (72,7%)292/340 (85,9%)
Średnia zmiana liczby komórek CD4+ z punktu początkowego	188,7	173,8	228,8

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Na podstawie testu MH z dostosowaniem warstw, gdzie czynnikami stratyfikacji były poziom wiremii RNA HIV-1 (≤100 000 lub >100 000 kopii/ml) i liczba komórek CD4+ (<200 lub ≥200 komórek/µl). b Obejmuje osoby z wiremią RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml w przedziale czasowym 48./96. tygodnia; osoby, które wcześnie przerwały leczenie z powodu braku lub utraty skuteczności wg oceny badacza; osoby, które przerwały leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności i w momencie przerwania leczenia miały wiremię RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml. c Tydzień 48.: od dnia 295. do dnia 378. Tydzień 96.: od dnia 631. do dnia 714. d Pięć osób przerwało badanie z powodów związanych ze skutecznością wg oceny badacza (decyzja lekarza), z których 3 miało ostatni wynik miana RNA HIV-1 w trakcie leczenia <50 kopii/ml. * Brak danych porównawczych powyżej tygodnia 48.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany parametrów gęstości mineralnej kości W badaniu fazy 3 TMC114FD2HTX3001 u wcześniej nieleczonych pacjentów, stosowanie produktu leczniczego Symtuza było związane z mniejszymi zmianami gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density , BMD) lub brakiem takich zmian w porównaniu do grupy otrzymującej DRV/COBI+F/TDF, ocenianymi w dwuwiązkowej absorpcjometrii rentgenowskiej (ang. dual-energy X-ray absorptiometry , DXA) szyjki kości udowej (zmiana procentowa średniej najmniejszych kwadratów: 0,17% vs -2,69%, p < 0,001) i odcinka lędźwiowego kręgosłupa (zmiana procentowa średniej najmniejszych kwadratów: -0,68% vs -2,38%, p = 0,004) po 48 tygodniach leczenia. Po 96 tygodniach leczenia produktem leczniczym Symtuza, (95% CI) odsetek zmian od wartości początkowej BMD biodra i kręgosłupa lędźwiowego wyniósł odpowiednio: -0,26 (-0,96; 0,45) % i -0,93 (-1,82; -0,05) %.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zmiany parametrów czynnościowych nerek W badaniach u wcześniej nieleczonych pacjentów, stosowanie produktu leczniczego Symtuza było związane z mniejszym wpływem na szacowaną wartość wskaźnika przesączania kłębuszkowego wg metody Cockcrofta-Gaulta w porównaniu z grupą kontrolną (DRV/COBI+F/TDF). Pacjenci z leczonym wcześniej HIV-1 Badanie fazy 3. TMC114IFD3013 (EMERALD) oceniało skuteczność produktu leczniczego Symtuza u pacjentów z zakażeniem HIV-1 z supresją wirusologiczną (RNA HIV-1 mniej niż 50 kopii/ml). Pacjenci mieli supresję wirusologiczną przez co najmniej 2 miesiące i nie więcej niż jednokrotne zwiększenie wiremii RNA HIV-1 powyżej 50 kopii/ml w ciągu roku przed włączeniem do badania. Pacjentów włączano do badania, jeśli wcześniej mieli niepowodzenie leczenia jakimkolwiek schematem ARV niezawierającym darunawiru.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci nie mieli w wywiadzie wirusologicznego niepowodzenia leczenia schematami zawierającymi darunawir i jeśli dostępne były wcześniejsze dane genotypowe, brak mutacji RAM na darunawir. Pacjenci otrzymywali stały schemat ARV (przez co najmniej 6 miesięcy), zawierający wzmocniony inhibitor proteazy [darunawir raz na dobę lub atazanawir (oba wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem) lub lopinawir z rytonawirem] w skojarzeniu z emtrycytabiną i TDF. Zostali oni albo przestawieni na leczenie produktem leczniczym Symtuza (N = 763) albo kontynuowali dotychczasowy schemat (N = 378) (randomizacja 2:1). Mediana wieku pacjentów wynosiła 46 lat (zakres 19-78), 82% było mężczyzn, 75,5% było rasy białej, 20,9% było rasy czarnej i 2,3% było rasy azjatyckiej. Mediana początkowej liczby komórek CD4+ wynosiła 628 x 10 6 komórek/mm 3 (zakres 111-1921 x 10 6 komórek/mm 3 ). W tabeli 6 przedstawiono wyniki wirusologiczne z tygodni 48. i 96. badania EMERALD.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 6: Wyniki wirusologiczne z 48. i 96. tygodnia w badaniu EMERALD
	Tydzień 48.	Tydzień 96.*
	SymtuzaN = 763	bPI+F/TDFN = 378	SymtuzaN = 763
Zdefiniowany w protokole nawrót wirusologicznya, zbiorczo, %
Częstość nawrotu zdefiniowanego w protokole	2,5%	2,1%	3,1%
(95% CI)b	(1,5; 3,9)	(0,9; 4,1)	(2,0; 4,6)
Różnica w odsetku	0,4 (95% CI: -1,5; 2,2)	-
Wynik analizy FDA typu Snapshot
RNA HIV-1 <50 kopii/ml	94,9%	93,7%	90,7%
Niepowodzenie wirusologicznec	0,8%	0,5%	1,2%
Różnica w leczeniud	0,3 (95% CI: -0,7; 1,2)
RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml	0,5%	0,5%	0,7%f
Niepowodzenie wirusologiczne prowadzące do przerwania leczenia	0	0	0
Niepowodzenie wirusologiczne - przerwanie stosowania badanego leku z innych przyczyn i ostatni dostępny pomiar wiremii RNA HIV-1≥50 kopii/ml	0,3%	0	0,5%
Brak danych wirusologicznyche	4,3%	5,8%	8,1%
Przyczyny
Przerwanie badania z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgonu	1,4%	1,1%	2,4%
Przerwanie badania z innych przyczyn	2,5%	4,2%	5,0%
Brak danych w określonym przedziale czasowym, lecz kontynuowany udział w badaniu	0,4%	0,5%	0,8%
Zdefiniowany w protokole nawrót wirusologiczny, zbiorczo w podgrupach, %
Wiek<50 lat≥50 lat	13/507 (2,6%)6/256 (2,3%)	7/252 (2,8%)1/126 (0,8%)	18/507 (3,6%)6/256 (2,3%)
PłećMężczyźni Kobiety	14/623 (2,2%)5/140 (3,6%)	7/313 (2,2%)1/65 (1,5%)	20/623 (3,2%)4/140 (2,9%)

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

RasaCzarna Nie-czarna	6/155 (3,9%)13/597 (2,2%)	1/82 (1,2%)7/293 (2,4%)	7/155 (4,5%)17/597 (2,8%)
Wcześniejsze niepowodzenie ARV0≥1	16/647 (2,5%)3/116 (2,6%)	8/325 (2,5%)0/53 (0%)	19/647 (2,9%)5/116 (4,3%)

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a 2 następujące po sobie wyniki wiremii RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml, lub w przypadku przerwania leczenia lub w 48./96. tygodniu z jakiejkolwiek przyczyny, (pojedynczy) wynik RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml jak w punkcie początkowym (włącznie). b Dwustronny dokładny przedział ufności Cloppera-Pearsona 95%. c Obejmuje osoby z wiremią RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml w przedziale czasowym 48./96. tygodnia; osoby, które wcześnie przerwały leczenie z powodu braku lub utraty skuteczności wg oceny badacza; osoby, które przerwały leczenie z przyczyn innych niż działanie niepożądane, zgon lub brak lub utrata skuteczności i w momencie przerwania leczenia miały wiremię RNA HIV-1 ≥50 kopii/ml. d Na podstawie testu MH z dostosowaniem do bPI podczas skriningu (ATV z rtv lub COBI, DRV z rtv lub COBI, LPV z rtv). e Tydzień 48.: od dnia 295. do dnia 378. Tydzień 96.: od dnia 631. do dnia 714. f U tych pacjentów stwierdzono w tygodniu 96.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

następujące wartości wiremii: 54 kopii/ml, 78 kopii/ml, 111 kopii/ml, 152 kopii/ml i 210 kopii/ml. * Brak danych porównawczych powyżej tygodnia 48 Dzieci i młodzież Zastosowanie produktu leczniczego Symtuza u wcześniej nieleczonej młodzieży od 12 lat do <18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg potwierdzają dwa badania u dzieci i młodzieży z zakażeniem HIV-1 (TMC114-C230 i GS-US-292-0106). Należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych darunawiru i emtrycytabiny/ alafenamidu tenofowiru w celu uzyskania dalszych informacji. Otwarte badanie fazy 2. (TMC114-C230) przeprowadzono w celu oceny właściwości farmakokinetycznych, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności darunawiru z małą dawką rytonawiru u 12 wcześniej nie stosujących terapii ART pacjentów z zakażeniem HIV-1, w wieku od 12 do mniej niż 18 lat i masie ciała co najmniej 40 kg. Tacy pacjenci otrzymywali darunawir/rytonawir w dawkach 800/100 mg raz na dobę, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odpowiedź wirusologiczną definiowano jako zmniejszenie wiremii RNA HIV-1 o co najmniej 1,0 log 10 w porównaniu do wartości początkowych (patrz tabela 7).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 7: Wyniki wirusologiczne u wcześniej nie stosującej terapii ART młodzieży w 48. tygodniu (algorytm TLOVR)
TMC114-C230
Wyniki w 48. tygodniu	Darunawir/rytonawir (N = 12)
RNA HIV-1 <50 kopii/mla	83,3% (10)
mediana procentowej zmiany CD4+ od wartości początkowych	14
Średnia zmiana liczby komórek CD4+ od wartości początkowychb	221
zmniejszenie wiremii ≥1,0 log10 od wartości początkowych	100%

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Ustalenia zgodnie z algorytmem TLOVR. b Nieukończenie jest traktowane jako niepowodzenie leczenia: pacjentom, którzy przedwcześnie przerwali leczenie przypisana jest zmiana równa 0. W badaniu GS-US-292-0106 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w badaniu otwartym z udziałem zakażonyych HIV-1, dotychczas nieleczonych osób z grupy młodzieży, otrzymujących emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru (10 mg), podawane z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci złożonej tabletki z ustalonymi dawkami. U pacjentów mediana wieku wynosiła 15 lat (zakres: 12-17), 56% było płci żeńskiej, 12% rasy azjatyckiej, a 88% rasy czarnej. Na początku badania, mediana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,7 log 10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 456 komórek/mm 3 (zakres: 95-1110), a mediana CD4+ % wynosiła 23% (zakres: 7-45%). Ogólnie u 22% pacjentów początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło >100 000 kopii/ml. W 48.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

tygodniu 92% (46/50) osiągnęło miano RNA HIV-1 <50 kopii/ml, podobnie do odsetka odpowiedzi w badaniach z udziałem dotychczas nieleczonych dorosłych zakażonych HIV-1. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ w stosunku do wartości początkowych wynosiło w 48. tygodniu 224 komórki/mm 3 . Do 48. tygodnia nie wykryto oporności na E/C/F/TAF (elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/ alafenamid tenofowiru). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Symtuza w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Biodostępność wszystkich składników produktu leczniczego Symtuza była porównywalna z jednoczesnym podawaniem w osobnych postaciach darunawiru w dawce 800 mg, kobicystatu w dawce 150 mg i emtrycytabiny/ alafenamidu tenofowiru w dawkach 200/10 mg; Biorównoważność wykazano u zdrowych osób po podaniu jednorazowych dawek po posiłkach (N = 96). Wchłanianie Bezwzględna biodostępność po podaniu jednorazowej dawki 600 mg samego darunawiru wynosi około 37% i zwiększa się do około 82% w obecności 100 mg rytonawiru podawanego dwa razy na dobę. Bezwzględna biodostępność emtrycytabiny w kapsułce 200 mg wynosi 93%. Wszystkie składniki były szybko wchłaniane po podaniu doustnym produktu leczniczego Symtuza zdrowym ochotnikom. Maksymalne stężenia darunawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru są osiągane, odpowiednio, ciągu 4; 4; 2 i 1,5 godziny po podaniu.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Biodostępność składników produktu leczniczego Symtuza nie zmieniała się, gdy był on podawany doustnie w postaci podzielonej tabletki, w porównaniu do połykania tabletki w całości. Ekspozycja na darunawir i kobicystat, podawanych w postaci produktu leczniczego Symtuza, była, odpowiednio, 30-45% mniejsza i 16-29% mniejsza po podaniu na czczo, w porównaniu z podaniem z posiłkiem. Dla emtrycytabiny C max było 1,26 razy większe na czczo, a pole pod krzywą (ang. area under the curve, AUC) było porównywalne w warunkach podania z posiłkiem i na czczo. Dla alafenamidu tenofowiru, C max było 1,82 razy większe na czczo, a AUC było 20% mniejsze do porównywalnego w warunkach na czczo, w porównaniu z podaniem z posiłkiem. Tabletki Symtuza należy przyjmować z pokarmem. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na produkt leczniczy Symtuza. Dystrybucja Darunawir Darunawir w około 95% wiąże się z białkami osocza, głównie z kwaśną glikoproteiną α 1 .

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu dożylnie objętość dystrybucji samego darunawiru wynosiła 88,1 ± 59,0 l (średnia ± SD) i ulegała zwiększeniu do 131 ± 49,9 l (średnia ± SD) w obecności rytonawiru stosowanego w dawce 100 mg dwa razy na dobę. Kobicystat Kobicystat wiąże się w 97% do 98% z białkami osocza, a średni stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosi około 2. Emtrycytabina W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił <4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02-200 μg/ml. Przy maksymalnym stężeniu w osoczu średni stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosił około 1,0, a średni stosunek stężenia leku w nasieniu do stężenia w osoczu wynosił około 4,0. Alafenamid tenofowiru W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi <0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 μg/ml.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W warunkach ex vivo stopień wiązania się alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%. Metabolizm Darunawir Badania in vitro na ludzkich mikrosomach wątrobowych (ang. human liver microsomes , HLM) wskazują, że darunawir jest metabolizowany przede wszystkim w procesie oksydacji. Darunawir jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie z udziałem CYP i prawie wyłącznie przez izoenzym CYP3A4. Podanie zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki znakowanego izotopem [ 14 C] darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (400/100 mg) wykazało, że większość aktywności promieniotwórczej w osoczu pochodziła z macierzystej substancji czynnej. W organizmie ludzkim wykryto co najmniej 3 utlenione metabolity darunawiru. Każdy wykazuje aktywność co najmniej 10-krotnie mniejszą niż darunawir, w odniesieniu do szczepu dzikiego wirusa HIV.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kobicystat Kobicystat jest metabolizowany w procesie utleniania za pośrednictwem CYP3A (głównie) i CYP2D6 (w mniejszym stopniu) i nie ulega glukuronidacji. Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego [ 14 C], niezmieniony kobicystat w osoczu odpowiadał za 99% radioaktywności we krwi krążącej. W moczu i kale stwierdzano mniejsze stężenia metabolitów, co nie wpływało na hamujące działanie kobicystatu na CYP3A. Emtrycytabina Badania in vitro wskazują, że emtrycytabina nie jest inhibitorem enzymów CYP u człowieka. Po podaniu emtrycytabiny znakowanej [ 14 C], odzyskano pełną dawkę emtrycytabiny w moczu (około 86%) i kale (około 14%). 13% dawki odzyskano w moczu w postaci trzech domniemanych metabolitów. Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3'-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym, prowadzące do powstania 2'-O-glukuronidu (około 4% dawki). Nie rozpoznano innych metabolitów.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Alafenamid tenofowiru Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u ludzi, co stanowi >80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach. W warunkach in vivo , alafenamid tenofowiru ulega hydrolizie w komórkach, w wyniku tego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. W warunkach in vitro alafenamid tenofowiru nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 lub CYP2D6. Alafenamid tenofowiru jest minimalnie metabolizowany przez CYP3A4. Równoczesne podawanie z efawirenzem, będącym próbnym umiarkowanym induktorem CYP3A, nie miało istotnego wpływu na ekspozycję na alafenamid tenofowiru.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu alafenamidu tenofowiru, radioaktywność [ 14 C] w osoczu wykazała zależny od czasu profil z alafenamidem tenofowiru jako najliczniejszą substancją w pierwszych kilku godzinach i kwasem moczowym w pozostałym okresie. Eliminacja Darunawir Po podaniu wynoszącej 400/100 mg dawki znakowanego izotopem [ 14 C] darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem, w kale i w moczu wykrywa się, odpowiednio, około 79,5% i 13,9% podanej dawki [ 14 C] darunawiru. W niezmienionej postaci wydala się w kale i moczu, odpowiednio, 41,2% i 7,7% podanej dawki darunawiru. Wewnątrznaczyniowy klirens darunawiru podanego indywidualnie (150 mg) i w skojarzeniu z małą dawką rytonawiru (100 mg) wynosi, odpowiednio, 32,8 l/h i 5,9 l/h. Po podaniu produktu leczniczego Symtuza mediana końcowego okresu półtrwania darunawiru w osoczu wynosi 5,5 godziny. Kobicystat Po podaniu doustnym kobicystatu znakowanego [ 14 C], 86% i 8,2% dawki odzyskano, odpowiednio, w kale i w moczu.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mediana końcowego okresu półtrwania kobicystatu w osoczu po podaniu produktu leczniczego Symtuza wynosi 3,6 godziny. Emtrycytabina Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). Trzynaście procent dawki emtrycytabiny zostało odzyskane w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym produktu leczniczego Symtuza mediana końcowego okresu półtrwania eliminacji emtrycytabiny wynosi 17,2 godzin. Alafenamid tenofowiru Alafenamid tenofowiru jest wydalany głównie w następstwie metabolizmu do tenofowiru. Mediana końcowego okresu półtrwania eliminacji alafenamidu tenofowiru wynosi 0,3 godziny po podaniu w produkcie leczniczym Symtuza. Tenofowir jest wydalany z organizmu przez nerki, zarówno w drodze przesączania kłębuszkowego, jak również aktywnego wydzielania kanalikowego.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mediana okresu półtrwania tenofowiru w osoczu wynosi około 32 godziny. Wydalanie przez nerki niezmienionego alafenamidu tenofowiru ma drugorzędne znaczenie, przy czym mniej niż 1% dawki wydala się z moczem. Farmakologicznie czynny metabolit, difosforan tenofowiru, ma okres półtrwania wynoszący 150-180 godzin w komórkach PBMC. Szczególne grupy pacjentów Dzieci i młodzież Nie badano farmakokinetyki produktu leczniczego Symtuza u dzieci i młodzieży. Jednakże dostępne dane farmakokinetyczne składników produktu leczniczego Symtuza wskazują, że dawki 800 mg darunawiru, 150 mg kobicystatu, 200 mg emtrycytabiny i 10 mg alafenamidu tenofowiru osiągają podobne ekspozycje u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i starszych i masie ciała co najmniej 40 kg. Pacjenci w podeszłym wieku Dostępne są tylko ograniczone dane farmakokinetyczne produktu leczniczego Symtuza, jak i jego poszczególnych składników u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku ≥65 lat).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji osób zakażonych wirusem HIV wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie różnią się istotnie w obrębie grupy wiekowej od 18 do 75 lat (n = 12, wiek ≥65 lat) (patrz punkt 4.4). Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce kobicystatu, emtrycytabiny czy alafenamidu tenofowiru ze względu na wiek w zakresie wiekowym ≤65 lat. Płeć Analiza właściwości farmakokinetycznych wykazała nieznacznie większą ekspozycję na darunawir (16,8%) u kobiet zakażonych wirusem HIV-1 niż u mężczyzn. Różnica ta nie ma znaczenia klinicznego. Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce kobicystatu, emtrycytabiny czy alafenamidu tenofowiru ze względu na płeć. Zaburzenia czynności nerek Nie badano produktu leczniczego Symtuza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Istnieją dane farmakokinetyczne (indywidualne) składników produktu leczniczego Symtuza.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Darunawir Wyniki badania zrównoważonego odnośnie do masy z zastosowaniem znakowanego [ 14 C] darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem wskazują, że około 7,7% podanej dawki darunawiru jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Chociaż nie oceniano działania darunawiru u osób z zaburzeniami czynności nerek, analiza właściwości farmakokinetycznych w populacji wykazała, że właściwości farmakokinetyczne darunawiru nie zmieniają się istotnie u pacjentów zakażonych HIV z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR CG pomiędzy 30-60 ml/min, n = 20) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Kobicystat Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1 z ciężką niewydolnością nerek (eGFR CG poniżej 30 ml/min). Nie stwierdzono istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z ciężką niewydolnością nerek, a osobami zdrowymi, co jest spójne z małym klirensem nerkowym kobicystatu.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Emtrycytabina Średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (eGFR CG <30 ml/min) (33,7 μg•h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 μg•h/ml). Alafenamid tenofowiru Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi, a pacjentami z ciężką niewydolnością nerek (eGFR CG >15, lecz <30 ml/min) w badaniach alafenamidu tenofowiru. Brak danych farmakokinetycznych alafenamidu tenofowiru u pacjentów z eGFR CG <15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie badano produktu leczniczego Symtuza u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Istnieją dane farmakokinetyczne (indywidualne) składników produktu leczniczego Symtuza. Darunawir Darunawir jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu przeprowadzonym z zastosowaniem wielokrotnych dawek darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem (600/100 mg) dwa razy na dobę wykazano, że całkowite stężenia darunawiru w osoczu, u osób z łagodnymi (klasa A wg skali Child-Pugh, n = 8) i umiarkowanymi (klasa B wg skali Child-Pugh, n = 8) zaburzeniami czynności wątroby, były porównywalne ze stężeniami obserwowanymi u osób zdrowych. Jednakże, stężenia wolnej frakcji darunawiru były, odpowiednio większe, o około 55% (klasa A wg skali Child-Pugh) oraz 100% (klasa B wg skali Child-Pugh). Znaczenie kliniczne tego zwiększenia nie jest znane. Wpływ ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę darunawiru nie był badany (patrz punkty 4.2, 4.3 i 4.4). Kobicystat Kobicystat jest głównie metabolizowany i eliminowany przez wątrobę. Przeprowadzono badanie farmakokinetyki kobicystatu z udziałem pacjentów niezakażonych HIV-1, z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh).

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce kobicystatu pomiędzy pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, a osobami zdrowymi. Nie przeprowadzono badań nad wpływem ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) na farmakokinetykę kobicystatu. Emtrycytabina Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; jednak emtrycytabina nie jest w znacznym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ zaburzeń czynności wątroby powinien być ograniczony. Alafenamid tenofowiru Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki tenofowiru u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań nad wpływem ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C wg Child-Pugh) na farmakokinetykę alafenamidu tenofowiru.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) wirusem zapalenia wątroby typu C Nie było wystarczających danych farmakokinetycznych w badaniach klinicznych, by określić wpływ zakażenia WZW B i (lub) WZW C na farmakokinetykę darunawiru, kobicystatu, emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru (patrz punkty 4.4 i 4.8). Ciąża i okres połogu Leczenie darunawirem/kobicystatem w dawkach 800/150 mg, podawanych raz na dobę w czasie ciąży, powoduje małą ekspozycję na darunawir (patrz tabela 8). U kobiet otrzymujących darunawir/kobicystat w trakcie drugiego trymestru ciąży, średnie osobnicze wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były, odpowiednio, o 49%, 56% i 92% mniejsze, w porównaniu do połogu; w trakcie trzeciego trymestru ciąży, wartości C max , AUC 24h i C min całkowitego darunawiru były, odpowiednio, o 37%, 50% i 89% mniejsze w porównaniu do połogu. Wolna frakcja była także znacznie zmniejszona, w tym stężenia C min były mniejsze o około 90%.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Główną przyczyną tych niskich ekspozycji jest znaczne zmniejszenie ekspozycji na kobicystat, wynikające ze związanej z ciążą indukcji enzymów (patrz poniżej). Tabela 8

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru podczas podawania darunawiru/kobicystatu 800/150 mg raz na dobę, jako składników schematu przeciwretrowirusowego, w czasie drugiego trymestru ciąży, trzeciego trymestru ciąży orazw połogu
Parametry farmakokinetyczne całkowitego darunawiru(średnia ± SD)	Drugi trymestr ciąży(n=7)	Trzeci trymestr ciąży(n=6)	Połóg (6-12 tygodni) (n=6)
Cmax, ng/ml	4340 ± 1616	4910 ± 970	7918 ± 2199
AUC24h, ng.h/ml	47293 ± 19058	47991 ± 9879	99613 ± 34862
Cmin, ng/ml	168 ± 149	184 ± 99	1538 ± 1344

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ekspozycja na kobicystat była mniejsza w czasie ciąży, co mogło prowadzić do suboptymalnego wzmocnienia właściwości farmakokinetycznych darunawiru. W czasie drugiego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min kobicystatu były, odpowiednio, o 50%, 63% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem. W czasie trzeciego trymestru ciąży C max , AUC 24h i C min , były, odpowiednio, o 27%, 49% i 83% mniejsze w porównaniu z połogiem. Brak danych farmakokinetycznych dotyczących podawania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru w trakcie ciąży.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Darunawir Dane niekliniczne dotyczące darunawiru, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Darunawir nie ma wpływu na płodność ani na wczesny rozwój zarodkowy i nie wykazuje działań teratogennych przy ekspozycjach mnieszych niż występujące u ludzi stosujących zalecane dawki kliniczne. U niektórych młodych szczurów otrzymujących darunawir do wieku 23-26 dni życia (odpowiednik wieku poniżej 2 lat u ludzi) obserwowano zwiększenie śmiertelności z drgawkami. Te wyniki przypisuje się niedojrzałości enzymów wątrobowych i bariery krew-mózg. Ze względu na niejednoznaczność danych, opisujących stopień rozwoju bariery krew-mózg u człowieka oraz enzymów wątrobowych, produktu leczniczego Symtuza nie należy stosować u dzieci w wieku poniżej 3 lat.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Kobicystat Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój u szczurów i królików nie wykazano działań teratogennych. U szczurów występowały zmiany kostnienia w kręgosłupie i mostku płodów po zastosowaniu dawek toksycznych dla matek. Badania ex vivo na królikach i in vivo na psach wskazują, że kobicystat w stężeniu co najmniej 10-krotnie większym niż w przypadku ekspozycji u człowieka, po zastosowaniu zalecanej dawki dobowej 150 mg, może w niewielkim stopniu wydłużać odstęp QT i nieznacznie wydłużać odcinek PR oraz pogorszyć czynność lewej komory serca. Długoterminowe badanie rakotwórczości kobicystatu u szczurów wykazało działanie rakotwórcze swoiste dla tego gatunku, uważane za nieistotne dla ludzi.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Długoterminowe badanie rakotwórczości u myszy nie wykazało żadnego potencjału rakotwórczego. Emtrycytabina Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Stwierdzono, że emtrycytabina wykazuje niewielkie działanie rakotwórcze u myszy i szczurów. Alafenamid tenofowiru Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów ujawniły, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi w kontekście toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kościec odnotowano jako zmniejszoną gęstość mineralną kości u szczurów i psów w przypadku co najmniej cztery razy większej ekspozycji na tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu leczniczego Symtuza.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku, odpowiednio, około 15- i 40-krotnie większej ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir niż oczekiwana po podaniu produktu leczniczego Symtuza. Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności. Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem dizoproksylu tenofowiru. Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość, przeprowadzone na szczurach i królikach, nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak dizoproksyl tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Makrogol 4000 Alkohol poliwinylowy częściowo hydrolizowany Talk Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Po pierwszym otwarciu: 6 tygodni. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w oryginalnym opakowaniu z pochłaniaczem wilgoci w celu ochrony tabletek przed wilgocią. Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Tabletki mogą być przechowywane poza oryginalnym pojemnikiem do 7 dni i należy je wyrzucić po tym czasie, jeśli nie zostały przyjęte. Tabletek przechowywanych poza oryginalnym pojemnikiem nie należy ponownie umieszczać w pojemniku.

CHPL leku Symtuza, tabletki powlekane, 800 mg + 150 mg + 200 mg + 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelka z białego polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE), zawierająca żel krzemionkowy jako środek osuszający (w osobnej saszetce lub pojemniku), z zamknięciem polipropylenowym (PP) z zabezpieczeniem przed dziećmi, zaklejona indukcyjnie. Każda butelka zawiera 30 tabletek. Opakowanie tekturowe zawiera jedną lub trzy butelki. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Kaletra (80 mg + 20 mg)/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy 1 ml produktu Kaletra roztwór doustny zawiera 80 mg lopinawiru oraz 20 mg rytonawiru, który nasila właściwości farmakokinetyczne lopinawiru. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każdy 1 ml zawiera 356,3 mg alkoholu (42,4% v/v), 168,6 mg syropu kukurydzianego o dużej zawartości fruktozy, 152,7 mg glikolu propylenowego (15,3% w/v) (patrz punkt 4.3), 10,2 mg polioksyetylenowanego oleju rycynowego 40 i 4,1 mg potasu acesulfamu (patrz punkt 4.4). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Roztwór ma barwę od jasnożółtej do pomarańczowej.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Kaletra w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV-1) u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 14 dni i starszych. Wybór produktu Kaletra do leczenia pacjentów zakażonych HIV-1, leczonych uprzednio inhibitorami proteazy, powinien opierać się na indywidualnych badaniach oporności wirusa oraz analizie prowadzonego w przeszłości leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt Kaletra powinni przepisywać lekarze mający doświadczenie w leczeniu zakażeń HIV. Dawkowanie Dorośli i młodzież Zalecana dawka produktu Kaletra roztwór doustny wynosi 5 ml (400/100 mg) dwa razy na dobę, z jedzeniem. Dzieci (w wieku od 14 dni i starsze) U dzieci zaleca się stosowanie postaci roztworu doustnego w celu jak najdokładniejszego ustalenia dawki wyliczonej na podstawie powierzchni lub masy ciała. Jeśli jednak uzna się za konieczne podawanie stałej postaci doustnej u dzieci o masie ciała poniżej 40 kg lub o powierzchni ciała od 0,5 do 1,4 m 2 i zdolnych do połykania tabletek, można stosować produkt Kaletra tabletki 100 mg/25 mg. Stosowaną u dorosłych dawkę produktu Kaletra tabletki (400/100 mg dwa razy na dobę) można podawać dzieciom o masie ciała wynoszącej 40 kg lub więcej lub o powierzchni ciała ( body surface area – BSA) * powyżej 1,4 m 2 .

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Tabletki Kaletra podaje się doustnie i należy je połykać w całości, bez rozgryzania, przełamywania lub rozkruszania. Należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego Kaletra tabletki powlekane 100 mg/25 mg. Należy brać pod uwagę całkowitą ilość alkoholu i glikolu propylenowego pochodzących ze wszystkich leków, w tym produktu Kaletra roztwór doustny, które mają być podane niemowlętom, aby uniknąć toksycznego działania tych substancji pomocniczych (patrz punkt 4.4). Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 14 dni do 6 miesięcy

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci w wieku od 2 tygodni do 6 miesięcy
Ustalone na podstawie masy ciała(mg/kg)	Ustalone na podstawie powierzchni ciała(mg/m2)*	Częstość podawania
16/4 mg/kg(co odpowiada 0,2 ml/kg)	300/75 mg/m2(co odpowiada 3,75 ml/ m2)	Podawane dwa razy na dobę z jedzeniem

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

* Powierzchnię ciała (pc.) można obliczyć za pomocą następującego wzoru: pc. (m 2 ) =  [wzrost (cm) × masa ciała (kg) / 3600] Zaleca się, aby produktu Kaletra nie podawać w skojarzeniu z efawirenzem lub newirapiną u pacjentów w wieku poniżej 6 miesięcy. Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci i młodzieży w wieku powyżej 6 miesięcy do poniżej 18 lat Bez podawanego jednocześnie efawirenzu lub newirapiny Tabele poniżej zawierają zalecenia dotyczące dawkowania produktu Kaletra roztwór doustny ustalanego na podstawie masy ciała i powierzchni ciała pacjenta.

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci ustalanego na podstawie masy ciała pacjenta* w wieku > 6 miesięcy do 18 lat
Masa ciała (kg)	Dawka roztworu doustnego dwa razy na dobę (dawka w mg/kg mc.)	Objętość roztworu doustnego dwa razy na dobę przyjmowanego z jedzeniem (80 mg lopinawiru/20 mgrytonawiru w ml)**
7 do < 15 kg7 do 10 kg> 10 do < 15 kg	12/3 mg/kg mc.	1,25 ml1,75 ml
≥ 15 do 40 kg15 do 20 kg	10/2,5 mg/kg mc.	2,25 ml2,75 ml3,50 ml4,00 ml4,75 ml
≥ 40 kg	Patrz zalecenia dotyczące dawkowania u dorosłych

CHPL leku Kaletra, roztwór doustny, (80 mg + 20 mg)/ml

Dawkowanie