Kapiwasertyb

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TRUQAP 160 mg tabletki powlekane TRUQAP 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TRUQAP 160 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg kapiwasertybu. TRUQAP 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg kapiwasertybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane (tabletka). TRUQAP 160 mg tabletki powlekane Okrągłe, obustronnie wypukłe, beżowe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „CAV” powyżej oznaczenia „160” po jednej stronie tabletki i gładkie na odwrocie. Przybliżona średnica tabletki: 10 mm. TRUQAP 200 mg tabletki powlekane Obustronnie wypukłe, beżowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „CAV 200” na jednej stronie tabletki i gładkie na odwrocie. Przybliżone wymiary: 14,5 mm (długość), 7,25 mm (szerokość).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TRUQAP jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z fulwestrantem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptorów estrogenowych (ER-dodatnim), HER2-ujemnym z co najmniej jedną zmianą w genach PIK3CA/AKT1/PTEN , po nawrocie lub progresji, do których doszło w trakcie lub po terapii hormonalnej (patrz punkt 5.1). U kobiet w wieku przed- lub okołomenopauzalnym produkt leczniczy TRUQAP z fulwestrantem należy stosować w skojarzeniu z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). U mężczyzn należy rozważyć podawanie agonisty LHRH zgodnie z obecnie obowiązującymi standardami postępowania klinicznego.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem TRUQAP powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Pacjenci z ER-dodatnim, HER2-ujemnym zaawansowanym rakiem piersi powinni zostać zakwalifikowani do leczenia produktem TRUQAP na podstawie obecności co najmniej jednej zmiany w genach PIK3CA/AKT1/PTEN , które należy oceniać odpowiednio do tego celu przeznaczonym testem z certyfikatem CE-IVD. Jeżeli test z certyfikatem CE-IVD nie jest dostępny, należy stosować inny zwalidowany test. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego TRUQAP wynosi 400 mg (dwie tabletki po 200 mg) dwa razy na dobę przyjmowane w odstępach około 12 godzin (całkowita dawka dobowa to 800 mg) przez 4 dni, po których następują 3 dni bez leczenia. Patrz Tabela 1. Tabela 1 Schemat dawkowania produktu TRUQAP w każdym tygodniu

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

Dzień	1	2	3	4	5*	6*	7*
Rano	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg
Wieczorem	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

* Bez przyjmowania leku w dniu 5, 6 i 7. Produkt leczniczy TRUQAP należy podawać jednocześnie z fulwestrantem. Zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane w 1., 15. i 29. dniu, a następnie raz na miesiąc. Aby uzyskać więcej informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) fulwestrantu. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu TRUQAP można ją przyjąć w ciągu 4 godzin od zwykłej pory przyjmowania produktu. Po upływie ponad 4 godzin dawkę tę należy pominąć. Następną dawkę produktu TRUQAP należy przyjąć o zwykłej porze. Należy zachować co najmniej 8 godzin przerwy pomiędzy dawkami. Wymioty Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę produktu TRUQAP należy przyjąć o zwykłej porze. Czas trwania leczenia Leczenie kapiwasertybem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki Leczenie produktem TRUQAP można przerwać w ramach postępowania z działaniami niepożądanymi i można rozważyć zmniejszenie dawki. Zmniejszenie dawki produktu TRUQAP należy przeprowadzać zgodnie ze schematem podanym w Tabeli 2. Dawkę kapiwasertybu można zmniejszyć maksymalnie dwa razy. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki z powodu wystąpienia konkretnych działań niepożądanych przedstawiono w Tabelach 3-5. Tabela 2 Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki produktu TRUQAP z powodu działań niepożądanych

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

TRUQAP	Dawka i schemat dawkowania	Liczba i moc tabletek
Dawka początkowa	400 mg dwa razy na dobę przez 4 dni, a następnie 3 dni przerwy	Dwie tabletki po 200 mg dwa razy na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	320 mg dwa razy na dobę przez4 dni, a następnie 3 dni przerwy	Dwie tabletki po 160 mg dwarazy na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg dwa razy na dobę przez 4 dni, a następnie 3 dni przerwy	Jedna tabletka 200 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

Hiperglikemia Tabela 3 Zalecana modyfikacja dawki produktu leczniczego TRUQAP w przypadku hiperglikemii

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia według CTCAEa i stężenieglukozy na czczo (FG)b przed przyjęciem dawki produktu TRUQAP	Zaleceniac
Stopień 1.> GGN-160 mg/dl lub > GGN-8,9 mmol/l lub HbA1c > 7%	Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu TRUQAP.Rozważyć rozpoczęcie lub zintensyfikowanie doustnego leczenia przeciwcukrzycowegod.
Stopień 2.> 160-250 mg/dl lub > 8,9-13,9 mmol/l	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TRUQAP i rozpocząć lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe.Jeśli poprawa do wartości ≤ 160 mg/dl (lub≤ 8,9 mmol/l) nastąpi w ciągu 28 dni, wznowić stosowanie produktu TRUQAP w tej samej dawce i utrzymać rozpoczęte lub zintensyfikowane leczenie przeciwcukrzycowe.Jeśli poprawa do wartości ≤ 160 mg/dl (lub≤ 8,9 mmol/l) nastąpi po 28 dniach, wznowić leczenie produktem TRUQAP w dawce o jedenpoziom mniejszej oraz utrzymać rozpoczęte lub zintensyfikowane leczenie przeciwcukrzycowe.
Stopień 3.> 250-500 mg/dl lub > 13,9-27,8 mmol/l	Wstrzymać stosowanie produktu TRUQAP i skonsultować się z diabetologiem.Rozpocząć lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe. Rozważyć podanie dodatkowych leków przeciwcukrzycowych, takich jak insulinae, w zależności od wskazań klinicznych.Rozważyć nawodnienie dożylne i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi.Jeśli FG zmniejszy się do wartości ≤ 160 mg/dl (lub ≤ 8,9 mmol/l) w ciągu 28 dni, wznowić stosowanie produktu TRUQAP w dawce o jeden poziom mniejszej i utrzymać rozpoczęte lub zintensyfikowane leczenie przeciwcukrzycowe. Jeśli FG nie zmniejszy się do wartości ≤ 160 mg/dl (lub ≤ 8,9 mmol/l) w ciągu 28 dni po odpowiednimleczeniu, trwale zakończyć stosowanie produktu TRUQAP.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia według CTCAEa i stężenie glukozy na czczo (FG)b przed przyjęciem dawkiproduktu TRUQAP

Zaleceniac

Stopień 4.> 500 mg/dl lub > 27,8 mmol/l

Wstrzymać stosowanie produktu TRUQAP i skonsultować się z diabetologiem.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie przeciwcukrzycowe.Rozważyć podawanie insulinye, (dawkowanie i czas trwania leczenia w zależności od wskazań klinicznych), nawadnianie dożylne i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi.Jeśli FG zmniejszy się do wartości ≤ 500 mg/dl (lub ≤ 27,8 mmol/l) w ciągu 24 godzin, należy postępować zgodnie z wytycznymi podanymi w tej tabeli dla właściwego stopnia nasilenia.Jeśli stężenie FG > 500 mg/dl (lub > 27,8 mmol/l) potwierdzi się po 24 godzinach, trwale zakończyć stosowanie produktu TRUQAP.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

a Stopień nasilenia według NCI CTCAE wersja 4.03. b Należy także uwzględnić zwiększenie wartości HbA1c. c Dalsze zalecenia dotyczące monitorowania glikemii i innych parametrów metabolicznych, patrz punkt 4.4. d Należy rozważyć konsultację z diabetologiem podczas dobierania leczenia przeciwcukrzycowego. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia hipoglikemii po podaniu leku przeciwcukrzycowego w dniach bez podawania dawki produktu TRUQAP. Pacjenci powinni także rozważyć konsultację z dietetykiem w celu wprowadzenia zmian w trybie życia, mogących zmniejszyć hiperglikemię (patrz punkt 4.4). Metformina jest obecnie preferowanym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym rekomendowanym w przypadku wystąpienia hiperglikemii pojawiającej się u pacjentów uczestniczących w badaniach z kapiwasertybem. Dawkowanie i leczenie pacjentów otrzymujących metforminę w kombinacji z kapiwasertybem wymaga zachowania ostrożności.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwość interakcji metforminy z kapiwasertybem (wywołanej inhibicją transporterów nerkowych [np. OCT2] zaangażowanych w wydalanie metforminy) w trakcie równoległego przyjmowania kapiwasertybu i metforminy należy cotygodniowo monitorować kreatyninę po rozpoczęciu leczenia metforminą aż do trzech tygodni, a następnie pierwszego dnia każdego cyklu. Metforminę należy podawać wyłącznie w te dni, w które podaje się również kapiwasertyb (okres półtrwania kapiwasertybu wynosi około 8 godzin) i należy ją odstawić, gdy odstawia się leczenie kapiwasertybem, z wyjątkiem innych wskazań klinicznych. e Doświadczenie z pacjentami otrzymującymi insulinę podczas leczenia produktem TRUQAP jest ograniczone. Biegunka Należy rozważyć wtórną profilaktykę u pacjentów z nawracającą biegunką (patrz punkt 4.4). Tabela 4 Zalecana modyfikacja dawki produktu TRUQAP w przypadku biegunki

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia według CTCAEa	Zalecenia
Stopień 1.	Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu TRUQAP.Rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe, zmaksymalizować leczenie wspomagające i monitorować w zależności odwskazań klinicznych.
Stopień 2.	Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe, monitorować pacjenta i w zależności od wskazań klinicznych przerwać stosowanie produktu TRUQAP na maksymalnie 28 dni do ustąpienia biegunki do stopnia ≤ 1., a następnie wznowić podawanieproduktu TRUQAP w tej samej dawce lub w

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia według CTCAEa	Zalecenia
	dawce o jeden poziom mniejszej, w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka stopnia 2. utrzymuje się lub nawraca, utrzymać odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe i wznowić stosowanie produktu TRUQAP w dawce o jeden poziommniejszej, w zależności od wskazań klinicznych.
Stopień 3.	Przerwać stosowanie produktu TRUQAP. Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe i monitorować w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli nastąpi poprawa objawów do stopnia ≤ 1. w ciągu 28 dni, wznowić podawanie produktu TRUQAP w dawce o jeden poziom mniejszej.Jeśli nie nastąpi poprawa objawów do stopnia ≤ 1.w ciągu 28 dni, trwale zakończyć stosowanie produktu TRUQAP.
Stopień 4.	Trwale zakończyć stosowanie produktu TRUQAP.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

a Stopień nasilenia według NCI CTCAE wersja 5.0. Wysypka i inne polekowe reakcje skórne Należy rozważyć konsultację z dermatologiem w przypadku wystąpienia polekowych reakcji skórnych wszystkich stopni, niezależnie od ich nasilenia. U pacjentów z uporczywą wysypką i (lub) wcześniejszym występowaniem wysypki stopnia 3., należy rozważyć profilaktykę wtórną polegającą na kontynuowaniu podawania doustnych leków przeciwhistaminowych i (lub) steroidów miejscowych (patrz punkt 4.4). Tabela 5 Zalecana modyfikacja dawki produktu TRUQAP w przypadku wysypki i innych polekowych reakcji skórnych

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia według CTCAEa	Zalecenia
Stopień 1.	Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu TRUQAP.Rozpocząć stosowanie emolientów i rozważyć włączenie doustnych niesedatywnych leków przeciwhistaminowych, w zależności od wskazańklinicznych, aby opanować objawy.
Stopień 2.	Rozpocząć lub zintensyfikować miejscowe leczenie steroidami i rozważyć włączenie doustnych niesedatywnych leków przeciwhistaminowych.W przypadku braku poprawy w wyniku zastosowanego leczenia przerwać stosowanie produktu TRUQAP.Wznowić w tej samej dawce po tym, jak wysypka stanie się tolerowana klinicznie.
Stopień 3.	Przerwać stosowanie produktu TRUQAP. Rozpocząć odpowiednie leczenie dermatologiczne steroidami do stosowania miejscowego o średniej/dużej sile działania, doustnymi niesedatywnymi lekami przeciwhistaminowymi i (lub) steroidami o działaniu systemowym.Jeśli nastąpi poprawa objawów w ciągu 28 dni dostopnia ≤ 1., wznowić podawanie produktu TRUQAP w dawce o jeden poziom mniejszej.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia według CTCAEa	Zalecenia
	Jeśli nie nastąpi poprawa objawów do stopnia ≤ 1. w ciągu 28 dni, trwale zakończyć stosowanie produktu TRUQAP.U pacjentów z nawrotem niemożliwej do tolerowania wysypki stopnia ≥ 3. rozważyć trwałe zakończenie stosowania produktu TRUQAP.
Stopień 4.	Trwale zakończyć stosowanie produktu TRUQAP.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

a Stopień nasilenia według CTCAE wersja 5.0. Inne działania toksyczne Tabela 6 Zalecana modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku innych działań toksycznych (z wyłączeniem hiperglikemii, biegunki, wysypki i innych polekowych reakcji skórnych)

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia według CTCAEa	Zalecenia
Stopień 1.	Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu TRUQAP, rozpocząć odpowiednie leczenie i monitorować w zależności odwskazań klinicznych.
Stopień 2.	Przerwać stosowanie produktu TRUQAP do czasu poprawy objawów do stopnia ≤ 1.
Stopień 3.	Przerwać stosowanie produktu TRUQAP do czasu poprawy objawów do stopnia ≤ 1. Jeśli nastąpi poprawa objawów, wznowić podawanie produktu TRUQAP w tej samej dawce lub wdawce o jeden poziom mniejszej, w zależności od wskazań klinicznych.
Stopień 4.	Trwale zakończyć stosowanie produktu TRUQAP.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

a Stopień nasilenia według CTCAE wersja 5.0. Jednoczesne podawanie z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego podawania produktu TRUQAP z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeśli jednoczesne podanie tych leków jest konieczne, dawkę produktu TRUQAP należy zmniejszyć do 320 mg dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 640 mg). Dawkę produktu TRUQAP należy zmniejszyć do 320 mg dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 640 mg) podczas jednoczesnego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4. Po odstawieniu silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4 należy wznowić dawkowanie produktu TRUQAP (po upływie 3 do 5 okresów półtrwania inhibitora), które było stosowane przed rozpoczęciem podawania silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4. Więcej informacji, patrz punkt 4.5. Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone . Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Produkt leczniczy TRUQAP nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostępne dane są ograniczone; produkt leczniczy TRUQAP powinien być podawany pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby tylko, jeśli korzyści przewyższają ryzyko i ci pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów toksyczności.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy TRUQAP nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego TRUQAP u dzieci w wieku 0-18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy TRUQAP jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki można przyjmować z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2). Należy je połykać w całości, popijając wodą i nie należy ich żuć, rozgryzać, rozpuszczać ani dzielić. Nie należy połykać tabletki, która została wcześniej połamana, rozgnieciona lub w innych sposób naruszona, ponieważ takie metody przyjmowania nie były badane w badaniach klinicznych.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperglikemia Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu TRUQAP u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagających przyjmowania insuliny i (lub) u pacjentów z HbA1c > 8,0% (63,9 mmol/mol) nie było badane, ponieważ pacjenci ci zostali wykluczeni z udziału w badaniu klinicznym III fazy. Do tego badania włączono 21 (5,9%) pacjentów w grupie otrzymującej TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem z HbA1c ≥ 6,5%. Hiperglikemia była częściej zgłaszana u pacjentów z wyjściowym HbA1c ≥ 6,5% (28,6% pacjentów) niż u tych z wyjściowym HbA1c <6,5% (15,4%). Ciężka hiperglikemia, związana z kwasicą ketonową, występowała u pacjentów leczonych produktem TRUQAP. Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego i powinni być ściśle monitorowani.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Konsultacja z diabetologiem lub z osobą z fachowego personelu medycznego doświadczoną w leczeniu hiperglikemii jest rekomendowana u pacjentów z cukrzycą. Przed rozpoczęciem leczenia produktem TRUQAP należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia hiperglikemii spowodowanej przyjmowaniem produktu TRUQAP (patrz punkt 4.8) oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z osobą z fachowego personelu medycznego w przypadku wystąpienia objawów hiperglikemii (np. nadmiernego pragnienia, częstszego niż zwykle oddawania moczu lub oddawania większej niż zwykle ilości moczu bądź zwiększonego łaknienia z utratą masy ciała). Przed rozpoczęciem leczenia kapiwasertybem u pacjentów należy oznaczyć stężenie glukozy we krwi na czczo (FG) i stężenie HbA1c, a następnie powtarzać te oznaczenia regularnie podczas leczenia (Tabela 7). Tabela 7 Harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo i stężenia HbA1c

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1c uwszystkich pacjentów leczonych produktem TRUQAP	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1c upacjentów z cukrzycą, leczonych produktem TRUQAP1
W czasie badań przesiewowych przed rozpoczęciem leczeniaproduktem TRUQAP	Oznaczyć stężenie glukozy w osoczu na czczo i stężenie HbA1c oraz zoptymalizować stężenie glukozy we krwi u pacjenta (patrz Tabela 3).
Po rozpoczęciu leczenia produktem TRUQAP	Monitorować stężenie glukozy na czczo w tygodniu 1., 2., 4., 6. i 8. po rozpoczęciu leczenia, a następnie co miesiąc.
Należy regularnie monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo, częściej w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, zgodnie z zaleceniami fachowego personelu medycznego*.	Należy monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo codziennie w pierwszych 2 tygodniach leczenia.Następnie, należy kontynuować monitorowanie stężenia glukozy na czczo tak często, jak to konieczne w ramach postępowania z hiperglikemią, zgodnie z zaleceniami fachowegopersonelu medycznego*.
Stężenie HbA1c należy skontrolować co 3 miesiące.
Jeśli wystąpi hiperglikemia po rozpoczęciu leczenia produktem TRUQAP	Należy monitorować stężenie glukozy na czczo zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (co najmniej dwa razy w tygodniu, tj. w dni rozpoczęcia i zakończenia leczenia kapiwasertybem) do czasu obniżenia się stężenia glukozy na czczo do poziomów wyjściowych.Zaleca się udzielanie pacjentom porad dotyczących zmiany stylu życia. Należy rozważyć konsultację z fachowym personelem medycznym mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.W zależności od ciężkości hiperglikemii, dawkowanie produktu TRUQAP można przerwać, zredukować lub trwale zakończyć (patrz punkt 4.2, Tabela3).
W czasie stosowania leku przeciwcukrzycowego należy nadal kontrolować stężenie glukozy na czczo co najmniej raz w tygodniu przez 2 miesiące, a następnie raz na dwa tygodnie lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
* Monitorowanie stężenia glukozy należy zawsze wykonywać na polecenie lekarza w zależności od wskazań klinicznych.1 Częstsze badanie stężenia glukozy na czczo jest wymagane u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie, u pacjentów bez cukrzycy w wywiadzie i wykazujących FG >GGN 160 mg/dl (>GGN 8,9 mmol/l) podczas leczenia, u pacjentów stosujących jednocześnie kortykosteroidy lub u osób ze współistniejącymi zakażeniami lub w innych stanach, które mogą wymagać wzmożonej kontroli glikemii, aby zapobiec pogorszeniu się zaburzeń metabolizmu glukozy i potencjalnym powikłaniom, jakim jest cukrzycowa kwasica ketonowa. U tych pacjentów oprócz FG zaleca się monitorowanie HbA1c, ciał ketonowych(najlepiej we krwi) i innych parametrów metabolicznych (zgodnie ze wskazaniami).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Biegunka Biegunkę zgłaszano u większości pacjentów leczonych produktem TRUQAP (patrz punkt 4.8). Kliniczne następstwa biegunki mogą obejmować odwodnienie, hipokaliemię i ostre uszkodzenie nerek, które były zgłaszane, wraz z zaburzeniami rytmu serca (z hipokaliemią jako czynnikiem ryzyka), podczas leczenia produktem TRUQAP. W zależności od nasilenia biegunki podawanie produktu TRUQAP może zostać przerwane, zmniejszone lub całkowicie zakończone (patrz punkt 4.2, Tabela 4). Należy doradzić pacjentom, by rozpoczęli przyjmowanie leków przeciwbiegunkowych po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i aby zwiększyli doustną podaż płynów, jeśli objawy biegunki wystąpią podczas przyjmowania produktu TRUQAP. U pacjentów z biegunką konieczne jest utrzymanie prawidłowej wolemii i równowagi elektrolitowej, aby uniknąć powikłań związanych z hipowolemią i małym stężeniem elektrolitów.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka i inne polekowe reakcje skórne U pacjentów otrzymujących TRUQAP zgłaszano polekowe reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy i uogólnione złuszczające zapalenie skóry (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów wysypki lub zapalenia skóry, a w zależności od nasilenia polekowych reakcji skórnych dawkowanie można przerwać, zmniejszyć lub trwale zakończyć (patrz punkt 4.2, Tabela 5). Zaleca się konsultację z dermatologiem na wczesnym etapie występowania tych reakcji, aby zwiększyć precyzję rozpoznania i ustalić odpowiednie postępowanie. Pacjenci wykluczeni z badania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego nie było badane u pacjentów z objawowym zajęciem narządów trzewnych. Pacjenci z występowaniem w wywiadzie klinicznie istotnej choroby serca, w tym QTcF > 470 ms, wszelkich czynników zwiększających ryzyko wydłużenia QTc lub ryzyko wystąpienia arytmii bądź ryzyko zaburzeń czynności serca lub pacjenci ze współistniejącą cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagający przyjmowania insuliny oraz pacjenci z HbA1c > 8,0% (63,9 mmol/mol) byli wykluczeni z badania CAPItello-291.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt TRUQAP tym pacjentom. Inne produkty lecznicze Jednoczesne podawanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 z produktem TRUQAP może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na kapiwasertyb, a w konsekwencji do większego ryzyka wystąpienia działań toksycznych. Patrz punkt 4.2, aby zapoznać się z modyfikacjami dawki produktu TRUQAP podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4. I przeciwnie: jednoczesne podawanie silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na kapiwasertyb. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 z produktem leczniczym TRUQAP. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kapiwasertyb jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 i UGT2B7. W warunkach in vivo kapiwasertyb jest słabym inhibitorem CYP3A zależnym od czasu. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie kapiwasertybu w osoczu Silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie produktu TRUQAP z silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa stężenie kapiwasertybu, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań toksycznych produktu TRUQAP. Należy unikać jednoczesnego podawania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprewirem, cerytynibem, klarytromycyną, kobicystatem, koniwaptanem, ensitrelwirem, idelalizybem, indynawirem, itrakonazolem, josamycyną, ketokonazolem, lonafarnibem, mibefradylem, mifepristonem, nefazodonem, nelfinawirem, pozakonazolem, rybocyklibem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, telitromycyną, troleandomycyną, tukatynibem, worykonazolem, grejpfrutem i sokiem z grejpfruta).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Interakcje

Jeśli jednoczesne podawanie jest konieczne, należy zmniejszyć dawkę produktu TRUQAP (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 200 mg silnego inhibitora CYP3A4, itrakonazolu zwiększyło pole pod krzywą zależności stężenia kapiwasertybu od czasu (AUC inf ) i stężenie maksymalne (C max ) odpowiednio o 95% i 70% w porównaniu z podaniem samego kapiwasertybu. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie produktu TRUQAP z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa stężenie kapiwasertybu, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań toksycznych produktu TRUQAP. Należy zmniejszyć dawkę produktu TRUQAP podczas jednoczesnego podawania z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (np. aprepitantem, ciprofloksacyną, cyklosporyną, diltiazemem, erytromycyną, flukonazolem, fluwoksaminą, tofizopamem, werapamilem) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie kapiwasertybu w osoczu Silne induktory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego TRUQAP z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca). Jednoczesne podawanie kapiwasertybu z silnym induktorem CYP3A4, enzalutamidem, zmniejszyło AUC kapiwasertybu o około 40% do 50%. Umiarkowane induktory CYP3A4 Jednoczesne podawanie kapiwasertybu z umiarkowanym induktorem CYP3A4 ma potencjał zmniejszania stężenia kapiwasertybu. Może to obniżać skuteczność produktu leczniczego TRUQAP. Należy unikać jednoczesnego podawania leku z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (np. bozentanem, cenobamatem, dabrafenibem, elagoliksem, etrawiryną, lersywiryną, lesinuradem, lopinawirem, lorlatynibem, metamizolem, mitapiwatem, modafinilem, nafcyliną, peksydartynibem, fenobarbitalem, ryfabutyną, semagacestatem, sotorasibem, talwiraliną, telotristatu etylem, tiorydazyną).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, których stężenie w osoczu może zmienić się pod wpływem kapiwasertybu Substraty CYP3A Stężenie produktów leczniczych eliminowanych głównie w drodze metabolizmu CYP3A może zwiększać się, gdy są one podawane jednocześnie z produktem TRUQAP, co może następnie prowadzić do nasilenia działań toksycznych, w zależności od okna terapeutycznego tych produktów. Kapiwasertyb zwiększał AUC midazolamu o 15% do 77% i dlatego jest słabym inhibitorem CYP3A (patrz punkt 5.2). Może zajść konieczność dostosowania dawki produktów leczniczych o wąskim oknie terapeutycznym, wydalanych głównie drogą metabolizmu CYP3A (np. karbamazepiny, cyklosporyny, fentanylu, pimozydu, simwastatyny, takrolimusu). Należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych, w których podano zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania ze słabymi inhibitorami CYP3A4. Substraty CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym Oceny in vitro wykazały, że kapiwasertyb ma potencjał hamujący aktywności enzymów CYP2D6.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Interakcje

Kapiwasertyb należy stosować ostrożnie w kombinacji z wrażliwymi substratami enzymów CYP2D6, które charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym, ponieważ kapiwasertyb może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na te substraty. Substraty CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym Oceny in vitro wykazały, że kapiwasertyb ma potencjał indukujący aktywności enzymów CYP2B6. Kapiwasertyb należy stosować ostrożnie w kombinacji z wrażliwymi substratami enzymów CYP2B6, które charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym (np. bupropionem), ponieważ kapiwasertyb może zmniejszać ekspozycję ogólnoustrojową na te substraty. Substraty UGT1A1 o wąskim indeksie terapeutycznym Oceny in vitro wykazały, że kapiwasertyb ma potencjał hamujący aktywności enzymów UGT1A1. Kapiwasertyb należy stosować ostrożnie w kombinacji z wrażliwymi substratami enzymów UGT1A1, które charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym (np.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Interakcje

irynotekanem), ponieważ kapiwasertyb może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na te substraty. Interakcje z transporterami wątrobowymi (BCRP, OATP1B1, OATP1B3) Ekspozycja na produkty lecznicze, które są wrażliwe na zahamowanie BCRP, OATP1B1 i (lub) OATP1B3, jeśli są metabolizowane przez CYP3A4, może zwiększyć się pod wpływem jednoczesnego podawania produktu TRUQAP. Może to prowadzić do nasilenia działań toksycznych. W zależności od okna terapeutycznego tych produktów leczniczych, może zajść konieczność dostosowania ich dawki, jeśli są one wrażliwe na zahamowanie BCRP, OATP1B1 i (lub) OATP1B3, jeśli są metabolizowane przez CYP3A4 (np. simwastatyna). Należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych, w których podano zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Interakcje

Interakcje z transporterami nerkowymi (MATE1, MATE2K, OCT2) Ekspozycja na produkty lecznicze, które są wrażliwe na zahamowanie MATE1, MATE2K i (lub) OCT2 może zwiększyć się pod wpływem jednoczesnego podawania produktu TRUQAP. Może to prowadzić do nasilenia działań toksycznych. W zależności od okna terapeutycznego tych produktów leczniczych, może zajść konieczność dostosowania ich dawki, jeśli są one wrażliwe na zahamowanie MATE1, MATE2K i OCT2 (np. dofetylid, prokainamid). Należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych, w których podano zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z inhibitorami MATE1, MATE2K i (lub) OCT2. Podczas leczenia produktem TRUQAP może wystąpić przejściowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy z powodu zahamowania OCT2, MATE1 i MATE2K przez kapiwasertyb.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, by unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu TRUQAP. U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia i zweryfikować jego wynik jako ujemny. Należy rozważyć powtarzanie testu ciążowego przez cały czas trwania leczenia. Należy doradzić pacjentom stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas przyjmowania produktu TRUQAP i przez pewien czas po zakończeniu leczenia produktem TRUQAP: co najmniej 4 tygodnie u kobiet i 16 tygodni u mężczyzn. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu TRUQAP u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego produkt leczniczy TRUQAP nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kapiwasertyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ekspozycję na kapiwasertyb potwierdzono u karmionych piersią młodych szczura, co może wskazywać na wydzielanie kapiwasertybu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem TRUQAP należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących płodności. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działań niepożądanych na żeńskie narządy rozrodcze, ale wpływ na płodność samic szczura nie był badany. Kapiwasertyb wywierał działanie toksyczne na jądra i może zaburzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3). Należy zapoznać się z punktem 4.6 w drukach informacyjnych fulwestrantu.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn TRUQAP może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ podczas leczenia kapiwasertybem zgłaszano uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz omdlenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podsumowanie profilu bezpieczeństwa produktu TRUQAP opiera się na danych pochodzących od 355 pacjentów, którzy otrzymali TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem w badaniu III fazy (CAPItello-291). Mediana czasu trwania ekspozycji na kapiwasertyb w badaniu CAPItello-291 wyniosła 5,42 miesiąca, przy czym u 27% pacjentów ekspozycja trwała ≥ 12 miesięcy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (72,4%), wysypka (40,3%), nudności (34,6%), uczucie zmęczenia (32,1%), wymioty (20,6%), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (17,2%), hiperglikemia (16,9%), ból głowy (16,9%) i zmniejszone łaknienie (16,6%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. były: wysypka (12,4%), biegunka (9,3%), hiperglikemia (2,3%), hipokaliemia (2,3%), niedokrwistość (2,0%) i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (2,0%).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane obserwowano u 6,8% pacjentów leczonych produktem TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów przyjmujących TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem należały: wysypka (2,3%), biegunka (1,7%) i wymioty (1,1%). Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 17,7% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki produktu TRUQAP były biegunka (7,9%) i wysypka (4,5%). Zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych miało miejsce u 9,6% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były wysypka (4,5%), biegunka (2,0%) i wymioty (2,0%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 8 wymieniono działania niepożądane w oparciu o zbiorcze dane pochodzące od pacjentów leczonych produktem TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem w badaniach klinicznych po podaniu zalecanej dawki.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (ang. System Organ Class, SOC ). W obrębie każdej grupy układów i narządów preferowane terminy uporządkowano zgodnie z malejącą częstością, a następnie według zmniejszającej się ciężkości. Częstości występowania działań niepożądanych są zdefiniowane jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 8 Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych produktem TRUQAP

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Termin MedDRA	Dowolny stopień nasilenia (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie układu moczowego1	Bardzo często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość	Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość2	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperglikemia2	Bardzo często
Zmniejszone łaknienie	Bardzo często
Hipokaliemia	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często
Zaburzenia smaku	Często
Zawroty głowy	Często
Omdlenia	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Ostre uszkodzenie nerek	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Suchość błony śluzowej jamy ustnej	Często
Ból brzucha	Często
Biegunka2	Bardzo często
Nudności	Bardzo często
Wymioty	Bardzo często
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej3	Bardzo często
Niestrawność	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka4	Bardzo często
Świąd	Bardzo często
Suchość skóry	Często
Rumień wielopostaciowy	Często
Wykwity polekowe	Niezbyt często
Zapalenie skóry	Niezbyt często
Uogólnione złuszczające zapalenie skóry	Niezbyt często
Toksyczne wykwity skórne	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie5	Bardzo często
Zapalenie błony śluzowej	Często
Gorączka	Często
Badania diagnostyczne	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Często

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Termin MedDRA	Dowolny stopień nasilenia (%)
	Zwiększenie stężenia hemoglobiny glikowanej	Często

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Działania niepożądane

1 Zakażenie układu moczowego obejmuje zakażenie układu moczowego i zapalenie pęcherza moczowego. 2. Obejmuje inne pokrewne terminy. 3. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej obejmuje zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie aftowe i owrzodzenie jamy ustnej. 4. Wysypka obejmuje rumień, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem. 5. Zmęczenie obejmuje uczucie zmęczenia i astenię. Opis wybranych działań niepożądanych Hiperglikemia Hiperglikemia dowolnego stopnia wystąpiła u 60 (16,9%) pacjentów, a hiperglikemia stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 8 (2,3%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TRUQAP. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia hiperglikemii wyniosła 15 dni (zakres: 1 do 367). W badaniu zmniejszenie dawki było konieczne u 2 (0,6%) pacjentów, a 1 (0,3%) pacjent zakończył leczenie z powodu hiperglikemii.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Działania niepożądane

Wśród wspomnianych 60 pacjentów z hiperglikemią 28 (46,7%) pacjentów było leczonych lekiem antyhiperglikemicznym (w tym 16,7% - insuliną). Patrz punkt 4.4. Biegunka Biegunka wystąpiła u 257 (72,4%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TRUQAP. Biegunka stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 33 (9,3%) pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia biegunki wyniosła 8 dni (zakres: 1 do 519). Zmniejszenie dawki było konieczne u 28 (7,9%) pacjentów, a 7 (2,0%) pacjentów zakończyło stosowanie produktu TRUQAP z powodu biegunki. Wśród wspomnianych 257 pacjentów z biegunką podanie leków przeciwbiegunkowych było konieczne u 59% (151/257) pacjentów w celu opanowania objawów biegunki. Wysypka Wysypkę (w tym rumień, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto- grudkową, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem) zgłoszono u 143 (40,3%) pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wysypki wyniosła 12 dni (zakres: 1-226). Zdarzenia stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Działania niepożądane

wystąpiły u 44 (12,4%) pacjentów otrzymujących kapiwasertyb. Rumień wielopostaciowy wystąpił u 6 (1,7%) pacjentów, a największym stopniem nasilenia był stopień 3. u 3 (0,8%) pacjentów. Uogólnione złuszczające zapalenie skóry wystąpiło u 2 (0,6%) pacjentów; zdarzenia te miały 3. stopień nasilenia. Zmniejszenie dawki było konieczne u 16 (4,5%) pacjentów, a 16 (4,5%) pacjentów zakończyło leczenie produktem TRUQAP z powodu wysypki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Obecnie nie ma swoistego leczenia w przypadku przedawkowania produktu leczniczego TRUQAP. Przyjęcie kapiwasertybu w dawce większej niż wskazana może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych kapiwasertybu, w tym biegunki. Lekarze powinni stosować ogólne środki wspomagające, a pacjenci powinni być leczeni objawowo.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01EX27. Mechanizm działania Kapiwasertyb jest silnym, selektywnym inhibitorem aktywności kinazowej wszystkich 3 izoform kinazy serynowo-treoninowej AKT (AKT1, AKT2 i AKT3). AKT jest głównym przekaźnikiem sygnału w kaskadzie 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) regulującej liczne procesy komórkowe, w tym: przeżycie komórek, ich proliferację, cykl komórkowy, metabolizm, transkrypcję genów i migrację komórek. Aktywacja AKT w nowotworach jest skutkiem: aktywacji wyższych etapów przez inne szlaki sygnałowe, mutacji w genie AKT1 , utraty funkcji homologu fosfatazy i tensyny (ang. Phosphatase and Tensin Homolog, PTEN) oraz mutacji w podjednostce katalitycznej PI3K ( PIK3CA ).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kapiwasertyb zmniejsza wzrost linii komórkowych wywodzących się z guzów litych i zaburzeń hematologicznych, w tym linii komórkowych raka piersi z mutacjami PIK3CA lub AKT1 bądź bez tych mutacji lub ze zmianami w genie PTEN . Leczenie kapiwasertybem i fulwestrantem wykazywało odpowiedź przeciwnowotworową w szeregu modeli PDX ludzkiego raka piersi ER+ reprezentujących różne podtypy raka piersi. Obejmowały one modele z wykrywalnymi mutacjami lub zmianami w genach PIK3CA , PTEN lub AKT1 bądź bez tych mutacji i zmian . Elektrofizjologia serca Na podstawie analizy zależności odpowiedzi na leczenie od ekspozycji, przeprowadzonej na danych pochodzących od 180 pacjentów z zaawansowanymi litymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali kapiwasertyb w dawkach od 80 do 800 mg, przewidywane wydłużenie QTcF wyniosło 3,87 ms przy średnim C max w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna CAPItello-291 to randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo, do którego włączono 708 pacjentów w celu analizy skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem u dorosłych kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym oraz u dorosłych mężczyzn z miejscowo zaawansowanym (nieoperacyjnym) lub przerzutowym ER-dodatnim i HER2-ujemnym (definiowanym jako IHC 0 lub 1+, lub IHC 2+/ISH-) rakiem piersi, z których u 289 występował nowotwór z co najmniej jedną kwalifikującą się zmianą w genach PIK3CA/AKT1/PTEN , po wystąpieniu nawrotu lub progresji choroby w trakcie lub po leczeniu opartym na inhibitorze aromatazy (AI). Z badania wykluczono pacjentów, którzy stosowali wcześniej więcej niż 2 linie terapii hormonalnej z powodu choroby miejscowo zaawansowanej (nieoperacyjnej) lub przerzutowej, więcej niż 1 linię chemioterapii z powodu choroby miejscowo zaawansowanej (nieoperacyjnej) lub przerzutowej, wcześniejsze leczenie inhibitorami AKT, PI3K, mTOR, fulwestrantem i (lub) innymi SERDs, z istotnymi klinicznie zaburzeniami metabolizmu glukozy (zdefiniowanymi jako pacjenci z cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagający przyjmowania insuliny i (lub) HbA1c > 8,0% (63,9 mmol/mol)), z istotną klinicznie chorobą serca w wywiadzie i objawową chorobą trzewną lub pacjentów z obciążeniem chorobą dyskwalifikującym ich od leczenia hormonalnego.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt TRUQAP w dawce 400 mg (N=355) lub placebo (N=353) podawane dwa razy na dobę przez 4 dni, po których następowały 3 dni przerwy w każdym tygodniu wchodzącym w skład 28-dniowego cyklu leczenia. Fulwestrant w dawce 500 mg podawano w 1. i 15. dniu cyklu 1., a następnie w 1. dniu 28-dniowego cyklu. Kobiety w wieku przed- i okołomenopauzalnym były leczone agonistą LHRH. Randomizacja była stratyfikowana wedle obecności przerzutów do wątroby, wcześniejszego leczenia inhibitorami CDK4/6 i regionu geograficznego. Leczenie podawano do czasu progresji choroby, zgonu, wycofania zgody lub niedopuszczalnej toksyczności. Przed randomizacją od pacjentów pobierano próbkę guza w celu retrospektywnego stwierdzenia obecności lub braku zmian w genach PIK3CA/AKT1/PTEN w badaniu wykonywanym w ośrodku centralnym. Dane demograficzne i wyjściowe cechy charakterystyczne były równomiernie rozłożone w obu grupach.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W puli 708 pacjentów mediana wieku wyniosła 58 lat (zakres: 26 do 90 i 30,7% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat); kobiety (99%); osoby rasy białej (57,5%), osoby rasy żółtej (26,7%), osoby rasy czarnej (1,1%); stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (65,7%), 1 (34,2%), 21,8% pacjentek było w wieku przed- lub okołomenopauzalnym. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej terapię hormonalną (100% pacjentów otrzymywało terapię opartą na AI i 44,1% pacjentów otrzymywało tamoksyfen). Wcześniejsze leczenie inhibitorem CDK4/6 zgłoszono u 70,1% pacjentów. Chemioterapię z powodu choroby miejscowo zaawansowanej (nieoperacyjnej) lub przerzutowej zgłoszono u 18,2% pacjentów. Dane demograficzne pacjentów zaliczonych do podgrupy ze zmianami w genach PIK3CA/AKT1/PTEN były ogólnie odpowiadające całej populacji badania .

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podwójny pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w ocenie badacza w populacji ogólnej oraz PFS w podgrupie pacjentów ze zmianami w genach PIK3CA/AKT1/PTEN oceniane na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1. W dniu daty odcięcia danych (ang. data cutoff, DCO ) 15 sierpnia 2022 r., badanie wykazało statystycznie istotną poprawę PFS u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w skojarzeniu z fulwestrantem, zarówno w populacji ogólnej, jak i w podgrupie ze zmianami w genach PIK3CA/AKT1/PTEN (patrz Tabela 9). W analizie eksploracyjnej PFS przeprowadzonej u 313 (44%) pacjentów z guzami bez zmian w genach PIK3CA/AKT1/PTEN HR wyniósł 0,79 (95% CI: 0,61; 1,02), co wskazuje, że różnica w populacji ogólnej została przypisana przede wszystkim wynikom odnotowanym w populacji pacjentów z guzami, w których występowała zmiana w genach PIK3CA/AKT1/PTEN .

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące PFS w ocenie badacza zostały potwierdzone spójnymi wynikami zaślepionej, niezależnej, centralnej oceny (BICR). Dane dotyczące OS nie były gotowe w chwili przeprowadzania pierwotnej analizy PFS. ORR w ocenie badacza u pacjentów otrzymujących TRUQAP z fulwestrantem i placebo z fulwestrantem wyniósł odpowiednio 22,9% i 12,2% w populacji ogólnej oraz odpowiednio 28,8% i 9,7% w podgrupie ze zmianami w genach. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 9 oraz na Rycinie 1. Tabela 9 Czas przeżycia wolnego od progresji choroby w ocenie badacza w podgrupie ze zmianami w genach PIK3CA/AKT1/PTEN

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Podgrupa ze zmianami w genach PIK3CA/AKT1/PTENN = 289
	TRUQAP + fulwestrant N = 155	Placebo + fulwestrant N = 134
Liczba zdarzeń PFS – n (%)	121 (78,1)	115 (85,8)
Mediana PFS, miesiące (95% CI)	7.3 (5,5; 9,0)	3,1 (2,0; 3,7)
Iloraz hazardu (95% CI)a	0,50 (0,38; 0,65)
Wartość pb	< 0,001

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Model proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją. Iloraz hazardu < 1 przemawia na korzyść kapiwasertybu w skojarzeniu z fulwestrantem. W przypadku populacji ogólnej, test log-rank i model Coxa poddano stratyfikacji wedle obecności przerzutów do wątroby (tak/nie), wcześniejszego stosowania inhibitorów CDK4/6 (tak/nie) i regionu geograficznego (Region 1: Stany Zjednoczone, Kanada, Europa Zachodnia, Australia i Izrael, Region 2: Ameryka Łacińska, Europa Wschodnia i Rosja w por. z Regionem 3: Azja). W przypadku populacji ze zmianami genetycznymi, test log-rank i model Coxa poddano stratyfikacji wedle obecności przerzutów do wątroby (tak/nie) i wcześniejszego stosowania inhibitorów CDK4/6 (tak/nie). b Test log-rank ze stratyfikacją. Rycina 1 – Wykres estymaty Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby – badanie CAPItello-291 (ocena badacza, podgrupa ze zmianami w genach PIK3CA/AKT1/PTEN )

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji Mediana PFS w miesiącach (95% CI) TRUQAP plus Fulwestrant: 7,3 (5,5; 9,0) -------------- Placebo plus Fulwestrant: 3,1 (2,0; 3,7) HR (95% CI): 0,50 (0,38; 0,65) Wartość p w teście log-rank <0,001 Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku TRUQAP plus Fulwestrant Placebo plus Fulwestrant Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TRUQAP we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę kapiwasertybu scharakteryzowano u osób zdrowych i u pacjentów z guzami litymi. Pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC i C max ) zwiększało się proporcjonalnie po podaniu pacjentom pojedynczej dawki z zakresu od 80 do 800 mg. Po podaniu wielokrotnych dawek z przedziału od 80 do 600 mg dwa razy na dobę AUC zwiększało się nieco bardziej niż w sposób proporcjonalny do dawki. Po przerywanym podawaniu kapiwasertybu w dawce 400 mg dwa razy na dobę w schemacie: 4 dni leczenia i 3 dni przerwy, przewiduje się, że stężenia kapiwasertybu w stanie stacjonarnym z AUC wynoszącym 8 069 hng/ml (37%) oraz C max wynoszącym 1 371 ng/ml (30%) zostaną osiągnięte w 3. i 4. dniu podawania leku w każdym tygodniu, począwszy od 2. tygodnia. W dniach bez podawania leku jego stężenia w osoczu są niskie (wynoszą około 0,5% do 15% C max w stanie stacjonarnym).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Kapiwasertyb jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne (C max ) obserwuje się po około 1-2 godzinach u pacjentów. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 29%. Wpływ pokarmu Gdy kapiwasertyb był podawany po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłku (około 1000 kcal), stosunek wyników po posiłku/na czczo dla AUC i C max wyniósł odpowiednio 1,32 i 1,23 w porównaniu z wynikiem otrzymanym po podaniu leku po całonocnym poście. Gdy kapiwasertyb był podawany po ubogotłuszczowym, niskokalorycznym posiłku (około 400 kcal) ekspozycja na lek była podobna do ekspozycji po podaniu leku na czczo, a stosunek wyników po posiłku/na czczo wyniósł 1,14 i 1,21 odpowiednio dla AUC and C max . Jednoczesne podawanie leku z pokarmem nie powodowało klinicznie istotnych zmian w ekspozycji. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji wyniosła 2,6 l/kg po dożylnym podaniu kapiwasertybu osobom zdrowym.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kapiwasertyb nie wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (odsetek leku w postaci niezwiązanej wynosi 22%), a stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosi 0,71. Metabolizm Kapiwasertyb jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 i UGT2B7. Najważniejszym metabolitem występującym w osoczu ludzkim był glukuronid eteru, który stanowił 83% całkowitego materiału związanego z lekiem. Mniej istotny metabolit będący produktem utleniania stanowił 2%, a kapiwasertyb stanowił 15% całkowitej ilości materiału związanego z lekiem obecnego w krążeniu. Nie zidentyfikowano aktywnych metabolitów. Eliminacja Efektywny okres półtrwania po podaniu pacjentom dawek wielokrotnych wyniósł 8,3 h. Średni całkowity klirens z osocza wyniósł 38 l/h po pojedynczym dożylnym podaniu osobom zdrowym. Średni całkowity klirens z osocza po podaniu doustnym wyniósł 60 l/h po doustnym podaniu pojedynczej dawki i zmniejszył się o 8% po wielokrotnym podaniu dawek 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po pojedynczym doustnym podaniu dawki 400 mg średni całkowity odzysk dawki radioaktywnej wyniósł 45% z moczu i 50% z kału. Klirens nerkowy wyniósł 21% klirensu całkowitego. Kapiwasertyb jest wydalany głównie w drodze przemian metabolicznych. Szczególne populacje pacjentów Wpływ rasy, wieku, płci i masy ciała W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że w odniesieniu do AUC i C max rasa (z uwzględnieniem pacjentów rasy białej i Japończyków), płeć lub wiek nie miały istotnego wpływu na ekspozycję na kapiwasertyb. Stwierdzono statystycznie istotną korelację pomiędzy klirensem pozornym po doustnym podaniu kapiwasertybu a masą ciała. Przewiduje się, że w porównaniu z pacjentem ważącym 66 kg, u pacjenta o masie ciała 47 kg AUC będzie o 12% większe. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki w oparciu o masę ciała, ponieważ przewidywany wpływ na ekspozycję na kapiwasertyb jest niewielki.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że AUC i C max były o 1% większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 60 do 89 ml/min) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. AUC i C max były o 16% większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 59 ml/min) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie ma danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Zaburzenie czynności wątroby Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że AUC i C max były o 5% większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ GGN i AspAT > GGN lub stężenie bilirubiny > 1 GGN do ≤ 1,5 GGN) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny ≤ GGN i AspAT ≤ GGN).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC było o 17%, a C max o 13% większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny > 1,5 GGN do ≤ 3 GGN) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone i nie ma danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności wątroby. Interakcje międzylekowe Jednoczesne podanie osobom zdrowym pojedynczej dawki kapiwasertybu wynoszącej 400 mg po wielokrotnym podaniu leku zmniejszającego wydzielanie kwasu solnego w żołądku, rabeprazolu, w dawce 20 mg dwa razy na dobę przez 3 dni nie spowodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na kapiwasertyb. Badania in vitro wykazały, że kapiwasertyb jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 i UGT2B7. Wyniki klinicznych badań interakcji międzylekowych (ang.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Właściwości farmakokinetyczne

drug-drug interactions, DDI ) oceniających potencjalne DDI w oparciu o interakcje z enzymami CYP3A4 (itrakonazolem i enzalutamidem) zostały przedstawione w punkcie 4.5 powyżej. Nie przeprowadzono klinicznych badań DDI analizujących potencjalne DDI w oparciu o interakcje z enzymami UGT2B7. W badaniach in vitro kapiwasertyb hamował aktywność enzymów metabolizujących CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 i UGT1A1 oraz indukował aktywność enzymów metabolizujących CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Kapiwasertyb hamował także aktywność transporterów lekowych BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2K w badaniach in vitro . Wyniki klinicznego badania DDI analizującego potencjalne DDI w oparciu o interakcje z enzymami CYP3A4 (midazolamem) przedstawiono w punkcie 4.5 powyżej. Nie przeprowadzono klinicznych badań DDI analizujących potencjalne DDI w oparciu o interakcje z CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2K .

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność w badaniach nieklinicznych/po podaniu dawek wielokrotnych Głównymi narządami lub układami będącymi celem dla działań toksycznych były szlak sygnałowy insuliny (zwiększenie stężenia glukozy i insuliny u szczurów i psów), męskie narządy rozrodcze (zwyrodnienie kanalików u szczurów i psów) oraz układ moczowy u szczurów (wielomocz, zmniejszenie wielkości komórek nabłonka kanalików nerkowych, zmniejszona wielkość i masa nerek). Działania te obserwowane po 1 miesiącu podawania leku były w dużym stopniu odwracalne w ciągu 1 miesiąca od zakończenia dawkowania. Działania te występowały przy stężeniach w osoczu, które były mniejsze lub podobne do stężeń występujących u ludzi (około 0,14 do 2-krotnie) po podaniu zalecanej dawki 400 mg dwa razy na dobę (w oparciu o całkowite AUC).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy (wydłużenie odstępu QTc, zwiększona kurczliwość serca i zmniejszone ciśnienie krwi) obserwowano u psów przy stężeniach w osoczu stanowiących w przybliżeniu 1,4 do 2,7- krotności przewidywanej ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu zalecanej dawki 400 mg dwa razy na dobę (w oparciu o C max niezwiązanego leku). Mutagenność i rakotwórczość Kapiwasertyb nie wykazywał działania mutagennego lub genotoksycznego w warunkach in vitro . Po doustnym podaniu szczurom kapiwasertyb wywoływał powstawanie mikrojąder w szpiku kostnym w aneugenicznym mechanizmie działania. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania kapiwasertybu. Toksyczny wpływ na reprodukcję Toksyczny wpływ na zarodek i płód/rozwój potomstwa W badaniu zarodków i płodów szczura kapiwasertyb powodował zwiększenie poimplantacyjnej utraty zarodka, większą liczbę wczesnych śmierci zarodka wraz ze zmniejszeniem masy ciężarnej macicy i płodu oraz mniej istotne zmiany w narządach trzewnych płodu.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te obserwowano po podaniu dawki 150 mg/kg mc./dobę powodującej toksyczny wpływ na matkę, oraz gdy stężenia w osoczu stanowiły około 0,8-krotności ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki 400 mg dwa razy na dobę (w oparciu o całkowite AUC). Gdy kapiwasertyb podawano ciężarnym samicom szczura w dawce 150 mg/kg mc./dobę przez cały czas trwania ciąży i we wczesnym okresie laktacji, stwierdzono zmniejszenie wielkości miotu i masy ciała młodych. Ekspozycję na kapiwasertyb potwierdzono u młodych osobników karmionych piersią, co może wskazywać na możliwość wydzielania kapiwasertybu do mleka ludzkiego. Płodność Kapiwasertyb wywierał działanie toksyczne na jądra i może zaburzać płodność mężczyzn w wieku reprodukcyjnym. Nie badano wpływu na płodność samic zwierząt. U samic w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zgłaszano pewne zmiany masy macicy u szczurów, które przypisywano zmianom zachodzącym w trakcie cyklu rujowego.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie histopatologiczne przeprowadzone u szczurów i psów nie wykazało żadnego związanego z leczeniem wpływu na żeńskie narządy rozrodcze, który może wskazywać na działania niepożądane na płodność samic.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 160 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Wapnia wodorofosforan Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Polidekstroza Kopowidon Trójglicerydy, średniołańcuchowe Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z Aluminium/Aluminium zawierający 16 tabletek powlekanych. Opakowanie po 64 tabletki (4 blistry). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO TRUQAP 160 mg tabletki powlekane TRUQAP 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY TRUQAP 160 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 160 mg kapiwasertybu. TRUQAP 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg kapiwasertybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletki powlekane (tabletka). TRUQAP 160 mg tabletki powlekane Okrągłe, obustronnie wypukłe, beżowe tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „CAV” powyżej oznaczenia „160” po jednej stronie tabletki i gładkie na odwrocie. Przybliżona średnica tabletki: 10 mm. TRUQAP 200 mg tabletki powlekane Obustronnie wypukłe, beżowe tabletki powlekane w kształcie kapsułki, z wytłoczonym napisem „CAV 200” na jednej stronie tabletki i gładkie na odwrocie. Przybliżone wymiary: 14,5 mm (długość), 7,25 mm (szerokość).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy TRUQAP jest wskazany do stosowania w skojarzeniu z fulwestrantem w leczeniu dorosłych pacjentów z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptorów estrogenowych (ER-dodatnim), HER2-ujemnym z co najmniej jedną zmianą w genach PIK3CA/AKT1/PTEN , po nawrocie lub progresji, do których doszło w trakcie lub po terapii hormonalnej (patrz punkt 5.1). U kobiet w wieku przed- lub okołomenopauzalnym produkt leczniczy TRUQAP z fulwestrantem należy stosować w skojarzeniu z agonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH). U mężczyzn należy rozważyć podawanie agonisty LHRH zgodnie z obecnie obowiązującymi standardami postępowania klinicznego.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem TRUQAP powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Pacjenci z ER-dodatnim, HER2-ujemnym zaawansowanym rakiem piersi powinni zostać zakwalifikowani do leczenia produktem TRUQAP na podstawie obecności co najmniej jednej zmiany w genach PIK3CA/AKT1/PTEN , które należy oceniać odpowiednio do tego celu przeznaczonym testem z certyfikatem CE-IVD. Jeżeli test z certyfikatem CE-IVD nie jest dostępny, należy stosować inny zwalidowany test. Dawkowanie Zalecana dawka produktu leczniczego TRUQAP wynosi 400 mg (dwie tabletki po 200 mg) dwa razy na dobę przyjmowane w odstępach około 12 godzin (całkowita dawka dobowa to 800 mg) przez 4 dni, po których następują 3 dni bez leczenia. Patrz Tabela 1. Tabela 1 Schemat dawkowania produktu TRUQAP w każdym tygodniu

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Dzień	1	2	3	4	5*	6*	7*
Rano	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg
Wieczorem	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg	2 x 200 mg

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

* Bez przyjmowania leku w dniu 5, 6 i 7. Produkt leczniczy TRUQAP należy podawać jednocześnie z fulwestrantem. Zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane w 1., 15. i 29. dniu, a następnie raz na miesiąc. Aby uzyskać więcej informacji należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) fulwestrantu. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki produktu TRUQAP można ją przyjąć w ciągu 4 godzin od zwykłej pory przyjmowania produktu. Po upływie ponad 4 godzin dawkę tę należy pominąć. Następną dawkę produktu TRUQAP należy przyjąć o zwykłej porze. Należy zachować co najmniej 8 godzin przerwy pomiędzy dawkami. Wymioty Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę produktu TRUQAP należy przyjąć o zwykłej porze. Czas trwania leczenia Leczenie kapiwasertybem należy kontynuować do wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki Leczenie produktem TRUQAP można przerwać w ramach postępowania z działaniami niepożądanymi i można rozważyć zmniejszenie dawki. Zmniejszenie dawki produktu TRUQAP należy przeprowadzać zgodnie ze schematem podanym w Tabeli 2. Dawkę kapiwasertybu można zmniejszyć maksymalnie dwa razy. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki z powodu wystąpienia konkretnych działań niepożądanych przedstawiono w Tabelach 3-5. Tabela 2 Wytyczne dotyczące zmniejszania dawki produktu TRUQAP z powodu działań niepożądanych

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

TRUQAP	Dawka i schemat dawkowania	Liczba i moc tabletek
Dawka początkowa	400 mg dwa razy na dobę przez 4 dni, a następnie 3 dni przerwy	Dwie tabletki po 200 mg dwa razy na dobę
Pierwsze zmniejszenie dawki	320 mg dwa razy na dobę przez4 dni, a następnie 3 dni przerwy	Dwie tabletki po 160 mg dwarazy na dobę
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg dwa razy na dobę przez 4 dni, a następnie 3 dni przerwy	Jedna tabletka 200 mg dwa razy na dobę

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Hiperglikemia Tabela 3 Zalecana modyfikacja dawki produktu leczniczego TRUQAP w przypadku hiperglikemii

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia według CTCAEa i stężenieglukozy na czczo (FG)b przed przyjęciem dawki produktu TRUQAP	Zaleceniac
Stopień 1.> GGN-160 mg/dl lub > GGN-8,9 mmol/l lub HbA1c > 7%	Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu TRUQAP.Rozważyć rozpoczęcie lub zintensyfikowanie doustnego leczenia przeciwcukrzycowegod.
Stopień 2.> 160-250 mg/dl lub > 8,9-13,9 mmol/l	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego TRUQAP i rozpocząć lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe.Jeśli poprawa do wartości ≤ 160 mg/dl (lub≤ 8,9 mmol/l) nastąpi w ciągu 28 dni, wznowić stosowanie produktu TRUQAP w tej samej dawce i utrzymać rozpoczęte lub zintensyfikowane leczenie przeciwcukrzycowe.Jeśli poprawa do wartości ≤ 160 mg/dl (lub≤ 8,9 mmol/l) nastąpi po 28 dniach, wznowić leczenie produktem TRUQAP w dawce o jedenpoziom mniejszej oraz utrzymać rozpoczęte lub zintensyfikowane leczenie przeciwcukrzycowe.
Stopień 3.> 250-500 mg/dl lub > 13,9-27,8 mmol/l	Wstrzymać stosowanie produktu TRUQAP i skonsultować się z diabetologiem.Rozpocząć lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe. Rozważyć podanie dodatkowych leków przeciwcukrzycowych, takich jak insulinae, w zależności od wskazań klinicznych.Rozważyć nawodnienie dożylne i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi.Jeśli FG zmniejszy się do wartości ≤ 160 mg/dl (lub ≤ 8,9 mmol/l) w ciągu 28 dni, wznowić stosowanie produktu TRUQAP w dawce o jeden poziom mniejszej i utrzymać rozpoczęte lub zintensyfikowane leczenie przeciwcukrzycowe. Jeśli FG nie zmniejszy się do wartości ≤ 160 mg/dl (lub ≤ 8,9 mmol/l) w ciągu 28 dni po odpowiednimleczeniu, trwale zakończyć stosowanie produktu TRUQAP.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia według CTCAEa i stężenie glukozy na czczo (FG)b przed przyjęciem dawkiproduktu TRUQAP

Zaleceniac

Stopień 4.> 500 mg/dl lub > 27,8 mmol/l

Wstrzymać stosowanie produktu TRUQAP i skonsultować się z diabetologiem.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie przeciwcukrzycowe.Rozważyć podawanie insulinye, (dawkowanie i czas trwania leczenia w zależności od wskazań klinicznych), nawadnianie dożylne i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne zgodnie z lokalnie obowiązującymi wytycznymi.Jeśli FG zmniejszy się do wartości ≤ 500 mg/dl (lub ≤ 27,8 mmol/l) w ciągu 24 godzin, należy postępować zgodnie z wytycznymi podanymi w tej tabeli dla właściwego stopnia nasilenia.Jeśli stężenie FG > 500 mg/dl (lub > 27,8 mmol/l) potwierdzi się po 24 godzinach, trwale zakończyć stosowanie produktu TRUQAP.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

a Stopień nasilenia według NCI CTCAE wersja 4.03. b Należy także uwzględnić zwiększenie wartości HbA1c. c Dalsze zalecenia dotyczące monitorowania glikemii i innych parametrów metabolicznych, patrz punkt 4.4. d Należy rozważyć konsultację z diabetologiem podczas dobierania leczenia przeciwcukrzycowego. Należy uwzględnić możliwość wystąpienia hipoglikemii po podaniu leku przeciwcukrzycowego w dniach bez podawania dawki produktu TRUQAP. Pacjenci powinni także rozważyć konsultację z dietetykiem w celu wprowadzenia zmian w trybie życia, mogących zmniejszyć hiperglikemię (patrz punkt 4.4). Metformina jest obecnie preferowanym doustnym lekiem przeciwcukrzycowym rekomendowanym w przypadku wystąpienia hiperglikemii pojawiającej się u pacjentów uczestniczących w badaniach z kapiwasertybem. Dawkowanie i leczenie pacjentów otrzymujących metforminę w kombinacji z kapiwasertybem wymaga zachowania ostrożności.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Z uwagi na możliwość interakcji metforminy z kapiwasertybem (wywołanej inhibicją transporterów nerkowych [np. OCT2] zaangażowanych w wydalanie metforminy) w trakcie równoległego przyjmowania kapiwasertybu i metforminy należy cotygodniowo monitorować kreatyninę po rozpoczęciu leczenia metforminą aż do trzech tygodni, a następnie pierwszego dnia każdego cyklu. Metforminę należy podawać wyłącznie w te dni, w które podaje się również kapiwasertyb (okres półtrwania kapiwasertybu wynosi około 8 godzin) i należy ją odstawić, gdy odstawia się leczenie kapiwasertybem, z wyjątkiem innych wskazań klinicznych. e Doświadczenie z pacjentami otrzymującymi insulinę podczas leczenia produktem TRUQAP jest ograniczone. Biegunka Należy rozważyć wtórną profilaktykę u pacjentów z nawracającą biegunką (patrz punkt 4.4). Tabela 4 Zalecana modyfikacja dawki produktu TRUQAP w przypadku biegunki

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia według CTCAEa	Zalecenia
Stopień 1.	Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu TRUQAP.Rozpocząć odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe, zmaksymalizować leczenie wspomagające i monitorować w zależności odwskazań klinicznych.
Stopień 2.	Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe, monitorować pacjenta i w zależności od wskazań klinicznych przerwać stosowanie produktu TRUQAP na maksymalnie 28 dni do ustąpienia biegunki do stopnia ≤ 1., a następnie wznowić podawanieproduktu TRUQAP w tej samej dawce lub w

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia według CTCAEa	Zalecenia
	dawce o jeden poziom mniejszej, w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka stopnia 2. utrzymuje się lub nawraca, utrzymać odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe i wznowić stosowanie produktu TRUQAP w dawce o jeden poziommniejszej, w zależności od wskazań klinicznych.
Stopień 3.	Przerwać stosowanie produktu TRUQAP. Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie przeciwbiegunkowe i monitorować w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli nastąpi poprawa objawów do stopnia ≤ 1. w ciągu 28 dni, wznowić podawanie produktu TRUQAP w dawce o jeden poziom mniejszej.Jeśli nie nastąpi poprawa objawów do stopnia ≤ 1.w ciągu 28 dni, trwale zakończyć stosowanie produktu TRUQAP.
Stopień 4.	Trwale zakończyć stosowanie produktu TRUQAP.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

a Stopień nasilenia według NCI CTCAE wersja 5.0. Wysypka i inne polekowe reakcje skórne Należy rozważyć konsultację z dermatologiem w przypadku wystąpienia polekowych reakcji skórnych wszystkich stopni, niezależnie od ich nasilenia. U pacjentów z uporczywą wysypką i (lub) wcześniejszym występowaniem wysypki stopnia 3., należy rozważyć profilaktykę wtórną polegającą na kontynuowaniu podawania doustnych leków przeciwhistaminowych i (lub) steroidów miejscowych (patrz punkt 4.4). Tabela 5 Zalecana modyfikacja dawki produktu TRUQAP w przypadku wysypki i innych polekowych reakcji skórnych

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia według CTCAEa	Zalecenia
Stopień 1.	Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu TRUQAP.Rozpocząć stosowanie emolientów i rozważyć włączenie doustnych niesedatywnych leków przeciwhistaminowych, w zależności od wskazańklinicznych, aby opanować objawy.
Stopień 2.	Rozpocząć lub zintensyfikować miejscowe leczenie steroidami i rozważyć włączenie doustnych niesedatywnych leków przeciwhistaminowych.W przypadku braku poprawy w wyniku zastosowanego leczenia przerwać stosowanie produktu TRUQAP.Wznowić w tej samej dawce po tym, jak wysypka stanie się tolerowana klinicznie.
Stopień 3.	Przerwać stosowanie produktu TRUQAP. Rozpocząć odpowiednie leczenie dermatologiczne steroidami do stosowania miejscowego o średniej/dużej sile działania, doustnymi niesedatywnymi lekami przeciwhistaminowymi i (lub) steroidami o działaniu systemowym.Jeśli nastąpi poprawa objawów w ciągu 28 dni dostopnia ≤ 1., wznowić podawanie produktu TRUQAP w dawce o jeden poziom mniejszej.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia według CTCAEa	Zalecenia
	Jeśli nie nastąpi poprawa objawów do stopnia ≤ 1. w ciągu 28 dni, trwale zakończyć stosowanie produktu TRUQAP.U pacjentów z nawrotem niemożliwej do tolerowania wysypki stopnia ≥ 3. rozważyć trwałe zakończenie stosowania produktu TRUQAP.
Stopień 4.	Trwale zakończyć stosowanie produktu TRUQAP.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

a Stopień nasilenia według CTCAE wersja 5.0. Inne działania toksyczne Tabela 6 Zalecana modyfikacja dawki i postępowanie w przypadku innych działań toksycznych (z wyłączeniem hiperglikemii, biegunki, wysypki i innych polekowych reakcji skórnych)

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia według CTCAEa	Zalecenia
Stopień 1.	Nie ma konieczności dostosowania dawki produktu TRUQAP, rozpocząć odpowiednie leczenie i monitorować w zależności odwskazań klinicznych.
Stopień 2.	Przerwać stosowanie produktu TRUQAP do czasu poprawy objawów do stopnia ≤ 1.
Stopień 3.	Przerwać stosowanie produktu TRUQAP do czasu poprawy objawów do stopnia ≤ 1. Jeśli nastąpi poprawa objawów, wznowić podawanie produktu TRUQAP w tej samej dawce lub wdawce o jeden poziom mniejszej, w zależności od wskazań klinicznych.
Stopień 4.	Trwale zakończyć stosowanie produktu TRUQAP.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

a Stopień nasilenia według CTCAE wersja 5.0. Jednoczesne podawanie z silnymi i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego podawania produktu TRUQAP z silnymi inhibitorami CYP3A4. Jeśli jednoczesne podanie tych leków jest konieczne, dawkę produktu TRUQAP należy zmniejszyć do 320 mg dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 640 mg). Dawkę produktu TRUQAP należy zmniejszyć do 320 mg dwa razy na dobę (co odpowiada całkowitej dawce dobowej 640 mg) podczas jednoczesnego podawania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4. Po odstawieniu silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4 należy wznowić dawkowanie produktu TRUQAP (po upływie 3 do 5 okresów półtrwania inhibitora), które było stosowane przed rozpoczęciem podawania silnego lub umiarkowanego inhibitora CYP3A4. Więcej informacji, patrz punkt 4.5. Szczególne populacje pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone . Zaburzenie czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Produkt leczniczy TRUQAP nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Zaburzenie czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostępne dane są ograniczone; produkt leczniczy TRUQAP powinien być podawany pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby tylko, jeśli korzyści przewyższają ryzyko i ci pacjenci powinni być ściśle monitorowani pod kątem objawów toksyczności.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Produkt leczniczy TRUQAP nie jest zalecany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie badano bezpieczeństwa stosowania i farmakokinetyki u tych pacjentów (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego TRUQAP u dzieci w wieku 0-18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy TRUQAP jest przeznaczony do stosowania doustnego. Tabletki można przyjmować z pokarmem lub bez (patrz punkt 5.2). Należy je połykać w całości, popijając wodą i nie należy ich żuć, rozgryzać, rozpuszczać ani dzielić. Nie należy połykać tabletki, która została wcześniej połamana, rozgnieciona lub w innych sposób naruszona, ponieważ takie metody przyjmowania nie były badane w badaniach klinicznych.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Hiperglikemia Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu TRUQAP u pacjentów ze współistniejącą cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagających przyjmowania insuliny i (lub) u pacjentów z HbA1c > 8,0% (63,9 mmol/mol) nie było badane, ponieważ pacjenci ci zostali wykluczeni z udziału w badaniu klinicznym III fazy. Do tego badania włączono 21 (5,9%) pacjentów w grupie otrzymującej TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem z HbA1c ≥ 6,5%. Hiperglikemia była częściej zgłaszana u pacjentów z wyjściowym HbA1c ≥ 6,5% (28,6% pacjentów) niż u tych z wyjściowym HbA1c <6,5% (15,4%). Ciężka hiperglikemia, związana z kwasicą ketonową, występowała u pacjentów leczonych produktem TRUQAP. Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego i powinni być ściśle monitorowani.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Konsultacja z diabetologiem lub z osobą z fachowego personelu medycznego doświadczoną w leczeniu hiperglikemii jest rekomendowana u pacjentów z cukrzycą. Przed rozpoczęciem leczenia produktem TRUQAP należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia hiperglikemii spowodowanej przyjmowaniem produktu TRUQAP (patrz punkt 4.8) oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z osobą z fachowego personelu medycznego w przypadku wystąpienia objawów hiperglikemii (np. nadmiernego pragnienia, częstszego niż zwykle oddawania moczu lub oddawania większej niż zwykle ilości moczu bądź zwiększonego łaknienia z utratą masy ciała). Przed rozpoczęciem leczenia kapiwasertybem u pacjentów należy oznaczyć stężenie glukozy we krwi na czczo (FG) i stężenie HbA1c, a następnie powtarzać te oznaczenia regularnie podczas leczenia (Tabela 7). Tabela 7 Harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo i stężenia HbA1c

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1c uwszystkich pacjentów leczonych produktem TRUQAP	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1c upacjentów z cukrzycą, leczonych produktem TRUQAP1
W czasie badań przesiewowych przed rozpoczęciem leczeniaproduktem TRUQAP	Oznaczyć stężenie glukozy w osoczu na czczo i stężenie HbA1c oraz zoptymalizować stężenie glukozy we krwi u pacjenta (patrz Tabela 3).
Po rozpoczęciu leczenia produktem TRUQAP	Monitorować stężenie glukozy na czczo w tygodniu 1., 2., 4., 6. i 8. po rozpoczęciu leczenia, a następnie co miesiąc.
Należy regularnie monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo, częściej w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, zgodnie z zaleceniami fachowego personelu medycznego*.	Należy monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo codziennie w pierwszych 2 tygodniach leczenia.Następnie, należy kontynuować monitorowanie stężenia glukozy na czczo tak często, jak to konieczne w ramach postępowania z hiperglikemią, zgodnie z zaleceniami fachowegopersonelu medycznego*.
Stężenie HbA1c należy skontrolować co 3 miesiące.
Jeśli wystąpi hiperglikemia po rozpoczęciu leczenia produktem TRUQAP	Należy monitorować stężenie glukozy na czczo zgodnie ze wskazaniami klinicznymi (co najmniej dwa razy w tygodniu, tj. w dni rozpoczęcia i zakończenia leczenia kapiwasertybem) do czasu obniżenia się stężenia glukozy na czczo do poziomów wyjściowych.Zaleca się udzielanie pacjentom porad dotyczących zmiany stylu życia. Należy rozważyć konsultację z fachowym personelem medycznym mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.W zależności od ciężkości hiperglikemii, dawkowanie produktu TRUQAP można przerwać, zredukować lub trwale zakończyć (patrz punkt 4.2, Tabela3).
W czasie stosowania leku przeciwcukrzycowego należy nadal kontrolować stężenie glukozy na czczo co najmniej raz w tygodniu przez 2 miesiące, a następnie raz na dwa tygodnie lub zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.
* Monitorowanie stężenia glukozy należy zawsze wykonywać na polecenie lekarza w zależności od wskazań klinicznych.1 Częstsze badanie stężenia glukozy na czczo jest wymagane u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie, u pacjentów bez cukrzycy w wywiadzie i wykazujących FG >GGN 160 mg/dl (>GGN 8,9 mmol/l) podczas leczenia, u pacjentów stosujących jednocześnie kortykosteroidy lub u osób ze współistniejącymi zakażeniami lub w innych stanach, które mogą wymagać wzmożonej kontroli glikemii, aby zapobiec pogorszeniu się zaburzeń metabolizmu glukozy i potencjalnym powikłaniom, jakim jest cukrzycowa kwasica ketonowa. U tych pacjentów oprócz FG zaleca się monitorowanie HbA1c, ciał ketonowych(najlepiej we krwi) i innych parametrów metabolicznych (zgodnie ze wskazaniami).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Biegunka Biegunkę zgłaszano u większości pacjentów leczonych produktem TRUQAP (patrz punkt 4.8). Kliniczne następstwa biegunki mogą obejmować odwodnienie, hipokaliemię i ostre uszkodzenie nerek, które były zgłaszane, wraz z zaburzeniami rytmu serca (z hipokaliemią jako czynnikiem ryzyka), podczas leczenia produktem TRUQAP. W zależności od nasilenia biegunki podawanie produktu TRUQAP może zostać przerwane, zmniejszone lub całkowicie zakończone (patrz punkt 4.2, Tabela 4). Należy doradzić pacjentom, by rozpoczęli przyjmowanie leków przeciwbiegunkowych po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i aby zwiększyli doustną podaż płynów, jeśli objawy biegunki wystąpią podczas przyjmowania produktu TRUQAP. U pacjentów z biegunką konieczne jest utrzymanie prawidłowej wolemii i równowagi elektrolitowej, aby uniknąć powikłań związanych z hipowolemią i małym stężeniem elektrolitów.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka i inne polekowe reakcje skórne U pacjentów otrzymujących TRUQAP zgłaszano polekowe reakcje skórne, w tym rumień wielopostaciowy i uogólnione złuszczające zapalenie skóry (patrz punkt 4.8). Należy monitorować pacjentów pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów wysypki lub zapalenia skóry, a w zależności od nasilenia polekowych reakcji skórnych dawkowanie można przerwać, zmniejszyć lub trwale zakończyć (patrz punkt 4.2, Tabela 5). Zaleca się konsultację z dermatologiem na wczesnym etapie występowania tych reakcji, aby zwiększyć precyzję rozpoznania i ustalić odpowiednie postępowanie. Pacjenci wykluczeni z badania Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego nie było badane u pacjentów z objawowym zajęciem narządów trzewnych. Pacjenci z występowaniem w wywiadzie klinicznie istotnej choroby serca, w tym QTcF > 470 ms, wszelkich czynników zwiększających ryzyko wydłużenia QTc lub ryzyko wystąpienia arytmii bądź ryzyko zaburzeń czynności serca lub pacjenci ze współistniejącą cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagający przyjmowania insuliny oraz pacjenci z HbA1c > 8,0% (63,9 mmol/mol) byli wykluczeni z badania CAPItello-291.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt TRUQAP tym pacjentom. Inne produkty lecznicze Jednoczesne podawanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 z produktem TRUQAP może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na kapiwasertyb, a w konsekwencji do większego ryzyka wystąpienia działań toksycznych. Patrz punkt 4.2, aby zapoznać się z modyfikacjami dawki produktu TRUQAP podczas jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4. I przeciwnie: jednoczesne podawanie silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 może prowadzić do zmniejszenia ekspozycji na kapiwasertyb. Należy unikać jednoczesnego podawania silnych i umiarkowanych induktorów CYP3A4 z produktem leczniczym TRUQAP. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Kapiwasertyb jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 i UGT2B7. W warunkach in vivo kapiwasertyb jest słabym inhibitorem CYP3A zależnym od czasu. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie kapiwasertybu w osoczu Silne inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie produktu TRUQAP z silnymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa stężenie kapiwasertybu, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań toksycznych produktu TRUQAP. Należy unikać jednoczesnego podawania leku z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. boceprewirem, cerytynibem, klarytromycyną, kobicystatem, koniwaptanem, ensitrelwirem, idelalizybem, indynawirem, itrakonazolem, josamycyną, ketokonazolem, lonafarnibem, mibefradylem, mifepristonem, nefazodonem, nelfinawirem, pozakonazolem, rybocyklibem, rytonawirem, sakwinawirem, telaprewirem, telitromycyną, troleandomycyną, tukatynibem, worykonazolem, grejpfrutem i sokiem z grejpfruta).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Jeśli jednoczesne podawanie jest konieczne, należy zmniejszyć dawkę produktu TRUQAP (patrz punkt 4.2). Jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek 200 mg silnego inhibitora CYP3A4, itrakonazolu zwiększyło pole pod krzywą zależności stężenia kapiwasertybu od czasu (AUC inf ) i stężenie maksymalne (C max ) odpowiednio o 95% i 70% w porównaniu z podaniem samego kapiwasertybu. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 Jednoczesne podawanie produktu TRUQAP z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 zwiększa stężenie kapiwasertybu, co może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań toksycznych produktu TRUQAP. Należy zmniejszyć dawkę produktu TRUQAP podczas jednoczesnego podawania z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (np. aprepitantem, ciprofloksacyną, cyklosporyną, diltiazemem, erytromycyną, flukonazolem, fluwoksaminą, tofizopamem, werapamilem) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, które mogą zmniejszać stężenie kapiwasertybu w osoczu Silne induktory CYP3A4 Należy unikać jednoczesnego podawania produktu leczniczego TRUQAP z silnymi induktorami CYP3A4 (np. karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, zielem dziurawca). Jednoczesne podawanie kapiwasertybu z silnym induktorem CYP3A4, enzalutamidem, zmniejszyło AUC kapiwasertybu o około 40% do 50%. Umiarkowane induktory CYP3A4 Jednoczesne podawanie kapiwasertybu z umiarkowanym induktorem CYP3A4 ma potencjał zmniejszania stężenia kapiwasertybu. Może to obniżać skuteczność produktu leczniczego TRUQAP. Należy unikać jednoczesnego podawania leku z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (np. bozentanem, cenobamatem, dabrafenibem, elagoliksem, etrawiryną, lersywiryną, lesinuradem, lopinawirem, lorlatynibem, metamizolem, mitapiwatem, modafinilem, nafcyliną, peksydartynibem, fenobarbitalem, ryfabutyną, semagacestatem, sotorasibem, talwiraliną, telotristatu etylem, tiorydazyną).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, których stężenie w osoczu może zmienić się pod wpływem kapiwasertybu Substraty CYP3A Stężenie produktów leczniczych eliminowanych głównie w drodze metabolizmu CYP3A może zwiększać się, gdy są one podawane jednocześnie z produktem TRUQAP, co może następnie prowadzić do nasilenia działań toksycznych, w zależności od okna terapeutycznego tych produktów. Kapiwasertyb zwiększał AUC midazolamu o 15% do 77% i dlatego jest słabym inhibitorem CYP3A (patrz punkt 5.2). Może zajść konieczność dostosowania dawki produktów leczniczych o wąskim oknie terapeutycznym, wydalanych głównie drogą metabolizmu CYP3A (np. karbamazepiny, cyklosporyny, fentanylu, pimozydu, simwastatyny, takrolimusu). Należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych, w których podano zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania ze słabymi inhibitorami CYP3A4. Substraty CYP2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym Oceny in vitro wykazały, że kapiwasertyb ma potencjał hamujący aktywności enzymów CYP2D6.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Kapiwasertyb należy stosować ostrożnie w kombinacji z wrażliwymi substratami enzymów CYP2D6, które charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym, ponieważ kapiwasertyb może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na te substraty. Substraty CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym Oceny in vitro wykazały, że kapiwasertyb ma potencjał indukujący aktywności enzymów CYP2B6. Kapiwasertyb należy stosować ostrożnie w kombinacji z wrażliwymi substratami enzymów CYP2B6, które charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym (np. bupropionem), ponieważ kapiwasertyb może zmniejszać ekspozycję ogólnoustrojową na te substraty. Substraty UGT1A1 o wąskim indeksie terapeutycznym Oceny in vitro wykazały, że kapiwasertyb ma potencjał hamujący aktywności enzymów UGT1A1. Kapiwasertyb należy stosować ostrożnie w kombinacji z wrażliwymi substratami enzymów UGT1A1, które charakteryzują się wąskim indeksem terapeutycznym (np.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

irynotekanem), ponieważ kapiwasertyb może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na te substraty. Interakcje z transporterami wątrobowymi (BCRP, OATP1B1, OATP1B3) Ekspozycja na produkty lecznicze, które są wrażliwe na zahamowanie BCRP, OATP1B1 i (lub) OATP1B3, jeśli są metabolizowane przez CYP3A4, może zwiększyć się pod wpływem jednoczesnego podawania produktu TRUQAP. Może to prowadzić do nasilenia działań toksycznych. W zależności od okna terapeutycznego tych produktów leczniczych, może zajść konieczność dostosowania ich dawki, jeśli są one wrażliwe na zahamowanie BCRP, OATP1B1 i (lub) OATP1B3, jeśli są metabolizowane przez CYP3A4 (np. simwastatyna). Należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych, w których podano zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z inhibitorami CYP3A4, BCRP, OATP1B1 i OATP1B3.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Interakcje z transporterami nerkowymi (MATE1, MATE2K, OCT2) Ekspozycja na produkty lecznicze, które są wrażliwe na zahamowanie MATE1, MATE2K i (lub) OCT2 może zwiększyć się pod wpływem jednoczesnego podawania produktu TRUQAP. Może to prowadzić do nasilenia działań toksycznych. W zależności od okna terapeutycznego tych produktów leczniczych, może zajść konieczność dostosowania ich dawki, jeśli są one wrażliwe na zahamowanie MATE1, MATE2K i OCT2 (np. dofetylid, prokainamid). Należy zapoznać się z ChPL innych produktów leczniczych, w których podano zalecenia dotyczące jednoczesnego podawania z inhibitorami MATE1, MATE2K i (lub) OCT2. Podczas leczenia produktem TRUQAP może wystąpić przejściowe zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy z powodu zahamowania OCT2, MATE1 i MATE2K przez kapiwasertyb.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym, by unikały zajścia w ciążę podczas przyjmowania produktu TRUQAP. U kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy przed rozpoczęciem leczenia i zweryfikować jego wynik jako ujemny. Należy rozważyć powtarzanie testu ciążowego przez cały czas trwania leczenia. Należy doradzić pacjentom stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas przyjmowania produktu TRUQAP i przez pewien czas po zakończeniu leczenia produktem TRUQAP: co najmniej 4 tygodnie u kobiet i 16 tygodni u mężczyzn. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu TRUQAP u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Dlatego produkt leczniczy TRUQAP nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kapiwasertyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Ekspozycję na kapiwasertyb potwierdzono u karmionych piersią młodych szczura, co może wskazywać na wydzielanie kapiwasertybu do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią (patrz punkt 5.3). Podczas leczenia produktem TRUQAP należy przerwać karmienie piersią. Płodność Brak danych klinicznych dotyczących płodności. W badaniach na zwierzętach nie obserwowano działań niepożądanych na żeńskie narządy rozrodcze, ale wpływ na płodność samic szczura nie był badany. Kapiwasertyb wywierał działanie toksyczne na jądra i może zaburzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym (patrz punkt 5.3). Należy zapoznać się z punktem 4.6 w drukach informacyjnych fulwestrantu.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn TRUQAP może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ podczas leczenia kapiwasertybem zgłaszano uczucie zmęczenia, zawroty głowy oraz omdlenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Podsumowanie profilu bezpieczeństwa produktu TRUQAP opiera się na danych pochodzących od 355 pacjentów, którzy otrzymali TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem w badaniu III fazy (CAPItello-291). Mediana czasu trwania ekspozycji na kapiwasertyb w badaniu CAPItello-291 wyniosła 5,42 miesiąca, przy czym u 27% pacjentów ekspozycja trwała ≥ 12 miesięcy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: biegunka (72,4%), wysypka (40,3%), nudności (34,6%), uczucie zmęczenia (32,1%), wymioty (20,6%), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (17,2%), hiperglikemia (16,9%), ból głowy (16,9%) i zmniejszone łaknienie (16,6%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. były: wysypka (12,4%), biegunka (9,3%), hiperglikemia (2,3%), hipokaliemia (2,3%), niedokrwistość (2,0%) i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (2,0%).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane obserwowano u 6,8% pacjentów leczonych produktem TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych zgłaszanych u pacjentów przyjmujących TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem należały: wysypka (2,3%), biegunka (1,7%) i wymioty (1,1%). Zmniejszenie dawki z powodu działań niepożądanych zgłoszono u 17,7% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zmniejszenia dawki produktu TRUQAP były biegunka (7,9%) i wysypka (4,5%). Zakończenie leczenia z powodu działań niepożądanych miało miejsce u 9,6% pacjentów. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były wysypka (4,5%), biegunka (2,0%) i wymioty (2,0%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 8 wymieniono działania niepożądane w oparciu o zbiorcze dane pochodzące od pacjentów leczonych produktem TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem w badaniach klinicznych po podaniu zalecanej dawki.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały przedstawione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (ang. System Organ Class, SOC ). W obrębie każdej grupy układów i narządów preferowane terminy uporządkowano zgodnie z malejącą częstością, a następnie według zmniejszającej się ciężkości. Częstości występowania działań niepożądanych są zdefiniowane jako: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 8 Działania niepożądane obserwowane u pacjentów leczonych produktem TRUQAP

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Termin MedDRA	Dowolny stopień nasilenia (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenie układu moczowego1	Bardzo często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Niedokrwistość	Bardzo często
Zaburzenia układu immunologicznego	Nadwrażliwość2	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hiperglikemia2	Bardzo często
Zmniejszone łaknienie	Bardzo często
Hipokaliemia	Często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy	Bardzo często
Zaburzenia smaku	Często
Zawroty głowy	Często
Omdlenia	Często
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Ostre uszkodzenie nerek	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Suchość błony śluzowej jamy ustnej	Często
Ból brzucha	Często
Biegunka2	Bardzo często
Nudności	Bardzo często
Wymioty	Bardzo często
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej3	Bardzo często
Niestrawność	Często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka4	Bardzo często
Świąd	Bardzo często
Suchość skóry	Często
Rumień wielopostaciowy	Często
Wykwity polekowe	Niezbyt często
Zapalenie skóry	Niezbyt często
Uogólnione złuszczające zapalenie skóry	Niezbyt często
Toksyczne wykwity skórne	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie5	Bardzo często
Zapalenie błony śluzowej	Często
Gorączka	Często
Badania diagnostyczne	Zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Często

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Termin MedDRA	Dowolny stopień nasilenia (%)
	Zwiększenie stężenia hemoglobiny glikowanej	Często

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

1 Zakażenie układu moczowego obejmuje zakażenie układu moczowego i zapalenie pęcherza moczowego. 2. Obejmuje inne pokrewne terminy. 3. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej obejmuje zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie aftowe i owrzodzenie jamy ustnej. 4. Wysypka obejmuje rumień, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto-grudkową, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem. 5. Zmęczenie obejmuje uczucie zmęczenia i astenię. Opis wybranych działań niepożądanych Hiperglikemia Hiperglikemia dowolnego stopnia wystąpiła u 60 (16,9%) pacjentów, a hiperglikemia stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 8 (2,3%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TRUQAP. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia hiperglikemii wyniosła 15 dni (zakres: 1 do 367). W badaniu zmniejszenie dawki było konieczne u 2 (0,6%) pacjentów, a 1 (0,3%) pacjent zakończył leczenie z powodu hiperglikemii.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Wśród wspomnianych 60 pacjentów z hiperglikemią 28 (46,7%) pacjentów było leczonych lekiem antyhiperglikemicznym (w tym 16,7% - insuliną). Patrz punkt 4.4. Biegunka Biegunka wystąpiła u 257 (72,4%) pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TRUQAP. Biegunka stopnia 3. lub 4. wystąpiła u 33 (9,3%) pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia biegunki wyniosła 8 dni (zakres: 1 do 519). Zmniejszenie dawki było konieczne u 28 (7,9%) pacjentów, a 7 (2,0%) pacjentów zakończyło stosowanie produktu TRUQAP z powodu biegunki. Wśród wspomnianych 257 pacjentów z biegunką podanie leków przeciwbiegunkowych było konieczne u 59% (151/257) pacjentów w celu opanowania objawów biegunki. Wysypka Wysypkę (w tym rumień, wysypkę, wysypkę rumieniową, wysypkę plamistą, wysypkę plamisto- grudkową, wysypkę grudkową i wysypkę ze świądem) zgłoszono u 143 (40,3%) pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia wysypki wyniosła 12 dni (zakres: 1-226). Zdarzenia stopnia 3. lub 4.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

wystąpiły u 44 (12,4%) pacjentów otrzymujących kapiwasertyb. Rumień wielopostaciowy wystąpił u 6 (1,7%) pacjentów, a największym stopniem nasilenia był stopień 3. u 3 (0,8%) pacjentów. Uogólnione złuszczające zapalenie skóry wystąpiło u 2 (0,6%) pacjentów; zdarzenia te miały 3. stopień nasilenia. Zmniejszenie dawki było konieczne u 16 (4,5%) pacjentów, a 16 (4,5%) pacjentów zakończyło leczenie produktem TRUQAP z powodu wysypki. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Obecnie nie ma swoistego leczenia w przypadku przedawkowania produktu leczniczego TRUQAP. Przyjęcie kapiwasertybu w dawce większej niż wskazana może zwiększyć ryzyko wystąpienia działań niepożądanych kapiwasertybu, w tym biegunki. Lekarze powinni stosować ogólne środki wspomagające, a pacjenci powinni być leczeni objawowo.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01EX27. Mechanizm działania Kapiwasertyb jest silnym, selektywnym inhibitorem aktywności kinazowej wszystkich 3 izoform kinazy serynowo-treoninowej AKT (AKT1, AKT2 i AKT3). AKT jest głównym przekaźnikiem sygnału w kaskadzie 3-kinazy fosfatydyloinozytolu (PI3K) regulującej liczne procesy komórkowe, w tym: przeżycie komórek, ich proliferację, cykl komórkowy, metabolizm, transkrypcję genów i migrację komórek. Aktywacja AKT w nowotworach jest skutkiem: aktywacji wyższych etapów przez inne szlaki sygnałowe, mutacji w genie AKT1 , utraty funkcji homologu fosfatazy i tensyny (ang. Phosphatase and Tensin Homolog, PTEN) oraz mutacji w podjednostce katalitycznej PI3K ( PIK3CA ).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kapiwasertyb zmniejsza wzrost linii komórkowych wywodzących się z guzów litych i zaburzeń hematologicznych, w tym linii komórkowych raka piersi z mutacjami PIK3CA lub AKT1 bądź bez tych mutacji lub ze zmianami w genie PTEN . Leczenie kapiwasertybem i fulwestrantem wykazywało odpowiedź przeciwnowotworową w szeregu modeli PDX ludzkiego raka piersi ER+ reprezentujących różne podtypy raka piersi. Obejmowały one modele z wykrywalnymi mutacjami lub zmianami w genach PIK3CA , PTEN lub AKT1 bądź bez tych mutacji i zmian . Elektrofizjologia serca Na podstawie analizy zależności odpowiedzi na leczenie od ekspozycji, przeprowadzonej na danych pochodzących od 180 pacjentów z zaawansowanymi litymi nowotworami złośliwymi, którzy otrzymywali kapiwasertyb w dawkach od 80 do 800 mg, przewidywane wydłużenie QTcF wyniosło 3,87 ms przy średnim C max w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna CAPItello-291 to randomizowane badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo, do którego włączono 708 pacjentów w celu analizy skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem u dorosłych kobiet w wieku przed- i pomenopauzalnym oraz u dorosłych mężczyzn z miejscowo zaawansowanym (nieoperacyjnym) lub przerzutowym ER-dodatnim i HER2-ujemnym (definiowanym jako IHC 0 lub 1+, lub IHC 2+/ISH-) rakiem piersi, z których u 289 występował nowotwór z co najmniej jedną kwalifikującą się zmianą w genach PIK3CA/AKT1/PTEN , po wystąpieniu nawrotu lub progresji choroby w trakcie lub po leczeniu opartym na inhibitorze aromatazy (AI). Z badania wykluczono pacjentów, którzy stosowali wcześniej więcej niż 2 linie terapii hormonalnej z powodu choroby miejscowo zaawansowanej (nieoperacyjnej) lub przerzutowej, więcej niż 1 linię chemioterapii z powodu choroby miejscowo zaawansowanej (nieoperacyjnej) lub przerzutowej, wcześniejsze leczenie inhibitorami AKT, PI3K, mTOR, fulwestrantem i (lub) innymi SERDs, z istotnymi klinicznie zaburzeniami metabolizmu glukozy (zdefiniowanymi jako pacjenci z cukrzycą typu 1 lub cukrzycą typu 2 wymagający przyjmowania insuliny i (lub) HbA1c > 8,0% (63,9 mmol/mol)), z istotną klinicznie chorobą serca w wywiadzie i objawową chorobą trzewną lub pacjentów z obciążeniem chorobą dyskwalifikującym ich od leczenia hormonalnego.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci zostali zrandomizowani w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej produkt TRUQAP w dawce 400 mg (N=355) lub placebo (N=353) podawane dwa razy na dobę przez 4 dni, po których następowały 3 dni przerwy w każdym tygodniu wchodzącym w skład 28-dniowego cyklu leczenia. Fulwestrant w dawce 500 mg podawano w 1. i 15. dniu cyklu 1., a następnie w 1. dniu 28-dniowego cyklu. Kobiety w wieku przed- i okołomenopauzalnym były leczone agonistą LHRH. Randomizacja była stratyfikowana wedle obecności przerzutów do wątroby, wcześniejszego leczenia inhibitorami CDK4/6 i regionu geograficznego. Leczenie podawano do czasu progresji choroby, zgonu, wycofania zgody lub niedopuszczalnej toksyczności. Przed randomizacją od pacjentów pobierano próbkę guza w celu retrospektywnego stwierdzenia obecności lub braku zmian w genach PIK3CA/AKT1/PTEN w badaniu wykonywanym w ośrodku centralnym. Dane demograficzne i wyjściowe cechy charakterystyczne były równomiernie rozłożone w obu grupach.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W puli 708 pacjentów mediana wieku wyniosła 58 lat (zakres: 26 do 90 i 30,7% pacjentów było w wieku powyżej 65 lat); kobiety (99%); osoby rasy białej (57,5%), osoby rasy żółtej (26,7%), osoby rasy czarnej (1,1%); stan sprawności według Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 (65,7%), 1 (34,2%), 21,8% pacjentek było w wieku przed- lub okołomenopauzalnym. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej terapię hormonalną (100% pacjentów otrzymywało terapię opartą na AI i 44,1% pacjentów otrzymywało tamoksyfen). Wcześniejsze leczenie inhibitorem CDK4/6 zgłoszono u 70,1% pacjentów. Chemioterapię z powodu choroby miejscowo zaawansowanej (nieoperacyjnej) lub przerzutowej zgłoszono u 18,2% pacjentów. Dane demograficzne pacjentów zaliczonych do podgrupy ze zmianami w genach PIK3CA/AKT1/PTEN były ogólnie odpowiadające całej populacji badania .

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podwójny pierwszorzędowy punkt końcowy obejmował czas przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS) w ocenie badacza w populacji ogólnej oraz PFS w podgrupie pacjentów ze zmianami w genach PIK3CA/AKT1/PTEN oceniane na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji 1.1. W dniu daty odcięcia danych (ang. data cutoff, DCO ) 15 sierpnia 2022 r., badanie wykazało statystycznie istotną poprawę PFS u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy TRUQAP w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo w skojarzeniu z fulwestrantem, zarówno w populacji ogólnej, jak i w podgrupie ze zmianami w genach PIK3CA/AKT1/PTEN (patrz Tabela 9). W analizie eksploracyjnej PFS przeprowadzonej u 313 (44%) pacjentów z guzami bez zmian w genach PIK3CA/AKT1/PTEN HR wyniósł 0,79 (95% CI: 0,61; 1,02), co wskazuje, że różnica w populacji ogólnej została przypisana przede wszystkim wynikom odnotowanym w populacji pacjentów z guzami, w których występowała zmiana w genach PIK3CA/AKT1/PTEN .

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące PFS w ocenie badacza zostały potwierdzone spójnymi wynikami zaślepionej, niezależnej, centralnej oceny (BICR). Dane dotyczące OS nie były gotowe w chwili przeprowadzania pierwotnej analizy PFS. ORR w ocenie badacza u pacjentów otrzymujących TRUQAP z fulwestrantem i placebo z fulwestrantem wyniósł odpowiednio 22,9% i 12,2% w populacji ogólnej oraz odpowiednio 28,8% i 9,7% w podgrupie ze zmianami w genach. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w Tabeli 9 oraz na Rycinie 1. Tabela 9 Czas przeżycia wolnego od progresji choroby w ocenie badacza w podgrupie ze zmianami w genach PIK3CA/AKT1/PTEN

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Podgrupa ze zmianami w genach PIK3CA/AKT1/PTENN = 289
	TRUQAP + fulwestrant N = 155	Placebo + fulwestrant N = 134
Liczba zdarzeń PFS – n (%)	121 (78,1)	115 (85,8)
Mediana PFS, miesiące (95% CI)	7.3 (5,5; 9,0)	3,1 (2,0; 3,7)
Iloraz hazardu (95% CI)a	0,50 (0,38; 0,65)
Wartość pb	< 0,001

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Model proporcjonalnych hazardów Coxa ze stratyfikacją. Iloraz hazardu < 1 przemawia na korzyść kapiwasertybu w skojarzeniu z fulwestrantem. W przypadku populacji ogólnej, test log-rank i model Coxa poddano stratyfikacji wedle obecności przerzutów do wątroby (tak/nie), wcześniejszego stosowania inhibitorów CDK4/6 (tak/nie) i regionu geograficznego (Region 1: Stany Zjednoczone, Kanada, Europa Zachodnia, Australia i Izrael, Region 2: Ameryka Łacińska, Europa Wschodnia i Rosja w por. z Regionem 3: Azja). W przypadku populacji ze zmianami genetycznymi, test log-rank i model Coxa poddano stratyfikacji wedle obecności przerzutów do wątroby (tak/nie) i wcześniejszego stosowania inhibitorów CDK4/6 (tak/nie). b Test log-rank ze stratyfikacją. Rycina 1 – Wykres estymaty Kaplana-Meiera dla czasu przeżycia wolnego od progresji choroby – badanie CAPItello-291 (ocena badacza, podgrupa ze zmianami w genach PIK3CA/AKT1/PTEN )

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo przeżycia wolnego od progresji Mediana PFS w miesiącach (95% CI) TRUQAP plus Fulwestrant: 7,3 (5,5; 9,0) -------------- Placebo plus Fulwestrant: 3,1 (2,0; 3,7) HR (95% CI): 0,50 (0,38; 0,65) Wartość p w teście log-rank <0,001 Czas od randomizacji (miesiące) Liczba pacjentów podlegających ryzyku TRUQAP plus Fulwestrant Placebo plus Fulwestrant Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego TRUQAP we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z rakiem piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę kapiwasertybu scharakteryzowano u osób zdrowych i u pacjentów z guzami litymi. Pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC i C max ) zwiększało się proporcjonalnie po podaniu pacjentom pojedynczej dawki z zakresu od 80 do 800 mg. Po podaniu wielokrotnych dawek z przedziału od 80 do 600 mg dwa razy na dobę AUC zwiększało się nieco bardziej niż w sposób proporcjonalny do dawki. Po przerywanym podawaniu kapiwasertybu w dawce 400 mg dwa razy na dobę w schemacie: 4 dni leczenia i 3 dni przerwy, przewiduje się, że stężenia kapiwasertybu w stanie stacjonarnym z AUC wynoszącym 8 069 hng/ml (37%) oraz C max wynoszącym 1 371 ng/ml (30%) zostaną osiągnięte w 3. i 4. dniu podawania leku w każdym tygodniu, począwszy od 2. tygodnia. W dniach bez podawania leku jego stężenia w osoczu są niskie (wynoszą około 0,5% do 15% C max w stanie stacjonarnym).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie Kapiwasertyb jest szybko wchłaniany, a stężenie maksymalne (C max ) obserwuje się po około 1-2 godzinach u pacjentów. Średnia bezwzględna biodostępność wynosi 29%. Wpływ pokarmu Gdy kapiwasertyb był podawany po bogatotłuszczowym, wysokokalorycznym posiłku (około 1000 kcal), stosunek wyników po posiłku/na czczo dla AUC i C max wyniósł odpowiednio 1,32 i 1,23 w porównaniu z wynikiem otrzymanym po podaniu leku po całonocnym poście. Gdy kapiwasertyb był podawany po ubogotłuszczowym, niskokalorycznym posiłku (około 400 kcal) ekspozycja na lek była podobna do ekspozycji po podaniu leku na czczo, a stosunek wyników po posiłku/na czczo wyniósł 1,14 i 1,21 odpowiednio dla AUC and C max . Jednoczesne podawanie leku z pokarmem nie powodowało klinicznie istotnych zmian w ekspozycji. Dystrybucja Średnia objętość dystrybucji wyniosła 2,6 l/kg po dożylnym podaniu kapiwasertybu osobom zdrowym.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Kapiwasertyb nie wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza (odsetek leku w postaci niezwiązanej wynosi 22%), a stosunek stężenia w osoczu do stężenia we krwi wynosi 0,71. Metabolizm Kapiwasertyb jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 i UGT2B7. Najważniejszym metabolitem występującym w osoczu ludzkim był glukuronid eteru, który stanowił 83% całkowitego materiału związanego z lekiem. Mniej istotny metabolit będący produktem utleniania stanowił 2%, a kapiwasertyb stanowił 15% całkowitej ilości materiału związanego z lekiem obecnego w krążeniu. Nie zidentyfikowano aktywnych metabolitów. Eliminacja Efektywny okres półtrwania po podaniu pacjentom dawek wielokrotnych wyniósł 8,3 h. Średni całkowity klirens z osocza wyniósł 38 l/h po pojedynczym dożylnym podaniu osobom zdrowym. Średni całkowity klirens z osocza po podaniu doustnym wyniósł 60 l/h po doustnym podaniu pojedynczej dawki i zmniejszył się o 8% po wielokrotnym podaniu dawek 400 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po pojedynczym doustnym podaniu dawki 400 mg średni całkowity odzysk dawki radioaktywnej wyniósł 45% z moczu i 50% z kału. Klirens nerkowy wyniósł 21% klirensu całkowitego. Kapiwasertyb jest wydalany głównie w drodze przemian metabolicznych. Szczególne populacje pacjentów Wpływ rasy, wieku, płci i masy ciała W oparciu o analizę farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że w odniesieniu do AUC i C max rasa (z uwzględnieniem pacjentów rasy białej i Japończyków), płeć lub wiek nie miały istotnego wpływu na ekspozycję na kapiwasertyb. Stwierdzono statystycznie istotną korelację pomiędzy klirensem pozornym po doustnym podaniu kapiwasertybu a masą ciała. Przewiduje się, że w porównaniu z pacjentem ważącym 66 kg, u pacjenta o masie ciała 47 kg AUC będzie o 12% większe. Nie ma podstaw do modyfikacji dawki w oparciu o masę ciała, ponieważ przewidywany wpływ na ekspozycję na kapiwasertyb jest niewielki.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że AUC i C max były o 1% większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 60 do 89 ml/min) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. AUC i C max były o 16% większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do 59 ml/min) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie ma danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Zaburzenie czynności wątroby Analizy farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że AUC i C max były o 5% większe u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny ≤ GGN i AspAT > GGN lub stężenie bilirubiny > 1 GGN do ≤ 1,5 GGN) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby (stężenie bilirubiny ≤ GGN i AspAT ≤ GGN).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC było o 17%, a C max o 13% większe u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny > 1,5 GGN do ≤ 3 GGN) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone i nie ma danych dotyczących ciężkich zaburzeń czynności wątroby. Interakcje międzylekowe Jednoczesne podanie osobom zdrowym pojedynczej dawki kapiwasertybu wynoszącej 400 mg po wielokrotnym podaniu leku zmniejszającego wydzielanie kwasu solnego w żołądku, rabeprazolu, w dawce 20 mg dwa razy na dobę przez 3 dni nie spowodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na kapiwasertyb. Badania in vitro wykazały, że kapiwasertyb jest metabolizowany głównie przez enzymy CYP3A4 i UGT2B7. Wyniki klinicznych badań interakcji międzylekowych (ang.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

drug-drug interactions, DDI ) oceniających potencjalne DDI w oparciu o interakcje z enzymami CYP3A4 (itrakonazolem i enzalutamidem) zostały przedstawione w punkcie 4.5 powyżej. Nie przeprowadzono klinicznych badań DDI analizujących potencjalne DDI w oparciu o interakcje z enzymami UGT2B7. W badaniach in vitro kapiwasertyb hamował aktywność enzymów metabolizujących CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 i UGT1A1 oraz indukował aktywność enzymów metabolizujących CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Kapiwasertyb hamował także aktywność transporterów lekowych BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2K w badaniach in vitro . Wyniki klinicznego badania DDI analizującego potencjalne DDI w oparciu o interakcje z enzymami CYP3A4 (midazolamem) przedstawiono w punkcie 4.5 powyżej. Nie przeprowadzono klinicznych badań DDI analizujących potencjalne DDI w oparciu o interakcje z CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2D6, UGT1A1, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT3, OCT2, MATE1 i MATE2K .

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność w badaniach nieklinicznych/po podaniu dawek wielokrotnych Głównymi narządami lub układami będącymi celem dla działań toksycznych były szlak sygnałowy insuliny (zwiększenie stężenia glukozy i insuliny u szczurów i psów), męskie narządy rozrodcze (zwyrodnienie kanalików u szczurów i psów) oraz układ moczowy u szczurów (wielomocz, zmniejszenie wielkości komórek nabłonka kanalików nerkowych, zmniejszona wielkość i masa nerek). Działania te obserwowane po 1 miesiącu podawania leku były w dużym stopniu odwracalne w ciągu 1 miesiąca od zakończenia dawkowania. Działania te występowały przy stężeniach w osoczu, które były mniejsze lub podobne do stężeń występujących u ludzi (około 0,14 do 2-krotnie) po podaniu zalecanej dawki 400 mg dwa razy na dobę (w oparciu o całkowite AUC).

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy (wydłużenie odstępu QTc, zwiększona kurczliwość serca i zmniejszone ciśnienie krwi) obserwowano u psów przy stężeniach w osoczu stanowiących w przybliżeniu 1,4 do 2,7- krotności przewidywanej ekspozycji klinicznej u ludzi po podaniu zalecanej dawki 400 mg dwa razy na dobę (w oparciu o C max niezwiązanego leku). Mutagenność i rakotwórczość Kapiwasertyb nie wykazywał działania mutagennego lub genotoksycznego w warunkach in vitro . Po doustnym podaniu szczurom kapiwasertyb wywoływał powstawanie mikrojąder w szpiku kostnym w aneugenicznym mechanizmie działania. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania kapiwasertybu. Toksyczny wpływ na reprodukcję Toksyczny wpływ na zarodek i płód/rozwój potomstwa W badaniu zarodków i płodów szczura kapiwasertyb powodował zwiększenie poimplantacyjnej utraty zarodka, większą liczbę wczesnych śmierci zarodka wraz ze zmniejszeniem masy ciężarnej macicy i płodu oraz mniej istotne zmiany w narządach trzewnych płodu.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działania te obserwowano po podaniu dawki 150 mg/kg mc./dobę powodującej toksyczny wpływ na matkę, oraz gdy stężenia w osoczu stanowiły około 0,8-krotności ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki 400 mg dwa razy na dobę (w oparciu o całkowite AUC). Gdy kapiwasertyb podawano ciężarnym samicom szczura w dawce 150 mg/kg mc./dobę przez cały czas trwania ciąży i we wczesnym okresie laktacji, stwierdzono zmniejszenie wielkości miotu i masy ciała młodych. Ekspozycję na kapiwasertyb potwierdzono u młodych osobników karmionych piersią, co może wskazywać na możliwość wydzielania kapiwasertybu do mleka ludzkiego. Płodność Kapiwasertyb wywierał działanie toksyczne na jądra i może zaburzać płodność mężczyzn w wieku reprodukcyjnym. Nie badano wpływu na płodność samic zwierząt. U samic w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zgłaszano pewne zmiany masy macicy u szczurów, które przypisywano zmianom zachodzącym w trakcie cyklu rujowego.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badanie histopatologiczne przeprowadzone u szczurów i psów nie wykazało żadnego związanego z leczeniem wpływu na żeńskie narządy rozrodcze, który może wskazywać na działania niepożądane na płodność samic.

CHPL leku Truqap, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna (E460i) Wapnia wodorofosforan Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Otoczka Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 3350 Polidekstroza Kopowidon Trójglicerydy, średniołańcuchowe Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z Aluminium/Aluminium zawierający 16 tabletek powlekanych. Opakowanie po 64 tabletki (4 blistry). 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Piqray 50 mg tabletki powlekane Piqray 150 mg tabletki powlekane Piqray 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Piqray 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg alpelisybu. Piqray 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg alpelisybu. Piqray 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg alpelisybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Piqray 50 mg tabletki powlekane Jasnoróżowa, okrągła, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „L7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżona średnica: 7,2 mm. Piqray 150 mg tabletki powlekane Bladoczerwona, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „UL7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 14,2 mm (długość); 5,7 mm (szerokość).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Piqray 200 mg tabletki powlekane Jasnoczerwona, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „YL7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 16,2 mm (długość); 6,5 mm (szerokość).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Piqray jest wskazany w skojarzeniu z fulwestrantem w leczeniu kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptora hormonalnego (HR-dodatnim) i niewykazującym ekspresji ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2-ujemnym) oraz mutacją PIK3CA, w przypadku stwierdzenia progresji choroby w trakcie lub po leczeniu hormonalnym stosowanym w monoterapii (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Piqray powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Do leczenia produktem Piqray należy kwalifikować pacjentów z zaawansowanym HR-dodatnim, HER2-ujemnym rakiem piersi na podstawie obecności mutacji PIK3CA w próbkach tkanki nowotworowej lub osocza wykrytej przy użyciu zwalidowanej metody analitycznej. Gdy w próbce osocza nie wykryto mutacji, należy zbadać wycinek tkanki nowotworowej, jeśli jest dostępny. Dawkowanie Zalecana dawka to 300 mg alpelisybu (2 tabletki powlekane po 150 mg) przyjmowane raz na dobę w sposób nieprzerwany. Produkt leczniczy Piqray należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze (patrz punkt 5.2). Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Piqray wynosi 300 mg. W razie pominięcia dawki produktu leczniczego Piqray można ją przyjąć bezpośrednio po posiłku w ciągu 9 godzin od zwykłej pory podawania produktu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Jeśli upłynie ponad 9 godzin, dawkę wyznaczoną w tym dniu należy pominąć. Następnego dnia produkt leczniczy Piqray należy przyjąć o zwykłej porze. Jeśli po przyjęciu dawki produktu leczniczego Piqray pacjent zwymiotuje, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w tym dniu. Następnego dnia należy wznowić leczenie według zwykłego schematu, przyjmując dawkę o zwykłej porze. Produkt leczniczy Piqray należy podawać jednocześnie z fulwestrantem. Zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane domięśniowo w 1, 15 i 29 dniu terapii, a następnie raz w miesiącu. Należy zapoznać się z pełną informacją dotyczącą przepisywania fulwestrantu. Leczenie należy kontynuować, dopóki widoczne są korzyści kliniczne lub dopóki nie wystąpią nieakceptowane objawy toksyczności. Może być konieczna modyfikacja dawki w celu poprawy tolerancji. Modyfikacja dawki W przypadku ciężkich lub nietolerowanych działań niepożądanych produktu (ang.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

adverse drug reaction, ADR) może być wymagane przerwanie dawkowania na pewien czas, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, wytyczne dotyczące zmniejszania dawki w przypadku wystąpienia ADR podano w Tabeli 1. Zaleca się maksymalnie dwukrotne zmniejszenie dawki, po czym należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray. Dawkę należy zmniejszać na podstawie najcięższych, poprzedzających interwencję, objawów toksyczności. Tabela 1 Zalecane wytyczne dotyczące zmniejszania dawki produktu Piqray w przypadku wystąpienia ADR 1

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Dawka produktu Piqray	Dawka i schemat dawkowania	Liczba i moc tabletek
Dawka początkowa	300 mg na dobę w sposób nieprzerwany	2 tabletki po 150 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	250 mg na dobę w sposób nieprzerwany	1 tabletka 200 mg i 1 tabletka 50 mg
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg na dobę w sposób nieprzerwany	1 tabletka 200 mg
1 W przypadku zapalenia trzustki dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

W Tabelach 2-5 przedstawiono w skrócie wytyczne dotyczące przerwania dawkowania, zmniejszania dawki lub zaprzestania podawania produktu Piqray w ramach leczenia określonych ADR. Ustalając plan postępowania oparty na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem produktem Piqray u każdego pacjenta, należy kierować się oceną kliniczną lekarza prowadzącego z uwzględnieniem potwierdzenia parametrów laboratoryjnych, jeśli zajdzie taka konieczność. Hiperglikemia Należy zawsze rozważyć konsultację z pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii. Jest to zalecane w przypadku pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo (FG) >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l, ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 lub w wieku ≥75 lat. Należy zawsze przeprowadzić konsultację z diabetologiem lub pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku hiperglikemii

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Stężenie glukozy na czczo (FG)1	Zalecenia
Modyfikacja dawki i postępowanie powinno opierać się wyłącznie na stężeniu glukozy (wosoczu/krwi) na czczo.
>GGN -160 mg/dl lub>GGN -8,9 mmol/l	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna.Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2.
>160-250 mg/dl lub>8,9-13,9 mmol/l	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna.Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2.Jeśli w ciągu 21 dni stężenie glukozy na czczo nie obniży się do≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l mimo stosowania odpowiednich doustnych leków przeciwcukrzycowych2,3, należy zmniejszyć dawkę produktu Piqray o 1 poziom i postępować według zaleceń właściwych dlawartości FG.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

>250-500 mg/dl lub>13,9-27,8 mmol/l	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2 i rozważyć stosowanie dodatkowych leków przeciwcukrzycowych, takich jak insulina3 przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, w zależności od wskazań klinicznych.Zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć odpowiednie leczenie (np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne).Jeśli stężenie glukozy na czczo obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej, wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.Jeśli stężenie glukozy na czczo nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapiiprzeciwcukrzycowej, zaleca się konsultację z pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.Jeśli stężenie glukozy na czczo nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 21 dni po zastosowaniu odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej2,3, należy definitywnie zakończyć leczenieproduktem Piqray.
>500 mg/dl lub>27,8 mmol/l	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć podawanie odpowiednich leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe2,3 (zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć właściwe leczenie [np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne]), wykonać badania kontrolne w ciągu 24 godzin i w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych.Jeśli stężenie glukozy na czczo obniży się do ≤500 mg/dl lub≤27,8 mmol/l, postępować według zaleceń właściwych dla wartości FG<500 mg/dl.Jeśli po 24 godzinach potwierdzone zostanie stężenie glukozy na czczowynoszące >500 mg/dl lub >27,8 mmol/l, definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.
1 Stężenie glukozy na czczo odpowiada klasyfikacji hiperglikemii według CTCAE w wersji 4.03; CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) = ogólne kryteria terminologiczne NCI dotyczące zdarzeń niepożądanych.2 Należy rozpocząć podawanie stosownych leków przeciwcukrzycowych, takich jak metformina, inhibitory SGLT2 lub leki uwrażliwiające na działanie insuliny (takie jak tiazolidynediony lub inhibitory dipeptydylopeptydazy 4) i sprawdzić w odpowiedniej informacji w sprawie ordynacji produktu leczniczego zalecenia dotyczące dawkowania oraz modyfikacji dawki, w tym także miejscowe wytyczne w sprawie leczenia cukrzycy. W badaniu klinicznym fazy III zalecano podawanie metforminy według następujących wytycznych: należy rozpocząć podawanie metforminy w dawce 500 mg raz na dobę. W zależności od tolerancji dawkę metforminy można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę, następnie do 500 mg przyjmowanych podczas śniadania i 1 000 mg przyjmowanych podczas posiłku spożywanego wieczorem, a później dodatkowo zwiększyć do 1 000 mg dwa razy na dobę, jeśli zajdzie taka konieczność (patrz punkt 4.4).3 Insulinę można stosować przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, tak jak zalecano w badaniu klinicznym fazy III. W większości przypadków hiperglikemii spowodowanych przez alpelisyb może to jednak nie być konieczne, zważywszy na krótki okres półtrwania alpelisybu i przewidywaną normalizację stężenia glukozy po przerwaniu podawania produktu Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Stwierdzono, że występująca wyjściowo cukrzyca i stan przedcukrzycowy, wyjściowy BMI ≥30 i wyjściowy wiek pacjenta ≥75 lat są czynnikami ryzyka hiperglikemii u pacjentów leczonych alpelisybem. Te czynniki ryzyka występowały u 74,7% pacjentów z hiperglikemią dowolnego stopnia oraz u 86,2% pacjentów z hiperglikemią stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Wysypka Można rozważyć profilaktyczne podanie doustnego leku przeciwhistaminowego w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray. Ponadto zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych w celu opanowania objawów wysypki. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo w chwili wystąpienia pierwszych oznak wysypki i rozważyć podawanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w przypadku wysypki o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zależnie od nasilenia wysypki może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Tabela 3 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku wysypki

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenia
Wszystkie stopnie	Zawsze należy rozważyć konsultację u dermatologa.
Stopień 1.(<10% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo.Rozważyć dodanie doustnego leku przeciwhistaminowego w celu opanowania objawów.Jeśli wysypka nie ulegnie poprawie w ciągu 28 dni stosowania odpowiedniego leczenia, należy włączyćkortykosteroid o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce.
Stopień 2.(10-30% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo i doustnym lekiem przeciwhistaminowym.Rozważyć leczenie kortykosteroidem o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce.Jeśli wysypka ulegnie poprawie do stopnia ≤1. w ciągu10 dni, można zakończyć podawanie kortykosteroidu o działaniu ogólnoustrojowym.
Stopień 3. (np. ciężka wysypka nieodpowiadająca na leczenie zachowawcze)(>30% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Przerwać podawanie produktu Piqray do czasu poprawy nasilenia wysypki do stopnia ≤1.Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo/o działaniu ogólnoustrojowymi lekiem przeciwhistaminowym.Po złagodzeniu nasilenia wysypki do stopnia ≤1. wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jedenpoziom.
Stopień 4. (np. ciężkie reakcje pęcherzowe, zmiany pęcherzykowe lub złuszczanie się skóry) (dowolny % pola powierzchni ciała z towarzyszącym rozległym nadkażeniem, gdy wskazane jestpodanie antybiotyków dożylnie; następstwa zagrażające życiu)	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray.
1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.0

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Biegunka lub zapalenie okrężnicy Tabela 4 Modyfikacja dawki i postępowanie z biegunką lub zapaleniem okrężnicy

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenie
Stopień 1.	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząćodpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.
Stopień 2.2	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w tej samej dawce.W przypadku ponownego wystąpienia biegunki lub zapalenia okrężnicyw stopniu ≥2., przerwać podawanie produktu Piqray aż do uzyskania poprawydo stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.
Stopień 3.2,3	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.
Stopień 4.2,3	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray.
1 Klasyfikacja według CTCAE wersja 5.0.2 W przypadku stopnia ≥2. należy rozważyć dodatkowe leczenie, takie jak podanie steroidów.3 Pacjenci powinni dodatkowo otrzymać leczenie zgodne z lokalnie obowiązującym standardem postępowania, obejmujące kontrolowanie stężenia elektrolitów, podawanie przeciwwymiotnychi przeciwbiegunkowych produktów leczniczych i (lub) uzupełnienie płynów oraz suplementację elektrolitów, w zależności od wskazań klinicznych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Inne objawy toksyczności Tabela 5 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku innych objawów toksyczności (z wyłączeniem hiperglikemii, wysypki i biegunki lub zapalenia okrężnicy)

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenia
Stopień 1. lub2.	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć odpowiednieleczenie i monitorować stosownie do wskazań klinicznych2,3.
Stopień 3.	Przerwać dawkowanie produktu Piqray do czasu zmniejszenia nasilenia objawówdo stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom2.
Stopień 4.	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray3.
1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.02 W przypadku zapalenia trzustki stopnia 2. i 3. przerwać dawkowanie produktu Piqray, dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia ≤1., a następnie wznowić jego podawanie w dawce mniejszej o jeden poziom. Dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki. Jeśli objawy toksyczności nawrócą, definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.3 W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., należy przerwać podawanie produktu Piqray aż do złagodzenia tych odchyleń do stopnia ≤1., a następnie wznowić leczenie w tej samej dawce, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu ≤14 dni lub wznowić leczenie w dawce mniejszej o jeden poziom, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu >14 dni.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja schematu dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat, a zwłaszcza u pacjentów w wieku ≥85 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak doświadczeń związanych ze stosowaniem produktu Piqray w tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby u osób bez nowotworów z osłabioną czynnością wątroby ustalono, że nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio stopnia A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Piqray przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Nie należy ich żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Nie należy przyjmować tabletek połamanych, popękanych ani uszkodzonych w inny sposób.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Fulwestrant Ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów stosujących wcześniej fulwestrant (n=39, badanie CBYL719X2101), uważa się, że skuteczność nie została ustalona w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna) U pacjentów leczonych produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości (w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego) z towarzyszącymi objawami, między innymi takimi jak duszność, nagłe zaczerwienie skóry, wysypka, gorączka lub tachykardia (patrz punkt 4.8). Należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray i nie podawać go ponownie u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości. Należy szybko rozpocząć właściwe leczenie. Ciężkie reakcje skórne Po zastosowaniu alpelisybu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym III fazy zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i rumień wielopostaciowy (EM) zgłoszono odpowiednio u 1 (0,4%) i 3 (1,1%) pacjentów. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Piqray u pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi w wywiadzie. Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych (np. o zapowiadającej chorobę gorączce, objawach grypopodobnych, zmianach dotyczących błon śluzowych lub postępującej wysypce skórnej). Jeśli pojawią się przedmiotowe lub podmiotowe objawy ostrej reakcji skórnej, należy przerwać podawanie produktu Piqray do czasu ustalenia etiologii tej reakcji. Zaleca się konsultację u dermatologa. W przypadku potwierdzenia ciężkiej reakcji skórnej należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy ponownie podawać produktu Piqray u pacjentów, u których wystąpiły opisane wcześniej ciężkie reakcje skórne. Jeśli rozpoznanie ciężkiej reakcji skórnej nie potwierdzi się, może być konieczne przerwanie leczenia produktem Piqray, zmniejszenie dawki produktu lub zakończenie terapii zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.2). Hiperglikemia U pacjentów leczonych produktem Piqray obserwowano przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy przebiegające z nieketonowym hiperglikemicznym zespołem hipermolalnym (ang. hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS) lub z kwasicą ketonową. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano pewną liczbę przypadków kwasicy ketonowej zakończonej zgonem. W badaniu klinicznym fazy III hiperglikemia występowała częściej u pacjentów, u których podczas badań przesiewowych stwierdzono cukrzycę (u 0 z 12 pacjentów [0%] stopnia 1.-2. oraz u 10 z 12 pacjentów [83,3%] stopnia 3.-4.), stan przedcukrzycowy (u 42 ze 159 pacjentów [26,4%] stopnia 1.-2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

oraz u 77 ze 159 pacjentów [48,4%] stopnia 3.-4.), u pacjentów z BMI ≥30 (u 13 z 74 pacjentów [17,6%] stopnia 1.-2. i u 38 z 74 pacjentów [51,4%] stopnia 3.-4.) lub w wieku ≥75 lat (u 6 z 34 pacjentów [17,6%] stopnia 1.-2. i u 19 z 34 pacjentów [55,9%] stopnia 3.-4.) Hiperglikemia może szybko wystąpić po rozpoczęciu leczenia, dlatego zaleca się częste samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy przez pacjentów w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii, stosownie do wskazań klinicznych. W Tabeli 6 podano specjalny zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo. W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie zintensyfikowano doustne leczenie przeciwcukrzycowe w czasie stosowania produktu Piqray. Wszystkim pacjentom należy przekazać zalecenia dotyczące zmian stylu życia, które mogą zmniejszyć ryzyko hiperglikemii (np. ograniczenia żywieniowe i aktywność fizyczna). Tabela 6 Harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1cu wszystkich pacjentów leczonych produktem Piqray	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1cu pacjentów z cukrzycą, stanem przedcukrzycowym, BMI ≥30 lub w wieku ≥75 lat leczonych produktem Piqray
W czasie badań przesiewowych przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray	Oznaczyć stężenie glukozy w osoczu na czczo i stężenie HbA1c oraz zoptymalizować stężenie glukozy we krwi u pacjenta (patrz Tabela 2).
Po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray	Monitorować stężenie glukozy na czczo w tygodniu 1., 2., 4., 6. i 8. po rozpoczęciu leczenia, a następnie co miesiąc.
Należy regularnie monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo, częściej w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia*.	Należy monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo codziennie w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Następnie, należy kontynuować monitorowanie stężenia glukozy na czczo tak często, jak to konieczne w ramach postępowaniaz hiperglikemią, zgodniez zaleceniami pracownika ochrony zdrowia*.
Stężenie HbA1c należy skontrolować po 4 tygodniach leczenia, a następnie co 3 miesiące.
Jeśli wystąpi hiperglikemia po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray	Należy regularnie monitorować stężenie glukozy na czczo, według miejscowych standardów postępowania, co najmniej do czasu obniżenia się stężenia glukozy na czczo do prawidłowego poziomu.
W czasie stosowania leku przeciwcukrzycowego należy nadal kontrolować stężenie glukozy na czczo co najmniej raz w tygodniu przez 8 tygodni,a następnie raz na 2 tygodnie oraz kontrolować stężenie glukozy na czczo zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia mającego doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.
* Monitorowanie stężenia glukozy należy zawsze wykonywać na polecenie lekarza w zależności od wskazań klinicznych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach hiperglikemii (np. o wzmożonym pragnieniu, częstszym niż zwykle oddawaniu moczu lub oddawaniu moczu w ilościach większych niż zazwyczaj, zwiększonym łaknieniu z towarzyszącą utratą masy ciała). Spośród 190 pacjentów z hiperglikemią u 87,4% (166/190) zastosowano leczenie lekami przeciwcukrzycowymi, a 75,8% (144/190) zgłaszało stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. insuliną, inhibitorami dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), inhibitorami SGLT2 i sulfonylomocznikami). Doustne leki przeciwcukrzycowe były stosowane u 154 pacjentów. Siedemnastu (11,0%) spośród tych 154 pacjentów zakończyło leczenie badane z powodu hiperglikemii. Jednoczesne podawanie leku zawierającego insulinę zastosowano u 54 pacjentów; 13 (24,1%) spośród tych pacjentów zakończyło badane leczenie z powodu hiperglikemii. Spośród 162 pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

u 155 nastąpiła poprawa przynajmniej o 1 stopień, mediana czasu do poprawy od wystąpienia pierwszego zdarzenia wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do 10 dni). Spośród pacjentów z podwyższonym stężeniem glukozy w osoczu na czczo, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray (n=58), u 98,3% (n=57) stężenie glukozy w osoczu na czczo powróciło do poziomu wyjściowego. Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu Piqray u pacjentów z cukrzycą typu I i niekontrolowaną cukrzycą typu II, ponieważ pacjentów tych wykluczono z udziału w badaniu klinicznym fazy III. Do badania włączono pacjentów z cukrzycą typu II stwierdzoną w wywiadzie chorobowym. Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego. Należy ich bardzo dokładnie monitorować. Zależnie od nasilenia hiperglikemii może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie płuc U pacjentów leczonych produktem Piqray w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zapalenia płuc, w tym ciężkie przypadki zapalenia płuc/ostrej choroby śródmiąższowej płuc. Pacjentom należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali wszelkie nowe objawy lub nasilenie istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpiły nowe objawy lub stwierdzono nasilenie istniejących już objawów ze strony układu oddechowego, albo u których podejrzewa się zapalenie płuc, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem Piqray i przeprowadzić ocenę pod kątem zapalenia płuc. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów zgłaszających się z nieswoistymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, takimi jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniu radiologicznym oraz u osób, u których na podstawie wyników odpowiednich badań diagnostycznych wykluczono przyczynę zakaźną, nowotworową i inne przyczyny.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie produktu Piqray należy definitywnie zakończyć u wszystkich pacjentów z potwierdzonym zapaleniem płuc. Biegunka lub zapalenie okrężnicy Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia biegunki i innych objawów zapalenia okrężnicy, takich jak ból brzucha oraz obecność śluzu lub krwi w stolcu. Ciężką biegunkę i jej kliniczne następstwa, takie jak odwodnienie i ostre uszkodzenie nerek zgłaszano podczas leczenia produktem leczniczym Piqray i ustąpiły one po podjęciu odpowiedniej interwencji. U 59,5% pacjentów (n=169) biegunka wystąpiła podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. Biegunka stopnia 3. wystąpiła u 7% (n=20) pacjentów i nie zgłoszono przypadków w 4. stopniu nasilenia. Wśród pacjentów z biegunką stopnia 2. lub 3. (n=76) mediana czasu do początku biegunki wyniosła 50 dni (zakres: 1 do 954 dni). Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Piqray było konieczne u 5,6% pacjentów, a 2,8% pacjentów zakończyło leczenie produktem leczniczym Piqray z powodu biegunki.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

U 169 pacjentów z biegunką podanie leków przeciwbiegunkowych (np. loperamidu) w celu opanowania objawów było konieczne u 64,5% (109/169). W zależności od nasilenia biegunki lub zapalenia okrężnicy może zajść konieczność przerwania podawania produktu leczniczego Piqray, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w Tabeli 4 (patrz punkt 4.2). Należy doradzić pacjentom rozpoczęcie leczenia przeciwbiegunkowego, zwiększenie ilości płynów przyjmowanych doustnie i powiadomienie lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia biegunki lub innych objawów zapalenia okrężnicy podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. W przypadku zapalenia okrężnicy można rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia, takiego jak steroidy, w zależności od wskazań klinicznych. Martwica kości szczęki Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego lub następowego stosowania produktu leczniczego Piqray i bisfosfonianów lub inhibitorów liganda receptora RANK (np. denozumabu).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Piqray u pacjentów z trwającą martwicą kości szczęki spowodowaną wcześniejszym lub jednoczesnym leczeniem bifosfonianami/denozumabem. Należy doradzić pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wszelkich nowych objawów w obrębie jamy ustnej lub nasilenia istniejących objawów (takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojące się owrzodzenia w jamie ustnej lub wydzielina) występujące podczas leczenia produktem Piqray. U pacjentów, u których wystąpi martwica kości szczęki należy rozpocząć standardowe postępowanie medyczne. Objawy zajęcia narządów trzewnych Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego nie były badane u pacjentów z objawami zajęcia narządów trzewnych. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć stężenie alpelisybu w osoczu Inhibitory białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistance protein, BCRP) Alpelisyb jest substratem BCRP in vitro . BCRP uczestniczy w wydalaniu z wątroby i dróg żółciowych oraz wydzielaniu alpelisybu w jelitach, zatem zahamowanie aktywności białka transportującego BCRP w wątrobie i w jelitach w fazie eliminacji może prowadzić do wzrostu ekspozycji ustrojowej na alpelisyb. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta pod kątem działań toksycznych podczas jednoczesnego leczenia inhibitorami BCRP (np. eltrombopagiem, lapatynibem, pantoprazolem). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie alpelisybu w osoczu Leki zobojętniające Jednoczesne podawanie antagonisty receptora H2, ranitydyny, w skojarzeniu z alpelisybem w pojedynczej dawce doustnej 300 mg spowodowało nieznaczne pogorszenie biodostępności alpelisybu i zmniejszenie całkowitej ekspozycji na alpelisyb.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

W obecności niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (ang. low-fat low-calorie, LFLC) nastąpiło zmniejszenie wartości AUC inf średnio o 21% i wartości C max o 36% w przypadku podania ranitydyny. Bez pokarmu efekt ten był bardziej wyraźny - w przypadku podania ranitydyny wartość AUC inf zmniejszyła się o 30%, a wartość C max o 51% w porównaniu z wartością na czczo, gdy nie podano jednocześnie ranitydyny. W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano brak istotnego wpływu podawanych jednocześnie leków zobojętniających (w tym inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających kwas solny w żołądku) na farmakokinetykę alpelisybu. Dlatego alpelisyb może być podawany jednocześnie z lekami zobojętniającymi, o ile alpelisyb będzie przyjmowany bezpośrednio po posiłku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Induktory CYP3A4 Podawanie 600 mg ryfampicyny raz na dobę (silny induktor CYP3A4) przez 7 dni, a następnie jednoczesne podawanie z pojedynczą doustną dawką 30 mg alpelisybu w dniu 8., prowadziło do zmniejszenia C max alpelisybu o 38% i AUC o 57% u zdrowych osób dorosłych (N=25). Jednoczesne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 15 dni z alpelisybem w dawce 300 mg raz na dobę począwszy od dnia 8. do dnia 15. zmniejszyło C max alpelisybu w stanie stacjonarnym o 59% i AUC o 74%. Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A4 zmniejsza AUC alpelisybu, co może zmniejszać skuteczność alpelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania alpelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) i należy rozważyć jednoczesne podawanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie indukuje lub indukuje w niewielkim stopniu CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, których stężenie osoczowe może zostać zmienione przez alpelisyb Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6 Modyfikacja dawki nie jest konieczna w przypadku podawania produktu Piqray jednocześnie z substratami CYP3A4 (np. z ewerolimusem, midazolamem), substratami CYP2C8 (np. z repaglinidem), substratami CYP2C9 (np. z warfaryną), substratami CYP2C19 (np. z omeprazolem). W przypadku substratu CYP2B6 nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspozycji podczas jednoczesnego podawania z produktem Piqray, jednak wyniki należy rozpatrywać ostrożnie ze względu na ograniczone dane (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ewerolimusem będącym wrażliwym substratem CYP3A4, potwierdzono brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych (wzrost wartości AUC o 11,2%) pomiędzy alpelisybem a substratami CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Nie wykazano zmiany ekspozycji na ewerolimus w przypadku podawania alpelisybu w dawkach mieszczących się w przedziale od 250 do 300 mg. U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z alpelisybem zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUC inf i C max w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny, co wskazuje, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9. Substancje będące substratami transporterów Badania in vitro wskazywały, że alpesilib (i [lub] jego metabolit BZG791) ma potencjał do hamowania aktywności transporterów leków OAT3 oraz BCRP i P-gp w jelitach. Należy zachować ostrożność stosując produkt Piqray w skojarzeniu z wrażliwymi substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ Piqray może zwiększać ekspozycję ustrojową na te substraty.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Interakcje

Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących oceny możliwych interakcji między alpelisybem a hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Piqray jest wskazany do stosowania u mężczyzn i kobiet po menopauzie. Nie należy stosować go u kobiet, które są w ciąży lub mogą być w ciąży albo karmić piersią (patrz punkt 4.1). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety zdolne do zajścia w ciążę należy poinformować, że wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania wskazują na możliwość szkodliwego wpływu alpelisybu na rozwijający się płód. W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę, które przyjmują produkt leczniczy Piqray powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. metody podwójnej bariery mechanicznej) w trakcie przyjmowania produktu Piqray i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia tym produktem.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, mogą być w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w trakcie przyjmowania produktu Piqray i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia tym produktem. Należy zapoznać się z treścią punktu 4.6 informacji dotyczącej przepisywania produktu leczniczego zawierającego fulwestrant. Ciąża Produkt leczniczy Piqray nie jest wskazany i nie powinien być stosowany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży (patrz punkt 4.1). Brak danych dotyczących stosowania alpelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Piqray nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę należy sprawdzić, czy nie są w ciąży.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alpelisyb przenika do mleka kobiecego lub do mleka samic zwierząt. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią zalecane jest powstrzymanie się kobiety od karmienia piersią w czasie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Piqray. Płodność Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu alpelisybu na płodność. Na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i badań płodności u zwierząt uznano, że alpelisyb może pogorszyć płodność u zdolnych do rozrodu osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Piqray wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub nieostrego widzenia w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa stosowania opiera się na danych pochodzących od 284 pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Piqray w skojarzeniu z fulwestrantem w ramach badania III fazy kontrolowanego placebo i prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (zgłaszanymi z częstością >20% w połączonej populacji pacjentów z mutacją i bez mutacji) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (79,2%), zwiększenie stężenia kreatyniny (67,6%), biegunka (59,5%), wzrost aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy (53,2%), wysypka (51,8%), zmniejszenie liczby limfocytów (55,3%), nudności (46,8%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (44,0%), niedokrwistość (44,0%), zmęczenie (43,3%), wzrost aktywności lipazy (42,6%), zmniejszenie łaknienia (35,9%), zapalenie jamy ustnej (30,3%), wymioty (28,5%), zmniejszenie masy ciała (27,8%), hipokalcemia (27,8%), obniżenie stężenia glukozy w osoczu (26,8%), wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) (22,2%) oraz łysienie (20,4%).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. (zgłaszanymi z częstością ≥2%) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (39,1%), wysypka (19,4%), wzrost aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy (12,0%), zmniejszenie liczby limfocytów (9,2%), biegunka (7,0%), wzrost aktywności lipazy (7,0%), hipokaliemia (6,3%), zmęczenie (5,6%), zmniejszenie masy ciała (5,3%), niedokrwistość (4,9%), nadciśnienie tętnicze (4,6%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (4,2%), nudności (2,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny (2,8%), zapalenie jamy ustnej (2,5%), hipokalcemia (2,1%) oraz zapalenie błon śluzowych (2,1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: hiperglikemia (6,3%), wysypka (4,2%), biegunka (2,8%) i zmęczenie (2,5%) . Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane odnotowane w badaniu klinicznym fazy III i po wprowadzeniu produktu do obrotu (Tabela 7) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, zaczynając od działań najcięższych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, poszczególne kategorie częstości podano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 7 Działania niepożądane obserwowane w badaniu klinicznym fazy III i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane	Dowolny stopień (%)	Stopień 3. lub 4. (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia dróg moczowych1	Bardzo często	29 (10,2)	2 (0,7)*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Bardzo często	125 (44,0)	14 (4,9)*
Zmniejszenie liczby limfocytów	Bardzo często	157 (55,3)	26 (9,2)
Zmniejszenie liczby płytek krwi	Bardzo często	43 (15,1)	4 (1,4)*
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość2	Często	11 (3,9)	2 (0,7)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Podwyższenie stężenia glukozy w osoczu	Bardzo często	225 (79,2)	111 (39,1)
Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu	Bardzo często	76 (26,8)	1 (0,4)
Zmniejszenie łaknienia (apetytu)	Bardzo często	102 (35,9)	2 (0,7)*
Hipokaliemia	Bardzo często	42 (14,8)	18 (6,3)
Hipokalcemia	Bardzo często	79 (27,8)	6 (2,1)
Obniżenie stężenia magnezu	Bardzo często	34 (12,0)	1 (0,4)
Odwodnienie	Często	10 (3,5)	1 (0,4)*
Kwasica ketonowa3	Niezbyt często	2 (0,7)	2 (0,7)
Nieketonowy hiperglikemiczny zespół hipermolalny (HHNKS)#	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność	Często	22 (7,7)
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Bardzo często	55 (19,4)	2 (0,7)*
Zaburzenie smaku4	Bardzo często	44 (15,5)	1 (0,4)*
Zaburzenia oka
Nieostre widzenie	Często	15 (5,3)	1 (0,4)*
Suchość oczu	Często	10 (3,5)
Zapalenie błony naczyniowej oka	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie tętnicze	Często	27 (9,5)	13 (4,6)
Obrzęk limfatyczny	Często	16 (5,6)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płuc5	Często	5 (1,8)	1 (0,4)*
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	169 (59,5)	20 (7.0)*
Nudności	Bardzo często	133 (46,8)	8 (2.8)*
Zapalenie jamy ustnej6	Bardzo często	86 (30,3)	7 (2.5)*
Wymioty	Bardzo często	81 (28,5)	2 (0.7)*
Ból brzucha	Bardzo często	50 (17,6)	4 (1.4)*
Niestrawność	Bardzo często	33 (11,6)
Ból zęba	Często	13 (4,6)	1 (0,4)*
Zapalenie dziąseł	Często	11 (3,9)	1 (0,4)*
Ból dziąseł	Często	9 (3,2)
Zapalenie kącików ust	Często	8 (2,8)
Zapalenie trzustki	Niezbyt często	1 (0,4)	1 (0,4)
Zapalenie okrężnicy#	Nieznana	Nieznana	Nieznana

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka7	Bardzo często	147 (51,8)	55 (19,4)*
Łysienie	Bardzo często	58 (20,4)
Świąd	Bardzo często	53 (18,7)	2 (0,7)*
Suchość skóry8	Bardzo często	53 (18,7)	1 (0,4)*
Rumień9	Często	18 (6,3)	2 (0,7)*
Zapalenie skóry10	Często	10 (3,5)	2 (0,7)*
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa	Często	5 (1,8)
Rumień wielopostaciowy	Często	3 (1,1)	2 (0,7)*
Zespół Stevensa-Johnsona	Niezbyt często	1 (0,4)	1 (0,4)*
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)#-	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy#	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Kurcze mięśni	Często	22 (7,7)
Ból mięśni	Często	19 (6,7)	1 (0,4)*
Martwica kości szczęki	Często	16 (5,6)	5 (1,8)*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Ostra niewydolność nerek	Często	16 (5,6)	5 (1,8)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie11	Bardzo często	123 (43,3)	16 (5,6)*
Zapalenie błon śluzowych	Bardzo często	56 (19,7)	6 ( 2,1)*
Obrzęki obwodowe	Bardzo często	47 (16,5)
Gorączka	Bardzo często	45 (15,8)	2 (0,7)
Suchość błon śluzowych12	Bardzo często	36 (12,7)	1 (0,4)
Obrzęk13	Często	18 (6,3)
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	Bardzo często	79 (27,8)	15 (5,3)*
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi	Bardzo często	192 (67,6)	8 (2,8)*
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy	Bardzo często	151 (53,2)	34 (12,0)
Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej	Bardzo często	125 (44,0)	12 (4,2)*
Zwiększenie aktywności lipazy	Bardzo często	121 (42,6)	20 (7,0)
Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)	Bardzo często	63 (22,2)	2 (0,7)
Zmniejszenie stężenia albuminy	Bardzo często	41 (14,4)	1 (0,4)
Zwiększenie stężenia hemoglobiny glikowanej	Często	8 ( 2,8)	0
* Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych stopnia 4.# Działania niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pochodzą one ze zgłoszeń spontanicznych, dla których nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na produkt leczniczy.1 Zakażenie dróg moczowych: w tym także jeden przypadek posocznicy moczopochodnej2 Nadwrażliwość: w tym także alergiczne zapalenie skóry3 Kwasica ketonowa: w tym także cukrzycowa kwasica ketonowa (patrz punkt 4.4)4 Zaburzenia smaku: w tym także utrata smaku, zmniejszone odczuwanie bodźców smakowych5 Zapalenie płuc: w tym także choroba śródmiąższowa płuc6 Zapalenie jamy ustnej: w tym także owrzodzenie aftowe i owrzodzenie jamy ustnej7 Wysypka: w tym także wysypka grudkowo-plamista, wysypka plamkowa, wysypka uogólniona, wysypka grudkowa, swędząca wysypka8 Suchość skóry: w tym także pęknięcia skóry, nadmierne rogowacenie skóry, skóra pergaminowata9 Rumień: w tym także rumień uogólniony10 Zapalenie skóry: w tym także trądzikopodobne zapalenie skóry11 Zmęczenie: w tym także osłabienie psychofizyczne (astenia)12 Suchość błon śluzowych: w tym także suchość w jamie ustnej, suchość sromu i pochwy13 Obrzęk: w tym także opuchlizna twarzy, obrzęk twarzy, obrzęk powiek

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hiperglikemia Wystąpienie hiperglikemii (FPG >160 mg/dl) zgłoszono u 190 (66,9%) pacjentów; Zdarzenia stopnia 2. (FPG 160-250 mg/dl), 3. (FPG >250-500 mg/dl) i 4. (FPG >500 mg/dl) zgłoszono odpowiednio u 16,2%, 33,8% i 4,6% pacjentów. Na podstawie wyjściowego stężenia glukozy w osoczu na czczo i wyjściowej wartości HbA1c uznano, że 56% pacjentów ma stan przedcukrzycowy (FPG >100-126 mg/dl [od 5,6 do 6,9 mmol/l] lub HbA1c 5,7-6,4%) a 4,2% pacjentów choruje na cukrzycę (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] lub HbA1c ≥6,5%). U 74,8% pacjentów, u których w punkcie wyjścia stwierdzono stan przedcukrzycowy, wystąpiła hiperglikemia (dowolnego stopnia) w trakcie leczenia alpelisybem. W przypadku wszystkich pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. (FPG ≥160 mg/dl) mediana czasu, jaki upłynął do momentu jej wystąpienia po raz pierwszy, wyniosła 15 dni (przedział: od 5 dni do 900 dni) (na podstawie wyników badań laboratoryjnych).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu utrzymywania się hiperglikemii stopnia ≥2. wynosiła 10 dni (95% CI: od 8 do 13 dni). U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. mediana czasu do wystąpienia poprawy (o przynajmniej jeden stopień względem pierwszego zdarzenia) wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do 10 dni). U wszystkich pacjentów, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray wartości FPG powróciły do stanu wyjściowego (prawidłowego). Hiperglikemię leczono podając leki przeciwcukrzycowe, patrz punkt 4.4. Wysypka Incydenty wysypki (w tym wysypki grudkowo-plamistej, plamkowej, uogólnionej, grudkowej i, swędzącej, zapalenia skóry i trądzikopodobnego zapalenia skóry) zgłoszono u 153 (53,9%) pacjentów. Wysypka miała przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2.) i odpowiadała na leczenie, a w niektórych przypadkach wysypce towarzyszył świąd i suchość skóry. Wysypkę stopnia 2. i 3.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

zgłoszono odpowiednio u 13,7% i 20,1% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do wystąpienia wysypki po raz pierwszy wyniosła 12 dni (przedział: od 2 dni do 220 dni). Wśród pacjentów, którzy otrzymali profilaktyczne leczenie przeciwwysypkowe, w tym leki przeciwhistaminowe wysypkę zgłaszano rzadziej niż w całej populacji; 26,1% w porównaniu z 53,9% w przypadku wysypki wszystkich stopni nasilenia, 11,4% w porównaniu z 20,1% dla stopnia 3. oraz 3,4% w porównaniu z 4,2% dla wysypki prowadzącej do definitywnego zakończenia stosowania produktu leczniczego Piqray. W związku z tym, można profilaktycznie zacząć podawać leki przeciwhistaminowe w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray. Działanie gastrotoksyczne (nudności, biegunka, wymioty) Biegunkę, nudności i wymioty zgłoszono odpowiednio u 59,5%, 46,8% i 28,5% pacjentów (patrz Tabela 7). Biegunkę stopnia 2. i 3. zgłoszono odpowiednio u 19,7% i 7,0% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia biegunki stopnia ≥2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

wyniosła 50 dni (przedział: od 1 dnia do 954 dni). W trakcie leczenia produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkiej biegunki i jej następstw klinicznych, takich jak odwodnienie oraz ostre uszkodzenie nerek, które ustąpiły po odpowiedniej interwencji (patrz Tabela 4). U odpowiednio 28/153 (17,6%) i 109/169 (64,5%) pacjentów zastosowano leki przeciwwymiotne (np. ondansetron) i przeciwbiegunkowe (np. loperamid) w celu opanowania objawów. Martwica kości szczęki Wystąpienie martwicy kości szczęki zgłoszono u 5,6% pacjentów (16/284) w grupie leczenia produktem Piqray stosowanym łącznie z fulwestrantem. Piętnastu pacjentów, u których wystąpiła martwica kości szczęki, stosowało jednocześnie bisfosfoniany (np. kwas zoledronowy) lub inhibitory liganda receptora RANK (np. denozumab). Z tego względu, nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Piqray i bisfosfoniany lub inhibitory liganda receptora RANK.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Działania niepożądane

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥65 lat leczonych alpelisybem stosowanym łącznie z fulwestrantem częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.-4. była większa (45,3%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (33,5%), natomiast u pacjentów w wieku <75 lat hiperglikemię stopnia 3.-4. stwierdzono u 36% pacjentów w porównaniu z 55,9% pacjentów w wieku ≥75 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Działania niepożądane związane z przedawkowaniem były zgodne z profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Piqray i obejmowały hiperglikemię, nudności, osłabienie psychofizyczne (astenię) oraz wysypkę. Postępowanie We wszystkich przypadkach przedawkowania, w razie konieczności, należy zastosować ogólne leczenie objawowe i środki wspomagające. Nie jest znane antidotum dla produktu leczniczego Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01EM03 Mechanizm działania Alpelisyb jest swoistym α inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (ang. phosphatidylinositol3kinase, PI3Kα) klasy I. Mutacje typu „nabycia funkcji” (ang. gain-of-function, GOF) w genie kodującym katalityczną podjednostkę α PI3K (PIK3CA) prowadzą do aktywacji szlaku sygnałowego PI3Kα i AKT, transformacji komórkowej oraz powstawania zmian nowotworowych w modelach in vitro i in vivo . W liniach komórkowych raka piersi alpelisyb hamował fosforylację substancji stanowiących cel PI3K na dalszych etapach szlaku, w tym AKT, i wykazywał aktywność w liniach komórkowych z mutacją PIK3CA. In vivo , alpelisyb hamował szlak sygnałowy PI3K/AKT i ograniczał wzrost zmiany nowotworowej w modelach heteroprzeszczepów, w tym także w modelach raka piersi .

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że zahamowanie PI3K przez alpelisyb powoduje zwiększenie transkrypcji receptora estrogenowego (ER) w komórkach raka piersi. Wykazano wzmocnienie działania przeciwnowotworowego alpelisybu stosowanego w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu z działaniem każdego z tych leków stosowanych indywidualnie w modelach heteroprzeszczepów wywodzących się z linii komórkowych ER-dodatniego raka piersi z mutacją PIK3CA. Szlak sygnałowy PI3K/AKT odpowiada za homeostazę glukozy, a hiperglikemia jest przewidywaną reakcją niepożądaną wynikającą z zahamowania aktywności PI3K związaną z właściwym molekularnym celem działania inhibitora (ang. on-target). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy Piqray oceniano w kluczowym badaniu fazy III, czyli randomizowanym badaniu z grupą kontrolną placebo prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem alpelisybu podawanego w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z zaawansowanym (nawracającym lokoregionalnie lub rozsianym) rakiem piersi HR+, HER2-, u których stwierdzono progresję lub nawrót choroby w trakcie leczenia opartego na inhibitorze aromatazy(stosowanego w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 lub bez inhibitora CDK4/6) albo po jego zakończeniu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 572 pacjentów włączono do dwóch kohort - kohorty osób z rakiem piersi z mutacją PIK3CA i kohorty osób z rakiem piersi bez mutacji PIK3CA. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy leczenia alpelisybem podawanym w dawce 300 mg łącznie z fulwestrantem lub do grupy leczenia placebo podawanym łącznie z fulwestrantem. Randomizacji przypisano układ warstwowy na podstawie obecności przerzutów w płucach lub w wątrobie oraz wcześniejszego leczenia inhibitorem/inhibitorami CDK4/6. W kohorcie z mutacją PIK3CA 169 pacjentów z jedną lub więcej mutacjami PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [tylko 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R lub H1047Y) randomizowano do leczenia skojarzonego alpelisybem i fulwestrantem, a 172 pacjentów randomizowano do leczenia skojarzonego placebo i fulwestrantem. W tej kohorcie u 170 (49,9%) pacjentów wykazano przerzuty w płucach/wątrobie, a 20 (5,9%) pacjentów stosowało wcześniej leczenie inhibitorem CDK4/6.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wyniosła 63 lata (przedział: od 25 do 92 lat). 44,9% pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat i ≤85 lat. Do badania włączono pacjentów rasy białej (66,3%), żółtej (21,7%) i czarnej lub Afroamerykanów (1,2%). W populacji badanej był jeden mężczyzna włączony do kohorty osób z mutacją PIK3CA, którego leczono alpelisybem i fulwestrantem. Odpowiednio u 66,0% i 33,4% pacjentów stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 i 1. U 97,7% pacjentów stosowano wcześniej terapię hormonalną. U 67,7% osób ostatnim rodzajem terapii stosowanej przed włączeniem do badania była terapia hormonalna. Lekami najczęściej stosowanymi w ramach terapii hormonalnej były letrozol i anastrozol. Ostatnim rodzajem terapii hormonalnej stosowanej przed włączeniem do badania była terapia systemowa u 47,8% osób i terapia adjuwantowa u 51,9% osób.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem, u 85,6% pacjentów chorobę uznano za oporną na terapię hormonalną; oporność pierwotną (oporność de novo ) stwierdzono u 13,2% pacjentów, a oporność wtórną (nawrót/ progresję po początkowej odpowiedzi) u 72,4% pacjentów. Dane demograficzne oraz wyjściowe cechy charakterystyczne choroby, wyniki oceny wydolności w skali ECOG, masa guza i rodzaj stosowanego wcześniej leczenia przeciwnowotworowego były dobrze zrównoważone we wszystkich grupach leczenia. W randomizowanej fazie leczenia podawano doustnie alpelisyb w dawce 300 mg lub placebo raz na dobę w sposób nieprzerwany. Fulwestrant w dawce 500 mg podawano domięśniowo w fazie leczenia w 1 i 15 dniu cyklu 1, a następnie w 1 dniu cyklu trwającego 28 dni (podanie ±3 dni). Pacjentom nie wolno było zmieniać leczenia z placebo na alpelisyb w trakcie badania ani po stwierdzeniu progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (ang.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

progression-free survival, PFS) ustalony przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) w wersji 1.1 u pacjentów z mutacją PIK3CA. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) u pacjentów z mutacją PIK3CA. Pozostałe drugorzędowe punkty końcowe to PFS u pacjentów bez mutacji PIK3CA oraz OS u pacjentów bez mutacji PIK3CA. Pierwotna analiza skuteczności Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w ostatecznej analizie PFS (data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.) wykazując statystycznie istotne wydłużenie PFS w ocenie badacza w kohorcie z mutacją PIK3CA u pacjentów otrzymujących alpelisyb łącznie z fulwestrantem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo łącznie z fulwestrantem z szacunkowym zmniejszeniem ryzyka progresji choroby lub zgonu o 35% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (patrz Tabela 8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Pierwotna analiza skuteczności w badaniu C2301 - podsumowanie wyników dotyczących skuteczności w oparciu o kryteria RECIST (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA). Data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Piqray + fulwestrant (n=169)	Placebo + fulwestrant (n=172)
Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) (miesiące, 95% CI)
Ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza#
Kohorta osób z mutacją PIK3CA	11,0	5,7
(N=341)	(7,5 do 14,5)	(3,7 do 7,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,65 (0,50 do 0,85)
Wartość pa	0,00065
Ocena zaślepionej niezależnej komisji weryfikacyjnej*#
Kohorta osób z mutacją PIK3CA	11,1	3,7
(N=173)	(7,3 do 16,8)	(2,1 do 5,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,48 (0,32 do 0,71)
Wartość p	Nie dotyczy
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; N = liczba pacjentów a Wartość p uzyskano w jednostronnym teście log-rank ze stratyfikacją. # Na podstawie kryteriów RECIST 1.1* Według metody audytu w oparciu o 50% próbek

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kohorcie z mutacją PIK3CA w analizach PFS w podgrupach zgodnie z oceną badacza, dokonanych według czynników stratyfikacji randomizacji wykazano zasadniczo spójny efekt terapeutyczny na korzyść grupy leczonej alpelisybem, niezależnie od obecności lub braku przerzutów w płucach/wątrobie. Wśród 20 pacjentów z wcześniejszym leczeniem inhibitorem CDK4/6 współczynnik ryzyka (HR) dla PFS wyniósł 0,48 (95% CI: 0,17; 1,36); mediana PFS wyniosła 1,8 miesiąca (95% CI: 1,7; 3,6) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem i 5,5 miesiąca (95% CI: 1,6; 16,8) w grupie otrzymującej alpelisyb z fulwestrantem. Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. wyniki dotyczące PFS w podgrupie pacjentów z opornością na terapię hormonalną (HR=0,64; 95% CI: 0,49; 0,85, n=292) i pacjentów wrażliwych na terapię hormonalną (HR=0,87; 95% CI: 0,35; 2,17, n=39) przemawiały na korzyść leczenia skojarzonego alpelisybem z fulwestrantem.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z mutacją PIK3CA wrażliwych na terapię hormonalną była ograniczona (n=39) i należy zachować ostrożność przy interpretacji wyników. Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. całkowity odsetek odpowiedzi u pacjentów ze zmianami możliwymi do zmierzenia w punkcie wyjściowym wyniósł 35,7% (95% CI: 27,4; 44,7) w grupie otrzymującej alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem i 16,2% (95% CI: 10,4; 23,5) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. W trakcie wykonywania ostatecznej analizy OS (data odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r.), przeprowadzono opisową analizę efektywności w zakresie PFS. Przy medianie czasu od randomizacji do daty odcięcia danych wynoszącej około 42 miesiące, wyniki PFS były zgodne z wynikami z uzyskanymi w pierwotnej analizie PFS. Oszacowano, że redukcja ryzyka progresji lub zgonu wyniosła 36% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (HR=0,64; 95% CI: 0,50; 0,81) (Rycina 1).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Badanie C2301 - Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w ocenie badacza (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA): aktualizacja opisowa z datą odcięcia danych w dniu 23 kwietnia 2020 r. Censoring Times Alpelisib + Fulv (n/N = 124/169) Placebo + Fulv (n/N = 149/172) Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw. (n/N = 124/169) Placebo + fulw. (n/N = 149/172) Współczynnik ryzyka = 0,64 95% CI [0,50; 0,81] Mediany Kaplana-Meiera (miesiące) Alpelisyb + fulw.: 11,0 Placebo + fulw.: 5,7

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Hazard Ratio = 0.64 95 % CI [0.50;0.81] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 11.0 Placebo + Fulv : 5.7 80. Event-free probability (%) Prawdopodobieństwo niewystąpienia zdarzenia (%) 60 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Time (Months) Number of subjects still at risk Czas (miesiące) Time (Months) Alpelisib + Fulv Placebo + Fulv Liczba osób pozostających w grupie ryzyka

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (miesiące)	0	4	8	12	16	20	24	28	32	36	40	44	48	52	56
Alpelisyb + fulw.	169	123	85	66	54	44	37	29	24	18	12	6	1	0	0
Placebo + fulw.	172	89	67	51	40	33	22	13	10	7	4	1	1	1	0

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ostateczna analiza czasu przeżycia całkowitego W chwili przeprowadzania ostatecznej analizy OS badanie nie osiągnęło swojego najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego. W dniu odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r., łącznie zgłoszono 87 (51,5%) zgonów w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem I 94 (54,7%) zgony w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. HR wyniósł 0,86 (95% CI: 0,64; 1,15; p=0,15, test jednostronny), a określona granica skuteczności O’Briena-Fleminga p  0,0161 nie została przekroczona. Mediana OS wyniosła 39,3 miesiąca (95% CI: 34,1; 44,9) w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem i 31,4 miesiąca (95% CI: 26,8, 41,3) w grupie leczonej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (Rycina 2). Rycina 2 Analiza najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego w badaniu C2301 – wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA) z datą odcięcia danych w dniu 23 kwietnia 2020 r.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw. (n/N = 87/169) Placebo + fulw. (n/N = 94/172) Współczynnik ryzyka = 0,86 95% CI [0,64; 1,15] Mediany Kaplana-Meiera (miesiące) Alpelisyb + fulw.: 39,3 Placebo + fulw.: 31,4 Wartość p w teście jednostronnym log-rank = 0,15 100. Prawdopodobieństwo niewystąpienia zdarzenia (%) 80. Censoring Times Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169) Placebo + Fulv (n/N = 94/172) Event-free probability (%) 60. Hazard Ratio = 0.86 95 % CI [0.64;1.15] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 39.3 Placebo + Fulv : 31.4 Logrank p-value 1-sided = 0.15 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 Time (Months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 Licz N b u a m o b s er ó o b f s p u o b z je o c s ts ta s j ti ą ll c a y t c ri h sk w grupie ryzyka Czas (miesiące) Time (Months) Alpelisib + Fulv Placebo + Fulv Czas (miesiące) Alpelisyb + fulw.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo + fulw. 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0 111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0 U pacjentów poddanych wcześniej leczeniu CDK4/6i (n=20), mediana OS w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem wyniosła 29,8 miesiąca (95% CI: 6,7; 38,2), w porównaniu do 12,9 miesiaca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (95% CI: 2,5; 34,6) (HR=0,67; 95% CI: 0,21, 2,18). Kohorta bez mutacji PIK3CA U pacjentów, u których w tkance nowotworowej nie stwierdzono mutacji PIK3CA, nie odnotowano korzystnego wpływu na PFS. Wcześniejsze stosowanie fulwestrantu w badaniu CBYL719X2102 Pacjenci, którzy wcześniej stosowali fulwestrant nie zostali włączeni do kluczowego badania. W badaniu I fazy CBYL719X2101 39 pacjentów zgłaszało wcześniejsze stosowane fulwestrantu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najlepszymi całkowitymi odpowiedziami na leczenie alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem u 21 pacjentów z mutacjami PIK3CA i chorobą mierzalną w chwili przystąpienia do badania była odpowiedź częściowa u 7 pacjentów, stabilizacja choroby u 11 pacjentów i progresja choroby u 2 pacjentów. Zatem skuteczność tego leczenia u pacjentów wcześniej leczonych fulwestrantem nie została ustalona z powodu ograniczonych danych w tamtym czasie (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Piqray we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę alpelisybu oceniano u pacjentów stosujących schemat dawkowania dawką doustną mieszczącą się w przedziale od 30 do 450 mg na dobę. Osoby zdrowe otrzymywały pojedyncze dawki doustne wynoszące od 300 do 400 mg. Farmakokinetyka była porównywalna u pacjentów z chorobami nowotworowymi i u zdrowych osób. Wchłanianie Po podaniu alpelisybu doustnie mediana czasu upływającego do chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wahała się w przedziale od 2,0 do 4,0 godzin, niezależnie od podanej dawki, czasu lub schematu dawkowania. Na podstawie modelowania wchłaniania ustalono, że biodostępność jest bardzo duża (>99%) po posiłku, ale mniejsza na czczo (~68,7% w przypadku dawki 300 mg) . Można oczekiwać, że w przypadku podawania alpelisybu codziennie stężenie osoczowe stanu stacjonarnego osiągnięte zostanie u większości pacjentów 3 dni po rozpoczęciu leczenia. Wpływ pokarmu Pokarm wpływa na wchłanianie alpelisybu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników po podaniu doustnym pojedynczej dawki alpelisybu 300 mg spożycie wysokokalorycznego posiłku bogatego w tłuszcze (985 kalorii i 58,1 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUC inf o 73%, a wartości C max o 84%, natomiast spożycie niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (334 kalorii i 8,7 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUC inf o 77%, a wartości C max o 145% w porównaniu ze stanem na czczo. Nie stwierdzono istotnej różnicy między wysokokalorycznym posiłkiem bogatym w tłuszcze a niskokalorycznym posiłkiem o obniżonej zawartości tłuszczu pod względem wartości AUC inf , przy stosunku średnich geometrycznych wynoszącym 0,978 (CI: 0,876; 1,09), co wskazuje na to, że ani zawartość tłuszczu, ani całkowita podaż kalorii nie mają znaczącego wpływu na wchłanianie. Możliwą przyczyną wpływu pokarmu na wchłanianie jest zwiększenie rozpuszczalności w przewodzie pokarmowym przez żółć wydzielaną w odpowiedzi na spożycie pokarmu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego produkt leczniczy Piqray należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze. Dystrybucja Alpelisyb w stopniu umiarkowanym wiąże się z białkami, przy czym wolna frakcja stanowi 10,8% niezależnie od stężenia. Alpelisyb rozkłada się równo między krwinki czerwone a osocze, przy czym średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi in vivo 1,03. Alpelisyb jest substratem ludzkich transporterów usuwających (ang. efflux transporters), dlatego należy spodziewać się, że nie przechodzi przez barierę krew-mózg. Szacuje się, że objętość dystrybucji alpelisybu w stanie stacjonarnym (Vss/F) wynosi 114 litrów (współczynnik zmienności międzyosobniczej CV% = 49%). Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że główny szlak metaboliczny polega na powstawaniu metabolitu BZG791 w wyniku chemicznej i enzymatycznej hydrolizy amidowej, a następnie hydroksylacji z udziałem CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Alpelisyb jest hydrolizowany w ustroju w drodze rozkładu chemicznego i rozkładu enzymatycznego przez wykazujące wszędzie ekspresję wysokowydajne enzymy (esterazy, amidazy, cholinoesterazy) występujące nie tylko w wątrobie. Metabolity powstające przy udziale CYP3A4 i glukuronidy stanowią ~15% podanej dawki; metabolit BZG791 stanowi ~40-45% dawki. Reszta dawki alpelisybu, która została wykryta jako postać niezmieniona alpelisybu w moczu i kale, była wydalana jako alpelisyb lub nie została wchłonięta. Eliminacja Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej po spożyciu pokarmu wykazano, że klirens alpelisybu jest niewielki i wynosi 9,2 l/h (CV% 21%). Okres półtrwania określony w oparciu o dane z populacji niezależnie od wysokości dawki i czasu wynosił od 8 do 9 godzin w stanie równowagi stężenia w przypadku podawania dawki 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu masy u ludzi po podaniu doustnym alpelisyb i jego metabolity wykryto głównie w kale (81,0%), jako alpelisyb lub zmetabolizowane do BZG791. Wydalanie z moczem ma pomniejsze znaczenie (13,5%), a alpelisyb wydalany jest w postaci niezmienionej (2%). Po podaniu doustnym [14C]-alpelisybu w dawce pojedynczej, 94,5% całkowitej podanej dawki radioaktywnej odzyskano w ciągu 8 dni. Liniowość lub nieliniowość Wykazano, że po spożyciu posiłku farmakokinetyka ma charakter liniowy w odniesieniu do dawki i czasu w przedziale dawek od 30 do 450 mg. Po podaniu wielokrotnym ekspozycja na alpelisyb (AUC) w stanie stacjonarnym jest tylko nieznacznie większa niż po podaniu w dawce pojedynczej, przy czym średni współczynnik kumulacji wynosił od 1,3 do 1,5 w przypadku schematu dawkowania raz na dobę. Interakcje metaboliczne Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6 W badaniu interakcji międzylekowych, jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek alpelisybu 300 mg z pojedynczą dawką wrażliwych substratów CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP2B6 (bupropion) podawane w postaci zmieszanej, wykazały brak klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące substratu CYP2B6 (bupropion) należy interpretować ostrożnie ze względu na małą wielkość próbki. U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z wielokrotnymi dawkami 300 mg alpelisybu w stanie stacjonarnym zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUC inf i C max w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny. Oznacza to, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9. W badaniu interakcji międzylekowych z wrażliwym substratem CYP3A4 i P-gp, ewerolimusem, u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, AUC wzrosło o 11,2%. Nie należy spodziewać się wystąpienia klinicznie znaczącej zmiany na skutek interakcji międzylekowych z substratami CYP3A4. Induktory CYP3A4 W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, potwierdzono, że istnieje klinicznie istotna interakcja farmakokinetyczna między alpelisybem a silnymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje oparte na transporterach Na podstawie danych z badań in vitro nie można odrzucić hamowania przez alpelisyb [i (lub) jego metabolit BZG791] nerkowego transportera anionów organicznych OAT3 u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej. Wykazano, że w warunkach in vitro alpelisyb wywiera jedynie słabe działanie hamujące wobec wykazujących wszędzie ekspresję transporterów usuwających (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), transporterów substancji rozpuszczonych u wejścia do wątroby (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) i transporterów substancji rozpuszczonych w nerkach (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Stężenie układowe frakcji niezwiązanej w stanie równowagi (lub stężenie u wejścia do wątroby), zarówno w przypadku dawki terapeutycznej, jak i maksymalnej dawki tolerowanej, jest istotnie niższe od ustalonej eksperymentalnie stałej inhibicji dla frakcji niezwiązanej lub IC 50 , dlatego zahamowanie nie przekłada się na istotność kliniczną.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na duże stężenia alpelisybu w świetle jelita nie można całkowicie wykluczyć wpływu na P-gp i BCRP w jelicie. Szczególne grupy pacjentów Wpływ wieku, masy ciała i płci W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że wiek, masa ciała ani płeć nie wpływają w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na alpelisyb w stopniu wymagającym modyfikacji dawki produktu leczniczego Piqray. Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat) Nie określono farmakokinetyki produktu leczniczego Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze) 117 spośród 284 pacjentów otrzymujących produkt Piqray w badaniu fazy III (w grupie leczenia alpelisybem podawanym łącznie z fulwestrantem) było w wieku ≥65 lat, a 34 pacjentów było w wieku między 75 a 87 lat. Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących ekspozycji na Piqray między tymi pacjentami a osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa/pochodzenie etniczne W analizach farmakokinetyki populacyjnej i analizach farmakokinetyki z badania fazy I prowadzonego z udziałem pacjentów z Japonii z chorobami nowotworowymi wykazano, że pochodzenie etniczne nie wpływa w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na produkt leczniczy Piqray. Parametry farmakokinetyczne określone w modelach niekompartmentowych po podaniu produktu leczniczego Piqray w dawce pojedynczej i w wielokrotnych dawkach dobowych u pacjentów z Japonii były bardzo podobne do parametrów obserwowanych w populacji osób rasy białej. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 117 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2 ) / (CLcr ≥90 ml/min), 108 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do <90 ml/min/1,73 m 2 )/ (CLcr od 60 do <90 ml/min) i 45 pacjentów z umiarkowaymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do <60 ml/min/1,73 m 2 ), wykazano że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, że umiarkowani i ciężkie zaburzenia czynności wątroby mają nieistotny wpływ na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2). Średnia ekspozycja na alpelisyb zwiększyła się 1,26-krotnie u pacjentów z ciężkimi (GMR: 1,00 dla C max ; 1,26 dla AUC last /AUC inf ) zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 230 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i 41 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, a nie uwzględniono żadnych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, popartych dodatkowo wynikami ze specjalnego badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby wykazano, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu wielokrotnym Większość obserwowanych działań alpelisybu miała związek z jego aktywnością farmakologiczną jako swoistego wobec p110α inhibitora szlaku PI3K, na przykład wpływ na homeostazę glukozy powodujący wystąpienie hiperglikemii oraz ryzyko wzrostu ciśnienia krwi. Głównymi narządami, których dotyczyły działania niepożądane, były: szpik kostny, tkanka limfatyczna, trzustka oraz niektóre narządy rozrodcze u obu płci. Działania na szpik kostny i tkankę limfatyczną były na ogół odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Wpływ na trzustkę i narządy rozrodcze nie był w pełni odwracalny, ale wykazano tendencję do odwracalności zmian. We wstępnych badaniach na szczurach wykryto dowody na zmiany zapalne skóry.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego Wykazano zahamowanie czynności kanałów hERG in vitro (IC 50 = 9,4 µM) przy stężeniach ~13- krotnie większych niż narażenie u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg/dobę. Nie obserwowano istotnego działania elektrofizjologicznego u psów. Rakotwórczość i mutagenność Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego. Wyniki standardowych badań genotoksyczności z alpelisybem przeprowadzonych w warunkach in vitro były ujemne. Alpelisyb nie miał działania genotoksycznego w badaniu toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki leku przeprowadzonym na szczurach, którego integralną częścią była analiza mikrojądrowa, przy poziomie ekspozycji na alpelisyb stanowiącym maksymalnie około 2- krotność szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne. U szczurów i królików w wyniku prenatalnej ekspozycji na alpelisyb obserwowano zwiększenie częstości występowania obumarcia zarodków przed i po zagnieżdżeniu, zmniejszenia masy ciała płodów oraz nieprawidłowych zmian płodów (powiększenie komory mózgu, zmniejszone kostnienie i wady wrodzone kośćca), począwszy od ekspozycji na poziomie niższym niż u ludzi w przypadku podawania największej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg, wskazując na ich potencjalne znaczenie kliniczne. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano działania niepożądane w narządach rozrodczych, takie jak zanik pochwy lub macicy i wahania cyklu rujowego u szczurów, zmniejszona masa gruczołu krokowego i jąder u szczurów i psów oraz zanik gruczołu krokowego u psów przy klinicznie istotnych dawkach ustalonych w oparciu o wartość AUC.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach płodności przeprowadzonych na samcach i samicach szczura obserwowano podobny wpływ na płodność. U samic przy poziomie ekspozycji na alpelisyb (AUC) stanowiącym około dwukrotność ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg obserwowano zwiększoną liczbę przed- i poimplantacyjnej utraty zarodków, która skutkowała zmniejszeniem liczby miejsc implantacji i żywych zarodków. U samców ekspozycja stanowiąca około dwukrotność szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg nie miała wpływu na płodność i zdolności rozrodcze, w tym liczbę plemników i ich ruchliwość. Jednak przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej lub mniejszej niż ekspozycja po podaniu zalecanej dawki 300 mg u ludzi, masa gruczołów dodatkowych (pęcherzyki nasienne, gruczoł krokowy) była zmniejszona, a w badaniu mikroskopowym korelowała z atrofią i (lub) zmniejszonym wydzielaniem, odpowiednio, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fototoksyczność W teście fototoksyczności in vitro przeprowadzonym w linii komórkowej fibroblastów mysich Balb/c 3T3 nie stwierdzono znaczącego potencjału fototoksycznego alpelisybu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Karboksymetyloskrobia sodowa Hypromeloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Żelaza tlenek, czarny (E172) Żelaza tlenek, czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych wymagań dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE/Alu (polichlorku winylu/polichlorotrifluoroetylenu/aluminium) w formie blistra zgrzanego z pudełkiem tekturowym, zawierającego 14 tabletek powlekanych. Piqray 50 mg i 200 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych (14 tabletek po 50 mg i 14 tabletek po 200 mg) lub 56 tabletek powlekanych (28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 150 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania zbiorcze zawierające 168 tabletek powlekanych (3x 56, każde zawierające 28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg). Piqray 150 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 lub 56 tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze zawierające 168 (3x 56) tabletek powlekanych. Piqray 200 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 14 lub 28 tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze zawierające 84 (3x 28) tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Piqray 50 mg tabletki powlekane Piqray 150 mg tabletki powlekane Piqray 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Piqray 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg alpelisybu. Piqray 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg alpelisybu. Piqray 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg alpelisybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Piqray 50 mg tabletki powlekane Jasnoróżowa, okrągła, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „L7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżona średnica: 7,2 mm. Piqray 150 mg tabletki powlekane Bladoczerwona, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „UL7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 14,2 mm (długość); 5,7 mm (szerokość).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Piqray 200 mg tabletki powlekane Jasnoczerwona, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „YL7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 16,2 mm (długość); 6,5 mm (szerokość).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Piqray jest wskazany w skojarzeniu z fulwestrantem w leczeniu kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptora hormonalnego (HR-dodatnim) i niewykazującym ekspresji ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2-ujemnym) oraz mutacją PIK3CA, w przypadku stwierdzenia progresji choroby w trakcie lub po leczeniu hormonalnym stosowanym w monoterapii (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Piqray powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Do leczenia produktem Piqray należy kwalifikować pacjentów z zaawansowanym HR-dodatnim, HER2-ujemnym rakiem piersi na podstawie obecności mutacji PIK3CA w próbkach tkanki nowotworowej lub osocza wykrytej przy użyciu zwalidowanej metody analitycznej. Gdy w próbce osocza nie wykryto mutacji, należy zbadać wycinek tkanki nowotworowej, jeśli jest dostępny. Dawkowanie Zalecana dawka to 300 mg alpelisybu (2 tabletki powlekane po 150 mg) przyjmowane raz na dobę w sposób nieprzerwany. Produkt leczniczy Piqray należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze (patrz punkt 5.2). Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Piqray wynosi 300 mg. W razie pominięcia dawki produktu leczniczego Piqray można ją przyjąć bezpośrednio po posiłku w ciągu 9 godzin od zwykłej pory podawania produktu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Jeśli upłynie ponad 9 godzin, dawkę wyznaczoną w tym dniu należy pominąć. Następnego dnia produkt leczniczy Piqray należy przyjąć o zwykłej porze. Jeśli po przyjęciu dawki produktu leczniczego Piqray pacjent zwymiotuje, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w tym dniu. Następnego dnia należy wznowić leczenie według zwykłego schematu, przyjmując dawkę o zwykłej porze. Produkt leczniczy Piqray należy podawać jednocześnie z fulwestrantem. Zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane domięśniowo w 1, 15 i 29 dniu terapii, a następnie raz w miesiącu. Należy zapoznać się z pełną informacją dotyczącą przepisywania fulwestrantu. Leczenie należy kontynuować, dopóki widoczne są korzyści kliniczne lub dopóki nie wystąpią nieakceptowane objawy toksyczności. Może być konieczna modyfikacja dawki w celu poprawy tolerancji. Modyfikacja dawki W przypadku ciężkich lub nietolerowanych działań niepożądanych produktu (ang.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

adverse drug reaction, ADR) może być wymagane przerwanie dawkowania na pewien czas, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, wytyczne dotyczące zmniejszania dawki w przypadku wystąpienia ADR podano w Tabeli 1. Zaleca się maksymalnie dwukrotne zmniejszenie dawki, po czym należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray. Dawkę należy zmniejszać na podstawie najcięższych, poprzedzających interwencję, objawów toksyczności. Tabela 1 Zalecane wytyczne dotyczące zmniejszania dawki produktu Piqray w przypadku wystąpienia ADR 1

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Dawka produktu Piqray	Dawka i schemat dawkowania	Liczba i moc tabletek
Dawka początkowa	300 mg na dobę w sposób nieprzerwany	2 tabletki po 150 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	250 mg na dobę w sposób nieprzerwany	1 tabletka 200 mg i 1 tabletka 50 mg
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg na dobę w sposób nieprzerwany	1 tabletka 200 mg
1 W przypadku zapalenia trzustki dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

W Tabelach 2-5 przedstawiono w skrócie wytyczne dotyczące przerwania dawkowania, zmniejszania dawki lub zaprzestania podawania produktu Piqray w ramach leczenia określonych ADR. Ustalając plan postępowania oparty na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem produktem Piqray u każdego pacjenta, należy kierować się oceną kliniczną lekarza prowadzącego z uwzględnieniem potwierdzenia parametrów laboratoryjnych, jeśli zajdzie taka konieczność. Hiperglikemia Należy zawsze rozważyć konsultację z pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii. Jest to zalecane w przypadku pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo (FG) >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l, ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 lub w wieku ≥75 lat. Należy zawsze przeprowadzić konsultację z diabetologiem lub pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku hiperglikemii

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stężenie glukozy na czczo (FG)1	Zalecenia
Modyfikacja dawki i postępowanie powinno opierać się wyłącznie na stężeniu glukozy (wosoczu/krwi) na czczo.
>GGN -160 mg/dl lub>GGN -8,9 mmol/l	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna.Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2.
>160-250 mg/dl lub>8,9-13,9 mmol/l	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna.Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2.Jeśli w ciągu 21 dni stężenie glukozy na czczo nie obniży się do≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l mimo stosowania odpowiednich doustnych leków przeciwcukrzycowych2,3, należy zmniejszyć dawkę produktu Piqray o 1 poziom i postępować według zaleceń właściwych dlawartości FG.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

>250-500 mg/dl lub>13,9-27,8 mmol/l	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2 i rozważyć stosowanie dodatkowych leków przeciwcukrzycowych, takich jak insulina3 przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, w zależności od wskazań klinicznych.Zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć odpowiednie leczenie (np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne).Jeśli stężenie glukozy na czczo obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej, wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.Jeśli stężenie glukozy na czczo nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapiiprzeciwcukrzycowej, zaleca się konsultację z pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.Jeśli stężenie glukozy na czczo nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 21 dni po zastosowaniu odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej2,3, należy definitywnie zakończyć leczenieproduktem Piqray.
>500 mg/dl lub>27,8 mmol/l	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć podawanie odpowiednich leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe2,3 (zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć właściwe leczenie [np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne]), wykonać badania kontrolne w ciągu 24 godzin i w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych.Jeśli stężenie glukozy na czczo obniży się do ≤500 mg/dl lub≤27,8 mmol/l, postępować według zaleceń właściwych dla wartości FG<500 mg/dl.Jeśli po 24 godzinach potwierdzone zostanie stężenie glukozy na czczowynoszące >500 mg/dl lub >27,8 mmol/l, definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.
1 Stężenie glukozy na czczo odpowiada klasyfikacji hiperglikemii według CTCAE w wersji 4.03; CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) = ogólne kryteria terminologiczne NCI dotyczące zdarzeń niepożądanych.2 Należy rozpocząć podawanie stosownych leków przeciwcukrzycowych, takich jak metformina, inhibitory SGLT2 lub leki uwrażliwiające na działanie insuliny (takie jak tiazolidynediony lub inhibitory dipeptydylopeptydazy 4) i sprawdzić w odpowiedniej informacji w sprawie ordynacji produktu leczniczego zalecenia dotyczące dawkowania oraz modyfikacji dawki, w tym także miejscowe wytyczne w sprawie leczenia cukrzycy. W badaniu klinicznym fazy III zalecano podawanie metforminy według następujących wytycznych: należy rozpocząć podawanie metforminy w dawce 500 mg raz na dobę. W zależności od tolerancji dawkę metforminy można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę, następnie do 500 mg przyjmowanych podczas śniadania i 1 000 mg przyjmowanych podczas posiłku spożywanego wieczorem, a później dodatkowo zwiększyć do 1 000 mg dwa razy na dobę, jeśli zajdzie taka konieczność (patrz punkt 4.4).3 Insulinę można stosować przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, tak jak zalecano w badaniu klinicznym fazy III. W większości przypadków hiperglikemii spowodowanych przez alpelisyb może to jednak nie być konieczne, zważywszy na krótki okres półtrwania alpelisybu i przewidywaną normalizację stężenia glukozy po przerwaniu podawania produktu Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stwierdzono, że występująca wyjściowo cukrzyca i stan przedcukrzycowy, wyjściowy BMI ≥30 i wyjściowy wiek pacjenta ≥75 lat są czynnikami ryzyka hiperglikemii u pacjentów leczonych alpelisybem. Te czynniki ryzyka występowały u 74,7% pacjentów z hiperglikemią dowolnego stopnia oraz u 86,2% pacjentów z hiperglikemią stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Wysypka Można rozważyć profilaktyczne podanie doustnego leku przeciwhistaminowego w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray. Ponadto zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych w celu opanowania objawów wysypki. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo w chwili wystąpienia pierwszych oznak wysypki i rozważyć podawanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w przypadku wysypki o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zależnie od nasilenia wysypki może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Tabela 3 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku wysypki

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenia
Wszystkie stopnie	Zawsze należy rozważyć konsultację u dermatologa.
Stopień 1.(<10% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo.Rozważyć dodanie doustnego leku przeciwhistaminowego w celu opanowania objawów.Jeśli wysypka nie ulegnie poprawie w ciągu 28 dni stosowania odpowiedniego leczenia, należy włączyćkortykosteroid o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce.
Stopień 2.(10-30% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo i doustnym lekiem przeciwhistaminowym.Rozważyć leczenie kortykosteroidem o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce.Jeśli wysypka ulegnie poprawie do stopnia ≤1. w ciągu10 dni, można zakończyć podawanie kortykosteroidu o działaniu ogólnoustrojowym.
Stopień 3. (np. ciężka wysypka nieodpowiadająca na leczenie zachowawcze)(>30% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Przerwać podawanie produktu Piqray do czasu poprawy nasilenia wysypki do stopnia ≤1.Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo/o działaniu ogólnoustrojowymi lekiem przeciwhistaminowym.Po złagodzeniu nasilenia wysypki do stopnia ≤1. wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jedenpoziom.
Stopień 4. (np. ciężkie reakcje pęcherzowe, zmiany pęcherzykowe lub złuszczanie się skóry) (dowolny % pola powierzchni ciała z towarzyszącym rozległym nadkażeniem, gdy wskazane jestpodanie antybiotyków dożylnie; następstwa zagrażające życiu)	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray.
1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.0

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Biegunka lub zapalenie okrężnicy Tabela 4 Modyfikacja dawki i postępowanie z biegunką lub zapaleniem okrężnicy

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenie
Stopień 1.	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząćodpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.
Stopień 2.2	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w tej samej dawce.W przypadku ponownego wystąpienia biegunki lub zapalenia okrężnicyw stopniu ≥2., przerwać podawanie produktu Piqray aż do uzyskania poprawydo stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.
Stopień 3.2,3	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.
Stopień 4.2,3	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray.
1 Klasyfikacja według CTCAE wersja 5.0.2 W przypadku stopnia ≥2. należy rozważyć dodatkowe leczenie, takie jak podanie steroidów.3 Pacjenci powinni dodatkowo otrzymać leczenie zgodne z lokalnie obowiązującym standardem postępowania, obejmujące kontrolowanie stężenia elektrolitów, podawanie przeciwwymiotnychi przeciwbiegunkowych produktów leczniczych i (lub) uzupełnienie płynów oraz suplementację elektrolitów, w zależności od wskazań klinicznych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Inne objawy toksyczności Tabela 5 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku innych objawów toksyczności (z wyłączeniem hiperglikemii, wysypki i biegunki lub zapalenia okrężnicy)

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenia
Stopień 1. lub2.	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć odpowiednieleczenie i monitorować stosownie do wskazań klinicznych2,3.
Stopień 3.	Przerwać dawkowanie produktu Piqray do czasu zmniejszenia nasilenia objawówdo stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom2.
Stopień 4.	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray3.
1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.02 W przypadku zapalenia trzustki stopnia 2. i 3. przerwać dawkowanie produktu Piqray, dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia ≤1., a następnie wznowić jego podawanie w dawce mniejszej o jeden poziom. Dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki. Jeśli objawy toksyczności nawrócą, definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.3 W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., należy przerwać podawanie produktu Piqray aż do złagodzenia tych odchyleń do stopnia ≤1., a następnie wznowić leczenie w tej samej dawce, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu ≤14 dni lub wznowić leczenie w dawce mniejszej o jeden poziom, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu >14 dni.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja schematu dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat, a zwłaszcza u pacjentów w wieku ≥85 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak doświadczeń związanych ze stosowaniem produktu Piqray w tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby u osób bez nowotworów z osłabioną czynnością wątroby ustalono, że nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio stopnia A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Piqray przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Nie należy ich żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Nie należy przyjmować tabletek połamanych, popękanych ani uszkodzonych w inny sposób.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Fulwestrant Ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów stosujących wcześniej fulwestrant (n=39, badanie CBYL719X2101), uważa się, że skuteczność nie została ustalona w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna) U pacjentów leczonych produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości (w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego) z towarzyszącymi objawami, między innymi takimi jak duszność, nagłe zaczerwienie skóry, wysypka, gorączka lub tachykardia (patrz punkt 4.8). Należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray i nie podawać go ponownie u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości. Należy szybko rozpocząć właściwe leczenie. Ciężkie reakcje skórne Po zastosowaniu alpelisybu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym III fazy zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i rumień wielopostaciowy (EM) zgłoszono odpowiednio u 1 (0,4%) i 3 (1,1%) pacjentów. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Piqray u pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi w wywiadzie. Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych (np. o zapowiadającej chorobę gorączce, objawach grypopodobnych, zmianach dotyczących błon śluzowych lub postępującej wysypce skórnej). Jeśli pojawią się przedmiotowe lub podmiotowe objawy ostrej reakcji skórnej, należy przerwać podawanie produktu Piqray do czasu ustalenia etiologii tej reakcji. Zaleca się konsultację u dermatologa. W przypadku potwierdzenia ciężkiej reakcji skórnej należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy ponownie podawać produktu Piqray u pacjentów, u których wystąpiły opisane wcześniej ciężkie reakcje skórne. Jeśli rozpoznanie ciężkiej reakcji skórnej nie potwierdzi się, może być konieczne przerwanie leczenia produktem Piqray, zmniejszenie dawki produktu lub zakończenie terapii zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.2). Hiperglikemia U pacjentów leczonych produktem Piqray obserwowano przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy przebiegające z nieketonowym hiperglikemicznym zespołem hipermolalnym (ang. hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS) lub z kwasicą ketonową. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano pewną liczbę przypadków kwasicy ketonowej zakończonej zgonem. W badaniu klinicznym fazy III hiperglikemia występowała częściej u pacjentów, u których podczas badań przesiewowych stwierdzono cukrzycę (u 0 z 12 pacjentów [0%] stopnia 1.-2. oraz u 10 z 12 pacjentów [83,3%] stopnia 3.-4.), stan przedcukrzycowy (u 42 ze 159 pacjentów [26,4%] stopnia 1.-2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

oraz u 77 ze 159 pacjentów [48,4%] stopnia 3.-4.), u pacjentów z BMI ≥30 (u 13 z 74 pacjentów [17,6%] stopnia 1.-2. i u 38 z 74 pacjentów [51,4%] stopnia 3.-4.) lub w wieku ≥75 lat (u 6 z 34 pacjentów [17,6%] stopnia 1.-2. i u 19 z 34 pacjentów [55,9%] stopnia 3.-4.) Hiperglikemia może szybko wystąpić po rozpoczęciu leczenia, dlatego zaleca się częste samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy przez pacjentów w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii, stosownie do wskazań klinicznych. W Tabeli 6 podano specjalny zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo. W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie zintensyfikowano doustne leczenie przeciwcukrzycowe w czasie stosowania produktu Piqray. Wszystkim pacjentom należy przekazać zalecenia dotyczące zmian stylu życia, które mogą zmniejszyć ryzyko hiperglikemii (np. ograniczenia żywieniowe i aktywność fizyczna). Tabela 6 Harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1cu wszystkich pacjentów leczonych produktem Piqray	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1cu pacjentów z cukrzycą, stanem przedcukrzycowym, BMI ≥30 lub w wieku ≥75 lat leczonych produktem Piqray
W czasie badań przesiewowych przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray	Oznaczyć stężenie glukozy w osoczu na czczo i stężenie HbA1c oraz zoptymalizować stężenie glukozy we krwi u pacjenta (patrz Tabela 2).
Po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray	Monitorować stężenie glukozy na czczo w tygodniu 1., 2., 4., 6. i 8. po rozpoczęciu leczenia, a następnie co miesiąc.
Należy regularnie monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo, częściej w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia*.	Należy monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo codziennie w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Następnie, należy kontynuować monitorowanie stężenia glukozy na czczo tak często, jak to konieczne w ramach postępowaniaz hiperglikemią, zgodniez zaleceniami pracownika ochrony zdrowia*.
Stężenie HbA1c należy skontrolować po 4 tygodniach leczenia, a następnie co 3 miesiące.
Jeśli wystąpi hiperglikemia po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray	Należy regularnie monitorować stężenie glukozy na czczo, według miejscowych standardów postępowania, co najmniej do czasu obniżenia się stężenia glukozy na czczo do prawidłowego poziomu.
W czasie stosowania leku przeciwcukrzycowego należy nadal kontrolować stężenie glukozy na czczo co najmniej raz w tygodniu przez 8 tygodni,a następnie raz na 2 tygodnie oraz kontrolować stężenie glukozy na czczo zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia mającego doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.
* Monitorowanie stężenia glukozy należy zawsze wykonywać na polecenie lekarza w zależności od wskazań klinicznych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach hiperglikemii (np. o wzmożonym pragnieniu, częstszym niż zwykle oddawaniu moczu lub oddawaniu moczu w ilościach większych niż zazwyczaj, zwiększonym łaknieniu z towarzyszącą utratą masy ciała). Spośród 190 pacjentów z hiperglikemią u 87,4% (166/190) zastosowano leczenie lekami przeciwcukrzycowymi, a 75,8% (144/190) zgłaszało stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. insuliną, inhibitorami dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), inhibitorami SGLT2 i sulfonylomocznikami). Doustne leki przeciwcukrzycowe były stosowane u 154 pacjentów. Siedemnastu (11,0%) spośród tych 154 pacjentów zakończyło leczenie badane z powodu hiperglikemii. Jednoczesne podawanie leku zawierającego insulinę zastosowano u 54 pacjentów; 13 (24,1%) spośród tych pacjentów zakończyło badane leczenie z powodu hiperglikemii. Spośród 162 pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

u 155 nastąpiła poprawa przynajmniej o 1 stopień, mediana czasu do poprawy od wystąpienia pierwszego zdarzenia wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do 10 dni). Spośród pacjentów z podwyższonym stężeniem glukozy w osoczu na czczo, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray (n=58), u 98,3% (n=57) stężenie glukozy w osoczu na czczo powróciło do poziomu wyjściowego. Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu Piqray u pacjentów z cukrzycą typu I i niekontrolowaną cukrzycą typu II, ponieważ pacjentów tych wykluczono z udziału w badaniu klinicznym fazy III. Do badania włączono pacjentów z cukrzycą typu II stwierdzoną w wywiadzie chorobowym. Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego. Należy ich bardzo dokładnie monitorować. Zależnie od nasilenia hiperglikemii może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie płuc U pacjentów leczonych produktem Piqray w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zapalenia płuc, w tym ciężkie przypadki zapalenia płuc/ostrej choroby śródmiąższowej płuc. Pacjentom należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali wszelkie nowe objawy lub nasilenie istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpiły nowe objawy lub stwierdzono nasilenie istniejących już objawów ze strony układu oddechowego, albo u których podejrzewa się zapalenie płuc, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem Piqray i przeprowadzić ocenę pod kątem zapalenia płuc. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów zgłaszających się z nieswoistymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, takimi jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniu radiologicznym oraz u osób, u których na podstawie wyników odpowiednich badań diagnostycznych wykluczono przyczynę zakaźną, nowotworową i inne przyczyny.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie produktu Piqray należy definitywnie zakończyć u wszystkich pacjentów z potwierdzonym zapaleniem płuc. Biegunka lub zapalenie okrężnicy Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia biegunki i innych objawów zapalenia okrężnicy, takich jak ból brzucha oraz obecność śluzu lub krwi w stolcu. Ciężką biegunkę i jej kliniczne następstwa, takie jak odwodnienie i ostre uszkodzenie nerek zgłaszano podczas leczenia produktem leczniczym Piqray i ustąpiły one po podjęciu odpowiedniej interwencji. U 59,5% pacjentów (n=169) biegunka wystąpiła podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. Biegunka stopnia 3. wystąpiła u 7% (n=20) pacjentów i nie zgłoszono przypadków w 4. stopniu nasilenia. Wśród pacjentów z biegunką stopnia 2. lub 3. (n=76) mediana czasu do początku biegunki wyniosła 50 dni (zakres: 1 do 954 dni). Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Piqray było konieczne u 5,6% pacjentów, a 2,8% pacjentów zakończyło leczenie produktem leczniczym Piqray z powodu biegunki.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U 169 pacjentów z biegunką podanie leków przeciwbiegunkowych (np. loperamidu) w celu opanowania objawów było konieczne u 64,5% (109/169). W zależności od nasilenia biegunki lub zapalenia okrężnicy może zajść konieczność przerwania podawania produktu leczniczego Piqray, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w Tabeli 4 (patrz punkt 4.2). Należy doradzić pacjentom rozpoczęcie leczenia przeciwbiegunkowego, zwiększenie ilości płynów przyjmowanych doustnie i powiadomienie lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia biegunki lub innych objawów zapalenia okrężnicy podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. W przypadku zapalenia okrężnicy można rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia, takiego jak steroidy, w zależności od wskazań klinicznych. Martwica kości szczęki Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego lub następowego stosowania produktu leczniczego Piqray i bisfosfonianów lub inhibitorów liganda receptora RANK (np. denozumabu).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Piqray u pacjentów z trwającą martwicą kości szczęki spowodowaną wcześniejszym lub jednoczesnym leczeniem bifosfonianami/denozumabem. Należy doradzić pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wszelkich nowych objawów w obrębie jamy ustnej lub nasilenia istniejących objawów (takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojące się owrzodzenia w jamie ustnej lub wydzielina) występujące podczas leczenia produktem Piqray. U pacjentów, u których wystąpi martwica kości szczęki należy rozpocząć standardowe postępowanie medyczne. Objawy zajęcia narządów trzewnych Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego nie były badane u pacjentów z objawami zajęcia narządów trzewnych. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć stężenie alpelisybu w osoczu Inhibitory białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistance protein, BCRP) Alpelisyb jest substratem BCRP in vitro . BCRP uczestniczy w wydalaniu z wątroby i dróg żółciowych oraz wydzielaniu alpelisybu w jelitach, zatem zahamowanie aktywności białka transportującego BCRP w wątrobie i w jelitach w fazie eliminacji może prowadzić do wzrostu ekspozycji ustrojowej na alpelisyb. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta pod kątem działań toksycznych podczas jednoczesnego leczenia inhibitorami BCRP (np. eltrombopagiem, lapatynibem, pantoprazolem). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie alpelisybu w osoczu Leki zobojętniające Jednoczesne podawanie antagonisty receptora H2, ranitydyny, w skojarzeniu z alpelisybem w pojedynczej dawce doustnej 300 mg spowodowało nieznaczne pogorszenie biodostępności alpelisybu i zmniejszenie całkowitej ekspozycji na alpelisyb.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

W obecności niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (ang. low-fat low-calorie, LFLC) nastąpiło zmniejszenie wartości AUC inf średnio o 21% i wartości C max o 36% w przypadku podania ranitydyny. Bez pokarmu efekt ten był bardziej wyraźny - w przypadku podania ranitydyny wartość AUC inf zmniejszyła się o 30%, a wartość C max o 51% w porównaniu z wartością na czczo, gdy nie podano jednocześnie ranitydyny. W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano brak istotnego wpływu podawanych jednocześnie leków zobojętniających (w tym inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających kwas solny w żołądku) na farmakokinetykę alpelisybu. Dlatego alpelisyb może być podawany jednocześnie z lekami zobojętniającymi, o ile alpelisyb będzie przyjmowany bezpośrednio po posiłku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Induktory CYP3A4 Podawanie 600 mg ryfampicyny raz na dobę (silny induktor CYP3A4) przez 7 dni, a następnie jednoczesne podawanie z pojedynczą doustną dawką 30 mg alpelisybu w dniu 8., prowadziło do zmniejszenia C max alpelisybu o 38% i AUC o 57% u zdrowych osób dorosłych (N=25). Jednoczesne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 15 dni z alpelisybem w dawce 300 mg raz na dobę począwszy od dnia 8. do dnia 15. zmniejszyło C max alpelisybu w stanie stacjonarnym o 59% i AUC o 74%. Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A4 zmniejsza AUC alpelisybu, co może zmniejszać skuteczność alpelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania alpelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) i należy rozważyć jednoczesne podawanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie indukuje lub indukuje w niewielkim stopniu CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, których stężenie osoczowe może zostać zmienione przez alpelisyb Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6 Modyfikacja dawki nie jest konieczna w przypadku podawania produktu Piqray jednocześnie z substratami CYP3A4 (np. z ewerolimusem, midazolamem), substratami CYP2C8 (np. z repaglinidem), substratami CYP2C9 (np. z warfaryną), substratami CYP2C19 (np. z omeprazolem). W przypadku substratu CYP2B6 nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspozycji podczas jednoczesnego podawania z produktem Piqray, jednak wyniki należy rozpatrywać ostrożnie ze względu na ograniczone dane (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ewerolimusem będącym wrażliwym substratem CYP3A4, potwierdzono brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych (wzrost wartości AUC o 11,2%) pomiędzy alpelisybem a substratami CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Nie wykazano zmiany ekspozycji na ewerolimus w przypadku podawania alpelisybu w dawkach mieszczących się w przedziale od 250 do 300 mg. U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z alpelisybem zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUC inf i C max w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny, co wskazuje, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9. Substancje będące substratami transporterów Badania in vitro wskazywały, że alpesilib (i [lub] jego metabolit BZG791) ma potencjał do hamowania aktywności transporterów leków OAT3 oraz BCRP i P-gp w jelitach. Należy zachować ostrożność stosując produkt Piqray w skojarzeniu z wrażliwymi substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ Piqray może zwiększać ekspozycję ustrojową na te substraty.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Interakcje

Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących oceny możliwych interakcji między alpelisybem a hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Piqray jest wskazany do stosowania u mężczyzn i kobiet po menopauzie. Nie należy stosować go u kobiet, które są w ciąży lub mogą być w ciąży albo karmić piersią (patrz punkt 4.1). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety zdolne do zajścia w ciążę należy poinformować, że wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania wskazują na możliwość szkodliwego wpływu alpelisybu na rozwijający się płód. W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę, które przyjmują produkt leczniczy Piqray powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. metody podwójnej bariery mechanicznej) w trakcie przyjmowania produktu Piqray i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia tym produktem.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, mogą być w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w trakcie przyjmowania produktu Piqray i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia tym produktem. Należy zapoznać się z treścią punktu 4.6 informacji dotyczącej przepisywania produktu leczniczego zawierającego fulwestrant. Ciąża Produkt leczniczy Piqray nie jest wskazany i nie powinien być stosowany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży (patrz punkt 4.1). Brak danych dotyczących stosowania alpelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Piqray nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę należy sprawdzić, czy nie są w ciąży.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alpelisyb przenika do mleka kobiecego lub do mleka samic zwierząt. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią zalecane jest powstrzymanie się kobiety od karmienia piersią w czasie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Piqray. Płodność Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu alpelisybu na płodność. Na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i badań płodności u zwierząt uznano, że alpelisyb może pogorszyć płodność u zdolnych do rozrodu osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Piqray wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub nieostrego widzenia w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa stosowania opiera się na danych pochodzących od 284 pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Piqray w skojarzeniu z fulwestrantem w ramach badania III fazy kontrolowanego placebo i prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (zgłaszanymi z częstością >20% w połączonej populacji pacjentów z mutacją i bez mutacji) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (79,2%), zwiększenie stężenia kreatyniny (67,6%), biegunka (59,5%), wzrost aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy (53,2%), wysypka (51,8%), zmniejszenie liczby limfocytów (55,3%), nudności (46,8%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (44,0%), niedokrwistość (44,0%), zmęczenie (43,3%), wzrost aktywności lipazy (42,6%), zmniejszenie łaknienia (35,9%), zapalenie jamy ustnej (30,3%), wymioty (28,5%), zmniejszenie masy ciała (27,8%), hipokalcemia (27,8%), obniżenie stężenia glukozy w osoczu (26,8%), wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) (22,2%) oraz łysienie (20,4%).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. (zgłaszanymi z częstością ≥2%) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (39,1%), wysypka (19,4%), wzrost aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy (12,0%), zmniejszenie liczby limfocytów (9,2%), biegunka (7,0%), wzrost aktywności lipazy (7,0%), hipokaliemia (6,3%), zmęczenie (5,6%), zmniejszenie masy ciała (5,3%), niedokrwistość (4,9%), nadciśnienie tętnicze (4,6%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (4,2%), nudności (2,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny (2,8%), zapalenie jamy ustnej (2,5%), hipokalcemia (2,1%) oraz zapalenie błon śluzowych (2,1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: hiperglikemia (6,3%), wysypka (4,2%), biegunka (2,8%) i zmęczenie (2,5%) . Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane odnotowane w badaniu klinicznym fazy III i po wprowadzeniu produktu do obrotu (Tabela 7) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, zaczynając od działań najcięższych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, poszczególne kategorie częstości podano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 7 Działania niepożądane obserwowane w badaniu klinicznym fazy III i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane	Dowolny stopień (%)	Stopień 3. lub 4. (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia dróg moczowych1	Bardzo często	29 (10,2)	2 (0,7)*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Bardzo często	125 (44,0)	14 (4,9)*
Zmniejszenie liczby limfocytów	Bardzo często	157 (55,3)	26 (9,2)
Zmniejszenie liczby płytek krwi	Bardzo często	43 (15,1)	4 (1,4)*
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość2	Często	11 (3,9)	2 (0,7)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Podwyższenie stężenia glukozy w osoczu	Bardzo często	225 (79,2)	111 (39,1)
Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu	Bardzo często	76 (26,8)	1 (0,4)
Zmniejszenie łaknienia (apetytu)	Bardzo często	102 (35,9)	2 (0,7)*
Hipokaliemia	Bardzo często	42 (14,8)	18 (6,3)
Hipokalcemia	Bardzo często	79 (27,8)	6 (2,1)
Obniżenie stężenia magnezu	Bardzo często	34 (12,0)	1 (0,4)
Odwodnienie	Często	10 (3,5)	1 (0,4)*
Kwasica ketonowa3	Niezbyt często	2 (0,7)	2 (0,7)
Nieketonowy hiperglikemiczny zespół hipermolalny (HHNKS)#	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność	Często	22 (7,7)
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Bardzo często	55 (19,4)	2 (0,7)*
Zaburzenie smaku4	Bardzo często	44 (15,5)	1 (0,4)*
Zaburzenia oka
Nieostre widzenie	Często	15 (5,3)	1 (0,4)*
Suchość oczu	Często	10 (3,5)
Zapalenie błony naczyniowej oka	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie tętnicze	Często	27 (9,5)	13 (4,6)
Obrzęk limfatyczny	Często	16 (5,6)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płuc5	Często	5 (1,8)	1 (0,4)*
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	169 (59,5)	20 (7.0)*
Nudności	Bardzo często	133 (46,8)	8 (2.8)*
Zapalenie jamy ustnej6	Bardzo często	86 (30,3)	7 (2.5)*
Wymioty	Bardzo często	81 (28,5)	2 (0.7)*
Ból brzucha	Bardzo często	50 (17,6)	4 (1.4)*
Niestrawność	Bardzo często	33 (11,6)
Ból zęba	Często	13 (4,6)	1 (0,4)*
Zapalenie dziąseł	Często	11 (3,9)	1 (0,4)*
Ból dziąseł	Często	9 (3,2)
Zapalenie kącików ust	Często	8 (2,8)
Zapalenie trzustki	Niezbyt często	1 (0,4)	1 (0,4)
Zapalenie okrężnicy#	Nieznana	Nieznana	Nieznana

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka7	Bardzo często	147 (51,8)	55 (19,4)*
Łysienie	Bardzo często	58 (20,4)
Świąd	Bardzo często	53 (18,7)	2 (0,7)*
Suchość skóry8	Bardzo często	53 (18,7)	1 (0,4)*
Rumień9	Często	18 (6,3)	2 (0,7)*
Zapalenie skóry10	Często	10 (3,5)	2 (0,7)*
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa	Często	5 (1,8)
Rumień wielopostaciowy	Często	3 (1,1)	2 (0,7)*
Zespół Stevensa-Johnsona	Niezbyt często	1 (0,4)	1 (0,4)*
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)#-	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy#	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Kurcze mięśni	Często	22 (7,7)
Ból mięśni	Często	19 (6,7)	1 (0,4)*
Martwica kości szczęki	Często	16 (5,6)	5 (1,8)*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Ostra niewydolność nerek	Często	16 (5,6)	5 (1,8)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie11	Bardzo często	123 (43,3)	16 (5,6)*
Zapalenie błon śluzowych	Bardzo często	56 (19,7)	6 ( 2,1)*
Obrzęki obwodowe	Bardzo często	47 (16,5)
Gorączka	Bardzo często	45 (15,8)	2 (0,7)
Suchość błon śluzowych12	Bardzo często	36 (12,7)	1 (0,4)
Obrzęk13	Często	18 (6,3)
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	Bardzo często	79 (27,8)	15 (5,3)*
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi	Bardzo często	192 (67,6)	8 (2,8)*
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy	Bardzo często	151 (53,2)	34 (12,0)
Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej	Bardzo często	125 (44,0)	12 (4,2)*
Zwiększenie aktywności lipazy	Bardzo często	121 (42,6)	20 (7,0)
Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)	Bardzo często	63 (22,2)	2 (0,7)
Zmniejszenie stężenia albuminy	Bardzo często	41 (14,4)	1 (0,4)
Zwiększenie stężenia hemoglobiny glikowanej	Często	8 ( 2,8)	0
* Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych stopnia 4.# Działania niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pochodzą one ze zgłoszeń spontanicznych, dla których nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na produkt leczniczy.1 Zakażenie dróg moczowych: w tym także jeden przypadek posocznicy moczopochodnej2 Nadwrażliwość: w tym także alergiczne zapalenie skóry3 Kwasica ketonowa: w tym także cukrzycowa kwasica ketonowa (patrz punkt 4.4)4 Zaburzenia smaku: w tym także utrata smaku, zmniejszone odczuwanie bodźców smakowych5 Zapalenie płuc: w tym także choroba śródmiąższowa płuc6 Zapalenie jamy ustnej: w tym także owrzodzenie aftowe i owrzodzenie jamy ustnej7 Wysypka: w tym także wysypka grudkowo-plamista, wysypka plamkowa, wysypka uogólniona, wysypka grudkowa, swędząca wysypka8 Suchość skóry: w tym także pęknięcia skóry, nadmierne rogowacenie skóry, skóra pergaminowata9 Rumień: w tym także rumień uogólniony10 Zapalenie skóry: w tym także trądzikopodobne zapalenie skóry11 Zmęczenie: w tym także osłabienie psychofizyczne (astenia)12 Suchość błon śluzowych: w tym także suchość w jamie ustnej, suchość sromu i pochwy13 Obrzęk: w tym także opuchlizna twarzy, obrzęk twarzy, obrzęk powiek

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hiperglikemia Wystąpienie hiperglikemii (FPG >160 mg/dl) zgłoszono u 190 (66,9%) pacjentów; Zdarzenia stopnia 2. (FPG 160-250 mg/dl), 3. (FPG >250-500 mg/dl) i 4. (FPG >500 mg/dl) zgłoszono odpowiednio u 16,2%, 33,8% i 4,6% pacjentów. Na podstawie wyjściowego stężenia glukozy w osoczu na czczo i wyjściowej wartości HbA1c uznano, że 56% pacjentów ma stan przedcukrzycowy (FPG >100-126 mg/dl [od 5,6 do 6,9 mmol/l] lub HbA1c 5,7-6,4%) a 4,2% pacjentów choruje na cukrzycę (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] lub HbA1c ≥6,5%). U 74,8% pacjentów, u których w punkcie wyjścia stwierdzono stan przedcukrzycowy, wystąpiła hiperglikemia (dowolnego stopnia) w trakcie leczenia alpelisybem. W przypadku wszystkich pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. (FPG ≥160 mg/dl) mediana czasu, jaki upłynął do momentu jej wystąpienia po raz pierwszy, wyniosła 15 dni (przedział: od 5 dni do 900 dni) (na podstawie wyników badań laboratoryjnych).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu utrzymywania się hiperglikemii stopnia ≥2. wynosiła 10 dni (95% CI: od 8 do 13 dni). U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. mediana czasu do wystąpienia poprawy (o przynajmniej jeden stopień względem pierwszego zdarzenia) wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do 10 dni). U wszystkich pacjentów, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray wartości FPG powróciły do stanu wyjściowego (prawidłowego). Hiperglikemię leczono podając leki przeciwcukrzycowe, patrz punkt 4.4. Wysypka Incydenty wysypki (w tym wysypki grudkowo-plamistej, plamkowej, uogólnionej, grudkowej i, swędzącej, zapalenia skóry i trądzikopodobnego zapalenia skóry) zgłoszono u 153 (53,9%) pacjentów. Wysypka miała przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2.) i odpowiadała na leczenie, a w niektórych przypadkach wysypce towarzyszył świąd i suchość skóry. Wysypkę stopnia 2. i 3.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

zgłoszono odpowiednio u 13,7% i 20,1% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do wystąpienia wysypki po raz pierwszy wyniosła 12 dni (przedział: od 2 dni do 220 dni). Wśród pacjentów, którzy otrzymali profilaktyczne leczenie przeciwwysypkowe, w tym leki przeciwhistaminowe wysypkę zgłaszano rzadziej niż w całej populacji; 26,1% w porównaniu z 53,9% w przypadku wysypki wszystkich stopni nasilenia, 11,4% w porównaniu z 20,1% dla stopnia 3. oraz 3,4% w porównaniu z 4,2% dla wysypki prowadzącej do definitywnego zakończenia stosowania produktu leczniczego Piqray. W związku z tym, można profilaktycznie zacząć podawać leki przeciwhistaminowe w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray. Działanie gastrotoksyczne (nudności, biegunka, wymioty) Biegunkę, nudności i wymioty zgłoszono odpowiednio u 59,5%, 46,8% i 28,5% pacjentów (patrz Tabela 7). Biegunkę stopnia 2. i 3. zgłoszono odpowiednio u 19,7% i 7,0% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia biegunki stopnia ≥2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

wyniosła 50 dni (przedział: od 1 dnia do 954 dni). W trakcie leczenia produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkiej biegunki i jej następstw klinicznych, takich jak odwodnienie oraz ostre uszkodzenie nerek, które ustąpiły po odpowiedniej interwencji (patrz Tabela 4). U odpowiednio 28/153 (17,6%) i 109/169 (64,5%) pacjentów zastosowano leki przeciwwymiotne (np. ondansetron) i przeciwbiegunkowe (np. loperamid) w celu opanowania objawów. Martwica kości szczęki Wystąpienie martwicy kości szczęki zgłoszono u 5,6% pacjentów (16/284) w grupie leczenia produktem Piqray stosowanym łącznie z fulwestrantem. Piętnastu pacjentów, u których wystąpiła martwica kości szczęki, stosowało jednocześnie bisfosfoniany (np. kwas zoledronowy) lub inhibitory liganda receptora RANK (np. denozumab). Z tego względu, nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Piqray i bisfosfoniany lub inhibitory liganda receptora RANK.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Działania niepożądane

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥65 lat leczonych alpelisybem stosowanym łącznie z fulwestrantem częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.-4. była większa (45,3%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (33,5%), natomiast u pacjentów w wieku <75 lat hiperglikemię stopnia 3.-4. stwierdzono u 36% pacjentów w porównaniu z 55,9% pacjentów w wieku ≥75 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Działania niepożądane związane z przedawkowaniem były zgodne z profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Piqray i obejmowały hiperglikemię, nudności, osłabienie psychofizyczne (astenię) oraz wysypkę. Postępowanie We wszystkich przypadkach przedawkowania, w razie konieczności, należy zastosować ogólne leczenie objawowe i środki wspomagające. Nie jest znane antidotum dla produktu leczniczego Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01EM03 Mechanizm działania Alpelisyb jest swoistym α inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (ang. phosphatidylinositol3kinase, PI3Kα) klasy I. Mutacje typu „nabycia funkcji” (ang. gain-of-function, GOF) w genie kodującym katalityczną podjednostkę α PI3K (PIK3CA) prowadzą do aktywacji szlaku sygnałowego PI3Kα i AKT, transformacji komórkowej oraz powstawania zmian nowotworowych w modelach in vitro i in vivo . W liniach komórkowych raka piersi alpelisyb hamował fosforylację substancji stanowiących cel PI3K na dalszych etapach szlaku, w tym AKT, i wykazywał aktywność w liniach komórkowych z mutacją PIK3CA. In vivo , alpelisyb hamował szlak sygnałowy PI3K/AKT i ograniczał wzrost zmiany nowotworowej w modelach heteroprzeszczepów, w tym także w modelach raka piersi .

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że zahamowanie PI3K przez alpelisyb powoduje zwiększenie transkrypcji receptora estrogenowego (ER) w komórkach raka piersi. Wykazano wzmocnienie działania przeciwnowotworowego alpelisybu stosowanego w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu z działaniem każdego z tych leków stosowanych indywidualnie w modelach heteroprzeszczepów wywodzących się z linii komórkowych ER-dodatniego raka piersi z mutacją PIK3CA. Szlak sygnałowy PI3K/AKT odpowiada za homeostazę glukozy, a hiperglikemia jest przewidywaną reakcją niepożądaną wynikającą z zahamowania aktywności PI3K związaną z właściwym molekularnym celem działania inhibitora (ang. on-target). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy Piqray oceniano w kluczowym badaniu fazy III, czyli randomizowanym badaniu z grupą kontrolną placebo prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem alpelisybu podawanego w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z zaawansowanym (nawracającym lokoregionalnie lub rozsianym) rakiem piersi HR+, HER2-, u których stwierdzono progresję lub nawrót choroby w trakcie leczenia opartego na inhibitorze aromatazy(stosowanego w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 lub bez inhibitora CDK4/6) albo po jego zakończeniu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 572 pacjentów włączono do dwóch kohort - kohorty osób z rakiem piersi z mutacją PIK3CA i kohorty osób z rakiem piersi bez mutacji PIK3CA. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy leczenia alpelisybem podawanym w dawce 300 mg łącznie z fulwestrantem lub do grupy leczenia placebo podawanym łącznie z fulwestrantem. Randomizacji przypisano układ warstwowy na podstawie obecności przerzutów w płucach lub w wątrobie oraz wcześniejszego leczenia inhibitorem/inhibitorami CDK4/6. W kohorcie z mutacją PIK3CA 169 pacjentów z jedną lub więcej mutacjami PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [tylko 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R lub H1047Y) randomizowano do leczenia skojarzonego alpelisybem i fulwestrantem, a 172 pacjentów randomizowano do leczenia skojarzonego placebo i fulwestrantem. W tej kohorcie u 170 (49,9%) pacjentów wykazano przerzuty w płucach/wątrobie, a 20 (5,9%) pacjentów stosowało wcześniej leczenie inhibitorem CDK4/6.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wyniosła 63 lata (przedział: od 25 do 92 lat). 44,9% pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat i ≤85 lat. Do badania włączono pacjentów rasy białej (66,3%), żółtej (21,7%) i czarnej lub Afroamerykanów (1,2%). W populacji badanej był jeden mężczyzna włączony do kohorty osób z mutacją PIK3CA, którego leczono alpelisybem i fulwestrantem. Odpowiednio u 66,0% i 33,4% pacjentów stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 i 1. U 97,7% pacjentów stosowano wcześniej terapię hormonalną. U 67,7% osób ostatnim rodzajem terapii stosowanej przed włączeniem do badania była terapia hormonalna. Lekami najczęściej stosowanymi w ramach terapii hormonalnej były letrozol i anastrozol. Ostatnim rodzajem terapii hormonalnej stosowanej przed włączeniem do badania była terapia systemowa u 47,8% osób i terapia adjuwantowa u 51,9% osób.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem, u 85,6% pacjentów chorobę uznano za oporną na terapię hormonalną; oporność pierwotną (oporność de novo ) stwierdzono u 13,2% pacjentów, a oporność wtórną (nawrót/ progresję po początkowej odpowiedzi) u 72,4% pacjentów. Dane demograficzne oraz wyjściowe cechy charakterystyczne choroby, wyniki oceny wydolności w skali ECOG, masa guza i rodzaj stosowanego wcześniej leczenia przeciwnowotworowego były dobrze zrównoważone we wszystkich grupach leczenia. W randomizowanej fazie leczenia podawano doustnie alpelisyb w dawce 300 mg lub placebo raz na dobę w sposób nieprzerwany. Fulwestrant w dawce 500 mg podawano domięśniowo w fazie leczenia w 1 i 15 dniu cyklu 1, a następnie w 1 dniu cyklu trwającego 28 dni (podanie ±3 dni). Pacjentom nie wolno było zmieniać leczenia z placebo na alpelisyb w trakcie badania ani po stwierdzeniu progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (ang.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

progression-free survival, PFS) ustalony przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) w wersji 1.1 u pacjentów z mutacją PIK3CA. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) u pacjentów z mutacją PIK3CA. Pozostałe drugorzędowe punkty końcowe to PFS u pacjentów bez mutacji PIK3CA oraz OS u pacjentów bez mutacji PIK3CA. Pierwotna analiza skuteczności Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w ostatecznej analizie PFS (data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.) wykazując statystycznie istotne wydłużenie PFS w ocenie badacza w kohorcie z mutacją PIK3CA u pacjentów otrzymujących alpelisyb łącznie z fulwestrantem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo łącznie z fulwestrantem z szacunkowym zmniejszeniem ryzyka progresji choroby lub zgonu o 35% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (patrz Tabela 8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Pierwotna analiza skuteczności w badaniu C2301 - podsumowanie wyników dotyczących skuteczności w oparciu o kryteria RECIST (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA). Data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Piqray + fulwestrant (n=169)	Placebo + fulwestrant (n=172)
Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) (miesiące, 95% CI)
Ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza#
Kohorta osób z mutacją PIK3CA	11,0	5,7
(N=341)	(7,5 do 14,5)	(3,7 do 7,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,65 (0,50 do 0,85)
Wartość pa	0,00065
Ocena zaślepionej niezależnej komisji weryfikacyjnej*#
Kohorta osób z mutacją PIK3CA	11,1	3,7
(N=173)	(7,3 do 16,8)	(2,1 do 5,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,48 (0,32 do 0,71)
Wartość p	Nie dotyczy
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; N = liczba pacjentów a Wartość p uzyskano w jednostronnym teście log-rank ze stratyfikacją. # Na podstawie kryteriów RECIST 1.1* Według metody audytu w oparciu o 50% próbek

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kohorcie z mutacją PIK3CA w analizach PFS w podgrupach zgodnie z oceną badacza, dokonanych według czynników stratyfikacji randomizacji wykazano zasadniczo spójny efekt terapeutyczny na korzyść grupy leczonej alpelisybem, niezależnie od obecności lub braku przerzutów w płucach/wątrobie. Wśród 20 pacjentów z wcześniejszym leczeniem inhibitorem CDK4/6 współczynnik ryzyka (HR) dla PFS wyniósł 0,48 (95% CI: 0,17; 1,36); mediana PFS wyniosła 1,8 miesiąca (95% CI: 1,7; 3,6) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem i 5,5 miesiąca (95% CI: 1,6; 16,8) w grupie otrzymującej alpelisyb z fulwestrantem. Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. wyniki dotyczące PFS w podgrupie pacjentów z opornością na terapię hormonalną (HR=0,64; 95% CI: 0,49; 0,85, n=292) i pacjentów wrażliwych na terapię hormonalną (HR=0,87; 95% CI: 0,35; 2,17, n=39) przemawiały na korzyść leczenia skojarzonego alpelisybem z fulwestrantem.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z mutacją PIK3CA wrażliwych na terapię hormonalną była ograniczona (n=39) i należy zachować ostrożność przy interpretacji wyników. Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. całkowity odsetek odpowiedzi u pacjentów ze zmianami możliwymi do zmierzenia w punkcie wyjściowym wyniósł 35,7% (95% CI: 27,4; 44,7) w grupie otrzymującej alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem i 16,2% (95% CI: 10,4; 23,5) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. W trakcie wykonywania ostatecznej analizy OS (data odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r.), przeprowadzono opisową analizę efektywności w zakresie PFS. Przy medianie czasu od randomizacji do daty odcięcia danych wynoszącej około 42 miesiące, wyniki PFS były zgodne z wynikami z uzyskanymi w pierwotnej analizie PFS. Oszacowano, że redukcja ryzyka progresji lub zgonu wyniosła 36% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (HR=0,64; 95% CI: 0,50; 0,81) (Rycina 1).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Badanie C2301 - Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w ocenie badacza (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA): aktualizacja opisowa z datą odcięcia danych w dniu 23 kwietnia 2020 r. Censoring Times Alpelisib + Fulv (n/N = 124/169) Placebo + Fulv (n/N = 149/172) Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw. (n/N = 124/169) Placebo + fulw. (n/N = 149/172) Współczynnik ryzyka = 0,64 95% CI [0,50; 0,81] Mediany Kaplana-Meiera (miesiące) Alpelisyb + fulw.: 11,0 Placebo + fulw.: 5,7

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Hazard Ratio = 0.64 95 % CI [0.50;0.81] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 11.0 Placebo + Fulv : 5.7 80. Event-free probability (%) Prawdopodobieństwo niewystąpienia zdarzenia (%) 60 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Time (Months) Number of subjects still at risk Czas (miesiące) Time (Months) Alpelisib + Fulv Placebo + Fulv Liczba osób pozostających w grupie ryzyka

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (miesiące)	0	4	8	12	16	20	24	28	32	36	40	44	48	52	56
Alpelisyb + fulw.	169	123	85	66	54	44	37	29	24	18	12	6	1	0	0
Placebo + fulw.	172	89	67	51	40	33	22	13	10	7	4	1	1	1	0

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ostateczna analiza czasu przeżycia całkowitego W chwili przeprowadzania ostatecznej analizy OS badanie nie osiągnęło swojego najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego. W dniu odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r., łącznie zgłoszono 87 (51,5%) zgonów w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem I 94 (54,7%) zgony w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. HR wyniósł 0,86 (95% CI: 0,64; 1,15; p=0,15, test jednostronny), a określona granica skuteczności O’Briena-Fleminga p  0,0161 nie została przekroczona. Mediana OS wyniosła 39,3 miesiąca (95% CI: 34,1; 44,9) w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem i 31,4 miesiąca (95% CI: 26,8, 41,3) w grupie leczonej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (Rycina 2). Rycina 2 Analiza najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego w badaniu C2301 – wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA) z datą odcięcia danych w dniu 23 kwietnia 2020 r.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw. (n/N = 87/169) Placebo + fulw. (n/N = 94/172) Współczynnik ryzyka = 0,86 95% CI [0,64; 1,15] Mediany Kaplana-Meiera (miesiące) Alpelisyb + fulw.: 39,3 Placebo + fulw.: 31,4 Wartość p w teście jednostronnym log-rank = 0,15 100. Prawdopodobieństwo niewystąpienia zdarzenia (%) 80. Censoring Times Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169) Placebo + Fulv (n/N = 94/172) Event-free probability (%) 60. Hazard Ratio = 0.86 95 % CI [0.64;1.15] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 39.3 Placebo + Fulv : 31.4 Logrank p-value 1-sided = 0.15 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 Time (Months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 Licz N b u a m o b s er ó o b f s p u o b z je o c s ts ta s j ti ą ll c a y t c ri h sk w grupie ryzyka Czas (miesiące) Time (Months) Alpelisib + Fulv Placebo + Fulv Czas (miesiące) Alpelisyb + fulw.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo + fulw. 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0 111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0 U pacjentów poddanych wcześniej leczeniu CDK4/6i (n=20), mediana OS w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem wyniosła 29,8 miesiąca (95% CI: 6,7; 38,2), w porównaniu do 12,9 miesiaca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (95% CI: 2,5; 34,6) (HR=0,67; 95% CI: 0,21, 2,18). Kohorta bez mutacji PIK3CA U pacjentów, u których w tkance nowotworowej nie stwierdzono mutacji PIK3CA, nie odnotowano korzystnego wpływu na PFS. Wcześniejsze stosowanie fulwestrantu w badaniu CBYL719X2102 Pacjenci, którzy wcześniej stosowali fulwestrant nie zostali włączeni do kluczowego badania. W badaniu I fazy CBYL719X2101 39 pacjentów zgłaszało wcześniejsze stosowane fulwestrantu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najlepszymi całkowitymi odpowiedziami na leczenie alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem u 21 pacjentów z mutacjami PIK3CA i chorobą mierzalną w chwili przystąpienia do badania była odpowiedź częściowa u 7 pacjentów, stabilizacja choroby u 11 pacjentów i progresja choroby u 2 pacjentów. Zatem skuteczność tego leczenia u pacjentów wcześniej leczonych fulwestrantem nie została ustalona z powodu ograniczonych danych w tamtym czasie (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Piqray we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę alpelisybu oceniano u pacjentów stosujących schemat dawkowania dawką doustną mieszczącą się w przedziale od 30 do 450 mg na dobę. Osoby zdrowe otrzymywały pojedyncze dawki doustne wynoszące od 300 do 400 mg. Farmakokinetyka była porównywalna u pacjentów z chorobami nowotworowymi i u zdrowych osób. Wchłanianie Po podaniu alpelisybu doustnie mediana czasu upływającego do chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wahała się w przedziale od 2,0 do 4,0 godzin, niezależnie od podanej dawki, czasu lub schematu dawkowania. Na podstawie modelowania wchłaniania ustalono, że biodostępność jest bardzo duża (>99%) po posiłku, ale mniejsza na czczo (~68,7% w przypadku dawki 300 mg) . Można oczekiwać, że w przypadku podawania alpelisybu codziennie stężenie osoczowe stanu stacjonarnego osiągnięte zostanie u większości pacjentów 3 dni po rozpoczęciu leczenia. Wpływ pokarmu Pokarm wpływa na wchłanianie alpelisybu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników po podaniu doustnym pojedynczej dawki alpelisybu 300 mg spożycie wysokokalorycznego posiłku bogatego w tłuszcze (985 kalorii i 58,1 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUC inf o 73%, a wartości C max o 84%, natomiast spożycie niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (334 kalorii i 8,7 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUC inf o 77%, a wartości C max o 145% w porównaniu ze stanem na czczo. Nie stwierdzono istotnej różnicy między wysokokalorycznym posiłkiem bogatym w tłuszcze a niskokalorycznym posiłkiem o obniżonej zawartości tłuszczu pod względem wartości AUC inf , przy stosunku średnich geometrycznych wynoszącym 0,978 (CI: 0,876; 1,09), co wskazuje na to, że ani zawartość tłuszczu, ani całkowita podaż kalorii nie mają znaczącego wpływu na wchłanianie. Możliwą przyczyną wpływu pokarmu na wchłanianie jest zwiększenie rozpuszczalności w przewodzie pokarmowym przez żółć wydzielaną w odpowiedzi na spożycie pokarmu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego produkt leczniczy Piqray należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze. Dystrybucja Alpelisyb w stopniu umiarkowanym wiąże się z białkami, przy czym wolna frakcja stanowi 10,8% niezależnie od stężenia. Alpelisyb rozkłada się równo między krwinki czerwone a osocze, przy czym średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi in vivo 1,03. Alpelisyb jest substratem ludzkich transporterów usuwających (ang. efflux transporters), dlatego należy spodziewać się, że nie przechodzi przez barierę krew-mózg. Szacuje się, że objętość dystrybucji alpelisybu w stanie stacjonarnym (Vss/F) wynosi 114 litrów (współczynnik zmienności międzyosobniczej CV% = 49%). Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że główny szlak metaboliczny polega na powstawaniu metabolitu BZG791 w wyniku chemicznej i enzymatycznej hydrolizy amidowej, a następnie hydroksylacji z udziałem CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Alpelisyb jest hydrolizowany w ustroju w drodze rozkładu chemicznego i rozkładu enzymatycznego przez wykazujące wszędzie ekspresję wysokowydajne enzymy (esterazy, amidazy, cholinoesterazy) występujące nie tylko w wątrobie. Metabolity powstające przy udziale CYP3A4 i glukuronidy stanowią ~15% podanej dawki; metabolit BZG791 stanowi ~40-45% dawki. Reszta dawki alpelisybu, która została wykryta jako postać niezmieniona alpelisybu w moczu i kale, była wydalana jako alpelisyb lub nie została wchłonięta. Eliminacja Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej po spożyciu pokarmu wykazano, że klirens alpelisybu jest niewielki i wynosi 9,2 l/h (CV% 21%). Okres półtrwania określony w oparciu o dane z populacji niezależnie od wysokości dawki i czasu wynosił od 8 do 9 godzin w stanie równowagi stężenia w przypadku podawania dawki 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu masy u ludzi po podaniu doustnym alpelisyb i jego metabolity wykryto głównie w kale (81,0%), jako alpelisyb lub zmetabolizowane do BZG791. Wydalanie z moczem ma pomniejsze znaczenie (13,5%), a alpelisyb wydalany jest w postaci niezmienionej (2%). Po podaniu doustnym [14C]-alpelisybu w dawce pojedynczej, 94,5% całkowitej podanej dawki radioaktywnej odzyskano w ciągu 8 dni. Liniowość lub nieliniowość Wykazano, że po spożyciu posiłku farmakokinetyka ma charakter liniowy w odniesieniu do dawki i czasu w przedziale dawek od 30 do 450 mg. Po podaniu wielokrotnym ekspozycja na alpelisyb (AUC) w stanie stacjonarnym jest tylko nieznacznie większa niż po podaniu w dawce pojedynczej, przy czym średni współczynnik kumulacji wynosił od 1,3 do 1,5 w przypadku schematu dawkowania raz na dobę. Interakcje metaboliczne Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6 W badaniu interakcji międzylekowych, jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek alpelisybu 300 mg z pojedynczą dawką wrażliwych substratów CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP2B6 (bupropion) podawane w postaci zmieszanej, wykazały brak klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące substratu CYP2B6 (bupropion) należy interpretować ostrożnie ze względu na małą wielkość próbki. U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z wielokrotnymi dawkami 300 mg alpelisybu w stanie stacjonarnym zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUC inf i C max w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny. Oznacza to, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9. W badaniu interakcji międzylekowych z wrażliwym substratem CYP3A4 i P-gp, ewerolimusem, u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, AUC wzrosło o 11,2%. Nie należy spodziewać się wystąpienia klinicznie znaczącej zmiany na skutek interakcji międzylekowych z substratami CYP3A4. Induktory CYP3A4 W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, potwierdzono, że istnieje klinicznie istotna interakcja farmakokinetyczna między alpelisybem a silnymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje oparte na transporterach Na podstawie danych z badań in vitro nie można odrzucić hamowania przez alpelisyb [i (lub) jego metabolit BZG791] nerkowego transportera anionów organicznych OAT3 u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej. Wykazano, że w warunkach in vitro alpelisyb wywiera jedynie słabe działanie hamujące wobec wykazujących wszędzie ekspresję transporterów usuwających (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), transporterów substancji rozpuszczonych u wejścia do wątroby (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) i transporterów substancji rozpuszczonych w nerkach (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Stężenie układowe frakcji niezwiązanej w stanie równowagi (lub stężenie u wejścia do wątroby), zarówno w przypadku dawki terapeutycznej, jak i maksymalnej dawki tolerowanej, jest istotnie niższe od ustalonej eksperymentalnie stałej inhibicji dla frakcji niezwiązanej lub IC 50 , dlatego zahamowanie nie przekłada się na istotność kliniczną.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na duże stężenia alpelisybu w świetle jelita nie można całkowicie wykluczyć wpływu na P-gp i BCRP w jelicie. Szczególne grupy pacjentów Wpływ wieku, masy ciała i płci W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że wiek, masa ciała ani płeć nie wpływają w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na alpelisyb w stopniu wymagającym modyfikacji dawki produktu leczniczego Piqray. Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat) Nie określono farmakokinetyki produktu leczniczego Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze) 117 spośród 284 pacjentów otrzymujących produkt Piqray w badaniu fazy III (w grupie leczenia alpelisybem podawanym łącznie z fulwestrantem) było w wieku ≥65 lat, a 34 pacjentów było w wieku między 75 a 87 lat. Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących ekspozycji na Piqray między tymi pacjentami a osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa/pochodzenie etniczne W analizach farmakokinetyki populacyjnej i analizach farmakokinetyki z badania fazy I prowadzonego z udziałem pacjentów z Japonii z chorobami nowotworowymi wykazano, że pochodzenie etniczne nie wpływa w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na produkt leczniczy Piqray. Parametry farmakokinetyczne określone w modelach niekompartmentowych po podaniu produktu leczniczego Piqray w dawce pojedynczej i w wielokrotnych dawkach dobowych u pacjentów z Japonii były bardzo podobne do parametrów obserwowanych w populacji osób rasy białej. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 117 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2 ) / (CLcr ≥90 ml/min), 108 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do <90 ml/min/1,73 m 2 )/ (CLcr od 60 do <90 ml/min) i 45 pacjentów z umiarkowaymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do <60 ml/min/1,73 m 2 ), wykazano że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, że umiarkowani i ciężkie zaburzenia czynności wątroby mają nieistotny wpływ na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2). Średnia ekspozycja na alpelisyb zwiększyła się 1,26-krotnie u pacjentów z ciężkimi (GMR: 1,00 dla C max ; 1,26 dla AUC last /AUC inf ) zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 230 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i 41 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, a nie uwzględniono żadnych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, popartych dodatkowo wynikami ze specjalnego badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby wykazano, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu wielokrotnym Większość obserwowanych działań alpelisybu miała związek z jego aktywnością farmakologiczną jako swoistego wobec p110α inhibitora szlaku PI3K, na przykład wpływ na homeostazę glukozy powodujący wystąpienie hiperglikemii oraz ryzyko wzrostu ciśnienia krwi. Głównymi narządami, których dotyczyły działania niepożądane, były: szpik kostny, tkanka limfatyczna, trzustka oraz niektóre narządy rozrodcze u obu płci. Działania na szpik kostny i tkankę limfatyczną były na ogół odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Wpływ na trzustkę i narządy rozrodcze nie był w pełni odwracalny, ale wykazano tendencję do odwracalności zmian. We wstępnych badaniach na szczurach wykryto dowody na zmiany zapalne skóry.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego Wykazano zahamowanie czynności kanałów hERG in vitro (IC 50 = 9,4 µM) przy stężeniach ~13- krotnie większych niż narażenie u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg/dobę. Nie obserwowano istotnego działania elektrofizjologicznego u psów. Rakotwórczość i mutagenność Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego. Wyniki standardowych badań genotoksyczności z alpelisybem przeprowadzonych w warunkach in vitro były ujemne. Alpelisyb nie miał działania genotoksycznego w badaniu toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki leku przeprowadzonym na szczurach, którego integralną częścią była analiza mikrojądrowa, przy poziomie ekspozycji na alpelisyb stanowiącym maksymalnie około 2- krotność szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne. U szczurów i królików w wyniku prenatalnej ekspozycji na alpelisyb obserwowano zwiększenie częstości występowania obumarcia zarodków przed i po zagnieżdżeniu, zmniejszenia masy ciała płodów oraz nieprawidłowych zmian płodów (powiększenie komory mózgu, zmniejszone kostnienie i wady wrodzone kośćca), począwszy od ekspozycji na poziomie niższym niż u ludzi w przypadku podawania największej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg, wskazując na ich potencjalne znaczenie kliniczne. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano działania niepożądane w narządach rozrodczych, takie jak zanik pochwy lub macicy i wahania cyklu rujowego u szczurów, zmniejszona masa gruczołu krokowego i jąder u szczurów i psów oraz zanik gruczołu krokowego u psów przy klinicznie istotnych dawkach ustalonych w oparciu o wartość AUC.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach płodności przeprowadzonych na samcach i samicach szczura obserwowano podobny wpływ na płodność. U samic przy poziomie ekspozycji na alpelisyb (AUC) stanowiącym około dwukrotność ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg obserwowano zwiększoną liczbę przed- i poimplantacyjnej utraty zarodków, która skutkowała zmniejszeniem liczby miejsc implantacji i żywych zarodków. U samców ekspozycja stanowiąca około dwukrotność szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg nie miała wpływu na płodność i zdolności rozrodcze, w tym liczbę plemników i ich ruchliwość. Jednak przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej lub mniejszej niż ekspozycja po podaniu zalecanej dawki 300 mg u ludzi, masa gruczołów dodatkowych (pęcherzyki nasienne, gruczoł krokowy) była zmniejszona, a w badaniu mikroskopowym korelowała z atrofią i (lub) zmniejszonym wydzielaniem, odpowiednio, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fototoksyczność W teście fototoksyczności in vitro przeprowadzonym w linii komórkowej fibroblastów mysich Balb/c 3T3 nie stwierdzono znaczącego potencjału fototoksycznego alpelisybu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Karboksymetyloskrobia sodowa Hypromeloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Żelaza tlenek, czarny (E172) Żelaza tlenek, czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych wymagań dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE/Alu (polichlorku winylu/polichlorotrifluoroetylenu/aluminium) w formie blistra zgrzanego z pudełkiem tekturowym, zawierającego 14 tabletek powlekanych. Piqray 50 mg i 200 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych (14 tabletek po 50 mg i 14 tabletek po 200 mg) lub 56 tabletek powlekanych (28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 200 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania zbiorcze zawierające 168 tabletek powlekanych (3x 56, każde zawierające 28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg). Piqray 150 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 lub 56 tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze zawierające 168 (3x 56) tabletek powlekanych. Piqray 200 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 14 lub 28 tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze zawierające 84 (3x 28) tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Piqray 50 mg tabletki powlekane Piqray 150 mg tabletki powlekane Piqray 200 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Piqray 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 50 mg alpelisybu. Piqray 150 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 150 mg alpelisybu. Piqray 200 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 200 mg alpelisybu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Piqray 50 mg tabletki powlekane Jasnoróżowa, okrągła, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „L7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżona średnica: 7,2 mm. Piqray 150 mg tabletki powlekane Bladoczerwona, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „UL7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 14,2 mm (długość); 5,7 mm (szerokość).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Piqray 200 mg tabletki powlekane Jasnoczerwona, owalna, sklepiona tabletka powlekana, ze ściętymi krawędziami i odciśniętym napisem „YL7” po jednej stronie oraz „NVR” po drugiej stronie. Przybliżone wymiary: 16,2 mm (długość); 6,5 mm (szerokość).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Piqray jest wskazany w skojarzeniu z fulwestrantem w leczeniu kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z miejscowo zaawansowanym lub rozsianym rakiem piersi wykazującym ekspresję receptora hormonalnego (HR-dodatnim) i niewykazującym ekspresji ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (HER2-ujemnym) oraz mutacją PIK3CA, w przypadku stwierdzenia progresji choroby w trakcie lub po leczeniu hormonalnym stosowanym w monoterapii (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Piqray powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Do leczenia produktem Piqray należy kwalifikować pacjentów z zaawansowanym HR-dodatnim, HER2-ujemnym rakiem piersi na podstawie obecności mutacji PIK3CA w próbkach tkanki nowotworowej lub osocza wykrytej przy użyciu zwalidowanej metody analitycznej. Gdy w próbce osocza nie wykryto mutacji, należy zbadać wycinek tkanki nowotworowej, jeśli jest dostępny. Dawkowanie Zalecana dawka to 300 mg alpelisybu (2 tabletki powlekane po 150 mg) przyjmowane raz na dobę w sposób nieprzerwany. Produkt leczniczy Piqray należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze (patrz punkt 5.2). Maksymalna zalecana dawka dobowa produktu Piqray wynosi 300 mg. W razie pominięcia dawki produktu leczniczego Piqray można ją przyjąć bezpośrednio po posiłku w ciągu 9 godzin od zwykłej pory podawania produktu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Jeśli upłynie ponad 9 godzin, dawkę wyznaczoną w tym dniu należy pominąć. Następnego dnia produkt leczniczy Piqray należy przyjąć o zwykłej porze. Jeśli po przyjęciu dawki produktu leczniczego Piqray pacjent zwymiotuje, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki w tym dniu. Następnego dnia należy wznowić leczenie według zwykłego schematu, przyjmując dawkę o zwykłej porze. Produkt leczniczy Piqray należy podawać jednocześnie z fulwestrantem. Zalecana dawka fulwestrantu to 500 mg podawane domięśniowo w 1, 15 i 29 dniu terapii, a następnie raz w miesiącu. Należy zapoznać się z pełną informacją dotyczącą przepisywania fulwestrantu. Leczenie należy kontynuować, dopóki widoczne są korzyści kliniczne lub dopóki nie wystąpią nieakceptowane objawy toksyczności. Może być konieczna modyfikacja dawki w celu poprawy tolerancji. Modyfikacja dawki W przypadku ciężkich lub nietolerowanych działań niepożądanych produktu (ang.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

adverse drug reaction, ADR) może być wymagane przerwanie dawkowania na pewien czas, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray. Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, wytyczne dotyczące zmniejszania dawki w przypadku wystąpienia ADR podano w Tabeli 1. Zaleca się maksymalnie dwukrotne zmniejszenie dawki, po czym należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray. Dawkę należy zmniejszać na podstawie najcięższych, poprzedzających interwencję, objawów toksyczności. Tabela 1 Zalecane wytyczne dotyczące zmniejszania dawki produktu Piqray w przypadku wystąpienia ADR 1

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Dawka produktu Piqray	Dawka i schemat dawkowania	Liczba i moc tabletek
Dawka początkowa	300 mg na dobę w sposób nieprzerwany	2 tabletki po 150 mg
Pierwsze zmniejszenie dawki	250 mg na dobę w sposób nieprzerwany	1 tabletka 200 mg i 1 tabletka 50 mg
Drugie zmniejszenie dawki	200 mg na dobę w sposób nieprzerwany	1 tabletka 200 mg
1 W przypadku zapalenia trzustki dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

W Tabelach 2-5 przedstawiono w skrócie wytyczne dotyczące przerwania dawkowania, zmniejszania dawki lub zaprzestania podawania produktu Piqray w ramach leczenia określonych ADR. Ustalając plan postępowania oparty na indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka związanego z leczeniem produktem Piqray u każdego pacjenta, należy kierować się oceną kliniczną lekarza prowadzącego z uwzględnieniem potwierdzenia parametrów laboratoryjnych, jeśli zajdzie taka konieczność. Hiperglikemia Należy zawsze rozważyć konsultację z pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii. Jest to zalecane w przypadku pacjentów w stanie przedcukrzycowym lub u pacjentów ze stężeniem glukozy na czczo (FG) >250 mg/dl lub 13,9 mmol/l, ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) ≥30 lub w wieku ≥75 lat. Należy zawsze przeprowadzić konsultację z diabetologiem lub pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii u pacjentów z cukrzycą.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku hiperglikemii

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Stężenie glukozy na czczo (FG)1	Zalecenia
Modyfikacja dawki i postępowanie powinno opierać się wyłącznie na stężeniu glukozy (wosoczu/krwi) na czczo.
>GGN -160 mg/dl lub>GGN -8,9 mmol/l	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna.Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2.
>160-250 mg/dl lub>8,9-13,9 mmol/l	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna.Należy rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2.Jeśli w ciągu 21 dni stężenie glukozy na czczo nie obniży się do≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l mimo stosowania odpowiednich doustnych leków przeciwcukrzycowych2,3, należy zmniejszyć dawkę produktu Piqray o 1 poziom i postępować według zaleceń właściwych dlawartości FG.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

>250-500 mg/dl lub>13,9-27,8 mmol/l	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć podawanie doustnych leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować doustne leczenie przeciwcukrzycowe2 i rozważyć stosowanie dodatkowych leków przeciwcukrzycowych, takich jak insulina3 przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, w zależności od wskazań klinicznych.Zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć odpowiednie leczenie (np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne).Jeśli stężenie glukozy na czczo obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej, wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.Jeśli stężenie glukozy na czczo nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 3 do 5 dni stosowania odpowiedniej terapiiprzeciwcukrzycowej, zaleca się konsultację z pracownikiem ochrony zdrowia mającym doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.Jeśli stężenie glukozy na czczo nie obniży się do ≤160 mg/dl lub 8,9 mmol/l w ciągu 21 dni po zastosowaniu odpowiedniej terapii przeciwcukrzycowej2,3, należy definitywnie zakończyć leczenieproduktem Piqray.
>500 mg/dl lub>27,8 mmol/l	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć podawanie odpowiednich leków przeciwcukrzycowych lub zintensyfikować leczenie przeciwcukrzycowe2,3 (zastosować nawadnianie drogą dożylną i rozważyć właściwe leczenie [np. wyrównać zaburzenia elektrolitowe / kwasicę ketonową / zaburzenia hiperosmolarne]), wykonać badania kontrolne w ciągu 24 godzin i w przypadkach wskazanych ze względów klinicznych.Jeśli stężenie glukozy na czczo obniży się do ≤500 mg/dl lub≤27,8 mmol/l, postępować według zaleceń właściwych dla wartości FG<500 mg/dl.Jeśli po 24 godzinach potwierdzone zostanie stężenie glukozy na czczowynoszące >500 mg/dl lub >27,8 mmol/l, definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.
1 Stężenie glukozy na czczo odpowiada klasyfikacji hiperglikemii według CTCAE w wersji 4.03; CTCAE (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events) = ogólne kryteria terminologiczne NCI dotyczące zdarzeń niepożądanych.2 Należy rozpocząć podawanie stosownych leków przeciwcukrzycowych, takich jak metformina, inhibitory SGLT2 lub leki uwrażliwiające na działanie insuliny (takie jak tiazolidynediony lub inhibitory dipeptydylopeptydazy 4) i sprawdzić w odpowiedniej informacji w sprawie ordynacji produktu leczniczego zalecenia dotyczące dawkowania oraz modyfikacji dawki, w tym także miejscowe wytyczne w sprawie leczenia cukrzycy. W badaniu klinicznym fazy III zalecano podawanie metforminy według następujących wytycznych: należy rozpocząć podawanie metforminy w dawce 500 mg raz na dobę. W zależności od tolerancji dawkę metforminy można zwiększyć do 500 mg dwa razy na dobę, następnie do 500 mg przyjmowanych podczas śniadania i 1 000 mg przyjmowanych podczas posiłku spożywanego wieczorem, a później dodatkowo zwiększyć do 1 000 mg dwa razy na dobę, jeśli zajdzie taka konieczność (patrz punkt 4.4).3 Insulinę można stosować przez 1-2 dni, dopóki nie ustąpi hiperglikemia, tak jak zalecano w badaniu klinicznym fazy III. W większości przypadków hiperglikemii spowodowanych przez alpelisyb może to jednak nie być konieczne, zważywszy na krótki okres półtrwania alpelisybu i przewidywaną normalizację stężenia glukozy po przerwaniu podawania produktu Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Stwierdzono, że występująca wyjściowo cukrzyca i stan przedcukrzycowy, wyjściowy BMI ≥30 i wyjściowy wiek pacjenta ≥75 lat są czynnikami ryzyka hiperglikemii u pacjentów leczonych alpelisybem. Te czynniki ryzyka występowały u 74,7% pacjentów z hiperglikemią dowolnego stopnia oraz u 86,2% pacjentów z hiperglikemią stopnia 3. lub 4. (patrz punkt 4.4). Wysypka Można rozważyć profilaktyczne podanie doustnego leku przeciwhistaminowego w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray. Ponadto zaleca się podanie leków przeciwhistaminowych w celu opanowania objawów wysypki. Należy rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo w chwili wystąpienia pierwszych oznak wysypki i rozważyć podawanie kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w przypadku wysypki o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Zależnie od nasilenia wysypki może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Tabela 3 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku wysypki

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenia
Wszystkie stopnie	Zawsze należy rozważyć konsultację u dermatologa.
Stopień 1.(<10% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo.Rozważyć dodanie doustnego leku przeciwhistaminowego w celu opanowania objawów.Jeśli wysypka nie ulegnie poprawie w ciągu 28 dni stosowania odpowiedniego leczenia, należy włączyćkortykosteroid o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce.
Stopień 2.(10-30% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo i doustnym lekiem przeciwhistaminowym.Rozważyć leczenie kortykosteroidem o działaniu ogólnoustrojowym w małej dawce.Jeśli wysypka ulegnie poprawie do stopnia ≤1. w ciągu10 dni, można zakończyć podawanie kortykosteroidu o działaniu ogólnoustrojowym.
Stopień 3. (np. ciężka wysypka nieodpowiadająca na leczenie zachowawcze)(>30% pola powierzchni ciałaz czynną toksyczną reakcją skórną)	Przerwać podawanie produktu Piqray do czasu poprawy nasilenia wysypki do stopnia ≤1.Rozpocząć lub zintensyfikować leczenie kortykosteroidem stosowanym miejscowo/o działaniu ogólnoustrojowymi lekiem przeciwhistaminowym.Po złagodzeniu nasilenia wysypki do stopnia ≤1. wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jedenpoziom.
Stopień 4. (np. ciężkie reakcje pęcherzowe, zmiany pęcherzykowe lub złuszczanie się skóry) (dowolny % pola powierzchni ciała z towarzyszącym rozległym nadkażeniem, gdy wskazane jestpodanie antybiotyków dożylnie; następstwa zagrażające życiu)	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray.
1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.0

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Biegunka lub zapalenie okrężnicy Tabela 4 Modyfikacja dawki i postępowanie z biegunką lub zapaleniem okrężnicy

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenie
Stopień 1.	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząćodpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.
Stopień 2.2	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w tej samej dawce.W przypadku ponownego wystąpienia biegunki lub zapalenia okrężnicyw stopniu ≥2., przerwać podawanie produktu Piqray aż do uzyskania poprawydo stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.
Stopień 3.2,3	Przerwać podawanie produktu Piqray.Rozpocząć lub zintensyfikować odpowiednie leczenie i monitorować stan pacjenta w zależności od wskazań klinicznych.Jeśli biegunka lub zapalenie okrężnicy ulegnie poprawie do stopnia ≤1., wznowić leczenie produktem Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom.
Stopień 4.2,3	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray.
1 Klasyfikacja według CTCAE wersja 5.0.2 W przypadku stopnia ≥2. należy rozważyć dodatkowe leczenie, takie jak podanie steroidów.3 Pacjenci powinni dodatkowo otrzymać leczenie zgodne z lokalnie obowiązującym standardem postępowania, obejmujące kontrolowanie stężenia elektrolitów, podawanie przeciwwymiotnychi przeciwbiegunkowych produktów leczniczych i (lub) uzupełnienie płynów oraz suplementację elektrolitów, w zależności od wskazań klinicznych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Inne objawy toksyczności Tabela 5 Modyfikacja dawki i sposób postępowania w przypadku innych objawów toksyczności (z wyłączeniem hiperglikemii, wysypki i biegunki lub zapalenia okrężnicy)

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Stopień nasilenia1	Zalecenia
Stopień 1. lub2.	Modyfikacja dawki produktu Piqray nie jest konieczna. Rozpocząć odpowiednieleczenie i monitorować stosownie do wskazań klinicznych2,3.
Stopień 3.	Przerwać dawkowanie produktu Piqray do czasu zmniejszenia nasilenia objawówdo stopnia ≤1., a następnie wznowić podawanie produktu Piqray w dawce mniejszej o jeden poziom2.
Stopień 4.	Definitywnie zakończyć podawanie produktu Piqray3.
1 Klasyfikacji według CTCAE w wersji 5.02 W przypadku zapalenia trzustki stopnia 2. i 3. przerwać dawkowanie produktu Piqray, dopóki nie nastąpi poprawa do stopnia ≤1., a następnie wznowić jego podawanie w dawce mniejszej o jeden poziom. Dozwolone jest tylko jednorazowe zmniejszenie dawki. Jeśli objawy toksyczności nawrócą, definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.3 W przypadku zwiększenia stężenia bilirubiny całkowitej stopnia 2., należy przerwać podawanie produktu Piqray aż do złagodzenia tych odchyleń do stopnia ≤1., a następnie wznowić leczenie w tej samej dawce, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu ≤14 dni lub wznowić leczenie w dawce mniejszej o jeden poziom, jeśli zaburzenie ustąpiło w ciągu >14 dni.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczna modyfikacja schematu dawkowania u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych (patrz punkt 5.2). Dane dotyczące pacjentów w wieku ≥75 lat, a zwłaszcza u pacjentów w wieku ≥85 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ze względu na brak doświadczeń związanych ze stosowaniem produktu Piqray w tej populacji. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby u osób bez nowotworów z osłabioną czynnością wątroby ustalono, że nie jest konieczna modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (odpowiednio stopnia A, B i C wg klasyfikacji Child-Pugh) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Piqray przeznaczony jest do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości. Nie należy ich żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem. Nie należy przyjmować tabletek połamanych, popękanych ani uszkodzonych w inny sposób.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Fulwestrant Ze względu na ograniczone dane dotyczące pacjentów stosujących wcześniej fulwestrant (n=39, badanie CBYL719X2101), uważa się, że skuteczność nie została ustalona w tej populacji (patrz punkt 5.1). Nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna) U pacjentów leczonych produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkich reakcji nadwrażliwości (w tym reakcji anafilaktycznej, wstrząsu anafilaktycznego oraz obrzęku naczynioruchowego) z towarzyszącymi objawami, między innymi takimi jak duszność, nagłe zaczerwienie skóry, wysypka, gorączka lub tachykardia (patrz punkt 4.8). Należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray i nie podawać go ponownie u pacjentów z ciężkimi reakcjami nadwrażliwości. Należy szybko rozpocząć właściwe leczenie. Ciężkie reakcje skórne Po zastosowaniu alpelisybu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji skórnych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym III fazy zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i rumień wielopostaciowy (EM) zgłoszono odpowiednio u 1 (0,4%) i 3 (1,1%) pacjentów. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS) (patrz punkt 4.8). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Piqray u pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi w wywiadzie. Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach ciężkich reakcji skórnych (np. o zapowiadającej chorobę gorączce, objawach grypopodobnych, zmianach dotyczących błon śluzowych lub postępującej wysypce skórnej). Jeśli pojawią się przedmiotowe lub podmiotowe objawy ostrej reakcji skórnej, należy przerwać podawanie produktu Piqray do czasu ustalenia etiologii tej reakcji. Zaleca się konsultację u dermatologa. W przypadku potwierdzenia ciężkiej reakcji skórnej należy definitywnie zakończyć leczenie produktem Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy ponownie podawać produktu Piqray u pacjentów, u których wystąpiły opisane wcześniej ciężkie reakcje skórne. Jeśli rozpoznanie ciężkiej reakcji skórnej nie potwierdzi się, może być konieczne przerwanie leczenia produktem Piqray, zmniejszenie dawki produktu lub zakończenie terapii zgodnie z opisem w Tabeli 3 (patrz punkt 4.2). Hiperglikemia U pacjentów leczonych produktem Piqray obserwowano przypadki ciężkiej hiperglikemii, niekiedy przebiegające z nieketonowym hiperglikemicznym zespołem hipermolalnym (ang. hyperglycaemic hyperosmolar nonketotic syndrome, HHNKS) lub z kwasicą ketonową. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano pewną liczbę przypadków kwasicy ketonowej zakończonej zgonem. W badaniu klinicznym fazy III hiperglikemia występowała częściej u pacjentów, u których podczas badań przesiewowych stwierdzono cukrzycę (u 0 z 12 pacjentów [0%] stopnia 1.-2. oraz u 10 z 12 pacjentów [83,3%] stopnia 3.-4.), stan przedcukrzycowy (u 42 ze 159 pacjentów [26,4%] stopnia 1.-2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

oraz u 77 ze 159 pacjentów [48,4%] stopnia 3.-4.), u pacjentów z BMI ≥30 (u 13 z 74 pacjentów [17,6%] stopnia 1.-2. i u 38 z 74 pacjentów [51,4%] stopnia 3.-4.) lub w wieku ≥75 lat (u 6 z 34 pacjentów [17,6%] stopnia 1.-2. i u 19 z 34 pacjentów [55,9%] stopnia 3.-4.) Hiperglikemia może szybko wystąpić po rozpoczęciu leczenia, dlatego zaleca się częste samodzielne kontrolowanie stężenia glukozy przez pacjentów w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni terapii, stosownie do wskazań klinicznych. W Tabeli 6 podano specjalny zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo. W badaniu klinicznym fazy III u pacjentów z cukrzycą w wywiadzie zintensyfikowano doustne leczenie przeciwcukrzycowe w czasie stosowania produktu Piqray. Wszystkim pacjentom należy przekazać zalecenia dotyczące zmian stylu życia, które mogą zmniejszyć ryzyko hiperglikemii (np. ograniczenia żywieniowe i aktywność fizyczna). Tabela 6 Harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1cu wszystkich pacjentów leczonych produktem Piqray	Zalecany harmonogram monitorowania stężeń glukozy na czczo oraz stężenia HbA1cu pacjentów z cukrzycą, stanem przedcukrzycowym, BMI ≥30 lub w wieku ≥75 lat leczonych produktem Piqray
W czasie badań przesiewowych przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray	Oznaczyć stężenie glukozy w osoczu na czczo i stężenie HbA1c oraz zoptymalizować stężenie glukozy we krwi u pacjenta (patrz Tabela 2).
Po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray	Monitorować stężenie glukozy na czczo w tygodniu 1., 2., 4., 6. i 8. po rozpoczęciu leczenia, a następnie co miesiąc.
Należy regularnie monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo, częściej w okresie pierwszych 4 tygodni, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia*.	Należy monitorować/pacjent powinien samodzielnie monitorować stężenie glukozy na czczo codziennie w pierwszych 2 tygodniach leczenia. Następnie, należy kontynuować monitorowanie stężenia glukozy na czczo tak często, jak to konieczne w ramach postępowaniaz hiperglikemią, zgodniez zaleceniami pracownika ochrony zdrowia*.
Stężenie HbA1c należy skontrolować po 4 tygodniach leczenia, a następnie co 3 miesiące.
Jeśli wystąpi hiperglikemia po rozpoczęciu leczenia produktem Piqray	Należy regularnie monitorować stężenie glukozy na czczo, według miejscowych standardów postępowania, co najmniej do czasu obniżenia się stężenia glukozy na czczo do prawidłowego poziomu.
W czasie stosowania leku przeciwcukrzycowego należy nadal kontrolować stężenie glukozy na czczo co najmniej raz w tygodniu przez 8 tygodni,a następnie raz na 2 tygodnie oraz kontrolować stężenie glukozy na czczo zgodnie z zaleceniami pracownika ochrony zdrowia mającego doświadczenie w leczeniu hiperglikemii.
* Monitorowanie stężenia glukozy należy zawsze wykonywać na polecenie lekarza w zależności od wskazań klinicznych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować o przedmiotowych i podmiotowych objawach hiperglikemii (np. o wzmożonym pragnieniu, częstszym niż zwykle oddawaniu moczu lub oddawaniu moczu w ilościach większych niż zazwyczaj, zwiększonym łaknieniu z towarzyszącą utratą masy ciała). Spośród 190 pacjentów z hiperglikemią u 87,4% (166/190) zastosowano leczenie lekami przeciwcukrzycowymi, a 75,8% (144/190) zgłaszało stosowanie metforminy w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi (np. insuliną, inhibitorami dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4), inhibitorami SGLT2 i sulfonylomocznikami). Doustne leki przeciwcukrzycowe były stosowane u 154 pacjentów. Siedemnastu (11,0%) spośród tych 154 pacjentów zakończyło leczenie badane z powodu hiperglikemii. Jednoczesne podawanie leku zawierającego insulinę zastosowano u 54 pacjentów; 13 (24,1%) spośród tych pacjentów zakończyło badane leczenie z powodu hiperglikemii. Spośród 162 pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

u 155 nastąpiła poprawa przynajmniej o 1 stopień, mediana czasu do poprawy od wystąpienia pierwszego zdarzenia wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do 10 dni). Spośród pacjentów z podwyższonym stężeniem glukozy w osoczu na czczo, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray (n=58), u 98,3% (n=57) stężenie glukozy w osoczu na czczo powróciło do poziomu wyjściowego. Nie określono bezpieczeństwa stosowania produktu Piqray u pacjentów z cukrzycą typu I i niekontrolowaną cukrzycą typu II, ponieważ pacjentów tych wykluczono z udziału w badaniu klinicznym fazy III. Do badania włączono pacjentów z cukrzycą typu II stwierdzoną w wywiadzie chorobowym. Pacjenci z cukrzycą w wywiadzie mogą wymagać intensyfikacji leczenia przeciwcukrzycowego. Należy ich bardzo dokładnie monitorować. Zależnie od nasilenia hiperglikemii może być wymagane przerwanie dawkowania, zmniejszenie dawki lub zaprzestanie podawania produktu Piqray zgodnie z opisem w Tabeli 2 (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Zapalenie płuc U pacjentów leczonych produktem Piqray w badaniach klinicznych zgłaszano występowanie zapalenia płuc, w tym ciężkie przypadki zapalenia płuc/ostrej choroby śródmiąższowej płuc. Pacjentom należy zalecić, aby natychmiast zgłaszali wszelkie nowe objawy lub nasilenie istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpiły nowe objawy lub stwierdzono nasilenie istniejących już objawów ze strony układu oddechowego, albo u których podejrzewa się zapalenie płuc, należy niezwłocznie przerwać leczenie produktem Piqray i przeprowadzić ocenę pod kątem zapalenia płuc. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów zgłaszających się z nieswoistymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi, takimi jak niedotlenienie, kaszel, duszność lub nacieki śródmiąższowe w badaniu radiologicznym oraz u osób, u których na podstawie wyników odpowiednich badań diagnostycznych wykluczono przyczynę zakaźną, nowotworową i inne przyczyny.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie produktu Piqray należy definitywnie zakończyć u wszystkich pacjentów z potwierdzonym zapaleniem płuc. Biegunka lub zapalenie okrężnicy Należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia biegunki i innych objawów zapalenia okrężnicy, takich jak ból brzucha oraz obecność śluzu lub krwi w stolcu. Ciężką biegunkę i jej kliniczne następstwa, takie jak odwodnienie i ostre uszkodzenie nerek zgłaszano podczas leczenia produktem leczniczym Piqray i ustąpiły one po podjęciu odpowiedniej interwencji. U 59,5% pacjentów (n=169) biegunka wystąpiła podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. Biegunka stopnia 3. wystąpiła u 7% (n=20) pacjentów i nie zgłoszono przypadków w 4. stopniu nasilenia. Wśród pacjentów z biegunką stopnia 2. lub 3. (n=76) mediana czasu do początku biegunki wyniosła 50 dni (zakres: 1 do 954 dni). Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Piqray było konieczne u 5,6% pacjentów, a 2,8% pacjentów zakończyło leczenie produktem leczniczym Piqray z powodu biegunki.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

U 169 pacjentów z biegunką podanie leków przeciwbiegunkowych (np. loperamidu) w celu opanowania objawów było konieczne u 64,5% (109/169). W zależności od nasilenia biegunki lub zapalenia okrężnicy może zajść konieczność przerwania podawania produktu leczniczego Piqray, zmniejszenia dawki lub zakończenia leczenia, zgodnie z informacjami zamieszczonymi w Tabeli 4 (patrz punkt 4.2). Należy doradzić pacjentom rozpoczęcie leczenia przeciwbiegunkowego, zwiększenie ilości płynów przyjmowanych doustnie i powiadomienie lekarza prowadzącego w przypadku wystąpienia biegunki lub innych objawów zapalenia okrężnicy podczas leczenia produktem leczniczym Piqray. W przypadku zapalenia okrężnicy można rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia, takiego jak steroidy, w zależności od wskazań klinicznych. Martwica kości szczęki Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego lub następowego stosowania produktu leczniczego Piqray i bisfosfonianów lub inhibitorów liganda receptora RANK (np. denozumabu).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Piqray u pacjentów z trwającą martwicą kości szczęki spowodowaną wcześniejszym lub jednoczesnym leczeniem bifosfonianami/denozumabem. Należy doradzić pacjentom niezwłoczne zgłaszanie wszelkich nowych objawów w obrębie jamy ustnej lub nasilenia istniejących objawów (takich jak ruchomość zębów, ból lub obrzęk, niegojące się owrzodzenia w jamie ustnej lub wydzielina) występujące podczas leczenia produktem Piqray. U pacjentów, u których wystąpi martwica kości szczęki należy rozpocząć standardowe postępowanie medyczne. Objawy zajęcia narządów trzewnych Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tego produktu leczniczego nie były badane u pacjentów z objawami zajęcia narządów trzewnych. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze, które mogą zwiększyć stężenie alpelisybu w osoczu Inhibitory białka oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistance protein, BCRP) Alpelisyb jest substratem BCRP in vitro . BCRP uczestniczy w wydalaniu z wątroby i dróg żółciowych oraz wydzielaniu alpelisybu w jelitach, zatem zahamowanie aktywności białka transportującego BCRP w wątrobie i w jelitach w fazie eliminacji może prowadzić do wzrostu ekspozycji ustrojowej na alpelisyb. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności i monitorowanie pacjenta pod kątem działań toksycznych podczas jednoczesnego leczenia inhibitorami BCRP (np. eltrombopagiem, lapatynibem, pantoprazolem). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie alpelisybu w osoczu Leki zobojętniające Jednoczesne podawanie antagonisty receptora H2, ranitydyny, w skojarzeniu z alpelisybem w pojedynczej dawce doustnej 300 mg spowodowało nieznaczne pogorszenie biodostępności alpelisybu i zmniejszenie całkowitej ekspozycji na alpelisyb.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Interakcje

W obecności niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (ang. low-fat low-calorie, LFLC) nastąpiło zmniejszenie wartości AUC inf średnio o 21% i wartości C max o 36% w przypadku podania ranitydyny. Bez pokarmu efekt ten był bardziej wyraźny - w przypadku podania ranitydyny wartość AUC inf zmniejszyła się o 30%, a wartość C max o 51% w porównaniu z wartością na czczo, gdy nie podano jednocześnie ranitydyny. W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano brak istotnego wpływu podawanych jednocześnie leków zobojętniających (w tym inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających kwas solny w żołądku) na farmakokinetykę alpelisybu. Dlatego alpelisyb może być podawany jednocześnie z lekami zobojętniającymi, o ile alpelisyb będzie przyjmowany bezpośrednio po posiłku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Interakcje

Induktory CYP3A4 Podawanie 600 mg ryfampicyny raz na dobę (silny induktor CYP3A4) przez 7 dni, a następnie jednoczesne podawanie z pojedynczą doustną dawką 30 mg alpelisybu w dniu 8., prowadziło do zmniejszenia C max alpelisybu o 38% i AUC o 57% u zdrowych osób dorosłych (N=25). Jednoczesne podawanie ryfampicyny w dawce 600 mg raz na dobę przez 15 dni z alpelisybem w dawce 300 mg raz na dobę począwszy od dnia 8. do dnia 15. zmniejszyło C max alpelisybu w stanie stacjonarnym o 59% i AUC o 74%. Jednoczesne podawanie z silnym induktorem CYP3A4 zmniejsza AUC alpelisybu, co może zmniejszać skuteczność alpelisybu. Należy unikać jednoczesnego podawania alpelisybu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. apalutamid, karbamazepina, enzalutamid, mitotan, fenytoina, ryfampicyna, ziele dziurawca) i należy rozważyć jednoczesne podawanie alternatywnego produktu leczniczego, który nie indukuje lub indukuje w niewielkim stopniu CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Interakcje

Produkty lecznicze, których stężenie osoczowe może zostać zmienione przez alpelisyb Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6 Modyfikacja dawki nie jest konieczna w przypadku podawania produktu Piqray jednocześnie z substratami CYP3A4 (np. z ewerolimusem, midazolamem), substratami CYP2C8 (np. z repaglinidem), substratami CYP2C9 (np. z warfaryną), substratami CYP2C19 (np. z omeprazolem). W przypadku substratu CYP2B6 nie zaobserwowano istotnych zmian w ekspozycji podczas jednoczesnego podawania z produktem Piqray, jednak wyniki należy rozpatrywać ostrożnie ze względu na ograniczone dane (patrz punkt 5.2). W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ewerolimusem będącym wrażliwym substratem CYP3A4, potwierdzono brak istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych (wzrost wartości AUC o 11,2%) pomiędzy alpelisybem a substratami CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Interakcje

Nie wykazano zmiany ekspozycji na ewerolimus w przypadku podawania alpelisybu w dawkach mieszczących się w przedziale od 250 do 300 mg. U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z alpelisybem zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUC inf i C max w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny, co wskazuje, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9. Substancje będące substratami transporterów Badania in vitro wskazywały, że alpesilib (i [lub] jego metabolit BZG791) ma potencjał do hamowania aktywności transporterów leków OAT3 oraz BCRP i P-gp w jelitach. Należy zachować ostrożność stosując produkt Piqray w skojarzeniu z wrażliwymi substratami tych transporterów o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ Piqray może zwiększać ekspozycję ustrojową na te substraty.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Interakcje

Hormonalne środki antykoncepcyjne Nie przeprowadzono żadnych badań klinicznych dotyczących oceny możliwych interakcji między alpelisybem a hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Piqray jest wskazany do stosowania u mężczyzn i kobiet po menopauzie. Nie należy stosować go u kobiet, które są w ciąży lub mogą być w ciąży albo karmić piersią (patrz punkt 4.1). Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety zdolne do zajścia w ciążę należy poinformować, że wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania wskazują na możliwość szkodliwego wpływu alpelisybu na rozwijający się płód. W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Kobiety zdolne do zajścia w ciążę, które przyjmują produkt leczniczy Piqray powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. metody podwójnej bariery mechanicznej) w trakcie przyjmowania produktu Piqray i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia tym produktem.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Mężczyźni, których partnerki są w ciąży, mogą być w ciąży lub mogą zajść w ciążę, powinni używać prezerwatyw podczas stosunków płciowych w trakcie przyjmowania produktu Piqray i co najmniej przez 1 tydzień po zakończeniu leczenia tym produktem. Należy zapoznać się z treścią punktu 4.6 informacji dotyczącej przepisywania produktu leczniczego zawierającego fulwestrant. Ciąża Produkt leczniczy Piqray nie jest wskazany i nie powinien być stosowany u kobiet, które są lub mogą być w ciąży (patrz punkt 4.1). Brak danych dotyczących stosowania alpelisybu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Produkt Piqray nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia produktem Piqray u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę należy sprawdzić, czy nie są w ciąży.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy alpelisyb przenika do mleka kobiecego lub do mleka samic zwierząt. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowlęcia karmionego piersią zalecane jest powstrzymanie się kobiety od karmienia piersią w czasie leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po przyjęciu ostatniej dawki produktu leczniczego Piqray. Płodność Brak jest dostępnych danych klinicznych dotyczących wpływu alpelisybu na płodność. Na podstawie badań toksyczności po podaniu wielokrotnym i badań płodności u zwierząt uznano, że alpelisyb może pogorszyć płodność u zdolnych do rozrodu osobników płci męskiej i żeńskiej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Piqray wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn w przypadku wystąpienia uczucia zmęczenia lub nieostrego widzenia w trakcie leczenia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa stosowania opiera się na danych pochodzących od 284 pacjentów z grupy otrzymującej produkt leczniczy Piqray w skojarzeniu z fulwestrantem w ramach badania III fazy kontrolowanego placebo i prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (zgłaszanymi z częstością >20% w połączonej populacji pacjentów z mutacją i bez mutacji) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (79,2%), zwiększenie stężenia kreatyniny (67,6%), biegunka (59,5%), wzrost aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy (53,2%), wysypka (51,8%), zmniejszenie liczby limfocytów (55,3%), nudności (46,8%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (44,0%), niedokrwistość (44,0%), zmęczenie (43,3%), wzrost aktywności lipazy (42,6%), zmniejszenie łaknienia (35,9%), zapalenie jamy ustnej (30,3%), wymioty (28,5%), zmniejszenie masy ciała (27,8%), hipokalcemia (27,8%), obniżenie stężenia glukozy w osoczu (26,8%), wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) (22,2%) oraz łysienie (20,4%).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi stopnia 3. lub 4. (zgłaszanymi z częstością ≥2%) były: podwyższenie stężenia glukozy w osoczu (39,1%), wysypka (19,4%), wzrost aktywności gamma- glutamylotranspeptydazy (12,0%), zmniejszenie liczby limfocytów (9,2%), biegunka (7,0%), wzrost aktywności lipazy (7,0%), hipokaliemia (6,3%), zmęczenie (5,6%), zmniejszenie masy ciała (5,3%), niedokrwistość (4,9%), nadciśnienie tętnicze (4,6%), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (4,2%), nudności (2,8%), zwiększenie stężenia kreatyniny (2,8%), zapalenie jamy ustnej (2,5%), hipokalcemia (2,1%) oraz zapalenie błon śluzowych (2,1%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: hiperglikemia (6,3%), wysypka (4,2%), biegunka (2,8%) i zmęczenie (2,5%) . Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane odnotowane w badaniu klinicznym fazy III i po wprowadzeniu produktu do obrotu (Tabela 7) wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej klasy układów i narządów działania niepożądane wymieniono według częstości występowania, zaczynając od działań najcięższych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, poszczególne kategorie częstości podano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 7 Działania niepożądane obserwowane w badaniu klinicznym fazy III i w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

Działanie niepożądane	Dowolny stopień (%)	Stopień 3. lub 4. (%)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenia dróg moczowych1	Bardzo często	29 (10,2)	2 (0,7)*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niedokrwistość	Bardzo często	125 (44,0)	14 (4,9)*
Zmniejszenie liczby limfocytów	Bardzo często	157 (55,3)	26 (9,2)
Zmniejszenie liczby płytek krwi	Bardzo często	43 (15,1)	4 (1,4)*
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość2	Często	11 (3,9)	2 (0,7)*
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Podwyższenie stężenia glukozy w osoczu	Bardzo często	225 (79,2)	111 (39,1)
Zmniejszenie stężenia glukozy w osoczu	Bardzo często	76 (26,8)	1 (0,4)
Zmniejszenie łaknienia (apetytu)	Bardzo często	102 (35,9)	2 (0,7)*
Hipokaliemia	Bardzo często	42 (14,8)	18 (6,3)
Hipokalcemia	Bardzo często	79 (27,8)	6 (2,1)
Obniżenie stężenia magnezu	Bardzo często	34 (12,0)	1 (0,4)
Odwodnienie	Często	10 (3,5)	1 (0,4)*
Kwasica ketonowa3	Niezbyt często	2 (0,7)	2 (0,7)
Nieketonowy hiperglikemiczny zespół hipermolalny (HHNKS)#	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność	Często	22 (7,7)
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Bardzo często	55 (19,4)	2 (0,7)*
Zaburzenie smaku4	Bardzo często	44 (15,5)	1 (0,4)*
Zaburzenia oka
Nieostre widzenie	Często	15 (5,3)	1 (0,4)*
Suchość oczu	Często	10 (3,5)
Zapalenie błony naczyniowej oka	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia naczyniowe
Nadciśnienie tętnicze	Często	27 (9,5)	13 (4,6)
Obrzęk limfatyczny	Często	16 (5,6)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Zapalenie płuc5	Często	5 (1,8)	1 (0,4)*
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	169 (59,5)	20 (7.0)*
Nudności	Bardzo często	133 (46,8)	8 (2.8)*
Zapalenie jamy ustnej6	Bardzo często	86 (30,3)	7 (2.5)*
Wymioty	Bardzo często	81 (28,5)	2 (0.7)*
Ból brzucha	Bardzo często	50 (17,6)	4 (1.4)*
Niestrawność	Bardzo często	33 (11,6)
Ból zęba	Często	13 (4,6)	1 (0,4)*
Zapalenie dziąseł	Często	11 (3,9)	1 (0,4)*
Ból dziąseł	Często	9 (3,2)
Zapalenie kącików ust	Często	8 (2,8)
Zapalenie trzustki	Niezbyt często	1 (0,4)	1 (0,4)
Zapalenie okrężnicy#	Nieznana	Nieznana	Nieznana

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka7	Bardzo często	147 (51,8)	55 (19,4)*
Łysienie	Bardzo często	58 (20,4)
Świąd	Bardzo często	53 (18,7)	2 (0,7)*
Suchość skóry8	Bardzo często	53 (18,7)	1 (0,4)*
Rumień9	Często	18 (6,3)	2 (0,7)*
Zapalenie skóry10	Często	10 (3,5)	2 (0,7)*
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa	Często	5 (1,8)
Rumień wielopostaciowy	Często	3 (1,1)	2 (0,7)*
Zespół Stevensa-Johnsona	Niezbyt często	1 (0,4)	1 (0,4)*
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS)#-	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Obrzęk naczynioruchowy#	Nieznana	Nieznana	Nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Kurcze mięśni	Często	22 (7,7)
Ból mięśni	Często	19 (6,7)	1 (0,4)*
Martwica kości szczęki	Często	16 (5,6)	5 (1,8)*
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Ostra niewydolność nerek	Często	16 (5,6)	5 (1,8)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Zmęczenie11	Bardzo często	123 (43,3)	16 (5,6)*
Zapalenie błon śluzowych	Bardzo często	56 (19,7)	6 ( 2,1)*
Obrzęki obwodowe	Bardzo często	47 (16,5)
Gorączka	Bardzo często	45 (15,8)	2 (0,7)
Suchość błon śluzowych12	Bardzo często	36 (12,7)	1 (0,4)
Obrzęk13	Często	18 (6,3)
Badania diagnostyczne
Zmniejszenie masy ciała	Bardzo często	79 (27,8)	15 (5,3)*
Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi	Bardzo często	192 (67,6)	8 (2,8)*
Zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy	Bardzo często	151 (53,2)	34 (12,0)
Zwiększenie aktywności aminotransferazyalaninowej	Bardzo często	125 (44,0)	12 (4,2)*
Zwiększenie aktywności lipazy	Bardzo często	121 (42,6)	20 (7,0)
Wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT)	Bardzo często	63 (22,2)	2 (0,7)
Zmniejszenie stężenia albuminy	Bardzo często	41 (14,4)	1 (0,4)
Zwiększenie stężenia hemoglobiny glikowanej	Często	8 ( 2,8)	0
* Nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych stopnia 4.# Działania niepożądane zgłaszane w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Pochodzą one ze zgłoszeń spontanicznych, dla których nie zawsze możliwe jest wiarygodne ustalenie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na produkt leczniczy.1 Zakażenie dróg moczowych: w tym także jeden przypadek posocznicy moczopochodnej2 Nadwrażliwość: w tym także alergiczne zapalenie skóry3 Kwasica ketonowa: w tym także cukrzycowa kwasica ketonowa (patrz punkt 4.4)4 Zaburzenia smaku: w tym także utrata smaku, zmniejszone odczuwanie bodźców smakowych5 Zapalenie płuc: w tym także choroba śródmiąższowa płuc6 Zapalenie jamy ustnej: w tym także owrzodzenie aftowe i owrzodzenie jamy ustnej7 Wysypka: w tym także wysypka grudkowo-plamista, wysypka plamkowa, wysypka uogólniona, wysypka grudkowa, swędząca wysypka8 Suchość skóry: w tym także pęknięcia skóry, nadmierne rogowacenie skóry, skóra pergaminowata9 Rumień: w tym także rumień uogólniony10 Zapalenie skóry: w tym także trądzikopodobne zapalenie skóry11 Zmęczenie: w tym także osłabienie psychofizyczne (astenia)12 Suchość błon śluzowych: w tym także suchość w jamie ustnej, suchość sromu i pochwy13 Obrzęk: w tym także opuchlizna twarzy, obrzęk twarzy, obrzęk powiek

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Hiperglikemia Wystąpienie hiperglikemii (FPG >160 mg/dl) zgłoszono u 190 (66,9%) pacjentów; Zdarzenia stopnia 2. (FPG 160-250 mg/dl), 3. (FPG >250-500 mg/dl) i 4. (FPG >500 mg/dl) zgłoszono odpowiednio u 16,2%, 33,8% i 4,6% pacjentów. Na podstawie wyjściowego stężenia glukozy w osoczu na czczo i wyjściowej wartości HbA1c uznano, że 56% pacjentów ma stan przedcukrzycowy (FPG >100-126 mg/dl [od 5,6 do 6,9 mmol/l] lub HbA1c 5,7-6,4%) a 4,2% pacjentów choruje na cukrzycę (FPG ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] lub HbA1c ≥6,5%). U 74,8% pacjentów, u których w punkcie wyjścia stwierdzono stan przedcukrzycowy, wystąpiła hiperglikemia (dowolnego stopnia) w trakcie leczenia alpelisybem. W przypadku wszystkich pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. (FPG ≥160 mg/dl) mediana czasu, jaki upłynął do momentu jej wystąpienia po raz pierwszy, wyniosła 15 dni (przedział: od 5 dni do 900 dni) (na podstawie wyników badań laboratoryjnych).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu utrzymywania się hiperglikemii stopnia ≥2. wynosiła 10 dni (95% CI: od 8 do 13 dni). U pacjentów z hiperglikemią stopnia ≥2. mediana czasu do wystąpienia poprawy (o przynajmniej jeden stopień względem pierwszego zdarzenia) wyniosła 8 dni (95% CI: 8 do 10 dni). U wszystkich pacjentów, którzy kontynuowali leczenie fulwestrantem po zakończeniu przyjmowania produktu Piqray wartości FPG powróciły do stanu wyjściowego (prawidłowego). Hiperglikemię leczono podając leki przeciwcukrzycowe, patrz punkt 4.4. Wysypka Incydenty wysypki (w tym wysypki grudkowo-plamistej, plamkowej, uogólnionej, grudkowej i, swędzącej, zapalenia skóry i trądzikopodobnego zapalenia skóry) zgłoszono u 153 (53,9%) pacjentów. Wysypka miała przeważnie nasilenie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2.) i odpowiadała na leczenie, a w niektórych przypadkach wysypce towarzyszył świąd i suchość skóry. Wysypkę stopnia 2. i 3.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

zgłoszono odpowiednio u 13,7% i 20,1% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do wystąpienia wysypki po raz pierwszy wyniosła 12 dni (przedział: od 2 dni do 220 dni). Wśród pacjentów, którzy otrzymali profilaktyczne leczenie przeciwwysypkowe, w tym leki przeciwhistaminowe wysypkę zgłaszano rzadziej niż w całej populacji; 26,1% w porównaniu z 53,9% w przypadku wysypki wszystkich stopni nasilenia, 11,4% w porównaniu z 20,1% dla stopnia 3. oraz 3,4% w porównaniu z 4,2% dla wysypki prowadzącej do definitywnego zakończenia stosowania produktu leczniczego Piqray. W związku z tym, można profilaktycznie zacząć podawać leki przeciwhistaminowe w chwili rozpoczęcia leczenia produktem Piqray. Działanie gastrotoksyczne (nudności, biegunka, wymioty) Biegunkę, nudności i wymioty zgłoszono odpowiednio u 59,5%, 46,8% i 28,5% pacjentów (patrz Tabela 7). Biegunkę stopnia 2. i 3. zgłoszono odpowiednio u 19,7% i 7,0% pacjentów, a mediana czasu, jaki upłynął do momentu wystąpienia biegunki stopnia ≥2.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

wyniosła 50 dni (przedział: od 1 dnia do 954 dni). W trakcie leczenia produktem Piqray zgłaszano występowanie ciężkiej biegunki i jej następstw klinicznych, takich jak odwodnienie oraz ostre uszkodzenie nerek, które ustąpiły po odpowiedniej interwencji (patrz Tabela 4). U odpowiednio 28/153 (17,6%) i 109/169 (64,5%) pacjentów zastosowano leki przeciwwymiotne (np. ondansetron) i przeciwbiegunkowe (np. loperamid) w celu opanowania objawów. Martwica kości szczęki Wystąpienie martwicy kości szczęki zgłoszono u 5,6% pacjentów (16/284) w grupie leczenia produktem Piqray stosowanym łącznie z fulwestrantem. Piętnastu pacjentów, u których wystąpiła martwica kości szczęki, stosowało jednocześnie bisfosfoniany (np. kwas zoledronowy) lub inhibitory liganda receptora RANK (np. denozumab). Z tego względu, nie można wykluczyć zwiększenia ryzyka rozwoju martwicy kości szczęki u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Piqray i bisfosfoniany lub inhibitory liganda receptora RANK.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Działania niepożądane

Osoby w podeszłym wieku U pacjentów w wieku ≥65 lat leczonych alpelisybem stosowanym łącznie z fulwestrantem częstość występowania hiperglikemii stopnia 3.-4. była większa (45,3%) niż u pacjentów w wieku <65 lat (33,5%), natomiast u pacjentów w wieku <75 lat hiperglikemię stopnia 3.-4. stwierdzono u 36% pacjentów w porównaniu z 55,9% pacjentów w wieku ≥75 lat. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinni zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Objawy Działania niepożądane związane z przedawkowaniem były zgodne z profilem bezpieczeństwa produktu leczniczego Piqray i obejmowały hiperglikemię, nudności, osłabienie psychofizyczne (astenię) oraz wysypkę. Postępowanie We wszystkich przypadkach przedawkowania, w razie konieczności, należy zastosować ogólne leczenie objawowe i środki wspomagające. Nie jest znane antidotum dla produktu leczniczego Piqray.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, kod ATC: L01EM03 Mechanizm działania Alpelisyb jest swoistym α inhibitorem kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (ang. phosphatidylinositol3kinase, PI3Kα) klasy I. Mutacje typu „nabycia funkcji” (ang. gain-of-function, GOF) w genie kodującym katalityczną podjednostkę α PI3K (PIK3CA) prowadzą do aktywacji szlaku sygnałowego PI3Kα i AKT, transformacji komórkowej oraz powstawania zmian nowotworowych w modelach in vitro i in vivo . W liniach komórkowych raka piersi alpelisyb hamował fosforylację substancji stanowiących cel PI3K na dalszych etapach szlaku, w tym AKT, i wykazywał aktywność w liniach komórkowych z mutacją PIK3CA. In vivo , alpelisyb hamował szlak sygnałowy PI3K/AKT i ograniczał wzrost zmiany nowotworowej w modelach heteroprzeszczepów, w tym także w modelach raka piersi .

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wykazano, że zahamowanie PI3K przez alpelisyb powoduje zwiększenie transkrypcji receptora estrogenowego (ER) w komórkach raka piersi. Wykazano wzmocnienie działania przeciwnowotworowego alpelisybu stosowanego w skojarzeniu z fulwestrantem w porównaniu z działaniem każdego z tych leków stosowanych indywidualnie w modelach heteroprzeszczepów wywodzących się z linii komórkowych ER-dodatniego raka piersi z mutacją PIK3CA. Szlak sygnałowy PI3K/AKT odpowiada za homeostazę glukozy, a hiperglikemia jest przewidywaną reakcją niepożądaną wynikającą z zahamowania aktywności PI3K związaną z właściwym molekularnym celem działania inhibitora (ang. on-target). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy Piqray oceniano w kluczowym badaniu fazy III, czyli randomizowanym badaniu z grupą kontrolną placebo prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem alpelisybu podawanego w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet po menopauzie oraz mężczyzn z zaawansowanym (nawracającym lokoregionalnie lub rozsianym) rakiem piersi HR+, HER2-, u których stwierdzono progresję lub nawrót choroby w trakcie leczenia opartego na inhibitorze aromatazy(stosowanego w skojarzeniu z inhibitorem CDK4/6 lub bez inhibitora CDK4/6) albo po jego zakończeniu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie 572 pacjentów włączono do dwóch kohort - kohorty osób z rakiem piersi z mutacją PIK3CA i kohorty osób z rakiem piersi bez mutacji PIK3CA. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy leczenia alpelisybem podawanym w dawce 300 mg łącznie z fulwestrantem lub do grupy leczenia placebo podawanym łącznie z fulwestrantem. Randomizacji przypisano układ warstwowy na podstawie obecności przerzutów w płucach lub w wątrobie oraz wcześniejszego leczenia inhibitorem/inhibitorami CDK4/6. W kohorcie z mutacją PIK3CA 169 pacjentów z jedną lub więcej mutacjami PIK3CA (C420R, E542K, E545A, E545D [tylko 1635G>T], E545G, E545K, Q546E, Q546R, H1047L, H1047R lub H1047Y) randomizowano do leczenia skojarzonego alpelisybem i fulwestrantem, a 172 pacjentów randomizowano do leczenia skojarzonego placebo i fulwestrantem. W tej kohorcie u 170 (49,9%) pacjentów wykazano przerzuty w płucach/wątrobie, a 20 (5,9%) pacjentów stosowało wcześniej leczenie inhibitorem CDK4/6.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wyniosła 63 lata (przedział: od 25 do 92 lat). 44,9% pacjentów było w wieku co najmniej 65 lat i ≤85 lat. Do badania włączono pacjentów rasy białej (66,3%), żółtej (21,7%) i czarnej lub Afroamerykanów (1,2%). W populacji badanej był jeden mężczyzna włączony do kohorty osób z mutacją PIK3CA, którego leczono alpelisybem i fulwestrantem. Odpowiednio u 66,0% i 33,4% pacjentów stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 i 1. U 97,7% pacjentów stosowano wcześniej terapię hormonalną. U 67,7% osób ostatnim rodzajem terapii stosowanej przed włączeniem do badania była terapia hormonalna. Lekami najczęściej stosowanymi w ramach terapii hormonalnej były letrozol i anastrozol. Ostatnim rodzajem terapii hormonalnej stosowanej przed włączeniem do badania była terapia systemowa u 47,8% osób i terapia adjuwantowa u 51,9% osób.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogółem, u 85,6% pacjentów chorobę uznano za oporną na terapię hormonalną; oporność pierwotną (oporność de novo ) stwierdzono u 13,2% pacjentów, a oporność wtórną (nawrót/ progresję po początkowej odpowiedzi) u 72,4% pacjentów. Dane demograficzne oraz wyjściowe cechy charakterystyczne choroby, wyniki oceny wydolności w skali ECOG, masa guza i rodzaj stosowanego wcześniej leczenia przeciwnowotworowego były dobrze zrównoważone we wszystkich grupach leczenia. W randomizowanej fazie leczenia podawano doustnie alpelisyb w dawce 300 mg lub placebo raz na dobę w sposób nieprzerwany. Fulwestrant w dawce 500 mg podawano domięśniowo w fazie leczenia w 1 i 15 dniu cyklu 1, a następnie w 1 dniu cyklu trwającego 28 dni (podanie ±3 dni). Pacjentom nie wolno było zmieniać leczenia z placebo na alpelisyb w trakcie badania ani po stwierdzeniu progresji choroby. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia bez progresji choroby (ang.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

progression-free survival, PFS) ustalony przez badacza na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi na leczenie w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) w wersji 1.1 u pacjentów z mutacją PIK3CA. Najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był całkowity czas przeżycia (ang. overall survival, OS) u pacjentów z mutacją PIK3CA. Pozostałe drugorzędowe punkty końcowe to PFS u pacjentów bez mutacji PIK3CA oraz OS u pacjentów bez mutacji PIK3CA. Pierwotna analiza skuteczności Badanie spełniło pierwszorzędowy punkt końcowy w ostatecznej analizie PFS (data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.) wykazując statystycznie istotne wydłużenie PFS w ocenie badacza w kohorcie z mutacją PIK3CA u pacjentów otrzymujących alpelisyb łącznie z fulwestrantem w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo łącznie z fulwestrantem z szacunkowym zmniejszeniem ryzyka progresji choroby lub zgonu o 35% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (patrz Tabela 8).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Pierwotna analiza skuteczności w badaniu C2301 - podsumowanie wyników dotyczących skuteczności w oparciu o kryteria RECIST (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA). Data odcięcia danych: 12 czerwca 2018 r.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Piqray + fulwestrant (n=169)	Placebo + fulwestrant (n=172)
Mediana czasu przeżycia bez progresji choroby (PFS) (miesiące, 95% CI)
Ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza#
Kohorta osób z mutacją PIK3CA	11,0	5,7
(N=341)	(7,5 do 14,5)	(3,7 do 7,4)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,65 (0,50 do 0,85)
Wartość pa	0,00065
Ocena zaślepionej niezależnej komisji weryfikacyjnej*#
Kohorta osób z mutacją PIK3CA	11,1	3,7
(N=173)	(7,3 do 16,8)	(2,1 do 5,6)
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,48 (0,32 do 0,71)
Wartość p	Nie dotyczy
CI (ang. confidence interval) = przedział ufności; N = liczba pacjentów a Wartość p uzyskano w jednostronnym teście log-rank ze stratyfikacją. # Na podstawie kryteriów RECIST 1.1* Według metody audytu w oparciu o 50% próbek

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kohorcie z mutacją PIK3CA w analizach PFS w podgrupach zgodnie z oceną badacza, dokonanych według czynników stratyfikacji randomizacji wykazano zasadniczo spójny efekt terapeutyczny na korzyść grupy leczonej alpelisybem, niezależnie od obecności lub braku przerzutów w płucach/wątrobie. Wśród 20 pacjentów z wcześniejszym leczeniem inhibitorem CDK4/6 współczynnik ryzyka (HR) dla PFS wyniósł 0,48 (95% CI: 0,17; 1,36); mediana PFS wyniosła 1,8 miesiąca (95% CI: 1,7; 3,6) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem i 5,5 miesiąca (95% CI: 1,6; 16,8) w grupie otrzymującej alpelisyb z fulwestrantem. Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. wyniki dotyczące PFS w podgrupie pacjentów z opornością na terapię hormonalną (HR=0,64; 95% CI: 0,49; 0,85, n=292) i pacjentów wrażliwych na terapię hormonalną (HR=0,87; 95% CI: 0,35; 2,17, n=39) przemawiały na korzyść leczenia skojarzonego alpelisybem z fulwestrantem.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z mutacją PIK3CA wrażliwych na terapię hormonalną była ograniczona (n=39) i należy zachować ostrożność przy interpretacji wyników. Wykorzystując dane zgromadzone do daty odcięcia w dniu 12 czerwca 2018 r. całkowity odsetek odpowiedzi u pacjentów ze zmianami możliwymi do zmierzenia w punkcie wyjściowym wyniósł 35,7% (95% CI: 27,4; 44,7) w grupie otrzymującej alpelisyb w skojarzeniu z fulwestrantem i 16,2% (95% CI: 10,4; 23,5) w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. W trakcie wykonywania ostatecznej analizy OS (data odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r.), przeprowadzono opisową analizę efektywności w zakresie PFS. Przy medianie czasu od randomizacji do daty odcięcia danych wynoszącej około 42 miesiące, wyniki PFS były zgodne z wynikami z uzyskanymi w pierwotnej analizie PFS. Oszacowano, że redukcja ryzyka progresji lub zgonu wyniosła 36% na korzyść leczenia alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem (HR=0,64; 95% CI: 0,50; 0,81) (Rycina 1).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Badanie C2301 - Wykres Kaplana-Meiera przedstawiający PFS w ocenie badacza (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA): aktualizacja opisowa z datą odcięcia danych w dniu 23 kwietnia 2020 r. Censoring Times Alpelisib + Fulv (n/N = 124/169) Placebo + Fulv (n/N = 149/172) Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw. (n/N = 124/169) Placebo + fulw. (n/N = 149/172) Współczynnik ryzyka = 0,64 95% CI [0,50; 0,81] Mediany Kaplana-Meiera (miesiące) Alpelisyb + fulw.: 11,0 Placebo + fulw.: 5,7

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100. Hazard Ratio = 0.64 95 % CI [0.50;0.81] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 11.0 Placebo + Fulv : 5.7 80. Event-free probability (%) Prawdopodobieństwo niewystąpienia zdarzenia (%) 60 40 20 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Time (Months) Number of subjects still at risk Czas (miesiące) Time (Months) Alpelisib + Fulv Placebo + Fulv Liczba osób pozostających w grupie ryzyka

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czas (miesiące)	0	4	8	12	16	20	24	28	32	36	40	44	48	52	56
Alpelisyb + fulw.	169	123	85	66	54	44	37	29	24	18	12	6	1	0	0
Placebo + fulw.	172	89	67	51	40	33	22	13	10	7	4	1	1	1	0

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ostateczna analiza czasu przeżycia całkowitego W chwili przeprowadzania ostatecznej analizy OS badanie nie osiągnęło swojego najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego. W dniu odcięcia danych 23 kwietnia 2020 r., łącznie zgłoszono 87 (51,5%) zgonów w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem I 94 (54,7%) zgony w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem. HR wyniósł 0,86 (95% CI: 0,64; 1,15; p=0,15, test jednostronny), a określona granica skuteczności O’Briena-Fleminga p  0,0161 nie została przekroczona. Mediana OS wyniosła 39,3 miesiąca (95% CI: 34,1; 44,9) w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem i 31,4 miesiąca (95% CI: 26,8, 41,3) w grupie leczonej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (Rycina 2). Rycina 2 Analiza najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego w badaniu C2301 – wykres Kaplana-Meiera przedstawiający OS (FAS, kohorta z mutacją PIK3CA) z datą odcięcia danych w dniu 23 kwietnia 2020 r.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terminy ocenzurowania danych Alpelisyb + fulw. (n/N = 87/169) Placebo + fulw. (n/N = 94/172) Współczynnik ryzyka = 0,86 95% CI [0,64; 1,15] Mediany Kaplana-Meiera (miesiące) Alpelisyb + fulw.: 39,3 Placebo + fulw.: 31,4 Wartość p w teście jednostronnym log-rank = 0,15 100. Prawdopodobieństwo niewystąpienia zdarzenia (%) 80. Censoring Times Alpelisib + Fulv (n/N = 87/169) Placebo + Fulv (n/N = 94/172) Event-free probability (%) 60. Hazard Ratio = 0.86 95 % CI [0.64;1.15] Kaplan-Meier medians (Months) Alpelisib + Fulv : 39.3 Placebo + Fulv : 31.4 Logrank p-value 1-sided = 0.15 40 20 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 Time (Months) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 169 162 159 156 145 141 138 133 126 122 172 164 155 150 149 143 133 126 119 115 Licz N b u a m o b s er ó o b f s p u o b z je o c s ts ta s j ti ą ll c a y t c ri h sk w grupie ryzyka Czas (miesiące) Time (Months) Alpelisib + Fulv Placebo + Fulv Czas (miesiące) Alpelisyb + fulw.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo + fulw. 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 112 111 108 103 102 94 91 85 68 56 47 35 26 19 9 4 1 0 111 104 98 92 86 80 74 73 60 49 42 29 20 13 7 6 3 0 U pacjentów poddanych wcześniej leczeniu CDK4/6i (n=20), mediana OS w grupie leczonej alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem wyniosła 29,8 miesiąca (95% CI: 6,7; 38,2), w porównaniu do 12,9 miesiaca w grupie otrzymującej placebo w skojarzeniu z fulwestrantem (95% CI: 2,5; 34,6) (HR=0,67; 95% CI: 0,21, 2,18). Kohorta bez mutacji PIK3CA U pacjentów, u których w tkance nowotworowej nie stwierdzono mutacji PIK3CA, nie odnotowano korzystnego wpływu na PFS. Wcześniejsze stosowanie fulwestrantu w badaniu CBYL719X2102 Pacjenci, którzy wcześniej stosowali fulwestrant nie zostali włączeni do kluczowego badania. W badaniu I fazy CBYL719X2101 39 pacjentów zgłaszało wcześniejsze stosowane fulwestrantu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najlepszymi całkowitymi odpowiedziami na leczenie alpelisybem w skojarzeniu z fulwestrantem u 21 pacjentów z mutacjami PIK3CA i chorobą mierzalną w chwili przystąpienia do badania była odpowiedź częściowa u 7 pacjentów, stabilizacja choroby u 11 pacjentów i progresja choroby u 2 pacjentów. Zatem skuteczność tego leczenia u pacjentów wcześniej leczonych fulwestrantem nie została ustalona z powodu ograniczonych danych w tamtym czasie (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Piqray we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka piersi (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetykę alpelisybu oceniano u pacjentów stosujących schemat dawkowania dawką doustną mieszczącą się w przedziale od 30 do 450 mg na dobę. Osoby zdrowe otrzymywały pojedyncze dawki doustne wynoszące od 300 do 400 mg. Farmakokinetyka była porównywalna u pacjentów z chorobami nowotworowymi i u zdrowych osób. Wchłanianie Po podaniu alpelisybu doustnie mediana czasu upływającego do chwili osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (T max ) wahała się w przedziale od 2,0 do 4,0 godzin, niezależnie od podanej dawki, czasu lub schematu dawkowania. Na podstawie modelowania wchłaniania ustalono, że biodostępność jest bardzo duża (>99%) po posiłku, ale mniejsza na czczo (~68,7% w przypadku dawki 300 mg) . Można oczekiwać, że w przypadku podawania alpelisybu codziennie stężenie osoczowe stanu stacjonarnego osiągnięte zostanie u większości pacjentów 3 dni po rozpoczęciu leczenia. Wpływ pokarmu Pokarm wpływa na wchłanianie alpelisybu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników po podaniu doustnym pojedynczej dawki alpelisybu 300 mg spożycie wysokokalorycznego posiłku bogatego w tłuszcze (985 kalorii i 58,1 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUC inf o 73%, a wartości C max o 84%, natomiast spożycie niskokalorycznego posiłku o obniżonej zawartości tłuszczu (334 kalorii i 8,7 g tłuszczu) spowodowało zwiększenie wartości AUC inf o 77%, a wartości C max o 145% w porównaniu ze stanem na czczo. Nie stwierdzono istotnej różnicy między wysokokalorycznym posiłkiem bogatym w tłuszcze a niskokalorycznym posiłkiem o obniżonej zawartości tłuszczu pod względem wartości AUC inf , przy stosunku średnich geometrycznych wynoszącym 0,978 (CI: 0,876; 1,09), co wskazuje na to, że ani zawartość tłuszczu, ani całkowita podaż kalorii nie mają znaczącego wpływu na wchłanianie. Możliwą przyczyną wpływu pokarmu na wchłanianie jest zwiększenie rozpuszczalności w przewodzie pokarmowym przez żółć wydzielaną w odpowiedzi na spożycie pokarmu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego produkt leczniczy Piqray należy przyjmować bezpośrednio po posiłku, codziennie mniej więcej o tej samej porze. Dystrybucja Alpelisyb w stopniu umiarkowanym wiąże się z białkami, przy czym wolna frakcja stanowi 10,8% niezależnie od stężenia. Alpelisyb rozkłada się równo między krwinki czerwone a osocze, przy czym średni stosunek stężenia we krwi do stężenia w osoczu wynosi in vivo 1,03. Alpelisyb jest substratem ludzkich transporterów usuwających (ang. efflux transporters), dlatego należy spodziewać się, że nie przechodzi przez barierę krew-mózg. Szacuje się, że objętość dystrybucji alpelisybu w stanie stacjonarnym (Vss/F) wynosi 114 litrów (współczynnik zmienności międzyosobniczej CV% = 49%). Metabolizm W badaniach in vitro wykazano, że główny szlak metaboliczny polega na powstawaniu metabolitu BZG791 w wyniku chemicznej i enzymatycznej hydrolizy amidowej, a następnie hydroksylacji z udziałem CYP3A4.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Alpelisyb jest hydrolizowany w ustroju w drodze rozkładu chemicznego i rozkładu enzymatycznego przez wykazujące wszędzie ekspresję wysokowydajne enzymy (esterazy, amidazy, cholinoesterazy) występujące nie tylko w wątrobie. Metabolity powstające przy udziale CYP3A4 i glukuronidy stanowią ~15% podanej dawki; metabolit BZG791 stanowi ~40-45% dawki. Reszta dawki alpelisybu, która została wykryta jako postać niezmieniona alpelisybu w moczu i kale, była wydalana jako alpelisyb lub nie została wchłonięta. Eliminacja Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej po spożyciu pokarmu wykazano, że klirens alpelisybu jest niewielki i wynosi 9,2 l/h (CV% 21%). Okres półtrwania określony w oparciu o dane z populacji niezależnie od wysokości dawki i czasu wynosił od 8 do 9 godzin w stanie równowagi stężenia w przypadku podawania dawki 300 mg raz na dobę.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniu masy u ludzi po podaniu doustnym alpelisyb i jego metabolity wykryto głównie w kale (81,0%), jako alpelisyb lub zmetabolizowane do BZG791. Wydalanie z moczem ma pomniejsze znaczenie (13,5%), a alpelisyb wydalany jest w postaci niezmienionej (2%). Po podaniu doustnym [14C]-alpelisybu w dawce pojedynczej, 94,5% całkowitej podanej dawki radioaktywnej odzyskano w ciągu 8 dni. Liniowość lub nieliniowość Wykazano, że po spożyciu posiłku farmakokinetyka ma charakter liniowy w odniesieniu do dawki i czasu w przedziale dawek od 30 do 450 mg. Po podaniu wielokrotnym ekspozycja na alpelisyb (AUC) w stanie stacjonarnym jest tylko nieznacznie większa niż po podaniu w dawce pojedynczej, przy czym średni współczynnik kumulacji wynosił od 1,3 do 1,5 w przypadku schematu dawkowania raz na dobę. Interakcje metaboliczne Substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2B6 W badaniu interakcji międzylekowych, jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek alpelisybu 300 mg z pojedynczą dawką wrażliwych substratów CYP3A4 (midazolam), CYP2C8 (repaglinid), CYP2C9 (warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP2B6 (bupropion) podawane w postaci zmieszanej, wykazały brak klinicznie istotnej interakcji farmakokinetycznej.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące substratu CYP2B6 (bupropion) należy interpretować ostrożnie ze względu na małą wielkość próbki. U zdrowych osób jednoczesne podawanie substratu CYP2C9 (S-warfaryny) z wielokrotnymi dawkami 300 mg alpelisybu w stanie stacjonarnym zwiększało ekspozycję na S-warfarynę średnio o 34% i 19% odpowiednio dla AUC inf i C max w porównaniu z podawaniem samej S-warfaryny. Oznacza to, że alpelisyb jest łagodnym inhibitorem CYP2C9. W badaniu interakcji międzylekowych z wrażliwym substratem CYP3A4 i P-gp, ewerolimusem, u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, AUC wzrosło o 11,2%. Nie należy spodziewać się wystąpienia klinicznie znaczącej zmiany na skutek interakcji międzylekowych z substratami CYP3A4. Induktory CYP3A4 W badaniu interakcji z innymi lekami, w którym alpelisyb podawano jednocześnie z ryfampicyną, silnym induktorem CYP3A4, potwierdzono, że istnieje klinicznie istotna interakcja farmakokinetyczna między alpelisybem a silnymi induktorami CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje oparte na transporterach Na podstawie danych z badań in vitro nie można odrzucić hamowania przez alpelisyb [i (lub) jego metabolit BZG791] nerkowego transportera anionów organicznych OAT3 u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej. Wykazano, że w warunkach in vitro alpelisyb wywiera jedynie słabe działanie hamujące wobec wykazujących wszędzie ekspresję transporterów usuwających (P-gp, BCRP, MRP2, BSEP), transporterów substancji rozpuszczonych u wejścia do wątroby (OATP1B1, OATP1B3, OCT1) i transporterów substancji rozpuszczonych w nerkach (OAT1, OCT2, MATE1, MATE2K). Stężenie układowe frakcji niezwiązanej w stanie równowagi (lub stężenie u wejścia do wątroby), zarówno w przypadku dawki terapeutycznej, jak i maksymalnej dawki tolerowanej, jest istotnie niższe od ustalonej eksperymentalnie stałej inhibicji dla frakcji niezwiązanej lub IC 50 , dlatego zahamowanie nie przekłada się na istotność kliniczną.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na duże stężenia alpelisybu w świetle jelita nie można całkowicie wykluczyć wpływu na P-gp i BCRP w jelicie. Szczególne grupy pacjentów Wpływ wieku, masy ciała i płci W analizie farmakokinetyki populacyjnej wykazano, że wiek, masa ciała ani płeć nie wpływają w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na alpelisyb w stopniu wymagającym modyfikacji dawki produktu leczniczego Piqray. Dzieci i młodzież (w wieku poniżej 18 lat) Nie określono farmakokinetyki produktu leczniczego Piqray u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Osoby w podeszłym wieku (65 lat lub starsze) 117 spośród 284 pacjentów otrzymujących produkt Piqray w badaniu fazy III (w grupie leczenia alpelisybem podawanym łącznie z fulwestrantem) było w wieku ≥65 lat, a 34 pacjentów było w wieku między 75 a 87 lat. Nie obserwowano ogólnych różnic dotyczących ekspozycji na Piqray między tymi pacjentami a osobami młodszymi (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa/pochodzenie etniczne W analizach farmakokinetyki populacyjnej i analizach farmakokinetyki z badania fazy I prowadzonego z udziałem pacjentów z Japonii z chorobami nowotworowymi wykazano, że pochodzenie etniczne nie wpływa w sposób znaczący klinicznie na poziom ekspozycji ustrojowej na produkt leczniczy Piqray. Parametry farmakokinetyczne określone w modelach niekompartmentowych po podaniu produktu leczniczego Piqray w dawce pojedynczej i w wielokrotnych dawkach dobowych u pacjentów z Japonii były bardzo podobne do parametrów obserwowanych w populacji osób rasy białej. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 117 pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m 2 ) / (CLcr ≥90 ml/min), 108 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 60 do <90 ml/min/1,73 m 2 )/ (CLcr od 60 do <90 ml/min) i 45 pacjentów z umiarkowaymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR od 30 do <60 ml/min/1,73 m 2 ), wykazano że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie badania farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazano, że umiarkowani i ciężkie zaburzenia czynności wątroby mają nieistotny wpływ na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2). Średnia ekspozycja na alpelisyb zwiększyła się 1,26-krotnie u pacjentów z ciężkimi (GMR: 1,00 dla C max ; 1,26 dla AUC last /AUC inf ) zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej, w której uwzględniono 230 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i 41 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, a nie uwzględniono żadnych pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, popartych dodatkowo wynikami ze specjalnego badania dotyczącego zaburzeń czynności wątroby wykazano, że łagodne i umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na poziom ekspozycji na alpelisyb (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu wielokrotnym Większość obserwowanych działań alpelisybu miała związek z jego aktywnością farmakologiczną jako swoistego wobec p110α inhibitora szlaku PI3K, na przykład wpływ na homeostazę glukozy powodujący wystąpienie hiperglikemii oraz ryzyko wzrostu ciśnienia krwi. Głównymi narządami, których dotyczyły działania niepożądane, były: szpik kostny, tkanka limfatyczna, trzustka oraz niektóre narządy rozrodcze u obu płci. Działania na szpik kostny i tkankę limfatyczną były na ogół odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Wpływ na trzustkę i narządy rozrodcze nie był w pełni odwracalny, ale wykazano tendencję do odwracalności zmian. We wstępnych badaniach na szczurach wykryto dowody na zmiany zapalne skóry.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa dla układu sercowo-naczyniowego Wykazano zahamowanie czynności kanałów hERG in vitro (IC 50 = 9,4 µM) przy stężeniach ~13- krotnie większych niż narażenie u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg/dobę. Nie obserwowano istotnego działania elektrofizjologicznego u psów. Rakotwórczość i mutagenność Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego. Wyniki standardowych badań genotoksyczności z alpelisybem przeprowadzonych w warunkach in vitro były ujemne. Alpelisyb nie miał działania genotoksycznego w badaniu toksyczności po wielokrotnym podaniu dawki leku przeprowadzonym na szczurach, którego integralną częścią była analiza mikrojądrowa, przy poziomie ekspozycji na alpelisyb stanowiącym maksymalnie około 2- krotność szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczny wpływ na rozród W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów i królików wykazano, że podanie doustne alpelisybu w okresie organogenezy miało toksyczny wpływ na zarodek i płód oraz działanie teratogenne. U szczurów i królików w wyniku prenatalnej ekspozycji na alpelisyb obserwowano zwiększenie częstości występowania obumarcia zarodków przed i po zagnieżdżeniu, zmniejszenia masy ciała płodów oraz nieprawidłowych zmian płodów (powiększenie komory mózgu, zmniejszone kostnienie i wady wrodzone kośćca), począwszy od ekspozycji na poziomie niższym niż u ludzi w przypadku podawania największej zalecanej dawki wynoszącej 300 mg, wskazując na ich potencjalne znaczenie kliniczne. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano działania niepożądane w narządach rozrodczych, takie jak zanik pochwy lub macicy i wahania cyklu rujowego u szczurów, zmniejszona masa gruczołu krokowego i jąder u szczurów i psów oraz zanik gruczołu krokowego u psów przy klinicznie istotnych dawkach ustalonych w oparciu o wartość AUC.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach płodności przeprowadzonych na samcach i samicach szczura obserwowano podobny wpływ na płodność. U samic przy poziomie ekspozycji na alpelisyb (AUC) stanowiącym około dwukrotność ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg obserwowano zwiększoną liczbę przed- i poimplantacyjnej utraty zarodków, która skutkowała zmniejszeniem liczby miejsc implantacji i żywych zarodków. U samców ekspozycja stanowiąca około dwukrotność szacowanej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu zalecanej dawki 300 mg nie miała wpływu na płodność i zdolności rozrodcze, w tym liczbę plemników i ich ruchliwość. Jednak przy ekspozycji (AUC) odpowiadającej lub mniejszej niż ekspozycja po podaniu zalecanej dawki 300 mg u ludzi, masa gruczołów dodatkowych (pęcherzyki nasienne, gruczoł krokowy) była zmniejszona, a w badaniu mikroskopowym korelowała z atrofią i (lub) zmniejszonym wydzielaniem, odpowiednio, gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fototoksyczność W teście fototoksyczności in vitro przeprowadzonym w linii komórkowej fibroblastów mysich Balb/c 3T3 nie stwierdzono znaczącego potencjału fototoksycznego alpelisybu.

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Mannitol Karboksymetyloskrobia sodowa Hypromeloza Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Żelaza tlenek, czarny (E172) Żelaza tlenek, czerwony (E172) Tytanu dwutlenek (E 171) Makrogol Talk 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Bez specjalnych wymagań dotyczących przechowywania tego produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE/Alu (polichlorku winylu/polichlorotrifluoroetylenu/aluminium) w formie blistra zgrzanego z pudełkiem tekturowym, zawierającego 14 tabletek powlekanych. Piqray 50 mg i 200 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 tabletek powlekanych (14 tabletek po 50 mg i 14 tabletek po 200 mg) lub 56 tabletek powlekanych (28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg).

CHPL leku Piqray, tabletki powlekane, 50 mg; 200 mg

Dane farmaceutyczne

Opakowania zbiorcze zawierające 168 tabletek powlekanych (3x 56, każde zawierające 28 tabletek po 50 mg i 28 tabletek po 200 mg). Piqray 150 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 lub 56 tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze zawierające 168 (3x 56) tabletek powlekanych. Piqray 200 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 14 lub 28 tabletek powlekanych. Opakowania zbiorcze zawierające 84 (3x 28) tabletki powlekane. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane Mekinist 2 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg trametynibu w postaci solwatu z dimetylosulfotlenkiem. Mekinist 2 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg trametynibu w postaci solwatu z dimetylosulfotlenkiem. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane Żółte, o kształcie zbliżonym do owalu, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, około 5,0 x 9,0 mm, z logo firmy po jednej stronie i symbolem „TT” po drugiej stronie tabletki. Mekinist 2 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, około 7,6 mm, z logo firmy po jednej stronie i symbolem „LL” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerniak Trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie wykazano skuteczności klinicznej monoterapii trametynibu u pacjentów, u których wystąpiła progresja podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF (patrz punkt 5.1). Adjuwantowe leczenie czerniaka Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany w adjuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania, po całkowitej resekcji. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją BRAF V600.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie trametynibem powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed podaniem trametynibu, u pacjentów należy potwierdzić przy użyciu zwalidowanego testu obecność mutacji genu BRAF V600. Dawkowanie Zalecana dawka trametynibu, stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, wynosi 2 mg raz na dobę. Zalecana dawka dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem wynosi 150 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia Leczenie trametynibem należy kontynuować do czasu, kiedy pacjent nie odnosi już korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności (patrz Tabela 2). W adjuwantowym leczeniu czerniaka pacjentów należy leczyć przez okres 12 miesięcy, o ile nie wystąpi nawrót choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki trametynibu należy ją przyjąć tylko, jeżeli do czasu przyjęcia następnej dawki pozostało więcej niż 12 godzin. W przypadku pominięcia dawki dabrafenibu, gdy trametynib jest podawany w skojarzeniu z dabrafenibem, dawkę dabrafenibu należy przyjąć tylko w sytuacji, gdy do kolejnej wyznaczonej dawki pozostaje więcej niż 6 godzin. Modyfikacja dawki Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia leczenia (patrz Tabele 1 i 2). Nie zaleca się modyfikacji dawkowania w przypadku takich działań niepożądanych jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC) lub nowy czerniak pierwotny (więcej szczegółów patrz ChPL dabrafenibu). Tabela 1 Zalecane zmniejszanie dawek trametynibu

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Dawka	Dawka trametynibuStosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem	Dawka dabrafenibu* Tylko, gdy lek jest stosowanyw skojarzeniu z trametynibem
Dawka początkowa	2 mg raz na dobę	150 mg dwa razy na dobę
1-sze zmniejszenie dawki	1,5 mg raz na dobę	100 mg dwa razy na dobę
2-gie zmniejszenie dawki	1 mg raz na dobę	75 mg dwa razy na dobę
3-cie zmniejszeniedawki (tylko leczenie skojarzone)	1 mg raz na dobę	50 mg dwa razy na dobę
Nie zaleca się stosowania dawki trametynibu mniejszej niż 1 mg raz na dobę, niezależnie od tego, czy lek jest stosowany w monoterapii, czy w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie zaleca się stosowania dawki dabrafenibu mniejszej niż 50 mg dwa razy na dobę, gdy lek jest stosowany w skojarzeniuz trametynibem.
*Wskazówki dotyczące dawkowania w monoterapii dabrafenibem, patrz ChPL dabrafenibu, Dawkowanie i sposób podawania

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych (z wyłączeniem gorączki)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Stopień (CTC-AE)*	Zalecana modyfikacja dawkowania trametynibuStosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem.
Stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane)	Kontynuować leczenie i monitorować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych.
Stopień 2 (nietolerowane) lubstopień 3	Wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następnie zredukować dawkę o jedenpoziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia.
Stopień 4	Całkowicie przerwać leczenie lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następniezredukować dawkę o jeden poziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia.
* Nasilenie klinicznych działań niepożądanych oceniane według wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE) w wersji 4.0

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Gdy działania niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawek z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka trametynibu nie powinna być większa niż 2 mg raz na dobę. Gorączka Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC, leczenie należy przerwać (leczenie trametynibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz leczenie trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i w razie konieczności leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Trametynib lub trametynib i dabrafenib stosowane w skojarzeniu należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 godzin (1) podając taką samą dawkę lub (2) redukując dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i (lub) towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek. Jeśli podczas leczenia trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawki obu leków, okresowo przerwać leczenie lub odstawić leki na stałe. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków opisano szczegółowo poniżej dla zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO), oddzielenia się nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi Zapalenie błony naczyniowej oka Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.4). Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) / Zaburzenia czynności lewej komory Leczenie trametynibem należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi bezobjawowe, bezwzględne zmniejszenie LVEF o > 10% w stosunku do wartości wyjściowej i objętość frakcji wyrzutowej będzie poniżej dolnej granicy normy (DGN) obowiązującej w danej instytucji (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Po powrocie wartości LVEF do normy można wznowić leczenie trametynibem, ale dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom i ściśle obserwować pacjenta (patrz punkt 4.4). Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca stopnia 3. lub 4. lub klinicznie istotnym zmniejszeniem wartości LVEF, które nie powraca do normy w ciągu 4 tygodni (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem, podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. W razie rozpoznania RPED, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki trametynibu przedstawionym w Tabeli 3. poniżej (patrz punkt 4.4). Tabela 3 Zalecana modyfikacja dawkowania trametynibu w przypadku RPED

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

RPED stopnia 1.	Kontynuować leczenie i oceniać stan siatkówki co miesiąc, do czasu ustąpienia zmian. W razie nasilenia RPED, postępować zgodnie z poniższymi instrukcjamii przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tygodni.
RPED 2.-3. Stopnia	Przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tygodni.
RPED 2.-3. stopnia ustępujące do stopnia 0-1. w ciągu 3 tygodni	Wznowić leczenie trametynibem w mniejszej dawce (zmniejszonej o 0,5 mg) lub zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów otrzymujących 1 mgtrametynibu na dobę.
RPED 2.-3. stopnia nieustępujące co najmniej do stopnia 1. w ciągu3 tygodni	Całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu z powodu ILD lub zapalenia płuc, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki początkowej. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane z badania farmakologii klinicznej wskazują na ograniczony wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na trametynib (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Pacjenci ras innych niż rasa kaukaska Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania trametynibu u pacjentów ras innych niż rasa kaukaska. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w wieku > 65 lat. Częstsze modyfikacje dawkowania (patrz Tabele 1 i 2 powyżej) mogą być konieczne u pacjentów w wieku > 65 lat (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trametynibu u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Dane nie są dostępne. Badania na młodych osobnikach zwierząt wykazały występowanie działań niepożądanych trametynibu, których nie obserwowano u osobników dorosłych (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Trametynib należy przyjmować doustnie i popić pełną szklanką wody. Tabletek nie należy przegryzać ani rozgniatać. Trametynib należy przyjmować między posiłkami, co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dawkowanie

Zaleca się przyjmowanie dawki trametynibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Gdy trametynib i dabrafenib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu trametynibu, nie powinien on przyjmować dawki ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Należy zapoznać się z informacjami o sposobie podawania dabrafenibu prezentowanymi w ChPL dabrafenibu, gdy lek ten jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Gdy trametynib jest podawany w skojarzeniu z dabrafenibem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu. Dodatkowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem dabrafenibem, patrz ChPL dabrafenibu. Badanie w kierunku mutacji BRAF V600 Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku mutacji BRAF V600. Trametynib w monoterapii w porównaniu z inhibitorami BRAF Stosowanie trametynibu w monoterapii nie było porównywane ze stosowaniem inhibitora BRAF w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600. Na podstawie porównania różnych badań, dane dotyczące przeżycia całkowitego i czasu przeżycia bez progresji wskazują na zbliżoną skuteczność trametynibu i inhibitorów BRAF; całkowity odsetek odpowiedzi był jednak mniejszy u pacjentów leczonych trametynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czerniakiem, u których doszło do progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF Istnieją ograniczone dane pochodzące od pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF. Dane te wykazują, że skuteczność połączenia tych leków u takich pacjentów będzie mniejsza (patrz punkt 5.1). Dlatego należy rozważyć inne opcje leczenia przed podjęciem terapii skojarzonej w tej populacji pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem BRAF. Nie ustalono kolejności stosowania leków po progresji mającej miejsce podczas leczenia inhibitorem BRAF. Nowe nowotwory złośliwe Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub poza lokalizacją na skórze.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowotwory złośliwe skóry Rak kolczystokomórkowy skóry (cuSCC) U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano przypadki cuSCC (w tym rogowiaka kolczystokomórkowego). Przypadki cuSCC można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Nowe ognisko pierwotne czerniaka U pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie nowego ogniska pierwotnego czerniaka. Przypadki nowych ognisk pierwotnych czerniaka można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Nowotwory złośliwe o lokalizacji poza skórą Biorąc pod uwagę mechanizm działania dabrafenibu, może on zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych poza lokalizacją na skórze, gdy u pacjenta występują mutacje RAS.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu z powodu nowotworów złośliwych z mutacją RAS, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Krwotok U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem występowały krwotoki, w tym krwotoki rozległe i krwotoki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń u pacjentów z małą liczbą płytek krwi (< 75 000) nie zostało ustalone, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. Ryzyko krwotoku może wzrastać w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszenie LVEF / zaburzenia czynności lewej komory W trakcie leczenia trametynibem zgłaszano zmniejszenie LVEF, gdy lek był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych średni czas do wystąpienia pierwszego epizodu zaburzeń czynności lewej komory serca, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wynosił między 2 a 5 miesięcy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory. Pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory, niewydolnością serca klasy II, III lub IV wg klasyfikacji New York Heart Association, ostrym zespołem wieńcowym w ciągu poprzednich 6 miesięcy, klinicznie istotnymi niewyrównanymi zaburzeniami rytmu serca i niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym wykluczono z udziału w badaniach; bezpieczeństwo stosowania produktu w tej populacji nie jest zatem znane.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ocenić LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia trametynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2 o modyfikacji dawkowania). U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego. Po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie. Lekarze powinni zachować czujność wobec możliwości wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów z nowymi przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami dotyczącymi serca lub z nasileniem tych objawów. Gorączka W badaniach klinicznych z trametynibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie gorączki (patrz punkt 4.8). Częstość występowania i nasilenie gorączki wzrasta w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4 ChPL dabrafenibu).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem gorączce mogą towarzyszyć silne dreszcze, odwodnienie i niedociśnienie, które w pewnych przypadkach mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Należy przerwać leczenie (trametynibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu), jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC (patrz punkt 5.1). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione (patrz punkt 4.2). Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia (patrz punkt 4.8). Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia trametynibem, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc W badaniu fazy III u 2,4% (5/211) pacjentów leczonych w monoterapii trametynibem rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc; wszystkich pięciu pacjentów wymagało hospitalizacji.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Mediana czasu do pierwszego wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc wynosiła 160 dni (zakres: od 60 do 172 dni). W badaniach MEK115306 i MEK116513 odpowiednio u < 1% (2/209) i 1% (4/350) pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem rozwinęło się zapalenie płuc lub ILD (patrz punkt 4.8). W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem (patrz punkty 4.2). Jeśli trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, wówczas leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia widzenia W przebiegu leczenia, gdy trametynib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić stany związane z zaburzeniami widzenia, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO). W badaniach klinicznych trametynibu zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano również zapalenie błony naczyniowej oka oraz zapalenie ciała rzęskowego tęczówki. Stosowanie trametynibu nie jest zalecane u pacjentów z RVO w wywiadzie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do RVO, w tym z niewyrównaną jaskrą lub nadciśnieniem w gałce ocznej, niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, niewyrównaną cukrzycą lub przebytym zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwości.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. W razie rozpoznania RPED należy postępować zgodnie ze schematem modyfikacji dawki przedstawionym w Tabeli 3. (patrz punkt 4.2), w przypadku rozpoznania zapalenia błony naczyniowej oka należy zapoznać się z punktem 4.4 ChPL dabrafenibu. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka W badaniach z trametynibem stosowanym w monoterapii obserwowano wysypkę u około 60% pacjentów oraz u około 24% pacjentów, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8). W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach pacjenci mogli kontynuować leczenie trametynibem. W cięższych przypadkach konieczna była hospitalizacja, przerwanie bądź trwałe odstawienie trametynibu lub leczenia skojarzonego trametynibem i dabrafenibem. Po wystąpieniu przedmiotowych lub podmiotowych objawów rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych należy dokonać odpowiedniej oceny stanu klinicznego i leczenia, zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność nerek U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych obserwowano niewydolność nerek. Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Zapalenie trzustki U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych zgłaszano zapalenie trzustki. Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych trametynibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8) obserwowano działania niepożądane ze strony wątroby. U pacjentów otrzymujących trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tygodnie przez 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Po tym okresie można kontynuować monitorowanie czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Z uwagi na to, że metabolizm i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji trametynibu, należy zachować ostrożność podczas podawania trametynibu pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zakrzepica żył głębokich (DVT)/Zatorowość płucna (PE) Gdy trametynib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem może wystąpić zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie trametynibem i dabrafenibem z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry Podczas leczenia skojarzonego dabrafenibem/trametynibem zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (ang.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy sugerujące SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czynnikami ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, w tym z zapaleniem uchyłka w wywiadzie, przerzutami w obrębie przewodu pokarmowego i jednoczesnym przyjmowaniem produktów leczniczych o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Sarkoidoza U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne. W większości przypadków nie przerywano leczenia trametynibem i dabrafenibem. Jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Ważne jest, aby nie pomylić sarkoidozy z progresją choroby. Limfohistiocytoza hemofagocytarna W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH, ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem. Jeśli potwierdzi się HLH, należy przerwać podawanie trametynibu i dabrafenibu oraz rozpocząć leczenie HLH. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na trametynib Z uwagi na to, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez deacetylację z udziałem enzymów hydrolitycznych (np. karboksyloesteraz), wpływ innych leków na jego farmakokinetykę w drodze interakcji metabolicznych jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Nie można wykluczyć interakcji z innymi produktami leczniczymi poprzez te enzymy hydrolityczne; może to wpływać na ekspozycję na trametynib. Trametynib jest in vitro substratem nośnika błonowego P-gp. Ponieważ nie można wykluczyć, że silne zahamowanie aktywności wątrobowej P-gp spowoduje zwiększenie stężenia trametynibu, zaleca się ostrożność podając trametynib jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami P-gp (np. werapamilem, cyklosporyną, rytonawirem, chinidyną, itrakonazolem).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

Wpływ trametynibu na inne produkty lecznicze Na podstawie danych in vitro i in vivo, prawdopodobieństwo znaczącego wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych poprzez interakcję z enzymami lub nośnikami CYP jest niewielkie (patrz punkt 5.2). Trametynib może przejściowo hamować substraty białka oporności raka piersi (BCRP) (np. pitawastatyny) w jelicie, co można zminimalizować zachowując odstęp 2 godzin między podaniem tych leków i trametynibu. Na podstawie danych klinicznych nie należy spodziewać się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych, gdy są one podawane jednocześnie z monoterapią trametynibem (patrz punkt 5.2). Skojarzenie z dabrafenibem Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, patrz punkty 4.4 i 4.5 ChPL dabrafenibu dotyczące interakcji.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Interakcje

Wpływ pokarmu na trametynib Pacjenci powinni przyjmować trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku ze względu na wpływ pokarmów na wchłanianie trametynibu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej podczas leczenia trametynibem oraz przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia. Stosowanie z dabrafenibem może osłabić skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego należy stosować alternatywne metody antykoncepcji takie jak metody barierowe, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Dalsze informacje, patrz ChPL dabrafenibu. Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania trametynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Trametynibu nie należy stosować u kobiet w ciąży. Jeżeli trametynib będzie stosowany podczas ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia trametynibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy trametynib przenika do mleka karmiących kobiet. Z uwagi na to, że wiele produktów leczniczych przenika do mleka matki, nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Trametynibu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zaprzestać leczenia trametynibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności, jednak obserwowano niekorzystny wpływ na żeńskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3). Trametynib może zaburzać płodność u ludzi. Mężczyźni przyjmujący trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem U zwierząt, którym podawano dabrafenib obserwowano wpływ leku na spermatogenezę.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy poinformować mężczyzn przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Dalsze informacje, patrz ChPL dabrafenibu.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trametynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu, zdolności ruchowych lub poznawczych, należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych trametynibu. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy lub problemów z oczami, które mogą mieć wpływ na takie czynności.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo monoterapii trametynibem oceniano w zbiorczej populacji pochodzącej z badań MEK114267, MEK113583 oraz MEK111054, w których uczestniczyło 329 pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub z czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAF V600 leczonych trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę. Spośród tych pacjentów, 211 leczono trametynibem z powodu czerniaka z mutacją BRAF V600 w ramach otwartego, randomizowanego badania fazy III, MEK114267 (METRIC) (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi trametynibu (częstość występowania ≥ 20%) były wysypka, biegunka, zmęczenie, obrzęki obwodowe, nudności i trądzikowe zapalenie skóry. Bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem oceniano w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa obejmującej 1076 pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub z czerniakiem z przerzutami, z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania po całkowitej resekcji (leczenie adjuwantowe) i z zaawansowanym NDRP leczonych trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę i dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Wśród tych pacjentów, 559 otrzymywało leczenie skojarzone z powodu czerniaka z mutacją BRAF V600 w dwóch randomizowanych badaniach III fazy, MEK115306 (COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), 435 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone w terapii adjuwantowej czerniaka z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania po całkowitej resekcji w randomizowanym badaniu III fazy BRF115532 (COMBI-AD), a 82 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone z powodu NDRP z mutacją BRAF V600 w nierandomizowanym badaniu II fazy z wieloma kohortami, BRF113928 (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  20%) trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem były: gorączka, uczucie zmęczenia, nudności, dreszcze, ból głowy, biegunka, wymioty, bóle stawów i wysypka. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane związane z trametynibem, obserwowane w badaniach klinicznych i w ramach nadzoru w okresie po wprowadzeniu do obrotu, przedstawiono w poniższej tabeli w odniesieniu do trametynibu w monoterapii (Tabela 4) oraz trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem (Tabela 5).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymienione poniżej są uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Do określenia częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: Bardzo często ≥1/10 Często od ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często od ≥1/1000 do <1/100 Rzadko od  1/10 000 do <1/1000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Kategorie przypisano według bezwzględnej częstości występowania na podstawie danych z badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4 Działania niepożądane trametynibu w monoterapii

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasa układowo-narządowa	Częstość występowania (wszystkie stopnie)	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie mieszków włosowych
Zanokcica
Zapalenie tkanki łącznej
Wysypka krostkowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Nadwrażliwośća
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Odwodnienie
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźne widzenie
Obrzęk okołooczodołowy
Zaburzenia widzenia
Niezbyt często	Chorioretinopatia
Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
Odwarstwienie siatkówki
Niedrożność naczyń żylnych siatkówki
Zaburzenia serca	Często	Zaburzenia czynności lewej komory
Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory
Bradykardia
Niezbyt często	Niewydolność serca
Częstość nieznana	Blok przedsionkowo-komorowyb
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Krwotokc
Często	Obrzęk limfatyczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Duszność
Często	Zapalenie płuc
Niezbyt często	Śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka
Nudności
Wymioty
Zaparcia
Ból brzucha
Suchość w jamie ustnej
Często	Zapalenie jamy ustnej
Niezbyt często	Perforacja przewodu pokarmowego
Zapalenie okrężnicy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka
Trądzikowe zapalenie skóry
Suchość skóry
Świąd
Łysienie
Często	Rumień
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa
Pęknięcia skóry
Spierzchnięcie skóry

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej	Niezbyt często	Rabdomioliza
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Obrzęk obwodowy
Gorączka
Często	Obrzęk twarzy
Stan zapalny błony śluzowej
Astenia
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej
a Może przebiegać z objawami takimi jak: gorączka, wysypka, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zaburzenia widzenia.b W tym blok przedsionkowo-komorowy zupełny.c Zdarzenia obejmują między innymi: krwawienie z nosa, obecność krwi w kale, krwawienie z dziąseł,krwiomocz, krwawienie z odbytnicy, guzków krwawniczych, żołądka, pochwy, spojówek, krwawienie śródczaszkowe i krwawienie pooperacyjne.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Tabela 5 Działania niepożądane trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów narządowych	Częstość występowania (wszystkie stopnie)	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie części nosogardzieli
Często	Zakażenie układu moczowego
Zapalenie tkanki łącznej
Zapalenie mieszków włosowych
Zanokcica
Wysypka krostkowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Rak płaskonabłonkowy skórya
Brodawczakb
Brodawka łojotokowa
Niezbyt często	Nowy czerniak pierwotnyc
Włókniaki starcze
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Neutropenia
Niedokrwistość
Małopłytkowość
Leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwośćd
Sarkoidoza
Rzadko	Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszony apetyt
Często	Odwodnienie
Hiponatremia
Hipofosfatemia
Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Zawroty głowy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oka	Często	Nieostre widzenie
Zaburzenia widzenia
Zapalenie błony naczyniowej oka
Niezbyt często	Chorioretinopatia
Odwarstwienie siatkówki
Obrzęk wokół oczu
Zaburzenia serca	Często	Zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Niezbyt często	Blok przedsionkowo-komorowye
Bradykardia
Częstość nieznana	Zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Krwotokf
Często	Obniżenie ciśnienia tętniczego
Obrzęk w wyniku niedrożności naczyń chłonnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Często	Duszność
Niezbyt często	Zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Ból brzuchag
Zaparcie
Biegunka
Nudności
Wymioty
Często	Suchość jamy ustnej
Zapalenie jamy ustnej
Niezbyt często	Zapalenie trzustki
Zapalenie okrężnicy
Rzadko	Perforacja przewodu pokarmowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Suchość skóry
Świąd
Wysypka
Zaczerwienienieh
Często	Trądzikopodobne zapalenie skóry
Rogowacenie starcze
Nocne poty
Nadmierne rogowacenie
Łysienie
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa
Zmiany skórne
Nadmierne pocenie się
Zapalenie tkanki podskórnej
Pęknięcia skóry
Nadwrażliwość na światło
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi
Uogólnione złuszczające zapalenie skóry

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów
Ból mięśni
Ból kończyn
Skurcze mięśnii
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Niewydolność nerek
Zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Dreszcze
Osłabienie
Obrzęki obwodowe
Gorączka
Choroba grypopodobna
Często	Zapalenie błony śluzowej
Obrzęk twarzy
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej
Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi
a Rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC): SCC, SCC skóry, SCC in situ (choroba Bowena) i rogowiak kolczystokomórkowyb Brodawczak, brodawczak skóryc Czerniak złośliwy, czerniak złośliwy z przerzutami i czerniak złośliwy szerzący się powierzchniowo w III stadium zaawansowaniad W tym nadwrażliwość na lekie W tym blok przedsionkowo-komorowy zupełnyf Krwawienie z różnych miejsc, w tym krwawienie śródczaszkowe i krwawienie powodujące zgong Ból nadbrzusza i podbrzuszah Rumień, rumień uogólnionyi Skurcze mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nowe nowotwory złośliwe Nowe nowotwory złośliwe, skórne i nieskórne, mogą wystąpić, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu. Krwotok U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem występowały zdarzenia krwotoczne, w tym zdarzenia rozległego krwotoku i krwotoki śmiertelne. Większość krwawień miała nasilenie łagodne. W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa, leczonej trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem, śmiertelne krwotoki śródczaszkowe wystąpiły u <1% (8/1076) pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzeń krwotocznych wśród pacjentów stosujących leczenie skojarzone trametynibem z dabrafenibem wyniosła 94 dni w badaniach III fazy z czerniakiem i 75 dni w badaniu z NDRP u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ryzyko krwotoku może zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) / zaburzenia czynności lewej komory W przebiegu leczenia trametynibem gdy lek był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, zgłaszano zmniejszenie LVEF. W badaniach klinicznych średni czas do pierwszego wystąpienia zaburzeń czynności lewej komory, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wynosił między 2 a 5 miesięcy. W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa otrzymującej trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zmniejszoną LVEF zgłaszano u 6% (65/1076) pacjentów, przy czym większość przypadków przebiegała bezobjawowo i była odwracalna. Pacjenci z LVEF poniżej przyjętej w danym ośrodku dolnej granicy normy nie byli włączani do badań klinicznych z trametynibem.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami mogącymi pogarszać czynność lewej komory serca (patrz punkty 4.2 i 4.4). Gorączka W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie gorączki; jednak, częstość występowania i nasilenie gorączki zwiększają się w leczeniu skojarzonym. Należy zapoznać się z treścią punktu 4.4 i 4.8 ChPL dabrafenibu. Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących wątroby, z których najczęstszymi były zwiększenia aktywności AlAT i AspAT, w większości przypadków stopnia 1 lub 2. U pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem ponad 90% tych zdarzeń dotyczących wątroby wystąpiło w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia dotyczące wątroby odnotowywano w badaniach klinicznych podczas monitorowania odpowiednich wartości co cztery tygodnie. Zaleca się, by przez 6 miesięcy u pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem lub leczenie skojarzone z dabrafenibem monitorować czynność wątroby co cztery tygodnie. Monitorowanie czynności wątroby można później kontynuować w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc U pacjentów leczonych trametynibem lub w skojarzeniu z dabrafenibem może wystąpić śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc. W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia widzenia W przebiegu leczenia trametynibem obserwowano zaburzenia widzenia, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych trametynibu zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wysypka W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa w badaniach z trametynibem stosowanym w monoterapii obserwowano wysypkę u około 60% pacjentów oraz u około 24% pacjentów w badaniach z leczeniem skojarzonym trametynibem z dabrafenibem. W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie było konieczne przerwanie leczenia ani zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Rabdomioliza U pacjentów leczonych trametynibem w monoterapii lub w kombinacji z dabrafenibem obserwowano rabdomiolizę. Objawy rabdomiolizy wymagają odpowiedniej oceny klinicznej i leczenia (patrz punkt 4.4). Zapalenie trzustki Po zastosowaniu dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie zapalenia trzustki. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Niewydolność nerek Po zastosowaniu dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie niewydolności nerek. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu fazy III z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami (n = 211), 49 pacjentów (23%) było w wieku ≥ 65 lat, a 9 pacjentów (4%) w wieku ≥ 75 lat. Odsetek pacjentów, u których występowały działania niepożądane i ciężkie działania niepożądane był podobny u pacjentów wieku < 65 lat i ≥ 65 lat. Pacjenci w wieku ≥ 65 lat byli bardziej narażeni na występowanie działań niepożądanych prowadzących do całkowitego zaprzestania leczenia produktem leczniczym, zmniejszenia dawki i przerwania leczenia niż pacjenci w wieku < 65 lat. W zbiorczej populacji poddanej ocenie bezpieczeństwa, w której trametynib był podawany w skojarzeniu z dabrafenibem (n = 1076) 265 pacjentów (25%) było w wieku  65 lat; 62 pacjentów (6%) było w wieku  75 lat.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane (AE) był podobny wśród osób w wieku < 65 lat i osób  65 lat we wszystkich badaniach. Istniało większe prawdopodobieństwo, że pacjenci w wieku  65 lat doświadczą ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE) i zdarzeń niepożądanych (AE) prowadzących do trwałego odstawienia produktu leczniczego, zmniejszenia jego dawki i przerwania leczenia niż pacjenci w wieku < 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z przerzutami do mózgu Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leczenia skojarzonego trametynibem i dabrafenibem było oceniane w wielokohortowym, otwartym badaniu II fazy u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, który rozwinął przerzuty do mózgu. Profil bezpieczeństwa obserwowany o tych pacjentów wydaje się spójny z połączonym profilem bezpieczeństwa leczenia skojarzonego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych dotyczących monoterapii trametynibem odnotowano jeden przypadek przypadkowego przedawkowania; pojedyncza dawka wynosiła 4 mg. Nie zgłaszano zdarzeń niepożądanych w następstwie tego przedawkowania. W badaniach klinicznych z leczeniem skojarzonym trametynibem i dabrafenibem 11 pacjentów zgłosiło przedawkowanie trametynibu (4 mg); nie zgłoszono żadnych ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE). Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, inhibitory kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK), kod ATC: L01EE01 Mechanizm działania Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). W czerniaku i w innych nowotworach szlak ten jest często aktywowany przez białka powstałe w wyniku mutacji genu BRAF, które aktywują kinazy MEK. Trametynib hamuje aktywację kinaz MEK przez białka BRAF i hamuje aktywność kinaz MEK. Trametynib hamuje wzrost linii komórkowej czerniaka z mutacją BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych czerniaka z mutacją BRAF V600. Leczenie skojarzone z dabrafenibem Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacje onkogenne w BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Zatem trametynib i dabrafenib hamują dwie kinazy tego szlaku, MEK i RAF, i dlatego ich skojarzenie zapewnia jednoczesne zahamowanie szlaku. Skojarzenie trametynibu z dabrafenibem wykazało działanie przeciwnowotworowe w liniach komórek czerniaka z mutacją BRAF V600 in vitro i opóźnia wytworzenie oporności in vivo w heteroprzeszczepach czerniaka z mutacją BRAF V600. Określenie statusu mutacji BRAF Przed rozpoczęciem stosowania trametynibu lub trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów konieczne jest potwierdzenie zwalidowanym testem statusu mutacji BRAF V600 w guzie. W badaniach klinicznych przeprowadzono centralne oznaczenie w kierunku mutacji BRAF V600, przy użyciu testu mutacji BRAF, w najnowszej dostępnej próbce guza.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Materiał z ogniska pierwotnego lub przerzutowego oceniano przy użyciu zwalidowanego testu opartego na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) opracowanego przez firmę Response Genetics Inc. Test został opracowany specjalnie do różnicowania mutacji V600E i V600K. Do udziału w badaniu kwalifikowali się tylko pacjenci z nowotworami, w których stwierdzono mutacje BRAF V600E lub V600K. Następnie wszystkie próbki od pacjentów zostały ponownie zbadane zwalidowanym testem bioMerieux (bMx) THxID BRAF, któremu przyznano znak CE. Test bMx THxID BRAF jest swoistym dla allelu testem PCR wykonywanym na DNA pochodzącego z tkanki nowotworowej FFPE. Test ten zaprojektowano do wykrywania mutacji BRAF V600E i V600K z wysoką czułością (do 5% sekwencji V600E i V600K na podłożu sekwencji typu dzikiego przy użyciu DNA wyekstrahowanego z tkanki FFPE).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W nieklinicznych oraz klinicznych badaniach z zastosowaniem retrospektywnych dwukierunkowych analiz sekwencjonowania metodą Sangera wykazano, że test ten wykrywa również rzadziej występującą mutację BRAF V600D oraz mutację V600E/K601E z niższą czułością. W przypadku próbek pochodzących z badań nieklinicznych oraz klinicznych (n = 876), w których stwierdzono mutację w teście THxID BRAF i które następnie poddano sekwencjonowaniu przy użyciu metody referencyjnej, swoistość testu wyniosła 94%. Działanie farmakodynamiczne Trametynib hamował ufosforylowane kinazy ERK w liniach komórkowych guza czerniaka z mutacją BRAF i modelach ksenograftów czerniaka. U pacjentów z czerniakiem z mutacjami BRAF i NRAS, podawanie trametynibu powodowało zależne od dawki zmiany stężenia biomarkerów w tkance guza, w tym hamowanie ufosforylowanych kinaz ERK, hamowanie białka Ki67 (markera proliferacji komórek) i zwiększenie stężenia białka p27 (markera apoptozy).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie stężenie trametynibu obserwowane po wielokrotnym podaniu dawki 2 mg raz na dobę przekracza docelowe stężenie niekliniczne przy 24-godzinnym odstępie dawkowania, zapewniając w ten sposób trwałe hamowanie szlaku sygnałowego kinaz MEK. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Czerniak nieoperacyjny lub czerniak z przerzutami W badaniach klinicznych oceniano tylko pacjentów ze skórną postacią czerniaka. Nie analizowano skuteczności u pacjentów z czerniakiem gałki ocznej i czerniakiem błon śluzowych.  Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem Pacjenci bez wcześniejszego leczenia Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki trametynibu (2 mg raz na dobę) w skojarzeniu z dabrafenibem (150 mg dwa razy na dobę) w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub rozsianym czerniakiem z mutacją BRAF V600 były przedmiotem dwóch badań III fazy i jednego pomocniczego badania fazy I/II.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MEK115306 (COMBI-d): MEK115306 było randomizowanym badaniem III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym skojarzenie dabrafenibu i trametynibu z dabrafenibem i placebo w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z nieoperacyjnym (stadium IIIC) lub rozsianym (stadium IV) czerniakiem skóry z mutacją BRAF V600E/K. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas całkowitego przeżycia (OS). Stratyfikacja pacjentów była oparta na aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (> górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z  GGN) i mutacji BRAF (V600E w por. z V600K). Łącznie 423 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia skojarzonego (n = 211) lub leczenia dabrafenibem (n = 212). Większość pacjentów było rasy kaukaskiej (> 99%) i płci męskiej (53%), a mediana wieku wyniosła 56 lat (28% pacjentów było w wieku  65 lat).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów choroba była w stadium IVM1c (67%), aktywność LDH była  GGN (65%), stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 (72%) i większość pacjentów (73%) miała przerzuty choroby do narządów trzewnych na początku badania. U większości pacjentów (85%) występowała mutacja BRAF V600E. Pacjenci z przerzutami do mózgu nie byli włączeni do badania. Medianę OS i oszacowane wskaźniki przeżycia 1-rocznego, 2-letniego, 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego przedstawiono w Tabeli 6. W analizie OS przeprowadzonej po 5 latach mediana OS w grupie leczenia skojarzonego była o około 7 miesięcy dłuższa niż w przypadku monoterapii dabrafenibem (25,8 miesiąca w porównaniu z 18,7 miesiąca) przy wskaźnikach przeżycia 5-letniego wynoszących 32% dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 27% dla monoterapii dabrafenibem (Tabela 6, Rycina 1). Krzywa Kaplana-Meiera dla OS wydaje się stabilizować od roku 3. do 5. (patrz Rycina 1).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 40% (95% CI: 31,2; 48,4) w grupie z leczeniem skojarzonym w porównaniu z 33% (95% CI: 25,0; 41,0) w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16% (95% CI: 8,4; 26,0) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 14% (95% CI: 6,8; 23,1) w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej. Tabela 6 Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego w badaniu MEK115306 (COMBI-d)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza OS (data odcięcia danych:12 stycznia 2015 r.)	Analiza 5-letniego OS(data odcięcia danych: 10 grudnia 2018 r.)
	Dabrafenib + Trametynib(n=211)	Dabrafenib + Placebo(n=212)	Dabrafenib + Trametynib(n=211)	Dabrafenib+ Placebo(n=212)
Liczba pacjentów
Zgon (zdarzenie), n (%)	99 (47)	123 (58)	135 (64)	151 (71)
Szacunkowa wartość OS (miesiace)
Mediana (95% CI)	25,1(19,2; NR)	18,7(15,2; 23,7)	25,8(19,2; 38,2)	18,7(15,2; 23,1)
Współczynnikryzyka (95% CI)	0,71(0,55; 0,92)	0,80(0,63; 1,01)
Wartość p	0,011		NA
Szacunkowe przeżycie całkowite, % (95% CI)	Dabrafenib + Trametynib (n=211)	Dabrafenib + Placebo (n=212)
Po 1 roku	74 (66,8; 79,0)	68 (60,8; 73,5)
Po 2 latach	52 (44,7; 58,6)	42 (35,4; 48,9)
Po 3 latach	43 (36,2; 50,1)	31 (25,1; 37,9)
Po 4 latach	35 (28,2; 41,8)	29 (22,7; 35,2)
Po 5 latach	32 (25,1; 38,3)	27 (20,7; 33,0)
NR = Nie osiągnięto, NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcja szacunkowej wartości przeżycia Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu całkowitego przeżycia w badaniu MEK115306 (populacja ITT) Dabrafenib + Trametynib Dabrafenib + Placebo 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dabrafenib + Trametynib	211	188	145	113	98	86	79	71	63	60	57	54	12	0
Dabrafenib + Placebo	212	175	137	104	84	69	60	56	54	51	50	46	10	0

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci narażeni na ryzyko: Poprawa PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego, utrzymywała się w okresie 5 lat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią dabrafenibem. Poprawę obserwowano także w odniesieniu do całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) oraz odnotowano także dłuższy czas trwania odpowiedzi (DoR) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu monoterapią dabrafenibem (Tabela 7). Tabela 7 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MEK115306 (COMBI-d)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza pierwotna(data odcięcia danych: 26 sierpnia 2013 r.)	Analiza zaktualizowana(data odcięcia danych: 12 stycznia 2015 r.)	Analiza po 5 latach(data odcięcia danych: 10 grudnia 2018 r.)
Punkt końcowy	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)
PFSa
Progresja choroby lub zgon, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)	160 (76)	166 (78)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	9,3(7,7; 11,1)	8,8(5,9; 10,9)	11,0(8,0; 13,9)	8,8(5,9; 9,3)	10,2(8,1; 12,8)	8,8(5,9; 9,3)
Współczynnik ryzyka% (95% CI)	0,75(0,57; 0,99)	0,67(0,53; 0,84)	0,73(0,59; 0,91)
Wartość p	0,035	<0,001f	NA
ORRb(95% CI)	67(59,9; 73,0)	51(44,5; 58,4)	69(61,8; 74,8)	53(46,3; 60,2)	69(62,5; 75,4)	54(46,8; 60,6)
Różnica ORR (95% CI)	15e (5,9; 24,5)	15e (6,0; 24,5)	NA
Wartość p	0,0015	0,0014f	NA
Mediana DoRc (miesiące) (95% CI)	9,2d (7,4; NR)	10,2d (7,5; NR)	12,9(9,4; 19,5)	10,6(9,1; 13,8)	12,9(9,3; 18,4)	10,2(8,3; 13,8)
a – Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (w ocenie badacza)b – Całkwity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowac – Czas trwania odpowiedzid – W chwili zgłaszania większość (≥59%) odpowiedzi w ocenie badacza nadal trwałae – Różnica w ORR obliczana na podstawie wyniku ORR bez zaokrągleniaf –Zaktualizowana analiza nie była zaplanowana a priori, a wartość p nie została skorygowana o wielokrotność testowaniaNR = Nie osiągnięto NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MEK116513 (COMBI-v): Badanie MEK116513 było randomizowanym, otwartym badaniem III fazy z 2 grupami leczenia, porównującym skojarzenie dabrafenibu i trametynibu z monoterapią wemurafenibem w leczeniu czerniaka nieoperacyjnego lub z przerzutami z mutacją BRAF V600. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był OS, a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było PFS. Stratyfikacja pacjentów była oparta na aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (> górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z  GGN) i mutacji BRAF (V600E w por. z V600K). Łącznie 704 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia skojarzonego lub leczenia wemurafenibem. Większość pacjentów było rasy kaukaskiej (> 96%) i płci męskiej (55%), a mediana wieku wyniosła 55 lat (24% pacjentów było w wieku  65 lat).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów choroba była w stadium IV M1c (ogółem 61%), aktywność LDH była  GGN (67%), stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (70%) i większość pacjentów (78%) miała przerzuty choroby do narządów trzewnych na początku badania. Łącznie na początku badania u 54% pacjentów występowały < 3 miejsca zajęte przez chorobę. U większości pacjentów (89%) występował czerniak z mutacją BRAF V600E. Pacjenci z przerzutami do mózgu nie byli włączeni do badania. Medianę OS i szacunkowe wskaźniki przeżycia 1-rocznego, 2-letniego, 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego przedstawiono w Tabeli 8. W analizie OS po 5 latach mediana OS w przypadku grupy z leczeniem skojarzonym była o około 8 miesięcy dłuższa niż mediana OS w przypadku monoterapii wemurafenibem (26,0 miesięcy w porównaniu z 17,8 miesiąca) przy wskaźniku przeżycia 5-letniego wynoszącym 36% dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 23% dla monoterapii wemurafenibem (Tabela 8, Rycina 2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Krzywa Kaplana-Meiera dla OS wydaje się stabilizować od roku 3. do 5. (patrz Rycina 2). Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 46% (95% CI: 38,8; 52,0) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 28% (95% CI: 22,5; 34,6) w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16% (95% CI: 9,3; 23,3) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 10% (95% CI: 5,1; 17,4) w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej. Tabela 8 Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego w badaniu MEK116513 (COMBI-v)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza OS (data odcięcia danych:13 marca 2015 r.)	Analiza 5-letniego OS(data odcięcia danych: 08 października 2018 r.)
	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)
Liczba pacjentów
Zgon (zdarzenie), n (%)	155 (44)	194 (55)	216 (61)	246 (70)
Szacunkowa wartość OS (miesiące)
Mediana (95% CI)	25,6(22,6; NR)	18,0(15,6; 20,7)	26,0(22,1; 33,8)	17,8(15,6; 20,7)
Dostosowany współczynnik ryzyka (95% CI)	0,66(0,53; 0,81)	0,70(0,58; 0,84)
Wartość p	<0,001	NA
Szacunkowe przeżyciecałkowite, % (95% CI)	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)
Po 1 roku	72 (67, 77)	65 (59; 70)
Po 2 latach	53 (47,1; 57,8)	39 (33,8; 44,5)
Po 3 latach	44 (38,8; 49,4)	31 (25,9; 36,2)
Po 4 latach	39 (33,4; 44,0)	26 (21,3; 31,0)
Po 5 latach	36 (30,5; 40,9)	23 (18,1; 27,4)
NR = Nie osiągnięto, NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dla zaktualizowanej analizy OS w badaniu MEK116513 Dabrafenib + Trametynib Wemurafenib Funkcja szacunkowej wartości przeżycia 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dabrafenib + Trametynib352	311	246	201	171	151	140	130	118	109	104	49	4	0
Wemurafenib352	287	201	154	120	104	94	86	78	72	65	30	1	0

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci narażeni na ryzyko: Poprawa PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego, utrzymywała się przez okres 5 lat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią wemurafenibem. Poprawę obserwowano także w odniesieniu do ORR, a w grupie leczenia skojarzonego odnotowano także dłuższy DoR w porównaniu z monoterapią wemurafenibem (Tabela 9). Tabela 9 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MEK116513 (COMBI-v)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza pierwotna (Data odcięcia danych: 17 kwietnia 2014 r.)	Analiza po 5 latach (Data odcięcia danych: 08 października 2018 r.)
Punkt końcowy	Dabrafenib + Trametynib(n=352)	Wemurafenib (n=352)	Dabrafenib + Trametynib(n=352)	Wemurafenib (n=352)
PFSa
Progresja choroby lub zgon,n (%)	166 (47)	217 (62)	257 (73)	259 (74)
Mediana PFS(miesiące) (95 % CI)	11,4(9,9; 14,9)	7,3(5,8; 7,8)	12,1(9,7; 14,7)	7,3(6,0; 8,1)
Współczynnik ryzyka(95 % CI)	0,56(0,46; 0,69)	0,62(0,52; 0,74)
Wartość p	<0,001	NA
ORRb %(95 % CI)	64(59,1; 69,4)	51(46,1; 56,8)	67(62,2; 72,2)	53(47,2; 57,9)
Różnica w ORR (%)(95 % CI)	13(5,7; 20,2)	NA
Wartość p	0,0005	NA
Mediana DoRc (miesiące)(95 % CI)	13,8d (11,0; NR)	7,5d (7,3; 9,3)	13,8(11,3; 18,6)	8,5(7,4; 9,3)
a – Przeżycie wolne od progresji choroby (w ocenie badacza)b – Całkowity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowac – Czas trwania odpowiedzid – W chwili zgłaszania większość (59% dla skojarzenia dabrafenibu z trametynibem oraz 42% dla wemurafenibu) odpowiedzi w ocenie badacza nadal trwałaNR = Nie osiągnięto NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF Istnieją ograniczone dane od pacjentów przyjmujących skojarzenie trametynibu z dabrafenibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego stosowania inhibitora BRAF. Do części B badania BRF113220 włączono kohortę 26 pacjentów, u których doszło do progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF. Skojarzenie trametynibu w dawce 2 mg raz na dobę z dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę wykazało ograniczoną aktywność kliniczną u pacjentów, u których doszło wcześniej do progresji podczas stosowania inhibitora BRAF (patrz punkt 4.4). Potwierdzony wskaźnik odpowiedzi w ocenie badacza wyniósł 15% (95 % CI: 4,4; 34,9), a mediana PFS wyniosła 3,6 miesięcy (95% CI: 1,9; 5,2). Podobne wyniki obserwowano u 45 pacjentów, którzy przeszli z monoterapii dabrafenibem na leczenie skojarzone trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę i dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę w części C tego badania.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U tych pacjentów obserwowano 13% (95% CI: 5,0; 27,0) potwierdzony wskaźnik odpowiedzi przy medianie PFS wynoszącej 3,6 miesięcy (95% CI: 2, 4). Pacjenci z przerzutami do mózgu Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF i przerzutami do mózgu były badane w nierandomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu II fazy (badanie COMBI-MB). Łącznie 125 pacjentów zostało włączonych do czterech kohort:  Kohorta A: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600E z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, bez wcześniejszej terapii miejscowej ukierunkowanej na mózg i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.  Kohorta B: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600E z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg i stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Kohorta C: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600D/K/R z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg lub bez takiej terapii i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.  Kohorta D: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600D/E/K/R z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg lub bez takiej terapii i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1 lub 2. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była odpowiedź śródczaszkowa w Kohorcie A, definiowana jako odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią śródczaszkową oceniana przez badacza na podstawie zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) wersja 1.1. Odpowiedź śródczaszkowa oceniana przez badacza w Kohortach B, C i D stanowiła drugorzędowe punkty końcowe badania.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z uwagi na małą wielkość próby znajdującą odzwierciedlenie w szerokich 95% przedziałach ufności, wyniki uzyskane w Kohortach B, C i D należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 10. Tabela 10 Dane dotyczące skuteczności na podstawie oceny badacza w badaniu COMBI-MB

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja wszystkich leczonych pacjentów
Punkty końcowe/ ocena	Kohorta A N=76	Kohorta B N=16	Kohorta C N=16	Kohorta D N=17
Odsetek odpowiedzi śródczaszkowej, % (95 % CI)
	59%(47,3; 70,4)	56%(29,9; 80,2)	44%(19,8; 70,1)	59%(32,9; 81,6)
Czas trwania odpowiedzi śródczaszkowej, mediana, miesiące (95% CI)
	6,5(4,9; 8,6)	7,3(3,6; 12,6)	8,3(1,3; 15,0)	4,5(2,8; 5,9)
Całkowity odsetek odpowiedzi, % (95% CI)
	59%(47,3; 70,4)	56%(29,9; 80,2)	44%(19,8; 70,1)	65%(38,3; 85,8)
Przeżycie wolne od progresji choroby, mediana, miesiące (95% CI)
	5,7(5,3; 7,3)	7,2(4,7; 14,6)	3,7(1,7; 6,5)	5,5(3,7; 11,6)
Przeżycie całkowite, mediana, miesiące (95% CI)
	10,8(8,7; 17,9)	24,3(7,9; NR)	10,1(4,6; 17,6)	11,5(6,8; 22,4)
CI = przedział ufności NR = nie osiągnięto

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Monoterapia trametynibem Pacjenci nieleczeni wcześniej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu u pacjentów z czerniakiem nieoperacyjnym lub z przerzutami z mutacją BRAF (V600E i V600K) oceniano w otwartym, randomizowanym badaniu fazy III (MEK114267 [METRIC]). U pacjentów konieczna była ocena statusu mutacji BRAF V600. Pacjentów (n = 322) wcześniej nieleczonych lub otrzymujących wcześniej jeden schemat chemioterapii z powodu choroby rozsianej [populacja zgodna z zamiarem leczenia ( ang. intent to treat , ITT)] randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej trametynib w dawce 2 mg raz na dobę lub chemioterapię (dakarbazyna 1000 mg/m 2 raz na 3 tygodnie lub paklitaksel w dawce 175 mg/m 2 raz na 3 tygodnie). Leczenie wszystkich pacjentów kontynuowano do wystąpienia progresji choroby, zgonu lub wycofania z badania.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena skuteczności trametynibu w porównaniu z chemioterapią w odniesieniu do PFS u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAF V600E/K bez wcześniejszych przerzutów do mózgu (n = 273), określanych jako populacja poddawana podstawowej analizie skuteczności. Drugorzędowym punktem końcowym był PFS w populacji ITT i OS, całkowity ORR i DoR w populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności i populacji ITT. Pacjenci w grupie otrzymującej chemioterapię mieli możliwość przejścia do grupy leczonej trametynibem po uzyskaniu niezależnego potwierdzenia progresji choroby. Spośród pacjentów, u których potwierdzono progresję choroby w grupie otrzymującej chemioterapię, łącznie 51 pacjentów (47%) przeszło do grupy otrzymującej trametynib. Charakterystyka wyjściowa była zrównoważona między grupami leczenia w populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności i populacji ITT.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji ITT, 54% pacjentów stanowili mężczyźni i wszyscy byli rasy kaukaskiej. Mediana wieku wynosiła 54 lata (22% pacjentów było w wieku  65 lat); wynik w skali oceny sprawności wg ECOG wynosił dla wszystkich pacjentów 0 lub 1; u 3% występowały wcześniej przerzuty do mózgu. U większości pacjentów w populacji ITT (87%) występowała mutacja BRAF V600E, a u 12% mutacja V600K. Większość pacjentów (66%) nie otrzymywała wcześniej chemioterapii z powodu zaawansowanego czerniaka lub czerniaka z przerzutami. Wyniki dotyczące skuteczności w populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ITT. Z tego powodu w Tabeli 11. przedstawiono tylko dane dotyczące skuteczności w populacji ITT. Na Rycinie 3 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera obrazujące OS w ocenie badacza (analiza typu post-hoc, 20 maja 2013). Tabela 11 Wyniki analizy skuteczności w ocenie badacza (populacja ITT)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Trametynib	Chemioterapiaa
Czas przeżycia bez progresji choroby	(N = 214)	(N = 108)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	4,8(4,3; 4,9)	1,5(1,4; 2,7)
Ryzyko względne(95% CI)Wartość p	0,45(0,33; 0,63)< 0,0001
Całkowity odsetek odpowiedzi (%)	22	8
ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; CI = przedział ufności.a Chemioterapia obejmowała pacjentów otrzymujących dakarbazynę (DTIC) w dawce 1000 mg/m2 raz na 3 tygodnie lub paklitaksel w dawce 175 mg/m2 raz na 3 tygodnie.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik dotyczący PFS był zbieżny w podgrupie pacjentów z czerniakiem z mutacją V600K (HR = 0,50; [95 % CI: 0,18, 1,35], p=0,0788). Przeprowadzono dodatkową analizę OS na podstawie danych zebranych do 20 maja 2013-patrz Tabela 12. Do października 2011 roku 47% pacjentów przeszło do grupy otrzymującej trametynib, natomiast do maja 2013 roku – 65%. Tabela 12 Dane dotyczące czasu przeżycia z analizy podstawowej oraz analiz post-hoc.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Daty graniczne gromadzenia danych	Leczenie	Liczba zgonów (%)	Mediana liczby miesięcy przeżyciacałkowitego (95% CI)	Ryzyko względne (95% CI)	Odsetek przeżyć po12 miesiącach(95% CI)
26 października2011	Chemioterapia (n=108)	29 (27)	NR	0,54 (0,32; 0,92)	NR
Trametynib (n=214)	35 (16)	NR	NR
20 maja 2013	Chemioterapia (n=108)	67 (62)	11,3 (7,2; 14,8)	0,78 (0,57; 1,06)	50 (39; 59)
Trametynib (n=214)	137(64)	15,6 (14,0;17,4)	61 (54; 67)
NR = nie osiągnięto (ang. not reached)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 Krzywe Kaplana-Meiera obrazujące przeżycie całkowite (analiza OS typu ad hoc, 20 maja 2013)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia u pacjentów leczonych wcześniej inhibitorem BRAF Do badania fazy II bez grupy kontrolnej, mającego na celu ocenę odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie, bezpieczeństwo i farmakokinetykę stosowania trametynibu w dawce 2 mg raz na dobę u pacjentów z czerniakiem z przerzutami, z mutacją BRAF V600E, V600K lub V600D (MEK113583) włączono dwie osobne kohorty: Kohorta A: pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie inhibitorem BRAF oraz otrzymujący lub nieotrzymujący wcześniej innego leczenia; Kohorta B: pacjenci otrzymujący wcześniej co najmniej 1 schemat chemioterapii lub immunoterapii, bez wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF. W Kohorcie A tego badania nie wykazano skuteczności klinicznej trametynibu u pacjentów, u których wystąpiła progresja podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie adjuwantowe czerniaka w III stadium zaawansowania Badanie BRF115532 (COMBI-AD) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionej próby badaniu III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów ze skórną postacią czerniaka z mutacją BRAF V600 E/K w III stadium zaawansowania (stadium IIIA [przerzuty do węzłów chłonnych >1 mm], IIIB oraz IIIC), po całkowitej resekcji. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę) lub dwa placebo przez okres 12 miesięcy. Warunkiem włączenia do badania była całkowita resekcja czerniaka z radykalną limfadenektomią w ciągu 12 tygodni poprzedzających randomizację. Wcześniejsze stosowanie wszelkiego układowego leczenia przeciwnowotworowego, w tym radioterapii nie było dozwolone.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym w wywiadzie spełniali kryteria włączenia, o ile choroba nie występowała u nich przez co najmniej 5 lat. Pacjenci z nowotworami złośliwymi z potwierdzoną obecnością aktywujących mutacji RAS nie spełniali kryteriów włączenia. Stratyfikację pacjentów przeprowadzono z uwzględnieniem obecności mutacji BRAF (V600E lub V600K) i stadium zaawansowania choroby przed zabiegiem chirurgicznym (w zależności od podstopnia w ramach III stadium zaawansowania, wskazującego na różny poziom zajęcia węzłów chłonnych oraz wielkość i owrzodzenie guza pierwotnego) korzystając z 7. edycji systemu klasyfikacji czerniaka wg Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez nawrotu choroby (RFS) oceniane przez badacza, definiowane jako czas od randomizacji do nawrotu choroby lub zgonu z dowolnej przyczyny.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Radiologicznej oceny guza dokonywano co 3 miesiące przez pierwsze dwa lata, a następnie co 6 miesięcy, do stwierdzenia pierwszego nawrotu choroby. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie całkowite (OS; najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy), czas bez nawrotów (FFR) i przeżycie bez przerzutów odległych (DMFS). Łącznie 870 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia skojarzonego (n=438) i do grupy placebo (n=432). Większość pacjentów była rasy białej (99%) i płci męskiej (55%), a mediana wieku wyniosła 51 lat (18% pacjentów było w wieku ≥65 lat). Do badania włączono pacjentów z chorobą o wszystkich podstopniach III stadium zaawansowania przed resekcją; u 18% z tych pacjentów występowało zajęcie węzłów stwierdzane wyłącznie w badaniu mikroskopowym i brak owrzodzenia w guzie pierwotnym. U większości pacjentów występowała mutacja BRAF V600E (91%).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej mediana czasu trwania obserwacji (od randomizacji do ostatniego kontaktu lub zgonu) wyniosła 2,83 roku w grupie leczenia skojarzonego dabrafenibem i trametynibem oraz 2,75 roku w grupie placebo. Wyniki pierwotnej analizy RFS przedstawiono w Tabeli 13. Badanie wykazało statystycznie znamienną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego RFS występującą między grupami terapeutycznymi, mediana RFS wyniosła 16,6 miesiąca w grupie placebo, a w grupie leczenia skojarzonego nie została jeszcze osiągnięta (HR: 0,47; 95% przedział ufności: (0,39; 0,58); p=1,53×10 -14 ). Obserwowana korzyść w odniesieniu do RFS była konsekwentnie wykazywana we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć i rasę. Wyniki były również spójne w odniesieniu do czynników stratyfikacji obejmujących stadium choroby i typ mutacji BRAF V600.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 13 Wyniki dotyczące RFS w ocenie badacza w badaniu BRF115532 (analiza pierwotna badania COMBI-AD)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dabrafenib + Trametynib	Placebo
Parametr RFS	N=438	N=432
Liczba zdarzeń, n (%)	166 (38%)	248 (57%)
Nawrót	163 (37%)	247 (57%)
Nawrót z przerzutem odległym	103 (24%)	133 (31%)
Zgon	3 (<1%)	1 (<1%)
Mediana (miesiące)	NE	16,6
(95% CI)	(44,5, NE)	(12,7, 22,1)
Współczynnik ryzyka[1]	0,47
(95% CI)	(0,39, 0,58)
wartość p[2]	1,53×10-14
Wskaźnik 1-roczny (95% CI)	0,88 (0,85, 0,91)	0,56 (0,51, 0,61)
Wskaźnik 2-letni (95% CI)	0,67 (0,63, 0,72)	0,44 (0,40, 0,49)
Wskaźnik 3-letni (95% CI)	0,58 (0,54, 0,64)	0,39 (0,35, 0,44)
[1] Współczynnik ryzyka otrzymywano ze stratyfikowanego modelu Pike’a.[2] Wartość p otrzymywano z dwustronnego stratyfikowanego logarytmicznego testu rang (czynnikami stratyfikacji były stadium choroby-IIIA w por. z IIIB w por. z IIIC-i typ mutacji BRAF V600-V600E w por. z V600K)NE = niemożliwe do oszacowania

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie zaktualizowanych danych przy dodatkowej 29 miesięcznej obserwacji w porównaniu do pierwotnej analizy (minimalna 59 miesięczna obserwacja), korzyść w odniesieniu do RFS została utrzymana przy oszacowanym HR wynoszącym 0,51 (95% CI: (0,42, 0,61) (Rycina 4). Odsetek RFS po pięciu latach wyniósł 52% (95% CI: 48, 58) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 36% (95% CI: 32, 41) w grupie placebo. Rycina 4 Krzywe Kaplana-Meiera dla RFS w badaniu BRF115532 (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ITT), zaktualizowane wyniki) Grupa N Zdarzenia Mediana, miesiące (95% CI) Dabrafenib + trametynib 438 190 NA (47,9, NA) Placebo 432 262 16,6 (12,7, 22,1) HR dla nawrotu = 0,51 95% CI (0,42, 0,61)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

1,0 0,9 0,8 Odstetek pacjentów żyjących 0,7 i bez nawrotu 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66 68 70 72 74 76 78 80 Czas od randomizacji Pacjenci narażeni na ryzyko Dabrafenib + Trametynib 438 413 405 391 381 372 354 335 324 298 281 275 262 256 249 242 236 233 229 228 221 217 213 210 204 202 199 195 176 156 133 109 92 Placebo 432 387 322 280 263 243 219 204 199 185 178 175 168 166 164 158 157 151 147 146 143 140 139 137 136 133 133 132 121 115 99 80 69 80 45 38 56 35 26 17 8 6 2 0 13 1 1 2 0 Na podstawie 153 zdarzeń (60 [14%] w grupie leczenia skojarzonego i 93 [22%] w grupie placebo) odpowiadających 26% uzyskanych danych z całkowitej docelowej liczby 597 zdarzeń OS, szacowany współczynnik ryzyka dla OS wyniósł 0,57 (95% CI: 0,42; 0,79; p=0,0006).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki te nie osiągnęły predefiniowanej wartości granicznej dla stwierdzenia znamienności statystycznej w pierwszej analizie okresowej OS (HR=0,50; p=0,000019). Szacunki dotyczące przeżycia po 1 roku i 2 latach od randomizacji wyniosły odpowiednio 97% i 91% w grupie leczenia skojarzonego oraz 94% i 83% w grupie placebo. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Badanie BRF113928 Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem badano w wieloośrodkowym, nierandomizowanym, otwartym badaniu II fazy z trzema kohortami, do którego włączono pacjentów z NDRP z mutacją BRAF V600E, w stadium IV. Pierwszorzędowym punktem końcowym był ORR oceniany na podstawie RECIST 1.1 oceniane przez badacza. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały DoR, PFS, OS, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę populacyjną. ORR, DoR i PFS były również oceniane przez Niezależną Komisję Oceniającą w ramach analizy wrażliwości.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Kohorty włączano sekwencyjnie:  Kohorta A: monoterapia (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę), 84 włączonych pacjentów. 78 pacjentów wcześniej otrzymywało leczenie układowe z powodu rozsianej choroby nowotworowej.  Kohorta B: leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę), 59 włączonych pacjentów. Pięćdziesięciu siedmiu (57) pacjentów otrzymywało wcześniej 1-3 schematy leczenia układowego z powodu rozsianej choroby nowotworowej. Dwóch (2) pacjentów nie otrzymywało wcześniej żadnego leczenia układowego oraz zostali poddani analizie dla pacjentów włączonych do kohorty C.  Kohorta C: leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę), 34 włączonych pacjentów. Wszyscy pacjenci otrzymywali produkt leczniczy badany jako terapię pierwszego rzutu w leczeniu rozsianej choroby nowotworowej.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród łącznej liczby 93 pacjentów włączonych do kohort B i C otrzymujących leczenie skojarzone, większość stanowili pacjenci rasy białej (>90%), z podobnym odsetkiem kobiet i mężczyzn (odpowiednio 54% i 46%), a mediana wieku wyniosła 64 lata wśród pacjentów otrzymujących leczenie 2-giego lub wyższego rzutu i 68 lat wśród pacjentów otrzymujących leczenie pierwszego rzutu. U większości pacjentów (94%) włączonych do kohort otrzymujących leczenie skojarzone stan sprawności wg ECOG wyniósł 0 lub 1. Dwudziestu sześciu (26) pacjentów (28%) nigdy nie paliło tytoniu. U większości pacjentów występował rak niepłaskonabłonkowy. W populacji wcześniej leczonej 38 osób (67%) otrzymało jeden schemat układowego leczenia przeciwnowotworowego z powodu rozsianego nowotworu. W czasie analizy pierwotnej, pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli ORR oceniany przez badacza, w populacji otrzymującej leczenie pierwszego rzutu wyniósł 61,1% (95% CI, 43,5%, 76,9%), a w populacji wcześniej leczonej ORR wyniósł 66,7% (95% CI, 52,9%, 78,6%).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wartości te osiągnęły znamienność statystyczną, aby odrzucić hipotezę zerową, że ORR dla dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem w tej populacji z NDRP był mniejszy lub równy 30%. Wyniki ORR ocenione przez IRC były zgodne z oceną badacza. Ostateczną analizę skuteczności przeprowadzoną 5 lat po podaniu ostatniej dawki u pacjenta przedstawiono w Tabeli 14. Tabela 14 Podsumowanie skuteczności w kohortach otrzymujących leczenie skojarzone, wg oceny badacza i niezależnej oceny radiologicznej

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Analiza	Leczenie skojarzone 1-go rzutun=361	Leczenie skojarzone 2-ego rzutu i dalszen=571
Potwierdzona	Przez Badacza	23 (63,9%)	39 (68,4%)
odpowiedź całkowita n (%)(95% CI)	Przez IRC	(46,2, 79,2)23 (63,9%)(46,2, 79,2)	(54,8, 80,1)36 (63,2%)(49,3, 75,6)
Mediana DoR	Przez Badacza	10,2 (8,3, 15,2)	9,8 (6,9, 18,3)
Miesiące (95% CI)	Przez IRC	15,2 (7,8, 23,5)	12,6 (5,8, 26,2)
Mediana PFS	Przez Badacza	10,8 (7,0, 14,5)	10,2 (6,9, 16,7)
Miesiące (95% CI)	Przez IRC	14,6 (7,0, 22,1)	8,6 (5,2, 16,8)
Mediana OS Miesiące (95% CI)	-	17,3 (12,3, 40,2)	18,2 (14,3, 28,6)
1 Data odcięcia danych: 7 stycznia 2021 r.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Inne badania – analiza postępowania z gorączką Badanie CPDR001F2301 (COMBI-i) i badanie CDRB436F2410 (COMBI-Aplus) U pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone dabrafenibem i trametynibem obserwuje się gorączkę. Pierwsze badania rejestracyjne z leczeniem skojarzonym w nieoperacyjnym lub rozsianym czerniaku (COMBI-d i COMBI-v; N=559 łącznie) oraz w adjuwantowym leczeniu czerniaka (COMBI-AD, N=435) zalecały przerwanie podawania samego dabrafenibu w przypadku wystąpienia gorączki (gorączka ≥38.5ºC). W dwóch kolejnych badaniach w nieoperacyjnym lub rozsianym czerniaku (grupa kontrolna w badaniu COMBI-i, N=264) oraz w adjuwantowym leczeniu czerniaka (COMBI-Aplus, N=552) zalecano przerwanie podawania obu produktów leczniczych, gdy temperatura ciała pacjenta wyniosła ≥38ºC (COMBI-Aplus) lub po wystąpieniu pierwszego objawu gorączki (COMBI-i; COMBI-Aplus w przypadku nawracającej gorączki).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach COMBI-i i COMBI-Aplus odnotowano mniejszą częstość występowania gorączki stopnia 3/4, gorączki z powikłaniami, hospitalizacji z powodu ciężkich zdarzeń niepożądanych gorączki będących przedmiotem szczególnego monitorowania (AESI), czasu spędzonego w stanie gorączki będącej AESI oraz definitywnego odstawienia obu produktów leczniczych z powodu gorączki jako AESI (to ostatnie tylko w leczeniu adjuwantowym) w porównaniu z badaniami COMBI-d, COMBI-v i COMBI-AD. Badanie COMBI-Aplus osiągnęło swój pierwszorzędowy punkt końcowy o zbiorczym odsetku 8,0% (95% CI: 5,9; 10,6) obejmującym występowanie gorączki stopnia 3/4, hospitalizacji z powodu gorączki lub definitywnego zakończenia leczenia z powodu gorączki w porównaniu z 20,0% (95% CI: 16,3; 24,1) w historycznej grupie kontrolnej (COMBI-AD).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań trametynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu czerniaka oraz nowotworów złośliwych (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Trametynib jest wchłaniany po podaniu doustnym, a mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia wynosi 1,5 godziny od przyjęcia dawki. Średnia całkowita biodostępność jednej tabletki w dawce 2 mg wynosi 72% względem mikrodawki dożylnej. Zwiększenie ekspozycji (C max i AUC) po podaniu wielokrotnym było proporcjonalne do dawki. Po podawaniu dawki 2 mg raz na dobę, średnia geometryczna C max , AUC (0-  ) w stanie stacjonarnym i stężenie przed podaniem kolejnej dawki wynosiły odpowiednio 22,2 ng/ml, 370 ng*h/ml i 12,1 ng/ml, przy niewielkim stosunku największego do najmniejszego stężenia (1,8). Zmienność osobnicza w stanie stacjonarnym była niewielka (<28%). Średni współczynnik kumulacji trametynibu po wielokrotnym podawaniu dawki 2 mg raz na dobę wynosił 6,0. Stan stacjonarny osiągnięto przed dniem 15.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Podanie pojedynczej dawki trametynibu z wysokokalorycznym posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu skutkowało odpowiednio 70% i 10% zmniejszeniem C max i AUC w porównaniu z podaniem na czczo (patrz punkty 4.2 i 4.5). Dystrybucja Trametynib wiąże się z ludzkimi białkami osocza w 97,4%. Objętość dystrybucji trametynibu wynosi ok. 1200 l po podaniu mikrodawki dożylnej 5  g. Metabolizm W badaniach in vitro i in vivo wykazano, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez samą deacetylację lub deacetylację z monooksygenacją. Deacetylowany metabolit jest dalej metabolizowany poprzez glukuronidację. Utlenianie z udziałem izoenzymów CYP3A4 jest uważane za poboczny szlak metaboliczny. Deacetylacja przebiega z udziałem karboksyloesteraz 1b, 1c i 2, z możliwym współudziałem innych enzymów hydrolitycznych. Po podaniu pojedynczej dawki i wielokrotnych dawek trametynibu, trametynib w postaci niezmienionej jest głównym związkiem krążącym w osoczu.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji po podaniu pojedynczej dawki wynosi 127 godzin (5,3 dnia). Klirens trametynibu w osoczu po podaniu dożylnym wynosi 3,21 l/h. Całkowity odzysk dawki był niewielki w ciągu 10-dniowego okresu pobierania materiału (< 50%) po podaniu pojedynczej dawki doustnej trametynibu znakowanego radioaktywnie w postaci roztworu, z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji. Substancja związana z lekiem była wydalana głównie z kałem (> 80% odzysk dawki radioaktywnej) i w mniejszym stopniu z moczem (  19%). Mniej niż 0,1% dawki było wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenie czynności wątroby Analiza farmakokinetyki populacyjnej i dane z badania farmakologii klinicznej u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby lub z łagodnym, umiarkowanym lub ciężkim podwyższeniem stężenia bilirubiny i (lub) aktywności AspAT (na podstawie klasyfikacji National Cancer Institute [NCI]) wskazują, że czynność wątroby nie ma istotnego wpływu na klirens trametynibu po podaniu doustnym.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenie czynności nerek Z uwagi na niewielkie wydalanie trametynibu poprzez nerki, zaburzenie czynności nerek nie powinno mieć klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę trametynibu. Farmakokinetykę trametynibu scharakteryzowano u 223 pacjentów włączonych do badań klinicznych trametynibu z łagodnym zaburzeniem czynności nerek i 35 pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek metodą populacyjnej analizy farmakokinetyki. Łagodne i umiarkowane zaburzenie czynności nerek nie miało wpływu na ekspozycję na trametynib (< 6% dla każdej grupy). Brak dostępnych danych na temat pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej (zakres od 19 do 92 lat) stwierdzono, że wiek nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę trametynibu. Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku u pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasa Brak dostępnych wystarczających danych do oceny potencjalnego wpływu rasy na farmakokinetykę trametynibu, ponieważ dane kliniczne ograniczają się do rasy kaukaskiej. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań oceniających farmakokinetykę trametynibu u dzieci i młodzieży. Masa ciała i płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że płeć i masa ciała mają wpływ na klirens trametynibu po podaniu doustnym. Mimo że kobiety o mniejszej masie ciała będą bardziej narażone na lek niż mężczyźni o większej masie ciała, różnice te nie powinny być znaczące klinicznie i nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Interakcje z produktami leczniczymi Wpływ trametynibu na enzymu metabolizujące leki i nośniki: dane in vitro i in vivo sugerują, że prawdopodobieństwo wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych jest niewielkie. Na podstawie badań in vitro , trametynib nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2D6 i CYP3A4.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W badaniach in vitro stwierdzono, że trametynib jest inhibitorem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19, induktorem CYP3A4 i hamuje nośniki OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, OATP1B1, OATP1B3, Pgp i BCRP. Biorąc jednak pod uwagę niewielką dawkę oraz niewielką ekspozycję układową względem wartości hamowania lub pobudzania w warunkach in vitro , trametynibu nie uznaje się za inhibitor lub induktor tych enzymów lub nośników w warunkach in vivo ; nie można jednak wykluczyć przejściowego hamowania substratów BCRP w jelicie (patrz punkt 4.5). Wpływ innych produktów leczniczych na trametynib: Dane in vitro i in vivo sugerują, że prawdopodobieństwo wpływu innych produktów leczniczych na farmakokinetykę trametynibu jest niewielkie. Trametynib nie jest substratem enzymów CYP lub transporterów BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT1, MRP2 i MATE1. Trametynib jest in vitro substratem BSEP i nośnika błonowego P-gp.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Mimo, iż jest mało prawdopodobne, by zahamowanie BSEP miało wpływ na ekspozycję na trametynib, nie można wykluczyć zwiększenia stężenia trametynibu po silnym zahamowaniu aktywności wątrobowej P-gp (patrz punkt 4.5). Wpływ trametynibu na inne produkty lecznicze: wpływ wielokrotnych dawek trametynibu na farmakokinetykę w stanie stacjonarnym złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych, noretyndronu i etynyloestradiolu, był oceniany w badanu klinicznym, w którym uczestniczyło 19 pacjentek z guzami litymi. Ekspozycja na noretyndron zwiększyła się o 20%, a ekspozycja na etynyloestradiol była podobna podczas jednoczesnego podawania trametynibu. Na podstawie tych wyników nie należy spodziewać się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania monoterapii trametynibem.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań działania rakotwórczego trametynibu. Trametynib nie wykazywał genotoksyczności w badaniach oceniających rewersję mutacji u bakterii, aberracje chromosomowe w komórkach ssaków i indukowanie mikrojąder w szpiku kostnym szczurów. Trametynib może zaburzać płodność u kobiet. W badaniach po podaniu dawek wielokrotnych obserwowano zwiększenie częstości tworzenia torbieli pęcherzyków i zmniejszenie ciałka żółtego u samic szczurów po ekspozycji poniżej klinicznego narażenia człowieka na podstawie AUC. Ponadto, u młodych osobników szczura otrzymujących trametynib obserwowano zmniejszenie masy jajników, niewielkie opóźnienia cech dojrzewania płciowego samic (otwarcia pochwy i większej częstości występowania znaczących zakończeń przewodów mlecznych w obrębie gruczołu sutkowego) oraz nieznaczny przerost nabłonka powierzchni macicy.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wszystkie te działania były odwracalne po okresie bez leczenia, a ich wystąpienie przypisywano właściwościom farmakologicznym leku. W badaniach toksyczności prowadzonych na szczurach i psach, trwających do 13 tygodni, nie stwierdzono jednak wpływu leczenia na tkanki rozrodcze samców. W badaniach toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu prowadzonych na szczurach i królikach, trametynib indukował działania toksyczne u matki i płodu. U szczurów obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów i zwiększenie liczby poronień po ekspozycji poniżej lub nieco powyżej ekspozycji klinicznej na podstawie AUC. W badaniu toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu królików obserwowano zmniejszenie masy ciała płodów, zwiększenie częstości poronień oraz zwiększenie częstości występowania niepełnego kostnienia i deformacji kośćca po ekspozycji subklinicznej na podstawie AUC.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach, w których podawano dawki wielokrotne, działania wynikające z ekspozycji na trametynib manifestowały się głównie na skórze, w przewodzie pokarmowym, układzie krwiotwórczym, kościach i wątrobie. Większość działań niepożądanych ustępowała po okresie bez leczenia. U szczurów, po 8 tygodniach stosowania dawki ≥ 0,062 mg/kg/dobę (około 0,8 ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC) obserwowano martwicę komórek wątroby i zwiększenie aktywności aminotransferaz. U myszy obserwowano zmniejszenie tętna, masy serca i zaburzenia czynności lewej komory serca bez zmian patologicznych w tkance serca po 3 tygodniach stosowania trametynibu w dawce ≥ 0,25 mg/kg/dobę (dawka stanowiąca ok. 3-krotność ekspozycji klinicznej u ludzi na podstawie AUC). U dorosłych szczurów mineralizacja wielu narządów wiązała się ze zwiększeniem stężenia fosforu w surowicy i była ściśle związana z martwicą serca, wątroby i nerek oraz krwotokami do płuc po ekspozycji porównywalnej do ekspozycji klinicznej u ludzi.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów obserwowano przerost chrząstki nasadowej i zwiększony obrót kostny, jednak przerost chrząstki nasadowej nie powinien być klinicznie istotny u dorosłych ludzi. U szczurów i psów po podaniu trametynibu w dawce równej lub mniejszej niż ekspozycja kliniczna obserwowano martwicę szpiku kostnego, atrofię tkanki limfatycznej w grasicy i GALT oraz martwicę tkanki limfatycznej węzłów chłonnych, śledziony i grasicy, co może wpływać na niedobory odporności. U młodych osobników szczura po podaniu dawki 0,35 mg/kg mc./dobę (stanowiącej około dwukrotność ekspozycji klinicznej u osób dorosłych określanej na podstawie pola AUC) obserwowano zwiększenie masy serca przy braku zmian w badaniu histopatologicznym. W prowadzonym w warunkach in vitro badaniu mysich fibroblastów 3T3 z użyciem testu wychwytu czerwieni obojętnej (ang.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

NRU, Neutral Red Uptake) trametynib wykazywał fototoksyczność w stężeniach znacznie większych od ekspozycji klinicznej (IC 50 wynoszące 2,92 µg/ml, stężenie ≥ 130 większe niż ekspozycja kliniczna na podstawie wartości C max ), co wskazuje na małe ryzyko fototoksyczności u pacjentów przyjmujących trametynib. Skojarzenie z dabrafenibem W badaniu prowadzonym na psach, w którym trametynib i dabrafenib podawano w skojarzeniu przez 4 tygodnie, obserwowano objawy toksycznego wpływu na przewód pokarmowy i zmniejszoną liczbę limfocytów w grasicy przy mniejszej ekspozycji na lek niż ekspozycja u psów otrzymujących sam trametynib. Natomiast inne objawy toksyczności były podobne jak te obserwowane w porównawczych badaniach z monoterapią.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Sodu laurylosiarczan Krzemu dwutlenek koloidalny (E551) Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy Żelaza tlenek żółty (E172) Mekinist 2 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Mannitol (E421) Celuloza mikrokrystaliczna (E460) Hypromeloza (E464) Kroskarmeloza sodowa (E468) Magnezu stearynian (E470b) Sodu laurylosiarczan Krzemu dwutlenek koloidalny (E551) Otoczka tabletki Hypromeloza (E464) Tytanu dwutlenek (E171) Glikol polietylenowy Polisorbat 80 (E433) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres trwałości Butelka przed otwarciem: 3 lata Po otwarciu butelki: 30 dni w temperaturze nie wyższej niż 30ºC.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. Butelkę należy przechowywać szczelnie zamkniętą. Warunki przechowywania produktu leczniczego po pierwszym otwarciu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki z polietylenu o wysokiej gęstości (HDPE) z polipropylenową zakrętką z zabezpieczeniem przed dostępem dzieci. Butelka zawiera środek osuszający. Wielkości opakowań: Jedna butelka zawiera 7 albo 30 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane Mekinist 2 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 0,5 mg trametynibu w postaci solwatu z dimetylosulfotlenkiem. Mekinist 2 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 2 mg trametynibu w postaci solwatu z dimetylosulfotlenkiem. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Mekinist 0,5 mg tabletki powlekane Żółte, o kształcie zbliżonym do owalu, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, około 5,0 x 9,0 mm, z logo firmy po jednej stronie i symbolem „TT” po drugiej stronie tabletki. Mekinist 2 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane, około 7,6 mm, z logo firmy po jednej stronie i symbolem „LL” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Czerniak Trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600 (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie wykazano skuteczności klinicznej monoterapii trametynibu u pacjentów, u których wystąpiła progresja podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF (patrz punkt 5.1). Adjuwantowe leczenie czerniaka Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany w adjuwantowym leczeniu dorosłych pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania, po całkowitej resekcji. Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją BRAF V600.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie trametynibem powinien rozpoczynać i nadzorować wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Przed podaniem trametynibu, u pacjentów należy potwierdzić przy użyciu zwalidowanego testu obecność mutacji genu BRAF V600. Dawkowanie Zalecana dawka trametynibu, stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, wynosi 2 mg raz na dobę. Zalecana dawka dabrafenibu stosowanego w skojarzeniu z trametynibem wynosi 150 mg dwa razy na dobę. Czas trwania leczenia Leczenie trametynibem należy kontynuować do czasu, kiedy pacjent nie odnosi już korzyści z leczenia lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnych objawów toksyczności (patrz Tabela 2). W adjuwantowym leczeniu czerniaka pacjentów należy leczyć przez okres 12 miesięcy, o ile nie wystąpi nawrót choroby lub niemożliwa do zaakceptowania toksyczność.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Pominięcie dawki W przypadku pominięcia dawki trametynibu należy ją przyjąć tylko, jeżeli do czasu przyjęcia następnej dawki pozostało więcej niż 12 godzin. W przypadku pominięcia dawki dabrafenibu, gdy trametynib jest podawany w skojarzeniu z dabrafenibem, dawkę dabrafenibu należy przyjąć tylko w sytuacji, gdy do kolejnej wyznaczonej dawki pozostaje więcej niż 6 godzin. Modyfikacja dawki Postępowanie w razie wystąpienia działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki, przerwania leczenia lub zakończenia leczenia (patrz Tabele 1 i 2). Nie zaleca się modyfikacji dawkowania w przypadku takich działań niepożądanych jak rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC) lub nowy czerniak pierwotny (więcej szczegółów patrz ChPL dabrafenibu). Tabela 1 Zalecane zmniejszanie dawek trametynibu

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Dawka	Dawka trametynibuStosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem	Dawka dabrafenibu* Tylko, gdy lek jest stosowanyw skojarzeniu z trametynibem
Dawka początkowa	2 mg raz na dobę	150 mg dwa razy na dobę
1-sze zmniejszenie dawki	1,5 mg raz na dobę	100 mg dwa razy na dobę
2-gie zmniejszenie dawki	1 mg raz na dobę	75 mg dwa razy na dobę
3-cie zmniejszeniedawki (tylko leczenie skojarzone)	1 mg raz na dobę	50 mg dwa razy na dobę
Nie zaleca się stosowania dawki trametynibu mniejszej niż 1 mg raz na dobę, niezależnie od tego, czy lek jest stosowany w monoterapii, czy w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie zaleca się stosowania dawki dabrafenibu mniejszej niż 50 mg dwa razy na dobę, gdy lek jest stosowany w skojarzeniuz trametynibem.
*Wskazówki dotyczące dawkowania w monoterapii dabrafenibem, patrz ChPL dabrafenibu, Dawkowanie i sposób podawania

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Tabela 2 Schemat modyfikacji dawkowania w zależności od stopnia nasilenia działań niepożądanych (z wyłączeniem gorączki)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Stopień (CTC-AE)*	Zalecana modyfikacja dawkowania trametynibuStosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem.
Stopień 1 lub stopień 2 (tolerowane)	Kontynuować leczenie i monitorować pacjenta odpowiednio do wskazań klinicznych.
Stopień 2 (nietolerowane) lubstopień 3	Wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następnie zredukować dawkę o jedenpoziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia.
Stopień 4	Całkowicie przerwać leczenie lub wstrzymać leczenie do czasu zmniejszenia nasilenia objawów toksyczności do stopnia 0-1, a następniezredukować dawkę o jeden poziom przy ponownym rozpoczynaniu leczenia.
* Nasilenie klinicznych działań niepożądanych oceniane według wspólnych kryteriów terminologii dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTC-AE) w wersji 4.0

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Gdy działania niepożądane u danego pacjenta poddają się skutecznie leczeniu, wówczas można rozważyć ponowne zwiększenie dawek z zastosowaniem takich samych stopni modyfikacji dawkowania. Dawka trametynibu nie powinna być większa niż 2 mg raz na dobę. Gorączka Jeśli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC, leczenie należy przerwać (leczenie trametynibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz leczenie trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Należy ocenić stan pacjentów w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia i w razie konieczności leczyć zgodnie z lokalnie obowiązującą praktyką (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Trametynib lub trametynib i dabrafenib stosowane w skojarzeniu należy wznowić, jeśli u pacjenta nie występują objawy od co najmniej 24 godzin (1) podając taką samą dawkę lub (2) redukując dawkę o jeden poziom, jeśli gorączka nawraca i (lub) towarzyszą jej inne ciężkie objawy, w tym odwodnienie, hipotonia lub niewydolność nerek. Jeśli podczas leczenia trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem wystąpią objawy toksyczności związane z leczeniem, wówczas należy jednocześnie zmniejszyć dawki obu leków, okresowo przerwać leczenie lub odstawić leki na stałe. Wyjątki, w których konieczne są modyfikacje dawkowania tylko jednego z dwóch leków opisano szczegółowo poniżej dla zapalenia błony naczyniowej oka, nowotworów złośliwych z mutacją RAS poza lokalizacją na skórze (związanych głównie z dabrafenibem), zmniejszenia frakcji wyrzutowej lewej komory serca (LVEF), niedrożności naczyń żylnych siatkówki (RVO), oddzielenia się nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i choroby śródmiąższowej płuc (ILD)/zapalenia płuc (związanych głównie z trametynibem).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Wyjątki dotyczące modyfikacji dawkowania (gdy zmniejszenie dawki dotyczy tylko jednego z dwóch leków) w związku z wybranymi działaniami niepożądanymi Zapalenie błony naczyniowej oka Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w przypadku zapalenia błony naczyniowej oka, o ile zapalenie to jest skutecznie kontrolowane za pomocą leków stosowanych miejscowo. Jeśli zapalenie błony naczyniowej oka nie odpowiada na leki stosowane miejscowo podawane do oka, należy wstrzymać podawanie dabrafenibu aż do ustąpienia zapalenia oka, a następnie należy wznowić leczenie dabrafenibem w dawce zmniejszonej o jeden poziom. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.4). Nowotwory złośliwe z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą U pacjentów z nowotworami złośliwymi z mutacją RAS o lokalizacji poza skórą, przed podjęciem decyzji o kontynuacji leczenia należy rozważyć korzyści i ryzyko.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu podawanego w skojarzeniu z dabrafenibem. Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) / Zaburzenia czynności lewej komory Leczenie trametynibem należy przerwać u pacjentów, u których wystąpi bezobjawowe, bezwzględne zmniejszenie LVEF o > 10% w stosunku do wartości wyjściowej i objętość frakcji wyrzutowej będzie poniżej dolnej granicy normy (DGN) obowiązującej w danej instytucji (patrz punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Po powrocie wartości LVEF do normy można wznowić leczenie trametynibem, ale dawkę należy zmniejszyć o jeden poziom i ściśle obserwować pacjenta (patrz punkt 4.4). Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory serca stopnia 3. lub 4. lub klinicznie istotnym zmniejszeniem wartości LVEF, które nie powraca do normy w ciągu 4 tygodni (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO) i odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem, podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. W razie rozpoznania RPED, należy postępować zgodnie ze schematem zmniejszania dawki trametynibu przedstawionym w Tabeli 3. poniżej (patrz punkt 4.4). Tabela 3 Zalecana modyfikacja dawkowania trametynibu w przypadku RPED

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

RPED stopnia 1.	Kontynuować leczenie i oceniać stan siatkówki co miesiąc, do czasu ustąpienia zmian. W razie nasilenia RPED, postępować zgodnie z poniższymi instrukcjamii przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tygodni.
RPED 2.-3. Stopnia	Przerwać leczenie trametynibem na okres do 3 tygodni.
RPED 2.-3. stopnia ustępujące do stopnia 0-1. w ciągu 3 tygodni	Wznowić leczenie trametynibem w mniejszej dawce (zmniejszonej o 0,5 mg) lub zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów otrzymujących 1 mgtrametynibu na dobę.
RPED 2.-3. stopnia nieustępujące co najmniej do stopnia 1. w ciągu3 tygodni	Całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu z powodu ILD lub zapalenia płuc, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Nie ma dostępnych danych klinicznych na temat stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w związku z czym nie można określić ewentualnej konieczności dostosowania dawki początkowej. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostępne dane z badania farmakologii klinicznej wskazują na ograniczony wpływ umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności wątroby na ekspozycję na trametynib (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, gdy lek jest podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Pacjenci ras innych niż rasa kaukaska Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania trametynibu u pacjentów ras innych niż rasa kaukaska. Brak dostępnych danych. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej u pacjentów w wieku > 65 lat. Częstsze modyfikacje dawkowania (patrz Tabele 1 i 2 powyżej) mogą być konieczne u pacjentów w wieku > 65 lat (patrz punkt 4.8). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności trametynibu u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Dane nie są dostępne. Badania na młodych osobnikach zwierząt wykazały występowanie działań niepożądanych trametynibu, których nie obserwowano u osobników dorosłych (patrz punkt 5.3). Sposób podawania Trametynib należy przyjmować doustnie i popić pełną szklanką wody. Tabletek nie należy przegryzać ani rozgniatać. Trametynib należy przyjmować między posiłkami, co najmniej 1 godzinę przed lub 2 godziny po posiłku.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Zaleca się przyjmowanie dawki trametynibu mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Gdy trametynib i dabrafenib są przyjmowane w leczeniu skojarzonym, dawkę trametynibu przyjmowaną raz na dobę należy zażywać codziennie o tej samej porze, jednocześnie z poranną albo wieczorną dawką dabrafenibu. Jeśli u pacjenta wystąpią wymioty po przyjęciu trametynibu, nie powinien on przyjmować dawki ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę. Należy zapoznać się z informacjami o sposobie podawania dabrafenibu prezentowanymi w ChPL dabrafenibu, gdy lek ten jest stosowany w skojarzeniu z trametynibem.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Gdy trametynib jest podawany w skojarzeniu z dabrafenibem, przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu. Dodatkowe informacje dotyczące ostrzeżeń i środków ostrożności związanych z leczeniem dabrafenibem, patrz ChPL dabrafenibu. Badanie w kierunku mutacji BRAF V600 Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z ujemnym wynikiem badania w kierunku mutacji BRAF V600. Trametynib w monoterapii w porównaniu z inhibitorami BRAF Stosowanie trametynibu w monoterapii nie było porównywane ze stosowaniem inhibitora BRAF w badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją genu BRAF V600. Na podstawie porównania różnych badań, dane dotyczące przeżycia całkowitego i czasu przeżycia bez progresji wskazują na zbliżoną skuteczność trametynibu i inhibitorów BRAF; całkowity odsetek odpowiedzi był jednak mniejszy u pacjentów leczonych trametynibem niż u pacjentów leczonych inhibitorami BRAF.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czerniakiem, u których doszło do progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF Istnieją ograniczone dane pochodzące od pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF. Dane te wykazują, że skuteczność połączenia tych leków u takich pacjentów będzie mniejsza (patrz punkt 5.1). Dlatego należy rozważyć inne opcje leczenia przed podjęciem terapii skojarzonej w tej populacji pacjentów wcześniej leczonych inhibitorem BRAF. Nie ustalono kolejności stosowania leków po progresji mającej miejsce podczas leczenia inhibitorem BRAF. Nowe nowotwory złośliwe Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić nowe nowotwory złośliwe, skórne lub poza lokalizacją na skórze.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowotwory złośliwe skóry Rak kolczystokomórkowy skóry (cuSCC) U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano przypadki cuSCC (w tym rogowiaka kolczystokomórkowego). Przypadki cuSCC można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Nowe ognisko pierwotne czerniaka U pacjentów przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie nowego ogniska pierwotnego czerniaka. Przypadki nowych ognisk pierwotnych czerniaka można leczyć przez wycięcie zmiany i nie wymagają one modyfikacji leczenia. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Nowotwory złośliwe o lokalizacji poza skórą Biorąc pod uwagę mechanizm działania dabrafenibu, może on zwiększać ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych poza lokalizacją na skórze, gdy u pacjenta występują mutacje RAS.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu z powodu nowotworów złośliwych z mutacją RAS, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Krwotok U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem występowały krwotoki, w tym krwotoki rozległe i krwotoki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Ryzyko wystąpienia tych zdarzeń u pacjentów z małą liczbą płytek krwi (< 75 000) nie zostało ustalone, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych. Ryzyko krwotoku może wzrastać w przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmniejszenie LVEF / zaburzenia czynności lewej komory W trakcie leczenia trametynibem zgłaszano zmniejszenie LVEF, gdy lek był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych średni czas do wystąpienia pierwszego epizodu zaburzeń czynności lewej komory serca, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wynosił między 2 a 5 miesięcy. Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory. Pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory, niewydolnością serca klasy II, III lub IV wg klasyfikacji New York Heart Association, ostrym zespołem wieńcowym w ciągu poprzednich 6 miesięcy, klinicznie istotnymi niewyrównanymi zaburzeniami rytmu serca i niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym wykluczono z udziału w badaniach; bezpieczeństwo stosowania produktu w tej populacji nie jest zatem znane.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy ocenić LVEF u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia trametynibem, miesiąc po rozpoczęciu leczenia, a następnie co około 3 miesiące w trakcie leczenia (patrz punkt 4.2 o modyfikacji dawkowania). U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem sporadycznie zgłaszano występowanie ostrej ciężkiej dysfunkcji lewej komory spowodowanej zapaleniem mięśnia sercowego. Po przerwaniu leczenia obserwowano pełne wyzdrowienie. Lekarze powinni zachować czujność wobec możliwości wystąpienia zapalenia mięśnia sercowego u pacjentów z nowymi przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami dotyczącymi serca lub z nasileniem tych objawów. Gorączka W badaniach klinicznych z trametynibem podawanym w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie gorączki (patrz punkt 4.8). Częstość występowania i nasilenie gorączki wzrasta w leczeniu skojarzonym (patrz punkt 4.4 ChPL dabrafenibu).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem gorączce mogą towarzyszyć silne dreszcze, odwodnienie i niedociśnienie, które w pewnych przypadkach mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek. Należy przerwać leczenie (trametynibem, gdy lek jest stosowany w monoterapii oraz trametynibem i dabrafenibem, gdy są one stosowane w skojarzeniu), jeżeli temperatura ciała pacjenta wynosi ≥38ºC (patrz punkt 5.1). W przypadku nawrotu leczenie można również przerwać po wystąpieniu pierwszych objawów gorączki. Należy rozpocząć podawanie leków przeciwgorączkowych, takich jak ibuprofen lub acetaminofen/paracetamol. Należy rozważyć zastosowanie doustnych kortykosteroidów w sytuacji, gdy działanie leków przeciwgorączkowych jest niewystarczające. Pacjentów należy oceniać w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia. Po ustąpieniu gorączki leczenie można wznowić.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku, gdy gorączka jest związana z innymi ciężkimi objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi, należy ponownie rozpocząć leczenie od zmniejszonej dawki po ustąpieniu gorączki oraz jeśli jest to klinicznie uzasadnione (patrz punkt 4.2). Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia (patrz punkt 4.8). Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia trametynibem, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię. Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) / zapalenie płuc W badaniu fazy III u 2,4% (5/211) pacjentów leczonych w monoterapii trametynibem rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc; wszystkich pięciu pacjentów wymagało hospitalizacji.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Mediana czasu do pierwszego wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc wynosiła 160 dni (zakres: od 60 do 172 dni). W badaniach MEK115306 i MEK116513 odpowiednio u < 1% (2/209) i 1% (4/350) pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem rozwinęło się zapalenie płuc lub ILD (patrz punkt 4.8). W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem (patrz punkty 4.2). Jeśli trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, wówczas leczenie dabrafenibem można kontynuować w tej samej dawce.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia widzenia W przebiegu leczenia, gdy trametynib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem mogą wystąpić stany związane z zaburzeniami widzenia, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO). W badaniach klinicznych trametynibu zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano również zapalenie błony naczyniowej oka oraz zapalenie ciała rzęskowego tęczówki. Stosowanie trametynibu nie jest zalecane u pacjentów z RVO w wywiadzie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania trametynibu u pacjentów z czynnikami predysponującymi do RVO, w tym z niewyrównaną jaskrą lub nadciśnieniem w gałce ocznej, niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, niewyrównaną cukrzycą lub przebytym zespołem nadlepkości lub nadkrzepliwości.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów zgłaszających nowe zaburzenia widzenia, takie jak pogorszenie widzenia centralnego, niewyraźne widzenie lub utrata wzroku w dowolnym momencie w trakcie leczenia trametynibem, zalecana jest pilna konsultacja okulistyczna. W razie rozpoznania RPED należy postępować zgodnie ze schematem modyfikacji dawki przedstawionym w Tabeli 3. (patrz punkt 4.2), w przypadku rozpoznania zapalenia błony naczyniowej oka należy zapoznać się z punktem 4.4 ChPL dabrafenibu. U pacjentów z rozpoznaniem RVO należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania dabrafenibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z trametynibem po rozpoznaniu RVO lub RPED. Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania trametynibu, gdy lek jest przyjmowany w skojarzeniu z dabrafenibem po rozpoznaniu zapalenia błony naczyniowej oka.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Wysypka W badaniach z trametynibem stosowanym w monoterapii obserwowano wysypkę u około 60% pacjentów oraz u około 24% pacjentów, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8). W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie wymagała przerwania leczenia ani zmniejszenia dawki. Rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych (patrz punkt 4.8). W niektórych przypadkach pacjenci mogli kontynuować leczenie trametynibem. W cięższych przypadkach konieczna była hospitalizacja, przerwanie bądź trwałe odstawienie trametynibu lub leczenia skojarzonego trametynibem i dabrafenibem. Po wystąpieniu przedmiotowych lub podmiotowych objawów rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych należy dokonać odpowiedniej oceny stanu klinicznego i leczenia, zgodnie ze wskazaniami.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Niewydolność nerek U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych obserwowano niewydolność nerek. Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Zapalenie trzustki U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem w badaniach klinicznych zgłaszano zapalenie trzustki. Należy zapoznać się z ChPL dabrafenibu (punkt 4.4). Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych trametynibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem (patrz punkt 4.8) obserwowano działania niepożądane ze strony wątroby. U pacjentów otrzymujących trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem zaleca się kontrolę czynności wątroby co 4 tygodnie przez 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Po tym okresie można kontynuować monitorowanie czynności wątroby zależnie od wskazań klinicznych.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Z uwagi na to, że metabolizm i wydzielanie z żółcią są głównymi drogami eliminacji trametynibu, należy zachować ostrożność podczas podawania trametynibu pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 5.2). Zakrzepica żył głębokich (DVT)/Zatorowość płucna (PE) Gdy trametynib jest stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem może wystąpić zatorowość płucna lub zakrzepica żył głębokich. Jeśli u pacjentów wystąpią objawy zatorowości płucnej lub zakrzepicy żył głębokich takie jak duszność, ból w klatce piersiowej lub obrzęk kończyn górnych lub kończyn dolnych, powinni oni natychmiast zgłosić się po pomoc medyczną. Należy na stałe przerwać leczenie trametynibem i dabrafenibem z powodu zagrażającej życiu zatorowości płucnej. Ciężkie działania niepożądane dotyczące skóry Podczas leczenia skojarzonego dabrafenibem/trametynibem zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych dotyczących skóry (ang.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

severe cutaneous adverse reactions, SCAR), w tym zespołu Stevensa-Johnsona oraz reakcji polekowej z eozynofilią i objawami ogólnymi (ang. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), które mogą zagrażać życiu lub powodować zgon. Przed rozpoczęciem leczenia należy poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych zaburzeń oraz ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia reakcji skórnych. Jeśli wystąpią przedmiotowe i podmiotowe objawy sugerujące SCAR, dabrafenib i trametynib należy odstawić. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano zapalenie okrężnicy i perforację przewodu pokarmowego, w tym przypadki śmiertelne (patrz punkt 4.8). Należy zachować ostrożność stosując trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czynnikami ryzyka perforacji przewodu pokarmowego, w tym z zapaleniem uchyłka w wywiadzie, przerzutami w obrębie przewodu pokarmowego i jednoczesnym przyjmowaniem produktów leczniczych o znanym ryzyku perforacji przewodu pokarmowego.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Specjalne środki ostrozności

Sarkoidoza U pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem notowano przypadki sarkoidozy, obejmującej najczęściej skórę, płuca, oczy i węzły chłonne. W większości przypadków nie przerywano leczenia trametynibem i dabrafenibem. Jeśli rozpoznano sarkoidozę, należy rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia. Ważne jest, aby nie pomylić sarkoidozy z progresją choroby. Limfohistiocytoza hemofagocytarna W okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem obserwowano limfohistiocytozę hemofagocytarną (HLH, ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem. Jeśli potwierdzi się HLH, należy przerwać podawanie trametynibu i dabrafenibu oraz rozpocząć leczenie HLH. Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na trametynib Z uwagi na to, że trametynib jest metabolizowany głównie poprzez deacetylację z udziałem enzymów hydrolitycznych (np. karboksyloesteraz), wpływ innych leków na jego farmakokinetykę w drodze interakcji metabolicznych jest mało prawdopodobny (patrz punkt 5.2). Nie można wykluczyć interakcji z innymi produktami leczniczymi poprzez te enzymy hydrolityczne; może to wpływać na ekspozycję na trametynib. Trametynib jest in vitro substratem nośnika błonowego P-gp. Ponieważ nie można wykluczyć, że silne zahamowanie aktywności wątrobowej P-gp spowoduje zwiększenie stężenia trametynibu, zaleca się ostrożność podając trametynib jednocześnie z produktami leczniczymi będącymi silnymi inhibitorami P-gp (np. werapamilem, cyklosporyną, rytonawirem, chinidyną, itrakonazolem).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Wpływ trametynibu na inne produkty lecznicze Na podstawie danych in vitro i in vivo, prawdopodobieństwo znaczącego wpływu trametynibu na farmakokinetykę innych produktów leczniczych poprzez interakcję z enzymami lub nośnikami CYP jest niewielkie (patrz punkt 5.2). Trametynib może przejściowo hamować substraty białka oporności raka piersi (BCRP) (np. pitawastatyny) w jelicie, co można zminimalizować zachowując odstęp 2 godzin między podaniem tych leków i trametynibu. Na podstawie danych klinicznych nie należy spodziewać się utraty skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych, gdy są one podawane jednocześnie z monoterapią trametynibem (patrz punkt 5.2). Skojarzenie z dabrafenibem Gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem, patrz punkty 4.4 i 4.5 ChPL dabrafenibu dotyczące interakcji.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Interakcje

Wpływ pokarmu na trametynib Pacjenci powinni przyjmować trametynib w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem co najmniej jedną godzinę przed posiłkiem lub dwie godziny po posiłku ze względu na wpływ pokarmów na wchłanianie trametynibu (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / antykoncepcja u kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej podczas leczenia trametynibem oraz przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia. Stosowanie z dabrafenibem może osłabić skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych i dlatego należy stosować alternatywne metody antykoncepcji takie jak metody barierowe, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Dalsze informacje, patrz ChPL dabrafenibu. Ciąża Nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań dotyczących stosowania trametynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność reprodukcyjną (patrz punkt 5.3). Trametynibu nie należy stosować u kobiet w ciąży. Jeżeli trametynib będzie stosowany podczas ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę podczas leczenia trametynibem, należy poinformować ją o potencjalnych zagrożeniach dla płodu.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Karmienie piersią Nie wiadomo, czy trametynib przenika do mleka karmiących kobiet. Z uwagi na to, że wiele produktów leczniczych przenika do mleka matki, nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Trametynibu nie należy stosować u kobiet karmiących piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy też zaprzestać leczenia trametynibem, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Nie ma danych dotyczących wpływu trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem na płodność u ludzi. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących płodności, jednak obserwowano niekorzystny wpływ na żeńskie narządy rozrodcze (patrz punkt 5.3). Trametynib może zaburzać płodność u ludzi. Mężczyźni przyjmujący trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem U zwierząt, którym podawano dabrafenib obserwowano wpływ leku na spermatogenezę.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy poinformować mężczyzn przyjmujących trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem o potencjalnym ryzyku zaburzeń spermatogenezy, które mogą być nieodwracalne. Dalsze informacje, patrz ChPL dabrafenibu.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Trametynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu, zdolności ruchowych lub poznawczych, należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych trametynibu. Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia zmęczenia, zawrotów głowy lub problemów z oczami, które mogą mieć wpływ na takie czynności.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Bezpieczeństwo monoterapii trametynibem oceniano w zbiorczej populacji pochodzącej z badań MEK114267, MEK113583 oraz MEK111054, w których uczestniczyło 329 pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub z czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAF V600 leczonych trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę. Spośród tych pacjentów, 211 leczono trametynibem z powodu czerniaka z mutacją BRAF V600 w ramach otwartego, randomizowanego badania fazy III, MEK114267 (METRIC) (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi trametynibu (częstość występowania ≥ 20%) były wysypka, biegunka, zmęczenie, obrzęki obwodowe, nudności i trądzikowe zapalenie skóry. Bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem oceniano w zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa obejmującej 1076 pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem z mutacją BRAF V600 lub z czerniakiem z przerzutami, z czerniakiem z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania po całkowitej resekcji (leczenie adjuwantowe) i z zaawansowanym NDRP leczonych trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę i dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Wśród tych pacjentów, 559 otrzymywało leczenie skojarzone z powodu czerniaka z mutacją BRAF V600 w dwóch randomizowanych badaniach III fazy, MEK115306 (COMBI-d) i MEK116513 (COMBI-v), 435 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone w terapii adjuwantowej czerniaka z mutacją BRAF V600 w III stadium zaawansowania po całkowitej resekcji w randomizowanym badaniu III fazy BRF115532 (COMBI-AD), a 82 pacjentów otrzymywało leczenie skojarzone z powodu NDRP z mutacją BRAF V600 w nierandomizowanym badaniu II fazy z wieloma kohortami, BRF113928 (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania  20%) trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem były: gorączka, uczucie zmęczenia, nudności, dreszcze, ból głowy, biegunka, wymioty, bóle stawów i wysypka. Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane związane z trametynibem, obserwowane w badaniach klinicznych i w ramach nadzoru w okresie po wprowadzeniu do obrotu, przedstawiono w poniższej tabeli w odniesieniu do trametynibu w monoterapii (Tabela 4) oraz trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem (Tabela 5).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Działania niepożądane wymienione poniżej są uporządkowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. Do określenia częstości występowania działań niepożądanych zastosowano następującą klasyfikację: Bardzo często ≥1/10 Często od ≥1/100 do <1/10 Niezbyt często od ≥1/1000 do <1/100 Rzadko od  1/10 000 do <1/1000 Częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych) Kategorie przypisano według bezwzględnej częstości występowania na podstawie danych z badań klinicznych. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 4 Działania niepożądane trametynibu w monoterapii

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Klasa układowo-narządowa	Częstość występowania (wszystkie stopnie)	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zapalenie mieszków włosowych
Zanokcica
Zapalenie tkanki łącznej
Wysypka krostkowa
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego	Często	Nadwrażliwośća
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Odwodnienie
Zaburzenia oka	Często	Niewyraźne widzenie
Obrzęk okołooczodołowy
Zaburzenia widzenia
Niezbyt często	Chorioretinopatia
Obrzęk tarczy nerwu wzrokowego
Odwarstwienie siatkówki
Niedrożność naczyń żylnych siatkówki
Zaburzenia serca	Często	Zaburzenia czynności lewej komory
Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory
Bradykardia
Niezbyt często	Niewydolność serca
Częstość nieznana	Blok przedsionkowo-komorowyb
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Krwotokc
Często	Obrzęk limfatyczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Duszność
Często	Zapalenie płuc
Niezbyt często	Śródmiąższowa choroba płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka
Nudności
Wymioty
Zaparcia
Ból brzucha
Suchość w jamie ustnej
Często	Zapalenie jamy ustnej
Niezbyt często	Perforacja przewodu pokarmowego
Zapalenie okrężnicy
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Wysypka
Trądzikowe zapalenie skóry
Suchość skóry
Świąd
Łysienie
Często	Rumień
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa
Pęknięcia skóry
Spierzchnięcie skóry

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowei tkanki łącznej	Niezbyt często	Rabdomioliza
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Obrzęk obwodowy
Gorączka
Często	Obrzęk twarzy
Stan zapalny błony śluzowej
Astenia
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności fosfatazyzasadowej
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej
a Może przebiegać z objawami takimi jak: gorączka, wysypka, zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych i zaburzenia widzenia.b W tym blok przedsionkowo-komorowy zupełny.c Zdarzenia obejmują między innymi: krwawienie z nosa, obecność krwi w kale, krwawienie z dziąseł,krwiomocz, krwawienie z odbytnicy, guzków krwawniczych, żołądka, pochwy, spojówek, krwawienie śródczaszkowe i krwawienie pooperacyjne.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Tabela 5 Działania niepożądane trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów narządowych	Częstość występowania (wszystkie stopnie)	Działania niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie części nosogardzieli
Często	Zakażenie układu moczowego
Zapalenie tkanki łącznej
Zapalenie mieszków włosowych
Zanokcica
Wysypka krostkowa
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Rak płaskonabłonkowy skórya
Brodawczakb
Brodawka łojotokowa
Niezbyt często	Nowy czerniak pierwotnyc
Włókniaki starcze
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Neutropenia
Niedokrwistość
Małopłytkowość
Leukopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwośćd
Sarkoidoza
Rzadko	Limfohistiocytoza hemofagocytarna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszony apetyt
Często	Odwodnienie
Hiponatremia
Hipofosfatemia
Hiperglikemia
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Zawroty głowy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oka	Często	Nieostre widzenie
Zaburzenia widzenia
Zapalenie błony naczyniowej oka
Niezbyt często	Chorioretinopatia
Odwarstwienie siatkówki
Obrzęk wokół oczu
Zaburzenia serca	Często	Zmniejszenie frakcji wyrzutowej
Niezbyt często	Blok przedsionkowo-komorowye
Bradykardia
Częstość nieznana	Zapalenie mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Krwotokf
Często	Obniżenie ciśnienia tętniczego
Obrzęk w wyniku niedrożności naczyń chłonnych
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Często	Duszność
Niezbyt często	Zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Ból brzuchag
Zaparcie
Biegunka
Nudności
Wymioty
Często	Suchość jamy ustnej
Zapalenie jamy ustnej
Niezbyt często	Zapalenie trzustki
Zapalenie okrężnicy
Rzadko	Perforacja przewodu pokarmowego
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzo często	Suchość skóry
Świąd
Wysypka
Zaczerwienienieh
Często	Trądzikopodobne zapalenie skóry
Rogowacenie starcze
Nocne poty
Nadmierne rogowacenie
Łysienie
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa
Zmiany skórne
Nadmierne pocenie się
Zapalenie tkanki podskórnej
Pęknięcia skóry
Nadwrażliwość na światło
Częstość nieznana	Zespół Stevensa-Johnsona
Reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi
Uogólnione złuszczające zapalenie skóry

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból stawów
Ból mięśni
Ból kończyn
Skurcze mięśnii
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Niewydolność nerek
Zapalenie nerek
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Uczucie zmęczenia
Dreszcze
Osłabienie
Obrzęki obwodowe
Gorączka
Choroba grypopodobna
Często	Zapalenie błony śluzowej
Obrzęk twarzy
Badania diagnostyczne	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej
Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej
Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Zwiększenie aktywności gamma glutamylotransferazy
Zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi
a Rak płaskonabłonkowy skóry (cuSCC): SCC, SCC skóry, SCC in situ (choroba Bowena) i rogowiak kolczystokomórkowyb Brodawczak, brodawczak skóryc Czerniak złośliwy, czerniak złośliwy z przerzutami i czerniak złośliwy szerzący się powierzchniowo w III stadium zaawansowaniad W tym nadwrażliwość na lekie W tym blok przedsionkowo-komorowy zupełnyf Krwawienie z różnych miejsc, w tym krwawienie śródczaszkowe i krwawienie powodujące zgong Ból nadbrzusza i podbrzuszah Rumień, rumień uogólnionyi Skurcze mięśni, sztywność mięśniowo-szkieletowa

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Nowe nowotwory złośliwe Nowe nowotwory złośliwe, skórne i nieskórne, mogą wystąpić, gdy trametynib jest stosowany w skojarzeniu z dabrafenibem. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu. Krwotok U pacjentów przyjmujących trametynib w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem występowały zdarzenia krwotoczne, w tym zdarzenia rozległego krwotoku i krwotoki śmiertelne. Większość krwawień miała nasilenie łagodne. W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa, leczonej trametynibem w skojarzeniu z dabrafenibem, śmiertelne krwotoki śródczaszkowe wystąpiły u <1% (8/1076) pacjentów. Mediana czasu do pierwszego wystąpienia zdarzeń krwotocznych wśród pacjentów stosujących leczenie skojarzone trametynibem z dabrafenibem wyniosła 94 dni w badaniach III fazy z czerniakiem i 75 dni w badaniu z NDRP u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Ryzyko krwotoku może zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwpłytkowych lub przeciwzakrzepowych. Jeśli dojdzie do krwotoku, pacjentów należy leczyć zgodnie ze wskazaniami (patrz punkt 4.4). Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) / zaburzenia czynności lewej komory W przebiegu leczenia trametynibem gdy lek był stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem, zgłaszano zmniejszenie LVEF. W badaniach klinicznych średni czas do pierwszego wystąpienia zaburzeń czynności lewej komory, niewydolności serca i zmniejszenia LVEF wynosił między 2 a 5 miesięcy. W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa otrzymującej trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem zmniejszoną LVEF zgłaszano u 6% (65/1076) pacjentów, przy czym większość przypadków przebiegała bezobjawowo i była odwracalna. Pacjenci z LVEF poniżej przyjętej w danym ośrodku dolnej granicy normy nie byli włączani do badań klinicznych z trametynibem.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z zaburzeniami mogącymi pogarszać czynność lewej komory serca (patrz punkty 4.2 i 4.4). Gorączka W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie gorączki; jednak, częstość występowania i nasilenie gorączki zwiększają się w leczeniu skojarzonym. Należy zapoznać się z treścią punktu 4.4 i 4.8 ChPL dabrafenibu. Zdarzenia dotyczące wątroby W badaniach klinicznych z trametynibem stosowanym w monoterapii i w skojarzeniu z dabrafenibem zgłaszano występowanie działań niepożądanych dotyczących wątroby, z których najczęstszymi były zwiększenia aktywności AlAT i AspAT, w większości przypadków stopnia 1 lub 2. U pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem ponad 90% tych zdarzeń dotyczących wątroby wystąpiło w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Zdarzenia dotyczące wątroby odnotowywano w badaniach klinicznych podczas monitorowania odpowiednich wartości co cztery tygodnie. Zaleca się, by przez 6 miesięcy u pacjentów otrzymujących monoterapię trametynibem lub leczenie skojarzone z dabrafenibem monitorować czynność wątroby co cztery tygodnie. Monitorowanie czynności wątroby można później kontynuować w zależności od wskazań klinicznych (patrz punkt 4.4). Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki zwiększenia ciśnienia tętniczego w związku ze stosowaniem trametynibu w monoterapii lub w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z wcześniejszym nadciśnieniem oraz bez nadciśnienia. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze przed leczeniem oraz monitorować je podczas leczenia, a w przypadku wystąpienia nadciśnienia tętniczego zastosować odpowiednią standardową terapię (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Śródmiąższowa choroba płuc/zapalenie płuc U pacjentów leczonych trametynibem lub w skojarzeniu z dabrafenibem może wystąpić śródmiąższowa choroba płuc lub zapalenie płuc. W oczekiwaniu na wyniki badań diagnostycznych, należy przerwać leczenie trametynibem u pacjentów z podejrzeniem śródmiąższowej choroby płuc lub zapalenia płuc, w tym pacjentów z nowymi lub nasilającymi się objawami ze strony płuc, w tym kaszlem, dusznością, niedotlenieniem, wysiękiem opłucnowym lub naciekami. Należy całkowicie zaprzestać leczenia trametynibem u pacjentów, u których rozpoznano śródmiąższową chorobę płuc lub zapalenie płuc w związku z leczeniem (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia widzenia W przebiegu leczenia trametynibem obserwowano zaburzenia widzenia, w tym odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki (RPED) i niedrożność naczyń żylnych siatkówki (RVO).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych trametynibu zgłaszano występowanie takich objawów, jak niewyraźne widzenie, zmniejszenie ostrości wzroku i inne zaburzenia widzenia (patrz punkty 4.2 i 4.4). Wysypka W zbiorczej populacji do oceny bezpieczeństwa w badaniach z trametynibem stosowanym w monoterapii obserwowano wysypkę u około 60% pacjentów oraz u około 24% pacjentów w badaniach z leczeniem skojarzonym trametynibem z dabrafenibem. W większości przypadków była ona stopnia 1. lub 2. i nie było konieczne przerwanie leczenia ani zmniejszenie dawki (patrz punkty 4.2 i 4.4). Rabdomioliza U pacjentów leczonych trametynibem w monoterapii lub w kombinacji z dabrafenibem obserwowano rabdomiolizę. Objawy rabdomiolizy wymagają odpowiedniej oceny klinicznej i leczenia (patrz punkt 4.4). Zapalenie trzustki Po zastosowaniu dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie zapalenia trzustki. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Niewydolność nerek Po zastosowaniu dabrafenibu w skojarzeniu z trametynibem zgłaszano występowanie niewydolności nerek. Należy zapoznać się z treścią ChPL dabrafenibu. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu fazy III z udziałem pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami (n = 211), 49 pacjentów (23%) było w wieku ≥ 65 lat, a 9 pacjentów (4%) w wieku ≥ 75 lat. Odsetek pacjentów, u których występowały działania niepożądane i ciężkie działania niepożądane był podobny u pacjentów wieku < 65 lat i ≥ 65 lat. Pacjenci w wieku ≥ 65 lat byli bardziej narażeni na występowanie działań niepożądanych prowadzących do całkowitego zaprzestania leczenia produktem leczniczym, zmniejszenia dawki i przerwania leczenia niż pacjenci w wieku < 65 lat. W zbiorczej populacji poddanej ocenie bezpieczeństwa, w której trametynib był podawany w skojarzeniu z dabrafenibem (n = 1076) 265 pacjentów (25%) było w wieku  65 lat; 62 pacjentów (6%) było w wieku  75 lat.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Odsetek pacjentów, u których wystąpiły zdarzenia niepożądane (AE) był podobny wśród osób w wieku < 65 lat i osób  65 lat we wszystkich badaniach. Istniało większe prawdopodobieństwo, że pacjenci w wieku  65 lat doświadczą ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE) i zdarzeń niepożądanych (AE) prowadzących do trwałego odstawienia produktu leczniczego, zmniejszenia jego dawki i przerwania leczenia niż pacjenci w wieku < 65 lat. Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Należy zachować ostrożność podczas stosowania trametynibu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.4). Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z przerzutami do mózgu Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leczenia skojarzonego trametynibem i dabrafenibem było oceniane w wielokohortowym, otwartym badaniu II fazy u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF V600, który rozwinął przerzuty do mózgu. Profil bezpieczeństwa obserwowany o tych pacjentów wydaje się spójny z połączonym profilem bezpieczeństwa leczenia skojarzonego. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych dotyczących monoterapii trametynibem odnotowano jeden przypadek przypadkowego przedawkowania; pojedyncza dawka wynosiła 4 mg. Nie zgłaszano zdarzeń niepożądanych w następstwie tego przedawkowania. W badaniach klinicznych z leczeniem skojarzonym trametynibem i dabrafenibem 11 pacjentów zgłosiło przedawkowanie trametynibu (4 mg); nie zgłoszono żadnych ciężkich zdarzeń niepożądanych (SAE). Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania. W razie przedawkowania u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, inhibitory kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (MEK), kod ATC: L01EE01 Mechanizm działania Trametynib jest odwracalnym, wysoce selektywnym, allosterycznym inhibitorem aktywacji i aktywności kinaz białkowych aktywowanych mitogenami (MEK1 i MEK2) regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi. Białka MEK są komponentami szlaku sygnałowego kinaz regulowanych sygnałami zewnątrzkomórkowymi (ERK). W czerniaku i w innych nowotworach szlak ten jest często aktywowany przez białka powstałe w wyniku mutacji genu BRAF, które aktywują kinazy MEK. Trametynib hamuje aktywację kinaz MEK przez białka BRAF i hamuje aktywność kinaz MEK. Trametynib hamuje wzrost linii komórkowej czerniaka z mutacją BRAF V600 i wykazuje działanie przeciwnowotworowe w modelach zwierzęcych czerniaka z mutacją BRAF V600. Leczenie skojarzone z dabrafenibem Dabrafenib jest inhibitorem kinaz RAF.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mutacje onkogenne w BRAF prowadzą do konstytutywnej aktywacji szlaku RAS/RAF/MEK/ERK. Zatem trametynib i dabrafenib hamują dwie kinazy tego szlaku, MEK i RAF, i dlatego ich skojarzenie zapewnia jednoczesne zahamowanie szlaku. Skojarzenie trametynibu z dabrafenibem wykazało działanie przeciwnowotworowe w liniach komórek czerniaka z mutacją BRAF V600 in vitro i opóźnia wytworzenie oporności in vivo w heteroprzeszczepach czerniaka z mutacją BRAF V600. Określenie statusu mutacji BRAF Przed rozpoczęciem stosowania trametynibu lub trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów konieczne jest potwierdzenie zwalidowanym testem statusu mutacji BRAF V600 w guzie. W badaniach klinicznych przeprowadzono centralne oznaczenie w kierunku mutacji BRAF V600, przy użyciu testu mutacji BRAF, w najnowszej dostępnej próbce guza.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Materiał z ogniska pierwotnego lub przerzutowego oceniano przy użyciu zwalidowanego testu opartego na reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) opracowanego przez firmę Response Genetics Inc. Test został opracowany specjalnie do różnicowania mutacji V600E i V600K. Do udziału w badaniu kwalifikowali się tylko pacjenci z nowotworami, w których stwierdzono mutacje BRAF V600E lub V600K. Następnie wszystkie próbki od pacjentów zostały ponownie zbadane zwalidowanym testem bioMerieux (bMx) THxID BRAF, któremu przyznano znak CE. Test bMx THxID BRAF jest swoistym dla allelu testem PCR wykonywanym na DNA pochodzącego z tkanki nowotworowej FFPE. Test ten zaprojektowano do wykrywania mutacji BRAF V600E i V600K z wysoką czułością (do 5% sekwencji V600E i V600K na podłożu sekwencji typu dzikiego przy użyciu DNA wyekstrahowanego z tkanki FFPE).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W nieklinicznych oraz klinicznych badaniach z zastosowaniem retrospektywnych dwukierunkowych analiz sekwencjonowania metodą Sangera wykazano, że test ten wykrywa również rzadziej występującą mutację BRAF V600D oraz mutację V600E/K601E z niższą czułością. W przypadku próbek pochodzących z badań nieklinicznych oraz klinicznych (n = 876), w których stwierdzono mutację w teście THxID BRAF i które następnie poddano sekwencjonowaniu przy użyciu metody referencyjnej, swoistość testu wyniosła 94%. Działanie farmakodynamiczne Trametynib hamował ufosforylowane kinazy ERK w liniach komórkowych guza czerniaka z mutacją BRAF i modelach ksenograftów czerniaka. U pacjentów z czerniakiem z mutacjami BRAF i NRAS, podawanie trametynibu powodowało zależne od dawki zmiany stężenia biomarkerów w tkance guza, w tym hamowanie ufosforylowanych kinaz ERK, hamowanie białka Ki67 (markera proliferacji komórek) i zwiększenie stężenia białka p27 (markera apoptozy).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Średnie stężenie trametynibu obserwowane po wielokrotnym podaniu dawki 2 mg raz na dobę przekracza docelowe stężenie niekliniczne przy 24-godzinnym odstępie dawkowania, zapewniając w ten sposób trwałe hamowanie szlaku sygnałowego kinaz MEK. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Czerniak nieoperacyjny lub czerniak z przerzutami W badaniach klinicznych oceniano tylko pacjentów ze skórną postacią czerniaka. Nie analizowano skuteczności u pacjentów z czerniakiem gałki ocznej i czerniakiem błon śluzowych.  Trametynib w skojarzeniu z dabrafenibem Pacjenci bez wcześniejszego leczenia Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zalecanej dawki trametynibu (2 mg raz na dobę) w skojarzeniu z dabrafenibem (150 mg dwa razy na dobę) w leczeniu dorosłych pacjentów z nieoperacyjnym lub rozsianym czerniakiem z mutacją BRAF V600 były przedmiotem dwóch badań III fazy i jednego pomocniczego badania fazy I/II.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MEK115306 (COMBI-d): MEK115306 było randomizowanym badaniem III fazy prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym skojarzenie dabrafenibu i trametynibu z dabrafenibem i placebo w leczeniu pierwszego rzutu u pacjentów z nieoperacyjnym (stadium IIIC) lub rozsianym (stadium IV) czerniakiem skóry z mutacją BRAF V600E/K. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas przeżycia wolny od progresji choroby (PFS), a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym był czas całkowitego przeżycia (OS). Stratyfikacja pacjentów była oparta na aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (> górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z  GGN) i mutacji BRAF (V600E w por. z V600K). Łącznie 423 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia skojarzonego (n = 211) lub leczenia dabrafenibem (n = 212). Większość pacjentów było rasy kaukaskiej (> 99%) i płci męskiej (53%), a mediana wieku wyniosła 56 lat (28% pacjentów było w wieku  65 lat).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów choroba była w stadium IVM1c (67%), aktywność LDH była  GGN (65%), stan sprawności w skali ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił 0 (72%) i większość pacjentów (73%) miała przerzuty choroby do narządów trzewnych na początku badania. U większości pacjentów (85%) występowała mutacja BRAF V600E. Pacjenci z przerzutami do mózgu nie byli włączeni do badania. Medianę OS i oszacowane wskaźniki przeżycia 1-rocznego, 2-letniego, 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego przedstawiono w Tabeli 6. W analizie OS przeprowadzonej po 5 latach mediana OS w grupie leczenia skojarzonego była o około 7 miesięcy dłuższa niż w przypadku monoterapii dabrafenibem (25,8 miesiąca w porównaniu z 18,7 miesiąca) przy wskaźnikach przeżycia 5-letniego wynoszących 32% dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 27% dla monoterapii dabrafenibem (Tabela 6, Rycina 1). Krzywa Kaplana-Meiera dla OS wydaje się stabilizować od roku 3. do 5. (patrz Rycina 1).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 40% (95% CI: 31,2; 48,4) w grupie z leczeniem skojarzonym w porównaniu z 33% (95% CI: 25,0; 41,0) w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16% (95% CI: 8,4; 26,0) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 14% (95% CI: 6,8; 23,1) w grupie monoterapii dabrafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej. Tabela 6 Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego w badaniu MEK115306 (COMBI-d)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza OS (data odcięcia danych:12 stycznia 2015 r.)	Analiza 5-letniego OS(data odcięcia danych: 10 grudnia 2018 r.)
	Dabrafenib + Trametynib(n=211)	Dabrafenib + Placebo(n=212)	Dabrafenib + Trametynib(n=211)	Dabrafenib+ Placebo(n=212)
Liczba pacjentów
Zgon (zdarzenie), n (%)	99 (47)	123 (58)	135 (64)	151 (71)
Szacunkowa wartość OS (miesiace)
Mediana (95% CI)	25,1(19,2; NR)	18,7(15,2; 23,7)	25,8(19,2; 38,2)	18,7(15,2; 23,1)
Współczynnikryzyka (95% CI)	0,71(0,55; 0,92)	0,80(0,63; 1,01)
Wartość p	0,011		NA
Szacunkowe przeżycie całkowite, % (95% CI)	Dabrafenib + Trametynib (n=211)	Dabrafenib + Placebo (n=212)
Po 1 roku	74 (66,8; 79,0)	68 (60,8; 73,5)
Po 2 latach	52 (44,7; 58,6)	42 (35,4; 48,9)
Po 3 latach	43 (36,2; 50,1)	31 (25,1; 37,9)
Po 4 latach	35 (28,2; 41,8)	29 (22,7; 35,2)
Po 5 latach	32 (25,1; 38,3)	27 (20,7; 33,0)
NR = Nie osiągnięto, NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Funkcja szacunkowej wartości przeżycia Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dla czasu całkowitego przeżycia w badaniu MEK115306 (populacja ITT) Dabrafenib + Trametynib Dabrafenib + Placebo 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dabrafenib + Trametynib	211	188	145	113	98	86	79	71	63	60	57	54	12	0
Dabrafenib + Placebo	212	175	137	104	84	69	60	56	54	51	50	46	10	0

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci narażeni na ryzyko: Poprawa PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego, utrzymywała się w okresie 5 lat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią dabrafenibem. Poprawę obserwowano także w odniesieniu do całkowitego odsetka odpowiedzi (ORR) oraz odnotowano także dłuższy czas trwania odpowiedzi (DoR) w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu monoterapią dabrafenibem (Tabela 7). Tabela 7 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MEK115306 (COMBI-d)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza pierwotna(data odcięcia danych: 26 sierpnia 2013 r.)	Analiza zaktualizowana(data odcięcia danych: 12 stycznia 2015 r.)	Analiza po 5 latach(data odcięcia danych: 10 grudnia 2018 r.)
Punkt końcowy	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)	Dabrafenib+Trametynib (n=211)	Dabrafenib+Placebo (n=212)
PFSa
Progresja choroby lub zgon, n (%)	102 (48)	109 (51)	139 (66)	162 (76)	160 (76)	166 (78)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	9,3(7,7; 11,1)	8,8(5,9; 10,9)	11,0(8,0; 13,9)	8,8(5,9; 9,3)	10,2(8,1; 12,8)	8,8(5,9; 9,3)
Współczynnik ryzyka% (95% CI)	0,75(0,57; 0,99)	0,67(0,53; 0,84)	0,73(0,59; 0,91)
Wartość p	0,035	<0,001f	NA
ORRb(95% CI)	67(59,9; 73,0)	51(44,5; 58,4)	69(61,8; 74,8)	53(46,3; 60,2)	69(62,5; 75,4)	54(46,8; 60,6)
Różnica ORR (95% CI)	15e (5,9; 24,5)	15e (6,0; 24,5)	NA
Wartość p	0,0015	0,0014f	NA
Mediana DoRc (miesiące) (95% CI)	9,2d (7,4; NR)	10,2d (7,5; NR)	12,9(9,4; 19,5)	10,6(9,1; 13,8)	12,9(9,3; 18,4)	10,2(8,3; 13,8)
a – Czas przeżycia wolnego od progresji choroby (w ocenie badacza)b – Całkwity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowac – Czas trwania odpowiedzid – W chwili zgłaszania większość (≥59%) odpowiedzi w ocenie badacza nadal trwałae – Różnica w ORR obliczana na podstawie wyniku ORR bez zaokrągleniaf –Zaktualizowana analiza nie była zaplanowana a priori, a wartość p nie została skorygowana o wielokrotność testowaniaNR = Nie osiągnięto NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

MEK116513 (COMBI-v): Badanie MEK116513 było randomizowanym, otwartym badaniem III fazy z 2 grupami leczenia, porównującym skojarzenie dabrafenibu i trametynibu z monoterapią wemurafenibem w leczeniu czerniaka nieoperacyjnego lub z przerzutami z mutacją BRAF V600. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był OS, a najważniejszym drugorzędowym punktem końcowym było PFS. Stratyfikacja pacjentów była oparta na aktywności dehydrogenazy mleczanowej (LDH) (> górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z  GGN) i mutacji BRAF (V600E w por. z V600K). Łącznie 704 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do leczenia skojarzonego lub leczenia wemurafenibem. Większość pacjentów było rasy kaukaskiej (> 96%) i płci męskiej (55%), a mediana wieku wyniosła 55 lat (24% pacjentów było w wieku  65 lat).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów choroba była w stadium IV M1c (ogółem 61%), aktywność LDH była  GGN (67%), stan sprawności w skali ECOG wynosił 0 (70%) i większość pacjentów (78%) miała przerzuty choroby do narządów trzewnych na początku badania. Łącznie na początku badania u 54% pacjentów występowały < 3 miejsca zajęte przez chorobę. U większości pacjentów (89%) występował czerniak z mutacją BRAF V600E. Pacjenci z przerzutami do mózgu nie byli włączeni do badania. Medianę OS i szacunkowe wskaźniki przeżycia 1-rocznego, 2-letniego, 3-letniego, 4-letniego i 5-letniego przedstawiono w Tabeli 8. W analizie OS po 5 latach mediana OS w przypadku grupy z leczeniem skojarzonym była o około 8 miesięcy dłuższa niż mediana OS w przypadku monoterapii wemurafenibem (26,0 miesięcy w porównaniu z 17,8 miesiąca) przy wskaźniku przeżycia 5-letniego wynoszącym 36% dla leczenia skojarzonego w porównaniu z 23% dla monoterapii wemurafenibem (Tabela 8, Rycina 2).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Krzywa Kaplana-Meiera dla OS wydaje się stabilizować od roku 3. do 5. (patrz Rycina 2). Wskaźnik 5-letniego przeżycia całkowitego wyniósł 46% (95% CI: 38,8; 52,0) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 28% (95% CI: 22,5; 34,6) w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z prawidłową wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej oraz 16% (95% CI: 9,3; 23,3) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 10% (95% CI: 5,1; 17,4) w grupie monoterapii wemurafenibem u pacjentów z podwyższoną wyjściową aktywnością dehydrogenazy mleczanowej. Tabela 8 Wyniki dotyczące przeżycia całkowitego w badaniu MEK116513 (COMBI-v)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza OS (data odcięcia danych:13 marca 2015 r.)	Analiza 5-letniego OS(data odcięcia danych: 08 października 2018 r.)
	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)
Liczba pacjentów
Zgon (zdarzenie), n (%)	155 (44)	194 (55)	216 (61)	246 (70)
Szacunkowa wartość OS (miesiące)
Mediana (95% CI)	25,6(22,6; NR)	18,0(15,6; 20,7)	26,0(22,1; 33,8)	17,8(15,6; 20,7)
Dostosowany współczynnik ryzyka (95% CI)	0,66(0,53; 0,81)	0,70(0,58; 0,84)
Wartość p	<0,001	NA
Szacunkowe przeżyciecałkowite, % (95% CI)	Dabrafenib + Trametynib (n=352)	Wemurafenib (n=352)
Po 1 roku	72 (67, 77)	65 (59; 70)
Po 2 latach	53 (47,1; 57,8)	39 (33,8; 44,5)
Po 3 latach	44 (38,8; 49,4)	31 (25,9; 36,2)
Po 4 latach	39 (33,4; 44,0)	26 (21,3; 31,0)
Po 5 latach	36 (30,5; 40,9)	23 (18,1; 27,4)
NR = Nie osiągnięto, NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dla zaktualizowanej analizy OS w badaniu MEK116513 Dabrafenib + Trametynib Wemurafenib Funkcja szacunkowej wartości przeżycia 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Czas od randomizacji (miesiące)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dabrafenib + Trametynib352	311	246	201	171	151	140	130	118	109	104	49	4	0
Wemurafenib352	287	201	154	120	104	94	86	78	72	65	30	1	0

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci narażeni na ryzyko: Poprawa PFS, pierwszorzędowego punktu końcowego, utrzymywała się przez okres 5 lat w grupie otrzymującej leczenie skojarzone w porównaniu z monoterapią wemurafenibem. Poprawę obserwowano także w odniesieniu do ORR, a w grupie leczenia skojarzonego odnotowano także dłuższy DoR w porównaniu z monoterapią wemurafenibem (Tabela 9). Tabela 9 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu MEK116513 (COMBI-v)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Analiza pierwotna (Data odcięcia danych: 17 kwietnia 2014 r.)	Analiza po 5 latach (Data odcięcia danych: 08 października 2018 r.)
Punkt końcowy	Dabrafenib + Trametynib(n=352)	Wemurafenib (n=352)	Dabrafenib + Trametynib(n=352)	Wemurafenib (n=352)
PFSa
Progresja choroby lub zgon,n (%)	166 (47)	217 (62)	257 (73)	259 (74)
Mediana PFS(miesiące) (95 % CI)	11,4(9,9; 14,9)	7,3(5,8; 7,8)	12,1(9,7; 14,7)	7,3(6,0; 8,1)
Współczynnik ryzyka(95 % CI)	0,56(0,46; 0,69)	0,62(0,52; 0,74)
Wartość p	<0,001	NA
ORRb %(95 % CI)	64(59,1; 69,4)	51(46,1; 56,8)	67(62,2; 72,2)	53(47,2; 57,9)
Różnica w ORR (%)(95 % CI)	13(5,7; 20,2)	NA
Wartość p	0,0005	NA
Mediana DoRc (miesiące)(95 % CI)	13,8d (11,0; NR)	7,5d (7,3; 9,3)	13,8(11,3; 18,6)	8,5(7,4; 9,3)
a – Przeżycie wolne od progresji choroby (w ocenie badacza)b – Całkowity odsetek odpowiedzi = odpowiedź całkowita + odpowiedź częściowac – Czas trwania odpowiedzid – W chwili zgłaszania większość (59% dla skojarzenia dabrafenibu z trametynibem oraz 42% dla wemurafenibu) odpowiedzi w ocenie badacza nadal trwałaNR = Nie osiągnięto NA = Nie dotyczy

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wcześniejsze leczenie inhibitorem BRAF Istnieją ograniczone dane od pacjentów przyjmujących skojarzenie trametynibu z dabrafenibem, u których doszło do progresji podczas wcześniejszego stosowania inhibitora BRAF. Do części B badania BRF113220 włączono kohortę 26 pacjentów, u których doszło do progresji podczas leczenia inhibitorem BRAF. Skojarzenie trametynibu w dawce 2 mg raz na dobę z dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę wykazało ograniczoną aktywność kliniczną u pacjentów, u których doszło wcześniej do progresji podczas stosowania inhibitora BRAF (patrz punkt 4.4). Potwierdzony wskaźnik odpowiedzi w ocenie badacza wyniósł 15% (95 % CI: 4,4; 34,9), a mediana PFS wyniosła 3,6 miesięcy (95% CI: 1,9; 5,2). Podobne wyniki obserwowano u 45 pacjentów, którzy przeszli z monoterapii dabrafenibem na leczenie skojarzone trametynibem w dawce 2 mg raz na dobę i dabrafenibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę w części C tego badania.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U tych pacjentów obserwowano 13% (95% CI: 5,0; 27,0) potwierdzony wskaźnik odpowiedzi przy medianie PFS wynoszącej 3,6 miesięcy (95% CI: 2, 4). Pacjenci z przerzutami do mózgu Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem u pacjentów z czerniakiem z mutacją BRAF i przerzutami do mózgu były badane w nierandomizowanym, otwartym, wieloośrodkowym badaniu II fazy (badanie COMBI-MB). Łącznie 125 pacjentów zostało włączonych do czterech kohort:  Kohorta A: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600E z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, bez wcześniejszej terapii miejscowej ukierunkowanej na mózg i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.  Kohorta B: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600E z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg i stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Kohorta C: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600D/K/R z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg lub bez takiej terapii i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1.  Kohorta D: pacjenci z czerniakiem z mutacją BRAFV600D/E/K/R z bezobjawowymi przerzutami do mózgu, z wcześniejszą terapią miejscową ukierunkowaną na mózg lub bez takiej terapii i ze stanem sprawności wg ECOG wynoszącym 0 lub 1 lub 2. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była odpowiedź śródczaszkowa w Kohorcie A, definiowana jako odsetek pacjentów z potwierdzoną odpowiedzią śródczaszkową oceniana przez badacza na podstawie zmodyfikowanych kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST) wersja 1.1. Odpowiedź śródczaszkowa oceniana przez badacza w Kohortach B, C i D stanowiła drugorzędowe punkty końcowe badania.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Z uwagi na małą wielkość próby znajdującą odzwierciedlenie w szerokich 95% przedziałach ufności, wyniki uzyskane w Kohortach B, C i D należy interpretować z zachowaniem ostrożności. Wyniki dotyczące skuteczności podsumowano w Tabeli 10. Tabela 10 Dane dotyczące skuteczności na podstawie oceny badacza w badaniu COMBI-MB

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Populacja wszystkich leczonych pacjentów
Punkty końcowe/ ocena	Kohorta A N=76	Kohorta B N=16	Kohorta C N=16	Kohorta D N=17
Odsetek odpowiedzi śródczaszkowej, % (95 % CI)
	59%(47,3; 70,4)	56%(29,9; 80,2)	44%(19,8; 70,1)	59%(32,9; 81,6)
Czas trwania odpowiedzi śródczaszkowej, mediana, miesiące (95% CI)
	6,5(4,9; 8,6)	7,3(3,6; 12,6)	8,3(1,3; 15,0)	4,5(2,8; 5,9)
Całkowity odsetek odpowiedzi, % (95% CI)
	59%(47,3; 70,4)	56%(29,9; 80,2)	44%(19,8; 70,1)	65%(38,3; 85,8)
Przeżycie wolne od progresji choroby, mediana, miesiące (95% CI)
	5,7(5,3; 7,3)	7,2(4,7; 14,6)	3,7(1,7; 6,5)	5,5(3,7; 11,6)
Przeżycie całkowite, mediana, miesiące (95% CI)
	10,8(8,7; 17,9)	24,3(7,9; NR)	10,1(4,6; 17,6)	11,5(6,8; 22,4)
CI = przedział ufności NR = nie osiągnięto

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

 Monoterapia trametynibem Pacjenci nieleczeni wcześniej Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu u pacjentów z czerniakiem nieoperacyjnym lub z przerzutami z mutacją BRAF (V600E i V600K) oceniano w otwartym, randomizowanym badaniu fazy III (MEK114267 [METRIC]). U pacjentów konieczna była ocena statusu mutacji BRAF V600. Pacjentów (n = 322) wcześniej nieleczonych lub otrzymujących wcześniej jeden schemat chemioterapii z powodu choroby rozsianej [populacja zgodna z zamiarem leczenia ( ang. intent to treat , ITT)] randomizowano w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej trametynib w dawce 2 mg raz na dobę lub chemioterapię (dakarbazyna 1000 mg/m 2 raz na 3 tygodnie lub paklitaksel w dawce 175 mg/m 2 raz na 3 tygodnie). Leczenie wszystkich pacjentów kontynuowano do wystąpienia progresji choroby, zgonu lub wycofania z badania.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania była ocena skuteczności trametynibu w porównaniu z chemioterapią w odniesieniu do PFS u pacjentów z zaawansowanym czerniakiem lub czerniakiem z przerzutami z mutacją BRAF V600E/K bez wcześniejszych przerzutów do mózgu (n = 273), określanych jako populacja poddawana podstawowej analizie skuteczności. Drugorzędowym punktem końcowym był PFS w populacji ITT i OS, całkowity ORR i DoR w populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności i populacji ITT. Pacjenci w grupie otrzymującej chemioterapię mieli możliwość przejścia do grupy leczonej trametynibem po uzyskaniu niezależnego potwierdzenia progresji choroby. Spośród pacjentów, u których potwierdzono progresję choroby w grupie otrzymującej chemioterapię, łącznie 51 pacjentów (47%) przeszło do grupy otrzymującej trametynib. Charakterystyka wyjściowa była zrównoważona między grupami leczenia w populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności i populacji ITT.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W populacji ITT, 54% pacjentów stanowili mężczyźni i wszyscy byli rasy kaukaskiej. Mediana wieku wynosiła 54 lata (22% pacjentów było w wieku  65 lat); wynik w skali oceny sprawności wg ECOG wynosił dla wszystkich pacjentów 0 lub 1; u 3% występowały wcześniej przerzuty do mózgu. U większości pacjentów w populacji ITT (87%) występowała mutacja BRAF V600E, a u 12% mutacja V600K. Większość pacjentów (66%) nie otrzymywała wcześniej chemioterapii z powodu zaawansowanego czerniaka lub czerniaka z przerzutami. Wyniki dotyczące skuteczności w populacji poddawanej podstawowej analizie skuteczności były zgodne z wynikami uzyskanymi w populacji ITT. Z tego powodu w Tabeli 11. przedstawiono tylko dane dotyczące skuteczności w populacji ITT. Na Rycinie 3 przedstawiono krzywe Kaplana-Meiera obrazujące OS w ocenie badacza (analiza typu post-hoc, 20 maja 2013). Tabela 11 Wyniki analizy skuteczności w ocenie badacza (populacja ITT)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy	Trametynib	Chemioterapiaa
Czas przeżycia bez progresji choroby	(N = 214)	(N = 108)
Mediana PFS (miesiące) (95% CI)	4,8(4,3; 4,9)	1,5(1,4; 2,7)
Ryzyko względne(95% CI)Wartość p	0,45(0,33; 0,63)< 0,0001
Całkowity odsetek odpowiedzi (%)	22	8
ITT = populacja zgodna z zamiarem leczenia; PFS = czas przeżycia bez progresji choroby; CI = przedział ufności.a Chemioterapia obejmowała pacjentów otrzymujących dakarbazynę (DTIC) w dawce 1000 mg/m2 raz na 3 tygodnie lub paklitaksel w dawce 175 mg/m2 raz na 3 tygodnie.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik dotyczący PFS był zbieżny w podgrupie pacjentów z czerniakiem z mutacją V600K (HR = 0,50; [95 % CI: 0,18, 1,35], p=0,0788). Przeprowadzono dodatkową analizę OS na podstawie danych zebranych do 20 maja 2013-patrz Tabela 12. Do października 2011 roku 47% pacjentów przeszło do grupy otrzymującej trametynib, natomiast do maja 2013 roku – 65%. Tabela 12 Dane dotyczące czasu przeżycia z analizy podstawowej oraz analiz post-hoc.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Daty graniczne gromadzenia danych	Leczenie	Liczba zgonów (%)	Mediana liczby miesięcy przeżyciacałkowitego (95% CI)	Ryzyko względne (95% CI)	Odsetek przeżyć po12 miesiącach(95% CI)
26 października2011	Chemioterapia (n=108)	29 (27)	NR	0,54 (0,32; 0,92)	NR
Trametynib (n=214)	35 (16)	NR	NR
20 maja 2013	Chemioterapia (n=108)	67 (62)	11,3 (7,2; 14,8)	0,78 (0,57; 1,06)	50 (39; 59)
Trametynib (n=214)	137(64)	15,6 (14,0;17,4)	61 (54; 67)
NR = nie osiągnięto (ang. not reached)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 Krzywe Kaplana-Meiera obrazujące przeżycie całkowite (analiza OS typu ad hoc, 20 maja 2013)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Terapia u pacjentów leczonych wcześniej inhibitorem BRAF Do badania fazy II bez grupy kontrolnej, mającego na celu ocenę odsetka obiektywnych odpowiedzi na leczenie, bezpieczeństwo i farmakokinetykę stosowania trametynibu w dawce 2 mg raz na dobę u pacjentów z czerniakiem z przerzutami, z mutacją BRAF V600E, V600K lub V600D (MEK113583) włączono dwie osobne kohorty: Kohorta A: pacjenci otrzymujący wcześniej leczenie inhibitorem BRAF oraz otrzymujący lub nieotrzymujący wcześniej innego leczenia; Kohorta B: pacjenci otrzymujący wcześniej co najmniej 1 schemat chemioterapii lub immunoterapii, bez wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF. W Kohorcie A tego badania nie wykazano skuteczności klinicznej trametynibu u pacjentów, u których wystąpiła progresja podczas wcześniejszego leczenia inhibitorem BRAF.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie adjuwantowe czerniaka w III stadium zaawansowania Badanie BRF115532 (COMBI-AD) Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania trametynibu w skojarzeniu z dabrafenibem oceniano w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionej próby badaniu III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem pacjentów ze skórną postacią czerniaka z mutacją BRAF V600 E/K w III stadium zaawansowania (stadium IIIA [przerzuty do węzłów chłonnych >1 mm], IIIB oraz IIIC), po całkowitej resekcji. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej leczenie skojarzone (dabrafenib 150 mg dwa razy na dobę i trametynib 2 mg raz na dobę) lub dwa placebo przez okres 12 miesięcy. Warunkiem włączenia do badania była całkowita resekcja czerniaka z radykalną limfadenektomią w ciągu 12 tygodni poprzedzających randomizację. Wcześniejsze stosowanie wszelkiego układowego leczenia przeciwnowotworowego, w tym radioterapii nie było dozwolone.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z wcześniejszym nowotworem złośliwym w wywiadzie spełniali kryteria włączenia, o ile choroba nie występowała u nich przez co najmniej 5 lat. Pacjenci z nowotworami złośliwymi z potwierdzoną obecnością aktywujących mutacji RAS nie spełniali kryteriów włączenia. Stratyfikację pacjentów przeprowadzono z uwzględnieniem obecności mutacji BRAF (V600E lub V600K) i stadium zaawansowania choroby przed zabiegiem chirurgicznym (w zależności od podstopnia w ramach III stadium zaawansowania, wskazującego na różny poziom zajęcia węzłów chłonnych oraz wielkość i owrzodzenie guza pierwotnego) korzystając z 7. edycji systemu klasyfikacji czerniaka wg Amerykańskiego Wspólnego Komitetu ds. Raka (ang. American Joint Committee on Cancer, AJCC). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez nawrotu choroby (RFS) oceniane przez badacza, definiowane jako czas od randomizacji do nawrotu choroby lub zgonu z dowolnej przyczyny.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Radiologicznej oceny guza dokonywano co 3 miesiące przez pierwsze dwa lata, a następnie co 6 miesięcy, do stwierdzenia pierwszego nawrotu choroby. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały przeżycie całkowite (OS; najważniejszy drugorzędowy punkt końcowy), czas bez nawrotów (FFR) i przeżycie bez przerzutów odległych (DMFS). Łącznie 870 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy leczenia skojarzonego (n=438) i do grupy placebo (n=432). Większość pacjentów była rasy białej (99%) i płci męskiej (55%), a mediana wieku wyniosła 51 lat (18% pacjentów było w wieku ≥65 lat). Do badania włączono pacjentów z chorobą o wszystkich podstopniach III stadium zaawansowania przed resekcją; u 18% z tych pacjentów występowało zajęcie węzłów stwierdzane wyłącznie w badaniu mikroskopowym i brak owrzodzenia w guzie pierwotnym. U większości pacjentów występowała mutacja BRAF V600E (91%).

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej mediana czasu trwania obserwacji (od randomizacji do ostatniego kontaktu lub zgonu) wyniosła 2,83 roku w grupie leczenia skojarzonego dabrafenibem i trametynibem oraz 2,75 roku w grupie placebo. Wyniki pierwotnej analizy RFS przedstawiono w Tabeli 13. Badanie wykazało statystycznie znamienną różnicę w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego RFS występującą między grupami terapeutycznymi, mediana RFS wyniosła 16,6 miesiąca w grupie placebo, a w grupie leczenia skojarzonego nie została jeszcze osiągnięta (HR: 0,47; 95% przedział ufności: (0,39; 0,58); p=1,53×10 -14 ). Obserwowana korzyść w odniesieniu do RFS była konsekwentnie wykazywana we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym w podgrupach wyodrębnionych ze względu na wiek, płeć i rasę. Wyniki były również spójne w odniesieniu do czynników stratyfikacji obejmujących stadium choroby i typ mutacji BRAF V600.

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 13 Wyniki dotyczące RFS w ocenie badacza w badaniu BRF115532 (analiza pierwotna badania COMBI-AD)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Dabrafenib + Trametynib	Placebo
Parametr RFS	N=438	N=432
Liczba zdarzeń, n (%)	166 (38%)	248 (57%)
Nawrót	163 (37%)	247 (57%)
Nawrót z przerzutem odległym	103 (24%)	133 (31%)
Zgon	3 (<1%)	1 (<1%)
Mediana (miesiące)	NE	16,6
(95% CI)	(44,5, NE)	(12,7, 22,1)
Współczynnik ryzyka[1]	0,47
(95% CI)	(0,39, 0,58)
wartość p[2]	1,53×10-14
Wskaźnik 1-roczny (95% CI)	0,88 (0,85, 0,91)	0,56 (0,51, 0,61)
Wskaźnik 2-letni (95% CI)	0,67 (0,63, 0,72)	0,44 (0,40, 0,49)
Wskaźnik 3-letni (95% CI)	0,58 (0,54, 0,64)	0,39 (0,35, 0,44)
[1] Współczynnik ryzyka otrzymywano ze stratyfikowanego modelu Pike’a.[2] Wartość p otrzymywano z dwustronnego stratyfikowanego logarytmicznego testu rang (czynnikami stratyfikacji były stadium choroby-IIIA w por. z IIIB w por. z IIIC-i typ mutacji BRAF V600-V600E w por. z V600K)NE = niemożliwe do oszacowania

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie zaktualizowanych danych przy dodatkowej 29 miesięcznej obserwacji w porównaniu do pierwotnej analizy (minimalna 59 miesięczna obserwacja), korzyść w odniesieniu do RFS została utrzymana przy oszacowanym HR wynoszącym 0,51 (95% CI: (0,42, 0,61) (Rycina 4). Odsetek RFS po pięciu latach wyniósł 52% (95% CI: 48, 58) w grupie leczenia skojarzonego w porównaniu z 36% (95% CI: 32, 41) w grupie placebo. Rycina 4 Krzywe Kaplana-Meiera dla RFS w badaniu BRF115532 (populacja zgodna z zaplanowanym leczeniem (ITT), zaktualizowane wyniki) Grupa N Zdarzenia Mediana, miesiące (95% CI) Dabrafenib + trametynib 438 190 NA (47,9, NA) Placebo 432 262 16,6 (12,7, 22,1) HR dla nawrotu = 0,51 95% CI (0,42, 0,61)

CHPL leku Mekinist, tabletki powlekane, 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne