Glofitamab

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Columvi 2,5 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Columvi 10 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Columvi 2,5 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka z 2,5 ml koncentratu zawiera 2,5 mg glofitamabu o stężeniu 1 mg/ml. Columvi 10 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka z 10 ml koncentratu zawiera 10 mg glofitamabu o stężeniu 1 mg/ml. Glofitamab jest humanizowanym, bispecyficznym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20/anty- CD3 wytwarzanym z użyciem technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Bezbarwny, przejrzysty roztwór o pH 5,5 i osmolalności w zakresie 270-350 mOsmol/kg.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Columvi w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL), którzy zostali poddani dwóm lub więcej terapiom układowym.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Columvi musi być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu pacjentów z chorobami nowotworowymi oraz posiadającego odpowiednie wsparcie medyczne w celu opanowania ciężkich reakcji, takich jak zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS). Przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi w cyklach 1. i 2. musi być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu w celu zastosowania w przypadku wystąpienia CRS. W ciągu 8 godzin od zastosowania poprzedniej dawki tocilizumabu należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu W badaniu NP30179 wszyscy pacjenci otrzymywali pojedynczą dawkę 1000 mg obinutuzumabu jako leczenie wstępne w dniu 1. cyklu 1.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

(7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi) w celu zmniejszenia liczby limfocytów B krążących i znajdujących się w naczyniach limfatycznych (patrz Tabela 2, punkt Opóźnienie lub pominięcie dawek i punkt 5.1). Obinutuzumab podawano w infuzji dożylnej z szybkością 50 mg/godzinę. Szybkość infuzji zwiększano o 50 mg/godzinę co 30 minut do maksymalnej szybkości 400 mg/godzinę. Pełne informacje dotyczące premedykacji, przygotowania, podawania i postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych obinutuzumabu znajdują się w drukach informacjnych obinutuzumabu. Premedykacja i profilaktyka Profilaktyka zespołu uwalniania cytokin Produkt leczniczy Columvi należy podawać pacjentom właściwie nawodnionym. W Tabeli 1 przedstawiono zalecenia na temat premedykacji dotyczącej CRS (patrz punkt 4.4). Tabela 1. Premedykacja stosowana przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

Cykl (dzień)leczenia	Pacjenci wymagający zastosowaniapremedykacji	Premedykacja	Sposób podania
Cykl 1. (dzień 8.,dzień 15.);Cykl 2. (dzień1.);Cykl 3. (dzień 1.)	Wszyscy pacjenci	Glikokortykosteroidydożylne1	Zakończone co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczegoColumvi
Doustne leki przeciwbólowe /przeciwgorączkowe2	Co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi
Lekiprzeciwhistaminowe3
Wszystkie kolejne infuzje	Wszyscy pacjenci	Doustne leki przeciwbólowe /przeciwgorączkowe2	Co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi
Lekiprzeciwhistaminowe3
Pacjenci, u których po podaniu poprzedniej dawki wystąpiłCRS	Glikokortykosteroidydożylne1, 4	Zakończone co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

1 20 mg deksametazonu lub 100 mg prednizonu/prednizolonu lub 80 mg metyloprednizolonu 2. Na przykład 1000 mg paracetamolu 3. Na przykład 50 mg difenhydraminy 4. Podawane dodatkowo do premedykacji wymaganej u wszystkich pacjentów Dawkowanie Dawkowanie produktu leczniczego Columvi rozpoczyna się od schematu stopniowego zwiększania dawki (co ma na celu zmniejszenie ryzyka CRS), prowadząc do zalecanej dawki 30 mg. Schemat stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi Produkt leczniczy Columvi należy podawać w infuzji dożylnej zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, prowadzącym do zalecanej dawki 30 mg (jak przedstawiono w Tabeli 2), po zakończeniu fazy leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu w dniu 1. cyklu 1. Każdy cykl trwa 21 dni. Tabela 2. Schemat leczenia produktem leczniczym Columvi w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

Cykl leczenia, dzień	Dawka produktu leczniczego Columvi	Czas trwania infuzji
Cykl 1.(faza leczenia wstępnego i stopniowego zwiększaniadawki)	Dzień 1.	Leczenie wstępne z zastosowaniemobinutuzumabu1
Dzień 8.	2,5 mg	4 godziny2
Dzień 15.	10 mg
Cykl 2.	Dzień 1.	30 mg
Cykle 3. do 12.	Dzień 1.	30 mg	2 godziny3

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

1 Patrz Leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu opisane powyżej. 2. W przypadku pacjentów, którzy doświadczyli CRS po podaniu poprzedniej dawki produktu leczniczego Columvi, czas trwania infuzji może zostać wydłużony do 8 godzin (patrz punkt 4.4). 3. Według uznania lekarza prowadzącego, jeśli poprzednia infuzja była dobrze tolerowana. Jeśli po podaniu poprzedniej dawki u pacjenta wystąpił CRS, czas trwania infuzji powinien wynosić 4 godziny. Monitorowanie pacjentów • Wszystkich pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów potencjalnego CRS w czasie infuzji i przez co najmniej 10 godzin po zakończeniu infuzji pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg w dniu 8. cyklu 1.) (patrz punkt 4.8). • Pacjentów, u których wystąpił CRS stopnia ≥ 2 podczas poprzedniej infuzji, należy monitorować po zakończeniu infuzji (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

Wszystkich pacjentów należy poinformować o ryzyku, objawach podmiotowych i przedmiotowych CRS oraz zalecić im, aby w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem (patrz punkt 4.4). Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym Columvi jest zalecane przez maksymalnie 12 cykli lub do czasu wystąpienia progresji choroby lub pojawienia się niemożliwej do opanowania toksyczności. Każdy cykl trwa 21 dni. Opóźnienie lub pominięcie dawek Podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (podawanie w schemacie tygodniowym): • Jeśli po zakończeniu leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu podanie produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg jest opóźnione o ponad 1 tydzień, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

• Jeśli po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg lub 10 mg przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi wynosi od 2 do 6 tygodni, należy powtórzyć podanie produktu leczniczego Columvi w dawce, która ostatnim razem była tolerowana i wznowić podawanie według schematu obowiązującego w fazie stopniowego zwiększania dawki. • Jeśli po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg lub 10 mg przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi jest dłuższa niż 6 tygodni, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu i fazę stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi (patrz cykl 1. w Tabeli 2). Po zakończeniu cyklu 2. (podawanie dawki 30 mg): • Jeśli przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi pomiędzy cyklami jest dłuższa niż 6 tygodni, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu i fazę stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi (patrz cykl 1.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

w Tabeli 2), a następnie wznowić dawkowanie zgodnie z zaplanowanym cyklem (podawanie dawki 30 mg). Modyfikacje dawki Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego Columvi. Postępowanie w przypadku zespołu uwalniania cytokin Zespół uwalniania cytokin należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy ocenić pacjentów pod kątem występowania innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego, takich jak zakażenia lub posocznica. W przypadku podejrzenia CRS należy postępować zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy , ASTCT) dotyczącymi postępowania w CRS przedstawionymi w Tabeli 3. Tabela 3. Wytyczne dotyczące klasyfikacji CRS zgodnie z ASTCT i postępowania w CRS

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

Stopień1	Postępowanie w CRS	Dla kolejnej zaplanowanejdawki produktu leczniczego Columvi
Stopień 1.Gorączka ≥ 38℃	Jeśli CRS wystąpi w trakcie podawania infuzji:Jeśli CRS wystąpi po podaniuinfuzji:Jeśli CRS utrzymuje się dłużej niż 48 godzin po wdrożeniu leczenia objawowego:kortykosteroidów3tocilizumabu4
Stopień 2.Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o niskim przepływie przez kaniulę nosową lub przedmuchiwanie	Jeśli CRS wystąpi w trakciepodawania infuzji:kortykosteroidy3tocilizumabu4Jeśli CRS wystąpi po podaniuinfuzji:kortykosteroidy3tocilizumabu4

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

 Należy przerwać infuzję i leczyć objawy  Gdy objawy ustąpią, należy wznowić podawanie infuzji ze zmniejszoną szybkością  Gdy objawy powrócą, należy zakończyć podawanie infuzji  Należy leczyć objawy  Należy rozważyć podanie  Należy rozważyć podanie  Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji  Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością 2  Należy zakończyć podawanie infuzji i leczyć objawy  Należy podać  Należy rozważyć podanie  Należy leczyć objawy  Należy podać  Należy rozważyć podanie  Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji  Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością 2  Należy monitorować pacjentów po podaniu infuzji 5,6

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

Stopień1	Postępowanie w CRS	Dla kolejnej zaplanowanej dawki produktu leczniczego Columvi
Dotyczy stopnia 2.: stosowanie tocilizumabuNie należy przekraczać 3 dawek tocilizumabu w okresie 6 tygodni.Jeśli tocilizumab nie był wcześniej stosowany lub jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano jedną dawkę tocilizumabu:przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnegoJeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano 2 dawki tocilizumabu:leczenia przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego
Stopień 3.Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze wymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wazopresyną lub bez niej) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie przez kaniulę nosową, maskę tlenową, maskę tlenową z rezerwuarem lub maskę Venturiego	Jeśli CRS wystąpi w trakciepodawania infuzji:kortykosteroidy3Jeśli CRS wystąpi po podaniuinfuzji:kortykosteroidy3	leczniczym Columvi
Stopień 4.Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze wymagające podania kilku leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyjątkiem wazopresyny) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu pod dodatnim ciśnieniem (np.CPAP, BiPAP, intubacja i wentylacja mechaniczna)	Jeśli CRS wystąpi w trakcie podawania infuzji lub po podaniuinfuzji:
Dotyczy stopnia 3. i stopnia 4.: stosowanie tocilizumabuNie należy przekraczać 3 dawek tocilizumabu w okresie 6 tygodni.Jeśli tocilizumab nie był wcześniej stosowany lub jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano jedną dawkę tocilizumabu:przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

 Należy podać pierwszą dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa, należy podać drugą dawkę tocilizumabu 4  Po podaniu 2 dawek tocilizumabu należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia  Należy podać tylko jedną dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego  Należy zakończyć podawanie infuzji i leczyć objawy  Należy podać  Należy podać tocilizumab 4  Należy leczyć objawy  Należy podać  Należy podać tocilizumab 4  Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji  Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością 2  Należy monitorować pacjentów po podaniu infuzji 5,6  Jeśli CRS stopnia ≥ 3. wystąpi ponownie przy podaniu kolejnej infuzji, należy natychmiast przerwać infuzję i trwale zakończyć leczenie produktem  Należy trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Columvi i leczyć objawy  Należy podać kortykosteroidy 3  Należy podać tocilizumab 4  Należy podać pierwszą dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa lub objawy CRS będą szybko postępować, należy podać drugą dawkę tocilizumabu 4  Po podaniu 2 dawek tocilizumabu należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

Stopień1	Postępowanie w CRS	Dla kolejnej zaplanowanej dawki produktu leczniczego Columvi
Jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano 2 dawki tocilizumabu:

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

 Należy podać tylko jedną dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa lub objawy CRS będą szybko postępować, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego 1. Uzgodnione kryteria klasyfikacji Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ASTCT) (Lee 2019). 2. Czas trwania infuzji można wydłużyć do 8 godzin w sposób właściwy dla cyklu (patrz Tabela 2). 3. Kortykosteroidy (np. 10 mg deksametazonu podawanego dożylnie, 100 mg prednizolonu podawanego dożylnie, 1-2 mg/kg mc. metyloprednizolonu podawanego dożylnie na dobę lub dawka równoważna odpowiednika). 4. Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawany dożylnie (nie przekraczając dawki 800 mg) zgodnie ze sposobem podawania stosowanym w badaniu NP30179. 5. W badaniu NP30179 po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 10 mg w dniu 15. cyklu 1. CRS stopnia ≥ 2.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

wystąpił u 5,2% pacjentów, mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 26,2 godziny od momentu rozpoczęcia infuzji (zakres od 6,7 do 144,2 godzin). 6. W badaniu NP30179 po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 30 mg w dniu 1. cyklu 2. CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u jednego pacjenta (0,8%), czas do wystąpienia objawów wynosił 15,0 godzin od momentu rozpoczęcia infuzji. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > górnej granicy normy (GGN) do ≤ 1,5 x GGN lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wartości CrCL od 30 do < 90 ml/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Columvi u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Columvi jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Przed podaniem dożylnym produkt leczniczy Columvi musi być rozcieńczony z użyciem techniki aseptycznej przez fachowy personel medyczny. Musi być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną. Produktu leczniczego Columvi nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego Columvi przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na obinutuzumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W celu uzyskania informacji na temat szczególnych przeciwwskazań do stosowania obinutuzumabu należy zapoznać się z drukami informacyjnymi obinutuzumabu.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Chłoniak z negatywną ekspresją CD20 Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z DLBCL z negatywną ekspresją CD20 leczonych produktem leczniczym Columvi i jest możliwe, że pacjenci z tej grupy mogą odnosić mniejszą korzyść w porównaniu z pacjentami z DLBCL z pozytywną ekspresją CD20. Należy rozważyć potencjalne ryzyka i korzyści związane z leczeniem produktem leczniczym Columvi pacjentów z DLBCL z negatywną ekspresją CD20. Zespół uwalniania cytokin (CRS) U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Columvi zgłaszano CRS, w tym reakcje zagrażające życiu (patrz punkt 4.8). Najczęściej występującymi objawami CRS były: gorączka, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, dreszcze i niedotlenienie.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów CRS. Większość przypadków CRS wystąpiło po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi. Po zastosowaniu produktu leczniczego Columvi zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 3 x GGN i (lub) stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN) występujące jednocześnie z CRS (patrz punkt 4.8). W badaniu NP30179 na 7 dni przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Columvi pacjentów poddano leczeniu wstępnemu z zastosowaniem obinutuzumabu oraz premedykacji z zastosowaniem leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych i glikokortykosteroidów (patrz punkt 4.2). Przed podaniem produktu leczniczego Columvi w cyklach 1. i 2. należy zapewnić dostępność co najmniej 1 dawki tocilizumabu na wypadek użycia w przypadku wystąpienia CRS.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od zastosowania poprzedniej dawki tocilizumabu. Należy monitorować pacjentów podczas wszystkich infuzji produktu leczniczego Columvi i przez co najmniej 10 godzin po zakończeniu pierwszej infuzji. W celu poznania kompletnych informacji dotyczących monitorowania, patrz punkt 4.2. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast zwrócił się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS w dowolnym momencie (patrz poniżej Karta pacjenta ). Należy zbadać pacjentów pod kątem innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego, takich jak zakażenia lub posocznica. CRS należy leczyć na podstawie objawów klinicznych występujących u pacjenta i zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania w CRS przedstawionymi w Tabeli 3 (punkt 4.2).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Karta pacjenta Lekarz przepisujący produkt leczniczy musi poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia CRS oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach CRS. Należy poinstruować pacjenta o konieczności zasięgnięcia niezwłocznej pomocy lekarskiej w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS. Należy przekazać pacjentowi kartę pacjenta i poinstruować, aby nosił ją zawsze przy sobie. W niniejszej karcie opisano objawy CRS, których wystąpienie powinno skłonić pacjenta do poszukiwania natychmiastowej pomocy medycznej. Interakcje z substratami CYP450 Początkowe uwalnianie cytokin związane z rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Columvi może hamować aktywność enzymów CYP450 i prowadzić do zmian stężenia jednocześnie stosowanych leków. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ zmiany stężeń jednocześnie stosowanych leków mogą prowadzić do toksyczności, utraty skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zakażenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi wystąpiły ciężkie zakażenia (takie jak posocznica i zapalenie płuc) (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu leczniczego Columvi pacjentom z aktywnym zakażeniem. Należy zachować ostrożność rozważając podanie produktu leczniczego Columvi u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia, z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażeń lub u których w przeszłości w znacznym stopniu stosowano leczenie immunosupresyjne. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się ewentualnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, nowych lub nawracających zakażeń wirusowych i odpowiednio leczyć. W przypadku wystąpienia objawów aktywnego zakażenia leczenie produktem leczniczym Columvi należy tymczasowo wstrzymać do czasu ustąpienia zakażenia.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów sugerujących zakażenie zwrócili się po pomoc medyczną. Podczas leczenia produktem leczniczym Columvi zgłaszano przypadki gorączki neutropenicznej. Pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, należy zbadać pod kątem zakażenia i niezwłocznie podjąć leczenie. Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare ) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi zgłaszano występowanie zaostrzenia objawów nowotworu (reakcji typu tumour flare ) (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały miejscowy ból i obrzęk. Na podstawie mechanizmu działania produktu leczniczego Columvi, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc występowania nowotworu po podaniu produktu leczniczego Columvi, co może pozorować postęp choroby. Zaostrzenie objawów nowotworu nie jest równoznaczne z niepowodzeniem leczenia ani nie stanowi objawu progresji choroby.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi należy monitorować i oceniać zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych oraz postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W celu leczenia zaostrzenia objawów nowotworu należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów i leków przeciwbólowych. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza (TLS) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z dużą masą guza, z guzami o szybkiej proliferacji, z osłabioną czynnością nerek lub odwodnieni są narażeni na większe ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza. Pacjentów z grupy ryzyka należy ściśle monitorować poprzez wykonywanie odpowiedniej diagnostyki laboratoryjnej i klinicznej w zakresie stężenia elektrolitów, nawodnienia i czynności nerek. Przed leczeniem wstępnym z zastosowaniem obinutuzumabu i przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leczenia przeciw hiperurykemii (np. allopurynolu, rasburykazy) i właściwe nawodnienie. Postępowanie w przypadku wystąpienia TLS może obejmować intensywne nawadnianie, wyrównanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie przeciw hiperurykemii oraz leczenie podtrzymujące. Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa immunizacji z zastosowaniem żywych szczepionek podczas leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Columvi.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem leczniczym Columvi nie zaleca się przeprowadzania immunizacji z zastosowaniem żywych szczepionek.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie przewiduje się wystąpienia interakcji z produktem leczniczym Columvi za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów. Początkowe uwalnianie cytokin związane z rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi może hamować enzymy CYP450. Największe ryzyko interakcji lekowych występuje w czasie jednego tygodnia następującego po podaniu pierwszych dwóch dawek produktu leczniczego Columvi (tzn. w dniu 8. i 15. cyklu 1.) u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o wąskim indeksie terapeutycznym stanowiące substraty CYP450 (np. warfarynę, cyklosporynę). Podczas rozpoczynania terapii produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Columvi i przez co najmniej 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Columvi. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Columvi u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Glofitamab jest immunoglobuliną G (IgG). Wiadomo, że IgG przenika przez łożysko. Na podstawie mechanizmu działania, glofitamab podawany kobiecie w ciąży może powodować zmniejszenie liczby limfocytów B u płodu. Podawanie produktu leczniczego Columvi nie jest zalecane w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji. Pacjentki otrzymujące produkt leczniczy Columvi należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie leku na płód.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy poinformować pacjentki o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku zajścia w ciążę. Karmienie piersią Nie wiadomo czy glofitamab przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ glofitamabu na wytwarzanie mleka lub jego obecność w mleku ludzkim. Wiadomo, że ludzka IgG przenika do mleka ludzkiego. Potencjalne wchłanianie glofitamabu i możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia jest nieznane. Należy poinformować pacjentki, aby przerwały karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Columvi oraz przez 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Columvi. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące płodności z badań przeprowadzonych z udziałem ludzi. W celu określenia wpływu glofitamabu na płodność nie przeprowadzono oceny płodności u zwierząt (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Columvi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów, u których wystąpiły neurologiczne działania niepożądane i (lub) objawy CRS (gorączka, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, dreszcze, niedotlenienie), należy poinformować, aby do czasu ustąpienia objawów nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: zespół uwalniania cytokin, neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia oraz wysypka. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 2% pacjentów były: zespół uwalniania cytokin (22,1%), posocznica (4,1%), COVID-19 (3,4%), zaostrzenie objawów nowotworu (3,4%), zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (2,8%), gorączka neutropeniczna (2,1%), neutropenia (2,1%) i wysięk opłucnowy (2,1%). Trwałe zakończenie leczenia produktem leczniczym Columvi z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 5,5% pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zakończenia leczenia produktem leczniczym Columvi były: COVID-19 (1,4%) i netropenia (1,4%).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 4 zestawiono działania niepożądane występujące u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL leczonych produktem leczniczym Columvi w monoterapii w badaniu NP30179 (n=145). Mediana liczby cykli leczenia produktem leczniczym Columvi, które otrzymali pacjenci, wynosiła 5 (zakres: od 1 do 13 cykli). Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 4. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL leczonych produktem leczniczym Columvi w monoterapii

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3.-4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia wirusowe1	Bardzo często	Często*
Zakażenia bakteryjne2	Często	Często
Zakażenia górnychdróg oddechowych3	Często	Bardzo rzadko**
Posocznica4	Często	Często*
Zakażenia dolnychdróg oddechowych5	Często	Bardzo rzadko**
Zapalenie płuc	Często	Niezbyt często
Zakażenie drógmoczowych6	Często	Niezbyt często
Zakażenia grzybicze7	Często	Bardzo rzadko**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tymtorbiele i polipy)	Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare)	Bardzo często	Często
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Neutropenia	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistość	Bardzo często	Często
Trombocytopenia	Bardzo często	Często
Limfopenia	Często	Często
Gorączkaneutropeniczna8	Często	Często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Zespół uwalnianiacytokin9	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipofosfatemia	Bardzo często	Często
Hipomagnezemia	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Hipokalcemia	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Hipokaliemia	Bardzo często	Niezbyt często
Hiponatremia	Często	Często
Zespół rozpadu guza	Często	Często
Zaburzenia psychiczne	Stan splątania	Często	Bardzo rzadko**
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Senność	Często	Niezbyt często
Drżenie	Często	Bardzo rzadko**
Zapalenie rdzeniakręgowego10	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka ijelit	Zaparcie	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Biegunka	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Nudności	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Krwotok żołądkowo-jelitowy11	Często	Często
Wymioty	Często	Bardzo rzadko**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka12	Bardzo często	Często

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3.-4.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność aminotransferazyalaninowej	Często	Często
Zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginowej	Często	Często
Zwiększona aktywność fosfatazyzasadowej	Często	Często
Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy	Często	Często
Zwiększone stężeniebilirubiny we krwi	Często	Niezbyt często
Zwiększonaaktywność enzymów wątrobowych	Często	Często

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Działania niepożądane

* Zgłoszone działania stopnia 5. Patrz ciężkie zakażenia w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych . ** Nie zgłoszono żadnych zdarzeń stopnia 3.-4. 1. W tym COVID-19, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, półpasiec, grypa i półpasiec oczny. 2. W tym zakażenie narzędzi wprowadzanych do naczyń, zakażenie bakteryjne, zakażenie bakterią z rodzaju Campylobacter , bakteryjne zakażenie dróg żółciowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, zakażenie Clostridium difficile , zakażenie bakterią z rodzaju Escherichia i zapalenie otrzewnej. 3. W tym zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie nosogardzieli, przewlekłe zapalenie zatok i zapalenie błony śluzowej nosa. 4. W tym posocznica i wstrząs septyczny. 5. W tym zakażenia dolnych dróg oddechowych i zapalenie oskrzeli. 6. W tym zakażenie dróg moczowych i zakażenie dróg moczowych wywołane bakterią z rodzaju Escherichia . 7. W tym grzybicze zakażenie przełyku i grzybicze zapalenie jamy ustnej. 8.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Działania niepożądane

W tym gorączka neutropeniczna i zakażenie z neutropenią. 9. Na podstawie uzgodnionych kryteriów klasyfikacji ASTCT (Lee 2019). 10. Zapalenie rdzenia kręgowego występowało jednocześnie z CRS. 11. W tym krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z jelita grubego i krwotok z żołądka. 12. W tym wysypka, wysypka ze świądem, wysypka plamisto-grudkowa, zapalenie skóry, trądzikowe zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, rumień, rumień dłoni, świąd i wysypka rumieniowa. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin W badaniu NP30179 CRS jakiegokolwiek stopnia (według kryteriów ASTCT) wystąpił u 67,6% pacjentów, CRS stopnia 1. zgłaszano u 50,3% pacjentów, CRS stopnia 2. u 13,1% pacjentów, CRS stopnia 3. u 2,8% pacjentów i CRS stopnia 4. u 1,4% pacjentów. CRS wystąpił więcej niż raz u 32,4% (47/145) pacjentów; u 36/47 pacjentów wystąpiło kilka zdarzeń CRS tylko stopnia 1. Nie odnotowano żadnego przypadku CRS zakończonego zgonem.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Działania niepożądane

U wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego objawy CRS ustąpiły. U jednego pacjenta CRS był powodem zakończenia leczenia. U pacjentów z CRS najczęstszymi jego objawami była: gorączka (99,0%), tachykardia (25,5%), niedociśnienie tętnicze (23,5%), dreszcze (14,3%) i niedotlenienie (12,2%). Zdarzenia stopnia 3. lub wyższego związane z CRS obejmowały niedociśnienie tętnicze (3,1%), niedotlenienie (3,1%), gorączkę (2,0%) i tachykardię (2,0%). Po podaniu pierwszej dawki 2,5 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 8. cyklu 1. CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 54,5% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 12,6 godzin (zakres: od 5,2 do 50,8 godzin) (od rozpoczęcia infuzji) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 31,8 godzin (zakres: od 0,5 do 316,7 godzin); u 33,3% pacjentów po podaniu dawki 10 mg w dniu 15. cyklu 1.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Działania niepożądane

mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 26,8 godzin (zakres: od 6,7 do 125,0 godzin) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 16,5 godzin (zakres: od 0,3 do 109,2 godzin); u 26,8% pacjentów po podaniu dawki 30 mg w cyklu 2. mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 28,2 godzin (zakres: od 15,0 do 44,2 godzin) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 18,9 godzin (zakres: od 1,0 do 180,5 godzin). W cyklu 3. CRS zgłaszano u 0,9% pacjentów, a po zakończeniu cyklu 3. u 2% pacjentów. Po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg) CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u 12,4% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 9,7 godzin (zakres: od 5,2 do 19,1 godzin) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 50,4 godzin (zakres: od 6,5 do 316,7 godzin). Po podaniu dawki 10 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 15. cyklu 1. częstość występowania CRS stopnia ≥ 2.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Działania niepożądane

u pacjentów zmniejszyła się do 5,2% z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 26,2 godzin (zakres: od 6,7 do 144,2 godzin) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 30,9 godzin (zakres: od 3,7 do 227,2 godzin). Po podaniu dawki 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cyklu 2. CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u jednego pacjenta (0,8%) z czasem do wystąpienia objawów wynoszącym 15,0 godzin i czasem trwania objawów wynoszącym 44,8 godzin. Po zakończeniu cyklu 2. nie zgłoszono CRS stopnia ≥ 2. Spośród 145 pacjentów, u 7 (4,8%) pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT > 3 x GGN i (lub) stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN) zgłoszone jednocześnie ze zdarzeniem CRS (n=6) lub występujące jednocześnie z progresją choroby (n=1). Spośród 25 pacjentów, u których po podaniu produktu leczniczego Columvi wystąpił CRS stopnia ≥ 2, 22 (88,0%) otrzymało tocilizumab, 15 (60,0%) otrzymało kortykosteroidy i 14 (56,0%) otrzymało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Działania niepożądane

Dziesięciu pacjentów (40,0%) otrzymywało tlen. Wszystkim 6 pacjentom (24,0%), u których wystąpił CRS stopnia 3. i 4., podano jeden lek wywołujący skurcz naczyń krwionośnych. Po podaniu produktu leczniczego Columvi CRS był przyczyną hospitalizacji u 22,1% pacjentów i zgłoszona mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 4 dni (zakres: 2 do 15 dni). Ciężkie zakażenia W badaniu NP30179 ciężkie zakażenia zgłaszano u 15,9% pacjentów. Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami zgłaszanymi u ≥ 2% pacjentów były: posocznica (4,1%), COVID-19 (3,4%) oraz zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (2,8%). Zgony związane z zakażeniami zgłaszano u 4,8% pacjentów (z powodu posocznicy, zapalenia płuc wywołanego przez COVID-19 oraz COVID- 19). U czterech pacjentów (2,8%) ciężkie zakażenia wystąpiły jednocześnie z neutropenią stopnia 3. lub 4. Neutropenia Neutropenię (w tym zmniejszenie liczby neutrofili) zgłaszano u 40,0% pacjentów, natomiast ciężką neutropenię (stopnia 3.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Działania niepożądane

i 4.) zgłaszano u 29,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia objawów pierwszego zdarzenia neutropenii wynosiła 29 dni (zakres: od 1 do 203 dni). Przedłużająca się neutropenia (trwająca dłużej niż 30 dni) wystąpiła u 11,7% pacjentów. Większość pacjentów, u których wystąpiła neutropenia (79,3%), była leczona czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF). Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3,4% pacjentów. Zaostrzenie objawów nowotworu (ang. tumour flare) Zaostrzenie objawów nowotworu zgłaszano u 11,7% pacjentów, w tym u 4,8% pacjentów zaostrzenie objawów nowotworu stopnia 2. i u 2,8% pacjentów zaostrzenie objawów nowotworu stopnia 3. Zgłaszano zaostrzenie objawów nowotworu obejmujące węzły chłonne w okolicy głowy i szyi, objawiające się bólem oraz obejmujące węzły chłonne w okolicy klatki piersiowej, objawiające się dusznością z powodu rozwoju wysięku opłucnowego.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Działania niepożądane

Większość przypadków zaostrzenia objawów nowotworu (16/17) wystąpiła podczas cyklu 1., natomiast po zakończeniu cyklu 2. nie zgłoszono przypadku zaostrzenia objawów nowotworu. Mediana czasu do wystąpienia zaostrzenia objawów nowotworu jakiegokolwiek stopnia wynosiła 2 dni (zakres: od 1 do 16 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 3,5 dnia (zakres: od 1 do 35 dni). Spośród 11 pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie objawów nowotworu stopnia ≥ 2., 2 (18,2%) pacjentów otrzymało leki przeciwbólowe, 6 (54,5%) pacjentów otrzymało kortykosteroidy i leki przeciwbólowe, w tym pochodne morfiny, 1 (9,1%) pacjent otrzymał kortykosteroidy i leki przeciwwymiotne, a 2 (18,2%) pacjentów nie wymagało leczenia. Wszystkie przypadki zaostrzenia objawów nowotworu ustąpiły, z wyjątkiem zdarzenia stopnia ≥ 2. występującego u jednego pacjenta. U żadnego z pacjentów nie zakończono leczenia z powodu zaostrzenia objawów nowotworu.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zespół rozpadu guza Zespół rozpadu guza zgłoszono u 2 (1,4%) pacjentów i w obu przypadkach były to zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia objawów zespołu rozpadu guza wynosiła 2 dni, a mediana czasu trwania objawów 4 dni (zakres: od 3 do 5 dni). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania w toku badań klinicznych. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; inne przeciwciała monoklonalne i przeciwciała skoniugowane z lekami przeciwnowotworowymi, kod ATC: L01FX28 Mechanizm działania Glofitamab jest bispecyficznym przeciwciałem monoklonalnym, które łączy się dwuwalentnie z CD20 na powierzchni limfocytów B i jednowalentnie z CD3 w kompleksie receptora limfocytów T na powierzchni limfocytów T. Poprzez jednoczesne wiązanie z CD20 na limfocycie B i CD3 na limfocycie T, glofitamab pośredniczy w tworzeniu synapsy immunologicznej z następującą po nim aktywacją i proliferacją limfocytów T, wydzielaniem cytokin i uwalnianiem białek cytolitycznych, co prowadzi do lizy limfocytów B wykazujących ekspresję CD20. Działanie farmakodynamiczne W badaniu NP30179 u 84% (84/100) pacjentów liczba limfocytów B była zmniejszona (< 70 komórek/  l) przed rozpoczęciem leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po leczeniu wstępnym z zastosowaniem obinutuzumabu przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi zmniejszenie liczby limfocytów B objęło 100% (94/94) pacjentów i liczba limfocytów B pozostała mała podczas leczenia produktem leczniczym Columvi. Podczas cyklu 1. (w fazie zwiększania dawki) obserwowano przemijające zwiększenie stężenia IL-6 w osoczu 6 godzin po infuzji produktu leczniczego Columvi, które pozostawało podwyższone 20 godzin po infuzji i powracało do wartości początkowych przed kolejną infuzją. Elektrofizjologia serca W badaniu NP30179 u 16/145 pacjentów, którzy byli narażeni na działanie glofitamabu, wartość QTc wynosiła > 450 ms. Jeden z tych przypadków został oceniony przez badacza jako mający znaczenie kliniczne. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu wydłużenia QTc.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy lub oporny DLBCL W celu oceny skuteczności produktu leczniczego Columvi u pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, wielokohortowe badanie NP30179. W jednoramiennej kohorcie pacjentów z DLBCL (n=108), których leczono w monoterapii, wymagano, aby pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie układowe, w tym leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 i antracykliną. Do badania nie włączono pacjentów z chłoniakiem grudkowym stopnia 3b i transformacją Richtera. Oczekiwano, że pacjenci będą mieli DLBCL wykazującego ekspresję CD20, ale kwalifikacja biomarkerów nie była warunkiem włączenia do badania (patrz punkt 4.4). Z badania wykluczono pacjentów ze stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ocenionym ≥ 2, istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

chorobą serca klasy III lub IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association ], zawałem mięśnia sercowego przebytym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilnymi zaburzeniami rytmu serca lub niestabilną dławicą piersiową), istotną aktywną chorobą płuc, zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] < 50 ml/min z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi), aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia immunosupresyjnego, aktywnymi zakażeniami (tj. przewlekłym aktywnym zakażeniem wirusem Epsteina-Barr, ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zakażeniem HIV), postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią, występującym obecnie lub w przeszłości chłoniakiem OUN lub chorobą OUN, zespołem aktywacji makrofagów lub limfohistiocytozą hemofagocytarną w wywiadzie, po przebytym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub wcześniejszym przeszepieniu narządu lub z aktywnością aminotransferaz ≥ 3 x GGN.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu w dniu 1. cyklu 1. Zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki pacjenci otrzymali 2,5 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 8. cyklu 1., 10 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 15. cyklu 1. oraz 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cyklu 2. U pacjentów kontynuowano podawanie dawki 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cykli od 3. do 12. Czas trwania każdego cyklu wynosił 21 dni. Mediana liczby cykli leczenia produktem leczniczym Columvi, które otrzymali pacjenci, wynosiła 5 (zakres: od 1 do 13), z czego 34,7% otrzymało 8 lub więcej cykli, a 25,7% otrzymało 12 cykli leczenia produktem leczniczym Columvi. Początkowa charakterystyka demograficzna i charakterystyka choroby była następująca: mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres: od 21 do 90 lat), z czego 53,7% pacjentów było w wieku > 65 lat, a 15,7% w wieku > 75 lat; 69,4% stanowili mężczyźni; 74,1% było przedstawicielami rasy białej, 5,6% przedstawicielami rasy azjatyckiej, 0,9% przedstawicielami rasy afrykańskiej lub afro-amerykańskiej, 5,6% stanowili Latynosi; stopień sprawności oceniany według ECOG wynosił 0 (46,3%) lub 1 (52,8%).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (71,3%) występował DLBCL bliżej nieokreślony, u 7,4% DLBCL przekształcony z chłoniaka grudkowego, u 8,3% chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade B-cell lymphoma , HGBCL) lub o innym typie histologicznym przekształcony z chłoniaka grudkowego, u 7,4% chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (HGBCL), u 5,6% chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B cell lymphoma , PMBCL). Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres: od 2 do 7), z czego 39,8% pacjentów otrzymało 2 wcześniejsze terapie, a 60,2% otrzymało 3 lub więcej wcześniejszych terapii. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej chemioterapię (wszyscy pacjenci otrzymali leki alkilujące, 98,1% otrzymało leczenie antracyklinami) i wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20; 35,2% pacjentów było poddanych terapii CAR-T, 16,7% pacjentów otrzymało autologiczny przeszczep komórek macierzystych.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (89,8%) choroba miała charakter oporny, u 60,2% charakter pierwotnie oporny, a u 83,3% pacjentów charakter oporny na ostatnie wcześniejsze leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek odpowiedzi całkowitych (ang. complete response , CR) oceniany przez Niezależny Komitet Oceniający (ang. Independent Review Committee , IRC) na podstawie kryteriów Lugano 2014. Ogólna mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 15 miesięcy (zakres: od 0 do 21 miesięcy). Drugorzędowe wskaźniki skuteczności obejmowały ogólny odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR), czas trwania odpowiedzi (ang. duration of the response , DOR), czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of the complete response , DOCR) oraz czas do pierwszej odpowiedzi całkowitej (ang. time to the first complete response , TFCR) oceniony przez IRC. Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 5.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności	Produkt leczniczy Columvi N=108
Odpowiedź całkowita
Pacjenci, u których wystąpiła CR, n (%)	38 (35,2)
95% CI	[26,24; 44,96]
Ogólny odsetek odpowiedzi
Pacjenci, u których wystąpiła CR lub PR, n (%)	54 (50,0)
95% CI	[40,22; 59,78]
Czas trwania odpowiedzi całkowitej1
Mediana DOCR, miesiące [95% CI]	NE [18,4; NE]
Zakres, miesiące	02-202
12-miesięczny DOCR, % [95% CI]3	74,6 [59,19; 89,93]
Czas trwania odpowiedzi4
Mediana czasu trwania, miesiące [95% CI]	14,4 [8,6; NE]
Zakres, miesiące	02-202
Czas do pierwszej odpowiedzi całkowitej
Mediana TFCR, dni [95% CI]	42 [41; 47]
Zakres, dni	31-308
CI=przedział ufności (ang. confidence interval); NE=niemożliwe do oceny; PR=odpowiedź częściowa (ang. partial response).Testowanie hipotezy przeprowadzono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego jakim był wskaźnik CRoceniany przez IRC.1 DORC zdefiniowany jako czas od wystąpienia pierwszej odpowiedzi całkowitej do wystąpienia progresji choroby lubzgonu z jakiejkolwiek przyczyny.2 Obserwacje ocenzurowane.3 Współczynniki wolne od zdarzeń oparte na szacunkach Kaplana-Meiera.4 DOR zdefiniowany jako czas od wystąpienia pierwszej odpowiedzi (PR lub CR) do wystąpienia progresji choroby lubzgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu obserwacji dla DOR wynosiła 12,8 miesięcy (zakres: od 0 do 20 miesięcy). Immunogenność Spośród 418 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu NP30179, jedynie u dwóch (0,5%) wystąpiły wyniki negatywne na obecność przeciwciał przeciw glofitamabowi w stanie początkowym, a wyniki pozytywne po zakończeniu leczenia. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z przeciwciałami przeciwko glofitamabowi, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących potencjalnego wpływu immunogenności na skuteczność lub bezpieczeństwo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Columvi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Analizy niekompartmentowe wskazują, że stężenie glofitamabu w surowicy osiąga maksymalną wartość (C max ) pod koniec czasu trwania infuzji i zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy. W zakresie badanych dawek (od 0,005 do 30 mg) glofitamab wykazuje farmakokinetykę liniową, proporcjonalną do dawki i niezależną od czasu. Wchłanianie Produkt leczniczy Columvi jest podawany w postaci infuzji dożylnej. Największe stężenie glofitamabu (C max ) osiągnięto pod koniec czasu trwania infuzji. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wynosiła 3,33 l, co stanowi wartość zbliżoną do całkowitej objętości surowicy. Objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wynosiła 2,18 l. Metabolizm Nie badano metabolizmu glofitamabu. Przeciwciała ulegają eliminacji głównie na drodze katabolizmu.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Dane dotyczące czasu stężenia glofitamabu w surowicy opisano za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego z dwoma kompartmentami oraz klirensem niezależnym od czasu i klirensem zmiennym w czasie. Szlak klirensu niezależnego od czasu został oszacowany jako 0,602 l/dobę, a początkowy szlak klirensu zmiennego w czasie jako 0,396 l/dobę, z wykładniczym rozkładem w czasie (K des ~ 0,445/dobę). Szacowany okres półtrwania od początkowej wartości klirensu całkowitego tylko do wartości klirensu niezależnego od czasu oszacowano na 1,56 dnia. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji efektywny okres półtrwania w fazie liniowej (tj. po tym, jak wkład klirensu zmiennego w czasie zmniejszył się do nieznacznej wartości) wynosi 6,54 dnia (95% CI: 3,74; 9,41). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej nie odnotowano różnic w narażeniu na glofitamab u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porówaniu z grupą pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej glofitamabu wykazano, że klirens kreatyniny nie ma wpływu na farmakokinetykę glofitamabu. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL od 30 do < 90 ml/min) farmakokinetyka glofitamabu była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie faramakokinetycznej analizy populacyjnej wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę glofitamabu. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od > GGN do ≤ 1,5 x GGN lub AspAT > GGN) farmakokinetyka glofitamabu była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ wieku, płci i masy ciała Nie zaobserowowano istotnych różnic w farmakokinetyce glofitamabu w zależności od wieku (w grupie wiekowej od 21 lat do 90 lat), płci i masy ciała (w zakresie od 31 kg do 148 kg).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań oceniających działanie rakotwórcze i mutagenne glofitamabu. Płodność W celu określenia działania glofitamabu nie przeprowadzono oceny na modelach zwierzęcych. Toksyczność reprodukcyjna Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej na zwierzętach, mających ocenić wpływ glofitamabu. Biorąc pod uwagę niski stopień przenoszenia przeciwciał przez łożysko podczas pierwszego trymestru, mechanizm działania glofitamabu (zmniejszenie ilości limfocytów B, aktywacja limfocytów T zależna od połączenia z ligandem receptora i uwalnianie cytokin), dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania glofitamabu oraz dane dotyczące innych przeciwciał anty- CD20, ryzyko teratogenności jest małe. Długotrwałe zmniejszenie liczby limfocytów B może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych, co może spowodować utratę płodu.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przemijający CRS związany z podawaniem produktu leczniczego Columvi może być również szkodliwy dla płodu (patrz punkt 4.6). Toksyczność układowa W badaniu u małp cynomolgus, u zwierząt, u których wystąpił ciężki CRS po podaniu pojedynczej dożylnej dawki glofitamabu (0,1 mg/kg mc.) bez leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu, występowały nadżerki w przewodzie pokarmowym, jak również nacieki komórek zapalnych w śledzionie i zatokach wątroby oraz sporadycznie w niektórych innych narządach. Te nacieki komórek zapalnych były prawdopodobnie wtórne do indukowanej cytokinami aktywacji komórek odpornościowych. Wstępne leczenie z zastosowaniem obinutuzumabu spowodowało osłabienie indukowanego przez glofitamab uwalniania cytokin i związanych z tym działań niepożądanych poprzez zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pozwoliło to na co najmniej 10-krotne zwiększenie dawki glofitamabu (1 mg/kg) u małp cynomolgus, co skutkowało wartością C max wynoszącą do 3,74-krotności wartości C max osiąganych u ludzi przy zalecanej dawce 30 mg. Wszystkie wyniki badań z glofitamabem uznano za działania farmakologicznie i odwracalne. Nie prowadzono badań trwających dłużej niż 4 tygodnie, ponieważ glofitamab był wysoce immunogenny u małp cynomolgus, co prowadziło do utraty narażenia i utraty działania farmakologicznego. Z uwagi na fakt, że wszyscy pacjenci z nawrotowym lub opornym DLBCL, u których miało być zastosowane leczenie, byli wcześniej poddani terapii anty-CD20, u większości z nich przed leczeniem z zastosowaniem obinutuzumabu liczba krążących limfocytów B była mała z powodu efektów resztkowych wcześniejszego leczenia anty-CD20.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wobec tego model zwierzęcy, w którym nie stosowano wcześniejszego leczenia z zastosowaniem rytuksymabu (lub jakiegokolwiek innego leczenia anty-CD20), może nie w pełni odzwierciedlać kontekst kliniczny.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny L-metionina Sacharoza Polisorbat 20 (E432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy. Rozcieńczony roztwór do infuzji dożylnej Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres maksymalnie 72 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C i 24 godzin w temperaturze 30°C, po czym maksymalny czas trwania infuzji wynosi 8 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w miejscu użycia odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Columvi 2,5 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 6 ml (wykonana z bezbarwnego szkła typu I) z korkiem (wykonanym z gumy butylowej) zawierająca 2,5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Columvi 10 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 15 ml (wykonana z bezbarwnego szkła typu I) z korkiem (wykonanym z gumy butylowej) zawierająca 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcje dotyczące rozcieńczania • Produkt leczniczy Columvi nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. • Przed podaniem dożylnym produkt leczniczy Columvi musi być rozcieńczony z użyciem techniki aseptycznej przez fachowy personel medyczny. • Przed podaniem należy obejrzeć fiolkę z produktem leczniczym Columvi, czy nie zawiera cząstek stałych lub przebarwień. Produkt leczniczy Columvi jest bezbarwnym, przejrzystym roztworem. Jeśli roztwór jest mętny, zmienił barwę lub zawiera widoczne cząstki, należy wyrzucić fiolkę. • Przy użyciu sterylnej igły i strzykawki pobrać i usunąć z worka infuzyjnego odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), jak opisano w Tabeli 6.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

• Za pomocą sterylnej igły i strzykawki pobrać z fiolki wymaganą objętość koncentratu produktu leczniczego Columvi potrzebną do przygotowania zamierzonej dawki i rozcieńczyć w worku infuzyjnym (patrz Tabela 6). Wyrzucić niewykorzystaną część leku, która pozostała w fiolce. • Końcowe stężenie glofitamabu po rozcieńczeniu powinno wynosić od 0,1 mg/ml do 0,6 mg/ml. • Delikatnie odwracać worek infuzyjny w celu wymieszania roztworu, aby uniknąć nadmiernego wytworzenia piany. Nie wstrząsać. • Obejrzeć worek infuzyjny, czy nie zawiera cząstek stałych i wyrzucić go, jeśli zawiera cząstki. • Przed rozpoczęciem infuzji dożylnej zawartość worka infuzyjnego należy przechowywać w temperaturze pokojowej (25℃). Tabela 6: Rozcieńczanie produktu leczniczego Columvi do infuzji

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

Dawka produktu leczniczego Columvi przeznaczona do podania	Wielkość workainfuzyjnego	Objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml(0,9%) lub 4,5 mg/ml(0,45%), którą należy pobrać i usunąć	Objętość produktu leczniczego Columvi, którą należy dodać
2,5 mg	50 ml	27,5 ml	2,5 ml
100 ml	77,5 ml	2,5 ml
10 mg	50 ml	10 ml	10 ml
100 ml	10 ml	10 ml
30 mg	50 ml	30 ml	30 ml
100 ml	30 ml	30 ml

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

Do rozcieńczania produktu leczniczego Columvi należy używać wyłącznie roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 4,5 mg/ml (0,45%), ponieważ nie badano innych rozpuszczalników. Po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) produkt leczniczy Columvi zachowuje zgodność z workami infuzyjnymi wykonanymi z polichlorku winylu (PVC), polietylenu (PE), polipropylenu (PP) i poliolefin innych niż PVC. Po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) produkt leczniczy Columvi zachowuje zgodność z workami infuzyjnymi wykonanymi z PVC. Nie zaobserwowano niezgodności z zestawami infuzyjnymi, których powierzchnie kontaktu z lekiem są wykonane z poliuretanu (PUR), PVC lub PE oraz membranami zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem wykonanymi z polieterosulfonu (PES) lub polisulfonu. Zastosowanie zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem jest opcjonalne.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Fiolka zawierająca produkt leczniczy Columvi jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Columvi 2,5 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Columvi 10 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Columvi 2,5 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka z 2,5 ml koncentratu zawiera 2,5 mg glofitamabu o stężeniu 1 mg/ml. Columvi 10 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka z 10 ml koncentratu zawiera 10 mg glofitamabu o stężeniu 1 mg/ml. Glofitamab jest humanizowanym, bispecyficznym przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20/anty- CD3 wytwarzanym z użyciem technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji (jałowy koncentrat). Bezbarwny, przejrzysty roztwór o pH 5,5 i osmolalności w zakresie 270-350 mOsmol/kg.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Columvi w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B (ang. diffuse large B-cell lymphoma , DLBCL), którzy zostali poddani dwóm lub więcej terapiom układowym.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Columvi musi być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w diagnostyce i leczeniu pacjentów z chorobami nowotworowymi oraz posiadającego odpowiednie wsparcie medyczne w celu opanowania ciężkich reakcji, takich jak zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS). Przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi w cyklach 1. i 2. musi być dostępna co najmniej 1 dawka tocilizumabu w celu zastosowania w przypadku wystąpienia CRS. W ciągu 8 godzin od zastosowania poprzedniej dawki tocilizumabu należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu (patrz punkt 4.4). Leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu W badaniu NP30179 wszyscy pacjenci otrzymywali pojedynczą dawkę 1000 mg obinutuzumabu jako leczenie wstępne w dniu 1. cyklu 1.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

(7 dni przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi) w celu zmniejszenia liczby limfocytów B krążących i znajdujących się w naczyniach limfatycznych (patrz Tabela 2, punkt Opóźnienie lub pominięcie dawek i punkt 5.1). Obinutuzumab podawano w infuzji dożylnej z szybkością 50 mg/godzinę. Szybkość infuzji zwiększano o 50 mg/godzinę co 30 minut do maksymalnej szybkości 400 mg/godzinę. Pełne informacje dotyczące premedykacji, przygotowania, podawania i postępowania w przypadku wystąpienia działań niepożądanych obinutuzumabu znajdują się w drukach informacjnych obinutuzumabu. Premedykacja i profilaktyka Profilaktyka zespołu uwalniania cytokin Produkt leczniczy Columvi należy podawać pacjentom właściwie nawodnionym. W Tabeli 1 przedstawiono zalecenia na temat premedykacji dotyczącej CRS (patrz punkt 4.4). Tabela 1. Premedykacja stosowana przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

Cykl (dzień)leczenia	Pacjenci wymagający zastosowaniapremedykacji	Premedykacja	Sposób podania
Cykl 1. (dzień 8.,dzień 15.);Cykl 2. (dzień1.);Cykl 3. (dzień 1.)	Wszyscy pacjenci	Glikokortykosteroidydożylne1	Zakończone co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczegoColumvi
Doustne leki przeciwbólowe /przeciwgorączkowe2	Co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi
Lekiprzeciwhistaminowe3
Wszystkie kolejne infuzje	Wszyscy pacjenci	Doustne leki przeciwbólowe /przeciwgorączkowe2	Co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi
Lekiprzeciwhistaminowe3
Pacjenci, u których po podaniu poprzedniej dawki wystąpiłCRS	Glikokortykosteroidydożylne1, 4	Zakończone co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

1 20 mg deksametazonu lub 100 mg prednizonu/prednizolonu lub 80 mg metyloprednizolonu 2. Na przykład 1000 mg paracetamolu 3. Na przykład 50 mg difenhydraminy 4. Podawane dodatkowo do premedykacji wymaganej u wszystkich pacjentów Dawkowanie Dawkowanie produktu leczniczego Columvi rozpoczyna się od schematu stopniowego zwiększania dawki (co ma na celu zmniejszenie ryzyka CRS), prowadząc do zalecanej dawki 30 mg. Schemat stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi Produkt leczniczy Columvi należy podawać w infuzji dożylnej zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki, prowadzącym do zalecanej dawki 30 mg (jak przedstawiono w Tabeli 2), po zakończeniu fazy leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu w dniu 1. cyklu 1. Każdy cykl trwa 21 dni. Tabela 2. Schemat leczenia produktem leczniczym Columvi w monoterapii u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

Cykl leczenia, dzień	Dawka produktu leczniczego Columvi	Czas trwania infuzji
Cykl 1.(faza leczenia wstępnego i stopniowego zwiększaniadawki)	Dzień 1.	Leczenie wstępne z zastosowaniemobinutuzumabu1
Dzień 8.	2,5 mg	4 godziny2
Dzień 15.	10 mg
Cykl 2.	Dzień 1.	30 mg
Cykle 3. do 12.	Dzień 1.	30 mg	2 godziny3

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

1 Patrz Leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu opisane powyżej. 2. W przypadku pacjentów, którzy doświadczyli CRS po podaniu poprzedniej dawki produktu leczniczego Columvi, czas trwania infuzji może zostać wydłużony do 8 godzin (patrz punkt 4.4). 3. Według uznania lekarza prowadzącego, jeśli poprzednia infuzja była dobrze tolerowana. Jeśli po podaniu poprzedniej dawki u pacjenta wystąpił CRS, czas trwania infuzji powinien wynosić 4 godziny. Monitorowanie pacjentów • Wszystkich pacjentów należy monitorować pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów potencjalnego CRS w czasie infuzji i przez co najmniej 10 godzin po zakończeniu infuzji pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg w dniu 8. cyklu 1.) (patrz punkt 4.8). • Pacjentów, u których wystąpił CRS stopnia ≥ 2 podczas poprzedniej infuzji, należy monitorować po zakończeniu infuzji (patrz Tabela 3 w punkcie 4.2).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

Wszystkich pacjentów należy poinformować o ryzyku, objawach podmiotowych i przedmiotowych CRS oraz zalecić im, aby w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS niezwłocznie skontaktowali się z lekarzem (patrz punkt 4.4). Czas trwania leczenia Leczenie produktem leczniczym Columvi jest zalecane przez maksymalnie 12 cykli lub do czasu wystąpienia progresji choroby lub pojawienia się niemożliwej do opanowania toksyczności. Każdy cykl trwa 21 dni. Opóźnienie lub pominięcie dawek Podczas fazy stopniowego zwiększania dawki (podawanie w schemacie tygodniowym): • Jeśli po zakończeniu leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu podanie produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg jest opóźnione o ponad 1 tydzień, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

• Jeśli po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg lub 10 mg przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi wynosi od 2 do 6 tygodni, należy powtórzyć podanie produktu leczniczego Columvi w dawce, która ostatnim razem była tolerowana i wznowić podawanie według schematu obowiązującego w fazie stopniowego zwiększania dawki. • Jeśli po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 2,5 mg lub 10 mg przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi jest dłuższa niż 6 tygodni, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu i fazę stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi (patrz cykl 1. w Tabeli 2). Po zakończeniu cyklu 2. (podawanie dawki 30 mg): • Jeśli przerwa w podawaniu produktu leczniczego Columvi pomiędzy cyklami jest dłuższa niż 6 tygodni, należy powtórzyć fazę leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu i fazę stopniowego zwiększania dawki produktu leczniczego Columvi (patrz cykl 1.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

w Tabeli 2), a następnie wznowić dawkowanie zgodnie z zaplanowanym cyklem (podawanie dawki 30 mg). Modyfikacje dawki Nie zaleca się zmniejszania dawki produktu leczniczego Columvi. Postępowanie w przypadku zespołu uwalniania cytokin Zespół uwalniania cytokin należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Należy ocenić pacjentów pod kątem występowania innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego, takich jak zakażenia lub posocznica. W przypadku podejrzenia CRS należy postępować zgodnie z zaleceniami Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplantation and Cellular Therapy , ASTCT) dotyczącymi postępowania w CRS przedstawionymi w Tabeli 3. Tabela 3. Wytyczne dotyczące klasyfikacji CRS zgodnie z ASTCT i postępowania w CRS

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

Stopień1	Postępowanie w CRS	Dla kolejnej zaplanowanejdawki produktu leczniczego Columvi
Stopień 1.Gorączka ≥ 38℃	Jeśli CRS wystąpi w trakcie podawania infuzji:Jeśli CRS wystąpi po podaniuinfuzji:Jeśli CRS utrzymuje się dłużej niż 48 godzin po wdrożeniu leczenia objawowego:kortykosteroidów3tocilizumabu4
Stopień 2.Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o niskim przepływie przez kaniulę nosową lub przedmuchiwanie	Jeśli CRS wystąpi w trakciepodawania infuzji:kortykosteroidy3tocilizumabu4Jeśli CRS wystąpi po podaniuinfuzji:kortykosteroidy3tocilizumabu4

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

 Należy przerwać infuzję i leczyć objawy  Gdy objawy ustąpią, należy wznowić podawanie infuzji ze zmniejszoną szybkością  Gdy objawy powrócą, należy zakończyć podawanie infuzji  Należy leczyć objawy  Należy rozważyć podanie  Należy rozważyć podanie  Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji  Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością 2  Należy zakończyć podawanie infuzji i leczyć objawy  Należy podać  Należy rozważyć podanie  Należy leczyć objawy  Należy podać  Należy rozważyć podanie  Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji  Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością 2  Należy monitorować pacjentów po podaniu infuzji 5,6

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

Stopień1	Postępowanie w CRS	Dla kolejnej zaplanowanej dawki produktu leczniczego Columvi
Dotyczy stopnia 2.: stosowanie tocilizumabuNie należy przekraczać 3 dawek tocilizumabu w okresie 6 tygodni.Jeśli tocilizumab nie był wcześniej stosowany lub jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano jedną dawkę tocilizumabu:przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnegoJeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano 2 dawki tocilizumabu:leczenia przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego
Stopień 3.Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze wymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wazopresyną lub bez niej) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie przez kaniulę nosową, maskę tlenową, maskę tlenową z rezerwuarem lub maskę Venturiego	Jeśli CRS wystąpi w trakciepodawania infuzji:kortykosteroidy3Jeśli CRS wystąpi po podaniuinfuzji:kortykosteroidy3	leczniczym Columvi
Stopień 4.Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie tętnicze wymagające podania kilku leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyjątkiem wazopresyny) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu pod dodatnim ciśnieniem (np.CPAP, BiPAP, intubacja i wentylacja mechaniczna)	Jeśli CRS wystąpi w trakcie podawania infuzji lub po podaniuinfuzji:
Dotyczy stopnia 3. i stopnia 4.: stosowanie tocilizumabuNie należy przekraczać 3 dawek tocilizumabu w okresie 6 tygodni.Jeśli tocilizumab nie był wcześniej stosowany lub jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano jedną dawkę tocilizumabu:przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

 Należy podać pierwszą dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa, należy podać drugą dawkę tocilizumabu 4  Po podaniu 2 dawek tocilizumabu należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia  Należy podać tylko jedną dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego  Należy zakończyć podawanie infuzji i leczyć objawy  Należy podać  Należy podać tocilizumab 4  Należy leczyć objawy  Należy podać  Należy podać tocilizumab 4  Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji  Należy rozważyć podanie infuzji ze zmniejszoną szybkością 2  Należy monitorować pacjentów po podaniu infuzji 5,6  Jeśli CRS stopnia ≥ 3. wystąpi ponownie przy podaniu kolejnej infuzji, należy natychmiast przerwać infuzję i trwale zakończyć leczenie produktem  Należy trwale zakończyć leczenie produktem leczniczym Columvi i leczyć objawy  Należy podać kortykosteroidy 3  Należy podać tocilizumab 4  Należy podać pierwszą dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa lub objawy CRS będą szybko postępować, należy podać drugą dawkę tocilizumabu 4  Po podaniu 2 dawek tocilizumabu należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

Stopień1	Postępowanie w CRS	Dla kolejnej zaplanowanej dawki produktu leczniczego Columvi
Jeśli w ciągu ostatnich 6 tygodni zastosowano 2 dawki tocilizumabu:

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

 Należy podać tylko jedną dawkę tocilizumabu 4  Jeśli w ciągu 8 godzin nie nastąpi poprawa lub objawy CRS będą szybko postępować, należy rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia przeciwcytokinowego i (lub) alternatywnego leczenia immunosupresyjnego 1. Uzgodnione kryteria klasyfikacji Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ASTCT) (Lee 2019). 2. Czas trwania infuzji można wydłużyć do 8 godzin w sposób właściwy dla cyklu (patrz Tabela 2). 3. Kortykosteroidy (np. 10 mg deksametazonu podawanego dożylnie, 100 mg prednizolonu podawanego dożylnie, 1-2 mg/kg mc. metyloprednizolonu podawanego dożylnie na dobę lub dawka równoważna odpowiednika). 4. Tocilizumab w dawce 8 mg/kg mc. podawany dożylnie (nie przekraczając dawki 800 mg) zgodnie ze sposobem podawania stosowanym w badaniu NP30179. 5. W badaniu NP30179 po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 10 mg w dniu 15. cyklu 1. CRS stopnia ≥ 2.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

wystąpił u 5,2% pacjentów, mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 26,2 godziny od momentu rozpoczęcia infuzji (zakres od 6,7 do 144,2 godzin). 6. W badaniu NP30179 po podaniu produktu leczniczego Columvi w dawce 30 mg w dniu 1. cyklu 2. CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u jednego pacjenta (0,8%), czas do wystąpienia objawów wynosił 15,0 godzin od momentu rozpoczęcia infuzji. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > górnej granicy normy (GGN) do ≤ 1,5 x GGN lub aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) > GGN) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (wartości CrCL od 30 do < 90 ml/min) nie jest wymagane dostosowanie dawki. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Columvi u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Columvi jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Przed podaniem dożylnym produkt leczniczy Columvi musi być rozcieńczony z użyciem techniki aseptycznej przez fachowy personel medyczny. Musi być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną. Produktu leczniczego Columvi nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego Columvi przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na obinutuzumab lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. W celu uzyskania informacji na temat szczególnych przeciwwskazań do stosowania obinutuzumabu należy zapoznać się z drukami informacyjnymi obinutuzumabu.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Chłoniak z negatywną ekspresją CD20 Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z DLBCL z negatywną ekspresją CD20 leczonych produktem leczniczym Columvi i jest możliwe, że pacjenci z tej grupy mogą odnosić mniejszą korzyść w porównaniu z pacjentami z DLBCL z pozytywną ekspresją CD20. Należy rozważyć potencjalne ryzyka i korzyści związane z leczeniem produktem leczniczym Columvi pacjentów z DLBCL z negatywną ekspresją CD20. Zespół uwalniania cytokin (CRS) U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Columvi zgłaszano CRS, w tym reakcje zagrażające życiu (patrz punkt 4.8). Najczęściej występującymi objawami CRS były: gorączka, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, dreszcze i niedotlenienie.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów CRS. Większość przypadków CRS wystąpiło po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi. Po zastosowaniu produktu leczniczego Columvi zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i aminotransferazy alaninowej (AlAT) > 3 x GGN i (lub) stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN) występujące jednocześnie z CRS (patrz punkt 4.8). W badaniu NP30179 na 7 dni przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Columvi pacjentów poddano leczeniu wstępnemu z zastosowaniem obinutuzumabu oraz premedykacji z zastosowaniem leków przeciwgorączkowych, przeciwhistaminowych i glikokortykosteroidów (patrz punkt 4.2). Przed podaniem produktu leczniczego Columvi w cyklach 1. i 2. należy zapewnić dostępność co najmniej 1 dawki tocilizumabu na wypadek użycia w przypadku wystąpienia CRS.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zapewnić dostęp do dodatkowej dawki tocilizumabu w ciągu 8 godzin od zastosowania poprzedniej dawki tocilizumabu. Należy monitorować pacjentów podczas wszystkich infuzji produktu leczniczego Columvi i przez co najmniej 10 godzin po zakończeniu pierwszej infuzji. W celu poznania kompletnych informacji dotyczących monitorowania, patrz punkt 4.2. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast zwrócił się po pomoc medyczną w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS w dowolnym momencie (patrz poniżej Karta pacjenta ). Należy zbadać pacjentów pod kątem innych przyczyn gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia tętniczego, takich jak zakażenia lub posocznica. CRS należy leczyć na podstawie objawów klinicznych występujących u pacjenta i zgodnie z wytycznymi dotyczącymi postępowania w CRS przedstawionymi w Tabeli 3 (punkt 4.2).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Karta pacjenta Lekarz przepisujący produkt leczniczy musi poinformować pacjenta o ryzyku wystąpienia CRS oraz podmiotowych i przedmiotowych objawach CRS. Należy poinstruować pacjenta o konieczności zasięgnięcia niezwłocznej pomocy lekarskiej w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów CRS. Należy przekazać pacjentowi kartę pacjenta i poinstruować, aby nosił ją zawsze przy sobie. W niniejszej karcie opisano objawy CRS, których wystąpienie powinno skłonić pacjenta do poszukiwania natychmiastowej pomocy medycznej. Interakcje z substratami CYP450 Początkowe uwalnianie cytokin związane z rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Columvi może hamować aktywność enzymów CYP450 i prowadzić do zmian stężenia jednocześnie stosowanych leków. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym, ponieważ zmiany stężeń jednocześnie stosowanych leków mogą prowadzić do toksyczności, utraty skuteczności lub wystąpienia działań niepożądanych (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zakażenia U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi wystąpiły ciężkie zakażenia (takie jak posocznica i zapalenie płuc) (patrz punkt 4.8). Nie należy podawać produktu leczniczego Columvi pacjentom z aktywnym zakażeniem. Należy zachować ostrożność rozważając podanie produktu leczniczego Columvi u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia, z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażeń lub u których w przeszłości w znacznym stopniu stosowano leczenie immunosupresyjne. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów pod kątem pojawienia się ewentualnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, nowych lub nawracających zakażeń wirusowych i odpowiednio leczyć. W przypadku wystąpienia objawów aktywnego zakażenia leczenie produktem leczniczym Columvi należy tymczasowo wstrzymać do czasu ustąpienia zakażenia.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinstruować, aby w przypadku wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów sugerujących zakażenie zwrócili się po pomoc medyczną. Podczas leczenia produktem leczniczym Columvi zgłaszano przypadki gorączki neutropenicznej. Pacjentów, u których wystąpiła gorączka neutropeniczna, należy zbadać pod kątem zakażenia i niezwłocznie podjąć leczenie. Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare ) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi zgłaszano występowanie zaostrzenia objawów nowotworu (reakcji typu tumour flare ) (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały miejscowy ból i obrzęk. Na podstawie mechanizmu działania produktu leczniczego Columvi, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc występowania nowotworu po podaniu produktu leczniczego Columvi, co może pozorować postęp choroby. Zaostrzenie objawów nowotworu nie jest równoznaczne z niepowodzeniem leczenia ani nie stanowi objawu progresji choroby.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi należy monitorować i oceniać zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych oraz postępować zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. W celu leczenia zaostrzenia objawów nowotworu należy rozważyć zastosowanie kortykosteroidów i leków przeciwbólowych. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Columvi zgłaszano występowanie zespołu rozpadu guza (TLS) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z dużą masą guza, z guzami o szybkiej proliferacji, z osłabioną czynnością nerek lub odwodnieni są narażeni na większe ryzyko wystąpienia zespołu rozpadu guza. Pacjentów z grupy ryzyka należy ściśle monitorować poprzez wykonywanie odpowiedniej diagnostyki laboratoryjnej i klinicznej w zakresie stężenia elektrolitów, nawodnienia i czynności nerek. Przed leczeniem wstępnym z zastosowaniem obinutuzumabu i przed podaniem infuzji produktu leczniczego Columvi należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie leczenia przeciw hiperurykemii (np. allopurynolu, rasburykazy) i właściwe nawodnienie. Postępowanie w przypadku wystąpienia TLS może obejmować intensywne nawadnianie, wyrównanie zaburzeń elektrolitowych, leczenie przeciw hiperurykemii oraz leczenie podtrzymujące. Immunizacja Nie badano bezpieczeństwa immunizacji z zastosowaniem żywych szczepionek podczas leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Columvi.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas leczenia produktem leczniczym Columvi nie zaleca się przeprowadzania immunizacji z zastosowaniem żywych szczepionek.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie przewiduje się wystąpienia interakcji z produktem leczniczym Columvi za pośrednictwem enzymów cytochromu P450, innych enzymów metabolizujących lub transporterów. Początkowe uwalnianie cytokin związane z rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi może hamować enzymy CYP450. Największe ryzyko interakcji lekowych występuje w czasie jednego tygodnia następującego po podaniu pierwszych dwóch dawek produktu leczniczego Columvi (tzn. w dniu 8. i 15. cyklu 1.) u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o wąskim indeksie terapeutycznym stanowiące substraty CYP450 (np. warfarynę, cyklosporynę). Podczas rozpoczynania terapii produktem leczniczym Columvi należy monitorować pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja Pacjentki w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Columvi i przez co najmniej 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Columvi. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Columvi u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Glofitamab jest immunoglobuliną G (IgG). Wiadomo, że IgG przenika przez łożysko. Na podstawie mechanizmu działania, glofitamab podawany kobiecie w ciąży może powodować zmniejszenie liczby limfocytów B u płodu. Podawanie produktu leczniczego Columvi nie jest zalecane w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, niestosujących antykoncepcji. Pacjentki otrzymujące produkt leczniczy Columvi należy poinformować o potencjalnym szkodliwym wpływie leku na płód.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy poinformować pacjentki o konieczności skontaktowania się z lekarzem prowadzącym w przypadku zajścia w ciążę. Karmienie piersią Nie wiadomo czy glofitamab przenika do mleka ludzkiego. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ glofitamabu na wytwarzanie mleka lub jego obecność w mleku ludzkim. Wiadomo, że ludzka IgG przenika do mleka ludzkiego. Potencjalne wchłanianie glofitamabu i możliwość wystąpienia działań niepożądanych u karmionego piersią niemowlęcia jest nieznane. Należy poinformować pacjentki, aby przerwały karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Columvi oraz przez 2 miesiące po podaniu ostatniej dawki produktu leczniczego Columvi. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące płodności z badań przeprowadzonych z udziałem ludzi. W celu określenia wpływu glofitamabu na płodność nie przeprowadzono oceny płodności u zwierząt (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Columvi wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów, u których wystąpiły neurologiczne działania niepożądane i (lub) objawy CRS (gorączka, tachykardia, niedociśnienie tętnicze, dreszcze, niedotlenienie), należy poinformować, aby do czasu ustąpienia objawów nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były: zespół uwalniania cytokin, neutropenia, niedokrwistość, trombocytopenia oraz wysypka. Najczęściej występującymi ciężkimi działaniami niepożądanymi zgłaszanymi u ≥ 2% pacjentów były: zespół uwalniania cytokin (22,1%), posocznica (4,1%), COVID-19 (3,4%), zaostrzenie objawów nowotworu (3,4%), zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (2,8%), gorączka neutropeniczna (2,1%), neutropenia (2,1%) i wysięk opłucnowy (2,1%). Trwałe zakończenie leczenia produktem leczniczym Columvi z powodu działań niepożądanych wystąpiło u 5,5% pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do trwałego zakończenia leczenia produktem leczniczym Columvi były: COVID-19 (1,4%) i netropenia (1,4%).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych W Tabeli 4 zestawiono działania niepożądane występujące u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL leczonych produktem leczniczym Columvi w monoterapii w badaniu NP30179 (n=145). Mediana liczby cykli leczenia produktem leczniczym Columvi, które otrzymali pacjenci, wynosiła 5 (zakres: od 1 do 13 cykli). Działania niepożądane są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 4. Działania niepożądane zgłaszane u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL leczonych produktem leczniczym Columvi w monoterapii

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3.-4.
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia wirusowe1	Bardzo często	Często*
Zakażenia bakteryjne2	Często	Często
Zakażenia górnychdróg oddechowych3	Często	Bardzo rzadko**
Posocznica4	Często	Często*
Zakażenia dolnychdróg oddechowych5	Często	Bardzo rzadko**
Zapalenie płuc	Często	Niezbyt często
Zakażenie drógmoczowych6	Często	Niezbyt często
Zakażenia grzybicze7	Często	Bardzo rzadko**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tymtorbiele i polipy)	Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare)	Bardzo często	Często
Zaburzenia krwi iukładu chłonnego	Neutropenia	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistość	Bardzo często	Często
Trombocytopenia	Bardzo często	Często
Limfopenia	Często	Często
Gorączkaneutropeniczna8	Często	Często
Zaburzenia układuimmunologicznego	Zespół uwalnianiacytokin9	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipofosfatemia	Bardzo często	Często
Hipomagnezemia	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Hipokalcemia	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Hipokaliemia	Bardzo często	Niezbyt często
Hiponatremia	Często	Często
Zespół rozpadu guza	Często	Często
Zaburzenia psychiczne	Stan splątania	Często	Bardzo rzadko**
Zaburzenia układunerwowego	Ból głowy	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Senność	Często	Niezbyt często
Drżenie	Często	Bardzo rzadko**
Zapalenie rdzeniakręgowego10	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia żołądka ijelit	Zaparcie	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Biegunka	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Nudności	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Krwotok żołądkowo-jelitowy11	Często	Często
Wymioty	Często	Bardzo rzadko**
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka12	Bardzo często	Często

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane	Wszystkie stopnie	Stopień 3.-4.
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Gorączka	Bardzo często	Bardzo rzadko**
Badania diagnostyczne	Zwiększona aktywność aminotransferazyalaninowej	Często	Często
Zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginowej	Często	Często
Zwiększona aktywność fosfatazyzasadowej	Często	Często
Zwiększona aktywność gamma-glutamylotransferazy	Często	Często
Zwiększone stężeniebilirubiny we krwi	Często	Niezbyt często
Zwiększonaaktywność enzymów wątrobowych	Często	Często

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

* Zgłoszone działania stopnia 5. Patrz ciężkie zakażenia w punkcie Opis wybranych działań niepożądanych . ** Nie zgłoszono żadnych zdarzeń stopnia 3.-4. 1. W tym COVID-19, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, półpasiec, grypa i półpasiec oczny. 2. W tym zakażenie narzędzi wprowadzanych do naczyń, zakażenie bakteryjne, zakażenie bakterią z rodzaju Campylobacter , bakteryjne zakażenie dróg żółciowych, bakteryjne zakażenie dróg moczowych, zakażenie Clostridium difficile , zakażenie bakterią z rodzaju Escherichia i zapalenie otrzewnej. 3. W tym zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie zatok, zapalenie nosogardzieli, przewlekłe zapalenie zatok i zapalenie błony śluzowej nosa. 4. W tym posocznica i wstrząs septyczny. 5. W tym zakażenia dolnych dróg oddechowych i zapalenie oskrzeli. 6. W tym zakażenie dróg moczowych i zakażenie dróg moczowych wywołane bakterią z rodzaju Escherichia . 7. W tym grzybicze zakażenie przełyku i grzybicze zapalenie jamy ustnej. 8.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

W tym gorączka neutropeniczna i zakażenie z neutropenią. 9. Na podstawie uzgodnionych kryteriów klasyfikacji ASTCT (Lee 2019). 10. Zapalenie rdzenia kręgowego występowało jednocześnie z CRS. 11. W tym krwotok z przewodu pokarmowego, krwotok z jelita grubego i krwotok z żołądka. 12. W tym wysypka, wysypka ze świądem, wysypka plamisto-grudkowa, zapalenie skóry, trądzikowe zapalenie skóry, złuszczające zapalenie skóry, rumień, rumień dłoni, świąd i wysypka rumieniowa. Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin W badaniu NP30179 CRS jakiegokolwiek stopnia (według kryteriów ASTCT) wystąpił u 67,6% pacjentów, CRS stopnia 1. zgłaszano u 50,3% pacjentów, CRS stopnia 2. u 13,1% pacjentów, CRS stopnia 3. u 2,8% pacjentów i CRS stopnia 4. u 1,4% pacjentów. CRS wystąpił więcej niż raz u 32,4% (47/145) pacjentów; u 36/47 pacjentów wystąpiło kilka zdarzeń CRS tylko stopnia 1. Nie odnotowano żadnego przypadku CRS zakończonego zgonem.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

U wszystkich pacjentów z wyjątkiem jednego objawy CRS ustąpiły. U jednego pacjenta CRS był powodem zakończenia leczenia. U pacjentów z CRS najczęstszymi jego objawami była: gorączka (99,0%), tachykardia (25,5%), niedociśnienie tętnicze (23,5%), dreszcze (14,3%) i niedotlenienie (12,2%). Zdarzenia stopnia 3. lub wyższego związane z CRS obejmowały niedociśnienie tętnicze (3,1%), niedotlenienie (3,1%), gorączkę (2,0%) i tachykardię (2,0%). Po podaniu pierwszej dawki 2,5 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 8. cyklu 1. CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 54,5% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 12,6 godzin (zakres: od 5,2 do 50,8 godzin) (od rozpoczęcia infuzji) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 31,8 godzin (zakres: od 0,5 do 316,7 godzin); u 33,3% pacjentów po podaniu dawki 10 mg w dniu 15. cyklu 1.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 26,8 godzin (zakres: od 6,7 do 125,0 godzin) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 16,5 godzin (zakres: od 0,3 do 109,2 godzin); u 26,8% pacjentów po podaniu dawki 30 mg w cyklu 2. mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 28,2 godzin (zakres: od 15,0 do 44,2 godzin) i mediana czasu trwania objawów wynosiła 18,9 godzin (zakres: od 1,0 do 180,5 godzin). W cyklu 3. CRS zgłaszano u 0,9% pacjentów, a po zakończeniu cyklu 3. u 2% pacjentów. Po podaniu pierwszej dawki produktu leczniczego Columvi (2,5 mg) CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u 12,4% pacjentów z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 9,7 godzin (zakres: od 5,2 do 19,1 godzin) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 50,4 godzin (zakres: od 6,5 do 316,7 godzin). Po podaniu dawki 10 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 15. cyklu 1. częstość występowania CRS stopnia ≥ 2.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

u pacjentów zmniejszyła się do 5,2% z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą 26,2 godzin (zakres: od 6,7 do 144,2 godzin) i medianą czasu trwania objawów wynoszącą 30,9 godzin (zakres: od 3,7 do 227,2 godzin). Po podaniu dawki 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cyklu 2. CRS stopnia ≥ 2. wystąpił u jednego pacjenta (0,8%) z czasem do wystąpienia objawów wynoszącym 15,0 godzin i czasem trwania objawów wynoszącym 44,8 godzin. Po zakończeniu cyklu 2. nie zgłoszono CRS stopnia ≥ 2. Spośród 145 pacjentów, u 7 (4,8%) pacjentów zaobserwowano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AspAT i AlAT > 3 x GGN i (lub) stężenia bilirubiny całkowitej > 2 x GGN) zgłoszone jednocześnie ze zdarzeniem CRS (n=6) lub występujące jednocześnie z progresją choroby (n=1). Spośród 25 pacjentów, u których po podaniu produktu leczniczego Columvi wystąpił CRS stopnia ≥ 2, 22 (88,0%) otrzymało tocilizumab, 15 (60,0%) otrzymało kortykosteroidy i 14 (56,0%) otrzymało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Dziesięciu pacjentów (40,0%) otrzymywało tlen. Wszystkim 6 pacjentom (24,0%), u których wystąpił CRS stopnia 3. i 4., podano jeden lek wywołujący skurcz naczyń krwionośnych. Po podaniu produktu leczniczego Columvi CRS był przyczyną hospitalizacji u 22,1% pacjentów i zgłoszona mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 4 dni (zakres: 2 do 15 dni). Ciężkie zakażenia W badaniu NP30179 ciężkie zakażenia zgłaszano u 15,9% pacjentów. Najczęściej występującymi ciężkimi zakażeniami zgłaszanymi u ≥ 2% pacjentów były: posocznica (4,1%), COVID-19 (3,4%) oraz zapalenie płuc wywołane przez COVID-19 (2,8%). Zgony związane z zakażeniami zgłaszano u 4,8% pacjentów (z powodu posocznicy, zapalenia płuc wywołanego przez COVID-19 oraz COVID- 19). U czterech pacjentów (2,8%) ciężkie zakażenia wystąpiły jednocześnie z neutropenią stopnia 3. lub 4. Neutropenia Neutropenię (w tym zmniejszenie liczby neutrofili) zgłaszano u 40,0% pacjentów, natomiast ciężką neutropenię (stopnia 3.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

i 4.) zgłaszano u 29,0% pacjentów. Mediana czasu do wystąpienia objawów pierwszego zdarzenia neutropenii wynosiła 29 dni (zakres: od 1 do 203 dni). Przedłużająca się neutropenia (trwająca dłużej niż 30 dni) wystąpiła u 11,7% pacjentów. Większość pacjentów, u których wystąpiła neutropenia (79,3%), była leczona czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF). Gorączkę neutropeniczną zgłaszano u 3,4% pacjentów. Zaostrzenie objawów nowotworu (ang. tumour flare) Zaostrzenie objawów nowotworu zgłaszano u 11,7% pacjentów, w tym u 4,8% pacjentów zaostrzenie objawów nowotworu stopnia 2. i u 2,8% pacjentów zaostrzenie objawów nowotworu stopnia 3. Zgłaszano zaostrzenie objawów nowotworu obejmujące węzły chłonne w okolicy głowy i szyi, objawiające się bólem oraz obejmujące węzły chłonne w okolicy klatki piersiowej, objawiające się dusznością z powodu rozwoju wysięku opłucnowego.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Większość przypadków zaostrzenia objawów nowotworu (16/17) wystąpiła podczas cyklu 1., natomiast po zakończeniu cyklu 2. nie zgłoszono przypadku zaostrzenia objawów nowotworu. Mediana czasu do wystąpienia zaostrzenia objawów nowotworu jakiegokolwiek stopnia wynosiła 2 dni (zakres: od 1 do 16 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 3,5 dnia (zakres: od 1 do 35 dni). Spośród 11 pacjentów, u których wystąpiło zaostrzenie objawów nowotworu stopnia ≥ 2., 2 (18,2%) pacjentów otrzymało leki przeciwbólowe, 6 (54,5%) pacjentów otrzymało kortykosteroidy i leki przeciwbólowe, w tym pochodne morfiny, 1 (9,1%) pacjent otrzymał kortykosteroidy i leki przeciwwymiotne, a 2 (18,2%) pacjentów nie wymagało leczenia. Wszystkie przypadki zaostrzenia objawów nowotworu ustąpiły, z wyjątkiem zdarzenia stopnia ≥ 2. występującego u jednego pacjenta. U żadnego z pacjentów nie zakończono leczenia z powodu zaostrzenia objawów nowotworu.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Działania niepożądane

Zespół rozpadu guza Zespół rozpadu guza zgłoszono u 2 (1,4%) pacjentów i w obu przypadkach były to zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia objawów zespołu rozpadu guza wynosiła 2 dni, a mediana czasu trwania objawów 4 dni (zakres: od 3 do 5 dni). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Brak danych dotyczących przedawkowania w toku badań klinicznych. W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenie objawowe.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; inne przeciwciała monoklonalne i przeciwciała skoniugowane z lekami przeciwnowotworowymi, kod ATC: L01FX28 Mechanizm działania Glofitamab jest bispecyficznym przeciwciałem monoklonalnym, które łączy się dwuwalentnie z CD20 na powierzchni limfocytów B i jednowalentnie z CD3 w kompleksie receptora limfocytów T na powierzchni limfocytów T. Poprzez jednoczesne wiązanie z CD20 na limfocycie B i CD3 na limfocycie T, glofitamab pośredniczy w tworzeniu synapsy immunologicznej z następującą po nim aktywacją i proliferacją limfocytów T, wydzielaniem cytokin i uwalnianiem białek cytolitycznych, co prowadzi do lizy limfocytów B wykazujących ekspresję CD20. Działanie farmakodynamiczne W badaniu NP30179 u 84% (84/100) pacjentów liczba limfocytów B była zmniejszona (< 70 komórek/  l) przed rozpoczęciem leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po leczeniu wstępnym z zastosowaniem obinutuzumabu przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Columvi zmniejszenie liczby limfocytów B objęło 100% (94/94) pacjentów i liczba limfocytów B pozostała mała podczas leczenia produktem leczniczym Columvi. Podczas cyklu 1. (w fazie zwiększania dawki) obserwowano przemijające zwiększenie stężenia IL-6 w osoczu 6 godzin po infuzji produktu leczniczego Columvi, które pozostawało podwyższone 20 godzin po infuzji i powracało do wartości początkowych przed kolejną infuzją. Elektrofizjologia serca W badaniu NP30179 u 16/145 pacjentów, którzy byli narażeni na działanie glofitamabu, wartość QTc wynosiła > 450 ms. Jeden z tych przypadków został oceniony przez badacza jako mający znaczenie kliniczne. Żaden pacjent nie przerwał leczenia z powodu wydłużenia QTc.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy lub oporny DLBCL W celu oceny skuteczności produktu leczniczego Columvi u pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe, wielokohortowe badanie NP30179. W jednoramiennej kohorcie pacjentów z DLBCL (n=108), których leczono w monoterapii, wymagano, aby pacjenci otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie układowe, w tym leczenie przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20 i antracykliną. Do badania nie włączono pacjentów z chłoniakiem grudkowym stopnia 3b i transformacją Richtera. Oczekiwano, że pacjenci będą mieli DLBCL wykazującego ekspresję CD20, ale kwalifikacja biomarkerów nie była warunkiem włączenia do badania (patrz punkt 4.4). Z badania wykluczono pacjentów ze stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ocenionym ≥ 2, istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

chorobą serca klasy III lub IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association ], zawałem mięśnia sercowego przebytym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilnymi zaburzeniami rytmu serca lub niestabilną dławicą piersiową), istotną aktywną chorobą płuc, zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] < 50 ml/min z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi), aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia immunosupresyjnego, aktywnymi zakażeniami (tj. przewlekłym aktywnym zakażeniem wirusem Epsteina-Barr, ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zakażeniem HIV), postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią, występującym obecnie lub w przeszłości chłoniakiem OUN lub chorobą OUN, zespołem aktywacji makrofagów lub limfohistiocytozą hemofagocytarną w wywiadzie, po przebytym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub wcześniejszym przeszepieniu narządu lub z aktywnością aminotransferaz ≥ 3 x GGN.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymali leczenie wstępne z zastosowaniem obinutuzumabu w dniu 1. cyklu 1. Zgodnie ze schematem stopniowego zwiększania dawki pacjenci otrzymali 2,5 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 8. cyklu 1., 10 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 15. cyklu 1. oraz 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cyklu 2. U pacjentów kontynuowano podawanie dawki 30 mg produktu leczniczego Columvi w dniu 1. cykli od 3. do 12. Czas trwania każdego cyklu wynosił 21 dni. Mediana liczby cykli leczenia produktem leczniczym Columvi, które otrzymali pacjenci, wynosiła 5 (zakres: od 1 do 13), z czego 34,7% otrzymało 8 lub więcej cykli, a 25,7% otrzymało 12 cykli leczenia produktem leczniczym Columvi. Początkowa charakterystyka demograficzna i charakterystyka choroby była następująca: mediana wieku wynosiła 66 lat (zakres: od 21 do 90 lat), z czego 53,7% pacjentów było w wieku > 65 lat, a 15,7% w wieku > 75 lat; 69,4% stanowili mężczyźni; 74,1% było przedstawicielami rasy białej, 5,6% przedstawicielami rasy azjatyckiej, 0,9% przedstawicielami rasy afrykańskiej lub afro-amerykańskiej, 5,6% stanowili Latynosi; stopień sprawności oceniany według ECOG wynosił 0 (46,3%) lub 1 (52,8%).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (71,3%) występował DLBCL bliżej nieokreślony, u 7,4% DLBCL przekształcony z chłoniaka grudkowego, u 8,3% chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (ang. high-grade B-cell lymphoma , HGBCL) lub o innym typie histologicznym przekształcony z chłoniaka grudkowego, u 7,4% chłoniak z komórek B o wysokim stopniu złośliwości (HGBCL), u 5,6% chłoniak śródpiersia z dużych komórek B (ang. primary mediastinal B cell lymphoma , PMBCL). Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres: od 2 do 7), z czego 39,8% pacjentów otrzymało 2 wcześniejsze terapie, a 60,2% otrzymało 3 lub więcej wcześniejszych terapii. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej chemioterapię (wszyscy pacjenci otrzymali leki alkilujące, 98,1% otrzymało leczenie antracyklinami) i wszyscy pacjenci byli wcześniej leczeni przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20; 35,2% pacjentów było poddanych terapii CAR-T, 16,7% pacjentów otrzymało autologiczny przeszczep komórek macierzystych.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U większości pacjentów (89,8%) choroba miała charakter oporny, u 60,2% charakter pierwotnie oporny, a u 83,3% pacjentów charakter oporny na ostatnie wcześniejsze leczenie. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności był odsetek odpowiedzi całkowitych (ang. complete response , CR) oceniany przez Niezależny Komitet Oceniający (ang. Independent Review Committee , IRC) na podstawie kryteriów Lugano 2014. Ogólna mediana czasu trwania obserwacji wynosiła 15 miesięcy (zakres: od 0 do 21 miesięcy). Drugorzędowe wskaźniki skuteczności obejmowały ogólny odsetek odpowiedzi (ang. overall response rate , ORR), czas trwania odpowiedzi (ang. duration of the response , DOR), czas trwania odpowiedzi całkowitej (ang. duration of the complete response , DOCR) oraz czas do pierwszej odpowiedzi całkowitej (ang. time to the first complete response , TFCR) oceniony przez IRC. Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 5.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5: Podsumowanie wyników skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym DLBCL

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe oceny skuteczności	Produkt leczniczy Columvi N=108
Odpowiedź całkowita
Pacjenci, u których wystąpiła CR, n (%)	38 (35,2)
95% CI	[26,24; 44,96]
Ogólny odsetek odpowiedzi
Pacjenci, u których wystąpiła CR lub PR, n (%)	54 (50,0)
95% CI	[40,22; 59,78]
Czas trwania odpowiedzi całkowitej1
Mediana DOCR, miesiące [95% CI]	NE [18,4; NE]
Zakres, miesiące	02-202
12-miesięczny DOCR, % [95% CI]3	74,6 [59,19; 89,93]
Czas trwania odpowiedzi4
Mediana czasu trwania, miesiące [95% CI]	14,4 [8,6; NE]
Zakres, miesiące	02-202
Czas do pierwszej odpowiedzi całkowitej
Mediana TFCR, dni [95% CI]	42 [41; 47]
Zakres, dni	31-308
CI=przedział ufności (ang. confidence interval); NE=niemożliwe do oceny; PR=odpowiedź częściowa (ang. partial response).Testowanie hipotezy przeprowadzono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego jakim był wskaźnik CRoceniany przez IRC.1 DORC zdefiniowany jako czas od wystąpienia pierwszej odpowiedzi całkowitej do wystąpienia progresji choroby lubzgonu z jakiejkolwiek przyczyny.2 Obserwacje ocenzurowane.3 Współczynniki wolne od zdarzeń oparte na szacunkach Kaplana-Meiera.4 DOR zdefiniowany jako czas od wystąpienia pierwszej odpowiedzi (PR lub CR) do wystąpienia progresji choroby lubzgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu obserwacji dla DOR wynosiła 12,8 miesięcy (zakres: od 0 do 20 miesięcy). Immunogenność Spośród 418 pacjentów, którzy uczestniczyli w badaniu NP30179, jedynie u dwóch (0,5%) wystąpiły wyniki negatywne na obecność przeciwciał przeciw glofitamabowi w stanie początkowym, a wyniki pozytywne po zakończeniu leczenia. Ze względu na ograniczoną liczbę pacjentów z przeciwciałami przeciwko glofitamabowi, nie można wyciągnąć wniosków dotyczących potencjalnego wpływu immunogenności na skuteczność lub bezpieczeństwo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Columvi w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych limfocytów B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Warunkowe dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Analizy niekompartmentowe wskazują, że stężenie glofitamabu w surowicy osiąga maksymalną wartość (C max ) pod koniec czasu trwania infuzji i zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy. W zakresie badanych dawek (od 0,005 do 30 mg) glofitamab wykazuje farmakokinetykę liniową, proporcjonalną do dawki i niezależną od czasu. Wchłanianie Produkt leczniczy Columvi jest podawany w postaci infuzji dożylnej. Największe stężenie glofitamabu (C max ) osiągnięto pod koniec czasu trwania infuzji. Dystrybucja Po podaniu dożylnym objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym wynosiła 3,33 l, co stanowi wartość zbliżoną do całkowitej objętości surowicy. Objętość dystrybucji w kompartmencie obwodowym wynosiła 2,18 l. Metabolizm Nie badano metabolizmu glofitamabu. Przeciwciała ulegają eliminacji głównie na drodze katabolizmu.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Dane dotyczące czasu stężenia glofitamabu w surowicy opisano za pomocą populacyjnego modelu farmakokinetycznego z dwoma kompartmentami oraz klirensem niezależnym od czasu i klirensem zmiennym w czasie. Szlak klirensu niezależnego od czasu został oszacowany jako 0,602 l/dobę, a początkowy szlak klirensu zmiennego w czasie jako 0,396 l/dobę, z wykładniczym rozkładem w czasie (K des ~ 0,445/dobę). Szacowany okres półtrwania od początkowej wartości klirensu całkowitego tylko do wartości klirensu niezależnego od czasu oszacowano na 1,56 dnia. Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji efektywny okres półtrwania w fazie liniowej (tj. po tym, jak wkład klirensu zmiennego w czasie zmniejszył się do nieznacznej wartości) wynosi 6,54 dnia (95% CI: 3,74; 9,41). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej nie odnotowano różnic w narażeniu na glofitamab u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porówaniu z grupą pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek Na podstawie farmakokinetycznej analizy populacyjnej glofitamabu wykazano, że klirens kreatyniny nie ma wpływu na farmakokinetykę glofitamabu. U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL od 30 do < 90 ml/min) farmakokinetyka glofitamabu była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie faramakokinetycznej analizy populacyjnej wykazano, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę glofitamabu. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej od > GGN do ≤ 1,5 x GGN lub AspAT > GGN) farmakokinetyka glofitamabu była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano produktu leczniczego Columvi u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ wieku, płci i masy ciała Nie zaobserowowano istotnych różnic w farmakokinetyce glofitamabu w zależności od wieku (w grupie wiekowej od 21 lat do 90 lat), płci i masy ciała (w zakresie od 31 kg do 148 kg).

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie przeprowadzono badań oceniających działanie rakotwórcze i mutagenne glofitamabu. Płodność W celu określenia działania glofitamabu nie przeprowadzono oceny na modelach zwierzęcych. Toksyczność reprodukcyjna Nie przeprowadzono badań toksyczności reprodukcyjnej i rozwojowej na zwierzętach, mających ocenić wpływ glofitamabu. Biorąc pod uwagę niski stopień przenoszenia przeciwciał przez łożysko podczas pierwszego trymestru, mechanizm działania glofitamabu (zmniejszenie ilości limfocytów B, aktywacja limfocytów T zależna od połączenia z ligandem receptora i uwalnianie cytokin), dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania glofitamabu oraz dane dotyczące innych przeciwciał anty- CD20, ryzyko teratogenności jest małe. Długotrwałe zmniejszenie liczby limfocytów B może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych, co może spowodować utratę płodu.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przemijający CRS związany z podawaniem produktu leczniczego Columvi może być również szkodliwy dla płodu (patrz punkt 4.6). Toksyczność układowa W badaniu u małp cynomolgus, u zwierząt, u których wystąpił ciężki CRS po podaniu pojedynczej dożylnej dawki glofitamabu (0,1 mg/kg mc.) bez leczenia wstępnego z zastosowaniem obinutuzumabu, występowały nadżerki w przewodzie pokarmowym, jak również nacieki komórek zapalnych w śledzionie i zatokach wątroby oraz sporadycznie w niektórych innych narządach. Te nacieki komórek zapalnych były prawdopodobnie wtórne do indukowanej cytokinami aktywacji komórek odpornościowych. Wstępne leczenie z zastosowaniem obinutuzumabu spowodowało osłabienie indukowanego przez glofitamab uwalniania cytokin i związanych z tym działań niepożądanych poprzez zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej i tkance limfatycznej.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pozwoliło to na co najmniej 10-krotne zwiększenie dawki glofitamabu (1 mg/kg) u małp cynomolgus, co skutkowało wartością C max wynoszącą do 3,74-krotności wartości C max osiąganych u ludzi przy zalecanej dawce 30 mg. Wszystkie wyniki badań z glofitamabem uznano za działania farmakologicznie i odwracalne. Nie prowadzono badań trwających dłużej niż 4 tygodnie, ponieważ glofitamab był wysoce immunogenny u małp cynomolgus, co prowadziło do utraty narażenia i utraty działania farmakologicznego. Z uwagi na fakt, że wszyscy pacjenci z nawrotowym lub opornym DLBCL, u których miało być zastosowane leczenie, byli wcześniej poddani terapii anty-CD20, u większości z nich przed leczeniem z zastosowaniem obinutuzumabu liczba krążących limfocytów B była mała z powodu efektów resztkowych wcześniejszego leczenia anty-CD20.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wobec tego model zwierzęcy, w którym nie stosowano wcześniejszego leczenia z zastosowaniem rytuksymabu (lub jakiegokolwiek innego leczenia anty-CD20), może nie w pełni odzwierciedlać kontekst kliniczny.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny L-metionina Sacharoza Polisorbat 20 (E432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 30 miesięcy. Rozcieńczony roztwór do infuzji dożylnej Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres maksymalnie 72 godzin w temperaturze od 2°C do 8°C i 24 godzin w temperaturze 30°C, po czym maksymalny czas trwania infuzji wynosi 8 godzin. Z mikrobiologicznego punktu widzenia rozcieńczony roztwór należy zużyć natychmiast. Jeżeli roztwór nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w miejscu użycia odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Columvi 2,5 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 6 ml (wykonana z bezbarwnego szkła typu I) z korkiem (wykonanym z gumy butylowej) zawierająca 2,5 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. Columvi 10 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka o pojemności 15 ml (wykonana z bezbarwnego szkła typu I) z korkiem (wykonanym z gumy butylowej) zawierająca 10 ml koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcje dotyczące rozcieńczania • Produkt leczniczy Columvi nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia. • Przed podaniem dożylnym produkt leczniczy Columvi musi być rozcieńczony z użyciem techniki aseptycznej przez fachowy personel medyczny. • Przed podaniem należy obejrzeć fiolkę z produktem leczniczym Columvi, czy nie zawiera cząstek stałych lub przebarwień. Produkt leczniczy Columvi jest bezbarwnym, przejrzystym roztworem. Jeśli roztwór jest mętny, zmienił barwę lub zawiera widoczne cząstki, należy wyrzucić fiolkę. • Przy użyciu sterylnej igły i strzykawki pobrać i usunąć z worka infuzyjnego odpowiednią objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), jak opisano w Tabeli 6.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

• Za pomocą sterylnej igły i strzykawki pobrać z fiolki wymaganą objętość koncentratu produktu leczniczego Columvi potrzebną do przygotowania zamierzonej dawki i rozcieńczyć w worku infuzyjnym (patrz Tabela 6). Wyrzucić niewykorzystaną część leku, która pozostała w fiolce. • Końcowe stężenie glofitamabu po rozcieńczeniu powinno wynosić od 0,1 mg/ml do 0,6 mg/ml. • Delikatnie odwracać worek infuzyjny w celu wymieszania roztworu, aby uniknąć nadmiernego wytworzenia piany. Nie wstrząsać. • Obejrzeć worek infuzyjny, czy nie zawiera cząstek stałych i wyrzucić go, jeśli zawiera cząstki. • Przed rozpoczęciem infuzji dożylnej zawartość worka infuzyjnego należy przechowywać w temperaturze pokojowej (25℃). Tabela 6: Rozcieńczanie produktu leczniczego Columvi do infuzji

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Dawka produktu leczniczego Columvi przeznaczona do podania	Wielkość workainfuzyjnego	Objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml(0,9%) lub 4,5 mg/ml(0,45%), którą należy pobrać i usunąć	Objętość produktu leczniczego Columvi, którą należy dodać
2,5 mg	50 ml	27,5 ml	2,5 ml
100 ml	77,5 ml	2,5 ml
10 mg	50 ml	10 ml	10 ml
100 ml	10 ml	10 ml
30 mg	50 ml	30 ml	30 ml
100 ml	30 ml	30 ml

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Do rozcieńczania produktu leczniczego Columvi należy używać wyłącznie roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub 4,5 mg/ml (0,45%), ponieważ nie badano innych rozpuszczalników. Po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) produkt leczniczy Columvi zachowuje zgodność z workami infuzyjnymi wykonanymi z polichlorku winylu (PVC), polietylenu (PE), polipropylenu (PP) i poliolefin innych niż PVC. Po rozcieńczeniu w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) produkt leczniczy Columvi zachowuje zgodność z workami infuzyjnymi wykonanymi z PVC. Nie zaobserwowano niezgodności z zestawami infuzyjnymi, których powierzchnie kontaktu z lekiem są wykonane z poliuretanu (PUR), PVC lub PE oraz membranami zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem wykonanymi z polieterosulfonu (PES) lub polisulfonu. Zastosowanie zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem jest opcjonalne.

CHPL leku Columvi, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 10 mg

Dane farmaceutyczne

Usuwanie Fiolka zawierająca produkt leczniczy Columvi jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lunsumio 1 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Lunsumio 30 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lunsumio 1 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 1 mg mosunetuzumabu w 1 ml roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Lunsumio 30 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 30 mg mosunetuzumabu w 30 ml roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Mosunetuzumab jest humanizowanym, pełnej długości przeciwciałem monoklonalnym anty- CD20/CD3 podklasy IgG1, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego technologią rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny płyn o pH 5,8 i osmolalności w zakresie 240-356 mOsm/kg.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lunsumio w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma , FL), którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie układowe.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Lunsumio musi być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych, z odpowiednim wsparciem medycznym w celu opanowania ciężkich reakcji, takich jak zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS) i zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome , ICANS) (patrz poniżej i punkt 4.4). Dawkowanie Profilaktyka i premedykacja Produkt leczniczy Lunsumio należy podawać pacjentom właściwie nawodnionym. W Tabeli 1 przedstawiono szczegółowe informacje na temat zalecanej premedykacji w przypadku CRS i reakcji związanych z infuzją. Tabela 1 Premedykacja, którą należy zastosować u pacjentów przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio w infuzji

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Pacjenci wymagającypremedykacji	Premedykacja	Sposób podawania
Cykle 1 i 2: wszyscy pacjenciCykle 3 i kolejne: pacjenci, u których przy podaniu poprzednich dawek wystąpił CRS jakiegokolwiek stopnia	Kortykosteroidy podawane dożylnie: 20 mg deksametazonu lub 80 mgmetyloprednizolonu	Zakończyć podawanie na co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczego Lunsumio
Leki przeciwhistaminowe: 50-100 mg chlorowodorku difenhydraminy lub równoważna dawka doustna lub dożylna innegoleku przeciwhistaminowego	Zakończyć podawanie na co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Lunsumio
	Leki przeciwgorączkowe: 500-1000 mg paracetamolu

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Zalecane dawki produktu leczniczego Lunsumio dla każdego 21-dniowego cyklu przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Dawka produktu leczniczego Lunsumio dla pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem grudkowym

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Dzień leczenia	Dawka produktu leczniczegoLunsumio	Czas trwania infuzji
Cykl 1	Dzień 1.	1 mg	W cyklu 1 infuzję produktu leczniczego Lunsumio należy podawać przez minimum 4 godziny.
Dzień 8.	2 mg
Dzień 15.	60 mg
Cykl 2	Dzień 1.	60 mg	Jeśli infuzje były dobrze tolerowane podczas cyklu 1, kolejne infuzje produktu leczniczego Lunsumio mogą być podawanew ciągu 2 godzin.
Cykl 3 i kolejne	Dzień 1.	30 mg

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Produkt leczniczy Lunsumio należy podawać przez 8 cykli, o ile u pacjenta nie wystąpią objawy niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub progresji choroby. Pacjenci, u których wystąpiła całkowita odpowiedź na leczenie, nie wymagają podania więcej niż 8 cykli. Pacjenci, u których wystąpiła częściowa odpowiedź na leczenie lub którzy jako odpowiedź na leczenie produktem leczniczym Lunsumio osiągnęli stabilny stan choroby po podaniu 8 cykli, powinni otrzymać dodatkowe 9 cykli leczenia (łącznie 17 cykli), o ile u pacjenta nie wystąpią objawy niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub progresji choroby. Opóźnienie lub pominięcie dawki Jeśli podanie którejkolwiek dawki w cyklu 1. zostanie opóźnione o czas dłuższy niż 7 dni, przed wznowieniem zaplanowanego schematu leczenia należy powtórzyć poprzednią tolerowaną dawkę. Jeśli pomiędzy cyklem 1. a cyklem 2.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

nastąpi przerwa w podawaniu leku, która skutkuje okresem bez leczenia trwającym ≥ 6 tygodni, należy podać produkt leczniczy Lunsumio w dawce 1 mg w dniu 1., w dawce 2 mg w dniu 8., a następnie wznowić zaplanowane dawkowanie w cyklu 2. od dawki 60 mg w dniu 15. Jeśli pomiędzy którymkolwiek cyklem począwszy od cyklu 3. nastąpi przerwa w podawaniu leku, która skutkuje okresem bez leczenia trwającym ≥ 6 tygodni, należy podać produkt leczniczy Lunsumio w dawce 1 mg w dniu 1., w dawce 2 mg w dniu 8., a następnie wznowić planowany schemat leczenia od dawki 30 mg w dniu 15. Modyfikacje dawki U pacjentów, u których wystąpiły reakcje stopnia 3. i 4. (np. ciężkie zakażenie, zaostrzenie objawów nowotworu, zespół rozpadu guza) należy tymczasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.4). Zespół uwalniania cytokin CRS należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Należy ocenić i leczyć inne przyczyny gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia, takie jak zakażenia lub posocznica. Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją (ang. infusion related reactions , IRR) mogą być nie do odróżnienia od objawów CRS. W przypadku podejrzenia CRS lub IRR należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 3. Tabela 3 Klasyfikacja CRS 1 i sposób postępowania

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Stopień CRS	Sposób postępowania z CRS2	Następna planowa infuzjaproduktu leczniczego Lunsumio
Stopień 1Gorączka ≥ 38℃	Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:objawy.Jeśli CSR wystąpi po podaniu infuzji:Jeśli CRS trwa powyżej 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego:deksametazonu3 i (lub) tocilizumabu4,5.	Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji.Należy rozważyć częstsze monitorowanie stanu pacjenta.
Stopień 2Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych i (lub) niedotlenienie wymagające podaniatlenu o niskim	Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:objawy.	Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji.Należy rozważyć odpowiednią maksymalizację premedykacji7.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

 Należy przerwać infuzję i leczyć  Po ustąpieniu objawów należy ponownie rozpocząć infuzję z tą samą szybkością.  Przerwać aktualnie podawaną infuzję, jeśli objawy powrócą po ponownym podaniu.  Należy leczyć objawy.  Należy rozważyć podanie  Należy przerwać infuzję i leczyć  Po ustąpieniu objawów należy ponownie rozpocząć infuzję z 50% szybkością.  Przerwać aktualnie podawaną infuzję, jeśli objawy powrócą po ponownym podaniu.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Stopień CRS	Sposób postępowania z CRS2	Następna planowa infuzja produktu leczniczego Lunsumio
przepływie6 przez kaniulę nosową lub przedmuchiwanie	Jeśli CSR wystąpi po podaniu infuzji:Jeśli po zastosowaniu leczenia objawowego nie obserwuje się poprawy klinicznej:deksametazonu3 i (lub) tocilizumabu4,5.	Należy rozważyć infuzję kolejnej dawki z 50% szybkością, z częstszym monitorowaniem stanu pacjenta.
Stopień 3Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie wymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wazopresyną lub bez niej) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie8 przez kaniulę nosową, maskę tlenową, maskę tlenową z rezerwuarem lub maskę Venturiego	Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:Jeśli CRS wystąpi po podaniu infuzji:Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:1000 mg/dobę dożylnie do czasu uzyskania poprawy klinicznej.	Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji.Należy podać kolejną infuzję w warunkach szpitalnych.Należy rozważyć odpowiednią maksymalizację premedykacji7.Kolejną infuzję podać z50% szybkością.
Stopień 4Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie wymagające podania kilku leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyjątkiem wazopresyny) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu pod dodatnim ciśnieniem (np. CPAP, BiPAP, intubacji i wentylacjimechanicznej)	Jeśli CRS wystąpi podczas lub po podaniu infuzji:Lunsumio.Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

 Należy leczyć objawy.  Należy rozważyć podanie  Należy przerwać aktualnie podawaną infuzję.  Należy leczyć objawy.  Podać deksametazon 3 i tocilizumab 4,5 .  Należy leczyć objawy.  Należy podać deksametazon 3 i tocilizumab 4,5 .  Należy podawać alternatywne leki immunosupresyjne 9 i metyloprednizolon w dawce  Należy trwale przerwać leczenie produktem leczniczym  Należy leczyć objawy.  Należy podać deksametazon 3 i tocilizumab 4,5 .  Należy podawać alternatywne leki immunosupresyjne 9 i metyloprednizolon w dawce 1000 mg/dobę dożylnie do czasu uzyskania poprawy klinicznej. 1. ASTCT = Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplant and Cellular Therapy ). Premedykacja może maskować gorączkę, dlatego jeśli objawy kliniczne odpowiadają CRS należy przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania 2. Jeśli CRS jest oporny na leczenie, należy rozważyć inne przyczyny, w tym limfohistiocytozę z erytrofagocytozą 3.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Deksametazon należy podawać dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin (lub w dawce równoważnej) do czasu wystąpienia poprawy klinicznej 4. W badaniu GO29781 tocilizumab był podawany dożylnie w dawce 8 mg/kg mc. (nieprzekraczającej 800 mg na infuzję) w sposób właściwy do leczenia objawów CRS 5. Jeśli po podaniu pierwszej dawki nie obserwuje się poprawy klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS, można podać dożylnie drugą dawkę 8 mg/kg mc. tocilizumabu w odstępie co najmniej 8 godzin (maksymalnie 2 dawki podczas jednego zdarzenia CRS). W trakcie każdego 6- tygodniowego okresu leczenia produktem leczniczym Lunsumio całkowita liczba dawek tocilizumabu nie powinna przekraczać 3 dawek 6. Tlen o niskim przepływie zdefiniowany jako podaż tlenu z szybkością < 6 l/minutę 7. Dodatkowe informacje – patrz Tabela 1 8. Tlen o wysokim przepływie zdefiniowany jako podaż tlenu z szybkością ≥ 6 l/minutę 9. Riegler L i wsp.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

(2019) Klasyfikacja i postępowanie w zespole neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) ICANS należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4). Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. W przypadku podejrzenia ICANS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 4. Tabela 4 Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Stopieńa	Sposób postępowania
Stopień 1Wynik ICEb 7-9 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do spontanicznego obudzenia się	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.c,dZastosować leczenie wspomagające i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Rozważyć podanie deksametazonu w pojedycznej dawce 10 mg, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów.Rozważyć podanie przeciwdrgawkowego produktu leczniczego pozbawionego działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w celuprofilaktyki drgawek.
Stopień 2Wynik ICEb 3-6 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do obudzenia się po usłyszeniu głosu	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.c,dZastosować leczenie wspomagające i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

	Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego (np. lewetyracetamu) w celu profilaktyki drgawek.
Stopień 3Wynik ICEb 0-2 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do obudzenia się w odpowiedzi na bodziec dotykowy lub jakikolwiek napad drgawkowy, który szybko ustępuje, lub ogniskowy/miejscowy obrzęk widoczny w badaniach neuroobrazowych	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.d,eZastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię, i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego w celu profilaktyki drgawek do czasu ustapienia objawów ICANS. W razie potrzeby w celu leczenia napadów drgawkowych zastosować lek przeciwdrgawkowy.W przypadku nawracających objawów ICANS stopnia 3 należy rozważyć trwałe zakończenie leczenia produktem leczniczym Lunsumio.
Stopień 4Wynik ICEb wynosi 0 lub pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga silnych lub powtarzalnych bodźców dotykowych, lub występują przedłużone (>5 min.) napady drgawkowe zagrażające życiu, lub napady powtarzające się bez powrotu do stanu wyjściowego, lub głębokie ogniskowe osłabienie motoryczne, lub rozlany obrzęk mózgu w badaniach neuroobrazowych	Trwale zakończyć leczenie produktemleczniczym Lunsumio.Zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię, i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.Alternatywnie rozważyć podanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę podawanej dożylnie przez 3 dni, do czasu zmniejszenia objawów, następnie postępować jak opisano powyżej.Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego w celu profilaktyki drgawek do czasu ustapienia objawów ICANS. W razie potrzeby w celu leczenia napadów drgawkowych zastosować lekprzeciwdrgawkowy.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

a Kryteria klasyfikacji zgodne z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ASTCT) b Jeśli pacjent jest wybudzony i jest w stanie wykonać ocenę encefalopatii immunologicznych komórek efektorowych (ang. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy , ICE), należy wziąć pod uwagę: orientację (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazewnictwo (potrafi nazwać 3 przedmioty, np. wskazać na zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń: (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); umiejętność pisania (umiejętność pisania prostego zdania = 1 punkt) oraz uwagę (liczy wstecz od 100 co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (stopień 4 ICANS) = 0 punktów. c Przed podjęciem decyzji o wstrzymaniu podawania produktu leczniczego Lunsumio należy rozważyć rodzaj toksyczności neurologicznej.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

d W celu uzyskania zaleceń na temat wznawiania podawania produktu leczniczego Lunsumio po opóźnieniu przyjęcia lub pominięciu dawki patrz punkt Opóźnienie lub pominięcie dawki. e Przed wznowieniem podawania produktu leczniczego Lunsumio należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie farmakokinetyki nie uważa się, że dostosowanie dawki jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie farmakokinetyki nie uważa się, że dostosowanie dawki jest konieczne (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lunsumio u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Lunsumio jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Produkt leczniczy Lunsumio musi być rozcieńczony przy zachowaniu zasad aseptyki, pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Powinien być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną. Nie używać zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem do podawania produktu leczniczego Lunsumio. Do podania produktu leczniczego Lunsumio mogą być używane zestawy infuzyjne z komorą kroplową z filtrem. Pierwszy cykl leczenia produktem leczniczym Lunsumio należy podawać przez co najmniej 4 godziny w infuzji dożylnej. Jeśli infuzje były dobrze tolerowane w cyklu 1, kolejne cykle mogą być podane jako 2-godzinna infuzja. Produktu leczniczego Lunsumio nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub bolusie.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dawkowanie

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zespół uwalniania cytokin (CRS) U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio wystąpił CRS, w tym reakcje zagrażające życiu (patrz punkt 4.8). Objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały gorączkę, dreszcze, niedociśnienie, tachykardię, niedotlenienie i ból głowy. Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów CRS. Zdarzenia CRS występowały głównie podczas cyklu 1. i były związane głównie z podaniem dawki w dniu 1 i dniu 15. U pacjentów należy zastosować premedykację w postaci kortykosteroidów, leków przeciwgorączkowych i przeciwhistaminowych co najmniej w trakcie trwania cyklu 2. Przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast zwrócił się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS w dowolnym momencie. Zgodnie ze wskazaniami, lekarze prowadzący powinni wdrożyć leczenie podtrzymujące, tocilizumab i (lub) kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio zgłaszano występowanie limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis , HLH), w tym przypadki zakończone zgonem. HLH jest zagrażającym życiu zespołem charakteryzującym się gorączką, powiększeniem wątroby i niedoborami krwinek. Jeśli objawy CRS są nietypowe lub długotrwałe, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów klinicznych HLH (patrz punkt 4.2). W przypadku podejrzenia HLH należy przerwać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i rozpocząć leczenie HLH.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zakażenia U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio wystąpiły ciężkie zakażenia, takie jak zapalenie płuc, obecność bakterii we krwi, posocznica lub wstrząs septyczny, spośród których część stanowiły zdarzenia zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Po podaniu infuzji produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów obserwowano występowanie gorączki neutropenicznej. Nie należy podawać produktu leczniczego Lunsumio w czasie trwania aktywnego zakażenia. Należy zachować ostrożność rozważając podanie produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia (np. przewlekłe, aktywne zakażenia wirusem Epsteina-Barr), z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażeń lub u których w przeszłości w znacznym stopniu zastosowano leczenie immunosupresyjne.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Profilaktycznie należy podać pacjentom produkty lecznicze przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i (lub) przeciwgrzybicze, w zależności od potrzeb. Przed podaniem i po podaniu produktu leczniczego Lunsumio należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów zakażenia i odpowiednio leczyć. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy ocenić pacjentów pod kątem objawów zakażenia i zastosować antybiotyki, płyny oraz inne leczenie podtrzymujące zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio wystąpiły przypadki ICANS, w tym ciężkie i zagrażajace życiu reakcje. Początek objawów ICANS może występować jednocześnie z CRS, po ustąpieniu objawów CRS lub pomimo braku objawów CRS. Objawy ICANS zgłaszane w badaniach klinicznych obejmowały stan splątania, letarg, encefalopatię, obniżony poziom świadomości i zaburzenia pamięci.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość przypadków wystąpiło w trakcie cyklu 1. Po podaniu produktu leczniczego Lunsumio należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych ICANS. Należy poinformować pacjentów, aby w razie wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych w dowolnym momencie, zgłosili się po pilną pomoc medyczną (patrz poniżej Karta pacjenta). Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności w czasie prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania ciężkich bądź potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w razie wystąpienia objawów) (patrz punkt 4.7). W przypadku wystąpienia pierwszych objawów podmiotowych i przedmiotowych ICANS, należy postępować zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 4. Leczenie produktem leczniczym Lunsumio należy wstrzymać lub trwale zakończyć, zgodnie z zaleceniami.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare ) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio zgłaszano występowanie zaostrzenia objawów nowotworu (reakcji typu tumour flare ) (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały pojawienie się nowych lub pogorszenie istniejących wysięków opłucnowych, ból w określonym miejscu oraz obrzęk w miejscach występowania zmian chłoniakowych i zapalenie guza. Na podstawie mechanizmu działania produktu leczniczego Lunsumio, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc występowania nowotworu po podaniu produktu leczniczego Lunsumio. Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio należy monitorować i oceniać zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio zgłaszano występowanie TLS (patrz punkt 4.8). Przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jeśli właściwe, profilaktycznie należy stosować leczenie przeciw hiperurykemii (np. allopurynol, rasburykazę). Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów TLS, szczególnie pacjentów z dużą masą guza lub guzami o szybkiej proliferacji oraz pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Należy monitorować u pacjentów parametry chemiczne krwi i w przypadku wystąpienia nieprawidłowości należy podjąć natychmiastowe działania. Immunizacja Podczas leczenia produktem leczniczym Lunsumio nie należy podawać żywych i (lub) żywych atenuowanych szczepionek.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy w ostatnim czasie przyjęli żywe szczepionki. Karta pacjenta Lekarz przepisujący lek musi omówić z pacjentem ryzyko związane z terapią produktem leczniczym Lunsumio. Należy przekazać pacjentowi kartę pacjenta i poinstruować, aby nosił ją zawsze przy sobie. Karta pacjenta zawiera opis często występujących objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS oraz ICANS, w tym instrukcje kiedy pacjent powinien zwrócić się po pomoc medyczną.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć przemijającego, istotnego klinicznie wpływu na substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfarynę, worykonazol, cyklosporynę itp.), ponieważ rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Lunsumio powoduje przemijające zwiększenie stężenia cytokin, co może powodować hamowanie enzymów CYP450. Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Lunsumio u pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym należy rozważyć monitorowanie leczenia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanego produktu leczniczego.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas stosowania produktu leczniczego Lunsumio oraz przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej infuzji produktu leczniczego Lunsumio. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Lunsumio u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lunsumio w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo czy mosunetuzumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Lunsumio. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące płodności u ludzi.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W 26-tygodniowych badaniach toksyczności z udziałem małp cynomolgus nie zaobserwowano żadnych zaburzeń w męskich lub żeńskich narządach rozrodczych przy narażeniu (AUC) podobnym do narażenia (AUC) u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Lunsumio wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio występuje ryzyko obniżenia poziomu świadomości (patrz punkt 4.4). Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w razie wystąpienia objawów ICANS).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane opisane w tym punkcie zidentyfikowano na podstawie wyników kluczowego badania klinicznego GO29781 u pacjentów leczonych zalecaną dawką (n=218). U pacjentów występował chłoniak grudkowy (41,3%), chłoniak rozlany z dużych komórek B/przekształcony chłoniak grudkowy (40,4%), chłoniak z komórek płaszcza (11,5%), transformacja Richtera (6,4%) oraz inne zmiany histologiczne (0,5%). Mediana liczby otrzymanych cykli produktu leczniczego Lunsumio wynosiła 8 (zakres 1-17), 37% pacjentów otrzymało 8 cykli, 15% otrzymało więcej niż 8 cykli do 17 cykli. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były zespół uwalniania cytokin, neutropenia, gorączka, hipofosfatemia i ból głowy. Najczęściej obserwowanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) były zespół uwalniania cytokim (CRS) (21% zgodnie z klasyfikacją ASTCT), gorączka (5%) oraz zapalenie płuc (3%).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Dziewięciu spośród 218 pacjentów (4,1%) przerwało leczenie produktem leczniczym Lunsumio z powodu zdarzeń niepożądanych. Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia przez więcej niż jednego pacjenta był CRS (2 pacjentów [0,9%]). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 5 Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Częstośćwystępowania	Wszystkie stopnie	Stopnie 3-4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych	Często	Często
Zakażenie dróg moczowych	Często	Często
Zapalenie płuc	Często	Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Zaostrzenie objawów nowotworu	Często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia1	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistość	Bardzo często	Często
Trombocytopenia2	Bardzo często	Często
Gorączka neutropeniczna	Często	Często
Limfohistiocytoza hemofagocytarna5	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół uwalniania cytokin3	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipofosfatemia	Bardzo często	Bardzo często
Hipokaliemia	Bardzo często	Często
Hipomagnezemia	Bardzo często	Bardzo rzadko

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Zespół rozpadu guza	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Bardzo często	Niezbyt często
Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układuodpornościowego4,5	Często	Bardzo rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka	Bardzo często	Niezbyt często
Świąd	Bardzo często	Bardzo rzadko
Suchość skóry	Bardzo często	Bardzo rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	Bardzo często	Często
Dreszcze	Bardzo często	Niezbyt często
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej	Bardzo często	Często
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginowej	Często	Często

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

1 Neutropenia, w tym neutropenia i zmniejszenie liczby neutrofili 2. Trombocytopenia, w tym trombocytopenia i zmniejszenie liczby płytek krwi 3. Według Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych 4. Zgodnie z pojęciem medycznym ICANS przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych, z uwzględnieniem stanu splątania, ICANS, letargu, encefalopatii, obniżonego poziomu świadomości i zaburzeń pamięci 5. Częstość obliczona na podstawie dodatkowych badań klinicznych Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin (CRS) CRS (zgodnie z klasyfikacją ASTCT) jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 39% (86/218) pacjentów, przy czym stopnia 2. wystąpił u 14% pacjentów, stopnia 3. u 2,3% pacjentów i stopnia 4. u 0,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio. U jednego pacjenta ze zdarzeniem 4. stopnia występował chłoniak grudkowy w fazie białaczkowej i u pacjenta tego jednocześnie wystąpił zespół rozpadu guza.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 15% pacjentów po podaniu dawki w dniu 1. cyklu 1.; u 5% pacjentów po podaniu dawki w dniu 8. cyklu 1.; u 33% pacjentów po podaniu dawki w dniu 15. cyklu 1., u 5% pacjentów po podaniu dawki w cyklu 2. oraz u 1% pacjentów po podaniu dawki w cyklu 3. i kolejnych. Mediana czasu do wystąpienia objawów CRS od rozpoczęcia podawania leku w dniu 1. cyklu 1. wynosiła 5 godzin (zakres: 1-73 godziny), w dniu 8. cyklu 1. wynosiła 28 godzin (zakres: 5- 81 godzin), w dniu 15. cyklu 1. wynosiła 25 godzin (zakres: 0,1-391 godzin), a w dniu 1. cyklu 2. wynosiła 46 godzin (zakres: 12-82 godziny). Objawy CRS ustąpiły u wszystkich pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wynosiła 3 dni (zakres: 1-29 dni). U 86 pacjentów, u których wystąpił CRS, najczęściej występującymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi CRS były gorączka (98%), dreszcze (36%), niedociśnienie (35%), tachykardia (24%), niedotlenienie (22%) oraz ból głowy (16%).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

W celu opanowania objawów CRS tocilizumab i (lub) kortykosteroidy zastosowano u 16% pacjentów: 6% otrzymało sam tocilizumab, 6% otrzymało same kortykosteroidy, a 4% otrzymało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy. Spośród 10% pacjentów, którzy otrzymali tocilizumab (z lub bez kortykosteroidów), 86% otrzymało tylko jedną dawkę tocilizumabu, a w przypadku jednego zdarzenia CRS nie podano więcej niż dwóch dawek tocilizumabu. Spośród pacjentów, u których wystąpił CRS stopnia 2., 48% było leczonych objawowo bez kortykosteroidów lub tocilizumabu, 18% otrzymało sam tocilizumab, 21% otrzymało same kortykosteroidy, a 12% otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i tocilizumab. Pacjenci, u których wystąpił CRS stopnia 3. lub stopnia 4. otrzymali tocilizumab, kortykosteroidy, leki wywołujące skurcz naczyń krwionośnych i (lub) suplementację tlenem.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

U trzech procent pacjentów po podaniu produktu leczniczego Lunsumio wystąpiło niedociśnienie i (lub) niedotlenienie bez gorączki; 2% pacjentów przy braku gorączki otrzymało tocilizumab i (lub) kortykosteroidy. 21% pacjentów było hospitalizowanych z powodu CRS, mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 5 dni (zakres: 0-30 dni). Neutropenia Neutropenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiła u 28% pacjentów, w tym u 24% wystąpiły zdarzenia stopnia 3.-4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów neutropenii lub zmniejszenia liczby neutrofili wynosiła 48 dni (zakres: 1-280 dni), z medianą czasu trwania wynoszącą 8 dni (zakres: 1- 314 dni). Spośród 60 pacjentów, u których wystąpiła neutropenia lub zmniejszenie liczby neutrofili, 68% otrzymało leczenie czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor , G-CSF). Ciężkie zakażenia Ciężkie zakażenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 17% pacjentów.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

U 1,8% pacjentów wystąpiły ciężkie zakażenia jednocześnie z neutropenią stopnia 3.-4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia wynosiła 50 dni (zakres: 1-561 dni) z medianą czasu trwania wynoszącą 12 dni (zakres: 2-174 dni). Zdarzenia stopnia 5., w tym zapalenia płuc i posocznica, wystąpiły u 0,9% pacjentów. Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) wystąpił u 2,1% (20/949) pacjentów, u 19 pacjentów wystąpiły objawy stopnia 1-2, a u 1 pacjenta wystąpiło zdarzenie stopnia 3. Większość przypadków wystąpiła w czasie pierwszego cyklu leczenia. Większość przypadków ustąpiła. Mediana czasu do wystąpienia objawów od pierwszej dawki wyniosła 17 dni (zakres: 1-48 dni). Mediana czasu trwania wyniosła 3 dni (zakres: 1-20 dni). Zaostrzenie objawów nowotworu (ang.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

tumour flare) Zaostrzenie objawów nowotworu (w tym wysięki opłucnowe i zapalenie guza) wystąpiły u 4% pacjentów, w tym u 1,8% zdarzenia stopnia 2. i u 2,3% zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 13 dni (zakres: 5-84 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 10 dni (zakres: 1-77 dni). Zespół rozpadu guza (TLS) TLS wystąpił u 0,9% pacjentów, jednocześnie z CRS. U jednego pacjenta z chłoniakem grudkowym w fazie białaczkowej wystąpił TLS stopnia 4. Początek objawów TLS występował w dniach 2. i 24., natomiast objawy ustępowały odpowiednio w ciągu 4 i 6 dni. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenia objawowe.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; pozostałe leki przeciwnowotworowe; przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX25 Mechanizm działania Mosunetuzumab jest bispecyficznym angażującym komórki T przeciwciałem anty-CD20/CD3 skierowanym przeciwko komórkom B wykazującym ekspresję CD20. Jest agonistą warunkowym; ukierunkowaną śmierć komórek B obserwuje się tylko przy jednoczesnym wiązaniu się z komórkami CD20 na komórkach B i CD3 na komórkach T. Zaangażowanie obu ramion mosunetuzumabu skutkuje utworzeniem synapsy immunologicznej pomiędzy docelową komórką B i cytotoksyczną komórką T, prowadząc do aktywacji komórek T. Następujące po tym ukierunkowane uwalnianie perforyny i granzymów z aktywowanych komórek T przez synapsę immunologiczną indukuje lizę komórek B, prowadząc do śmierci komórki.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Lunsumio powoduje zmniejszenie liczby komórek B (określone jako liczbę komórek B CD9 < 0,07 x 10 9 /l) i hipogammaglobulinemię (określoną jako poziom IgG < 500 mg/dl). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy lub oporny chłoniak nieziarniczy z komórek B W celu oceny zastosowania produktu leczniczego Lunsumio w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B, dla których nie było dostępne leczenie poprawiające przeżycie, przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne (GO29781) z udziałem wielu grup pacjentów. W grupie pacjentów z chłoniakiem grudkowym (FL) (n=90), pacjenci z nawrotowym lub opornym FL (stopień 1-3A) uprzednio zostali poddani co najmniej dwóm terapiom systemowym, w tym otrzymywali przeciwciało monoklonalne anty-CD20 i leki alkilujące.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z FL stopnia 3b i pacjenci z przekształconym FL na początku badania; pacjenci z przekształconym FL w wywiadzie, ale z FL stopnia 1-3A na początku badania, zostali włączeni do grupy FL. Z badania wykluczono pacjentów ze stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ocenionym ≥ 2, istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np. chorobą serca klasy III lub IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association ], zawałem mięśnia sercowego przebytym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilnymi zaburzeniami rytmu serca lub niestabilną dławicą piersiową), istotną aktywną chorobą płuc, zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] < 60 ml/min z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi), aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia immunosupresyjnego, aktywnymi zakażeniami (tj.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

przewlekłym aktywnym zakażeniem wirusem Epsteina-Barr, ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zakażeniem HIV), postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią, występującym obecnie lub w przeszłości chłoniakiem OUN lub chorobą OUN, zespołem aktywacji makrofagów lub limfohistiocytozą z erytrofagocytozą w wywiadzie, po przebytym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub wcześniejszym przeszepieniu narządu. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Lunsumio dożylnie w 21-dniowych cyklach zgodnie z następującym schematem:  Cykl 1 Dzień 1. – 1 mg  Cykl 1 Dzień 8. – 2 mg  Cykl 1 Dzień 15. – 60 mg  Cykl 2 Dzień 1. – 60 mg  Cykl 3 i kolejne Dzień 1. – 30 mg Mediana liczby cykli wynosiła 8, 59% pacjentów otrzymało 8 cykli, natomiast 18% pacjentów otrzymało więcej niż 8 cykli do 17 cykli. Mediana wieku pacjentów wynosiła 60 lat (zakres: 29 do 90 lat), z czego 31% było w wieku > 65 lat i 7,8% było w wieku ≥ 75 lat.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześćdziesiąt jeden procent (61%) stanowili mężczyźni, 82% było przedstawicielami rasy białej, 9% stanowili przedstawiciele rasy żółtej, 4% to przedstawiciele rasy czarnej, u 100% pacjentów stan sprawności oceniany według ECOG wynosił 0 lub 1 i u 34% pacjentów występował masywny guz (co najmniej jedna zmiana wielkości > 6 cm). Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres: 2-10), z czego 38% otrzymało 2 wcześniejsze terapie, 31% otrzymało 3 wcześniejsze terapie i 31% otrzymało więcej niż 3 wcześniejsze terapie. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej przeciwciała anty-CD20 i leki alkilujące, 21% otrzymało autologiczny przeszczep komórek macierzystych, 19% otrzymało inhibitory PI3K, 9% zostało wcześniej poddanych terapii rytuksymabem i lenalidomidem, natomiast 3% było poddanych terapii CAR-T.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siedemdziesiąt dziewięć procent pacjentów było opornych na wcześniejszą terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20, a 53% było opornych zarówno na terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20, jak i leki alkilujące. Sześćdziesiąt dziewięć procent pacjentów było opornych na ostatnią wcześniejszą terapię, u 52% wystąpiła progresja choroby w ciągu 24 miesięcy od pierwszej terapii układowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była odpowiedź całkowita (ang. complete response , CR) oceniana przez niezależną jednostkę oceniającą (ang. independent review facility , IRF), zgodnie ze standardowymi kryteriami dla chłoniaków nieziarniczych (Cheson 2007). Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 6. Tabela 6 Podsumowanie skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym FL

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Lunsumio N=90
Mediana czasu obserwacji wynosząca 18,3 miesiąca (zakres 2-27 miesięcy)
Odpowiedź całkowita (CR) n (%),	54 (60,0)
(95% CI)	(49,1; 70,2)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), n (%)	72 (80,0)
(95% CI)	(70,3; 87,7)
Odpowiedź częściowa (PR), n (%)	18 (20,0)
(95% CI)	(12,3; 29,8)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)1
Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%)	29 (40,3)
Mediana, miesiące (95% CI)	22,8 (9,7; NR)
Odsetek pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów K-M
12 miesięcy	61,8
(95% CI)	(50,0; 73,7)
18 miesięcy	56,9
(95%)	(44,1; 69,6)
Czas trwania odpowiedzi całkowitej (DORC)2
Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%)	16 (29,6)
Mediana, miesiące (95% CI)	NR (14,6; NR)
Odsetek pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów K-M
12 miesięcy	71,4
(95% CI)	(57,9; 84,9)
18 miesięcy	63,7
(95% CI)	(48,0; 79,4)

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI=przedział ufności (ang. confidence interval ); K-M=Kaplan-Meier; NR=nie osiągnięty Data odcięcia danych klinicznych: 27 sierpnia 2021 Testowanie hipotezy przeprowadzono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego jakim był wskaźnik CR oceniany przez IRF. 1. DOR zdefiniowany jako czas od początku wystąpienia udokumentowanej PR lub CR do wystąpienia zdarzenia u pacjenta (udokumentowanej progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń wystąpi jako pierwsze). 2. DORC zdefiniowany jako czas od początku wystąpienia udokumentowanej CR do wystąpienia zdarzenia (udokumentowanej progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń wystąpi jako pierwsze). Mediana okresu obserwacji dla DOR wynosiła 14,9 miesiąca.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki eksploracyjne dotyczące skuteczności obejmowały medianę czasu do pierwszej odpowiedzi (1,4 miesiąca, zakres: 1,1-8,9) i medianę czasu do pierwszej odpowiedzi całkowitej (3,0 miesiące, zakres: 1,1- 18,9). Immunogenność Immunogenność mosunetuzumabu była oceniana za pomocą testu immunoenzymoabsorpcyjnego (ang. enzyme-linked immunosorbent assay , ELISA). U 418 pacjentów badanych w kierunku przeciwciał przeciw lekowi (ADA), u których przeprowadzono badanie GO27981 i którzy otrzymywali leczenie dożylne produktem leczniczym Lunsumio jako pojedynczym lekiem, nie stwierdzono dodatnich wyników testów na obecność przeciwciał przeciwko mosunetuzumabowi. Na podstawie dostępnych informacji nie można ocenić znaczenia klinicznego przeciwciał przeciwko mosunetuzumabowi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lunsumio we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Zgodnie z farmakokinetyką (PK) w badanym zakresie dawek od 0,05 do 60 mg narażenie na mosunetuzumab zwiększało się w przybliżeniu w sposób proporcjonalny do dawki. Farmakokinetykę populacyjną po dożylnym podaniu produktu leczniczego Lunsumio opisano za pomocą dwukompartmentowego modelu farmakokinetycznego z klirensem zależnym od czasu, który określono jako parametr, którego wartość maleje do stanu równowagi w stanie stacjonarnym (CL ss ) od wartości wyjściowej (CL base ) na początku leczenia zgodnie z przejściowym okresem półtrwania wynoszącym 16,3 dnia. Zaobserwowano umiarkowaną do dużej zmienność farmakokinetyczną dla mosunetuzumabu, którą charakteryzowała zmienność międzyosobnicza (ang. inter-individual variability , IIV) wynosząca od 18% do 86% współczynnika zmienności (ang.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

coefficient of variation , CV) dla parametrów farmakokinetycznych mosunetuzumabu: IIV oszacowano dla CL base (63% CV), objętości dystrybucji kompartmentu centralnego (31% CV), objętości dystrybucji kompartmentu obwodowego (25% CV), CL ss (18% CV) i przejściowego okresu półtrwania (86% CV). Po pierwszych dwóch cyklach (tj. 42 dniach) podawania produktu leczniczego Lunsumio, stężenie w surowicy osiągnęło C max pod koniec dawkowania produktu leczniczego Lunsumio w infuzji dożylnej w dniu 1. cyklu 2. ze średnim stężeniem maksymalnym wynoszącym 17,9  g/ml i %CV wynoszącym 49,6%. Całkowite średnie AUC narażenie na mosunetuzumab w czasie dwóch cykli (42 dni) wynosiło 126 dzień •  g/ml, a %CV wynosił 44,4%. Wchłanianie Produkt leczniczy Lunsumio jest podawany dożylnie. Dystrybucja Po dożylnej infuzji produktu leczniczego Lunsumio centralna objętość dystrybucji mosunetuzumabu oszacowana dla populacji wynosi 5,49 l.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań nad stopniem wiązania z białkami, ponieważ mosunetuzumab jest przeciwciałem. Metabolizm Szlak metaboliczny mosunetuzumabu nie został bezpośrednio zbadany. Podobnie jak w przypadku innych leków o strukturze białkowej oczekuje się, że mosunetuzumab na drodze katabolizmu będzie podlegał rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów. Eliminacja Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji, szacowany średni CL ss i klirens na początku leczenia (CL base ) wynosiły odpowiednio 1,08 l/dobę i 0,584 l/dobę. Szacowany końcowy okres półtrwania wynosił 16,1 dnia w stanie stacjonarnym na podstawie szacowanego modelu farmakokinetyki populacji. Wyniki uzyskane w badaniu GO29781 wskazują, że stężenie mosunetuzumabu w surowicy osiąga wartość C max pod koniec infuzji dożylnej i zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę mosunetuzumabu na podstawie analizy farmakokinetyki populacji z udziałem pacjentów w wieku 19-96 lat (n=439). Nie zaobserwowano istotnej klinicznie różnicy w farmakokinetyce mosunetuzumabu u pacjentów w tej grupie wiekowej. Masa ciała Podobnie jak w przypadku innych leków o strukturze białkowej, masa ciała była pozytywnie skorelowana z szacowanym klirensem i objętością dystrybucji mosunetuzumabu. Jednakże, na podstawie analizy zależności między narażeniem a odpowiedzią oraz marginesów narażenia klinicznego, biorąc pod uwagę narażenie u pacjentów o masie ciała zarówno „małej” (< 50 kg) oraz „dużej” (≥ 112 kg), nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na masę ciała pacjenta. Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, klirens mosunetuzumabu w stanie stacjonarnym jest nieznacznie mniejszy u kobiet (~13%) w porównaniu z mężczyznami.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy zależności między narażeniem a odpowiedzią nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci. Rasa Nie stwierdzono, aby rasa (azjatycka lub inna niż azjatycka) była czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu określenia wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Oczekuje się, że eliminacja nerkowa niezmienionego mosunetuzumabu, przeciwciała monoklonalnego IgG, będzie niewielka i nie będzie miała większego znaczenia. Populacyjna analiza PK mosunetuzumabu wykazała, że klirens kreatyniny (CrCl) nie wpływa na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Farmakokinetyka mosunetuzumabu u pacjentów z łagodnymi (CrCl 60 do 89 ml/min, n=178) lub umiarkowanymi (CrCl 30 do 59 ml/min, n=53) zaburzeniami czynności nerek była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 90 ml/min, n=200).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15 do 29 ml/min) są ograniczone (n=1), dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i (lub) dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specyficznych badań w celu określenia wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mosunetuzumabu. IgG są eliminowane głównie poprzez katabolizm wewnątrzkomórkowy i nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na klirens mosunetuzumabu. Analiza PK mosunetuzumabu w populacji wykazała, że zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Farmakokinetyka mosunetuzumabu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > GGN do 1,5 x GGN lub aktywność AspAT > GGN, n=53) była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (n=384).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liczba pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczona (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-3x GGN, jakakolwiek wartość aktywności AspAT, n=2) i nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki mosunetuzumabu w populacji dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność układowa Do najważniejszych nieklinicznych wyników badań toksyczności mosunetuzumabu, zidentyfikowanych w badaniach toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych, trwających do 26 tygodni, należały: przemijający CRS po podaniu dawki, ograniczony głównie do pierwszej dawki, nacieki komórek zapalnych naczyniowych/okołonaczyniowych, występujące głównie w OUN i rzadko w innych narządach, które prawdopodobnie były zjawiskiem wtórnym do procesu uwalniania cytokin i aktywacji komórek odpornościowych oraz zwiększona podatność na zakażenia po stosowaniu przewlekłym, spowodowana utrzymującym się ubytkiem komórek B. Wszystkie te wyniki uznano za działania farmakologiczne i odwracalne. We wszystkich badaniach wystąpił pojedynczy przypadek drgawek u jednego zwierzęcia przy ekspozycjach C max i AUC (uśrednionych w czasie 7 dni) odpowiednio 3,3- i 1,8-krotnie większych niż u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio w zalecanej dawce i schemacie w badaniu GO29781.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaburzenia płodności Ocena męskich i żeńskich narządów rozrodczych została włączona do 26-tygodniowego badania toksyczności przewlekłej u dojrzałych płciowo małp cynomolgus, którym podawano lek w postaci infuzji dożylnej. Mosunetuzumab nie miał wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze przy narażeniu (AUC) podobnym do narażenia (AUC) u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę. Toksyczność reprodukcyjna Nie przeprowadzono badań toksyczności rozwojowej u zwierząt z zastosowaniem mosunetuzumabu. Biorąc pod uwagę niski stopień przenoszenia przeciwciał przez łożysko podczas pierwszego trymestru, mechanizm działania i dostępne dane dotyczące mosunetuzumabu oraz dane dotyczące klasy przeciwciał przeciw komórkom CD20, ryzyko teratogenności jest małe. Badania z zastosowaniem mosunetuzumabu u zwierząt niebędących w ciąży wykazały, że długotrwałe zmniejszenie liczby komórek B może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych, co może powodować utratę ciąży.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przemijający CRS związany z podawaniem produktu leczniczego Lunsumio może być również szkodliwy dla ciąży.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-metionina Kwas octowy (dostosowanie pH) Sacharoza Polisorbat 20 (E 432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne  Nie należy mieszać produktu leczniczego Lunsumio z innymi produktami leczniczymi ani podawać przy użyciu tej samej linii infuzyjnej.  Do rozcieńczania produktu leczniczego Lunsumio nie należy stosować rozpuszczalników innych niż roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), ponieważ ich zastosowanie nie zostało zbadane.  Nie zaobserwowano niezgodności pomiędzy produktem leczniczym Lunsumio a workami infuzyjnymi wykonanymi z takich materiałów mających kontakt z produktem jak polichlorek winylu (PVC) lub poliolefiny (PO), takie jak polietylen (PE) i polipropylen (PP).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Ponadto nie zaobserwowano niezgodności z zestawami do infuzji lub elementami pomocniczymi do infuzji, które w części mającej kontakt z produktem wykonane zostały z takich materiałów, jak: PVC, PE, poliuretan (PUR), polibutadien (PBD), silikon, akrylonitrylo-butadienostyren (ABS), poliwęglan (PC), polieterouretan (PEU), kopolimer fluorowy etylen/propylen (FEP) lub politetrafluoroetylen (PTFE), ani z membraną filtra komory kroplowej wykonaną z poliamidu (PA).  Nie należy stosować zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Rozcieńczony roztwór Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C i 24 godzin w temperaturze 9°C-30°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w miejscu użycia odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikowym, ciemnoszarym zdejmowalnym wieczkiem flip-off, zawierająca 1 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

30 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikowym, jasnoniebieskim zdejmowalnym wieczkiem flip-off, zawierająca 30 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Produkt leczniczy Lunsumio nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednokrotnego podania. Podczas obchodzenia się z tym produktem leczniczym należy przestrzegać zasad prawidłowej techniki aseptycznej. Nie wstrząsać. Instrukcje dotyczące rozcieńczania Przed podaniem produkt leczniczy Lunsumio musi być rozcieńczony w worku infuzyjnym z PVC lub poliolefin (PO), takich jak polietylen (PE) i polipropylen, zawierającym roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), przez fachowy personel medyczny z zastosowaniem techniki aseptycznej.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Do przygotowania produktu leczniczego Lunsumio należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Niewykorzystaną część należy wyrzucić. Podczas podawania dożylnego należy korzystać z dedykowanej linii infuzyjnej. Do podawania produktu leczniczego Lunsumio nie należy stosować zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem. Do podawania produktu leczniczego Lunsumio można stosować zestawy z komorą kroplową z filtrem. Przygotowanie do infuzji 1. Pobrać i usunąć z worka infuzyjnego objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) równą objętości produktu leczniczego Lunsumio wymaganej do podania dawki dla pacjenta, zgodnie z poniższą Tabelą 7. 2. Za pomocą sterylnej strzykawki pobrać z fiolki wymaganą objętość produktu leczniczego Lunsumio i rozcieńczyć w worku infuzyjnym. Wyrzucić niewykorzystaną część leku, która pozostała w fiolce. Tabela 7 Rozcieńczenia produktu leczniczego Lunsumio

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

Dzień leczenia	Dawka produktu leczniczego Lunsumio	Objętość produktu leczniczego Lunsumio w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml(0,9%) lub 4,5 mg/ml(0,45 mg/ml)	Rozmiar worka infuzyjnego
Cykl 1	Dzień 1.	1 mg	1 ml	50 ml lub 100 ml
Dzień 8.	2 mg	2 ml	50 ml lub 100 ml
Dzień 15.	60 mg	60 ml	100 ml lub 250 ml
Cykl 2	Dzień 1.	60 mg	60 ml	100 ml lub 250 ml
Cykl 3 i kolejne	Dzień 1.	30 mg	30 ml	100 ml lub 250 ml

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 1 mg

Dane farmaceutyczne

3. Delikatnie wymieszać zawartość worka infuzyjnego wolno odwracając worek. Nie wstrząsać. 4. Obejrzeć worek infuzyjny, czy nie zawiera cząstek stałych i wyrzucić go, jeśli zawiera cząstki. 5. Przykleić na worek infuzyjny samoprzylepną etykietę dołączoną do ulotki. Informacje na temat warunków przechowywania worków infuzyjnych, patrz punkt 6.3. Usuwanie Należy ograniczyć do minimum uwalnianie leków do środowiska. Produktów leczniczych nie należy wyrzucać do kanalizacji oraz należy unikać ich wyrzucania do domowych pojemników na odpadki. Należy ściśle przestrzegać następujących punktów dotyczących stosowania i utylizacji strzykawek i innych ostrych narzędzi medycznych:  Igieł i strzykawek nie należy nigdy używać ponownie.  Wszystkie zużyte igły i strzykawki należy umieścić w pojemniku na ostre narzędzia (odpornym na przekłucie pojemniku jednorazowego użytku). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Lunsumio 1 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Lunsumio 30 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Lunsumio 1 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 1 mg mosunetuzumabu w 1 ml roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Lunsumio 30 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka zawiera 30 mg mosunetuzumabu w 30 ml roztworu o stężeniu 1 mg/ml. Mosunetuzumab jest humanizowanym, pełnej długości przeciwciałem monoklonalnym anty- CD20/CD3 podklasy IgG1, wytwarzanym w komórkach jajnika chomika chińskiego technologią rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. Przejrzysty, bezbarwny płyn o pH 5,8 i osmolalności w zakresie 240-356 mOsm/kg.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Lunsumio w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem grudkowym (ang. follicular lymphoma , FL), którzy otrzymali wcześniej co najmniej dwie terapie układowe.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Lunsumio musi być podawany wyłącznie pod nadzorem wykwalifikowanego personelu medycznego posiadającego doświadczenie w stosowaniu terapii przeciwnowotworowych, z odpowiednim wsparciem medycznym w celu opanowania ciężkich reakcji, takich jak zespół uwalniania cytokin (ang. cytokine release syndrome , CRS) i zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ang. immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome , ICANS) (patrz poniżej i punkt 4.4). Dawkowanie Profilaktyka i premedykacja Produkt leczniczy Lunsumio należy podawać pacjentom właściwie nawodnionym. W Tabeli 1 przedstawiono szczegółowe informacje na temat zalecanej premedykacji w przypadku CRS i reakcji związanych z infuzją. Tabela 1 Premedykacja, którą należy zastosować u pacjentów przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio w infuzji

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Pacjenci wymagającypremedykacji	Premedykacja	Sposób podawania
Cykle 1 i 2: wszyscy pacjenciCykle 3 i kolejne: pacjenci, u których przy podaniu poprzednich dawek wystąpił CRS jakiegokolwiek stopnia	Kortykosteroidy podawane dożylnie: 20 mg deksametazonu lub 80 mgmetyloprednizolonu	Zakończyć podawanie na co najmniej 1 godzinę przed podaniem infuzji produktu leczniczego Lunsumio
Leki przeciwhistaminowe: 50-100 mg chlorowodorku difenhydraminy lub równoważna dawka doustna lub dożylna innegoleku przeciwhistaminowego	Zakończyć podawanie na co najmniej 30 minut przed podaniem infuzji produktu leczniczego Lunsumio
	Leki przeciwgorączkowe: 500-1000 mg paracetamolu

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Zalecane dawki produktu leczniczego Lunsumio dla każdego 21-dniowego cyklu przedstawiono w Tabeli 2. Tabela 2 Dawka produktu leczniczego Lunsumio dla pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem grudkowym

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Dzień leczenia	Dawka produktu leczniczegoLunsumio	Czas trwania infuzji
Cykl 1	Dzień 1.	1 mg	W cyklu 1 infuzję produktu leczniczego Lunsumio należy podawać przez minimum 4 godziny.
Dzień 8.	2 mg
Dzień 15.	60 mg
Cykl 2	Dzień 1.	60 mg	Jeśli infuzje były dobrze tolerowane podczas cyklu 1, kolejne infuzje produktu leczniczego Lunsumio mogą być podawanew ciągu 2 godzin.
Cykl 3 i kolejne	Dzień 1.	30 mg

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia Produkt leczniczy Lunsumio należy podawać przez 8 cykli, o ile u pacjenta nie wystąpią objawy niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub progresji choroby. Pacjenci, u których wystąpiła całkowita odpowiedź na leczenie, nie wymagają podania więcej niż 8 cykli. Pacjenci, u których wystąpiła częściowa odpowiedź na leczenie lub którzy jako odpowiedź na leczenie produktem leczniczym Lunsumio osiągnęli stabilny stan choroby po podaniu 8 cykli, powinni otrzymać dodatkowe 9 cykli leczenia (łącznie 17 cykli), o ile u pacjenta nie wystąpią objawy niemożliwej do zaakceptowania toksyczności lub progresji choroby. Opóźnienie lub pominięcie dawki Jeśli podanie którejkolwiek dawki w cyklu 1. zostanie opóźnione o czas dłuższy niż 7 dni, przed wznowieniem zaplanowanego schematu leczenia należy powtórzyć poprzednią tolerowaną dawkę. Jeśli pomiędzy cyklem 1. a cyklem 2.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

nastąpi przerwa w podawaniu leku, która skutkuje okresem bez leczenia trwającym ≥ 6 tygodni, należy podać produkt leczniczy Lunsumio w dawce 1 mg w dniu 1., w dawce 2 mg w dniu 8., a następnie wznowić zaplanowane dawkowanie w cyklu 2. od dawki 60 mg w dniu 15. Jeśli pomiędzy którymkolwiek cyklem począwszy od cyklu 3. nastąpi przerwa w podawaniu leku, która skutkuje okresem bez leczenia trwającym ≥ 6 tygodni, należy podać produkt leczniczy Lunsumio w dawce 1 mg w dniu 1., w dawce 2 mg w dniu 8., a następnie wznowić planowany schemat leczenia od dawki 30 mg w dniu 15. Modyfikacje dawki U pacjentów, u których wystąpiły reakcje stopnia 3. i 4. (np. ciężkie zakażenie, zaostrzenie objawów nowotworu, zespół rozpadu guza) należy tymczasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów (patrz punkt 4.4). Zespół uwalniania cytokin CRS należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Należy ocenić i leczyć inne przyczyny gorączki, niedotlenienia i niedociśnienia, takie jak zakażenia lub posocznica. Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją (ang. infusion related reactions , IRR) mogą być nie do odróżnienia od objawów CRS. W przypadku podejrzenia CRS lub IRR należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 3. Tabela 3 Klasyfikacja CRS 1 i sposób postępowania

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Stopień CRS	Sposób postępowania z CRS2	Następna planowa infuzjaproduktu leczniczego Lunsumio
Stopień 1Gorączka ≥ 38℃	Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:objawy.Jeśli CSR wystąpi po podaniu infuzji:Jeśli CRS trwa powyżej 48 godzin po zastosowaniu leczenia objawowego:deksametazonu3 i (lub) tocilizumabu4,5.	Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji.Należy rozważyć częstsze monitorowanie stanu pacjenta.
Stopień 2Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie niewymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych i (lub) niedotlenienie wymagające podaniatlenu o niskim	Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:objawy.	Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji.Należy rozważyć odpowiednią maksymalizację premedykacji7.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

 Należy przerwać infuzję i leczyć  Po ustąpieniu objawów należy ponownie rozpocząć infuzję z tą samą szybkością.  Przerwać aktualnie podawaną infuzję, jeśli objawy powrócą po ponownym podaniu.  Należy leczyć objawy.  Należy rozważyć podanie  Należy przerwać infuzję i leczyć  Po ustąpieniu objawów należy ponownie rozpocząć infuzję z 50% szybkością.  Przerwać aktualnie podawaną infuzję, jeśli objawy powrócą po ponownym podaniu.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Stopień CRS	Sposób postępowania z CRS2	Następna planowa infuzja produktu leczniczego Lunsumio
przepływie6 przez kaniulę nosową lub przedmuchiwanie	Jeśli CSR wystąpi po podaniu infuzji:Jeśli po zastosowaniu leczenia objawowego nie obserwuje się poprawy klinicznej:deksametazonu3 i (lub) tocilizumabu4,5.	Należy rozważyć infuzję kolejnej dawki z 50% szybkością, z częstszym monitorowaniem stanu pacjenta.
Stopień 3Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie wymagające podania leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wazopresyną lub bez niej) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu o wysokim przepływie8 przez kaniulę nosową, maskę tlenową, maskę tlenową z rezerwuarem lub maskę Venturiego	Jeśli CRS wystąpi w trakcie infuzji:Jeśli CRS wystąpi po podaniu infuzji:Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:1000 mg/dobę dożylnie do czasu uzyskania poprawy klinicznej.	Należy upewnić się, że objawy ustąpiły na co najmniej 72 godziny przed podaniem kolejnej infuzji.Należy podać kolejną infuzję w warunkach szpitalnych.Należy rozważyć odpowiednią maksymalizację premedykacji7.Kolejną infuzję podać z50% szybkością.
Stopień 4Gorączka ≥ 38℃ i (lub) niedociśnienie wymagające podania kilku leków wywołujących skurcz naczyń krwionośnych (z wyjątkiem wazopresyny) i (lub) niedotlenienie wymagające podania tlenu pod dodatnim ciśnieniem (np. CPAP, BiPAP, intubacji i wentylacjimechanicznej)	Jeśli CRS wystąpi podczas lub po podaniu infuzji:Lunsumio.Jeśli CRS jest oporny na deksametazon i tocilizumab:

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

 Należy leczyć objawy.  Należy rozważyć podanie  Należy przerwać aktualnie podawaną infuzję.  Należy leczyć objawy.  Podać deksametazon 3 i tocilizumab 4,5 .  Należy leczyć objawy.  Należy podać deksametazon 3 i tocilizumab 4,5 .  Należy podawać alternatywne leki immunosupresyjne 9 i metyloprednizolon w dawce  Należy trwale przerwać leczenie produktem leczniczym  Należy leczyć objawy.  Należy podać deksametazon 3 i tocilizumab 4,5 .  Należy podawać alternatywne leki immunosupresyjne 9 i metyloprednizolon w dawce 1000 mg/dobę dożylnie do czasu uzyskania poprawy klinicznej. 1. ASTCT = Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ang. American Society for Transplant and Cellular Therapy ). Premedykacja może maskować gorączkę, dlatego jeśli objawy kliniczne odpowiadają CRS należy przestrzegać wytycznych dotyczących postępowania 2. Jeśli CRS jest oporny na leczenie, należy rozważyć inne przyczyny, w tym limfohistiocytozę z erytrofagocytozą 3.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Deksametazon należy podawać dożylnie w dawce 10 mg co 6 godzin (lub w dawce równoważnej) do czasu wystąpienia poprawy klinicznej 4. W badaniu GO29781 tocilizumab był podawany dożylnie w dawce 8 mg/kg mc. (nieprzekraczającej 800 mg na infuzję) w sposób właściwy do leczenia objawów CRS 5. Jeśli po podaniu pierwszej dawki nie obserwuje się poprawy klinicznych objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS, można podać dożylnie drugą dawkę 8 mg/kg mc. tocilizumabu w odstępie co najmniej 8 godzin (maksymalnie 2 dawki podczas jednego zdarzenia CRS). W trakcie każdego 6- tygodniowego okresu leczenia produktem leczniczym Lunsumio całkowita liczba dawek tocilizumabu nie powinna przekraczać 3 dawek 6. Tlen o niskim przepływie zdefiniowany jako podaż tlenu z szybkością < 6 l/minutę 7. Dodatkowe informacje – patrz Tabela 1 8. Tlen o wysokim przepływie zdefiniowany jako podaż tlenu z szybkością ≥ 6 l/minutę 9. Riegler L i wsp.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

(2019) Klasyfikacja i postępowanie w zespole neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) ICANS należy rozpoznawać na podstawie obrazu klinicznego (patrz punkt 4.4). Należy wykluczyć inne przyczyny objawów neurologicznych. W przypadku podejrzenia ICANS należy postępować zgodnie z zaleceniami zawartymi w Tabeli 4. Tabela 4 Zespół neurotoksyczności związany z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS)

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Stopieńa	Sposób postępowania
Stopień 1Wynik ICEb 7-9 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do spontanicznego obudzenia się	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.c,dZastosować leczenie wspomagające i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Rozważyć podanie deksametazonu w pojedycznej dawce 10 mg, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów.Rozważyć podanie przeciwdrgawkowego produktu leczniczego pozbawionego działania uspokajającego (np. lewetyracetamu) w celuprofilaktyki drgawek.
Stopień 2Wynik ICEb 3-6 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do obudzenia się po usłyszeniu głosu	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.c,dZastosować leczenie wspomagające i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

	Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego (np. lewetyracetamu) w celu profilaktyki drgawek.
Stopień 3Wynik ICEb 0-2 lub obniżony poziom świadomości przy zachowaniu zdolności do obudzenia się w odpowiedzi na bodziec dotykowy lub jakikolwiek napad drgawkowy, który szybko ustępuje, lub ogniskowy/miejscowy obrzęk widoczny w badaniach neuroobrazowych	Wstrzymać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i monitorować objawy toksyczności neurologicznej do czasu ustąpienia objawów ICANS.d,eZastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię, i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego w celu profilaktyki drgawek do czasu ustapienia objawów ICANS. W razie potrzeby w celu leczenia napadów drgawkowych zastosować lek przeciwdrgawkowy.W przypadku nawracających objawów ICANS stopnia 3 należy rozważyć trwałe zakończenie leczenia produktem leczniczym Lunsumio.
Stopień 4Wynik ICEb wynosi 0 lub pacjent nie reaguje na bodźce lub wymaga silnych lub powtarzalnych bodźców dotykowych, lub występują przedłużone (>5 min.) napady drgawkowe zagrażające życiu, lub napady powtarzające się bez powrotu do stanu wyjściowego, lub głębokie ogniskowe osłabienie motoryczne, lub rozlany obrzęk mózgu w badaniach neuroobrazowych	Trwale zakończyć leczenie produktemleczniczym Lunsumio.Zastosować leczenie wspomagające, które może obejmować intensywną terapię, i rozważyć konsultację i badanie neurologiczne.Leczyć deksametazonem w dawce 10 mg podawanej dożylnie co 6 godzin, jeśli pacjent nie przyjmuje innych kortykosteroidów, do czasu zmniejszenia objawów do stopnia 1, a następnie stopniowo zmniejszyć dawkę.Alternatywnie rozważyć podanie metyloprednizolonu w dawce 1000 mg na dobę podawanej dożylnie przez 3 dni, do czasu zmniejszenia objawów, następnie postępować jak opisano powyżej.Rozważyć podanie niesedatywnego produktu leczniczego przeciwdrgawkowego w celu profilaktyki drgawek do czasu ustapienia objawów ICANS. W razie potrzeby w celu leczenia napadów drgawkowych zastosować lekprzeciwdrgawkowy.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

a Kryteria klasyfikacji zgodne z konsensusem przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych (ASTCT) b Jeśli pacjent jest wybudzony i jest w stanie wykonać ocenę encefalopatii immunologicznych komórek efektorowych (ang. Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy , ICE), należy wziąć pod uwagę: orientację (orientuje się co do roku, miesiąca, miasta, szpitala = 4 punkty); nazewnictwo (potrafi nazwać 3 przedmioty, np. wskazać na zegar, długopis, guzik = 3 punkty); wykonywanie poleceń: (np. „pokaż mi 2 palce” lub „zamknij oczy i wystaw język” = 1 punkt); umiejętność pisania (umiejętność pisania prostego zdania = 1 punkt) oraz uwagę (liczy wstecz od 100 co dziesięć = 1 punkt). Jeśli pacjent jest nieprzytomny i nie jest w stanie wykonać oceny ICE (stopień 4 ICANS) = 0 punktów. c Przed podjęciem decyzji o wstrzymaniu podawania produktu leczniczego Lunsumio należy rozważyć rodzaj toksyczności neurologicznej.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

d W celu uzyskania zaleceń na temat wznawiania podawania produktu leczniczego Lunsumio po opóźnieniu przyjęcia lub pominięciu dawki patrz punkt Opóźnienie lub pominięcie dawki. e Przed wznowieniem podawania produktu leczniczego Lunsumio należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów w wieku ≥ 65 lat (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie badano produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie farmakokinetyki nie uważa się, że dostosowanie dawki jest konieczne u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie badano produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie farmakokinetyki nie uważa się, że dostosowanie dawki jest konieczne (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Lunsumio u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Sposób podawania Produkt leczniczy Lunsumio jest przeznaczony wyłącznie do podawania dożylnego. Produkt leczniczy Lunsumio musi być rozcieńczony przy zachowaniu zasad aseptyki, pod nadzorem fachowego personelu medycznego. Powinien być podawany w infuzji dożylnej przez oddzielną linię infuzyjną. Nie używać zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem do podawania produktu leczniczego Lunsumio. Do podania produktu leczniczego Lunsumio mogą być używane zestawy infuzyjne z komorą kroplową z filtrem. Pierwszy cykl leczenia produktem leczniczym Lunsumio należy podawać przez co najmniej 4 godziny w infuzji dożylnej. Jeśli infuzje były dobrze tolerowane w cyklu 1, kolejne cykle mogą być podane jako 2-godzinna infuzja. Produktu leczniczego Lunsumio nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub bolusie.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dawkowanie

Instrukcje dotyczące rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Zespół uwalniania cytokin (CRS) U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio wystąpił CRS, w tym reakcje zagrażające życiu (patrz punkt 4.8). Objawy podmiotowe i przedmiotowe obejmowały gorączkę, dreszcze, niedociśnienie, tachykardię, niedotlenienie i ból głowy. Pod względem klinicznym reakcje związane z infuzją mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów CRS. Zdarzenia CRS występowały głównie podczas cyklu 1. i były związane głównie z podaniem dawki w dniu 1 i dniu 15. U pacjentów należy zastosować premedykację w postaci kortykosteroidów, leków przeciwgorączkowych i przeciwhistaminowych co najmniej w trakcie trwania cyklu 2. Przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS. Należy poinformować pacjenta, aby natychmiast zwrócił się o pomoc medyczną w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS w dowolnym momencie. Zgodnie ze wskazaniami, lekarze prowadzący powinni wdrożyć leczenie podtrzymujące, tocilizumab i (lub) kortykosteroidy (patrz punkt 4.2). U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio zgłaszano występowanie limfohistiocytozy hemofagocytarnej (ang. haemophagocytic lymphohistiocytosis , HLH), w tym przypadki zakończone zgonem. HLH jest zagrażającym życiu zespołem charakteryzującym się gorączką, powiększeniem wątroby i niedoborami krwinek. Jeśli objawy CRS są nietypowe lub długotrwałe, należy rozważyć wystąpienie HLH. Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów klinicznych HLH (patrz punkt 4.2). W przypadku podejrzenia HLH należy przerwać podawanie produktu leczniczego Lunsumio i rozpocząć leczenie HLH.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zakażenia U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio wystąpiły ciężkie zakażenia, takie jak zapalenie płuc, obecność bakterii we krwi, posocznica lub wstrząs septyczny, spośród których część stanowiły zdarzenia zagrażające życiu lub prowadzące do zgonu (patrz punkt 4.8). Po podaniu infuzji produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów obserwowano występowanie gorączki neutropenicznej. Nie należy podawać produktu leczniczego Lunsumio w czasie trwania aktywnego zakażenia. Należy zachować ostrożność rozważając podanie produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów, u których w przeszłości występowały nawracające lub przewlekłe zakażenia (np. przewlekłe, aktywne zakażenia wirusem Epsteina-Barr), z chorobami współistniejącymi, które mogą predysponować do zakażeń lub u których w przeszłości w znacznym stopniu zastosowano leczenie immunosupresyjne.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Profilaktycznie należy podać pacjentom produkty lecznicze przeciwbakteryjne, przeciwwirusowe i (lub) przeciwgrzybicze, w zależności od potrzeb. Przed podaniem i po podaniu produktu leczniczego Lunsumio należy monitorować pacjentów pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów zakażenia i odpowiednio leczyć. W przypadku wystąpienia gorączki neutropenicznej należy ocenić pacjentów pod kątem objawów zakażenia i zastosować antybiotyki, płyny oraz inne leczenie podtrzymujące zgodnie z lokalnymi wytycznymi. Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio wystąpiły przypadki ICANS, w tym ciężkie i zagrażajace życiu reakcje. Początek objawów ICANS może występować jednocześnie z CRS, po ustąpieniu objawów CRS lub pomimo braku objawów CRS. Objawy ICANS zgłaszane w badaniach klinicznych obejmowały stan splątania, letarg, encefalopatię, obniżony poziom świadomości i zaburzenia pamięci.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Większość przypadków wystąpiło w trakcie cyklu 1. Po podaniu produktu leczniczego Lunsumio należy monitorować pacjentów pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych ICANS. Należy poinformować pacjentów, aby w razie wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych w dowolnym momencie, zgłosili się po pilną pomoc medyczną (patrz poniżej Karta pacjenta). Pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności w czasie prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania ciężkich bądź potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w razie wystąpienia objawów) (patrz punkt 4.7). W przypadku wystąpienia pierwszych objawów podmiotowych i przedmiotowych ICANS, należy postępować zgodnie z wytycznymi zawartymi w Tabeli 4. Leczenie produktem leczniczym Lunsumio należy wstrzymać lub trwale zakończyć, zgodnie z zaleceniami.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaostrzenie objawów nowotworu (reakcja typu tumour flare ) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio zgłaszano występowanie zaostrzenia objawów nowotworu (reakcji typu tumour flare ) (patrz punkt 4.8). Objawy obejmowały pojawienie się nowych lub pogorszenie istniejących wysięków opłucnowych, ból w określonym miejscu oraz obrzęk w miejscach występowania zmian chłoniakowych i zapalenie guza. Na podstawie mechanizmu działania produktu leczniczego Lunsumio, zaostrzenie objawów nowotworu jest prawdopodobnie spowodowane napływem limfocytów T do miejsc występowania nowotworu po podaniu produktu leczniczego Lunsumio. Nie zidentyfikowano specyficznych czynników ryzyka zaostrzenia objawów nowotworu, jednak istnieje zwiększone ryzyko pogorszenia stanu zdrowia i zachorowalności z powodu efektu masy, który jest zjawiskiem wtórnym do zaostrzenia objawów nowotworu u pacjentów z masywnymi guzami zlokalizowanymi w pobliżu dróg oddechowych i (lub) ważnego narządu.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio należy monitorować i oceniać zaostrzenia objawów nowotworu w kluczowych lokalizacjach anatomicznych. Zespół rozpadu guza (ang. tumour lysis syndrome , TLS) U pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio zgłaszano występowanie TLS (patrz punkt 4.8). Przed podaniem produktu leczniczego Lunsumio pacjenci muszą być odpowiednio nawodnieni. Jeśli właściwe, profilaktycznie należy stosować leczenie przeciw hiperurykemii (np. allopurynol, rasburykazę). Należy monitorować pacjentów pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów TLS, szczególnie pacjentów z dużą masą guza lub guzami o szybkiej proliferacji oraz pacjentów z osłabioną czynnością nerek. Należy monitorować u pacjentów parametry chemiczne krwi i w przypadku wystąpienia nieprawidłowości należy podjąć natychmiastowe działania. Immunizacja Podczas leczenia produktem leczniczym Lunsumio nie należy podawać żywych i (lub) żywych atenuowanych szczepionek.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów, którzy w ostatnim czasie przyjęli żywe szczepionki. Karta pacjenta Lekarz przepisujący lek musi omówić z pacjentem ryzyko związane z terapią produktem leczniczym Lunsumio. Należy przekazać pacjentowi kartę pacjenta i poinstruować, aby nosił ją zawsze przy sobie. Karta pacjenta zawiera opis często występujących objawów podmiotowych i przedmiotowych CRS oraz ICANS, w tym instrukcje kiedy pacjent powinien zwrócić się po pomoc medyczną.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nie można wykluczyć przemijającego, istotnego klinicznie wpływu na substraty CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfarynę, worykonazol, cyklosporynę itp.), ponieważ rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Lunsumio powoduje przemijające zwiększenie stężenia cytokin, co może powodować hamowanie enzymów CYP450. Rozpoczynając leczenie produktem leczniczym Lunsumio u pacjentów leczonych substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym należy rozważyć monitorowanie leczenia. W razie potrzeby należy dostosować dawkę jednocześnie stosowanego produktu leczniczego.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas stosowania produktu leczniczego Lunsumio oraz przez co najmniej 3 miesiące po otrzymaniu ostatniej infuzji produktu leczniczego Lunsumio. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Lunsumio u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Lunsumio w czasie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo czy mosunetuzumab lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt. Należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia produktem leczniczym Lunsumio. Płodność Nie są dostępne dane dotyczące płodności u ludzi.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W 26-tygodniowych badaniach toksyczności z udziałem małp cynomolgus nie zaobserwowano żadnych zaburzeń w męskich lub żeńskich narządach rozrodczych przy narażeniu (AUC) podobnym do narażenia (AUC) u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Lunsumio wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio występuje ryzyko obniżenia poziomu świadomości (patrz punkt 4.4). Ze względu na możliwość wystąpienia ICANS, pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów, jazdy na rowerze lub obsługiwania ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn (lub unikanie tych czynności w razie wystąpienia objawów ICANS).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Działania niepożądane opisane w tym punkcie zidentyfikowano na podstawie wyników kluczowego badania klinicznego GO29781 u pacjentów leczonych zalecaną dawką (n=218). U pacjentów występował chłoniak grudkowy (41,3%), chłoniak rozlany z dużych komórek B/przekształcony chłoniak grudkowy (40,4%), chłoniak z komórek płaszcza (11,5%), transformacja Richtera (6,4%) oraz inne zmiany histologiczne (0,5%). Mediana liczby otrzymanych cykli produktu leczniczego Lunsumio wynosiła 8 (zakres 1-17), 37% pacjentów otrzymało 8 cykli, 15% otrzymało więcej niż 8 cykli do 17 cykli. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi (≥ 20%) były zespół uwalniania cytokin, neutropenia, gorączka, hipofosfatemia i ból głowy. Najczęściej obserwowanymi ciężkimi działaniami niepożądanymi (≥ 2%) były zespół uwalniania cytokim (CRS) (21% zgodnie z klasyfikacją ASTCT), gorączka (5%) oraz zapalenie płuc (3%).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Dziewięciu spośród 218 pacjentów (4,1%) przerwało leczenie produktem leczniczym Lunsumio z powodu zdarzeń niepożądanych. Jedynym działaniem niepożądanym prowadzącym do przerwania leczenia przez więcej niż jednego pacjenta był CRS (2 pacjentów [0,9%]). Tabelaryczne podsumowanie działań niepożądanych Działania niepożądane są wymienione poniżej według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstość występowania określono jako bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są przedstawiane w kolejności zmniejszającej się ciężkości. Tabela 5 Działania niepożądane występujące u pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów / Częstośćwystępowania	Wszystkie stopnie	Stopnie 3-4
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zakażenie górnych dróg oddechowych	Często	Często
Zakażenie dróg moczowych	Często	Często
Zapalenie płuc	Często	Często
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Zaostrzenie objawów nowotworu	Często	Często
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Neutropenia1	Bardzo często	Bardzo często
Niedokrwistość	Bardzo często	Często
Trombocytopenia2	Bardzo często	Często
Gorączka neutropeniczna	Często	Często
Limfohistiocytoza hemofagocytarna5	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Zespół uwalniania cytokin3	Bardzo często	Często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hipofosfatemia	Bardzo często	Bardzo często
Hipokaliemia	Bardzo często	Często
Hipomagnezemia	Bardzo często	Bardzo rzadko

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Zespół rozpadu guza	Niezbyt często	Niezbyt często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy	Bardzo często	Niezbyt często
Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układuodpornościowego4,5	Często	Bardzo rzadko
Zaburzenia żołądka i jelit
Biegunka	Bardzo często	Bardzo rzadko
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka	Bardzo często	Niezbyt często
Świąd	Bardzo często	Bardzo rzadko
Suchość skóry	Bardzo często	Bardzo rzadko
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Gorączka	Bardzo często	Często
Dreszcze	Bardzo często	Niezbyt często
Badania diagnostyczne
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy alaninowej	Bardzo często	Często
Zwiększona aktywnośćaminotransferazy asparaginowej	Często	Często

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

1 Neutropenia, w tym neutropenia i zmniejszenie liczby neutrofili 2. Trombocytopenia, w tym trombocytopenia i zmniejszenie liczby płytek krwi 3. Według Amerykańskiego Towarzystwa ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych 4. Zgodnie z pojęciem medycznym ICANS przyjętym przez Amerykańskie Towarzystwo ds. Transplantacji i Terapii Komórkowych, z uwzględnieniem stanu splątania, ICANS, letargu, encefalopatii, obniżonego poziomu świadomości i zaburzeń pamięci 5. Częstość obliczona na podstawie dodatkowych badań klinicznych Opis wybranych działań niepożądanych Zespół uwalniania cytokin (CRS) CRS (zgodnie z klasyfikacją ASTCT) jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 39% (86/218) pacjentów, przy czym stopnia 2. wystąpił u 14% pacjentów, stopnia 3. u 2,3% pacjentów i stopnia 4. u 0,5% pacjentów leczonych produktem leczniczym Lunsumio. U jednego pacjenta ze zdarzeniem 4. stopnia występował chłoniak grudkowy w fazie białaczkowej i u pacjenta tego jednocześnie wystąpił zespół rozpadu guza.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

CRS jakiegokolwiek stopnia wystąpił u 15% pacjentów po podaniu dawki w dniu 1. cyklu 1.; u 5% pacjentów po podaniu dawki w dniu 8. cyklu 1.; u 33% pacjentów po podaniu dawki w dniu 15. cyklu 1., u 5% pacjentów po podaniu dawki w cyklu 2. oraz u 1% pacjentów po podaniu dawki w cyklu 3. i kolejnych. Mediana czasu do wystąpienia objawów CRS od rozpoczęcia podawania leku w dniu 1. cyklu 1. wynosiła 5 godzin (zakres: 1-73 godziny), w dniu 8. cyklu 1. wynosiła 28 godzin (zakres: 5- 81 godzin), w dniu 15. cyklu 1. wynosiła 25 godzin (zakres: 0,1-391 godzin), a w dniu 1. cyklu 2. wynosiła 46 godzin (zakres: 12-82 godziny). Objawy CRS ustąpiły u wszystkich pacjentów, a mediana czasu trwania zdarzeń CRS wynosiła 3 dni (zakres: 1-29 dni). U 86 pacjentów, u których wystąpił CRS, najczęściej występującymi objawami podmiotowymi i przedmiotowymi CRS były gorączka (98%), dreszcze (36%), niedociśnienie (35%), tachykardia (24%), niedotlenienie (22%) oraz ból głowy (16%).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

W celu opanowania objawów CRS tocilizumab i (lub) kortykosteroidy zastosowano u 16% pacjentów: 6% otrzymało sam tocilizumab, 6% otrzymało same kortykosteroidy, a 4% otrzymało zarówno tocilizumab, jak i kortykosteroidy. Spośród 10% pacjentów, którzy otrzymali tocilizumab (z lub bez kortykosteroidów), 86% otrzymało tylko jedną dawkę tocilizumabu, a w przypadku jednego zdarzenia CRS nie podano więcej niż dwóch dawek tocilizumabu. Spośród pacjentów, u których wystąpił CRS stopnia 2., 48% było leczonych objawowo bez kortykosteroidów lub tocilizumabu, 18% otrzymało sam tocilizumab, 21% otrzymało same kortykosteroidy, a 12% otrzymało zarówno kortykosteroidy, jak i tocilizumab. Pacjenci, u których wystąpił CRS stopnia 3. lub stopnia 4. otrzymali tocilizumab, kortykosteroidy, leki wywołujące skurcz naczyń krwionośnych i (lub) suplementację tlenem.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

U trzech procent pacjentów po podaniu produktu leczniczego Lunsumio wystąpiło niedociśnienie i (lub) niedotlenienie bez gorączki; 2% pacjentów przy braku gorączki otrzymało tocilizumab i (lub) kortykosteroidy. 21% pacjentów było hospitalizowanych z powodu CRS, mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 5 dni (zakres: 0-30 dni). Neutropenia Neutropenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiła u 28% pacjentów, w tym u 24% wystąpiły zdarzenia stopnia 3.-4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów neutropenii lub zmniejszenia liczby neutrofili wynosiła 48 dni (zakres: 1-280 dni), z medianą czasu trwania wynoszącą 8 dni (zakres: 1- 314 dni). Spośród 60 pacjentów, u których wystąpiła neutropenia lub zmniejszenie liczby neutrofili, 68% otrzymało leczenie czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (ang. granulocyte colony-stimulating factor , G-CSF). Ciężkie zakażenia Ciężkie zakażenia jakiegokolwiek stopnia wystąpiły u 17% pacjentów.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

U 1,8% pacjentów wystąpiły ciężkie zakażenia jednocześnie z neutropenią stopnia 3.-4. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego ciężkiego zakażenia wynosiła 50 dni (zakres: 1-561 dni) z medianą czasu trwania wynoszącą 12 dni (zakres: 2-174 dni). Zdarzenia stopnia 5., w tym zapalenia płuc i posocznica, wystąpiły u 0,9% pacjentów. Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego Zespół neurotoksyczności związanej z komórkami efektorowymi układu odpornościowego (ICANS) wystąpił u 2,1% (20/949) pacjentów, u 19 pacjentów wystąpiły objawy stopnia 1-2, a u 1 pacjenta wystąpiło zdarzenie stopnia 3. Większość przypadków wystąpiła w czasie pierwszego cyklu leczenia. Większość przypadków ustąpiła. Mediana czasu do wystąpienia objawów od pierwszej dawki wyniosła 17 dni (zakres: 1-48 dni). Mediana czasu trwania wyniosła 3 dni (zakres: 1-20 dni). Zaostrzenie objawów nowotworu (ang.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

tumour flare) Zaostrzenie objawów nowotworu (w tym wysięki opłucnowe i zapalenie guza) wystąpiły u 4% pacjentów, w tym u 1,8% zdarzenia stopnia 2. i u 2,3% zdarzenia stopnia 3. Mediana czasu do wystąpienia objawów wynosiła 13 dni (zakres: 5-84 dni), a mediana czasu trwania wynosiła 10 dni (zakres: 1-77 dni). Zespół rozpadu guza (TLS) TLS wystąpił u 0,9% pacjentów, jednocześnie z CRS. U jednego pacjenta z chłoniakem grudkowym w fazie białaczkowej wystąpił TLS stopnia 4. Początek objawów TLS występował w dniach 2. i 24., natomiast objawy ustępowały odpowiednio w ciągu 4 i 6 dni. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania należy ściśle monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów działań niepożądanych oraz zastosować odpowiednie leczenia objawowe.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe; pozostałe leki przeciwnowotworowe; przeciwciała monoklonalne, kod ATC: L01FX25 Mechanizm działania Mosunetuzumab jest bispecyficznym angażującym komórki T przeciwciałem anty-CD20/CD3 skierowanym przeciwko komórkom B wykazującym ekspresję CD20. Jest agonistą warunkowym; ukierunkowaną śmierć komórek B obserwuje się tylko przy jednoczesnym wiązaniu się z komórkami CD20 na komórkach B i CD3 na komórkach T. Zaangażowanie obu ramion mosunetuzumabu skutkuje utworzeniem synapsy immunologicznej pomiędzy docelową komórką B i cytotoksyczną komórką T, prowadząc do aktywacji komórek T. Następujące po tym ukierunkowane uwalnianie perforyny i granzymów z aktywowanych komórek T przez synapsę immunologiczną indukuje lizę komórek B, prowadząc do śmierci komórki.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Lunsumio powoduje zmniejszenie liczby komórek B (określone jako liczbę komórek B CD9 < 0,07 x 10 9 /l) i hipogammaglobulinemię (określoną jako poziom IgG < 500 mg/dl). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Nawrotowy lub oporny chłoniak nieziarniczy z komórek B W celu oceny zastosowania produktu leczniczego Lunsumio w leczeniu pacjentów z nawrotowym lub opornym chłoniakiem nieziarniczym z komórek B, dla których nie było dostępne leczenie poprawiające przeżycie, przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie kliniczne (GO29781) z udziałem wielu grup pacjentów. W grupie pacjentów z chłoniakiem grudkowym (FL) (n=90), pacjenci z nawrotowym lub opornym FL (stopień 1-3A) uprzednio zostali poddani co najmniej dwóm terapiom systemowym, w tym otrzymywali przeciwciało monoklonalne anty-CD20 i leki alkilujące.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania nie kwalifikowali się pacjenci z FL stopnia 3b i pacjenci z przekształconym FL na początku badania; pacjenci z przekształconym FL w wywiadzie, ale z FL stopnia 1-3A na początku badania, zostali włączeni do grupy FL. Z badania wykluczono pacjentów ze stanem sprawności według skali Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ocenionym ≥ 2, istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego (np. chorobą serca klasy III lub IV według klasyfikacji Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego [ang. New York Heart Association ], zawałem mięśnia sercowego przebytym w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilnymi zaburzeniami rytmu serca lub niestabilną dławicą piersiową), istotną aktywną chorobą płuc, zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny [CrCl] < 60 ml/min z podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi), aktywną chorobą autoimmunologiczną wymagającą leczenia immunosupresyjnego, aktywnymi zakażeniami (tj.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

przewlekłym aktywnym zakażeniem wirusem Epsteina-Barr, ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, wirusowym zapaleniem wątroby typu B, zakażeniem HIV), postępującą wieloogniskową leukoencefalopatią, występującym obecnie lub w przeszłości chłoniakiem OUN lub chorobą OUN, zespołem aktywacji makrofagów lub limfohistiocytozą z erytrofagocytozą w wywiadzie, po przebytym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych lub wcześniejszym przeszepieniu narządu. Pacjenci otrzymywali produkt leczniczy Lunsumio dożylnie w 21-dniowych cyklach zgodnie z następującym schematem:  Cykl 1 Dzień 1. – 1 mg  Cykl 1 Dzień 8. – 2 mg  Cykl 1 Dzień 15. – 60 mg  Cykl 2 Dzień 1. – 60 mg  Cykl 3 i kolejne Dzień 1. – 30 mg Mediana liczby cykli wynosiła 8, 59% pacjentów otrzymało 8 cykli, natomiast 18% pacjentów otrzymało więcej niż 8 cykli do 17 cykli. Mediana wieku pacjentów wynosiła 60 lat (zakres: 29 do 90 lat), z czego 31% było w wieku > 65 lat i 7,8% było w wieku ≥ 75 lat.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Sześćdziesiąt jeden procent (61%) stanowili mężczyźni, 82% było przedstawicielami rasy białej, 9% stanowili przedstawiciele rasy żółtej, 4% to przedstawiciele rasy czarnej, u 100% pacjentów stan sprawności oceniany według ECOG wynosił 0 lub 1 i u 34% pacjentów występował masywny guz (co najmniej jedna zmiana wielkości > 6 cm). Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 3 (zakres: 2-10), z czego 38% otrzymało 2 wcześniejsze terapie, 31% otrzymało 3 wcześniejsze terapie i 31% otrzymało więcej niż 3 wcześniejsze terapie. Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej przeciwciała anty-CD20 i leki alkilujące, 21% otrzymało autologiczny przeszczep komórek macierzystych, 19% otrzymało inhibitory PI3K, 9% zostało wcześniej poddanych terapii rytuksymabem i lenalidomidem, natomiast 3% było poddanych terapii CAR-T.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siedemdziesiąt dziewięć procent pacjentów było opornych na wcześniejszą terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20, a 53% było opornych zarówno na terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty-CD20, jak i leki alkilujące. Sześćdziesiąt dziewięć procent pacjentów było opornych na ostatnią wcześniejszą terapię, u 52% wystąpiła progresja choroby w ciągu 24 miesięcy od pierwszej terapii układowej. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była odpowiedź całkowita (ang. complete response , CR) oceniana przez niezależną jednostkę oceniającą (ang. independent review facility , IRF), zgodnie ze standardowymi kryteriami dla chłoniaków nieziarniczych (Cheson 2007). Wyniki skuteczności podsumowano w Tabeli 6. Tabela 6 Podsumowanie skuteczności u pacjentów z nawrotowym lub opornym FL

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Parametr skuteczności	Lunsumio N=90
Mediana czasu obserwacji wynosząca 18,3 miesiąca (zakres 2-27 miesięcy)
Odpowiedź całkowita (CR) n (%),	54 (60,0)
(95% CI)	(49,1; 70,2)
Odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR), n (%)	72 (80,0)
(95% CI)	(70,3; 87,7)
Odpowiedź częściowa (PR), n (%)	18 (20,0)
(95% CI)	(12,3; 29,8)
Czas trwania odpowiedzi (DOR)1
Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%)	29 (40,3)
Mediana, miesiące (95% CI)	22,8 (9,7; NR)
Odsetek pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów K-M
12 miesięcy	61,8
(95% CI)	(50,0; 73,7)
18 miesięcy	56,9
(95%)	(44,1; 69,6)
Czas trwania odpowiedzi całkowitej (DORC)2
Pacjenci, u których wystąpiło zdarzenie, n (%)	16 (29,6)
Mediana, miesiące (95% CI)	NR (14,6; NR)
Odsetek pacjentów bez zdarzeń na podstawie estymatorów K-M
12 miesięcy	71,4
(95% CI)	(57,9; 84,9)
18 miesięcy	63,7
(95% CI)	(48,0; 79,4)

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CI=przedział ufności (ang. confidence interval ); K-M=Kaplan-Meier; NR=nie osiągnięty Data odcięcia danych klinicznych: 27 sierpnia 2021 Testowanie hipotezy przeprowadzono na podstawie pierwszorzędowego punktu końcowego jakim był wskaźnik CR oceniany przez IRF. 1. DOR zdefiniowany jako czas od początku wystąpienia udokumentowanej PR lub CR do wystąpienia zdarzenia u pacjenta (udokumentowanej progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń wystąpi jako pierwsze). 2. DORC zdefiniowany jako czas od początku wystąpienia udokumentowanej CR do wystąpienia zdarzenia (udokumentowanej progresji choroby lub zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, w zależności od tego, które ze zdarzeń wystąpi jako pierwsze). Mediana okresu obserwacji dla DOR wynosiła 14,9 miesiąca.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dodatkowe wyniki eksploracyjne dotyczące skuteczności obejmowały medianę czasu do pierwszej odpowiedzi (1,4 miesiąca, zakres: 1,1-8,9) i medianę czasu do pierwszej odpowiedzi całkowitej (3,0 miesiące, zakres: 1,1- 18,9). Immunogenność Immunogenność mosunetuzumabu była oceniana za pomocą testu immunoenzymoabsorpcyjnego (ang. enzyme-linked immunosorbent assay , ELISA). U 418 pacjentów badanych w kierunku przeciwciał przeciw lekowi (ADA), u których przeprowadzono badanie GO27981 i którzy otrzymywali leczenie dożylne produktem leczniczym Lunsumio jako pojedynczym lekiem, nie stwierdzono dodatnich wyników testów na obecność przeciwciał przeciwko mosunetuzumabowi. Na podstawie dostępnych informacji nie można ocenić znaczenia klinicznego przeciwciał przeciwko mosunetuzumabowi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Lunsumio we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu nowotworów z dojrzałych komórek B (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i w razie konieczności ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Zgodnie z farmakokinetyką (PK) w badanym zakresie dawek od 0,05 do 60 mg narażenie na mosunetuzumab zwiększało się w przybliżeniu w sposób proporcjonalny do dawki. Farmakokinetykę populacyjną po dożylnym podaniu produktu leczniczego Lunsumio opisano za pomocą dwukompartmentowego modelu farmakokinetycznego z klirensem zależnym od czasu, który określono jako parametr, którego wartość maleje do stanu równowagi w stanie stacjonarnym (CL ss ) od wartości wyjściowej (CL base ) na początku leczenia zgodnie z przejściowym okresem półtrwania wynoszącym 16,3 dnia. Zaobserwowano umiarkowaną do dużej zmienność farmakokinetyczną dla mosunetuzumabu, którą charakteryzowała zmienność międzyosobnicza (ang. inter-individual variability , IIV) wynosząca od 18% do 86% współczynnika zmienności (ang.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

coefficient of variation , CV) dla parametrów farmakokinetycznych mosunetuzumabu: IIV oszacowano dla CL base (63% CV), objętości dystrybucji kompartmentu centralnego (31% CV), objętości dystrybucji kompartmentu obwodowego (25% CV), CL ss (18% CV) i przejściowego okresu półtrwania (86% CV). Po pierwszych dwóch cyklach (tj. 42 dniach) podawania produktu leczniczego Lunsumio, stężenie w surowicy osiągnęło C max pod koniec dawkowania produktu leczniczego Lunsumio w infuzji dożylnej w dniu 1. cyklu 2. ze średnim stężeniem maksymalnym wynoszącym 17,9  g/ml i %CV wynoszącym 49,6%. Całkowite średnie AUC narażenie na mosunetuzumab w czasie dwóch cykli (42 dni) wynosiło 126 dzień •  g/ml, a %CV wynosił 44,4%. Wchłanianie Produkt leczniczy Lunsumio jest podawany dożylnie. Dystrybucja Po dożylnej infuzji produktu leczniczego Lunsumio centralna objętość dystrybucji mosunetuzumabu oszacowana dla populacji wynosi 5,49 l.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono badań nad stopniem wiązania z białkami, ponieważ mosunetuzumab jest przeciwciałem. Metabolizm Szlak metaboliczny mosunetuzumabu nie został bezpośrednio zbadany. Podobnie jak w przypadku innych leków o strukturze białkowej oczekuje się, że mosunetuzumab na drodze katabolizmu będzie podlegał rozkładowi do małych peptydów i aminokwasów. Eliminacja Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji, szacowany średni CL ss i klirens na początku leczenia (CL base ) wynosiły odpowiednio 1,08 l/dobę i 0,584 l/dobę. Szacowany końcowy okres półtrwania wynosił 16,1 dnia w stanie stacjonarnym na podstawie szacowanego modelu farmakokinetyki populacji. Wyniki uzyskane w badaniu GO29781 wskazują, że stężenie mosunetuzumabu w surowicy osiąga wartość C max pod koniec infuzji dożylnej i zmniejsza się w sposób dwuwykładniczy.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Wiek nie miał wpływu na farmakokinetykę mosunetuzumabu na podstawie analizy farmakokinetyki populacji z udziałem pacjentów w wieku 19-96 lat (n=439). Nie zaobserwowano istotnej klinicznie różnicy w farmakokinetyce mosunetuzumabu u pacjentów w tej grupie wiekowej. Masa ciała Podobnie jak w przypadku innych leków o strukturze białkowej, masa ciała była pozytywnie skorelowana z szacowanym klirensem i objętością dystrybucji mosunetuzumabu. Jednakże, na podstawie analizy zależności między narażeniem a odpowiedzią oraz marginesów narażenia klinicznego, biorąc pod uwagę narażenie u pacjentów o masie ciała zarówno „małej” (< 50 kg) oraz „dużej” (≥ 112 kg), nie jest wymagane dostosowanie dawki ze względu na masę ciała pacjenta. Płeć Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej, klirens mosunetuzumabu w stanie stacjonarnym jest nieznacznie mniejszy u kobiet (~13%) w porównaniu z mężczyznami.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie analizy zależności między narażeniem a odpowiedzią nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci. Rasa Nie stwierdzono, aby rasa (azjatycka lub inna niż azjatycka) była czynnikiem wpływającym na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono specjalnych badań w celu określenia wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Oczekuje się, że eliminacja nerkowa niezmienionego mosunetuzumabu, przeciwciała monoklonalnego IgG, będzie niewielka i nie będzie miała większego znaczenia. Populacyjna analiza PK mosunetuzumabu wykazała, że klirens kreatyniny (CrCl) nie wpływa na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Farmakokinetyka mosunetuzumabu u pacjentów z łagodnymi (CrCl 60 do 89 ml/min, n=178) lub umiarkowanymi (CrCl 30 do 59 ml/min, n=53) zaburzeniami czynności nerek była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (CrCl ≥ 90 ml/min, n=200).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane farmakokinetyczne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 15 do 29 ml/min) są ograniczone (n=1), dlatego nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem produktu leczniczego Lunsumio u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i (lub) dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono specyficznych badań w celu określenia wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mosunetuzumabu. IgG są eliminowane głównie poprzez katabolizm wewnątrzkomórkowy i nie oczekuje się, aby zaburzenia czynności wątroby wpływały na klirens mosunetuzumabu. Analiza PK mosunetuzumabu w populacji wykazała, że zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na farmakokinetykę mosunetuzumabu. Farmakokinetyka mosunetuzumabu u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny całkowitej > GGN do 1,5 x GGN lub aktywność AspAT > GGN, n=53) była podobna do farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (n=384).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Liczba pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby jest ograniczona (stężenie bilirubiny całkowitej > 1,5-3x GGN, jakakolwiek wartość aktywności AspAT, n=2) i nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki mosunetuzumabu w populacji dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność układowa Do najważniejszych nieklinicznych wyników badań toksyczności mosunetuzumabu, zidentyfikowanych w badaniach toksyczności po podaniu dawki pojedynczej i dawek wielokrotnych, trwających do 26 tygodni, należały: przemijający CRS po podaniu dawki, ograniczony głównie do pierwszej dawki, nacieki komórek zapalnych naczyniowych/okołonaczyniowych, występujące głównie w OUN i rzadko w innych narządach, które prawdopodobnie były zjawiskiem wtórnym do procesu uwalniania cytokin i aktywacji komórek odpornościowych oraz zwiększona podatność na zakażenia po stosowaniu przewlekłym, spowodowana utrzymującym się ubytkiem komórek B. Wszystkie te wyniki uznano za działania farmakologiczne i odwracalne. We wszystkich badaniach wystąpił pojedynczy przypadek drgawek u jednego zwierzęcia przy ekspozycjach C max i AUC (uśrednionych w czasie 7 dni) odpowiednio 3,3- i 1,8-krotnie większych niż u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Lunsumio w zalecanej dawce i schemacie w badaniu GO29781.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zaburzenia płodności Ocena męskich i żeńskich narządów rozrodczych została włączona do 26-tygodniowego badania toksyczności przewlekłej u dojrzałych płciowo małp cynomolgus, którym podawano lek w postaci infuzji dożylnej. Mosunetuzumab nie miał wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze przy narażeniu (AUC) podobnym do narażenia (AUC) u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę. Toksyczność reprodukcyjna Nie przeprowadzono badań toksyczności rozwojowej u zwierząt z zastosowaniem mosunetuzumabu. Biorąc pod uwagę niski stopień przenoszenia przeciwciał przez łożysko podczas pierwszego trymestru, mechanizm działania i dostępne dane dotyczące mosunetuzumabu oraz dane dotyczące klasy przeciwciał przeciw komórkom CD20, ryzyko teratogenności jest małe. Badania z zastosowaniem mosunetuzumabu u zwierząt niebędących w ciąży wykazały, że długotrwałe zmniejszenie liczby komórek B może prowadzić do zwiększonego ryzyka zakażeń oportunistycznych, co może powodować utratę ciąży.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przemijający CRS związany z podawaniem produktu leczniczego Lunsumio może być również szkodliwy dla ciąży.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna L-metionina Kwas octowy (dostosowanie pH) Sacharoza Polisorbat 20 (E 432) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne  Nie należy mieszać produktu leczniczego Lunsumio z innymi produktami leczniczymi ani podawać przy użyciu tej samej linii infuzyjnej.  Do rozcieńczania produktu leczniczego Lunsumio nie należy stosować rozpuszczalników innych niż roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), ponieważ ich zastosowanie nie zostało zbadane.  Nie zaobserwowano niezgodności pomiędzy produktem leczniczym Lunsumio a workami infuzyjnymi wykonanymi z takich materiałów mających kontakt z produktem jak polichlorek winylu (PVC) lub poliolefiny (PO), takie jak polietylen (PE) i polipropylen (PP).

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Ponadto nie zaobserwowano niezgodności z zestawami do infuzji lub elementami pomocniczymi do infuzji, które w części mającej kontakt z produktem wykonane zostały z takich materiałów, jak: PVC, PE, poliuretan (PUR), polibutadien (PBD), silikon, akrylonitrylo-butadienostyren (ABS), poliwęglan (PC), polieterouretan (PEU), kopolimer fluorowy etylen/propylen (FEP) lub politetrafluoroetylen (PTFE), ani z membraną filtra komory kroplowej wykonaną z poliamidu (PA).  Nie należy stosować zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem. 6.3 Okres ważności Nieotwarta fiolka 3 lata Rozcieńczony roztwór Wykazano, że produkt leczniczy zachowuje stabilność chemiczną i fizyczną przez okres 24 godzin w temperaturze 2°C-8°C i 24 godzin w temperaturze 9°C-30°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia produkt leczniczy należy zużyć natychmiast.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Jeżeli produkt leczniczy nie zostanie zużyty natychmiast, za czas i warunki przechowywania w miejscu użycia odpowiada użytkownik i zwykle nie powinno trwać to dłużej niż 24 godziny w temperaturze od 2°C do 8°C, o ile rozcieńczenie miało miejsce w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. Fiolkę przechowywać w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania 1 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikowym, ciemnoszarym zdejmowalnym wieczkiem flip-off, zawierająca 1 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

30 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji Fiolka ze szkła typu I z gumowym korkiem z kauczuku butylowego i aluminiowym kapslem z plastikowym, jasnoniebieskim zdejmowalnym wieczkiem flip-off, zawierająca 30 mg koncentratu do sporządzania roztworu do infuzji. Opakowanie zawiera jedną fiolkę. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ogólne środki ostrożności Produkt leczniczy Lunsumio nie zawiera środków konserwujących i jest przeznaczony wyłącznie do jednokrotnego podania. Podczas obchodzenia się z tym produktem leczniczym należy przestrzegać zasad prawidłowej techniki aseptycznej. Nie wstrząsać. Instrukcje dotyczące rozcieńczania Przed podaniem produkt leczniczy Lunsumio musi być rozcieńczony w worku infuzyjnym z PVC lub poliolefin (PO), takich jak polietylen (PE) i polipropylen, zawierającym roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztwór chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%), przez fachowy personel medyczny z zastosowaniem techniki aseptycznej.

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Do przygotowania produktu leczniczego Lunsumio należy użyć sterylnej igły i strzykawki. Niewykorzystaną część należy wyrzucić. Podczas podawania dożylnego należy korzystać z dedykowanej linii infuzyjnej. Do podawania produktu leczniczego Lunsumio nie należy stosować zestawów infuzyjnych z wbudowanym filtrem. Do podawania produktu leczniczego Lunsumio można stosować zestawy z komorą kroplową z filtrem. Przygotowanie do infuzji 1. Pobrać i usunąć z worka infuzyjnego objętość roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) lub roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 4,5 mg/ml (0,45%) równą objętości produktu leczniczego Lunsumio wymaganej do podania dawki dla pacjenta, zgodnie z poniższą Tabelą 7. 2. Za pomocą sterylnej strzykawki pobrać z fiolki wymaganą objętość produktu leczniczego Lunsumio i rozcieńczyć w worku infuzyjnym. Wyrzucić niewykorzystaną część leku, która pozostała w fiolce. Tabela 7 Rozcieńczenia produktu leczniczego Lunsumio

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

Dzień leczenia	Dawka produktu leczniczego Lunsumio	Objętość produktu leczniczego Lunsumio w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml(0,9%) lub 4,5 mg/ml(0,45 mg/ml)	Rozmiar worka infuzyjnego
Cykl 1	Dzień 1.	1 mg	1 ml	50 ml lub 100 ml
Dzień 8.	2 mg	2 ml	50 ml lub 100 ml
Dzień 15.	60 mg	60 ml	100 ml lub 250 ml
Cykl 2	Dzień 1.	60 mg	60 ml	100 ml lub 250 ml
Cykl 3 i kolejne	Dzień 1.	30 mg	30 ml	100 ml lub 250 ml

CHPL leku Lunsumio, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 30 mg

Dane farmaceutyczne

3. Delikatnie wymieszać zawartość worka infuzyjnego wolno odwracając worek. Nie wstrząsać. 4. Obejrzeć worek infuzyjny, czy nie zawiera cząstek stałych i wyrzucić go, jeśli zawiera cząstki. 5. Przykleić na worek infuzyjny samoprzylepną etykietę dołączoną do ulotki. Informacje na temat warunków przechowywania worków infuzyjnych, patrz punkt 6.3. Usuwanie Należy ograniczyć do minimum uwalnianie leków do środowiska. Produktów leczniczych nie należy wyrzucać do kanalizacji oraz należy unikać ich wyrzucania do domowych pojemników na odpadki. Należy ściśle przestrzegać następujących punktów dotyczących stosowania i utylizacji strzykawek i innych ostrych narzędzi medycznych:  Igieł i strzykawek nie należy nigdy używać ponownie.  Wszystkie zużyte igły i strzykawki należy umieścić w pojemniku na ostre narzędzia (odpornym na przekłucie pojemniku jednorazowego użytku). Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO BLINCYTO 38,5 mikrograma proszek do sporządzania koncentratu i roztwór do przygotowania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna fiolka proszku zawiera 38,5 mikrograma blinatumomabu. Po rozpuszczeniu w wodzie do wstrzykiwań końcowe stężenie blinatumomabu wynosi 12,5 mikrograma/ml. Blinatumomab jest wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego metodą rekombinacji DNA. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do sporządzania koncentratu i roztwór do przygotowania roztworu do infuzji. BLINCYTO proszek (proszek do sporządzania koncentratu): proszek barwy białej lub białawej. Roztwór stabilizujący: bezbarwny lub jasnożółty, przezroczysty roztwór o wartości pH 7,0.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy BLINCYTO jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną (ang. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczęte pod kierunkiem lekarza doświadczonego w leczeniu złośliwych nowotworów układu krwiotwórczego i przez niego nadzorowane. Na początku leczenia zaleca się hospitalizację pacjenta w ciągu co najmniej 9 pierwszych dni w pierwszym cyklu i 2 pierwszych dni w drugim cyklu. Zaleca się, aby pacjentów, u których wystąpiły w przeszłości lub występują obecnie klinicznie istotne zmiany patologiczne ośrodkowego układu nerwowego (patrz punkt 4.4), hospitalizować przez co najmniej 14 dni pierwszego cyklu leczenia. Zaleca się hospitalizację trwającą co najmniej 2 dni podczas drugiego cyklu leczenia. Oceny klinicznej należy dokonać na podstawie tolerancji leczenia produktem BLINCYTO podczas pierwszego cyklu. Należy zachować ostrożność, ponieważ u niektórych pacjentów, podczas drugiego cyklu leczenia, stwierdzono późne występowanie pierwszych, niepożądanych zdarzeń neurologicznych.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Zaleca się, aby we wszystkich kolejnych cyklach leczenie było rozpoczynane lub wznawiane (np. po przerwaniu terapii na co najmniej 4 godziny) pod nadzorem fachowego personelu medycznego lub w szpitalu. Worki infuzyjne z produktem BLINCYTO należy przygotowywać tak, by podanie trwało 24 godziny, 48 godzin, 72 godziny lub 96 godzin. Patrz sposób podawania. Dawkowanie Pacjenci mogą otrzymać 2 cykle leczenia. Jeden cykl leczenia składa się z 28 dni (4 tygodni) podawania leku w ciągłej infuzji. Poszczególne cykle oddzielone są 14 dniowym (2-tygodniowym) okresem bez leczenia. Pacjentom, u których po 2 cyklach leczenia uzyskano całkowitą remisję (ang. complete remission/complete remission with partial haematological recovery, CR/CRh*), można podać maksymalnie 3 dodatkowe cykle terapii konsolidacyjnej produktem BLINCYTO w zależności od wyników indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Zalecana dawka (dla pacjentów ważących co najmniej 45 kg):

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Cykl 1.	2-tygodniowa przerwaw leczeniu (dni 29. - 42.)	Cykl 2. i cykle następne(dni 1. - 28.)
Dawka początkowa Dni 1. - 7.	Następna dawka Dni 8. - 28.
9 mikrogramów/dobę w ciągłej infuzji	28 mikrogramów/dobę w ciągłej infuzji	28 mikrogramów/dobę w ciągłej infuzji

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące premedykacji i dodatkowych leków Deksametazon w dawce wynoszącej 20 mg należy podać dożylnie 1 godzinę przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia produktem BLINCYTO. Zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu) w celu obniżenia gorączki w okresie pierwszych 48 godzin każdego cyklu leczenia. Przed i w trakcie leczenia produktem BLINCYTO zaleca się profilaktyczną chemioterapię dokanałową w celu uniknięcia wznowy ostrej białaczki limfoblastycznej w ośrodkowym układzie nerwowym. Faza wstępna leczenia u pacjentów z rozległymi zmianami nowotworowymi U pacjentów, u których odsetek białaczkowych komórek blastycznych w szpiku kostnym wynosi ≥ 50% lub liczba białaczkowych komórek blastycznych we krwi obwodowej jest > 15 000/mikrolitr, należy zastosować deksametazon (w dawce nie większej niż 24 mg/dobę).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki W stosownych przypadkach należy rozważyć czasowe lub całkowite przerwanie podawania produktu BLINCYTO, jeśli wystąpią: ciężkie (stopnia 3.) lub groźne dla życia (stopnia 4.) objawy toksyczności (patrz punkt 4.4): zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza, objawy neurotoksyczności, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz wszelkie inne znaczące klinicznie objawy toksyczności. Jeśli po wystąpieniu zdarzenia niepożądanego leczenie przerwano na czas nieprzekraczający 7 dni, należy wznowić ten sam cykl leczenia tak, aby ukończyć podawanie infuzji w ciągu 28 dni łącznie, wliczając w to dni przed i po przerwaniu cyklu. Jeśli przerwa spowodowana zdarzeniem niepożądanym trwała dłużej niż 7 dni, należy rozpocząć nowy cykl. Jeśli objawy toksyczności nie ustąpią w ciągu 14 dni, należy definitywnie zakończyć podawanie produktu BLINCYTO, chyba że w tabeli poniżej podano inne zalecenia.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Objawy toksyczności	Stopień*	Działanie
Zespół uwalniania cytokin, zespół rozpadu guza	Stopnia 3.Stopnia 4.	Przerwać podawanie produktu BLINCYTO do czasu ustąpienia objawów, a następnie wznowić leczenie BLINCYTO w dawce 9 mikrogramów/dobę. Jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do 28 mikrogramów/dobę.Definitywnie zakończyć podawanie produktu BLINCYTO.
Objawy	Drgawki	Definitywnie zakończyć podawanie produktu BLINCYTO, jeśli
neurotoksyczności		wystąpi więcej niż jeden napad drgawek.
	Stopnia 3.	Przerwać podawanie produktu BLINCYTO na co najmniej 3 dni,
		dopóki nasilenie objawów nie zmniejszy się najwyżej do stopnia
		1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie produktem
		BLINCYTO w dawce 9 mikrogramów/dobę. Jeśli objawy
		toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do
		28 mikrogramów/dobę. W przypadku wznowienia leczenia należy
		zastosować premedykację deksametazonem w dawce 24 mg,
		zmniejszanej stopniowo po 4 dniach. Jeśli objawy toksyczności
		wystąpiły w czasie stosowania dawki 9 mikrogramów/dobę lub
		nie ustąpią w ciągu 7 dni, należy definitywnie zakończyć
		podawanie produktu BLINCYTO.
	Stopnia 4.	Definitywnie zakończyć podawanie produktu BLINCYTO.
Zwiększenie	Stopnia 3.	Jeśli objawy okażą się znaczące klinicznie, przerwać podawanie
aktywności		produktu BLINCYTO, dopóki ich nasilenie nie zmniejszy się
enzymów		najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie wznowić leczenie
wątrobowych		produktem BLINCYTO w dawce 9 mikrogramów/dobę. Jeśli
		objawy toksyczności nie wrócą, po 7 dniach zwiększyć dawkę do
		28 mikrogramów/dobę.
	Stopnia 4.	Rozważyć definitywne zakończenie podawania produktu
		BLINCYTO.
Inne znaczące	Stopnia 3.	Przerwać podawanie produktu BLINCYTO, dopóki ich nasilenie
klinicznie		nie zmniejszy się najwyżej do stopnia 1. (łagodne), a następnie
(według oceny		wznowić leczenie produktem BLINCYTO w dawce
lekarza		9 mikrogramów/dobę. Jeśli objawy toksyczności nie wrócą, po
prowadzącego)		7 dniach zwiększyć dawkę do 28 mikrogramów/dobę.
działania
niepożądane	Stopnia 4.	Rozważyć definitywne zakończenie podawania produktu
		BLINCYTO.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

*Na podstawie klasyfikacji stopnia ciężkości wg Powszechnych Kryteriów Terminologii Zdarzeń Niepożądanych Narodowego Instytutu Chorób Nowotworowych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) wersja 4.0. Objawy stopnia 3. są ciężkie, a stopnia 4. groźne dla życia. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat), patrz punkt 5.1. Doświadczenia związane ze stosowaniem produktu BLINCYTO u pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Na podstawie analizy parametrów farmakokinetycznych ustalono, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawki leku (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu BLINCYTO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Na podstawie wyników analizy farmakokinetycznej przewiduje się brak wpływu początkowego stanu czynności wątroby na poziom ekspozycji na blinatumomab i nie jest konieczna modyfikacja dawki początkowej (patrz punkt 5.2). Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu BLINCYTO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu BLINCYTO u dzieci i młodzieży. Aktualne dane przedstawiono w punkcie 4.8, ale brak jest zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Ważne informacje: nie wolno przepłukiwać zestawu do przetoczeń w kierunku krwiobiegu pacjenta ze względu na możliwość nieumyślnego podania dawki uderzeniowej produktu BLINCYTO. BLINCYTO należy podawać przez oddzielny kanał w cewniku. Instrukcja dotycząca postępowania i przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Roztwór do infuzji BLINCYTO podawany jest za pomocą pompy infuzyjnej w ciągłym wlewie dożylnym ze stałą prędkością przepływu w okresie do 96 godzin. Roztwór do infuzji BLINCYTO musi być podawany przez cewnik dożylny z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem wiążącym białka drobnocząsteczkowe o średnicy porów 0,2 mikrometra. Lek w dawce terapeutycznej 9 mikrogramów/dobę lub 28 mikrogramów/dobę należy podać pacjentowi we wlewie dożylnym, wstrzykując całą objętość roztworu do infuzji BLINCYTO wynoszącą 240 ml z jedną z 4 wymienionych niżej stałych prędkości i w dostosowanym do niej czasie:  10 ml/godz. w ciągu 24 godzin  5 ml/godz. w ciągu 48 godzin  3,3 ml/godz. w ciągu 72 godzin  2,5 ml/godz. w ciągu 96 godzin Czas trwania infuzji powinien określić lekarz prowadzący, uwzględniając częstość wymiany worków infuzyjnych. Podana docelowa dawka terapeutyczna produktu BLINCYTO nie zmienia się.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dawkowanie

Zmiana worków infuzyjnych Ze względu na konieczność zachowania jałowości, worek do infuzji musi być wymieniany przez fachowy personel medyczny co najmniej raz na 96 godzin.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zdarzenia neurologiczne Obserwowano zdarzenia neurologiczne, w tym zakończone zgonem. Do neurologicznych zdarzeń niepożądanych stopnia 3. (wg klasyfikacji CTCAE wersja 4.0) lub cięższych (poważne lub groźne dla życia) występujących po rozpoczęciu podawania blinatumomabu zalicza się: encefalopatię, napady drgawkowe, zaburzenia mowy, zaburzenia świadomości, splątanie i dezorientację oraz zaburzenia koordynacji i równowagi. Czas upływający od rozpoczęcia podawania blinatumomabu do momentu wystąpienia zdarzenia neurologicznego wynosił średnio 9 dni. Większość tych zdarzeń ustąpiła po przerwaniu leczenia. Objawy neurotoksyczności, w tym zaburzenia poznawcze, encefalopatia i splątanie występowały częściej u pacjentów w podeszłym wieku.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z występującymi w przeszłości przedmiotowymi i podmiotowymi objawami neurologicznymi (takimi jak: zawroty głowy, niedoczulica, osłabienie odruchów, drżenie, zaburzenia czucia, parestezje, pogorszenie pamięci) wykazano wzrost częstości występowania incydentów neurologicznych (takich jak drżenie, zawroty głowy, stan splątania, encefalopatia i ataksja). Mediana czasu do wystąpienia zdarzeń neurologicznych u tych pacjentów wyniosła 12 dni. Z udziału w badaniach klinicznych wykluczono pacjentów, u których w danym momencie lub w przeszłości występowały znaczące klinicznie, nieprawidłowe zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) (np. padaczka, napady drgawkowe, porażenie, afazja, udar mózgu, poważne urazy mózgu, otępienie, choroba Parkinsona, choroby móżdżku, organiczny zespół mózgowy, psychoza), dlatego doświadczenia związane z leczeniem tych osób są ograniczone. W tej grupie pacjentów ryzyko wystąpienia incydentów neurologicznych może być zwiększone.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stosowania BLINCYTO u tych pacjentów należy zachować większą ostrożność i starannie rozważyć stosunek korzyści wynikających z leczenia do ryzyka wystąpienia zaburzeń neurologicznych. Doświadczenia związane ze stosowaniem blinatumomabu u pacjentów z potwierdzonymi czynnymi zmianami w OUN lub płynie mózgowo-rdzeniowym w przebiegu ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) są ograniczone. Jednak w badaniach klinicznych pacjenci leczeni byli blinatumomabem po wyeliminowaniu komórek blastycznych z płynu mózgowo-rdzeniowego w wyniku zastosowania wybiórczego leczenia zmian w OUN (np. chemioterapii dokanałowej). Dlatego możliwe jest rozpoczęcie leczenia produktem BLINCYTO po usunięciu komórek nowotworowych z płynu mózgowo-rdzeniowego. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii produktem BLINCYTO wykonać badanie neurologiczne u pacjentów i monitorować ich w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. wykonując próbę pisania).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych, aby osiągnąć ich ustąpienie może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub definitywne zakończenie podawania produktu (patrz punkt 4.2). W przypadku wystąpienia napadu drgawek zaleca się zastosowanie odpowiednich przeciwdrgawkowych produktów leczniczych (np. lewetyracetamu) w ramach profilaktyki wtórnej. Zakażenia U pacjentów otrzymujących blinatumomab obserwowano występowanie poważnych zakażeń, w tym: posocznicy, zapalenia płuc, bakteriemii, zakażeń oportunistycznych oraz zakażeń w miejscu wprowadzenia cewnika. Niektóre z tych zakażeń były groźne dla życia lub śmiertelne. U pacjentów, u których stopień sprawności ogólnej wg klasyfikacji ECOG (ang. Eastern Cooperative Oncology Group) wynosił początkowo 2, poważne zakażenia występowały częściej niż u chorych, których wynik oceny sprawności wg ECOG wynosił < 2.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu BLINCYTO u pacjentów z czynnym, niekontrolowanym zakażeniem jest ograniczone. Pacjentów otrzymujących produkt BLINCYTO należy monitorować w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów zakażenia, a w razie potrzeby zastosować odpowiednie leczenie. W przypadku rozwoju zakażenia może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub całkowita rezygnacja z podawania leku (patrz punkt 4.2). Zespół uwalniania cytokin i reakcja na infuzję Istnieją doniesienia dotyczące występowania potencjalnie groźnych dla życia lub śmiertelnych przypadków zespołu uwalniania cytokin (stopnia ≥ 4.) u pacjentów otrzymujących BLINCYTO (patrz punkt 4.8). Do ciężkich zdarzeń niepożądanych, które mogą być przedmiotowymi i podmiotowymi objawami zespołu uwalniania cytokin, zalicza się: gorączkę, osłabienie, ból głowy, niedociśnienie, podwyższenie stężenia bilirubiny całkowitej oraz nudności; niezbyt często zdarzenia te powodowały konieczność definitywnej rezygnacji ze stosowania produktu BLINCYTO.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Czas upływający do momentu wystąpienia zespołu uwalniania cytokin wynosił średnio 2 dni. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia występowania podmiotowych i przedmiotowych objawów tych zaburzeń. Z zespołem uwalniania cytokin często wiązał się zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (ang. disseminated intravascular coagulation, DIC) i zespół przesiąkania włośniczek (ang. capillary leak syndrome, CLS) (np. niedociśnienie, hipoalbuminemia, obrzęki i zagęszczenie krwi) (patrz punkt 4.8). U pacjentów z zespołem przesiąkania włośniczek należy niezwłocznie rozpocząć odpowiednie leczenie. Niezbyt często u osób z zespołem uwalniania cytokin zgłaszano również reaktywną postać limfohistiocytozy hemofagocytarnej/zespół aktywacji makrofagów (ang. haemophagocytic lymphohistiocystosis/macrophage activation syndrome, HLH/MAS). Reakcje na infuzję mogą być niemożliwe do odróżnienia od objawów zespołu uwalniania cytokin (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Reakcje na infuzję zwykle występowały szybko, w ciągu 48 godzin po rozpoczęciu wlewu. Jednak niektórzy pacjenci zgłaszali opóźnienie wystąpienia reakcji na infuzję lub jej wystąpienie w późniejszych cyklach leczenia. Należy uważnie obserwować pacjentów w celu wykrycia objawów reakcji na infuzję, zwłaszcza na początku pierwszego i drugiego cyklu leczenia, a w razie wystąpienia reakcji zastosować odpowiednie leczenie. Zaleca się stosowanie leków przeciwgorączkowych (np. paracetamolu) pomocniczo w celu obniżenia gorączki w okresie pierwszych 48 godzin każdego cyklu leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia zespołu uwalniania cytokin ważne jest, aby rozpocząć leczenie produktem BLINCYTO (1. cykl, dni 1.-7.) dawką początkową, zalecaną w punkcie 4.2. W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub całkowita rezygnacja z podawania leku (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zespół rozpadu guza Istnieją doniesienia dotyczące występowania potencjalnie groźnych dla życia lub śmiertelnych przypadków (stopnia ≥ 4.) zespołu rozpadu guza u pacjentów otrzymujących BLINCYTO. Aby uniknąć wystąpienia zespołu rozpadu guza podczas leczenia produktem BLINCYTO, należy zastosować odpowiednie środki zapobiegawcze i lecznicze, w tym intensywne nawodnienie pacjenta i podanie leków przeciwdnawych (takich jak allopurynol lub rasburykaza), zwłaszcza u pacjentów ze znaczną leukocytozą lub z rozległymi zmianami nowotworowymi. Należy ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia podmiotowych i przedmiotowych objawów zespołu rozpadu guza, kontrolując między innymi czynność nerek i równowagę płynów w okresie pierwszych 48 godzin po zakończeniu pierwszego wlewu. W badaniach klinicznych wykazano zwiększenie częstości występowania zespołu rozpadu guza u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z łagodnymi zaburzeniami lub prawidłową czynnością nerek.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub całkowita rezygnacja z podawania leku (patrz punkt 4.2). Neutropenia i gorączka neutropeniczna U pacjentów otrzymujących BLINCYTO obserwowano występowanie neutropenii i gorączki neutropenicznej, w tym także przypadków zagrażających życiu. Podczas podawania produktu BLINCYTO w infuzji, a zwłaszcza w ciągu pierwszych 9 dni pierwszego cyklu, należy stale kontrolować parametry laboratoryjne (w tym m. in. liczbę krwinek białych i bezwzględną liczbę granulocytów obojętnochłonnych), a w przypadku nieprawidłowości zmian zastosować odpowiednie leczenie. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych Leczenie produktem BLINCYTO wiązało się z przemijającym zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych. Większość zdarzeń tego rodzaju odnotowano w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu stosowania i nie było konieczności wstrzymania leczenia ani całkowitej rezygnacji z podawania leku (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia i w trakcie stosowania produktu BLINCYTO należy kontrolować aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT), gamma-glutamylotransferazy (GGT) i stężenia bilirubiny całkowitej, szczególnie w ciągu pierwszych 48 godzin w pierwszych 2 cyklach leczenia. W przypadku wystąpienia tego rodzaju zdarzeń może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub całkowita rezygnacja z podawania leku (patrz punkt 4.2). Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki, mogące zagrażać życiu lub być zakończone zgonem, było zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt BLINCYTO w badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu do obrotu. Leczenie wysokimi dawkami steroidów może przyczynić się, w niektórych przypadkach, do wystąpienia zapalenia trzustki. Pacjentów należy uważnie monitorować w celu wykrycia objawów zapalenia trzustki.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Do oceny stanu pacjenta można zastosować badanie fizykalne, laboratoryjną ocenę aktywności amylazy i lipazy w surowicy, obrazowanie jamy brzusznej, np. badanie USG, oraz inne odpowiednie metody diagnostyczne. W przypadku wystąpienia zapalenia trzustki może być konieczne wstrzymanie leczenia produktem BLINCYTO lub całkowita rezygnacja z podawania leku (patrz punkt 4.2). Leukoencefalopatia, w tym postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia U pacjentów otrzymujących produkt BLINCYTO, a zwłaszcza u osób, u których wcześniej stosowano napromienianie czaszki i chemioterapię przeciwbiałaczkową (w tym ogólnoustrojowo metotreksat w wysokich dawkach lub cytarabinę dokanałowo), w badaniach obrazowych czaszki metodą rezonansu magnetycznego obserwowano zmiany wskazujące na leukoencefalopatię. Znaczenie kliniczne tych zmian w badaniach obrazowych jest nieznane. Ze względu na możliwość rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) należy monitorować pacjentów w celu wykrycia jej objawów podmiotowych i przedmiotowych. W przypadku stwierdzenia podejrzanych zdarzeń należy rozważyć konsultację z neurologiem, wykonanie rezonansu magnetycznego mózgu i badanie płynu mózgowo- rdzeniowego, patrz punkt 4.8. Szczepienia ochronne Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa szczepień ochronnych szczepionkami zawierającymi żywe wirusy w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem BLINCYTO. Nie zaleca się podawania szczepionek zawierających żywe wirusy co najmniej przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia produktem BLINCYTO, w trakcie leczenia i do czasu powrotu liczby limfocytów B do wartości prawidłowych po ostatnim cyklu leczenia produktem BLINCYTO. Ze względu na możliwość zmniejszenia liczby komórek B u noworodków po ekspozycji na blinatumomab podczas życia płodowego, należy monitorować noworodki w tym zakresie i szczepienia ochronne szczepionkami zawierającymi żywe wirusy należy odroczyć do czasu, gdy liczba komórek B we krwi powróci do stanu prawidłowego (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Specjalne środki ostrozności

Zapobieganie ciąży Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia produktem BLINCYTO i co najmniej przez 48 godzin po jego zakończeniu (patrz punkt 4.6). Błędne podanie leku Podczas leczenia produktem BLINCYTO zdarzały się przypadki błędnego podania leku. Aby zminimalizować ryzyko błędnego podania leku (w tym przedawkowania i podania za małej dawki), należy ściśle przestrzegać instrukcji przygotowywania (w tym rekonstytucji i rozcieńczania) oraz podawania leku (patrz punkt 4.2). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy dostarcza mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w trakcie 24-godzinnej infuzji, co oznacza, że „w zasadzie nie zawiera sodu”.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji. Wyniki badań in vitro na ludzkich hepatocytach wskazują na to, że blinatumomab nie wpływa na aktywność enzymów układu CYP450. W ciągu pierwszych dni po rozpoczęciu leczenia produktem BLINCYTO obserwuje się krótkotrwałe uwalnianie cytokin, które mogą hamować aktywność enzymów układu CYP450. U pacjentów otrzymujących produkty lecznicze będące substratami CYP450 i nośnika o wąskim indeksie terapeutycznym należy w tym czasie monitorować występowanie objawów niepożądanych (np. po podaniu warfaryny) albo stężenie leku (np. cyklosporyny). W razie potrzeby należy dostosować dawkę przyjmowanego jednocześnie produktu leczniczego.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie przeprowadzono badań nad toksycznym wpływem blinatumomabu na rozrodczość. W badaniu nad toksycznym wpływem na zarodek i płód, przeprowadzonym u myszy wykazano, że zastosowany w badaniu mysi substytut cząsteczki przenikał przez łożysko, ale nie wywierał działania embriotoksycznego ani teratogennego (patrz punkt 5.3). U ciężarnych myszy obserwowano oczekiwane zmniejszenie liczby komórek B i T, jednakże nie badano u płodów działań hematologicznych. Nie ma danych dotyczących stosowania blinatumomabu u kobiet w ciąży. Blinatumomab nie powinien być stosowany w czasie ciąży, chyba że możliwe korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Kobiety w okresie rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w czasie leczenia blinatumomabem i co najmniej przez 48 godzin po jego zakończeniu (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W przypadku ekspozycji w okresie ciąży, można oczekiwać, że u niemowląt dojdzie do niedoboru limfocytów B spowodowanego farmakologicznymi właściwościami produktu. W konsekwencji należy skontrolować u noworodków liczbę limfocytów B, a podanie szczepionek zawierających żywe wirusy należy odroczyć do czasu, gdy liczba limfocytów B powróci do wartości prawidłowych (patrz punkt 4.4). Karmienie piersią Nie wiadomo, czy blinatumomab lub jego metabolity wydzielane są do mleka kobiecego. Biorąc pod uwagę właściwości farmakologiczne produktu, nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego dziecka. W konsekwencji, zapobiegawczo, karmienie piersią jest przeciwwskazane w trakcie leczenia blinatumomabem i co najmniej 48 godzin po jego zakończeniu. Płodność Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących oceny wpływu stosowania blinatumomabu na płodność.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W trwających 13 tygodni badaniach toksyczności u myszy prowadzonych z zastosowaniem mysiego substytutu cząsteczki nie wykazano niekorzystnego wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze u zwierząt (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Blinatumomab wywiera poważny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą wystąpić: splątanie i dezorientacja, zaburzenia równowagi i koordynacji, ryzyko napadów drgawkowych oraz zaburzenia świadomości (patrz punkt 4.4). Ze względu na możliwość występowania zaburzeń neurologicznych pacjenci otrzymujący blinatumomab powinni w czasie podawania leku powstrzymać się od wykonywania niebezpiecznych prac i czynności, takich jak prowadzenie pojazdów albo obsługa ciężkich lub potencjalnie niebezpiecznych maszyn. Pacjentów należy bezwzględnie poinformować o możliwości wystąpienia zaburzeń neurologicznych.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Opisane w tym punkcie działania niepożądane odnotowano w podstawowym badaniu klinicznym (n = 189). Do najpoważniejszych działań niepożądanych, które mogą wystąpić podczas leczenia blinatumomabem, zalicza się: zakażenia (31,7%), incydenty neurologiczne (16,4%), neutropenię/gorączkę neutropeniczną (15,3%), zespół uwalniania cytokin (0,5%) i zespół rozpadu guza (0,5%). Najczęściej występujące działania niepożądane to: działania niepożądane związane z infuzją leku (67,2%), zakażenia (63,0%), gorączka (59,8%), ból głowy (34,4%), gorączka neutropeniczna (28%), obrzęk obwodowy (25,9%), nudności (24,3%), hipokaliemia (23,8%), zaparcie (20,6%), niedokrwistość (20,1%), kaszel (18,5%), biegunka (18,0%), drżenie (17,5%), neutropenia (17,5%), ból brzucha (16,9%), bezsenność (15,3%), zmęczenie (15,3%) i dreszcze (15,3%).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Poniżej przedstawiono działania niepożądane według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. Klasy częstości występowania określono na podstawie przybliżonej wartości wskaźnika zachorowalności podanego dla każdego rodzaju działań niepożądanych w podstawowym badaniu klinicznym (n = 189). W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często(≥ 1/1000 do < 1/100)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zakażenia bakteryjnea, b Zakażenia grzybiczea, b Zakażenia wirusowea, b Zakażenia innymidrobnoustrojami chorobotwórczymib	Posocznica Zapalenie płuc
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Gorączka neutropeniczna Niedokrwistość NeutropeniaMałopłytkowość Leukopenia	Leukocytoza Limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego	Zespół uwalniania cytokina	Burza cytokinowa Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Hipokaliemia Hipomagnezemia HiperglikemiaZmniejszenie łaknienia	Hipofosfatemia Hipoalbuminemia Zespół rozpadu guza
Zaburzenia psychiczne	Bezsenność	Stan splątaniaa Dezorientacja
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy Drżeniea Zawroty głowy	Encefalopatiaa Afazja Parestezje DrgawkiZaburzenia poznawcze Osłabienie pamięci
Zaburzenia serca		Tachykardia
Zaburzenia naczyniowe	Niedociśnienie		Zespół przesiąkania włośniczek
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności Zaparcie Biegunka Ból brzucha Wymioty		Zapalenie trzustkia
Zaburzenia skóry itkanki podskórnej	Wysypka
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Ból pleców Ból kończynyBóle stawów Ból kości

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów MedDRA	Bardzo często (≥ 1/10)	Często(≥ 1/100 do < 1/10)	Niezbyt często(≥ 1/1000 do < 1/100)
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	GorączkaObrzęki obwodowe Dreszcze ZmęczenieBól w klatce piersiowej	Obrzęk
Badania diagnostyczne	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninoweja Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianoweja	Zmniejszenie stężenia immunoglobulin Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (gamma- glutamylotrasferazy)
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Reakcje na infuzję (i związane z nimi objawy, w tym: świszczący oddech, zaczerwienienie twarzy, obrzęk twarzy, duszność, niedociśnienie inadciśnienie)

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

a Dodatkowe informacje podano w punkcie „Opis wybranych działań niepożądanych” b Określenia HLGT w słowniku MedDRA (słownik MedDRA wersja 16.1) Opis wybranych działań niepożądanych Zdarzenia neurologiczne W głównym badaniu klinicznym (n = 189) u 51,9% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno neurologiczne zdarzenie niepożądane (w tym zaburzenia psychiczne), głównie związane z ośrodkowym układem nerwowym. Ciężkie neurologiczne zdarzenie niepożądane i zdarzenia stopnia ≥ 3. obserwowano odpowiednio u 16,4% i 12,7% pacjentów, przy czym najczęściej występowały: encefalopatia, drżenie i stan splątania. Zgłaszano śmiertelne przypadki encefalopatii, jednak zdarzenia neurologiczne były w większości (74,5%) odwracalne i ustępowały po przerwaniu podawania produktu BLINCYTO. Czas upływający do momentu wystąpienia zdarzenia neurologicznego wynosił średnio 9 dni. Postępowanie kliniczne w przypadku wystąpienia neurologicznych zdarzeń niepożądanych opisano w punkcie 4.4.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Zakażenia Wśród pacjentów leczonych produktem BLINCYTO zgłaszano przypadki groźnych dla życia lub śmiertelnych (stopnia ≥ 4.) zakażeń wirusowych, bakteryjnych i grzybiczych. Ponadto, obserwowano reaktywację zakażeń wirusowych (np. polioma-wirusem [BK]). Na początku leczenia, u pacjentów, u których stopień sprawności ogólnej wg klasyfikacji ECOG wynosił 2, poważne zakażenia występowały częściej niż u chorych, u których wynik oceny sprawności wg ECOG wyniósł < 2. Postępowanie kliniczne w przypadku zakażeń opisano w punkcie 4.4. Zespół uwalniania cytokin W głównym badaniu klinicznym (n = 189) występowanie ciężkich reakcji w postaci zespołu uwalniania cytokin zgłoszono u 0,5% pacjentów, przy czym czas do wystąpienia reakcji wynosił średnio 2 dni. Postępowanie kliniczne w przypadku zespołu uwalniania cytokin opisano w punkcie 4.4. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych W głównym badaniu klinicznym (n = 189) 27,5% pacjentów zgłaszało zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Ciężkie działania niepożądane i działania niepożądane stopnia ≥ 3. (takie jak: zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności AspAT i zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi) obserwowano odpowiednio u 2,1% i 15,3% pacjentów. Czas do wystąpienia pierwszego zdarzenia wynosił średnio 3 dni, licząc od daty rozpoczęcia leczenia produktem BLINCYTO. Zasadniczo, hepatologiczne działania niepożądane utrzymywały się krótko i szybko ustępowały, często pomimo kontynuacji leczenia produktem BLINCYTO. Postępowanie kliniczne w przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych opisano w punkcie 4.4. Zapalenie trzustki Zapalenie trzustki, mogące zagrażać życiu lub być zakończone zgonem, było zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt BLINCYTO w badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu do obrotu. Mediana czasu do wystąpienia wyniosła 7,5 dnia. Postępowanie kliniczne w przypadku zapalenia trzustki opisano w punkcie 4.4.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Leukoencefalopatia, w tym postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Zgłoszono przypadki leukoencefalopatii. U pacjentów, u których w badaniach za pomocą rezonansu magnetycznego/tomografii komputerowej mózgu wykryto zmiany odpowiadające leukoencefalopatii, występowały jednocześnie ciężkie zdarzenia niepożądane, w tym: stan splątania, drżenie, zaburzenia poznawcze, encefalopatia i drgawki. Chociaż istnieje możliwość rozwoju postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii, w badaniu głównym nie zgłoszono żadnego przypadku choroby. Dzieci i młodzież Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży jest ograniczone. BLINCYTO oceniano u dzieci i młodzieży z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B w badaniu fazy I/II dotyczącym zwiększania/oceny dawki.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Po podaniu dawki większej niż zalecana u dorosłych pacjentów odnotowano śmiertelny przypadek niewydolności serca w przebiegu groźnego dla życia zespołu uwalniania cytokin i zespołu rozpadu guza, patrz punkt 4.4. Inne szczególne grupy pacjentów Doświadczenia związane ze stosowaniem produktu BLINCYTO u pacjentów w wieku ≥ 75 lat są ograniczone. Ogólnie bezpieczeństwo było zbliżone u pacjentów w podeszłym wieku (≥ 65 lat) i u osób w wieku poniżej 65 lat leczonych produktem BLINCYTO. Jednak pacjenci w podeszłym wieku mogą być bardziej podatni na występowanie poważnych neurologicznych zdarzeń niepożądanych, takich jak zaburzenia poznawcze, encefalopatia i splątanie. Nie przeprowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu BLINCYTO u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Immunogenność W głównym badaniu klinicznym (n = 189) dodatni wynik testów na obecność przeciwciał wiążących i neutralizujących przeciwko blinatumomabowi wykazano u mniej niż 1,4% pacjentów leczonych blinatumomabem. U wszystkich pacjentów z dodatnim mianem przeciwciał wiążących stwierdzono również obecność przeciwciał neutralizujących przeciwko blinatumomabowi. Obecność przeciwciał przeciwko blinatumomabowi może mieć wpływ na farmakokinetykę blinatumomabu. W przypadku podejrzenia rozwoju przeciwciał przeciwko blinatumomabowi o działaniu istotnym klinicznie, należy skontaktować się z podmiotem odpowiedzialnym w celu przedyskutowania sposobu wykonania badań tych przeciwciał. Szczegółowe dane kontaktowe podano w punkcie 6. ulotki dołączonej do opakowania. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Odnotowano przypadki przedawkowania produktu BLINCYTO, w tym u jednego pacjenta, który w krótkim czasie otrzymał lek w dawce przekraczającej 133-krotnie zalecaną dawkę terapeutyczną. Po przedawkowaniu występowały działania niepożądane odpowiadające objawom obserwowanym u osób przyjmujących produkt w zalecanej dawce terapeutycznej, takie jak gorączka, drżenie i ból głowy. W razie przedawkowania należy wstrzymać podawanie leku w infuzji i monitorować stan pacjenta. Należy rozważyć wznowienie leczenia produktem BLINCYTO we właściwej dawce terapeutycznej po ustąpieniu wszystkich objawów toksyczności, ale nie wcześniej niż 12 godzin po przerwaniu podawania wlewu dożylnego (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe – Inne leki przeciwnowotworowe. Kod ATC: L01XC19 Mechanizm działania Blinatumomab jest bispecyficznym przeciwciałem wykorzystującym limfocyty T, które wiąże się swoiście z cząsteczką CD19, ulegającą ekspresji na powierzchni komórek wywodzących się z linii B oraz z cząsteczką CD3 ulegającą ekspresji na powierzchni limfocytów T. Blinatumomab aktywuje endogenne limfocyty T, łącząc cząsteczkę CD3 w kompleksie receptora limfocytu T (ang. T-cell receptor, TCR) z cząsteczką CD19 na powierzchni prawidłowych i nowotworowych limfocytów B. Przeciwnowotworowe działanie immunoterapii blinatumomabem nie zależy od limfocytów T posiadających swoisty receptor TCR ani od antygenów peptydowych prezentowanych przez komórki nowotworowe. Blinatumomab jest przeciwciałem poliklonalnym, niezależnym od antygenów zgodności tkankowej (ang. human leukocyte antygen, HLA) obecnych na komórkach docelowych.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Blinatumomab uczestniczy w tworzeniu synapsy cytolitycznej między limfocytem T a komórką nowotworową, w której uwalniane są enzymy proteolityczne niszczące zarówno komórki docelowe proliferujące, jak i będące w stanie spoczynku. Podanie blinatumomabu wiąże się z przemijającym wzrostem ekspresji komórkowych molekuł adhezyjnych, wytwarzaniem białek cytolitycznych, uwalnianiem cytokin prozapalnych i proliferacją limfocytów T, co w konsekwencji powoduje eliminację komórek CD19+. Działanie farmakodynamiczne U badanych pacjentów obserwowano jednolitą odpowiedź immuno-farmakodynamiczną. W czasie trwającej 4 tygodnie ciągłej infuzji odpowiedź farmakodynamiczna charakteryzowała się aktywacją i początkową redystrybucją limfocytów T, szybkim zmniejszeniem liczby obwodowych limfocytów B oraz przemijającym wzrostem poziomu cytokin. Po rozpoczęciu podawania blinatumomabu w infuzji lub zwiększeniu dawki leku obserwowano redystrybucję obwodowych limfocytów T (tj.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

adhezję limfocytów T na powierzchni śródbłonka naczyń krwionośnych i (lub) ich transmigrację w głąb tkanek). W ciągu pierwszych 1-2 dni liczba limfocytów T zmniejszała się, a następnie u większości pacjentów powracała do poziomu początkowego w ciągu 7 do 14 dni. U nielicznych chorych obserwowano wzrost liczby limfocytów T powyżej poziomu początkowego (ekspansja limfocytów T). U większości pacjentów podczas leczenia dawką ≥ 5 µg/m 2 /dobę lub ≥ 9 mikrogramów/dobę liczba obwodowych limfocytów B gwałtownie się zmniejszała do niewykrywalnego poziomu. Nie wykazano ponownego wzrostu liczby obwodowych limfocytów B w trwającym 2 tygodnie okresie przerwy (bez leku) pomiędzy kolejnymi cyklami leczenia blinatumomabem. Niepełne zmniejszenie liczby limfocytów B obserwowano w przypadku podawania leku w dawkach wynoszących 0,5 µg/m 2 /dobę i 1,5 µg/m 2 /dobę oraz u nielicznych osób nieodpowiadających na leczenie wyższymi dawkami.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Oznaczano poziom cytokin IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12, a także TNF-α oraz IFN-γ i stwierdzono największy wzrost stężeń IL-6, IL-10 i IFN-γ. Przemijające zwiększenie stężenia cytokin odnotowano w okresie dwóch pierwszych dni po rozpoczęciu podawania blinatumomabu w infuzji. Podczas wlewu zwiększone stężenie cytokin powróciło do stanu początkowego w ciągu 24-48 godzin. W następnych cyklach leczenia zwiększenie stężenia cytokin wystąpił u mniejszej liczby pacjentów i był on słabiej zaznaczony niż w okresie pierwszych 48 godzin pierwszego cyklu leczenia. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Łącznie 225 pacjentów w wieku ≥ 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B otrzymywało produkt BLINCYTO w ramach badań klinicznych. W wieloośrodkowym, jednoramiennym badaniu fazy II produkt BLINCYTO oceniany był metodą otwartej próby u 189 pacjentów.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania kwalifikowali się pacjenci w wieku ≥ 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia (pacjenci u których wystąpił nawrót po pierwszej remisji utrzymującej się przez  12 miesięcy w przypadku pierwszej terapii ratującej lub nawrót albo choroba oporna na leczenie po pierwszej terapii ratującej, lub nawrót w ciągu 12 miesięcy po alogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. hematopoietic stem cell transplantation, HSCT) i posiadający  10% komórek blastycznych w szpiku kostnym). U pacjentów w ramach premedykacji stosowano obowiązkową profilaktykę płynu mózgowo rdzeniowego, polegającą na stosowaniu schematu dokanałowego wg zaleceń typowych dla instytucji lub wg zaleceń krajowych, w czasie tygodnia przed rozpoczęciem leczenia produktem BLINCYTO. BLINCYTO podawany był w ciągłej infuzji.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W pierwszym tygodniu pierwszego cyklu dawka początkowa wynosiła 9 mikrogramów/dobę, a następnie 28 mikrogramów/dobę przez pozostałe 3 tygodnie. W cyklu 2. i w następnych cyklach leczenia dawkę docelową wynoszącą 28 mikrogramów/dobę podawano począwszy od pierwszego dnia każdego cyklu. W przypadku wystąpienia działań niepożądanych możliwa była modyfikacja dawki. Grupa leczona składała się ze 189 pacjentów, którym podano przynajmniej 1 wlew dożylny produktu BLINCYTO; średnio pacjent otrzymał 1,6 cyklu. Pacjenci odpowiadający na leczenie produktem BLINCYTO, u których później stwierdzono nawrót choroby, mogli zdecydować się na ponowną kurację produktem BLINCYTO. Mediana wieku leczonych pacjentów wynosiła 39 lat (zakres: od 18 do 79 lat, w tym 25 pacjentów w wieku ≥ 65 lat): u 64 spośród 189 (33,9%) osób wykonano HSCT przed podaniem produktu BLINCYTO, a u 32 spośród 189 (16,9%) osób zastosowano wcześniej leczenie ratujące więcej niż 2 razy.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek remisji całkowitych/remisji całkowitych z częściową regeneracją hematopoezy (CR/CRh*) odnotowanych w ciągu 2 cykli leczenia produktem BLINCYTO. U osiemdziesięciu jeden spośród 189 (42,9%) pacjentów uzyskano CR/CRh* w ciągu 2 pierwszych cykli leczenia, przy czym w większości przypadków (64 z 81) odpowiedź na leczenie wystąpiła już w 1. cyklu. W grupie osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) w ciągu 2 pierwszych cykli leczenia uzyskano CR/CRh* u 11 spośród 25 pacjentów (44,0%) (dane dotyczące bezpieczeństwa u osób w podeszłym wieku, patrz punkt 4.8). U czterech pacjentów uzyskano CR w cyklach terapii konsolidacyjnej, w związku z czym odsetek CR wyniósł łącznie 35,4% (67/189; 95% CI: 28,6% - 42,7%). U trzydziestu dwóch spośród 189 (17%) pacjentów wykonano alogeniczny HSCT po uzyskaniu CR/CRh* po leczeniu produktem BLINCYTO (patrz tabela 1.) Tabela 1.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki oceny skuteczności u pacjentów w wieku ≥ 18 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką limfoblastyczną z komórek prekursorowych linii B bez chromosomu Philadelphia

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

	n (%) n = 189	95% CI
Remisja całkowita (CR)1/Remisja całkowita z częściową regeneracją hematopoezy (CRh*)2	81 (42,9%)	[35,7% – 50,2%]
CR	63 (33,3%)	[26,7% – 40,5%]
CRh*	18 (9,5%)	[5,7% – 14,6%]
Hipoplazja lub aplazja szpiku kostnego bez komórek blastycznych3	17 (9%)	[5,3% – 14,0%]
Remisja częściowa4	5 (2,6%)	[0,9% – 6,1%]
Czas przeżycia bez nawrotu choroby5 (RFS) w przypadku CR/CRh*	5,9 miesiąca	[od 4,8 do 8,3 miesiąca]
Całkowity czas przeżycia	6,1 miesiąca	[od 4,2 do 7,5 miesiąca]
1. CR zdefiniowano jako obecność  5% komórek blastycznych w szpiku kostnym, brak oznak choroby oraz całkowitą odnowę liczby komórek krwi obwodowej [płytki krwi > 100 000/μl i bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) > 1000/μl].2. CRh* zdefiniowano jako obecność  5% komórek blastycznych w szpiku kostnym, brak oznak choroby oraz częściową odnowę liczby komórek krwi obwodowej [płytki krwi > 50 000/μl i bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych (ANC) > 500/μl].3. Szpik hipoplastyczny lub aplastyczny bez komórek blastycznych zdefiniowano jako obecność  5% komórek blastycznych, brak oznak choroby i niedostateczną odnowę liczby komórek krwi obwodowej: płytki krwi ≤ 50 000/μl i (lub) ANC ≤ 500/μl.4. Częściową remisję zdefiniowano jako obecność 6% do 25% komórek blastycznych w szpiku kostnym ze zmniejszeniem ich odsetka co najmniej o 50% w stosunku do wartości początkowej.5. Nawrót choroby zdefiniowano jako nawrót hematologiczny (większa niż 5% obecność komórek blastycznych w szpiku kostnym po CR) lub nawrót pozaszpikowy.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W określonej wcześniej analizie rozpoznawczej stwierdzono również odpowiedź w postaci minimalnej choroby resztkowej (ang. minimal residual disease, MRD) (zdefiniowaną jako MRD na podstawie wyniku oznaczeń metodą PCR < 1 x 10 -4 ) u 60 spośród 73 pacjentów z CR/CRh* (82,2%) zakwalifikowanych do oceny MRD. U pacjentów, u których wcześniej wykonano alogeniczny HSCT, uzyskano podobne odsetki odpowiedzi, jak u osób bez wcześniejszego HSCT. Odsetki odpowiedzi na leczenie wśród pacjentów w podeszłym wieku były zbliżone do odsetek odpowiedzi stwierdzonych wśród pacjentów młodszych; nie stwierdzono znacznej różnicy między odsetkami remisji uzyskanymi przez pacjentów leczonych wcześniej różną liczbą linii terapii ratującej. U pacjentów z pozaszpikową postacią choroby bez zajęcia OUN/bez zajęcia jąder (zdefiniowaną jako obecność co najmniej 1 zmiany o wielkości ≥ 1,5 cm) stwierdzoną w fazie przesiewowej (n = 8/189) odsetek klinicznej odpowiedzi na leczenie [25% (95% CI: 3,2-65,1)] był niższy niż u pacjentów bez cech choroby pozaszpikowej [n = 181, 43,6% (95% CI: 36,3 - 51,2)] (patrz rysunek 1.).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów z najbardziej rozległymi zmianami nowotworowymi, zidentyfikowanych na podstawie początkowego odsetka komórek blastycznych w szpiku kostnym (≥ 90%) wciąż wykazywano znaczącą klinicznie odpowiedź na leczenie, przy czym odsetek CR/CRh* wyniósł u nich 21,6% (CI 12,9 – 32,7) (patrz rysunek 1.). Najlepiej na leczenie produktem BLINCYTO odpowiadali pacjenci z mniej rozległymi zmianami nowotworowymi (< 50%), a odsetek CR/CRh* wynosił u nich 72,9% (CI 59,7 – 83,6). Rysunek 1. Wykres drzewkowy przedstawiający odsetek CR/CRh* w pierwszych dwóch cyklach leczenia w badaniu MT103-211 (podstawowa grupa pacjentów wyodrębniona do analizy statystycznej)

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

n = liczba pacjentów, którzy osiągneli CR lub CRh* w ciągu dwóch pierwszych cykli leczenia w określonej podgrupie. N = całkowita liczba pacjentów w określonej podgrupie. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu BLINCYTO oceniano w wieloośrodkowym badaniu fazy II ze zwiększaną dawką, prowadzonym metodą otwartej próby, u 36 pacjentów (osoby w wieku ≥ 18 lat z nawrotem ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B po zakończeniu co najmniej terapii indukującej remisję i terapii konsolidacyjnej albo z chorobą oporną na leczenie i odsetkiem komórek blastycznych w szpiku kostnym wynoszącym > 5%, stopniem sprawności ogólnej wg klasyfikacji ECOG wynoszącym ≤ 2 i oczekiwaną długością życia ≥ 12 tygodni, u których nie wykonano autologicznego przeszczepu macierzystych komórek krwiotwórczych (HSCT) w okresie 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia produktem BLINCYTO, alogenicznego HSCT w okresie 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia produktem BLINCYTO ani nie stosowano wcześniej produktu BLINCYTO).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

U piętnastu spośród 36 (41,7%) pacjentów przed podaniem produktu BLINCYTO wykonano alogeniczne przeszczepienie macierzystych komórek krwiotwórczych szpiku kostnego. Odsetek CR/CRh* wyniósł 69,4% (25 spośród 36 pacjentów: 15 [41,7%; 95% CI: 25,5% - 59,2%] CR; 10 [27,8%; 95% CI: 14,2% - 45,2%] CRh*). W grupie osób w podeszłym wieku (≥ 65 lat) u 4 spośród 5 pacjentów (80,0%) uzyskano CR/CRh* w ciągu 2 cykli leczenia (dane dotyczące bezpieczeństwa u osób w podeszłym wieku, patrz punkt 4.8). U 22 spośród 25 (88%) pacjentów z całkowitą remisją hematologiczną wykazano również odpowiedź w postaci minimalnej choroby resztkowej (MRD) (zdefiniowanej jako MRD na podstawie wyniku oznaczeń metodą PCR < 1 x 10 -4 ). Mediana czasu trwania remisji wynosiła 8,9 miesiąca, a mediana czasu przeżycia bez nawrotu choroby (ang. relapse-free survival, RFS) - 7,6 miesiąca. Mediana całkowitego czasu przeżycia (ang. overall survival, OS) wyniosła 9,8 miesiąca.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Istnieje ograniczona ilość danych na temat pacjentów z późnym, pierwszym nawrotem ostrej białaczki limfoblastycznej z komórek prekursorowych linii B, definiowanym jako nawrót po upływie ponad 12 miesięcy od pierwszej remisji lub ponad 12 miesięcy po alogenicznym przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych podczas pierwszej remisji. W badaniach klinicznych 88,9% (8/9) pacjentów z późnym pierwszym nawrotem choroby, definiowanym tak samo jak w indywidualnych badaniach, uzyskało CR/CRh* w trakcie dwóch pierwszych cykli leczenia; 62,5% (6/9) uzyskało odpowiedź w postaci minimalnej choroby resztkowej (MRD), a u 37,5% (3/9) wykonano alogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych krwiotwórczych po zakończeniu leczenia produktem BLINCYTO. Mediana czasu przeżycia całkowitego (OS) wyniosła 17,7 miesiąca (CI 3,1 - niemożliwe do oszacowania). Dzieci i młodzież Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży jest ograniczone, patrz punkt 4.8.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu BLINCYTO u dzieci w wieku od 1 miesiąca do mniej niż 18 lat z ostrą białaczką limfoblastyczną (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Ten produkt leczniczy został dopuszczony do obrotu zgodnie z procedurą dopuszczenia warunkowego. Oznacza to, że oczekiwane są dalsze dowody świadczące o korzyści ze stosowania produktu leczniczego. Europejska Agencja Leków dokona, co najmniej raz do roku, przeglądu nowych informacji o tym produkcie leczniczym i, w razie konieczności, ChPL zostanie zaktualizowana.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wydaje się, że u dorosłych pacjentów farmakokinetyka blinatumomabu jest liniowa w zakresie dawek od 5 do 90 µg/m 2 /dobę (co odpowiada w przybliżeniu dawce 9-162 mikrogramów/dobę). Po podaniu leku w ciągłej infuzji stężenie stanu stacjonarnego w surowicy krwi (Css) osiągane było w ciągu jednego dnia i nie zmieniało się z upływem czasu. Wzrost średnich wartości Css był mniej więcej proporcjonalny do dawki w ocenianym zakresie dawek. W przypadku stosowania dawek klinicznych wynoszących 9 mikrogramów/dobę i 28 mikrogramów/dobę w leczeniu nawrotowej/opornej na leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej, średnia wartość Css wynosiła odpowiednio 211 (SD 258) pg/ml i 621 (SD 502) pg/ml. Dystrybucja Szacunkowa średnia objętość dystrybucji w fazie końcowej (Vz) wynosiła 4,52 (SD 2,89) L po podaniu blinatumomabu w ciągłym wlewie dożylnym. Metabolizm Nie określono szlaku metabolicznego blinatumomabu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Uważa się, że tak jak inne leki białkowe, blinatumomab rozkładany jest w procesach katabolicznych do niewielkich cząsteczek peptydów i aminokwasów. Eliminacja Szacunkowa średnia wartość klirensu ogólnoustrojowego po podaniu blinatumomabu w ciągłej infuzji u pacjentów otrzymujących lek podczas badań klinicznych wyniosła 2,92 (SD 2,83) L/godz. Średni okres półtrwania produktu wynosił 2,11 (SD 1,42) godziny. W przypadku podawania blinatumomabu w badanych dawkach klinicznych tylko niewielka (pomijalna) ilość leku wydalana była z moczem. Masa ciała, pole powierzchni ciała, płeć i wiek Przeprowadzono analizę farmakokinetyczną populacji, aby ocenić wpływ danych demograficznych na farmakokinetykę blinatumomabu. Wyniki analizy wskazują na to, że wiek (od 18 do 80 lat), płeć, masa ciała (od 44 do 134 kg) i pole powierzchni ciała (od 1,39 do 2,57 m 2 ) nie mają wpływu na farmakokinetykę blinatumomabu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Doświadczenie z leczeniem blinatumomabem dorosłych pacjentów ważących mniej niż 45 kg jest bardzo ograniczone. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących farmakokinetyki blinatumomabu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W analizach farmakokinetycznych wykazano mniej więcej dwukrotną różnicę średnich wartości klirensu blinatumomabu między pacjentami z umiarkowanymi zaburzeniami czynności a osobami z prawidłową czynnością nerek. Stwierdzono jednak znaczną zmienność międzyosobniczą (CV% do 95,6%), a wartości klirensu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek mieściły się zasadniczo w takim samym zakresie, jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie przewiduje się znaczącego klinicznie wpływu czynności nerek na wyniki leczenia. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących farmakokinetyki blinatumomabu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na klirens blinatumomabu oceniano na podstawie początkowych stężeń AlAT i AspAT. Wyniki analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazują na brak związku między stężeniami AlAT lub AspAT a klirensem blinatumomabu. Dzieci i młodzież Doświadczenie związane ze stosowaniem produktu u dzieci i młodzieży jest ograniczone.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania nad toksycznością blinatumomabu i jego mysiego substytutu, stosowanych w powtarzanych dawkach, ujawniły spodziewaną aktywność farmakologiczną (w tym uwalnianie cytokin, zmniejszenie liczby leukocytów, wyczerpanie zapasów limfocytów B, zmniejszenie liczby limfocytów T oraz komórkowości tkanki limfoidalnej). Zmiany te cofnęły się po zaprzestaniu leczenia. Nie przeprowadzono badań dotyczących toksycznego wpływu blinatumomabu na rozród. W przeprowadzonym u myszy badaniu toksycznego wpływu na rozwój zarodka i płodu, mysi substytut cząsteczki przenikał przez łożysko w ograniczonym zakresie (stosunek stężenia w surowicy płodu do stężenia w surowicy matki wyniósł < 1%) i nie wywierał toksycznego wpływu na zarodek lub płód, ani działań teratogennych. U ciężarnych samic myszy obserwowano przewidywane zmniejszenie liczby limfocytów B i T, ale nie oceniano wpływu na układ krwiotwórczy u płodów.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących oceny związanego z leczeniem wpływu na płodność. W badaniach toksyczności prowadzonych z zastosowaniem mysiego substytutu cząsteczki nie wykazano wpływu na męskie ani żeńskie narządy rozrodcze zwierząt.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Proszek Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Trehaloza dwuwodna Lizyny chlorowodorek Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Roztwór stabilizujący Kwas cytrynowy jednowodny (E330) Lizyny chlorowodorek Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności Nieotwarte fiolki 4 lata Roztwór po rekonstytucji Wykazano, że w czasie użytkowania produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 24 godziny w temperaturze 2  C – 8°C lub przez 4 godziny w temperaturze nieprzekraczającej 27°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, po rekonstytucji produkt powinien być natychmiast rozcieńczony, chyba że metoda rekonstytucji wyklucza ryzyko skażenia mikrobiologicznego.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Jeśli produkt nie zostanie rozcieńczony natychmiast, za czas i warunki jego przechowywania odpowiada użytkownik. Rozcieńczony roztwór (przygotowany w worku infuzyjnym) Wykazano, że w czasie użytkowania produkt zachowuje trwałość chemiczną i fizyczną przez 10 dni w temperaturze 2  C – 8°C lub przez 96 godzin w temperaturze nieprzekraczającej 27°C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia, przygotowane worki infuzyjne powinny być użyte natychmiast. Jeśli nie zostaną użyte natychmiast, za czas i warunki ich przechowywania przed użyciem odpowiada użytkownik. Zazwyczaj worki nie powinny być przechowywane dłużej niż przez 24 godziny w temperaturze 2  C – 8°C, jeśli proces rozcieńczania nie odbywał się w kontrolowanych i zatwierdzonych warunkach aseptycznych. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać i transportować w lodówce (od 2  C do 8  C). Nie zamrażać. Przechowywać fiolki w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Warunki przechowywania po rekonstytucji i rozcieńczeniu produktu leczniczego, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Opakowanie produktu BLINCYTO zawiera 1 fiolkę proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji oraz 1 fiolkę roztworu stabilizującego:  38,5 mikrograma blinatumomabu w postaci proszku w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z gumy elastomerowej) i uszczelnieniem (z aluminium) z zamknięciem typu „flip off” oraz  10 ml roztworu w fiolce (ze szkła typu I) z korkiem (z gumy elastomerowej) i uszczelnieniem (z aluminium) z zamknięciem typu „flip off”. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przygotowanie w warunkach aseptycznych Infuzja musi być przygotowana w warunkach aseptycznych. BLINCYTO powinien być przygotowany: - przez wykwalifikowanego pracownika w warunkach aseptycznych zgodnie z zasadami dobrej praktyki.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Dotyczy to zwłaszcza aseptycznej techniki przygotowania produktów podawanych drogą pozajelitową; - w komorze z laminarnym przepływem powietrza lub w komorze bezpieczeństwa biologicznego przy zachowaniu standardowych środków ostrożności dotyczących bezpiecznego sposobu obchodzenia się z lekami podawanymi dożylnie. Aby zminimalizować ryzyko błędnego podania leku (w tym przedawkowania i podania zbyt małej dawki), ważne jest, aby ściśle przestrzegać zamieszczonej w tym punkcie instrukcji przygotowywania i podawania leku. Specjalne instrukcje ułatwiające prawidłowe przygotowanie  Roztwór stabilizujący znajduje się w opakowaniu leku BLINCYTO. Służy do stabilizacji zawartości napełnionego worka infuzyjnego przed dodaniem gotowego do podania roztworu BLINCYTO. Tego roztworu stabilizującego nie wolno używać do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Całkowita objętość roztworu BLINCYTO po rekonstytucji i rozcieńczeniu będzie większa od objętości do podawania pacjentowi (240 ml) ze względu na przewidywany ubytek roztworu w przestrzeni martwej zestawu do przetoczeń. Dzięki temu można mieć pewność, że pacjent otrzyma pełną dawkę leku BLINCYTO.  Przygotowując worek do infuzji, należy usunąć z niego całe powietrze. Jest to szczególnie istotne w przypadku użycia ambulatoryjnej pompy infuzyjnej.  Aby zmniejszyć ryzyko błędnego obliczenia dawki, należy użyć określonych objętości opisanych poniżej w instrukcji rekonstytucji i rozcieńczania produktu. Inne instrukcje  Lek BLINCYTO nadaje się do użycia z workami infuzyjnymi/kasetami pompy infuzyjnej wykonanymi z polimerów poliolefinowych, chlorku poliwinylu niezawierającego ftalanu di-2- etyloheksylu (PVC bez DEHP) lub z octanu etylowinylu (EVA).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Parametry pompy infuzyjnej: pompa infuzyjna użyta do podania roztworu do infuzji BLINCYTO powinna być wyposażona w możliwość zaprogramowania, zablokowania oraz alarm. Nie należy używać pomp elastomerowych.  Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Przygotowanie roztworu do infuzji Poniżej podano specjalne instrukcje dotyczące rekonstytucji i rozcieńczania dla każdej dawki produktu i czasu trwania infuzji. Należy sprawdzić przepisaną dawkę leku BLINCYTO oraz czas trwania infuzji, a następnie wybrać odpowiedni sposób przygotowania produktu do podania spośród podanych niżej możliwości. Należy wykonać kolejne czynności procesu rekonstytucji leku BLINCYTO oraz przygotowania worka do infuzji. a) dla dawki 9 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 24 godzin z prędkością 10 ml/godz. b) dla dawki 9 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 48 godzin z prędkością 5 ml/godz.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

c) dla dawki 9 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 72 godzin z prędkością 3,3 ml/godz. d) dla dawki 9 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 96 godzin z prędkością 2,5 ml/godz. e) dla dawki 28 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 24 godzin z prędkością 10 ml/godz. f) dla dawki 28 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 48 godzin z prędkością 5 ml/godz. g) dla dawki 28 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 72 godzin z prędkością 3,3 ml/godz. h) dla dawki 28 µg/dobę podawanej w infuzji w ciągu 96 godzin z prędkością 2,5 ml/godz. Przed przygotowaniem produktu należy upewnić się, że dostępne są wymienione niżej artykuły:

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Dawka	Czas trwania infuzji (godz.)	Prędkość infuzji (ml/godz.)	Liczba opakowań BLINCYTO
9 μg/dobę	24	10	1
48	5	1
72	3,3	1
96	2,5	2
28 μg/dobę	24	10	1
48	5	2
72	3,3	3
96	2,5	4

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Podane niżej artykuły również są wymagane, ale nie zostały uwzględnione w opakowaniu leku:  Jałowe strzykawki przeznaczone do jednorazowego użycia  Igła(-y) o rozmiarze 21-23 G (zalecane)  Woda do wstrzykiwań  Worek infuzyjny o pojemności 250 ml fabrycznie napełniony roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%); o W celu maksymalnego ograniczenia liczby przeniesień roztworu w sposób aseptyczny należy używać fabrycznie napełnionych worków infuzyjnych o pojemności 250 ml. Dawkę leku BLINCYTO wylicza się na podstawie występującego zazwyczaj nadmiaru objętości roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) wynoszącej od 265 do 275 ml. o Należy używać wyłącznie worków infuzyjnych/kaset pompy infuzyjnej wykonanych z polimerów poliolefinowych, chlorku poliwinylu niezawierającego ftalanu di-2- etyloheksylu (PVC bez DEHP) lub z octanu etylowinylu (EVA).

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Cewniki do infuzji wykonane z polimerów poliolefinowych, chlorku poliwinylu niezawierającego ftalanu di-2-etyloheksylu (PVC bez DEHP) lub z octanu etylowinylu (EVA) z wbudowanym jałowym, niepirogennym filtrem wiążącym białka drobnocząsteczkowe o średnicy porów 0,2 μm. o Należy upewnić się, że cewnik jest zgodny z pompą infuzyjną. a) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 9 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 24 godzin z prędkością 10 ml/godz. 1. Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolkę z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość jednej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.  Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 0,83 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7. Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. b) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 9 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 48 godzin z prędkością 5 ml/godz. 1.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolkę z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3. Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość jednej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5. Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 1,7 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. c) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 9 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 72 godzin z prędkością 3,3 ml/godz. 1. Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolkę z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość jednej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.  Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 2,5 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7. Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. d) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 9 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 96 godzin z prędkością 2,5 ml/godz. 1.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolkę z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3. Wziąć dwie fiolki BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu. Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość każdej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5. Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 3,3 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego (pobrać 2,0 ml z jednej fiolki, a pozostałe 1,3 ml z drugiej fiolki). Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. e) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 28 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 24 godzin z prędkością 10 ml/godz. 1. Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolkę z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość jednej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.  Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 2,6 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7. Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. f) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 28 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 48 godzin z prędkością 5 ml/godz. 1.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolki z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3. Wziąć dwie fiolki BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu. Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość każdej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5. Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,2 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego (pobrać 2,7 ml z jednej fiolki, a pozostałe 2,5 ml z drugiej fiolki). Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. g) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 28 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 72 godzin z prędkością 3,3 ml/godz. 1. Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolki z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Wziąć trzy fiolki BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu. Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość każdej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.  Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 8 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego (pobrać po 2,8 ml z każdej z dwóch pierwszych fiolek, a pozostałe 2,4 ml z trzeciej fiolki). Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7. Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. h) Przygotowanie roztworu leku BLINCYTO w dawce wynoszącej 28 mikrogramów/dobę podawanego w infuzji w ciągu 96 godzin z prędkością 2,5 ml/godz. 1.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Należy użyć worka infuzyjnego o pojemności 250 ml fabrycznie napełnionego roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), zazwyczaj zawierającego od 265 do 275 ml roztworu. 2. W celu stabilizacji zawartości worka infuzyjnego, za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 5,5 ml roztworu stabilizującego do worka infuzyjnego. Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Fiolki z pozostałością roztworu stabilizującego należy wyrzucić. 3. Wziąć cztery fiolki BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu. Za pomocą strzykawki rozpuścić BLINCYTO proszek do sporządzania koncentratu stanowiący zawartość każdej fiolki w 3 ml wody do wstrzykiwań. Podczas rekonstytucji wodę do wstrzykiwań wstrzykiwać po bocznej ściance fiolki. Wymieszać zawartość, delikatnie obracając fiolkę, aby nie dopuścić do powstania piany. Nie potrząsać.  Nie używać roztworu stabilizującego do rekonstytucji BLINCYTO proszku do sporządzania koncentratu.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

 Po dodaniu wody do wstrzykiwań do proszku do sporządzania koncentratu otrzymuje się w sumie 3,08 ml roztworu leku BLINCYTO o stężeniu końcowym wynoszącym 12,5 µg/ml. 4. Podczas rekonstytucji i przed podaniem leku w infuzji obejrzeć roztwór i sprawdzić, czy nie zmienił barwy i nie zawiera zanieczyszczeń stałych. Roztwór po rekonstytucji powinien być przezroczysty lub lekko opalizujący, bezbarwny lub lekko żółty. Nie używać, jeśli roztwór jest mętny lub zawiera wytrącony osad. 5. Za pomocą strzykawki przenieść w sposób aseptyczny 10,7 ml rozpuszczonego roztworu leku BLINCYTO do worka infuzyjnego (pobrać po 2,8 ml z każdej z trzech pierwszych fiolek, a pozostałe 2,3 ml z czwartej fiolki). Delikatnie wymieszać zawartość worka, nie dopuszczając do powstania piany. Wszelkie pozostałości roztworu BLINCYTO po rekonstytucji należy wyrzucić. 6. W warunkach aseptycznych podłączyć do worka infuzyjnego cewnik do wlewów dożylnych z wbudowanym jałowym filtrem o średnicy porów 0,2 mikrometra. 7.

CHPL leku Blincyto, proszek do koncentratu i roztwór, do sporządzania roztworu do infuzji, 38,5 mcg

Dane farmaceutyczne

Usunąć powietrze z worka i przygotować zestaw do przetoczeń, używając wyłącznie gotowego do podania roztworu do wlewów dożylnych. Nie używać roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) do płukania zestawu do przetoczeń. 8. Jeśli lek nie zostanie użyty od razu, przechowywać go w temperaturze od 2°C do 8°C. Zalecenia dotyczące podawania, patrz punkt 4.2.