Zimowa apteczka

Co warto w niej mieć?

Lek bez recepty

Pikopil

krople doustne

Zaparcia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Soledum forte

kapsułki

Zatoki

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Atussan

syrop

Kaszel suchy

Poznaj działanie

Suplement diety

Essetil Forte

kapsułki

Wątroba

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Deflegmin Effect Long

kapsułki o przedłużonym uwalnianiu

Kaszel mokry

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Tantum Verde Duo

aerozol do jamy ustnej

Ból gardła

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Olbas® Oil

płyn

Aromaterapia

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Venogel

12 mg + 10 mg + 5 mg/g

Ból

Poznaj działanie

Suplement diety

Tributron

kapsułki

Zespół jelita drażliwego

Poznaj działanie

Lek bez recepty

Lacidofil

kapsułki

Probiotyki

Poznaj działanie

Wyrób medyczny

MARIMER woda morska hipertoniczny

spray

Katar

Poznaj działanie

Menu

❮❮ Kabozantynib

Kabozantynib – profil bezpieczeństwa

Kabozantynib to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych nowotworów. Jego profil bezpieczeństwa wymaga szczególnej uwagi, zwłaszcza u osób z zaburzeniami pracy nerek lub wątroby, a także u kobiet w ciąży i karmiących piersią. Przed rozpoczęciem terapii kabozantynibem warto poznać możliwe działania niepożądane, grupy ryzyka oraz interakcje z innymi lekami, by świadomie zadbać o swoje zdrowie podczas leczenia.

Spis treści

REKLAMA

Bezpieczeństwo stosowania kabozantynibu – najważniejsze informacje

Stosowanie kabozantynibu wymaga zachowania szczególnej ostrożności u osób z zaburzeniami czynności nerek i wątroby, a także u pacjentów z określonymi chorobami przewodu pokarmowego, serca oraz u kobiet w ciąży i karmiących piersią¹².

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Nie zaleca się stosowania kabozantynibu w ciąży, chyba że korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka³⁴.
Badania na zwierzętach wykazały niekorzystny wpływ na rozwój płodu oraz działanie uszkadzające (teratogenne)⁵⁶.
Nie wiadomo, czy kabozantynib przenika do mleka kobiecego. Z tego względu nie należy karmić piersią podczas terapii oraz przez co najmniej 4 miesiące po jej zakończeniu³⁴.
Kabozantynib może wpływać negatywnie na płodność zarówno u kobiet, jak i mężczyzn³⁴.

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Kabozantynib może powodować zmęczenie i osłabienie, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn⁷⁸.
Nie stanowi bezwzględnego przeciwwskazania do prowadzenia pojazdów, ale należy zachować czujność i obserwować swoje samopoczucie⁷⁸.

Ważne: Kabozantynib może wchodzić w interakcje z innymi lekami, zwłaszcza z lekami wpływającymi na enzym CYP3A4 (takimi jak niektóre antybiotyki, leki przeciwgrzybicze czy preparaty z dziurawcem). Takie połączenia mogą prowadzić do zwiększenia lub zmniejszenia stężenia kabozantynibu w organizmie, co może wpłynąć na skuteczność leczenia i ryzyko działań niepożądanych. Również niektóre leki, takie jak warfaryna czy substraty glikoproteiny P, wymagają szczególnej uwagi podczas terapii kabozantynibem. Zawsze należy poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach i suplementach.⁹¹⁰¹¹¹²¹³¹⁴

Interakcje z alkoholem

Brak jest jednoznacznych danych dotyczących interakcji kabozantynibu z alkoholem w dokumentacji, ale z uwagi na ryzyko działań niepożądanych oraz wpływ na wątrobę, zaleca się unikanie spożywania alkoholu podczas terapii¹².

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

W przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności nerek kabozantynib należy stosować ostrożnie¹².
Nie zaleca się stosowania kabozantynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie¹².

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest zmniejszona dawka (40 mg raz na dobę) i ścisła obserwacja pod kątem działań niepożądanych¹².
Nie zaleca się stosowania kabozantynibu u osób z ciężką niewydolnością wątroby¹².

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

Nie ma konieczności zmiany dawki u osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat)¹⁵¹⁶.

Ważne:

W początkowym okresie leczenia kabozantynibem mogą pojawić się działania niepożądane, takie jak biegunka, nadciśnienie, ból brzucha czy zaburzenia elektrolitowe.
Pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, serca, z zaburzeniami krzepnięcia lub planujący zabiegi chirurgiczne powinni być pod szczególną kontrolą.
W przypadku wystąpienia poważnych działań niepożądanych, takich jak perforacje przewodu pokarmowego, ciężkie krwawienia, zakrzepica czy powikłania gojenia ran, konieczne może być przerwanie leczenia.
Kabozantynib nie jest zalecany u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia, ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności w tej grupie wiekowej.

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego, takimi jak choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego czy powikłania po operacjach, są narażeni na ryzyko poważnych powikłań i wymagają ścisłego monitorowania¹⁷¹⁸.
Osoby z zaburzeniami krzepnięcia lub po przebytych zakrzepicach powinny zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia zakrzepów lub krwotoków¹⁹²⁰²¹²².
Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym powinni mieć dobrze kontrolowane ciśnienie przed rozpoczęciem leczenia i być regularnie monitorowani w trakcie terapii²³²⁴.
Kabozantynib może wydłużać odstęp QT w EKG, dlatego osoby z zaburzeniami rytmu serca lub przyjmujące leki przeciwarytmiczne powinny być regularnie kontrolowane²⁵²⁶.
Pacjenci z rzadkimi zaburzeniami metabolizmu cukrów (np. nietolerancją galaktozy) nie powinni stosować kabozantynibu²⁷²⁸.

Podsumowanie – kabozantynib a bezpieczeństwo stosowania

Grupa pacjentów	Możliwość stosowania	Uwagi
Kobiety w ciąży	Nie zalecane	Możliwe ryzyko dla płodu; stosować tylko, gdy nie ma alternatywy³
Kobiety karmiące piersią	Nie zalecane	Przerwać karmienie podczas terapii i przez 4 miesiące po zakończeniu³
Osoby starsze (≥65 lat)	Można stosować	Bez konieczności modyfikacji dawki¹⁵
Pacjenci z zaburzeniami nerek (łagodne/umiarkowane)	Zachować ostrożność	Monitorować stan pacjenta¹
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami nerek	Nie zalecane	Brak danych dotyczących bezpieczeństwa¹
Pacjenci z zaburzeniami wątroby (łagodne/umiarkowane)	Można stosować z modyfikacją dawki	Zalecana dawka 40 mg/dobę, monitorować działania niepożądane¹
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami wątroby	Nie zalecane	Brak danych dotyczących bezpieczeństwa¹
Dzieci i młodzież <18 lat	Nie zalecane	Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności²⁹
Prowadzenie pojazdów	Zachować ostrożność	Może powodować zmęczenie i osłabienie⁷
Alkohol	Zachować ostrożność	Brak danych, ale wskazane unikanie alkoholu

Pytania i odpowiedzi

Czy kabozantynib jest bezpieczny dla osób z chorobami nerek?

Kabozantynib można stosować ostrożnie u osób z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami nerek. Nie zaleca się stosowania u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹

Czy można stosować kabozantynib w ciąży lub podczas karmienia piersią?

Nie zaleca się stosowania kabozantynibu w ciąży ani podczas karmienia piersią ze względu na możliwe ryzyko dla dziecka.²

Czy kabozantynib wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów?

Może powodować zmęczenie i osłabienie, dlatego zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów.³

Jakie leki mogą wchodzić w interakcje z kabozantynibem?

Kabozantynib może wchodzić w interakcje z lekami wpływającymi na CYP3A4, takimi jak niektóre antybiotyki, leki przeciwgrzybicze i preparaty z dziurawcem.⁴

Czy osoby starsze muszą przyjmować mniejszą dawkę kabozantynibu?

Nie, nie ma potrzeby modyfikacji dawki u osób starszych.⁵

REKLAMA

Najczęstsze działania niepożądane

Biegunka, nudności, wymioty, zaparcia¹.
Ból brzucha, nadciśnienie tętnicze¹.
Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa)¹.
Białkomocz, zmęczenie, osłabienie¹.

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia nietolerowanych lub ciężkich działań niepożądanych konieczne może być zmniejszenie dawki lub czasowe przerwanie leczenia kabozantynibem. Najcięższe działania niepożądane, takie jak powikłania przewodu pokarmowego czy poważne krwawienia, wymagają natychmiastowego odstawienia leku²³.

Kabozantynib a inne leki

Kabozantynib może wchodzić w interakcje z lekami wpływającymi na enzym CYP3A4 (np. niektóre antybiotyki, leki przeciwgrzybicze) oraz lekami będącymi substratami glikoproteiny P. Takie połączenia mogą wpływać na stężenie kabozantynibu i innych leków w organizmie, dlatego ważne jest, by poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych preparatach⁴⁵⁶.

Zobacz również:

Dawkowanie leku

Kabozantynib to nowoczesna substancja czynna stosowana w leczeniu zaawansowanego raka nerki. Dawkowanie tego leku wymaga indywidualnego podejścia, zależnie od ogólnego stanu zdrowia pacjenta, czynności nerek i wątroby oraz występowania działań niepożądanych. Właściwe przyjmowanie kabozantynibu, zgodnie z zaleceniami, zwiększa szansę na skuteczność terapii i ogranicza ryzyko powikłań.

czytaj więcej ❯❯

Działania niepożądane i skutki uboczne

Kabozantynib to substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych nowotworów, która może powodować różnorodne działania niepożądane. Najczęściej są to dolegliwości ze strony układu pokarmowego, zmiany skórne, nadciśnienie i uczucie zmęczenia. W większości przypadków objawy są łagodne lub umiarkowane, ale niektóre mogą wymagać szczególnej uwagi i szybkiego zgłoszenia lekarzowi. Poznaj pełny profil działań niepożądanych kabozantynibu i dowiedz się, jak mogą się one różnić w zależności od dawki i indywidualnych cech pacjenta.

czytaj więcej ❯❯

Mechanizm działania

Kabozantynib to substancja czynna stosowana w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego. Działa poprzez hamowanie wielu kluczowych procesów, które napędzają rozwój nowotworu i powstawanie przerzutów. Poznaj, w jaki sposób kabozantynib wpływa na organizm, jak jest przetwarzany oraz jakie wyniki dały badania przedkliniczne.

czytaj więcej ❯❯

Porównanie substancji czynnych

Kabozantynib, aksytynib i sunitynib to nowoczesne leki stosowane w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego. Wszystkie należą do grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych, które blokują procesy kluczowe dla wzrostu i rozwoju komórek nowotworowych. Różnią się jednak zakresem działania, wskazaniami oraz profilem bezpieczeństwa, co wpływa na wybór odpowiedniego leczenia dla konkretnego pacjenta. W porównaniu znajdziesz informacje o ich zastosowaniu, działaniu, przeciwwskazaniach i bezpieczeństwie stosowania, także u szczególnych grup pacjentów.

czytaj więcej ❯❯

Przeciwwskazania

Kabozantynib to nowoczesny lek przeciwnowotworowy stosowany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego. Substancja ta działa poprzez hamowanie różnych receptorów, co spowalnia rozwój nowotworu i ogranicza jego rozprzestrzenianie się. Choć kabozantynib może być bardzo skuteczny, nie zawsze jego stosowanie jest możliwe – istnieją sytuacje, w których lek ten jest bezwzględnie przeciwwskazany lub wymaga wyjątkowej ostrożności. Warto wiedzieć, kiedy nie należy go stosować, a kiedy konieczna jest szczególna czujność podczas terapii.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u dzieci

Stosowanie leków u dzieci wymaga szczególnej ostrożności, ponieważ ich organizmy reagują inaczej niż u dorosłych. Kabozantynib, lek stosowany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, jest przeznaczony wyłącznie dla dorosłych pacjentów. Brak jest danych klinicznych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności tej substancji czynnej u dzieci, a wyniki badań przedklinicznych wskazują na potencjalne ryzyko poważnych działań niepożądanych w młodszych grupach wiekowych.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie u kierowców

Kabozantynib to substancja czynna stosowana w leczeniu niektórych nowotworów. Choć jego wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn oceniany jest jako niewielki, może powodować działania niepożądane, takie jak zmęczenie i osłabienie. Poznanie tych potencjalnych skutków ubocznych jest szczególnie ważne dla osób aktywnych zawodowo oraz kierowców.

czytaj więcej ❯❯

Stosowanie w ciąży

Stosowanie kabozantynibu w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga szczególnej ostrożności. Substancja ta, będąca nowoczesnym lekiem przeciwnowotworowym, może wpływać na rozwój płodu i zdrowie dziecka karmionego piersią. Sprawdź, jakie są zalecenia dotyczące bezpieczeństwa jej stosowania w tych wyjątkowych okresach życia kobiety.

czytaj więcej ❯❯

Wskazania - na co działa?

Kabozantynib to nowoczesna substancja czynna, która znalazła zastosowanie w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego. Dzięki swojemu działaniu blokującemu rozwój i rozprzestrzenianie się komórek nowotworowych, kabozantynib umożliwia zahamowanie progresji choroby u pacjentów z określonymi grupami ryzyka. Dowiedz się, dla kogo przeznaczona jest ta terapia, w jakich sytuacjach się ją stosuje oraz jakie są ograniczenia dotyczące jej stosowania.

czytaj więcej ❯❯

Rzedawkowanie substancji

Kabozantynib to nowoczesny lek stosowany w terapii niektórych nowotworów, który działa poprzez hamowanie określonych receptorów w organizmie. Choć jego stosowanie jest ściśle kontrolowane, przedawkowanie tej substancji może prowadzić do poważnych konsekwencji zdrowotnych. Poznaj, co oznacza przekroczenie bezpiecznej dawki kabozantynibu, jakie objawy mogą się pojawić oraz jak wygląda postępowanie w takiej sytuacji.

czytaj więcej ❯❯

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CABOMETYX 20 mg tabletki powlekane CABOMETYX 40 mg tabletki powlekane CABOMETYX 60 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CABOMETYX tabletki powlekane 20 mg Każda tabletka powlekana zawiera (S)-jabłczan kabozantynibu w ilości odpowiadającej 20 mg kabozantynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 15,54 mg laktozy. CABOMETYX tabletki powlekane 40 mg Każda tabletka powlekana zawiera (S)-jabłczan kabozantynibu w ilości odpowiadającej 40 mg kabozantynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 31,07 mg laktozy. CABOMETYX tabletki powlekane 60 mg Każda tabletka powlekana zawiera (S)-jabłczan kabozantynibu w ilości odpowiadającej 60 mg kabozantynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 46,61 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
CABOMETYX 20 mg tabletki powlekane Okrągłe żółte tabletki bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „XL” po jednej stronie i „20” po drugiej stronie. CABOMETYX 40 mg tabletki powlekane Trójkątne żółte tabletki bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „XL” po jednej stronie i „40” po drugiej stronie. CABOMETYX 60 mg tabletki powlekane Owalne żółte tabletki bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „XL” po jednej stronie i „60” po drugiej stronie.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy CABOMETYX jest wskazany do stosowania w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC): - u nieleczonych wcześniej dorosłych pacjentów z grupy pośredniego lub niekorzystnego ryzyka (patrz punkt 5.1) - u dorosłych pacjentów, u których uprzednio zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF).
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem CABOMETYX powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Produkty lecznicze CABOMETYX (kabozantynib) w tabletkach i COMETRIQ (kabozantynib) w kapsułkach nie są równoważne biologicznie i nie należy ich stosować zamiennie (patrz punkt 5.2). Jeśli pacjent musi zmienić leczenie z kabozantynibu w postaci kapsułek na kabozantynib w tabletkach, powinien kontynuować leczenie produktem CABOMETYX w dawce nie większej niż 60 mg lub aktualnie stosowanej dawce produktu COMETRIQ (w zależności od tego, która jest mniejsza). Zalecana dawka produktu CABOMETYX wynosi 60 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu, w którym pacjent nie będzie już odnosić korzyści klinicznych z leczenia lub do momentu wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Postępowanie w razie podejrzewanego działania niepożądanego produktu może wymagać czasowego przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki produktu CABOMETYX (patrz Tabela 1). Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, zaleca się zmniejszyć ją do 40 mg na dobę, a następnie do 20 mg na dobę. Przerwanie podawania zalecane jest w przypadku toksyczności stopnia 3. lub wyższego wg kryteriów CTCAE lub też nietolerowanej toksyczności stopnia 2. Zmniejszenie dawki zalecane jest w przypadku zdarzeń, które w razie przedłużającego się utrzymywania, mogłyby stać się poważne lub nietolerowane. W razie pominięcia dawki przez pacjenta, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, jeśli do czasu przyjęcia kolejnej pozostało mniej niż 12 godzin. Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu CABOMETYX w razie wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane i ciężkość Modyfikacja leczenia
Działania niepożądane stopnia 1. lub stopnia 2., które są tolerowane i łatwo poddają się leczeniu Modyfikacja dawki zwykle nie jest konieczna.W zależności od wskazań klinicznych można rozważyć leczenie podtrzymujące.
Działania niepożądane stopnia 2., które nie są tolerowane i nie ustępują pomimo zmniejszenia dawki lub zastosowania leczenia podtrzymującego Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawu niepożądanego do stopnia ≤1.Włączyć leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań klinicznych.Rozważyć wznowienie leczenia w zmniejszonej dawce.
Działania niepożądane stopnia 3. (z wyjątkiem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych bez znaczenia klinicznego) Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawu niepożądanego do stopnia ≤1.Włączyć leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań klinicznych.Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.
Działania niepożądane stopnia 4. (z wyjątkiem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych bez znaczenia klinicznego) Przerwać leczenie.Wdrożyć odpowiednią opiekę medyczną.Jeśli objaw niepożądany ustąpi do stopnia ≤1, wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.Jeśli objaw niepożądany nie ustąpi, trwale zakończyć leczenie produktem CABOMETYX.

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Uwaga: Stopnie toksyczności określone są zgodnie z kryteriami oceny Narodowego Instytutu Raka - National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI- CTCAE v.4). Jednocześnie stosowane produkty lecznicze Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie produkty lecznicze, które są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4; należy również unikać jednoczesnego, długotrwałego stosowania produktów leczniczych, które są silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Należy rozważyć wybór alternatywnego, jednocześnie stosowanego produktu leczniczego, który ma minimalne działanie indukujące lub hamujące CYP3A4, bądź nie ma na niego żadnego wpływu. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się określonej modyfikacji dawki w przypadku stosowania kabozantynibu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Rasa Doświadczenie związane ze stosowaniem kabozantynibu u pacjentów rasy innej niż kaukaska jest ograniczone.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność, stosując kabozantynib u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie zaleca się stosowania kabozantynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego leku w tej grupie pacjentów. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Zalecana dawka kabozantynibu dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wynosi 40 mg raz na dobę. Pacjenci powinni być obserwowani w kierunku zdarzeń niepożądanych i w razie potrzeby należy zmodyfikować dawkę lub czasowo wstrzymać podawanie produktu (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania kabozantynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego leku w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności serca Dostępne są jedynie ograniczone dane na temat stosowania leku u pacjentów z zaburzeniem czynności serca. Nie ma konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kabozantynibu u dzieci i młodzieży w wieku < 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt CABOMETYX jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, nie dzieląc ich ani nie rozkruszając. Należy pouczyć pacjentów, aby nie jedli niczego co najmniej przez 2 godziny przed przyjęciem i przez 1 godzinę po przyjęciu produktu CABOMETYX.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ponieważ większość zdarzeń może wystąpić we wczesnej fazie leczenia, lekarz powinien starannie oceniać stan pacjenta przez pierwsze osiem tygodni leczenia, aby określić, czy konieczna jest modyfikacja dawki. Zdarzenia, które na ogół występują wcześnie, obejmują hipokalcemię, hipokaliemię, małopłytkowość, nadciśnienie tętnicze, erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową (zespół ręka-stopa), białkomocz oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, zaparcie, biegunka, wymioty). W grupie pacjentów chorych na raka nerkowokomórkowego, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), zmniejszenie dawki i wstrzymanie podawania produktu związane z działaniami niepożądanymi wystąpiły, odpowiednio, u 59,8% i 70% pacjentów leczonych kabozantynibem w głównym badaniu klinicznym (METEOR). Dwukrotne zmniejszenie dawki wymagane było u 19,3% pacjentów.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Mediana czasu do pierwszego zmniejszenia dawki wyniosła 55 dni, a do pierwszego wstrzymania podawania produktu wyniosła 38 dni. U nieleczonych wcześniej pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zmniejszenie dawki i wstrzymanie podawania produktu wystąpiły, odpowiednio, u 46% i 73% pacjentów leczonych kabozantynibem w badaniu klinicznym (CABOSUN). Perforacje i przetoki U pacjentów leczonych kabozantynibem obserwowano przypadki poważnych żołądkowo-jelitowych (GI) perforacji i przetok w obrębie przewodu pokarmowego, niekiedy zakończonych zgonem. Pacjenci z zapalną chorobą jelit (np. chorobą Leśniowskiego- Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, zapaleniem otrzewnej, zapaleniem uchyłków lub zapaleniem wyrostka robaczkowego), pacjenci z nowotworowym naciekiem przewodu pokarmowego lub pacjenci z powikłaniami zabiegu chirurgicznego w obrębie przewodu pokarmowego (szczególnie związanymi z opóźnionym lub niepełnym wygojeniem) powinni przejść dokładną ocenę przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem, a następnie powinni być ściśle monitorowani w kierunku objawów perforacji i przetok, w tym ropni i posocznicy.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z uporczywą lub nawracającą biegunką w okresie leczenia mogą być zagrożeni wystąpieniem przetoki odbytu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów, u których wystąpi perforacja lub przetoka w obrębie przewodu pokarmowego, która nie poddaje się leczeniu. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym przypadki zatorowości płuc oraz tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Należy zachować ostrożność stosując kabozantynib u pacjentów z czynnikami ryzyka takich zdarzeń lub z takimi zdarzeniami w wywiadzie. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów, u których wystąpi ostry zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne tętnicze powikłanie zakrzepowo-zatorowe. Krwotok U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki ciężkiego krwotoku. Pacjenci z ciężkim krwawieniem w wywiadzie przed leczeniem, powinni przejść dokładną ocenę przed rozpoczęciem przyjmowania kabozantynibu.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać kabozantynibu pacjentom z ciężkim krwotokiem lub ryzykiem krwotoku. Powikłania związane z ranami U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano powikłania związane z ranami. W miarę możliwości leczenie kabozantynibem należy przerwać co najmniej 28 dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, w tym zabiegiem stomatologicznym. Decyzję o ponownym podjęciu leczenia kabozantynibem po zabiegu chirurgicznym należy podjąć w oparciu o kliniczną ocenę procesu gojenia się ran. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów z powikłaniami gojenia się ran, które wymagają interwencji medycznej. Nadciśnienie tętnicze U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego. Ciśnienie krwi pacjenta powinno być prawidłowo kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia kabozantynibem wszyscy pacjenci powinni być monitorowani w kierunku nadciśnienia oraz w miarę potrzeby leczeni z zastosowaniem standardowego leczenia przeciwnadciśnieniowego. W przypadku uporczywego nadciśnienia, utrzymującego się mimo zastosowania leków przeciwnadciśnieniowych, należy zmniejszyć dawkę kabozantynibu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem, jeśli nadciśnienie jest ciężkie i utrzymuje się mimo zastosowanego leczenia przeciwnadciśnieniowego oraz zmniejszenia dawki kabozantynibu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem w przypadku wystąpienia przełomu nadciśnieniowego. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej (PPES, zespół ręka-stopa). W razie ciężkiej PPES należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia kabozantynibem. Leczenie kabozantynibem w zmniejszonej dawce można wznowić, gdy PPES ustąpi do stopnia 1.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Białkomocz U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki białkomoczu. W trakcie leczenia kabozantynibem należy regularnie monitorować zawartość białka w moczu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów, u których wystąpi zespół nerczycowy. Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii U pacjentów leczonych kabozantynibem obserwowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tego zespołu u każdego pacjenta z obecnością wielu objawów, takich jak napady padaczkowe, ból głowy, zaburzenia widzenia, splątanie lub zaburzenia czynności psychicznych. U pacjentów z RPLS należy przerwać leczenie kabozantynibem. Wydłużenie odcinka QT Kabozantynib należy ostrożnie stosować u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie, pacjentów, którzy przyjmują leki antyarytmiczne lub pacjentów z istotnymi współistniejącymi zaburzeniami krążenia, bradykardią lub zaburzeniem elektrolitów.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas przyjmowania kabozantynibu należy okresowo monitorować EKG oraz elektrolity w surowicy krwi (wapń, potas i magnez). Induktory i inhibitory izoenzymu CYP3A4 Kabozantynib jest substratem CYP3A4. Jednoczesne podawanie kabozantynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało zwiększenie ekspozycji na kabozantynib w osoczu. Należy zachować ostrożność podając kabozantynib ze środkami, które są silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednoczesne podawanie kabozantynibu z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało zmniejszenie ekspozycji na kabozantynib w osoczu. W związku z tym należy unikać długotrwałego podawania środków o silnym działaniu indukującym CYP3A4 razem z kabozantynibem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Substraty glikoproteiny P Kabozantynib okazał się być inhibitorem (IC 50 = 7,0 μM), ale nie substratem działania transportującego glikoproteiny P (P-gp) w dwukierunkowym układzie testowym z wykorzystaniem komórek MDR1-MDCK (komórki psiej nerki Madin-Darby’ego z przeniesionym genem MDR1).
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym kabozantynib może powodować zwiększenie stężenia w osoczu podanych jednocześnie substratów P-gp. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w razie przyjmowania substratów P-gp (np. feksofenadyny, aliskirenu, ambrisentanu, eteksylanu dabigatranu, digoksyny, kolchicyny, marawiroku, pozakonazolu, ranolazyny, saksagliptyny, sitagliptyny, talinololu, tolwaptanu) podczas leczenia kabozantynibem (patrz punkt 4.5). Inhibitory białka MRP2 Podanie inhibitorów MRP2 może spowodować zwiększenie stężenia kabozantynibu w osoczu. Z tego względu należy starannie rozważyć możliwość jednoczesnego stosowania inhibitorów MRP2 (np. cyklosporyny, efawirenzu, emtrycytabiny) (patrz punkt 4.5). Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na kabozantynib Inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 Podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 400 mg na dobę przez 27 dni) zdrowym ochotnikom zmniejszyło klirens kabozantynibu (o 29%) i zwiększyło ekspozycję na kabozantynib w osoczu (AUC) po podaniu jednorazowej dawki o 38%. Dlatego też należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawiru, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, soku grejpfrutowego) z kabozantynibem. Podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg na dobę przez 31 dni) zdrowym ochotnikom zwiększyło klirens kabozantynibu (4,3-krotnie) oraz zmniejszyło ekspozycję na kabozantynib w osoczu (AUC) po podaniu jednorazowej dawki o 77%. W związku z tym należy unikać długotrwałego jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4 (np.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub preparatów zawierających ziele dziurawca [ Hypericum perforatum ]) z kabozantynibem. Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej (IPP) ezomeprazolu (40 mg na dobę przez 6 dni) z pojedynczą dawką 100 mg kabozantynibu zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na kabozantynib w osoczu (AUC). Nie ma konieczności modyfikacji dawki w razie podawania leków zmniejszających kwasowość soku żołądkowego (tzn. inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających) jednocześnie z kabozantynibem. Inhibitory białka MRP2 Badania in vitro wykazały, że kabozantynib jest substratem białka MRP2. W związku z tym podanie inhibitorów MRP2 może spowodować zwiększenie stężenia kabozantynibu w osoczu.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Środki wiążące kwasy żółciowe Środki wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina i cholestagel, mogą wchodzić w interakcje z kabozantynibem i wpływać na wchłanianie (lub wchłanianie zwrotne), co może spowodować zmniejszenie ekspozycji (patrz punkt 5.2). Znaczenie kliniczne tych potencjalnych interakcji nie jest znane. Wpływ kabozantynibu na inne produkty lecznicze Nie przeprowadzano badań nad wpływem kabozantynibu na farmakokinetykę steroidowych środków antykoncepcyjnych. Ponieważ nie można zagwarantować niezmienionego działania antykoncepcyjnego, zaleca się stosowanie dodatkowych środków antykoncepcyjnych, takich jak metoda barierowa. Ze względu na wysokie zdolności wiązania z białkami przez kabozantynib (patrz punkt 5.2), może wystąpić interakcja polegająca na zastąpieniu łączenia warfaryny z białkami osocza kabozantynibem. W przypadku stosowania takiej kombinacji leków, wartości INR powinny być monitorowane.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje
Substraty glikoproteiny P Kabozantynib okazał się być inhibitorem (IC 50 = 7,0 μM), ale nie substratem działania transportującego P-gp w dwukierunkowym układzie testowym z wykorzystaniem komórek MDR1- MDCK (komórki psiej nerki Madin-Darby’ego z przeniesionym genem MDR1). W związku z tym kabozantynib może powodować zwiększenie stężenia w osoczu podanych jednocześnie substratów P-gp. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w razie przyjmowania substratów P-gp (np. feksofenadyny, aliskirenu, ambrisentanu, eteksylanu dabigatranu, digoksyny, kolchicyny, marawiroku, pozakonazolu, ranolazyny, saksagliptyny, sitagliptyny, talinololu, tolwaptanu) podczas leczenia kabozantynibem.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do zajścia w ciążę/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą być pouczone o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas przyjmowania kabozantynibu. Także partnerki mężczyzn przyjmujących kabozantynib muszą unikać zajścia w ciążę. Pacjenci i pacjentki oraz ich partnerki/partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia, a także przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Ponieważ doustne środki antykoncepcyjne mogą nie zostać uznane za „skuteczne metody zapobiegania ciąży”, powinno się je stosować w połączeniu z inną metodą, taką jak metoda barierowa (patrz punkt 4.5). Ciąża Nie przeprowadzono żadnych badań z udziałem kobiet w ciąży przyjmujących kabozantynib. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy oraz działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Możliwe zagrożenia dla człowieka nie jest znane.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produktu CABOMETYX nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania kabozantynibu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kabozantynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Z uwagi na możliwe zagrożenie dla dziecka, matki powinny zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia kabozantynibem oraz przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Płodność Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Biorąc pod uwagę niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa, leczenie kabozantynibem może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Należy poinformować zarówno mężczyzn jak i kobiety o możliwości zasięgnięcia porady oraz rozważenia możliwości zachowania płodności przed podjęciem leczenia.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kabozantynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze stosowaniem kabozantynibu związane są takie działania niepożądane, jak zmęczenie i osłabienie. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze ciężkie działania niepożądane związane ze stosowaniem leku to nadciśnienie tętnicze, biegunka, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. PPES), zatorowość płucna, zmęczenie oraz hipomagnezemia. Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia (występujące u co najmniej 25% pacjentów) to biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, podwyższona aktywność AspAT i AlAT, nudności, zmniejszenie apetytu, PPES, zaburzenia smaku, zmniejszenie liczby płytek krwi, zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, wymioty, zmniejszenie masy ciała, niestrawność oraz zaparcia. Nadciśnienie tętnicze obserwowano częściej w populacji nieleczonych wcześniej pacjentów z RCC (67%) w porównaniu z pacjentami z RCC, u których uprzednio zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) (37%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 2.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
są uporządkowane zgodnie z przyjętą w MedDRA klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Podane częstości obejmują wszystkie stopnie działań niepożądanych i zdefiniowane są następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). Działania niepożądane w obrębie każdej grupy częstości występowania wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane leku (ang. ADRs) zgłaszane w związku z zastosowaniem kabozantynibu u pacjentów z zaawansowanym RCC

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często Często Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze ropień
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość, limfopenia, neutropenia, małopłytkowość
Zaburzenia endokrynologiczne niedoczynność tarczycy
Zaburzenia odwodnienie,
metabolizmu i zmniejszenie łaknienia,
odżywiania hiperglikemia,
hipoglikemia,
hipofosfatemia,
hipoalbuminemia,
hipomagnezemia,
hiponatremia,
hipokaliemia,
hiperkaliemia,
hipokalcemia,
hiperbilirubinemia

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często Często Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenie smaku, ból głowy, zawroty głowy drgawki
Zaburzenia ucha i błędnika szumy uszne
Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie tętnicze zatorowość płucna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia dysfonia, duszność, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, ból brzucha, niestrawność, ból w jamie ustnej, suchość błon śluzowych jamy ustnej zapalenie trzustki, ból nadbrzusza, refluks żołądkowo-przełykowy, guzki krwawnicze przetoka odbytu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych cholestatyczne zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka, wysypka grudkowo- plamista, suchość skóry, łysienie, zmiana koloru włosów świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból kończyn, skurcze mięśni, bóle stawów martwica kości szczęki
Zaburzenia nerek i dróg moczowych białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, astenia obrzęk obwodowy

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często Często Niezbyt często
Badania diagnostyczne zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i ALP w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia triglicerydów, , zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie aktywności lipazy
Urazy, zatrucia oraz powikłania po zabiegach powikłania gojenia ran

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Dane dotyczące następujących działań niepożądanych pochodzą od pacjentów, którzy otrzymywali produkt Cabometyx w dawce 60 mg raz na dobę doustnie w kluczowych badaniach u pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) oraz u nieleczonych wcześniej pacjentów z RCC (punkt 5.1). Perforacja przewodu pokarmowego W badaniu z udziałem pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) (METEOR), perforację przewodu pokarmowego zgłoszono u 0,9% (3/331) pacjentów z RCC leczonych kabozantynibem. Zdarzenia te miały stopień 2 lub 3. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 10,0 tygodni. W badaniu z udziałem nieleczonych wcześniej pacjentów z RCC (CABOSUN), perforację przewodu pokarmowego zgłoszono u 2,6% (2/78) pacjentów leczonych kabozantynibem. Zdarzenia te miały nasilenie stopnia 4. i 5.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
W programie badań klinicznych kabozantynibu wystąpiły przypadki perforacji, zakończone zgonem. Przetoki W badaniu z udziałem pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) (METEOR), przetoki zgłoszono u 1,2% (4/331) pacjentów leczonych kabozantynibem, w tym przetoki odbytu u 0,6% (2/331) pacjentów leczonych kabozantynibem. Jedno zdarzenie miało stopień 3, pozostałe miały stopień 2. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 30,3 tygodnia. W badaniu z udziałem nieleczonych wcześniej pacjentów z RCC (CABOSUN), nie zgłoszono żadnych przypadków przetok. Krwotok W badaniu z udziałem pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) (METEOR), częstość występowania ciężkich zdarzeń krwotocznych (stopnia ≥ 3.) u pacjentów z RCC leczonych kabozantynibem wynosiła 2,1% (7/331). Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 20,9 tygodnia.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane
W badaniu z udziałem nieleczonych wcześniej pacjentów z RCC (CABOSUN), częstość występowania ciężkich zdarzeń krwotocznych (stopnia ≥ 3) u pacjentów z RCC leczonych kabozantynibem wynosiła 5,1% (4/78). W programie badań klinicznych kabozantynibu wystąpiły przypadki krwotoków zakończone zgonem. Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS) W badaniach METEOR lub CABOSUN nie wystąpiły żadne przypadki RPLS, jednakże zgłoszono takie przypadki w innych badaniach klinicznych kabozantynibu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego leczenia przedawkowania kabozantynibu, a prawdopodobne objawy przedawkowania nie zostały określone. W przypadku podejrzewanego przedawkowania, należy wstrzymać podawanie kabozantynibu i zastosować leczenie podtrzymujące. Kliniczne laboratoryjne parametry metabolizmu należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu lub tak często, jak będzie to wskazane klinicznie, aby ocenić zachodzące zmiany. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem należy leczyć objawowo.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinaz białkowych, kod ATC: L01XE26. Mechanizm działania Kabozantynib jest małą cząsteczką, która hamuje liczne receptory kinaz tyrozynowych (RTK) związane ze wzrostem nowotworu i angiogenezą, patologiczną przebudową kości, opornością na leki i tworzeniem przerzutów nowotworu. Kabozantynib był badany w kierunku działania hamującego wobec szeregu kinaz i został zidentyfikowany jako inhibitor receptorów MET (białka receptorowego czynnika wzrostu hepatocytów) oraz VEGF (czynnika wzrostu śródbłonka naczyń). Ponadto kabozantynib hamuje inne kinazy tyrozynowe, w tym receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptor czynnika komórek macierzystych (KIT), TRKB, fms-podobną kinazę tyrozynową 3 (FLT3) i TIE-2.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Wykazano dla kabozantynibu zależne od dawki hamowanie wzrostu nowotworu, regresję nowotworu i (lub) hamowanie przerzutów w szerokim spektrum nieklinicznych modeli nowotworów. Elektrofizjologia serca W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy zaobserwowano zwiększenie odstępu QT skorygowanego wg wzoru Fridericia (QTcF) o 10 - 15 ms w Dniu 29 (ale nie w Dniu 1) względem punktu początkowego po rozpoczęciu leczenia kabozantynibem (w dawce 140 mg raz na dobę). Efekt ten nie wiązał się ze zmianą morfologii załamków EKG ani nowymi rytmami pracy serca. U żadnego z pacjentów leczonych kabozantynibem w tym badaniu ani w badaniach obejmujących RCC (w dawce 60 mg) nie stwierdzono potwierdzonego QTcF > 500 ms. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dane kliniczne dotyczące raka nerkowokomórkowego po wcześniejszym zastosowaniu terapii celowanej na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu CABOMETYX u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją (METEOR).
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci (n = 658) z zaawansowanym RCC z komponentą jasnokomórkową, którzy otrzymali uprzednio co najmniej jeden inhibitor receptora kinazy tyrozynowej VEGF (TKI VEGFR) zostali zrandomizowani (w stosunku 1: 1) do leczenia produktem CABOMETYX (n = 330) lub ewerolimusem (n = 328) . Pacjenci mogli otrzymywać uprzednie leczenie, w tym cytokiny i przeciwciała skierowane przeciwko VEGF, receptorowi programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) lub jego ligandom. Do udziału dopuszczeni byli pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu. Okres przeżycia bez progresji choroby (PFS) oceniany był przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych bez znajomości przydzielonego leczenia; główna analiza objęła pierwszych 375 pacjentów zrandomizowanych do badania. Drugorzędowymi kryteriami końcowej oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR) i ogólne przeżycie (OS). Ocenę guza przeprowadzano co 8 tygodni przez pierwsze 12 miesięcy, a następnie co 12 tygodni.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w grupie otrzymującej CABOMETYX i w grupie otrzymującej ewerolimus były podobne. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (75%), a mediana wieku wynosiła 62 lata. Z pacjentów tych, 71% otrzymało uprzednio tylko 1 TKI VEGFR; u 41% pacjentów jedynym uprzednim TKI VEGFR był sunitynib. Zgodnie z kryteriami prognostycznymi Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), 46% pacjentów miało kategorię korzystną ryzyka (brak czynników ryzyka), 42% kategorię pośrednią (1 czynnik ryzyka) a 13% - złą (2 lub 3 czynniki ryzyka). U 54% pacjentów występowały przerzuty w 3 lub więcej narządach, w tym w płucu (63%), węzłach chłonnych (62%), wątrobie (29%) i kościach (22%). Mediana okresu leczenia wyniosła 7,6 miesiąca (zakres 0,3-20,5) dla pacjentów otrzymujących CABOMETYX i 4,4 miesiąca (zakres 0,21-18,9) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano statystycznie znamienną poprawę PFS dla produktu CABOMETYX w porównaniu z ewerolimusem (Rycina 1 i Tabela 3). Planowana okresowa analiza OS przeprowadzona została jednocześnie z analizą PFS, ale nie osiągnęła tymczasowej granicy istotności statystycznej (202 przypadki, HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006). W kolejnej, nieplanowanej tymczasowej analizie OS wykazano statystycznie znamienną poprawę u pacjentów zrandomizowanych do produktu CABOMETYX w porównaniu z ewerolimusem (320 przypadków, mediana 21,4 miesiąca wobec 16,5 miesiąca; HR=0,66 [0,53; 0,83], p=0,0003; Rycina 2). Porównywalne wyniki OS obserwowano w analizie uzupełniającej (opisowej) w 430 przypadkach. Eksploracyjne analizy PFS i OS w populacji ITT także wykazały spójne wyniki świadczące na korzyść produktu CABOMETYX w porównaniu z ewerolimusem w różnych podgrupach określonych na podstawie wieku (< 65 lub ≥ 65 lat), płci, grupy ryzyka MSKCC (korzystne, pośrednie, złe), statusu ECOG (0 lub 1), czasu od rozpoznania do randomizacji (< 1 rok lub ≥ 1 rok), statusu MET guza (wysoki, niski lub nieznany), przerzutów do kości (brak lub obecne), przerzutów trzewnych (brak lub obecne), przerzutów do kości i trzewi (brak lub obecne), liczby uprzednio stosowanych TKI VEGFR (1 lub ≥ 2) i czasu trwania leczenia pierwszym TKI VEGFR (≤ 6 miesięcy lub > 6 miesięcy).
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki w zakresie wskaźnika odpowiedzi obiektywnej podsumowane są w Tabeli 4. 1 . 0 0 . 9 0 . 8 0 . 7 0 . 6 0 . 5 0 . 4 0 . 3 0 . 2 0 . 1 0 . 0 Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla okresu przeżycia bez progresji choroby na podstawie analizy przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych u pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) (pierwszych 375 zrandomizowanych pacjentów) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 CABOMETYX Ewerolimus
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
0 3 6 9 1 2 1 5 1 8
Liczbazagrożonych: Miesiące
CABOMETYX 187 152 92 68 20 6 2
Ewerolimus 188 99 46 29 10 2 0
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Podsumowanie analizy PFS przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych u pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja głównej analizy PFS Populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT)
Kryterium ocenykońcowej CABOMETYX Ewerolimus CABOMETYX Ewerolimus
n = 187 n = 188 n = 330 n = 328
Mediana PFS (95% CI), miesiące 7,4 (5,6; 9,1) 3,8 (3,7; 5,4) 7,4 (6,6; 9,1) 3,9 (3,7; 5,1)
HR (95% CI),wartość p1 0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001 0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 stratyfikowany test logarytmiczny rang Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia u pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) Liczba 1,0 1 . 0 0 . 9 0 . 8 0 . 7 0 . 6 0 . 5 0 . 4 0 . 3 0 . 2 0 . 1 0 . 0 Prawdopodobieństwo ogólnego przeżycia 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 CABOMETYX Ewerolimus 0 3 6 9 1 2 1 5 1 8 2 1 2 4 2 7 3 0 zagrożonych: CABOMETYX Ewerolimus Miesiące 330 318 296 264 239 178 105 41 6 3 0 328 307 262 229 202 141 82 32 8 1 0 Tabela 4: Podsumowanie analizy ORR przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych i przez badaczy u pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Główna analiza ORR, populacja ITT (niezależna komisja) ORR w ocenie badaczy, populacja ITT
Kryterium oceny końcowej CABOMETYX Ewerolimus CABOMETYX Ewerolimus
n = 330 n = 328 n = 330 n = 328
ORR (tylko częściowe odpowiedzi) (95%CI) 17% (13%; 22%) 3% (2%; 6%) 24% (19%; 29%) 4% (2%; 7%)
Wartość p1 p < 0,0001 p < 0,0001
Odpowiedź częściowa 17% 3% 24% 4%
Mediana czasu do pierwszejodpowiedzi, miesiące (95% CI) 1,91 (1,6; 11,0) 2,14 (1,9; 9,2) 1,91 (1,3; 9,8) 3,50 (1,8; 5,6)
Stabilna choroba jako najlepszaodpowiedź 65% 62% 63% 63%
Postępująca choroba jakonajlepsza odpowiedź 12% 27% 9% 27%

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 test chi-kwadrat Dane kliniczne dotyczące raka nerkowokomórkowego u nieleczonych wcześniej pacjentów Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu CABOMETYX u nieleczonych wcześniej pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym oceniano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją (CABOSUN). Pacjenci (n=157) z nieleczonym wcześniej, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami RCC z komponentą jasnokomórkową byli losowo przydzielani (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej CABOMETYX (n=79) lub sunitynib (n=78). Pacjenci musieli należeć do grupy pośredniego lub niekorzystnego ryzyka wg kategorii grupy ryzyka International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Pacjentów stratyfikowano według grupy ryzyka IMDC oraz występowania przerzutów do kości (tak/nie). Około 75% pacjentów zostało poddanych nefrektomii przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z grupy ryzyka pośredniego występował jeden lub dwa spośród następujących czynników ryzyka, natomiast u pacjentów z grupy niekorzystnego ryzyka występowały trzy lub więcej czynniki ryzyka: czas od rozpoznania RCC do rozpoczęcia leczenia systemowego < 1 roku, Hgb < DGN, skorygowane stężenie wapnia > GGN, KPS < 80%, liczba neutrofili > GGN oraz liczba płytek krwi > GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez progresji choroby (PFS). Drugorzędowymi punktami końcowymi były odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) i przeżycie całkowite (OS). Ocenę guza przeprowadzano co 12 tygodni. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w grupie otrzymującej CABOMETYX i w grupie otrzymującej sunitynib były podobne. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (78%), a mediana wieku wynosiła 62 lata .
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rozkład pacjentów wg grup ryzyka IMDC był następujący: 81% - ryzyko pośrednie (1-2 czynników ryzyka) oraz 19% - ryzyko niekorzystne (≥ 3 czynników ryzyka). U większości pacjentów (87%) status ECOG wynosił 0 lub 1; u 13% - status ECOG wynosił 2. Przerzuty do kości występowały u 36% pacjentów. Ocena retrospektywna przeprowadzona przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych bez znajomości przydzielonego leczenia wykazała znamienną poprawę przeżycia bez progresji choroby (PFS) w przypadku produktu CABOMETYX w porównaniu z sunitynibem (Ryc. 3 i Tabela 5). Wyniki analizy przeprowadzonej przez badaczy oraz analizy przeprowadzonej przez niezależną komisję oceny danych były zgodne. U pacjentów z pozytywnym, jak i negatywnym statusem MET wykazano korzystne działanie produktu CABOMETYX w porównaniu z sunitynibem, z większą aktywnością u pacjentów z pozytywnym statusem MET w porównaniu z pacjentami z negatywnym statusem MET [odpowiednio HR=0,32 (0,16; 0,63) w por. z 0,67 (0,37; 1,23)].
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie produktem CABOMETYX było związane z trendem w kierunku wydłużenia okresu przeżycia w porównaniu z sunitynibem (Tabela 5). Badanie nie miało wystarczającej mocy statystycznej do analizy OS, a dane obejmowały zbyt krótki okres. Wyniki dotyczące odsetka obiektywnych odpowiedzi (ORR) podsumowano w Tabeli 5. Ryc. 3: Krzywa Kaplana-Meiera dla okresu przeżycia bez progresji choroby na podstawie analizy przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych u nieleczonych wcześniej pacjentów z RCC 1.0 Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 CABOMETYX Sunitynib
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Miesiące Liczba zagrożonych:
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CABOMETYX Sunitynib Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności u nieleczonych wcześniej pacjentów z RCC (populacja ITT, CABOSUN)

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CABOMETYX (n=79) Sunitynib (n=78)
Okres przeżycia bez progresji choroby (PFS) wg IRC a
Mediana PFS w miesiącach (95% CI) 8,6 (6,2, 14,0) 5,3 (3,0, 8,2)
HR (95% CI); stratyfikowany b,c 0,48 (0,32, 0,73)
Wartość p dla dwustronnego testu logarytmicznegorang: stratyfikowana b p=0,0005
Okres przeżycia bez progresji choroby (PFS) wg badacza
Mediana PFS w miesiącach (95% CI) 8,3 (6,5, 12,4) 5,4 (3,4, 8,2)
HR (95% CI); stratyfikowany b,c 0,56 (0,37, 0,83)
Wartość p dla dwustronnego testu logarytmicznego rang:stratyfikowana b p=0,0042
Przeżycie całkowite (OS)
Mediana OS w miesiącach (95% CI) 30,3 (14,6, NE) 21,0 (16,3, 27,0)
HR (95% CI); stratyfikowany b,c 0,74 (0,47, 1,14)
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) n (%) wg IRC
Odpowiedzi całkowite 0 0
Odpowiedzi częściowe 16 (20) 7 (9)
ORR (wyłącznie odpowiedzi częściowe) 16 (20) 7 (9)
Choroba stabilna 43 (54) 30 (38)
Progresja choroby 14 (18) 23 (29)

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi całkowitych (ORR) n (%) wg badacza
Odpowiedzi całkowite 1 (1) 0
Odpowiedzi częściowe 25 (32) 9 (12)
ORR (wyłącznie odpowiedzi częściowe) 26 (33) 9 (12)
Choroba stabilna 34 (43) 29 (37)
Progresja choroby 14 (18) 19 (24)

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a zgodnie z zasadami odcięcia danych w UE b czynniki stratyfikacji według IxRS uwzględniają kategorie ryzyka IMDC (ryzyko pośrednie, ryzyko niekorzystne oraz przerzuty do kości (tak, nie) c szacowanie przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa skorygowane o czynniki stratyfikacji wg IxRS. Współczynnik ryzyka <1 wskazuje okres przeżycia bez progresji choroby na korzyść kabozantynibu Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego CABOMETYX we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki i miedniczek nerkowych (z wyjątkiem nerczaka zarodkowego, nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu kabozantynibu, maksymalne stężenie kabozantynibu w osoczu osiągane jest po 3 do 4 godzinach po podaniu. Profile stężenia leku w osoczu względem czasu wskazują, że wchłanianie leku po raz drugi osiąga wartość maksymalną 24 godziny po podaniu, co sugeruje, że kabozantynib podlega recyrkulacji jelitowo-wątrobowej. W porównaniu z podaniem dawki jednorazowej, wielokrotne podanie kabozantynibu w dawce dobowej 140 mg przez 19 dni spowodowało około 4- do 5-krotne zwiększenie średniej kumulacji kabozantynibu (w oparciu o AUC); stan stacjonarny został osiągnięty około Dnia 15. Posiłek wysokotłuszczowy spowodował umiarkowane zwiększenie wartości C maks i AUC (odpowiednio, o 41% i 57%) względem wartości stwierdzonych u zdrowych ochotników, którzy na czczo przyjęli doustnie pojedynczą dawkę 140 mg kabozantynibu. Nie ma dokładnych informacji dotyczących rzeczywistego wpływu posiłku spożytego 1 godzinę po przyjęciu kabozantynibu.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wykazano równoważności biologicznej kabozantynibu w postaci kapsułki i tabletki po podaniu jednorazowej dawki 140 mg zdrowym ochotnikom. Zaobserwowano 19% zwiększenie C maks w przypadku postaci tabletki (CABOMETYX) w porównaniu do postaci kapsułki (COMETRIQ). Zaobserwowano też mniejszą niż 10% różnicę wartości AUC pomiędzy postacią tabletki (CABOMETYX) a postacią kapsułki (COMETRIQ). Dystrybucja W warunkach in vitro kabozantynib wiążę się silnie z białkami ludzkiego osocza (≥ 99,7%). W modelu farmakokinetyki populacyjnej objętość dystrybucji (V z ) wynosi około 319 l (SE: ± 2,7%). Wiązanie z białkami było niezmienione u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. Metabolizm Kabozantynib był metabolizowany w warunkach in vivo . W osoczu stwierdzono obecność czterech metabolitów o ekspozycji (AUC) przekraczającej 10% ekspozycji na związek macierzysty: N-tlenek- XL184, XL184 (produkt hydrolizy amidów), siarczan monohydroksylowy XL184 oraz 6-demetylo siarczan produktu hydrolizy amidów.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Każdy z dwóch niesprzężonych metabolitów (N-tlenek XL184 oraz XL184 w postaci produktu hydrolizy amidów), które posiadają <1% siły hamującej macierzystego kabozantynibu względem docelowych kinaz, stanowią <10% całkowitej związanej z lekiem ekspozycji w osoczu. W warunkach in vitro , kabozantynib jest substratem metabolizmu izoenzymu CYP3A4; przeciwciało neutralizujące CYP3A4 hamowało powstawanie metabolitu N-tlenku XL184 o >80% w inkubowanych mikrosomach wątroby ludzkiej przy katalitycznym działaniu NADPH; z kolei przeciwciała neutralizujące CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP2E1 nie wywierały żadnego wpływu na tworzenie się metabolitów kabozantynibu. Przeciwciało neutralizujące CYP2C9 wykazywało minimalny wpływ na tworzenie się metabolitów kabozantynibu (tzn. zmniejszenie o <20%).
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja W analizie farmakokinetyki populacyjnej kabozantynibu przy użyciu danych zebranych od 318 pacjentów z RCC i 63 zdrowych ochotników po doustnym podaniu dawek 60 mg, 40 mg i 20 mg końcowy okres półtrwania kabozantynibu w osoczu wyniósł około 99 godzin. Szacowany średni klirens (CL/F) w stanie stacjonarnym wyniósł 2,2 l/godz. W okresie 48 dni po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki kabozantynibu znakowanego izotopem węgla 14 C, odzyskano około 81% całości podanej dawki radioaktywnej, z czego 54% w stolcu i 27% w moczu. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenie czynności nerek Wyniki badania obejmującego pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wskazują, że stosunki najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych dla parametrów ekspozycji na kabozantynib w osoczu, C maks i AUC 0-inf , były o 19% i 30% większe dla pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (90% CI dla C maks 91,60% do 155,51%; AUC 0-inf 98,79% do 171,26%) oraz o 2% i 6-7% większe (90% CI dla C max 78,64% do 133,52%; AUC 0-inf 79,61% do 140,11%) dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie nie obejmowało pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Zaburzenie czynności wątroby Wyniki badania z udziałem pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że ekspozycja (AUC 0-inf ) zwiększyła się o 81% i 63% u pacjentów z, odpowiednio, łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (90% CI dla AUC 0-inf : 121,44% do 270,34% dla łagodnego i 107,37% do 246,67% dla umiarkowanego upośledzenia). Badanie nie obejmowało pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Rasa Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała znaczących różnic klinicznych w farmakokinetyce kabozantynibu w zależności od rasy.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, obejmujące szczury i psy, trwające przez okres do 6 miesięcy, wykazały, że narządami narażonymi na działanie toksyczne są: przewód pokarmowy, szpik kostny, tkanki chłonne oraz tkanki nerki, nadnercza i układu rozrodczego. Stężenie niewywołujące zauważalnych działań niepożądanych (NOAEL) związane z tymi obserwacjami było mniejsze od klinicznej ekspozycji, obserwowanej u ludzi po przewidzianej dawce leczniczej. Badania genotoksyczności przeprowadzone z zastosowaniem standardowego zestawu testów nie wykazały mutagennego ani klastogennego działania kabozantynibu.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie rakotwórcze kabozantynibu oceniane było z udziałem dwóch gatunków: transgenicznych myszy rasH2 i szczurów Sprague-Dawley. W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnego guza chromochłonnego, samego lub w połączeniu ze złośliwym guzem chromochłonnym / złożonym złośliwym guzem chromochłonnym rdzenia nadnerczy u obu płci w ekspozycji dużo niższej niż przewidywana u ludzi. Znaczenie kliniczne zaobserwowanych u szczurów zmian nowotworowych nie jest jednoznaczne, ale przypuszczalnie niewielkie. Kabozantynib nie wykazał działania rakotwórczego w mysim modelu rasH2 na nieco wyższym poziomie ekspozycji niż zamierzona terapeutyczna ekspozycja u ludzi. Badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały zmniejszenie płodności u samców i samic. Ponadto u psów zaobserwowano osłabienie spermatogenezy na poziomie ekspozycji mniejszym od poziomu klinicznej ekspozycji, obserwowanej u ludzi po przewidzianej dawce leczniczej.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy przeprowadzono na szczurach i królikach. U szczurów kabozantynib powodował utratę zarodka po zagnieżdżeniu, obrzęk płodu, rozszczep podniebienia/wargi, aplazję skóry oraz załamany lub szczątkowy ogon. U królików kabozantynib powodował zmiany tkanek miękkich płodu (zmniejszoną śledzionę, mały lub brakujący płat środkowy płuca) oraz zwiększoną częstość występowania uogólnionych wad rozwojowych. NOAEL dla wyników badań toksycznego wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy oraz badań działania teratogennego był mniejszy od poziomu klinicznej ekspozycji, obserwowanej u ludzi po przewidzianej dawce leczniczej. Po podaniu kabozantynibu młodym szczurom (korelacja z populacją dzieci w wieku >2 lat) obserwowano u nich zwiększoną liczbę leukocytów, osłabioną hematopoezę, dojrzewający/niedojrzały układ rozrodczy u samic (bez opóźnionego otwarcia pochwy), zaburzenia zębów, zmniejszoną zawartość składników mineralnych i gęstość kości, pigmentację wątroby oraz przerost węzłów chłonnych.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Objawy stwierdzone w obrębie macicy/jajników oraz osłabiona hematopoeza były przemijające, podczas gdy wpływ na strukturę kostną oraz pigmentacja wątroby pozostawały bez zmian. U młodych szczurów (korelacja z populacją dzieci w wieku < 2 lat) stwierdzono podobne obserwacje związane z leczeniem, jednakże szczury takie wydawały się bardziej wrażliwe na toksyczne działanie kabozantynibu po porównywalnych dawkach.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza bezwodna Hydroksypropyloceluloza Sodu kroskarmeloza Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek (E171) Trioctan glicerolu Tlenek żelaza żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE zamknięte folią aluminiową, zawierające po 7 tabletek powlekanych. Każde pudełko zawiera 4 blistry zawierające łącznie 28 tabletek powlekanych. Butelka z HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczonym przed otwarciem przez dzieci i 3 pojemniki zawierające silikonowy żel pochłaniający wilgoć. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO CABOMETYX 20 mg tabletki powlekane CABOMETYX 40 mg tabletki powlekane CABOMETYX 60 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY CABOMETYX tabletki powlekane 20 mg Każda tabletka powlekana zawiera (S)-jabłczan kabozantynibu w ilości odpowiadającej 20 mg kabozantynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 15,54 mg laktozy. CABOMETYX tabletki powlekane 40 mg Każda tabletka powlekana zawiera (S)-jabłczan kabozantynibu w ilości odpowiadającej 40 mg kabozantynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 31,07 mg laktozy. CABOMETYX tabletki powlekane 60 mg Każda tabletka powlekana zawiera (S)-jabłczan kabozantynibu w ilości odpowiadającej 60 mg kabozantynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 46,61 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
CABOMETYX 20 mg tabletki powlekane Okrągłe żółte tabletki bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „XL” po jednej stronie i „20” po drugiej stronie. CABOMETYX 40 mg tabletki powlekane Trójkątne żółte tabletki bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „XL” po jednej stronie i „40” po drugiej stronie. CABOMETYX 60 mg tabletki powlekane Owalne żółte tabletki bez linii podziału, z wytłoczonym napisem „XL” po jednej stronie i „60” po drugiej stronie.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy CABOMETYX jest wskazany do stosowania w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC): - u nieleczonych wcześniej dorosłych pacjentów z grupy pośredniego lub niekorzystnego ryzyka (patrz punkt 5.1) - u dorosłych pacjentów, u których uprzednio zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF).
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem CABOMETYX powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Dawkowanie Produkty lecznicze CABOMETYX (kabozantynib) w tabletkach i COMETRIQ (kabozantynib) w kapsułkach nie są równoważne biologicznie i nie należy ich stosować zamiennie (patrz punkt 5.2). Jeśli pacjent musi zmienić leczenie z kabozantynibu w postaci kapsułek na kabozantynib w tabletkach, powinien kontynuować leczenie produktem CABOMETYX w dawce nie większej niż 60 mg lub aktualnie stosowanej dawce produktu COMETRIQ (w zależności od tego, która jest mniejsza). Zalecana dawka produktu CABOMETYX wynosi 60 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować do czasu, w którym pacjent nie będzie już odnosić korzyści klinicznych z leczenia lub do momentu wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Postępowanie w razie podejrzewanego działania niepożądanego produktu może wymagać czasowego przerwania podawania i (lub) zmniejszenia dawki produktu CABOMETYX (patrz Tabela 1). Jeśli konieczne jest zmniejszenie dawki, zaleca się zmniejszyć ją do 40 mg na dobę, a następnie do 20 mg na dobę. Przerwanie podawania zalecane jest w przypadku toksyczności stopnia 3. lub wyższego wg kryteriów CTCAE lub też nietolerowanej toksyczności stopnia 2. Zmniejszenie dawki zalecane jest w przypadku zdarzeń, które w razie przedłużającego się utrzymywania, mogłyby stać się poważne lub nietolerowane. W razie pominięcia dawki przez pacjenta, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, jeśli do czasu przyjęcia kolejnej pozostało mniej niż 12 godzin. Tabela 1: Zalecane modyfikacje dawki produktu CABOMETYX w razie wystąpienia działań niepożądanych

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

Działanie niepożądane i ciężkość Modyfikacja leczenia
Działania niepożądane stopnia 1. lub stopnia 2., które są tolerowane i łatwo poddają się leczeniu Modyfikacja dawki zwykle nie jest konieczna.W zależności od wskazań klinicznych można rozważyć leczenie podtrzymujące.
Działania niepożądane stopnia 2., które nie są tolerowane i nie ustępują pomimo zmniejszenia dawki lub zastosowania leczenia podtrzymującego Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawu niepożądanego do stopnia ≤1.Włączyć leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań klinicznych.Rozważyć wznowienie leczenia w zmniejszonej dawce.
Działania niepożądane stopnia 3. (z wyjątkiem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych bez znaczenia klinicznego) Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawu niepożądanego do stopnia ≤1.Włączyć leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań klinicznych.Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.
Działania niepożądane stopnia 4. (z wyjątkiem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych bez znaczenia klinicznego) Przerwać leczenie.Wdrożyć odpowiednią opiekę medyczną.Jeśli objaw niepożądany ustąpi do stopnia ≤1, wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.Jeśli objaw niepożądany nie ustąpi, trwale zakończyć leczenie produktem CABOMETYX.

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Uwaga: Stopnie toksyczności określone są zgodnie z kryteriami oceny Narodowego Instytutu Raka - National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 4.0 (NCI- CTCAE v.4). Jednocześnie stosowane produkty lecznicze Należy zachować ostrożność stosując jednocześnie produkty lecznicze, które są silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4; należy również unikać jednoczesnego, długotrwałego stosowania produktów leczniczych, które są silnymi induktorami izoenzymu CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5). Należy rozważyć wybór alternatywnego, jednocześnie stosowanego produktu leczniczego, który ma minimalne działanie indukujące lub hamujące CYP3A4, bądź nie ma na niego żadnego wpływu. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Nie zaleca się określonej modyfikacji dawki w przypadku stosowania kabozantynibu u osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Rasa Doświadczenie związane ze stosowaniem kabozantynibu u pacjentów rasy innej niż kaukaska jest ograniczone.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek Należy zachować ostrożność, stosując kabozantynib u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. Nie zaleca się stosowania kabozantynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego leku w tej grupie pacjentów. Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby Zalecana dawka kabozantynibu dla pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby wynosi 40 mg raz na dobę. Pacjenci powinni być obserwowani w kierunku zdarzeń niepożądanych i w razie potrzeby należy zmodyfikować dawkę lub czasowo wstrzymać podawanie produktu (patrz punkt 4.2). Nie zaleca się stosowania kabozantynibu u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby, ponieważ nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tego leku w tej grupie pacjentów.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie
Pacjenci z zaburzeniem czynności serca Dostępne są jedynie ograniczone dane na temat stosowania leku u pacjentów z zaburzeniem czynności serca. Nie ma konkretnych zaleceń dotyczących dawkowania. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności kabozantynibu u dzieci i młodzieży w wieku < 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt CABOMETYX jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy połykać w całości, nie dzieląc ich ani nie rozkruszając. Należy pouczyć pacjentów, aby nie jedli niczego co najmniej przez 2 godziny przed przyjęciem i przez 1 godzinę po przyjęciu produktu CABOMETYX.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Ponieważ większość zdarzeń może wystąpić we wczesnej fazie leczenia, lekarz powinien starannie oceniać stan pacjenta przez pierwsze osiem tygodni leczenia, aby określić, czy konieczna jest modyfikacja dawki. Zdarzenia, które na ogół występują wcześnie, obejmują hipokalcemię, hipokaliemię, małopłytkowość, nadciśnienie tętnicze, erytrodyzestezję dłoniowo-podeszwową (zespół ręka-stopa), białkomocz oraz zaburzenia żołądkowo-jelitowe (ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, zaparcie, biegunka, wymioty). W grupie pacjentów chorych na raka nerkowokomórkowego, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), zmniejszenie dawki i wstrzymanie podawania produktu związane z działaniami niepożądanymi wystąpiły, odpowiednio, u 59,8% i 70% pacjentów leczonych kabozantynibem w głównym badaniu klinicznym (METEOR). Dwukrotne zmniejszenie dawki wymagane było u 19,3% pacjentów.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Mediana czasu do pierwszego zmniejszenia dawki wyniosła 55 dni, a do pierwszego wstrzymania podawania produktu wyniosła 38 dni. U nieleczonych wcześniej pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zmniejszenie dawki i wstrzymanie podawania produktu wystąpiły, odpowiednio, u 46% i 73% pacjentów leczonych kabozantynibem w badaniu klinicznym (CABOSUN). Perforacje i przetoki U pacjentów leczonych kabozantynibem obserwowano przypadki poważnych żołądkowo-jelitowych (GI) perforacji i przetok w obrębie przewodu pokarmowego, niekiedy zakończonych zgonem. Pacjenci z zapalną chorobą jelit (np. chorobą Leśniowskiego- Crohna, wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego, zapaleniem otrzewnej, zapaleniem uchyłków lub zapaleniem wyrostka robaczkowego), pacjenci z nowotworowym naciekiem przewodu pokarmowego lub pacjenci z powikłaniami zabiegu chirurgicznego w obrębie przewodu pokarmowego (szczególnie związanymi z opóźnionym lub niepełnym wygojeniem) powinni przejść dokładną ocenę przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem, a następnie powinni być ściśle monitorowani w kierunku objawów perforacji i przetok, w tym ropni i posocznicy.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjenci z uporczywą lub nawracającą biegunką w okresie leczenia mogą być zagrożeni wystąpieniem przetoki odbytu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów, u których wystąpi perforacja lub przetoka w obrębie przewodu pokarmowego, która nie poddaje się leczeniu. Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano żylne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, w tym przypadki zatorowości płuc oraz tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe. Należy zachować ostrożność stosując kabozantynib u pacjentów z czynnikami ryzyka takich zdarzeń lub z takimi zdarzeniami w wywiadzie. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów, u których wystąpi ostry zawał mięśnia sercowego lub inne klinicznie istotne tętnicze powikłanie zakrzepowo-zatorowe. Krwotok U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki ciężkiego krwotoku. Pacjenci z ciężkim krwawieniem w wywiadzie przed leczeniem, powinni przejść dokładną ocenę przed rozpoczęciem przyjmowania kabozantynibu.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie należy podawać kabozantynibu pacjentom z ciężkim krwotokiem lub ryzykiem krwotoku. Powikłania związane z ranami U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano powikłania związane z ranami. W miarę możliwości leczenie kabozantynibem należy przerwać co najmniej 28 dni przed planowanym zabiegiem chirurgicznym, w tym zabiegiem stomatologicznym. Decyzję o ponownym podjęciu leczenia kabozantynibem po zabiegu chirurgicznym należy podjąć w oparciu o kliniczną ocenę procesu gojenia się ran. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów z powikłaniami gojenia się ran, które wymagają interwencji medycznej. Nadciśnienie tętnicze U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki nadciśnienia tętniczego. Ciśnienie krwi pacjenta powinno być prawidłowo kontrolowane przed rozpoczęciem leczenia kabozantynibem.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas leczenia kabozantynibem wszyscy pacjenci powinni być monitorowani w kierunku nadciśnienia oraz w miarę potrzeby leczeni z zastosowaniem standardowego leczenia przeciwnadciśnieniowego. W przypadku uporczywego nadciśnienia, utrzymującego się mimo zastosowania leków przeciwnadciśnieniowych, należy zmniejszyć dawkę kabozantynibu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem, jeśli nadciśnienie jest ciężkie i utrzymuje się mimo zastosowanego leczenia przeciwnadciśnieniowego oraz zmniejszenia dawki kabozantynibu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem w przypadku wystąpienia przełomu nadciśnieniowego. Erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki erytrodyzestezji dłoniowo- podeszwowej (PPES, zespół ręka-stopa). W razie ciężkiej PPES należy rozważyć tymczasowe przerwanie leczenia kabozantynibem. Leczenie kabozantynibem w zmniejszonej dawce można wznowić, gdy PPES ustąpi do stopnia 1.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Białkomocz U pacjentów leczonych kabozantynibem zaobserwowano przypadki białkomoczu. W trakcie leczenia kabozantynibem należy regularnie monitorować zawartość białka w moczu. Należy przerwać leczenie kabozantynibem u pacjentów, u których wystąpi zespół nerczycowy. Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii U pacjentów leczonych kabozantynibem obserwowano przypadki zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS). Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia tego zespołu u każdego pacjenta z obecnością wielu objawów, takich jak napady padaczkowe, ból głowy, zaburzenia widzenia, splątanie lub zaburzenia czynności psychicznych. U pacjentów z RPLS należy przerwać leczenie kabozantynibem. Wydłużenie odcinka QT Kabozantynib należy ostrożnie stosować u pacjentów z wydłużeniem odcinka QT w wywiadzie, pacjentów, którzy przyjmują leki antyarytmiczne lub pacjentów z istotnymi współistniejącymi zaburzeniami krążenia, bradykardią lub zaburzeniem elektrolitów.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
Podczas przyjmowania kabozantynibu należy okresowo monitorować EKG oraz elektrolity w surowicy krwi (wapń, potas i magnez). Induktory i inhibitory izoenzymu CYP3A4 Kabozantynib jest substratem CYP3A4. Jednoczesne podawanie kabozantynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało zwiększenie ekspozycji na kabozantynib w osoczu. Należy zachować ostrożność podając kabozantynib ze środkami, które są silnymi inhibitorami CYP3A4. Jednoczesne podawanie kabozantynibu z silnym induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało zmniejszenie ekspozycji na kabozantynib w osoczu. W związku z tym należy unikać długotrwałego podawania środków o silnym działaniu indukującym CYP3A4 razem z kabozantynibem (patrz punkty 4.2 i 4.5). Substraty glikoproteiny P Kabozantynib okazał się być inhibitorem (IC 50 = 7,0 μM), ale nie substratem działania transportującego glikoproteiny P (P-gp) w dwukierunkowym układzie testowym z wykorzystaniem komórek MDR1-MDCK (komórki psiej nerki Madin-Darby’ego z przeniesionym genem MDR1).
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności
W związku z tym kabozantynib może powodować zwiększenie stężenia w osoczu podanych jednocześnie substratów P-gp. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w razie przyjmowania substratów P-gp (np. feksofenadyny, aliskirenu, ambrisentanu, eteksylanu dabigatranu, digoksyny, kolchicyny, marawiroku, pozakonazolu, ranolazyny, saksagliptyny, sitagliptyny, talinololu, tolwaptanu) podczas leczenia kabozantynibem (patrz punkt 4.5). Inhibitory białka MRP2 Podanie inhibitorów MRP2 może spowodować zwiększenie stężenia kabozantynibu w osoczu. Z tego względu należy starannie rozważyć możliwość jednoczesnego stosowania inhibitorów MRP2 (np. cyklosporyny, efawirenzu, emtrycytabiny) (patrz punkt 4.5). Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ innych produktów leczniczych na kabozantynib Inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 Podawanie ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 400 mg na dobę przez 27 dni) zdrowym ochotnikom zmniejszyło klirens kabozantynibu (o 29%) i zwiększyło ekspozycję na kabozantynib w osoczu (AUC) po podaniu jednorazowej dawki o 38%. Dlatego też należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania silnych inhibitorów CYP3A4 (np. rytonawiru, itrakonazolu, erytromycyny, klarytromycyny, soku grejpfrutowego) z kabozantynibem. Podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 (w dawce 600 mg na dobę przez 31 dni) zdrowym ochotnikom zwiększyło klirens kabozantynibu (4,3-krotnie) oraz zmniejszyło ekspozycję na kabozantynib w osoczu (AUC) po podaniu jednorazowej dawki o 77%. W związku z tym należy unikać długotrwałego jednoczesnego podawania silnych induktorów CYP3A4 (np.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
fenytoiny, karbamazepiny, ryfampicyny, fenobarbitalu lub preparatów zawierających ziele dziurawca [ Hypericum perforatum ]) z kabozantynibem. Leki zmniejszające kwasowość soku żołądkowego Jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej (IPP) ezomeprazolu (40 mg na dobę przez 6 dni) z pojedynczą dawką 100 mg kabozantynibu zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na kabozantynib w osoczu (AUC). Nie ma konieczności modyfikacji dawki w razie podawania leków zmniejszających kwasowość soku żołądkowego (tzn. inhibitorów pompy protonowej, antagonistów receptora H2 i leków zobojętniających) jednocześnie z kabozantynibem. Inhibitory białka MRP2 Badania in vitro wykazały, że kabozantynib jest substratem białka MRP2. W związku z tym podanie inhibitorów MRP2 może spowodować zwiększenie stężenia kabozantynibu w osoczu.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Środki wiążące kwasy żółciowe Środki wiążące kwasy żółciowe, takie jak cholestyramina i cholestagel, mogą wchodzić w interakcje z kabozantynibem i wpływać na wchłanianie (lub wchłanianie zwrotne), co może spowodować zmniejszenie ekspozycji (patrz punkt 5.2). Znaczenie kliniczne tych potencjalnych interakcji nie jest znane. Wpływ kabozantynibu na inne produkty lecznicze Nie przeprowadzano badań nad wpływem kabozantynibu na farmakokinetykę steroidowych środków antykoncepcyjnych. Ponieważ nie można zagwarantować niezmienionego działania antykoncepcyjnego, zaleca się stosowanie dodatkowych środków antykoncepcyjnych, takich jak metoda barierowa. Ze względu na wysokie zdolności wiązania z białkami przez kabozantynib (patrz punkt 5.2), może wystąpić interakcja polegająca na zastąpieniu łączenia warfaryny z białkami osocza kabozantynibem. W przypadku stosowania takiej kombinacji leków, wartości INR powinny być monitorowane.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Interakcje
Substraty glikoproteiny P Kabozantynib okazał się być inhibitorem (IC 50 = 7,0 μM), ale nie substratem działania transportującego P-gp w dwukierunkowym układzie testowym z wykorzystaniem komórek MDR1- MDCK (komórki psiej nerki Madin-Darby’ego z przeniesionym genem MDR1). W związku z tym kabozantynib może powodować zwiększenie stężenia w osoczu podanych jednocześnie substratów P-gp. Należy pouczyć pacjentów o konieczności zachowania ostrożności w razie przyjmowania substratów P-gp (np. feksofenadyny, aliskirenu, ambrisentanu, eteksylanu dabigatranu, digoksyny, kolchicyny, marawiroku, pozakonazolu, ranolazyny, saksagliptyny, sitagliptyny, talinololu, tolwaptanu) podczas leczenia kabozantynibem.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety zdolne do zajścia w ciążę/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą być pouczone o konieczności unikania zajścia w ciążę podczas przyjmowania kabozantynibu. Także partnerki mężczyzn przyjmujących kabozantynib muszą unikać zajścia w ciążę. Pacjenci i pacjentki oraz ich partnerki/partnerzy powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia, a także przez co najmniej 4 miesiące po jego zakończeniu. Ponieważ doustne środki antykoncepcyjne mogą nie zostać uznane za „skuteczne metody zapobiegania ciąży”, powinno się je stosować w połączeniu z inną metodą, taką jak metoda barierowa (patrz punkt 4.5). Ciąża Nie przeprowadzono żadnych badań z udziałem kobiet w ciąży przyjmujących kabozantynib. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozwój zarodkowo-płodowy oraz działanie teratogenne (patrz punkt 5.3). Możliwe zagrożenia dla człowieka nie jest znane.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Produktu CABOMETYX nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania kabozantynibu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy kabozantynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Z uwagi na możliwe zagrożenie dla dziecka, matki powinny zaprzestać karmienia piersią podczas leczenia kabozantynibem oraz przez co najmniej 4 miesiące po zakończeniu leczenia. Płodność Nie ma dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Biorąc pod uwagę niekliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa, leczenie kabozantynibem może upośledzać płodność u mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3). Należy poinformować zarówno mężczyzn jak i kobiety o możliwości zasięgnięcia porady oraz rozważenia możliwości zachowania płodności przed podjęciem leczenia.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Kabozantynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze stosowaniem kabozantynibu związane są takie działania niepożądane, jak zmęczenie i osłabienie. W związku z tym zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstsze ciężkie działania niepożądane związane ze stosowaniem leku to nadciśnienie tętnicze, biegunka, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (ang. PPES), zatorowość płucna, zmęczenie oraz hipomagnezemia. Najczęstsze działania niepożądane dowolnego stopnia (występujące u co najmniej 25% pacjentów) to biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, podwyższona aktywność AspAT i AlAT, nudności, zmniejszenie apetytu, PPES, zaburzenia smaku, zmniejszenie liczby płytek krwi, zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, wymioty, zmniejszenie masy ciała, niestrawność oraz zaparcia. Nadciśnienie tętnicze obserwowano częściej w populacji nieleczonych wcześniej pacjentów z RCC (67%) w porównaniu z pacjentami z RCC, u których uprzednio zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) (37%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane wymienione w Tabeli 2.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
są uporządkowane zgodnie z przyjętą w MedDRA klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Podane częstości obejmują wszystkie stopnie działań niepożądanych i zdefiniowane są następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100). Działania niepożądane w obrębie każdej grupy częstości występowania wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 2: Działania niepożądane leku (ang. ADRs) zgłaszane w związku z zastosowaniem kabozantynibu u pacjentów z zaawansowanym RCC

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często Często Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze ropień
Zaburzenia krwi i układu chłonnego niedokrwistość, limfopenia, neutropenia, małopłytkowość
Zaburzenia endokrynologiczne niedoczynność tarczycy
Zaburzenia odwodnienie,
metabolizmu i zmniejszenie łaknienia,
odżywiania hiperglikemia,
hipoglikemia,
hipofosfatemia,
hipoalbuminemia,
hipomagnezemia,
hiponatremia,
hipokaliemia,
hiperkaliemia,
hipokalcemia,
hiperbilirubinemia

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często Często Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego obwodowa neuropatia czuciowa, zaburzenie smaku, ból głowy, zawroty głowy drgawki
Zaburzenia ucha i błędnika szumy uszne
Zaburzenia naczyniowe nadciśnienie tętnicze zatorowość płucna
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia dysfonia, duszność, kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej, zaparcie, ból brzucha, niestrawność, ból w jamie ustnej, suchość błon śluzowych jamy ustnej zapalenie trzustki, ból nadbrzusza, refluks żołądkowo-przełykowy, guzki krwawnicze przetoka odbytu
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych cholestatyczne zapalenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, trądzikopodobne zapalenie skóry, wysypka, wysypka grudkowo- plamista, suchość skóry, łysienie, zmiana koloru włosów świąd
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej ból kończyn, skurcze mięśni, bóle stawów martwica kości szczęki
Zaburzenia nerek i dróg moczowych białkomocz
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania zmęczenie, zapalenie błon śluzowych, astenia obrzęk obwodowy

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA Bardzo często Często Niezbyt często
Badania diagnostyczne zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i ALP w surowicy, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia triglicerydów, , zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie aktywności GGT, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi, zwiększenie aktywności lipazy
Urazy, zatrucia oraz powikłania po zabiegach powikłania gojenia ran

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
Opis wybranych działań niepożądanych Dane dotyczące następujących działań niepożądanych pochodzą od pacjentów, którzy otrzymywali produkt Cabometyx w dawce 60 mg raz na dobę doustnie w kluczowych badaniach u pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) oraz u nieleczonych wcześniej pacjentów z RCC (punkt 5.1). Perforacja przewodu pokarmowego W badaniu z udziałem pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) (METEOR), perforację przewodu pokarmowego zgłoszono u 0,9% (3/331) pacjentów z RCC leczonych kabozantynibem. Zdarzenia te miały stopień 2 lub 3. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 10,0 tygodni. W badaniu z udziałem nieleczonych wcześniej pacjentów z RCC (CABOSUN), perforację przewodu pokarmowego zgłoszono u 2,6% (2/78) pacjentów leczonych kabozantynibem. Zdarzenia te miały nasilenie stopnia 4. i 5.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
W programie badań klinicznych kabozantynibu wystąpiły przypadki perforacji, zakończone zgonem. Przetoki W badaniu z udziałem pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) (METEOR), przetoki zgłoszono u 1,2% (4/331) pacjentów leczonych kabozantynibem, w tym przetoki odbytu u 0,6% (2/331) pacjentów leczonych kabozantynibem. Jedno zdarzenie miało stopień 3, pozostałe miały stopień 2. Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 30,3 tygodnia. W badaniu z udziałem nieleczonych wcześniej pacjentów z RCC (CABOSUN), nie zgłoszono żadnych przypadków przetok. Krwotok W badaniu z udziałem pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) (METEOR), częstość występowania ciężkich zdarzeń krwotocznych (stopnia ≥ 3.) u pacjentów z RCC leczonych kabozantynibem wynosiła 2,1% (7/331). Mediana czasu do wystąpienia zdarzenia wynosiła 20,9 tygodnia.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Działania niepożądane
W badaniu z udziałem nieleczonych wcześniej pacjentów z RCC (CABOSUN), częstość występowania ciężkich zdarzeń krwotocznych (stopnia ≥ 3) u pacjentów z RCC leczonych kabozantynibem wynosiła 5,1% (4/78). W programie badań klinicznych kabozantynibu wystąpiły przypadki krwotoków zakończone zgonem. Zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS) W badaniach METEOR lub CABOSUN nie wystąpiły żadne przypadki RPLS, jednakże zgłoszono takie przypadki w innych badaniach klinicznych kabozantynibu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego leczenia przedawkowania kabozantynibu, a prawdopodobne objawy przedawkowania nie zostały określone. W przypadku podejrzewanego przedawkowania, należy wstrzymać podawanie kabozantynibu i zastosować leczenie podtrzymujące. Kliniczne laboratoryjne parametry metabolizmu należy kontrolować co najmniej raz w tygodniu lub tak często, jak będzie to wskazane klinicznie, aby ocenić zachodzące zmiany. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem należy leczyć objawowo.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: lek przeciwnowotworowy, inhibitor kinaz białkowych, kod ATC: L01XE26. Mechanizm działania Kabozantynib jest małą cząsteczką, która hamuje liczne receptory kinaz tyrozynowych (RTK) związane ze wzrostem nowotworu i angiogenezą, patologiczną przebudową kości, opornością na leki i tworzeniem przerzutów nowotworu. Kabozantynib był badany w kierunku działania hamującego wobec szeregu kinaz i został zidentyfikowany jako inhibitor receptorów MET (białka receptorowego czynnika wzrostu hepatocytów) oraz VEGF (czynnika wzrostu śródbłonka naczyń). Ponadto kabozantynib hamuje inne kinazy tyrozynowe, w tym receptor GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptor czynnika komórek macierzystych (KIT), TRKB, fms-podobną kinazę tyrozynową 3 (FLT3) i TIE-2.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Działanie farmakodynamiczne Wykazano dla kabozantynibu zależne od dawki hamowanie wzrostu nowotworu, regresję nowotworu i (lub) hamowanie przerzutów w szerokim spektrum nieklinicznych modeli nowotworów. Elektrofizjologia serca W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem rdzeniastym tarczycy zaobserwowano zwiększenie odstępu QT skorygowanego wg wzoru Fridericia (QTcF) o 10 - 15 ms w Dniu 29 (ale nie w Dniu 1) względem punktu początkowego po rozpoczęciu leczenia kabozantynibem (w dawce 140 mg raz na dobę). Efekt ten nie wiązał się ze zmianą morfologii załamków EKG ani nowymi rytmami pracy serca. U żadnego z pacjentów leczonych kabozantynibem w tym badaniu ani w badaniach obejmujących RCC (w dawce 60 mg) nie stwierdzono potwierdzonego QTcF > 500 ms. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dane kliniczne dotyczące raka nerkowokomórkowego po wcześniejszym zastosowaniu terapii celowanej na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu CABOMETYX u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy III prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją (METEOR).
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Pacjenci (n = 658) z zaawansowanym RCC z komponentą jasnokomórkową, którzy otrzymali uprzednio co najmniej jeden inhibitor receptora kinazy tyrozynowej VEGF (TKI VEGFR) zostali zrandomizowani (w stosunku 1: 1) do leczenia produktem CABOMETYX (n = 330) lub ewerolimusem (n = 328) . Pacjenci mogli otrzymywać uprzednie leczenie, w tym cytokiny i przeciwciała skierowane przeciwko VEGF, receptorowi programowanej śmierci komórki 1 (PD-1) lub jego ligandom. Do udziału dopuszczeni byli pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu. Okres przeżycia bez progresji choroby (PFS) oceniany był przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych bez znajomości przydzielonego leczenia; główna analiza objęła pierwszych 375 pacjentów zrandomizowanych do badania. Drugorzędowymi kryteriami końcowej oceny skuteczności był wskaźnik odpowiedzi obiektywnej (ORR) i ogólne przeżycie (OS). Ocenę guza przeprowadzano co 8 tygodni przez pierwsze 12 miesięcy, a następnie co 12 tygodni.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w grupie otrzymującej CABOMETYX i w grupie otrzymującej ewerolimus były podobne. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (75%), a mediana wieku wynosiła 62 lata. Z pacjentów tych, 71% otrzymało uprzednio tylko 1 TKI VEGFR; u 41% pacjentów jedynym uprzednim TKI VEGFR był sunitynib. Zgodnie z kryteriami prognostycznymi Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC), 46% pacjentów miało kategorię korzystną ryzyka (brak czynników ryzyka), 42% kategorię pośrednią (1 czynnik ryzyka) a 13% - złą (2 lub 3 czynniki ryzyka). U 54% pacjentów występowały przerzuty w 3 lub więcej narządach, w tym w płucu (63%), węzłach chłonnych (62%), wątrobie (29%) i kościach (22%). Mediana okresu leczenia wyniosła 7,6 miesiąca (zakres 0,3-20,5) dla pacjentów otrzymujących CABOMETYX i 4,4 miesiąca (zakres 0,21-18,9) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wykazano statystycznie znamienną poprawę PFS dla produktu CABOMETYX w porównaniu z ewerolimusem (Rycina 1 i Tabela 3). Planowana okresowa analiza OS przeprowadzona została jednocześnie z analizą PFS, ale nie osiągnęła tymczasowej granicy istotności statystycznej (202 przypadki, HR=0,68 [0,51; 0,90], p=0,006). W kolejnej, nieplanowanej tymczasowej analizie OS wykazano statystycznie znamienną poprawę u pacjentów zrandomizowanych do produktu CABOMETYX w porównaniu z ewerolimusem (320 przypadków, mediana 21,4 miesiąca wobec 16,5 miesiąca; HR=0,66 [0,53; 0,83], p=0,0003; Rycina 2). Porównywalne wyniki OS obserwowano w analizie uzupełniającej (opisowej) w 430 przypadkach. Eksploracyjne analizy PFS i OS w populacji ITT także wykazały spójne wyniki świadczące na korzyść produktu CABOMETYX w porównaniu z ewerolimusem w różnych podgrupach określonych na podstawie wieku (< 65 lub ≥ 65 lat), płci, grupy ryzyka MSKCC (korzystne, pośrednie, złe), statusu ECOG (0 lub 1), czasu od rozpoznania do randomizacji (< 1 rok lub ≥ 1 rok), statusu MET guza (wysoki, niski lub nieznany), przerzutów do kości (brak lub obecne), przerzutów trzewnych (brak lub obecne), przerzutów do kości i trzewi (brak lub obecne), liczby uprzednio stosowanych TKI VEGFR (1 lub ≥ 2) i czasu trwania leczenia pierwszym TKI VEGFR (≤ 6 miesięcy lub > 6 miesięcy).
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki w zakresie wskaźnika odpowiedzi obiektywnej podsumowane są w Tabeli 4. 1 . 0 0 . 9 0 . 8 0 . 7 0 . 6 0 . 5 0 . 4 0 . 3 0 . 2 0 . 1 0 . 0 Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby Rycina 1: Krzywa Kaplana-Meiera dla okresu przeżycia bez progresji choroby na podstawie analizy przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych u pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) (pierwszych 375 zrandomizowanych pacjentów) 1,0 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 CABOMETYX Ewerolimus
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
0 3 6 9 1 2 1 5 1 8
Liczbazagrożonych: Miesiące
CABOMETYX 187 152 92 68 20 6 2
Ewerolimus 188 99 46 29 10 2 0
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Tabela 3: Podsumowanie analizy PFS przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych u pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Populacja głównej analizy PFS Populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT)
Kryterium ocenykońcowej CABOMETYX Ewerolimus CABOMETYX Ewerolimus
n = 187 n = 188 n = 330 n = 328
Mediana PFS (95% CI), miesiące 7,4 (5,6; 9,1) 3,8 (3,7; 5,4) 7,4 (6,6; 9,1) 3,9 (3,7; 5,1)
HR (95% CI),wartość p1 0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001 0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 stratyfikowany test logarytmiczny rang Rycina 2: Krzywa Kaplana-Meiera dla ogólnego przeżycia u pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) Liczba 1,0 1 . 0 0 . 9 0 . 8 0 . 7 0 . 6 0 . 5 0 . 4 0 . 3 0 . 2 0 . 1 0 . 0 Prawdopodobieństwo ogólnego przeżycia 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0,0 CABOMETYX Ewerolimus 0 3 6 9 1 2 1 5 1 8 2 1 2 4 2 7 3 0 zagrożonych: CABOMETYX Ewerolimus Miesiące 330 318 296 264 239 178 105 41 6 3 0 328 307 262 229 202 141 82 32 8 1 0 Tabela 4: Podsumowanie analizy ORR przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych i przez badaczy u pacjentów z RCC, u których wcześniej zastosowano terapię celowaną na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF)

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Główna analiza ORR, populacja ITT (niezależna komisja) ORR w ocenie badaczy, populacja ITT
Kryterium oceny końcowej CABOMETYX Ewerolimus CABOMETYX Ewerolimus
n = 330 n = 328 n = 330 n = 328
ORR (tylko częściowe odpowiedzi) (95%CI) 17% (13%; 22%) 3% (2%; 6%) 24% (19%; 29%) 4% (2%; 7%)
Wartość p1 p < 0,0001 p < 0,0001
Odpowiedź częściowa 17% 3% 24% 4%
Mediana czasu do pierwszejodpowiedzi, miesiące (95% CI) 1,91 (1,6; 11,0) 2,14 (1,9; 9,2) 1,91 (1,3; 9,8) 3,50 (1,8; 5,6)
Stabilna choroba jako najlepszaodpowiedź 65% 62% 63% 63%
Postępująca choroba jakonajlepsza odpowiedź 12% 27% 9% 27%

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
1 test chi-kwadrat Dane kliniczne dotyczące raka nerkowokomórkowego u nieleczonych wcześniej pacjentów Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu CABOMETYX u nieleczonych wcześniej pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym oceniano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z randomizacją (CABOSUN). Pacjenci (n=157) z nieleczonym wcześniej, miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami RCC z komponentą jasnokomórkową byli losowo przydzielani (w stosunku 1:1) do grupy otrzymującej CABOMETYX (n=79) lub sunitynib (n=78). Pacjenci musieli należeć do grupy pośredniego lub niekorzystnego ryzyka wg kategorii grupy ryzyka International Metastatic RCC Database Consortium (IMDC). Pacjentów stratyfikowano według grupy ryzyka IMDC oraz występowania przerzutów do kości (tak/nie). Około 75% pacjentów zostało poddanych nefrektomii przed rozpoczęciem leczenia.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
U pacjentów z grupy ryzyka pośredniego występował jeden lub dwa spośród następujących czynników ryzyka, natomiast u pacjentów z grupy niekorzystnego ryzyka występowały trzy lub więcej czynniki ryzyka: czas od rozpoznania RCC do rozpoczęcia leczenia systemowego < 1 roku, Hgb < DGN, skorygowane stężenie wapnia > GGN, KPS < 80%, liczba neutrofili > GGN oraz liczba płytek krwi > GGN. Pierwszorzędowym punktem końcowym był okres przeżycia bez progresji choroby (PFS). Drugorzędowymi punktami końcowymi były odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) i przeżycie całkowite (OS). Ocenę guza przeprowadzano co 12 tygodni. Wyjściowe dane demograficzne i charakterystyka choroby w grupie otrzymującej CABOMETYX i w grupie otrzymującej sunitynib były podobne. Większość pacjentów stanowili mężczyźni (78%), a mediana wieku wynosiła 62 lata .
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Rozkład pacjentów wg grup ryzyka IMDC był następujący: 81% - ryzyko pośrednie (1-2 czynników ryzyka) oraz 19% - ryzyko niekorzystne (≥ 3 czynników ryzyka). U większości pacjentów (87%) status ECOG wynosił 0 lub 1; u 13% - status ECOG wynosił 2. Przerzuty do kości występowały u 36% pacjentów. Ocena retrospektywna przeprowadzona przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych bez znajomości przydzielonego leczenia wykazała znamienną poprawę przeżycia bez progresji choroby (PFS) w przypadku produktu CABOMETYX w porównaniu z sunitynibem (Ryc. 3 i Tabela 5). Wyniki analizy przeprowadzonej przez badaczy oraz analizy przeprowadzonej przez niezależną komisję oceny danych były zgodne. U pacjentów z pozytywnym, jak i negatywnym statusem MET wykazano korzystne działanie produktu CABOMETYX w porównaniu z sunitynibem, z większą aktywnością u pacjentów z pozytywnym statusem MET w porównaniu z pacjentami z negatywnym statusem MET [odpowiednio HR=0,32 (0,16; 0,63) w por. z 0,67 (0,37; 1,23)].
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Leczenie produktem CABOMETYX było związane z trendem w kierunku wydłużenia okresu przeżycia w porównaniu z sunitynibem (Tabela 5). Badanie nie miało wystarczającej mocy statystycznej do analizy OS, a dane obejmowały zbyt krótki okres. Wyniki dotyczące odsetka obiektywnych odpowiedzi (ORR) podsumowano w Tabeli 5. Ryc. 3: Krzywa Kaplana-Meiera dla okresu przeżycia bez progresji choroby na podstawie analizy przez niezależną komisję oceny danych radiologicznych u nieleczonych wcześniej pacjentów z RCC 1.0 Prawdopodobieństwo przeżycia bez progresji choroby 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 CABOMETYX Sunitynib
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Miesiące Liczba zagrożonych:
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CABOMETYX Sunitynib Tabela 5: Wyniki dotyczące skuteczności u nieleczonych wcześniej pacjentów z RCC (populacja ITT, CABOSUN)

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CABOMETYX (n=79) Sunitynib (n=78)
Okres przeżycia bez progresji choroby (PFS) wg IRC a
Mediana PFS w miesiącach (95% CI) 8,6 (6,2, 14,0) 5,3 (3,0, 8,2)
HR (95% CI); stratyfikowany b,c 0,48 (0,32, 0,73)
Wartość p dla dwustronnego testu logarytmicznegorang: stratyfikowana b p=0,0005
Okres przeżycia bez progresji choroby (PFS) wg badacza
Mediana PFS w miesiącach (95% CI) 8,3 (6,5, 12,4) 5,4 (3,4, 8,2)
HR (95% CI); stratyfikowany b,c 0,56 (0,37, 0,83)
Wartość p dla dwustronnego testu logarytmicznego rang:stratyfikowana b p=0,0042
Przeżycie całkowite (OS)
Mediana OS w miesiącach (95% CI) 30,3 (14,6, NE) 21,0 (16,3, 27,0)
HR (95% CI); stratyfikowany b,c 0,74 (0,47, 1,14)
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) n (%) wg IRC
Odpowiedzi całkowite 0 0
Odpowiedzi częściowe 16 (20) 7 (9)
ORR (wyłącznie odpowiedzi częściowe) 16 (20) 7 (9)
Choroba stabilna 43 (54) 30 (38)
Progresja choroby 14 (18) 23 (29)

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi całkowitych (ORR) n (%) wg badacza
Odpowiedzi całkowite 1 (1) 0
Odpowiedzi częściowe 25 (32) 9 (12)
ORR (wyłącznie odpowiedzi częściowe) 26 (33) 9 (12)
Choroba stabilna 34 (43) 29 (37)
Progresja choroby 14 (18) 19 (24)

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakodynamiczne
a zgodnie z zasadami odcięcia danych w UE b czynniki stratyfikacji według IxRS uwzględniają kategorie ryzyka IMDC (ryzyko pośrednie, ryzyko niekorzystne oraz przerzuty do kości (tak, nie) c szacowanie przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa skorygowane o czynniki stratyfikacji wg IxRS. Współczynnik ryzyka <1 wskazuje okres przeżycia bez progresji choroby na korzyść kabozantynibu Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego CABOMETYX we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki i miedniczek nerkowych (z wyjątkiem nerczaka zarodkowego, nefroblastomatozy, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po doustnym podaniu kabozantynibu, maksymalne stężenie kabozantynibu w osoczu osiągane jest po 3 do 4 godzinach po podaniu. Profile stężenia leku w osoczu względem czasu wskazują, że wchłanianie leku po raz drugi osiąga wartość maksymalną 24 godziny po podaniu, co sugeruje, że kabozantynib podlega recyrkulacji jelitowo-wątrobowej. W porównaniu z podaniem dawki jednorazowej, wielokrotne podanie kabozantynibu w dawce dobowej 140 mg przez 19 dni spowodowało około 4- do 5-krotne zwiększenie średniej kumulacji kabozantynibu (w oparciu o AUC); stan stacjonarny został osiągnięty około Dnia 15. Posiłek wysokotłuszczowy spowodował umiarkowane zwiększenie wartości C maks i AUC (odpowiednio, o 41% i 57%) względem wartości stwierdzonych u zdrowych ochotników, którzy na czczo przyjęli doustnie pojedynczą dawkę 140 mg kabozantynibu. Nie ma dokładnych informacji dotyczących rzeczywistego wpływu posiłku spożytego 1 godzinę po przyjęciu kabozantynibu.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Nie wykazano równoważności biologicznej kabozantynibu w postaci kapsułki i tabletki po podaniu jednorazowej dawki 140 mg zdrowym ochotnikom. Zaobserwowano 19% zwiększenie C maks w przypadku postaci tabletki (CABOMETYX) w porównaniu do postaci kapsułki (COMETRIQ). Zaobserwowano też mniejszą niż 10% różnicę wartości AUC pomiędzy postacią tabletki (CABOMETYX) a postacią kapsułki (COMETRIQ). Dystrybucja W warunkach in vitro kabozantynib wiążę się silnie z białkami ludzkiego osocza (≥ 99,7%). W modelu farmakokinetyki populacyjnej objętość dystrybucji (V z ) wynosi około 319 l (SE: ± 2,7%). Wiązanie z białkami było niezmienione u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. Metabolizm Kabozantynib był metabolizowany w warunkach in vivo . W osoczu stwierdzono obecność czterech metabolitów o ekspozycji (AUC) przekraczającej 10% ekspozycji na związek macierzysty: N-tlenek- XL184, XL184 (produkt hydrolizy amidów), siarczan monohydroksylowy XL184 oraz 6-demetylo siarczan produktu hydrolizy amidów.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Każdy z dwóch niesprzężonych metabolitów (N-tlenek XL184 oraz XL184 w postaci produktu hydrolizy amidów), które posiadają <1% siły hamującej macierzystego kabozantynibu względem docelowych kinaz, stanowią <10% całkowitej związanej z lekiem ekspozycji w osoczu. W warunkach in vitro , kabozantynib jest substratem metabolizmu izoenzymu CYP3A4; przeciwciało neutralizujące CYP3A4 hamowało powstawanie metabolitu N-tlenku XL184 o >80% w inkubowanych mikrosomach wątroby ludzkiej przy katalitycznym działaniu NADPH; z kolei przeciwciała neutralizujące CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 oraz CYP2E1 nie wywierały żadnego wpływu na tworzenie się metabolitów kabozantynibu. Przeciwciało neutralizujące CYP2C9 wykazywało minimalny wpływ na tworzenie się metabolitów kabozantynibu (tzn. zmniejszenie o <20%).
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Eliminacja W analizie farmakokinetyki populacyjnej kabozantynibu przy użyciu danych zebranych od 318 pacjentów z RCC i 63 zdrowych ochotników po doustnym podaniu dawek 60 mg, 40 mg i 20 mg końcowy okres półtrwania kabozantynibu w osoczu wyniósł około 99 godzin. Szacowany średni klirens (CL/F) w stanie stacjonarnym wyniósł 2,2 l/godz. W okresie 48 dni po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki kabozantynibu znakowanego izotopem węgla 14 C, odzyskano około 81% całości podanej dawki radioaktywnej, z czego 54% w stolcu i 27% w moczu. Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów Zaburzenie czynności nerek Wyniki badania obejmującego pacjentów z zaburzeniem czynności nerek wskazują, że stosunki najmniejszych kwadratów średnich geometrycznych dla parametrów ekspozycji na kabozantynib w osoczu, C maks i AUC 0-inf , były o 19% i 30% większe dla pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (90% CI dla C maks 91,60% do 155,51%; AUC 0-inf 98,79% do 171,26%) oraz o 2% i 6-7% większe (90% CI dla C max 78,64% do 133,52%; AUC 0-inf 79,61% do 140,11%) dla pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Badanie nie obejmowało pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Zaburzenie czynności wątroby Wyniki badania z udziałem pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby wskazują, że ekspozycja (AUC 0-inf ) zwiększyła się o 81% i 63% u pacjentów z, odpowiednio, łagodnym i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (90% CI dla AUC 0-inf : 121,44% do 270,34% dla łagodnego i 107,37% do 246,67% dla umiarkowanego upośledzenia). Badanie nie obejmowało pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Rasa Analiza farmakokinetyki populacyjnej nie wykazała znaczących różnic klinicznych w farmakokinetyce kabozantynibu w zależności od rasy.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: Badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, obejmujące szczury i psy, trwające przez okres do 6 miesięcy, wykazały, że narządami narażonymi na działanie toksyczne są: przewód pokarmowy, szpik kostny, tkanki chłonne oraz tkanki nerki, nadnercza i układu rozrodczego. Stężenie niewywołujące zauważalnych działań niepożądanych (NOAEL) związane z tymi obserwacjami było mniejsze od klinicznej ekspozycji, obserwowanej u ludzi po przewidzianej dawce leczniczej. Badania genotoksyczności przeprowadzone z zastosowaniem standardowego zestawu testów nie wykazały mutagennego ani klastogennego działania kabozantynibu.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Działanie rakotwórcze kabozantynibu oceniane było z udziałem dwóch gatunków: transgenicznych myszy rasH2 i szczurów Sprague-Dawley. W dwuletnim badaniu działania rakotwórczego u szczurów zaobserwowano zwiększoną częstość występowania łagodnego guza chromochłonnego, samego lub w połączeniu ze złośliwym guzem chromochłonnym / złożonym złośliwym guzem chromochłonnym rdzenia nadnerczy u obu płci w ekspozycji dużo niższej niż przewidywana u ludzi. Znaczenie kliniczne zaobserwowanych u szczurów zmian nowotworowych nie jest jednoznaczne, ale przypuszczalnie niewielkie. Kabozantynib nie wykazał działania rakotwórczego w mysim modelu rasH2 na nieco wyższym poziomie ekspozycji niż zamierzona terapeutyczna ekspozycja u ludzi. Badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały zmniejszenie płodności u samców i samic. Ponadto u psów zaobserwowano osłabienie spermatogenezy na poziomie ekspozycji mniejszym od poziomu klinicznej ekspozycji, obserwowanej u ludzi po przewidzianej dawce leczniczej.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Badania wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy przeprowadzono na szczurach i królikach. U szczurów kabozantynib powodował utratę zarodka po zagnieżdżeniu, obrzęk płodu, rozszczep podniebienia/wargi, aplazję skóry oraz załamany lub szczątkowy ogon. U królików kabozantynib powodował zmiany tkanek miękkich płodu (zmniejszoną śledzionę, mały lub brakujący płat środkowy płuca) oraz zwiększoną częstość występowania uogólnionych wad rozwojowych. NOAEL dla wyników badań toksycznego wpływu na rozwój zarodkowo-płodowy oraz badań działania teratogennego był mniejszy od poziomu klinicznej ekspozycji, obserwowanej u ludzi po przewidzianej dawce leczniczej. Po podaniu kabozantynibu młodym szczurom (korelacja z populacją dzieci w wieku >2 lat) obserwowano u nich zwiększoną liczbę leukocytów, osłabioną hematopoezę, dojrzewający/niedojrzały układ rozrodczy u samic (bez opóźnionego otwarcia pochwy), zaburzenia zębów, zmniejszoną zawartość składników mineralnych i gęstość kości, pigmentację wątroby oraz przerost węzłów chłonnych.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Objawy stwierdzone w obrębie macicy/jajników oraz osłabiona hematopoeza były przemijające, podczas gdy wpływ na strukturę kostną oraz pigmentacja wątroby pozostawały bez zmian. U młodych szczurów (korelacja z populacją dzieci w wieku < 2 lat) stwierdzono podobne obserwacje związane z leczeniem, jednakże szczury takie wydawały się bardziej wrażliwe na toksyczne działanie kabozantynibu po porównywalnych dawkach.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza bezwodna Hydroksypropyloceluloza Sodu kroskarmeloza Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka Hypromeloza 2910 Tytanu dwutlenek (E171) Trioctan glicerolu Tlenek żelaza żółty (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z PVC/PCTFE zamknięte folią aluminiową, zawierające po 7 tabletek powlekanych. Każde pudełko zawiera 4 blistry zawierające łącznie 28 tabletek powlekanych. Butelka z HDPE z polipropylenowym zamknięciem zabezpieczonym przed otwarciem przez dzieci i 3 pojemniki zawierające silikonowy żel pochłaniający wilgoć. Każda butelka zawiera 30 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.
CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Dane farmaceutyczne
6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dawkowanie
Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem zgodnie z poniższymi informacjami. Epizody niewydolności serca W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) (patrz punkt 4.8). Objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności serca należy okresowo monitorować w trakcie leczenia aksytynibem. Leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, nadciśnienie tętnicze zgłaszano bardzo często (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym mediana czasu wystąpienia nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 100 mmHg) przypadała na pierwszy miesiąc leczenia aksytynibem. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi obserwowano już 4 dni od rozpoczęcia leczenia aksytynibem. Przed rozpoczęciem podawania aksytynibu ciśnienie tętnicze krwi powinno być właściwie kontrolowane. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię obniżającą ciśnienie krwi. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których rozwinie się ciężkie nadciśnienie tętnicze, należy czasowo odstawić aksytynib i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz poniżej), należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu. Zaburzenia czynności tarczycy W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy oraz bardzo rzadko – nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia tym produktem należy monitorować czynność tarczycy.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedoczynność lub nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby utrzymać eutyreozę. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku wyżej wymienionych chorób. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 miesięcy. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich oraz zamknięcie i (lub) zakrzepicę żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku takich epizodów.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 miesięcy. Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, odzwierciedlające zwiększenie masy krwinek czerwonych (patrz punkt 4.8, Policytemia). Zwiększenie masy krwinek czerwonych może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie podawania produktu należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości, pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby zmniejszyć stężenie hemoglobiny lub hematokryt do akceptowalnego poziomu. Krwotok W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano epizody krwotoczne (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego, dlatego produktu nie należy stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Inlyta należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano perforację przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Powikłania gojenia ran Nie prowadzono formalnych badań dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran. Leczenie aksytynibem należy przerwać na co najmniej 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano przypadki PRES (patrz punkt 4.8). PRES jest stanem neurologicznym, który może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES, należy czasowo lub na stałe odstawić leczenie aksytynibem. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii aksytynibem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES, nie jest znane.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Białkomocz W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3. i 4. (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje białkomocz. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie aksytynibem (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół nerczycowy, aksytynib należy odstawić. Reakcje niepożądane dotyczące wątroby W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi dotyczącymi wątroby było zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT (>3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]) i bilirubiny (>2 razy powyżej GGN). W badaniu klinicznym, mającym na celu ustalenie dawkowania, jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT (12 razy powyżej GGN) i bilirubiny (2,3 razy powyżej GGN), które uważa się za związane ze stosowaniem produktu toksyczne działanie na wątrobę, zaobserwowano u 1 pacjenta, który otrzymywał aksytynib w dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę (4 razy większą niż zalecana dawka początkowa). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych aksytynibu systemowa ekspozycja na aksytynib była około dwukrotnie wyższa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się zmniejszenie dawki produktu podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) oraz rasa W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, 34% pacjentów leczonych aksytynibem było w wieku ≥ 65 lat. Większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (77%) lub azjatyckiej (21%). Chociaż nie można wykluczyć większej podatności na rozwój działań niepożądanych u niektórych pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów rasy azjatyckiej, generalnie nie zaobserwowano zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności aksytynibu pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat a osobami młodszymi, oraz pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej a pacjentami innych ras.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze względu na wiek lub rasę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z danych in vitro wynika, że aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni, zwiększał średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2-krotnie, a C max 1,5-krotnie, po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Grejpfrut może także zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19 CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). Nie badano wpływu silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka wzrostu stężeń aksytynibu w osoczu. Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni, zmniejszała średnie AUC o 79%, a C max o 71% po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Badania in vitro inhibicji i indukcji CYP i UGT Badania in vitro wskazywały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1 przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2. Dlatego jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować wzrost stężeń substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny). Badania in vitro wskazywały także, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednakże, jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie powoduje zwiększenia stężeń paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Interakcje
Badania in vitro w ludzkich hepatocytach wskazywały także, że aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 in vivo . Badania in vitro z glikoproteiną-P Badania in vitro wskazywały, że aksytynib hamuje glikoproteinę-P. Jednakże, nie oczekuje się, że aksytynib będzie hamował glikoproteinę-P przy terapeutycznych stężeniach w osoczu. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zwiększać w osoczu stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny-P in vivo .
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości aksytynibu, produkt ten może uszkadzać płód, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu leczniczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez okres do 1 tygodnia po zakończeniu leczenia aksytynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Aksytynibu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że aksytynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aksytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia aksytynibem mogą wystąpić zawroty głowy i (lub) zmęczenie.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące zagrożenia wraz z odpowiednimi działaniami, jakie należy podjąć, omówiono szczegółowo w punkcie 4.4: epizody niewydolności serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności tarczycy, tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki, powikłania gojenia ran, zespół PRES, białkomocz i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20%) obserwowane po leczeniu aksytynibem to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, zmniejszenie masy ciała, dysfonia, erytrodestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), krwotok, niedoczynność tarczycy, wymioty, białkomocz, kaszel i zaparcia.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zgłaszane w połączonej grupie 672 pacjentów, którzy otrzymywali aksytynib w badaniach klinicznych, dotyczących leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Uwzględniono także działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów, kategorii częstości i stopnia ciężkości. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dotychczasowa baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania aksytynibu jest za mała, aby wykryć działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Kategorie przypisano na podstawie bezwzględnych częstości danych z połączonych badań klinicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane występujące z taką samą częstością są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach RCC u pacjentów otrzymujących aksytynib (N = 672)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Kategoria częstości Działania niepożądanea Wszystkich stopnib% Stopnia 3.b% Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego Często Niedokrwistość 6,3 1,2 0,4
Małopłytkowość 1,6 0,1 0
Policytemiac 1,5 0,1 0
Niezbyt często Neutropenia 0,3 0,1 0
Leukopenia 0,4 0 0
Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często Niedoczynność tarczycyc 24,6 0,3 0
Często Nadczynność tarczycyc 1,6 0,1 0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu 39,0 3,6 0,3
Często Odwodnienie 6,7 3,1 0,3
Hiperkaliemia 2,7 1,2 0,1
Hiperkalcemia 2,2 0,1 0,3
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy 16,2 0,7 0
Zaburzenia smaku 11,5 0 0
Często Zawroty głowy 9,1 0,6 0
Niezbyt często Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie 0,3 0,1 0
Zaburzenia ucha i błędnika Często Szumy uszne 3,1 0 0
Zaburzenia serca Często Epizody niewydolności sercac, d, f 1,8 0,3 0,7
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętniczeg 51,2 22,0 1,0
Krwotokc, d, h 25,7 3,0 1,0
Często Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i 2,8 0,9 1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j 2,8 1,2 1,3
Częstość nieznana Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd - - -
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Bardzo często Dusznośćd 17,1 3,6 0,6
Kaszel 20,4 0,6 0
Dysfonia 32,7 0 0,1
Często Ból jamy ustnej i gardła 7,4 0 0
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 55,4 10,1 0,1
Wymioty 23,7 2,7 0,1
Nudności 33,0 2,2 0,1
Ból brzucha 14,7 2,5 0,3

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Kategoria częstości Działania niepożądanea Wszystkich stopnib% Stopnia 3.b% Stopnia 4.b%
Zaparcia 20,2 1,0 0
Zapalenie jamy ustnej 15,5 1,8 0
Dyspepsja 11,2 0,1 0
Często Ból w nadbrzuszu 9,4 0,9 0
Wzdęcie 4,5 0 0
Guzki krwawnicze 3,3 0 0
Ból języka 2,8 0 0
Perforacja przewodu pokarmowegoi przetokac, k 1,9 0,9 0,3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia 1,3 0,1 0,1
Zapalenie pęcherzyka żółciowegon 1,0 0,6 0,1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Bardzo często Erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa) 32,1 7,6 0
Wysypka 14,3 0,1 0
Suchość skóry 10,1 0,1 0
Często Świąd 6,0 0 0
Rumień 3,7 0 0
Łysienie 5,7 0 0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bardzo często Ból stawów 17,7 1,9 0,3
Ból w kończynie 14,1 1,0 0,3
Często Ból mięśni 8,2 0,6 0,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Białkomoczl 21,1 4,8 0,1
Często Niewydolność nerekm 1,6 0,9 0,1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie 45,1 10,6 0,3
Asteniad 13,8 2,8 0,3
Zapalenie błon śluzowych 13,7 1,0 0
Badania diagnostyczne Bardzo często Zmniejszenie masy ciała 32,7 4,9 0
Często Zwiększenie stężenia lipazy 3,7 0,7 0,7
Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej 6,5 1,2 0
Zwiększenie stężenia amylazy 3,4 0,6 0,4
Zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginowej 6,1 1,0 0
Zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej 4,8 0,3 0
Zwiększenie stężeniakreatyniny 5,7 0,4 0
Zwiększenie stężenia TSH 7,9 0 0

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
a Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością wszystkich zdarzeń danego rodzaju występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny. b Kryteria opisujące działania niepożądane National Cancer Institute, wersja 3.0. c Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. d Zgłaszano przypadki zgonów (stopień 5). e W tym leukoencefalopatia. f W tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność sercowo-płucna, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, dysfunkcja lewej komory i niewydolność prawokomorowa. g W tym nadciśnienie przyspieszone, zwiększone ciśnienie krwi, nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. h W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, krwawienie z odbytu, krwotok tętniczy, obecność krwi w moczu, krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym, krwotok mózgowy, wydłużenie czasu krzepnięcia, krwotok spojówkowy, stłuczenie, biegunka krwotoczna, nieprawidłowe krwawienie z macicy, krwawienie z nosa, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, wymioty krwiste, stolce krwiste, zmniejszenie hematokrytu, krwiak, krwiomocz, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, krwioplucie, krwotok, krwotok z tętnicy wieńcowej, krwotok z dróg moczowych, krwotok z guzków krwawniczych, hemostaza, zwiększona tendencja do powstawania zasinień, wydłużenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, wybroczyny, krwotok z gardła, wydłużenie czasu protrombinowego, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwotok z nerki, krwotok z twardówki, krwiak moszny, krwiak śledziony, krwawienie drzazgowe, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok z języka, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z pochwy.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
i W tym zespół Budda-Chiariego, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył miednicy, zatorowość płucna, zamknięcie żyły siatkówki, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żyły podobojczykowej, zakrzepica żylna i zakrzepica żylna w obrębie kończyny. j W tym świeży zawał mięśnia sercowego, zatorowość, zawał mięśnia sercowego, zamknięcie tętnicy siatkówki i przemijający napad niedokrwienny. k Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka obejmuje następujące preferowane określenia: ropień brzuszny, ropień odbytu, przetoka odbytu, przetoka, nieszczelność zespolenia przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, przetoka przełykowo-oskrzelowa i zapalenie otrzewnej. l Białkomocz obejmuje następujące preferowane określenia: białko w moczu, obecność białka w moczu i białkomocz. m W tym ostra niewydolność nerek.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
n Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego, infekcyjne zapalenie pęcherzyka żółciowego. Opis wybranych działań niepożądanych Epizody niewydolności serca (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu (N = 359) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca zgłaszano u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym niewydolność serca (0,6%), niewydolność krążeniowo-oddechową (0,6%), zaburzenia czynności lewej komory serca (0,3%) oraz zaburzenia czynności prawej komory serca (0,3%). Działania niepożądane stopnia 4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane stopnia 3./4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 1,0% pacjentów, a niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłaszano u 20,9% pacjentów, a nadczynność tarczycy u 1,1% pacjentów. Zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (ang.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
thyroid stimulating hormone, TSH) zgłoszono jako działanie niepożądane u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych stwierdzono, że u pacjentów z TSH < 5 μU/ml przed leczeniem nastąpiło zwiększenie stężenia TSH do ≥10 μU/ml u 32,2% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłoszono u 24,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 1,6% pacjentów pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 3,9% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zatorowość płucną (2,2%), zamknięcie i (lub) zakrzepicę żył siatkówki (0,6%) i zakrzepicę żył głębokich (0,6%). Zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
zgłaszano u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono zatorowość płucną prowadzącą do zgonu. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 0,9% pacjentów. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 4,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zawał mięśnia sercowego (1,4%), przemijający napad niedokrwienny (0,8%) i udar naczyniowy mózgu (0,6%).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4. zgłoszono u 3,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłoszono po jednym przypadku (0,3%) ostrego zawału serca prowadzącego do zgonu i udaru naczyniowego mózgu prowadzącego do zgonu u pacjentów przyjmujących aksytynib. W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 850), działania niepożądane w postaci tętniczych epizodów zatorowych i zakrzepowych (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) zgłoszono u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,3% pacjentów.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Zakończone zgonem tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Policytemia (patrz „Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu” w punkcie 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. W rutynowych badaniach laboratoryjnych zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 9,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czterech badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (N = 537), zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej GGN stwierdzono u 13,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,5% pacjentów otrzymujących aksytynib.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
Krwotok (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z którego wyłączono pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu, działania niepożądane w postaci krwotoku zgłoszono u 21,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Do krwotocznych działań niepożądanych u pacjentów leczonych aksytynibem należały: krwawienie z nosa (7,8%), krwiomocz (3,6%), krwioplucie (2,5%), krwotok z odbytu (2,2%), krwawienie z dziąseł (1,1%), krwotok z żołądka (0,6%), krwotok mózgowy (0,3%) oraz krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (0,3%). Krwotoczne działania niepożądane stopnia ≥ 3. zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym krwotok mózgowy, krwotok z żołądka, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i krwioplucie). U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono krwotok o przebiegu śmiertelnym (krwotok z żołądka).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), krwioplucie zgłoszono u 3,9% pacjentów; krwioplucie stopnia ≥ 3. zgłoszono u 0,5% pacjentów. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, epizody krwotoczne zgłoszono u 25,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 3. zgłoszono u 3% pacjentów. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 4. zgłoszono u 1% pacjentów, a krwotok zakończony zgonem zgłoszono u 0,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Perforacja przewodu pokarmowego oraz powstawanie przetoki (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym przetoka odbytu (0,6%), przetoka (0,3%) i perforacja przewodu pokarmowego (0,3%)).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Działania niepożądane
W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłaszano u 1,9% pacjentów, a perforację przewodu pokarmowego o przebiegu śmiertelnym zgłoszono u jednego pacjenta (0,1%). W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, perforację przewodu pokarmowego oraz przetokę zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania aksytynibu. W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, jednemu pacjentowi podano w niezamierzony sposób dawkę 20 mg dwa razy na dobę przez 4 dni; wystąpiły u niego zawroty głowy (stopnia 1.). W badaniu klinicznym, dotyczącym ustalenia dawkowania aksytynibu, u osób, które otrzymywały początkowe dawki 10 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę, wystąpiły działania niepożądane, które obejmowały nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz prowadzące do zgonu krwioplucie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy odstawić aksytynib i zastosować leczenie zachowawcze.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK01. Mechanizm działania Aksytynib jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Wykazano, że aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR-2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo , oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Wpływ na odstęp QTc W randomizowanym, podwójnie skrzyżowanym badaniu, 35 zdrowym ochotnikom podawano doustnie pojedynczą dawkę aksytynibu (5 mg) bez lub wraz z 400 mg ketokonazolu przez 7 dni.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki tego badania pokazały, że ekspozycja aksytynibu w osoczu do dwóch razy większa niż stężenia terapeutyczne spodziewane po podaniu dawki 5 mg, nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność aksytynibu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby. Pacjentów (N = 723) z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia lub po uprzednim leczeniu systemową terapią, w tym schematami zawierającymi sunitynib, bewacyzumab, temsyrolimus lub cytokinę, zrandomizowano (1:1) do grup otrzymujących aksytynib (N = 361) lub sorafenib (N = 362). Pierwszorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniano w głównej, niezależnej, zaślepionej analizie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywny współczynnik odpowiedzi (ang.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
objective response rate, ORR) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). W grupie pacjentów włączonych do tego badania, 389 (53,8%) otrzymywało wcześniej jedną terapię zawierającą sunitynib, 251 pacjentów (34,7%) – jedną terapię zawierającą cytokinę (interleukinę-2 lub interferon alfa), 59 pacjentów (8,2%) – jedną terapię zawierającą bewacyzumab, a 24 pacjentów (3,3%) – jedną terapię zawierającą temsyrolimus. Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były podobne pomiędzy grupami otrzymującymi aksytynib i sorafenib w odniesieniu do wieku, płci, rasy, stanu wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), regionu geograficznego oraz uprzednio stosowanego leczenia. W całkowitej populacji pacjentów oraz w dwóch głównych podgrupach (wcześniejsze leczenie sunitynibem i wcześniejsze leczenie cytokiną) stwierdzono statystycznie znamienną korzyść po stosowaniu aksytynibu w porównaniu z sorafenibem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było PFS (patrz Tabela 2 oraz Wykres 1, 2 i 3).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wielkość wpływu na PFS (mediana) była różna w zależności od podgrupy uprzedniego leczenia. Dwie z podgrup były za małe, żeby podać wiarygodne wyniki (wcześniejsze leczenie temsyrolimusem i wcześniejsze leczenie bewacyzumabem). Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy ramionami badania odnośnie OS w całkowitej populacji pacjentów oraz w podgrupach wcześniejszego leczenia. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badanapopulacja aksytynib sorafenib HR (95% CI) wartość p
Całkowita ITT N = 361 N = 362
PFS a,b mediana, miesiące 6,8 (6,4, 8,3) 4,7 (4,6, 6,3) 0,67 (0,56, 0,81) <0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące 20,1 (16,7, 23,4) 19,2 (17,5, 22,3) 0,97 (0,80, 1,17) NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI) 19,4 (15,4, 23,9) 9,4 (6,6, 12,9) 2,06f (1,41, 3,00) 0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem N = 194 N = 195
PFS a,b mediana, miesiące 4,8 (4,5, 6,4) 3,4 (2,8, 4,7) 0,74 (0,58, 0,94) 0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące 15,2 (12,8, 18,3) 16,5 (13,7, 19,2) 1,00 (0,78, 1,27) NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI) 11,3 (7,2, 16,7) 7,7 (4,4, 12,4) 1,48f (0,79, 2,75) NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną N = 126 N = 125
PFS a,b mediana, miesiące 12,1 (10,1, 13,9) 6,5 (6,4, 8,3) 0,52 (0,38, 0,72) <0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące 29,4 (24,5, NE) 27,8 (23,1, 34,5) 0,81 (0,56, 1,19) NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI) 32,5 (24,5, 41,5) 13,6 (8,1, 20,9) 2,39f (1,43-3,99) 0,0002i

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = Confidence interval (przedział ufności); HR = Hazard ratio [aksytynib/sorafenib] (współczynnik ryzyka); ITT: Intent-to-treat (z intencją leczenia); NE = not estimable (niemożliwe do oszacowania); NS = not statistically significant (nieznamienne statystycznie); ORR = Objective response rate (współczynnik obiektywnej odpowiedzi); OS = Overall survival (przeżycie całkowite); PFS = Progression-free survival (przeżycie bez progresji choroby) a Czas od randomizacji do progresji lub zgonu z jakiegokolwiek powodu, którekolwiek wystąpi pierwsze. Data zakończenia gromadzenia danych: 3 czerwiec 2011. b Oceniane w niezależnej analizie radiologicznej, według RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). c Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. d Data zakończenia gromadzenia danych: 1 listopad 2011. e Data zakończenia gromadzenia danych: 31 sierpień 2010. f Współczynnik ryzyka jest stosowany dla ORR.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka >1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu aksytynibu; współczynnik ryzyka <1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu sorafenibu. g Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. h Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. i Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. INLYTA (n=361) Mediana 6,8 miesiąca Sorafenib (n=362) Mediana 4,7 miesiąca HR=0,67 95% CI [0,56, 0,81] Wartość p < 0,0001 Czas (miesią ce)
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek przeżycia bez Wykres 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla całkowitej populacji Time (months) Czas (miesiące) INLYTA (n=194) Mediana 4,8 miesiąca Sorafenib (n=195) Mediana 3,4 miesiąca HR=0,74 95% CI [0,58, 0,94] Wartość p < 0,0063
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio sunitynibem Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio cytokiną INLYTA (n=126) Mediana 12,0 miesięcy Sorafenib (n=125) Mediana 6,6 miesięcy HR=0,52 95% CI [0,38, 0,72] Wartość p < 0,0001 Czas (miesiące)
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań aksytynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki oraz raka miedniczek nerkowych (z wyłączeniem nerczaka płodowego [guza Wilmsa], nerczakowatości, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu tabletek aksytynibu średnia bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania aksytynibu w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 godzin. Po podaniu aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono mniej niż dwukrotną kumulację produktu, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. Na podstawie krótkiego okresu półtrwania aksytynibu oczekuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu 2 do 3 dni od podania początkowej dawki. Wchłanianie i dystrybucja Szczytowe stężenia aksytynibu w osoczu są osiągane generalnie w ciągu 4 godzin po podaniu doustnym, przy medianie T max wynoszącej od 2,5 do 4,1 godzin. Podanie aksytynibu z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu daje 10% niższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo. Posiłek wysokokaloryczny, o dużej zawartości tłuszczu, powoduje 19% wyższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aksytynib można podawać z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Średnie wartości C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie po dawkach aksytynibu większych niż 5 do 10 mg. In vitro wiązanie aksytynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi > 99%, przy preferencyjnym wiązaniu z albuminami i umiarkowanym wiązaniu z kwaśną α 1 -glikoproteiną. Po dawce 5 mg dwa razy na dobę, przyjmowanej po posiłku, geometryczne średnie szczytowe stężenie w osoczu i 24-godzinne AUC wynosiły, odpowiednio 27,8 ng/ml i 265 ng.h/ml, u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Geometryczna średnia klirensu po podaniu doustnym i objętość dystrybucji wynosiły, odpowiednio 38 l/h i 160 l. Metabolizm i eliminacja Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnej dawki aksytynibu, 30-60% radioaktywności stwierdzano w kale, a 23% w moczu.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aksytynib w formie niezmienionej, odpowiadający 12% dawki, był głównym składnikiem wykrytym w kale. Aksytynib w formie niezmienionej nie został wykryty w moczu; metabolity kwasu karboksylowego i sulfotlenku odpowiadały za większość radioaktywności stwierdzanej w moczu. W osoczu metabolit N-glukuronidowy reprezentuje główny składnik radioaktywny (50% radioaktywności krążącej), a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy odpowiadają za około 20% krążącej aktywności każdy. Metabolity sulfotlenek i N-glukuronid wykazują, odpowiednio około 400-krotnie i 8000-krotnie mniejszą moc in vitro , wobec VEGFR-2, w porównaniu z aksytynibem. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku, płeć i rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową (w tym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym) oraz u zdrowych ochotników wskazują, że klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leku nie wywiera wiek, płeć, masa ciała, rasa, funkcja nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Nie badano aksytynibu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Dane in vitro oraz in vivo wskazują, że aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby systemowa ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki aksytynibu była podobna u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) i wyższa (około dwukrotnie) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh). Aksytynibu nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (zalecenia dotyczące dostosowywania dawki, patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Aksytynib w formie niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. Aksytynibu nie badano u osób z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy lub wyliczonym klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens aksytynibu nie ulegał zmianie u osób z zaburzeniami czynności nerek; nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne objawy toksyczności u myszy i psów po podaniu wielokrotnym przez okres do 9 miesięcy, dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego, rozrodczego, szkieletowego oraz zębów, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się toksyczności NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był prawie równoważny lub mniejszy od oczekiwanej ekspozycji u człowieka po podaniu zalecanej początkowej dawki klinicznej (na podstawie poziomów AUC). Działanie rakotwórcze Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego aksytynibu. Genotoksyczność Aksytynib nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro . Znamienne zwiększenie poliploidii obserwowano in vitro po stężeniach > 0,22 µg/ml; obserwowano także wzrost mikrojądrowych polichromatycznych erytrocytów in vivo , przy NOEL (No Observed Effect Level) 69-krotnie przewyższającym oczekiwaną ekspozycję u człowieka.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwacje dotyczące genotoksyczności nie są uważane za klinicznie istotne przy poziomach ekspozycji obserwowanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Obserwacje wpływu aksytynibu na jądra i najądrza obejmowały zmniejszenie masy organu, atrofię i degenerację, zmniejszenie liczby komórek germinalnych, hipospermię lub nieprawidłowe formy plemników oraz zmniejszenie gęstości i liczby plemników. Wyniki te obserwowano u myszy przy poziomach ekspozycji około 12-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, a u psów przy poziomach ekspozycji mniejszych niż oczekiwane u człowieka. Nie obserwowano wpływu na aktywność płciową i płodność u samców myszy przy poziomach ekspozycji około 57-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U samic obserwowano objawy opóźnionego dojrzewania płciowego, zmniejszenie lub brak ciałka żółtego, zmniejszenie masy macicy i atrofię macicy przy ekspozycjach prawie równoważnych z oczekiwaną ekspozycją u człowieka.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic myszy obserwowano zmniejszoną płodność i żywotność zarodków po wszystkich testowanych dawkach, przy poziomach ekspozycji dla najniższej dawki prawie 10-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U ciężarnych myszy eksponowanych na aksytynib stwierdzano zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia oraz zmian szkieletowych, w tym opóźnionego kostnienia, przy poziomach mniejszych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. Nie prowadzono badań, dotyczących toksycznego wpływu produktu na rozwój okołoporodowy i postnatalny. Toksyczny wpływ na niedojrzałe zwierzęta U myszy i psów, którym podawano aksytynib przez co najmniej 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji około sześciokrotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, obserwowano odwracalną dysplazję nasad kostnych. U myszy, którym podawano produkt przez ponad 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji podobnych do oczekiwanej ekspozycji u człowieka, obserwowano częściowo odwracalną próchnicę zębów.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Innych działań toksycznych, budzących potencjalne obawy w związku ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży, nie badano u młodych zwierząt.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 (15 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inlyta 1 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 180 tabletek powlekanych. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 3 mg
Dane farmaceutyczne
Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Dawkowanie
nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Dawkowanie
Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Dawkowanie
Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem zgodnie z poniższymi informacjami. Epizody niewydolności serca W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) (patrz punkt 4.8). Objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności serca należy okresowo monitorować w trakcie leczenia aksytynibem. Leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, nadciśnienie tętnicze zgłaszano bardzo często (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym mediana czasu wystąpienia nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 100 mmHg) przypadała na pierwszy miesiąc leczenia aksytynibem. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi obserwowano już 4 dni od rozpoczęcia leczenia aksytynibem. Przed rozpoczęciem podawania aksytynibu ciśnienie tętnicze krwi powinno być właściwie kontrolowane. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię obniżającą ciśnienie krwi. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których rozwinie się ciężkie nadciśnienie tętnicze, należy czasowo odstawić aksytynib i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz poniżej), należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu. Zaburzenia czynności tarczycy W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy oraz bardzo rzadko – nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia tym produktem należy monitorować czynność tarczycy.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedoczynność lub nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby utrzymać eutyreozę. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku wyżej wymienionych chorób. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 miesięcy. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich oraz zamknięcie i (lub) zakrzepicę żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku takich epizodów.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 miesięcy. Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, odzwierciedlające zwiększenie masy krwinek czerwonych (patrz punkt 4.8, Policytemia). Zwiększenie masy krwinek czerwonych może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie podawania produktu należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości, pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby zmniejszyć stężenie hemoglobiny lub hematokryt do akceptowalnego poziomu. Krwotok W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano epizody krwotoczne (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego, dlatego produktu nie należy stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Inlyta należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano perforację przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Powikłania gojenia ran Nie prowadzono formalnych badań dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran. Leczenie aksytynibem należy przerwać na co najmniej 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano przypadki PRES (patrz punkt 4.8). PRES jest stanem neurologicznym, który może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES, należy czasowo lub na stałe odstawić leczenie aksytynibem. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii aksytynibem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES, nie jest znane.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Białkomocz W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3. i 4. (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje białkomocz. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie aksytynibem (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół nerczycowy, aksytynib należy odstawić. Reakcje niepożądane dotyczące wątroby W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi dotyczącymi wątroby było zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT (>3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]) i bilirubiny (>2 razy powyżej GGN). W badaniu klinicznym, mającym na celu ustalenie dawkowania, jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT (12 razy powyżej GGN) i bilirubiny (2,3 razy powyżej GGN), które uważa się za związane ze stosowaniem produktu toksyczne działanie na wątrobę, zaobserwowano u 1 pacjenta, który otrzymywał aksytynib w dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę (4 razy większą niż zalecana dawka początkowa). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych aksytynibu systemowa ekspozycja na aksytynib była około dwukrotnie wyższa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się zmniejszenie dawki produktu podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) oraz rasa W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, 34% pacjentów leczonych aksytynibem było w wieku ≥ 65 lat. Większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (77%) lub azjatyckiej (21%). Chociaż nie można wykluczyć większej podatności na rozwój działań niepożądanych u niektórych pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów rasy azjatyckiej, generalnie nie zaobserwowano zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności aksytynibu pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat a osobami młodszymi, oraz pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej a pacjentami innych ras.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze względu na wiek lub rasę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z danych in vitro wynika, że aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni, zwiększał średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2-krotnie, a C max 1,5-krotnie, po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Grejpfrut może także zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Interakcje
Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19 CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). Nie badano wpływu silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka wzrostu stężeń aksytynibu w osoczu. Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni, zmniejszała średnie AUC o 79%, a C max o 71% po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Interakcje
Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Badania in vitro inhibicji i indukcji CYP i UGT Badania in vitro wskazywały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1 przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2. Dlatego jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować wzrost stężeń substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny). Badania in vitro wskazywały także, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednakże, jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie powoduje zwiększenia stężeń paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Interakcje
Badania in vitro w ludzkich hepatocytach wskazywały także, że aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 in vivo . Badania in vitro z glikoproteiną-P Badania in vitro wskazywały, że aksytynib hamuje glikoproteinę-P. Jednakże, nie oczekuje się, że aksytynib będzie hamował glikoproteinę-P przy terapeutycznych stężeniach w osoczu. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zwiększać w osoczu stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny-P in vivo .
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości aksytynibu, produkt ten może uszkadzać płód, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu leczniczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez okres do 1 tygodnia po zakończeniu leczenia aksytynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Aksytynibu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że aksytynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aksytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia aksytynibem mogą wystąpić zawroty głowy i (lub) zmęczenie.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące zagrożenia wraz z odpowiednimi działaniami, jakie należy podjąć, omówiono szczegółowo w punkcie 4.4: epizody niewydolności serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności tarczycy, tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki, powikłania gojenia ran, zespół PRES, białkomocz i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20%) obserwowane po leczeniu aksytynibem to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, zmniejszenie masy ciała, dysfonia, erytrodestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), krwotok, niedoczynność tarczycy, wymioty, białkomocz, kaszel i zaparcia.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zgłaszane w połączonej grupie 672 pacjentów, którzy otrzymywali aksytynib w badaniach klinicznych, dotyczących leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Uwzględniono także działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów, kategorii częstości i stopnia ciężkości. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dotychczasowa baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania aksytynibu jest za mała, aby wykryć działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
Kategorie przypisano na podstawie bezwzględnych częstości danych z połączonych badań klinicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane występujące z taką samą częstością są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach RCC u pacjentów otrzymujących aksytynib (N = 672)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Kategoria częstości Działania niepożądanea Wszystkich stopnib% Stopnia 3.b% Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego Często Niedokrwistość 6,3 1,2 0,4
Małopłytkowość 1,6 0,1 0
Policytemiac 1,5 0,1 0
Niezbyt często Neutropenia 0,3 0,1 0
Leukopenia 0,4 0 0
Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często Niedoczynność tarczycyc 24,6 0,3 0
Często Nadczynność tarczycyc 1,6 0,1 0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu 39,0 3,6 0,3
Często Odwodnienie 6,7 3,1 0,3
Hiperkaliemia 2,7 1,2 0,1
Hiperkalcemia 2,2 0,1 0,3
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy 16,2 0,7 0
Zaburzenia smaku 11,5 0 0
Często Zawroty głowy 9,1 0,6 0
Niezbyt często Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie 0,3 0,1 0
Zaburzenia ucha i błędnika Często Szumy uszne 3,1 0 0
Zaburzenia serca Często Epizody niewydolności sercac, d, f 1,8 0,3 0,7
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętniczeg 51,2 22,0 1,0
Krwotokc, d, h 25,7 3,0 1,0
Często Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i 2,8 0,9 1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j 2,8 1,2 1,3
Częstość nieznana Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd - - -
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Bardzo często Dusznośćd 17,1 3,6 0,6
Kaszel 20,4 0,6 0
Dysfonia 32,7 0 0,1
Często Ból jamy ustnej i gardła 7,4 0 0
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 55,4 10,1 0,1
Wymioty 23,7 2,7 0,1
Nudności 33,0 2,2 0,1
Ból brzucha 14,7 2,5 0,3

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Kategoria częstości Działania niepożądanea Wszystkich stopnib% Stopnia 3.b% Stopnia 4.b%
Zaparcia 20,2 1,0 0
Zapalenie jamy ustnej 15,5 1,8 0
Dyspepsja 11,2 0,1 0
Często Ból w nadbrzuszu 9,4 0,9 0
Wzdęcie 4,5 0 0
Guzki krwawnicze 3,3 0 0
Ból języka 2,8 0 0
Perforacja przewodu pokarmowegoi przetokac, k 1,9 0,9 0,3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia 1,3 0,1 0,1
Zapalenie pęcherzyka żółciowegon 1,0 0,6 0,1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Bardzo często Erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa) 32,1 7,6 0
Wysypka 14,3 0,1 0
Suchość skóry 10,1 0,1 0
Często Świąd 6,0 0 0
Rumień 3,7 0 0
Łysienie 5,7 0 0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bardzo często Ból stawów 17,7 1,9 0,3
Ból w kończynie 14,1 1,0 0,3
Często Ból mięśni 8,2 0,6 0,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Białkomoczl 21,1 4,8 0,1
Często Niewydolność nerekm 1,6 0,9 0,1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie 45,1 10,6 0,3
Asteniad 13,8 2,8 0,3
Zapalenie błon śluzowych 13,7 1,0 0
Badania diagnostyczne Bardzo często Zmniejszenie masy ciała 32,7 4,9 0
Często Zwiększenie stężenia lipazy 3,7 0,7 0,7
Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej 6,5 1,2 0
Zwiększenie stężenia amylazy 3,4 0,6 0,4
Zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginowej 6,1 1,0 0
Zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej 4,8 0,3 0
Zwiększenie stężeniakreatyniny 5,7 0,4 0
Zwiększenie stężenia TSH 7,9 0 0

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
a Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością wszystkich zdarzeń danego rodzaju występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny. b Kryteria opisujące działania niepożądane National Cancer Institute, wersja 3.0. c Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. d Zgłaszano przypadki zgonów (stopień 5). e W tym leukoencefalopatia. f W tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność sercowo-płucna, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, dysfunkcja lewej komory i niewydolność prawokomorowa. g W tym nadciśnienie przyspieszone, zwiększone ciśnienie krwi, nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. h W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, krwawienie z odbytu, krwotok tętniczy, obecność krwi w moczu, krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym, krwotok mózgowy, wydłużenie czasu krzepnięcia, krwotok spojówkowy, stłuczenie, biegunka krwotoczna, nieprawidłowe krwawienie z macicy, krwawienie z nosa, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, wymioty krwiste, stolce krwiste, zmniejszenie hematokrytu, krwiak, krwiomocz, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, krwioplucie, krwotok, krwotok z tętnicy wieńcowej, krwotok z dróg moczowych, krwotok z guzków krwawniczych, hemostaza, zwiększona tendencja do powstawania zasinień, wydłużenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, wybroczyny, krwotok z gardła, wydłużenie czasu protrombinowego, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwotok z nerki, krwotok z twardówki, krwiak moszny, krwiak śledziony, krwawienie drzazgowe, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok z języka, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z pochwy.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
i W tym zespół Budda-Chiariego, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył miednicy, zatorowość płucna, zamknięcie żyły siatkówki, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żyły podobojczykowej, zakrzepica żylna i zakrzepica żylna w obrębie kończyny. j W tym świeży zawał mięśnia sercowego, zatorowość, zawał mięśnia sercowego, zamknięcie tętnicy siatkówki i przemijający napad niedokrwienny. k Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka obejmuje następujące preferowane określenia: ropień brzuszny, ropień odbytu, przetoka odbytu, przetoka, nieszczelność zespolenia przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, przetoka przełykowo-oskrzelowa i zapalenie otrzewnej. l Białkomocz obejmuje następujące preferowane określenia: białko w moczu, obecność białka w moczu i białkomocz. m W tym ostra niewydolność nerek.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
n Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego, infekcyjne zapalenie pęcherzyka żółciowego. Opis wybranych działań niepożądanych Epizody niewydolności serca (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu (N = 359) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca zgłaszano u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym niewydolność serca (0,6%), niewydolność krążeniowo-oddechową (0,6%), zaburzenia czynności lewej komory serca (0,3%) oraz zaburzenia czynności prawej komory serca (0,3%). Działania niepożądane stopnia 4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane stopnia 3./4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 1,0% pacjentów, a niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłaszano u 20,9% pacjentów, a nadczynność tarczycy u 1,1% pacjentów. Zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (ang.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
thyroid stimulating hormone, TSH) zgłoszono jako działanie niepożądane u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych stwierdzono, że u pacjentów z TSH < 5 μU/ml przed leczeniem nastąpiło zwiększenie stężenia TSH do ≥10 μU/ml u 32,2% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłoszono u 24,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 1,6% pacjentów pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 3,9% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zatorowość płucną (2,2%), zamknięcie i (lub) zakrzepicę żył siatkówki (0,6%) i zakrzepicę żył głębokich (0,6%). Zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
zgłaszano u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono zatorowość płucną prowadzącą do zgonu. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 0,9% pacjentów. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 4,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zawał mięśnia sercowego (1,4%), przemijający napad niedokrwienny (0,8%) i udar naczyniowy mózgu (0,6%).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
Tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4. zgłoszono u 3,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłoszono po jednym przypadku (0,3%) ostrego zawału serca prowadzącego do zgonu i udaru naczyniowego mózgu prowadzącego do zgonu u pacjentów przyjmujących aksytynib. W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 850), działania niepożądane w postaci tętniczych epizodów zatorowych i zakrzepowych (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) zgłoszono u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,3% pacjentów.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
Zakończone zgonem tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Policytemia (patrz „Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu” w punkcie 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. W rutynowych badaniach laboratoryjnych zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 9,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czterech badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (N = 537), zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej GGN stwierdzono u 13,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,5% pacjentów otrzymujących aksytynib.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
Krwotok (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z którego wyłączono pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu, działania niepożądane w postaci krwotoku zgłoszono u 21,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Do krwotocznych działań niepożądanych u pacjentów leczonych aksytynibem należały: krwawienie z nosa (7,8%), krwiomocz (3,6%), krwioplucie (2,5%), krwotok z odbytu (2,2%), krwawienie z dziąseł (1,1%), krwotok z żołądka (0,6%), krwotok mózgowy (0,3%) oraz krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (0,3%). Krwotoczne działania niepożądane stopnia ≥ 3. zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym krwotok mózgowy, krwotok z żołądka, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i krwioplucie). U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono krwotok o przebiegu śmiertelnym (krwotok z żołądka).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), krwioplucie zgłoszono u 3,9% pacjentów; krwioplucie stopnia ≥ 3. zgłoszono u 0,5% pacjentów. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, epizody krwotoczne zgłoszono u 25,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 3. zgłoszono u 3% pacjentów. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 4. zgłoszono u 1% pacjentów, a krwotok zakończony zgonem zgłoszono u 0,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Perforacja przewodu pokarmowego oraz powstawanie przetoki (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym przetoka odbytu (0,6%), przetoka (0,3%) i perforacja przewodu pokarmowego (0,3%)).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Działania niepożądane
W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłaszano u 1,9% pacjentów, a perforację przewodu pokarmowego o przebiegu śmiertelnym zgłoszono u jednego pacjenta (0,1%). W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, perforację przewodu pokarmowego oraz przetokę zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania aksytynibu. W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, jednemu pacjentowi podano w niezamierzony sposób dawkę 20 mg dwa razy na dobę przez 4 dni; wystąpiły u niego zawroty głowy (stopnia 1.). W badaniu klinicznym, dotyczącym ustalenia dawkowania aksytynibu, u osób, które otrzymywały początkowe dawki 10 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę, wystąpiły działania niepożądane, które obejmowały nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz prowadzące do zgonu krwioplucie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy odstawić aksytynib i zastosować leczenie zachowawcze.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK01. Mechanizm działania Aksytynib jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Wykazano, że aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR-2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo , oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Wpływ na odstęp QTc W randomizowanym, podwójnie skrzyżowanym badaniu, 35 zdrowym ochotnikom podawano doustnie pojedynczą dawkę aksytynibu (5 mg) bez lub wraz z 400 mg ketokonazolu przez 7 dni.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki tego badania pokazały, że ekspozycja aksytynibu w osoczu do dwóch razy większa niż stężenia terapeutyczne spodziewane po podaniu dawki 5 mg, nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność aksytynibu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby. Pacjentów (N = 723) z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia lub po uprzednim leczeniu systemową terapią, w tym schematami zawierającymi sunitynib, bewacyzumab, temsyrolimus lub cytokinę, zrandomizowano (1:1) do grup otrzymujących aksytynib (N = 361) lub sorafenib (N = 362). Pierwszorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniano w głównej, niezależnej, zaślepionej analizie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywny współczynnik odpowiedzi (ang.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
objective response rate, ORR) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). W grupie pacjentów włączonych do tego badania, 389 (53,8%) otrzymywało wcześniej jedną terapię zawierającą sunitynib, 251 pacjentów (34,7%) – jedną terapię zawierającą cytokinę (interleukinę-2 lub interferon alfa), 59 pacjentów (8,2%) – jedną terapię zawierającą bewacyzumab, a 24 pacjentów (3,3%) – jedną terapię zawierającą temsyrolimus. Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były podobne pomiędzy grupami otrzymującymi aksytynib i sorafenib w odniesieniu do wieku, płci, rasy, stanu wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), regionu geograficznego oraz uprzednio stosowanego leczenia. W całkowitej populacji pacjentów oraz w dwóch głównych podgrupach (wcześniejsze leczenie sunitynibem i wcześniejsze leczenie cytokiną) stwierdzono statystycznie znamienną korzyść po stosowaniu aksytynibu w porównaniu z sorafenibem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było PFS (patrz Tabela 2 oraz Wykres 1, 2 i 3).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wielkość wpływu na PFS (mediana) była różna w zależności od podgrupy uprzedniego leczenia. Dwie z podgrup były za małe, żeby podać wiarygodne wyniki (wcześniejsze leczenie temsyrolimusem i wcześniejsze leczenie bewacyzumabem). Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy ramionami badania odnośnie OS w całkowitej populacji pacjentów oraz w podgrupach wcześniejszego leczenia. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badanapopulacja aksytynib sorafenib HR (95% CI) wartość p
Całkowita ITT N = 361 N = 362
PFS a,b mediana, miesiące 6,8 (6,4, 8,3) 4,7 (4,6, 6,3) 0,67 (0,56, 0,81) <0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące 20,1 (16,7, 23,4) 19,2 (17,5, 22,3) 0,97 (0,80, 1,17) NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI) 19,4 (15,4, 23,9) 9,4 (6,6, 12,9) 2,06f (1,41, 3,00) 0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem N = 194 N = 195
PFS a,b mediana, miesiące 4,8 (4,5, 6,4) 3,4 (2,8, 4,7) 0,74 (0,58, 0,94) 0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące 15,2 (12,8, 18,3) 16,5 (13,7, 19,2) 1,00 (0,78, 1,27) NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI) 11,3 (7,2, 16,7) 7,7 (4,4, 12,4) 1,48f (0,79, 2,75) NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną N = 126 N = 125
PFS a,b mediana, miesiące 12,1 (10,1, 13,9) 6,5 (6,4, 8,3) 0,52 (0,38, 0,72) <0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące 29,4 (24,5, NE) 27,8 (23,1, 34,5) 0,81 (0,56, 1,19) NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI) 32,5 (24,5, 41,5) 13,6 (8,1, 20,9) 2,39f (1,43-3,99) 0,0002i

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = Confidence interval (przedział ufności); HR = Hazard ratio [aksytynib/sorafenib] (współczynnik ryzyka); ITT: Intent-to-treat (z intencją leczenia); NE = not estimable (niemożliwe do oszacowania); NS = not statistically significant (nieznamienne statystycznie); ORR = Objective response rate (współczynnik obiektywnej odpowiedzi); OS = Overall survival (przeżycie całkowite); PFS = Progression-free survival (przeżycie bez progresji choroby) a Czas od randomizacji do progresji lub zgonu z jakiegokolwiek powodu, którekolwiek wystąpi pierwsze. Data zakończenia gromadzenia danych: 3 czerwiec 2011. b Oceniane w niezależnej analizie radiologicznej, według RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). c Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. d Data zakończenia gromadzenia danych: 1 listopad 2011. e Data zakończenia gromadzenia danych: 31 sierpień 2010. f Współczynnik ryzyka jest stosowany dla ORR.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka >1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu aksytynibu; współczynnik ryzyka <1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu sorafenibu. g Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. h Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. i Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. INLYTA (n=361) Mediana 6,8 miesiąca Sorafenib (n=362) Mediana 4,7 miesiąca HR=0,67 95% CI [0,56, 0,81] Wartość p < 0,0001 Czas (miesią ce)
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek przeżycia bez Wykres 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla całkowitej populacji Time (months) Czas (miesiące) INLYTA (n=194) Mediana 4,8 miesiąca Sorafenib (n=195) Mediana 3,4 miesiąca HR=0,74 95% CI [0,58, 0,94] Wartość p < 0,0063
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio sunitynibem Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio cytokiną INLYTA (n=126) Mediana 12,0 miesięcy Sorafenib (n=125) Mediana 6,6 miesięcy HR=0,52 95% CI [0,38, 0,72] Wartość p < 0,0001 Czas (miesiące)
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań aksytynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki oraz raka miedniczek nerkowych (z wyłączeniem nerczaka płodowego [guza Wilmsa], nerczakowatości, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu tabletek aksytynibu średnia bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania aksytynibu w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 godzin. Po podaniu aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono mniej niż dwukrotną kumulację produktu, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. Na podstawie krótkiego okresu półtrwania aksytynibu oczekuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu 2 do 3 dni od podania początkowej dawki. Wchłanianie i dystrybucja Szczytowe stężenia aksytynibu w osoczu są osiągane generalnie w ciągu 4 godzin po podaniu doustnym, przy medianie T max wynoszącej od 2,5 do 4,1 godzin. Podanie aksytynibu z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu daje 10% niższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo. Posiłek wysokokaloryczny, o dużej zawartości tłuszczu, powoduje 19% wyższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aksytynib można podawać z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Średnie wartości C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie po dawkach aksytynibu większych niż 5 do 10 mg. In vitro wiązanie aksytynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi > 99%, przy preferencyjnym wiązaniu z albuminami i umiarkowanym wiązaniu z kwaśną α 1 -glikoproteiną. Po dawce 5 mg dwa razy na dobę, przyjmowanej po posiłku, geometryczne średnie szczytowe stężenie w osoczu i 24-godzinne AUC wynosiły, odpowiednio 27,8 ng/ml i 265 ng.h/ml, u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Geometryczna średnia klirensu po podaniu doustnym i objętość dystrybucji wynosiły, odpowiednio 38 l/h i 160 l. Metabolizm i eliminacja Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnej dawki aksytynibu, 30-60% radioaktywności stwierdzano w kale, a 23% w moczu.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aksytynib w formie niezmienionej, odpowiadający 12% dawki, był głównym składnikiem wykrytym w kale. Aksytynib w formie niezmienionej nie został wykryty w moczu; metabolity kwasu karboksylowego i sulfotlenku odpowiadały za większość radioaktywności stwierdzanej w moczu. W osoczu metabolit N-glukuronidowy reprezentuje główny składnik radioaktywny (50% radioaktywności krążącej), a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy odpowiadają za około 20% krążącej aktywności każdy. Metabolity sulfotlenek i N-glukuronid wykazują, odpowiednio około 400-krotnie i 8000-krotnie mniejszą moc in vitro , wobec VEGFR-2, w porównaniu z aksytynibem. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku, płeć i rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową (w tym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym) oraz u zdrowych ochotników wskazują, że klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leku nie wywiera wiek, płeć, masa ciała, rasa, funkcja nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Nie badano aksytynibu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Dane in vitro oraz in vivo wskazują, że aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby systemowa ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki aksytynibu była podobna u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) i wyższa (około dwukrotnie) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh). Aksytynibu nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (zalecenia dotyczące dostosowywania dawki, patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Aksytynib w formie niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. Aksytynibu nie badano u osób z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy lub wyliczonym klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens aksytynibu nie ulegał zmianie u osób z zaburzeniami czynności nerek; nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne objawy toksyczności u myszy i psów po podaniu wielokrotnym przez okres do 9 miesięcy, dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego, rozrodczego, szkieletowego oraz zębów, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się toksyczności NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był prawie równoważny lub mniejszy od oczekiwanej ekspozycji u człowieka po podaniu zalecanej początkowej dawki klinicznej (na podstawie poziomów AUC). Działanie rakotwórcze Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego aksytynibu. Genotoksyczność Aksytynib nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro . Znamienne zwiększenie poliploidii obserwowano in vitro po stężeniach > 0,22 µg/ml; obserwowano także wzrost mikrojądrowych polichromatycznych erytrocytów in vivo , przy NOEL (No Observed Effect Level) 69-krotnie przewyższającym oczekiwaną ekspozycję u człowieka.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwacje dotyczące genotoksyczności nie są uważane za klinicznie istotne przy poziomach ekspozycji obserwowanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Obserwacje wpływu aksytynibu na jądra i najądrza obejmowały zmniejszenie masy organu, atrofię i degenerację, zmniejszenie liczby komórek germinalnych, hipospermię lub nieprawidłowe formy plemników oraz zmniejszenie gęstości i liczby plemników. Wyniki te obserwowano u myszy przy poziomach ekspozycji około 12-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, a u psów przy poziomach ekspozycji mniejszych niż oczekiwane u człowieka. Nie obserwowano wpływu na aktywność płciową i płodność u samców myszy przy poziomach ekspozycji około 57-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U samic obserwowano objawy opóźnionego dojrzewania płciowego, zmniejszenie lub brak ciałka żółtego, zmniejszenie masy macicy i atrofię macicy przy ekspozycjach prawie równoważnych z oczekiwaną ekspozycją u człowieka.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic myszy obserwowano zmniejszoną płodność i żywotność zarodków po wszystkich testowanych dawkach, przy poziomach ekspozycji dla najniższej dawki prawie 10-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U ciężarnych myszy eksponowanych na aksytynib stwierdzano zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia oraz zmian szkieletowych, w tym opóźnionego kostnienia, przy poziomach mniejszych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. Nie prowadzono badań, dotyczących toksycznego wpływu produktu na rozwój okołoporodowy i postnatalny. Toksyczny wpływ na niedojrzałe zwierzęta U myszy i psów, którym podawano aksytynib przez co najmniej 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji około sześciokrotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, obserwowano odwracalną dysplazję nasad kostnych. U myszy, którym podawano produkt przez ponad 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji podobnych do oczekiwanej ekspozycji u człowieka, obserwowano częściowo odwracalną próchnicę zębów.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Innych działań toksycznych, budzących potencjalne obawy w związku ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży, nie badano u młodych zwierząt.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 (15 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inlyta 1 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 180 tabletek powlekanych. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 7 mg
Dane farmaceutyczne
Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Dawkowanie
Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem zgodnie z poniższymi informacjami. Epizody niewydolności serca W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) (patrz punkt 4.8). Objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności serca należy okresowo monitorować w trakcie leczenia aksytynibem. Leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, nadciśnienie tętnicze zgłaszano bardzo często (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym mediana czasu wystąpienia nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 100 mmHg) przypadała na pierwszy miesiąc leczenia aksytynibem. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi obserwowano już 4 dni od rozpoczęcia leczenia aksytynibem. Przed rozpoczęciem podawania aksytynibu ciśnienie tętnicze krwi powinno być właściwie kontrolowane. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię obniżającą ciśnienie krwi. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których rozwinie się ciężkie nadciśnienie tętnicze, należy czasowo odstawić aksytynib i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz poniżej), należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu. Zaburzenia czynności tarczycy W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy oraz bardzo rzadko – nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia tym produktem należy monitorować czynność tarczycy.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedoczynność lub nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby utrzymać eutyreozę. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku wyżej wymienionych chorób. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 miesięcy. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich oraz zamknięcie i (lub) zakrzepicę żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku takich epizodów.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 miesięcy. Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, odzwierciedlające zwiększenie masy krwinek czerwonych (patrz punkt 4.8, Policytemia). Zwiększenie masy krwinek czerwonych może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie podawania produktu należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości, pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby zmniejszyć stężenie hemoglobiny lub hematokryt do akceptowalnego poziomu. Krwotok W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano epizody krwotoczne (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego, dlatego produktu nie należy stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Inlyta należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano perforację przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Powikłania gojenia ran Nie prowadzono formalnych badań dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran. Leczenie aksytynibem należy przerwać na co najmniej 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano przypadki PRES (patrz punkt 4.8). PRES jest stanem neurologicznym, który może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES, należy czasowo lub na stałe odstawić leczenie aksytynibem. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii aksytynibem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES, nie jest znane.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Białkomocz W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3. i 4. (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje białkomocz. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie aksytynibem (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół nerczycowy, aksytynib należy odstawić. Reakcje niepożądane dotyczące wątroby W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi dotyczącymi wątroby było zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT (>3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]) i bilirubiny (>2 razy powyżej GGN). W badaniu klinicznym, mającym na celu ustalenie dawkowania, jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT (12 razy powyżej GGN) i bilirubiny (2,3 razy powyżej GGN), które uważa się za związane ze stosowaniem produktu toksyczne działanie na wątrobę, zaobserwowano u 1 pacjenta, który otrzymywał aksytynib w dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę (4 razy większą niż zalecana dawka początkowa). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych aksytynibu systemowa ekspozycja na aksytynib była około dwukrotnie wyższa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się zmniejszenie dawki produktu podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) oraz rasa W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, 34% pacjentów leczonych aksytynibem było w wieku ≥ 65 lat. Większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (77%) lub azjatyckiej (21%). Chociaż nie można wykluczyć większej podatności na rozwój działań niepożądanych u niektórych pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów rasy azjatyckiej, generalnie nie zaobserwowano zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności aksytynibu pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat a osobami młodszymi, oraz pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej a pacjentami innych ras.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze względu na wiek lub rasę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z danych in vitro wynika, że aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni, zwiększał średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2-krotnie, a C max 1,5-krotnie, po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Grejpfrut może także zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19 CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). Nie badano wpływu silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka wzrostu stężeń aksytynibu w osoczu. Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni, zmniejszała średnie AUC o 79%, a C max o 71% po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Badania in vitro inhibicji i indukcji CYP i UGT Badania in vitro wskazywały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1 przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2. Dlatego jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować wzrost stężeń substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny). Badania in vitro wskazywały także, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednakże, jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie powoduje zwiększenia stężeń paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Interakcje
Badania in vitro w ludzkich hepatocytach wskazywały także, że aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 in vivo . Badania in vitro z glikoproteiną-P Badania in vitro wskazywały, że aksytynib hamuje glikoproteinę-P. Jednakże, nie oczekuje się, że aksytynib będzie hamował glikoproteinę-P przy terapeutycznych stężeniach w osoczu. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zwiększać w osoczu stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny-P in vivo .
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości aksytynibu, produkt ten może uszkadzać płód, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu leczniczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez okres do 1 tygodnia po zakończeniu leczenia aksytynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Aksytynibu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że aksytynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aksytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia aksytynibem mogą wystąpić zawroty głowy i (lub) zmęczenie.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące zagrożenia wraz z odpowiednimi działaniami, jakie należy podjąć, omówiono szczegółowo w punkcie 4.4: epizody niewydolności serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności tarczycy, tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki, powikłania gojenia ran, zespół PRES, białkomocz i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20%) obserwowane po leczeniu aksytynibem to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, zmniejszenie masy ciała, dysfonia, erytrodestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), krwotok, niedoczynność tarczycy, wymioty, białkomocz, kaszel i zaparcia.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zgłaszane w połączonej grupie 672 pacjentów, którzy otrzymywali aksytynib w badaniach klinicznych, dotyczących leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Uwzględniono także działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów, kategorii częstości i stopnia ciężkości. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dotychczasowa baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania aksytynibu jest za mała, aby wykryć działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Kategorie przypisano na podstawie bezwzględnych częstości danych z połączonych badań klinicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane występujące z taką samą częstością są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach RCC u pacjentów otrzymujących aksytynib (N = 672)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Kategoria częstości Działania niepożądanea Wszystkich stopnib% Stopnia 3.b% Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego Często Niedokrwistość 6,3 1,2 0,4
Małopłytkowość 1,6 0,1 0
Policytemiac 1,5 0,1 0
Niezbyt często Neutropenia 0,3 0,1 0
Leukopenia 0,4 0 0
Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często Niedoczynność tarczycyc 24,6 0,3 0
Często Nadczynność tarczycyc 1,6 0,1 0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu 39,0 3,6 0,3
Często Odwodnienie 6,7 3,1 0,3
Hiperkaliemia 2,7 1,2 0,1
Hiperkalcemia 2,2 0,1 0,3
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy 16,2 0,7 0
Zaburzenia smaku 11,5 0 0
Często Zawroty głowy 9,1 0,6 0
Niezbyt często Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie 0,3 0,1 0
Zaburzenia ucha i błędnika Często Szumy uszne 3,1 0 0
Zaburzenia serca Często Epizody niewydolności sercac, d, f 1,8 0,3 0,7
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętniczeg 51,2 22,0 1,0
Krwotokc, d, h 25,7 3,0 1,0
Często Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i 2,8 0,9 1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j 2,8 1,2 1,3
Częstość nieznana Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd - - -
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Bardzo często Dusznośćd 17,1 3,6 0,6
Kaszel 20,4 0,6 0
Dysfonia 32,7 0 0,1
Często Ból jamy ustnej i gardła 7,4 0 0
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 55,4 10,1 0,1
Wymioty 23,7 2,7 0,1
Nudności 33,0 2,2 0,1
Ból brzucha 14,7 2,5 0,3

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Kategoria częstości Działania niepożądanea Wszystkich stopnib% Stopnia 3.b% Stopnia 4.b%
Zaparcia 20,2 1,0 0
Zapalenie jamy ustnej 15,5 1,8 0
Dyspepsja 11,2 0,1 0
Często Ból w nadbrzuszu 9,4 0,9 0
Wzdęcie 4,5 0 0
Guzki krwawnicze 3,3 0 0
Ból języka 2,8 0 0
Perforacja przewodu pokarmowegoi przetokac, k 1,9 0,9 0,3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia 1,3 0,1 0,1
Zapalenie pęcherzyka żółciowegon 1,0 0,6 0,1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Bardzo często Erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa) 32,1 7,6 0
Wysypka 14,3 0,1 0
Suchość skóry 10,1 0,1 0
Często Świąd 6,0 0 0
Rumień 3,7 0 0
Łysienie 5,7 0 0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bardzo często Ból stawów 17,7 1,9 0,3
Ból w kończynie 14,1 1,0 0,3
Często Ból mięśni 8,2 0,6 0,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Białkomoczl 21,1 4,8 0,1
Często Niewydolność nerekm 1,6 0,9 0,1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie 45,1 10,6 0,3
Asteniad 13,8 2,8 0,3
Zapalenie błon śluzowych 13,7 1,0 0
Badania diagnostyczne Bardzo często Zmniejszenie masy ciała 32,7 4,9 0
Często Zwiększenie stężenia lipazy 3,7 0,7 0,7
Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej 6,5 1,2 0
Zwiększenie stężenia amylazy 3,4 0,6 0,4
Zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginowej 6,1 1,0 0
Zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej 4,8 0,3 0
Zwiększenie stężeniakreatyniny 5,7 0,4 0
Zwiększenie stężenia TSH 7,9 0 0

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
a Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością wszystkich zdarzeń danego rodzaju występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny. b Kryteria opisujące działania niepożądane National Cancer Institute, wersja 3.0. c Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. d Zgłaszano przypadki zgonów (stopień 5). e W tym leukoencefalopatia. f W tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność sercowo-płucna, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, dysfunkcja lewej komory i niewydolność prawokomorowa. g W tym nadciśnienie przyspieszone, zwiększone ciśnienie krwi, nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. h W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, krwawienie z odbytu, krwotok tętniczy, obecność krwi w moczu, krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym, krwotok mózgowy, wydłużenie czasu krzepnięcia, krwotok spojówkowy, stłuczenie, biegunka krwotoczna, nieprawidłowe krwawienie z macicy, krwawienie z nosa, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, wymioty krwiste, stolce krwiste, zmniejszenie hematokrytu, krwiak, krwiomocz, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, krwioplucie, krwotok, krwotok z tętnicy wieńcowej, krwotok z dróg moczowych, krwotok z guzków krwawniczych, hemostaza, zwiększona tendencja do powstawania zasinień, wydłużenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, wybroczyny, krwotok z gardła, wydłużenie czasu protrombinowego, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwotok z nerki, krwotok z twardówki, krwiak moszny, krwiak śledziony, krwawienie drzazgowe, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok z języka, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z pochwy.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
i W tym zespół Budda-Chiariego, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył miednicy, zatorowość płucna, zamknięcie żyły siatkówki, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żyły podobojczykowej, zakrzepica żylna i zakrzepica żylna w obrębie kończyny. j W tym świeży zawał mięśnia sercowego, zatorowość, zawał mięśnia sercowego, zamknięcie tętnicy siatkówki i przemijający napad niedokrwienny. k Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka obejmuje następujące preferowane określenia: ropień brzuszny, ropień odbytu, przetoka odbytu, przetoka, nieszczelność zespolenia przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, przetoka przełykowo-oskrzelowa i zapalenie otrzewnej. l Białkomocz obejmuje następujące preferowane określenia: białko w moczu, obecność białka w moczu i białkomocz. m W tym ostra niewydolność nerek.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
n Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego, infekcyjne zapalenie pęcherzyka żółciowego. Opis wybranych działań niepożądanych Epizody niewydolności serca (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu (N = 359) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca zgłaszano u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym niewydolność serca (0,6%), niewydolność krążeniowo-oddechową (0,6%), zaburzenia czynności lewej komory serca (0,3%) oraz zaburzenia czynności prawej komory serca (0,3%). Działania niepożądane stopnia 4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane stopnia 3./4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 1,0% pacjentów, a niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłaszano u 20,9% pacjentów, a nadczynność tarczycy u 1,1% pacjentów. Zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (ang.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
thyroid stimulating hormone, TSH) zgłoszono jako działanie niepożądane u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych stwierdzono, że u pacjentów z TSH < 5 μU/ml przed leczeniem nastąpiło zwiększenie stężenia TSH do ≥10 μU/ml u 32,2% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłoszono u 24,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 1,6% pacjentów pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 3,9% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zatorowość płucną (2,2%), zamknięcie i (lub) zakrzepicę żył siatkówki (0,6%) i zakrzepicę żył głębokich (0,6%). Zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
zgłaszano u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono zatorowość płucną prowadzącą do zgonu. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 0,9% pacjentów. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 4,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zawał mięśnia sercowego (1,4%), przemijający napad niedokrwienny (0,8%) i udar naczyniowy mózgu (0,6%).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4. zgłoszono u 3,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłoszono po jednym przypadku (0,3%) ostrego zawału serca prowadzącego do zgonu i udaru naczyniowego mózgu prowadzącego do zgonu u pacjentów przyjmujących aksytynib. W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 850), działania niepożądane w postaci tętniczych epizodów zatorowych i zakrzepowych (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) zgłoszono u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,3% pacjentów.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Zakończone zgonem tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Policytemia (patrz „Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu” w punkcie 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. W rutynowych badaniach laboratoryjnych zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 9,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czterech badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (N = 537), zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej GGN stwierdzono u 13,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,5% pacjentów otrzymujących aksytynib.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
Krwotok (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z którego wyłączono pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu, działania niepożądane w postaci krwotoku zgłoszono u 21,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Do krwotocznych działań niepożądanych u pacjentów leczonych aksytynibem należały: krwawienie z nosa (7,8%), krwiomocz (3,6%), krwioplucie (2,5%), krwotok z odbytu (2,2%), krwawienie z dziąseł (1,1%), krwotok z żołądka (0,6%), krwotok mózgowy (0,3%) oraz krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (0,3%). Krwotoczne działania niepożądane stopnia ≥ 3. zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym krwotok mózgowy, krwotok z żołądka, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i krwioplucie). U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono krwotok o przebiegu śmiertelnym (krwotok z żołądka).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), krwioplucie zgłoszono u 3,9% pacjentów; krwioplucie stopnia ≥ 3. zgłoszono u 0,5% pacjentów. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, epizody krwotoczne zgłoszono u 25,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 3. zgłoszono u 3% pacjentów. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 4. zgłoszono u 1% pacjentów, a krwotok zakończony zgonem zgłoszono u 0,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Perforacja przewodu pokarmowego oraz powstawanie przetoki (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym przetoka odbytu (0,6%), przetoka (0,3%) i perforacja przewodu pokarmowego (0,3%)).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Działania niepożądane
W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłaszano u 1,9% pacjentów, a perforację przewodu pokarmowego o przebiegu śmiertelnym zgłoszono u jednego pacjenta (0,1%). W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, perforację przewodu pokarmowego oraz przetokę zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania aksytynibu. W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, jednemu pacjentowi podano w niezamierzony sposób dawkę 20 mg dwa razy na dobę przez 4 dni; wystąpiły u niego zawroty głowy (stopnia 1.). W badaniu klinicznym, dotyczącym ustalenia dawkowania aksytynibu, u osób, które otrzymywały początkowe dawki 10 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę, wystąpiły działania niepożądane, które obejmowały nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz prowadzące do zgonu krwioplucie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy odstawić aksytynib i zastosować leczenie zachowawcze.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK01. Mechanizm działania Aksytynib jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Wykazano, że aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR-2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo , oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Wpływ na odstęp QTc W randomizowanym, podwójnie skrzyżowanym badaniu, 35 zdrowym ochotnikom podawano doustnie pojedynczą dawkę aksytynibu (5 mg) bez lub wraz z 400 mg ketokonazolu przez 7 dni.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki tego badania pokazały, że ekspozycja aksytynibu w osoczu do dwóch razy większa niż stężenia terapeutyczne spodziewane po podaniu dawki 5 mg, nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność aksytynibu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby. Pacjentów (N = 723) z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia lub po uprzednim leczeniu systemową terapią, w tym schematami zawierającymi sunitynib, bewacyzumab, temsyrolimus lub cytokinę, zrandomizowano (1:1) do grup otrzymujących aksytynib (N = 361) lub sorafenib (N = 362). Pierwszorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniano w głównej, niezależnej, zaślepionej analizie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywny współczynnik odpowiedzi (ang.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
objective response rate, ORR) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). W grupie pacjentów włączonych do tego badania, 389 (53,8%) otrzymywało wcześniej jedną terapię zawierającą sunitynib, 251 pacjentów (34,7%) – jedną terapię zawierającą cytokinę (interleukinę-2 lub interferon alfa), 59 pacjentów (8,2%) – jedną terapię zawierającą bewacyzumab, a 24 pacjentów (3,3%) – jedną terapię zawierającą temsyrolimus. Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były podobne pomiędzy grupami otrzymującymi aksytynib i sorafenib w odniesieniu do wieku, płci, rasy, stanu wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), regionu geograficznego oraz uprzednio stosowanego leczenia. W całkowitej populacji pacjentów oraz w dwóch głównych podgrupach (wcześniejsze leczenie sunitynibem i wcześniejsze leczenie cytokiną) stwierdzono statystycznie znamienną korzyść po stosowaniu aksytynibu w porównaniu z sorafenibem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było PFS (patrz Tabela 2 oraz Wykres 1, 2 i 3).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wielkość wpływu na PFS (mediana) była różna w zależności od podgrupy uprzedniego leczenia. Dwie z podgrup były za małe, żeby podać wiarygodne wyniki (wcześniejsze leczenie temsyrolimusem i wcześniejsze leczenie bewacyzumabem). Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy ramionami badania odnośnie OS w całkowitej populacji pacjentów oraz w podgrupach wcześniejszego leczenia. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badanapopulacja aksytynib sorafenib HR (95% CI) wartość p
Całkowita ITT N = 361 N = 362
PFS a,b mediana, miesiące 6,8 (6,4, 8,3) 4,7 (4,6, 6,3) 0,67 (0,56, 0,81) <0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące 20,1 (16,7, 23,4) 19,2 (17,5, 22,3) 0,97 (0,80, 1,17) NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI) 19,4 (15,4, 23,9) 9,4 (6,6, 12,9) 2,06f (1,41, 3,00) 0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem N = 194 N = 195
PFS a,b mediana, miesiące 4,8 (4,5, 6,4) 3,4 (2,8, 4,7) 0,74 (0,58, 0,94) 0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące 15,2 (12,8, 18,3) 16,5 (13,7, 19,2) 1,00 (0,78, 1,27) NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI) 11,3 (7,2, 16,7) 7,7 (4,4, 12,4) 1,48f (0,79, 2,75) NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną N = 126 N = 125
PFS a,b mediana, miesiące 12,1 (10,1, 13,9) 6,5 (6,4, 8,3) 0,52 (0,38, 0,72) <0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące 29,4 (24,5, NE) 27,8 (23,1, 34,5) 0,81 (0,56, 1,19) NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI) 32,5 (24,5, 41,5) 13,6 (8,1, 20,9) 2,39f (1,43-3,99) 0,0002i

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = Confidence interval (przedział ufności); HR = Hazard ratio [aksytynib/sorafenib] (współczynnik ryzyka); ITT: Intent-to-treat (z intencją leczenia); NE = not estimable (niemożliwe do oszacowania); NS = not statistically significant (nieznamienne statystycznie); ORR = Objective response rate (współczynnik obiektywnej odpowiedzi); OS = Overall survival (przeżycie całkowite); PFS = Progression-free survival (przeżycie bez progresji choroby) a Czas od randomizacji do progresji lub zgonu z jakiegokolwiek powodu, którekolwiek wystąpi pierwsze. Data zakończenia gromadzenia danych: 3 czerwiec 2011. b Oceniane w niezależnej analizie radiologicznej, według RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). c Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. d Data zakończenia gromadzenia danych: 1 listopad 2011. e Data zakończenia gromadzenia danych: 31 sierpień 2010. f Współczynnik ryzyka jest stosowany dla ORR.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka >1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu aksytynibu; współczynnik ryzyka <1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu sorafenibu. g Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. h Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. i Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. INLYTA (n=361) Mediana 6,8 miesiąca Sorafenib (n=362) Mediana 4,7 miesiąca HR=0,67 95% CI [0,56, 0,81] Wartość p < 0,0001 Czas (miesią ce)
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek przeżycia bez Wykres 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla całkowitej populacji Time (months) Czas (miesiące) INLYTA (n=194) Mediana 4,8 miesiąca Sorafenib (n=195) Mediana 3,4 miesiąca HR=0,74 95% CI [0,58, 0,94] Wartość p < 0,0063
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio sunitynibem Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio cytokiną INLYTA (n=126) Mediana 12,0 miesięcy Sorafenib (n=125) Mediana 6,6 miesięcy HR=0,52 95% CI [0,38, 0,72] Wartość p < 0,0001 Czas (miesiące)
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań aksytynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki oraz raka miedniczek nerkowych (z wyłączeniem nerczaka płodowego [guza Wilmsa], nerczakowatości, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu tabletek aksytynibu średnia bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania aksytynibu w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 godzin. Po podaniu aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono mniej niż dwukrotną kumulację produktu, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. Na podstawie krótkiego okresu półtrwania aksytynibu oczekuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu 2 do 3 dni od podania początkowej dawki. Wchłanianie i dystrybucja Szczytowe stężenia aksytynibu w osoczu są osiągane generalnie w ciągu 4 godzin po podaniu doustnym, przy medianie T max wynoszącej od 2,5 do 4,1 godzin. Podanie aksytynibu z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu daje 10% niższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo. Posiłek wysokokaloryczny, o dużej zawartości tłuszczu, powoduje 19% wyższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aksytynib można podawać z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Średnie wartości C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie po dawkach aksytynibu większych niż 5 do 10 mg. In vitro wiązanie aksytynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi > 99%, przy preferencyjnym wiązaniu z albuminami i umiarkowanym wiązaniu z kwaśną α 1 -glikoproteiną. Po dawce 5 mg dwa razy na dobę, przyjmowanej po posiłku, geometryczne średnie szczytowe stężenie w osoczu i 24-godzinne AUC wynosiły, odpowiednio 27,8 ng/ml i 265 ng.h/ml, u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Geometryczna średnia klirensu po podaniu doustnym i objętość dystrybucji wynosiły, odpowiednio 38 l/h i 160 l. Metabolizm i eliminacja Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnej dawki aksytynibu, 30-60% radioaktywności stwierdzano w kale, a 23% w moczu.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aksytynib w formie niezmienionej, odpowiadający 12% dawki, był głównym składnikiem wykrytym w kale. Aksytynib w formie niezmienionej nie został wykryty w moczu; metabolity kwasu karboksylowego i sulfotlenku odpowiadały za większość radioaktywności stwierdzanej w moczu. W osoczu metabolit N-glukuronidowy reprezentuje główny składnik radioaktywny (50% radioaktywności krążącej), a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy odpowiadają za około 20% krążącej aktywności każdy. Metabolity sulfotlenek i N-glukuronid wykazują, odpowiednio około 400-krotnie i 8000-krotnie mniejszą moc in vitro , wobec VEGFR-2, w porównaniu z aksytynibem. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku, płeć i rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową (w tym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym) oraz u zdrowych ochotników wskazują, że klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leku nie wywiera wiek, płeć, masa ciała, rasa, funkcja nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Nie badano aksytynibu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Dane in vitro oraz in vivo wskazują, że aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby systemowa ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki aksytynibu była podobna u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) i wyższa (około dwukrotnie) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh). Aksytynibu nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (zalecenia dotyczące dostosowywania dawki, patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Aksytynib w formie niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. Aksytynibu nie badano u osób z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy lub wyliczonym klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens aksytynibu nie ulegał zmianie u osób z zaburzeniami czynności nerek; nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne objawy toksyczności u myszy i psów po podaniu wielokrotnym przez okres do 9 miesięcy, dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego, rozrodczego, szkieletowego oraz zębów, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się toksyczności NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był prawie równoważny lub mniejszy od oczekiwanej ekspozycji u człowieka po podaniu zalecanej początkowej dawki klinicznej (na podstawie poziomów AUC). Działanie rakotwórcze Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego aksytynibu. Genotoksyczność Aksytynib nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro . Znamienne zwiększenie poliploidii obserwowano in vitro po stężeniach > 0,22 µg/ml; obserwowano także wzrost mikrojądrowych polichromatycznych erytrocytów in vivo , przy NOEL (No Observed Effect Level) 69-krotnie przewyższającym oczekiwaną ekspozycję u człowieka.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwacje dotyczące genotoksyczności nie są uważane za klinicznie istotne przy poziomach ekspozycji obserwowanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Obserwacje wpływu aksytynibu na jądra i najądrza obejmowały zmniejszenie masy organu, atrofię i degenerację, zmniejszenie liczby komórek germinalnych, hipospermię lub nieprawidłowe formy plemników oraz zmniejszenie gęstości i liczby plemników. Wyniki te obserwowano u myszy przy poziomach ekspozycji około 12-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, a u psów przy poziomach ekspozycji mniejszych niż oczekiwane u człowieka. Nie obserwowano wpływu na aktywność płciową i płodność u samców myszy przy poziomach ekspozycji około 57-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U samic obserwowano objawy opóźnionego dojrzewania płciowego, zmniejszenie lub brak ciałka żółtego, zmniejszenie masy macicy i atrofię macicy przy ekspozycjach prawie równoważnych z oczekiwaną ekspozycją u człowieka.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic myszy obserwowano zmniejszoną płodność i żywotność zarodków po wszystkich testowanych dawkach, przy poziomach ekspozycji dla najniższej dawki prawie 10-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U ciężarnych myszy eksponowanych na aksytynib stwierdzano zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia oraz zmian szkieletowych, w tym opóźnionego kostnienia, przy poziomach mniejszych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. Nie prowadzono badań, dotyczących toksycznego wpływu produktu na rozwój okołoporodowy i postnatalny. Toksyczny wpływ na niedojrzałe zwierzęta U myszy i psów, którym podawano aksytynib przez co najmniej 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji około sześciokrotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, obserwowano odwracalną dysplazję nasad kostnych. U myszy, którym podawano produkt przez ponad 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji podobnych do oczekiwanej ekspozycji u człowieka, obserwowano częściowo odwracalną próchnicę zębów.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Innych działań toksycznych, budzących potencjalne obawy w związku ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży, nie badano u młodych zwierząt.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 (15 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inlyta 1 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 180 tabletek powlekanych. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 1 mg
Dane farmaceutyczne
Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Inlyta 1 mg tabletki powlekane Inlyta 3 mg tabletki powlekane Inlyta 5 mg tabletki powlekane Inlyta 7 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 1 mg aksytynibu. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg aksytynibu. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 5 mg aksytynibu. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 7 mg aksytynibu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Inlyta 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 33,6 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 35,3 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 58,8 mg laktozy jednowodnej. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera 82,3 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Inlyta 1 mg tabletki powlekane Czerwona, owalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „1 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Czerwona, okrągła tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „3 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Czerwona, trójkątna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „5 XNB” na drugiej stronie tabletki. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Czerwona, romboidalna tabletka powlekana z wytłoczonym napisem „Pfizer” na jednej stronie i „7 XNB” na drugiej stronie tabletki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Produkt Inlyta jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym (RCC, ang. Renal Cell Carcinoma), po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia sunitynibem lub cytokiną.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Inlyta powinien prowadzić lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych. Dawkowanie Zalecana dawka aksytynibu wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo jest obserwowana korzyść kliniczna lub do wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania objawów toksyczności, których nie można opanować jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi lub poprzez dostosowanie dawki. W przypadku wymiotów lub pominięcia dawki produktu leczniczego, nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze. Dostosowanie dawki Zaleca się, aby zwiększanie lub zmniejszanie dawki odbywało się na podstawie indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. U pacjentów tolerujących początkową dawkę aksytynibu 5 mg dwa razy na dobę, u których przez dwa kolejne tygodnie nie wystąpiły działania niepożądane > stopnia 2. (tj.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane zgodnie z kryteriami opisującymi działania niepożądane CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 3.0) można zwiększyć dawkę produktu do 7 mg dwa razy na dobę z wyjątkiem pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi wynosi > 150/90 mmHg lub którzy otrzymują leczenie obniżające ciśnienie tętnicze krwi. Następnie, stosując te same kryteria, u pacjentów tolerujących aksytynib w dawce 7 mg dwa razy na dobę, można zwiększyć dawkę do maksymalnej dawki 10 mg dwa razy na dobę. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4). Gdy konieczne jest zmniejszenie dawki aksytynibu, można ją zmniejszyć do 3 mg dwa razy na dobę, a następnie do 2 mg dwa razy na dobę. Nie jest wymagane dostosowanie dawki do wieku, rasy, płci lub masy ciała pacjenta.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 może powodować zwiększenie stężeń aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne inhibitory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się zmniejszenie dawki aksytynibu do około połowy (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę). Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem (patrz punkt 4.4). Jeśli jednocześnie podawany silny inhibitor zostanie odstawiony, należy rozważyć powrót do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego inhibitora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A4/5 Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu (patrz punkt 4.5). Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktu leczniczego bez wpływu indukcyjnego lub o minimalnym potencjale indukcyjnym CYP3A4/5. Chociaż nie badano dostosowania dawki aksytynibu u pacjentów otrzymujących silne induktory CYP3A4/5, jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się stopniowe zwiększanie dawki aksytynibu. Zgłaszano, że maksymalna indukcja CYP3A4/5 po podaniu dużej dawki silnego induktora wystąpiła w ciągu jednego tygodnia leczenia induktorem. Jeśli dawka aksytynibu zostanie zwiększona, należy starannie monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie niektórych działań niepożądanych może wymagać okresowego lub stałego przerwania leczenia aksytynibem, i (lub) zmniejszenia dawki produktu (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Jeśli jednocześnie podawany silny induktor zostanie odstawiony, należy jak najszybciej powrócić do dawki aksytynibu stosowanej przed włączeniem silnego induktora CYP3A4/5 (patrz punkt 4.5). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Brak danych dotyczących leczenia aksytynibem pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki w przypadku podawania aksytynibu pacjentom z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh). Zaleca się zmniejszenie dawki podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child- Pugh) (np. początkową dawkę należy zmniejszyć z 5 mg dwa razy na dobę do 2 mg dwa razy na dobę).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Dawkowanie
Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Inlyta u dzieci i młodzieży < 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aksytynib należy stosować doustnie. Tabletki należy przyjmować doustnie dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na aksytynib lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Szczególne zdarzenia dotyczące bezpieczeństwa należy monitorować przed rozpoczęciem leczenia oraz okresowo w trakcie leczenia aksytynibem zgodnie z poniższymi informacjami. Epizody niewydolności serca W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) (patrz punkt 4.8). Objawy przedmiotowe lub podmiotowe niewydolności serca należy okresowo monitorować w trakcie leczenia aksytynibem. Leczenie epizodów niewydolności serca może wymagać stałego lub okresowego przerwania leczenia aksytynibem i (lub) zmniejszenia dawki produktu.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nadciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, nadciśnienie tętnicze zgłaszano bardzo często (patrz punkt 4.8). W kontrolowanym badaniu klinicznym mediana czasu wystąpienia nadciśnienia tętniczego (skurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 150 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi > 100 mmHg) przypadała na pierwszy miesiąc leczenia aksytynibem. Zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi obserwowano już 4 dni od rozpoczęcia leczenia aksytynibem. Przed rozpoczęciem podawania aksytynibu ciśnienie tętnicze krwi powinno być właściwie kontrolowane. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i w razie potrzeby stosować standardową terapię obniżającą ciśnienie krwi. W przypadku utrzymywania się nadciśnienia tętniczego, pomimo stosowania leków przeciwnadciśnieniowych, dawkę aksytynibu należy zmniejszyć.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów, u których rozwinie się ciężkie nadciśnienie tętnicze, należy czasowo odstawić aksytynib i, gdy wartości ciśnienia tętniczego ulegną normalizacji, ponownie rozpocząć jego podawanie w mniejszej dawce. Po odstawieniu aksytynibu należy monitorować pacjentów otrzymujących leki obniżające ciśnienie krwi w celu wykrycia niedociśnienia tętniczego (patrz punkt 4.2). W przypadku ciężkiego lub utrzymującego się nadciśnienia tętniczego oraz objawów wskazujących na zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz poniżej), należy rozważyć wykonanie diagnostycznego rezonansu magnetycznego mózgu. Zaburzenia czynności tarczycy W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano przypadki niedoczynności tarczycy oraz bardzo rzadko – nadczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia tym produktem należy monitorować czynność tarczycy.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Niedoczynność lub nadczynność tarczycy należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby utrzymać eutyreozę. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zamknięcie tętnicy siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku wyżej wymienionych chorób. Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których tętniczy epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 12 miesięcy. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (w tym zatorowość płucną, zakrzepicę żył głębokich oraz zamknięcie i (lub) zakrzepicę żyły siatkówki) (patrz punkt 4.8). Aksytynib należy stosować ostrożnie u pacjentów narażonych na ryzyko lub z dodatnim wywiadem w kierunku takich epizodów.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Aksytynibu nie badano u pacjentów, u których żylny epizod zatorowy lub zakrzepowy wystąpił w ciągu poprzedzających 6 miesięcy. Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu W czasie leczenia aksytynibem może wystąpić zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, odzwierciedlające zwiększenie masy krwinek czerwonych (patrz punkt 4.8, Policytemia). Zwiększenie masy krwinek czerwonych może zwiększać ryzyko zdarzeń zatorowych i zakrzepowych. Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie podawania produktu należy monitorować stężenie hemoglobiny lub hematokryt. Jeśli stężenie hemoglobiny lub hematokryt zwiększy się powyżej prawidłowych wartości, pacjentów należy leczyć zgodnie ze standardami praktyki klinicznej, aby zmniejszyć stężenie hemoglobiny lub hematokryt do akceptowalnego poziomu. Krwotok W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano epizody krwotoczne (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Aksytynibu nie badano u pacjentów z udokumentowanymi nieleczonymi przerzutami do mózgu lub świeżym krwawieniem z przewodu pokarmowego, dlatego produktu nie należy stosować u tych pacjentów. Jeśli wystąpi krwawienie wymagające interwencji medycznej, stosowanie aksytynibu należy czasowo przerwać. Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania leku Inlyta należy starannie rozważyć to ryzyko, zwłaszcza u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano perforację przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki (patrz punkt 4.8). W czasie leczenia aksytynibem należy okresowo monitorować pacjenta w celu wykrycia objawów perforacji przewodu pokarmowego lub przetoki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Powikłania gojenia ran Nie prowadzono formalnych badań dotyczących wpływu aksytynibu na gojenie ran. Leczenie aksytynibem należy przerwać na co najmniej 24 godziny przed planowanym zabiegiem chirurgicznym. Decyzję o ponownym włączeniu aksytynibu po operacji należy podjąć na podstawie oceny klinicznej odpowiedniego gojenia rany. Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano przypadki PRES (patrz punkt 4.8). PRES jest stanem neurologicznym, który może objawiać się bólem głowy, drgawkami, letargiem, splątaniem, ślepotą i innymi zaburzeniami widzenia i neurologicznymi. Może wystąpić łagodne do ciężkiego nadciśnienie tętnicze. Rozpoznanie PRES należy potwierdzić rezonansem magnetycznym. U pacjentów z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami PRES, należy czasowo lub na stałe odstawić leczenie aksytynibem. Bezpieczeństwo ponownego rozpoczęcia terapii aksytynibem u pacjentów, którzy przebyli wcześniej PRES, nie jest znane.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Białkomocz W badaniach klinicznych aksytynibu zgłaszano białkomocz, w tym stopnia 3. i 4. (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia zaleca się kontrolowanie, czy u pacjenta nie występuje białkomocz. U pacjentów, u których rozwinie się umiarkowany lub ciężki białkomocz, należy zmniejszyć dawkę lub okresowo przerwać leczenie aksytynibem (patrz punkt 4.2). Jeśli u pacjenta rozwinie się zespół nerczycowy, aksytynib należy odstawić. Reakcje niepożądane dotyczące wątroby W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym zgłaszano działania niepożądane dotyczące wątroby. Najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi dotyczącymi wątroby było zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginowej (AspAT) oraz zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie obserwowano jednoczesnego zwiększenia aktywności AlAT (>3 razy powyżej górnej granicy normy [GGN]) i bilirubiny (>2 razy powyżej GGN). W badaniu klinicznym, mającym na celu ustalenie dawkowania, jednoczesne zwiększenie aktywności AlAT (12 razy powyżej GGN) i bilirubiny (2,3 razy powyżej GGN), które uważa się za związane ze stosowaniem produktu toksyczne działanie na wątrobę, zaobserwowano u 1 pacjenta, który otrzymywał aksytynib w dawce początkowej 20 mg dwa razy na dobę (4 razy większą niż zalecana dawka początkowa). Zaleca się monitorowanie czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania aksytynibu i okresowo w czasie leczenia. Zaburzenia czynności wątroby W badaniach klinicznych aksytynibu systemowa ekspozycja na aksytynib była około dwukrotnie wyższa u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), w porównaniu do osób z prawidłową czynnością wątroby.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaleca się zmniejszenie dawki produktu podczas podawania aksytynibu pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) (patrz punkt 4.2). Aksytynibu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku ( ≥ 65 lat) oraz rasa W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, 34% pacjentów leczonych aksytynibem było w wieku ≥ 65 lat. Większość pacjentów należała do rasy kaukaskiej (77%) lub azjatyckiej (21%). Chociaż nie można wykluczyć większej podatności na rozwój działań niepożądanych u niektórych pacjentów w podeszłym wieku oraz pacjentów rasy azjatyckiej, generalnie nie zaobserwowano zasadniczych różnic w bezpieczeństwie stosowania i skuteczności aksytynibu pomiędzy pacjentami w wieku ≥ 65 lat a osobami młodszymi, oraz pomiędzy pacjentami rasy kaukaskiej a pacjentami innych ras.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ze względu na wiek lub rasę (patrz punkty 4.2 i 5.2). Substancje pomocnicze Laktoza Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Z danych in vitro wynika, że aksytynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i transferazę urydyno-difosfo-glukuronową (UGT) 1A1. Inhibitory CYP3A4/5 Ketokonazol, silny inhibitor CYP3A4/5, podawany w dawce 400 mg raz na dobę przez 7 dni, zwiększał średnie pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) 2-krotnie, a C max 1,5-krotnie, po doustnym podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4/5 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klarytromycyną, erytromycyną, atazanawirem, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem i telitromycyną) może zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Grejpfrut może także zwiększać stężenia aksytynibu w osoczu. Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu hamującego lub o minimalnym potencjale hamującym CYP3A4/5.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego inhibitora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Inhibitory CYP1A2 i CYP2C19 CYP1A2 i CYP2C19 odpowiadają za poboczne szlaki metabolizmu aksytynibu (<10%). Nie badano wpływu silnych inhibitorów tych izoenzymów na farmakokinetykę aksytynibu. U pacjentów przyjmujących silne inhibitory tych izoenzymów należy zachować ostrożność z powodu ryzyka wzrostu stężeń aksytynibu w osoczu. Induktory CYP3A4/5 Ryfampicyna, silny induktor CYP3A4/5, podawana w dawce 600 mg raz na dobę przez 9 dni, zmniejszała średnie AUC o 79%, a C max o 71% po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki 5 mg aksytynibu. Jednoczesne podawanie aksytynibu z silnymi induktorami CYP3A4/5 (np. ryfampicyną, deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfabutyną, ryfapentyną, fenobarbitalem oraz dziurawcem zwyczajnym Hypericum perforatum) może zmniejszać stężenia aksytynibu w osoczu.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Do leczenia skojarzonego zaleca się wybranie produktów bez wpływu indukującego lub o minimalnym potencjale indukującym CYP3A4/5. Jeśli konieczne jest jednoczesne podanie silnego induktora CYP3A4/5, zaleca się dostosowanie dawki aksytynibu (patrz punkt 4.2). Badania in vitro inhibicji i indukcji CYP i UGT Badania in vitro wskazywały, że aksytynib nie hamuje CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 lub UGT1A1 przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. Badania in vitro wskazywały, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP1A2. Dlatego jednoczesne podawanie aksytynibu z substratami CYP1A2 może powodować wzrost stężeń substratów CYP1A2 w osoczu (np. teofiliny). Badania in vitro wskazywały także, że aksytynib może potencjalnie hamować CYP2C8. Jednakże, jednoczesne podawanie aksytynibu z paklitakselem, znanym substratem CYP2C8, nie powoduje zwiększenia stężeń paklitakselu w osoczu u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, co wskazuje na brak klinicznego hamowania CYP2C8.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Interakcje
Badania in vitro w ludzkich hepatocytach wskazywały także, że aksytynib nie indukuje CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zmniejszać stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów CYP1A1, CYP1A2 lub CYP3A4/5 in vivo . Badania in vitro z glikoproteiną-P Badania in vitro wskazywały, że aksytynib hamuje glikoproteinę-P. Jednakże, nie oczekuje się, że aksytynib będzie hamował glikoproteinę-P przy terapeutycznych stężeniach w osoczu. Dlatego nie oczekuje się, że jednoczesne stosowanie aksytynibu będzie zwiększać w osoczu stężenia digoksyny lub innych substratów glikoproteiny-P in vivo .
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania aksytynibu u kobiet w ciąży. Biorąc pod uwagę farmakologiczne właściwości aksytynibu, produkt ten może uszkadzać płód, jeśli jest podawany kobiecie w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym na powstawanie wad płodu (patrz punkt 5.3). Aksytynibu nie należy podawać kobietom w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania tego produktu leczniczego. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia i przez okres do 1 tygodnia po zakończeniu leczenia aksytynibem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aksytynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią dziecka. Aksytynibu nie należy stosować w czasie karmienia piersią. Płodność Na podstawie wyników badań nieklinicznych stwierdzono, że aksytynib może potencjalnie upośledzać funkcje rozrodcze i płodność u ludzi (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Aksytynib wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia aksytynibem mogą wystąpić zawroty głowy i (lub) zmęczenie.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Następujące zagrożenia wraz z odpowiednimi działaniami, jakie należy podjąć, omówiono szczegółowo w punkcie 4.4: epizody niewydolności serca, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności tarczycy, tętnicze epizody zakrzepowo-zatorowe, żylne epizody zakrzepowo-zatorowe, zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i powstawanie przetoki, powikłania gojenia ran, zespół PRES, białkomocz i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Najczęstsze działania niepożądane (≥ 20%) obserwowane po leczeniu aksytynibem to: biegunka, nadciśnienie tętnicze, zmęczenie, zmniejszenie apetytu, nudności, zmniejszenie masy ciała, dysfonia, erytrodestezja dłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa), krwotok, niedoczynność tarczycy, wymioty, białkomocz, kaszel i zaparcia.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Tabela 1 przedstawia działania niepożądane zgłaszane w połączonej grupie 672 pacjentów, którzy otrzymywali aksytynib w badaniach klinicznych, dotyczących leczenia pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (patrz punkt 5.1). Uwzględniono także działania niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych po wprowadzeniu produktu do obrotu. Działania niepożądane wymieniono według klasyfikacji układów i narządów, kategorii częstości i stopnia ciężkości. Kategorie częstości zdefiniowano w następujący sposób: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do < 1/10), niezbyt często (  1/1 000 do < 1/100), rzadko (  1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dotychczasowa baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania aksytynibu jest za mała, aby wykryć działania niepożądane występujące rzadko i bardzo rzadko.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Kategorie przypisano na podstawie bezwzględnych częstości danych z połączonych badań klinicznych. W obrębie każdej grupy układów i narządów, działania niepożądane występujące z taką samą częstością są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach RCC u pacjentów otrzymujących aksytynib (N = 672)

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Kategoria częstości Działania niepożądanea Wszystkich stopnib% Stopnia 3.b% Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego Często Niedokrwistość 6,3 1,2 0,4
Małopłytkowość 1,6 0,1 0
Policytemiac 1,5 0,1 0
Niezbyt często Neutropenia 0,3 0,1 0
Leukopenia 0,4 0 0
Zaburzenia endokrynologiczne Bardzo często Niedoczynność tarczycyc 24,6 0,3 0
Często Nadczynność tarczycyc 1,6 0,1 0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często Zmniejszenie apetytu 39,0 3,6 0,3
Często Odwodnienie 6,7 3,1 0,3
Hiperkaliemia 2,7 1,2 0,1
Hiperkalcemia 2,2 0,1 0,3
Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często Ból głowy 16,2 0,7 0
Zaburzenia smaku 11,5 0 0
Często Zawroty głowy 9,1 0,6 0
Niezbyt często Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie 0,3 0,1 0
Zaburzenia ucha i błędnika Często Szumy uszne 3,1 0 0
Zaburzenia serca Często Epizody niewydolności sercac, d, f 1,8 0,3 0,7
Zaburzenia naczyniowe Bardzo często Nadciśnienie tętniczeg 51,2 22,0 1,0
Krwotokc, d, h 25,7 3,0 1,0
Często Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i 2,8 0,9 1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j 2,8 1,2 1,3
Częstość nieznana Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd - - -
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia Bardzo często Dusznośćd 17,1 3,6 0,6
Kaszel 20,4 0,6 0
Dysfonia 32,7 0 0,1
Często Ból jamy ustnej i gardła 7,4 0 0
Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często Biegunka 55,4 10,1 0,1
Wymioty 23,7 2,7 0,1
Nudności 33,0 2,2 0,1
Ból brzucha 14,7 2,5 0,3

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Kategoria częstości Działania niepożądanea Wszystkich stopnib% Stopnia 3.b% Stopnia 4.b%
Zaparcia 20,2 1,0 0
Zapalenie jamy ustnej 15,5 1,8 0
Dyspepsja 11,2 0,1 0
Często Ból w nadbrzuszu 9,4 0,9 0
Wzdęcie 4,5 0 0
Guzki krwawnicze 3,3 0 0
Ból języka 2,8 0 0
Perforacja przewodu pokarmowegoi przetokac, k 1,9 0,9 0,3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często Hiperbilirubinemia 1,3 0,1 0,1
Zapalenie pęcherzyka żółciowegon 1,0 0,6 0,1
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej Bardzo często Erytrodyzestezjadłoniowo-podeszwowa (zespół ręka-stopa) 32,1 7,6 0
Wysypka 14,3 0,1 0
Suchość skóry 10,1 0,1 0
Często Świąd 6,0 0 0
Rumień 3,7 0 0
Łysienie 5,7 0 0
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Bardzo często Ból stawów 17,7 1,9 0,3
Ból w kończynie 14,1 1,0 0,3
Często Ból mięśni 8,2 0,6 0,1
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bardzo często Białkomoczl 21,1 4,8 0,1
Często Niewydolność nerekm 1,6 0,9 0,1
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często Zmęczenie 45,1 10,6 0,3
Asteniad 13,8 2,8 0,3
Zapalenie błon śluzowych 13,7 1,0 0
Badania diagnostyczne Bardzo często Zmniejszenie masy ciała 32,7 4,9 0
Często Zwiększenie stężenia lipazy 3,7 0,7 0,7
Zwiększenie stężenia aminotransferazy alaninowej 6,5 1,2 0
Zwiększenie stężenia amylazy 3,4 0,6 0,4
Zwiększenie stężenia aminotransferazyasparaginowej 6,1 1,0 0
Zwiększenie stężenia fosfatazy zasadowej 4,8 0,3 0
Zwiększenie stężeniakreatyniny 5,7 0,4 0
Zwiększenie stężenia TSH 7,9 0 0

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
a Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z częstością wszystkich zdarzeń danego rodzaju występujących w trakcie leczenia, niezależnie od przyczyny. b Kryteria opisujące działania niepożądane National Cancer Institute, wersja 3.0. c Patrz punkt: Opis wybranych działań niepożądanych. d Zgłaszano przypadki zgonów (stopień 5). e W tym leukoencefalopatia. f W tym niewydolność serca, zastoinowa niewydolność serca, niewydolność sercowo-płucna, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, dysfunkcja lewej komory i niewydolność prawokomorowa. g W tym nadciśnienie przyspieszone, zwiększone ciśnienie krwi, nadciśnienie tętnicze i przełom nadciśnieniowy. h W tym wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, krwawienie z odbytu, krwotok tętniczy, obecność krwi w moczu, krwotok w ośrodkowym układzie nerwowym, krwotok mózgowy, wydłużenie czasu krzepnięcia, krwotok spojówkowy, stłuczenie, biegunka krwotoczna, nieprawidłowe krwawienie z macicy, krwawienie z nosa, krwotok z żołądka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawienie z dziąseł, wymioty krwiste, stolce krwiste, zmniejszenie hematokrytu, krwiak, krwiomocz, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, krwioplucie, krwotok, krwotok z tętnicy wieńcowej, krwotok z dróg moczowych, krwotok z guzków krwawniczych, hemostaza, zwiększona tendencja do powstawania zasinień, wydłużenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego, smoliste stolce, wybroczyny, krwotok z gardła, wydłużenie czasu protrombinowego, krwotok płucny, plamica, krwotok z odbytnicy, zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, krwotok z nerki, krwotok z twardówki, krwiak moszny, krwiak śledziony, krwawienie drzazgowe, krwotok podpajęczynówkowy, krwotok z języka, krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i krwotok z pochwy.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
i W tym zespół Budda-Chiariego, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żyły szyjnej, zakrzepica żył miednicy, zatorowość płucna, zamknięcie żyły siatkówki, zakrzepica żyły siatkówki, zakrzepica żyły podobojczykowej, zakrzepica żylna i zakrzepica żylna w obrębie kończyny. j W tym świeży zawał mięśnia sercowego, zatorowość, zawał mięśnia sercowego, zamknięcie tętnicy siatkówki i przemijający napad niedokrwienny. k Perforacja przewodu pokarmowego i przetoka obejmuje następujące preferowane określenia: ropień brzuszny, ropień odbytu, przetoka odbytu, przetoka, nieszczelność zespolenia przewodu pokarmowego, perforacja przewodu pokarmowego, perforacja jelita grubego, przetoka przełykowo-oskrzelowa i zapalenie otrzewnej. l Białkomocz obejmuje następujące preferowane określenia: białko w moczu, obecność białka w moczu i białkomocz. m W tym ostra niewydolność nerek.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
n Zapalenie pęcherzyka żółciowego obejmuje ostre zapalenie pęcherzyka żółciowego, zapalenie pęcherzyka żółciowego, infekcyjne zapalenie pęcherzyka żółciowego. Opis wybranych działań niepożądanych Epizody niewydolności serca (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu (N = 359) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca zgłaszano u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym niewydolność serca (0,6%), niewydolność krążeniowo-oddechową (0,6%), zaburzenia czynności lewej komory serca (0,3%) oraz zaburzenia czynności prawej komory serca (0,3%). Działania niepożądane stopnia 4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,6% pacjentów otrzymujących aksytynib.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym epizody niewydolności serca (w tym niewydolność serca, zastoinową niewydolność serca, niewydolność krążeniowo-oddechową, zaburzenia czynności lewej komory serca, zmniejszenie objętości wyrzutowej serca oraz zaburzenia czynności prawej komory serca) zgłaszano u 1,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane stopnia 3./4. związane z niewydolnością serca zgłaszano u 1,0% pacjentów, a niewydolność serca prowadzącą do zgonu zgłaszano u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zaburzenia czynności tarczycy (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłaszano u 20,9% pacjentów, a nadczynność tarczycy u 1,1% pacjentów. Zwiększenie stężenia hormonu stymulującego tarczycę (ang.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
thyroid stimulating hormone, TSH) zgłoszono jako działanie niepożądane u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czasie rutynowych badań laboratoryjnych stwierdzono, że u pacjentów z TSH < 5 μU/ml przed leczeniem nastąpiło zwiększenie stężenia TSH do ≥10 μU/ml u 32,2% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, niedoczynność tarczycy zgłoszono u 24,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. Nadczynność tarczycy zgłoszono u 1,6% pacjentów pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 3,9% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zatorowość płucną (2,2%), zamknięcie i (lub) zakrzepicę żył siatkówki (0,6%) i zakrzepicę żył głębokich (0,6%). Zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
zgłaszano u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono zatorowość płucną prowadzącą do zgonu. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 0,9% pacjentów. Żylne epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Zakończone zgonem żylne epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,1% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane zgłoszono u 4,7% pacjentów otrzymujących aksytynib, w tym zawał mięśnia sercowego (1,4%), przemijający napad niedokrwienny (0,8%) i udar naczyniowy mózgu (0,6%).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Tętnicze zatorowe i zakrzepowe działania niepożądane stopnia 3./4. zgłoszono u 3,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłoszono po jednym przypadku (0,3%) ostrego zawału serca prowadzącego do zgonu i udaru naczyniowego mózgu prowadzącego do zgonu u pacjentów przyjmujących aksytynib. W badaniach aksytynibu stosowanego w monoterapii (N = 850), działania niepożądane w postaci tętniczych epizodów zatorowych i zakrzepowych (w tym przemijający napad niedokrwienny, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu) zgłoszono u 5,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 2,8% pacjentów otrzymujących aksytynib. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 3. zgłoszono u 1,2% pacjentów. Tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe stopnia 4. zgłoszono u 1,3% pacjentów.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Zakończone zgonem tętnicze epizody zatorowe i zakrzepowe zgłoszono u 0,3% pacjentów otrzymujących aksytynib. Policytemia (patrz „Zwiększenie stężenia hemoglobiny lub hematokrytu” w punkcie 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. W rutynowych badaniach laboratoryjnych zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej górnej granicy normy stwierdzono u 9,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. W czterech badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym (N = 537), zwiększenie stężenia hemoglobiny powyżej GGN stwierdzono u 13,6% pacjentów otrzymujących aksytynib. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, policytemię zgłoszono u 1,5% pacjentów otrzymujących aksytynib.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
Krwotok (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z którego wyłączono pacjentów z nieleczonymi przerzutami do mózgu, działania niepożądane w postaci krwotoku zgłoszono u 21,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Do krwotocznych działań niepożądanych u pacjentów leczonych aksytynibem należały: krwawienie z nosa (7,8%), krwiomocz (3,6%), krwioplucie (2,5%), krwotok z odbytu (2,2%), krwawienie z dziąseł (1,1%), krwotok z żołądka (0,6%), krwotok mózgowy (0,3%) oraz krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego (0,3%). Krwotoczne działania niepożądane stopnia ≥ 3. zgłoszono u 3,1% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym krwotok mózgowy, krwotok z żołądka, krwotok z dolnego odcinka przewodu pokarmowego i krwioplucie). U jednego pacjenta (0,3%) otrzymującego aksytynib zgłoszono krwotok o przebiegu śmiertelnym (krwotok z żołądka).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), krwioplucie zgłoszono u 3,9% pacjentów; krwioplucie stopnia ≥ 3. zgłoszono u 0,5% pacjentów. W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, epizody krwotoczne zgłoszono u 25,7% pacjentów otrzymujących aksytynib. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 3. zgłoszono u 3% pacjentów. Działania niepożądane w postaci krwotoku stopnia 4. zgłoszono u 1% pacjentów, a krwotok zakończony zgonem zgłoszono u 0,4% pacjentów otrzymujących aksytynib. Perforacja przewodu pokarmowego oraz powstawanie przetoki (patrz punkt 4.4) W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłoszono u 1,7% pacjentów otrzymujących aksytynib (w tym przetoka odbytu (0,6%), przetoka (0,3%) i perforacja przewodu pokarmowego (0,3%)).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Działania niepożądane
W badaniach aksytynibu w monoterapii (N = 850), zdarzenia typu perforacji przewodu pokarmowego zgłaszano u 1,9% pacjentów, a perforację przewodu pokarmowego o przebiegu śmiertelnym zgłoszono u jednego pacjenta (0,1%). W połączonych badaniach klinicznych aksytynibu (N = 672) w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, perforację przewodu pokarmowego oraz przetokę zgłoszono u 1,9% pacjentów otrzymujących aksytynib. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie ma specyficznego leczenia w przypadku przedawkowania aksytynibu. W kontrolowanym badaniu klinicznym aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, jednemu pacjentowi podano w niezamierzony sposób dawkę 20 mg dwa razy na dobę przez 4 dni; wystąpiły u niego zawroty głowy (stopnia 1.). W badaniu klinicznym, dotyczącym ustalenia dawkowania aksytynibu, u osób, które otrzymywały początkowe dawki 10 mg dwa razy na dobę lub 20 mg dwa razy na dobę, wystąpiły działania niepożądane, które obejmowały nadciśnienie tętnicze, drgawki związane z nadciśnieniem tętniczym oraz prowadzące do zgonu krwioplucie. W przypadku podejrzewania przedawkowania, należy odstawić aksytynib i zastosować leczenie zachowawcze.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej, kod ATC: L01EK01. Mechanizm działania Aksytynib jest silnym i selektywnym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptorów czynnika wzrostu śródbłonka naczyń VEGFR-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Uważa się, że receptory te biorą udział w procesie patologicznej angiogenezy, wzrostu guza i powstawania przerzutów. Wykazano, że aksytynib silnie hamuje proliferację i przeżycie komórek śródbłonka, zależne od VEGF. W naczyniach krwionośnych obcogatunkowo przeszczepionego guza aksytynib hamuje fosforylację VEGFR-2, który ulega ekspresji w miejscu docelowym in vivo , oraz powoduje opóźnienie wzrostu guza, regresję i hamowanie przerzutów w wielu eksperymentalnych modelach guzów nowotworowych. Wpływ na odstęp QTc W randomizowanym, podwójnie skrzyżowanym badaniu, 35 zdrowym ochotnikom podawano doustnie pojedynczą dawkę aksytynibu (5 mg) bez lub wraz z 400 mg ketokonazolu przez 7 dni.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wyniki tego badania pokazały, że ekspozycja aksytynibu w osoczu do dwóch razy większa niż stężenia terapeutyczne spodziewane po podaniu dawki 5 mg, nie powodowała klinicznie istotnego wydłużenia odstępu QT. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność aksytynibu oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu 3. fazy prowadzonym metodą otwartej próby. Pacjentów (N = 723) z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których stwierdzono progresję choroby w trakcie leczenia lub po uprzednim leczeniu systemową terapią, w tym schematami zawierającymi sunitynib, bewacyzumab, temsyrolimus lub cytokinę, zrandomizowano (1:1) do grup otrzymujących aksytynib (N = 361) lub sorafenib (N = 362). Pierwszorzędowy punkt końcowy, przeżycie bez progresji choroby (ang. progression-free survival, PFS), oceniano w głównej, niezależnej, zaślepionej analizie. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały obiektywny współczynnik odpowiedzi (ang.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
objective response rate, ORR) i przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS). W grupie pacjentów włączonych do tego badania, 389 (53,8%) otrzymywało wcześniej jedną terapię zawierającą sunitynib, 251 pacjentów (34,7%) – jedną terapię zawierającą cytokinę (interleukinę-2 lub interferon alfa), 59 pacjentów (8,2%) – jedną terapię zawierającą bewacyzumab, a 24 pacjentów (3,3%) – jedną terapię zawierającą temsyrolimus. Wyjściowe dane demograficzne oraz charakterystyka choroby były podobne pomiędzy grupami otrzymującymi aksytynib i sorafenib w odniesieniu do wieku, płci, rasy, stanu wydolności ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group), regionu geograficznego oraz uprzednio stosowanego leczenia. W całkowitej populacji pacjentów oraz w dwóch głównych podgrupach (wcześniejsze leczenie sunitynibem i wcześniejsze leczenie cytokiną) stwierdzono statystycznie znamienną korzyść po stosowaniu aksytynibu w porównaniu z sorafenibem w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, którym było PFS (patrz Tabela 2 oraz Wykres 1, 2 i 3).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Wielkość wpływu na PFS (mediana) była różna w zależności od podgrupy uprzedniego leczenia. Dwie z podgrup były za małe, żeby podać wiarygodne wyniki (wcześniejsze leczenie temsyrolimusem i wcześniejsze leczenie bewacyzumabem). Nie stwierdzono statystycznie znamiennej różnicy pomiędzy ramionami badania odnośnie OS w całkowitej populacji pacjentów oraz w podgrupach wcześniejszego leczenia. Tabela 2. Wyniki dotyczące skuteczności

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne

Punkt końcowy / badanapopulacja aksytynib sorafenib HR (95% CI) wartość p
Całkowita ITT N = 361 N = 362
PFS a,b mediana, miesiące 6,8 (6,4, 8,3) 4,7 (4,6, 6,3) 0,67 (0,56, 0,81) <0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące 20,1 (16,7, 23,4) 19,2 (17,5, 22,3) 0,97 (0,80, 1,17) NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI) 19,4 (15,4, 23,9) 9,4 (6,6, 12,9) 2,06f (1,41, 3,00) 0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem N = 194 N = 195
PFS a,b mediana, miesiące 4,8 (4,5, 6,4) 3,4 (2,8, 4,7) 0,74 (0,58, 0,94) 0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące 15,2 (12,8, 18,3) 16,5 (13,7, 19,2) 1,00 (0,78, 1,27) NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI) 11,3 (7,2, 16,7) 7,7 (4,4, 12,4) 1,48f (0,79, 2,75) NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną N = 126 N = 125
PFS a,b mediana, miesiące 12,1 (10,1, 13,9) 6,5 (6,4, 8,3) 0,52 (0,38, 0,72) <0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące 29,4 (24,5, NE) 27,8 (23,1, 34,5) 0,81 (0,56, 1,19) NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI) 32,5 (24,5, 41,5) 13,6 (8,1, 20,9) 2,39f (1,43-3,99) 0,0002i

CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CI = Confidence interval (przedział ufności); HR = Hazard ratio [aksytynib/sorafenib] (współczynnik ryzyka); ITT: Intent-to-treat (z intencją leczenia); NE = not estimable (niemożliwe do oszacowania); NS = not statistically significant (nieznamienne statystycznie); ORR = Objective response rate (współczynnik obiektywnej odpowiedzi); OS = Overall survival (przeżycie całkowite); PFS = Progression-free survival (przeżycie bez progresji choroby) a Czas od randomizacji do progresji lub zgonu z jakiegokolwiek powodu, którekolwiek wystąpi pierwsze. Data zakończenia gromadzenia danych: 3 czerwiec 2011. b Oceniane w niezależnej analizie radiologicznej, według RECIST (ang. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours). c Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. d Data zakończenia gromadzenia danych: 1 listopad 2011. e Data zakończenia gromadzenia danych: 31 sierpień 2010. f Współczynnik ryzyka jest stosowany dla ORR.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Współczynnik ryzyka >1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu aksytynibu; współczynnik ryzyka <1 wskazywał większe prawdopodobieństwo odpowiedzi w ramieniu sorafenibu. g Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG i uprzedniej terapii. h Jednostronna wartość p w teście log-rank leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. i Jednostronna wartość p w teście Cochran-Mantel-Haenszel leczenia stratyfikowanego według stanu wydolności ECOG. INLYTA (n=361) Mediana 6,8 miesiąca Sorafenib (n=362) Mediana 4,7 miesiąca HR=0,67 95% CI [0,56, 0,81] Wartość p < 0,0001 Czas (miesią ce)
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek przeżycia bez Wykres 1. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla całkowitej populacji Time (months) Czas (miesiące) INLYTA (n=194) Mediana 4,8 miesiąca Sorafenib (n=195) Mediana 3,4 miesiąca HR=0,74 95% CI [0,58, 0,94] Wartość p < 0,0063
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 2. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio sunitynibem Odsetek przeżycia bez progresji Wykres 3. Krzywa Kaplana-Meiera dla PFS w niezależnej ocenie dla podgrupy leczonej uprzednio cytokiną INLYTA (n=126) Mediana 12,0 miesięcy Sorafenib (n=125) Mediana 6,6 miesięcy HR=0,52 95% CI [0,38, 0,72] Wartość p < 0,0001 Czas (miesiące)
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakodynamiczne
Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań aksytynibu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu raka nerki oraz raka miedniczek nerkowych (z wyłączeniem nerczaka płodowego [guza Wilmsa], nerczakowatości, mięsaka jasnokomórkowego, nerczaka mezoblastycznego, raka rdzeniastego nerki i guza rabdoidalnego nerki) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po doustnym podaniu tabletek aksytynibu średnia bezwzględna biodostępność wynosi 58% w porównaniu z podaniem dożylnym. Okres półtrwania aksytynibu w osoczu wynosi od 2,5 do 6,1 godzin. Po podaniu aksytynibu w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stwierdzono mniej niż dwukrotną kumulację produktu, w porównaniu z podaniem pojedynczej dawki. Na podstawie krótkiego okresu półtrwania aksytynibu oczekuje się, że stan stacjonarny zostanie osiągnięty w ciągu 2 do 3 dni od podania początkowej dawki. Wchłanianie i dystrybucja Szczytowe stężenia aksytynibu w osoczu są osiągane generalnie w ciągu 4 godzin po podaniu doustnym, przy medianie T max wynoszącej od 2,5 do 4,1 godzin. Podanie aksytynibu z posiłkiem o umiarkowanej zawartości tłuszczu daje 10% niższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo. Posiłek wysokokaloryczny, o dużej zawartości tłuszczu, powoduje 19% wyższą ekspozycję niż podawanie produktu na czczo.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aksytynib można podawać z posiłkiem lub bez posiłku (patrz punkt 4.2). Średnie wartości C max i AUC zwiększały się proporcjonalnie po dawkach aksytynibu większych niż 5 do 10 mg. In vitro wiązanie aksytynibu z białkami osocza ludzkiego wynosi > 99%, przy preferencyjnym wiązaniu z albuminami i umiarkowanym wiązaniu z kwaśną α 1 -glikoproteiną. Po dawce 5 mg dwa razy na dobę, przyjmowanej po posiłku, geometryczne średnie szczytowe stężenie w osoczu i 24-godzinne AUC wynosiły, odpowiednio 27,8 ng/ml i 265 ng.h/ml, u pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym. Geometryczna średnia klirensu po podaniu doustnym i objętość dystrybucji wynosiły, odpowiednio 38 l/h i 160 l. Metabolizm i eliminacja Aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie przez CYP3A4/5 oraz w mniejszym stopniu przez CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. Po doustnym podaniu 5 mg radioaktywnej dawki aksytynibu, 30-60% radioaktywności stwierdzano w kale, a 23% w moczu.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Aksytynib w formie niezmienionej, odpowiadający 12% dawki, był głównym składnikiem wykrytym w kale. Aksytynib w formie niezmienionej nie został wykryty w moczu; metabolity kwasu karboksylowego i sulfotlenku odpowiadały za większość radioaktywności stwierdzanej w moczu. W osoczu metabolit N-glukuronidowy reprezentuje główny składnik radioaktywny (50% radioaktywności krążącej), a niezmieniony aksytynib i metabolit sulfotlenkowy odpowiadają za około 20% krążącej aktywności każdy. Metabolity sulfotlenek i N-glukuronid wykazują, odpowiednio około 400-krotnie i 8000-krotnie mniejszą moc in vitro , wobec VEGFR-2, w porównaniu z aksytynibem. Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku, płeć i rasa Populacyjne analizy farmakokinetyczne u pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową (w tym zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym) oraz u zdrowych ochotników wskazują, że klinicznie istotnego wpływu na skuteczność leku nie wywiera wiek, płeć, masa ciała, rasa, funkcja nerek, genotyp UGT1A1 oraz genotyp CYP2C19.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
Dzieci i młodzież Nie badano aksytynibu u pacjentów w wieku < 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby Dane in vitro oraz in vivo wskazują, że aksytynib jest metabolizowany głównie w wątrobie. W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby systemowa ekspozycja po podaniu pojedynczej dawki aksytynibu była podobna u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) i wyższa (około dwukrotnie) u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh). Aksytynibu nie badano u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) i nie należy go stosować w tej populacji pacjentów (zalecenia dotyczące dostosowywania dawki, patrz punkt 4.2). Zaburzenia czynności nerek Aksytynib w formie niezmienionej nie jest wykrywany w moczu. Aksytynibu nie badano u osób z zaburzeniami czynności nerek.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Właściwości farmakokinetyczne
W badaniach klinicznych aksytynibu w leczeniu pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, z badania wyłączono pacjentów ze stężeniem kreatyniny w surowicy > 1,5 razy powyżej górnej granicy normy lub wyliczonym klirensem kreatyniny < 60 ml/min. Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens aksytynibu nie ulegał zmianie u osób z zaburzeniami czynności nerek; nie jest konieczne dostosowywanie dawki.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym Główne objawy toksyczności u myszy i psów po podaniu wielokrotnym przez okres do 9 miesięcy, dotyczyły układu pokarmowego, krwiotwórczego, rozrodczego, szkieletowego oraz zębów, przy czym poziom, przy którym nie obserwuje się toksyczności NOAEL (ang. No Observed Adverse Effect Levels) był prawie równoważny lub mniejszy od oczekiwanej ekspozycji u człowieka po podaniu zalecanej początkowej dawki klinicznej (na podstawie poziomów AUC). Działanie rakotwórcze Nie prowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego aksytynibu. Genotoksyczność Aksytynib nie wykazywał działania mutagennego lub klastogennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro . Znamienne zwiększenie poliploidii obserwowano in vitro po stężeniach > 0,22 µg/ml; obserwowano także wzrost mikrojądrowych polichromatycznych erytrocytów in vivo , przy NOEL (No Observed Effect Level) 69-krotnie przewyższającym oczekiwaną ekspozycję u człowieka.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Obserwacje dotyczące genotoksyczności nie są uważane za klinicznie istotne przy poziomach ekspozycji obserwowanych u ludzi. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Obserwacje wpływu aksytynibu na jądra i najądrza obejmowały zmniejszenie masy organu, atrofię i degenerację, zmniejszenie liczby komórek germinalnych, hipospermię lub nieprawidłowe formy plemników oraz zmniejszenie gęstości i liczby plemników. Wyniki te obserwowano u myszy przy poziomach ekspozycji około 12-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, a u psów przy poziomach ekspozycji mniejszych niż oczekiwane u człowieka. Nie obserwowano wpływu na aktywność płciową i płodność u samców myszy przy poziomach ekspozycji około 57-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U samic obserwowano objawy opóźnionego dojrzewania płciowego, zmniejszenie lub brak ciałka żółtego, zmniejszenie masy macicy i atrofię macicy przy ekspozycjach prawie równoważnych z oczekiwaną ekspozycją u człowieka.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
U samic myszy obserwowano zmniejszoną płodność i żywotność zarodków po wszystkich testowanych dawkach, przy poziomach ekspozycji dla najniższej dawki prawie 10-krotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. U ciężarnych myszy eksponowanych na aksytynib stwierdzano zwiększenie częstości rozszczepu podniebienia oraz zmian szkieletowych, w tym opóźnionego kostnienia, przy poziomach mniejszych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka. Nie prowadzono badań, dotyczących toksycznego wpływu produktu na rozwój okołoporodowy i postnatalny. Toksyczny wpływ na niedojrzałe zwierzęta U myszy i psów, którym podawano aksytynib przez co najmniej 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji około sześciokrotnie większych niż oczekiwana ekspozycja u człowieka, obserwowano odwracalną dysplazję nasad kostnych. U myszy, którym podawano produkt przez ponad 1 miesiąc, przy poziomach ekspozycji podobnych do oczekiwanej ekspozycji u człowieka, obserwowano częściowo odwracalną próchnicę zębów.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Innych działań toksycznych, budzących potencjalne obawy w związku ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży, nie badano u młodych zwierząt.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Celuloza mikrokrystaliczna Laktoza jednowodna Kroskarmeloza sodowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza 2910 (15 mPa·s) Tytanu dwutlenek (E171) Laktoza jednowodna Triacetyna (E1518) Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych środków ostrożności dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inlyta 1 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 180 tabletek powlekanych. Inlyta 3 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych.
CHPL leku Inlyta, tabletki powlekane, 5 mg
Dane farmaceutyczne
Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 5 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Inlyta 7 mg tabletki powlekane Blister aluminium/aluminium zawierający 14 tabletek powlekanych. Każde opakowanie zawiera 28 lub 56 tabletek powlekanych. Butelka HDPE z żelem krzemionkowym jako środek osuszający z zamknięciem z polipropylenu zawierająca 60 tabletek powlekanych. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Dawkowanie
Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Dawkowanie
Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Interakcje
Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Interakcje
deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,* Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia Limfopenia Pancytopenia Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego Nadwrażliwość Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne Niedoczynność tarczycy Nadczynność tarczycy Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie łaknieniai Odwodnienie Hipoglikemia Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Depresja
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii* Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy Krwotok z guza* Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Krwotok z nosa Kaszel Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka* Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz Krwotok z dróg moczowych Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 12,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Interakcje
Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Interakcje
deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,* Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia Limfopenia Pancytopenia Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego Nadwrażliwość Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne Niedoczynność tarczycy Nadczynność tarczycy Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie łaknieniai Odwodnienie Hipoglikemia Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Depresja
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii* Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy Krwotok z guza* Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Krwotok z nosa Kaszel Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka* Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz Krwotok z dróg moczowych Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 25 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Interakcje
deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,* Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia Limfopenia Pancytopenia Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego Nadwrażliwość Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne Niedoczynność tarczycy Nadczynność tarczycy Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie łaknieniai Odwodnienie Hipoglikemia Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Depresja
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii* Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy Krwotok z guza* Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Krwotok z nosa Kaszel Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka* Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz Krwotok z dróg moczowych Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 50 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Sutent 25 mg kapsułki twarde Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Sutent 50 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY 12,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 12,5 mg sunitynibu. 25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 25 mg sunitynibu. 37,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 37,5 mg sunitynibu. 50 mg kapsułki twarde Każda kapsułka zawiera jabłczan sunitynibu w ilości odpowiadającej 50 mg sunitynibu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Sutent 12,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z pomarańczowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 12.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
Sutent 25 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i pomarańczowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 25 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 37,5 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z żółtym wieczkiem i żółtym korpusem, z wykonanymi czarnym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 37.5 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej. Sutent 50 mg kapsułki twarde Kapsułki żelatynowe z karmelowym wieczkiem i karmelowym korpusem, z wykonanymi białym atramentem napisami „Pfizer” na wieczku i „STN 50 mg” na korpusie, zawierające granulki o barwie od żółtej do pomarańczowej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Wskazania do stosowania
4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (ang. GIST, Gastrointestinal stromal tumour) Sutent jest wskazany w leczeniu nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego (GIST) nieoperacyjnych i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem ze względu na oporność lub nietolerancję. Rak nerkowokomórkowy z przerzutami (ang. MRCC, Metastatic renal cell carcinoma) Sutent jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego i (lub) raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (ang. pNET, Pancreatic neuroendocrine tumours) Sutent jest wskazany w leczeniu wysoko zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki (pNET) nieoperacyjnych lub z przerzutami u dorosłych, u których doszło do progresji choroby.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Dawkowanie
4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Sutent powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W przypadku GIST i MRCC, zalecana dawka produktu Sutent wynosi 50 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. W przypadku pNET zalecana dawka produktu Sutent wynosi 37,5 mg raz na dobę, przyjmowana doustnie w sposób ciągły. Dostosowanie dawki Bezpieczeństwo i tolerancja W przypadku GIST i MRCC można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji. Dawka dobowa nie powinna być większa niż 75 mg i nie powinna być mniejsza niż 25 mg. W przypadku pNET można stopniowo dokonywać zmian dawkowania za każdym razem o 12,5 mg, zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Dawkowanie
Dawka maksymalna podawana w badaniu III fazy dotyczącym pNET wynosiła 50 mg na dobę. W zależności od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne zastosowanie przerw w podawaniu produktu. Inhibitory i (lub) induktory CYP3A4 Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, takimi jak ryfampicyna (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może być konieczne zwiększanie dawki sunitynibu, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji. Należy unikać równoczesnego podawania sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, takimi jak ketokonazol (patrz punkty 4.4 i 4.5). Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawek sunitynibu do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, z równoczesnym starannym monitorowaniem tolerancji.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Dawkowanie
Należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania. Wybrane grupy populacji Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Sutent u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku Około jedna trzecia uczestników badań klinicznych, u której zastosowano sunitynib była w wieku 65 lat lub powyżej. Nie obserwowano istotnych różnic pod względem bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia pomiędzy młodszymi i starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Child-Pugh), którym podaje się sunitynib, nie jest zalecane modyfikowanie początkowego dawkowania.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Dawkowanie
Nie przeprowadzono badań z sunitynibem stosowanym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby stopnia C według klasyfikacji Child-Pugh i dlatego jego stosowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie jest zalecane (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej podczas podawania sunitynibu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek (lekkimi do ciężkich), schyłkową niewydolnością nerek (ang. ESRD, End-Stage Renal Disease), czy pacjentom poddawanym hemodializie. Późniejsze modyfikacje dawkowania powinny zależeć od bezpieczeństwa i tolerancji leczenia u poszczególnych pacjentów (patrz punkt 5.2). Sposób podawania Sutent jest podawany doustnie i może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. W przypadku pominięcia jednej z dawek nie należy stosować dodatkowej dawki. Pacjent powinien przyjąć zwykłą przepisaną dawkę następnego dnia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Przeciwwskazania
4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2 i 4.5). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Pacjentów należy poinformować, że w trakcie stosowania sunitynibu może dojść do odbarwienia włosów lub skóry. Do innych możliwych objawów dermatologicznych należą suchość, zgrubienie lub pękanie skóry, pęcherze lub wysypka na powierzchni dłoni i na podeszwach stóp. Powyższe reakcje nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Zgłaszano przypadki wystąpienia piodermii zgorzelinowej, której objawy zazwyczaj ustępowały po przerwaniu leczenia sunitynibem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zgłaszano ciężkie reakcje skórne, w tym przypadki rumienia wielopostaciowego (ang. EM, erythema multiforme), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (ang. SJS, Stevens-Johnson syndrome) oraz martwicę toksyczno-rozpływną naskórka (ang. TEN, toxic epidermal necrolysis), niektóre prowadzące do zgonu. Jeżeli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe SJS, TEN lub EM (np. postępująca wysypka skórna często występująca z pęcherzami lub zmiany na błonie śluzowej jamy ustnej), należy przerwać leczenie sunitynibem. Jeżeli potwierdzi się diagnoza SJS lub TEN, nie wolno wznawiać leczenia. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej; niektórzy z tych pacjentów byli również jednocześnie leczeni kortykosteroidami lub lekami przeciwhistaminowymi (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Krwotoki i krwawienie z guza Zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu, zgłaszane w badaniach klinicznych z sunitynibem oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obejmowały krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu (patrz punkt 4.8). Rutynowa ocena zdarzeń krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Krwotok z nosa był najczęściej występującym krwotocznym działaniem niepożądanym, obserwowanym u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Niektóre z tych krwotoków z nosa były ciężkie, ale bardzo rzadko prowadziły do zgonu. Zgłaszano przypadki krwotoku z guza, czasami związane z martwicą nowotworu; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Krwotoki z guza nowotworowego mogą występować nagle, a w przypadku guzów płuc mogą mieć postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Sutent nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc. Pacjenci otrzymujący równocześnie produkty przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) mogą być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia [czas protrombinowy (PT) i (lub) wskaźnik INR] oraz badaniu przedmiotowemu. Zaburzenia żołądka i jelit Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego były biegunka, nudności i (lub) wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i (lub) ból w jamie ustnej; zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
W razie wystąpienia tego typu działań niepożądanych zastosowane leczenie wspomagające może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy. U pacjentów z nowotworami w jamie brzusznej, u których zastosowano sunitynib zgłaszano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje. Nadciśnienie tętnicze Zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego powiązane ze stosowaniem sunitynibu, w tym ciężkie nadciśnienie (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je ponownie podjąć po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8) .
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia hematologiczne Zgłaszano zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi powiązane ze stosowaniem sunitynibu (patrz punkt 4.8). Powyższe zdarzenia nie występowały łącznie, były na ogół odwracalne i zasadniczo nie wiązały się z koniecznością przerwania leczenia. Żaden z tych epizodów w badaniach III fazy nie był śmiertelny, ale w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii. Obserwowano przypadki niedokrwistości, które występowały zarówno na początku jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których stosuje się sunitynib, należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia (patrz punkt 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zaburzenia serca U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, w tym niewydolność serca, kardiomiopatię, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy, zapalenie mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego oraz zawał mięśnia sercowego, z czego niektóre przypadki były zakończone zgonem. Dane te wskazują na to, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. U leczonych pacjentów nie zidentyfikowano żadnych dodatkowych czynników ryzyka rozwoju kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub, u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie (patrz punkt 4.8). Ze wszystkich badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu miały miejsce incydenty związane z układem krążenia, takie jak zawał mięśnia sercowego (w tym ciężka i (lub) niestabilna dławica piersiowa), przeszczep pomostujący tętnicy wieńcowej i (lub) tętnicy obwodowej, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu lub przejściowy napad niedokrwienny, bądź też zator tętnicy płucnej.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Nie wiadomo, czy pacjenci z wymienionymi schorzeniami współistniejącymi mogą być narażeni na większe ryzyko rozwoju dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem. Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu. Pacjentów, a w szczególności pacjentów z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i (lub) chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem występowania ewentualnych klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca podczas stosowania sunitynibu. Należy również rozważyć wykonywanie oznaczeń LVEF na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia sunitynibem. U pacjentów, u których nie występują kardiologiczne czynniki ryzyka należy rozważyć wykonanie wyjściowej oceny frakcji wyrzutowej. W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową <50% i >20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę. Wydłużenie odstępu QT Wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes obserwowano u pacjentów otrzymujących sunitynib. Wydłużenie odstępu QT może prowadzić do zwiększenia ryzyka występowania komorowych zaburzeń rytmu, w tym typu torsade de pointes . Należy zachować ostrożność podczas stosowania sunitynibu u pacjentów z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie, pacjentów przyjmujących leki przeciwarytmiczne lub leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT oraz u pacjentów z istotnymi chorobami serca w wywiadzie, bradykardią lub zaburzeniami elektrolitowymi. Należy ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą powodować zwiększenie stężenia sunitynibu w osoczu (patrz punkty 4.2, 4.5 i 4.8).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Żylne zaburzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów, którzy przyjmowali sunitynib , zgłaszano związane z leczeniem epizody żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej (patrz punkt 4.8). W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem. Tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki tętniczych zdarzeń zakrzepowo- zatorowych, czasem prowadzących do zgonu. Najczęstszymi z takich zdarzeń były: udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Do czynników ryzyka związanych z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, poza chorobą nowotworową i wiekiem ≥65 lat, należały: nadciśnienie tętnicze, cukrzyca i choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Tętniak i rozwarstwienie tętnicy Stosowanie inhibitorów szlaku czynników wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez nadciśnienia tętniczego może sprzyjać tworzeniu tętniaka i (lub) rozwarstwieniu tętnicy. Przed rozpoczęciem stosowania sunitynibu należy starannie rozważyć ryzyko tych działań niepożądanych u pacjentów z takimi czynnikami ryzyka, jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie. Mikroangiopatia zakrzepowa W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego, czasami prowadzących do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać terapię sunitynibem i szybko rozpocząć odpowiednie leczenie.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Po zaprzestaniu leczenia obserwowano ustąpienie objawów mikroangiopatii zakrzepowej (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności tarczycy Zaleca się wstępne badania laboratoryjne czynności tarczycy u wszystkich pacjentów. Pacjenci z niedoczynnością tarczycy lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinni być leczeni w sposób standardowy przed włączeniem leczenia sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy kontrolować regularnie co 3 miesiące czynność tarczycy. Ponadto, pacjenci w czasie leczenia powinni być starannie obserwowani, czy nie występują u nich przedmiotowe i podmiotowe objawy zaburzeń czynności tarczycy. U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy konieczne jest wykonywanie badań laboratoryjnych czynności tarczycy zgodnie z klinicznymi wskazaniami. Pacjenci, u których rozwiną się zaburzenia czynności tarczycy powinni być leczeni zgodnie z obowiązującymi standardami.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy (patrz punkt 4.8). Zapalenie trzustki U pacjentów z różnymi guzami litymi otrzymujących sunitynib, obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy był przemijający i na ogół nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki (patrz punkt 4.8). Zgłaszano przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia u pacjenta objawów zapalenia trzustki, należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić właściwe leczenie wspomagające. Hepatotoksyczność U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u <1% pacjentów z nowotworami litymi leczonych sunitynibem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Należy kontrolować parametry czynnościowe wątroby (aktywność aminotransferazy alaninowej [AlAT] i asparaginianowej [AspAT] oraz stężenie bilirubiny) przed rozpoczęciem leczenia, podczas każdego cyklu leczenia oraz w przypadku wystąpienia wskazań klinicznych. W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i zapewnić odpowiednie leczenie podtrzymujące (patrz punkt 4.8). Czynność nerek Obserwowano przypadki zaburzenia czynności nerek, niewydolności nerek i (lub) ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem (patrz punkt 4.8). Do czynników ryzyka związanych z zaburzeniami czynności nerek i (lub) niewydolnością nerek u pacjentów otrzymujących sunitynib, poza rakiem nerkowokomórkowym, należały: podeszły wiek, cukrzyca, współistniejące zaburzenia czynności nerek, niewydolność serca, nadciśnienie tętnicze, sepsa, odwodnienie i (lub) hipowolemia oraz rabdomioliza.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Opisywano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się przeprowadzenie badania moczu na początku leczenia oraz monitorowanie pacjentów w kierunku wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U pacjentów z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu. Przetoka W przypadku tworzenia się przetok, leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępna jest ograniczona ilość informacji dotyczących kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami (patrz punkt 4.8). Nieprawidłowy proces gojenia się ran Podczas leczenia sunitynibem opisywano przypadki nieprawidłowego procesu gojenia się ran. Nie przeprowadzano żadnych formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na gojenie się ran.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące właściwego momentu ponownego włączenia sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych. W związku z tym, decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po dużych interwencjach chirurgicznych powinna być podejmowana w oparciu o kliniczną ocenę rekonwalescencji po zabiegu. Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ang. ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) u pacjentów leczonych produktem Sutent. Większość z nich odnotowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego lub sekwencyjnego stosowania produktu Sutent i dożylnie bisfosfonianów. Inwazyjne procedury dentystyczne są także znanym czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Przed rozpoczęciem stosowania produktu Sutent należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożyć odpowiednie działania zapobiegawcze. U pacjentów przyjmujących wcześniej lub stosujących obecnie bisfosfoniany dożylnie, w miarę możliwości należy unikać inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz punkt 4.8). Nadwrażliwość i (lub) obrzęk naczynioruchowy W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjenci powinni zostać objęci standardową opieką medyczną (patrz punkt 4.8). Napady drgawkowe W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłaszano występowanie drgawek. U pacjentów z drgawkami i objawami podmiotowymi i (lub) przedmiotowymi wskazującymi na obecność zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS, ang.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
reversible posterior leukoencephalopathy syndrome), takimi jak nadciśnienie, ból głowy, zmniejszona czujność, zmiany psychiczne i utrata wzroku, w tym ślepota korowa, należy kontrolować występujące zaburzenia poprzez zastosowanie właściwego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz prowadzący może podjąć decyzję o kontynuacji leczenia (patrz punkt 4.8). Zespół ostrego rozpadu guza W badaniach klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza; niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka zespołu ostrego rozpadu guza obejmują dużą wielkość guza, przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie, skąpomocz, odwodnienie, niedociśnienie tętnicze i kwaśny odczyn moczu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
Pacjentów należy ściśle obserwować i podjąć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych, oraz rozważyć zastosowanie nawodnienia pacjenta jako profilaktyki. Zakażenia Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym niektóre zakończone zgonem. Zgłaszano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi martwicze zapalenie powięzi, należy przerwać stosowanie sunitynibu i niezwłocznie wdrożyć odpowiednie leczenie. Hipoglikemia Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, w niektórych przypadkach klinicznie objawowe i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Specjalne środki ostrozności
U pacjentów z cukrzycą należy regularnie sprawdzać stężenie glukozy we krwi w celu oceny, czy konieczne jest dostosowanie dawki przeciwcukrzycowego produktu leczniczego, aby zminimalizować ryzyko wystąpienia hipoglikemii (patrz punkt 4.8). Encefalopatia hiperamonemiczna Podczas stosowania sunitynibu obserwowano encefalopatię hiperamonemiczną (patrz punkt 4.8). U pacjentów, u których wystąpi niewyjaśniona ospałość lub zmiany stanu psychicznego, należy oznaczyć stężenie amoniaku i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Substancje pomocnicze Sód Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Interakcje
4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produkty lecznicze, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ inhibitorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost wartości maksymalnej sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu (C max ) o 49% i pola powierzchni pod krzywą zależności sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu we krwi od czasu (AUC 0-  ) o 51%. Podawanie sunitynibu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną, sokiem grejpfrutowym) może wiązać się ze zwiększeniem stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego podawania sunitynibu z inhibitorami CYP3A4 lub należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4, lub bez takiego działania.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Interakcje
Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność zmniejszenia dawki produktu Sutent do minimum 37,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w przypadku pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2). Wpływ inhibitorów białka oporności raka piersi (BCRP, ang. breast cancer resistance protein) Dane kliniczne dotyczące interakcji między sunitynibem a inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości występowania interakcji między sunitynibem a innymi inhibitorami BCRP (patrz punkt 5.2). Produkty lecznicze, które mogą zmniejszyć stężenie sunitynibu w osoczu Wpływ induktorów CYP3A4 Równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników redukcję wartości C max i AUC 0-  kompleksu [sunitynib + podstawowy metabolit] odpowiednio o 23% i 46%. Podawanie sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4 (np.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Interakcje
deksametazonem, fenytoiną, karbamazepiną, ryfampicyną, fenobarbitalem lub ziołami zawierającymi ziele dziurawca Hypericum perforatum ) może prowadzić do zmniejszenia stężenia sunitynibu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4, bądź też należy rozważyć wybranie do leczenia skojarzonego alternatywnego produktu leczniczego, o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 lub bez takiego działania. Jeżeli nie jest to możliwe, może zaistnieć konieczność stopniowego zwiększania dawek produktu Sutent, za każdym razem o 12,5 mg (do 87,5 mg na dobę w przypadku GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w przypadku pNET) na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji (patrz punkt 4.2).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić stosowanie skutecznej metody antykoncepcyjnej oraz odradzić zajście w ciążę podczas leczenia produktem Sutent . Ciąża Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sunitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ leku na zdolność do rozrodu, objawiający się m.in. wadami wrodzonymi płodów (patrz punkt 5.3). Produktu Sutent nie należy stosować w czasie ciąży lub u kobiet, które nie stosują skutecznej metody antykoncepcyjnej z wyjątkiem przypadku, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Jeżeli Sutent zostanie zastosowany w czasie ciąży, lub jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu Sutent, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Karmienie piersią Sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację
Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenikają do mleka ludzkiego. Ze względu na to, że substancje czynne często przenikają do mleka ludzkiego i ze względu na możliwe występowanie ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety nie powinny karmić piersią podczas stosowania produktu Sutent . Płodność Dane niekliniczne wskazują, że leczenie sunitynibem może wywierać niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn (patrz punkt 5.3).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Sutent wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni być poinformowani o możliwości wystąpienia zawrotów głowy w trakcie leczenia sunitynibem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najbardziej ciężkie działania niepożądane związane z leczeniem sunitynibem to: niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (np. krwotok z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego oraz krwotok mózgowy); niektóre z nich prowadziły do zgonu. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych o dowolnym stopniu nasilenia (występujących u pacjentów w badaniach rejestracyjnych RCC, GIST i pNET) należały: zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (takie jak biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność i wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Nasilenie tych objawów może się zmniejszać wraz z kontynuacją leczenia. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą zaburzenia hematologiczne (np. neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość). Prowadzące do zgonu zdarzenia niepożądane inne niż wymienione w punkcie 4.4 powyżej lub w punkcie 4.8 poniżej, których związek ze stosowaniem sunitynibu uznano za możliwy, obejmowały niewydolność wielonarządową, rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs lub nagły zgon. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej wymieniono działania niepożądane zgłaszane przez pacjentów z GIST, MRCC i pNET w danych zbiorczych obejmujących 7115 pacjentów, częstości występowania i stopnia ciężkości (NCI- CTCAE). Włączono również działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
Częstość występowania zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), niezbyt często (od ≥1/1000 do <1/100), rzadko (od ≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1. Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Zakażenia i zarażeniapasożytnicze Zakażenia wirusowea Zakażenia układu oddechowegob,* Ropieńc,* Zakażenia grzybiczed Zakażenia dróg moczowych Zakażenia skóryePosocznicaf,* Martwicze zapalenie powięzi* Zakażenia bakteryjneg
Zaburzenia krwi i układu chłonnego Neutropenia Małopłytkowoś ć Niedokrwistoś ćLeukopenia Limfopenia Pancytopenia Mikroangiopatia zakrzepowah,*
Zaburzenia układu immunologicz nego Nadwrażliwość Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzeniaendokrynologi czne Niedoczynność tarczycy Nadczynność tarczycy Zapalenie tarczycy
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zmniejszenie łaknieniai Odwodnienie Hipoglikemia Zespół ostrego rozpadu guza*
Zaburzenia psychiczne Bezsenność Depresja
Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Bóle głowy Zaburzenia smakuj Neuropatia obwodowa Parestezje Niedoczulica Przeczulica Krwotok mózgowy* Udar mózgu* Przemijającynapad niedokrwienny Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii* Encefa- lopatia hiper- amone- miczna
Zaburzenia oka Obrzęk tkanek oczodołu Obrzęk powiek Zwiększonełzawienie
Zaburzenia serca Niedokrwienie mięśnia sercowegok,* Zmniejszenie frakcji wyrzutowejl Zastoinowa niewydolność sercaZawał mięśnia sercowegom,* Niewydolność serca* Kardiomiopatia* Wysięk osierdziowy Wydłużenie odstępu QTw EKG Niewydolność lewokomorowa* Zaburzenia rytmu typu torsade de pointes

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Zakrzepica żył głębokich Uderzenia gorąca Nagłe zaczerwienienietwarzy Krwotok z guza* Tętniaki rozwar- stwienie tętnicy*
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Duszność Krwotok z nosa Kaszel Zator tętnicy płucnej* Wysięk opłucnowy* Krwioplucie Duszność wysiłkowaBól jamy ustnej i gardłanNiedrożność nosaSuchość błon śluzowych nosa Krwotok płucny* Niewydolność oddechowa*
Zaburzenia żołądka i jelit Zapalenie błony śluzowej jamy ustnejo Ból brzuchap Wymioty Biegunka Niestrawność Nudności Zaparcia Choroba refluksowa przełyku Dysfagia Krwotok z przewodu pokarmowego* Zapalenie przełyku* Wzdęcie brzucha Dyskomfortw nadbrzuszu Krwotok z odbytu Krwawienie z dziąseł Owrzodzenie jamy ustnejBól odbytu Zapalenie warg Guzy krwawnicze Ból językaBól w jamie ustnej Suchość w jamie ustnejWzdęcia Dyskomfortw jamie ustnej Odbijanie się ze zwracaniem treściżołądkowej lub gazu Perforacja przewodu pokarmowegoq,* Zapalenie trzustki Przetoka odbytu Zapalenie jelita grubegor
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Niewydolność wątroby* Zapalenie pęcherzyka żółciowegos,* Zaburzeniaczynności wątroby Zapalenie wątroby

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Przebarwienia skórytZespół erytrodyzestezj i dłoniowo- podeszwowej Wysypkau Zmiany koloru włosów Suchość skóry Złuszczanie skóry Reakcje skórnev EgzemaPęcherze Rumień Łysienie Trądzik ŚwiądHiperpigmentacja skóryZmiany skórne Rogowacenie skóry Zapalenie skóry Zaburzeniadotyczące płytki paznokciowejw Rumień wielopostaciowy* Zespół Stevensa- Johnsona* Piodermia zgorzelinowa Martwica toksyczno- rozpływna naskórka*
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Bólw kończynach Bóle stawowe Ból pleców Bóle mięśniowo- szkieletowe Kurcze mięśni Bóle mięśniowe Osłabienie mięśni Martwica kości szczęki i (lub) żuchwy Przetoka* Rabdomioliza* Miopatia
Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niewydolność nerek*Ostra niewydolność nerek*Zmiana barwymoczu Białkomocz Krwotok z dróg moczowych Zespół nerczycowy
Zaburzenia ogólnei stany w miejscu podania Zapalenie błon śluzowych Zmęczeniex Obrzęky Gorączka Ból w klatce piersiowej BólZespół rzekomogrypowy Dreszcze Nieprawidłowy proces gojenia się ran

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane

Klasyfikacja układówi narządów Bardzo często Często Niezbyt często Rzadko Częstość nieznan a
Badania diagnostyczne Zmniejszenie masy ciałaZmniejszenie liczby białych krwinek Zwiększenie aktywności lipazy Zmniejszenie liczby płytek krwi Zmniejszenie stężenia hemoglobiny Zwiększona aktywność amylazyz Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej Zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej Zwiększone stężenie kreatyniny we krwi Zwiększone ciśnienie tętnicze Zwiększone stężenie kwasu moczowegowe krwi Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi Zwiększone stężenie TSH we krwi

CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
* W tym przypadki zgonów Następujące zdarzenia zostały połączone w jedną kategorię: a Zakażenie górnych dróg oddechowych i opryszczkowe zapalenie jamy ustnej b Zapalenie oskrzeli, zapalenie dolnych dróg oddechowych, zapalenie płuc i zapalenie dróg oddechowych c Ropień, ropień w obrębie kończyny, ropień odbytu, ropień dziąsłowy, ropień wątroby, ropień trzustki, ropień krocza, ropień okolic odbytu i odbytnicy, ropień odbytniczy, ropień podskórny i ropień zęba d Kandydoza przełyku i kandydoza jamy ustnej e Zapalenie tkanki łącznej i zakażenie skóry f Posocznica i wstrząs septyczny g Ropień w jamie brzusznej, posocznica z punktem wyjścia w jamie brzusznej, zapalenie uchyłka i zapalenie kości i szpiku h Mikroangiopatia zakrzepowa, zakrzepowa plamica małopłytkowa oraz zespół hemolityczno-mocznicowy i Zmniejszenie łaknienia i jadłowstręt j Dysgeuzja, ageuzja i zaburzenia smaku k Ostry zespół wieńcowy, dusznica bolesna, dusznica niestabilna, zamknięcie tętnicy wieńcowej oraz niedokrwienie mięśnia sercowego l Zmniejszenie i (lub) nieprawidłowość frakcji wyrzutowej m Ostry zawał mięśnia sercowego, zawał mięśnia sercowego oraz bezobjawowy zawał mięśnia sercowego n Ból jamy ustnej i gardła oraz ból gardła i krtani o Zapalenie jamy ustnej i afty jamy ustnej p Ból brzucha, ból w podbrzuszu i ból w nadbrzuszu q Perforacja przewodu pokarmowego i perforacja jelita r Zapalenie jelita grubego i niedokrwienne zapalenie jelita grubego s Zapalenie pęcherzyka żółciowego i zapalenie pęcherzyka żółciowego niekamiczne t Zażółcenie skóry, przebarwienia skórne i zaburzenia pigmentacji u Łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka złuszczająca, wysypka, wysypka rumieniowa, wysypka pęcherzykowa, wysypka uogólniona, wysypka plamista, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka grudkowa i swędząca wysypka v Reakcje skórne i zaburzenia skórne w Zaburzenia i odbarwienie płytki paznokciowej x Zmęczenie i astenia y Obrzęk twarzy, obrzęk oraz obrzęk obwodowy z Zwiększona aktywność amylazy Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zgłaszano przypadki ciężkiego zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym przypadki prowadzące do zgonu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki nekrotycznego zapalenia powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili 3. i 4. stopnia ciężkości stwierdzono, odpowiednio u 10% i 1,7% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 16% i 1,6% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 13% i 2,4% pacjentów z pNET w badaniu III fazy. Zmniejszenie liczby płytek krwi 3. i 4. stopnia ciężkości obserwowano odpowiednio u 3,7% i 0,4% pacjentów z GIST w badaniu III fazy, u 8,2% i 1,1% pacjentów z MRCC w badaniu III fazy i u 3,7% i 1,2% pacjentów z pNET w badaniu III fazy (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym GIST krwawienia zgłoszono u 18% pacjentów otrzymujących sunitynib i 17% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
W grupie pacjentów wcześniej nieleczonych z powodu raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) - krwawienia występowały u 39% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 11% pacjentów otrzymujących interferon- alfa (IFN-α). Krwawienia stopnia 3. lub wyższego wystąpiły u 17 (4,5%) pacjentów otrzymujących sunitynib i 5 (1,7%) pacjentów otrzymujących IFN-α. W grupie pacjentów otrzymujących sunitynib w leczeniu MRCC opornego na leczenie cytokinami krwawienia wystąpiły u 26%. W badaniu klinicznym III fazy dotyczącym leczenia pNET krwawienia (z wyjątkiem krwawienia z nosa) obserwowano u 21,7% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 9,85% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Zaburzenia układu immunologicznego Zgłaszano przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym przypadki obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia hormonalne W 2 badaniach z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami, u 7 pacjentów (4%) otrzymujących sunitynib wystąpiła niedoczynność tarczycy jako działanie niepożądane leku. W badaniu z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonych, niedoczynność tarczycy wystąpiła u 61 pacjentów (16%) w grupie otrzymującej sunitynib i u 3 pacjentów (<1%) w grupie otrzymującej IFN-α. Ponadto u 4 pacjentów (2%) z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami stwierdzono podwyższenie stężenia tyreotropiny (TSH, ang. thyroid-stimulating hormone). Ogółem u 7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (ang. MRCC) stwierdzono kliniczne lub laboratoryjne objawy niedoczynności tarczycy rozwijającej się w trakcie leczenia. Nabytą niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6,2% pacjentów z GIST otrzymujących sunitynib i u 1% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym leczenia pNET niedoczynność tarczycy stwierdzono u 6 pacjentów (7,2%) otrzymujących sunitynib i u 1 pacjenta (1,2%) otrzymującego placebo. Czynność tarczycy monitorowano w 2 prospektywnych badaniach z udziałem pacjentek z nowotworem piersi. Produkt Sutent nie jest dopuszczony do stosowania w leczeniu nowotworów piersi. W pierwszym ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy zgłoszono u 15 (13,6%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 3 (2,9%) pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 1 (0,9%) pacjentki otrzymującej sunitynib, a w grupie pacjentek poddanych standardowym schematom leczenia nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy nie wystąpiła u żadnej z pacjentek otrzymujących sunitynib, wystąpiła natomiast u 1 (1,0%) pacjentki poddanej standardowemu schematowi leczenia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
W drugim ze wspomnianych badań niedoczynność tarczycy wystąpiła łącznie u 31 (13%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących kapecytabinę. Podwyższone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 12 (5,0%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Nadczynność tarczycy wystąpiła u 4 (1,7%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiła u żadnej z nich. Obniżone stężenie TSH we krwi wystąpiło u 3 (1,3%) pacjentek otrzymujących sunitynib, a w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich. Podwyższone stężenie T4 we krwi wystąpiło u 2 (0,8%) pacjentek otrzymujących sunitynib oraz u 1 (0,4%) pacjentki otrzymującej kapecytabinę. Podwyższone stężenie T3 we krwi wystąpiło u 1 (0,8%) pacjentki otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie pacjentek otrzymujących kapecytabinę nie wystąpiło u żadnej z nich.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
Wszystkie zgłoszone zdarzenia związane z czynnością tarczycy były 1. lub 2. stopnia ciężkości (patrz punkt 4.4). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Częstsze przypadki zdarzeń hipoglikemicznych zgłoszono u pacjentów z pNET w porównaniu z pacjentami z MRCC i GIST. Jednak większość działań niepożądanych obserwowanych w badaniach klinicznych nie została uznana za powiązane z leczeniem zastosowanym w badaniu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych sunitynibu oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu go do obrotu zgłoszono kilka przypadków (< 1%) wystąpienia drgawek i objawów radiologicznych zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS); niektóre z nich zakończyły się zgonem. Drgawki obserwowano zarówno u pacjentów z obecnymi, jak i nieobecnymi objawami radiologicznymi przerzutów do mózgu (patrz punkt 4.4). Zaburzenia serca W badaniach klinicznych zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF, ang.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
left ventricular ejection fraction) o  20% i poniżej dolnej granicy normy wystąpiło u około 2% pacjentów z GIST leczonych sunitynibem, u 4% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami i u 2% pacjentów z GIST otrzymujących placebo. Nie wydaje się, aby spadek LVEF był postępujący, gdyż wartości tego parametru często ulegały poprawie w miarę kontynuowania leczenia. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) wcześniej nieleczonym, wartości LVEF poniżej dolnej granicy normy wystąpiły u 27% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 15% pacjentów, którzy otrzymywali IFN-  . U dwóch pacjentów (<1%) otrzymujących sunitynib rozpoznano przewlekłą niewydolność serca. U pacjentów z GIST zdarzenia zakwalifikowane jako „niewydolność serca”, „zastoinowa niewydolność serca” lub „lewokomorowa niewydolność serca” wystąpiły u 1,2% pacjentów leczonych sunitynibem i 1% pacjentów otrzymujących placebo.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
W badaniu rejestracyjnym III fazy u pacjentów z GIST (N = 312) działania niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 1% pacjentów w każdej z grup (tj. w grupach otrzymujących sunitynib i placebo). W badaniu II fazy z udziałem pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) opornym na leczenie cytokinami u 0,9% pacjentów wystąpił związany z leczeniem zawał mięśnia sercowego zakończony zgonem, natomiast wśród pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) dotychczas nieleczonych w badaniu III fazy, zdarzenia niepożądane ze strony układu krążenia zakończone zgonem wystąpiły u 0,6% pacjentów w grupie otrzymującej IFN-  i u 0% pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib. W badaniu III fazy dotyczącym pNET u jednego pacjenta (1%) otrzymującego sunitynib wystąpiła niewydolność serca zakończona zgonem związana z zastosowanym leczeniem.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze Nadciśnienie tętnicze było bardzo częstym działaniem niepożądanym raportowanym w badaniach klinicznych. U około 2,7% pacjentów, u których wystąpiło nadciśnienie tętnicze, zmniejszono dawkę sunitynibu lub tymczasowo wstrzymano jego podawanie. U żadnego z tych pacjentów sunitynibu nie odstawiono jednak całkowicie. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub ciśnienie rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u około 33,9% pacjentów otrzymujących sunitynib z powodu dotychczas nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 3,6% pacjentów otrzymujących IFN-  . Ciężkie nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 12% dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących sunitynib i u < 1% pacjentów otrzymujących IFN-  .
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym pNET nadciśnienie tętnicze wystąpiło u 26,5% pacjentów otrzymujących sunitynib i u 4,9% pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie nadciśnienie tętnicze stwierdzono u 10% pacjentów z pNET leczonych sunitynibem i u 3% pacjentów otrzymujących placebo. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) Incydenty ŻChZZ związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, w tym u pacjentów z GIST i RCC. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z GIST incydenty ŻChZZ wystąpiły u 7 (3%) pacjentów w grupie otrzymującej sunitynib, natomiast w grupie otrzymującej placebo nie wystąpiły u żadnego z pacjentów. U 5 z 7 pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich 3. stopnia, a u 2 pacjentów – 1. lub 2. stopnia. U 4 z 7 pacjentów przerwano leczenie po wystąpieniu pierwszych objawów zakrzepicy żył głębokich.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
Incydenty ŻChZZ wystąpiły u 13 (3%) pacjentów otrzymujących sunitynib w badaniu III fazy dotyczącym wcześniej nieleczonego raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) i u 4 (2%) pacjentów w 2 badaniach dotyczących raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami. U 9 z tych pacjentów wystąpiła zatorowość płucna – u 1 pacjenta 2. stopnia, a u 8 pacjentów 4. stopnia. U 8 z tych pacjentów rozpoznano zakrzepicę żył głębokich: 1 przypadek 1. stopnia, 2 przypadki 2. stopnia, 4 przypadki 3. stopnia i 1 przypadek 4. stopnia. U 1 pacjenta z zatorowością płucną w badaniu dotyczącym raka nerkowokomórkowego z przerzutami (MRCC) opornego na leczenie cytokinami podawanie leku przerwano. W grupie dotychczas nieleczonych pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC), którzy otrzymywali IFN-α, incydenty ŻChZZ wystąpiły u 6 (2%) pacjentów: u 1 (< 1%) pacjenta wystąpiła zakrzepica żył głębokich 3. stopnia, a u 5 (1%) pacjentów — zatorowość płucna 4. stopnia.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
W badaniu III fazy dotyczącym pNET incydenty ŻChZZ zgłoszono u 1 (1,2%) pacjenta w grupie otrzymującej sunitynib i u 5 (6,1%) pacjentów w grupie otrzymującej placebo. U dwóch spośród pacjentów otrzymujących placebo wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u jednego 2. stopnia, a u drugiego 3. stopnia. W badaniach rejestracyjnych u pacjentów z GIST, MRCC i pNET nie zgłoszono żadnego przypadku zgonu. Przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu. Przypadki zatorowości płucnej wystąpiły u około 3,1% pacjentów z GIST i u około 1,2% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) , którzy otrzymywali sunitynib w badaniach III fazy. W badaniu III fazy z udziałem pacjentów z pNET otrzymujących sunitynib nie stwierdzono żadnego przypadku zatorowości płucnej. Rzadkie przypadki zakończone zgonem wystąpiły natomiast w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
Pacjenci, u których stwierdzono zatorowość płucną, w okresie poprzedzających 12 miesięcy zostali wykluczeni z badań klinicznych sunitynibu. W grupie pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach rejestracyjnych III fazy, zdarzenia płucne (tj. duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucną lub obrzęk płuc) wystąpiły u około 17,8% pacjentów z GIST, u około 26,7% pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) i u 12% pacjentów z pNET. W grupie pacjentów z guzami litymi, w tym z GIST i MRCC, którzy otrzymywali sunitynib w badaniach klinicznych, zdarzenia płucne wystąpiły u około 22,2% pacjentów. Zaburzenia żołądka i jelit U pacjentów z GITS lub z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) otrzymujących sunitynib zgłaszano niezbyt częste (< 1%) przypadki zapalenia trzustki. U pacjentów z pNET biorących udział w badaniu III fazy nie stwierdzono żadnego przypadku zapalenia trzustki związanego z zastosowanym leczeniem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
Przypadki krwawienia z przewodu pokarmowego zakończone zgonem wystąpiły u 0,98% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu III fazy dotyczącym leczenia GIST. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zgłaszano przypadki dysfunkcji wątroby, które mogą obejmować nieprawidłowe wartości parametrów czynnościowych wątroby, zapalenie wątroby lub niewydolność wątroby (patrz punkt 4.4). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zgłaszano przypadki piodermii zgorzelinowej, która zazwyczaj ustępowała po odstawieniu sunitynibu (patrz również punkt 4.4). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Zgłaszano przypadki miopatii i (lub) rabdomiolizy, niekiedy z towarzyszącą ostrą niewydolnością nerek. Pacjentów z powikłaniami ze strony mięśni należy leczyć zgodnie ze standardowymi zasadami postępowania (patrz punkt 4.4). Zgłaszano przypadki tworzenia sie przetok, czasem związane z martwicą guza nowotworowego lub regresją, w niektórych przypadkach zakończone zgonem (patrz punkt 4.4).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
Zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy u pacjentów leczonych produktem Sutent, przy czym większość z nich odnotowano u osób, u których stwierdzono znane czynniki ryzyka rozwoju ONJ, zwłaszcza takie jak przyjmowanie bisfosfonianów dożylnie i (lub) choroby stomatologiczne w wywiadzie wymagające przeprowadzenia inwazyjnych procedur dentystycznych (patrz również punkt 4.4). Badania diagnostyczne Dane z badań nieklinicznych (in vitro i in vivo) , w których stosowano dawki większe niż zalecane u ludzi, wskazują, że sunitynib może hamować proces repolaryzacji błon komórkowych (skutkując np. wydłużeniem odstępu QT). Wydłużenie odstępu QTc do ponad 500 ms wystąpiło u 0,5%, natomiast zmiany od wartości wyjściowej o więcej niż 60 ms wystąpiły u 1,1% spośród 450 pacjentów z guzami litymi; zmiany obu powyższych parametrów są uznawane za potencjalnie istotne.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
Wykazano, że sunitynib w stężeniach w przybliżeniu dwukrotnie większych niż terapeutyczne wydłuża odstęp QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia). Wydłużenie odstępu QTc oceniano w badaniu z udziałem 24 pacjentów w wieku od 20 do 87 lat z zaawansowanymi nowotworami złośliwymi. Wyniki tego badania wykazały, że sunitynib miał wpływ na odstęp QTc [określany jako średnia zmiana skorygowana o placebo > 10 ms z górną granicą 90% przedziału ufności (CI) wynoszącą > 15 ms] przy stężeniu terapeutycznym (dzień 3.) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym oraz przy stężeniu większym od terapeutycznego (dzień 9.) z zastosowaniem obu metod korygowania według stanu początkowego. U żadnego pacjenta wartość QTc nie była > 500 ms. Pomimo zaobserwowanego wpływu na odstęp QTcF w dniu 3. w okresie 24 godzin po podaniu dawki (tj.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
przy oczekiwanym terapeutycznym stężeniu w osoczu po podaniu zalecanej dawki początkowej 50 mg) z zastosowaniem metody korygowania codziennym stanem początkowym, znaczenie kliniczne tej obserwacji jest nieznane. U żadnego z pacjentów populacji kwalifikującej się do oceny lub populacji zgodnej z zamiarem leczenia (ang. ITT, intent-to-treat) nie odnotowano wydłużenia odstępu QTc, który zostałby uznany za „ciężki” [tj. równy lub większy od stopnia 3. wg „Wspólnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych” (CTCAE, ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events wersja 3.0)] na podstawie serii kompleksowych badań EKG przeprowadzonych w punktach czasowych odpowiadających ekspozycji terapeutycznej lub większej niż terapeutyczna. Przy stężeniach terapeutycznych w osoczu maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF (odstęp QT skorygowany wg wzoru Fridericia) od stanu wyjściowego wynosiła 9 ms (90% CI: 15,1 ms).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
Przy około dwukrotnie większych stężeniach terapeutycznych maksymalna zmiana odstępu QTcF w porównaniu ze stanem wyjściowym wyniosła 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Po podaniu moksyfloksacyny (400 mg) jako kontroli dodatniej wykazano, że maksymalna średnia zmiana odstępu QTcF wynosi 5,6 ms w porównaniu ze stanem wyjściowym. U żadnego z pacjentów nie stwierdzono wydłużenia odstępu QTc w stopniu ciężkości większym niż 2. (CTCAE, wersja 3.0) (patrz punkt 4.4). Ocena długookresowego bezpieczeństwa u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) Długookresowe bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC) analizowano w 9 zakończonych badaniach klinicznych w schematach leczenia pierwszego rzutu, oporności na bewacyzumab oraz oporności na cytokiny u 5739 pacjentów, z których 807 (14%) było leczonych przez okres od ≥ 2 lat do 6 lat.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
U 807 pacjentów, którzy otrzymywali sunitynib przez długi czas, większość działań niepożądanych związanych ze stosowanym leczeniem wystąpiła po raz pierwszy w okresie pierwszych 6–12 miesięcy, a następnie ich częstość występowania utrzymywała się na stałym poziomie lub zmniejszała się w miarę upływu czasu, z wyjątkiem niedoczynności tarczycy, której częstość występowania stopniowo zwiększała się, a nowe przypadki pojawiały się w ciągu kolejnych 6 lat. Długotrwałe leczenie sunitynibem nie było powiązane z nowymi rodzajami działań niepożądanych związanych z leczeniem. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa sunitynibu opracowano na podstawie badania I fazy ze zwiększeniem dawki, otwartego badania II fazy, jednoramiennego badania I/II fazy oraz publikacji, jak opisano to poniżej. Badanie I fazy ze zwiększeniem dawki sunitynibu podawanego doustnie przeprowadzono z udziałem 35 pacjentów, w tym 30 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 17 lat) i 5 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku od 18 do 21 lat) z guzami litymi opornymi na leczenie.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
U większości pacjentów pierwotnie rozpoznano guza mózgu. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane; większość działań niepożądanych miała przebieg ciężki (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko występowania kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się być większe w grupie dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią, której zasięg obejmował serce w porównaniu do grupy pacjentów, u których nie stosowano tego typu terapii. U tych pacjentów z populacji dzieci i młodzieży, którzy nie byli wcześniej leczeni antracyklinami ani radioterapią, której zasięg obejmował serce, ustalono maksymalną tolerowaną dawkę (ang. maximum tolerated dose , MTD) (patrz punkt 5.1).
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
Otwarte badanie II fazy przeprowadzono z udziałem 29 pacjentów, w tym 27 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 3 do 16 lat) i 2 pacjentów z grupy młodych osób dorosłych (w wieku 18 do 19 lat) z nawrotowym/progresywnym/opornym na leczenie glejakiem o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade glioma , HGG) lub wyściółczakiem. W żadnej z grup nie wystąpiły działania niepożądane stopnia 5. Najczęstszymi (≥10%) zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były: zmniejszenie liczby neutrofili [u 6 (20,7%) pacjentów] i krwotok wewnątrzczaszkowy [u 3 (10,3%) pacjentów]. Jednoramienne badanie I/II fazy przeprowadzono z udziałem 6 pacjentów z populacji dzieci i młodzieży (w wieku od 13 do 16 lat) z zaawansowanym nieoperacyjnym GIST. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, głównie o nasileniu 1. lub 2. stopnia, były: biegunka, nudności, zmniejszenie liczby krwinek białych, neutropenia i ból głowy, przy czym każde z nich wystąpiło u 3 (50,0%) pacjentów.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
U 4 z 6 pacjentów (66,7%) wystąpiły zdarzenia niepożądane związane z leczeniem 3. lub 4. stopnia nasilenia (do zdarzeń o 3. stopniu nasilenia należały: hipofosfatemia, neutropenia i małopłytkowość, przy czym każde z nich wystąpiło u 1 pacjenta oraz neutropenia 4. stopnia u 1 pacjenta. W badaniu tym nie zgłoszono ciężkich zdarzeń niepożądanych ani działań niepożądanych związanych z leczeniem o stopniu nasilenia 5. Zarówno w badaniu klinicznym, jak i w publikacjach profil bezpieczeństwa był zgodny ze stwierdzonym już wcześniej profilem bezpieczeństwa u osób dorosłych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Działania niepożądane
Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .
CHPL leku Sutent, kapsułki twarde, 37,5 mg
Przedawkowanie
4.9 Przedawkowanie Nie istnieje swoista odtrutka, a leczenie przedawkowania produktem Sutent powinno polegać na zastosowaniu standardowych środków wspomagających. O ile istnieją wskazania, można uzyskać eliminację niewchłoniętej substancji czynnej poprzez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka. Zgłaszano przypadki przedawkowania; niektóre z nich wiązały się z występowaniem działań niepożądanych pokrywających się ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowania sunitynibu.

Działanie niepożądane i ciężkość	Modyfikacja leczenia
Działania niepożądane stopnia 1. lub stopnia 2., które są tolerowane i łatwo poddają się leczeniu	Modyfikacja dawki zwykle nie jest konieczna.W zależności od wskazań klinicznych można rozważyć leczenie podtrzymujące.
Działania niepożądane stopnia 2., które nie są tolerowane i nie ustępują pomimo zmniejszenia dawki lub zastosowania leczenia podtrzymującego	Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawu niepożądanego do stopnia ≤1.Włączyć leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań klinicznych.Rozważyć wznowienie leczenia w zmniejszonej dawce.
Działania niepożądane stopnia 3. (z wyjątkiem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych bez znaczenia klinicznego)	Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawu niepożądanego do stopnia ≤1.Włączyć leczenie podtrzymujące w zależności od wskazań klinicznych.Wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.
Działania niepożądane stopnia 4. (z wyjątkiem nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych bez znaczenia klinicznego)	Przerwać leczenie.Wdrożyć odpowiednią opiekę medyczną.Jeśli objaw niepożądany ustąpi do stopnia ≤1, wznowić leczenie w zmniejszonej dawce.Jeśli objaw niepożądany nie ustąpi, trwale zakończyć leczenie produktem CABOMETYX.

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często	Często	Niezbyt często
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze		ropień
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	niedokrwistość, limfopenia, neutropenia, małopłytkowość
Zaburzenia endokrynologiczne	niedoczynność tarczycy
Zaburzenia	odwodnienie,
metabolizmu i	zmniejszenie łaknienia,
odżywiania	hiperglikemia,
	hipoglikemia,
	hipofosfatemia,
	hipoalbuminemia,
	hipomagnezemia,
	hiponatremia,
	hipokaliemia,
	hiperkaliemia,
	hipokalcemia,
	hiperbilirubinemia

	0	3	6	9	1 2	1 5	1 8
Liczbazagrożonych:				Miesiące
CABOMETYX	187	152	92	68	20	6	2
Ewerolimus	188	99	46	29	10	2	0

	Populacja głównej analizy PFS	Populacja zgodna z zamiarem leczenia (ITT)
Kryterium ocenykońcowej	CABOMETYX	Ewerolimus	CABOMETYX	Ewerolimus
	n = 187	n = 188	n = 330	n = 328
Mediana PFS (95% CI), miesiące	7,4 (5,6; 9,1)	3,8 (3,7; 5,4)	7,4 (6,6; 9,1)	3,9 (3,7; 5,1)
HR (95% CI),wartość p1	0,58 (0,45; 0,74), p < 0,0001	0,51 (0,41; 0,62), p < 0,0001

	Główna analiza ORR, populacja ITT (niezależna komisja)	ORR w ocenie badaczy, populacja ITT
Kryterium oceny końcowej	CABOMETYX	Ewerolimus	CABOMETYX	Ewerolimus
	n = 330	n = 328	n = 330	n = 328
ORR (tylko częściowe odpowiedzi) (95%CI)	17% (13%; 22%)	3% (2%; 6%)	24% (19%; 29%)	4% (2%; 7%)
Wartość p1	p < 0,0001	p < 0,0001
Odpowiedź częściowa	17%	3%	24%	4%
Mediana czasu do pierwszejodpowiedzi, miesiące (95% CI)	1,91 (1,6; 11,0)	2,14 (1,9; 9,2)	1,91 (1,3; 9,8)	3,50 (1,8; 5,6)
Stabilna choroba jako najlepszaodpowiedź	65%	62%	63%	63%
Postępująca choroba jakonajlepsza odpowiedź	12%	27%	9%	27%

	CABOMETYX (n=79)	Sunitynib (n=78)
Okres przeżycia bez progresji choroby (PFS) wg IRC a
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	8,6 (6,2, 14,0)	5,3 (3,0, 8,2)
HR (95% CI); stratyfikowany b,c	0,48 (0,32, 0,73)
Wartość p dla dwustronnego testu logarytmicznegorang: stratyfikowana b	p=0,0005
Okres przeżycia bez progresji choroby (PFS) wg badacza
Mediana PFS w miesiącach (95% CI)	8,3 (6,5, 12,4)	5,4 (3,4, 8,2)
HR (95% CI); stratyfikowany b,c	0,56 (0,37, 0,83)
Wartość p dla dwustronnego testu logarytmicznego rang:stratyfikowana b	p=0,0042
Przeżycie całkowite (OS)
Mediana OS w miesiącach (95% CI)	30,3 (14,6, NE)	21,0 (16,3, 27,0)
HR (95% CI); stratyfikowany b,c	0,74 (0,47, 1,14)
Odsetek odpowiedzi obiektywnych (ORR) n (%) wg IRC
Odpowiedzi całkowite	0	0
Odpowiedzi częściowe	16 (20)	7 (9)
ORR (wyłącznie odpowiedzi częściowe)	16 (20)	7 (9)
Choroba stabilna	43 (54)	30 (38)
Progresja choroby	14 (18)	23 (29)

Odsetek odpowiedzi całkowitych (ORR) n (%) wg badacza
Odpowiedzi całkowite	1 (1)	0
Odpowiedzi częściowe	25 (32)	9 (12)
ORR (wyłącznie odpowiedzi częściowe)	26 (33)	9 (12)
Choroba stabilna	34 (43)	29 (37)
Progresja choroby	14 (18)	19 (24)

Klasyfikacja układówi narządów	Kategoria częstości	Działania niepożądanea	Wszystkich stopnib%	Stopnia 3.b%	Stopnia 4.b%
Zaburzenia krwii układu chłonnego	Często	Niedokrwistość	6,3	1,2	0,4
Małopłytkowość	1,6	0,1	0
Policytemiac	1,5	0,1	0
Niezbyt często	Neutropenia	0,3	0,1	0
Leukopenia	0,4	0	0
Zaburzenia endokrynologiczne	Bardzo często	Niedoczynność tarczycyc	24,6	0,3	0
Często	Nadczynność tarczycyc	1,6	0,1	0,1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzo często	Zmniejszenie apetytu	39,0	3,6	0,3
Często	Odwodnienie	6,7	3,1	0,3
Hiperkaliemia	2,7	1,2	0,1
Hiperkalcemia	2,2	0,1	0,3
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy	16,2	0,7	0
Zaburzenia smaku	11,5	0	0
Często	Zawroty głowy	9,1	0,6	0
Niezbyt często	Zespół tylnejodwracalnej encefalopatiie	0,3	0,1	0
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Szumy uszne	3,1	0	0
Zaburzenia serca	Często	Epizody niewydolności sercac, d, f	1,8	0,3	0,7
Zaburzenia naczyniowe	Bardzo często	Nadciśnienie tętniczeg	51,2	22,0	1,0
Krwotokc, d, h	25,7	3,0	1,0
Często	Żylne epizody zatorowei zakrzepowec, d, i	2,8	0,9	1,2
Tętnicze epizody zatorowei zakrzepowec, d, j	2,8	1,2	1,3
Częstość nieznana	Tętniaki rozwarstwienie tętnicyd	-	-	-
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersia	Bardzo często	Dusznośćd	17,1	3,6	0,6
Kaszel	20,4	0,6	0
Dysfonia	32,7	0	0,1
Często	Ból jamy ustnej i gardła	7,4	0	0
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka	55,4	10,1	0,1
Wymioty	23,7	2,7	0,1
Nudności	33,0	2,2	0,1
Ból brzucha	14,7	2,5	0,3

Punkt końcowy / badanapopulacja	aksytynib	sorafenib	HR (95% CI)	wartość p
Całkowita ITT	N = 361	N = 362
PFS a,b mediana, miesiące	6,8 (6,4, 8,3)	4,7 (4,6, 6,3)	0,67 (0,56, 0,81)	<0,0001c
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	20,1 (16,7, 23,4)	19,2 (17,5, 22,3)	0,97 (0,80, 1,17)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	19,4 (15,4, 23,9)	9,4 (6,6, 12,9)	2,06f (1,41, 3,00)	0,0001g
Podgrupa wcześniej leczona sunitynibem	N = 194	N = 195
PFS a,b mediana, miesiące	4,8 (4,5, 6,4)	3,4 (2,8, 4,7)	0,74 (0,58, 0,94)	0,0063h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	15,2 (12,8, 18,3)	16,5 (13,7, 19,2)	1,00 (0,78, 1,27)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	11,3 (7,2, 16,7)	7,7 (4,4, 12,4)	1,48f (0,79, 2,75)	NS
Podgrupa wcześniej leczona cytokiną	N = 126	N = 125
PFS a,b mediana, miesiące	12,1 (10,1, 13,9)	6,5 (6,4, 8,3)	0,52 (0,38, 0,72)	<0,0001h
(95% CI)
OSd mediana, miesiące	29,4 (24,5, NE)	27,8 (23,1, 34,5)	0,81 (0,56, 1,19)	NS
(95% CI)
ORRb,e % (95% CI)	32,5 (24,5, 41,5)	13,6 (8,1, 20,9)	2,39f (1,43-3,99)	0,0002i

Kabozantynib – profil bezpieczeństwa

Spis treści

Bezpieczeństwo stosowania kabozantynibu – najważniejsze informacje

Bezpieczeństwo u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią

Wpływ na prowadzenie pojazdów i obsługę maszyn

Interakcje z alkoholem

Stosowanie u osób z niewydolnością nerek

Stosowanie u osób z niewydolnością wątroby

Stosowanie substancji czynnej u seniorów

Inne grupy pacjentów wymagające szczególnej ostrożności

Podsumowanie – kabozantynib a bezpieczeństwo stosowania

Pytania i odpowiedzi

Czy kabozantynib jest bezpieczny dla osób z chorobami nerek?

Czy można stosować kabozantynib w ciąży lub podczas karmienia piersią?

Czy kabozantynib wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów?

Jakie leki mogą wchodzić w interakcje z kabozantynibem?

Czy osoby starsze muszą przyjmować mniejszą dawkę kabozantynibu?

Najczęstsze działania niepożądane

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

Kabozantynib a inne leki

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgNazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWskazania do stosowania

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgDawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgPrzeciwwskazania

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgSpecjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgInterakcje

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgDziałania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgPrzedawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mgWłaściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Interakcje

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na płodność, ciążę i laktację

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Działania niepożądane

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Przedawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Właściwości farmakokinetyczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 20 mg
Dane farmaceutyczne

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Wskazania do stosowania

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Dawkowanie

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Przeciwwskazania

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności

CHPL leku Cabometyx, tabletki powlekane, 60 mg
Specjalne środki ostrozności