Glikopironium – profil bezpieczeństwa

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Seebri Breezhaler 44 mikrogramy proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 63 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 50 mikrogramom glikopironium. Każda dostarczona dawka (dawka, która wydostaje się z ustnika inhalatora) zawiera 55 mikrogramów glikopironiowego bromku, co odpowiada 44 mikrogramom glikopironium. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda kapsułka zawiera 23,6 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej (proszek do inhalacji). Przezroczyste, pomarańczowe kapsułki zawierające biały proszek, z oznaczeniem produktu „GPL50” w kolorze czarnym wydrukowanym nad czarną linią i logo wytwórcy (

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

) w kolorze czarnym, wydrukowanym pod czarną linią.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Seebri Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela, w celu złagodzenia objawów choroby u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP).

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę za pomocą inhalatora Seebri Breezhaler. Zaleca się, by produkt leczniczy Seebri Breezhaler podawać o tej samej porze każdego dnia. W razie pominięcia dawki leku, następną dawkę należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Należy pouczyć pacjentów, by nie przyjmowali więcej niż jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy Seebri Breezhaler może być stosowany w zalecanej dawce u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 75 lat i starszych) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Seebri Breezhaler może być stosowany w zalecanych dawkach u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii produkt leczniczy Seebri Breezhaler należy stosować wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko, ponieważ ogólnoustrojowa ekspozycja na glikopironium może być zwiększona w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2).

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Glikopironium jest usuwane głównie przez nerki i z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie należy spodziewać się znacznego zwiększenia narażenia na lek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Seebri Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Sposób podawania Wyłącznie do podawania wziewnego. Kapsułki należy podawać wyłącznie za pomocą inhalatora Seebri Breezhaler (patrz punkt 6.6). Kapsułki należy wyjąć z blistra dopiero bezpośrednio przed użyciem. Nie wolno połykać kapsułek. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt leczniczy. Pacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego, należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Dawkowanie

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt nie jest przeznaczony do stosowania w stanach ostrych Produkt Seebri Breezhaler jest lekiem do codziennego, długotrwałego stosowania w leczeniu podtrzymującym i nie jest przeznaczony do podawania w leczeniu ostrych incydentów skurczu oskrzeli, tj. nie jest lekiem do stosowania doraźnego. Nadwrażliwość Po podaniu produktu leczniczego Seebri Breezhaler zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości. W razie wystąpienia objawów sugerujących reakcje alergiczne, szczególnie obrzęku naczynioruchowego (w tym trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęku języka, warg i twarzy), pokrzywki lub wysypki skórnej, należy natychmiast przerwać leczenie i zastosować leczenie alternatywne. Paradoksalny skurcz oskrzeli W badaniach klinicznych z produktem Seebri Breezhaler nie obserwowano paradoksalnego skurczu oskrzeli.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Specjalne środki ostrozności

Jednak paradoksalny skurcz oskrzeli występował po zastosowaniu innych leków wziewnych i może stanowić zagrożenie życia. Jeśli do niego dojdzie, należy natychmiast przerwać leczenie i zastosować leczenie alternatywne. Działanie przeciwcholinergiczne Produkt Seebri Breezhaler należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania lub u pacjentów z zatrzymaniem moczu. Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania oraz o konieczności przerwania leczenia produktem leczniczym Seebri Breezhaler i natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego obserwowano umiarkowane zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC last ) stanowiące 1,4-krotność wartości u osób bez choroby nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wielkość ta wzrosła maksymalnie 2,2-krotnie.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii, produkt leczniczy Seebri Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 5.2). Pacjentów tych należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane. Pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie Z udziału w badaniach klinicznych wyłączono pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością lewej komory, zawałem serca w wywiadzie, arytmią (inną niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków), zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub pacjentów, u których QT c (oznaczane metodą Fridericia) był wydłużony (wynosił >450 ms dla mężczyzn lub >470 ms dla kobiet) i dlatego doświadczenie dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów jest ograniczone.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Specjalne środki ostrozności

Produkt leczniczy Seebri Breezhaler należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Substance pomocnicze Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie badano jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Seebri Breezhaler z innymi produktami leczniczymi zawierającymi substancje o działaniu przeciwcholinergicznym, dlatego nie jest ono zalecane. Mimo, iż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, produkt leczniczy Seebri Breezhaler był podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi powszechnie stosowanymi w leczeniu POChP i nie stwierdzono klinicznych dowodów wskazujących na interakcje z innymi lekami. Do leków tych należą: sympatykomimetyczne leki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny oraz doustne i wziewne steroidy. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników cymetydyna, inhibitor transportu kationów organicznych, uważana za współodpowiedzialną za wydalanie glikopironium przez nerki powodowała zwiększenie pola pod krzywą (AUC) glikopironium o 22% oraz zmniejszenie klirensu nerkowego o 23%.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Interakcje

Na podstawie nasilenia tych zmian nie należy spodziewać się klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania glikopironium i cymetydyny lub innych inhibitorów transportu kationów organicznych. Jednoczesne podawanie glikopironium oraz podawanego w postaci doustnej inhalacji indakaterolu, agonisty receptora β 2 , w stanie stacjonarnym obu substancji czynnych nie miało wpływu na farmakokinetykę żadnego z tych produktów leczniczych.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Seebri Breezhaler u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Glikopironium należy stosować w czasie ciąży wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści dla pacjentki uzasadniają możliwe ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glikopironiowy bromek przenika do mleka ludzkiego. Jednak glikopironiowy bromek (w tym jego metabolity) przenikał do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Stosowanie glikopironium przez kobiety karmiące piersią należy rozważyć wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści dla kobiety przewyższają możliwe ryzyko dla dziecka (patrz punkt 5.3). Płodność Badania wpływu na reprodukcję oraz inne dane uzyskane podczas badań na zwierzętach nie dają podstaw do obaw co do wpływu leku na płodność u mężczyzn lub kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Glikopironium nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym przeciwcholinergicznym działaniem niepożądanym była suchość błony śluzowej jamy ustnej (2,4%). Większość zgłoszeń dotyczących suchości błony śluzowej jamy ustnej było podejrzewanych o związek z produktem leczniczym i były to zdarzenia łagodne, a w żadnym przypadku ich nasilenie nie było ciężkie. Profil bezpieczeństwa leku charakteryzuje się ponadto występowaniem innych objawów związanych z działaniem przeciwcholinergicznym, w tym objawów zatrzymania moczu, które występowały niezbyt często. Obserwowano również działania na układ pokarmowy, w tym zapalenie żołądka i jelit oraz niestrawność. Do działań niepożądanych związanych z jego tolerancją miejscową należało podrażnienie gardła, zapalenie części nosowej gardła, zapalenie błony śluzowej nosa i zapalenie zatok.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Reakcje niepożądane zgłaszane podczas pierwszych sześciu miesięcy przedstawione zbiorczo dla dwóch badań rejestracyjnych III fazy, trwających 6 i 12 miesięcy, zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów narządowych MedDRA (Tabela 1). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w zależności od częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Działania niepożądane

Działania niepożądane	Kategoria częstości
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Zapalenie części nosowej gardła1)	Często
Zapalenie błony śluzowej nosa	Niezbyt często
Zapalenie pęcherza moczowego	Niezbyt często
Zaburzenia układu immunologicznego
Nadwrażliwość	Niezbyt często
Obrzęk naczynioruchowy2)	Niezbyt często
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Hiperglikemia	Niezbyt często
Zaburzenia psychiczne
Bezsenność	Często
Zaburzenia układu nerwowego
Ból głowy3)	Często
Niedoczulica	Niezbyt często
Zaburzenia serca
Migotanie przedsionków	Niezbyt często
Kołatanie serca	Niezbyt często
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaPrzekrwienie zatok	Niezbyt często
Kaszel z odkrztuszaniem	Niezbyt często
Podrażnienie gardła	Niezbyt często
Krwawienie z nosa	Niezbyt często
Dysfonia2)	Niezbyt często
Paradoksalny skurcz oskrzeli2	Częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
Suchość błony śluzowej jamy ustnej	Często
Zapalenie żołądka i jelit Nudności2)Wymioty1)2)	Często Niezbyt częstoNiezbyt często
Niestrawność	Niezbyt często
Próchnica zębów	Niezbyt często
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Wysypka	Niezbyt często
Świąd2)	Niezbyt często
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bóle mięśniowo-szkieletowe1) 2)	Często
Ból kończyny	Niezbyt często
Bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej	Niezbyt często

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Działania niepożądane

Zaburzenia nerek i dróg moczowychZakażenie układu moczowego3)Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu Zatrzymanie moczu	Często Niezbyt często Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaUczucie zmęczenia Astenia	Niezbyt często Niezbyt często

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Działania niepożądane

1) Występowały częściej w przypadku stosowania glikopironium niż placebo jedynie w bazie zawierającej dane z okresu 12 miesięcy 2) Zgłoszenia otrzymane po wprowadzeniu produktu leczniczego Seebri Breezhaler do obrotu. Zgłoszenia te były dobrowolne i pochodziły z populacji o nieznanej liczebności, stąd wiarygodne oszacowanie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na działanie leku nie zawsze jest możliwe. Z tego względu częstość określono na podstawie doświadczenia z badań klinicznych . 3) Obserwowane częściej w przypadku stosowania glikopironium niż placebo jedynie u pacjentów w wieku powyżej 75 lat Opis wybranych działań niepożądanych W bazie zawierającej zbiorcze dane z 6 miesięcy częstość występowania suchości błony śluzowej jamy ustnej wyniosła 2,2% w porównaniu z 1,1%, częstość występowania bezsenności wyniosła 1,0% w porównaniu z 0,8%, a zapalenia żołądka i jelit 1,4% w porównaniu z 0,9%, odpowiednio dla produktu leczniczego Seebri Breezhaler i placebo.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Działania niepożądane

Suchość błony śluzowej jamy ustnej zgłaszano głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia, z medianą czasu trwania wynoszącą u większości pacjentów 4 tygodnie. Jednak w 40% przypadków objawy utrzymywały się przez cały okres 6 miesięcy. Nie zgłaszano żadnych nowych przypadków suchości błony śluzowej jamy ustnej w miesiącach 7-12. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Duże dawki glikopironium mogą prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów działania przeciwcholinergicznego, w przypadku których wskazane może być leczenie objawowe. Ostre zatrucie w wyniku niezamierzonego doustnego przyjęcia produktu leczniczego Seebri Breezhaler w postaci kapsułek jest mało prawdopodobne z powodu małej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym (około 5%). Maksymalne stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą AUC po dożylnym podaniu 150 mikrogramów glikopironiowego bromku (odpowiadających 120 mikrogramom glikopironium) zdrowym ochotnikom były odpowiednio około 50-krotnie i 6-krotnie większe niż wartości maksymalne i całkowite pole pod krzywą w stanie stacjonarnym uzyskane po podaniu zalecanej dawki (44 mikrogramy raz na dobę) produktu leczniczego Seebri Breezhaler i były one dobrze tolerowane.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03BB06 Mechanizm działania Glikopironium jest długo działającym, wziewnym antagonistą receptorów muskarynowych (lekiem przeciwcholinergicznym), przeznaczonym do stosowania raz na dobę w leczeniu podtrzymującym polegającym na rozszerzeniu oskrzeli u pacjentów z POChP. Głównym szlakiem przewodzenia bodźców wywołujących zwężenie oskrzeli są nerwy przywspółczulne, a nadmierne napięcie mięśni oskrzeli wywołane działaniem układu cholinergiczmego jest jedynym odwracalnym elementem obturacji dróg oddechowych w POChP. Glikopironium działa poprzez blokowanie zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na mięśnie gładkie dróg oddechowych, powodując w ten sposób ich rozszerzenie. Glikopironiowy bromek jest antagonistą receptorów muskarynowych wykazującym do nich duże powinowactwo.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniach wiązania radioligandów wykazano ponad 4-krotną selektywność dla ludzkich receptorów M3 względem ludzkich receptorów M2. Lek charakteryzuje się szybkim początkiem działania, o czym świadczą kinetyczne parametry asocjacji/dysocjacji w obrębie receptora oraz początek działania po inhalacji leku obserwowany w badaniach klinicznych. Długi czas działania leku można częściowo przypisać utrzymywaniu się stężenia substancji czynnej w płucach, co znajduje odzwierciedlenie w przedłużonym okresie półtrwania glikopironium w fazie końcowej po wziewnym podaniu przez inhalator Seebri Breezhaler w odróżnieniu od okresu półtrwania po podaniu dożylnym (patrz punkt 5.2). Działanie farmakodynamiczne Program rozwoju klinicznego III fazy obejmował dwa badania III fazy: 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo oraz 12-miesieczne badanie kontrolowane placebo i substancją czynną (tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę podawane w próbie otwartej), oba z udziałem pacjentów z klinicznym rozpoznaniem umiarkowanego do ciężkiego POChP.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Wpływ na czynność płuc Produkt leczniczy Seebri Breezhaler 44 mikrogramy podawany raz na dobę zapewniał statystycznie znamienną poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV 1 , natężona pojemność życiowa FVC oraz pojemność wdechowa IC) w licznych badaniach klinicznych. W badaniach III fazy działanie rozszerzające oskrzela obserwowano w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki i utrzymywało się ono przez 24 godziny od podania pierwszej dawki. W badaniach trwających 6 i 12 miesięcy nie obserwowano osłabienia efektu rozszerzenia oskrzeli w miarę upływu czasu. Siła działania zależała od stopnia odwracalności wyjściowego ograniczenia w przepływie powietrza (ocenianego poprzez zastosowanie krótko działającego antagonisty muskarynowego powodującego rozszerzenie oskrzeli): U pacjentów, u których wyjściowy stopień odwracalności był najmniejszy (<5%) wykazywano ogólnie słabsze działanie polegające na rozszerzeniu oskrzeli niż u pacjentów z większym wyjściowym stopniem odwracalności (≥5%).

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy), produkt leczniczy Seebri Breezhaler zwiększał wartość FEV 1 (mierzoną przed przyjęciem kolejnej dawki leku) o 72 ml u pacjentów wykazujących najmniejszy stopień odwracalności (<5%) i o 113 ml u pacjentów, u których wartość wyjściowa stopnia odwracalności była większa (≥5%) w porównaniu z placebo (p<0,05 w obu przypadkach). W badaniu trwającym 6 miesięcy produkt leczniczy Seebri Breezhaler zwiększał FEV 1 po podaniu pierwszej dawki powodując poprawę o 93 ml w ciągu 5 minut i o 144 ml w ciągu 15 minut od podania dawki, w porównaniu z placebo (p<0,001 w obu przypadkach). W badaniu trwającym 12 miesięcy wartości te poprawiły się o 87 ml po 5 minutach oraz o 143 ml po 15 minutach (p<0,001 w obu przypadkach). W badaniu trwającym 12 miesięcy produkt leczniczy Seebri Breezhaler spowodował statystycznie znamienną poprawę FEV 1 w porównaniu z tiotropium w ciągu pierwszych 4 godzin od podania dawki w dniu 1.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

oraz w tygodniu 26., a także numerycznie większe wartości FEV 1 w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu dawki, w porównaniu z tiotropium w tygodniu 12. i w tygodniu 52. Wartości FEV 1 pod koniec okresu pomiędzy kolejnymi dawkami leku (24 h po podaniu dawki) były podobne po podaniu pierwszej dawki oraz po 1 roku stosowania. Po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy) produkt leczniczy Seebri Breezhaler zwiększał najmniejsze wartości FEV 1 (mierzone przed przyjęciem kolejnej dawki leku) o 108 ml w badaniu trwającym 6 miesięcy oraz o 97 ml w badaniu trwającym 12 miesięcy w porównaniu z placebo (p<0,001 w obu przypadkach). W badaniu trwającym 12 miesięcy poprawa po zastosowaniu tiotropium względem placebo wyniosła 83 ml (p<0,001). Wpływ na objawy Produkt leczniczy Seebri Breezhaler podawany w dawce 44 mikrogramów raz na dobę zmniejszał statystycznie znamiennie duszność ocenianą za pomocą wskaźnika Transition Dyspnoea Index (TDI).

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie zbiorczej danych, pochodzących z badań rejestracyjnych trwających 6 i 12 miesięcy, statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Seebri Breezhaler uzyskał co najmniej 1-punktową poprawą całkowitego wyniku w skali TDI w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 58,4% oraz 46,4%; p<0,001). Wyniki te były podobne do wyników uzyskanych u pacjentów otrzymujących tiotropium, z których 53,4% uzyskało poprawę o co najmniej 1 punkt (p=0,009 w porównaniu z placebo). Wykazano również, że produkt leczniczy Seebri Breezhaler podawany raz na dobę ma statystycznie znamienny wpływ na jakość życia związaną ze stanem zdrowia, ocenianą za pomocą Kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (SGRQ, ang. St. George’s Respiratory Questionnaire). Analiza danych łączonych pochodzących z badań rejestracyjnych trwających 6 i 12 miesięcy wykazała, że statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Seebri Breezhaler uzyskał poprawę o co najmniej 4 punkty w SGRQ w porównaniu z placebo w tygodniu 26.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

(odpowiednio 57,8% oraz 47,6%; p<0,001). U pacjentów otrzymujących tiotropium, u 61,0% uzyskano poprawę w SGRQ o co najmniej 4 punkty (p=0,004 w porównaniu z placebo). Zmniejszenie częstości zaostrzeń POChP Dane dotyczące zaostrzeń POChP zebrano w badaniach rejestracyjnych trwających 6 i 12 miesięcy. W obu badaniach, odsetek pacjentów, u których występowało umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie (definiowane jako wymagające leczenia kortykosteroidami działającymi ogólnie i (lub) antybiotykami lub hospitalizacji) był zmniejszony. W badaniu trwającym 6 miesięcy, odsetek pacjentów, u których występowało umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie, wyniósł 17,5% dla produktu Seebri Breezhaler i 24,2% dla placebo (współczynnik ryzyka: 0,69, p=0,023), a w badaniu trwającym 12 miesięcy wyniósł 32,8% dla produktu Seebri Breezhaler i 40,2% dla placebo (współczynnik ryzyka: 0,66, p=0,001).

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie zbiorczej danych pochodzących z pierwszych 6 miesięcy leczenia w badaniach trwających 6 i 12 miesięcy, produkt leczniczy Seebri Breezhaler, w porównaniu do placebo, powodował statystycznie znamienne wydłużenie czasu do wystąpienia pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia oraz zmniejszał częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP (0,53 zaostrzeń/rok w porównaniu z 0,77 zaostrzeń/rok, p<0,001). Zbiorcza analiza wykazała również, że zaostrzenie wymagające hospitalizacji wystąpiło u mniejszej liczby pacjentów leczonych produktem leczniczym Seebri Breezhaler niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,7% w porównaniu z 4,2%; p=0,003). Inne działania Produkt leczniczy Seebri Breezhaler podawany raz na dobę zmniejszał statystycznie znamiennie zużycie leku stosowanego doraźnie (salbutamolu) o 0,46 wziewów na dobę (p=0,005) w okresie 26 tygodni oraz o 0,37 wziewów na dobę (p=0,039) w okresie 52 tygodni w porównaniu z placebo odpowiednio w badaniu trwającym 6 i 12 miesięcy.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

W 3-tygodniowym badaniu sprawdzającym tolerancję wysiłku za pomocą cykloergometru przy submaksymalnym (80%) obciążeniu (submaksymalny test tolerancji wysiłku) produkt leczniczy Seebri Breezhaler podawany rano zmniejszał dynamiczną hiperinflację płuc oraz wydłużał czas tolerancji wysiłku już od podania pierwszej dawki. Pierwszego dnia leczenia pojemność wdechowa podczas wysiłku poprawiła się o 230 ml, a czas tolerancji wysiłku wydłużył się o 43 sekundy (wydłużenie o 10%) w porównaniu z placebo. Po trzech tygodniach leczenia poprawa pojemności wdechowej pod wpływem stosowania produktu leczniczego Seebri Breezhaler była podobna do tej obserwowanej pierwszego dnia (200 ml), jednak czas tolerancji wysiłku wydłużył się o 89 sekund (wydłużenie o 21%) w porównaniu z placebo. Stwierdzono, że produkt leczniczy Seebri Breezhaler zmniejszał duszność i dyskomfort odczuwany w nogach podczas wysiłku, mierzony za pomocą skal Borga.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Seebri Breezhaler zmniejszał również duszność spoczynkową, mierzoną za pomocą wskaźnika Transition Dyspnoea Index (TDI). Wtórne działania farmakodynamiczne Nie obserwowano żadnej zmiany w odniesieniu do średniej częstości akcji serca lub odstępu QTc po podaniu produktu leczniczego Seebri Breezhaler w dawkach wynoszących do 176 mikrogramów pacjentom z POChP. W dokładnym badaniu QT z udziałem 73 zdrowych ochotników pojedyncza wziewna dawka glikopironium wynosząca 352 mikrogramy (8-krotność dawki terapeutycznej) nie powodowała wydłużenia odstępu QTc i nieznacznie zmniejszała częstość akcji serca (maksymalny efekt -5,9 uderzeń na minutę; średni wpływ w ciągu 24 godzin -2,8 uderzeń na minutę) w porównaniu z placebo. Wpływ 150 mikrogramów glikopironiowego bromku podawanego dożylnie (odpowiadających 120 mikrogramom glikopironium) na częstość akcji serca i odstęp QTc badano u młodych, zdrowych uczestników badania.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakodynamiczne

Największe narażenie (C max ) jakie uzyskano było około 50- krotnie większe niż występujące po wziewnym przyjęciu glikopironium w dawce 44 mikrogramów w stanie stacjonarnym, nie powodując tachykardii lub wydłużenia QTc. Obserwowano nieznaczne zmniejszenie częstości akcji serca (średnia różnica w ciągu 24 h -2 uderzenia na minutę w porównaniu z placebo), co stanowi znany wynik niewielkiego narażenia na związki przeciwcholinergiczne u młodych, zdrowych osób. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Seebri Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po inhalacji doustnej za pomocą inhalatora Seebri Breezhaler następowało szybkie wchłanianie glikopironium, a maksymalne stężenia w osoczu występowały po 5 minutach od podania dawki. Szacowano, że całkowita biodostępność glikopironium podawanego wziewnie przez inhalator Seebri Breezhaler wyniosła około 45% dostarczanej dawki. Około 90% pola pod krzywą AUC po wziewnym przyjęciu leku jest wynikiem wchłaniania z płuc, a 10% - wchłaniania z przewodu pokarmowego. U pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny glikopironium osiągnięto w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Średnie największe i najmniejsze stężenia glikopironium w stanie stacjonarnym dla dawki 44 mikrogramy podawanej raz na dobę wyniosły odpowiednio 166 pikogramów/ml i 8 pikogramów/ml.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Pole pod krzywą zależności stężenia glikopironium od czasu w stanie stacjonarnym (AUC w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami) było około 1,4 do 1,7 razy większe niż po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Po dożylnym podaniu dawki leku objętość dystrybucji glikopironium w stanie stacjonarnym wyniosła 83 litry, a objętość dystrybucji w fazie końcowej wyniosła 376 litrów. Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej po wziewnym przyjęciu leku była prawie 20-krotnie większa, co świadczy o dużo wolniejszym wydalaniu leku po podaniu wziewnym. Wiązanie glikopironium z białkami osocza ludzkiego in vitro wyniosło od 38% do 41% przy stężeniach od 1 do 10 nanogramów/ml. Metabolizm Badania metabolizmu in vitro wykazały istnienie podobnych szlaków metabolicznych glikopironiowego bromku u zwierząt i ludzi. Obserwowano hydroksylację prowadzącą do powstania różnych metabolitów mono- i bihydroksylowanych oraz bezpośrednią hydrolizę, w wyniku której powstała pochodna kwasu karboksylowego (M9).

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

In vivo M9 powstaje z połkniętej części dawki glikopironiowego bromku podawanego wziewnie. W moczu osób otrzymujących wielokrotne wziewne dawki leku wykryto glikopironium w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym i (lub) siarkowym, co stanowi około 3% dawki. Liczne izoenzymy CYP uczestniczą w przemianach oksydacyjnych glikopironium. Jest mało prawdopodobne, by zahamowanie lub indukcja metabolizmu glikopironium spowodowały istotną zmianę w wielkości pola pod krzywą AUC substancji czynnej. Badania hamującego działania leku in vitro wykazały, że glikopironiowy bromek nie może powodować istotnego zahamowania CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5, białek wypierających MDR1, MRP2 lub MXR oraz białek wychwytujących OCT1 lub OCT2. Badania indukcji enzymów in vitro nie wskazywały na występowanie klinicznie istotnej indukcji izoenzymów cytochromu P450 lub UGT1A1 oraz białek transportujących MDR1 i MRP2 przez glikopironiowy bromek.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po dożylnym podaniu ludziom glikopironiowego bromku znakowanego [ 3 H] średnie wydalanie radioaktywności z moczem w ciągu 48 godzin wyniosło 85% dawki. Dalsze 5% dawki było wykrywane w żółci. Eliminacja leku macierzystego przez nerki wynosi około 60 do 70% całkowitego klirensu glikopironium dostępnego ogólnoustrojowo, natomiast klirens nienerkowy dotyczy około 30 do 40% dawki. Na klirens nienerkowy składa się wydalanie leku z żółcią, jednak uważa się, że większość klirensu nienerkowego stanowią przemiany metaboliczne. Średni nerkowy klirens glikopironium po podaniu wziewnym mieścił się w zakresie od 17,4 do 24,4 litrów/h. Aktywne wydzielanie kanalikowe ma udział w wydalaniu glikopironium przez nerki. Do 23% dostarczonej dawki wykrywano w moczu w postaci leku macierzystego. Stężenia glikopironium w osoczu zmniejszały się w sposób wielofazowy.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania w fazie końcowej był dużo dłuższy po wziewnym przyjęciu leku (33 do 57 godzin) niż po podaniu dożylnym (6,2 godziny) lub doustnym (2,8 godzin). Przebieg eliminacji wskazuje na długotrwałe wchłanianie leku z płuc i (lub) przejście glikopironium do krążenia ogólnoustrojowego 24 godziny po przyjęciu wziewnym i później. Liniowość lub nieliniowość U pacjentów z POChP zarówno pole pod krzywą, jak i całkowite wydalanie glikopironium z moczem w stanie stacjonarnym zwiększyło się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 44 do 176 mikrogramów. Szczególne populacje pacjentów Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane od pacjentów z POChP wykazała, że czynnikami wpływającymi na występowanie zmienności międzyosobniczej w odniesieniu do pola pod krzywą AUC jest masa ciała i wiek pacjentów.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

Produkt leczniczy Seebri Breezhaler podawany w dawce 44 mikrogramy raz na dobę może być bezpiecznie stosowany we wszystkich grupach wiekowych i wagowych. Płeć, palenie papierosów i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na wielkość pola pod krzywą AUC. Nie stwierdzono dużych różnic w wielkości pola pod krzywą (AUC) pomiędzy Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej po wziewnym podaniu glikopironiowego bromku. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych lub rasowych są niewystarczające. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Glikopironium jest usuwany z krążenia ogólnoustrojowego głównie przez nerki. Uważa się, że zaburzenia metabolizmu glikopironium w wątrobie nie spowodują klinicznie istotnego zwiększenia pola pod krzywą AUC. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Zaburzenia czynności nerek mają wpływ na wielkość AUC glikopironiowego bromku.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane, maksymalnie 1,4-krotne średnie zwiększenie wielkości pola pod krzywą (AUC last ) oraz maksymalnie 2,2-krotne zwiększenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek. U pacjentów z POChP i zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) produkt leczniczy Seebri Breezhaler może być stosowany w zalecanej dawce. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii produkt leczniczy Seebri Breezhaler należy stosować wyłącznie w sytuacji, gdy przewidywane korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Do działań przypisywanych właściwościom antagonisty receptora muskarynowego glikopironiowego bromku należy zwiększenie w stopniu łagodnym do umiarkowanego częstości akcji serca u psów, zmętnienia soczewki u szczurów oraz odwracalne zmiany związane ze zmniejszonym wydzielaniem gruczołowym u szczurów i psów. U szczurów obserwowano łagodne podrażnienia i zmiany adaptacyjne w układzie oddechowym . Wszystkie obserwowane objawy występowały po narażeniu znacznie przekraczającym narażenie przewidywane u ludzi. Po podaniu wziewnym glikopironium nie miało działania teratogennego u szczurów lub królików.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie obserwowano wpływu na płodność oraz rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów. Glikopironiowy bromek i jego metabolity nie przenikały w istotnym stopniu przez barierę łożyska u ciężarnych samic myszy, królików i psów. Glikopironiowy bromek (w tym jego metabolity) przenikał do mleka karmiących szczurów osiągając w mleku stężenia maksymalnie 10-krotnie większe niż stężenia we krwi matki. Badania genotoksyczności nie ujawniły mutagennego lub klastogennego działania glikopironiowego bromku. Badania rakotwórczości prowadzone na transgenicznych myszach otrzymujących lek doustnie oraz na szczurach otrzymujących wziewnie nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie leku przy wielkości pola pod krzywą (AUC) około 53-krotnie większym u myszy i 75- krotnie większym u szczurów niż maksymalna zalecana dawka wynosząca 44 mikrogramy raz na dobę stosowana u ludzi.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Należy wyrzucić każdy inhalator po zużyciu wszystkich kapsułek. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Kapsułki należy zawsze przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią. Kapsułki należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Seebri Breezhaler jest inhalatorem do podawania jednej dawki leku. Korpus inhalatora i nasadka zostały wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski zostały wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Każdy blister zawiera 6 lub 10 kapsułek twardych.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Dane farmaceutyczne

Perforowany blister podzielny na dawki pojedyncze z PA/Aluminium/PVC – Aluminium Opakowania zawierające 6x1, 10x1, 12x1 lub 30x1 kapsułek twardych oraz jeden inhalator. Opakowania zbiorcze zawierające 90 (3 opakowania po 30x1) kapsułek twardych oraz 3 inhalatory. Opakowania zbiorcze zawierające 96 (4 opakowania po 24x1) kapsułek twardych oraz 4 inhalatory. Opakowanie zbiorcze zawierające 150 (15 opakowań po 10x1) kapsułek twardych oraz 15 inhalatorów. Opakowania zbiorcze zawierające 150 (25 opakowań po 6x1) kapsułek twardych oraz 25 inhalatorów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy stosować inhalator dostarczany wraz z każdym nowym opakowaniem. Należy wyrzucić każdy inhalator po zużyciu wszystkich kapsułek. Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Seebri Breezhaler.

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Dane farmaceutyczne

Włożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i Spra wdzić zwolnić przycisk Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1 2 3

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg

Dane farmaceutyczne

CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Krok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Krok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1a: Zdjąć nasadkę Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Powinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. Jeśli proszek pozostał w kapsułce: Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Pozostały Pusta proszek kapsułka Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski.  Zamknąć inhalator.  Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Wykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1c: Wyjąć kapsułkę Oddzielić jeden blister z listka. Otworzyć blister i wyjąć kapsułkę. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę Nie wyciskać kapsułki przez folię. Nie połykać kapsułki. Krok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Ważne informacje Krok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1e: Zamknąć inhalator  Kapsułki Seebri Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem.  Nie wyciskać kapsułki przez folię, aby wyjąć ją z blistra.  Nie połykać kapsułki.  Nie stosować kapsułek Seebri Breezhaler z innym inhalatorem.  Nie stosować inhalatora Seebri Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek.  Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora.  Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz.  Nie dmuchać w ustnik inhalatora.  Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik.  Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi.  Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Opakowanie produktu Seebri Breezhaler zawiera: CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Komora na Ustnik Nasadka kapsułkę Ekran Przyciski boczne Podstawa Blister Inhalator Podstawa inhalatora Blister Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie, należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. CHPL leku Seebri Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Co oznacza kaszel po inhalacji? Kaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz.  Jeden inhalator Seebri Breezhaler  Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Seebri Breezhaler do stosowania w inhalatorze CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ultibro Breezhaler 85 mikrogramów/43 mikrogramy, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 143 mikrogramy indakaterolu maleinianu, co odpowiada 110 mikrogramom indakaterolu oraz 63 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 50 mikrogramom glikopironium. Każda dostarczona dawka (dawka, która wydostaje się z ustnika inhalatora) zawiera 110 mikrogramów indakaterolu maleinianu, co odpowiada 85 mikrogramom indakaterolu oraz 54 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 43 mikrogramom glikopironium. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 23,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej (proszek do inhalacji) CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Kapsułki z przezroczystym, żółtym wieczkiem oraz przezroczystym, bezbarwnym korpusem zawierające biały do prawie białego proszek, z oznaczeniem produktu „IGP110.50” w kolorze niebieskim wydrukowanym pod dwiema niebieskimi liniami na korpusie kapsułki i logo wytwórcy ( ) w kolorze czarnym, wydrukowanym na wieczku kapsułki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela, w celu złagodzenia objawów choroby u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę za pomocą inhalatora Ultibro Breezhaler. Zaleca się, by produkt leczniczy Ultibro Breezhaler podawać o tej samej porze każdego dnia. W razie pominięcia dawki leku, należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe tego samego dnia. Należy pouczyć pacjentów, by nie przyjmowali więcej niż jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 75 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ należy go stosować wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Ultibro Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Ultibro Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) we wskazaniu POChP nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ultibro Breezhaler u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Wyłącznie do podawania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek. Kapsułki należy podawać wyłącznie za pomocą inhalatora Ultibro Breezhaler (patrz punkt 6.6). Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt leczniczy. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dawkowanie Pacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Ultibro Breezhaler nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi inne leki z grupy długo działających agonistów receptorów beta-adrenergicznych lub długo działających antagonistów receptorów muskarynowych, leków z grup farmakoterapeutycznych, do których należą składniki produktu leczniczego Ultibro Breezhaler (patrz punkt 4.5). Astma Produktu leczniczego Ultibro Breezhaler nie należy stosować w leczeniu astmy ze względu na brak danych w tym wskazaniu. Długo działający agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli leki te są stosowane w leczeniu astmy. Produkt nie jest przeznaczony do stosowania w stanach ostrych Produkt Ultibro Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości po podaniu indakaterolu lub glikopironium, które są substancjami czynnymi produktu leczniczego Ultibro Breezhaler. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne, w szczególności obrzęk naczynioruchowy (trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy), pokrzywka lub wysypka skórna, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować alternatywne leczenie. Paradoksalny skurcz oskrzeli Stosowanie produktu Ultibro Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu pacjenta. Jeśli do niego dojdzie, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować leczenie alternatywne. Działanie przeciwcholinergiczne związane z glikopironium Jaskra z wąskim kątem przesączania Brak danych dotyczących pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Ultibro Breezhaler u tych pacjentów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania oraz o konieczności przerwania leczenia produktem leczniczym Ultibro Breezhaler w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Zatrzymanie moczu Brak danych dotyczących pacjentów z zatrzymaniem moczu, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Ultibro Breezhaler u tych pacjentów. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC last ) na glikopironium stanowiące maksymalnie 1,4-krotność wartości u osób bez choroby nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek ekspozycja ta zwiększyła się maksymalnie 2,2- krotnie. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ, produkt leczniczy Ultibro Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 5.2). Pacjentów tych należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Należy zachować ostrożność stosując produkt Ultibro Breezhaler u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze). U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca, ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia takiego działania w czasie stosowania tego produktu leczniczego, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Z tego względu długo działający agoniści receptora beta 2 - adrenergicznego (LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Ultibro Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT. Z udziału w badaniach klinicznych wyłączono pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością lewej komory, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, arytmią (inną niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków), zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub pacjentów, u których QT c (oznaczane metodą Fridericia) był wydłużony (wynosił >450 ms) i dlatego brak doświadczenia dotyczącego stosowania leku w tych grupach pacjentów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności Należy zachować ostrożność stosując produkt Ultibro Breezhaler w tych grupach pacjentów. Hipokaliemia U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować istotną klinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie jest konieczne stosowanie suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię, która może zwiększać podatność na wystąpienie zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w zalecanej dawce terapeutycznej (patrz punkt 5.1) nie zaobserwowano istotnej klinicznie hipokaliemii. Hiperglikemia Inhalacja dużych dawek agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych może powodować zwiększenie stężenia glukozy w osoczu. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności Po rozpoczęciu leczenia produktem Ultibro Breezhaler u pacjentów z cukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w osoczu. W trakcie długoterminowych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwi występowały u większej liczby pacjentów leczonych produktem Ultibro Breezhaler w zalecanej dawce (4,9%) niż w grupie placebo (2,7%). Nie badano produktu Ultibro Breezhaler u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą, dlatego też należy zachować ostrożność i wprowadzić właściwe monitorowanie takich pacjentów. Zaburzenia ogólne Należy zachować ostrożność stosując produkt Ultibro Breezhaler u pacjentów z drgawkami lub tyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy są bardzo wrażliwi na działanie agonistów receptorów beta 2 - adrenergicznych. Substance pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie doustnych inhalacji indakaterolu i glikopironium w stanie stacjonarnym obu substancji czynnych nie miało wpływu na farmakokinetykę obu substancji czynnych. Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji z produktem leczniczym Ultibro Breezhaler. Informacje o możliwych interakcjach są na podstawie danych o potencjalnych interakcjach każdej z dwóch substancji czynnych. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą osłabiać lub znosić działanie agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Dlatego też produktu Ultibro Breezhaler nie należy stosować jednocześnie z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne (w tym w postaci kropli do oczu), chyba że występują ważne powody do ich stosowania. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Interakcje Jeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta- adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i innych produktów leczniczych zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i dlatego nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Sympatykomimetyki Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetyków (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem indakaterolu (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Leczenie hipokaliemii Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Interakcje Należy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania Interakcje metaboliczne Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp) zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol nawet dwukrotnie. Stopień ekspozycji, zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, biorąc pod uwagę doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa leczenia indakaterolem w badaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku z zastosowaniem dawek maksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka indakaterolu. Cymetydyna lub inne inhibitory transportu kationów organicznych W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników cymetydyna, inhibitor transportu kationów organicznych, uważana za mającą udział w wydalaniu glikopironium przez nerki, powodowała zwiększenie całkowitej ekspozycji na glikopironium (AUC) o 22% oraz zmniejszenie klirensu nerkowego o 23%. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Interakcje Na podstawie nasilenia tych zmian nie należy spodziewać się klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania glikopironium z cymetydyną lub innymi inhibitorami transportu kationów organicznych. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Ultibro Breezhaler u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku klinicznie istotnej ekspozycji (patrz punkt 5.3). Indakaterol może hamować czynność porodową z powodu działania rozkurczającego na mięśnie gładkie macicy. Dlatego produkt Ultibro Breezhaler można stosować w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy indakaterol, glikopironium i ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych i toksykologicznych stwierdzono przenikanie indakaterolu, glikopironium i ich metabolitów do mleka karmiących samic szczurów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Ultibro Breezhaler u kobiet karmiących piersią należy rozważyć wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści dla kobiety przewyższają możliwe ryzyko dla dziecka (patrz punkt 5.3). Płodność Badania wpływu na reprodukcję oraz inne dane uzyskane podczas badań na zwierzętach nie dają podstaw do obaw dotyczących wpływu leku na płodność samiców lub samic. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Występowanie zawrotów głowy może jednak wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Prezentacja profilu bezpieczeństwa opiera się na doświadczeniu ze stosowaniem produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i jego poszczególnych substancji czynnych. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego Ultibro Breezhaler obejmuje ekspozycję na zalecaną dawkę terapeutyczną przez okres do 15 miesięcy. Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował podobne działania niepożądane jak jego poszczególne składniki. Produkt ten zawiera indakaterol i glikopironium, dlatego po zastosowaniu produktu złożonego można spodziewać się, że rodzaj i nasilenie działań niepożądanych będą podobne jak po zastosowaniu każdego z tych składników. Profil bezpieczeństwa charakteryzuje się występowaniem typowych objawów po zastosowaniu leków przeciwcholinergicznych i beta-adrenergicznych, związanych z działaniem poszczególnych składników produktu złożonego. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane Do innych najczęstszych działań niepożądanych związanych z tym produktem leczniczym (u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem Ultibro Breezhaler, a także u większej liczby pacjentów w porównaniu z grupą placebo) należał kaszel, zapalenie nosogardzieli oraz ból głowy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Tabela 1). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w zależności od częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane Tabela 1 Działania niepożądane Działania niepożądane Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych Bardzo często Zapalenie nosogardzieli Często Zakażenie układu moczowego Często Zapalenie zatok Często Zapalenie błony śluzowej nosa Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Często Obrzęk naczynioruchowy 2 Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia i cukrzyca Często Zaburzenia psychiczne Bezsenność Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Ból głowy Często Parestezje Rzadko Zaburzenia oka Jaskra 1 Niezbyt często Zaburzenia serca Choroba niedokrwienna serca Niezbyt często Migotanie przedsionków Niezbyt często Tachykardia Niezbyt często Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Często Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie gardła Często Paradoksalny skurcz oskrzeli Niezbyt często Dysfonia 2 Niezbyt często Krwawienie z nosa Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Niestrawność Często Próchnica zębów Często Zapalenie żołądka i jelit Niezbyt często Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd, wysypka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśniowo-szkieletowe Niezbyt często Skurcze mięśni Niezbyt często Bóle mięśni Niezbyt często Ból kończyny Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niedrożność pęcherza i zatrzymanie moczu Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka 1 Ból w klatce piersiowej Obrzęk obwodowy Uczucie zmęczenia Często Często Niezbyt często Niezbyt często 1. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane Działanie niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Ultibro Breezhaler, ale nie zgłaszane dla poszczególnych składników. 2. Zgłoszenia otrzymane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu; częstość oszacowana jednak na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych Opis wybranych działań niepożądanych Kaszel był częstym objawem, jednak jego nasilenie było zazwyczaj łagodne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji dotyczących klinicznie istotnego przedawkowania produktu Ultibro Breezhaler. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych, tzn. tachykardii, drżenia, kołatania serca, bólu głowy, nudności, wymiotów, senności, arytmii komorowych, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii i hiperglikemii lub może powodować wystąpienie działań przeciwcholinergicznych, takich jak zwiększone ciśnienie śródgałkowe (powodujące ból, zaburzenia widzenia lub zaczerwienienie oczu), zaparcie lub trudności w oddawaniu moczu. Zaleca się leczenie podtrzymujące i objawowe. W ciężkich przypadkach pacjenta należy hospitalizować. W celu leczenia działań beta 2 -adrenergicznych można rozważyć stosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, ale wyłącznie pod nadzorem lekarza i z zachowaniem dużej ostrożności, ponieważ stosowanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, kod ATC: R03AL04 Mechanizm działania Ultibro Breezhaler Gdy indakaterol i glikopironium są podawane jednocześnie jako składniki produktu leczniczego Ultibro Breezhaler, skuteczność obu związków sumuje się ze względu na różne sposoby ich działania ukierunkowanego na różne receptory i mechanizmy prowadzące do relaksacji mięśni gładkich. Ze względu na różną gęstość rozmieszczenia receptorów beta 2 -adrenergicznych i receptorów M3 w centralnych i obwodowych drogach oddechowych, agoniści receptorów beta 2 powinni być bardziej skuteczni w relaksacji obwodowych dróg oddechowych, natomiast związek o działaniu przeciwcholinergicznym może skuteczniej oddziaływać na centralne drogi oddechowe. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Dlatego, aby uzyskać działanie rozszerzające oskrzela zarówno w obwodowych, jak i centralnych drogach oddechowych płuca człowieka, korzystne może być połączenie agonisty receptorów beta 2 -adrenergicznych z antagonistą receptorów muskarynowych. Indakaterol Indakaterol jest długo działającym agonistą receptorów beta 2 -adrenergicznych przeznaczonym do podawania raz na dobę. Farmakologiczne działanie długo działających agonistów receptorów beta 2 - adrenergicznych, w tym indakaterolu, przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego AMP). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol wykazuje wielokrotnie większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 oraz beta 3 . CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Po inhalacji, indakaterol wykazuje miejscowe działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 -adrenergicznego, o nanomolarnym potencjale. Chociaż receptory beta 2 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 -adrenergiczne występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10 do 50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Ich obecność w sercu zwiększa prawdopodobieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą wpływać na serce. Glikopironium Glikopironium jest długo działającym, wziewnym antagonistą receptorów muskarynowych (lekiem przeciwcholinergicznym), przeznaczonym do stosowania raz na dobę w leczeniu podtrzymującym polegającym na rozszerzeniu oskrzeli u pacjentów z POChP. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Głównym szlakiem przewodzenia bodźców wywołujących zwężenie oskrzeli są nerwy przywspółczulne, a nadmierne napięcie mięśni oskrzeli wywołane działaniem układu cholinergicznego jest głównym odwracalnym elementem obturacji dróg oddechowych w POChP. Glikopironium działa poprzez blokowanie zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na komórki mięśni gładkich dróg oddechowych, powodując rozszerzenie dróg oddechowych. Glikopironiowy bromek jest antagonistą receptorów muskarynowych wykazującym do nich duże powinowactwo. W badaniach wiązania radioligandów wykazano ponad 4-krotnie większą selektywność w stosunku do receptorów M3 niż do receptorów M2 u ludzi. Działanie farmakodynamiczne Skojarzenie indakaterolu i glikopironium w produkcie Ultibro Breezhaler wykazywało szybki początek działania w ciągu 5 minut po podaniu dawki. Działanie to utrzymuje się na stałym poziomie przez cały 24-godzinny okres dawkowania. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Średnie działanie rozszerzające oskrzela oceniane na podstawie pomiarów FEV 1 wykonywanych seryjnie w ciągu 24 godzin wyniosło 320 ml po 26 tygodniach leczenia. Działanie to było znamiennie większe po zastosowaniu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w porównaniu z indakaterolem, glikopironium lub tiotropium podawanych w monoterapii (różnica 110 ml dla każdej porównywanej pary). Nie stwierdzono dowodów na utratę wrażliwości na produkt leczniczy Ultibro Breezhaler w miarę upływu czasu, w porównaniu z placebo i monoterapią poszczególnymi składnikami leku. Wpływ na częstość akcji serca Wpływ leku na częstość akcji serca zdrowych ochotników badano po podaniu pojedynczej dawki stanowiącej 4-krotność zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Ultibro Breezhaler, którą podawano w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę, a następnie porównywano z działaniem placebo, indakaterolu, glikopironium i salmeterolu. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Największe zwiększenie częstości akcji serca w odpowiadających sobie punktach czasowych w porównaniu z placebo wyniosło +5,69 uderzeń na minutę (90% CI [2,71; 8,66]), a największe zmniejszenie wyniosło -2,51 uderzeń na minutę (90% CI [-5,48; 0,47]). Ogólny wpływ leku na częstość akcji serca w miarę upływu czasu nie wskazywał na jednoznaczne działanie farmakodynamiczne produktu leczniczego Ultibro Breezhaler. Częstość akcji serca badano u pacjentów z POChP po podaniu supraterapeutycznych dawek leku. Nie stwierdzono istotnego wpływu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na średnią częstość akcji serca w ciągu 24 godzin oraz na częstość akcji serca ocenianą po 30 minutach, 4 godzinach i 24 godzinach. Odstęp QT Dokładne badanie wpływu na odstęp QT (TQT) przeprowadzone u zdrowych ochotników, którym podawano duże wziewne dawki indakaterolu (do 2 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi) nie wykazało występowania klinicznie istotnego wpływu na odstęp QT. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Podobnie w przypadku glikopironium nie odnotowano wydłużenia odstępu QT w badaniu TQT po wziewnym podaniu dawki stanowiącej 8-krotność zalecanej dawki terapeutycznej. Wpływ produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na odstęp QTc był badany u zdrowych ochotników po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w dawce do 4 razy większej od zalecanej dawki terapeutycznej, podawanej w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę. Największa różnica względem placebo w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosła 4,62 ms (90% CI 0,40; 8,85 ms), a największe zmniejszenie tych wartości w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosło -2,71 ms (90% CI -6,97; 1,54 ms), co wskazuje na brak istotnego wpływu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na odstęp QT, co było zgodne z oczekiwaniami biorąc pod uwagę właściwości składników produktu. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z POChP po zastosowaniu dawek większych od dawek terapeutycznych i wynoszących od 116 mikrogramów/86 mikrogramów do 464 mikrogramów/86 mikrogramów produktu leczniczego Ultibro Breezhaler u większego odsetka pacjentów stwierdzono zwiększone QTcF w porównaniu do wartości początkowej, wynoszące od 30 ms do 60 ms (w zakresie od 16,0% do 21,6% w porównaniu z 1,9% dla placebo), nie stwierdzono jednak zwiększenia QTcF >60 ms od wartości początkowej. Największa dawka produktu leczniczego Ultibro Breezhaler wynosząca 464 mikrogramy/86 mikrogramów również powodowała większy odsetek wartości bezwzględnych QTcF >450 ms (12,2% w porównaniu z 5,7% w grupie placebo). Stężenie potasu w surowicy i stężenie glukozy we krwi U zdrowych ochotników po podaniu dawki 4-krotnie większej od zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Ultibro Breezhaler, wpływ na stężenie potasu w surowicy był bardzo mały (maksymalna różnica –0,14 mmol/l w porównaniu z placebo). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Maksymalny wpływ na stężenie glukozy we krwi wyniósł 0,67 mmol/l. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badań klinicznych III fazy z produktem leczniczym Ultibro Breezhaler obejmował sześć badań, do których włączono ponad 8000 pacjentów: 1) 26-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (indakaterol raz na dobę, glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 2) 26-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę); 3) 64-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 4) 52-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo; 5) 3-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (tiotropium raz na dobę) oceniające tolerancję wysiłku oraz 6) 52-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Do czterech z tych badań włączono pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Do badania trwającego 64 tygodnie włączono pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką postacią POChP i ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Do 52-tygodniowego badania z aktywną kontrolą włączano pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego oraz ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Wpływ na czynność płuc W wielu badaniach klinicznych produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował klinicznie znaczącą poprawę czynności płuc (mierzoną za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ). W badaniach III fazy działanie rozszerzające oskrzela obserwowano w ciągu 5 minut po podaniu pierwszej dawki leku i utrzymywało się ono przez cały 24-godzinny odstęp między dawkami, począwszy od pierwszej dawki leku. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Działanie rozszerzające oskrzela nie zmniejszało się w miarę upływu czasu. Siła działania zależała od stopnia odwracalności obturacji dróg oddechowych przed rozpoczęciem leczenia (oceniana po podaniu leków rozszerzających oskrzela: krótko działającego antagonisty receptorów muskarynowych oraz krótko działającego beta 2 -agonisty): u pacjentów z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) na początku badania występowało zazwyczaj mniejsze działanie rozszerzające oskrzela niż u pacjentów z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej. Po 26 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy), produkt leczniczy Ultibro Breezhaler zwiększał najmniejsze wartości FEV 1 o 80 ml u pacjentów (Ultibro Breezhaler n=82; placebo n=42) z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) (p=0,053) oraz o 220 ml u pacjentów (Ultibro Breezhaler n=392, placebo n=190) z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo (p<0,001). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Wartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (ang. trough) i maksymalne wartości FEV 1 : Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował zwiększenie wartości FEV 1 mierzonych w momencie najsłabszego działania leku o 200 ml w porównaniu z placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 26 tygodniach (p<0,001) i wykazywał statystycznie istotne zwiększenie tych wartości w porównaniu z każdą grupą monoterapii (indakaterol i glikopironium), jak również w porównaniu z grupą otrzymującą tiotropium, co przedstawiono w poniższej tabeli. Wartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (średnia najmniejszych kwadratów) w dniu 1 i w tygodniu 26 (pierwszorzędowy punkt końcowy) CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Różnice pomiędzy grupami Dzień 1 Tydzień 26 Ultibro Breezhaler – placebo 190 ml (p<0,001) 200 ml (p<0,001) Ultibro Breezhaler – indakaterol 80 ml (p<0,001) 70 ml (p<0,001) Ultibro Breezhaler – glikopironium 80 ml (p<0,001) 90 ml (p<0,001) Ultibro Breezhaler – tiotropium 80 ml (p<0,001) 80 ml (p<0,001) CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Średnia wartość FEV 1 przed podaniem dawki leku (średnia wartości otrzymanych na -45 i -15 minut przed przyjęciem porannej dawki leku badanego) była statystycznie znamienna na korzyść produktu leczniczego Ultibro Breezhaler w tygodniu 26. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej najmniejszych kwadratów [LS] pomiędzy grupami leczenia 100 ml; p<0,001), w tygodniu 52. w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 189 ml; p<0,001) oraz na wszystkich wizytach do tygodnia 64. włącznie w porównaniu z glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 70-80 ml, p<0,001) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 60-80 ml, p <0,001). W 52-tygodniowym badaniu z aktywną kontrolą średnia wartość FEV 1 przed podaniem dawki była statystycznie znamienna na korzyść produktu Ultibro Breezhaler na wszystkich wizytach do tygodnia 52. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 62-86 ml, p<0,001). W tygodniu 26. produkt leczniczy Ultibro Breezhaler spowodował statystycznie znamienną poprawę maksymalnych wartości FEV 1 w porównaniu z placebo w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu dawki (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 330 ml) (p<0,001). AUC dla FEV 1 : Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował zwiększenie pola AUC 0 - 12 dla FEV 1 po podaniu dawki (pierwszorzędowy punkt końcowy) o 140 ml w tygodniu 26. (p<0,001) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. Wpływ na nasilenie objawów Duszność: Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował statystycznie znamienne złagodzenie duszności, oceniane za pomocą wskaźnika TDI (Transitional Dyspnoea Index); lek powodował statystycznie znamienną poprawę całkowitego wyniku TDI w tygodniu 26. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,09; p<0,001), tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,51; p=0,007) i flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,76; p=0,003). Poprawa względem indakaterolu i glikopironium wyniosła odpowiednio 0,26 i 0,21. U statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wystąpiła poprawa o co najmniej 1 punkt w całkowitym wyniku TDI w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 68,1% i 57,5%; p=0,004). U większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wystąpiła klinicznie znacząca odpowiedź w tygodniu 26. w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tiotropium (68,1% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 59,2% tiotropium; p=0,016) i flutykazon/salmeterol (65,1% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 55,5% flutykazon/salmeterol; p=0,088). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Jakość życia związana ze stanem zdrowia: Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wykazywał także statystycznie znamienny wpływ na jakość życia związaną ze stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (SGRQ; St. George’s Respiratory Questionnaire), o czym świadczy zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ po 26 tygodniach w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -3,01; p=0,002) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,13; p=0,009), a w porównaniu z indakaterolem i glikopironium zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ wyniosło odpowiednio -1,09 i 1,18. Po 64 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z tiotropium było statystycznie istotne (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,69; p<0,001). Po 52 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem było statystycznie znamienne (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -1,3, p=0,003). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne U większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ultibro Breezhaler wystąpiła klinicznie istotna poprawa wyniku SGRQ (definiowana jako zmniejszenie o co najmniej 4 jednostki względem wartości początkowej) w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 63,7% i 56,6%; p=0,088) i tiotropium (63,7% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 56,4% tiotropium; p=0,047), w tygodniu 64. w porównaniu z glikopironium i tiotropium (57,3% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 51,8% glikopironium, p=0,055; w porównaniu z 50,8% tiotropium, p=0,051) oraz w tygodniu 52. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (49,2% Ultibro Breezhaler w porównaniu z 43,7% flutykazon/salmeterol, iloraz szans: 1,30, p<0,001). Codzienne czynności Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował statystycznie większą niż tiotropium poprawę w odniesieniu do odsetka dni, w których pacjent był zdolny wykonywać zwykłe codzienne czynności, w okresie 26 tygodni (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 8,45%; p<0,001). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Po 64 tygodniach, produkt leczniczy Ultibro Breezhaler powodował liczbową poprawę względem glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,95%; p=0,175) i statystyczną poprawę względem tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 4,96%; p=0,001). Zaostrzenia POChP W 64-tygodniowym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Ultibro Breezhaler (n=729), glikopironium (n=739) oraz tiotropium (n=737), produkt leczniczy Ultibro Breezhaler zmniejszał częstość występowania w ciągu roku umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP o 12% w porównaniu z glikopironium (p=0,038) oraz o 10% w porównaniu z tiotropium (p=0,096). Liczba umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,94 dla produktu Ultibro Breezhaler (812 zdarzeń) i 1,07 dla glikopironium (900 zdarzeń) i 1,06 dla tiotropium (898 zdarzeń). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler zmniejszał również znacząco statystycznie częstość występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) w ciągu roku o 15% w porównaniu z glikopironium (p=0,001) i 14% w porównaniu z tiotropium (p=0,002). Liczba wszystkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 3,34 dla produktu Ultibro Breezhaler (2 893 zdarzeń), 3,92 dla glikopironium (3 294 zdarzeń) oraz 3,89 dla tiotropium (3 301 zdarzeń). W 52-tygodniowym badaniu porównującym produkt Ultibro Breezhaler (n=1 675) i flutykazon/salmeterol (n=1 679) produkt Ultibro Breezhaler osiągnął główny cel badania polegający na co najmniej równoważności w odniesieniu do częstości występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. Liczba wszystkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 3,59 w grupie stosującej produkt Ultibro Breezhaler (4 531 zdarzeń) i 4,03 w grupie flutykazonu/salmeterolu (4 969 zdarzeń). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Produkt Ultibro Breezhaler dalej wykazywał przewagę w odniesieniu do zmniejszenia rocznego wskaźnika wszystkich zaostrzeń o 11% w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,003). W porównaniu z flutykazonem/salmeterolem produkt Ultibro Breezhaler zmniejszał roczny wskaźnik zarówno zaostrzeń umiarkowanych lub ciężkich o 17% (p<0,001), jak i ciężkich (wymagających hospitalizacji) o 13% (brak znamienności statystycznej, p=0,231). Liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 0,98 w grupie otrzymującej produkt Ultibro Breezhaler (1 265 zdarzeń) i 1,19 w grupie otrzymującej flutykazon/salmeterol (1 452 zdarzeń). Produkt Ultibro Breezhaler wydłużał czas do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia przy 22% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p<0,001) oraz wydłużał czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia przy 19% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p=0,046). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Częstość występowania zapalenia płuc wyniosła 3,2% w grupie stosującej produkt Ultibro Breezhaler w porównaniu z 4,8% w grupie stosującej flutykazon/salmeterol (p=0,017). Czas do wystąpienia pierwszego zapalenia płuc był wydłużony po zastosowaniu produktu Ultibro Breezhaler w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,013). W innym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Ultibro Breezhaler (n=258) z flutykazonem w skojarzeniu z salmeterolem (n=264) przez 26 tygodni, liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,15 w porównaniu do 0,18 (odpowiednio 18 zdarzeń w stosunku do 22 zdarzeń), (p=0,512), a liczba wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) na pacjentolata wyniosła 0,72 w porównaniu z 0,94 (odpowiednio 86 zdarzeń w stosunku do 113 zdarzeń), (p=0,098). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Stosowanie leków doraźnych W okresie 26 tygodni produkt leczniczy Ultibro Breezhaler spowodował znamienne statystycznie zmniejszenie stosowania leku doraźnego (salbutamolu) o 0,96 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z placebo, o 0,54 wziewów na dobę (p <0,001) w porównaniu z tiotropium oraz o 0,39 wziewów na dobę (p=0,019) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. W okresie 64 tygodni zmniejszenie stosowania leku doraźnego wyniosło 0,76 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z tiotropium. W okresie 52 tygodni produkt Ultibro Breezhaler spowodował zmniejszenie zużycia leków doraźnych o 0,25 wziewów na dobę w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p<0,001). Tolerancja wysiłku Produkt leczniczy Ultibro Breezhaler podawany rano zmniejszał dynamiczną hiperinflację płuc i wydłużał czas tolerancji wysiłku od podania pierwszej dawki i później. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne W pierwszym dniu leczenia pojemność wdechowa podczas wysiłku uległa znaczącej poprawie (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 250 ml; p<0,001) w porównaniu z placebo. Po trzech tygodniach leczenia poprawa pojemności wdechowej pod wpływem stosowania produktu leczniczego Ultibro Breezhaler była większa (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 320 ml; p<0,001), a czas tolerancji wysiłku wydłużył się (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 59,5 sekund; p=0,006) w porównaniu z placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ultibro Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ultibro Breezhaler Po inhalacji produktu leczniczego Ultibro Breezhaler mediana czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia indakaterolu i glikopironium w osoczu wyniosła odpowiednio około 15 minut i 5 minut. Na podstawie danych in vitro można oczekiwać, że dawka indakaterolu dostarczona do płuc będzie podobna po podaniu produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i indakaterolu stosowanego w monoterapii. Ekspozycja na indakaterol w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler była podobna lub nieznacznie mniejsza niż ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol stosowany wziewnie w monoterapii. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność indakaterolu po inhalacji produktu leczniczego Ultibro Breezhaler wynosi od 61 do 85% dostarczonej dawki, a bezwzględna biodostępność glikopironium wynosi około 47% dostarczonej dawki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler była podobna do ogólnoustrojowej ekspozycji na glikopironium podawane wziewnie w monoterapii. Indakaterol Stężenia indakaterolu w stanie stacjonarnym osiągane były w ciągu 12 do 15 dni po podaniu raz na dobę. Średni wskaźnik kumulacji indakaterolu, tj. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu lub 15. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,8 dla zakresu dawek 60 mikrogramów - 480 mikrogramów (dostarczana dawka) podawanych wziewnie raz na dobę. Glikopironium U pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny glikopironium osiągnięto w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Średnie największe i najmniejsze stężenia glikopironium w stanie stacjonarnym w osoczu dla zalecanej dawki podawanej raz na dobę wyniosły odpowiednio 166 pikogramów/ml i 8 pikogramów/ml. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym (AUC w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami) była około 1,4 do 1,7 razy większa niż po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Indakaterol Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2 557 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło około 95%. Glikopironium Po dożylnym podaniu dawki leku objętość dystrybucji glikopironium w stanie stacjonarnym wyniosła 83 litry, a objętość dystrybucji w fazie końcowej wyniosła 376 litrów. Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej po wziewnym przyjęciu leku była prawie 20-krotnie większa, co świadczy o dużo wolniejszym wydalaniu leku po podaniu wziewnym. Wiązanie glikopironium z białkami osocza ludzkiego in vitro wyniosło od 38% do 41% przy stężeniach od 1 do 10 nanogramów/ml. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Indakaterol W badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, co stanowiło około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi znaczącymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. In vitro UGT1A1 jest główną izoformą, która metabolizuje indakaterol. Jednak, jak to wykazano w badaniu klinicznym, w którym uczestniczyły populacje z różnymi genotypami UGT1A1, rodzaj genotypu UGT1A1 nie wpływa znacząco na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 jest uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o małym powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Glikopironium Badania metabolizmu in vitro wykazały istnienie podobnych szlaków metabolicznych glikopironiowego bromku u zwierząt i ludzi. Obserwowano hydroksylację prowadzącą do powstania różnych metabolitów mono- i bihydroksylowanych oraz bezpośrednią hydrolizę, w wyniku której powstała pochodna kwasu karboksylowego (M9). In vivo M9 powstaje z połkniętej części dawki glikopironiowego bromku podawanego wziewnie. W moczu osób otrzymujących wielokrotne wziewne dawki leku wykryto glikopironium w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym i (lub) siarkowym, co stanowi około 3% dostarczonej dawki. Liczne izoenzymy CYP uczestniczą w przemianach oksydacyjnych glikopironium. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Jest mało prawdopodobne, by zahamowanie lub indukcja metabolizmu glikopironium spowodowały istotną zmianę ogólnoustrojowej ekspozycji na substancję czynną. Badania hamującego działania leku in vitro wykazały, że glikopironiowy bromek nie może powodować istotnego zahamowania CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5, białek wypierających MDR1, MRP2 lub MXR oraz białek wychwytujących OCT1 lub OCT2. Badania indukcji enzymów in vitro nie wskazywały na występowanie klinicznie istotnej indukcji badanych izoenzymów cytochromu P450 lub UGT1A1 oraz białek transportujących MDR1 i MRP2 przez glikopironiowy bromek. Eliminacja Indakaterol W badaniach klinicznych ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2,5% dostarczonej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio od 0,46 do 1,2 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne jest oczywiste, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2 do 5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. W badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, był on wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie kumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotnym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12 do 15 dni. Glikopironium Po dożylnym podaniu ludziom glikopironiowego bromku znakowanego [ 3 H] średnie wydalanie radioaktywności z moczem w ciągu 48 godzin wyniosło 85% dawki. Dalsze 5% dawki było wykrywane w żółci. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja leku macierzystego przez nerki wynosi około 60 do 70% całkowitego klirensu glikopironium dostępnego ogólnoustrojowo, natomiast klirens nienerkowy dotyczy około 30 do 40% dawki. Na klirens nienerkowy składa się wydalanie leku z żółcią, jednak uważa się, że większość klirensu nienerkowego stanowią przemiany metaboliczne. Średni nerkowy klirens glikopironium po podaniu wziewnym wynosi od 17,4 do 24,4 litrów/h. Aktywne wydzielanie kanalikowe ma udział w wydalaniu glikopironium przez nerki. Do 23% dostarczonej dawki wykrywano w postaci niezmienionej w moczu. Stężenia glikopironium w osoczu zmniejszały się w sposób wielofazowy. Średni okres półtrwania w fazie końcowej był dużo dłuższy po wziewnym przyjęciu leku (33 do 57 godzin) niż po podaniu dożylnym (6,2 godziny) lub doustnym (2,8 godzin). Przebieg eliminacji wskazuje na długotrwałe wchłanianie leku z płuc i (lub) przejście glikopironium do krążenia ogólnoustrojowego po 24 godzinach od przyjęcia wziewnego i później. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Liniowość lub nieliniowość Indakaterol Ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol zwiększała się ze zwiększeniem (dostarczonej) dawki (120 mikrogramów do 480 mikrogramów) w sposób proporcjonalny do dawki. Glikopironium U pacjentów z POChP zarówno ogólnoustrojowa ekspozycja na glikopironium, jak i całkowite wydalanie glikopironium z moczem w stanie stacjonarnym zwiększyło się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dostarczonej dawki w zakresie dawek od 44 do 176 mikrogramów. Szczególne populacje pacjentów Ultibro Breezhaler Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane uzyskane od pacjentów z POChP po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler wskazywała, że wiek, płeć i (beztłuszczowa) masa ciała nie miały istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium. Beztłuszczowa masa ciała (będąca funkcją masy ciała i wzrostu) została zidentyfikowana jako współzmienna. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Obserwowano ujemną korelację pomiędzy ekspozycją ogólnoustrojową a beztłuszczową masą ciała (lub masą ciała); jednak nie zaleca się dostosowania dawki ze względu na wielkość zmian lub przewidywaną wartość beztłuszczowej masy ciała. Palenie tytoniu i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ultibro Breezhaler. Indakaterol Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli w wieku do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. Nie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. Glikopironium Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane od pacjentów z POChP wykazała, że czynnikami wpływającymi na występowanie zmienności międzyosobniczej w ogólnoustrojowej ekspozycji na lek jest masa ciała i wiek pacjentów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Glikopironium podawane w zalecanej dawce można bezpiecznie stosować we wszystkich grupach wiekowych i o określonej masie ciała. Płeć, palenie papierosów i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ultibro Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Indakaterol: U pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych zmian w wartościach C max lub AUC indakaterolu. Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu z białkami u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz u zdrowych osobów z grup kontrolnych. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Glikopironium: Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Glikopironium jest usuwany z krążenia ogólnoustrojowego głównie przez nerki. Uważa się, że zaburzenia metabolizmu glikopironium w wątrobie nie spowodują klinicznie istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ultibro Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii, produkt leczniczy Ultibro Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ produkt leczniczy Ultibro Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Indakaterol: Z powodu bardzo małego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu indakaterolu maleinianu z organizmu, nie wykonano badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Glikopironium: Zaburzenia czynności nerek mają wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na glikopironiowy bromek. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane, maksymalnie 1,4-krotne średnie zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC last ), a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek obserwowano maksymalnie 2,2-krotne zwiększenie. U pacjentów z POChP i z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) bromek glikopironiowy można stosować w zalecanej dawce. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Grupa etniczna Ultibro Breezhaler: Nie stwierdzono znaczących różnic w całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) na oba związki między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Farmakokinetyczne dane dotyczące innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. Indakaterol: Nie stwierdzono różnic między poszczególnymi podgrupami etnicznymi. Doświadczenie w leczeniu pacjentów rasy czarnej jest ograniczone. Glikopironium: Nie stwierdzono dużych różnic w całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC) między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ultibro Breezhaler Badania przedkliniczne obejmowały farmakologiczne badania bezpieczeństwa in vitro i in vivo , badania toksyczności po podaniu wziewnym wielokrotnych dawek u szczurów i psów oraz badanie wpływu podania wziewnego leku na rozwój zarodka i płodu szczurów. U psów stwierdzono zwiększenie częstości akcji serca po podaniu wszystkich dawek produktu leczniczego Ultibro Breezhaler i każdego z jego składników w monoterapii. Wpływ produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na częstość akcji serca zwiększał się pod względem nasilenia i czasu trwania w porównaniu ze zmianami obserwowanymi dla każdego ze składników oddzielnie, powodując sumowanie się odpowiedzi na leczenie. Widoczne było również skrócenie odstępów w badaniu elektrokardiograficznym oraz obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Indakaterol podawany psom w monoterapii lub jako składnik produktu leczniczego Ultibro Breezhaler był związany ze zmianami w mięśniu sercowym o podobnej częstości występowania i nasileniu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL), przy której nie stwierdzano niepożądanych zmian w mięśniu sercowym była 64 i 59 razy większa niż AUC u ludzi, odpowiednio dla każdego ze składników. W badaniu rozwoju zarodka i płodu szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu wszystkich badanych dawek produktu leczniczego Ultibro Breezhaler na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki, przy której nie stwierdzano działań niepożądanych była odpowiednio 79 i 126 razy większa niż AUC u ludzi dla indakaterolu i glikopironium. Indakaterol Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przy ekspozycjach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku ekspozycji 14- krotnie większej niż u ludzi leczonych indakaterolem obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol i jego metabolity przenikały szybko do mleka karmiących samic szczura. Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) u szczurów i myszy, po której nie stwierdzono objawów niepożądanych, była odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większa niż u ludzi leczonych indakaterolem podawanym raz na dobę w maksymalnej zalecanej dawce. Glikopironium Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Do działań przypisywanych właściwościom antagonisty receptora muskarynowego glikopironiowego bromku należy łagodne do umiarkowanego zwiększenie częstości akcji serca u psów, zmętnienia soczewek u szczurów oraz przemijające zmiany związane ze zmniejszonym wydzielaniem przez gruczoły u szczurów i psów. U szczurów obserwowano łagodne podrażnienia i zmiany adaptacyjne w układzie oddechowym . Wszystkie obserwowane objawy występowały po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję przewidywaną u ludzi. Po podaniu wziewnym glikopironium nie miało działania teratogennego u szczurów lub królików. Nie obserwowano wpływu na płodność oraz rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów. Glikopironiowy bromek i jego metabolity nie przenikały w istotnym stopniu przez barierę łożyska u ciężarnych samic myszy, królików i psów. Glikopironiowy bromek (w tym jego metabolity) przenikał do mleka karmiących szczurów osiągając w mleku stężenia maksymalnie 10-krotnie większe niż stężenia we krwi matki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania genotoksyczności nie ujawniły mutagennego ani klastogennego działania glikopironiowego bromku. Badania rakotwórczości prowadzone na transgenicznych myszach otrzymujących lek doustnie oraz na szczurach otrzymujących lek wziewnie nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie leku po ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) około 53-krotnie większej u myszy i 75-krotnie większej u szczurów niż występujące po maksymalnej zalecanej dawce stosowanej u ludzi raz na dobę. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Kapsułki należy przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Korpus inhalatora i nasadka są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski są wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Perforowany, podzielny na dawki pojedyncze blister PA/Aluminium/PVC – Aluminium. Każdy blister zawiera 6 lub 10 kapsułek twardych. Opakowanie jednostkowe zawierające 6x1, 10x1, 12x1, 30x1 lub 90x1 kapsułek twardych oraz 1 inhalator. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Opakowania zbiorcze zawierające 96 (4 opakowania po 24x1) kapsułek twardych oraz 4 inhalatory. Opakowanie zbiorcze zawierające 150 (15 opakowań po 10x1) kapsułek twardych oraz 15 inhalatorów. Opakowania zbiorcze zawierające 150 (25 opakowań po 6x1) kapsułek twardych oraz 25 inhalatorów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Ultibro Breezhaler. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Włożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i zwolnić przyciski Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1. Spra wdzić 2 3 CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1a: Zdjąć nasadkę CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Powinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Jeśli proszek pozostał w kapsułce: CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Pozostały Pusta proszek kapsułka Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Krok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków.  Zamknąć inhalator.  Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Wykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1c: Wyjąć kapsułkę Oddzielić jeden blister z listka. Otworzyć blister i wyjąć kapsułkę. Nie wyciskać kapsułki przez folię. Nie połykać kapsułki. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Ważne informacje Krok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1e: Zamknąć inhalator  Kapsułki Ultibro Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem.  Nie wyciskać kapsułki przez folię, aby wyjąć ją z blistra.  Nie połykać kapsułki.  Nie stosować kapsułek Ultibro Breezhaler z innym inhalatorem.  Nie stosować inhalatora Ultibro Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek.  Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora.  Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz.  Nie dmuchać w ustnik inhalatora.  Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik.  Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi.  Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Opakowanie produktu Ultibro Breezhaler zawiera: CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne kapsułkę Nasadka CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Ekran Przyciski boczne Blister Podstawa Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie, należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Ultibro Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Kaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz.  Jeden inhalator Ultibro Breezhaler  Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Ultibro Breezhaler do stosowania w inhalatorze Komora na Ustnik CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Enurev Breezhaler 44 mikrogramy proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 63 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 50 mikrogramom glikopironium. Każda dostarczona dawka (dawka, która wydostaje się z ustnika inhalatora) zawiera 55 mikrogramów glikopironiowego bromku, co odpowiada 44 mikrogramom glikopironium. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda kapsułka zawiera 23,6 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej (proszek do inhalacji). Przezroczyste, pomarańczowe kapsułki zawierające biały proszek, z oznaczeniem produktu „GPL50” w kolorze czarnym wydrukowanym nad czarną linią i logo wytwórcy ( CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna ) w kolorze czarnym, wydrukowanym pod czarną linią. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Enurev Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela, w celu złagodzenia objawów choroby u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę za pomocą inhalatora Enurev Breezhaler. Zaleca się, by produkt leczniczy Enurev Breezhaler podawać o tej samej porze każdego dnia. W razie pominięcia dawki leku, następną dawkę należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Należy pouczyć pacjentów, by nie przyjmowali więcej niż jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy Enurev Breezhaler może być stosowany w zalecanej dawce u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 75 lat i starszych) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Enurev Breezhaler może być stosowany w zalecanych dawkach u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii produkt leczniczy Enurev Breezhaler należy stosować wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko, ponieważ ogólnoustrojowa ekspozycja na glikopironium może być zwiększona w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Glikopironium jest usuwane głównie przez nerki i z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie należy spodziewać się znacznego zwiększenia narażenia na lek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Enurev Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Sposób podawania Wyłącznie do podawania wziewnego. Kapsułki należy podawać wyłącznie za pomocą inhalatora Enurev Breezhaler (patrz punkt 6.6). Kapsułki należy wyjąć z blistra dopiero bezpośrednio przed użyciem. Nie wolno połykać kapsułek. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt leczniczy . Pacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego, należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dawkowanie Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt nie jest przeznaczony do stosowania w stanach ostrych Produkt Enurev Breezhaler jest lekiem do codziennego, długotrwałego stosowania w leczeniu podtrzymującym i nie jest przeznaczony do podawania w leczeniu ostrych incydentów skurczu oskrzeli, tj. nie jest lekiem do stosowania doraźnego. Nadwrażliwość Po podaniu produktu leczniczego Enurev Breezhaler zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości. W razie wystąpienia objawów sugerujących reakcje alergiczne, szczególnie obrzęku naczynioruchowego (w tym trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęku języka, warg i twarzy), pokrzywki lub wysypki skórnej, należy natychmiast przerwać leczenie i zastosować leczenie alternatywne. Paradoksalny skurcz oskrzeli W badaniach klinicznych z produktem Enurev Breezhaler nie obserwowano paradoksalnego skurczu oskrzeli. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Specjalne środki ostrozności Jednak paradoksalny skurcz oskrzeli występował po zastosowaniu innych leków wziewnych i może stanowić zagrożenie życia. Jeśli do niego dojdzie, należy natychmiast przerwać leczenie i zastosować leczenie alternatywne. Działanie przeciwcholinergiczne Produkt Enurev Breezhaler należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania lub u pacjentów z zatrzymaniem moczu. Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania oraz o konieczności przerwania leczenia produktem leczniczym Enurev Breezhaler i natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego obserwowano umiarkowane zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC last ) stanowiące 1,4-krotność wartości u osób bez choroby nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wielkość ta wzrosła maksymalnie 2,2-krotnie. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Specjalne środki ostrozności U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii, produkt leczniczy Enurev Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 5.2). Pacjentów tych należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane. Pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie Z udziału w badaniach klinicznych wyłączono pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością lewej komory, zawałem serca w wywiadzie, arytmią (inną niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków), zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub pacjentów, u których QT c (oznaczane metodą Fridericia) był wydłużony (wynosił >450 ms dla mężczyzn lub >470 ms dla kobiet) i dlatego doświadczenie dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów jest ograniczone. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy Enurev Breezhaler należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Substance pomocnicze Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie badano jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Enurev Breezhaler z innymi produktami leczniczymi zawierającymi substancje o działaniu przeciwcholinergicznym, dlatego nie jest ono zalecane. Mimo, iż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, produkt leczniczy Enurev Breezhaler był podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi powszechnie stosowanymi w leczeniu POChP i nie stwierdzono klinicznych dowodów wskazujących na interakcje z innymi lekami. Do leków tych należą: sympatykomimetyczne leki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny oraz doustne i wziewne steroidy. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników cymetydyna, inhibitor transportu kationów organicznych, uważana za współodpowiedzialną za wydalanie glikopironium przez nerki powodowała zwiększenie pola pod krzywą (AUC) glikopironium o 22% oraz zmniejszenie klirensu nerkowego o 23%. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Interakcje Na podstawie nasilenia tych zmian nie należy spodziewać się klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania glikopironium i cymetydyny lub innych inhibitorów transportu kationów organicznych. Jednoczesne podawanie glikopironium oraz podawanego w postaci doustnej inhalacji indakaterolu, agonisty receptora β 2 , w stanie stacjonarnym obu substancji czynnych nie miało wpływu na farmakokinetykę żadnego z tych produktów leczniczych. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Enurev Breezhaler u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Glikopironium należy stosować w czasie ciąży wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści dla pacjentki uzasadniają możliwe ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glikopironiowy bromek przenika do mleka ludzkiego. Jednak glikopironiowy bromek (w tym jego metabolity) przenikał do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Stosowanie glikopironium przez kobiety karmiące piersią należy rozważyć wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści dla kobiety przewyższają możliwe ryzyko dla dziecka (patrz punkt 5.3). Płodność Badania wpływu na reprodukcję oraz inne dane uzyskane podczas badań na zwierzętach nie dają podstaw do obaw co do wpływu leku na płodność u mężczyzn lub kobiet (patrz punkt 5.3). CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Glikopironium nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym przeciwcholinergicznym działaniem niepożądanym była suchość błony śluzowej jamy ustnej (2,4%). Większość zgłoszeń dotyczących suchości błony śluzowej jamy ustnej było podejrzewanych o związek z produktem leczniczym i były to zdarzenia łagodne, a w żadnym przypadku ich nasilenie nie było ciężkie. Profil bezpieczeństwa leku charakteryzuje się ponadto występowaniem innych objawów związanych z działaniem przeciwcholinergicznym, w tym objawów zatrzymania moczu, które występowały niezbyt często. Obserwowano również działania na układ pokarmowy, w tym zapalenie żołądka i jelit oraz niestrawność. Do działań niepożądanych związanych z jego tolerancją miejscową należało podrażnienie gardła, zapalenie części nosowej gardła, zapalenie błony śluzowej nosa i zapalenie zatok. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Reakcje niepożądane zgłaszane podczas pierwszych sześciu miesięcy przedstawione zbiorczo dla dwóch badań rejestracyjnych III fazy, trwających 6 i 12 miesięcy, zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów narządowych MedDRA (Tabela 1). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w zależności od częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Działania niepożądane CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Działania niepożądane Działania niepożądane Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie części nosowej gardła1) Często Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często Zapalenie pęcherza moczowego Niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy2) Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia Niezbyt często Zaburzenia psychiczne Bezsenność Często Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy3) Często Niedoczulica Niezbyt często Zaburzenia serca Migotanie przedsionków Niezbyt często Kołatanie serca Niezbyt często CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Działania niepożądane Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaPrzekrwienie zatok Niezbyt często Kaszel z odkrztuszaniem Niezbyt często Podrażnienie gardła Niezbyt często Krwawienie z nosa Niezbyt często Dysfonia2)Paradoksalny skurcz oskrzeli Niezbyt często Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej Często Zapalenie żołądka i jelit Nudności2Wymioty1)2) Niestrawność Często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Próchnica zębów Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Niezbyt często Świąd2) Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśniowo-szkieletowe1) 2Ból kończynyBóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej Często Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zakażenie układu moczowego3) Często Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu Niezbyt często Zatrzymanie moczu Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia Niezbyt często Astenia Niezbyt często CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Działania niepożądane 1) Występowały częściej w przypadku stosowania glikopironium niż placebo jedynie w bazie zawierającej dane z okresu 12 miesięcy 2) Zgłoszenia otrzymane po wprowadzeniu produktu leczniczego Enurev Breezhaler do obrotu. Zgłoszenia te były dobrowolne i pochodziły z populacji o nieznanej liczebności, stąd wiarygodne oszacowanie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na działanie leku nie zawsze jest możliwe. Z tego względu częstość określono na podstawie doświadczenia z badań klinicznych . 3) Obserwowane częściej w przypadku stosowania glikopironium niż placebo jedynie u pacjentów w wieku powyżej 75 lat Opis wybranych działań niepożądanych W bazie zawierającej zbiorcze dane z 6 miesięcy częstość występowania suchości błony śluzowej jamy ustnej wyniosła 2,2% w porównaniu z 1,1%, częstość występowania bezsenności wyniosła 1,0% w porównaniu z 0,8%, a zapalenia żołądka i jelit 1,4% w porównaniu z 0,9% odpowiednio dla produktu leczniczego Enurev Breezhaler i placebo. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Działania niepożądane Suchość błony śluzowej jamy ustnej zgłaszano głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia, z medianą czasu trwania wynoszącą u większości pacjentów 4 tygodnie. Jednak w 40% przypadków objawy utrzymywały się przez cały okres 6 miesięcy. Nie zgłaszano żadnych nowych przypadków suchości błony śluzowej jamy ustnej w miesiącach 7-12. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Duże dawki glikopironium mogą prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów działania przeciwcholinergicznego, w przypadku których wskazane może być leczenie objawowe. Ostre zatrucie w wyniku niezamierzonego doustnego przyjęcia produktu leczniczego Enurev Breezhaler w postaci kapsułek jest mało prawdopodobne z powodu małej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym (około 5%). Maksymalne stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą AUC po dożylnym podaniu 150 mikrogramów glikopironiowego bromku (odpowiadających 120 mikrogramom glikopironium) zdrowym ochotnikom były odpowiednio około 50-krotnie i 6-krotnie większe niż wartości maksymalne i całkowite pole pod krzywą w stanie stacjonarnym uzyskane po podaniu zalecanej dawki (44 mikrogramy raz na dobę) produktu leczniczego Enurev Breezhaler i były one dobrze tolerowane. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03BB06 Mechanizm działania Glikopironium jest długo działającym, wziewnym antagonistą receptorów muskarynowych (lekiem przeciwcholinergicznym), przeznaczonym do stosowania raz na dobę w leczeniu podtrzymującym polegającym na rozszerzeniu oskrzeli u pacjentów z POChP. Głównym szlakiem przewodzenia bodźców wywołujących zwężenie oskrzeli są nerwy przywspółczulne, a nadmierne napięcie mięśni oskrzeli wywołane działaniem układu cholinergiczmego jest jedynym odwracalnym elementem obturacji dróg oddechowych w POChP. Glikopironium działa poprzez blokowanie zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na mięśnie gładkie dróg oddechowych, powodując w ten sposób ich rozszerzenie. Glikopironiowy bromek jest antagonistą receptorów muskarynowych wykazującym do nich duże powinowactwo. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach wiązania radioligandów wykazano ponad 4-krotną selektywność dla ludzkich receptorów M3 względem ludzkich receptorów M2. Lek charakteryzuje się szybkim początkiem działania, o czym świadczą kinetyczne parametry asocjacji/dysocjacji w obrębie receptora oraz początek działania po inhalacji leku obserwowany w badaniach klinicznych. Długi czas działania leku można częściowo przypisać utrzymywaniu się stężenia substancji czynnej w płucach, co znajduje odzwierciedlenie w przedłużonym okresie półtrwania glikopironium w fazie końcowej po wziewnym podaniu przez inhalator Enurev Breezhaler w odróżnieniu od okresu półtrwania po podaniu dożylnym (patrz punkt 5.2). Działanie farmakodynamiczne Program rozwoju klinicznego III fazy obejmował dwa badania III fazy: 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo oraz 12-miesieczne badanie kontrolowane placebo i substancją czynną (tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę podawane w próbie otwartej), oba z udziałem pacjentów z klinicznym rozpoznaniem umiarkowanego do ciężkiego POChP. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne Wpływ na czynność płuc Produkt leczniczy Enurev Breezhaler 44 mikrogramy podawany raz na dobę zapewniał statystycznie znamienną poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV 1 , natężona pojemność życiowa FVC oraz pojemność wdechowa IC) w licznych badaniach klinicznych. W badaniach III fazy działanie rozszerzające oskrzela obserwowano w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki i utrzymywało się ono przez 24 godziny od podania pierwszej dawki. W badaniach trwających 6 i 12 miesięcy nie obserwowano osłabienia efektu rozszerzenia oskrzeli w miarę upływu czasu. Siła działania zależała od stopnia odwracalności wyjściowego ograniczenia w przepływie powietrza (ocenianego poprzez zastosowanie krótko działającego antagonisty muskarynowego powodującego rozszerzenie oskrzeli): U pacjentów, u których wyjściowy stopień odwracalności był najmniejszy (<5%) wykazywano ogólnie słabsze działanie polegające na rozszerzeniu oskrzeli niż u pacjentów z większym wyjściowym stopniem odwracalności (≥5%). CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne Po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy), produkt leczniczy Enurev Breezhaler zwiększał wartość FEV 1 (mierzoną przed przyjęciem kolejnej dawki leku) o 72 ml u pacjentów wykazujących najmniejszy stopień odwracalności (<5%) i o 113 ml u pacjentów, u których wartość wyjściowa stopnia odwracalności była większa (≥5%) w porównaniu z placebo (p<0,05 w obu przypadkach). W badaniu trwającym 6 miesięcy produkt leczniczy Enurev Breezhaler zwiększał FEV 1 po podaniu pierwszej dawki powodując poprawę o 93 ml w ciągu 5 minut i o 144 ml w ciągu 15 minut od podania dawki, w porównaniu z placebo (p<0,001 w obu przypadkach). W badaniu trwającym 12 miesięcy wartości te poprawiły się o 87 ml po 5 minutach oraz o 143 ml po 15 minutach (p<0,001 w obu przypadkach). W badaniu trwającym 12 miesięcy produkt leczniczy Enurev Breezhaler spowodował statystycznie znamienną poprawę FEV 1 w porównaniu z tiotropium w ciągu pierwszych 4 godzin od podania dawki w dniu 1. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne oraz w tygodniu 26., a także numerycznie większe wartości FEV 1 w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu dawki, w porównaniu z tiotropium w tygodniu 12. i w tygodniu 52. Wartości FEV 1 pod koniec okresu pomiędzy kolejnymi dawkami leku (24 h po podaniu dawki) były podobne po podaniu pierwszej dawki oraz po 1 roku stosowania. Po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy) produkt leczniczy Enurev Breezhaler zwiększał najmniejsze wartości FEV 1 (mierzone przed przyjęciem kolejnej dawki leku) o 108 ml w badaniu trwającym 6 miesięcy oraz o 97 ml w badaniu trwającym 12 miesięcy w porównaniu z placebo (p<0,001 w obu przypadkach). W badaniu trwającym 12 miesięcy poprawa po zastosowaniu tiotropium względem placebo wyniosła 83 ml (p<0,001). Wpływ na objawy Produkt leczniczy Enurev Breezhaler podawany w dawce 44 mikrogramów raz na dobę zmniejszał statystycznie znamiennie duszność ocenianą za pomocą wskaźnika Transition Dyspnoea Index (TDI). CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne W analizie zbiorczej danych, pochodzących z badań rejestracyjnych trwających 6 i 12 miesięcy, statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enurev Breezhaler uzyskał co najmniej 1-punktową poprawą całkowitego wyniku w skali TDI w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 58,4% oraz 46,4%; p<0,001). Wyniki te były podobne do wyników uzyskanych u pacjentów otrzymujących tiotropium, z których 53,4% uzyskało poprawę o co najmniej 1 punkt (p=0,009 w porównaniu z placebo). Wykazano również, że produkt leczniczy Enurev Breezhaler podawany raz na dobę ma statystycznie znamienny wpływ na jakość życia związaną ze stanem zdrowia, ocenianą za pomocą Kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (SGRQ, ang. St. George’s Respiratory Questionnaire). Analiza danych łączonych pochodzących z badań rejestracyjnych trwających 6 i 12 miesięcy wykazała, że statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Enurev Breezhaler uzyskał poprawę o co najmniej 4 punkty w SGRQ w porównaniu z placebo w tygodniu 26. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne (odpowiednio 57,8% oraz 47,6%; p<0,001). U pacjentów otrzymujących tiotropium, u 61,0% uzyskano poprawę w SGRQ o co najmniej 4 punkty (p=0,004 w porównaniu z placebo). Zmniejszenie częstości zaostrzeń POChP Dane dotyczące zaostrzeń POChP zebrano w badaniach rejestracyjnych trwających 6 i 12 miesięcy. W obu badaniach, odsetek pacjentów, u których występowało umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie (definiowane jako wymagające leczenia kortykosteroidami działającymi ogólnie i (lub) antybiotykami lub hospitalizacji) był zmniejszony. W badaniu trwającym 6 miesięcy, odsetek pacjentów, u których występowało umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie, wyniósł 17,5% dla produktu Enurev Breezhaler i 24,2% dla placebo (współczynnik ryzyka: 0,69, p=0,023), a w badaniu trwającym 12 miesięcy wyniósł 32,8% dla produktu Enurev Breezhaler i 40,2% dla placebo (współczynnik ryzyka: 0,66, p=0,001). CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne W analizie zbiorczej danych pochodzących z pierwszych 6 miesięcy leczenia w badaniach trwających 6 i 12 miesięcy, produkt leczniczy Enurev Breezhaler, w porównaniu do placebo, powodował statystycznie znamienne wydłużenie czasu do wystąpienia pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia oraz zmniejszał częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP (0,53 zaostrzeń/rok w porównaniu z 0,77 zaostrzeń/rok, p<0,001). Zbiorcza analiza wykazała również, że zaostrzenie wymagające hospitalizacji wystąpiło u mniejszej liczby pacjentów leczonych produktem leczniczym Enurev Breezhaler niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,7% w porównaniu z 4,2%; p=0,003). Inne działania Produkt leczniczy Enurev Breezhaler podawany raz na dobę zmniejszał statystycznie znamiennie zużycie leku stosowanego doraźnie (salbutamolu) o 0,46 wziewów na dobę (p=0,005) w okresie 26 tygodni oraz o 0,37 wziewów na dobę (p=0,039) w okresie 52 tygodni w porównaniu z placebo odpowiednio w badaniu trwającym 6 i 12 miesięcy. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne W 3-tygodniowym badaniu sprawdzającym tolerancję wysiłku za pomocą cykloergometru przy submaksymalnym (80%) obciążeniu (submaksymalny test tolerancji wysiłku) produkt leczniczy Enurev Breezhaler podawany rano zmniejszał dynamiczną hiperinflację płuc oraz wydłużał czas tolerancji wysiłku już od podania pierwszej dawki. Pierwszego dnia leczenia pojemność wdechowa podczas wysiłku poprawiła się o 230 ml, a czas tolerancji wysiłku wydłużył się o 43 sekundy (wydłużenie o 10%) w porównaniu z placebo. Po trzech tygodniach leczenia poprawa pojemności wdechowej pod wpływem stosowania produktu leczniczego Enurev Breezhaler była podobna do tej obserwowanej pierwszego dnia (200 ml), jednak czas tolerancji wysiłku wydłużył się o 89 sekund (wydłużenie o 21%) w porównaniu z placebo. Stwierdzono, że produkt leczniczy Enurev Breezhaler zmniejszał duszność i dyskomfort odczuwany w nogach podczas wysiłku, mierzony za pomocą skal Borga. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne Produkt leczniczy Enurev Breezhaler zmniejszał również duszność spoczynkową, mierzoną za pomocą wskaźnika Transition Dyspnoea Index (TDI). Wtórne działania farmakodynamiczne Nie obserwowano żadnej zmiany w odniesieniu do średniej częstości akcji serca lub odstępu QTc po podaniu produktu leczniczego Enurev Breezhaler w dawkach wynoszących do 176 mikrogramów pacjentom z POChP. W dokładnym badaniu QT z udziałem 73 zdrowych ochotników pojedyncza wziewna dawka glikopironium wynosząca 352 mikrogramy (8-krotność dawki terapeutycznej) nie powodowała wydłużenia odstępu QTc i nieznacznie zmniejszała częstość akcji serca (maksymalny efekt -5,9 uderzeń na minutę; średni wpływ w ciągu 24 godzin -2,8 uderzeń na minutę) w porównaniu z placebo. Wpływ 150 mikrogramów glikopironiowego bromku podawanego dożylnie (odpowiadających 120 mikrogramom glikopironium) na częstość akcji serca i odstęp QTc badano u młodych, zdrowych uczestników badania. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne Największe narażenie (C max ) jakie uzyskano było około 50- krotnie większe niż występujące po wziewnym przyjęciu glikopironium w dawce 44 mikrogramów w stanie stacjonarnym, nie powodując tachykardii lub wydłużenia QTc. Obserwowano nieznaczne zmniejszenie częstości akcji serca (średnia różnica w ciągu 24 h -2 uderzenia na minutę w porównaniu z placebo), co stanowi znany wynik niewielkiego narażenia na związki przeciwcholinergiczne u młodych, zdrowych osób. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Enurev Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po inhalacji doustnej za pomocą inhalatora Enurev Breezhaler następowało szybkie wchłanianie glikopironium, a maksymalne stężenia w osoczu występowały po 5 minutach od podania dawki. Szacowano, że całkowita biodostępność glikopironium podawanego wziewnie przez inhalator Enurev Breezhaler wyniosła około 45% dostarczanej dawki. Około 90% pola pod krzywą AUC po wziewnym przyjęciu leku jest wynikiem wchłaniania z płuc, a 10% - wchłaniania z przewodu pokarmowego. U pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny glikopironium osiągnięto w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Średnie największe i najmniejsze stężenia glikopironium w stanie stacjonarnym dla dawki 44 mikrogramy podawanej raz na dobę wyniosły odpowiednio 166 pikogramów/ml i 8 pikogramów/ml. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakokinetyczne Pole pod krzywą zależności stężenia glikopironium od czasu w stanie stacjonarnym (AUC w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami) było około 1,4 do 1,7 razy większe niż po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Po dożylnym podaniu dawki leku objętość dystrybucji glikopironium w stanie stacjonarnym wyniosła 83 litry, a objętość dystrybucji w fazie końcowej wyniosła 376 litrów. Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej po wziewnym przyjęciu leku była prawie 20-krotnie większa, co świadczy o dużo wolniejszym wydalaniu leku po podaniu wziewnym. Wiązanie glikopironium z białkami osocza ludzkiego in vitro wyniosło od 38% do 41% przy stężeniach od 1 do 10 nanogramów/ml. Metabolizm Badania metabolizmu in vitro wykazały istnienie podobnych szlaków metabolicznych glikopironiowego bromku u zwierząt i ludzi. Obserwowano hydroksylację prowadzącą do powstania różnych metabolitów mono- i bihydroksylowanych oraz bezpośrednią hydrolizę, w wyniku której powstała pochodna kwasu karboksylowego (M9). CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakokinetyczne In vivo M9 powstaje z połkniętej części dawki glikopironiowego bromku podawanego wziewnie. W moczu osób otrzymujących wielokrotne wziewne dawki leku wykryto glikopironium w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym i (lub) siarkowym, co stanowi około 3% dawki. Liczne izoenzymy CYP uczestniczą w przemianach oksydacyjnych glikopironium. Jest mało prawdopodobne, by zahamowanie lub indukcja metabolizmu glikopironium spowodowały istotną zmianę w wielkości pola pod krzywą AUC substancji czynnej. Badania hamującego działania leku in vitro wykazały, że glikopironiowy bromek nie może powodować istotnego zahamowania CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5, białek wypierających MDR1, MRP2 lub MXR oraz białek wychwytujących OCT1 lub OCT2. Badania indukcji enzymów in vitro nie wskazywały na występowanie klinicznie istotnej indukcji izoenzymów cytochromu P450 lub UGT1A1 oraz białek transportujących MDR1 i MRP2 przez glikopironiowy bromek. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja Po dożylnym podaniu ludziom glikopironiowego bromku znakowanego [ 3 H] średnie wydalanie radioaktywności z moczem w ciągu 48 godzin wyniosło 85% dawki. Dalsze 5% dawki było wykrywane w żółci. Eliminacja leku macierzystego przez nerki wynosi około 60 do 70% całkowitego klirensu glikopironium dostępnego ogólnoustrojowo, natomiast klirens nienerkowy dotyczy około 30 do 40% dawki. Na klirens nienerkowy składa się wydalanie leku z żółcią, jednak uważa się, że większość klirensu nienerkowego stanowią przemiany metaboliczne. Średni nerkowy klirens glikopironium po podaniu wziewnym mieścił się w zakresie od 17,4 do 24,4 litrów/h. Aktywne wydzielanie kanalikowe ma udział w wydalaniu glikopironium przez nerki. Do 23% dostarczonej dawki wykrywano w moczu w postaci leku macierzystego. Stężenia glikopironium w osoczu zmniejszały się w sposób wielofazowy. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakokinetyczne Średni okres półtrwania w fazie końcowej był dużo dłuższy po wziewnym przyjęciu leku (33 do 57 godzin) niż po podaniu dożylnym (6,2 godziny) lub doustnym (2,8 godzin). Przebieg eliminacji wskazuje na długotrwałe wchłanianie leku z płuc i (lub) przejście glikopironium do krążenia ogólnoustrojowego 24 godziny po przyjęciu wziewnym i później. Liniowość lub nieliniowość U pacjentów z POChP zarówno pole pod krzywą, jak i całkowite wydalanie glikopironium z moczem w stanie stacjonarnym zwiększyło się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 44 do 176 mikrogramów. Szczególne populacje pacjentów Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane od pacjentów z POChP wykazała, że czynnikami wpływającymi na występowanie zmienności międzyosobniczej w odniesieniu do pola pod krzywą AUC jest masa ciała i wiek pacjentów. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakokinetyczne Produkt leczniczy Enurev Breezhaler podawany w dawce 44 mikrogramy raz na dobę może być bezpiecznie stosowany we wszystkich grupach wiekowych i wagowych. Płeć, palenie papierosów i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na wielkość pola pod krzywą AUC. Nie stwierdzono dużych różnic w wielkości pola pod krzywą (AUC) pomiędzy Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej po wziewnym podaniu glikopironiowego bromku. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych lub rasowych są niewystarczające. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Glikopironium jest usuwany z krążenia ogólnoustrojowego głównie przez nerki. Uważa się, że zaburzenia metabolizmu glikopironium w wątrobie nie spowodują klinicznie istotnego zwiększenia pola pod krzywą AUC. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Zaburzenia czynności nerek mają wpływ na wielkość AUC glikopironiowego bromku. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane, maksymalnie 1,4-krotne średnie zwiększenie wielkości pola pod krzywą (AUC last ) oraz maksymalnie 2,2-krotne zwiększenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek. U pacjentów z POChP i zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) produkt leczniczy Enurev Breezhaler może być stosowany w zalecanej dawce. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii produkt leczniczy Enurev Breezhaler należy stosować wyłącznie w sytuacji, gdy przewidywane korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Do działań przypisywanych właściwościom antagonisty receptora muskarynowego glikopironiowego bromku należy zwiększenie w stopniu łagodnym do umiarkowanego częstości akcji serca u psów, zmętnienia soczewki u szczurów oraz odwracalne zmiany związane ze zmniejszonym wydzielaniem gruczołowym u szczurów i psów. U szczurów obserwowano łagodne podrażnienia i zmiany adaptacyjne w układzie oddechowym . Wszystkie obserwowane objawy występowały po narażeniu znacznie przekraczającym narażenie przewidywane u ludzi. Po podaniu wziewnym glikopironium nie miało działania teratogennego u szczurów lub królików. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie obserwowano wpływu na płodność oraz rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów. Glikopironiowy bromek i jego metabolity nie przenikały w istotnym stopniu przez barierę łożyska u ciężarnych samic myszy, królików i psów. Glikopironiowy bromek (w tym jego metabolity) przenikał do mleka karmiących szczurów osiągając w mleku stężenia maksymalnie 10-krotnie większe niż stężenia we krwi matki. Badania genotoksyczności nie ujawniły mutagennego lub klastogennego działania glikopironiowego bromku. Badania rakotwórczości prowadzone na transgenicznych myszach otrzymujących lek doustnie oraz na szczurach otrzymujących wziewnie nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie leku przy wielkości pola pod krzywą (AUC) około 53-krotnie większym u myszy i 75- krotnie większym u szczurów niż maksymalna zalecana dawka wynosząca 44 mikrogramy raz na dobę stosowana u ludzi CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Należy wyrzucić każdy inhalator po zużyciu wszystkich kapsułek. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Kapsułki należy zawsze przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią. Kapsułki należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Enurev Breezhaler jest inhalatorem do podawania jednej dawki leku. Korpus inhalatora i nasadka zostały wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski zostały wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Każdy blister zawiera 6 lub 10 kapsułek twardych. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne Perforowany blister podzielny na dawki pojedyncze z PA/Aluminium/PVC – Aluminium Opakowania zawierające 6x1, 10x1, 12x1 lub 30x1 kapsułek twardych oraz jeden inhalator. Opakowania zbiorcze zawierające 90 (3 opakowania po 30x1) kapsułek twardych oraz 3 inhalatory. Opakowania zbiorcze zawierające 96 (4 opakowania po 24x1) kapsułek twardych oraz 4 inhalatory. Opakowanie zbiorcze zawierające 150 (15 opakowań po 10x1) kapsułek twardych oraz 15 inhalatorów. Opakowania zbiorcze zawierające 150 (25 opakowań po 6x1) kapsułek twardych oraz 25 inhalatorów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy stosować inhalator dostarczany wraz z każdym nowym opakowaniem. Należy wyrzucić każdy inhalator po zużyciu wszystkich kapsułek . Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Enurev Breezhaler. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne Włożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i Spra wdzić zwolnić przycisk Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1 2 3 CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1a: Zdjąć nasadkę Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. Krok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne Powinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Krok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. Wykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. Krok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Jeśli proszek pozostał w kapsułce:  Zamknąć inhalator.  Powtórzyć czynności od 3a do 3c. Pozostały Pusta proszek kapsułka Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1c: Wyjąć kapsułkę Oddzielić jeden blister z listka. Otworzyć blister i wyjąć kapsułkę. Nie wyciskać kapsułki przez folię. Nie połykać kapsułki. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1e: Zamknąć inhalator Ważne informacje  Kapsułki Enurev Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem.  Nie wyciskać kapsułki przez folię, aby wyjąć ją z blistra.  Nie połykać kapsułki.  Nie stosować kapsułek Enurev Breezhaler z innym inhalatorem.  Nie stosować inhalatora Enurev Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek.  Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora.  Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz.  Nie dmuchać w ustnik inhalatora.  Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik.  Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi.  Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne Opakowanie produktu Enurev Breezhaler zawiera: CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne Komora na Ustnik Nasadka kapsułkę Ekran Przyciski boczne Podstawa Blister Inhalator Podstawa inhalatora Blister Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą.  Jeden inhalator Enurev Breezhaler  Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Enurev Breezhaler do stosowania w inhalatorze CHPL leku Enurev Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 44 mcg Dane farmaceutyczne Często zadawane pytaniaDlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji?Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora.Następnie, należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Usuwanie inhalatora po użyciuKażdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek?Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Co oznacza kaszel po inhalacji?Kaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku?Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe.Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanieprzekłuta więcej niż raz. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Xoterna Breezhaler 85 mikrogramów/43 mikrogramy, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 143 mikrogramy indakaterolu maleinianu, co odpowiada 110 mikrogramom indakaterolu oraz 63 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 50 mikrogramom glikopironium. Każda dostarczona dawka (dawka, która wydostaje się z ustnika inhalatora) zawiera 110 mikrogramów indakaterolu maleinianu, co odpowiada 85 mikrogramom indakaterolu oraz 54 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 43 mikrogramom glikopironium. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 23,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej (proszek do inhalacji) CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Kapsułki z przezroczystym, żółtym wieczkiem oraz przezroczystym, bezbarwnym korpusem zawierające biały do prawie białego proszek, z oznaczeniem produktu „IGP110.50” w kolorze niebieskim wydrukowanym pod dwiema niebieskimi liniami na korpusie kapsułki i logo wytwórcy ( ) w kolorze czarnym, wydrukowanym na wieczku kapsułki. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela, w celu złagodzenia objawów choroby u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę za pomocą inhalatora Xoterna Breezhaler. Zaleca się, by produkt leczniczy Xoterna Breezhaler podawać o tej samej porze każdego dnia. W razie pominięcia dawki leku, należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe tego samego dnia. Należy pouczyć pacjentów, by nie przyjmowali więcej niż jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 75 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ należy go stosować wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Xoterna Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Xoterna Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) we wskazaniu POChP nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Xoterna Breezhaler u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Wyłącznie do podawania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek. Kapsułki należy podawać wyłącznie za pomocą inhalatora Xoterna Breezhaler (patrz punkt 6.6). Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt leczniczy. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dawkowanie Pacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Xoterna Breezhaler nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi inne leki z grupy długo działających agonistów receptorów beta-adrenergicznych lub długo działających antagonistów receptorów muskarynowych, leków z grup farmakoterapeutycznych, do których należą składniki produktu leczniczego Xoterna Breezhaler (patrz punkt 4.5). Astma Produktu leczniczego Xoterna Breezhaler nie należy stosować w leczeniu astmy ze względu na brak danych w tym wskazaniu. Długo działający agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli leki te są stosowane w leczeniu astmy. Produkt nie jest przeznaczony do stosowania w stanach ostrych Produkt Xoterna Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości po podaniu indakaterolu lub glikopironium, które są substancjami czynnymi produktu leczniczego Xoterna Breezhaler. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne, w szczególności obrzęk naczynioruchowy (trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy), pokrzywka lub wysypka skórna należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować alternatywne leczenie. Paradoksalny skurcz oskrzeli Stosowanie produktu Xoterna Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu pacjenta. Jeśli do niego dojdzie, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować leczenie alternatywne. Działanie przeciwcholinergiczne związane z glikopironium Jaskra z wąskim kątem przesączania Brak danych dotyczących pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Xoterna Breezhaler u tych pacjentów. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania oraz o konieczności przerwania leczenia produktem leczniczym Xoterna Breezhaler w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Zatrzymanie moczu Brak danych dotyczących pacjentów z zatrzymaniem moczu, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Xoterna Breezhaler u tych pacjentów. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC last ) na glikopironium stanowiące maksymalnie 1,4-krotność wartości u osób bez choroby nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek ekspozycja ta zwiększyła się maksymalnie 2,2- krotnie. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ, produkt leczniczy Xoterna Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 5.2). Pacjentów tych należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Należy zachować ostrożność stosując produkt Xoterna Breezhaler u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze). U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca, ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia takiego działania w czasie stosowania tego produktu leczniczego, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Z tego względu długo działający agoniści receptora beta 2 - adrenergicznego (LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Xoterna Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT. Z udziału w badaniach klinicznych wyłączono pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością lewej komory, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, arytmią (inną niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków), zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub pacjentów, u których QT c (oznaczane metodą Fridericia) był wydłużony (wynosił >450 ms) i dlatego brak doświadczenia dotyczącego stosowania leku w tych grupach pacjentów. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności Należy zachować ostrożność stosując produkt Xoterna Breezhaler w tych grupach pacjentów. Hipokaliemia U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować istotną klinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie jest konieczne stosowanie suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię, która może zwiększać podatność na wystąpienie zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Xoterna Breezhaler w zalecanej dawce terapeutycznej (patrz punkt 5.1) nie zaobserwowano istotnej klinicznie hipokaliemii. Hiperglikemia Inhalacja dużych dawek agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych może powodować zwiększenie stężenia glukozy w osoczu. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności Po rozpoczęciu leczenia produktem Xoterna Breezhaler u pacjentów z cukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w osoczu. W trakcie długoterminowych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwi występowały u większej liczby pacjentów leczonych produktem Xoterna Breezhaler w zalecanej dawce (4,9%) niż w grupie placebo (2,7%). Nie badano produktu Xoterna Breezhaler u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą, dlatego też należy zachować ostrożność i wprowadzić właściwe monitorowanie takich pacjentów. Zaburzenia ogólne Należy zachować ostrożność stosując produkt Xoterna Breezhaler u pacjentów z drgawkami lub tyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy są bardzo wrażliwi na działanie agonistów receptorów beta 2 - adrenergicznych. Substance pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie doustnych inhalacji indakaterolu i glikopironium w stanie stacjonarnym obu substancji czynnych nie miało wpływu na farmakokinetykę obu substancji czynnych. Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji z produktem leczniczym Xoterna Breezhaler. Informacje o możliwych interakcjach są na podstawie danych o potencjalnych interakcjach każdej z dwóch substancji czynnych. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą osłabiać lub znosić działanie agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Dlatego też produktu Xoterna Breezhaler nie należy stosować jednocześnie z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne (w tym w postaci kropli do oczu), chyba że występują ważne powody do ich stosowania. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Interakcje Jeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta- adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Xoterna Breezhaler i innych produktów leczniczych zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i dlatego nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Sympatykomimetyki Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetyków (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem indakaterolu (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Leczenie hipokaliemii Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Interakcje Należy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania Interakcje metaboliczne Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp) zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol nawet dwukrotnie. Stopień ekspozycji, zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, biorąc pod uwagę doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa leczenia indakaterolem w badaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku z zastosowaniem dawek maksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka indakaterolu. Cymetydyna lub inne inhibitory transportu kationów organicznych W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników cymetydyna, inhibitor transportu kationów organicznych, uważana za mającą udział w wydalaniu glikopironium przez nerki, powodowała zwiększenie całkowitej ekspozycji na glikopironium (AUC) o 22% oraz zmniejszenie klirensu nerkowego o 23%. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Interakcje Na podstawie nasilenia tych zmian nie należy spodziewać się klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania glikopironium z cymetydyną lub innymi inhibitorami transportu kationów organicznych. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Xoterna Breezhaler u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku klinicznie istotnej ekspozycji (patrz punkt 5.3). Indakaterol może hamować czynność porodową z powodu działania rozkurczającego na mięśnie gładkie macicy. Dlatego produkt Xoterna Breezhaler można stosować w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy indakaterol, glikopironium i ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych i toksykologicznych stwierdzono przenikanie indakaterolu, glikopironium i ich metabolitów do mleka karmiących samic szczurów. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Xoterna Breezhaler u kobiet karmiących piersią należy rozważyć wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści dla kobiety przewyższają możliwe ryzyko dla dziecka (patrz punkt 5.3). Płodność Badania wpływu na reprodukcję oraz inne dane uzyskane podczas badań na zwierzętach nie dają podstaw do obaw dotyczących wpływu leku na płodność samiców lub samic. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Występowanie zawrotów głowy może jednak wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Prezentacja profilu bezpieczeństwa opiera się na doświadczeniu ze stosowaniem produktu leczniczego Xoterna Breezhaler i jego poszczególnych substancji czynnych. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego Xoterna Breezhaler obejmuje ekspozycję na zalecaną dawkę terapeutyczną przez okres do 15 miesięcy. Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler powodował podobne działania niepożądane jak jego poszczególne składniki. Produkt ten zawiera indakaterol i glikopironium, dlatego po zastosowaniu produktu złożonego można spodziewać się, że rodzaj i nasilenie działań niepożądanych będą podobne jak po zastosowaniu każdego z tych składników. Profil bezpieczeństwa charakteryzuje się występowaniem typowych objawów po zastosowaniu leków przeciwcholinergicznych i beta-adrenergicznych, związanych z działaniem poszczególnych składników produktu złożonego. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane Do innych najczęstszych działań niepożądanych związanych z tym produktem leczniczym (u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem Xoterna Breezhaler, a także u większej liczby pacjentów w porównaniu z grupą placebo) należał kaszel, zapalenie nosogardzieli oraz ból głowy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Tabela 1). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w zależności od częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane Tabela 1 Działania niepożądane Działania niepożądane Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych Bardzo często Zapalenie nosogardzieli Często Zakażenie układu moczowego Często Zapalenie zatok Często Zapalenie błony śluzowej nosa Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Często Obrzęk naczynioruchowy 2 Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia i cukrzyca Często Zaburzenia psychiczne Bezsenność Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Ból głowy Często Parestezje Rzadko Zaburzenia oka Jaskra 1 Niezbyt często Zaburzenia serca Choroba niedokrwienna serca Niezbyt często Migotanie przedsionków Niezbyt często Tachykardia Niezbyt często Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Często Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie gardła Często Paradoksalny skurcz oskrzeli Niezbyt często Dysfonia 2 Niezbyt często Krwawienie z nosa Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Niestrawność Często Próchnica zębów Często Zapalenie żołądka i jelit Niezbyt często Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd, wysypka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśniowo-szkieletowe Niezbyt często Skurcze mięśni Niezbyt często Bóle mięśni Niezbyt często Ból kończyny Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niedrożność pęcherza i zatrzymanie moczu Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka 1 Ból w klatce piersiowej Obrzęk obwodowy Uczucie zmęczenia Często Często Niezbyt często Niezbyt często 1. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane Działanie niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Xoterna Breezhaler, ale nie zgłaszane dla poszczególnych składników. 2. Zgłoszenia otrzymane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu; częstość oszacowana jednak na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Kaszel był częstym objawem, jednak jego nasilenie było zazwyczaj łagodne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji dotyczących klinicznie istotnego przedawkowania produktu Xoterna Breezhaler. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych, tzn. tachykardii, drżenia, kołatania serca, bólu głowy, nudności, wymiotów, senności, arytmii komorowych, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii i hiperglikemii lub może powodować wystąpienie działań przeciwcholinergicznych, takich jak zwiększone ciśnienie śródgałkowe (powodujące ból, zaburzenia widzenia lub zaczerwienienie oczu), zaparcie lub trudności w oddawaniu moczu. Zaleca się leczenie podtrzymujące i objawowe. W ciężkich przypadkach pacjenta należy hospitalizować. W celu leczenia działań beta 2 -adrenergicznych można rozważyć stosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, ale wyłącznie pod nadzorem lekarza i z zachowaniem dużej ostrożności, ponieważ stosowanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, kod ATC: R03AL04 Mechanizm działania Xoterna Breezhaler Gdy indakaterol i glikopironium są podawane jednocześnie jako składniki produktu leczniczego Xoterna Breezhaler, skuteczność obu związków sumuje się ze względu na różne sposoby ich działania ukierunkowanego na różne receptory i mechanizmy prowadzące do relaksacji mięśni gładkich. Ze względu na różną gęstość rozmieszczenia receptorów beta 2 -adrenergicznych i receptorów M3 w centralnych i obwodowych drogach oddechowych, agoniści receptorów beta 2 powinni być bardziej skuteczni w relaksacji obwodowych dróg oddechowych, natomiast związek o działaniu przeciwcholinergicznym może skuteczniej oddziaływać na centralne drogi oddechowe. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Dlatego, aby uzyskać działanie rozszerzające oskrzela zarówno w obwodowych, jak i centralnych drogach oddechowych płuca człowieka, korzystne może być połączenie agonisty receptorów beta 2 -adrenergicznych z antagonistą receptorów muskarynowych. Indakaterol Indakaterol jest długo działającym agonistą receptorów beta 2 -adrenergicznych przeznaczonym do podawania raz na dobę. Farmakologiczne działanie długo działających agonistów receptorów beta 2 - adrenergicznych, w tym indakaterolu, przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego AMP). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol wykazuje wielokrotnie większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 oraz beta 3 . CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Po inhalacji, indakaterol wykazuje miejscowe działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 -adrenergicznego, o nanomolarnym potencjale. Chociaż receptory beta 2 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 -adrenergiczne występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10 do 50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Ich obecność w sercu zwiększa prawdopodobieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą wpływać na serce. Glikopironium Glikopironium jest długo działającym, wziewnym antagonistą receptorów muskarynowych (lekiem przeciwcholinergicznym), przeznaczonym do stosowania raz na dobę w leczeniu podtrzymującym polegającym na rozszerzeniu oskrzeli u pacjentów z POChP. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Głównym szlakiem przewodzenia bodźców wywołujących zwężenie oskrzeli są nerwy przywspółczulne, a nadmierne napięcie mięśni oskrzeli wywołane działaniem układu cholinergicznego jest głównym odwracalnym elementem obturacji dróg oddechowych w POChP. Glikopironium działa poprzez blokowanie zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na komórki mięśni gładkich dróg oddechowych, powodując rozszerzenie dróg oddechowych. Glikopironiowy bromek jest antagonistą receptorów muskarynowych wykazującym do nich duże powinowactwo. W badaniach wiązania radioligandów wykazano ponad 4-krotnie większą selektywność w stosunku do receptorów M3 niż do receptorów M2 u ludzi. Działanie farmakodynamiczne Skojarzenie indakaterolu i glikopironium w produkcie Xoterna Breezhaler wykazywało szybki początek działania w ciągu 5 minut po podaniu dawki. Działanie to utrzymuje się na stałym poziomie przez cały 24-godzinny okres dawkowania. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Średnie działanie rozszerzające oskrzela oceniane na podstawie pomiarów FEV 1 wykonywanych seryjnie w ciągu 24 godzin wyniosło 320 ml po 26 tygodniach leczenia. Działanie to było znamiennie większe po zastosowaniu produktu leczniczego Xoterna Breezhaler w porównaniu z indakaterolem, glikopironium lub tiotropium podawanych w monoterapii (różnica 110 ml dla każdej porównywanej pary). Nie stwierdzono dowodów na utratę wrażliwości na produkt leczniczy Xoterna Breezhaler w miarę upływu czasu, w porównaniu z placebo i monoterapią poszczególnymi składnikami leku. Wpływ na częstość akcji serca Wpływ leku na częstość akcji serca zdrowych ochotników badano po podaniu pojedynczej dawki stanowiącej 4-krotność zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Xoterna Breezhaler, którą podawano w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę, a następnie porównywano z działaniem placebo, indakaterolu, glikopironium i salmeterolu. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Największe zwiększenie częstości akcji serca w odpowiadających sobie punktach czasowych w porównaniu z placebo wyniosło +5,69 uderzeń na minutę (90% CI [2,71; 8,66]), a największe zmniejszenie wyniosło -2,51 uderzeń na minutę (90% CI [-5,48; 0,47]). Ogólny wpływ leku na częstość akcji serca w miarę upływu czasu nie wskazywał na jednoznaczne działanie farmakodynamiczne produktu leczniczego Xoterna Breezhaler. Częstość akcji serca badano u pacjentów z POChP po podaniu supraterapeutycznych dawek leku. Nie stwierdzono istotnego wpływu produktu leczniczego Xoterna Breezhaler na średnią częstość akcji serca w ciągu 24 godzin oraz na częstość akcji serca ocenianą po 30 minutach, 4 godzinach i 24 godzinach. Odstęp QT Dokładne badanie wpływu na odstęp QT (TQT) przeprowadzone u zdrowych ochotników, którym podawano duże wziewne dawki indakaterolu (do 2 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi) nie wykazało występowania klinicznie istotnego wpływu na odstęp QT. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Podobnie w przypadku glikopironium nie odnotowano wydłużenia odstępu QT w badaniu TQT po wziewnym podaniu dawki stanowiącej 8-krotność zalecanej dawki terapeutycznej. Wpływ produktu leczniczego Xoterna Breezhaler na odstęp QTc był badany u zdrowych ochotników po podaniu wziewnym produktu leczniczego Xoterna Breezhaler w dawce do 4 razy większej od zalecanej dawki terapeutycznej, podawanej w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę. Największa różnica względem placebo w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosła 4,62 ms (90% CI 0,40; 8,85 ms), a największe zmniejszenie tych wartości w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosło -2,71 ms (90% CI -6,97; 1,54 ms), co wskazuje na brak istotnego wpływu produktu leczniczego Xoterna Breezhaler na odstęp QT, co było zgodne z oczekiwaniami biorąc pod uwagę właściwości składników produktu. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z POChP po zastosowaniu dawek większych od dawek terapeutycznych i wynoszących od 116 mikrogramów/86 mikrogramów do 464 mikrogramów/86 mikrogramów produktu leczniczego Xoterna Breezhaler u większego odsetka pacjentów stwierdzono zwiększone QTcF w porównaniu do wartości początkowej, wynoszące od 30 ms do 60 ms (w zakresie od 16,0% do 21,6% w porównaniu z 1,9% dla placebo), nie stwierdzono jednak zwiększenia QTcF >60 ms od wartości początkowej. Największa dawka produktu leczniczego Xoterna Breezhaler wynosząca 464 mikrogramy/86 mikrogramów również powodowała większy odsetek wartości bezwzględnych QTcF >450 ms (12,2% w porównaniu z 5,7% w grupie placebo). Stężenie potasu w surowicy i stężenie glukozy we krwi U zdrowych ochotników po podaniu dawki 4-krotnie większej od zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Xoterna Breezhaler, wpływ na stężenie potasu w surowicy był bardzo mały (maksymalna różnica –0,14 mmol/l w porównaniu z placebo). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Maksymalny wpływ na stężenie glukozy we krwi wyniósł 0,67 mmol/l. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badań klinicznych III fazy z produktem leczniczym Xoterna Breezhaler obejmował sześć badań, do których włączono ponad 8000 pacjentów: 1) 26-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (indakaterol raz na dobę, glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 2) 26-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę); 3) 64-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 4) 52-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo; 5) 3-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (tiotropium raz na dobę) oceniające tolerancję wysiłku oraz 6) 52-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Do czterech z tych badań włączono pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Do badania trwającego 64 tygodnie włączono pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką postacią POChP i ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Do 52-tygodniowego badania z aktywną kontrolą włączano pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego oraz ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Wpływ na czynność płuc W wielu badaniach klinicznych produkt leczniczy Xoterna Breezhaler powodował klinicznie znaczącą poprawę czynności płuc (mierzoną za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ). W badaniach III fazy działanie rozszerzające oskrzela obserwowano w ciągu 5 minut po podaniu pierwszej dawki leku i utrzymywało się ono przez cały 24-godzinny odstęp między dawkami, począwszy od pierwszej dawki leku. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Działanie rozszerzające oskrzela nie zmniejszało się w miarę upływu czasu. Siła działania zależała od stopnia odwracalności obturacji dróg oddechowych przed rozpoczęciem leczenia (oceniana po podaniu leków rozszerzających oskrzela: krótko działającego antagonisty receptorów muskarynowych oraz krótko działającego beta 2 -agonisty): u pacjentów z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) na początku badania występowało zazwyczaj mniejsze działanie rozszerzające oskrzela niż u pacjentów z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej. Po 26 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy), produkt leczniczy Xoterna Breezhaler zwiększał najmniejsze wartości FEV 1 o 80 ml u pacjentów (Xoterna Breezhaler n=82; placebo n=42) z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) (p=0,053) oraz o 220 ml u pacjentów (Xoterna Breezhaler n=392, placebo n=190) z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo (p<0,001). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Wartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (ang. trough) i maksymalne wartości FEV 1 : Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler powodował zwiększenie wartości FEV 1 mierzonych w momencie najsłabszego działania leku o 200 ml w porównaniu z placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 26 tygodniach (p<0,001) i wykazywał statystycznie istotne zwiększenie tych wartości w porównaniu z każdą grupą monoterapii (indakaterol i glikopironium), jak również w porównaniu z grupą otrzymującą tiotropium, co przedstawiono w poniższej tabeli. Wartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (średnia najmniejszych kwadratów) w dniu 1 i w tygodniu 26 (pierwszorzędowy punkt końcowy) CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Różnice pomiędzy grupami Dzień 1 Tydzień 26 Xoterna Breezhaler – placebo 190 ml (p<0,001) 200 ml (p<0,001) Xoterna Breezhaler – indakaterol 80 ml (p<0,001) 70 ml (p<0,001) Xoterna Breezhaler – glikopironium 80 ml (p<0,001) 90 ml (p<0,001) Xoterna Breezhaler – tiotropium 80 ml (p<0,001) 80 ml (p<0,001) CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Średnia wartość FEV 1 przed podaniem dawki leku (średnia wartości otrzymanych na -45 i -15 minut przed przyjęciem porannej dawki leku badanego) była statystycznie znamienna na korzyść produktu leczniczego Xoterna Breezhaler w tygodniu 26. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej najmniejszych kwadratów [LS] pomiędzy grupami leczenia 100 ml; p<0,001), w tygodniu 52. w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 189 ml; p<0,001) oraz na wszystkich wizytach do tygodnia 64. włącznie w porównaniu z glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 70-80 ml, p<0,001) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 60-80 ml, p <0,001). W 52-tygodniowym badaniu z aktywną kontrolą średnia wartość FEV 1 przed podaniem dawki była statystycznie znamienna na korzyść produktu Xoterna Breezhaler na wszystkich wizytach do tygodnia 52. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 62-86 ml, p<0,001). W tygodniu 26. produkt leczniczy Xoterna Breezhaler spowodował statystycznie znamienną poprawę maksymalnych wartości FEV 1 w porównaniu z placebo w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu dawki (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 330 ml) (p<0,001). AUC dla FEV 1 : Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler powodował zwiększenie pola AUC 0 - 12 dla FEV 1 po podaniu dawki (pierwszorzędowy punkt końcowy) o 140 ml w tygodniu 26. (p<0,001) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. Wpływ na nasilenie objawów Duszność: Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler powodował statystycznie znamienne złagodzenie duszności, oceniane za pomocą wskaźnika TDI (Transitional Dyspnoea Index); lek powodował statystycznie znamienną poprawę całkowitego wyniku TDI w tygodniu 26. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,09; p<0,001), tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,51; p=0,007) i flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,76; p=0,003). Poprawa względem indakaterolu i glikopironium wyniosła odpowiednio 0,26 i 0,21. U statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Xoterna Breezhaler wystąpiła poprawa o co najmniej 1 punkt w całkowitym wyniku TDI w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 68,1% i 57,5%; p=0,004). U większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Xoterna Breezhaler wystąpiła klinicznie znacząca odpowiedź w tygodniu 26. w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tiotropium (68,1% Xoterna Breezhaler w porównaniu z 59,2% tiotropium; p=0,016) i flutykazon/salmeterol (65,1% Xoterna Breezhaler w porównaniu z 55,5% flutykazon/salmeterol; p=0,088). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Jakość życia związana ze stanem zdrowia: Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler wykazywał także statystycznie znamienny wpływ na jakość życia związaną ze stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (SGRQ; St. George’s Respiratory Questionnaire), o czym świadczy zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ po 26 tygodniach w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -3,01; p=0,002) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,13; p=0,009) a w porównaniu z indakaterolem i glikopironium zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ wyniosło odpowiednio -1,09 i 1,18. Po 64 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z tiotropium było statystycznie istotne (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,69; p<0,001). Po 52 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem było statystycznie znamienne (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -1,3, p=0,003). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne U większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Xoterna Breezhaler wystąpiła klinicznie istotna poprawa wyniku SGRQ (definiowana jako zmniejszenie o co najmniej 4 jednostki względem wartości początkowej) w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 63,7% i 56,6%; p=0,088) i tiotropium (63,7% Xoterna Breezhaler w porównaniu z 56,4% tiotropium; p=0,047), w tygodniu 64. w porównaniu z glikopironium i tiotropium (57,3% Xoterna Breezhaler w porównaniu z 51,8% glikopironium, p=0,055; w porównaniu z 50,8% tiotropium, p=0,051) oraz w tygodniu 52. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (49,2% Xoterna Breezhaler w porównaniu z 43,7% flutykazon/salmeterol, iloraz szans: 1,30, p<0,001). Codzienne czynności Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler powodował statystycznie większą niż tiotropium poprawę w odniesieniu do odsetka dni, w których pacjent był zdolny wykonywać zwykłe codzienne czynności, w okresie 26 tygodni (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 8,45%; p<0,001). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Po 64 tygodniach, produkt leczniczy Xoterna Breezhaler powodował liczbową poprawę względem glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,95%; p=0,175) i statystyczną poprawę względem tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 4,96%; p=0,001). Zaostrzenia POChP W 64-tygodniowym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Xoterna Breezhaler (n=729), glikopironium (n=739) oraz tiotropium (n=737), produkt leczniczy Xoterna Breezhaler zmniejszał częstość występowania w ciągu roku umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP o 12% w porównaniu z glikopironium (p=0,038) oraz o 10% w porównaniu z tiotropium (p=0,096). Liczba umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,94 dla produktu Xoterna Breezhaler (812 zdarzeń) i 1,07 dla glikopironium (900 zdarzeń) i 1,06 dla tiotropium (898 zdarzeń). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler zmniejszał również znacząco statystycznie częstość występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) w ciągu roku o 15% w porównaniu z glikopironium (p=0,001) i 14% w porównaniu z tiotropium (p=0,002). Liczba wszystkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 3,34 dla produktu Xoterna Breezhaler (2 893 zdarzeń), 3,92 dla glikopironium (3 294 zdarzeń) oraz 3,89 dla tiotropium (3 301 zdarzeń). W 52-tygodniowym badaniu porównującym produkt Xoterna Breezhaler (n=1 675) i flutykazon/salmeterol (n=1 679) produkt Xoterna Breezhaler osiągnął główny cel badania polegający na co najmniej równoważności w odniesieniu do częstości występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. Liczba wszystkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 3,59 w grupie stosującej produkt Xoterna Breezhaler (4 531 zdarzeń) i 4,03 w grupie flutykazonu/salmeterolu (4 969 zdarzeń). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Produkt Xoterna Breezhaler dalej wykazywał przewagę w odniesieniu do zmniejszenia rocznego wskaźnika wszystkich zaostrzeń o 11% w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,003). W porównaniu z flutykazonem/salmeterolem produkt Xoterna Breezhaler zmniejszał roczny wskaźnik zarówno zaostrzeń umiarkowanych lub ciężkich o 17% (p<0,001), jak i ciężkich (wymagających hospitalizacji) o 13% (brak znamienności statystycznej, p=0,231). Liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 0,98 w grupie otrzymującej produkt Xoterna Breezhaler (1 265 zdarzeń) i 1,19 w grupie otrzymującej flutykazon/salmeterol (1 452 zdarzeń). Produkt Xoterna Breezhaler wydłużał czas do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia przy 22% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p<0,001) oraz wydłużał czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia przy 19% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p=0,046). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Częstość występowania zapalenia płuc wyniosła 3,2% w grupie stosującej produkt Xoterna Breezhaler w porównaniu z 4,8% w grupie stosującej flutykazon/salmeterol (p=0,017). Czas do wystąpienia pierwszego zapalenia płuc był wydłużony po zastosowaniu produktu Xoterna Breezhaler w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,013). W innym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Xoterna Breezhaler (n=258) z flutykazonem w skojarzeniu z salmeterolem (n=264) przez 26 tygodni, liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,15 w porównaniu do 0,18 (odpowiednio 18 zdarzeń w stosunku do 22 zdarzeń), (p=0,512), a liczba wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) na pacjentolata wyniosła 0,72 w porównaniu z 0,94 (odpowiednio 86 zdarzeń w stosunku do 113 zdarzeń), (p=0,098). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Stosowanie leków doraźnych W okresie 26 tygodni produkt leczniczy Xoterna Breezhaler spowodował znamienne statystycznie zmniejszenie stosowania leku doraźnego (salbutamolu) o 0,96 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z placebo, o 0,54 wziewów na dobę (p <0,001) w porównaniu z tiotropium oraz o 0,39 wziewów na dobę (p=0,019) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. W okresie 64 tygodni zmniejszenie stosowania leku doraźnego wyniosło 0,76 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z tiotropium. W okresie 52 tygodni produkt Xoterna Breezhaler spowodował zmniejszenie zużycia leków doraźnych o 0,25 wziewów na dobę w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p<0,001). Tolerancja wysiłku Produkt leczniczy Xoterna Breezhaler podawany rano zmniejszał dynamiczną hiperinflację płuc i wydłużał czas tolerancji wysiłku od podania pierwszej dawki i później. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne W pierwszym dniu leczenia pojemność wdechowa podczas wysiłku uległa znaczącej poprawie (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 250 ml; p<0,001) w porównaniu z placebo. Po trzech tygodniach leczenia poprawa pojemności wdechowej pod wpływem stosowania produktu leczniczego Xoterna Breezhaler była większa (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 320 ml; p<0,001), a czas tolerancji wysiłku wydłużył się (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 59,5 sekund; p=0,006) w porównaniu z placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Xoterna Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Xoterna Breezhaler Po inhalacji produktu leczniczego Xoterna Breezhaler mediana czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia indakaterolu i glikopironium w osoczu wyniosła odpowiednio około 15 minut i 5 minut. Na podstawie danych in vitro można oczekiwać, że dawka indakaterolu dostarczona do płuc będzie podobna po podaniu produktu leczniczego Xoterna Breezhaler i indakaterolu stosowanego w monoterapii. Ekspozycja na indakaterol w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Xoterna Breezhaler była podobna lub nieznacznie mniejsza niż ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol stosowany wziewnie w monoterapii. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność indakaterolu po inhalacji produktu leczniczego Xoterna Breezhaler wynosi od 61 do 85% dostarczonej dawki, a bezwzględna biodostępność glikopironium wynosi około 47% dostarczonej dawki. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Xoterna Breezhaler była podobna do ogólnoustrojowej ekspozycji na glikopironium podawane wziewnie w monoterapii. Indakaterol Stężenia indakaterolu w stanie stacjonarnym osiągane były w ciągu 12 do 15 dni po podaniu raz na dobę. Średni wskaźnik kumulacji indakaterolu, tj. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu lub 15. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,8 dla zakresu dawek 60 mikrogramów - 480 mikrogramów (dostarczana dawka) podawanych wziewnie raz na dobę. Glikopironium U pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny glikopironium osiągnięto w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Średnie największe i najmniejsze stężenia glikopironium w stanie stacjonarnym w osoczu dla zalecanej dawki podawanej raz na dobę wyniosły odpowiednio 166 pikogramów/ml i 8 pikogramów/ml. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym (AUC w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami) była około 1,4 do 1,7 razy większa niż po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Indakaterol Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2 557 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło około 95%. Glikopironium Po dożylnym podaniu dawki leku objętość dystrybucji glikopironium w stanie stacjonarnym wyniosła 83 litry, a objętość dystrybucji w fazie końcowej wyniosła 376 litrów. Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej po wziewnym przyjęciu leku była prawie 20-krotnie większa, co świadczy o dużo wolniejszym wydalaniu leku po podaniu wziewnym. Wiązanie glikopironium z białkami osocza ludzkiego in vitro wyniosło od 38% do 41% przy stężeniach od 1 do 10 nanogramów/ml. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Indakaterol W badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, co stanowiło około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi znaczącymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. In vitro UGT1A1 jest główną izoformą, która metabolizuje indakaterol. Jednak, jak to wykazano w badaniu klinicznym, w którym uczestniczyły populacje z różnymi genotypami UGT1A1, rodzaj genotypu UGT1A1 nie wpływa znacząco na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 jest uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o małym powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Glikopironium Badania metabolizmu in vitro wykazały istnienie podobnych szlaków metabolicznych glikopironiowego bromku u zwierząt i ludzi. Obserwowano hydroksylację prowadzącą do powstania różnych metabolitów mono- i bihydroksylowanych oraz bezpośrednią hydrolizę, w wyniku której powstała pochodna kwasu karboksylowego (M9). In vivo M9 powstaje z połkniętej części dawki glikopironiowego bromku podawanego wziewnie. W moczu osób otrzymujących wielokrotne wziewne dawki leku wykryto glikopironium w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym i (lub) siarkowym, co stanowi około 3% dostarczonej dawki. Liczne izoenzymy CYP uczestniczą w przemianach oksydacyjnych glikopironium. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Jest mało prawdopodobne, by zahamowanie lub indukcja metabolizmu glikopironium spowodowały istotną zmianę ogólnoustrojowej ekspozycji na substancję czynną. Badania hamującego działania leku in vitro wykazały, że glikopironiowy bromek nie może powodować istotnego zahamowania CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5, białek wypierających MDR1, MRP2 lub MXR oraz białek wychwytujących OCT1 lub OCT2. Badania indukcji enzymów in vitro nie wskazywały na występowanie klinicznie istotnej indukcji badanych izoenzymów cytochromu P450 lub UGT1A1 oraz białek transportujących MDR1 i MRP2 przez glikopironiowy bromek. Eliminacja Indakaterol W badaniach klinicznych ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2,5% dostarczonej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio od 0,46 do 1,2 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne jest oczywiste, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2 do 5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. W badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, był on wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie kumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotnym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12 do 15 dni. Glikopironium Po dożylnym podaniu ludziom glikopironiowego bromku znakowanego [ 3 H] średnie wydalanie radioaktywności z moczem w ciągu 48 godzin wyniosło 85% dawki. Dalsze 5% dawki było wykrywane w żółci. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja leku macierzystego przez nerki wynosi około 60 do 70% całkowitego klirensu glikopironium dostępnego ogólnoustrojowo, natomiast klirens nienerkowy dotyczy około 30 do 40% dawki. Na klirens nienerkowy składa się wydalanie leku z żółcią, jednak uważa się, że większość klirensu nienerkowego stanowią przemiany metaboliczne. Średni nerkowy klirens glikopironium po podaniu wziewnym wynosi od 17,4 do 24,4 litrów/h. Aktywne wydzielanie kanalikowe ma udział w wydalaniu glikopironium przez nerki. Do 23% dostarczonej dawki wykrywano w postaci niezmienionej w moczu. Stężenia glikopironium w osoczu zmniejszały się w sposób wielofazowy. Średni okres półtrwania w fazie końcowej był dużo dłuższy po wziewnym przyjęciu leku (33 do 57 godzin) niż po podaniu dożylnym (6,2 godziny) lub doustnym (2,8 godzin). Przebieg eliminacji wskazuje na długotrwałe wchłanianie leku z płuc i (lub) przejście glikopironium do krążenia ogólnoustrojowego po 24 godzinach od przyjęcia wziewnego i później. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Liniowość lub nieliniowość Indakaterol Ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol zwiększała się ze zwiększeniem (dostarczonej) dawki (120 mikrogramów do 480 mikrogramów) w sposób proporcjonalny do dawki. Glikopironium U pacjentów z POChP zarówno ogólnoustrojowa ekspozycja na glikopironium, jak i całkowite wydalanie glikopironium z moczem w stanie stacjonarnym zwiększyło się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dostarczonej dawki w zakresie dawek od 44 do 176 mikrogramów. Szczególne populacje pacjentów Xoterna Breezhaler Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane uzyskane od pacjentów z POChP po podaniu wziewnym produktu leczniczego Xoterna Breezhaler wskazywała, że wiek, płeć i (beztłuszczowa) masa ciała nie miały istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium. Beztłuszczowa masa ciała (będąca funkcją masy ciała i wzrostu) została zidentyfikowana jako współzmienna. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Obserwowano ujemną korelację pomiędzy ekspozycją ogólnoustrojową a beztłuszczową masą ciała (lub masą ciała); jednak nie zaleca się dostosowania dawki ze względu na wielkość zmian lub przewidywaną wartość beztłuszczowej masy ciała. Palenie tytoniu i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium po podaniu wziewnym produktu leczniczego Xoterna Breezhaler. Indakaterol Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli w wieku do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. Nie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. Glikopironium Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane od pacjentów z POChP wykazała, że czynnikami wpływającymi na występowanie zmienności międzyosobniczej w ogólnoustrojowej ekspozycji na lek jest masa ciała i wiek pacjentów. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Glikopironium podawane w zalecanej dawce można bezpiecznie stosować we wszystkich grupach wiekowych i o określonej masie ciała. Płeć, palenie papierosów i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Xoterna Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii produkt leczniczy Xoterna Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Indakaterol: U pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych zmian w wartościach C max lub AUC indakaterolu. Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu z białkami u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz u zdrowych osobów z grup kontrolnych. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Glikopironium: Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Glikopironium jest usuwany z krążenia ogólnoustrojowego głównie przez nerki. Uważa się, że zaburzenia metabolizmu glikopironium w wątrobie nie spowodują klinicznie istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Xoterna Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii, produkt leczniczy Xoterna Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ produkt leczniczy Xoterna Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Indakaterol: Z powodu bardzo małego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu indakaterolu maleinianu z organizmu, nie wykonano badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Glikopironium: Zaburzenia czynności nerek mają wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na glikopironiowy bromek. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane, maksymalnie 1,4-krotne średnie zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC last ), a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek obserwowano maksymalnie 2,2-krotne zwiększenie. U pacjentów z POChP i z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) bromek glikopironiowy można stosować w zalecanej dawce. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Grupa etniczna Xoterna Breezhaler: Nie stwierdzono znaczących różnic w całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) na oba związki między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Farmakokinetyczne dane dotyczące innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. Indakaterol: Nie stwierdzono różnic między poszczególnymi podgrupami etnicznymi. Doświadczenie w leczeniu pacjentów rasy czarnej jest ograniczone. Glikopironium: Nie stwierdzono dużych różnic w całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC) między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Xoterna Breezhaler Badania przedkliniczne obejmowały farmakologiczne badania bezpieczeństwa in vitro i in vivo , badania toksyczności po podaniu wziewnym wielokrotnych dawek u szczurów i psów oraz badanie wpływu podania wziewnego leku na rozwój zarodka i płodu szczurów. U psów stwierdzono zwiększenie częstości akcji serca po podaniu wszystkich dawek produktu leczniczego Xoterna Breezhaler i każdego z jego składników w monoterapii. Wpływ produktu leczniczego Xoterna Breezhaler na częstość akcji serca zwiększał się pod względem nasilenia i czasu trwania w porównaniu ze zmianami obserwowanymi dla każdego ze składników oddzielnie, powodując sumowanie się odpowiedzi na leczenie. Widoczne było również skrócenie odstępów w badaniu elektrokardiograficznym oraz obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Indakaterol podawany psom w monoterapii lub jako składnik produktu leczniczego Xoterna Breezhaler był związany ze zmianami w mięśniu sercowym o podobnej częstości występowania i nasileniu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL), przy której nie stwierdzano niepożądanych zmian w mięśniu sercowym była 64 i 59 razy większa niż AUC u ludzi, odpowiednio dla każdego ze składników. W badaniu rozwoju zarodka i płodu szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu wszystkich badanych dawek produktu leczniczego Xoterna Breezhaler na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki, przy której nie stwierdzano działań niepożądanych była odpowiednio 79 i 126 razy większa niż AUC u ludzi dla indakaterolu i glikopironium. Indakaterol Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przy ekspozycjach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku ekspozycji 14- krotnie większej niż u ludzi leczonych indakaterolem obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol i jego metabolity przenikały szybko do mleka karmiących samic szczura. Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) u szczurów i myszy, po której nie stwierdzono objawów niepożądanych, była odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większa niż u ludzi leczonych indakaterolem podawanym raz na dobę w maksymalnej zalecanej dawce. Glikopironium Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Do działań przypisywanych właściwościom antagonisty receptora muskarynowego glikopironiowego bromku należy łagodne do umiarkowanego zwiększenie częstości akcji serca u psów, zmętnienia soczewek u szczurów oraz przemijające zmiany związane ze zmniejszonym wydzielaniem przez gruczoły u szczurów i psów. U szczurów obserwowano łagodne podrażnienia i zmiany adaptacyjne w układzie oddechowym . Wszystkie obserwowane objawy występowały po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję przewidywaną u ludzi. Po podaniu wziewnym glikopironium nie miało działania teratogennego u szczurów lub królików. Nie obserwowano wpływu na płodność oraz rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów. Glikopironiowy bromek i jego metabolity nie przenikały w istotnym stopniu przez barierę łożyska u ciężarnych samic myszy, królików i psów. Glikopironiowy bromek (w tym jego metabolity) przenikał do mleka karmiących szczurów osiągając w mleku stężenia maksymalnie 10-krotnie większe niż stężenia we krwi matki. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania genotoksyczności nie ujawniły mutagennego ani klastogennego działania glikopironiowego bromku. Badania rakotwórczości prowadzone na transgenicznych myszach otrzymujących lek doustnie oraz na szczurach otrzymujących lek wziewnie nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie leku po ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) około 53-krotnie większej u myszy i 75-krotnie większej u szczurów niż występujące po maksymalnej zalecanej dawce stosowanej u ludzi raz na dobę. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Kapsułki należy przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Korpus inhalatora i nasadka są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski są wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Perforowany, podzielny na dawki pojedyncze blister PA/Aluminium/PVC – Aluminium. Każdy blister zawiera 6 lub 10 kapsułek twardych. Opakowanie jednostkowe zawierające 6x1, 10x1, 12x1 30x1 lub 90x1 kapsułek twardych oraz 1 inhalator. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Opakowania zbiorcze zawierające 96 (4 opakowania po 24x1) kapsułek twardych oraz 4 inhalatory. Opakowanie zbiorcze zawierające 150 (15 opakowań po 10x1) kapsułek twardych oraz 15 inhalatorów. Opakowania zbiorcze zawierające 150 (25 opakowań po 6x1) kapsułek twardych oraz 25 inhalatorów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Xoterna Breezhaler. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Włożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i zwolnić przyciski Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1. Spra wdzić 2 3 CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1a: Zdjąć nasadkę CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Powinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułki przekłuć tylko raz. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Jeśli proszek pozostał w kapsułce: CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Pozostały Pusta proszek kapsułka Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Krok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków.  Zamknąć inhalator.  Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Wykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1c: Wyjąć kapsułkę Oddzielić jeden blister z listka. Otworzyć blister i wyjąć kapsułkę. Nie wyciskać kapsułki przez folię. Nie połykać kapsułki. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Ważne informacje Krok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1e: Zamknąć inhalator  Kapsułki Xoterna Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem.  Nie wyciskać kapsułki przez folię, aby wyjąć ją z blistra.  Nie połykać kapsułki.  Nie stosować kapsułek Xoterna Breezhaler z innym inhalatorem.  Nie stosować inhalatora Xoterna Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek.  Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora.  Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz.  Nie dmuchać w ustnik inhalatora.  Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik.  Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi.  Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Opakowanie produktu Xoterna Breezhaler zawiera: CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Komora na Ustnik kapsułkę CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Nasadka CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Ekran Przyciski boczne Podstawa Blister Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie, należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Xoterna Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Kaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz.  Jeden inhalator Xoterna Breezhaler  Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Xoterna Breezhaler do stosowania w inhalatorze CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Tovanor Breezhaler 44 mikrogramy proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 63 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 50 mikrogramom glikopironium. Każda dostarczona dawka (dawka, która wydostaje się z ustnika inhalatora) zawiera 55 mikrogramów glikopironiowego bromku, co odpowiada 44 mikrogramom glikopironium. Substancja pomocnicza o znanym działaniu : Każda kapsułka zawiera 23,6 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej (proszek do inhalacji). Przezroczyste, pomarańczowe kapsułki zawierające biały proszek, z oznaczeniem produktu „GPL50” w kolorze czarnym wydrukowanym nad czarną linią i logo wytwórcy ( CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna ) w kolorze czarnym, wydrukowanym pod czarną linią. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Tovanor Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela, w celu złagodzenia objawów choroby u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę za pomocą inhalatora Tovanor Breezhaler. Zaleca się, by produkt leczniczy Tovanor Breezhaler podawać o tej samej porze każdego dnia. W razie pominięcia dawki leku, następną dawkę należy przyjąć tak szybko, jak to możliwe. Należy pouczyć pacjentów, by nie przyjmowali więcej niż jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy Tovanor Breezhaler może być stosowany w zalecanej dawce u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 75 lat i starszych) (patrz punkt 4.8). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Tovanor Breezhaler może być stosowany w zalecanych dawkach u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii produkt leczniczy Tovanor Breezhaler należy stosować wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko, ponieważ ogólnoustrojowa ekspozycja na glikopironium może być zwiększona w tej populacji (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Glikopironium jest usuwane głównie przez nerki i z tego względu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby nie należy spodziewać się znacznego zwiększenia narażenia na lek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Tovanor Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Sposób podawania Wyłącznie do podawania wziewnego. Kapsułki należy podawać wyłącznie za pomocą inhalatora Tovanor Breezhaler (patrz punkt 6.6). Kapsułki należy wyjąć z blistra dopiero bezpośrednio przed użyciem Nie wolno połykać kapsułek. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt. Pacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego, należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dawkowanie Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produkt nie jest przeznaczony do stosowania w stanach ostrych Produkt Tovanor Breezhaler jest lekiem do codziennego, długotrwałego stosowania w leczeniu podtrzymującym i nie jest przeznaczony do podawania w leczeniu ostrych incydentów skurczu oskrzeli, tj. nie jest lekiem do stosowania doraźnego. Nadwrażliwość Po podaniu produktu leczniczego Tovanor Breezhaler zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości. W razie wystąpienia objawów sugerujących reakcje alergiczne, szczególnie obrzęku naczynioruchowego (w tym trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęku języka, warg i twarzy), pokrzywki lub wysypki skórnej, należy natychmiast przerwać leczenie i zastosować leczenie alternatywne. Paradoksalny skurcz oskrzeli W badaniach klinicznych z produktem Tovanor Breezhaler nie obserwowano paradoksalnego skurczu oskrzeli. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Specjalne środki ostrozności Jednak paradoksalny skurcz oskrzeli występował po zastosowaniu innych leków wziewnych i może stanowić zagrożenie życia. Jeśli do niego dojdzie, należy natychmiast przerwać leczenie i zastosować leczenie alternatywne. Działanie przeciwcholinergiczne Produkt Tovanor Breezhaler należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania lub u pacjentów z zatrzymaniem moczu. Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania oraz o konieczności przerwania leczenia produktem leczniczym Tovanor Breezhaler i natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu łagodnym do umiarkowanego obserwowano umiarkowane zwiększenie średniej powierzchni pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC last ) stanowiące 1,4-krotność wartości u osób bez choroby nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wielkość ta wzrosła maksymalnie 2,2-krotnie. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Specjalne środki ostrozności U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii, produkt leczniczy Tovanor Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 5.2). Pacjentów tych należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane. Pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie Z udziału w badaniach klinicznych wyłączono pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością lewej komory, zawałem serca w wywiadzie, arytmią (inną niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków), zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub pacjentów, u których QT c (oznaczane metodą Fridericia) był wydłużony (wynosił >450 ms dla mężczyzn lub >470 ms dla kobiet) i dlatego doświadczenie dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów jest ograniczone. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy Tovanor Breezhaler należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Substancje pomocnicze Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie badano jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Tovanor Breezhaler z innymi produktami leczniczymi zawierającymi substancje o działaniu przeciwcholinergicznym, dlatego nie jest ono zalecane. Mimo, iż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji, produkt leczniczy Tovanor Breezhaler był podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi powszechnie stosowanymi w leczeniu POChP i nie stwierdzono klinicznych dowodów wskazujących na interakcje z innymi lekami. Do leków tych należą: sympatykomimetyczne leki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny oraz doustne i wziewne steroidy. W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników cymetydyna, inhibitor transportu kationów organicznych, uważana za współodpowiedzialną za wydalanie glikopironium przez nerki powodowała zwiększenie pola pod krzywą (AUC) glikopironium o 22% oraz zmniejszenie klirensu nerkowego o 23%. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Interakcje Na podstawie nasilenia tych zmian nie należy spodziewać się klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania glikopironium i cymetydyny lub innych inhibitorów transportu kationów organicznych. Jednoczesne podawanie glikopironium oraz podawanego w postaci doustnej inhalacji indakaterolu, agonisty receptora β 2 , w stanie stacjonarnym obu substancji czynnych nie miało wpływu na farmakokinetykę żadnego z tych produktów leczniczych. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Tovanor Breezhaler u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Glikopironium należy stosować w czasie ciąży wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści dla pacjentki uzasadniają możliwe ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glikopironiowy bromek przenika do mleka ludzkiego. Jednak glikopironiowy bromek (w tym jego metabolity) przenikał do mleka karmiących samic szczura (patrz punkt 5.3). Stosowanie glikopironium przez kobiety karmiące piersią należy rozważyć wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści dla kobiety przewyższają możliwe ryzyko dla dziecka (patrz punkt 5.3). Płodność Badania wpływu na reprodukcję oraz inne dane uzyskane podczas badań na zwierzętach nie dają podstaw do obaw co do wpływu leku na płodność u mężczyzn lub kobiet (patrz punkt 5.3). CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Glikopironium nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszym przeciwcholinergicznym działaniem niepożądanym była suchość błony śluzowej jamy ustnej (2,4%). Większość zgłoszeń dotyczących suchości błony śluzowej jamy ustnej było podejrzewanych o związek z produktem leczniczym i były to zdarzenia łagodne, a w żadnym przypadku ich nasilenie nie było ciężkie. Profil bezpieczeństwa leku charakteryzuje się ponadto występowaniem innych objawów związanych z działaniem przeciwcholinergicznym, w tym objawów zatrzymania moczu, które występowały niezbyt często. Obserwowano również działania na układ pokarmowy, w tym zapalenie żołądka i jelit oraz niestrawność. Do działań niepożądanych związanych z jego tolerancją miejscową należało podrażnienie gardła, zapalenie części nosowej gardła, zapalenie błony śluzowej nosa i zapalenie zatok. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Reakcje niepożądane zgłaszane podczas pierwszych sześciu miesięcy przedstawione zbiorczo dla dwóch badań rejestracyjnych III fazy, trwających 6 i 12 miesięcy, zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów narządowych MedDRA (Tabela 1). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w zależności od częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Działania niepożądane Tabela 1 Działania niepożądane zgłoszone do bazy danych zawierającej zbiorcze dane z okresu 6 miesięcy CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Działania niepożądane Działania niepożądane Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie części nosowej gardła1) Często Zapalenie błony śluzowej nosa Niezbyt często Zapalenie pęcherza moczowego Niezbyt często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy2) Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia Niezbyt często Zaburzenia psychiczne Bezsenność Często Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy3) Często Niedoczulica Niezbyt często Zaburzenia serca Migotanie przedsionków Niezbyt często Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersiaPrzekrwienie zatok Niezbyt często Kaszel z odkrztuszaniem Niezbyt często Podrażnienie gardła Niezbyt często Krwawienie z nosa Niezbyt często Dysfonia2) Niezbyt często Paradoksalny skurcz oskrzeli2) Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej Często Zapalenie żołądka i jelit Często Nudności Wymioty Niestrawność Próchnica zębów Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Niezbyt często Świąd2) Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśniowo-szkieletowe1) 2)Ból kończynyBóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej Często Niezbyt często Niezbyt często CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Działania niepożądane Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zakażenie układu moczowego3) Często Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu Niezbyt często Zatrzymanie moczu Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Uczucie zmęczenia Niezbyt często Astenia Niezbyt często CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Działania niepożądane 1) Występowały częściej w przypadku stosowania glikopironium niż placebo jedynie w bazie zawierającej dane z okresu 12 miesięcy 2) Zgłoszenia otrzymane po wprowadzeniu produktu leczniczego Tovanor Breezhaler do obrotu. Zgłoszenia te były dobrowolne i pochodziły z populacji o nieznanej liczebności, stąd wiarygodne oszacowanie częstości występowania lub związku przyczynowego z narażeniem na działanie leku nie zawsze jest możliwe. Z tego względu częstość określono na podstawie doświadczenia z badań klinicznych . 3) Obserwowane częściej w przypadku stosowania glikopironium niż placebo jedynie u pacjentów w wieku powyżej 75 lat Opis wybranych działań niepożądanych W bazie zawierającej zbiorcze dane z 6 miesięcy częstość występowania suchości błony śluzowej jamy ustnej wyniosła 2,2% w porównaniu z 1,1%, częstość występowania bezsenności wyniosła 1,0% w porównaniu z 0,8%, a zapalenia żołądka i jelit 1,4% w porównaniu z 0,9% odpowiednio dla produktu leczniczego Tovanor Breezhaler i placebo. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Działania niepożądane Suchość błony śluzowej jamy ustnej zgłaszano głównie podczas pierwszych 4 tygodni leczenia, z medianą czasu trwania wynoszącą u większości pacjentów 4 tygodnie. Jednak w 40% przypadków objawy utrzymywały się przez cały okres 6 miesięcy. Nie zgłaszano żadnych nowych przypadków suchości błony śluzowej jamy ustnej w miesiącach 7-12. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Duże dawki glikopironium mogą prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów działania przeciwcholinergicznego, w przypadku których wskazane może być leczenie objawowe. Ostre zatrucie w wyniku niezamierzonego doustnego przyjęcia produktu leczniczego Tovanor Breezhaler w postaci kapsułek jest mało prawdopodobne z powodu małej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym (około 5%). Maksymalne stężenia w osoczu oraz pole pod krzywą AUC po dożylnym podaniu 150 mikrogramów glikopironiowego bromku (odpowiadających 120 mikrogramom glikopironium) zdrowym ochotnikom były odpowiednio około 50-krotnie i 6-krotnie większe niż wartości maksymalne i całkowite pole pod krzywą w stanie stacjonarnym uzyskane po podaniu zalecanej dawki (44 mikrogramy raz na dobę) produktu leczniczego Tovanor Breezhaler i były one dobrze tolerowane. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03BB06 Mechanizm działania Glikopironium jest długo działającym, wziewnym antagonistą receptorów muskarynowych (lekiem przeciwcholinergicznym), przeznaczonym do stosowania raz na dobę w leczeniu podtrzymującym polegającym na rozszerzeniu oskrzeli u pacjentów z POChP. Głównym szlakiem przewodzenia bodźców wywołujących zwężenie oskrzeli są nerwy przywspółczulne, a nadmierne napięcie mięśni oskrzeli wywołane działaniem układu cholinergiczmego jest jedynym odwracalnym elementem obturacji dróg oddechowych w POChP. Glikopironium działa poprzez blokowanie zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na mięśnie gładkie dróg oddechowych, powodując w ten sposób ich rozszerzenie. Glikopironiowy bromek jest antagonistą receptorów muskarynowych wykazującym do nich duże powinowactwo. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach wiązania radioligandów wykazano ponad 4-krotną selektywność dla ludzkich receptorów M3 względem ludzkich receptorów M2. Lek charakteryzuje się szybkim początkiem działania, o czym świadczą kinetyczne parametry asocjacji/dysocjacji w obrębie receptora oraz początek działania po inhalacji leku obserwowany w badaniach klinicznych. Długi czas działania leku można częściowo przypisać utrzymywaniu się stężenia substancji czynnej w płucach, co znajduje odzwierciedlenie w przedłużonym okresie półtrwania glikopironium w fazie końcowej po wziewnym podaniu przez inhalator Tovanor Breezhaler w odróżnieniu od okresu półtrwania po podaniu dożylnym (patrz punkt 5.2). Działanie farmakodynamiczne Program rozwoju klinicznego III fazy obejmował dwa badania III fazy: 6-miesięczne badanie kontrolowane placebo oraz 12-miesieczne badanie kontrolowane placebo i substancją czynną (tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę podawane w próbie otwartej), oba z udziałem pacjentów z klinicznym rozpoznaniem umiarkowanego do ciężkiego POChP. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne Wpływ na czynność płuc Produkt leczniczy Tovanor Breezhaler 44 mikrogramy podawany raz na dobę zapewniał statystycznie znamienną poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV 1 , natężona pojemność życiowa FVC oraz pojemność wdechowa IC) w licznych badaniach klinicznych. W badaniach III fazy działanie rozszerzające oskrzela obserwowano w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki i utrzymywało się ono przez 24 godziny od podania pierwszej dawki. W badaniach trwających 6 i 12 miesięcy nie obserwowano osłabienia efektu rozszerzenia oskrzeli w miarę upływu czasu. Siła działania zależała od stopnia odwracalności wyjściowego ograniczenia w przepływie powietrza (ocenianego poprzez zastosowanie krótko działającego antagonisty muskarynowego powodującego rozszerzenie oskrzeli): U pacjentów, u których wyjściowy stopień odwracalności był najmniejszy (<5%) wykazywano ogólnie słabsze działanie polegające na rozszerzeniu oskrzeli niż u pacjentów z większym wyjściowym stopniem odwracalności (≥5%). CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne Po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy), produkt leczniczy Tovanor Breezhaler zwiększał wartość FEV 1 (mierzoną przed przyjęciem kolejnej dawki leku) o 72 ml u pacjentów wykazujących najmniejszy stopień odwracalności (<5%) i o 113 ml u pacjentów, u których wartość wyjściowa stopnia odwracalności była większa (≥5%) w porównaniu z placebo (p<0,05 w obu przypadkach). W badaniu trwającym 6 miesięcy produkt leczniczy Tovanor Breezhaler zwiększał FEV 1 po podaniu pierwszej dawki powodując poprawę o 93 ml w ciągu 5 minut i o 144 ml w ciągu 15 minut od podania dawki, w porównaniu z placebo (p<0,001 w obu przypadkach). W badaniu trwającym 12 miesięcy wartości te poprawiły się o 87 ml po 5 minutach oraz o 143 ml po 15 minutach (p<0,001 w obu przypadkach). W badaniu trwającym 12 miesięcy produkt leczniczy Tovanor Breezhaler spowodował statystycznie znamienną poprawę FEV 1 w porównaniu z tiotropium w ciągu pierwszych 4 godzin od podania dawki w dniu 1. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne oraz w tygodniu 26., a także numerycznie większe wartości FEV 1 w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu dawki, w porównaniu z tiotropium w tygodniu 12. i w tygodniu 52. Wartości FEV 1 pod koniec okresu pomiędzy kolejnymi dawkami leku (24 h po podaniu dawki) były podobne po podaniu pierwszej dawki oraz po 1 roku stosowania. Po 12 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy) produkt leczniczy Tovanor Breezhaler zwiększał najmniejsze wartości FEV 1 (mierzone przed przyjęciem kolejnej dawki leku) o 108 ml w badaniu trwającym 6 miesięcy oraz o 97 ml w badaniu trwającym 12 miesięcy w porównaniu z placebo (p<0,001 w obu przypadkach). W badaniu trwającym 12 miesięcy poprawa po zastosowaniu tiotropium względem placebo wyniosła 83 ml (p<0,001). Wpływ na objawy Produkt leczniczy Tovanor Breezhaler podawany w dawce 44 mikrogramów raz na dobę zmniejszał statystycznie znamiennie duszność ocenianą za pomocą wskaźnika Transition Dyspnoea Index (TDI). CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne W analizie zbiorczej danych, pochodzących z badań rejestracyjnych trwających 6 i 12 miesięcy, statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Tovanor Breezhaler uzyskał co najmniej 1-punktową poprawą całkowitego wyniku w skali TDI w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 58,4% oraz 46,4%; p<0,001). Wyniki te były podobne do wyników uzyskanych u pacjentów otrzymujących tiotropium, z których 53,4% uzyskało poprawę o co najmniej 1 punkt (p=0,009 w porównaniu z placebo). Wykazano również, że produkt leczniczy Tovanor Breezhaler podawany raz na dobę ma statystycznie znamienny wpływ na jakość życia związaną ze stanem zdrowia, ocenianą za pomocą Kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (SGRQ, ang. St. George’s Respiratory Questionnaire). Analiza danych łączonych pochodzących z badań rejestracyjnych trwających 6 i 12 miesięcy wykazała, że statystycznie znamiennie większy odsetek pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Tovanor Breezhaler uzyskał poprawę o co najmniej 4 punkty w SGRQ w porównaniu z placebo w tygodniu 26. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne (odpowiednio 57,8% oraz 47,6%; p<0,001). U pacjentów otrzymujących tiotropium, u 61,0% uzyskano poprawę w SGRQ o co najmniej 4 punkty (p=0,004 w porównaniu z placebo). Zmniejszenie częstości zaostrzeń POChP Dane dotyczące zaostrzeń POChP zebrano w badaniach rejestracyjnych trwających 6 i 12 miesięcy. W obu badaniach, odsetek pacjentów, u których występowało umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie (definiowane jako wymagające leczenia kortykosteroidami działającymi ogólnie i (lub) antybiotykami lub hospitalizacji) był zmniejszony. W badaniu trwającym 6 miesięcy, odsetek pacjentów, u których występowało umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie, wyniósł 17,5% dla produktu Tovanor Breezhaler i 24,2% dla placebo (współczynnik ryzyka: 0,69, p=0,023), a w badaniu trwającym 12 miesięcy wyniósł 32,8% dla produktu Tovanor Breezhaler i 40,2% dla placebo (współczynnik ryzyka: 0,66, p=0,001). CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne W analizie zbiorczej danych pochodzących z pierwszych 6 miesięcy leczenia w badaniach trwających 6 i 12 miesięcy, produkt leczniczy Tovanor Breezhaler, w porównaniu do placebo, powodował statystycznie znamienne wydłużenie czasu do wystąpienia pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia oraz zmniejszał częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP (0,53 zaostrzeń/rok w porównaniu z 0,77 zaostrzeń/rok, p<0,001). Zbiorcza analiza wykazała również, że zaostrzenie wymagające hospitalizacji wystąpiło u mniejszej liczby pacjentów leczonych produktem leczniczym Tovanor Breezhaler niż u pacjentów otrzymujących placebo (1,7% w porównaniu z 4,2%; p=0,003). Inne działania Produkt leczniczy Tovanor Breezhaler podawany raz na dobę zmniejszał statystycznie znamiennie zużycie leku stosowanego doraźnie (salbutamolu) o 0,46 wziewów na dobę (p=0,005) w okresie 26 tygodni oraz o 0,37 wziewów na dobę (p=0,039) w okresie 52 tygodni w porównaniu z placebo odpowiednio w badaniu trwającym 6 i 12 miesięcy. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne W 3-tygodniowym badaniu sprawdzającym tolerancję wysiłku za pomocą cykloergometru przy submaksymalnym (80%) obciążeniu (submaksymalny test tolerancji wysiłku) produkt leczniczy Tovanor Breezhaler podawany rano zmniejszał dynamiczną hiperinflację płuc oraz wydłużał czas tolerancji wysiłku już od podania pierwszej dawki. Pierwszego dnia leczenia pojemność wdechowa podczas wysiłku poprawiła się o 230 ml, a czas tolerancji wysiłku wydłużył się o 43 sekundy (wydłużenie o 10%) w porównaniu z placebo. Po trzech tygodniach leczenia poprawa pojemności wdechowej pod wpływem stosowania produktu leczniczego Tovanor Breezhaler była podobna do tej obserwowanej pierwszego dnia (200 ml), jednak czas tolerancji wysiłku wydłużył się o 89 sekund (wydłużenie o 21%) w porównaniu z placebo. Stwierdzono, że produkt leczniczy Tovanor Breezhaler zmniejszał duszność i dyskomfort odczuwany w nogach podczas wysiłku, mierzony za pomocą skal Borga. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne Produkt leczniczy Tovanor Breezhaler zmniejszał również duszność spoczynkową, mierzoną za pomocą wskaźnika Transition Dyspnoea Index (TDI). Wtórne działania farmakodynamiczne Nie obserwowano żadnej zmiany w odniesieniu do średniej częstości akcji serca lub odstępu QTc po podaniu produktu leczniczego Tovanor Breezhaler w dawkach wynoszących do 176 mikrogramów pacjentom z POChP. W dokładnym badaniu QT z udziałem 73 zdrowych ochotników pojedyncza wziewna dawka glikopironium wynosząca 352 mikrogramy (8-krotność dawki terapeutycznej) nie powodowała wydłużenia odstępu QTc i nieznacznie zmniejszała częstość akcji serca (maksymalny efekt -5,9 uderzeń na minutę; średni wpływ w ciągu 24 godzin -2,8 uderzeń na minutę) w porównaniu z placebo. Wpływ 150 mikrogramów glikopironiowego bromku podawanego dożylnie (odpowiadających 120 mikrogramom glikopironium) na częstość akcji serca i odstęp QTc badano u młodych, zdrowych uczestników badania. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakodynamiczne Największe narażenie (C max ) jakie uzyskano było około 50- krotnie większe niż występujące po wziewnym przyjęciu glikopironium w dawce 44 mikrogramów w stanie stacjonarnym, nie powodując tachykardii lub wydłużenia QTc. Obserwowano nieznaczne zmniejszenie częstości akcji serca (średnia różnica w ciągu 24 h -2 uderzenia na minutę w porównaniu z placebo), co stanowi znany wynik niewielkiego narażenia na związki przeciwcholinergiczne u młodych, zdrowych osób. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Tovanor Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po inhalacji doustnej za pomocą inhalatora Tovanor Breezhaler następowało szybkie wchłanianie glikopironium, a maksymalne stężenia w osoczu występowały po 5 minutach od podania dawki. Szacowano, że całkowita biodostępność glikopironium podawanego wziewnie przez inhalator Tovanor Breezhaler wyniosła około 45% dostarczanej dawki. Około 90% pola pod krzywą AUC po wziewnym przyjęciu leku jest wynikiem wchłaniania z płuc, a 10% - wchłaniania z przewodu pokarmowego. U pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny glikopironium osiągnięto w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Średnie największe i najmniejsze stężenia glikopironium w stanie stacjonarnym dla dawki 44 mikrogramy podawanej raz na dobę wyniosły odpowiednio 166 pikogramów/ml i 8 pikogramów/ml. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakokinetyczne Pole pod krzywą zależności stężenia glikopironium od czasu w stanie stacjonarnym (AUC w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami) było około 1,4 do 1,7 razy większe niż po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Po dożylnym podaniu dawki leku objętość dystrybucji glikopironium w stanie stacjonarnym wyniosła 83 litry, a objętość dystrybucji w fazie końcowej wyniosła 376 litrów. Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej po wziewnym przyjęciu leku była prawie 20-krotnie większa, co świadczy o dużo wolniejszym wydalaniu leku po podaniu wziewnym. Wiązanie glikopironium z białkami osocza ludzkiego in vitro wyniosło od 38% do 41% przy stężeniach od 1 do 10 nanogramów/ml. Metabolizm Badania metabolizmu in vitro wykazały istnienie podobnych szlaków metabolicznych glikopironiowego bromku u zwierząt i ludzi. Obserwowano hydroksylację prowadzącą do powstania różnych metabolitów mono- i bihydroksylowanych oraz bezpośrednią hydrolizę, w wyniku której powstała pochodna kwasu karboksylowego (M9). CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakokinetyczne In vivo M9 powstaje z połkniętej części dawki glikopironiowego bromku podawanego wziewnie. W moczu osób otrzymujących wielokrotne wziewne dawki leku wykryto glikopironium w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym i (lub) siarkowym, co stanowi około 3% dawki. Liczne izoenzymy CYP uczestniczą w przemianach oksydacyjnych glikopironium. Jest mało prawdopodobne, by zahamowanie lub indukcja metabolizmu glikopironium spowodowały istotną zmianę w wielkości pola pod krzywą AUC substancji czynnej. Badania hamującego działania leku in vitro wykazały, że glikopironiowy bromek nie może powodować istotnego zahamowania CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5, białek wypierających MDR1, MRP2 lub MXR oraz białek wychwytujących OCT1 lub OCT2. Badania indukcji enzymów in vitro nie wskazywały na występowanie klinicznie istotnej indukcji izoenzymów cytochromu P450 lub UGT1A1 oraz białek transportujących MDR1 i MRP2 przez glikopironiowy bromek. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja Po dożylnym podaniu ludziom glikopironiowego bromku znakowanego [ 3 H] średnie wydalanie radioaktywności z moczem w ciągu 48 godzin wyniosło 85% dawki. Dalsze 5% dawki było wykrywane w żółci. Eliminacja leku macierzystego przez nerki wynosi około 60 do 70% całkowitego klirensu glikopironium dostępnego ogólnoustrojowo, natomiast klirens nienerkowy dotyczy około 30 do 40% dawki. Na klirens nienerkowy składa się wydalanie leku z żółcią, jednak uważa się, że większość klirensu nienerkowego stanowią przemiany metaboliczne. Średni nerkowy klirens glikopironium po podaniu wziewnym mieścił się w zakresie od 17,4 do 24,4 litrów/h. Aktywne wydzielanie kanalikowe ma udział w wydalaniu glikopironium przez nerki. Do 23% dostarczonej dawki wykrywano w moczu w postaci leku macierzystego. Stężenia glikopironium w osoczu zmniejszały się w sposób wielofazowy. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakokinetyczne Średni okres półtrwania w fazie końcowej był dużo dłuższy po wziewnym przyjęciu leku (33 do 57 godzin) niż po podaniu dożylnym (6,2 godziny) lub doustnym (2,8 godzin). Przebieg eliminacji wskazuje na długotrwałe wchłanianie leku z płuc i (lub) przejście glikopironium do krążenia ogólnoustrojowego 24 godziny po przyjęciu wziewnym i później. Liniowość lub nieliniowość U pacjentów z POChP zarówno pole pod krzywą, jak i całkowite wydalanie glikopironium z moczem w stanie stacjonarnym zwiększyło się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 44 do 176 mikrogramów. Szczególne populacje pacjentów Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane od pacjentów z POChP wykazała, że czynnikami wpływającymi na występowanie zmienności międzyosobniczej w odniesieniu do pola pod krzywą AUC jest masa ciała i wiek pacjentów. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakokinetyczne Produkt leczniczy Tovanor Breezhaler podawany w dawce 44 mikrogramy raz na dobę może być bezpiecznie stosowany we wszystkich grupach wiekowych i wagowych. Płeć, palenie papierosów i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na wielkość pola pod krzywą AUC. Nie stwierdzono dużych różnic w wielkości pola pod krzywą (AUC) pomiędzy Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej po wziewnym podaniu glikopironiowego bromku. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych lub rasowych są niewystarczające. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Glikopironium jest usuwany z krążenia ogólnoustrojowego głównie przez nerki. Uważa się, że zaburzenia metabolizmu glikopironium w wątrobie nie spowodują klinicznie istotnego zwiększenia pola pod krzywą AUC. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Zaburzenia czynności nerek mają wpływ na wielkość AUC glikopironiowego bromku. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane, maksymalnie 1,4-krotne średnie zwiększenie wielkości pola pod krzywą (AUC last ) oraz maksymalnie 2,2-krotne zwiększenie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek. U pacjentów z POChP i zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do umiarkowanego (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) produkt leczniczy Tovanor Breezhaler może być stosowany w zalecanej dawce. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 ), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializoterapii produkt leczniczy Tovanor Breezhaler należy stosować wyłącznie w sytuacji, gdy przewidywane korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.4). CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Do działań przypisywanych właściwościom antagonisty receptora muskarynowego glikopironiowego bromku należy zwiększenie w stopniu łagodnym do umiarkowanego częstości akcji serca u psów, zmętnienia soczewki u szczurów oraz odwracalne zmiany związane ze zmniejszonym wydzielaniem gruczołowym u szczurów i psów. U szczurów obserwowano łagodne podrażnienia i zmiany adaptacyjne w układzie oddechowym . Wszystkie obserwowane objawy występowały po narażeniu znacznie przekraczającym narażenie przewidywane u ludzi. Po podaniu wziewnym glikopironium nie miało działania teratogennego u szczurów lub królików. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie obserwowano wpływu na płodność oraz rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów. Glikopironiowy bromek i jego metabolity nie przenikały w istotnym stopniu przez barierę łożyska u ciężarnych samic myszy, królików i psów. Glikopironiowy bromek (w tym jego metabolity) przenikał do mleka karmiących szczurów osiągając w mleku stężenia maksymalnie 10-krotnie większe niż stężenia we krwi matki. Badania genotoksyczności nie ujawniły mutagennego lub klastogennego działania glikopironiowego bromku. Badania rakotwórczości prowadzone na transgenicznych myszach otrzymujących lek doustnie oraz na szczurach otrzymujących wziewnie nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie leku przy wielkości pola pod krzywą (AUC) około 53-krotnie większym u myszy i 75- krotnie większym u szczurów niż maksymalna zalecana dawka wynosząca 44 mikrogramy raz na dobę stosowana u ludzi CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Należy wyrzucić każdy inhalator po zużyciu wszystkich kapsułek. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Kapsułki należy zawsze przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią. Kapsułki należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tovanor Breezhaler jest inhalatorem do podawania jednej dawki leku. Korpus inhalatora i nasadka zostały wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski zostały wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Każdy blister zawiera 6 lub 10 kapsułek twardych. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Perforowany blister podzielny na dawki pojedyncze z PA/Aluminium/PVC – Aluminium Opakowanie jednostkowe zawierające 6x1, 10x1, 12x1 lub 30x1 kapsułek twardych oraz jeden inhalator. Opakowania zbiorcze zawierające 90 (3 opakowania po 30x1) kapsułek twardych oraz 3 inhalatory. Opakowania zbiorcze zawierające 96 (4 opakowania po 24x1) kapsułek twardych oraz 4 inhalatory. Opakowanie zbiorcze zawierające 150 (15 opakowań po 10x1) kapsułek twardych oraz 15 inhalatorów. Opakowania zbiorcze zawierające 150 (25 opakowań po 6x1) kapsułek twardych oraz 25 inhalatorów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy stosować inhalator dostarczany wraz z każdym nowym opakowaniem. Należy wyrzucić każdy inhalator po zużyciu wszystkich kapsułek . Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Tovanor Breezhaler. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Włożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i Spra wdzić zwolnić przycisk Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1 2 3 CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1a: Zdjąć nasadkę Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. Krok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Powinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Krok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków. Wykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. Krok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Jeśli proszek pozostał w kapsułce:  Zamknąć inhalator.  Powtórzyć czynności od 3a do 3c. Pozostały Pusta proszek kapsułka Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1c: Wyjąć kapsułkę Oddzielić jeden blister z listka. Otworzyć blister i wyjąć kapsułkę. Nie wyciskać kapsułki przez folię. Nie połykać kapsułki. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1e: Zamknąć inhalator Ważne informacje  Kapsułki Tovanor Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem.  Nie wyciskać kapsułki przez folię, aby wyjąć ją z blistra.  Nie połykać kapsułki.  Nie stosować kapsułek Tovanor Breezhaler z innym inhalatorem.  Nie stosować inhalatora Tovanor Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek.  Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora.  Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz.  Nie dmuchać w ustnik inhalatora.  Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik.  Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi.  Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Opakowanie produktu Tovanor Breezhaler zawiera: CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Komora na Ustnik Nasadka kapsułkę Ekran Przyciski boczne Podstawa Blister Inhalator Podstawa inhalatora Blister Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą.  Jeden inhalator Tovanor Breezhaler  Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Tovanor Breezhaler do stosowania w inhalatorze CHPL leku Tovanor Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 44 mcg Dane farmaceutyczne Często zadawane pytaniaDlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji?Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora.Następnie, należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Usuwanie inhalatora po użyciuKażdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek?Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Co oznacza kaszel po inhalacji?Kaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku?Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe.Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanieprzekłuta więcej niż raz. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Ulunar Breezhaler 85 mikrogramów/43 mikrogramy, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 143 mikrogramy indakaterolu maleinianu, co odpowiada 110 mikrogramom indakaterolu oraz 63 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 50 mikrogramom glikopironium. Każda dostarczona dawka (dawka, która wydostaje się z ustnika inhalatora) zawiera 110 mikrogramów indakaterolu maleinianu, co odpowiada 85 mikrogramom indakaterolu oraz 54 mikrogramy glikopironiowego bromku, co odpowiada 43 mikrogramom glikopironium. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 23,5 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej (proszek do inhalacji) CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna Kapsułki z przezroczystym, żółtym wieczkiem oraz przezroczystym, bezbarwnym korpusem zawierające biały do prawie białego proszek, z oznaczeniem produktu „IGP110.50” w kolorze niebieskim wydrukowanym pod dwiema niebieskimi liniami na korpusie kapsułki i logo wytwórcy ( ) w kolorze czarnym, wydrukowanym na wieczku kapsułki. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela, w celu złagodzenia objawów choroby u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to inhalacja zawartości jednej kapsułki raz na dobę za pomocą inhalatora Ulunar Breezhaler. Zaleca się, by produkt leczniczy Ulunar Breezhaler podawać o tej samej porze każdego dnia. W razie pominięcia dawki leku, należy ją przyjąć tak szybko, jak to możliwe tego samego dnia. Należy pouczyć pacjentów, by nie przyjmowali więcej niż jednej dawki na dobę. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 75 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ należy go stosować wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Ulunar Breezhaler u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego u tych pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Ulunar Breezhaler u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) we wskazaniu POChP nie jest właściwe. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Ulunar Breezhaler u dzieci. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Wyłącznie do podawania wziewnego. Nie wolno połykać kapsułek. Kapsułki należy podawać wyłącznie za pomocą inhalatora Ulunar Breezhaler (patrz punkt 6.6). Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Należy poinstruować pacjentów, jak prawidłowo przyjmować ten produkt leczniczy. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dawkowanie Pacjentów, u których nie wystąpi poprawa czynności układu oddechowego należy zapytać, czy nie połykają produktu leczniczego zamiast przyjmować go wziewnie. Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Produktu Ulunar Breezhaler nie należy podawać jednocześnie z produktami leczniczymi zawierającymi inne leki z grupy długo działających agonistów receptorów beta-adrenergicznych lub długo działających antagonistów receptorów muskarynowych, leków z grup farmakoterapeutycznych, do których należą składniki produktu leczniczego Ulunar Breezhaler (patrz punkt 4.5). Astma Produktu leczniczego Ulunar Breezhaler nie należy stosować w leczeniu astmy ze względu na brak danych w tym wskazaniu. Długo działający agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą zwiększać ryzyko ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z astmą, w tym zgonów związanych z astmą, jeśli leki te są stosowane w leczeniu astmy. Produkt nie jest przeznaczony do stosowania w stanach ostrych Produkt Ulunar Breezhaler nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności Reakcje nadwrażliwości Zgłaszano występowanie natychmiastowych reakcji nadwrażliwości po podaniu indakaterolu lub glikopironium, które są substancjami czynnymi produktu leczniczego Ulunar Breezhaler. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy sugerujące reakcje alergiczne, w szczególnościobrzęk naczynioruchowy (trudności w oddychaniu lub przełykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy), pokrzywka lub wysypka skórna należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować alternatywne leczenie. Paradoksalny skurcz oskrzeli Stosowanie produktu Ulunar Breezhaler może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu pacjenta. Jeśli do niego dojdzie, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego i zastosować leczenie alternatywne. Działanie przeciwcholinergiczne związane z glikopironium Jaskra z wąskim kątem przesączania Brak danych dotyczących pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Ulunar Breezhaler u tych pacjentów. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności Należy poinformować pacjentów o przedmiotowych i podmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania oraz o konieczności przerwania leczenia produktem leczniczym Ulunar Breezhaler w razie wystąpienia któregokolwiek z tych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Zatrzymanie moczu Brak danych dotyczących pacjentów z zatrzymaniem moczu, dlatego należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Ulunar Breezhaler u tych pacjentów. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji (AUC last ) na glikopironium stanowiące maksymalnie 1,4-krotność wartości u osób bez choroby nerek, a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek ekspozycja ta zwiększyła się maksymalnie 2,2- krotnie. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 pc.), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ, produkt leczniczy Ulunar Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko (patrz punkt 5.2). Pacjentów tych należy ściśle monitorować, czy nie występują u nich działania niepożądane. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Należy zachować ostrożność stosując produkt Ulunar Breezhaler u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba wieńcowa, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzenia rytmu serca, nadciśnienie tętnicze). U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy, co wyraża się zwiększeniem częstości pracy serca, ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia takiego działania w czasie stosowania tego produktu leczniczego, może być konieczne przerwanie leczenia. Ponadto, zgłaszano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych mogą powodować zmiany w zapisie EKG, takie jak spłaszczenie załamka T, wydłużenie odstępu QT oraz obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji nie jest znane. Z tego względu długo działający agoniści receptora beta 2 - adrenergicznego (LABA) lub produkty złożone zawierające LABA, takie jak Ulunar Breezhaler powinny być stosowane z zachowaniem ostrożności u pacjentów ze znanym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QT. Z udziału w badaniach klinicznych wyłączono pacjentów z niestabilną chorobą niedokrwienną serca, niewydolnością lewej komory, zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie, arytmią (inną niż przewlekłe, stabilne migotanie przedsionków), zespołem wydłużonego odstępu QT w wywiadzie lub pacjentów, u których QT c (oznaczane metodą Fridericia) był wydłużony (wynosił >450 ms) i dlatego brak doświadczenia dotyczącego stosowania leku w tych grupach pacjentów. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności Należy zachować ostrożność stosując produkt Ulunar Breezhaler w tych grupach pacjentów. Hipokaliemia U niektórych pacjentów agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą powodować istotną klinicznie hipokaliemię, co może wpływać niekorzystnie na układ sercowo-naczyniowy. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie jest konieczne stosowanie suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP, niedotlenienie oraz równocześnie stosowane leki mogą nasilać hipokaliemię, która może zwiększać podatność na wystąpienie zaburzeń rytmu serca (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Ulunar Breezhaler w zalecanej dawce terapeutycznej (patrz punkt 5.1) nie zaobserwowano istotnej klinicznie hipokaliemii. Hiperglikemia Inhalacja dużych dawek agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych może powodować zwiększenie stężenia glukozy w osoczu. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności Po rozpoczęciu leczenia produktem Ulunar Breezhaler u pacjentów z cukrzycą, należy jeszcze uważniej kontrolować stężenie glukozy w osoczu. W trakcie długoterminowych badań klinicznych, znaczące klinicznie zmiany stężenia glukozy we krwi występowały u większej liczby pacjentów leczonych produktem Ulunar Breezhaler w zalecanej dawce (4,9%) niż w grupie placebo (2,7%). Nie badano produktu Ulunar Breezhaler u pacjentów z niedostatecznie kontrolowaną cukrzycą, dlatego też należy zachować ostrożność i wprowadzić właściwe monitorowanie takich pacjentów. Zaburzenia ogólne Należy zachować ostrożność stosując produkt Ulunar Breezhaler u pacjentów z drgawkami lub tyreotoksykozą, oraz u pacjentów, którzy są bardzo wrażliwi na działanie agonistów receptorów beta 2 - adrenergicznych. Substance pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Specjalne środki ostrozności Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie doustnych inhalacji indakaterolu i glikopironium w stanie stacjonarnym obu substancji czynnych nie miało wpływu na farmakokinetykę obu substancji czynnych. Nie przeprowadzono specyficznych badań interakcji z produktem leczniczym Ulunar Breezhaler. Informacje o możliwych interakcjach są na podstawie danych o potencjalnych interakcjach każdej z dwóch substancji czynnych. Jednoczesne stosowanie nie jest zalecane Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne mogą osłabiać lub znosić działanie agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Dlatego też produktu Ulunar Breezhaler nie należy stosować jednocześnie z lekami blokującymi receptory beta-adrenergiczne (w tym w postaci kropli do oczu), chyba że występują ważne powody do ich stosowania. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Interakcje Jeśli to konieczne, preferowane jest stosowanie beta- adrenolityków o działaniu kardioselektywnym, chociaż podczas ich stosowania należy zachować ostrożność. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Ulunar Breezhaler i innych produktów leczniczych zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i dlatego nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Sympatykomimetyki Jednoczesne podawanie innych sympatykomimetyków (w monoterapii lub jako część terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane ze stosowaniem indakaterolu (patrz punkt 4.4). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania Leczenie hipokaliemii Leczenie hipokaliemii stosowane jednocześnie z pochodnymi metyloksantyn, steroidami lub lekami moczopędnymi nie oszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich stosowania (patrz punkt 4.4). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Interakcje Należy wziąć pod uwagę podczas jednoczesnego stosowania Interakcje metaboliczne Blokowanie głównych czynników inaktywacji indakaterolu, CYP3A4 oraz glikoproteiny P (P-gp) zwiększa ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol nawet dwukrotnie. Stopień ekspozycji, zwiększający się z powodu interakcji, nie wzbudzał żadnych zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa stosowania, biorąc pod uwagę doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa leczenia indakaterolem w badaniach klinicznych obejmujących okres maksymalnie jednego roku z zastosowaniem dawek maksymalnie dwukrotnie większych niż maksymalna zalecana dawka indakaterolu. Cymetydyna lub inne inhibitory transportu kationów organicznych W badaniu klinicznym z udziałem zdrowych ochotników cymetydyna, inhibitor transportu kationów organicznych, uważana za mającą udział w wydalaniu glikopironium przez nerki, powodowała zwiększenie całkowitej ekspozycji na glikopironium (AUC) o 22% oraz zmniejszenie klirensu nerkowego o 23%. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Interakcje Na podstawie nasilenia tych zmian nie należy spodziewać się klinicznie istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania glikopironium z cymetydyną lub innymi inhibitorami transportu kationów organicznych. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ma danych dotyczących stosowania produktu Ulunar Breezhaler u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w przypadku klinicznie istotnej ekspozycji (patrz punkt 5.3). Indakaterol może hamować czynność porodową z powodu działania rozkurczającego na mięśnie gładkie macicy. Dlatego produkt Ulunar Breezhaler można stosować w czasie ciąży jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy indakaterol, glikopironium i ich metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych i toksykologicznych stwierdzono przenikanie indakaterolu, glikopironium i ich metabolitów do mleka karmiących samic szczurów. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Stosowanie produktu Ulunar Breezhaler u kobiet karmiących piersią należy rozważyć wyłącznie w sytuacji, gdy spodziewane korzyści dla kobiety przewyższają możliwe ryzyko dla dziecka (patrz punkt 5.3). Płodność Badania wpływu na reprodukcję oraz inne dane uzyskane podczas badań na zwierzętach nie dają podstaw do obaw dotyczących wpływu leku na płodność samiców lub samic. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Ten produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Występowanie zawrotów głowy może jednak wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn (patrz punkt 4.8). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Prezentacja profilu bezpieczeństwa opiera się na doświadczeniu ze stosowaniem produktu leczniczego Ulunar Breezhaler i jego poszczególnych substancji czynnych. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie z bezpieczeństwem stosowania produktu leczniczego Ulunar Breezhaler obejmuje ekspozycję na zalecaną dawkę terapeutyczną przez okres do 15 miesięcy. Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler powodował podobne działania niepożądane jak jego poszczególne składniki. Produkt ten zawiera indakaterol i glikopironium, dlatego po zastosowaniu produktu złożonego można spodziewać się, że rodzaj i nasilenie działań niepożądanych będą podobne jak po zastosowaniu każdego z tych składników. Profil bezpieczeństwa charakteryzuje się występowaniem typowych objawów po zastosowaniu leków przeciwcholinergicznych i beta-adrenergicznych, związanych z działaniem poszczególnych składników produktu złożonego. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane Do innych najczęstszych działań niepożądanych związanych z tym produktem leczniczym (zgłaszanych u co najmniej 3% pacjentów leczonych produktem Ulunar Breezhaler, a także u większej liczby pacjentów w porównaniu z grupą placebo) należał kaszel, zapalenie nosogardzieli oraz ból głowy. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zaobserwowane podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu są wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA (Tabela 1). W obrębie każdej kategorii działania niepożądane wymieniono w zależności od częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Ponadto, kategorie częstości występowania działań niepożądanych ustalono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane Tabela 1 Działania niepożądane Działania niepożądane Kategoria częstości Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych Bardzo często Zapalenie nosogardzieli Często Zakażenie układu moczowego Często Zapalenie zatok Często Zapalenie błony śluzowej nosa Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Często Obrzęk naczynioruchowy 2 Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia i cukrzyca Często Zaburzenia psychiczne Bezsenność Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy Często Ból głowy Często Parestezje Rzadko Zaburzenia oka Jaskra 1 Niezbyt często Zaburzenia serca Choroba niedokrwienna serca Niezbyt często Migotanie przedsionków Niezbyt często Tachykardia Niezbyt często Kołatanie serca Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Często Ból w obrębie jamy ustnej i gardła, w tym podrażnienie gardła Często Paradoksalny skurcz oskrzeli Niezbyt często Dysfonia 2 Niezbyt często Krwawienie z nosa Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Niestrawność Często Próchnica zębów Często Zapalenie żołądka i jelit Niezbyt często Suchość błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Świąd, wysypka Niezbyt często Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśniowo-szkieletowe Niezbyt często Skurcze mięśni Niezbyt często Bóle mięśni Niezbyt często Ból kończyny Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Niedrożność pęcherza i zatrzymanie moczu Często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka 1 Ból w klatce piersiowej Obrzęk obwodowy Uczucie zmęczenia Często Często Niezbyt często Niezbyt często 1. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Działania niepożądane Działanie niepożądane obserwowane po zastosowaniu produktu Ulunar Breezhaler, ale nie zgłaszane dla poszczególnych składników. 2. Zgłoszenia otrzymane po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu; częstość oszacowana jednak na podstawie danych pochodzących z badań klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Kaszel był częstym objawem, jednak jego nasilenie było zazwyczaj łagodne. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Nie ma informacji dotyczących klinicznie istotnego przedawkowania produktu Ulunar Breezhaler. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta 2 – adrenergicznych, tzn. tachykardii, drżenia, kołatania serca, bólu głowy, nudności, wymiotów, senności, arytmii komorowych, kwasicy metabolicznej, hipokaliemii i hiperglikemii lub może powodować wystąpienie działań przeciwcholinergicznych, takich jak zwiększone ciśnienie śródgałkowe (powodujące ból, zaburzenia widzenia lub zaczerwienienie oczu), zaparcie lub trudności w oddawaniu moczu. Zaleca się leczenie podtrzymujące i objawowe. W ciężkich przypadkach pacjenta należy hospitalizować. W celu leczenia działań beta 2 -adrenergicznych można rozważyć stosowanie kardioselektywnych leków blokujących receptory beta-adrenergiczne, ale wyłącznie pod nadzorem lekarza i z zachowaniem dużej ostrożności, ponieważ stosowanie leków blokujących receptory beta-adrenergiczne może wywołać skurcz oskrzeli. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, kod ATC: R03AL04 Mechanizm działania Ulunar Breezhaler Gdy indakaterol i glikopironium są podawane jednocześnie jako składniki produktu leczniczego Ulunar Breezhaler, skuteczność obu związków sumuje się ze względu na różne sposoby ich działania ukierunkowanego na różne receptory i mechanizmy prowadzące do relaksacji mięśni gładkich. Ze względu na różną gęstość rozmieszczenia receptorów beta 2 -adrenergicznych i receptorów M3 w centralnych i obwodowych drogach oddechowych, agoniści receptorów beta 2 powinni być bardziej skuteczni w relaksacji obwodowych dróg oddechowych, natomiast związek o działaniu przeciwcholinergicznym może skuteczniej oddziaływać na centralne drogi oddechowe. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Dlatego, aby uzyskać działanie rozszerzające oskrzela zarówno w obwodowych, jak i centralnych drogach oddechowych płuca człowieka, korzystne może być połączenie agonisty receptorów beta 2 -adrenergicznych z antagonistą receptorów muskarynowych. Indakaterol Indakaterol jest długo działającym agonistą receptorów beta 2 -adrenergicznych przeznaczonym do podawania raz na dobę. Farmakologiczne działanie długo działających agonistów receptorów beta 2 - adrenergicznych, w tym indakaterolu, przynajmniej częściowo wynikają z pobudzenia wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, enzymu, który katalizuje przekształcanie adenozynotrifosforanu (ATP) do cyklicznego 3',5'-adenozynomonofosforanu (cyklicznego AMP). Zwiększone stężenie cyklicznego AMP powoduje zwiotczenie mięśni gładkich w ścianie oskrzeli. Badania in vitro wykazały, że indakaterol wykazuje wielokrotnie większą aktywność w pobudzaniu receptorów beta 2 , w porównaniu do receptorów beta 1 oraz beta 3 . CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Po inhalacji, indakaterol wykazuje miejscowe działanie rozszerzające oskrzela w płucach. Indakaterol jest częściowym agonistą ludzkiego receptora beta 2 -adrenergicznego, o nanomolarnym potencjale. Chociaż receptory beta 2 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w mięśniach gładkich oskrzeli, a receptory beta 1 -adrenergiczne są dominującymi receptorami adrenergicznymi w ludzkim sercu, to receptory beta 2 -adrenergiczne występują także w ludzkim sercu, gdzie stanowią 10 do 50% wszystkich receptorów adrenergicznych. Ich obecność w sercu zwiększa prawdopodobieństwo, że nawet wysoce selektywni agoniści receptorów beta 2 -adrenergicznych mogą wpływać na serce. Glikopironium Glikopironium jest długo działającym, wziewnym antagonistą receptorów muskarynowych (lekiem przeciwcholinergicznym), przeznaczonym do stosowania raz na dobę w leczeniu podtrzymującym polegającym na rozszerzeniu oskrzeli u pacjentów z POChP. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Głównym szlakiem przewodzenia bodźców wywołujących zwężenie oskrzeli są nerwy przywspółczulne, a nadmierne napięcie mięśni oskrzeli wywołane działaniem układu cholinergicznego jest głównym odwracalnym elementem obturacji dróg oddechowych w POChP. Glikopironium działa poprzez blokowanie zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na komórki mięśni gładkich dróg oddechowych, powodując rozszerzenie dróg oddechowych. Glikopironiowy bromek jest antagonistą receptorów muskarynowych wykazującym do nich duże powinowactwo. W badaniach wiązania radioligandów wykazano ponad 4-krotnie większą selektywność w stosunku do receptorów M3 niż do receptorów M2 u ludzi. Działanie farmakodynamiczne Skojarzenie indakaterolu i glikopironium w produkcie Ulunar Breezhaler wykazywało szybki początek działania w ciągu 5 minut po podaniu dawki. Działanie to utrzymuje się na stałym poziomie przez cały 24-godzinny okres dawkowania. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Średnie działanie rozszerzające oskrzela oceniane na podstawie pomiarów FEV 1 wykonywanych seryjnie w ciągu 24 godzin wyniosło 320 ml po 26 tygodniach leczenia. Działanie to było znamiennie większe po zastosowaniu produktu leczniczego Ulunar Breezhaler w porównaniu z indakaterolem, glikopironium lub tiotropium podawanych w monoterapii (różnica 110 ml dla każdej porównywanej pary). Nie stwierdzono dowodów na utratę wrażliwości na produkt leczniczy Ulunar Breezhaler w miarę upływu czasu, w porównaniu z placebo i monoterapią poszczególnymi składnikami leku. Wpływ na częstość akcji serca Wpływ leku na częstość akcji serca zdrowych ochotników badano po podaniu pojedynczej dawki stanowiącej 4-krotność zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Ulunar Breezhaler, którą podawano w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę, a następnie porównywano z działaniem placebo, indakaterolu, glikopironium i salmeterolu. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Największe zwiększenie częstości akcji serca w odpowiadających sobie punktach czasowych w porównaniu z placebo wyniosło +5,69 uderzeń na minutę (90% CI [2,71; 8,66]), a największe zmniejszenie wyniosło -2,51 uderzeń na minutę (90% CI [-5,48; 0,47]). Ogólny wpływ leku na częstość akcji serca w miarę upływu czasu nie wskazywał na jednoznaczne działanie farmakodynamiczne produktu leczniczego Ulunar Breezhaler. Częstość akcji serca badano u pacjentów z POChP po podaniu supraterapeutycznych dawek leku. Nie stwierdzono istotnego wpływu produktu leczniczego Ulunar Breezhaler na średnią częstość akcji serca w ciągu 24 godzin oraz na częstość akcji serca ocenianą po 30 minutach, 4 godzinach i 24 godzinach. Odstęp QT Dokładne badanie wpływu na odstęp QT (TQT) przeprowadzone u zdrowych ochotników, którym podawano duże wziewne dawki indakaterolu (do 2 razy większe od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi) nie wykazało występowania klinicznie istotnego wpływu na odstęp QT. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Podobnie w przypadku glikopironium nie odnotowano wydłużenia odstępu QT w badaniu TQT po wziewnym podaniu dawki stanowiącej 8-krotność zalecanej dawki terapeutycznej. Wpływ produktu leczniczego Ulunar Breezhaler na odstęp QTc był badany u zdrowych ochotników po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ulunar Breezhaler w dawce do 4 razy większej od zalecanej dawki terapeutycznej, podawanej w czterech dawkach podzielonych w odstępach co godzinę. Największa różnica względem placebo w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosła 4,62 ms (90% CI 0,40; 8,85 ms), a największe zmniejszenie tych wartości w odpowiadających sobie punktach czasowych wyniosło -2,71 ms (90% CI -6,97; 1,54 ms), co wskazuje na brak istotnego wpływu produktu leczniczego Ulunar Breezhaler na odstęp QT, co było zgodne z oczekiwaniami biorąc pod uwagę właściwości składników produktu. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne U pacjentów z POChP po zastosowaniu dawek większych od dawek terapeutycznych i wynoszących od 116 mikrogramów/86 mikrogramów do 464 mikrogramów/86 mikrogramów produktu leczniczego Ulunar Breezhaler u większego odsetka pacjentów stwierdzono zwiększone QTcF w porównaniu do wartości początkowej, wynoszące od 30 ms do 60 ms (w zakresie od 16,0% do 21,6% w porównaniu z 1,9% dla placebo), nie stwierdzono jednak zwiększenia QTcF >60 ms od wartości początkowej. Największa dawka produktu leczniczego Ulunar Breezhaler wynosząca 464 mikrogramy/86 mikrogramów również powodowała większy odsetek wartości bezwzględnych QTcF >450 ms (12,2% w porównaniu z 5,7% w grupie placebo). Stężenie potasu w surowicy i stężenie glukozy we krwi U zdrowych ochotników po podaniu dawki 4-krotnie większej od zalecanej dawki terapeutycznej produktu leczniczego Ulunar Breezhaler, wpływ na stężenie potasu w surowicy był bardzo mały (maksymalna różnica –0,14 mmol/l w porównaniu z placebo). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Maksymalny wpływ na stężenie glukozy we krwi wyniósł 0,67 mmol/l. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badań klinicznych III fazy z produktem leczniczym Ulunar Breezhaler obejmował sześć badań, do których włączono ponad 8000 pacjentów: 1) 26-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (indakaterol raz na dobę, glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 2) 26-tygodniowe badanie z z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę); 3) 64-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (glikopironium raz na dobę, otwarte leczenie tiotropium podawanym raz na dobę); 4) 52-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo; 5) 3-tygodniowe badanie z zastosowaniem placebo i aktywnej kontroli (tiotropium raz na dobę) oceniające tolerancję wysiłk oraz 6) 52-tygodniowe badanie z aktywną kontrolą (flutykazon z salmeterolem dwa razy na dobę)u. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Do czterech z tych badań włączono pacjentów z klinicznym rozpoznaniem POChP o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego. Do badania trwającego 64 tygodnie włączono pacjentów z ciężką lub bardzo ciężką postacią POChP i ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Do 52-tygodniowego badania z aktywną kontrolą włączano pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego oraz ≥1 umiarkowanym lub ciężkim zaostrzeniem POChP w wywiadzie w poprzednim roku. Wpływ na czynność płuc W wielu badaniach klinicznych produkt leczniczy Ulunar Breezhaler powodował klinicznie znaczącą poprawę czynności płuc (mierzoną za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej, FEV 1 ). W badaniach III fazy działanie rozszerzające oskrzela obserwowano w ciągu 5 minut po podaniu pierwszej dawki leku i utrzymywało się ono przez cały 24-godzinny odstęp między dawkami, począwszy od pierwszej dawki leku. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Działanie rozszerzające oskrzela nie zmniejszało się w miarę upływu czasu. Siła działania zależała od stopnia odwracalności obturacji dróg oddechowych przed rozpoczęciem leczenia (oceniana po podaniu leków rozszerzających oskrzela: krótko działającego antagonisty receptorów muskarynowych oraz krótko działającego beta 2 -agonisty): u pacjentów z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) na początku badania występowało zazwyczaj mniejsze działanie rozszerzające oskrzela niż u pacjentów z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej. Po 26 tygodniach (pierwszorzędowy punkt końcowy), produkt leczniczy Ulunar Breezhaler zwiększał najmniejsze wartości FEV 1 o 80 ml u pacjentów (Ulunar Breezhaler n=82; placebo n=42) z najmniejszym stopniem odwracalności (<5%) (p=0,053) oraz o 220 ml u pacjentów (Ulunar Breezhaler n=392, placebo n=190) z większym stopniem odwracalności (≥5%) w stosunku do wartości początkowej w porównaniu z placebo (p<0,001). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Wartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (ang. trough) i maksymalne wartości FEV 1 : Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler powodował zwiększenie wartości FEV 1 mierzonych w momencie najsłabszego działania leku o 200 ml w porównaniu z placebo w pierwszorzędowym punkcie końcowym po 26 tygodniach (p<0,001) i wykazywał statystycznie istotne zwiększenie tych wartości w porównaniu z każdą grupą monoterapii (indakaterol i glikopironium), jak również w porównaniu z grupą otrzymującą tiotropium, co przedstawiono w poniższej tabeli. Wartości FEV 1 mierzone w momencie najsłabszego działania leku (średnia najmniejszych kwadratów) w dniu 1 i w tygodniu 26 (pierwszorzędowy punkt końcowy) CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Różnice pomiędzy grupami Dzień 1 Tydzień 26 Ulunar Breezhaler – placebo 190 ml (p<0,001) 200 ml (p<0,001) Ulunar Breezhaler – indakaterol 80 ml (p<0,001) 70 ml (p<0,001) Ulunar Breezhaler – glikopironium 80 ml (p<0,001) 90 ml (p<0,001) Ulunar Breezhaler – tiotropium 80 ml (p<0,001) 80 ml (p<0,001) CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Średnia wartość FEV 1 przed podaniem dawki leku (średnia wartości otrzymanych na -45 i -15 minut przed przyjęciem porannej dawki leku badanego) była statystycznie znamienna na korzyść produktu leczniczego Ulunar Breezhaler w tygodniu 26. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej najmniejszych kwadratów [LS] pomiędzy grupami leczenia 100 ml; p<0,001), w tygodniu 52. w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 189 ml; p<0,001) oraz na wszystkich wizytach do tygodnia 64. włącznie w porównaniu z glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 70-80 ml, p<0,001) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 60-80 ml, p <0,001). W 52-tygodniowym badaniu z aktywną kontrolą średnia wartość FEV 1 przed podaniem dawki była statystycznie znamienna na korzyść produktu Ulunar Breezhaler na wszystkich wizytach do tygodnia 52. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 62-86 ml, p<0,001).W tygodniu 26. produkt leczniczy Ulunar Breezhaler spowodował statystycznie znamienną poprawę maksymalnych wartości FEV 1 w porównaniu z placebo w ciągu pierwszych 4 godzin po podaniu dawki (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 330 ml) (p<0,001). AUC dla FEV 1 : Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler powodował zwiększenie pola AUC 0 - 12 dla FEV 1 po podaniu dawki (pierwszorzędowy punkt końcowy) o 140 ml w tygodniu 26. (p<0,001) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. Wpływ na nasilenie objawów Duszność: Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler powodował statystycznie znamienne złagodzenie duszności, oceniane za pomocą wskaźnika TDI (Transitional Dyspnoea Index); lek powodował statystycznie znamienną poprawę całkowitego wyniku TDI w tygodniu 26. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,09; p<0,001), tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,51; p=0,007) i flutykazonem/salmeterolem (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 0,76; p=0,003). Poprawa względem indakaterolu i glikopironium wyniosła odpowiednio 0,26 i 0,21. U statystycznie znamiennie większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ulunar Breezhaler wystąpiła poprawa o co najmniej 1 punkt w całkowitym wyniku TDI w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 68,1% i 57,5%; p=0,004). U większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ulunar Breezhaler wystąpiła klinicznie znacząca odpowiedź w tygodniu 26. w porównaniu z pacjentami otrzymującymi tiotropium (68,1% Ulunar Breezhaler w porównaniu z 59,2% tiotropium; p=0,016) i flutykazon/salmeterol (65,1% Ulunar Breezhaler w porównaniu z 55,5% flutykazon/salmeterol; p=0,088). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Jakość życia związana ze stanem zdrowia: Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler wykazywał także statystycznie znamienny wpływ na jakość życia związaną ze stanem zdrowia, ocenianą za pomocą kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego (SGRQ; St. George’s Respiratory Questionnaire), o czym świadczy zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ po 26 tygodniach w porównaniu z placebo (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -3,01; p=0,002) i tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -2,13; p=0,009) a w porównaniu z indakaterolem i glikopironium zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ wyniosło odpowiednio -1,09 i 1,18. Po 64 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z tiotropium było statystycznie istotne (różnica w średniej najmniejszych kwadratów LS pomiędzy grupami leczenia -2,69; p<0,001). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Po 52 tygodniach zmniejszenie całkowitego wyniku SGRQ w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem było statystycznie znamienne (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia -1,3, p=0,003). U większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Ulunar Breezhaler wystąpiła klinicznie istotna poprawa wyniku SGRQ (definiowana jako zmniejszenie o co najmniej 4 jednostki względem wartości początkowej) w tygodniu 26. w porównaniu z placebo (odpowiednio 63,7% i 56,6%; p=0,088) i tiotropium (63,7% Ulunar Breezhaler w porównaniu z 56,4% tiotropium; p=0,047), w tygodniu 64. w porównaniu z glikopironium i tiotropium (57,3% Ulunar Breezhaler w porównaniu z 51,8% glikopironium, p=0,055; w porównaniu z 50,8% tiotropium, p=0,051) oraz w tygodniu 52. w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (49,2% Ulunar Breezhaler w porównaniu z 43,7% flutykazon/salmeterol, iloraz szans: 1,30, p<0,001). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Codzienne czynności Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler powodował statystycznie większą niż tiotropium poprawę w odniesieniu do odsetka dni, w których pacjent był zdolny wykonywać zwykłe codzienne czynności, w okresie 26 tygodni (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 8,45%; p<0,001). Po 64 tygodniach, produkt leczniczy Ulunar Breezhaler powodował liczbową poprawę względem glikopironium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 1,95%; p=0,175) i statystyczną poprawę względem tiotropium (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 4,96%; p=0,001). Zaostrzenia POChP W 64-tygodniowym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Ulunar Breezhaler (n=729), glikopironium (n=739) oraz tiotropium (n=737), produkt leczniczy Ulunar Breezhaler zmniejszał częstość występowania w ciągu roku umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP o 12% w porównaniu z glikopironium (p=0,038) oraz o 10% w porównaniu z tiotropium (p=0,096). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Liczba umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,94 dla produktu Ulunar Breezhaler (812 zdarzeń) i 1,07 dla glikopironium (900 zdarzeń) i 1,06 dla tiotropium (898 zdarzeń). Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler zmniejszał również znacząco statystycznie częstość występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) w ciągu roku o 15% w porównaniu z glikopironium (p=0,001) i 14% w porównaniu z tiotropium (p=0,002). Liczba wszystkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 3,34 dla produktu Ulunar Breezhaler (2 893 zdarzeń), 3,92 dla glikopironium (3 294 zdarzeń) oraz 3,89 dla tiotropium (3 301 zdarzeń). W 52-tygodniowym badaniu porównującym produkt Ulunar Breezhaler (n=1 675) i flutykazon/salmeterol (n=1 679) produkt Ulunar Breezhaler osiągnął główny cel badania polegający na co najmniej równoważności w odniesieniu do częstości występowania wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Liczba wszystkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 3,59 w grupie stosującej produkt Ulunar Breezhaler (4 531 zdarzeń) i 4,03 w grupie flutykazonu/salmeterolu (4 969 zdarzeń). Produkt Ulunar Breezhaler dalej wykazywał przewagę w odniesieniu do zmniejszenia rocznego wskaźnika wszystkich zaostrzeń o 11% w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,003). W porównaniu z flutykazonem/salmeterolem produkt Ulunar Breezhaler zmniejszał roczny wskaźnik zarówno zaostrzeń umiarkowanych lub ciężkich o 17% (p<0,001), jak i ciężkich (wymagających hospitalizacji) o 13% (brak znamienności statystycznej, p=0,231). Liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP/pacjento-lata wyniosła 0,98 w grupie otrzymującej produkt Ulunar Breezhaler (1 265 zdarzeń) i 1,19 w grupie otrzymującej flutykazon/salmeterol (1 452 zdarzeń). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Produkt Ulunar Breezhaler wydłużał czas do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia przy 22% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p<0,001) oraz wydłużał czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia przy 19% zmniejszeniu ryzyka zaostrzenia (p=0,046). Częstość występowania zapalenia płuc wyniosła 3,2% w grupie stosującej produkt Ulunar Breezhaler w porównaniu z 4,8% w grupie stosującej flutykazon/salmeterol (p=0,017). Czas do wystąpienia pierwszego zapalenia płuc był wydłużony po zastosowaniu produktu Ulunar Breezhaler w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p=0,013). W innym badaniu, w którym porównywano produkt leczniczy Ulunar Breezhaler (n=258) z flutykazonem w skojarzeniu z salmeterolem (n=264) przez 26 tygodni, liczba umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP na pacjentolata wyniosła 0,15 w porównaniu do 0,18 (odpowiednio 18 zdarzeń w stosunku do 22 zdarzeń), (p=0,512), a liczba wszystkich zaostrzeń POChP (łagodnych, umiarkowanych i ciężkich) na pacjentolata wyniosła 0,72 w porównaniu z 0,94 (odpowiednio 86 zdarzeń w stosunku do 113 zdarzeń), (p=0,098). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne Stosowanie leków doraźnych W okresie 26 tygodni produkt leczniczy Ulunar Breezhaler spowodował znamienne statystycznie zmniejszenie stosowania leku doraźnego (salbutamolu) o 0,96 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z placebo, o 0,54 wziewów na dobę (p <0,001) w porównaniu z tiotropium oraz o 0,39 wziewów na dobę (p=0,019) w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem. W okresie 64 tygodni zmniejszenie stosowania leku doraźnego wyniosło 0,76 wziewów na dobę (p<0,001) w porównaniu z tiotropium. W okresie 52 tygodni produkt Ulunar Breezhaler spowodował zmniejszenie zużycia leków doraźnych o 0,25 wziewów na dobę w porównaniu z flutykazonem/salmeterolem (p<0,001). Tolerancja wysiłku Produkt leczniczy Ulunar Breezhaler podawany rano zmniejszał dynamiczną hiperinflację płuc i wydłużał czas tolerancji wysiłku od podania pierwszej dawki i później. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakodynamiczne W pierwszym dniu leczenia pojemność wdechowa podczas wysiłku uległa znaczącej poprawie (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 250 ml; p<0,001) w porównaniu z placebo. Po trzech tygodniach leczenia poprawa pojemności wdechowej pod wpływem stosowania produktu leczniczego Ulunar Breezhaler była większa (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 320 ml; p<0,001), a czas tolerancji wysiłku wydłużył się (różnica w średniej LS pomiędzy grupami leczenia 59,5 sekund; p=0,006) w porównaniu z placebo. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Ulunar Breezhaler we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP) (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Ulunar Breezhaler Po inhalacji produktu leczniczego Ulunar Breezhaler mediana czasu do wystąpienia maksymalnego stężenia indakaterolu i glikopironium w osoczu wyniosła odpowiednio około 15 minut i 5 minut. Na podstawie danych in vitro można oczekiwać, że dawka indakaterolu dostarczona do płuc będzie podobna po podaniu produktu leczniczego Ulunar Breezhaler i indakaterolu stosowanego w monoterapii. Ekspozycja na indakaterol w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ulunar Breezhaler była podobna lub nieznacznie mniejsza niż ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol stosowany wziewnie w monoterapii. Szacuje się, że bezwzględna biodostępność indakaterolu po inhalacji produktu leczniczego Ulunar Breezhaler wynosi od 61 do 85% dostarczonej dawki, a bezwzględna biodostępność glikopironium wynosi około 47% dostarczonej dawki. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ulunar Breezhaler była podobna do ogólnoustrojowej ekspozycji na glikopironium podawane wziewnie w monoterapii. Indakaterol Stężenia indakaterolu w stanie stacjonarnym osiągane były w ciągu 12 do 15 dni po podaniu raz na dobę. Średni wskaźnik kumulacji indakaterolu, tj. pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) w ciągu 24-godzinnej przerwy w podawaniu w 14. dniu lub 15. dniu w porównaniu do 1. dnia mieścił się w zakresie od 2,9 do 3,8 dla zakresu dawek 60 mikrogramów - 480 mikrogramów (dostarczana dawka) podawanych wziewnie raz na dobę. Glikopironium U pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny glikopironium osiągnięto w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Średnie największe i najmniejsze stężenia glikopironium w stanie stacjonarnym w osoczu dla zalecanej dawki podawanej raz na dobę wyniosły odpowiednio 166 pikogramów/ml i 8 pikogramów/ml. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja na glikopironium w stanie stacjonarnym (AUC w ciągu 24 godzin pomiędzy kolejnymi dawkami) była około 1,4 do 1,7 razy większa niż po podaniu pierwszej dawki. Dystrybucja Indakaterol Po dożylnej infuzji objętość dystrybucji indakaterolu w czasie końcowej fazy eliminacji wynosiła 2 557 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję. W warunkach in vitro wiązanie z białkami ludzkiej surowicy i osocza wynosiło około 95%. Glikopironium Po dożylnym podaniu dawki leku objętość dystrybucji glikopironium w stanie stacjonarnym wyniosła 83 litry, a objętość dystrybucji w fazie końcowej wyniosła 376 litrów. Pozorna objętość dystrybucji w fazie końcowej po wziewnym przyjęciu leku była prawie 20-krotnie większa, co świadczy o dużo wolniejszym wydalaniu leku po podaniu wziewnym. Wiązanie glikopironium z białkami osocza ludzkiego in vitro wyniosło od 38% do 41% przy stężeniach od 1 do 10 nanogramów/ml. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Indakaterol W badaniu przeprowadzonym u ludzi ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) po doustnym podaniu inakaterolu znakowanego radioizotopem niezmieniony indakaterol był głównym składnikiem w surowicy krwi, co stanowiło około jedną trzecią pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) po 24 godzinach. Hydroksylowana pochodna była najważniejszym metabolitem w surowicy krwi. Fenolo-O-glukuronidy indakaterolu i hydroksylowany indakaterol były innymi znaczącymi metabolitami w surowicy krwi. Diastereoizomer hydroksylowanej pochodnej, czyli N-glukuronid indakaterolu oraz C- i N-dealkilowane produkty to pozostałe, zidentyfikowane metabolity. In vitro UGT1A1 jest główną izoformą, która metabolizuje indakaterol. Jednak, jak to wykazano w badaniu klinicznym, w którym uczestniczyły populacje z różnymi genotypami UGT1A1, rodzaj genotypu UGT1A1 nie wpływa znacząco na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Utlenowane metabolity znaleziono w inkubacjach z rekombinowanym CYP1A1, CYP2D6 oraz CYP3A4. CYP3A4 jest uznany za dominujący izoenzym odpowiedzialny za hydroksylację indakaterolu. Badania in vitro również wykazały, że indakaterol jest substratem o małym powinowactwie do glikoproteiny P (pompy proteinowej efflux). Glikopironium Badania metabolizmu in vitro wykazały istnienie podobnych szlaków metabolicznych glikopironiowego bromku u zwierząt i ludzi. Obserwowano hydroksylację prowadzącą do powstania różnych metabolitów mono- i bihydroksylowanych oraz bezpośrednią hydrolizę, w wyniku której powstała pochodna kwasu karboksylowego (M9). In vivo M9 powstaje z połkniętej części dawki glikopironiowego bromku podawanego wziewnie. W moczu osób otrzymujących wielokrotne wziewne dawki leku wykryto glikopironium w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym i (lub) siarkowym, co stanowi około 3% dostarczonej dawki. Liczne izoenzymy CYP uczestniczą w przemianach oksydacyjnych glikopironium. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Jest mało prawdopodobne, by zahamowanie lub indukcja metabolizmu glikopironium spowodowały istotną zmianę ogólnoustrojowej ekspozycji na substancję czynną. Badania hamującego działania leku in vitro wykazały, że glikopironiowy bromek nie może powodować istotnego zahamowania CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 lub CYP3A4/5, białek wypierających MDR1, MRP2 lub MXR oraz białek wychwytujących OCT1 lub OCT2. Badania indukcji enzymów in vitro nie wskazywały na występowanie klinicznie istotnej indukcji badanych izoenzymów cytochromu P450 lub UGT1A1 oraz białek transportujących MDR1 i MRP2 przez glikopironiowy bromek. Eliminacja Indakaterol W badaniach klinicznych ilość indakaterolu wydalanego w postaci niezmienionej z moczem wynosiła ogólnie poniżej 2,5% dostarczonej dawki. Klirens nerkowy indakaterolu wynosił średnio od 0,46 do 1,2 litra/godz. W porównaniu do klirensu osoczowego indakaterolu wynoszącego 23,3 litra/godz. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne jest oczywiste, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę (około 2 do 5% klirensu ogólnoustrojowego) w wydalaniu indakaterolu z organizmu. W badaniu ADME przeprowadzonym u ludzi, w którym indakaterol podawano doustnie, był on wydalany z kałem głównie w postaci niezmienionej (54% dawki) i w mniejszym stopniu w postaci hydroksylowanych metabolitów indakaterolu (23% dawki). Stężenie indakaterolu w surowicy krwi zmniejszało się w sposób wielofazowy ze średnim końcowym okresem półtrwania wynoszącym od 45,5 do 126 godzin. Efektywny okres półtrwania, obliczany na podstawie kumulacji indakaterolu po podaniu wielokrotnym produktu wynosił od 40 do 52 godzin, co jest zgodne z obserwowanym czasem niezbędnym do osiągnięcia stanu stacjonarnego wynoszącym około 12 do 15 dni. Glikopironium Po dożylnym podaniu ludziom glikopironiowego bromku znakowanego [ 3 H] średnie wydalanie radioaktywności z moczem w ciągu 48 godzin wyniosło 85% dawki. Dalsze 5% dawki było wykrywane w żółci. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja leku macierzystego przez nerki wynosi około 60 do 70% całkowitego klirensu glikopironium dostępnego ogólnoustrojowo, natomiast klirens nienerkowy dotyczy około 30 do 40% dawki. Na klirens nienerkowy składa się wydalanie leku z żółcią, jednak uważa się, że większość klirensu nienerkowego stanowią przemiany metaboliczne. Średni nerkowy klirens glikopironium po podaniu wziewnym wynosi od 17,4 do 24,4 litrów/h. Aktywne wydzielanie kanalikowe ma udział w wydalaniu glikopironium przez nerki. Do 23% dostarczonej dawki wykrywano w postaci niezmienionej w moczu. Stężenia glikopironium w osoczu zmniejszały się w sposób wielofazowy. Średni okres półtrwania w fazie końcowej był dużo dłuższy po wziewnym przyjęciu leku (33 do 57 godzin) niż po podaniu dożylnym (6,2 godziny) lub doustnym (2,8 godzin). Przebieg eliminacji wskazuje na długotrwałe wchłanianie leku z płuc i (lub) przejście glikopironium do krążenia ogólnoustrojowego po 24 godzinach od przyjęcia wziewnego i później. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Liniowość lub nieliniowość Indakaterol Ogólnoustrojowa ekspozycja na indakaterol zwiększała się ze zwiększeniem (dostarczonej) dawki (120 mikrogramów do 480 mikrogramów) w sposób proporcjonalny do dawki. Glikopironium U pacjentów z POChP zarówno ogólnoustrojowa ekspozycja na glikopironium, jak i całkowite wydalanie glikopironium z moczem w stanie stacjonarnym zwiększyło się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dostarczonej dawki w zakresie dawek od 44 do 176 mikrogramów. Szczególne populacje pacjentów Ulunar Breezhaler Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane uzyskane od pacjentów z POChP po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ulunar Breezhaler wskazywała, że wiek, płeć i (beztłuszczowa) masa ciała nie miały istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium. Beztłuszczowa masa ciała (będąca funkcją masy ciała i wzrostu) została zidentyfikowana jako współzmienna. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Obserwowano ujemną korelację pomiędzy ekspozycją ogólnoustrojową a beztłuszczową masą ciała (lub masą ciała); jednak nie zaleca się dostosowania dawki ze względu na wielkość zmian lub przewidywaną wartość beztłuszczowej masy ciała. Palenie tytoniu i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na indakaterol i glikopironium po podaniu wziewnym produktu leczniczego Ulunar Breezhaler. Indakaterol Analiza farmakokinetyczna populacji wykazała, że wiek (dorośli w wieku do 88 lat), płeć, masa ciała (32-168 kg) lub rasa nie mają znaczącego klinicznie wpływu na farmakokinetykę indakaterolu. Nie sugerowało to żadnej różnicy pomiędzy podgrupami etnicznymi w tej populacji. Glikopironium Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca dane od pacjentów z POChP wykazała, że czynnikami wpływającymi na występowanie zmienności międzyosobniczej w ogólnoustrojowej ekspozycji na lek jest masa ciała i wiek pacjentów. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Glikopironium podawane w zalecanej dawce można bezpiecznie stosować we wszystkich grupach wiekowych i o określonej masie ciała. Płeć, palenie papierosów i początkowe wartości FEV 1 nie miały widocznego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na lek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Ulunar Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii produkt leczniczy Ulunar Breezhaler można stosować w zalecanych dawkach u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Indakaterol: U pacjentów z lekkim lub umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby nie wykazano istotnych zmian w wartościach C max lub AUC indakaterolu. Ponadto nie stwierdzono różnicy w wiązaniu z białkami u pacjentów z lekkim i umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby oraz u zdrowych osobów z grup kontrolnych. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Nie wykonywano badań z udziałem pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Glikopironium: Nie przeprowadzono badań klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Glikopironium jest usuwany z krążenia ogólnoustrojowego głównie przez nerki. Uważa się, że zaburzenia metabolizmu glikopironium w wątrobie nie spowodują klinicznie istotnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Ulunar Breezhaler: Biorąc pod uwagę kliniczne właściwości farmakokinetyczne składników leku podawanych w monoterapii, produkt leczniczy Ulunar Breezhaler można stosować w zalecanej dawce u pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek wymagających dializ produkt leczniczy Ulunar Breezhaler należy stosować tylko w sytuacji, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Indakaterol: Z powodu bardzo małego udziału wydalania z moczem w całkowitym wydalaniu indakaterolu maleinianu z organizmu, nie wykonano badania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Glikopironium: Zaburzenia czynności nerek mają wpływ na ogólnoustrojową ekspozycję na glikopironiowy bromek. U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek obserwowano umiarkowane, maksymalnie 1,4-krotne średnie zwiększenie całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC last ), a u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek obserwowano maksymalnie 2,2-krotne zwiększenie. U pacjentów z POChP i z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (wyliczony wskaźnik przesączania kłębuszkowego, eGFR ≥30 ml/min/1,73 m 2 ) bromek glikopironiowy można stosować w zalecanej dawce. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Właściwości farmakokinetyczne Grupa etniczna Ulunar Breezhaler: Nie stwierdzono znaczących różnic w całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) na oba związki między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Farmakokinetyczne dane dotyczące innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. Indakaterol: Nie stwierdzono różnic między poszczególnymi podgrupami etnicznymi. Doświadczenie w leczeniu pacjentów rasy czarnej jest ograniczone. Glikopironium: Nie stwierdzono dużych różnic w całkowitej ogólnoustrojowej ekspozycji na lek (AUC) między Japończykami a pacjentami rasy kaukaskiej. Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych lub ras są niewystarczające. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Ulunar Breezhaler Badania przedkliniczne obejmowały farmakologiczne badania bezpieczeństwa in vitro i in vivo , badania toksyczności po podaniu wziewnym wielokrotnych dawek u szczurów i psów oraz badanie wpływu podania wziewnego leku na rozwój zarodka i płodu szczurów. U psów stwierdzono zwiększenie częstości akcji serca po podaniu wszystkich dawek produktu leczniczego Ulunar Breezhaler i każdego z jego składników w monoterapii. Wpływ produktu leczniczego Ulunar Breezhaler na częstość akcji serca zwiększał się pod względem nasilenia i czasu trwania w porównaniu ze zmianami obserwowanymi dla każdego ze składników oddzielnie, powodując sumowanie się odpowiedzi na leczenie. Widoczne było również skrócenie odstępów w badaniu elektrokardiograficznym oraz obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego krwi. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Indakaterol podawany psom w monoterapii lub jako składnik produktu leczniczego Ulunar Breezhaler był związany ze zmianami w mięśniu sercowym o podobnej częstości występowania i nasileniu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki (ang. no-observed-adverse-effect level, NOAEL), przy której nie stwierdzano niepożądanych zmian w mięśniu sercowym była 64 i 59 razy większa niż AUC u ludzi, odpowiednio dla każdego ze składników. W badaniu rozwoju zarodka i płodu szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu wszystkich badanych dawek produktu leczniczego Ulunar Breezhaler na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) po podaniu najmniejszej dawki, przy której nie stwierdzano działań niepożądanych była odpowiednio 79 i 126 razy większa niż AUC u ludzi dla indakaterolu i glikopironium. Indakaterol Wpływ na układ sercowo-naczyniowy wynikający z pobudzania receptora beta 2 przez indakaterol obejmował: tachykardię, zaburzenia rytmu i zmiany w mięśniu sercowym u psów. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie U gryzoni obserwowano łagodne podrażnienie jamy nosowej i krtani. Wszystkie te objawy występowały przy ekspozycjach wystarczająco większych od tych przewidywanych u ludzi. Pomimo, że w badaniu dotyczącym płodności u szczurów indakaterol nie wpływał na ogólną zdolność rozrodczą szczurów, w badaniu około- i porozwojowym u szczurów w przypadku ekspozycji 14- krotnie większej niż u ludzi leczonych indakaterolem obserwowano zmniejszenie liczby ciąż wśród potomstwa F 1 . Indakaterol i jego metabolity przenikały szybko do mleka karmiących samic szczura. Indakaterol nie był embriotoksyczny ani teratogenny u szczurów ani u królików. Badania genotoksyczności nie wykazały żadnych właściwości mutagennych lub klastogennych. Rakotwórczość oceniano w dwuletnim badaniu na szczurach oraz 6-miesięcznym badaniu na myszach transgenicznych. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Zwiększona częstość występowania łagodnego mięśniaka jajnika lub ogniskowego przerostu mięśni gładkich jajnika u szczurów odpowiadała podobnym zmianom stwierdzonym w przypadku innych agonistów receptorów beta 2 -adrenergicznych. Nie stwierdzono właściwości rakotwórczych u myszy. Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) u szczurów i myszy, po której nie stwierdzono objawów niepożądanych, była odpowiednio co najmniej 7 oraz 49 razy większa niż u ludzi leczonych indakaterolem podawanym raz na dobę w maksymalnej zalecanej dawce. Glikopironium Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Do działań przypisywanych właściwościom antagonisty receptora muskarynowego glikopironiowego bromku należy łagodne do umiarkowanego zwiększenie częstości akcji serca u psów, zmętnienia soczewek u szczurów oraz przemijające zmiany związane ze zmniejszonym wydzielaniem przez gruczoły u szczurów i psów. U szczurów obserwowano łagodne podrażnienia i zmiany adaptacyjne w układzie oddechowym . Wszystkie obserwowane objawy występowały po ekspozycji znacznie przekraczającej ekspozycję przewidywaną u ludzi. Po podaniu wziewnym glikopironium nie miało działania teratogennego u szczurów lub królików. Nie obserwowano wpływu na płodność oraz rozwój przed- i pourodzeniowy u szczurów. Glikopironiowy bromek i jego metabolity nie przenikały w istotnym stopniu przez barierę łożyska u ciężarnych samic myszy, królików i psów. Glikopironiowy bromek (w tym jego metabolity) przenikał do mleka karmiących szczurów osiągając w mleku stężenia maksymalnie 10-krotnie większe niż stężenia we krwi matki. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania genotoksyczności nie ujawniły mutagennego ani klastogennego działania glikopironiowego bromku. Badania rakotwórczości prowadzone na transgenicznych myszach otrzymujących lek doustnie oraz na szczurach otrzymujących lek wziewnie nie dostarczyły dowodów na rakotwórcze działanie leku po ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC) około 53-krotnie większej u myszy i 75-krotnie większej u szczurów niż występujące po maksymalnej zalecanej dawce stosowanej u ludzi raz na dobę. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki Laktoza jednowodna Magnezu stearynian 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Kapsułki należy przechowywać w oryginalnym blistrze w celu ochrony przed wilgocią i należy wyjmować bezpośrednio przed użyciem. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Korpus inhalatora i nasadka są wykonane z akrylonitrylo-butadieno-styrenu, przyciski są wykonane z metylometakrylanu akrylonitrylo-butadieno-styrenu. Igły oraz sprężynki wykonano ze stali nierdzewnej. Perforowany, podzielny na dawki pojedyncze blister PA/Aluminium/PVC – Aluminium. Każdy blister zawiera 6 lub 10 kapsułek twardych. Opakowanie jednostkowe zawierające 6x1, 10x1, 12x1, 30x1 lub 90x1 kapsułek twardych oraz 1 inhalator. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Opakowania zbiorcze zawierające 96 (4 opakowania po 24x1) kapsułek twardych oraz 4 inhalatory. Opakowanie zbiorcze zawierające 150 (15 opakowań po 10x1) kapsułek twardych oraz 15 inhalatorów. Opakowania zbiorcze zawierające 150 (25 opakowań po 6x1) kapsułek twardych oraz 25 inhalatorów. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Należy stosować inhalator dostarczany z każdym nowym opakowaniem. Inhalator znajdujący się w każdym opakowaniu należy wyrzucić po zużyciu wszystkich kapsułek z danego opakowania. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja obsługi Należy zapoznać się z treścią Instrukcji użycia przed zastosowaniem produktu Ulunar Breezhaler. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Włożyć kapsułkę Przekłuć kapsułkę i zwolnić przyciski Zainhalować lek głęboko Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta 1. Spra wdzić 2 3 CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1a: Zdjąć nasadkę CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 2a: Przekłuć raz kapsułkę Trzymać inhalator pionowo. Przekłuć kapsułkę mocno naciskając jednocześnie boczne przyciski. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 3a: Wykonać pełny wydech. Nie dmuchać do inhalatora. Sprawdzić, czy kapsułka jest pusta Otworzyć inhalator, aby sprawdzić, czy jakikolwiek proszek pozostał w kapsułce. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Powinno być słychać odgłos przekłuwania kapsułki. Kapsułkę przekłuć tylko raz. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Jeśli proszek pozostał w kapsułce: CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Pozostały Pusta proszek kapsułka Krok 1b: Otworzyć inhalator CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 2b: Zwolnić boczne przyciski. Krok 3b: Zainhalować lek głęboko Trzymać inhalator w sposób pokazany na rysunku. Umieścić ustnik w ustach i objąć ustnik ściśle wargami. Nie naciskać bocznych przycisków.  Zamknąć inhalator.  Powtórzyć czynności od 3a do 3c. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Wykonać szybki wdech tak głęboki, jak to możliwe. Podczas inhalacji powinien być słyszalny świst. Podczas inhalacji można wyczuć smak leku. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1c: Wyjąć kapsułkę Oddzielić jeden blister z listka. Otworzyć blister i wyjąć kapsułkę. Nie wyciskać kapsułki przez folię. Nie połykać kapsułki. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 3c: Wstrzymać oddech Wstrzymać oddech do 5 sekund. Usunąć pustą kapsułkę Pustą kapsułkę wyrzucić do pojemnika na śmieci. Zamknąć inhalator i ponownie nałożyć nasadkę. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Ważne informacje Krok 1d: Włożyć kapsułkę Nigdy nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Krok 1e: Zamknąć inhalator  Kapsułki Ulunar Breezhaler należy zawsze przechowywać w blistrze i należy je wyjmować tylko bezpośrednio przed użyciem.  Nie wyciskać kapsułki przez folię, aby wyjąć ją z blistra.  Nie połykać kapsułki.  Nie stosować kapsułek Ulunar Breezhaler z innym inhalatorem.  Nie stosować inhalatora Ulunar Breezhaler do przyjmowania innych leków w postaci kapsułek.  Nigdy nie umieszczać kapsułki w ustach ani w ustniku inhalatora.  Nie naciskać bocznych przycisków więcej niż raz.  Nie dmuchać w ustnik inhalatora.  Nie naciskać bocznych przycisków podczas inhalacji przez ustnik.  Nie dotykać kapsułek mokrymi dłońmi.  Nigdy nie myć inhalatora wodą. CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Opakowanie produktu Ulunar Breezhaler zawiera: CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Komora na Ustnik kapsułkę CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Nasadka CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Ekran Przyciski boczne Blister Podstawa Podstawa Inhalator Podstawa Blister inhalatora Często zadawane pytania Dlaczego inhalator nie wydaje dźwięku podczas inhalacji? Kapsułka może utknąć w komorze. W takim przypadku należy delikatnie poluzować kapsułkę stukając w podstawę inhalatora. Następnie, należy ponownie zainhalować lek powtarzając czynności od 3a do 3c. Co należy zrobić, jeśli w kapsułce pozostał proszek? Oznacza to, że pacjent nie otrzymał wystarczającej ilości leku. Należy zamknąć inhalator i powtórzyć czynności od 3a do 3c. Czyszczenie inhalatora Przetrzeć wewnętrzną i zewnętrzną część ustnika czystą, suchą, niepozostawiającą kłaczków ściereczką, w celu usunięcia wszelkich pozostałości proszku. Należy utrzymywać inhalator suchy. Nigdy nie myć inhalatora wodą. Usuwanie inhalatora po użyciu Każdy inhalator należy wyrzucić po użyciu wszystkich kapsułek. Należy zapytać farmaceutę, jak postępować z lekami i inhalatorami, których już się nie używa. Co oznacza kaszel po inhalacji? CHPL leku Ulunar Breezhaler, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 85 mcg + 43 mcg Dane farmaceutyczne Kaszel może się zdarzyć. Jeśli kapsułka jest pusta, pacjent otrzymał wystarczającą ilość leku. Co oznacza, jeśli pacjent poczuje małe cząstki kapsułki na języku? Może to się zdarzyć. Nie jest to szkodliwe. Prawdopodobieństwo rozpadu kapsułki na małe części zwiększa się, jeśli kapsułka zostanie przekłuta więcej niż raz.  Jeden inhalator Ulunar Breezhaler  Jeden lub więcej blistrów, każdy zawierający 6 lub 10 kapsułek Ulunar Breezhaler do stosowania w inhalatorze CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Sialanar 320 mikrogramów/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml roztworu zawiera 400 mikrogramów bromku glikopironium, co odpowiada 320 mikrogramom glikopironium. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każdy ml roztworu zawiera 2,3 mg benzoesanu sodu (E 211). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny Przezroczysty, bezbarwny roztwór. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Wskazania do stosowania 4.1. Wskazania do stosowania Leczenie objawowe ciężkiej postaci ślinotoku (przewlekłego patologicznego wydzielania śliny) u dzieci i młodzieży w wieku od 3 lat z przewlekłymi zaburzeniami neurologicznymi. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dawkowanie 4.2. Dawkowanie i sposób podawania Produkt leczniczy Sialanar powinni przepisywać lekarze z doświadczeniem w leczeniu dzieci i młodzieży z zaburzeniami neurologicznymi. Dawkowanie Ze względu na brak danych dotyczących długoterminowego bezpieczeństwa stosowania produkt leczniczy Sialanar zaleca się do krótkotrwałego, okresowego stosowania (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież w wieku od 3 lat W przypadku glikopironium schemat dawkowania ustalany jest na podstawie masy ciała dziecka. Początkowo dawka wynosi około 12,8 mikrogramów/kg mc. (co odpowiada dawce 16 mikrogramów/kg mc. bromku glikopironium) trzy razy na dobę, a następnie jest zwiększana co 7 dni zgodnie z dawkowaniem podanym poniżej w tabeli 1. Proces ustalania dawki należy kontynuować do czasu zrównoważenia stosunku skuteczności produktu do działań niepożądanych, w razie potrzeby zwiększając lub zmniejszając dawkę, aż do osiągnięcia maksymalnej indywidualnej dawki glikopironium wynoszącej 64 mikrogramy/kg masy ciała lub 6 ml (1,9 mg glikopironium, co odpowiada 2,4 mg bromku glikopironium) trzy razy na dobę, w zależności od tego, która z nich jest mniejsza. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dawkowanie Proces ustalania dawki należy prowadzić w porozumieniu z opiekunem w celu oceny zarówno skuteczności, jak i działań niepożądanych, do czasu uzyskania dopuszczalnej dawki podtrzymującej. Działania niepożądane można zminimalizować, stosując najmniejszą skuteczną dawkę konieczną do kontrolowania objawów. Przed podaniem leku opiekun powinien sprawdzić objętość dawki w strzykawce. Maksymalna objętość największej dawki wynosi 6 ml. W przypadku wystąpienia znanego działania niepożądanego o charakterze antycholinergicznym podczas zwiększania dawki należy zmniejszyć dawkę do poprzedniej, niższej wielkości, a działanie niepożądane monitorować (patrz punkt 4.4). Jeśli objawy nie ustąpią, należy przerwać leczenie. W przypadku wystąpienia zaparcia, zatrzymania moczu lub zapalenia płuc (patrz punkt 4.8) należy przerwać leczenie i skontaktować się z lekarzem prowadzącym. Młodsze dzieci mogą być bardziej podatne na działania niepożądane, co należy uwzględnić podczas każdego dostosowywania dawki leku. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dawkowanie Po zakończeniu procesu ustalania dawki u dziecka należy obserwować przebieg ślinotoku w porozumieniu z opiekunem w odstępach nie dłuższych niż 3 miesiące w celu oceny zmian skuteczności i (lub) tolerancji leczenia wraz z upływem czasu, a także odpowiednio dostosowywać dawkę. W tabeli 1 zamieszczono wartości dawek roztworu produktu leczniczego w ml podawanych w zależności od zakresu wartości masy ciała przy każdorazowym zwiększaniu dawki. Tabela 1. Tabela dawkowania u dzieci i młodzieży z prawidłową czynnością nerek. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dawkowanie Masa ciała Dawka: poziom 1 Dawka: poziom 2 Dawka: poziom 3 Dawka: poziom 4 Dawka: poziom 5 Kg (~12,8 µg/kg mc.) 1 (~25,6 µg/kg mc.) 1 (~38,4 µg/kg mc.) 1 (~51,2 µg/kg mc.) 1 (~64 µg/kg mc.) 1 ml ml ml ml ml 13-17 0,6 1,2 1,8 2,4 3* 18-22 0,8 1,6 2,4 3,2 4* 23-27 1 2 3 4 5* 28-32 1,2 2,4 3,6 4,8 6* 33-37 1,4 2,8 4,2 5,6 6* 38-42 1,6 3,2 4,8 6* 6 43-47 1,8 3,6 5,4 6* 6 ≥48 2 4 6* 6 6 CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dawkowanie 1 Dotyczy glikopironium w przeliczeniu na µg/kg mc. * Maksymalna indywidualna dawka dla tego zakresu wartości masy ciała. Szczególne grupy pacjentów Dzieci w wieku poniżej 3 lat Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności bromku glikopironium u dzieci od narodzin do wieku poniżej 3 lat. Dane nie są dostępne. Dorośli Produkt leczniczy Sialanar jest wskazany do stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży. Istnieją ograniczone dane z badań klinicznych dotyczące stosowania glikopironium u osób dorosłych z patologicznym zaburzeniem wydzielania śliny. Osoby w podeszłym wieku Produkt leczniczy Sialanar jest wskazany do stosowania wyłącznie u dzieci i młodzieży. W przypadku osób w podeszłym wieku produkt leczniczy cechują wydłużony okres półtrwania w fazie eliminacji oraz zmniejszony klirens. Istnieją również ograniczone dane na poparcie skuteczności produktu podczas krótkotrwałego stosowania. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dawkowanie W związku z tym produktu leczniczego Sialanar nie należy stosować u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wydalanie glikopironium z krążenia ogólnego zachodzi głównie przez nerki, w związku z tym nie uważa się, aby zaburzenia czynności wątroby powodowały istotny klinicznie wzrost ekspozycji ogólnoustrojowej na glikopironium. Zaburzenia czynności nerek Dawki należy zmniejszyć o 30% u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <90 - ≥30 ml/min/1,73m 2 (patrz tabela 2). Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73m 2 ), w tym u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek wymagającą dializoterapii (patrz punkt 4.3). Tabela 2. Tabela dawkowania u dzieci i młodzieży z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dawkowanie Masa ciała Dawka: poziom 1 Dawka: poziom 2 Dawka: poziom 3 Dawka: poziom 4 Dawka: poziom 5 Kg (~8,8 µg/kg mc.) 1 (~17,6 µg/kg mc.) 1 (~27,2 µg/kg mc.) 1 (~36 µg/kg mc.) 1 (~44,8 µg/kg mc.) 1 ml ml ml ml ml 13-17 0,4 0,8 1,2 1,7 2,1* 18-22 0,6 1,1 1,7 2,2 2,8* 23-27 0,7 1,4 2,1 2,8 3,5* 28-32 0,8 1,7 2,5 3,4 4,2* 33-37 1 2 2,9 3,9 4,2* 38-42 1,1 2,2 3,4 4,2* 4,2 43-47 1,2 2,5 3,8 4,2* 4,2 ≥48 1,4 2,8 4,2* 4,2 4,2 CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dawkowanie 1 Dotyczy glikopironium w przeliczeniu na µg/kg mc. * Maksymalna indywidualna dawka dla tego zakresu wartości masy ciała. Sposób podawania Wyłącznie do stosowania doustnego. Podawanie z pokarmem powoduje znaczące zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na produkt leczniczy (patrz punkt 5.2). Dawkę produktu należy stosować co najmniej godzinę przed posiłkiem lub co najmniej dwie godziny po posiłku bądź też o stałej godzinie w zależności od spożywania pokarmów. Należy unikać żywności o dużej zawartości tłuszczów. W przypadku konieczności stosowania produktu z pokarmem ze względu na indywidualne potrzeby dziecka dawkę należy podawać w sposób stały w trakcie spożywania pokarmu. Umieścić adapter do strzykawki w szyjce butelki. Umieścić końcówkę strzykawki doustnej w adapterze i sprawdzić, czy jest dobrze zamocowana. Odwrócić butelkę do góry dnem. Delikatnie pociągnąć tłoczek strzykawki do osiągnięcia prawidłowego poziomu (prawidłowa dawka: patrz tabele 1 i 2). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dawkowanie Odwrócić butelkę do zwykłej pozycji. Zdjąć strzykawkę doustną. Umieścić strzykawkę w jamie ustnej dziecka i powoli naciskać tłoczek, aby stopniowo wprowadzić produkt leczniczy. Jeśli produkt leczniczy jest wprowadzany poprzez zgłębnik dojelitowy, po jego podaniu należy przepłukać zgłębnik z użyciem 10 ml wody. Po każdym użyciu (tj. trzy razy na dobę) strzykawkę doustną należy delikatnie umyć ciepłą wodą i pozostawić do wyschnięcia. Nie używać zmywarki. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Przeciwwskazania 4.3. Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Ciąża i karmienie piersią. Jaskra. Zatrzymanie moczu. Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ), w tym schyłkowa niewydolność nerek wymagająca dializoterapii. Niedrożność jelit, wrzodziejące zapalenie jelita grubego, porażenna niedrożność jelita, zwężenie odźwiernika oraz miastenia rzekomoporaźna w wywiadzie. Jednoczesne stosowanie z doustnym preparatem chlorku potasu w postaci stałej i lekami przeciwcholinergicznymi (patrz punkt 4.5). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Specjalne środki ostrozności 4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Działanie przeciwcholinergiczne U niepełnosprawnego dziecka działanie przeciwcholinergiczne, takie jak zatrzymanie moczu, zaparcie i przegrzanie wskutek hamowania wydzielania potu, może być zależne od dawki i trudne do oceny. Wymagane jest kontrolowanie pacjentów przez lekarzy i opiekunów zgodnie z poniższymi instrukcjami postępowania. Opiekun powinien przerwać leczenie oraz zwrócić się po poradę do lekarza prowadzącego w następujących przypadkach:  zaparcie;  zatrzymanie moczu;  zapalenie płuc;  reakcja alergiczna;  gorączka;  pogoda z bardzo wysoką temperaturą;  zmiany zachowania. Po dokonaniu oceny objawów lekarz prowadzący podejmie decyzję o zaprzestaniu leczenia lub jego kontynuacji z zastosowaniem mniejszej dawki (patrz punkt 4.2). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Brak danych dotyczących bezpieczeństwa długotrwałego stosowania Opublikowane dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania nie obejmują czasu wykraczającego poza 24-tygodniowy okres leczenia. Ze względu na ograniczone dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania oraz niejasności związane z potencjalnym ryzykiem rakotwórczości całkowity czas leczenia powinien być jak najkrótszy. Jeśli konieczna jest ciągła terapia (np. w warunkach opieki paliatywnej) lub też leczenie jest powtarzane okresowo (np. w warunkach niepaliatywnych podczas leczenia przewlekłej choroby), należy wnikliwie rozważyć korzyści i ryzyko związane z każdym indywidualnym przypadkiem, a leczenie bardzo dokładnie kontrolować. Ślinotok o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym Ze względu na niewielkie prawdopodobieństwo korzyści z leczenia oraz znany profil działań niepożądanych produktu leczniczego Sialanar nie należy podawać dzieciom ze ślinotokiem o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Zaburzenia dotyczące serca Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania glikopironium u pacjentów z ostrym zawałem mięśnia sercowego, nadciśnieniem tętniczym, chorobą wieńcową, arytmią serca oraz schorzeniami charakteryzującymi się tachykardią (m.in. tyreotoksykozą, niewydolnością serca, stanem związanym z operacją serca) ze względu na potencjalne działania polekowe w postaci zwiększenia częstości akcji serca, ciśnienia krwi i zaburzenia rytmu serca (patrz punkt 4.8). Opiekunowi należy zalecić mierzenie tętna, jeśli wydaje się, że dziecko ma złe samopoczucie, i zgłaszać przypadki bardzo szybkiej lub bardzo wolnej akcji serca. Zaburzenia żołądka i jelit Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania leków przeciwmuskarynowych, takich jak glikopironium, u pacjentów z chorobą refluksową przełyku, wcześniej występującym zaparciem i biegunką. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Zaburzenia stomatologiczne Ze względu na to, że zmniejszone wydzielanie śliny może zwiększać ryzyko chorób jamy ustnej oraz zmian okołozębowych, ważne jest, aby pacjentom zapewnić właściwą, codzienną higienę jamy ustnej i regularną kontrolę stomatologiczną. Zaburzenia układu oddechowego Glikopironium może powodować zagęszczanie wydzieliny, a przez to zwiększać ryzyko zakażeń układu oddechowego i zapalenia płuc (patrz punkt 4.8). W przypadku wystąpienia zapalenia płuc należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium. Działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (OUN) W badaniach klinicznych zgłaszano nasilone działania dotyczące OUN, w tym: drażliwość, senność, niepokój, nadpobudliwość, koncentracja uwagi na krótki czas, frustrację, zmiany nastroju, wybuchy złości lub gwałtowne zachowanie, nadwrażliwość, poważny lub smutny nastrój, częste epizody płaczu i uczucie strachu (patrz punkt 4.8). Zmiany zachowania należy kontrolować. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Specjalne środki ostrozności Ze względu na swoją czwartorzędową budowę glikopironium cechuje ograniczona zdolność przechodzenia przez barierę krew-mózg, aczkolwiek zakres penetracji jest nieznany. Należy zachować ostrożność u dzieci z osłabioną barierą krew-mózg, np. w przypadku drenażu komory mózgu, obecności guza mózgu, zapalenia mózgu. Dzieci w wieku poniżej 3 lat Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Sialanar u dzieci poniżej 3 lat ze względu na bardzo nieliczne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania glikopironium w tej grupie wiekowej. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Sód Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w dawce maksymalnej, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”. Benzoesan sodu Ten produkt leczniczy zawiera 2,3 mg benzoesanu sodu (E 211) w 1 ml. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Interakcje 4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Dzieci i młodzież Dostępne są nieliczne dane dotyczące interakcji z innymi produktami leczniczymi u dzieci i młodzieży. Poniższe informacje dotyczące interakcji produktu leczniczego odnoszą się do glikopironium. Przeciwwskazania dotyczące jednoczesnego stosowania z innymi lekami (patrz punkt 4.3) Doustny preparat chlorku potasu w postaci stałej Glikopironium może zwiększać ryzyko urazu górnego odcinka przewodu pokarmowego związanego z doustną, stałą postacią preparatu chlorku potasu ze względu na wydłużony czas pasażu przez przewód pokarmowy i wysokie miejscowe stężenie jonów potasu. Obserwowano związek z przypadkami krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego, a także owrzodzenia, zwężenia, perforacji i niedrożności jelita cienkiego. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Interakcje Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne stosowanie leków przeciwcholinergicznych może zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym. Leki przeciwcholinergiczne mogą powodować opóźnienie wchłaniania w przewodzie pokarmowym innych leków tego typu podawanych doustnie oraz zwiększać ryzyko wystąpienia działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym. Jednoczesne stosowanie leków, które należy rozważyć z zachowaniem ostrożności Leki rozkurczowe Glikopironium może znosić działanie farmakologiczne w przewodzie pokarmowym substancji czynnych leków prokinetycznych, takich jak domperidon i metoklopramid. Topiramat Glikopironium może nasilać objawy zmniejszenia wydzielania potu oraz hipertermii związane ze stosowaniem topiramatu, zwłaszcza u dzieci i młodzieży. Uspokajające leki przeciwhistaminowe Uspokajające leki przeciwhistaminowe mogą powodować dodatkowe działanie antycholinergiczne. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Interakcje Konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) przeciwhistaminowych. Neuroleptyki/leki przeciwpsychotyczne Może nasilać się działanie substancji czynnych takich leków, jak pochodne fenotiazyny, klozapina i haloperydol. Konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) neuroleptyków / leków przeciwpsychotycznych. Leki zwiotczające mięśnie szkieletowe Zastosowanie leków przeciwcholinergicznych po podaniu toksyny botulinowej może nasilać ogólnoustrojowe działanie antycholinergiczne. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i inhibitory monoaminooksydazy (MAO) Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i MAO mogą powodować dodatkowe działanie antycholinergiczne. Konieczne może być zmniejszenie dawki leków przeciwcholinergicznych i (lub) trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych oraz inhibitorów MAO. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Interakcje Opioidy Substancje czynne, takie jak petydyna i kodeina, mogą powodować dodatkowe działania niepożądane wpływające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) i przewód pokarmowy, a także zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkiego zaparcia oraz porażennej niedrożności jelita i zahamowania czynności OUN. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, pacjentów należy obserwować pod kątem potencjalnie nadmiernego lub przedłużającego się zahamowania czynności OUN oraz występowania zaparć. Kortykosteroidy Podczas podawania miejscowych, wziewnych, doustnych oraz dożylnych leków steroidowych może rozwinąć się jaskra posteroidowa. Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększać ciśnienie wewnątrzgałkowe poprzez otwarcie lub zamknięcie kąta przesączania. Inne Produkty lecznicze o właściwościach przeciwcholinergicznych (np. leki przeciwhistaminowe, przeciwdepresyjne) mogą powodować skumulowane działanie parasympatykolityczne, m.in. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Interakcje suchość jamy ustnej, zatrzymanie moczu, zaparcie i splątanie, a także zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu antycholinergicznego. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6. Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym U kobiet w wieku rozrodczym należy przed rozpoczęciem leczenia rozważyć, w razie konieczności, używanie skutecznych metod antykoncepcji. Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Sialanar u kobiet w ciąży. Dane dotyczące oceny punktów końcowych związanych z rozrodczością w przypadku glikopironium są ograniczone (patrz punkt 5.3). Stosowanie glikopironium w okresie ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Karmienie piersią Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania glikopironium w okresie laktacji. Stosowanie produktu leczniczego w okresie laktacji jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Płodność Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego Sialanar na płodność mężczyzn i kobiet. Wyniki rozrodu u szczurów po podaniu glikopironium wskazują na mniejszy odsetek zapłodnień i mniejszy odsetek przeżycia po zakończeniu karmienia. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Wpływ na płodność, ciążę i laktację Dane dostępne publicznie są niewystarczające do dostatecznej oceny wpływu produktu leczniczego na układ rozrodczy młodych osób dorosłych (patrz punkt 5.3). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7. Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Sialanar wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Antycholinergiczne działanie glikopironium może powodować niewyraźne widzenie, zawroty głowy i inne efekty mogące osłabiać zdolność do wykonywania wyspecjalizowanych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów, jazda na rowerze i obsługiwanie maszyn. Działania niepożądane nasilają się ze zwiększeniem dawki. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Działania niepożądane 4.8. Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W przypadku stosowania glikopironium często występują działania niepożądane ze względu na znane farmakodynamiczne właściwości przeciwcholinergiczne. Do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: suchość błony śluzowej jamy ustnej (11%), zaparcie (20%), biegunka (18%), wymioty (18%), zatrzymanie moczu (15%), zaczerwienienie skóry (11%) i niedrożność nosa (11%). Działania niepożądane występują częściej podczas stosowania większych dawek i przedłużonej terapii. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane, o których donoszono w literaturze w przypadku badań dotyczących stosowania glikopironium w leczeniu ślinotoku u dzieci i młodzieży (w tym 2 badań kontrolowanych placebo, badania bez grupy kontrolnej dotyczącego bezpieczeństwa stosowania glikopironium przez okres 6 miesięcy oraz 3 badań dodatkowych z danymi na temat działań niepożądanych w grupie docelowej), są wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA (tabela 3). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Działania niepożądane W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane sklasyfikowano według częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającą się ciężkością. Ponadto odpowiednie kategorie częstości występowania dla każdego działania niepożądanego określono zgodnie z następującą zasadą: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 3. Zestawienie działań niepożądanych CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Działania niepożądane Działania niepożądane Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zakażenie górnych dróg oddechowych Często Zapalenie płuc Często Zakażenie dróg moczowych Często Zaburzenia psychiczne Drażliwość Bardzo często Pobudzenie Często Senność Często Niepokój Nieznana Nadpobudliwość Nieznana Koncentracja uwagi przez krótki czas Nieznana Frustracja Nieznana Wahania nastroju Nieznana Wybuchy złości Nieznana Zaburzenie eksplozywne przerywane Nieznana Wrażliwość, nieśmiałość oraz zespół wycofania społecznego charakterystyczne dla dzieci i młodzieży Nieznana Uczucie smutku Nieznana Płacz Nieznana Strach Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Niezbyt często Bezsenność Nieznana Zaburzenia oka Rozszerzenie źrenic Niezbyt często Oczopląs Niezbyt często Jaskra z zamkniętym kątem przesączania Nieznana Fotofobia Nieznana Suchość oka Nieznana Zaburzenia serca Zaczerwienienie skóry Bardzo często Przemijająca bradykardia Nieznana Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Niedrożność nosa Bardzo często Krwawienia z nosa Często Zmniejszenie ilości wydzieliny oskrzelowej Bardzo często Zapalenie zatok Nieznana CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Działania niepożądane Działania niepożądane Częstość występowania Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej Bardzo często Zaparcia Bardzo często Biegunka Bardzo często Wymioty Bardzo często Nieprzyjemny zapach z jamy ustnej Niezbyt często Kandydoza przełyku Niezbyt często Zaburzenie motoryki żołądka i jelit Niezbyt często Rzekoma niedrożność jelita Niezbyt często Nudności Nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Często Suchość skóry Nieznana Zahamowanie wydzielania potu Nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu Bardzo często Nagląca potrzeba oddania moczu Nieznana Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Gorączka Często Odwodnienie Niezbyt często Nadmierne pragnienie w czasie pogody z wysoka temperaturą Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy Nieznana Reakcja alergiczna Nieznana CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Zatrzymanie moczu Zatrzymanie moczu to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (15%). Do czasu ustąpienia objawów zatrzymania moczu należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium. Zapalenie płuc Zapalenie płuc to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (7,9%). Do czasu ustąpienia objawów zapalenia płuc należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium. Zaparcia Zaparcie to znane działanie niepożądane związane z właściwościami przeciwcholinergicznych produktów leczniczych (30%). Do czasu ustąpienia objawów zaparcia należy przerwać leczenie z zastosowaniem glikopironium. Ośrodkowy układ nerwowy Mimo że glikopironium wykazuje ograniczoną zdolność przenikania przez barierę krew-mózg, w badaniach klinicznych zgłaszano nasilone działanie dotyczące ośrodkowego układu nerwowego (23%). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Działania niepożądane Działanie to należy omówić z opiekunem w trakcie oceny leczenia i rozważyć zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.4). Zaburzenia dotyczące serca Stwierdzono, że glikopironium wykazuje wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze przy dawkach stosowanych podczas znieczulenia farmakologicznego, choć takiego działania nie obserwowano w badaniach klinicznych z udziałem dzieci z przewlekłym ślinotokiem. Wpływ produktu na układ sercowo-naczyniowy należy uwzględnić podczas oceny tolerancji leczenia (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Przedawkowanie 4.9. Przedawkowanie Objawy Przedawkowanie glikopironium może spowodować wystąpienie zespołu antycholinergicznego na skutek zahamowania neurotransmisji cholinergicznej w miejscach wiązania receptorów muskarynowych. Objawy kliniczne wywoływane są wskutek wpływu na OUN, obwodowy układ nerwowy lub oba układy. Do częstych objawów należą: zaczerwienienie skóry, suchość skóry i błon śluzowych, rozszerzenie źrenic ze zniesieniem akomodacji oka, zaburzenia psychiczne i gorączka. Dodatkowymi objawami są, m.in. tachykardia zatokowa, osłabienie szmerów jelitowych, czynnościowa niedrożność jelita, zatrzymanie moczu, nadciśnienie tętnicze, drżenie i drgawki miokloniczne. Postępowanie Pacjentów, u których występują toksyczne działania antycholinergiczne, należy przewieźć do najbliższego oddziału ratunkowego z możliwością przeprowadzenia zaawansowanych zabiegów resuscytacyjnych. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Przedawkowanie Przed hospitalizacją nie zaleca się odtruwania z użyciem węgla aktywowanego ze względu na możliwość wystąpienia senności i drgawek, a w rezultacie ryzyka zaburzeń układu oddechowego na skutek zachłyśnięcia. Podczas hospitalizacji można podać węgiel aktywowany pod warunkiem zapewnienia odpowiedniej ochrony dróg oddechowych. Jeśli występują objawy tachyarytmii z następczymi zaburzeniami hemodynamicznymi, lekooporne drgawki, pobudzenie psychoruchowe o ciężkim nasileniu lub psychoza, zaleca się podanie salicylanu fizostygminy. Pacjentom i (lub) rodzicom/opiekunom należy udzielić porady dotyczącej podawania za każdym razem dokładnej dawki produktu w celu zapobiegania szkodliwym skutkom reakcji antycholinergicznych po podaniu glikopironium obserwowanym w przypadku zastosowania nieprawidłowej dawki lub przedawkowania. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne 5.1. Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Produkty lecznicze przeznaczone do stosowania w czynnościowych zaburzeniach układu pokarmowego, syntetyczne leki przeciwcholinergiczne, czwartorzędowe związki amoniowe, kod ATC: A03AB02. Mechanizm działania Glikopironium to lek przeciwmuskarynowy będący czwartorzędowym związkiem amoniowym, którego działanie obwodowe jest podobne do działania atropiny. Leki przeciwmuskarynowe są kompetycyjnymi inhibitorami działania acetylocholiny w miejscach wiązania receptorów muskarynowych narządów efektorowych autonomicznego układu nerwowego unerwionych przez układ przywspółczulny (zazwojowe neurony cholinergiczne). Ponadto leki te hamują działanie acetylocholiny w mięśniach gładkich bez unerwienia cholinergicznego. Działanie farmakodynamiczne Wydzielanie śliny zachodzi z udziałem włókien przywspółczulnych gruczołów ślinowych. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Glikopironium kompetycyjnie hamuje cholinergiczne receptory muskarynowe w gruczołach ślinowych oraz w innych tkankach obwodowych, w pośredni sposób zmniejszając ilość wydzielanej śliny. Glikopironium wykazuje niewielki wpływ na pobudzanie cholinergicznych receptorów nikotynowych, na struktury unerwione przez zazwojowe neurony cholinergiczne oraz na mięśnie gładkie reagujące na działanie acetylocholiny, lecz bez unerwienia cholinergicznego. Obwodowe działanie przeciwmuskarynowe wywoływane wraz ze zwiększaniem dawki produktu jest następujące: zmniejszenie produkcji wydzieliny w gruczołach ślinowych, oskrzelowych i potowych; rozszerzenie źrenic (mydriaza) i zniesienie akomodacji oka (cyklopegia); zwiększenie częstości akcji serca; zahamowanie mikcji i osłabienie szmerów jelitowych; zahamowanie wydzielania kwasu solnego w żołądku. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Dane dotyczące skuteczności uzyskane w badaniach kontrolowanych placebo obejmują pacjentów leczonych przez okres 8 tygodni. Brak danych z badań z grupą kontrolną placebo bądź z grupą otrzymującą lek porównawczy dotyczących leczenia dłuższego niż 8 tygodni. Zeller i wsp. 2012a oceniali skuteczność doustnego roztworu bromku glikopironium (1 mg/5 ml) w leczeniu ślinotoku związanego z porażeniem mózgowym oraz innymi schorzeniami neurologicznymi. Trzydzieściorgu ośmiorgu pacjentom w wieku od 3 do 23 lat o masie ciała wynoszącej co najmniej 12,2 kg (27 funtów) cierpiącym na ciężką postać ślinotoku (zawilgocenie odzieży przez 5–7 dni w tygodniu) losowo przydzielono ośmiotygodniowe leczenie z zastosowaniem glikopironium (n = 20) w dawce 20-100 μg/kg mc. (nieprzekraczającej łącznie 3 mg) trzy razy na dobę lub odpowiadającego mu placebo (n = 18). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Pierwsze cztery tygodnie obejmowały okres indywidualnego ustalenia dawki w określonych etapach w zależności od odpowiedzi na leczenie, po którym następował 4-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności był odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie definiowany jako procentowy odsetek wykazujący poprawę o ≥ 3 punkty w zmodyfikowanej skali oceny mTDS (ang. modified Teacher’s Drooling Scale). Grupę podlegającą analizie pierwszorzędowych punktów końcowych zweryfikowano w celu włączenia do niej wyłącznie pacjentów w wieku 3–16 lat. W rezultacie objęła ona 19 pacjentów z grupy przyjmującej bromek glikopironium w postaci roztworu doustnego oraz 17 pacjentów z grupy otrzymującej placebo. Odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie był definiowany jako odsetek wykazujący poprawę o co najmniej 3 punkty w zmodyfikowanej skali oceny mTDS (ang. modified Teacher’s Drooling Scale). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentówodpowiadających na leczeniew 8. tygodniu Poprawa o co najmniej3 punkty w zmodyfikowanej skali oceny mTDS Średnia poprawa na podstawie oceny w skalimTDS Glikopironium 14 z 19 pacjentów (73,7%) 3,94 punktu(SD: 1,95; 95%; CI: 2,97–4,91) Placebo 3 z 17 pacjentów (17,6%) 0,71 punktu(SD: 2,14; 95% CI: –0,43–1,84) Wartość p p = 0,0011 p < 0,0001 CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakodynamiczne Ponadto 84% lekarzy i 100% rodziców/opiekunów uznało bromek glikopironium za wartościowy lek w porównaniu z, odpowiednio, 41% i 56% odnośnie do placebo (p ≤ 0,014). Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych wynikłych z leczenia (bromek glikopironium względem placebo) należały: suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaparcie, wymioty i niedrożność nosa. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność glikopironium sprawdzano w ramach otwartego badania bez grupy kontrolnej trwającego 24 tygodnie z udziałem dzieci w wieku 3–18 lat. W 24. tygodniu / podczas wizyty końcowej u 52,3% (95-procentowy przedział ufności; 43,7–60,9) pacjentów (n = 130) odnotowano co najmniej trzypunktowe zmniejszenie wyniku oceny w skali mTDS względem punktu wyjścia i sklasyfikowano ich jako osoby odpowiadające na leczenie z zastosowaniem bromku glikopironium w postaci roztworu doustnego. Profil bezpieczeństwa był taki sam, jak w przypadku leków przeciwcholinergicznych (patrz punkty 4.4 i 4.8). CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne 5.2. Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U dzieci w wieku 7–14 lat poddawanych wewnątrzgałkowemu zabiegowi chirurgicznemu (n = 6) średnia bezwzględna biodostępność glikopironium po podaniu doustnym, porównując pojedynczą dawkę doustną 50 µg/kg mc. z pojedynczą dawką dożylną 5 µg/kg mc., była niewielka na poziomie około 3% (zakres: 1,3–13,3%) ze względu na słabą rozpuszczalność produktu leczniczego w tłuszczach. Dane uzyskane na podstawie nielicznych próbek PK u dzieci wskazują, że parametry farmakokinetyczne glikopironium są proporcjonalne do dawki produktu. Biodostępność glikopironium po podaniu doustnym u dzieci mieściła się w zakresie obserwowanym u osób dorosłych pomiędzy stanem po spożyciu pokarmu a stanem na czczo. Dystrybucja U osób dorosłych obserwowano szybką dystrybucję glikopironium po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 6 µg/kg mc.; okres półtrwania w fazie dystrybucji wynosił 2,2 ± 1,3 minuty. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu glikopironium ze znacznikiem 3 H ponad 90% radioizotopu zostało wydalone z osocza w ciągu 5 minut, a niemal 100% w ciągu 30 minut, co odzwierciedla szybką dystrybucję leku. Analizy populacyjnych danych farmakokinetycznych uzyskanych od zdrowych osób dorosłych oraz dzieci z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą postacią ślinotoku związanego z porażeniem mózgowym, którym podawano glikopironium (nie sprecyzowano informacji o drodze podania i dawkach), nie wykazały liniowej farmakokinetyki produktu leczniczego. Objętość dystrybucji u osób dorosłych, wynosząca 0,64 ± 0,29 l/kg, jest zbliżona do całkowitej objętości wody w organizmie. Objętość dystrybucji u dzieci i młodzieży jest nieco większa i mieści się w zakresie 1,31–1,83 l/kg. Wykazano, że zasadniczo farmakokinetyka glikopironium jest niezależna od wieku u dzieci w zakresie wiekowym 0,19–14 lat po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 5 µg/kg mc. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne U większości dzieci i młodzieży odnotowane wykresy zależności stężenia glikopironium w osoczu od czasu mają charakter krzywej trójwykładniczej, podczas gdy u osób dorosłych jest to zwykle krzywa dwuwykładnicza. U dzieci w wieku 1–3 lat obserwowano niewielkie zmiany objętości dystrybucji (V ss ) oraz klirensu (Cl), prowadzące do statystycznie istotnego krótszego okresu półtrwania w fazie eliminacji (t ½, z ) niż w przypadku grup dzieci młodszych (poniżej 1 roku życia, p = 0,037) i starszych (w wieku powyżej 3 lat; p = 0,042). W badaniu z udziałem zdrowych osób dorosłych po podaniu pojedynczej dawki 2000 µg bromku glikopironium wartość AUC wynosiła 2,39 µg h/l (na czczo). Po podaniu dożylnym glikopironium w dawce 6 µg/kg mc. odnotowana wartość AUC 0-6 h wynosiła 8,64 µg h/l. Na podstawie teoretycznych rozważań fizykochemicznych można przewidywać, że glikopironium – czwartorzędowy związek amoniowy – będzie charakteryzować się niewielką biodostępnością w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu oraz u pacjentek poddawanych zabiegowi cesarskiego cięcia po podaniu dożylnym dawki wynoszącej 6–8 µg/kg mc. nie wykryto obecności glikopironium w płynie mózgowo-rdzeniowym. U dzieci i młodzieży glikopironium w dawce 5 µg/kg podanej dożylnie wykazuje niewielką biodostępność w odniesieniu do ośrodkowego układu nerwowego z wyjątkiem przypadków osłabienia bariery krew-mózg (np. na skutek zakażenia związanego z drenażem komory mózgu). Eliminacja Podstawową drogą eliminacji glikopironium jest wydalanie nerkowe, głównie w niezmienionej postaci. Około 65% dawki podanej dożylnie jest wydalane przez nerki w ciągu pierwszych 24 godzin. Niewielka ilość produktu leczniczego (~5%) jest eliminowana z żółcią. Okres półtrwania glikopironium w fazie eliminacji wydaje się zależeć od drogi podania produktu i wynosił 0,83 ± 0,27 godziny po podaniu dożylnym, 75 minut po podaniu domięśniowym oraz mieścił się w przedziale 2,5-4 h po podaniu doustnym (w postaci roztworu), aczkolwiek wartości te cechowała duża zmienność. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Fakt dłuższych niż po podaniu dożylnym okresów półtrwania w przypadku podania doustnego, prawdopodobnie odzwierciedla złożoność procesów wchłaniania i dystrybucji glikopironium charakteryzujących obie drogi podania. Istnieje możliwość, że wydłużony czas wchłaniania po podaniu doustnym przekłada się na szybszą eliminację produktu w porównaniu z wchłanianiem (mechanizm określany jako „kinetyka typu flip-flop”, który cechuje stosunek Ka < Ke). Klirens ogólnoustrojowy produktu leczniczego po podaniu dożylnym jest stosunkowo duży i mieści się w zakresie od 0,54 ± 0,14 l/h/kg do 1,14 ± 0,31 l/h/kg. Ze względu na to, że wartości te przekraczają prędkość filtracji kłębuszkowej i wydaje się, że w ponad 50% dawka jest wydalana w postaci niezmienionej w moczu, istnieje prawdopodobieństwo, że proces wydalania nerkowego glikopironium obejmuje zarówno filtrację kłębuszkową, jak i wydzielanie kanalikowe (w kanalikach proksymalnych) drogą podstawowego mechanizmu wydzielniczego. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne U dorosłych pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 ml/min/1,73 m 2 ) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek (szacowana wartość GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) obserwowano, odpowiednio, maksymalnie 1,4-krotny i 2,2-krotny średni wzrost całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej na lek (AUC last ). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wymagane jest 30-procentowe zmniejszenie dawki (patrz tabela 2). Lek glikopironium jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Inne Charakterystyka wyjściowa Charakterystyka wyjściowa (wiek, masa ciała, płeć i rasa) nie wpływa na farmakokinetykę glikopironium. Zaburzenia czynności wątroby Ze względu na to, że większość produktu leczniczego wydalana jest przez nerki, nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę glikopironium. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Pokarm Podawanie produktu z pokarmem powoduje znaczące zmniejszenie ekspozycji ogólnoustrojowej na glikopironium (patrz punkt 4.2). 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przypadku produktu leczniczego Sialanar nie prowadzono badań nieklinicznych dotyczących genotoksyczności i rakotwórczości. Ograniczone dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W szeregu badań sprawdzano toksyczność pojedynczej dawki glikopironium, jednak dostępne są bardzo nieliczne dane eksperymentalne. Po podaniu doustnym zgłaszano wysokie wartości LD 50 wynoszące 550 mg/kg mc. u myszy i ponad 1000 mg/kg mc. u szczurów. Przy większych dawkach (1500–2000 mg/kg mc.) u szczurów obserwowano objawy drżenia, drgawki kloniczne i toniczne oraz utrudnione oddychanie poprzedzające śmierć, której przyczyną była niewydolność oddechowa. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Długotrwałe stosowanie doustne glikopironium w dawkach 4, 16 oraz 64 mg/kg mc. przez okres do 27 tygodni u psów powodowało rozszerzenie źrenic, zniesienie akomodacji oka, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wymioty, sporadyczne łzawienie, przekrwienie twardówki i wodnisty wyciek z nosa. Nie ma możliwości ekstrapolowania marginesów bezpieczeństwa w odniesieniu do dzieci i młodzieży, ponieważ brak jest danych z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym dotyczących narażenia, jak również nie badano działania glikopironium u młodych zwierząt. W przypadku glikopironium istnieją bardzo nieliczne dane na temat punktów końcowych dotyczących rozrodczości. Po podaniu glikopironium u samic szczurów obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych. U samców szczurów nie obserwowano wpływu na płodność. Wyniki dotyczące rozrodu u szczurów po podaniu glikopironium wskazują na mniejszy odsetek zapłodnień i mniejszy odsetek przeżycia po zakończeniu karmienia. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Właściwości farmakokinetyczne Znaczenie wyników badań nieklinicznych dla ludzi jest niejasne, a brak danych na temat produktu leczniczego dotyczących ludzi powoduje, że lek glikopironium jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży. Dane dostępne publicznie są niewystarczające do dostatecznej oceny wpływu produktu leczniczego na układ rozrodczy młodych osób dorosłych i nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W przypadku produktu leczniczego Sialanar nie prowadzono badań nieklinicznych dotyczących genotoksyczności i rakotwórczości. Ograniczone dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa oraz badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W szeregu badań sprawdzano toksyczność pojedynczej dawki glikopironium, jednak dostępne są bardzo nieliczne dane eksperymentalne. Po podaniu doustnym zgłaszano wysokie wartości LD 50 wynoszące 550 mg/kg mc. u myszy i ponad 1000 mg/kg mc. u szczurów. Przy większych dawkach (1500–2000 mg/kg mc.) u szczurów obserwowano objawy drżenia, drgawki kloniczne i toniczne oraz utrudnione oddychanie poprzedzające śmierć, której przyczyną była niewydolność oddechowa. Długotrwałe stosowanie doustne glikopironium w dawkach 4, 16 oraz 64 mg/kg mc. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie przez okres do 27 tygodni u psów powodowało rozszerzenie źrenic, zniesienie akomodacji oka, suchość błony śluzowej jamy ustnej, wymioty, sporadyczne łzawienie, przekrwienie twardówki i wodnisty wyciek z nosa. Nie ma możliwości ekstrapolowania marginesów bezpieczeństwa w odniesieniu do dzieci i młodzieży, ponieważ brak jest danych z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym dotyczących narażenia, jak również nie badano działania glikopironium u młodych zwierząt. W przypadku glikopironium istnieją bardzo nieliczne dane na temat punktów końcowych dotyczących rozrodczości. Po podaniu glikopironium u samic szczurów obserwowano zmniejszenie liczby ciałek żółtych. U samców szczurów nie obserwowano wpływu na płodność. Wyniki dotyczące rozrodu u szczurów po podaniu glikopironium wskazują na mniejszy odsetek zapłodnień i mniejszy odsetek przeżycia po zakończeniu karmienia. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Znaczenie wyników badań nieklinicznych dla ludzi jest niejasne, a brak danych na temat produktu leczniczego dotyczących ludzi powoduje, że lek glikopironium jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w ciąży. Dane dostępne publicznie są niewystarczające do dostatecznej oceny wpływu produktu leczniczego na układ rozrodczy młodych osób dorosłych i nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu u kobiet w okresie ciąży. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1. Wykaz substancji pomocniczych Benzoesan sodu (E211) Aromat malinowy (zawiera glikol propylenowy E1520) Sukraloza (E955) Kwas cytrynowy (E330) Woda oczyszczona 6.2. Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3. Okres ważności 3 lata. 2 miesięcy po pierwszym otwarciu. 6.4. Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25˚C. 6.5. Rodzaj i zawartość opakowania Butelka ze szkła w kolorze bursztynowym z zamknięciem zabezpieczającym przed dostępem dzieci wykonanym z polietylenu o dużej gęstości z warstwą spienionego polietylenu o małej gęstości. Butelka zawiera 60 ml lub 250 ml roztworu doustnego. Wielkość opakowania: jedna butelka, jedna strzykawka doustna o pojemności 8 ml (podziałka co 0,1 ml) wykonana z polietylenu o małej gęstości i jeden adapter do strzykawki. CHPL leku Sialanar, roztwór doustny, 320 mcg/ml Dane farmaceutyczne Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6. Specjalne środki ostrożności dotyczące Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trimbow, 87 mikrogramów + 5 mikrogramów + 9 mikrogramów, aerozol inhalacyjny, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dostarczona dawka (dawka opuszczająca ustnik) zawiera 87 mikrogramów beklometazonu dipropionianu, 5 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego i 9 mikrogramów glikopironium (w postaci 11 mikrogramów glikopironiowego bromku). Każda odmierzona dawka (dawka opuszczająca zawór) zawiera 100 mikrogramów beklometazonu dipropionianu, 6 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego i 10 mikrogramów glikopironium (w postaci 12,5 mikrograma glikopironiowego bromku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol inhalacyjny, roztwór (aerozol inhalacyjny). Roztwór bezbarwny do żółtawego. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie podtrzymujące u pacjentów dorosłych z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), u których nie uzyskuje się odpowiedniego efektu leczenia podczas jednoczesnego stosowania kortykosteroidu wziewnego i długo działającego agonisty receptorów beta-2 (wpływ na kontrolę objawów i zapobieganie zaostrzeniom, patrz punkt 5.1). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Dorośli Zalecana dawka produktu leczniczego Trimbow to dwie inhalacje podawane dwa razy na dobę. Maksymalna dawka produktu leczniczego Trimbow to dwie inhalacje podawane dwa razy na dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek można stosować produkt leczniczy Trimbow w zalecanej dawce. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową chorobą nerek wymagającą dializy, zwłaszcza związanymi ze znacznym zmniejszeniem masy ciała, stosowanie produktu leczniczego Trimbow należy rozważyć tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Brak istotnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Trimbow u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów (patrz punkt 4.4 i punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Trimbow u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Sposób podawania Do podawania wziewnego. W celu zapewnienia właściwego podania produktu leczniczego lekarz lub inna osoba należąca do fachowego personelu medycznego powinna pokazać pacjentowi, jak prawidłowo korzystać z inhalatora, oraz regularnie sprawdzać prawidłowość techniki inhalacji wykonywanej przez pacjenta. Należy zalecić pacjentowi, aby uważnie przeczytał ulotkę dla pacjenta oraz przestrzegał zawartej tam instrukcji stosowania. Po inhalacji pacjenci powinni wypłukać jamę ustną i gardło wodą, nie połykając jej, lub umyć zęby szczoteczką (patrz punkt 4.4 i 6.6). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dawkowanie Produkt leczniczy Trimbow jest wyposażony w licznik dawek lub wskaźnik dawek znajdujący się w tylnej części inhalatora, pokazujący liczbę pozostałych dawek. W przypadku pojemników ciśnieniowych zawierających 60 i 120 dawek, każdorazowe naciśnięcie pojemnika przez pacjenta powoduje rozpylenie roztworu, a licznik dawek pokazuje o jedno rozpylenie mniej. W przypadku pojemnika ciśnieniowego zawierającego 180 dawek, każdorazowe naciśnięcie pojemnika ciśnieniowego przez pacjenta powoduje rozpylenie roztworu, a wskaźnik dawek nieznacznie się obraca; liczba pozostałych rozpyleń jest wskazywana w odstępach co 20. Należy poinformować pacjentów, aby nie upuszczali inhalatora, ponieważ może to spowodować odliczenie kolejnej dawki. Instrukcja dotycząca stosowania, patrz punkt 6.6. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie stosować w stanach ostrych. Produkt leczniczy Trimbow nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli lub w leczeniu ostrego zaostrzenia POChP (tzn. w terapii ratunkowej). Nadwrażliwość Po podaniu produktu leczniczego Trimbow zgłaszano natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na reakcje alergiczne, zwłaszcza obrzęk naczynioruchowy (w tym trudności w oddychaniu lub połykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy), pokrzywka lub wysypka skórna, należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Trimbow i rozpocząć leczenie alternatywne. Paradoksalny skurcz oskrzeli Paradoksalny skurcz oskrzeli może objawiać się natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i duszności po podaniu dawki. Taki stan należy niezwłocznie leczyć za pomocą szybko działającego wziewnego leku rozszerzającego oskrzela (lek doraźny). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Trimbow, ocenić stan pacjenta i, w razie konieczności, rozpocząć leczenie alternatywne. Nasilanie się choroby Zaleca się nie przerywać nagle leczenia produktem leczniczym Trimbow. Jeśli pacjenci uważają, że leczenie jest nieskuteczne, powinni kontynuować leczenie i zwrócić się do lekarza o poradę. Zwiększenie częstości stosowania doraźnych leków rozszerzających oskrzela wskazuje na nasilenie choroby podstawowej i konieczna jest ponowna ocena sposobu leczenia. Nagłe i postępujące nasilenie objawów POChP może zagrażać życiu, dlatego pacjent powinien pilnie zostać zbadany przez lekarza. Wpływ na układ krążenia Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Trimbow u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca, zwłaszcza z blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia i tachyarytmią [przyspieszone i (lub) nieregularne bicie serca], idiopatycznym podzastawkowym zwężeniem aorty, kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory, ciężką chorobą serca (zwłaszcza ostrym zawałem mięśnia sercowego, chorobą niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca), okluzyjnymi chorobami naczyniowymi (zwłaszcza miażdżycą tętnic), nadciśnieniem tętniczym i tętniakiem. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Należy również zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QTc (QTc > 450 milisekund u mężczyzn lub > 470 milisekund u kobiet), wrodzonym lub wywołanym przez produkty lecznicze, ponieważ tacy pacjenci zostali wykluczeni z badań klinicznych nad produktem leczniczym Trimbow. Jeśli planuje się znieczulenie za pomocą halogenowych środków znieczulających, należy upewnić się, że pacjent nie przyjmował produktu leczniczego Trimbow przez co najmniej 12 godzin przed rozpoczęciem znieczulenia, ze względu na ryzyko zaburzeń rytmu serca. Należy ponadto zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Trimbow u pacjentów z tyreotoksykozą, cukrzycą, guzem chromochłonnym i nieleczoną hipokaliemią. Zapalenie płuc u pacjentów z POChP U pacjentów z POChP otrzymujących wziewnie kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększaniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach. Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na różnice w obrębie grupy między produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy, dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP. Ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas wziewnego przyjmowania każdego z kortykosteroidów, szczególnie przepisywanych w dużych dawkach do stosowania przez długi okres. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Dawka dobowa produktu leczniczego Trimbow odpowiada średniej dawce kortykosteroidu podawanego wziewnie; ponadto wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas doustnego przyjmowania kortykosteroidów. Możliwe działania ogólnoustrojowe obejmują: zespół Cushinga, objawy odpowiadające zespołowi Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy, opóźnienie wzrostu, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma, jaskra i – rzadziej – szereg działań związanych z psychiką lub zachowaniem, w tym nadaktywność psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresja lub agresja (zwłaszcza u dzieci). Z tego względu ważne jest regularne badanie pacjenta. Produkt leczniczy Trimbow należy podawać ostrożnie pacjentom z aktywną lub nieaktywną gruźlicą płuc, zakażeniami grzybiczymi i wirusowymi dróg oddechowych. Hipokaliemia Leczenie agonistą receptorów beta-2 może powodować potencjalnie ciężką hipokaliemię. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Może się to przyczynić do wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu krążenia. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów z ciężką postacią POChP, ponieważ działanie to może się nasilać pod wpływem niedotlenienia. Hipokaliemia może się również nasilić wskutek jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych mogących powodować hipokaliemię, takich jak pochodne ksantyny, steroidy i leki moczopędne (patrz punkt 4.5). Zaleca się również zachowanie ostrożności, jeśli pacjenci stosują doraźnie kilka leków rozszerzających oskrzela. Zaleca się, by w takich sytuacjach kontrolować stężenie potasu w surowicy. Hiperglikemia Wdychanie formoterolu może powodować zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Dlatego podczas leczenia pacjentów z cukrzycą należy kontrolować stężenie glukozy we krwi zgodnie z ustalonymi wytycznymi. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Działanie przeciwcholinergiczne Należy zachować ostrożność podczas stosowania glikopironium u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zatrzymaniem moczu. Pacjentów należy poinformować o podmiotowych i przedmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania oraz o konieczności niezwłocznego przerwania stosowania produktu leczniczego Trimbow i skontaktowania się z lekarzem, jeśli jakiekolwiek z tych objawów podmiotowych i przedmiotowych wystąpią. Ponadto, z powodu działania przeciwcholinergicznego glikopironium nie zaleca się jednoczesnego długotrwałego podawania produktu leczniczego Trimbow z innymi produktami leczniczymi zawierającymi substancje przeciwcholinergiczne (patrz punkt 4.5). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową chorobą nerek wymagającą dializy, zwłaszcza związanymi ze znacznym zmniejszeniem masy ciała, produkt leczniczy Trimbow należy stosować tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko (patrz punkt 5.2). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Należy kontrolować, czy u takich pacjentów nie występują działania niepożądane. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Trimbow należy stosować tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować, czy u takich pacjentów nie występują działania niepożądane. Stosowanie z komorą inhalacyjną Z danych farmakokinetycznych dotyczących pojedynczej dawki (patrz punkt 5.2) wynika, że w porównaniu z rutynowym zastosowaniem bez komory inhalacyjnej, podczas stosowania produktu leczniczego Trimbow z komorą inhalacyjną AeroChamber Plus zwiększa się całkowity wpływ glikopironium na organizm (AUC 0-t ). Dotyczące bezpieczeństwa stosowania dostępne dane pochodzące z długotrwałych badań klinicznych nie wzbudzają jednak żadnych istotnych obaw dotyczących bezpieczeństwa stosowania (patrz punkt 5.1). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Zapobieganie zakażeniom jamy ustnej i gardła W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia drożdżycy jamy ustnej i gardła, pacjentom należy zalecić wypłukanie jamy ustnej i gardła wodą, bez jej połknięcia, lub umycie zębów szczoteczką po inhalacji zalecanej dawki. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Ponieważ glikopironium jest eliminowane głównie przez nerki, możliwa jest interakcja z produktami leczniczymi wpływającymi na mechanizmy wydalania nerkowego (patrz punkt 5.2). Skutkiem wpływu hamowania transportu kationów organicznych w nerkach (po podaniu cymetydyny jako doświadczalnego inhibitora nośników OCT2 i MATE1) na podatność na wziewnie podawane glikopironium było, spowodowane jednoczesnym podawaniem cymetydyny, ograniczone zwiększenie całkowitego wpływu na organizm (AUC 0-t ) o 16% oraz niewielkie zmniejszenie klirensu nerkowego o 20%. Metabolizm beklometazonu w mniejszym stopniu zależy od CYP3A niż w przypadku innych kortykosteroidów i interakcje są raczej mało prawdopodobne, jednak nie można wykluczyć wystąpienia działań ogólnoustrojowych po jednoczesnym stosowaniu silnie działających inhibitorów CYP3A (np. rytonawir, kobicystat). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Interakcje Z tego względu zaleca się ostrożność i właściwe monitorowanie podczas stosowania tych produktów leczniczych. Interakcje farmakodynamiczne Związane z formoterolem U pacjentów stosujących formoterol wziewnie należy unikać podawania niekardioselektywnych leków beta-adrenolitycznych (w tym w postaci kropli do oczu). Jeśli z ważnych powodów są one podawane, działanie formoterolu zmniejszy się lub zaniknie. Podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami beta-adrenergicznymi może następować sumowanie się działania; należy więc zachować ostrożność podczas przepisywania formoterolu do stosowania jednocześnie z innymi lekami beta-adrenergicznymi. Jednoczesne leczenie chinidyną, dyzopiramidem, prokainamidem, lekami przeciwhistaminowymi, inhibitorami monoaminooksydazy, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi lub fenotiazynami może wydłużyć odstęp QT i zwiększyć ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Interakcje Ponadto L-dopa, L-tyroksyna, oksytocyna i alkohol mogą zaburzać tolerancję serca na leki beta-2-sympatykomimetyczne. Jednoczesne leczenie inhibitorami monoaminooksydazy lub produktami leczniczymi o podobnych właściwościach, takimi jak furazolidon i prokarbazyna, może wywołać nadciśnienie tętnicze. Ryzyko zaburzeń rytmu serca zwiększa się u pacjentów poddawanych jednocześnie znieczuleniu za pomocą halogenowych węglowodorów. Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi może nasilać działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów beta-2 (patrz punkt 4.4). Hipokaliemia może zwiększyć skłonność do występowania zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicy. Związane z glikopironium Nie badano jednoczesnego długotrwałego podawania produktu leczniczego Trimbow z innymi produktami leczniczymi zawierającymi substancje przeciwcholinergiczne i dlatego takie stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Interakcje Substancje pomocnicze Trimbow zawiera małą ilość etanolu. Teoretycznie jest możliwe wystąpienie interakcji u szczególnie wrażliwych pacjentów przyjmujących disulfiram lub metronidazol. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Brak doświadczenia lub dowodów dotyczących kwestii bezpieczeństwa stosowania gazu nośnego norfluranu (HFA134a) w okresie ciąży lub laktacji u ludzi. Badania nad wpływem HFA134a na reprodukcję i rozwój zarodka i płodu u zwierząt nie wykazały jednak istotnych klinicznie działań niepożądanych. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Trimbow u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że glikokortykosteroidy wywołują skutki we wczesnej fazie ciąży, natomiast substancje beta-2-sympatykomimetyczne, takie jak formoterol, mają działania tokolityczne. Dlatego, w celu zachowania ostrożności, zaleca się unikanie stosowania produktu Trimbow w okresie ciąży i podczas porodu. Produkt leczniczy Trimbow należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla pacjentki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Należy obserwować, czy u niemowląt i noworodków, których matki otrzymywały znaczące dawki produktu leczniczego Trimbow, nie występują objawy hamowania czynności nadnerczy. Karmienie piersią Brak istotnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Trimbow podczas karmienia piersią u ludzi. Glikokortykosteroidy przenikają do mleka ludzkiego. Można założyć, że beklometazonu dipropionian i jego metabolity również przenikają do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy formoterol lub glikopironium (w tym ich metabolity) przenikają do mleka ludzkiego, ale wykryto je w mleku karmiących zwierząt. Substancje przeciwcholinergiczne, takie jak glikopironium, mogą hamować laktację. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Trimbow, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Nie przeprowadzono swoistych badań nad produktem leczniczym Trimbow, dotyczących bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do płodności u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały zaburzenie płodności (patrz punkt 5.3). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Trimbow nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi związanymi z produktem leczniczym Trimbow były: kandydoza jamy ustnej (która wystąpiła u 0,5% pacjentów narażonych na działanie leku), zwykle związana z podawaniem wziewnym kortykosteroidów, skurcze mięśni (0,5%), które można przypisać składnikowi będącemu długo działającym agonistą receptorów beta-2, suchość w jamie ustnej (0,5%), co jest typowym działaniem przeciwcholinergicznym. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Kliniczny program prac nad doskonaleniem produktu leczniczego Trimbow prowadzono u pacjentów z umiarkowaną, ciężką lub bardzo ciężką postacią POChP. W badaniach dotyczących dawki wielokrotnej, łącznie 2 004 pacjentów leczono beklometazonu dipropionianem z formoterolu fumaranem dwuwodnym i glikopironium w dawce 87 mikrogramów + 5 mikrogramów + 9 mikrogramów w docelowym schemacie dawkowania (dwie inhalacje dwa razy na dobę). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych została określona w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działanie niepożądane Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie płuc (u pacjentów z POChP)1, zapaleniegardła1, kandydoza jamy ustnej, zakażenie drógmoczowych1, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła1 Często Grypa1, zakażenie grzybicze jamy ustnej, kandydoza jamy ustnej i gardła, kandydoza przełyku1, zapalenie zatok przynosowych1, zapalenie błony śluzowej nosa1, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit1, kandydozasromu i pochwy1 Niezbyt często Zakażenie (grzybicze) dolnych dróg oddechowych Rzadko Zaburzenia krwi i układu chłonnego Granulocytopenia1 Niezbyt często Małopłytkowość1 Bardzo rzadko Zaburzenia układuimmunologicznego Alergiczne zapalenie skóry1 Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości, w tym rumień, obrzęk warg,twarzy, oczu i gardła Rzadko Zaburzenia endokrynologiczne Zahamowanie czynności nadnerczy1 Bardzo rzadko Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipokaliemia1, hiperglikemia1 Niezbyt często Zmniejszenie łaknienia Rzadko CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działanie niepożądane Częstość występowania Zaburzenia psychiczne Niepokój1 Niezbyt często Nadmierna aktywność psychoruchowa1, zaburzenia snu1, lęk1, depresja1, agresja1, zmiany w zachowaniu(głównie u dzieci) 1 Częstośćnieznana Bezsenność Rzadko Zaburzenia układunerwowego Ból głowy Często Drżenie1, zawroty głowy1, zaburzenia smaku1, niedoczulica1 Niezbyt często Hipersomnia Rzadko Zaburzenia oka Jaskra1, zaćma1 Bardzo rzadko Zaburzenia ucha i błędnika Zapalenie trąbki słuchowej1 Niezbyt często Zaburzenia serca Migotanie przedsionków, wydłużenie odstępu QTw elektrokardiogramie, częstoskurcz, tachyarytmia1,kołatanie serca Niezbyt często Dławica piersiowa (stabilna1 i niestabilna), dodatkowe pobudzenia komorowe1, rytm węzłowy, bradykardia zatokowa Rzadko Zaburzenia naczyniowe Przekrwienie1, uderzenie gorąca1 Niezbyt często Wynaczynienie krwi, nadciśnienie tętnicze Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Dysfonia Często Kaszel, kaszel z odkrztuszaniem1, podrażnienie gardła, krwawienie z nosa1 Niezbyt często Paradoksalny skurcz oskrzeli1, ból jamy ustnej i gardła Rzadko Duszność1 Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka1, suchość błony śluzowej jamy ustnej,zaburzenia połykania1, nudności1, niestrawność1, uczucie pieczenia warg1, próchnica zębów1 Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka1, pokrzywka1, świąd1, nadmierne pocenie się1 Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy1 Rzadko Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Kurcze mięśni, ból mięśni, ból kończyny1, bólmięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej1 Niezbyt często Opóźnienie wzrostu1 Bardzo rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bolesne oddawanie moczu1, zatrzymanie moczu1 Niezbyt często Zapalenie nerek1 Rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie1, astenia1 Niezbyt często Obrzęk obwodowy1 Bardzo rzadko Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego1, zwiększenie liczby płytek krwi1, zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych1, zwiększenie stężenia insuliny we krwi1, zwiększenie stężenia ciałketonowych we krwi1, zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi1 Niezbyt często Zwiększenie ciśnienia krwi1, zmniejszenie ciśnieniakrwi1 Rzadko Zmniejszenie gęstości kości1 Bardzo rzadko CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane 1 Działania niepożądane zgłaszane w ChPL obejmujące co najmniej jeden z poszczególnych składników, ale nieobserwowane jako działania niepożądane podczas prac klinicznych nad doskonaleniem produktu leczniczego Trimbow Poniższe spośród zaobserwowanych działań niepożądanych, są zwykle związane z wymienionymi substancjami czynnymi. Beklometazonu dipropionian : zapalenie płuc, zakażenia grzybicze jamy ustnej, zakażenia grzybicze dolnych dróg oddechowych, dysfonia, podrażnienie gardła, hiperglikemia, zaburzenia psychiczne, zmniejszenie stężenia kortyzolu we krwi. Formoterol : hipokaliemia, hiperglikemia, drżenie, kołatanie serca, kurcze mięśni, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, zwiększenie ciśnienia krwi, zmniejszenie ciśnienia krwi, migotanie przedsionków, częstoskurcz, tachyarytmia, dławica piersiowa (stabilna i niestabilna), dodatkowe pobudzenia komorowe, rytm węzłowy. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane Glikopironium : jaskra, migotanie przedsionków, częstoskurcz, kołatanie serca, suchość błony śluzowej jamy ustnej, próchnica zębów, bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, zatrzymanie moczu, zakażenie dróg moczowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu leczniczego Trimbow może powodować objawy podmiotowe i przedmiotowe, zgodnie z działaniem poszczególnych składników, w tym objawy obserwowane po przedawkowaniu innych agonistów receptorów beta-2 lub leków przeciwcholinergicznych i zgodnie ze znanym „efektem klasy” kortykosteroidów podawanych wziewnie (patrz punkt 4.4). W razie przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo, a w razie konieczności zapewnić odpowiednie monitorowanie. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi. Kod ATC: R03AL09. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Trimbow zawiera beklometazonu dipropionian, formoterol i glikopironium w postaci roztworu tworzącego aerozol o bardzo drobnych cząstkach (ang. extrafine ) o średnicy aerodynamicznej cząstki odpowiadającej medianie rozkładu masowego (ang. mass median aerodynamic diameter , MMAD) wynoszącej około 1,1 mikrometra, ze zdolnością do jednoczesnej depozycji wszystkich trzech składników. Cząstki aerozolu produktu Trimbow są średnio znacznie mniejsze niż cząstki dostarczane w postaciach innych aerozoli o większych cząstkach. Dla beklometazonu dipropionianu powoduje to silniejsze działanie niż po podaniu w postaci aerozolu o większych cząstkach (100 mikrogramów beklometazonu dipropionianu w postaci aerozolu bardzo drobnocząstkowego w produkcie leczniczym Trimbow odpowiada 250 mikrogramom beklometazonu dipropionianu w postaci aerozolu o większych cząstkach). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne Beklometazonu dipropionian Beklometazonu dipropionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wykazuje glikokortykosteroidowe działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Glikokortykosteroidy są powszechnie stosowane do hamowania stanu zapalnego w przewlekłych chorobach zapalnych dróg oddechowych, takich jak POChP. Ich działanie jest wywierane poprzez wiązanie do receptorów glikokortykosteroidowych w cytoplazmie, prowadząc do zwiększonej transkrypcji genów kodujących białka przeciwzapalne. Formoterol Formoterol jest selektywnym agonistą receptorów beta-2-adrenergicznych, powodującym rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Działanie rozszerzające oskrzela występuje szybko, w ciągu 1 do 3 minut po inhalacji, i utrzymuje się przez 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne Glikopironium Glikopironium jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (substancją o działaniu przeciwcholinergicznym), o dużym powinowactwie, podawanym wziewnie w leczeniu POChP w celu rozszerzenia oskrzeli. Glikopironium działa poprzez blokowanie zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na komórki mięśni gładkich dróg oddechowych, tym samym rozszerzając drogi oddechowe. Glikopironiowy bromek jest antagonistą receptora muskarynowego, o dużym powinowactwie i wykazanym ponad 4-krotnie większym selektywnym działaniu na ludzkie receptory M3 niż na ludzkie receptory M2. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badań klinicznych III fazy w zakresie POChP obejmował dwa 52-tygodniowe badania z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną. W badaniu TRILOGY porównywano produkt leczniczy Trimbow z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu w dawce 100 mikrogramów + 6 mikrogramów, podawanym w dwóch inhalacjach dwa razy na dobę (1 368 pacjentów przyporządkowanych losowo do badania). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu TRINITY porównywano produkt leczniczy Trimbow z tiotropium w dawce 18 mikrogramów, w postaci proszku do inhalacji w kapsułce twardej, podawanym w jednej inhalacji raz na dobę; ponadto porównywano działania z improwizowanym potrójnym skojarzeniem składającym się z produktu złożonego beklometazonu dipropionianu z formoterolem w dawce 100 mikrogramów + 6 mikrogramów, podawanego w dwóch inhalacjach dwa razy na dobę oraz tiotropium w dawce 18 mikrogramów, w postaci proszku do inhalacji w kapsułce twardej, podawanym w jednej inhalacji raz na dobę (2 691 pacjentów przyporządkowanych losowo do badania). Obydwa badania przeprowadzono u pacjentów z rozpoznaniem klinicznym POChP z ciężkim lub bardzo ciężkim ograniczeniem przepływu powietrza (z FEV 1 poniżej 50% wartości należnej), z objawami ocenionymi na 10 lub więcej w skali testu oceniającego POChP (ang. COPD Assessment Test , CAT) oraz z co najmniej jednym zaostrzeniem POChP w poprzednim roku. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne Obydwa badania obejmowały około 20% pacjentów stosujących komorę inhalacyjną AeroChamber Plus. Zmniejszenie liczby zaostrzeń POChP W porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu produkt leczniczy Trimbow w ciągu 52 tygodni zmniejszył częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń o 23% (częstość: 0,41 wobec 0,53 zdarzenia na pacjenta na rok; p = 0,005). W porównaniu z tiotropium, produkt leczniczy Trimbow w ciągu 52 tygodni zmniejszył częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń o 20% (częstość: 0,46 wobec 0,57 zdarzenia na pacjenta na rok; p = 0,003). W porównaniu z tiotropium produkt leczniczy Trimbow zmniejszył również częstość występowania ciężkich zaostrzeń (tzn. wykluczając umiarkowane zaostrzenia) o 32% (częstość: 0,067 wobec 0,098 zdarzenia na pacjenta na rok; p = 0,017). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne Nie zaobserwowano różnic podczas porównania produktu leczniczego Trimbow z improwizowanym potrójnym skojarzeniem (częstość umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń: 0,46 wobec 0,45 zdarzenia na pacjenta na rok). Ponadto, w porównaniu zarówno z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu, jak i z tiotropium, produkt leczniczy Trimbow znacznie wydłużył czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia (współczynnik ryzyka odpowiednio 0,80 i 0,84; p = odpowiednio 0,020 i 0,015), a nie było różnicy pomiędzy produktem leczniczym Trimbow i improwizowanym potrójnym skojarzeniem (współczynnik ryzyka 1,06). Wpływ na czynność płuc FEV 1 przed podaniem dawki W porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu, produkt leczniczy Trimbow po 26 tygodniach leczenia zwiększył FEV 1 przed podaniem dawki o 81 ml, a po 52 tygodniach leczenia – o 63 ml. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne W porównaniu z tiotropium produkt leczniczy Trimbow po 26 tygodniach leczenia zwiększył FEV 1 przed podaniem dawki o 51 ml, a po 52 tygodniach leczenia – o 61 ml. Te zwiększenia objętości były istotne statystycznie (p < 0,001). Nie zaobserwowano różnic podczas porównywania produktu leczniczego Trimbow i improwizowanego potrójnego skojarzenia (po 52 tygodniach leczenia różnica FEV 1 przed podaniem dawki wynosiła 3 ml). FEV 1 2 godziny po podaniu dawki W porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu, produkt leczniczy Trimbow po 26 tygodniach leczenia istotnie zwiększył FEV 1 2 godziny po podaniu dawki o 117 ml, a po 52 tygodniach leczenia – o 103 ml (p < 0,001). Ten punkt końcowy mierzono jedynie w badaniu TRILOGY. Pojemność wdechowa (ang. Inspiratory Capacity , IC) W porównaniu z tiotropium, produkt leczniczy Trimbow istotnie zwiększył IC o 39 ml (p = 0,025) i 60 ml (p = 0,001), odpowiednio po 26 i 52 tygodniach leczenia. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne Podobne działania odnotowano podczas porównania produktu leczniczego Trimbow z improwizowanym potrójnym skojarzeniem. Ten punkt końcowy mierzono jedynie w badaniu TRINITY. Wyniki dotyczące objawów Produkt leczniczy Trimbow po 26 tygodniach leczenia istotnie zmniejszył duszność [oznaczano jako wskaźnik przejściowej duszności (ang. Transition Dyspnoea Index , TDI) – punktacja ogniskowa] w porównaniu z punktem początkowym (o 1,71 jednostki; p < 0,001), ale skorygowana średnia różnica w porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu nie była istotna statystycznie (0,21 jednostki; p = 0,160). Analiza odpowiedzi wykazała, że u istotnie większego odsetka pacjentów nastąpiła znacząca klinicznie poprawa (punktacja ogniskowa większa niż lub równa 1) po 26 tygodniach stosowania produktu leczniczego Trimbow niż podczas stosowania produktu złożonego beklometazonu dipropionianu i formoterolu (57,4% wobec 51,8%; p = 0,027). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne Wskaźnik TDI oznaczano jedynie w badaniu TRILOGY. Produkt leczniczy Trimbow był ponadto statystycznie istotnie lepszy pod względem poprawy jakości życia niż produkt złożony beklometazonu dipropionianu i formoterolu oraz niż tiotropium [określono za pomocą kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego, dotyczącego układu oddechowego (ang. Saint George Respiratory Questionnaire , SGRQ) – punktacja łączna]. Analiza odpowiedzi wykazała, że u istotnie większego odsetka pacjentów po 26 i 52 tygodniach leczenia produktem leczniczym Trimbow nastąpiła znacząca klinicznie poprawa (zmniejszenie nasilenia objawów w porównaniu z punktem początkowym większe niż lub równe 4) w porównaniu z leczeniem produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu oraz z leczeniem tiotropium. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Trimbow we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Związane z produktem leczniczym Trimbow Narażenie ogólnoustrojowe na beklometazonu dipropionian, formoterol i glikopironium określano w badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u zdrowych osób. W badaniu porównano dane uzyskane po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Trimbow (4 inhalacje dawki 100 mikrogramów + 6 mikrogramów + 25 mikrogramów, postać nieznajdująca się w obrocie, o dwukrotnie większej niż zatwierdzona mocy glikopironium) lub pojedynczej dawki improwizowanego skojarzenia beklometazonu dipropionianu z formoterolem (4 inhalacje dawki 100 mikrogramów + 6 mikrogramów) oraz glikopironium (4 inhalacje dawki 25 mikrogramów). Maksymalne stężenie w osoczu i ogólnoustrojowe narażenie na główny, czynny metabolit beklometazonu dipropionianu (beklometazonu 17-monopropionian) i formoterol po podaniu produktu złożonego były podobne jak po podaniu improwizowanego skojarzenia. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne W przypadku glikopironium maksymalne stężenie w osoczu po podaniu produktu złożonego było podobne jak po podaniu improwizowanego skojarzenia, podczas gdy narażenie ogólnoustrojowe po podaniu produktu leczniczego Trimbow było nieco większe niż po podaniu improwizowanego skojarzenia. W badaniu tym określano również możliwe interakcje farmakokinetyczne pomiędzy substancjami czynnymi produktu leczniczego Trimbow, porównując dane farmakokinetyczne uzyskane po podaniu pojedynczej dawki improwizowanego skojarzenia lub po podaniu pojedynczej dawki poszczególnych składników: beklometazonu dipropionianu, formoterolu lub glikopironium. Nie uzyskano wyraźnych dowodów na interakcje farmakokinetyczne, jednak wykazano, że bezpośrednio po podaniu improwizowanego skojarzenia stężenia formoterolu i glikopironium były przez pewien czas nieco większe niż po podaniu każdego ze składników osobno. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Należy zauważyć, że glikopironium, jako pojedynczy składnik w postaci farmaceutycznej podawanej za pomocą inhalatora ciśnieniowego odmierzającego dawkę, stosowany w badaniach farmakokinetycznych, nie jest dostępny na rynku. Porównanie między badaniami wykazało, że farmakokinetyka beklometazonu 17-monopropionianu, formoterolu i glikopironium jest podobna u pacjentów z POChP i u zdrowych osób. Wpływ komory inhalacyjnej Stosowanie produktu leczniczego Trimbow z komorą inhalacyjną AeroChamber Plus u pacjentów z POChP zwiększyło dostarczanie do płuc beklometazonu 17-monopropionianu, formoterolu i glikopironium (maksymalne stężenie w osoczu zwiększyło się odpowiednio o 15%, 58% i 60%). Całkowite narażenie ogólnoustrojowe na działanie beklometazonu 17-monopropionianu i formoterolu (mierzone za pomocą AUC 0-t ) było lekko zmniejszone (odpowiednio o 37% i o 24%), a narażenie na działanie glikopironium – zwiększone (o 45%). Patrz również punkt 4.4. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Wpływ zaburzeń czynności nerek Zaburzenia czynności nerek o nasileniu lekkim do ciężkiego, nie miały wpływu na narażenie ogólnoustrojowe (AUC 0-t ) na beklometazonu dipropionian, na jego metabolit beklometazonu 17-monopropionian ani na formoterol. U pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie zaobserwowano żadnego wpływu dotyczącego glikopironium. Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 ) odnotowano maksymalnie 2,5-krotne zwiększenie całkowitego narażenia ogólnoustrojowego w wyniku znacznego zmniejszenia wydalania z moczem (zmniejszenie klirensu nerkowego glikopironium o około 90%). Symulacje przeprowadzone z użyciem modelu farmakokinetycznego wykazały, że nawet jeśli współzmienne miały skrajne wartości (masa ciała poniżej 40 kg z jednoczesnym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego poniżej 27 ml/min/1,73 m²), narażenie na substancje czynne produktu leczniczego Trimbow pozostaje w przybliżeniu w 2,5-krotnym przedziale w porównaniu z narażeniem u typowego pacjenta, u którego wartości współzmiennych są zbliżone do mediany. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Związane z beklometazonu dipropionianem Beklometazonu dipropionian jest prolekiem o słabym powinowactwie do wiązania się z receptorem glikokortykosteroidowym, hydrolizowanym przez esterazy do czynnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu, który z kolei wykazuje silniejsze miejscowe przeciwzapalne działanie niż prolek – beklometazonu dipropionian. Wchłanianie, dystrybucja i metabolizm Wdychany beklometazonu dipropionian szybko wchłania się przez płuca; przed wchłonięciem następuje szybkie przekształcenie w beklometazonu 17-monopropionian przez esterazy, które znajdują się w większości tkanek. Dostępność ogólnoustrojowa czynnego metabolitu wynika z wchłaniania z płuc (36%) i z wchłaniania połkniętej dawki z przewodu pokarmowego. Biodostępność połkniętego beklometazonu dipropionianu jest nieznaczna; jednakże przekształcenie w beklometazonu 17-monopropionian przed wchłonięciem powoduje, że 41% dawki jest wchłaniane jako czynny metabolit. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Narażenie ogólnoustrojowe zwiększa się w przybliżeniu liniowo wraz ze zwiększaniem inhalowanej dawki. Po inhalacji biodostępność bezwzględna niezmienionego beklometazonu dipropionianu wynosi około 2% nominalnej dawki, a beklometazonu 17-monopropionianu – 62% nominalnej dawki. Po podaniu dożylnym dyspozycja beklometazonu dipropionianu i jego czynnego metabolitu charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym (odpowiednio 150 i 120 l/h) przy małej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym beklometazonu dipropionianu (20 l) i większej dystrybucji tkankowej jego czynnego metabolitu (424 l). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowanie duże. Eliminacja Wydalanie z kałem jest główną drogą eliminacji beklometazonu dipropionianu, zwłaszcza w postaci polarnych metabolitów. Wydalanie beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów przez nerki jest nieznaczne. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji beklometazonu dipropionianu wynosi 0,5 godziny, a beklometazonu 17-monopropionianu – 2,7 godziny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki beklometazonu dipropionianu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na to, że beklometazonu dipropionian jest bardzo szybko metabolizowany za pośrednictwem esteraz znajdujących się w płynie jelitowym, surowicy, płucach i w wątrobie, w wyniku czego powstają bardziej polarne produkty: beklometazonu 21-monopropionian, beklometazonu 17-monopropionian i beklometazon, nie należy się spodziewać, że zaburzenia czynności wątroby modyfikują farmakokinetykę i profil bezpieczeństwa beklometazonu dipropionianu. Związane z formoterolem Wchłanianie i dystrybucja Wdychany formoterol wchłania się zarówno z płuc, jak i z przewodu pokarmowego. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Frakcja dawki inhalacyjnej, która zostaje połknięta po podaniu za pomocą inhalatora odmierzającego dawkę, może wynosić od 60% do 90%. Co najmniej 65% połkniętej frakcji wchłania się z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne w osoczu niezmienionej substancji czynnej występuje w ciągu 0,5 do 1 godziny po podaniu doustnym. Wiązanie formoterolu z białkami osocza wynosi 61-64%, z czego 34% związane jest z albuminami. W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek terapeutycznych nie występowało nasycenie wiązania. Okres półtrwania w fazie eliminacji określony po podaniu doustnym wynosi 2-3 godziny. Wchłanianie formoterolu jest liniowe po inhalacji od 12 do 96 mikrogramów formoterolu. Metabolizm Formoterol jest szeroko metabolizowany, a najważniejszy szlak obejmuje bezpośrednie sprzęganie z fenolową grupą hydroksylową. Koniugat kwasu glukuronowego jest nieczynny. Drugi główny szlak obejmuje O-demetylację, a następnie sprzęganie z fenolową grupą 2'-hydroksylową. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Izoenzymy cytochromu P450 – CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9 – biorą udział w O-demetylacji formoterolu. Wątroba wydaje się być głównym miejscem metabolizmu. W istotnych terapeutycznie stężeniach formoterol nie hamuje enzymów CYP450. Eliminacja Całkowite wydalanie formoterolu z moczem po jednorazowej inhalacji suchego proszku z inhalatora zwiększało się liniowo w zakresie dawek 12-96 mikrogramów. Średnio 8% dawki było wydalane w postaci niezmienionej, natomiast 25% jako formoterol całkowity. Na podstawie stężeń w osoczu mierzonych po inhalacji pojedynczej dawki 120 mikrogramów przez 12 zdrowych osób, średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji oznaczono jako 10 godzin. Enancjomery (R,R) i (S,S) stanowiły odpowiednio około 40% i 60% niezmienionej substancji czynnej wydalanej z moczem. Względna proporcja obu enancjomerów pozostawała stała w badanym zakresie dawek i nie było dowodów na względną kumulację jednego enancjomeru w stosunku do drugiego po wielokrotnym dawkowaniu. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu doustnym (40 do 80 mikrogramów) zdrowym osobom, 6% do 10% dawki odzyskano w moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej; w postaci glukuronidu odzyskano maksymalnie 8% dawki. Łącznie 67% doustnej dawki formoterolu jest wydalane z moczem (głównie w postaci metabolitów), a pozostała część z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na to, że formoterol jest głównie eliminowany w procesach metabolizmu wątrobowego, można się spodziewać zwiększonego narażenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Związane z glikopironium Wchłanianie i dystrybucja Glikopironium ma budowę czwartorzędowej soli amoniowej, co ogranicza jego przenikanie przez błony biologiczne i powoduje powolne, zmienne i niekompletne wchłanianie z przewodu pokarmowego. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Po inhalacji glikopironium biodostępność w płucach wynosiła 10,5% (z podaniem doustnym węgla aktywnego), podczas gdy całkowita biodostępność wynosiła 12,8% (bez doustnego podania węgla aktywnego), co potwierdza ograniczone wchłanianie z przewodu pokarmowego i wskazuje na to, że ponad 80% ogólnoustrojowego narażenia na glikopironium wynika z wchłaniania w płucach. Po wielokrotnej inhalacji dwa razy na dobę dawek w zakresie od 12,5 do 50 mikrogramów za pomocą inhalatora ciśnieniowego odmierzającego dawkę u pacjentów z POChP, glikopironium wykazało liniową farmakokinetykę z niewielką, ogólnoustrojową kumulacją w stanie stacjonarnym (mediana współczynnika kumulacji 2,2-2,5). Pozorna objętość dystrybucji (V z ) inhalowanego glikopironium była większa niż po infuzji dożylnej ( iv .) (6 420 l wobec z 323 l), co odzwierciedla wolniejszą eliminację po inhalacji. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Model metabolizmu glikopironium in vitro (mikrosomy wątroby i hepatocyty u ludzi, psów, szczurów, myszy i królików) był podobny wśród gatunków, a głównym procesem metabolicznym była hydroksylacja pierścieni fenylowych lub cyklopentylowych. Wykazano, że CYP2D6 jest jedynym enzymem warunkującym metabolizm glikopironium. Eliminacja Średni okres półtrwania glikopironium u zdrowych ochotników po wstrzyknięciu iv . wynosił około 6 godzin, natomiast po inhalacji u pacjentów z POChP wynosił od 5 do 12 godzin w stanie stacjonarnym. Po pojedynczym wstrzyknięciu iv . glikopironium 40% dawki było wydalane z moczem w ciągu 24 godzin. U pacjentów z POChP otrzymujących wziewnie glikopironium w dawce powtarzanej dwa razy na dobę, frakcja dawki wydalonej z moczem wynosiła od 13,0% do 14,5% w stanie stacjonarnym. Średni klirens nerkowy w zakresie badanych dawek był podobny po inhalacji jednorazowej, jak i wielokrotnej (zakres 281-396 ml/min). CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Bezpieczeństwo farmakologiczne W badaniu podania wziewnego u psów ocenianych metodą telemetryczną układ krążenia był głównym układem docelowym doraźnego działania produktu leczniczego Trimbow (zwiększenie częstości akcji serca, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, zmiany w EKG przy większych dawkach). Działania te były prawdopodobnie związane głównie z aktywnością beta-2-adrenergiczną formoterolu i aktywnością przeciwmuskarynową glikopironium. Nie uzyskano dowodów na działania nadaddytywne potrójnego skojarzenia w porównaniu z pojedynczymi substancjami. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach wielokrotnego podawania wziewnego produktu leczniczego Trimbow u szczurów i psów przez okres do 13 tygodni główne zaobserwowane zmiany były związane z działaniem na układ immunologiczny (prawdopodobnie z powodu ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów beklometazonu dipropionianu i jego czynnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu) oraz na układ krążenia (prawdopodobnie związane z aktywnością beta-2-adrenergiczną formoterolu i aktywnością przeciwmuskarynową glikopironium). Profil toksykologiczny potrójnego skojarzenia odzwierciedlał profil poszczególnych substancji czynnych bez znacznego zwiększenia działania toksycznego i bez nieoczekiwanych wyników. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Uznano, że beklometazonu dipropionian/beklometazonu 17-monopropionian jest odpowiedzialny za toksyczny wpływ na rozród u szczurów, taki jak zmniejszenie odsetka poczęć, wskaźnika płodności, wczesnych parametrów rozwoju zarodka (utrata implantacji), opóźnienie kostnienia i zwiększona częstość występowania zmian trzewnych; natomiast działanie tokolityczne i przeciwmuskarynowe, przypisane aktywności beta-2-adrenergicznej formoterolu i aktywności przeciwmuskarynowej glikopironium, dotyczyły ciężarnych samic szczurów w późnej fazie ciąży i (lub) wczesnej fazie laktacji, prowadząc do utraty młodych. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Genotoksyczność Nie oceniano genotoksyczności produktu leczniczego Trimbow, jednak poszczególne substancje czynne były pozbawione działania genotoksycznego w konwencjonalnych układach badawczych. Rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości dla produktu leczniczego Trimbow. Jednak w 104-tygodniowym badaniu rakotwórczości po podaniu wziewnym u szczurów i 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości po podaniu doustnym u myszy transgenicznych Tg.rasH2 glikopironiowy bromek nie wykazał działania rakotwórczego. Opublikowane dane dotyczące długoterminowych badań przeprowadzonych z beklometazonu dipropionianem i formoterolu fumaranem u szczurów nie wskazują na istotne klinicznie działanie rakotwórcze. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol bezwodny Kwas solny Norfluran (gaz nośny) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Pojemnik ciśnieniowy zawierający 60 dawek: 21 miesięcy. Stabilność chemiczną i fizyczną podczas użycia wykazano dla 2 miesięcy w temperaturze 25°C. Po wydaniu produkt leczniczy można przechowywać maksymalnie przez 2 miesiące w temperaturze do 25°C. Za inny okres i warunki przechowywania podczas użycia odpowiada użytkownik. Pojemnik ciśnieniowy zawierający 120 i 180 dawek: 22 miesiące. Stabilność chemiczną i fizyczną podczas użycia wykazano dla 4 miesięcy w temperaturze 25°C. Po wydaniu produkt leczniczy można przechowywać maksymalnie przez 4 miesiące w temperaturze do 25°C. Za inny okres i warunki przechowywania podczas użycia odpowiada użytkownik. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przed wydaniem: Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Nie zamrażać. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczne Nie wystawiać na działanie temperatury wyższej niż 50°C. Nie przekłuwać pojemnika ciśnieniowego. Warunki przechowywania podczas użycia, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik ciśnieniowy (powlekany aluminium) z zaworem dozującym. Pojemnik ciśnieniowy jest umieszczany w inhalatorze polipropylenowym, który zawiera ustnik i licznik dawek (opakowania zawierające 60 lub 120 dawek w pojemniku pod ciśnieniem) lub wskaźnik dawek (opakowanie zawierające 180 dawek w pojemniku pod ciśnieniem) i jest wyposażony w polipropylenową osłonę ustnika. Opakowania zawierające 1 pojemnik po 60, 120 lub 180 dawek i opakowania zbiorcze zawierające 2 lub 3 pojemniki po 120 dawek każdy. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczne Informacja dla farmaceutów: Zapisać na opakowaniu datę wydania produktu pacjentowi. Instrukcja użycia Przygotowanie inhalatora Przed pierwszym użyciem inhalatora pacjent powinien rozpylić jedną dawkę w powietrze w celu upewnienia się, że inhalator działa prawidłowo (przygotowanie). Przed przygotowaniem pojemników ciśnieniowych, zawierających 60, 120 lub 180 dawek, licznik / wskaźnik powinien wskazywać odpowiednio 61, 121 lub 180. Po przygotowaniu licznik / wskaźnik powinien wskazywać 60, 120 lub 180. Użycie inhalatora Podczas wdychania z inhalatora pacjenci powinni stać lub siedzieć w pozycji wyprostowanej. Należy postępować zgodnie z poniższą instrukcją. WAŻNE: punktów od 2 do 5 nie należy wykonywać zbyt szybko. 1. Pacjenci powinni zdjąć osłonę ochronną z ustnika i sprawdzić, czy ustnik jest czysty i pozbawiony kurzu oraz wszelkich zanieczyszczeń. 2. Pacjenci powinni wykonać powolny wydech tak głęboki, jak to możliwe bez uczucia dyskomfortu, w celu opróżnienia płuc. 3. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczne Pacjenci powinni trzymać inhalator pionowo, do dołu ustnikiem, który należy umieścić między zębami, nie gryząc go. Następnie należy objąć ustnik wargami, przy czym język powinien leżeć płasko pod ustnikiem. 4. Jednocześnie pacjenci powinni wykonać powolny i głęboki wdech przez usta, aż płuca będą wypełnione powietrzem (co powinno zająć około 4 – 5 sekund). Bezpośrednio po rozpoczęciu wdechu pacjenci powinni mocno nacisnąć na górną część pojemnika ciśnieniowego w celu uwolnienia jednego rozpylenia. 5. Następnie pacjenci powinni wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe bez uczucia dyskomfortu, po czym wyjąć inhalator z ust i powoli wykonać wydech. Nie należy wydychać powietrza do inhalatora. 6. Następnie pacjenci powinni sprawdzić licznik dawek lub wskaźnik dawek, aby upewnić się, że przemieścił się odpowiednio. Aby przyjąć drugą dawkę, pacjenci powinni trzymać inhalator w pozycji pionowej przez około 30 sekund i powtórzyć czynności opisane w punktach od 2 do 6. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczne Jeśli po inhalacji pojawi się mgiełka wydostająca się z inhalatora lub z boków ust, należy powtórzyć procedurę od punktu 2. Po użyciu inhalatora pacjenci powinni zamknąć ustnik osłoną ochronną i sprawdzić licznik lub wskaźnik dawek. Po inhalacji pacjenci powinni wypłukać jamę ustną i gardło wodą, nie połykając jej, lub umyć zęby szczoteczką (patrz punkty 4.2 i 4.4). Kiedy uzyskać nowy inhalator Należy poinformować pacjentów, że uzyskanie nowego inhalatora jest konieczne, gdy licznik lub wskaźnik dawek wskazuje liczbę 20. Należy przestać używać inhalatora, gdy licznik lub wskaźnik wskaże 0, ponieważ ilość leku pozostała w urządzeniu może nie wystarczyć, aby uwolnić pełną dawkę. Dodatkowe instrukcje dla szczególnych grup pacjentów Jeśli pacjenci mają słabe ręce, może im być łatwiej trzymać inhalator w obu dłoniach. Dlatego palce wskazujące należy umieścić na górnej części pojemnika ciśnieniowego, a obydwa kciuki na podstawie inhalatora. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczne Jeśli pacjentom jest trudno zsynchronizować dawkę aerozolu z wdechem, mogą korzystać z komory inhalacyjnej AeroChamber Plus, wyczyszczonej prawidłowo zgodnie z instrukcją użycia zamieszczoną w odpowiedniej ulotce. Lekarz lub farmaceuta powinien poinformować pacjentów o prawidłowym użyciu i pielęgnacji inhalatora i komory inhalacyjnej, a także sprawdzić technikę użycia, w celu zapewnienia optymalnego dostarczania wziewnej substancji czynnej do płuc. Pacjenci stosujący komorę AeroChamber Plus mogą to uzyskać wykonując jeden ciągły, powolny i głęboki wdech przez komorę inhalacyjną, bez żadnego opóźnienia pomiędzy uwolnieniem dawki z inhalatora a wdechem. Alternatywnie, w celu przyjęcia substancji czynnej pacjenci mogą po uwolnieniu dawki z inhalatora po prostu wdychać i wydychać (przez usta), zgodnie z instrukcją zamieszczoną w ulotce komory inhalacyjnej. Patrz punkt 4.4 i punkt 5.2. CHPL leku Trimbow, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczne Czyszczenie W ramach regularnego czyszczenia inhalatora pacjenci powinni co tydzień zdjąć osłonę z ustnika i wytrzeć zewnętrzną i wewnętrzną stronę ustnika suchą ściereczką. Nie należy wyjmować pojemnika ciśnieniowego z dozownika ani używać do czyszczenia ustnika wody lub innych płynów. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Trydonis, 87 mikrogramów + 5 mikrogramów + 9 mikrogramów, aerozol inhalacyjny, roztwór 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dostarczona dawka (rozpylenie opuszczające ustnik) zawiera 87 mikrogramów beklometazonu dipropionianu, 5 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego i 9 mikrogramów glikopironium (w postaci 11 mikrogramów glikopironiowego bromku). Każda odmierzona dawka (rozpylenie opuszczające zawór) zawiera 100 mikrogramów beklometazonu dipropionianu, 6 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego i 10 mikrogramów glikopironium (w postaci 12,5 mikrograma glikopironiowego bromku). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Trydonis zawiera 8,856 mg etanolu na rozpylenie. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol inhalacyjny, roztwór (aerozol inhalacyjny) Roztwór bezbarwny do żółtawego. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Leczenie podtrzymujące u pacjentów dorosłych z umiarkowaną lub ciężką przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP), u których nie uzyskuje się odpowiedniego efektu leczenia podczas jednoczesnego stosowania kortykosteroidu wziewnego i długo działającego agonisty receptorów beta-2 lub jednoczesnego stosowania długo działającego agonisty receptorów beta-2 i długo działającego antagonisty receptorów muskarynowych (wpływ na kontrolę objawów i zapobieganie zaostrzeniom, patrz punkt 5.1). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to dwie inhalacje podawane dwa razy na dobę. Maksymalna dawka to dwie inhalacje podawane dwa razy na dobę. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w podeszłym wieku (65 lat i starszych). Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z lekkimi [współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate , GFR) od ≥50 do <80 ml/min/1,73 m 2 ] do umiarkowanych (GFR od ≥30 do <50 ml/min/1,73 m 2 ) zaburzeniami czynności nerek można stosować produkt leczniczy Trydonis w zalecanej dawce. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR <30 ml/min/1,73 m 2 ) lub schyłkową chorobą nerek wymagającą dializy (GFR <15 ml/min/1,73 m 2 ), zwłaszcza związanymi ze znacznym zmniejszeniem masy ciała, stosowanie produktu leczniczego należy rozważyć tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Brak istotnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Trydonis u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg skali Childa-Pugha), dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Trydonis u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Sposób podawania Do podawania wziewnego. W celu zapewnienia właściwego podania produktu leczniczego lekarz lub inna osoba należąca do fachowego personelu medycznego powinna pokazać pacjentowi, jak prawidłowo korzystać z inhalatora, oraz regularnie sprawdzać prawidłowość techniki inhalacji wykonywanej przez pacjenta (patrz „ Instrukcja stosowania ” poniżej). Należy zalecić pacjentowi, aby uważnie przeczytał ulotkę dla pacjenta oraz przestrzegał zawartej tam instrukcji stosowania. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dawkowanie Produkt leczniczy jest wyposażony w licznik lub wskaźnik znajdujący się w tylnej części inhalatora, pokazujący liczbę pozostałych rozpyleń. W przypadku pojemników ciśnieniowych zawierających 60 i 120 rozpyleń, każdorazowe naciśnięcie pojemnika przez pacjenta powoduje rozpylenie roztworu, a licznik pokazuje o jedno rozpylenie mniej. W przypadku pojemnika ciśnieniowego zawierającego 180 rozpyleń, każdorazowe naciśnięcie pojemnika ciśnieniowego przez pacjenta powoduje rozpylenie roztworu, a wskaźnik nieznacznie się obraca; liczba pozostałych rozpyleń jest wskazywana w odstępach co 20. Należy poinformować pacjenta, aby nie upuszczał inhalatora, ponieważ może to spowodować, że licznik wskaże o jedno rozpylenie mniej. Instrukcja stosowania Przygotowanie inhalatora Przed pierwszym użyciem inhalatora pacjent powinien uwolnić jedno rozpylenie w powietrze w celu upewnienia się, że inhalator działa prawidłowo (przygotowanie). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dawkowanie Przed przygotowaniem pojemników ciśnieniowych, zawierających 60, 120 lub 180 rozpyleń, licznik/wskaźnik powinien wskazywać odpowiednio 61, 121 lub 180. Po przygotowaniu licznik/wskaźnik powinien wskazywać 60, 120 lub 180. Użycie inhalatora Podczas wdychania z inhalatora pacjent powinien stać lub siedzieć w pozycji wyprostowanej. Należy postępować zgodnie z poniższą instrukcją. WAŻNE: punktów od 2 do 5 nie należy wykonywać zbyt szybko. 1. Pacjent powinien zdjąć osłonę ochronną z ustnika i sprawdzić, czy ustnik jest czysty i pozbawiony kurzu oraz wszelkich zanieczyszczeń. 2. Pacjent powinien wykonać powolny wydech tak głęboki, jak to możliwe bez uczucia dyskomfortu, w celu opróżnienia płuc. 3. Pacjent powinien trzymać inhalator pionowo, do dołu ustnikiem, który należy umieścić między zębami, nie gryząc go. Następnie należy objąć ustnik wargami, przy czym język powinien leżeć płasko pod ustnikiem. 4. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dawkowanie Jednocześnie pacjent powinien wykonać powolny i głęboki wdech przez usta, aż płuca będą wypełnione powietrzem (co powinno zająć około 4 – 5 sekund). Bezpośrednio po rozpoczęciu wdechu pacjent powinien mocno nacisnąć na górną część pojemnika ciśnieniowego w celu uwolnienia jednego rozpylenia. 5. Następnie pacjent powinien wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe bez uczucia dyskomfortu, po czym wyjąć inhalator z ust i powoli wykonać wydech. Nie należy wydychać powietrza do inhalatora. 6. Następnie pacjent powinien sprawdzić licznik dawek lub wskaźnik dawek, aby upewnić się, że przemieścił się odpowiednio. Aby przyjąć drugą inhalację, pacjent powinien trzymać inhalator w pozycji pionowej przez około 30 sekund i powtórzyć czynności opisane w punktach od 2 do 6. Jeśli po inhalacji pojawi się mgiełka wydostająca się z inhalatora lub z boków ust, należy powtórzyć procedurę od punktu 2. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dawkowanie Po użyciu inhalatora pacjent powinien zamknąć ustnik osłoną ochronną i sprawdzić licznik lub wskaźnik dawek. Po inhalacji pacjent powinien wypłukać jamę ustną i gardło wodą, nie połykając jej, lub umyć zęby szczoteczką (patrz również punkt 4.4). Kiedy uzyskać nowy inhalator Należy poinformować pacjenta, że uzyskanie nowego inhalatora jest konieczne, gdy licznik lub wskaźnik dawek wskazuje liczbę 20. Należy przestać używać inhalatora, gdy licznik lub wskaźnik wskaże 0, ponieważ ilość leku pozostała w urządzeniu może nie wystarczyć, aby uwolnić pełne rozpylenie. Dodatkowe instrukcje dla szczególnych grup pacjentów Jeśli pacjenci mają słabe ręce, może im być łatwiej trzymać inhalator w obu dłoniach. Dlatego palce wskazujące należy umieścić na górnej części pojemnika ciśnieniowego, a obydwa kciuki na podstawie inhalatora. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dawkowanie Jeśli pacjentom jest trudno zsynchronizować inhalację aerozolu z wdechem, mogą korzystać z komory inhalacyjnej AeroChamber Plus, wyczyszczonej prawidłowo zgodnie z instrukcją użycia zamieszczoną w odpowiedniej ulotce. Lekarz lub farmaceuta powinien poinformować pacjentów o prawidłowym użyciu i pielęgnacji inhalatora i komory inhalacyjnej, a także sprawdzić technikę użycia, w celu zapewnienia optymalnego dostarczania wziewnej substancji czynnej do płuc. Pacjenci stosujący komorę AeroChamber Plus mogą to uzyskać wykonując jeden ciągły, powolny i głęboki wdech przez komorę inhalacyjną, bez żadnego opóźnienia między rozpyleniem a inhalacją. Alternatywnie, w celu przyjęcia produktu leczniczego pacjenci mogą po rozpyleniu z inhalatora do komory po prostu wdychać i wydychać (przez usta), zgodnie z instrukcją zamieszczoną w ulotce komory inhalacyjnej (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dawkowanie Czyszczenie W ramach regularnego czyszczenia inhalatora pacjenci powinni co tydzień zdjąć osłonę z ustnika i wytrzeć zewnętrzną i wewnętrzną stronę ustnika suchą ściereczką. Nie należy wyjmować pojemnika ciśnieniowego z dozownika ani używać do czyszczenia ustnika wody lub innych płynów. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie stosować w stanach ostrych. Ten produkt leczniczy nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli lub w leczeniu ostrego zaostrzenia choroby (tzn. w terapii ratunkowej). Nadwrażliwość Po podaniu zgłaszano natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Jeśli wystąpią objawy wskazujące na reakcje alergiczne, zwłaszcza obrzęk naczynioruchowy (w tym trudności w oddychaniu lub połykaniu, obrzęk języka, warg i twarzy), pokrzywka lub wysypka skórna, należy natychmiast przerwać leczenie i rozpocząć leczenie alternatywne. Paradoksalny skurcz oskrzeli Paradoksalny skurcz oskrzeli może objawiać się natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i duszności po podaniu dawki. Taki stan należy niezwłocznie leczyć za pomocą szybko działającego wziewnego leku rozszerzającego oskrzela (lek doraźny). Należy natychmiast przerwać leczenie, ocenić stan pacjenta i, w razie konieczności, rozpocząć leczenie alternatywne. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Nasilanie się choroby Zaleca się nie przerywać nagle leczenia. Jeśli pacjenci uważają, że leczenie jest nieskuteczne, powinni kontynuować leczenie i zwrócić się do lekarza o poradę. Zwiększenie częstości stosowania doraźnych leków rozszerzających oskrzela wskazuje na nasilenie choroby podstawowej i konieczna jest ponowna ocena sposobu leczenia. Nagłe lub postępujące nasilenie objawów może zagrażać życiu, dlatego pacjent powinien pilnie zostać zbadany przez lekarza. Wpływ na układ krążenia Ze względu na zawartość długo działających agonistów receptorów beta-2 i długo działających antagonistów receptorów muskarynowych należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Trydonis u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca, zwłaszcza z blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia i tachyarytmią [przyspieszone i (lub) nieregularne bicie serca, w tym migotanie przedsionków], idiopatycznym podzastawkowym zwężeniem aorty, kardiomiopatią przerostową ze zwężeniem drogi odpływu z lewej komory, ciężką chorobą serca (zwłaszcza ostrym zawałem mięśnia sercowego, chorobą niedokrwienną serca, zastoinową niewydolnością serca), okluzyjnymi chorobami naczyniowymi (zwłaszcza miażdżycą tętnic), nadciśnieniem tętniczym i tętniakiem. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Należy również zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QTc (QTc > 450 milisekund u mężczyzn lub > 470 milisekund u kobiet), wrodzonym lub wywołanym przez produkty lecznicze. Pacjenci z rozpoznaniem powyższych chorób układu krążenia zostali wykluczeni z badań klinicznych nad produktem leczniczym Trydonis. Jeśli planuje się znieczulenie za pomocą halogenowych środków znieczulających, należy upewnić się, że pacjent nie przyjmował produktu leczniczego Trydonis przez co najmniej 12 godzin przed rozpoczęciem znieczulenia, ze względu na ryzyko zaburzeń rytmu serca. Należy ponadto zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z tyreotoksykozą, cukrzycą, guzem chromochłonnym i nieleczoną hipokaliemią. Zapalenie płuc u pacjentów z POChP U pacjentów z POChP otrzymujących wziewnie kortykosteroidy zaobserwowano zwiększenie częstości występowania zapalenia płuc, w tym zapalenia płuc wymagającego hospitalizacji. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Istnieją pewne dowody na zwiększone ryzyko wystąpienia zapalenia płuc wraz ze zwiększaniem dawki steroidów, ale nie zostało to jednoznacznie wykazane we wszystkich badaniach. Nie ma jednoznacznych dowodów klinicznych na różnice w obrębie grupy między produktami zawierającymi wziewne kortykosteroidy, dotyczące stopnia ryzyka występowania zapalenia płuc. Lekarze powinni szczególnie wnikliwie obserwować pacjentów z POChP, czy nie rozwija się u nich zapalenie płuc, ponieważ kliniczne objawy takich zakażeń oraz zaostrzenia POChP często się nakładają. Do czynników ryzyka zapalenia płuc u pacjentów z POChP należą aktualne palenie tytoniu, starszy wiek, niski wskaźnik masy ciała (BMI) i ciężka postać POChP. Ogólnoustrojowe działania kortykosteroidów Działania ogólnoustrojowe mogą wystąpić podczas wziewnego przyjmowania każdego z kortykosteroidów, szczególnie przepisywanych w dużych dawkach do stosowania przez długi okres. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Dawka dobowa produktu leczniczego Trydonis odpowiada średniej dawce kortykosteroidu podawanego wziewnie; ponadto wystąpienie tych działań jest znacznie mniej prawdopodobne niż podczas doustnego przyjmowania kortykosteroidów. Możliwe działania ogólnoustrojowe obejmują: zespół Cushinga, objawy odpowiadające zespołowi Cushinga, zahamowanie czynności kory nadnerczy, opóźnienie wzrostu, zmniejszenie gęstości mineralnej kości i – rzadziej – szereg działań związanych z psychiką lub zachowaniem, w tym nadaktywność psychoruchowa, zaburzenia snu, lęk, depresję lub agresję (zwłaszcza u dzieci). Z tego względu ważne jest regularne badanie pacjenta. Produkt leczniczy Trydonis należy podawać ostrożnie pacjentom z aktywną lub nieaktywną gruźlicą płuc i u pacjentów z zakażeniami grzybiczymi i wirusowymi dróg oddechowych. Hipokaliemia Leczenie agonistą receptorów beta-2 może powodować potencjalnie ciężką hipokaliemię. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Może się to przyczynić do wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu krążenia. Szczególną ostrożność zaleca się u pacjentów z ciężką chorobą, ponieważ działanie to może się nasilać pod wpływem niedotlenienia. Hipokaliemia może się również nasilić wskutek jednoczesnego stosowania innych produktów leczniczych mogących powodować hipokaliemię, takich jak pochodne ksantyny, steroidy i leki moczopędne (patrz punkt 4.5). Zaleca się również zachowanie ostrożności, jeśli pacjenci stosują doraźnie kilka leków rozszerzających oskrzela. Zaleca się, by w takich sytuacjach kontrolować stężenie potasu w surowicy. Hiperglikemia Wdychanie formoterolu może powodować zwiększenie stężenia glukozy we krwi. Dlatego podczas leczenia pacjentów z cukrzycą należy kontrolować stężenie glukozy we krwi zgodnie z ustalonymi wytycznymi. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Działanie przeciwcholinergiczne Należy zachować ostrożność podczas stosowania glikopironium u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zatrzymaniem moczu. Pacjentów należy poinformować o podmiotowych i przedmiotowych objawach ostrej jaskry z wąskim kątem przesączania oraz o konieczności niezwłocznego przerwania stosowania produktu leczniczego Trydonis i skontaktowania się z lekarzem, jeśli jakiekolwiek z tych objawów podmiotowych i przedmiotowych wystąpią. Ponadto, z powodu działania przeciwcholinergicznego glikopironium nie zaleca się jednoczesnego długotrwałego podawania z innymi produktami leczniczymi zawierającymi substancje przeciwcholinergiczne (patrz punkt 4.5). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową chorobą nerek wymagającą dializy, zwłaszcza związanymi ze znacznym zmniejszeniem masy ciała, produkt leczniczy Trydonis należy stosować tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko (patrz punkt 5.2). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Należy kontrolować, czy u takich pacjentów nie występują działania niepożądane. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Trydonis należy stosować tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować, czy u takich pacjentów nie występują działania niepożądane. Zapobieganie zakażeniom jamy ustnej i gardła W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia drożdżycy jamy ustnej i gardła, pacjentom należy zalecić wypłukanie jamy ustnej i gardła wodą, bez jej połknięcia, lub umycie zębów szczoteczką po inhalacji zalecanej dawki. Zaburzenia widzenia Zaburzenie widzenia może wystąpić w wyniku ogólnoustrojowego i miejscowego stosowania kortykosteroidów. Jeżeli u pacjenta wystąpią takie objawy, jak nieostre widzenie lub inne zaburzenia widzenia, należy rozważyć skierowanie go do okulisty w celu ustalenia możliwych przyczyn, do których może należeć zaćma, jaskra lub rzadkie choroby, takie jak centralna chorioretinopatia surowicza (CSCR), którą notowano po ogólnoustrojowym i miejscowym stosowaniu kortykosteroidów. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Specjalne środki ostrozności Zawartość etanolu Produkt leczniczy zawiera 8,856 mg etanolu na rozpylenie, co jest równoważne 17,712 mg na dawkę składającą się z dwóch rozpyleń. Teoretycznie jest możliwe wystąpienie interakcji u szczególnie wrażliwych pacjentów przyjmujących disulfiram lub metronidazol. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Ponieważ glikopironium jest eliminowane głównie przez nerki, możliwa jest interakcja z produktami leczniczymi wpływającymi na mechanizmy wydalania nerkowego (patrz punkt 5.2). Skutkiem wpływu hamowania transportu kationów organicznych w nerkach (po podaniu cymetydyny jako doświadczalnego inhibitora nośników OCT2 i MATE1) na podatność na wziewnie podawane glikopironium było, spowodowane jednoczesnym podawaniem cymetydyny, ograniczone zwiększenie całkowitego wpływu na organizm (AUC 0-t ) o 16% oraz niewielkie zmniejszenie klirensu nerkowego o 20%. Metabolizm beklometazonu w mniejszym stopniu zależy od CYP3A niż w przypadku innych kortykosteroidów i interakcje są raczej mało prawdopodobne, jednak nie można wykluczyć wystąpienia działań ogólnoustrojowych po jednoczesnym stosowaniu silnie działających inhibitorów CYP3A (np. rytonawir, kobicystat). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Interakcje Z tego względu zaleca się ostrożność i właściwe monitorowanie podczas stosowania tych produktów leczniczych. Interakcje farmakodynamiczne Związane z formoterolem U pacjentów stosujących formoterol wziewnie należy unikać podawania niekardioselektywnych leków beta-adrenolitycznych (w tym w postaci kropli do oczu). Jeśli z ważnych powodów są one podawane, działanie formoterolu zmniejszy się lub zaniknie. Podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami beta-adrenergicznymi może następować sumowanie się działania; należy więc zachować ostrożność podczas przepisywania formoterolu do stosowania jednocześnie z innymi lekami beta-adrenergicznymi. Jednoczesne leczenie chinidyną, dyzopiramidem, prokainamidem, lekami przeciwhistaminowymi, inhibitorami monoaminooksydazy, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi lub fenotiazynami może wydłużyć odstęp QT i zwiększyć ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Interakcje Ponadto L-dopa, L-tyroksyna, oksytocyna i alkohol mogą zaburzać tolerancję serca na leki beta-2-sympatykomimetyczne. Jednoczesne leczenie inhibitorami monoaminooksydazy lub produktami leczniczymi o podobnych właściwościach, takimi jak furazolidon i prokarbazyna, może wywołać nadciśnienie tętnicze. Ryzyko zaburzeń rytmu serca zwiększa się u pacjentów poddawanych jednocześnie znieczuleniu za pomocą halogenowych węglowodorów. Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi może nasilać działanie hipokaliemiczne agonistów receptorów beta-2 (patrz punkt 4.4). Hipokaliemia może zwiększyć skłonność do występowania zaburzeń rytmu serca u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicy. Związane z glikopironium Nie badano jednoczesnego długotrwałego podawania produktu leczniczego Trydonis z innymi produktami leczniczymi zawierającymi substancje przeciwcholinergiczne i dlatego takie stosowanie nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Brak doświadczenia lub dowodów dotyczących kwestii bezpieczeństwa stosowania gazu nośnego norfluranu (HFA134a) w okresie ciąży lub laktacji u ludzi. Badania nad wpływem HFA134a na reprodukcję i rozwój zarodka i płodu u zwierząt nie wykazały jednak istotnych klinicznie działań niepożądanych. Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego Trydonis u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że glikokortykosteroidy wywołują skutki we wczesnej fazie ciąży, natomiast beta-2-sympatykomimetyki, takie jak formoterol, mają działania tokolityczne. Dlatego, w celu zachowania ostrożności, zaleca się unikanie stosowania produktu Trydonis w okresie ciąży i podczas porodu. Produkt leczniczy Trydonis należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla pacjentki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Należy obserwować, czy u niemowląt i noworodków, których matki otrzymywały znaczące dawki, nie występują objawy hamowania czynności nadnerczy. Karmienie piersią Brak istotnych danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego Trydonis podczas karmienia piersią u ludzi. Glikokortykosteroidy przenikają do mleka ludzkiego. Można założyć, że beklometazonu dipropionian i jego metabolity również przenikają do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy formoterol lub glikopironium (w tym ich metabolity) przenikają do mleka ludzkiego, ale wykryto je w mleku karmiących zwierząt. Leki przeciwcholinergiczne, takie jak glikopironium, mogą hamować laktację. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Trydonis, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla kobiety. Płodność Nie przeprowadzono swoistych badań nad produktem leczniczym Trydonis, dotyczących bezpieczeństwa stosowania w odniesieniu do płodności u ludzi. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Badania na zwierzętach wykazały zaburzenie płodności (patrz punkt 5.3). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Trydonis nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi występującymi u pacjentów z POChP lub astmą są odpowiednio: dysfonia (0,3% i 1,5%) i kandydoza jamy ustnej (0,8% i 0,3%), zwykle związane z podawaniem wziewnym kortykosteroidów, skurcze mięśni (0,4% i 0,2%), które można przypisać składnikowi będącemu długo działającym agonistą receptorów beta-2, suchość w jamie ustnej (0,4% i 0,5%), co jest typowym działaniem przeciwcholinergicznym. U pacjentów z astmą działania niepożądane zwykle występują w ciągu pierwszych 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia i występują rzadziej po długotrwałym stosowaniu (po 6 miesiącach leczenia). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych Działania niepożądane związane z beklometazonu dipropionianem, formoterolem i glikopironium, które występowały podczas badań klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu, jak również działania niepożądane poszczególnych składników wprowadzonych do obrotu, wymieniono poniżej według klasyfikacji układów i narządów oraz częstości występowania. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane Częstość występowania jest zdefiniowana w następujący sposób: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działanie niepożądane Częstość występowania Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie płuc (u pacjentów z POChP), zapalenie gardła, kandydoza jamy ustnej, zakażenie dróg moczowych1, zapalenie błony śluzowej nosa i gardła1 Często Grypa1, zakażenie grzybicze jamy ustnej, kandydoza jamy ustnej i gardła, kandydoza przełyku1, grzybicze zapalenie jamy ustnej i gardła, zapalenie zatok przynosowych1, zapalenie błony śluzowej nosa1,zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit1, kandydoza sromu i pochwy1 Niezbyt często Zakażenie (grzybicze) dolnych dróg oddechowych Rzadko Zaburzenia krwi i układu chłonnego Granulocytopenia1 Niezbyt często Małopłytkowość1 Bardzo rzadko Zaburzenia układuimmunologicznego Alergiczne zapalenie skóry1 Niezbyt często Reakcje nadwrażliwości, w tym rumień, obrzęk warg,twarzy, oczu i gardła Rzadko Zaburzenia endokrynologiczne Zahamowanie czynności nadnerczy1 Bardzo rzadko Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipokaliemia, hiperglikemia Niezbyt często Zmniejszenie łaknienia Rzadko CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane Klasyfikacja układówi narządów MedDRA Działanie niepożądane Częstość występowania Zaburzenia psychiczne Niepokój1 Niezbyt często Nadmierna aktywność psychoruchowa1, zaburzenia snu1, lęk, depresja1, agresja1, zmiany w zachowaniu (głównie u dzieci) 1 Częstośćnieznana Bezsenność Rzadko Zaburzenia układunerwowego Ból głowy Często Drżenie, zawroty głowy, zaburzenia smaku1, niedoczulica1 Niezbyt często Hipersomnia Rzadko Zaburzenia oka Nieostre widzenie1 (patrz także punkt 4.4) Częstośćnieznana Jaskra1, zaćma1 Bardzo rzadko Zaburzenia ucha i błędnika Zapalenie trąbki słuchowej1 Niezbyt często Zaburzenia serca Migotanie przedsionków, wydłużenie odstępu QTw elektrokardiogramie, częstoskurcz, tachyarytmia1, kołatanie serca Niezbyt często Dławica piersiowa (stabilna1 i niestabilna), dodatkowe pobudzenia (komorowe1 i nadkomorowe), rytmwęzłowy, bradykardia zatokowa Rzadko Zaburzenia naczyniowe Przekrwienie1, uderzenie gorąca1, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często Wynaczynienie krwi Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Dysfonia Często Stan astmatyczny1, kaszel, kaszel z odkrztuszaniem1,podrażnienie gardła, krwawienie z nosa1,zaczerwienienie gardła Niezbyt często Paradoksalny skurcz oskrzeli1, zaostrzenie astmy, ból jamy ustnej i gardła, zapalenie gardła, suchość wgardle Rzadko Duszność1 Bardzo rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka1, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zaburzenia połykania1, nudności, niestrawność1, uczucie pieczenia warg1, próchnica zębów1, (aftowe) zapalenie jamy ustnej Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka1, pokrzywka, świąd, nadmierne pocenie się1 Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy1 Rzadko Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkankiłącznej Kurcze mięśni, ból mięśni, ból kończyny1, bólmięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej1 Niezbyt często Opóźnienie wzrostu1 Bardzo rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bolesne oddawanie moczu, zatrzymanie moczu, zapalenie nerek1 Rzadko Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zmęczenie1 Niezbyt często Astenia Rzadko Obrzęk obwodowy1 Bardzo rzadko Badania diagnostyczne Zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego1, zwiększenie liczby płytek krwi1, zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych1, zwiększenie stężenia insuliny we krwi1, zwiększenie stężenia ciał ketonowych we krwi1, zmniejszenie stężeniakortyzolu1 Niezbyt często Zwiększenie ciśnienia krwi1, zmniejszenie ciśnieniakrwi1 Rzadko Zmniejszenie gęstości kości1 Bardzo rzadko CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane 1 Działania niepożądane zgłaszane w ChPL obejmujące co najmniej jeden z poszczególnych składników, ale nieobserwowane jako działania niepożądane podczas prac klinicznych nad doskonaleniem produktu leczniczego Trydonis Poniższe spośród zaobserwowanych działań niepożądanych są zwykle związane z wymienionymi substancjami czynnymi. Beklometazonu dipropionian Zapalenie płuc, zakażenia grzybicze jamy ustnej, zakażenia grzybicze dolnych dróg oddechowych, dysfonia, podrażnienie gardła, hiperglikemia, zaburzenia psychiczne, zmniejszenie stężenia kortyzolu, nieostre widzenie. Formoterol Hipokaliemia, hiperglikemia, drżenie, kołatanie serca, kurcze mięśni, wydłużenie odstępu QT w elektrokardiogramie, zwiększenie ciśnienia krwi, zmniejszenie ciśnienia krwi, migotanie przedsionków, częstoskurcz, tachyarytmia, dławica piersiowa (stabilna i niestabilna), dodatkowe pobudzenia komorowe, rytm węzłowy. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Działania niepożądane Glikopironium Jaskra, migotanie przedsionków, częstoskurcz, kołatanie serca, suchość błony śluzowej jamy ustnej, próchnica zębów, bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, zatrzymanie moczu, zakażenie dróg moczowych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu leczniczego Trydonis może powodować objawy podmiotowe i przedmiotowe, zgodnie z działaniem farmakologicznym poszczególnych składników, w tym objawy obserwowane po przedawkowaniu innych agonistów receptorów beta-2 lub leków przeciwcholinergicznych i zgodnie ze znanym „efektem klasy” kortykosteroidów podawanych wziewnie (patrz punkt 4.4). W razie przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo, a w razie konieczności zapewnić odpowiednie monitorowanie. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzenia z lekami przeciwcholinergicznymi, w tym potrójne skojarzenia z glikokortykosteroidami; kod ATC: R03AL09. Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne Trydonis zawiera beklometazonu dipropionian, formoterol i glikopironium (BDP/FF/G) w postaci roztworu tworzącego aerozol o bardzo drobnych cząstkach (ang. extrafine ) o średnicy aerodynamicznej cząstki odpowiadającej medianie rozkładu masowego (ang. mass median aerodynamic diameter , MMAD) wynoszącej około 1,1 mikrometra, z jednoczesną depozycją wszystkich trzech składników. Cząstki aerozolu produktu Trydonis są średnio znacznie mniejsze niż cząstki dostarczane w postaciach innych aerozoli o większych cząstkach. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne Dla beklometazonu dipropionianu powoduje to silniejsze działanie niż po podaniu w postaci aerozolu o większych cząstkach (100 mikrogramów beklometazonu dipropionianu w postaci aerozolu bardzo drobnocząstkowego w produkcie leczniczym Trydonis odpowiada 250 mikrogramom beklometazonu dipropionianu w postaci aerozolu o większych cząstkach). Beklometazonu dipropionian Beklometazonu dipropionian podawany wziewnie w zalecanych dawkach wykazuje glikokortykosteroidowe działanie przeciwzapalne w obrębie płuc. Glikokortykosteroidy są powszechnie stosowane do hamowania stanu zapalnego w przewlekłych chorobach zapalnych dróg oddechowych. Ich działanie jest wywierane poprzez wiązanie do receptorów glikokortykosteroidowych w cytoplazmie, prowadząc do zwiększonej transkrypcji genów kodujących białka przeciwzapalne. Formoterol Formoterol jest selektywnym agonistą receptorów beta-2-adrenergicznych, powodującym rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne Działanie rozszerzające oskrzela występuje szybko, w ciągu 1 do 3 minut po inhalacji, i utrzymuje się przez 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki. Glikopironium Glikopironium jest długo działającym antagonistą receptora muskarynowego (substancją o działaniu przeciwcholinergicznym), o dużym powinowactwie, podawanym wziewnie w leczeniu w celu rozszerzenia oskrzeli. Glikopironium działa poprzez blokowanie zwężającego oskrzela działania acetylocholiny na komórki mięśni gładkich dróg oddechowych, tym samym rozszerzając drogi oddechowe. Glikopironiowy bromek jest antagonistą receptora muskarynowego, o dużym powinowactwie i wykazanym ponad 4-krotnie większym selektywnym działaniu na ludzkie receptory M3 niż na ludzkie receptory M2. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badań klinicznych III fazy w zakresie POChP przeprowadzono z zastosowaniem BDP/FF/G 87+5+9 i obejmował dwa 52-tygodniowe badania z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu TRILOGY porównywano BDP/FF/G z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu 100 mikrogramów + 6 mikrogramów, podawanym w dwóch inhalacjach dwa razy na dobę (1 368 pacjentów przyporządkowanych losowo do badania). W badaniu TRINITY porównywano BDP/FF/G z tiotropium 18 mikrogramów, w postaci proszku do inhalacji w kapsułce twardej, podawanym w jednej inhalacji raz na dobę; ponadto porównywano działania z doraźnym skojarzeniem trzech substancji czynnych, składającym się z produktu złożonego beklometazonu dipropionianu z formoterolem 100 mikrogramów + 6 mikrogramów (co odpowiada dostarczonej dawce 84,6 mikrogramów + 5,0 mikrogramów), podawanego w dwóch inhalacjach dwa razy na dobę oraz tiotropium w dawce 18 mikrogramów, w postaci proszku do inhalacji w kapsułce twardej, podawanym w jednej inhalacji raz na dobę (2 691 pacjentów przyporządkowanych losowo do badania). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne Obydwa badania przeprowadzono u pacjentów z rozpoznaniem klinicznym POChP z ciężkim lub bardzo ciężkim ograniczeniem przepływu powietrza (z FEV 1 poniżej 50% wartości należnej), z objawami ocenionymi na 10 lub więcej w skali testu oceniającego POChP (ang. COPD Assessment Test , CAT) oraz z co najmniej jednym zaostrzeniem POChP w poprzednim roku. Obydwa badania obejmowały około 20% pacjentów stosujących komorę inhalacyjną AeroChamber Plus. Ponadto, przeprowadzono dwa badania fazy IIIb w celu potwierdzenia skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania BDP/FF/G. TRISTAR było 26-tygodniowym badaniem z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną, prowadzonym metodą otwartej próby, porównującym BDP/FF/G z doraźnym skojarzeniem składającym się z produktu złożonego zawierającego flutykazon z wilanterolem 92/22 mikrogramy w postaci proszku do inhalacji, podawanego w jednej inhalacji na dobę oraz tiotropium 18 mikrogramów w postaci proszku do inhalacji w kapsułce twardej, podawanego w jednej inhalacji na dobę (1 157 przydzielonych losowo pacjentów). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne TRIBUTE było 52-tygodniowym badaniem z grupą kontrolną otrzymującą substancję czynną porównującym BDP/FF/G z produktem złożonym zawierającym indakaterol z glikopironium 85/43 mikrogramy w postaci proszku do inhalacji w kapsułce twardej, podawanym w jednej inhalacji na dobę (1 532 przydzielonych losowo pacjentów). Oba badania przeprowadzano w podobnej populacji pacjentów z POChP jak w badaniach TRILOGY i TRINITY. Zmniejszenie liczby zaostrzeń POChP W porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu, BDP/FF/G w ciągu 52 tygodni zmniejszył częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 23% (częstość: 0,41 wobec 0,53 zdarzenia na pacjenta na rok; p = 0,005). W porównaniu z tiotropium, BDP/FF/G w ciągu 52 tygodni zmniejszył częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 20% (częstość: 0,46 wobec 0,57 zdarzenia na pacjenta na rok; p = 0,003). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne W porównaniu z produktem złożonym indakaterolu z glikopironium, BDP/FF/G w ciągu 52 tygodni zmniejszył częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń o 15% (częstość: 0,50 wobec 0,59 zdarzenia na pacjenta na rok; p = 0,043). W porównaniu z tiotropium, BDP/FF/G zmniejszył również częstość występowania ciężkich zaostrzeń (tzn. wykluczając umiarkowane zaostrzenia) o 32% (częstość: 0,067 wobec 0,098 zdarzenia na pacjenta na rok; p = 0,017). Nie zaobserwowano różnic podczas porównania BDP/FF/G z doraźnym skojarzeniem trzech substancji czynnych, składającym się z produktu złożonego beklometazonu dipropionianu z formoterolem oraz tiotropium (częstość umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń: 0,46 wobec 0,45 zdarzenia na pacjenta na rok). Ponadto, w porównaniu zarówno z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu, jak i z tiotropium, BDP/FF/G znacznie wydłużył czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia (współczynnik ryzyka odpowiednio 0,80 i 0,84; p = odpowiednio 0,020 i 0,015), a nie było różnicy pomiędzy BDP/FF/G a doraźnym skojarzeniem trzech substancji czynnych, składającym się z produktu złożonego beklometazonu dipropionianu z formoterolem oraz tiotropium (współczynnik ryzyka 1,06). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne Wpływ na czynność płuc FEV 1 przed podaniem dawki W porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu BDP/FF/G po 26 tygodniach leczenia zwiększył FEV 1 przed podaniem dawki o 81 ml, a po 52 tygodniach leczenia – o 63 ml. W porównaniu z tiotropium BDP/FF/G po 26 tygodniach leczenia zwiększył FEV 1 przed podaniem dawki o 51 ml, a po 52 tygodniach leczenia – o 61 ml. Te zwiększenia objętości były istotne statystycznie (p < 0,001). W porównaniu z produktem złożonym zawierającym indakaterol z glikopironium BDP/FF/G po 52 tygodniach leczenia zwiększył średnie FEV 1 przed podaniem dawki o 22 ml (p = 0,018). Podobną poprawę, chociaż nieistotną statystycznie, obserwowano w tygodniach 26 i 52. Nie zaobserwowano różnic podczas porównywania BDP/FF/G i doraźnego skojarzenia trzech substancji czynnych, składającego się z produktu złożonego zawierającego beklometazonu dipropionian i formoterol oraz z tiotropium (po 52 tygodniach leczenia różnica FEV 1 przed podaniem dawki wynosiła 3 ml). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne FEV 1 2 godziny po podaniu dawki W porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu BDP/FF/G po 26 tygodniach leczenia istotnie zwiększył FEV 1 2 godziny po podaniu dawki o 117 ml, a po 52 tygodniach leczenia – o 103 ml (p < 0,001). Ten punkt końcowy mierzono jedynie w badaniu TRILOGY. Pojemność wdechowa (ang. Inspiratory Capacity , IC) W porównaniu z tiotropium BDP/FF/G istotnie zwiększył IC o 39 ml (p = 0,025) i 60 ml (p = 0,001), odpowiednio po 26 i 52 tygodniach leczenia. Podobne działania odnotowano podczas porównania produktu leczniczego Trydonis z doraźnym skojarzeniem trzech substancji czynnych. Ten punkt końcowy mierzono jedynie w badaniu TRINITY. Wyniki dotyczące objawów BDP/FF/G po 26 tygodniach leczenia istotnie zmniejszył duszność [oznaczano jako wskaźnik przejściowej duszności (ang. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne Transition Dyspnoea Index , TDI) – punktacja ogniskowa] w porównaniu z punktem początkowym (o 1,71 jednostki; p < 0,001), ale skorygowana średnia różnica w porównaniu z produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu nie była istotna statystycznie (0,21 jednostki; p = 0,160). Analiza odpowiedzi wykazała, że u istotnie większego odsetka pacjentów nastąpiła znacząca klinicznie poprawa (punktacja ogniskowa większa niż lub równa 1) po 26 tygodniach stosowania BDP/FF/G niż podczas stosowania produktu złożonego beklometazonu dipropionianu i formoterolu (57,4% wobec 51,8%; p = 0,027). Wskaźnik TDI oznaczano jedynie w badaniu TRILOGY. BDP/FF/G był ponadto statystycznie istotnie lepszy pod względem poprawy jakości życia niż produkt złożony zawierający beklometazonu dipropionian i formoterol, niż tiotropium i niż produkt złożony zawierający indakaterol z glikopironium [określono za pomocą kwestionariusza Szpitala Św. Jerzego, dotyczącego układu oddechowego (ang. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakodynamiczne Saint George Respiratory Questionnaire , SGRQ) – punktacja łączna]. Nie zaobserwowano żadnych różnić podczas porównywania BDP/FF/G z doraźnym skojarzeniem trzech substancji czynnych, składającym się z produktu złożonego flutykazonu z wilanterolem oraz tiotropium. Analiza odpowiedzi wykazała, że u istotnie większego odsetka pacjentów po 26 i 52 tygodniach leczenia BDP/FF/G nastąpiła znacząca klinicznie poprawa (zmniejszenie nasilenia objawów w porównaniu z punktem początkowym większe niż lub równe 4) w porównaniu z leczeniem produktem złożonym beklometazonu dipropionianu i formoterolu oraz z leczeniem tiotropium. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Trydonis we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Trydonis – produkt złożony Narażenie ogólnoustrojowe na beklometazonu dipropionian, formoterol i glikopironium określano w badaniu farmakokinetycznym przeprowadzonym u zdrowych osób. W badaniu porównano dane uzyskane po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego Trydonis (4 inhalacje po 100 mikrogramów + 6 mikrogramów + 25 mikrogramów, postać nieznajdująca się w obrocie, o dwukrotnie większej niż zatwierdzona mocy glikopironium) lub pojedynczej dawki doraźnego skojarzenia beklometazonu dipropionianu z formoterolem (4 inhalacje po 100 mikrogramów + 6 mikrogramów) oraz glikopironium (4 inhalacje po 25 mikrogramów). Maksymalne stężenie w osoczu i ogólnoustrojowe narażenie na główny, czynny metabolit beklometazonu dipropionianu (beklometazonu 17-monopropionian) i formoterol po podaniu produktu złożonego były podobne jak po podaniu doraźnego skojarzenia. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne W przypadku glikopironium maksymalne stężenie w osoczu po podaniu produktu złożonego było podobne jak po podaniu doraźnego skojarzenia, podczas gdy narażenie ogólnoustrojowe po podaniu produktu leczniczego Trydonis było nieco większe niż po podaniu doraźnego skojarzenia. W badaniu tym określano również możliwe interakcje farmakokinetyczne pomiędzy substancjami czynnymi produktu leczniczego Trydonis, porównując dane farmakokinetyczne uzyskane po podaniu pojedynczej dawki doraźnego skojarzenia lub po podaniu pojedynczej dawki poszczególnych składników: beklometazonu dipropionianu, formoterolu lub glikopironium. Nie uzyskano wyraźnych dowodów na interakcje farmakokinetyczne, jednak wykazano, że bezpośrednio po podaniu doraźnego skojarzenia stężenia formoterolu i glikopironium były przez pewien czas nieco większe niż po podaniu każdego ze składników osobno. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Należy zauważyć, że glikopironium, jako pojedynczy składnik w postaci farmaceutycznej podawanej za pomocą inhalatora ciśnieniowego dozującego, stosowany w badaniach farmakokinetycznych, nie jest dostępny na rynku. W badaniu farmakokinetyki z udziałem zdrowych osób badano proporcjonalność dawki narażenia ogólnoustrojowego i płuc na beklometazonu dipropionian, stosując niedopuszczone do obrotu postacie farmaceutyczne produktu leczniczego BDP/FF/G zawierające dwukrotność zatwierdzonej mocy glikopironium (podawane jako odmierzane inhalacje). W badaniu porównywano dane uzyskane po leczeniu pojedynczą dawką (4 inhalacje) produktu leczniczego BDP/FF/G 200 mikrogramów + 6 mikrogramów + 25 mikrogramów lub pojedynczą dawką (4 inhalacje) produktu leczniczego BDP/FF/G 100 mikrogramów + 6 mikrogramów + 25 mikrogramów (obydwa są niedopuszczonymi do obrotu postaciami farmaceutycznymi zawierającymi dwukrotność zatwierdzonej mocyglikopironium). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Leczenie produktem leczniczym BDP/FF/G 200 mikrogramów + 6 mikrogramów + 25 mikrogramów prowadziło do dwukrotnie większego narażenia ogólnoustrojowego i płuc na beklometazonu dipropionian i jego główny metabolit (beklometazonu 17-monopropionian) w porównaniu z produktem leczniczym BDP/FF/G 100 mikrogramów +6 mikrogramów +25 mikrogramów, co jest spójne z różnymi mocami dwóch postaci farmaceutycznych. Narażenie ogólnoustrojowe i płuc na glikopironium i formoterol było zbliżone po zastosowaniu tych dwóch sposobów leczenia, ale obserwowano dużą zmienność wartości C max glikopironiowego bromku. Porównanie między badaniami wykazało, że farmakokinetyka beklometazonu 17-monopropionianu, formoterolu i glikopironium jest podobna u pacjentów z POChP i u zdrowych osób. Wpływ komory inhalacyjnej U pacjentów z POChP stosowanie produktu leczniczego Trydonis z komorą inhalacyjną AeroChamber Plus zwiększyło dostarczanie do płuc beklometazonu 17-monopropionianu, formoterolu i glikopironium (maksymalne stężenie w osoczu zwiększyło się odpowiednio o 15%, 58% i 60%). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Całkowite narażenie ogólnoustrojowe na działanie beklometazonu 17-monopropionianu i formoterolu (mierzone za pomocą AUC 0-t ) było lekko zmniejszone (odpowiednio o 37% i o 24%), a narażenie na działanie glikopironium – zwiększone (o 45%). Patrz również punkt 4.2. Wpływ zaburzeń czynności nerek Zaburzenia czynności nerek o nasileniu lekkim do ciężkiego, nie miały wpływu na narażenie ogólnoustrojowe (AUC 0-t ) na beklometazonu dipropionian, na jego metabolit beklometazonu 17-monopropionian ani na formoterol. U pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie zaobserwowano żadnego wpływu dotyczącego glikopironium. Jednak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego poniżej 30 ml/min/1,73 m 2 ) odnotowano maksymalnie 2,5-krotne zwiększenie całkowitego narażenia ogólnoustrojowego w wyniku znacznego zmniejszenia wydalania z moczem (zmniejszenie klirensu nerkowego glikopironium o około 90%). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Symulacje przeprowadzone z użyciem modelu farmakokinetycznego wykazały, że nawet jeśli współzmienne miały skrajne wartości (masa ciała poniżej 40 kg z jednoczesnym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego poniżej 27 ml/min/1,73 m²), narażenie na substancje czynne produktu leczniczego Trydonis pozostaje w przybliżeniu w 2,5-krotnym przedziale w porównaniu z narażeniem u typowego pacjenta, u którego wartości współzmiennych są zbliżone do mediany. Beklometazonu dipropionian Beklometazonu dipropionian jest prolekiem o słabym powinowactwie do wiązania się z receptorem glikokortykosteroidowym, hydrolizowanym przez esterazy do czynnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu, który z kolei wykazuje silniejsze miejscowe przeciwzapalne działanie niż prolek – beklometazonu dipropionian. Wchłanianie, dystrybucja i metabolizm Wdychany beklometazonu dipropionian szybko wchłania się przez płuca; przed wchłonięciem następuje szybkie przekształcenie w beklometazonu 17-monopropionian przez esterazy, które znajdują się w większości tkanek. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Dostępność ogólnoustrojowa czynnego metabolitu wynika z wchłaniania z płuc (36%) i z wchłaniania połkniętej dawki z przewodu pokarmowego. Biodostępność połkniętego beklometazonu dipropionianu jest nieznaczna; jednakże przekształcenie w beklometazonu 17-monopropionian przed wchłonięciem powoduje, że 41% dawki jest wchłaniane jako czynny metabolit. Narażenie ogólnoustrojowe zwiększa się w przybliżeniu liniowo wraz ze zwiększaniem inhalowanej dawki. Po inhalacji biodostępność bezwzględna niezmienionego beklometazonu dipropionianu wynosi około 2% nominalnej dawki, a beklometazonu 17-monopropionianu – 62% nominalnej dawki. Po podaniu dożylnym dyspozycja beklometazonu dipropionianu i jego czynnego metabolitu charakteryzuje się dużym klirensem osoczowym (odpowiednio 150 i 120 l/h) przy małej objętości dystrybucji w stanie stacjonarnym beklometazonu dipropionianu (20 l) i większej dystrybucji tkankowej jego czynnego metabolitu (424 l). Wiązanie z białkami osocza jest umiarkowanie duże. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja Wydalanie z kałem jest główną drogą eliminacji beklometazonu dipropionianu, zwłaszcza w postaci polarnych metabolitów. Wydalanie beklometazonu dipropionianu i jego metabolitów przez nerki jest nieznaczne. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji beklometazonu dipropionianu wynosi 0,5 godziny, a beklometazonu 17-monopropionianu – 2,7 godziny. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki beklometazonu dipropionianu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na to, że beklometazonu dipropionian jest bardzo szybko metabolizowany za pośrednictwem esteraz znajdujących się w płynie jelitowym, surowicy, płucach i w wątrobie, w wyniku czego powstają bardziej polarne produkty: beklometazonu 21-monopropionian, beklometazonu 17-monopropionian i beklometazon, nie należy się spodziewać, że zaburzenia czynności wątroby modyfikują farmakokinetykę i profil bezpieczeństwa beklometazonu dipropionianu. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Formoterol Wchłanianie i dystrybucja Wdychany formoterol wchłania się zarówno z płuc, jak i z przewodu pokarmowego. Frakcja dawki inhalacyjnej, która zostaje połknięta po podaniu za pomocą inhalatora ciśnieniowego dozującego, może wynosić od 60% do 90%. Co najmniej 65% połkniętej frakcji wchłania się z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne w osoczu niezmienionej substancji czynnej występuje w ciągu 0,5 do 1 godziny po podaniu doustnym. Wiązanie formoterolu z białkami osocza wynosi 61-64%, z czego 34% związane jest z albuminami. W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek terapeutycznych nie występowało nasycenie wiązania. Okres półtrwania w fazie eliminacji określony po podaniu doustnym wynosi 2-3 godziny. Wchłanianie formoterolu jest liniowe po inhalacji od 12 do 96 mikrogramów formoterolu. Metabolizm Formoterol jest szeroko metabolizowany, a najważniejszy szlak obejmuje bezpośrednie sprzęganie z fenolową grupą hydroksylową. Koniugat kwasu glukuronowego jest nieczynny. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Drugi główny szlak obejmuje O-demetylację, a następnie sprzęganie z fenolową grupą 2'-hydroksylową. Izoenzymy cytochromu P450 – CYP2D6, CYP2C19 i CYP2C9 – biorą udział w O-demetylacji formoterolu. Wątroba wydaje się być głównym miejscem metabolizmu. W istotnych terapeutycznie stężeniach formoterol nie hamuje enzymów CYP450. Eliminacja Całkowite wydalanie formoterolu z moczem po jednorazowej inhalacji suchego proszku z inhalatora zwiększało się liniowo w zakresie dawek 12-96 mikrogramów. Średnio 8% dawki było wydalane w postaci niezmienionej, natomiast 25% jako formoterol całkowity. Na podstawie stężeń w osoczu mierzonych po inhalacji pojedynczej dawki 120 mikrogramów przez 12 zdrowych osób, średni końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji oznaczono jako 10 godzin. Enancjomery (R,R) i (S,S) stanowiły odpowiednio około 40% i 60% niezmienionej substancji czynnej wydalanej z moczem. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Względna proporcja obu enancjomerów pozostawała stała w badanym zakresie dawek i nie było dowodów na względną kumulację jednego enancjomeru w stosunku do drugiego po wielokrotnym dawkowaniu. Po podaniu doustnym (40 do 80 mikrogramów) zdrowym osobom, 6% do 10% dawki odzyskano w moczu w postaci niezmienionej substancji czynnej; w postaci glukuronidu odzyskano maksymalnie 8% dawki. Łącznie 67% doustnej dawki formoterolu jest wydalane z moczem (głównie w postaci metabolitów), a pozostała część z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie badano farmakokinetyki formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak ze względu na to, że formoterol jest głównie eliminowany w procesach metabolizmu wątrobowego, można się spodziewać zwiększonego narażenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Glikopironium Wchłanianie i dystrybucja Glikopironium ma budowę czwartorzędowej soli amoniowej, co ogranicza jego przenikanie przez błony biologiczne i powoduje powolne, zmienne i niekompletne wchłanianie z przewodu pokarmowego. Po inhalacji glikopironium biodostępność w płucach wynosiła 10,5% (z podaniem doustnym węgla aktywnego), podczas gdy całkowita biodostępność wynosiła 12,8% (bez doustnego podania węgla aktywnego), co potwierdza ograniczone wchłanianie z przewodu pokarmowego i wskazuje na to, że ponad 80% ogólnoustrojowego narażenia na glikopironium wynika z wchłaniania w płucach. Po wielokrotnej inhalacji dwa razy na dobę dawek w zakresie od 12,5 do 50 mikrogramów za pomocą inhalatora ciśnieniowego dozującego u pacjentów z POChP, glikopironium wykazało liniową farmakokinetykę z niewielką, ogólnoustrojową kumulacją w stanie stacjonarnym (mediana współczynnika kumulacji 2,2-2,5). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne Pozorna objętość dystrybucji (V z ) inhalowanego glikopironium była większa niż po infuzji dożylnej (6 420 l w porównaniu z 323 l), co odzwierciedla wolniejszą eliminację po inhalacji. Metabolizm Model metabolizmu glikopironium in vitro (mikrosomy wątroby i hepatocyty u ludzi, psów, szczurów, myszy i królików) był podobny wśród gatunków, a głównym procesem metabolicznym była hydroksylacja pierścieni fenylowych lub cyklopentylowych. Wykazano, że CYP2D6 jest jedynym enzymem warunkującym metabolizm glikopironium. Eliminacja Średni okres półtrwania glikopironium u zdrowych ochotników po wstrzyknięciu dożylnym wynosił około 6 godzin, natomiast po inhalacji u pacjentów z POChP wynosił od 5 do 12 godzin w stanie stacjonarnym. Po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnym glikopironium 40% dawki było wydalane z moczem w ciągu 24 godzin. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z POChP otrzymujących wziewnie glikopironium w dawce powtarzanej dwa razy na dobę, frakcja dawki wydalonej z moczem wynosiła od 13,0% do 14,5% w stanie stacjonarnym. Średni klirens nerkowy w zakresie badanych dawek był podobny po inhalacji jednorazowej, jak i wielokrotnej (zakres 281-396 ml/min). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bezpieczeństwo farmakologiczne W badaniu podania wziewnego u psów ocenianych metodą telemetryczną układ krążenia był głównym układem docelowym doraźnego działania produktu leczniczego Trydonis (zwiększenie częstości akcji serca, zmniejszenie ciśnienia tętniczego krwi, zmiany w EKG przy większych dawkach). Działania te były prawdopodobnie związane głównie z aktywnością beta-2-adrenergiczną formoterolu i aktywnością przeciwmuskarynową glikopironium. Nie uzyskano dowodów na działania nadaddytywne potrójnego skojarzenia w porównaniu z pojedynczymi substancjami. Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach wielokrotnego podawania wziewnego produktu leczniczego Trydonis u szczurów i psów przez okres do 13 tygodni główne zaobserwowane zmiany były związane z działaniem na układ immunologiczny (prawdopodobnie z powodu ogólnoustrojowego działania kortykosteroidów beklometazonu dipropionianu i jego czynnego metabolitu beklometazonu 17-monopropionianu) oraz na układ krążenia (prawdopodobnie związane z aktywnością beta-2-adrenergiczną formoterolu i aktywnością przeciwmuskarynową glikopironium). CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil toksykologiczny potrójnego skojarzenia odzwierciedlał profil poszczególnych substancji czynnych bez znacznego zwiększenia działania toksycznego i bez nieoczekiwanych wyników. Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa Uznano, że beklometazonu dipropionian/beklometazonu 17-monopropionian jest odpowiedzialny za toksyczny wpływ na rozród u szczurów, taki jak zmniejszenie odsetka poczęć, wskaźnika płodności, wczesnych parametrów rozwoju zarodka (utrata implantacji), opóźnienie kostnienia i zwiększona częstość występowania zmian trzewnych; natomiast działanie tokolityczne i przeciwmuskarynowe, przypisane aktywności beta-2-adrenergicznej formoterolu i aktywności przeciwmuskarynowej glikopironium, dotyczyły ciężarnych samic szczurów w późnej fazie ciąży i (lub) wczesnej fazie laktacji, prowadząc do utraty młodych. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Genotoksyczność Nie oceniano genotoksyczności produktu leczniczego Trydonis, jednak poszczególne substancje czynne były pozbawione działania genotoksycznego w konwencjonalnych układach badawczych. Rakotwórczość Nie przeprowadzano badań rakotwórczości dla produktu leczniczego Trydonis. Jednak w 104-tygodniowym badaniu rakotwórczości po podaniu wziewnym u szczurów i 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości po podaniu doustnym u myszy transgenicznych Tg-rasH2 glikopironiowy bromek nie wykazał działania rakotwórczego. Opublikowane dane dotyczące długoterminowych badań przeprowadzonych z beklometazonu dipropionianem i formoterolu fumaranem u szczurów nie wskazują na istotne klinicznie działanie rakotwórcze. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Etanol bezwodny Kwas solny Norfluran (gaz nośny) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Pojemnik ciśnieniowy zawierający 60 rozpyleń 21 miesięcy. Stabilność chemiczną i fizyczną podczas użycia wykazano dla 2 miesięcy w temperaturze 25°C. Po wydaniu produkt leczniczy można przechowywać maksymalnie przez 2 miesiące w temperaturze do 25°C. Pojemnik ciśnieniowy zawierający 120 (z opakowania pojedynczego lub zbiorczego) i 180 rozpyleń 22 miesiące. Stabilność chemiczną i fizyczną podczas użycia wykazano dla 4 miesięcy w temperaturze 25°C. Po wydaniu produkt leczniczy można przechowywać maksymalnie przez 4 miesiące w temperaturze do 25°C. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. Nie wystawiać na działanie temperatury wyższej niż 50°C. Nie przekłuwać pojemnika ciśnieniowego. Przed wydaniem Przechowywać w lodówce (2°C-8°C). Warunki przechowywania podczas użycia, patrz punkt 6.3. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczne 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Pojemnik ciśnieniowy (powlekany aluminium) z zaworem dozującym. Pojemnik ciśnieniowy jest umieszczany w inhalatorze polipropylenowym, który zawiera ustnik i licznik ilości rozpyleń (opakowania zawierające 60 lub 120 rozpyleń w pojemniku pod ciśnieniem) lub wskaźnik ilości rozpyleń (opakowanie zawierające 180 rozpyleń w pojemniku pod ciśnieniem) i jest wyposażony w polipropylenową osłonę ustnika. Wielkości opakowań: Opakowanie zawierające 1 pojemnik po 60, 120 lub 180 rozpyleń. Opakowanie zbiorcze zawierające 240 rozpyleń (2 pojemniki po 120 rozpyleń każdy). Opakowanie zbiorcze zawierające 360 rozpyleń (3 pojemniki po 120 rozpyleń każdy). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Trydonis, aerozol inhalacyjny, roztwór, 87 mcg + 5 mcg + 9 mcg Dane farmaceutyczne Informacja dla farmaceutów: Zapisać na opakowaniu datę wydania produktu pacjentowi. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Bevespi Aerosphere 7,2 mikrograma/5 mikrogramów, aerozol inhalacyjny, zawiesina 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda pojedyncza dawka inhalacyjna (dawka dostarczana, dawka opuszczająca ustnik) zawiera 9 mikrogramów glikopironiowego bromku, co odpowiada 7,2 mikrograma glikopironium, oraz 5 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego. Odpowiada to dawce odmierzonej (tj. dawce opuszczającej zastawkę dozującą) zawierającej 10,4 mikrograma glikopironiowego bromku, co odpowiada 8,3 mikrograma glikopironium oraz 5,8 mikrograma formoterolu fumaranu dwuwodnego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Aerozol inhalacyjny, zawiesina (aerozol inhalacyjny) Biała zawiesina. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere jest wskazany do stosowania w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela w celu łagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to dwie inhalacje dwa razy na dobę (dwie inhalacje rano i dwie inhalacje wieczorem). Pacjentów należy pouczyć, aby nie przyjmowali więcej niż 2 inhalacje dwa razy na dobę. Jeżeli dawka została pominięta, należy przyjąć ją jak najszybciej, a kolejną dawkę przyjąć o zwykłej porze. Nie należy przyjmować podwójnej dawki w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere można stosować w zalecanej dawce u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagają stosowania dializy, produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Dawkowanie Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere można stosować w zalecanej dawce u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma odpowiednich danych na temat stosowania produktu leczniczego Bevespi Aerosphere u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i należy zachować ostrożność stosując ten produkt leczniczy u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Bevespi Aerosphere u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu POChP. Sposób podawania Podanie wziewne. Instrukcja stosowania Po uruchomieniu Bevespi Aerosphere, objętość zawiesiny jest uwalniana z pojemnika ciśnieniowego z dużą prędkością. Gdy pacjent wykonuje wdech przez ustnik w tym samym czasie, gdy uruchamia inhalator, substancja trafia do dróg oddechowym razem z wdychanym powietrzem. Uwaga: Pacjentów należy poinstruować w zakresie poprawnej techniki inhalacji. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Dawkowanie Ważne jest poinstruowanie pacjentów, aby:  Uważnie przeczytali instrukcję obsługi w ulotce dla pacjenta znajdującej się w opakowaniu razem z każdym inhalatorem.  Nie używali inhalatora, jeżeli środek pochłaniający wilgoć wydostał się z opakowania znajdującego się w foliowej torebce, która zawiera inhalator.  Przygotowali inhalator do użycia potrząsając nim i uruchomili go w powietrzu cztery razy przed pierwszym użyciem lub dwa razy, jeżeli inhalator nie był używany przez ponad siedem dni, był narażony na działanie niskich temperatur lub został upuszczony. Aby osiągnąć odpowiednią depozycję substancji czynnych w płucach, uruchomienie inhalatora i wdech muszą być zsynchronizowane. Pacjenci, którzy mają trudności z synchronizacją uruchomienia inhalatora i wykonania wdechu, mogą stosować produkt leczniczy Bevespi Aerosphere z komorą inhalacyjną (spejserem) w celu zapewnienia właściwego podania produktu. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Dawkowanie Wykazano kompatybilność z komorą inhalacyjną Aerochamber Plus Flow-Vu (patrz punkt 5.2). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie stosować do łagodzenia objawów ostrych. Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli, tj. jako lek doraźny. Astma Nie należy stosować produktu leczniczego Bevespi Aerosphere w leczeniu astmy. Paradoksalny skurcz oskrzeli Podobnie jak w przypadku innych terapii wziewnych, podanie tego produktu leczniczego może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może zagrażać życiu. Jeżeli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, leczenie tym produktem leczniczym należy przerwać i rozważyć inne leczenie. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Po podaniu antagonistów receptora muskarynowego i leków sympatykomimetycznych, w tym glikopironium lub formoterolu, można zaobserwować wpływ na układ sercowo-naczyniowy, taki jak zaburzenia rytmu serca, np. migotanie przedsionków i tachykardię. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Specjalne środki ostrozności Z badań klinicznych wyłączono pacjentów ze znamienną klinicznie, niewyrównaną chorobą układu krążenia. Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere należy stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi chorobami układu krążenia, takimi jak choroba niedokrwienna serca, tachyarytmie lub ciężka niewydolność serca. Należy również zachować ostrożność u pacjentów z tyreotoksykozą lub z rozpoznanym bądź podejrzewanym wydłużeniem odstępu QTc (patrz punkt 4.5). Hipokaliemia Agoniści receptorów β 2 -adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię, co może zwiększać podatność na zaburzenia rytmu serca. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zazwyczaj przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką POChP, niedotlenienie i leki stosowane równocześnie mogą nasilać hipokaliemię (patrz punkt 4.5). Hiperglikemia Wziewne stosowanie dużych dawek agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych może powodować zwiększenie stężenia glukozy w osoczu. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Specjalne środki ostrozności Działanie przeciwcholinergiczne Z powodu działania przeciwcholinergicznego, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Bevespi Aerosphere u pacjentów z objawowym rozrostem gruczołu krokowego, zatrzymaniem moczu lub jaskrą z wąskim kątem przesączania (patrz punkt 4.8). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek Glikopironium jest wydalane głównie przez nerki, dlatego pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min.), w tym pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy wymagają dializy, powinni być leczeni produktem leczniczym Bevespi Aerosphere tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 5.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby produkt leczniczy Bevespi Aerosphere należy stosować tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem (patrz punkt 5.2). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Specjalne środki ostrozności Pacjentów tych należy monitorować w kierunku potencjalnych działań niepożądanych. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Interakcje farmakokinetyczne Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leków z produktem leczniczym Bevespi Aerosphere, jednak na podstawie badań w warunkach in vitro możliwość wystąpienia interakcji metabolicznych uznaje się za niewielką (patrz punkt 5.2). Ponieważ glikopironium jest wydalane głównie przez nerki, mogą wystąpić interakcje z produktami leczniczymi, które wpływają na mechanizm wydalania przez nerki. W warunkach i n vitro glikopironium jest substratem dla białek transportowych w nerkach OCT2 i MATE1/2K. Wpływ cymetydyny, doświadczalnego inhibitora OCT2 i MATE1, na depozycję glikopironium podanego wziewnie powodował ograniczone zwiększenie jego całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC 0-t ) o 22% i niewielkie zmniejszenie klirensu nerkowego o 23%. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Interakcje Interakcje farmakodynamiczne Inne leki przeciwmuskarynowe i sympatykomimetyczne Nie badano i nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Bevespi Aerosphere z innymi lekami przeciwcholinergicznymi i (lub) długo działającymi lekami z grupy agonistów receptora β 2 -adrenergicznego, gdyż może on nasilać znane działania niepożądane wziewnych antagonistów receptora muskarynowego lub agonisty receptorów β 2 -adrenergicznych (patrz punkty 4.4 i 4.9). Mimo że nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących interakcji w warunkach in vivo z produktem leczniczym Bevespi Aerosphere, badania nie ujawniają klinicznych dowodów na występowanie interakcji podczas jednoczesnego stosowania z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu POChP, w tym krótko działającymi β 2 -mimetykami rozszerzającymi oskrzela, metyloksantynami i doustnymi oraz wziewnymi steroidami. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Interakcje Hipokaliemia wywołana lekami Jednoczesne leczenie metyloksantynami, steroidami lub diuretykami nieoszczędzającymi potasu może nasilać możliwe początkowe, hipokaliemiczne działanie agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych. W związku z tym zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tych leków (patrz punkt 4.4). Leki β-adrenolityczne Leki β-adrenolityczne (w tym w postaci kropli do oczu) mogą osłabiać lub hamować działanie agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych, takich jak formoterol. Należy unikać jednoczesnego stosowania nieselektywnych lub selektywnych leków β-adrenolitycznych, chyba że ich zastosowanie jest niezbędne. Jeżeli konieczne jest zastosowanie leków β-adrenolitycznych (w tym w postaci kropli do oczu), preferuje się kardioselektywne leki β-adrenolityczne, chociaż także leki z tej grupy należy podawać z zachowaniem ostrożności. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Interakcje Inne interakcje farmakodynamiczne Należy zachować ostrożność podając produkt leczniczy Bevespi Aerosphere pacjentom leczonym produktami leczniczymi, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QTc (patrz punkt 4.4). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Bevespi Aerosphere u kobiet w okresie ciąży. Badania po podaniu pojedynczej dawki u ludzi wykazały, że bardzo mała ilość glikopironium przenika przez barierę łożyskową. W badaniach na zwierzętach, formoterol i glikopironium oddzielnie powodowały działania niepożądane w badaniach dotyczących wpływu na reprodukcję przy bardzo dużych dawkach/ekspozycji ogólnoustrojowej (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere można stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy glikopironium lub formoterol przenikają do mleka ludzkiego. Zgłaszano dowody świadczące o przenikaniu glikopironium i formoterolu do mleka samic szczurów. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Podawanie produktu leczniczego Bevespi Aerosphere kobietom karmiącym piersią należy rozważyć tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki są większe niż potencjalne ryzyko dla dziecka (patrz punkt 5.3). Płodność Badania na szczurach wykazały niepożądany wpływ na płodność tylko podczas podawania dawek większych niż maksymalna ekspozycja na formoterol u ludzi (patrz punkt 5.3). Podawanie glikopironium nie miało niepożądanego wpływu na płodność szczurów. Jest mało prawdopodobne, aby produkt leczniczy Bevespi Aerosphere, podawany w zalecanych dawkach, wpływał na płodność u ludzi. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bevespi Aerosphere nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże, zawroty głowy i nudności są częstymi działaniami niepożądanymi, które należy wziąć pod uwagę podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa charakteryzuje się efektem klasy leków przeciwcholinergicznych i β 2 - mimetyków związanym z poszczególnymi składnikami skojarzenia. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Bevespi Aerosphere były: ból głowy (1,9%), nudności (1,4%), skurcze mięśni (1,4%) i zawroty głowy (1,3%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych opiera się na badaniach klinicznych oraz na doświadczeniu ze stosowaniem produktu leczniczego Bevespi Aerosphere po dopuszczeniu do obrotu, a także na doświadczeniu ze stosowaniem jego substancji czynnych oddzielnie oraz ze stosowaniem powiązanych produktów. Częstość występowania działań niepożądanych zdefiniowano według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Działania niepożądane Tabela 1 Działania niepożądane według częstości występowania oraz klasyfikacji układów i narządów CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Preferowany termin Częstość występowania Zaburzenia układu immunologicznego Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka i świąd Niezbyt często Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hiperglikemia1 Niezbyt często CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Działania niepożądane Zaburzenia psychiczne Lęk Często PobudzenieNiepokój, zwłaszcza ruchowy Bezsenność Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy1Zawroty głowy Często Drżenie1 Niezbyt często Zaburzenia serca Tachykardia Kołatanie sercaZaburzenia rytmu serca (migotanieprzedsionków, częstoskurcz nadkomorowy i dodatkowe skurcze serca) Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Suchość w jamie ustnej2, Nudności Często Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej Skurcze mięśni1 Często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zakażenie układu moczowego Często Zatrzymanie moczu2 Niezbyt często Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Ból w klatce piersiowej Często CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Działania niepożądane 1 Działania niepożądane związane z formoterolem. 2. Działania niepożądane związane z glikopironium. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie produktu leczniczego Bevespi Aerosphere może prowadzić do nasilonych objawów podmiotowych i przedmiotowych związanych ze stosowaniem leków przeciwcholinonergicznych i (lub) β 2 -mimetyków, wśród których najczęściej występują: niewyraźne widzenie, suchość w jamie ustnej, nudności, skurcz mięśni, drżenie, ból głowy, kołatanie serca i skurczowe nadciśnienie tętnicze. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie wspomagające wraz z właściwym monitorowaniem stanu pacjenta, w razie konieczności. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, kod ATC: R03AL07. Mechanizm działania Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere zawiera dwa leki rozszerzające oskrzela: glikopironium, długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych (nazywanego także lekiem przeciwcholinergicznym) i formoterol, długo działającego agonistę receptorów β 2 -adrenergicznych o szybkim początku działania. Glikopironium ma podobne powinowactwo do podtypów receptorów muskarynowych M1 do M5. W drogach oddechowych wykazuje działanie farmakologiczne poprzez zahamowanie receptora M3 w mięśniach gładkich prowadzące do rozszerzenia oskrzeli. Formoterol powoduje bezpośrednie rozluźnienie mięśni gładkich w drogach oddechowych w wyniku zwiększenia ilości cyklicznego AMP poprzez aktywację cyklazy adenylowej. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Skojarzenie tych substancji o różnych mechanizmach działania powoduje efekt addytywny w porównaniu do stosowania każdej z tych substancji oddzielnie. W wyniku zróżnicowanej gęstości receptorów muskarynowych i receptorów β 2 -adrenergicznych w centralnych i obwodowych drogach oddechowych w płucach, antagoniści receptorów muskarynowych są bardziej skuteczni w rozkurczaniu centralnych dróg oddechowych, a agoniści receptorów β 2 - adrenergicznych są bardziej skuteczni w rozkurczaniu obwodowych dróg oddechowych; rozkurczenie zarówno centralnych, jak i obwodowych dróg oddechowych dzięki leczeniu skojarzonemu może przyczyniać się do korzystnego wpływu produktu na czynność płuc. Działanie farmakodynamiczne W trzech 24-tygodniowych badaniach klinicznych fazy III (PINNACLE 1, PINNACLE 2 i PINNACLE 4) produkt leczniczy Bevespi Aerosphere zapewniał, w porównaniu z placebo, poprawę czynności płuc (mierzoną jako poranna najmniejsza natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa [FEV 1 ] przed przyjęciem leku), z wykazanym początkiem działania po 5 minutach od podania pierwszej dawki w dniu 1. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne (poprawa względem placebo o 187 ml, 186 ml i 179 ml odpowiednio w badaniach PINNACLE 1, PINNACLE 2 i PINNACLE 4 [p <0,001]). Średnie działanie rozszerzające oskrzela otrzymane z seryjnych pomiarów FEV 1 w dniu 1. i tygodniu 12. w badaniu PINNACLE 1 przedstawiono na rycinie 1. Wyniki w badaniu PINNACLE 2 były podobne do wyników obserwowanych w badaniu PINNACLE 1. Rycina 1 – Średnia zmiana FEV 1 względem wartości początkowej w czasie w dniu 1. i tygodniu 12. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Elektrofizjologia serca W szczegółowym badaniu odstępu QT, kontrolowanym placebo i substancją czynną (moksyfloksacyna) z udziałem 69 zdrowych uczestników nie wykazano istotnego klinicznie wpływu na odstęp QT, wykorzystując próg 10 ms. Największa średnia (90% górna granica przedziału ufności) różnica względem placebo dotycząca początkowego i indywidualnie skorygowanego QT wyniosła 3,1 (4,7) ms dla produktu leczniczego Bevespi Aerosphere (14,4/10 mikrogramów) i 7,6 (9,2) ms dla glikopironium/formoterolu przy ośmiokrotności zalecanej dawki glikopironium i czterokrotności zalecanej dawki formoterolu. Skuteczność kliniczna Program badań klinicznych produktu leczniczego Bevespi Aerosphere obejmował trzy 24-tygodniowe, randomizowane, kluczowe badania kliniczne fazy III kontrolowane placebo, prowadzone w grupach równoległych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 5433 pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego (PINNACLE 1, PINNACLE 2 i PINNACLE 4). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Wpływ na czynność płuc W badaniach PINNACLE 1, PINNACLE 2 i PINNACLE 4 produkt leczniczy Bevespi Aerosphere wykazywał poprawę najmniejszej wartości FEV 1 przez 24 tygodnie w porównaniu z placebo, glikopironium i formoterolem (p<0,0001) (patrz Tabela 2). Nie obserwowano osłabienia działania rozszerzającego oskrzela wraz z upływem czasu. Produkt leczniczy Bevespi Aerosphere wykazywał również poprawę maksymalnej wartości FEV 1 w ciągu 2 godzin po podaniu dawki leku przez 24 tygodnie w porównaniu z placebo, glikopironium i formoterolem (p<0,0001) (patrz Tabela 2). Poprawę najmniejszej wartości FEV 1 obserwowano niezależnie od wieku, płci, stopnia ograniczenia przepływu powietrza, objawów początkowych, palenia tytoniu i stosowania kortykosteroidów wziewnych. Wpływ na objawy Duszność W badaniach PINNACLE 1 i PINNACLE 2 produkt leczniczy Bevespi Aerosphere powodował poprawę w ocenie wskaźnika nasilenia duszności, co wykazano w wyniku SAC TDI (ang. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Self- administered Computerised Transitional Dyspnoea Index) przez 24 tygodnie w porównaniu z placebo i glikopironium (patrz Tabela 2). Poprawę w porównaniu z formoterolem obserwowano w badaniu klinicznym PINNACLE 2 (patrz Tabela 2). W badaniu klinicznym PINNACLE 4 produkt leczniczy Bevespi Aerosphere powodował poprawę w zakresie nasilenia duszności, co wykazano w ocenie nasilenia duszności wg wskaźnika TDI (TDI focal score) przez 24 tygodnie w porównaniu z placebo i glikopironium (patrz Tabela 2). Jakość życia zależna od stanu zdrowia W badaniach PINNACLE 1, PINNACLE 2 i PINNACLE 4 produkt leczniczy Bevespi Aerosphere powodował poprawę w zakresie jakości życia zależnej od stanu zdrowia i swoistej dla choroby, co obserwowano jako zmniejszenie całkowitego wyniku kwestionariusza szpitala Św. Jerzego (ang. St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) przez 24 tygodnie w porównaniu z placebo i glikopironium (patrz Tabela 2). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Obserwowano poprawę w porównaniu z formoterolem w badaniach PINNACLE 1 i PINNACLE 2. Tabela 2 Wyniki czynności płuc, jakości życia zależnej od objawów i stanu zdrowia w okresie 24 tygodni CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Porównanie leczenia z produktem leczniczym Bevespi Aerosphere Różnica między grupami terapeutycznymi (95% przedziały ufności, wartość p) Najmniejsza wartość FEV1 (ml)a Maksymalna wartość FEV1 (ml) Wynik SAC- TDI / TDIb Całkowity wynik SGRQ Codzienne użycie leku doraźnego Ventolin(wziewy/dobę)c PINNACLE 1 Bevespi Aerosphere 158 288 0,47 -2,39 -1,08 (N=526) (132; 183) (259; 317) (0,21; 0,72) (-4,07; -0,71) (-1,43; -0,73) w porównaniu z p<0,0001 p<0,0001# p=0,0003 p=0,0053# p<0,0001# CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne placebo (N=219) Bevespi Aerosphere 60 123 0,27 -1,90 -0,26 (N=526) (39; 80) (100; 146) (0,07; 0,47) (-3,24; 0,57) (-0,53; 0,01) w porównaniu zglikopironium p<0,0001 p<0,0001# p=0,0086# p=0,0052# p=0,0619 (N=451) Bevespi Aerosphere 64 81 0,16 -0,75 -0,01 (N=526) (44; 84) (59; 104) (-0,03; 0,36) (-2,08; 0,57) (-0,27; 0,26) w porównaniu zfumaranem p<0,0001 p<0,0001# p=0,1060 p=0,2640 p=0,9683 formoterolu (N=449) PINNACLE 2 Bevespi Aerosphere 129 278 0,33 -1,66 -1,04 (N=510) (103; 155) (249; 308) (0,11; 0,56) (-3,34; 0,02) (-1,37; -0,72) w porównaniu z placebo (N=223) p<0,0001 p<0,0001 p=0,0041 p=0,0534 p<0,0001 Bevespi Aerosphere 55 129 0,21 -1,28 -0,57 (N=510) (34; 76) (106; 153) (0,03; 0,40) (-2,62; 0,06) (-0,83; -0,31) w porównaniu zglikopironium p<0,0001 p<0,0001 p=0,0199 p=0,0605 p<0,0001 (N=439) Bevespi Aerosphere 57 76 0,28 -1,22 -0,29 (N=510) (36; 78) (52; 99) (0,10; 0,46) (-2,56; 0,13) (-0,55; -0,03) w porównaniu zfumaranem p<0,0001 p<0,0001 p=0,0028 p=0,0760 p=0,0274# formoterolu (N=437) PINNACLE 4 BevespiAerosphere 155 293 0,80 -3,50 -0,98 (N=551) (129; 180) (265; 321) (0,47; 1,13) (-5,18; -1,82) (-1,47; -0,49) w porównaniu z placebo (N=235) p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 Bevespi Aerosphere 55 141 0,33 -1,62 -0,77 (N=551) (35; 76) (119; 163) (0,07; 0,59) (-2,94; -0,30) (-1,16; -0,38) w porównaniu zglikopironium p<0,0001 p<0,0001 p=0,0125 p=0,0165 p<0,0001 (N=474) Bevespi Aerosphere 72 97 0,15 -0,27 -0,41 (N=551) (52; 92) (75; 119) (-0,11; 0,41) (-1,59; 1,05) (-0,80; -0,03) w porównaniu zfumaranem p<0,0001 p<0,0001 p=0,2530 p=0,6908 p=0,0345# formoterolu (N=480) CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne N Liczba w populacji zgodnej z zamiarem leczenia. a Pierwszorzędowy punkt końcowy we wszystkich badaniach klinicznych. b W badaniach PINNACLE 1 i PINNACLE 2 zastosowano SAC-TDI. W badaniu PINNACLE 4 zastosowano TDI. SAC-TDI był pierwszorzędowym punktem końcowym tylko w badaniach PINNACLE 1 i PINNACLE 2. c Z populacji pacjentów stosujących Ventolin jako lek doraźny w badaniu PINNACLE 4. # W tym badaniu zastosowano procedurę statystyczną testowania hierarchicznego, a to porównanie znajdowało się niżej w hierarchii niż porównanie, które nie osiągnęło poziomu istotności statystycznej. Dlatego istotności statystycznej tego porównania nie można wywnioskować. Zaostrzenia POChP Poszczególne badania kliniczne nie zostały opracowane specjalnie w celu oceny wpływu leczenia na zaostrzenia POChP, a udział pacjentów w badaniu był przerywany w przypadku wystąpienia ciężkiego zaostrzenia lub więcej niż 2 zaostrzeń o nasileniu umiarkowanym. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Bevespi Aerosphere we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po wziewnym przyjęciu skojarzenia glikopironium i formoterolu właściwości farmakokinetyczne każdej substancji były podobne do właściwości obserwowanych dla każdej substancji czynnej podawanej oddzielnie. W związku z tym w celu analizy właściwości farmakokinetycznych, każdą substancję można rozpatrywać oddzielnie. Wpływ komory inhalacyjnej Stosowanie produktu leczniczego Bevespi Aerosphere z komorą inhalacyjną Aerochamber Plus Flow- Vu u pacjentów z POChP zwiększało całkowitą ekspozycję ogólnoustrojową na glikopironium (mierzoną jako AUC 0-12 ) o 16%, podczas gdy ekspozycja na formoterol pozostawała niezmieniona. Wchłanianie Po wziewnym podaniu produktu leczniczego Bevespi Aerosphere pacjentom z POChP stężenie maksymalne (C max ) glikopironium występowało po około 5 minutach, a stężenie maksymalne (C max ) formoterolu występowało w ciągu 20 do 60 minut. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Stan stacjonarny osiągany był w ciągu 2 do 3 dni wielokrotnego podania produktu leczniczego Bevespi Aerosphere, a stopień ekspozycji był około 2,3 razy i 1,5 razy większy niż po podaniu pierwszej dawki w przypadku odpowiednio glikopironium i formoterolu. W badaniu dotyczącym depozycji w płucach produktu leczniczego Bevespi Aerosphere przeprowadzonym z udziałem zdrowych ochotników wykazano, że średnio 38% dawki nominalnej jest deponowane w płucach. Obserwowano depozycję zarówno w centralnych, jak i obwodowych drogach oddechowych. Dystrybucja Glikopironium Szacowana objętość glikopironium w kompartymencie centralnym (Vc/F) i objętość w kompartymencie obwodowym (Vp1/F) wynosi odpowiednio 741 l i 2 990 l, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. W zakresie stężeń 2-500 nmol/l wiązanie glikopironium z białkami osocza wynosiło od 43% do 54%. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Formoterol Szacowana objętość formoterolu w kompartymencie centralnym (Vc/F) i objętość w kompartymencie obwodowym (Vp1/F) wynosi odpowiednio 1 030 l i 647 l, na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej. W zakresie stężeń 10-500 nmol/L wiązanie formoterolu z białkami osocza wynosiło od 46% do 58%. Metabolizm Glikopironium Jak wynika z literatury i badania w warunkach in vitro z zastosowaniem ludzkich hepatocytów, metabolizm odgrywa niewielką rolę w całkowitej eliminacji glikopironium. Głównym enzymem uczestniczącym w metabolizmie glikopironium jest CYP2D6. Badania w warunkach in vitro wskazują, że glikopironium nie hamuje żadnego podtypu cytochromu P450 oraz że nie indukuje CYP1A2, 2B6 lub 3A4. Formoterol Główny metabolizm formoterolu zachodzi na drodze bezpośredniej glukuronidacji i O-demetylacji, po których następuje sprzęganie i powstanie nieaktywnych metabolitów. Drugorzędowe szlaki metaboliczne obejmują deformylację i sprzęganie z siarczanami. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczne CYP2D6 i CYP2C zostały zidentyfikowane jako odpowiedzialne w największym stopniu za O-demetylację. Badania w warunkach in vitro wskazują, że formoterol nie hamuje aktywności enzymów CYP450 w stężeniach istotnych terapeutycznie. Eliminacja Po podaniu dożylnym 0,2 mg glikopironium znakowanego radioizotopem, 85% dawki podanego leku wykryto w moczu 48 godzin po podaniu; część radioaktywności wykryto także w żółci. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji glikopironium po podaniu wziewnym uzyskany w analizie farmakokinetyki populacyjnej wyniósł 15 godzin. Wydalanie formoterolu badano u sześciu zdrowych osób po jednoczesnym podaniu doustnym i dożylnym formoterolu znakowanego radioizotopem. W tym badaniu 62% formoterolu znakowanego radioizotopem zostało wydalone z moczem, natomiast 24% zostało wydalone z kałem. Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji formoterolu po podaniu wziewnym uzyskany w analizie farmakokinetyki populacyjnej wyniósł 13 godzin. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Liniowość lub nieliniowość Po podaniu wziewnym obserwowano farmakokinetykę liniową glikopironium (zakres dawki: 14,4 do 115,2 µg) i formoterolu (zakres dawki: 2,4 do 19,2 µg). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Na podstawie dostępnych danych, dostosowanie dawki produktu leczniczego Bevespi Aerosphere u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne. Zaburzenia czynności nerek Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne glikopironium i formoterolu. Wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na glikopironium i formoterol w okresie do 12 tygodni oceniano w analizie farmakokinetyki populacyjnej. Szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) wynosił od 30 do 196 ml/min, co odzwierciedla stan od umiarkowanych zaburzeń czynności nerek do braku zaburzeń czynności nerek. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC 0-12 ) u pacjentów z POChP z umiarkowanie ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30-45 ml/min) jest o około 30% większa dla glikopironium w porównaniu z pacjentami z POChP z prawidłową czynnością nerek (eGFR >90 ml/min). U pacjentów z POChP z małą masą ciała i umiarkowanie ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ekspozycja ogólnoustrojowa na glikopironium może być około dwukrotnie większa. Nie wykazano wpływu czynności nerek na ekspozycję na formoterol. Zaburzenia czynności wątroby Nie przeprowadzono badań właściwości farmakokinetycznych produktu leczniczego Bevespi Aerosphere z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Jednak, ponieważ formoterol jest eliminowany przede wszystkim na drodze metabolizmu wątrobowego, można oczekiwać zwiększonej ekspozycji u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Glikopironium jest usuwany z krążenia układowego przede wszystkim przez nerki, a zatem nie przewiduje się, aby zaburzenia czynności wątroby prowadziły do niebezpiecznej ekspozycji ogólnoustrojowej. Inne szczególne grupy pacjentów Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej glikopironium na podstawie danych zebranych od 311 pacjentów z POChP. Właściwości farmakokinetyczne glikopironium najlepiej opisywał model dwukompartmentowy z wchłanianiem pierwszego rzędu i eliminacją liniową. Typowy klirens (CL/F) glikopironium wyniósł 124 l/h. Przeprowadzono analizę farmakokinetyki populacyjnej formoterolu na podstawie danych zebranych od 437 pacjentów z POChP. Właściwości farmakokinetyczne formoterolu najlepiej opisywał model dwukompartmentowy ze stałą szybkością wchłaniania pierwszego rzędu i eliminacją liniową. Typowy klirens (CL/F) formoterolu wyniósł 99 l/h. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Dostosowywanie dawki ze względu na wiek, płeć i masę ciała nie jest konieczne na podstawie parametrów farmakokinetycznych glikopironium i formoterolu. Nie obserwowano znaczących różnic pod względem całkowitej ekspozycji ogólnoustrojowej (AUC, pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla obu związków pomiędzy zdrowymi Japończykami a osobami z krajów zachodnich. Dane na temat właściwości farmakokinetycznych są niewystarczające, aby porównać ekspozycję u osób innego pochodzenia etnicznego lub innych ras. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności i rakotwórczości nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi. Toksyczność obserwowana w badaniach z zastosowaniem skojarzenia glikopironium i formoterolu, przeprowadzonych na psach była związana z działaniem farmakologicznym formoterolu, w tym głównie działaniem na układ sercowo-naczyniowy, takim jak przekrwienie, częstoskurcz, zaburzenia rytmu serca oraz uszkodzenia mięśnia sercowego. Są to znane objawy farmakologiczne obserwowane po podaniu dużych dawek agonistów receptorów β-adrenergicznych. Nie obserwowano znamiennych działań, które można przypisać glikopironium. Badania dotyczące wpływu formoterolu na reprodukcję zwierząt wykazały nieznacznie zmniejszoną płodność u samców szczurów przy dużej ekspozycji ogólnoustrojowej oraz utratę zarodków po implantacji, jak również zmniejszoną przeżywalność potomstwa po urodzeniu i mniejszą masę urodzeniową przy znacząco większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż ekspozycja osiągana podczas stosowania leku w warunkach klinicznych. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Jednakże te wyniki eksperymentów na zwierzętach mają małe znaczenie dla człowieka. Niewielkie zwiększenie częstości występowania mięśniaków macicy obserwowano u szczurów i myszy leczonych formoterolem; działanie to uważa się za efekt klasy u gryzoni po długoterminowej ekspozycji na duże dawki agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych. Badania dotyczące wpływu glikopironium na reprodukcję zwierząt wykazały zmniejszoną masę płodów szczurów i królików, a małe przyrosty masy ciała potomstwa szczurów przed zakończeniem karmienia piersią obserwowano przy znacząco większej ekspozycji ogólnoustrojowej niż ekspozycja osiągana podczas stosowania u ludzi. Podczas 2-letnich badań na szczurach i myszach nie obserwowano dowodów na rakotwórcze działanie leku. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Norfluran 1,2-distearoilo-sn-glicero-3-fosfocholina Wapnia chlorek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 30 miesięcy Należy zużyć w ciągu 3 miesięcy od otwarcia torebki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Nie wystawiać na działanie temperatur wyższych niż 50°C. Nie przekłuwać pojemnika ciśnieniowego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator to inhalator ciśnieniowy odmierzający dawkę, złożony z aluminiowego pojemnika ciśnieniowego z przymocowanym wskaźnikiem dawki, z dołączonym białym plastikowym urządzeniem dawkującym i ustnikiem z pomarańczową nasadką chroniącą przed zakurzeniem. Każdy inhalator jest pakowany osobno w foliową, laminowaną torebkę zawierającą saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć oraz w pudełko tekturowe. Wielkości opakowań: Pudełko zawierające 1 inhalator ze 120 dawkami. CHPL leku Bevespi Aerosphere, aerozol inhalacyjny, zawiesina, 7,2 mcg + 5 mcg Dane farmaceutyczne Opakowanie zbiorcze zawierające 360 dawek (3 inhalatory po 120 dawek) . Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Pojemnika ciśnieniowego nie należy łamać, przebijać ani palić, nawet jeżeli jest pusty. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Eklira Genuair 322 mikrogramy proszek do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dostarczona dawka (dawka uwalniana z ustnika) zawiera 375 µg bromku aklidyny (ekwiwalent 322 µg aklidyny). Odpowiada to odmierzonej dawce 400 µg bromku aklidyny (ekwiwalent 343 µg aklidyny). Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda dostarczona dawka zawiera około 12 mg laktozy (w postaci laktozy jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji. Biały lub prawie biały proszek, w białym inhalatorze, z wbudowanym wskaźnikiem dawki i zielonym przyciskiem dawkowania. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Eklira Genuair jest wskazany w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) (patrz punkt 5.1). CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna inhalacja 322 mikrogramów aklidyny podawana dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki, kolejną należy przyjąć jak najszybciej. Jeśli jednak zbliża się pora przyjęcia kolejnej dawki, pominiętą dawkę należy opuścić. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Eklira Genuair u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniu: przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP). Sposób podawania Do podawania wziewnego. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dawkowanie Pacjentom należy udzielić instrukcji dotyczącej właściwego podawania produktu, ponieważ działanie inhalatora Genuair może różnić się od działania inhalatorów używanych wcześniej przez pacjentów. Ważne jest, by poinformować pacjentów o konieczności uważnego przeczytania instrukcji obsługi podanej w ulotce dołączonej do każdego opakowania z inhalatorem. Instrukcja obsługi, patrz punkt 6.6. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na bromek aklidyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Paradoksalny skurcz oskrzeli: Podanie produktu leczniczego Eklira Genuair może powodować paradoksalny skurcz oskrzeli. W takim wypadku należy przerwać leczenie produktem leczniczym Eklira Genuair i rozważyć inne rodzaje leczenia. Nasilenie się choroby: Bromek aklidyny jest lekiem rozszerzającym oskrzela, stosowanym jako leczenie podtrzymujące i nie należy go stosować w celu zniesienia objawów ostrych epizodów skurczu oskrzeli, np. w leczeniu doraźnym. W przypadku zmiany nasilenia POChP w trakcie leczenia pacjenta bromkiem aklidyny, wymagającej dodatkowo leczenia doraźnego, konieczne jest dokonanie ponownej oceny stanu pacjenta oraz sposobu leczenia pacjenta. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy: Produkt leczniczy Eklira Genuair należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna choroba wieńcowa, u których w ciągu ostatnich 3 miesięcy zdiagnozowano zaburzenia rytmu serca lub byli hospitalizowani w okresie ostatnich 12 miesięcy z powodu niewydolności serca klasy III i IV według „Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego” (ang. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Specjalne środki ostrozności New York Heart Association). Doświadczenie ze stosowaniem leku w badaniach klinicznych u pacjentów ze współistniejącymi chorobami układu sercowo- naczyniowego jest ograniczone (patrz punkt 5.1). Na takie stany chorobowe może mieć wpływ przeciwcholinergiczny mechanizm działania leku. Aktywność przeciwcholinergiczna: Suchości w jamie ustnej, którą obserwowano podczas leczenia przeciwcholinergicznego, może w dłuższym okresie towarzyszyć próchnica zębów. Uwzględniając jego aktywność przeciwcholinergiczną, bromek aklidyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z objawowym rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego, lub też z jaskrą z wąskim kątem przesączania (nawet jeśli bezpośredni kontakt produktu leczniczego z oczami jest bardzo mało prawdopodobny). Substancje pomocnicze: Ten produkt leczniczy zawiera laktozę. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Specjalne środki ostrozności Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania bromku aklidyny z innymi produktami leczniczymi, zawierającymi substancje o działaniu przeciwcholinergicznym i nie jest to zalecane. Choć nie przeprowadzono żadnych oficjalnych badań in vivo dotyczących interakcji z innymi produktami leczniczymi, bromek aklidyny w postaci wziewnej był stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc (POChP), w tym z sympatykomimetykami działającymi rozszerzająco na oskrzela, metyloksantynami oraz steroidami doustnymi i wziewnymi bez dowodów klinicznych na interakcje pomiędzy tymi substancjami. Badania in vitro wykazały, że nie przewiduje się występowania interakcji bromku aklidyny lub metabolitów bromku aklidyny w dawkach terapeutycznych z substancjami czynnymi będącymi substratami glikoproteiny P (P-gp) lub substancjami czynnymi metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP450) i esterazy (patrz punkt 5.2). CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania bromku aklidyny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla płodu jedynie przy dawkach bromku aklidyny znacznie większych od maksymalnych dawek bromku aklidyny stosowanych u ludzi (patrz punkt 5.3). Bromek aklidyny można stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadkach, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy metabolity bromku aklidyny przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały przenikanie niewielkich ilości metabolitów bromku aklidyny do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Eklira Genuair, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Badania na szczurach wykazały nieznaczne zmniejszenie płodności przy dawkach znacznie większych od maksymalnych dawek bromku aklidyny stosowanych u ludzi (patrz punkt 5.3). Uważa się za mało prawdopodobne, aby bromek aklidyny podawany w zalecanych dawkach wpływał na płodność u ludzi. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Bromek aklidyny może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Występowanie bólu głowy, zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia po zastosowaniu bromku aklidyny (patrz 4.8) może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Do najczęściej zgłaszanych reakcji niepożądanych produktu leczniczego Eklira Genuair należały ból głowy (6,6%) oraz zapalenie jamy nosowogardłowej (5,5%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Wyszczególnione poniżej częstości występowania działań niepożądanych oparto na częstościach występowania reakcji niepożądanych, (tj. zdarzeń związanych z produktem leczniczym Eklira Genuair) odnotowywanych w związku ze stosowaniem produktu leczniczego Eklira Genuair 322 µg (636 pacjentów) w zbiorczej analizie danych pochodzących z jednego 6-miesięcznego oraz dwóch 3-miesięcznych randomizowanych badań klinicznych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo. W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo z udziałem 1791 pacjentów z POChP o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego, których leczono produktem Eklira Genuair przez okres do 36 miesięcy nie stwierdzono innych działań niepożądanych. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Działania niepożądane Częstość występowania reakcji niepożądanych została określona z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Preferowane określenie Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie zatok Często Zapalenie jamy nosowogardłowej Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Rzadko Obrzęk naczynioruchowy Nieznana Reakcja anafilaktyczna Nieznana Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Często Zawroty głowy Niezbyt często Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Niezbyt często Zaburzenia serca Tachykardia Niezbyt często Kołatanie Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Często Dysfonia Niezbyt często Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka Często Nudności Często Suchość w jamie ustnej Niezbyt często Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkankipodskórnej Wysypka Niezbyt często Świąd Niezbyt często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu Niezbyt często CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V . CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Stosowanie dużych dawek bromku aklidyny może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów działania przeciwcholinergicznego. Jednak pojedyncze wziewne dawki do 6000 µg bromku aklidyny podawano zdrowym ochotnikom bez układowych przeciwcholinergicznych działań niepożądanych. Dodatkowo nie odnotowano pojawienia się żadnych klinicznie istotnych działań niepożądanych po 7 dniach od rozpoczęcia stosowania dwa razy na dobę do 800 µg bromku aklidyny u zdrowych ochotników. Ostre zatrucie w wyniku nieumyślnego połknięcia bromku aklidyny jest mało prawdopodobne ze względu na małą biodostępność po podaniu doustnym oraz wyposażenie inhalatora Genuair w mechanizm kontrolowania dawek wyzwalany oddechem. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w obturacyjnych chorobach dróg oddechowych, substancje przeciwcholinergiczne; kod ATC: R03BB05. Mechanizm działania Bromek aklidyny to kompetycyjny, selektywny antagonista receptorów muskarynowych (znany także jako substancja o działaniu przeciwcholinergicznym), dla którego czas pozostawania w receptorach M 3 jest dłuższy niż w receptorach M 2 . Receptory M 3 pośredniczą w kurczeniu się mięśni gładkich dróg oddechowych. Wdychany bromek aklidyny działa miejscowo w płucach jako antagonista receptorów M 3 w mięśniach gładkich dróg oddechowych i wywołując rozkurcz oskrzeli. Badania niekliniczne in vitro i in vivo wykazały szybkie, zależne od dawki i długotrwałe działanie hamujące aklidyny na wywołane acetylocholiną zwężenie oskrzeli. Bromek aklidyny jest szybko rozkładany w osoczu i w związku z tym poziom ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych z działaniem przeciwcholinergicznym jest mały. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakodynamiczne Działanie farmakodynamiczne Badania nad skutecznością kliniczną wykazały, że produkt leczniczy Eklira Genuair powodował klinicznie istotną poprawę czynności płuc (według pomiaru natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy [FEV 1 ]) przez 12 godzin od podania produktu leczniczego rano i wieczorem i była ona wyraźnie widoczna w ciągu 30 minut od podania pierwszej dawki (wzrost w stosunku do stanu przed rozpoczęciem leczenia o wartości 124-133 ml). Maksymalne rozszerzenie oskrzeli osiągnięto w ciągu 1-3 godzin od podania dawki, ze średnią największą poprawą natężonej jednosekundowej objętości wydechowej (FEV 1 ) w stanie stacjonarnym względem stanu przed rozpoczęciem leczenia o 227-268 ml. Elektrofizjologia serca Obserwowano brak wpływu na odstęp QT (skorygowany z użyciem metody Fridericia lub Bazetta lub indywidualnie) w przypadku podania bromku aklidyny (200 µg lub 800 µg) raz na dobę przez 3 dni zdrowym ochotnikom z dokładnie zbadanym odstępem QT. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakodynamiczne Dodatkowo nie zaobserwowano klinicznie istotnego działania produktu leczniczego Eklira Genuair na rytm serca na podstawie 24-godzinnego badania Holtera wykonanego po 3 miesiącach leczenia 336 pacjentów (z których 164 otrzymywało Eklira Genuair w dawce 322 µg dwa razy na dobę). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Kliniczny program rozwoju Eklira Genuair fazy III obejmował 269 pacjentów leczonych produktem leczniczym Eklira Genuair w dawce 322 µg dwa razy na dobę w ramach 6-miesięcznego randomizowanego badania, z grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz 190 pacjentów leczonych produktem leczniczym Eklira Genuair w dawce 322 µg dwa razy na dobę w ramach 3-miesięcznego randomizowanego badania z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Skuteczność określono na podstawie czynności płuc oraz istotnych wskaźników, takich jak zadyszka, stan zdrowia specyficzny dla choroby, zastosowanie leków doraźnych oraz występowania zaostrzeń choroby. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakodynamiczne W długoterminowych badaniach dotyczących bezpieczeństwa, stosowanie produktu leczniczego Eklira Genuair było związane z działaniem rozszerzającym oskrzela przy podawaniu przez 1 rok. Rozszerzenie oskrzeli W 6-miesięcznym badaniu u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Eklira Genuair w dawce 322 µg dwa razy na dobę nastąpiła klinicznie istotna poprawa czynności płuc (na podstawie badania FEV 1 ). Maksymalne działanie rozszerzające oskrzela było widoczne od pierwszej doby podawania produktu leczniczego i utrzymywało się przez okres 6 miesięcy leczenia. Po 6 miesiącach leczenia średnia poprawa FEV 1 oceniana przed podaniem porannej dawki wynosiła, w porównaniu do placebo, 128 ml (95% CI=85-170; p<0,0001). Podobne obserwacje dla produktu leczniczego Eklira Genuair odnotowano w 3-miesięcznym badaniu. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakodynamiczne Stan zdrowia specyficzny dla choroby i korzyści dotyczące objawów Działanie produktu leczniczego Eklira Genuair zapewnia klinicznie istotną poprawę dotyczącą zadyszki (ocenianej na podstawie skali Transition Dyspnoea Index [TDI]) oraz stanu zdrowia specyficznego dla choroby (ocenianego na podstawie kwestionariusza SGRQ [St. George’s Respiratory Questionnaire]). Poniższa tabela przedstawia zniesienie objawów uzyskane po 6 miesiącach od zakończenia leczenia za pomocą produktu leczniczego Eklira Genuair. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakodynamiczne Zmienna Leczenie Poprawa względem placebo wartość p Eklira Genuair Placebo Skala TDI Odsetek procentowy pacjentów, którzy uzyskaliMCIDa 56,9 45,5 1,68-krotnyc wzrost prawdopodobieństwa 0,004 Średnia zmiana względemstanu przed rozpoczęciem leczenia 1,9 0,9 1,0 jednostka <0,001 Kwestionariusz SGRQ Odsetek procentowy pacjentów, którzy uzyskaliMCIDb 57,3 41,0 1,87-krotnyc wzrost prawdopodobieństwa <0,001 Średnia zmiana względemstanu przed rozpoczęciem leczenia -7,4 -2,8 -4,6 jednostek <0,0001 CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakodynamiczne a Minimalna klinicznie istotna różnica (MCID) o co najmniej 1 jednostkę w skali TDI. b MCID o co najmniej -4 jednostki w kwestionariuszu SGRQ. c Iloraz szans, wzrost prawdopodobieństwa uzyskania MCID w porównaniu z placebo. Pacjenci leczeni produktem leczniczym Eklira Genuair wymagali stosowania mniejszej ilości leków doraźnych niż pacjenci otrzymujący placebo (redukcja o 0,95 inhalacji na dobę przy 6 miesiącach stosowania [p=0,005]). Produkt leczniczy Eklira Genuair wpłynął także na poprawę objawów POChP występujących w ciągu dnia (duszność, kaszel i wydzielanie plwociny), a także objawów pojawiających się w nocy i nad ranem. Zbiorcza analiza skuteczności w ramach 6-miesięcznych i 3-miesięcznych badań z grupą kontrolną przyjmującą placebo wykazała statystycznie istotne zmniejszenie wskaźnika umiarkowanego lub poważnego zaostrzenia objawów (wymagających leczenia antybiotykami lub kortykosteroidami lub też prowadzących do hospitalizacji) w przypadku użycia bromku aklidyny w dawce 322 µg podawanej dwa razy na dobę w porównaniu z placebo (częstość dla pacjenta rocznie: odpowiednio 0,31 w porównaniu do 0,44; p=0,0149). CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakodynamiczne Badanie długotrwałego bezpieczeństwa stosowania i skuteczności trwające do 3 lat Wpływ bromku aklidyny na występowanie poważnych sercowo-naczyniowych zdarzeń niepożądanych (ang. major adverse cardiovascular events, MACE) był oceniany w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, w którym uczestniczyło 3630 dorosłych pacjentów w wieku od 40 do 91 lat z POChP o nasileniu umiarkowanym do bardzo ciężkiego, leczonych przez okres do 36 miesięcy. 58,7% pacjentów stanowili mężczyźni, 90,7% pacjentów było rasy białej, średnia wartość FEV1 po podaniu leku rozszerzającego oskrzela wyniosła 47,9% wartości należnej, a średni wynik testu CAT (test oceny POChP) wyniósł 20,7. U wszystkich pacjentów w wywiadzie występowała choroba sercowo- naczyniowa lub choroba naczyń mózgowych i (lub) istotne czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakodynamiczne U 59,8% pacjentów wystąpiło przynajmniej jedno zaostrzenie POChP w ciągu minionych 12 miesięcy od wizyty przesiewowej. U około 48% pacjentów włączonych do badania w wywiadzie występowało przynajmniej 1 udokumentowane zdarzenie w układzie sercowo-naczyniowym; choroba naczyń mózgowych (13,1%), choroba wieńcowa (35,4%), choroba naczyń obwodowych lub chromanie w wywiadzie (13,6%). Plan badania był zależny od zdarzeń i zostało ono zakończone po wystąpieniu wystarczającej liczby zdarzeń MACE do przeprowadzenia głównej analizy bezpieczeństwa. Pacjenci kończyli leczenie, jeśli wystąpiło u nich zdarzenie MACE i rozpoczynali okres obserwacji po zakończeniu leczenia przewidziany w badaniu. W ocenie badacza badanie ukończyło 70,7% pacjentów. Mediana czasu stosowania leczenia w grupach otrzymujących produkt Eklira Genuair i placebo wyniosła odpowiednio 1,1 i 1 rok. Mediana czasu pozostawania w badaniu w grupach leczonych produktem Eklira Genuair i placebo wyniosła odpowiednio 1,4 i 1,3 roku. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakodynamiczne Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa był czas do pierwszego wystąpienia MACE, definiowanego jako którekolwiek z następujących orzeczonych zdarzeń: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego (MI) niezakończony zgonem lub udar niedokrwienny niezakończony zgonem. Odsetek pacjentów z przynajmniej jednym MACE wyniósł 3,85% w por. z 4,23% pacjentów odpowiednio w grupie przyjmującej aklidynę i placebo. Produkt Eklira Genuair nie zwiększał ryzyka wystąpienia MACE u pacjentów z POChP w porównaniu z placebo, gdy lek dodawano do obecnie stosowanego leczenia (współczynnik ryzyka (HR) 0,89; 95% CI: 0,64, 1,23). Górna granica przedziału ufności nie obejmowała predefiniowanego marginesu ryzyka wynoszącego 1,8. Częstość występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń POChP na jednego pacjenta na rok w pierwszym roku leczenia była oceniana jako pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności w badaniu. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci leczeni produktem Eklira Genuair wykazywali statystycznie znamienne zmniejszenie o 22% w porównaniu z placebo (stosunek częstości [RR] 0,78; 95% CI 0,68 do 0,89; p<0,001). Ponadto, Eklira Genuair wykazywał statystycznie znamienne zmniejszenie o 35% częstości hospitalizacji z powodu zaostrzeń POChP podczas leczenia w pierwszym roku w porównaniu z placebo (RR 0,65; 95% CI 0,48 do 0,89; p=0,006). Grupa leczona produktem Eklira Genuair wykazywała statystycznie znamienne opóźnienie czasu do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia występującego podczas leczenia w porównaniu z grupą placebo. U pacjentów z grupy leczonej bromkiem aklidyny nastąpiła względna redukcja ryzyka zaostrzenia o 18% (HR 0,82; 95% CI [0,73, 0,92], p<0,001). Tolerancja wysiłku W 3-tygodniowym, randomizowanym, kontrolowanym placebo skrzyżowanym badaniu klinicznym stosowanie produktu leczniczego Eklira Genuair było związane ze znaczącą statystycznie poprawą czasu dobrej tolerancji wysiłku w porównaniu z placebo, wynoszącą 58 sekund (95% CI=9–108; p=0,021; wartość przed leczeniem: 486 sekund). CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakodynamiczne Wykazano, że produkt leczniczy Eklira Genuair w stopniu znaczącym statystycznie zmniejszył hiperinflację płuc w spoczynku (czynnościowa pojemność zalegająca [FRC]=0,197 l [95% CI=0,321, 0,072; p=0,002]; objętość zalegająca [RV]=0,238 l [95% CI=0,396, 0,079;p=0,004]), a także wpływał na poprawę pojemności wdechowej (o 0,078 l; 95% CI=0,01, 0,145; p=0,025) oraz zmniejszenie duszności podczas wysiłku (skala Borga) (o 0,63 jednostek Borga; 95% CI=1,11, 0,14; p=0,012). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Eklira Genuair we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Bromek aklidyny jest szybko wchłaniany z płuc, osiągając maksymalne stężenia w osoczu w ciągu 5 minut od inhalacji u zdrowych ochotników i zwykle w ciągu pierwszych 15 minut u pacjentów z POChP. Frakcja wdychanej dawki, która przedostaje się do krążenia dużego w postaci niezmienionej aklidyny, jest bardzo mała, na poziomie mniej niż 5%. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane w stanie stacjonarnym po inhalacji 400 µg suchego proszku bromku aklidyny przez pacjentów z POChP wynosiły około 224 pg/ml. Stan stacjonarny stężeń w osoczu był osiągany w ciągu siedmiu dni podawania dwóch dawek na dobę. Dystrybucja Całkowite gromadzenie się wdychanego przez inhalator Genuair bromku aklidyny w płucach wynosiło średnio 30% dawki odmierzonej z dozownika. Wiązanie się bromku aklidyny z białkami osocza określone w warunkach in vitro najprawdopodobniej odpowiada wiązaniu się z białkami metabolitów ze względu na szybko zachodzącą hydrolizę bromku aklidyny w osoczu; wiązanie się z białkami osocza wynosiło 87% dla metabolitu, pochodnej kwasu karboksylowego i 15% dla metabolitu, pochodnej alkoholu. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakokinetyczne Głównym białkiem osocza wiążącym bromek aklidyny jest albumina. Metabolizm Bromek aklidyny szybko i w znacznym stopniu ulega hydrolizie do jego farmakologicznie nieaktywnych pochodnych alkoholu i kwasu karboksylowego. Hydroliza zachodzi zarówno na poziomie chemicznym (nieenzymatycznie), jak i na poziomie enzymatycznym za pośrednictwem esteraz, przede wszystkim butyrylocholinoesterazy, która stanowi główną ludzką esterazę biorącą udział w procesie hydrolizy. Poziomy stężeń metabolitu kwasu w osoczu są około 100-krotnie większe od stężenia metabolitu alkoholu oraz niezmienionej substancji czynnej po podaniu wziewnym. Niski poziom całkowitej biodostępności bromku aklidyny przyjmowanego wziewnie (<5%) jest spowodowany nasiloną hydrolizą układową i przedukładową bromku aklidyny zgromadzonego w płucu lub połkniętego. Metabolizm za pośrednictwem izoenzymów CYP450 odgrywa niewielką rolę w całkowitym klirensie metabolicznym bromku aklidyny. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakokinetyczne Badania in vitro wykazały, że bromek aklidyny w dawce terapeutycznej lub jego metabolity nie powodują hamowania ani indukcji izoenzymów cytochromu P450 (CYP450) i nie hamują działania esteraz (karboksyloesterazy, acetylocholinoesterazy i butyrylocholinoesterazy). Badania in vitro wykazały, że bromek aklidyny lub metabolity bromku aklidyny nie są substratami ani inhibitorami glikoproteiny P. Eliminacja Okres półtrwania i efektywny okres półtrwania bromku aklidyny wynosi około 14 godzin i 10 godzin, odpowiednio, po inhalacji 400 µg dwa raz na dobę u pacjentów z POChP. Po dożylnym podaniu 400 µg znakowanego izotopowo bromku aklidyny zdrowym ochotnikom, około 1% dawki był wydalany w postaci niezmienionej z moczem. Do 65% dawki było wydalane w postaci metabolitów z moczem, a do 33% w postaci metabolitów z kałem. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakokinetyczne Po wziewnym przyjęciu 200 µg i 400 µg bromku aklidyny przez zdrowych ochotników lub pacjentów z POChP wydalanie z moczem niezmienionej aklidyny było bardzo niskie, na poziomie około 0,1% dostarczanej dawki, wskazując, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę w całkowitym klirensie aklidyny z osocza. Liniowość lub nieliniowość Bromek aklidyny wykazał kinetyczną liniowość oraz farmakokinetyczne zachowanie niezależne od czasu w zakresie dawek terapeutycznych. Szczególne grupy Osoby w podeszłym wieku Właściwości farmakokinetyczne bromku aklidyny u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego POChP wydają się być podobne u pacjentów w wieku 40-59 oraz ≥70 lat. Dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z POChP w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono żadnych badań dotyczących pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Właściwości farmakokinetyczne Ponieważ bromek aklidyny jest metabolizowany głównie na drodze chemicznego i enzymatycznego rozpadu w osoczu, jest bardzo mało prawdopodobne, aby zaburzenia czynności nerek wpływały na jego ogólnoustrojową ekspozycję. Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z POChP z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Nie odnotowano żadnych istotnych różnic pomiędzy pacjentami z prawidłową czynnością nerek oraz pacjentami z zaburzeniem czynności nerek. Dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki i dodatkowego kontrolowania pacjentów z POChP z zaburzeniami czynności nerek. Rasa Po wielokrotnych inhalacjach, zaobserwowano, że ogólnoustrojowa ekspozycja na bromek aklidyny była podobna u pacjentów w Japonii i pacjentów rasy kaukaskiej. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Ponieważ bromek aklidyny działa miejscowo w płucach i ulega szybkiemu rozkładowi w osoczu, nie ma bezpośredniej zależności pomiędzy farmakokinetyką a farmakodynamiką. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działania w odniesieniu do parametrów sercowo-naczyniowych (zwiększenie częstości akcji serca u psów), toksycznego wpływu na rozród (działanie fetotoksyczne) oraz na płodność (nieznaczny spadek wskaźnika poczęć, liczby ciałek żółtych oraz występowanie poronień w okresie przed- i poimplantacyjnym) obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Mały poziom toksyczności obserwowany w nieklinicznych badaniach toksyczności jest częściowo związany z szybkim metabolizowaniem bromku aklidyny w osoczu oraz brakiem istotnej aktywności farmakologicznej jego głównych metabolitów. Granice bezpieczeństwa dla ekspozycji ogólnoustrojowej dawki 400 µg podawanej dwa razy na dobę w stosunku do poziomów, dla których nie obserwowano działań niepożądanych w ramach opisanych badań, wahały się od 7 do 73 razy. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Zużyć w ciągu 90 dni od otwarcia torebki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Inhalator należy przechowywać wewnątrz torebki aż do momentu rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Urządzenie inhalacyjne (inhalator) wykonane z: polikarbonatu, tworzywa akrylonitrylo-butadieno-styrenowego, polioksymetylenu, tworzywa poliestrowo-butylenowo-tereftalanowego, polipropylenu, polistyrenu i stali nierdzewnej. Jest ono barwy białej i jest wyposażone we wbudowany wskaźnik dawki oraz zielony przycisk zwolnienia. Ustnik urządzenia jest przykryty zieloną osłoną zabezpieczającą. Inhalator jest dostarczany w torebce z laminatu plastikowego, umieszczonej w tekturowym pudełku. Opakowanie zawierające 1 inhalator z 30 dawkami. Opakowanie zawierające 1 inhalator z 60 dawkami. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne Opakowanie z 3 inhalatorami, z których każdy zawiera 60 dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja obsługi Na początku Należy przeczytać podaną niżej Instrukcję obsługi przed rozpoczęciem stosowania tego leku. Zapoznanie się z budową inhalatora Genuair. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne Okienko kontrolne Zielony = inhalator jest gotowy do użycia Wskaźnik dawki Zielony przycisk Osłona zabezpieczająca Okienko kontrolne Czerwony = potwierdza poprawną inhalację Ustnik Rysunek A Przed użyciem: a) Przed pierwszym użyciem należy rozerwać zamkniętą torebkę i wyjąć inhalator. Wyrzucić torebkę. b) Nie naciskać zielonego przycisku do czasu, gdy pacjent będzie gotowy do przyjęcia dawki leku. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne c) Zdjąć osłonę poprzez lekkie ściśnięcie strzałek oznaczonych po każdej stronie inhalatora (Rysunek B). Ścisnąć tutaj i pociągnąć Rysunek B KROK 1: Przygotowanie dawki 1.1 Zajrzeć do otworu ustnika i upewnić się, że nic nie blokuje ustnika (Rysunek C). 1.2 Spojrzeć na okienko kontrolne (powinno ono być czerwone, Rysunek C). CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CZERWONY Sprawdzić otwór ustnika Rysunek C 1.3 Trzymać inhalator poziomo z ustnikiem skierowanym w stronę pacjenta i zielonym przyciskiem skierowanym w górę (Rysunek D). CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne Rysunek D 1.4 Wcisnąć zielony przycisk do samego końca, aby załadować dawkę (Rysunek E). Po wciśnięciu przycisku do samego dołu okienko kontrolne zmieni kolor z czerwonego na zielony. Pilnować, by zielony przycisk był skierowany do góry. Nie odchylać do tyłu. 1.5 Zwolnić zielony przycisk (Rysunek F). Upewnić się, że zielony przycisk został zwolniony, co umożliwi prawidłowe działanie inhalatora. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne Rysunek E Rysunek F Przerwać i sprawdzić: 1.6 Upewnić się, że okienko kontrolne ma teraz kolor zielony (Rysunek G). Lek jest gotowy do inhalacji. Należy przejść do “KROKU 2: Inhalacja leku”. ZIELONY CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne Rysunek G Co robić, jeśli okienko kontrolne jest nadal czerwone po wciśnięciu przycisku (Rysunek H). Rysunek H Dawka nie jest gotowa. Należy wrócić do “KROKU 1 Przygotowanie dawki” i powtórzyć kroki od 1.1 do 1.6. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne KROK 2: Inhalacja leku Przeczytać całą instrukcję podaną w punktach od 2.1 do 2.7 przed przyjęciem dawki. Nie odchylać do tyłu. 2.1 Trzymać inhalator w pewnej odległości od ust i wykonać pełny wydech. Nie należy nigdy wydychać powietrza do inhalatora (Rysunek I). CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne Rysunek I 2.2 Trzymając głowę prosto umieścić ustnik pomiędzy wargami i mocno zacisnąć wargi wokół ustnika (Rysunek J). Nie trzymać wciśniętego zielonego przycisku podczas inhalacji. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne Rysunek J 2.3 Wziąć mocny, głęboki wdech przez usta. Wdychać powietrze jak najdłużej. „Kliknięcie” zasygnalizuje prawidłową inhalacje leku. Po usłyszeniu „kliknięcia” należy kontynuować wdychanie tak długo, jak to możliwe. Niektórzy pacjenci mogą nie usłyszeć „kliknięcia”. Należy sprawdzić okienko kontrolne, aby upewnić się, czy lek został prawidłowo podany. 2.4 Wyjąć inhalator z ust. 2.5 Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe. 2.6 Wykonać powolny wydech. Niektórzy pacjenci mogą mieć wrażenie przełykania grudek bądź odczuwać lekko słodki lub gorzki posmak w ustach. W razie braku odczuwania posmaku lub innego wrażenia po inhalacji nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przerwać i sprawdzić: 2.7 Upewnić się, że okienko kontrolne zmieniło kolor na czerwony (Rysunek K). Potwierdza to prawidłowe przyjęcie pełnej dawki leku. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CZERWONY Rysunek K Co robić, jeśli okienko kontrolne jest nadal zielone po inhalacji (Rysunek L) Rysunek L Oznacza to, że nie doszło do prawidłowej inhalacji leku. Należy wrócić do „ KROKU 2 Inhalacja leku” i powtórzyć czynności opisane w punktach od 2.1 do 2.7. Jeśli okienko kontrolne nadal nie zmienia koloru na czerwony, oznacza to, że użytkownik mógł zapomnieć o zwolnieniu zielonego przycisku przed wykonaniem inhalacji lub nie wykonał prawidłowej inhalacji. W takim przypadku należy spróbować ponownie. Upewnić się, że zielony przycisk został zwolniony i wykonać głęboki wydech. Następnie wykonać mocny, głęboki wdech przez ustnik. Jeśli prawidłowa inhalacja nie jest możliwa mimo przeprowadzenia kilku prób, należy skontaktować się z lekarzem. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne Po każdorazowym użyciu włożyć na miejsce osłonę zabezpieczającą (Rysunek M), aby zapobiec zanieczyszczeniu inhalatora kurzem lub innymi zanieczyszczeniami. W przypadku zgubienia osłonki należy wymienić inhalator. CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne Rysunek M Dodatkowe informacje Co należy zrobić w razie przypadkowego załadowania dawki leku? Inhalator należy przechowywać z nałożoną osłoną ochronną do czasu wykonania inhalacji, następnie zdjąć osłonę i rozpocząć od Kroku 1.6. Jak działa wskaźnik dawki?  Wskaźnik dawki pokazuje całkowitą liczbę dawek pozostałych do wykorzystania (Rysunek N).  Podczas pierwszego użycia każdy inhalator zawiera przynajmniej 60 dawek lub przynajmniej 30 dawek, w zależności od wielkości opakowania.  Po każdorazowym załadowaniu dawki poprzez wciśnięcie zielonego przycisku, wskaźnik dawki przesuwa się o niewielką odległość w kierunku kolejnej liczby (50, 40, 30, 20, 10 lub 0). Kiedy należy wymienić inhalator na nowy? Inhalator należy wymienić na nowy:  Jeśli obecny inhalator wydaje się uszkodzony lub jeśli pacjent zgubi osłonę, lub  Gdy na wskaźniku dawki pojawi się wzór w czerwone paski, oznacza to zbliżanie się do ostatniej dawki (Rysunek N), lub  Jeśli inhalator jest pusty (Rysunek O). CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne Wskaźnik dawki powoli przesuwa się od 60 do 0: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0. Wskaźnik dawki Czerwone paski CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne Rysunek N Skąd wiadomo, że inhalator jest pusty? Gdy zielony przycisk nie powraca w pełni do pozycji wyciśniętej do góry lub blokuje się w pozycji pośredniej, oznacza to, że w inhalatorze znajduje się ostatnia dawka (Rysunek O). Mimo zablokowania zielonego przycisku, inhalacja ostatniej dawki wciąż jest możliwa. Po przyjęciu ostatniej dawki inhalator nie może być ponownie użyty i należy wymienić go na nowy. Zablokowany CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Eklira Genuair, proszek do inhalacji, 322 mcg Dane farmaceutyczne Rysunek O Jak należy czyścić inhalator? Nie należy NIGDY używać wody do czyszczenia inhalatora, ponieważ może to zniszczyć lek. W razie konieczności oczyszczenia inhalatora, należy przetrzeć zewnętrzną powierzchnię ustnika suchą chusteczką lub ręcznikiem papierowym. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Brimica Genuair 340 mikrogramów/12 mikrogramów proszek do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda dostarczona dawka (dawka uwalniana z ustnika) zawiera 396 mikrogramów bromku aklidyny (co odpowiada 340 mikrogramom aklidyny) oraz 11,8 mikrograma formoterolu fumaranu dwuwodnego. Odpowiada to odmierzonej dawce 400 mikrogramów bromku aklidyny (co odpowiada 343 mikrogramom aklidyny) oraz odmierzonej dawce 12 mikrogramów formoterolu fumaranu dwuwodnego. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda dostarczona dawka zawiera około 11 mg laktozy (w postaci jednowodnej). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji. Biały lub prawie biały proszek w białym inhalatorze, który ma wbudowany wskaźnik liczby dawek, z pomarańczowym przyciskiem dawkowania. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Brimica Genuair jest wskazany w podtrzymującym leczeniu rozszerzającym oskrzela w celu złagodzenia objawów choroby u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka to jedna inhalacja podawana dwa razy na dobę. W razie pominięcia dawki, należy przyjąć ją jak najszybciej, a kolejną dawkę o zwykłej porze. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki leku. Osoby w podeszłym wieku Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Stosowanie produktu leczniczego Brimica Genuair u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) we wskazaniu POChP nie jest właściwe. Sposób podawania Do podawania wziewnego. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dawkowanie Pacjentom należy udzielić instrukcji dotyczącej właściwego podawania produktu, ponieważ działanie inhalatora Genuair może różnić się od działania inhalatorów używanych wcześniej przez pacjentów. Ważne jest, by poinformować pacjentów o konieczności uważnego przeczytania instrukcji obsługi podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Przed pierwszym użyciem należy rozerwać zamkniętą torebkę i wyjąć inhalator. Torebkę i środek pochłaniający wilgoć należy wyrzucić. Instrukcja obsługi, patrz punkt 6.6. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub na substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Produktu leczniczego Brimica Genuair nie należy stosować w astmie, gdyż nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących zastosowania produktu leczniczego Brimica Genuair w astmie. Paradoksalny skurcz oskrzeli W badaniach klinicznych nie zaobserwowano paradoksalnego skurczu oskrzeli podczas stosowania produktu leczniczego Brimica Genuair w zalecanej dawce. Jednakże paradoksalny skurcz oskrzeli obserwowano podczas stosowania innych terapii inhalacyjnych. W takim wypadku należy przerwać stosowanie produktu leczniczego i rozważyć inne rodzaje leczenia. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania w stanach ostrych Produkt leczniczy Brimica Genuair nie jest wskazany w leczeniu ostrych epizodów skurczu oskrzeli. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy Z badań klinicznych wykluczono pacjentów, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, z zaburzeniami rytmu serca rozpoznanymi w ciągu ostatnich 3 miesięcy, ze skorygowanym odstępem QTc (mierzonym metodą Bazetta) wynoszącym powyżej 470 ms i pacjentów, którzy byli hospitalizowani w okresie ostatnich 12 miesięcy z powodu niewydolności serca klasy III i IV według klasyfikacji „Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego” (ang. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Specjalne środki ostrozności New York Heart Association), w związku z tym produkt leczniczy Brimica Genuair należy stosować ostrożnie w tych grupach pacjentów. U niektórych pacjentów agoniści receptorów β 2 -adrenergicznych mogą wywoływać przyspieszenie częstości akcji serca i podwyższenie ciśnienia krwi, zmiany w badaniu elektrokardiograficznym (EKG), takie jak spłaszczenie załamka T, obniżenie odcinka ST i wydłużenie odstępu QTc. W przypadku wystąpienia takich objawów konieczne może być przerwanie leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania długo działających agonistów receptorów β 2 -aderenergicznych u pacjentów, u których wcześniej występowało lub, u których wiadomo, że występuje wydłużenie odstępu QTc, bądź leczonych produktami leczniczymi wpływającymi na odstęp QTc (patrz punkt 4.5). Działanie ogólnoustrojowe Produkt leczniczy Brimica Genuair należy ostrożnie stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami sercowo-naczyniowymi, drgawkami, tyreotoksykozą i guzem chromochłonnym. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Specjalne środki ostrozności Podczas podawania dużych dawek agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych mogą wystąpić zaburzenia metaboliczne: hiperglikemia i hipokaliemia. W badaniach klinicznych fazy III częstość występowania istotnego zwiększenia stężenia glukozy we krwi podczas stosowania produktu leczniczego Brimica Genuair była mała (0,1%) i zbliżona do obserwowanej dla placebo. Hipokaliemia jest zazwyczaj przemijająca i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP, hipokaliemia może nasilić się wskutek niedotlenienia i jednocześnie stosowanego leczenia (patrz punkt 4.5). Hipokaliemia zwiększa podatność na zaburzenia rytmu serca. Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne, produkt leczniczy Brimica Genuair należy stosować ostrożnie u pacjentów z objawowym rozrostem gruczołu krokowego, zatrzymaniem moczu lub z jaskrą z wąskim kątem przesączania (nawet, jeśli bezpośredni kontakt produktu leczniczego z oczami jest bardzo mało prawdopodobny). CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Specjalne środki ostrozności Suchości w jamie ustnej, którą obserwowano podczas leczenia przeciwcholinergicznego, może w dłuższym okresie towarzyszyć próchnica zębów. Zawartość laktozy Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Produkty lecznicze stosowane w leczeniu POChP Nie przeprowadzono badań dotyczących jednoczesnego podawania produktu leczniczego Brimica Genuair z innymi produktami leczniczymi zawierającymi substancje o działaniu przeciwcholinergicznym i (lub) długo działającymi agonistami receptorów β 2 -adrenergicznych i nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych. Chociaż nie przeprowadzono oficjalnych badań in vivo dotyczących interakcji produktu Brimica Genuair z innymi lekami, był on stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu POChP, w tym z krótko działającymi rozszerzającymi oskrzela agonistami receptora β 2 -adrenergicznego, metyloksantynami oraz doustnymi i wziewnymi glikokortykosteroidami, i nie stwierdzono klinicznych oznak interakcji między tymi lekami. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Interakcje Leczenie hipokaliemii Równoczesne leczenie pochodnymi metyloksantyny, glikokortykosteroidami lub lekami moczopędnymi nieoszczędzającymi potasu może nasilać potencjalne hipokaliemiczne działanie agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych, dlatego należy zachować ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania (patrz punkt 4.4). Leki blokujące receptory beta-adrenergiczne Leki blokujące receptory β-adrenergiczne mogą osłabiać lub antagonizować działanie agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych. Jeśli konieczne jest stosowanie leków blokujących receptory β-adrenergiczne (w tym w postaci kropli do oczu), preferowane są kardioselektywne leki blokujące receptory β-adrenergiczne, które należy stosować z zachowaniem ostrożności. Inne interakcje farmakodynamiczne Produkt leczniczy Brimica Genuair należy ostrożnie stosować u pacjentów leczonych produktami leczniczymi, które wydłużają odstęp QTc, takimi jak inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwhistaminowe lub makrolidy, ponieważ mogą one nasilać działanie formoterolu, składnika produktu leczniczego Brimica Genuair, na układ sercowo-naczyniowy. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Interakcje Stosowanie produktów leczniczych, które wydłużają odstęp QTc, związane jest ze zwiększonym ryzykiem komorowych zaburzeń rytmu serca. Interakcje metaboliczne Badania in vitro wykazały, że nie przewiduje się występowania interakcji aklidyny w dawkach terapeutycznych lub jej metabolitów, z lekami będącymi substratami glikoproteiny P (P-gp) lub lekami metabolizowanymi przez izoenzymy cytochromu P450 (CYP450) i esterazy. W istotnych klinicznie stężeniach formoterol nie hamuje aktywności izoenzymów CYP450 (patrz punkt 5.2). CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak dostępnych danych dotyczących stosowania produktu leczniczego Brimica Genuair u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność dla płodu jedynie w dawkach aklidyny znacznie większych od maksymalnych dawek stosowanych u ludzi oraz występowanie działań niepożądanych w badaniach reprodukcji po bardzo dużym narażeniu ogólnoustrojowym na formoterol (patrz punkt 5.3). Produkt leczniczy Brimica Genuair można stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadkach, jeśli spodziewane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy aklidyna [i (lub) jej metabolity] oraz formoterol przenikają do mleka kobiecego. W związku z tym, że badania prowadzone na szczurach wykazały przenikanie niewielkich ilości aklidyny [i (lub) jej metabolitów] oraz formoterolu do mleka, stosowanie produktu leczniczego Brimica Genuair u kobiet karmiących piersią należy rozważyć wyłącznie wtedy, gdy oczekiwane korzyści dla kobiety przewyższają wszelkie potencjalne zagrożenia dla dziecka. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Badania na szczurach wykazały nieznaczne zmniejszenie płodności tylko w przypadku zastosowania dawek znacznie większych od maksymalnych dawek aklidyny i formoterolu stosowanych u ludzi (patrz punkt 5.3). Mimo to uważa się za mało prawdopodobne, aby produkt leczniczy Brimica Genuair podawany w zalecanych dawkach wpływał na płodność u ludzi. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Brimica Genuair nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Występowanie niewyraźnego widzenia lub zawrotów głowy może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Przedstawiony profil bezpieczeństwa został przygotowany na podstawie doświadczenia z produktem leczniczym Brimica Genuair oraz jego poszczególnymi składnikami. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Doświadczenie dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Brimica Genuair obejmuje ekspozycję na zalecaną dawkę przez okres do 12 miesięcy w badaniach klinicznych oraz doświadczenie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu. Działania niepożądane związane z produktem leczniczym Brimica Genuair były podobne do działań niepożądanych dla poszczególnych składników. W związku z tym, że produkt leczniczy Brimica Genuair zawiera aklidynę i formoterol, można oczekiwać rodzaju i nasilenia działań niepożądanych związanych z każdym z tych składników. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych produktu leczniczego Brimica Genuair należały zapalenie jamy nosowo-gardłowej (7,9%) oraz ból głowy (6,8%). CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Działania niepożądane Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Program badań klinicznych produktu leczniczego Brimica Genuair został przeprowadzony z udziałem pacjentów z umiarkowaną lub ciężką postacią POChP. Produktem leczniczym Brimica Genuair 340 mikrogramów/12 mikrogramów leczono łącznie 1222 pacjentów. Częstości przypisane działaniom niepożądanym zostały oparte na wskaźnikach występowania zaobserwowanych dla produktu leczniczego Brimica Genuair 340 mikrogramów/12 mikrogramów, w zbiorczej analizie randomizowanych, kontrolowanych placebo badań klinicznych fazy III trwających przynajmniej sześć miesięcy oraz na doświadczeniu z poszczególnymi składnikami produktu leczniczego. Częstość występowania działań niepożądanych określono z zastosowaniem następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów Działanie niepożądane Częstość Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie jamy nosowo-gardłowej Zakażenie dróg moczowych Zapalenie zatokRopień zęba Często Zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość Rzadko Obrzęk naczynioruchowy Reakcja anafilaktyczna Nieznana Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Hipokaliemia Niezbyt często Hiperglikemia Niezbyt często Zaburzenia psychiczne Bezsenność Niepokój Często Pobudzenie Niezbyt często Zaburzenia układu nerwowego Ból głowy Zawroty głowy Drżenie Często Zaburzenia smaku Niezbyt często Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie Niezbyt często CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Działania niepożądane Zaburzenia serca CzęstoskurczWydłużenie odstępu QTc w elektrokardiogramie Kołatanie sercaDławica piersiowa Niezbyt często Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel Często Dysfonia Podrażnienie gardła Niezbyt często Skurcz oskrzeli, w tym paradoksalny Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Biegunka NudnościSuchość w jamie ustnej Często Zapalenie jamy ustnej Niezbyt często Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Wysypka Świąd Niezbyt często Zaburzeniamięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle mięśni Skurcze mięśni Często Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu Niezbyt często Badania diagnostyczne Zwiększona aktywność kinazy kreatynowej we krwi Często Podwyższone ciśnienie krwi Niezbyt często CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w Załączniku V . CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Istnieje niewiele danych na temat leczenia przedawkowania produktu leczniczego Brimica Genuair. Duże dawki produktu leczniczego Brimica Genuair mogą prowadzić do nasilenia przedmiotowych i podmiotowych objawów przeciwcholinergicznych i (lub) β 2 -mimetycznych, z których najczęściej występujące to: nieostre widzenie, suchość w jamie ustnej, nudności, skurcze mięśni, drżenie, ból głowy, kołatanie serca i nadciśnienie. W razie przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Brimica Genuair. Wskazane jest leczenie wspomagające i objawowe. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, leki adrenergiczne w skojarzeniu z lekami przeciwcholinergicznymi, kod ATC: R03AL05 Mechanizm działania Produkt leczniczy Brimica Genuair zawiera dwie substancje rozszerzające oskrzela: aklidyna, która jest długo działającym antagonistą receptorów muskarynowych (zwaną również lekiem przeciwcholinergicznym) i formoterol, który jest długo działającym agonistą receptorów β 2 -adrenergicznych. Połączenie tych substancji o różnych mechanizmach działania prowadzi do zwiększenia skuteczności produktu leczniczego w porównaniu do skuteczności każdego ze składników oddzielnie. Z powodu różnej gęstości rozmieszczenia receptorów muskarynowych i receptorów β 2 -adenergicznych w głównych i obwodowych drogach oddechowych płuc, antagoniści receptorów muskarynowych są bardziej skuteczni w relaksacji głównych dróg oddechowych, a agoniści receptorów β 2 -adrenergicznych są bardziej skuteczni w relaksacji obwodowych dróg oddechowych. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne Rozkurcz zarówno głównych, jak i obwodowych dróg oddechowych w wyniku leczenia skojarzonego może przyczyniać się do korzystniejszego wpływu na czynność płuc. Dalsze informacje dotyczące obu substancji zamieszczono poniżej. Aklidyna to kompetycyjny, selektywny antagonista receptorów muskarynowych, którego czas łączenia z receptorami M 3 jest dłuższy niż z receptorami M 2 . Receptory M 3 pośredniczą w kurczeniu się mięśni gładkich dróg oddechowych. Wdychany bromek aklidyny działa miejscowo w płucach jako antagonista receptorów M 3 mięśni gładkich dróg oddechowych i wywołuje rozszerzenie oskrzeli. Wykazano również, że aklidyna u pacjentów z POChP zmniejsza objawy choroby, poprawia stan zdrowia związany z chorobą, zmniejsza częstość zaostrzeń i poprawia tolerancję wysiłku. Bromek aklidyny jest szybko rozkładany w osoczu, dlatego poziom ogólnoustrojowych działań niepożądanych związanych z działaniem przeciwcholinergicznym substancji jest mały. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne Formoterol jest silnym, wybiórczym agonistą receptorów β 2 - adrenergicznych. Rozszerzenie oskrzeli wywołane jest bezpośrednią relaksacją mięśni gładkich dróg oddechowych w wyniku zwiększenia stężenia cyklicznego AMP spowodowanego aktywacją cyklazy adenylanowej. Wykazano, że oprócz poprawy czynności płuc, formoterol zmniejsza objawy i poprawia jakość życia u pacjentów z POChP. Działanie farmakodynamiczne Badania skuteczności klinicznej wykazały, że produkt leczniczy Brimica Genuair istotnie klinicznie poprawia czynność płuc (ocenianą na podstawie pomiaru natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej [FEV 1 ]) przez 12 godzin od podania produktu leczniczego. Produkt leczniczy Brimica Genuair wykazał szybki początek działania w ciągu 5 minut od pierwszej inhalacji, znamiennie szybsze w stosunku do placebo (p<0,0001). CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne Czas rozpoczęcia działania produktu leczniczego Brimica Genuair był porównywalny do działania szybko działającego agonisty receptorów β 2 -adrenergicznych, formoterolu w dawce 12 mikrogramów. Maksymalne działanie rozszerzające oskrzela (maksymalne FEV 1 ) w stosunku do wartości początkowej obserwowano od pierwszej doby podawania produktu leczniczego (304 ml) i utrzymywało się ono przez okres 6 miesięcy leczenia (326 ml). Elektrofizjologia serca W badaniach fazy III trwających od 6 do 12 miesięcy i prowadzonych z udziałem około 4000 pacjentów z POChP nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu produktu leczniczego Brimica Genuair na parametry EKG (w tym na odstęp QT) w porównaniu z aklidyną, formoterolem i placebo. W podgrupie 551 pacjentów, z których 114 otrzymywało Brimica Genuair dwa razy na dobę, nie zaobserwowano istotnego klinicznie wpływu produktu leczniczego Brimica Genuair na rytm serca podczas 24-godzinnego monitorowania EKG metodą Holtera. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program badań klinicznych III fazy obejmował około 4000 pacjentów z rozpoznaną POChP i składał się: z dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo i kontrolowanych substancją czynną badań, trwających 6 miesięcy (ACLIFORM-COPD i AUGMENT), 6-miesięcznego przedłużenia badania AUGMENT oraz 12-miesięcznego, kontrolowanego badania z randomizacją. W trakcie tych badań pacjenci mogli kontynuować dotychczasowe leczenie wziewnymi glikokortykosteroidami, małymi dawkami glikokortykosteroidów doustnych, leczenie tlenem (jeśli czas inhalacji wynosił poniżej 15 godzin/dobę) lub metyloksantynami oraz mogli przyjmować salbutamol jako lek doraźny. Skuteczność określono na podstawie oceny parametrów czynności płuc, nasilenia objawów choroby, oceny stan zdrowia specyficznego dla choroby, zastosowania leków doraźnych oraz częstości występowania zaostrzeń choroby. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne W długoterminowych badaniach dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Brimica Genuair zaobserwowano utrzymywanie się działania rozszerzającego oskrzela, podczas stosowania produktu leczniczego przez 6 miesięcy i rok, bez pojawienia się dowodów na tachyfilaksję. Wpływ na czynność płuc Produkt leczniczy Brimica Genuair 340/12 mikrogramów podawany dwa razy na dobę istotnie klinicznie poprawiał czynność płuc (ocenianą na podstawie FEV 1 , natężonej pojemności życiowej i pojemności wdechowej) w porównaniu z placebo. W badaniach fazy III istotne klinicznie działanie rozszerzające oskrzela zaobserwowano w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki i utrzymywało się ono przez cały okres podawania leku. Utrzymujące się w czasie działanie obserwowano zarówno w badaniach fazy III trwających sześć miesięcy, jak i jeden rok. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne W celu wykazania udziału aklidyny i formoterolu zawartych w produkcie leczniczym Brimica Genuair w działaniu rozkurczającym oskrzela jako równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe w obu 6-miesięcznych kluczowych badaniach III fazy wybrano pomiary: wartości FEV 1 w 1 godzinę po podaniu dawki i wartość FEV 1 przed podaniem kolejnej dawki leku (w porównaniu do odpowiednio bromku aklidyny w dawce 400 mikrogramów i formoterolu w dawce 12 mikrogramów). W badaniu ACLIFORM-COPD produkt leczniczy Brimica Genuair wykazał poprawę wartości parametru FEV 1 w 1 godzinę po podaniu dawki w stosunku do placebo i aklidyny odpowiednio o 299 ml i 125 ml (dla obu p<0,0001) oraz poprawę wartości FEV 1 przed podaniem kolejnej dawki leku o 143 ml i 85 ml w stosunku odpowiednio do placebo i formoterolu (dla obu p<0,0001). CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu AUGMENT produkt leczniczy Brimica Genuair wykazał poprawę wartości parametru FEV 1 w 1 godzinę po podaniu dawki w stosunku do odpowiednio placebo i aklidyny o 284 ml i 108 ml (dla obu p<0,0001) oraz poprawę wartości FEV 1 przed podaniem kolejnej dawki leku w stosunku do odpowiednio placebo i formoterolu o 130 ml (p<0,0001) i 45 ml (p=0,01). Zmniejszenie nasilenia objawów choroby i poprawa stanu zdrowia specyficznego dla choroby Duszność oraz inne objawy choroby: Produkt leczniczy Brimica Genuair zapewnił istotne klinicznie zmniejszenie duszności (ocenianej na podstawie wskaźnika TDI [ang. Transition Dyspnoea Index]). Poprawa wskaźnika TDI po 6 miesiącach w porównaniu do placebo wyniosła 1,29 jednostki w badaniu ACLIFORM-COPD (p<0,0001) oraz 1,44 jednostki w badaniu AUGMENT (p<0,0001) . CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne Odsetki pacjentów z istotną klinicznie poprawą wskaźnika TDI (zdefiniowaną jako wzrost o przynajmniej o 1 jednostkę) były większe dla produktu leczniczego Brimica Genuair w porównaniu z placebo w badaniu ACLIFORM- COPD (64,8% w porównaniu z 45,5%; p<0,001) i AUGMENT (58,1% w porównaniu z 36,6%; p< 0,0001). Zbiorcza analiza tych dwóch badań wykazała, że produkt leczniczy Brimica Genuair wykazał istotną statystycznie większą poprawę wskaźnika TDI w porównaniu z aklidyną (0,4 jednostki, p=0,016) lub formoterolem (0,5 jednostki, p=0,009) . Ponadto u większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brimica Genuair wystąpiła istotna klinicznie poprawa wskaźnika TDI w porównaniu do aklidyny lub formoterolu (61,9% w porównaniu do odpowiednio 55,7% i 57,0%, przy odpowiednio p=0,056 i p=0,100). CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne Produkt leczniczy Brimica Genuair zmniejszał codzienne objawy POChP, takie jak „duszność”, „objawy w obrębie klatki piersiowej”, „kaszel i odkrztuszanie plwociny” (oceniane całkowitym wynikiem skali E-RS) oraz objawy nocne, objawy poranne i objawy ograniczające aktywność poranną w porównaniu z placebo, aklidyną i formoterolem, jednak poprawa nie zawsze była istotna statystycznie. Stosowanie aklidyny z formoterolem nie powodowało istotnego statystycznie zmniejszenia średniej liczby przebudzeń w nocy spowodowanych POChP w porównaniu z podawaniem placebo lub formoterolu. Jakość życia związana ze stanem zdrowia: Produkt leczniczy Brimica Genuair wykazał istotną klinicznie poprawę stanu zdrowia specyficznego dla choroby (ocenianego na podstawie kwestionariusza SGRQ [ang. St. George’s Respiratory Questionnaire]) w badaniu AUGMENT, z poprawą wyniku całkowitego SGRQ wynoszącą -4,35 jednostki (p<0,0001) w porównaniu z placebo. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne Odsetek pacjentów w badaniu AUGMENT, którzy uzyskali istotną klinicznie poprawę względem stanu początkowego w zakresie wyniku całkowitego SGRQ (zdefiniowaną jako zmniejszenie o przynajmniej 4 jednostki) był większy dla produktu leczniczego Brimica Genuair niż dla placebo (odpowiednio 58,2% i 38,7%, p<0,0001) . W badaniu ACLIFORM-COPD zaobserwowano tylko niewielkie zmniejszenie wyniku całkowitego SGRQ z powodu nieoczekiwanie znacząco dobrej odpowiedzi na placebo (p=0,598), a odsetek pacjentów, którzy uzyskali istotną klinicznie poprawę względem wartości początkowej wyniósł 55,3% dla produktu leczniczego Brimica Genuair i 53,2% dla placebo (p=0,669). W zbiorczej analizie tych dwóch badań produkt leczniczy Brimica Genuair wykazał większą poprawę wyniku całkowitego SGRQ w porównaniu do formoterolu (-1,7 jednostki, p=0,018) lub aklidyny (-0,79 jednostki, p=0,273) . CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne Ponadto u większego odsetka pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brimica Genuair wystąpiła istotna klinicznie poprawa wartości całkowitej wyniku SGRQ w porównaniu do aklidyny i formoterolu (56,6% w porównaniu do odpowiednio 53,9% i 52,2%, przy odpowiednio p=0,603 i p=0,270). Zmniejszenie zaostrzeń POChP Zbiorcza analiza skuteczności w dwóch 6-miesięcznych badaniach fazy III wykazała statystycznie istotne zmniejszenie o 29% częstości występowania umiarkowanych lub ciężkich zaostrzeń (wymagających leczenia antybiotykami lub kortykosteroidami lub też prowadzących do hospitalizacji) podczas stosowania produktu leczniczego Brimica Genuair w porównaniu z placebo (częstość dla pacjenta na rok: odpowiednio 0,29 w porównaniu do 0,42; p=0,036). Ponadto produkt leczniczy Brimica Genuair istotnie statystycznie opóźniał czas do pierwszego umiarkowanego lub ciężkiego zaostrzenia w porównaniu z placebo (współczynnik ryzyka=0,70; p=0,027). Stosowanie produktów leczniczych doraźnych W okresie 6. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne miesięcznego leczenia produktem leczniczym Brimica Genuair zmniejszyło się stosowanie leków doraźnych w porównaniu do leczenia placebo (o 0,9 inhalacji na dobę [p<0,0001]), aklidyną (o 0,4 inhalacji na dobę [p<0,001]) i formoterolem (o 0,2 inhalacji na dobę [p=0,062]). Objętości płuc, wydolność wysiłkowa i aktywność fizyczna Wpływ produktu leczniczego Brimica Genuair na objętość płuc, wydolność wysiłkową i aktywność fizyczną był oceniany w 8-tygodniowym prowadzonym w grupach równoległych, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym u pacjentów z POChP z hiperinflacją (czynnościowa pojemność zalegająca [FRC] >120%). Po 4 tygodniach leczenia zaobserwowano poprawę wyników dla produktu Brimica Genuair w porównaniu do placebo pod względem zmiany wartości porannej (najniższej) wartości FRC przed podaniem leku w stosunku do wartości początkowej, pierwszorzędowy punkt końcowy, ale różnica nie była znamienna statystycznie (-0,125 l; 95% CI=(-0,259, 0,010); p=0,069*). CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne W porównaniu do placebo, produkt leczniczy Brimica Genuair wykazał poprawę w zakresie objętości płuc ocenianej po 2-3 godzinach od podania dawki (FRC=-0,366 l [95% CI=-0,515, -0,216; p<0,0001]; objętości zalegającej [RV]=-0,465 l [95% CI=-0,648, -0,281; p<0,0001] oraz pojemności wdechowej [IC]=0,293 l [95% CI=0,208, 0,378; p<0,0001]). Produkt leczniczy Brimica Genuair, w porównaniu do placebo, wykazał również poprawę wydolności wysiłkowej ocenianej po 8 tygodniach leczenia (55 sekund [95% CI=5,6, 104,8; p=0,0292], wartość początkowa: 456 sekund). Po 4 tygodniach leczenia produktem Brimica Genuair w porównaniu do placebo, odnotowano zwiększenie dziennej liczby kroków (731 kroków/dzień, 95% CI=279, 1181; p=0,0016) i zmniejszenie odsetka pacjentów nieaktywnych (<6000 kroków dziennie) [40,8% w porównaniu do 54,5%; p<0,0001]. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne W porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Brimica Genuair zaobserwowano poprawę całkowitego wyniku w teście PROactive (p=0,0002). Behawioralny program interwencyjny został wprowadzony dla obu grup leczonych pacjentów na okres dodatkowych 4 tygodni. Dzienna liczba kroków w grupie leczonej produktem Brimica Genuair została utrzymana, co w rezultacie dało wynik porównywalny do wyniku w grupie otrzymującej placebo 510 kroków/dzień (p=0,1588) i zmniejszenie, w porównaniu do placebo, odsetka pacjentów nieaktywnych (<6000 kroków dziennie) (41,5% w porównaniu do 50,4%; p=0,1134). *Dla pierwszorzędowego punktu końcowego nie osiągnięto znamienności statystycznej, wszystkie wartości „p” drugorzędowych punktów końcowych są oceniane według wartości nominalnych na poziomie 0,05 i nie można wyciągnąć żadnych formalnych wniosków statystycznych. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakodynamiczne Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Brimica Genuair we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Podczas skojarzonego podawania bromku aklidyny i formoterolu drogą wziewną, farmakokinetyka obu składników nie wykazywała istotnych różnic w stosunku do obserwowanej, gdy produkty lecznicze były podawane osobno. Wchłanianie Po inhalacji pojedynczej dawki produktu leczniczego Brimica Genuair 340/12 mikrogramów, aklidyna i formoterol były szybko wchłaniane do osocza, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 5 minut od inhalacji u zdrowych ochotników i w ciągu 24 minut od inhalacji u pacjentów z POChP. Maksymalne stężenia aklidyny i formoterolu w osoczu w stanie stacjonarnym obserwowane u pacjentów z POChP leczonych produktem leczniczym Brimica Genuair dwa razy na dobę przez 5 dni były osiągane były w ciągu 5 minut po inhalacji i wynosiły odpowiednio 128 pg/ml i 17 pg/ml. Dystrybucja Całkowita depozycja w płucach wdychanej przez inhalator Genuair aklidyny wynosiła średnio 30% dawki odmierzonej. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakokinetyczne Wiązanie się aklidyny z białkami osocza określone w warunkach in vitro najprawdopodobniej odpowiada wiązaniu się z białkami metabolitów ze względu na szybko zachodzącą hydrolizę aklidyny w osoczu; wiązanie się z białkami osocza wynosiło 87% dla metabolitu, pochodnej kwasu karboksylowego i 15% dla metabolitu, pochodnej alkoholu. Głównymi białkami osocza wiążącym aklidynę są albuminy. Formoterol wiąże się z białkami osocza w 61% do 64% (34% wiąże się głównie z albuminami). Nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania w zakresie stężeń osiąganych po dawkach leczniczych. Metabolizm Aklidyna szybko i w znacznym stopniu ulega hydrolizie do jej farmakologicznie nieaktywnych pochodnych alkoholu i kwasu karboksylowego. Stężenia metabolitów kwasu w osoczu są około 100-krotnie większe od stężeń metabolitów alkoholu oraz niezmienionej substancji czynnej po podaniu wziewnym. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakokinetyczne Hydroliza zachodzi zarówno w wyniku reakcji chemicznej (nieenzymatycznie), jak i enzymatycznej za pośrednictwem esteraz, przede wszystkim butyrylocholinoesterazy, która stanowi główną ludzką esterazę biorącą udział w procesie hydrolizy. Mała całkowita biodostępność aklidyny przyjmowanej wziewnie (<5%) jest spowodowana nasiloną hydrolizą układową i przed-układową aklidyny zgromadzonej w płucach lub połkniętej. Metabolizm z udziałem enzymów CYP450 odgrywa niewielką rolę w całkowitym klirensie metabolicznym aklidyny. Badania in vitro wykazały, że aklidyna w dawce terapeutycznej lub jej metabolity nie hamują ani nie indukują izoenzymów cytochromu P450 (CYP450) i nie hamują działania esteraz (karboksyloesterazy, acetylocholinoesterazy i butyrylocholinoesterazy). Badania in vitro wykazały, że aklidyna lub jej metabolity nie są substratami ani inhibitorami glikoproteiny P. Formoterol jest eliminowany głównie w wyniku metabolizmu. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakokinetyczne Podstawowym szlakiem metabolizmu jest bezpośrednia glukuronidacja i O-demetylacja, a następnie sprzęganie z kwasem glukuronowym. W O-demetylacji formoterolu biorą udział izoenzymy cytochromu P450: CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 i CYP2A6. Formoterol w stężeniach istotnych terapeutycznie nie hamuje aktywności enzymów CYP450. Eliminacja Po wziewnym przyjęciu produktu leczniczego Brimica Genuair 340/12 mikrogramów okres półtrwania bromku aklidyny w fazie eliminacji wynosił od 11 do 33 godzin, a formoterolu od 12 do 18 godzin, przy czym pobranie próbki osocza miało miejsce do 24 godzin od podania dawki. Średnie efektywne okresy półtrwania* obserwowane zarówno w przypadku aklidyny, jak i formoterolu (na podstawie współczynnika kumulacji) wynoszą około 10 godzin. *Okres półtrwania zgodny z kumulacją produktu w oparciu o znany schemat dawkowania Po dożylnym podaniu 400 mikrogramów znakowanej izotopowo aklidyny zdrowym ochotnikom, około 1% dawki było wydalane w postaci niezmienionego bromku aklidyny z moczem. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakokinetyczne Do 65% dawki było wydalane w postaci metabolitów z moczem, a do 33% w postaci metabolitów z kałem. Po wziewnym przyjęciu 200 mikrogramów i 400 mikrogramów aklidyny przez zdrowych ochotników lub pacjentów z POChP, wydalanie z moczem niezmienionej aklidyny było bardzo małe, około 0,1% przyjętej dawki, co wskazuje, że klirens nerkowy odgrywa mniejszą rolę w całkowitym klirensie aklidyny z osocza. Znaczna część dawki formoterolu jest metabolizowana w wątrobie, a następnie wydalana przez nerki. Po przyjęciu wziewnym, 6% do 9% dostarczonej dawki formoterolu jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej lub jako bezpośrednie koniugaty formoterolu. Szczególne grupy Osoby w podeszłym wieku Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki aklidyny i formoterolu u osób w podeszłym wieku. W związku z tym, że nie jest konieczne dostosowanie dawki produktów zawierających aklidynę lub formoterol u osób w podeszłym wieku, nie jest uzasadnione dostosowanie dawki produktu leczniczego zawierającego aklidynę z formoterolem u tych osób. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i wątroby Brak danych dotyczących stosowania aklidyny z formoterolem u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek lub wątroby. W związku z tym, że nie jest konieczne dostosowanie dawki produktów zawierających aklidynę lub formoterol u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, dostosowanie dawki produktu zawierającego aklidynę z formoterolem nie jest uzasadnione. Rasa Po wielokrotnym wziewnym przyjęciu produktu leczniczego Brimica Genuair 340/12 mikrogramów ekspozycja ogólnoustrojowa na aklidynę i formoterol, mierzona wielkością AUC jest podobna u pacjentów narodowości japońskiej i pacjentów rasy kaukaskiej. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych aklidyny i formoterolu dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. W badaniach nieklinicznych działania aklidyny w zakresie toksycznego wpływu na rozród (działanie fetotoksyczne) oraz na płodność (nieznaczne zmniejszenie wskaźnika poczęć, liczby ciałek żółtych oraz występowanie poronień w okresie przed- i po implantacji) obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Formoterol powodował zmniejszenie płodności (straty implantacji) u szczurów, jak również zmniejszenie przeżywalności poporodowej i masy urodzeniowej po dużym ogólnoustrojowym narażeniu na formoterol. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Zaobserwowano niewielkie zwiększenie częstości występowania mięśniaków macicy u szczurów i myszy – działanie to uważane jest za związane z grupą leków u gryzoni po długotrwałym narażeniu na duże dawki agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych. W badaniach nieklinicznych oceniających wpływ aklidyny z formoterolem na parametry układu sercowo-naczyniowego zaobserwowano zwiększoną częstość akcji serca i zaburzeń rytmu serca jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Działania te są znaną nadmierną odpowiedzią farmakologiczną obserwowaną w przypadku stosowania agonistów receptorów β 2 -adrenergicznych. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Zużyć w ciągu 60 dni od otwarcia torebki. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Inhalator Genuair należy przechowywać wewnątrz zamkniętej torebki ochronnej aż do momentu rozpoczęcia stosowania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Inhalator Genuair to urządzenie wieloelementowe wykonane z plastiku (polikarbonatu, tworzywa akrylonitrylo-butadieno-styrenowego, polioksymetylenu, tworzywa poliestrowo-butylenowo-tereftalanowego, polipropylenu, polistyrenu) i stali nierdzewnej. Jest ono barwy białej, wyposażone jest we wbudowany wskaźnik liczby dawek oraz pomarańczowy przycisk zwolnienia. Ustnik urządzenia jest przykryty zdejmowaną pomarańczową osłonką zabezpieczającą. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne Inhalator jest dostarczany w szczelnej torebce ochronnej z laminowanej folii aluminiowej zawierającej saszetkę ze środkiem pochłaniającym wilgoć – żelem krzemionkowym, umieszczonej w tekturowym pudełku. Opakowanie tekturowe zawierające 1 inhalator z 30 dawkami. Opakowanie tekturowe zawierające 1 inhalator z 60 dawkami. Opakowanie tekturowe z 3 inhalatorami, z których każdy zawiera 60 dawek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Instrukcja obsługi Na początku: Należy przeczytać podaną niżej Instrukcję obsługi przed rozpoczęciem stosowania tego leku. Zapoznanie się z budową inhalatora Genuair. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne Okienko kontrolne Zielony = inhalator jest gotowy do użycia Osłona zabezpieczająca Wskaźnik dawki Pomarańczowy przycisk Okienko kontrolne Czerwony = potwierdza poprawną inhalację Ustnik Rysunek A Przed użyciem: a) Przed pierwszym użyciem należy rozerwać zamkniętą torebkę i wyjąć inhalator. Wyrzucić torebkę. b) Nie naciskać pomarańczowego przycisku do czasu, gdy pacjent będzie gotowy do przyjęcia dawki leku. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne c) Zdjąć osłonę poprzez lekkie ściśnięcie strzałek oznaczonych po każdej stronie inhalatora (Rysunek B). Ścisnąć tutaj i pociągnąć Rysunek B KROK 1: Przygotowanie dawki 1.1 Zajrzeć do otworu ustnika i upewnić się, że nic nie blokuje ustnika (Rysunek C). CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne 1.2 Spojrzeć na okienko kontrolne (powinno ono być czerwone, Rysunek C). CZERWONY Sprawdzić otwór ustnika Rysunek C 1.3 Trzymać inhalator poziomo z ustnikiem skierowanym w stronę pacjenta i pomarańczowym przyciskiem skierowanym w górę (Rysunek D). CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne Rysunek D 1.4 Wcisnąć pomarańczowy przycisk do samego końca, aby załadować dawkę (Rysunek E). Po wciśnięciu przycisku do samego dołu okienko kontrolne zmieni kolor z czerwonego na zielony. Pilnować, by pomarańczowy przycisk był skierowany do góry. Nie odchylać do tyłu. 1.5 Zwolnić pomarańczowy przycisk (Rysunek F). Upewnić się, że przycisk został zwolniony, co umożliwi prawidłowe działanie inhalatora. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne Rysunek E Rysunek F Przerwać i sprawdzić: 1.6 Upewnić się, że okienko kontrolne ma teraz kolor zielony (Rysunek G). Lek jest gotowy do inhalacji. Należy przejść do „KROKU 2: Inhalacja leku” ZIELONY CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne Rysunek G Co robić, jeśli okienko kontrolne jest nadal czerwone po wciśnięciu przycisku (Rysunek H). Rysunek H CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne Dawka nie jest gotowa. Należy wrócić do „KROKU 1 Przygotowanie dawki” i powtórzyć kroki od 1.1 do 1.6. KROK 2: Inhalacja leku Przeczytać całą instrukcję podaną w punktach od 2.1 do 2.7 przed przyjęciem dawki. Nie odchylać do tyłu. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne 2.1 Trzymać inhalator w pewnej odległości od ust i wykonać pełny wydech. Nie należy nigdy wydychać powietrza do inhalatora (Rysunek I). Rysunek I 2.2 Trzymając głowę prosto umieścić ustnik pomiędzy wargami i mocno zacisnąć wargi wokół ustnika (Rysunek J). Nie trzymać wciśniętego pomarańczowego przycisku podczas inhalacji. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne Rysunek J 2.3 Wziąć mocny, głęboki wdech przez usta. Wdychać powietrze jak najdłużej. „Kliknięcię” zasygnalizuje prawidłowe przyjęcie leku. Po usłyszeniu „kliknięcia” należy kontynuować wdychanie tak długo, jak to możliwe. Niektórzy pacjenci mogą nie usłyszeć „kliknięcia”. Należy sprawdzić okienko kontrolne, aby upewnić się, czy lek został prawidłowo podany. 2.4 Wyjąć inhalator z ust. 2.5 Wstrzymać oddech tak długo, jak to możliwe. 2.6 Wykonać powolny wydech. Niektórzy pacjenci mogą mieć wrażenie przełykania grudek bądź odczuwać lekko słodki lub gorzki posmak w ustach. W razie braku odczuwania posmaku lub innego ważenia po inhalacji nie należy przyjmować dodatkowej dawki. Przerwać i sprawdzić: CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne 2.7 Upewnić się, że okienko kontrolne zmieniło kolor na czerwony (Rysunek K). Potwierdza to prawidłowe przyjęcie pełnej dawki leku. CZERWONY Rysunek K Co robić, jeśli okienko kontrolne jest nadal zielone po inhalacji (Rysunek L). Rysunek L Oznacza to, że nie doszło do prawidłowej inhalacji leku. Należy wrócić do „KROKU 2 Inhalacja leku” i powtórzyć czynności opisane w punktach od 2.1 do 2.7. Jeśli okienko kontrolne nadal nie zmienia koloru na czerwony, oznacza to, że użytkownik mógł zapomnieć o zwolnieniu pomarańczowego przycisku przed wykonaniem inhalacji lub nie wykonał prawidłowej inhalacji. W takim przypadku należy spróbować ponownie. Upewnić się, że pomarańczowy przycisk został zwolniony i wykonać głęboki wydech. Następnie wykonać mocny, głęboki wdech przez ustnik. Jeśli prawidłowa inhalacja nie jest możliwa mimo przeprowadzenia kilku prób, należy skontaktować się z lekarzem. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne Po każdorazowym użyciu włożyć na miejsce osłonę zabezpieczającą (Rysunek M), aby zapobiec zanieczyszczeniu inhalatora kurzem lub innymi zanieczyszczeniami. W przypadku zgubienia osłonki należy wymienić inhalator. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne Rysunek M Dodatkowe informacje: Co należy zrobić w razie przypadkowego załadowania dawki leku? Inhalator należy przechowywać z nałożoną osłoną ochronną do czasu wykonania inhalacji, następnie zdjąć osłonę i rozpocząć od Kroku 1.6. Jak działa wskaźnik dawki?  Wskaźnik dawki pokazuje całkowitą liczbę dawek pozostałych do wykorzystania (Rysunek N).  Podczas pierwszego użycia każdy inhalator zawiera przynajmniej 60 dawek lub przynajmniej 30 dawek, w zależności od wielkości opakowania.  Po każdorazowym załadowaniu dawki poprzez wciśnięcie pomarańczowego przycisku, wskaźnik dawki przesuwa się o niewielką odległość w kierunku kolejnej liczby (50, 40, 30, 20, 10 lub 0). Kiedy należy wymienić inhalator na nowy? Inhalator należy wymienić na nowy:  Jeśli obecny inhalator wydaje się uszkodzony lub jeśli pacjent zgubi osłonę, lub  Gdy na wskaźniku dawki pojawi się wzór w czerwone paski, oznacza to zbliżanie się do ostatniej dawki (Rysunek N), lub  Jeśli inhalator jest pusty (Rysunek O). CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne Wskaźnik dawki Czerwone paski Wskaźnik dawki powoli przesuwa się od 60 do 0: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0. CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne Rysunek N Skąd wiadomo, że inhalator jest pusty? Gdy pomarańczowy przycisk nie powraca w pełni do pozycji wyciśniętej do góry lub blokuje się w pozycji pośredniej, oznacza to, że w inhalatorze znajduje się ostatnia dawka (Rysunek O). Mimo zablokowania pomarańczowego przycisku, inhalacja ostatniej dawki wciąż jest możliwa. Po przyjęciu ostatniej dawki inhalator nie może być ponownie użyty i należy wymienić go na nowy. Zablokowany CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne CHPL leku Brimica Genuair, proszek do inhalacji, 340 mcg + 12 mcg Dane farmaceutyczne Rysunek O Jak należy czyścić inhalator? Nie należy NIGDY używać wody do czyszczenia inhalatora, ponieważ może to zniszczyć lek. W razie konieczności oczyszczenia inhalatora, należy przetrzeć zewnętrzną powierzchnię ustnika suchą chusteczką lub ręcznikiem papierowym. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spiriva, 18 mikrogramów/dawkę inhalacyjną, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 18 mikrogramów tiotropium (Tiotropium) w postaci bromku tiotropiowego jednowodnego mikronizowanego - 22,5 mikrograma. Dawka dostarczona (uwalniana z ustnika aparatu do inhalacji HandiHaler) zawiera 10 mikrogramów tiotropium. Substancja pomocnicza: laktoza jednowodna. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułkach twardych. Jasnozielone kapsułki twarde. Na każdej kapsułce nadrukowany jest kod leku TI 01 i logo firmy. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Spiriva jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Ten produkt leczniczy jest przeznaczony jedynie do stosowania wziewnego. Zaleca się inhalację zawartości jednej kapsułki raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia, za pomocą aparatu do inhalacji HandiHaler. Nie należy stosować dawki większej niż zalecana. Kapsułki Spiriva mogą być stosowane tylko wziewnie. Nie stosować doustnie. Kapsułek Spiriva nie należy połykać. Kapsułki Spiriva mogą być inhalowane wyłącznie za pomocą aparatu do inhalacji HandiHaler. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkty: 4.4 i 5.2. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Dawkowanie Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Spiriva nie należy stosować u osób w wieku poniżej 18 lat. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci i młodzieży. Produkt leczniczy nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu podanym w punkcie 4.1. Mukowiscydoza Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Spiriva u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Sposób podawania Aparat do inhalacji HandiHaler jest dostosowany tylko do kapsułek leku Spiriva. Nie należy go używać do podawania innych leków. Aparat do inhalacji HandiHaler jest przewidziany jedynie dla jednego pacjenta i jest przeznaczony do wielokrotnego użycia. W celu zapewnienia właściwego sposobu podawania produktu leczniczego, lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien przeszkolić pacjenta w zakresie prawidłowego stosowania inhalatora. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Dawkowanie Instrukcja użycia i obsługi aparatu do inhalacji HandiHaler Pacjenci powinni postępować zgodnie z poniższymi punktami podczas korzystania z aparatu do inhalacji HandiHaler. Należy dokładnie przestrzegać zaleceń lekarza dotyczących stosowania leku Spiriva. Po pierwszym użyciu, aparat do inhalacji HandiHaler można używać przez okres jednego roku w celu podawania produktu leczniczego. HandiHaler Osłona górna Ustnik Obudowa z okienkiem Przycisk przekłuwający Komora centralna 1. Aby otworzyć osłonę górną, należy wcisnąć całkowicie przycisk przekłuwający, a następnie go puścić. 2. Należy otworzyć osłonę górną aparatu do inhalacji odciągając ją do góry. Następnie należy podnieść do góry ustnik. 3. Bezpośrednio przed użyciem należy wyjąć kapsułkę produktu leczniczego Spiriva z blistra (patrz punkt „Wyjmowanie kapsułki z blistra”) i umieścić ją w komorze centralnej (5) w sposób pokazany na rysunku. Nie ma znaczenia, którym końcem kapsułka zostanie wprowadzona do komory. 4. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Dawkowanie Zamknąć dokładnie ustnik zatrzaskując go. Osłonę górną pozostawić otwartą. 5. Trzymając aparat do inhalacji HandiHaler z ustnikiem skierowanym ku górze, należy nacisnąć jeden raz do końca przycisk przekłuwający, a następnie go zwolnić. Kapsułka zostanie przekłuta, a lek przygotowany do inhalacji. 6. Wykonać głęboki wydech. Uwaga: Nigdy nie należy wydychać powietrza przez ustnik. 7. Przyłożyć aparat do inhalacji HandiHaler do ust, szczelnie zacisnąć wargi wokół ustnika. Trzymając głowę w pozycji pionowej wykonać powolny i głęboki wdech tak, aby słyszeć lub poczuć wibrację kapsułki. Nabrać jak najwięcej powietrza do płuc. Następnie wstrzymać oddech tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu, jednocześnie wyjąć aparat do inhalacji z ust. Powrócić do normalnego oddychania. Powtórzyć jeszcze jeden raz czynności opisane w punktach 6 i 7; pozwoli to na całkowite opróżnienie kapsułki. 8. Otworzyć ponownie ustnik i usunąć zużytą kapsułkę. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Dawkowanie W czasie, kiedy aparat do inhalacji nie jest używany, ustnik i osłona górna powinny być zamknięte. Czyszczenie aparatu do inhalacji HandiHaler Aparat do inhalacji HandiHaler należy myć raz w miesiącu. Otworzyć osłonę górną i ustnik, a następnie unosząc przycisk przekłuwający, otworzyć obudowę z okienkiem. Usunąć resztki proszku przemywając cały aparat do inhalacji ciepłą wodą. Strząsnąć nadmiar wody, po czym pozostawić otwarty aparat do inhalacji na powietrzu, na papierowym ręczniku do wysuszenia. Do całkowitego wysuszenia potrzeba około 24 godzin, najlepiej więc umyć aparat do inhalacji natychmiast po użyciu tak, aby był gotowy do podania następnej dawki. Jeżeli konieczne, zewnętrzną część ustnika można przetrzeć wilgotną, lecz nie mokrą, ściereczką. Wyjmowanie kapsułki z blistra A. Oddzielić paski blistra produktu leczniczego Spiriva, przerywając wzdłuż perforacji. B. Odciągnąć folię (tuż przed użyciem) aż odsłoni się jedna kapsułka. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Dawkowanie Jeżeli przez przypadek odsłoni się druga kapsułka w blistrze, należy ją wyrzucić. C. Wyjąć kapsułkę. Kapsułka produktu leczniczego Spiriva zawiera tylko niewielką ilość proszku do inhalacji, w związku z tym jest ona wypełniona tylko częściowo. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Nadwrażliwość na bromek tiotropiowy, atropinę lub jej pochodne, takie jak ipratropium lub oksytropium, bądź też na substancję pomocniczą, laktozę jednowodną, która zawiera białka mleka. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bromku tiotropiowego jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować jako doraźnego leczenia ostrych napadów skurczu oskrzeli. Po zastosowaniu bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji, mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwcholinergicznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub niedrożnością szyi pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Leki stosowane wziewnie mogą powodować skurcz oskrzeli wywołany inhalacją. Ponieważ stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), bromek tiotropiowy należy stosować jedynie w przypadku, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Specjalne środki ostrozności Brak długoterminowego doświadczenia dotyczącego stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji bromek tiotropiowy dostał się do oczu. Pacjenta należy uprzedzić, że może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów, jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie leczenia przeciwcholinergicznego, może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Bromku tiotropiowego nie należy stosować częściej niż raz na dobę (patrz punkt 4.9). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Specjalne środki ostrozności Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Spiriva nie należy stosować u osób w wieku poniżej 18 lat. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci i młodzieży. Kapsułka produktu Spiriva zawiera 5,5 mg laktozy jednowodnej. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leku, podawanie bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji równocześnie z innymi lekami często stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak: sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny, steroidy doustne i wziewne, nie powodowało wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lekowych. Nie stwierdzono wpływu często stosowanych przez pacjentów z POChP leków (LABA, ICS i ich połączenia) na ekspozycję na tiotropium. Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym nie jest zalecane. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania tiotropium u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję w zakresie dawek klinicznych (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Spiriva w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka kobiecego. Pomimo, że wyniki badań przeprowadzonych w okresie laktacji u gryzoni wskazują, że tylko niewielkie ilości bromku tiotropiowego przenikają do mleka, stosowanie produktu leczniczego Spiriva w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Bromek tiotropiowy jest substancją o długim działaniu. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Spiriva należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka, wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Spiriva. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Brak danych klinicznych dla tiotropium dotyczących płodności. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropium nie wykazało negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jeżeli wystąpią zawroty głowy, niewyraźne widzenie lub ból głowy, nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Większość wymienionych działań niepożądanych związana jest z przeciwcholinergicznym działaniem produktu Spiriva. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych została oszacowana na podstawie częstości działań niepożądanych zaobserwowanych w grupie 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium w trakcie 28 łącznie analizowanych badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z okresem leczenia od czterech tygodni do czterech lat. Częstość występowania została określona na podstawie następującej konwencji: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów (wg terminologii MedDRA) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie - Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy - Niezbyt często Ból głowy - Niezbyt często Zaburzenia smaku - Niezbyt często Bezsenność - Rzadko Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie - Niezbyt często Jaskra - Rzadko Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe - Rzadko Zaburzenia serca Migotanie przedsionków - Niezbyt często Częstoskurcz nadkomorowy - Rzadko Tachykardia - Rzadko Kołatanie serca - Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zapalenie gardła - Niezbyt często Dysfonia - Niezbyt często Kaszel - Niezbyt często Skurcz oskrzeli - Rzadko Krwawienie z nosa - Rzadko Zapalenie krtani - Rzadko Zapalenie zatok - Rzadko Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej - Często Choroba refluksowa przełyku - Niezbyt często Zaparcia - Niezbyt często Kandydoza jamy ustnej i gardła - Niezbyt często Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit - Rzadko Zapalenie dziąseł - Rzadko Zapalenie języka - Rzadko Dysfagia (utrudnione przełykanie) - Rzadko Zapalenie jamy ustnej - Rzadko Nudności - Rzadko Próchnica zębów - Częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Wysypka - Niezbyt często Pokrzywka - Rzadko Świąd - Rzadko Nadwrażliwość (w tym reakcje natychmiastowe) - Rzadko Obrzęk naczynioruchowy - Rzadko Reakcje anafilaktyczne - Częstość nieznana Zakażenie skórne, owrzodzenie skóry - Częstość nieznana Suchość skóry - Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Obrzęk stawów - Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu - Niezbyt często Zatrzymanie moczu - Niezbyt często Zakażenie dróg moczowych - Rzadko Opis wybranych działań niepożądanych Najczęściej obserwowanymi w kontrolowanych badaniach klinicznych działaniami niepożądanymi były działania związane z przeciwcholinergicznym działaniem produktu, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która pojawiła się u około 4% pacjentów. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Działania niepożądane W 28 badaniach klinicznych suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 18 z 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium (0,2%). Do ciężkich działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu. Inne szczególne grupy pacjentów: Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Działania niepożądane Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49-21-301, faks: +48 22 49-21-309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu lub przedstawicielowi podmiotu odpowiedzialnego. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Podawanie dużych dawek bromku tiotropiowego może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku. Jednakże, po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Poza tym, po zastosowaniu u zdrowych ochotników bromku tiotropiowego w dawce do 170 mikrogramów na dobę przez 7 dni, nie zanotowano żadnych istotnych działań niepożądanych, z wyjątkiem suchości błony śluzowej jamy ustnej. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek u pacjentów z POChP, przy maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 43 mikrogramy bromku tiotropiowego, stosowanej przez cztery tygodnie, nie zanotowano znaczących działań niepożądanych. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Przedawkowanie Ostre zatrucie po nieumyślnym spożyciu doustnym bromku tiotropiowego w kapsułkach jest mało prawdopodobne ze względu na małą biodostępność po podaniu doustnym. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03B B04 Mechanizm działania Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, bromek tiotropiowy hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). Bromek tiotropiowy, działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M3 w drogach oddechowych, powoduje rozszerzenie oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe działanie jest prawdopodobnie spowodowane bardzo powolną dysocjacją cząsteczki produktu od receptora M3, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Działanie farmakodynamiczne Rozszerzenie oskrzeli jest wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. Dysocjacja tiotropium od receptora M2 jest szybsza niż w przypadku receptora M3, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność podtypu receptora M3 względem M2. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczne Duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP. Elektrofizjologia serca Elektrofizjologia: W badaniach dotyczących wpływu na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników, produkt Spiriva podawany w dawkach 18 µg oraz 54 µg (tj. dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej), przez 12 dni, nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w POChP Zasadniczy program fazy klinicznej obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2663 pacjentów (1308 otrzymywało bromek tiotropiowy). Program roczny obejmował dwa badania z kontrolą placebo i dwa z kontrolą aktywną (ipratropium). Dwa badania trwające 6 miesięcy przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach tych oceniano czynność płuc i istotne dla zdrowia wskaźniki, takie jak: duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związaną ze stanem zdrowia. Czynność płuc Zastosowanie bromku tiotropiowego raz na dobę pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV1 i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Działanie to utrzymywało się przez 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia. Podanie bromku tiotropiowego powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela bromku tiotropiowego utrzymywało się przez okres jednego roku podawania leku, bez objawów tachyfilaksji. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczne Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP wykazało, że, w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem. Badania kliniczne (trwające do 12 miesięcy) Duszność, tolerancja wysiłku. Bromek tiotropiowy wykazywał znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością (jak oceniono z zastosowaniem Transition Dyspnoea Index). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia. W dwóch badaniach klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP badano stopień zmniejszenia uczucia duszności powysiłkowej. W badaniach tych wykazano, że przyjmowanie produktu Spiriva przez 6 tygodni znacząco poprawia ograniczony, z powodu choroby, czas tolerancji wysiłku. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczne W czasie ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu osiągnięto wynik 19,7% (badanie A) i 28,3% (badanie B) w porównaniu do placebo. Jakość życia związana ze stanem zdrowia W trwającym dziewięć miesięcy podwójnie ślepym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 492 pacjentów, produkt leczniczy Spiriva poprawił jakość życia związaną ze stanem zdrowia, jak wykazano za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) na podstawie punktacji ogólnej. Odsetek pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Spiriva, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (to znaczy więcej niż 4 jednostki) wyniósł 10,9% w porównaniu z placebo (59,1% w grupie stosującej produkt Spiriva w porównaniu z 48,2% w grupie placebo (p=0,029)). Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p=0,001; przedział ufności: 1,69-6,68). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczne Poprawa poddomen w punktacji SGRQ wyniosła 8,19 jednostek dla poddomeny „objawy”, 3,91 jednostek dla poddomeny „aktywność” oraz 3,61 jednostek dla poddomeny „wpływ na życie codzienne”. Poprawa w każdej z wymienionych poddomen była znamienna statystycznie. Zaostrzenia POChP W badaniu klinicznym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 1829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postacią POChP wykazano, że bromek tiotropiowy statystycznie znamiennie zmniejsza odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaostrzenia POChP (32,2% do 27,8%) oraz statystycznie znamiennie zmniejsza liczbę zaostrzeń do 19% (1,05 do 0,85 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego). Ponadto, 7% pacjentów przyjmujących bromek tiotropiowy i 9,5% pacjentów z grupy placebo było hospitalizowanych z powodu zaostrzeń POChP (p=0,056). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczne Liczba hospitalizacji z powodu POChP zmniejszyła się o 30% (0,25 do 0,18 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego). Roczne randomizowane podwójnie zaślepione i podwójnie maskowane, prowadzone w równoległych grupach badanie Roczne randomizowane podwójnie zaślepione i podwójnie maskowane, prowadzone w równoległych grupach badanie porównało wpływ leczenia produktem Spiriva 18 mikrogramów raz na dobę do wpływu leczenia salmeterolem 50 mikrogramów HFA pMDI dwa razy na dobę na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7376 pacjentów z POChP i zaostrzeniami przebytymi w okresie ostatniego roku. Tabela 1: Zestawienie punktów końcowych zaostrzeń Punkt końcowy Spiriva 18 mikrogramów (HandiHaler) N = 3707 Salmeterol 50 mikrogramów (HFA pMDI) N = 3669 Współczynnik (95% CI) Wartość p Czas [dni] do pierwszego zaostrzenia † 187 145 0,83 (0,77 – 0,90) <0,001 Czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) § - - 0,72 (0,61 – 0,85) <0,001 Pacjenci, u których wystąpiło ≥1 zaostrzenie, n (%)* 1277 (34,4) 1414 (38,5) 0,90 (0,85 – 0,95) <0,001 Pacjenci, u których wystąpiło ≥1 ciężkie zaostrzenie (hospitalizacja), n (%)* 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77 (0,66 – 0,89) <0,001 † Czas [dni] odnosi się do 1. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczne kwartyla pacjentów. Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. § Analizę czasu do zdarzenia przeprowadzono za pomocą modelu proporcjonalnego hazardu Coxa z uwzględnieniem danych z połączonych ośrodków i leczenia jako współzmiennych; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. Obliczenie czasu [dni] dla 1. kwartyla pacjentów jest niemożliwe, ponieważ odsetek pacjentów z ciężkimi zaostrzeniami jest za mały. * Liczba pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie, została przeanalizowana za pomocą testu Cochrana-Mantela-Haenszela ze stratyfikacją wg danych z połączonych ośrodków; współczynnik odnosi się do współczynnika ryzyka. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczne W porównaniu do salmeterolu, produkt Spiriva spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001). Produkt Spiriva spowodował również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P<0,001). Długoterminowe badania kliniczne (trwające od roku do czterech lat) W trwającym cztery lata podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymujących placebo, a 2987 otrzymujących produkt Spiriva), poprawa FEV1 w wyniku stosowania produktu leczniczego Spiriva, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczne W grupie pacjentów leczonych produktem Spiriva, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p<0,001). Roczne tempo spadku FEV1 było porównywalne dla produktu Spiriva oraz placebo. Podczas leczenia ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16%. Częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo w porównaniu z 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium (hazard względny HR tiotropium/placebo wyniosło 0,84, 95% Cl = 0,73, 0,97). Leczenie tiotropium zmniejszyło ryzyko niewydolności oddechowej (jak odnotowano na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych) o 19% (2,09 w porównaniu do 1,68 przypadków na 100 pacjentów na rok, ryzyko względne tiotropium/placebo wyniosło 0,81, 95% Cl = 0,65, 0,999). Badania tiotropium z aktywną kontrol? CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczne Długoterminowe, aktywnie kontrolowane badanie kliniczne przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, zostało dokonane celem porównania skuteczności i bezpieczeństwa produktów Spiriva Handihaler oraz Spiriva Respimat (5 694 pacjentów otrzymujących Spiriva Handihaler, 5711 pacjentów otrzymujących Spiriva Respimat). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz w badaniu cząstkowym (906 pacjentów) najniższa wartość FEV1 (przed podaniem). Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno dla Spiriva HandiHaler i Spiriva Respimat (wskaźnik ryzyka (Spiriva HandiHaler /Spiriva Respimat) 1,02 przy 95% CI: 0,97 do 1,08). Mediana dla liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla produktu Spiriva HandiHaler i 719 dla Spiriva Respimat. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakodynamiczne Działanie rozkurczające oskrzela Spiriva HandiHaler utrzymywało się w ciągu 120 tygodni i było podobne do Spiriva Respimat. Średnia różnica wartości FEV1 pomiędzy Spiriva HandiHaler a Spiriva Respimat wynosiła -0,010 l (95% CI: 0,018 do 0,038 l). W prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu TioSpir, porównującym produkty Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna dla Spiriva HandiHaler i Spiriva Respimat (iloraz ryzyka (Spiriva HandiHaler /Spiriva Respimat) 1,04 z 95% CI: 0,91 do 1,19). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spiriva we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP oraz mukowiscydozie (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne a) Wprowadzenie ogólne Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, nie wykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaci proszku do inhalacji. Na ogół po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, w mniejszym zaś stopniu w narządzie docelowym, czyli w płucach. Wiele z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane. b) Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie: Po podaniu produktu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, całkowita biodostępność wynosi 19,5%, co sugeruje dużą biodostępność frakcji trafiającej do płuc. Całkowita biodostępność doustnych roztworów tiotropium wynosi 2-3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu występuje po upływie 5-7 minut od inhalacji. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakokinetyczne W stanie stacjonarnym najwyższe stężenia tiotropium w osoczu u pacjentów z POChP wynosiły 12,9 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najniższe stężenia w stanie stacjonarnym wynosiły 1,71 pg/ml. Dystrybucja: Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że jest ono znacznie większe niż w osoczu. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania bromku tiotropiowego przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Metabolizm: Stopień biotransformacji jest mały. Wykazano, że u młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu (N-metyloskopina) i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakokinetyczne Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku enzymatycznego przez inhibitory CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. Tak więc CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za przemianę mniejszej części podanej dawki. Bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej. Eliminacja: Skuteczny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi 27-45 godzin. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP do osiągnięcia stanu stacjonarnego 7% (1,3 µg) niezmienionego leku wydala się z moczem w ciągu 24 godzin, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na aktywne wydzielanie leku do moczu. Podczas długotrwałego, wziewnego stosowania produktu raz na dobę u pacjentów z POChP, stan stacjonarny uzyskiwano po 7 dniach, bez późniejszej kumulacji. Liniowość lub nieliniowość: Tiotropium wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych niezależnie od postaci farmaceutycznej. c) Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowanie wieku pacjenta wiąże się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów w wieku < 65 lat z POChP do 271 ml/min u pacjentów w wieku ≥ 65 lat z POChP). CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakokinetyczne Nie skutkowało to wzrostem wartości AUC0-6,ss lub Cmax,ss. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po podaniu raz na dobę tiotropium w postaci wziewnej do stanu stacjonarnego pacjentom z POChP, łagodne zaburzenia czynności nerek (Clkr 50-80 ml/min) skutkowały nieznacznym zwiększeniem AUC0-6,ss (od 1,8 do 30% wyższe) i podobnymi wartościami Cmax,ss w porównaniu do pacjentów z niezaburzoną czynnością nerek (Clkr >80 ml/min). U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min), dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na lek (82% większe AUC0-4 godz i 52% większe Cmax) w porównaniu do pacjentów z POChP z niezaburzoną czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Właściwości farmakokinetyczne Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Dzieci i młodzież: Patrz punkt 4.2. d) Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiele działań leku obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję, można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie przyrostu masy ciała, suchość w jamie ustnej i nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i zwiększona częstość akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani, zapaleniem gruczołu krokowego, złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy, mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. W badaniu wpływu na ogólną rozrodczość i płodność szczurów, nie wykazano żadnego działania niepożądanego na płodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa po żadnej z zastosowanych dawek leku. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna mikronizowana Laktoza jednowodna 200 M Skład kapsułki żelatynowej: Żelatyna Makrogol 3350 Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Indygotyna (E 132) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. Po pierwszym otwarciu blistra: 9 dni. Aparat do inhalacji HandiHaler należy wyrzucić po upływie 12 miesięcy od pierwszego użycia. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w temperaturze poniżej 25ºC. Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry Al/PVC/Al umieszczone w tekturowym pudełku oraz blistry Al/PVC/Al wraz z aparatem do inhalacji HandiHaler umieszczone w tekturowym pudełku. HandiHaler - aparat do inhalacji pojedynczych dawek produktu, wykonany z tworzywa sztucznego akrylonitryl-butadien-styren (ABS) i stali nierdzewnej. CHPL leku Spiriva, proszek do inhalacji w kapsułkach twardych, 18 mcg Dane farmaceutyczne Komora kapsułki wykonana jest z tworzywa sztucznego metakrylan-metylu-akrylonitryl-butadien-styren (MABS) lub poliwęglanu (PC). Wielkość opakowań: Tekturowe pudełko zawierające 30 kapsułek (3 blistry po 10 sztuk) Tekturowe pudełko zawierające aparat do inhalacji HandiHaler i 30 kapsułek (3 blistry po 10 sztuk) Tekturowe pudełko zawierające 90 kapsułek (9 blistrów po 10 sztuk) Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spiriva Respimat, 2,5 mikrograma/dawkę odmierzoną, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Jedna dawka odmierzona zawiera 2,5 mikrograma tiotropium na jedno rozpylenie (na jedną dawkę leczniczą składają się dwa rozpylenia), co odpowiada 3,124 mikrogramom jednowodnego bromku tiotropiowego. Dawka odmierzona jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania POChP Produkt leczniczy Spiriva Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Astma Produkt leczniczy Spiriva Respimat jest wskazany jako dodatkowy lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym u pacjentów w wieku 6 lat i starszych z ciężką astmą, u których wystąpiło jedno lub więcej ciężkich zaostrzeń astmy w poprzedzającym roku (patrz punkty 4.2 i 5.1). CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy przeznaczony jest wyłącznie do stosowania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i stosować jedynie w inhalatorze Respimat (patrz punkt 4.2). Dwa rozpylenia z inhalatora Respimat odpowiadają jednej dawce leczniczej. Dawką zalecaną dla dorosłych jest 5 mikrogramów tiotropium podawane jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat, raz na dobę, o tej samej porze każdego dnia. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. W leczeniu astmy pełne korzyści terapeutyczne będą widoczne po przyjęciu kilku dawek produktu leczniczego. U dorosłych pacjentów z ciężką astmą, tiotropium powinno być stosowane jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (≥ 800 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i co najmniej jednego leku kontrolującego. Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Dawkowanie Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min, patrz punkty 4.4 i 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Astma Zalecana dawka dla pacjentów w wieku od 6 do 17 lat wynosi 5 mikrogramów tiotropium podawanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę, o tej samej porze. U młodzieży (w wieku 12-17 lat) z ciężką astmą tiotropium powinno być stosowane jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (> 800 - 1600 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i jednego leku kontrolującego lub jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (400 - 800 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) z dwoma lekami kontrolującymi. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Dawkowanie U dzieci (w wieku 6-11 lat) z ciężką astmą tiotropium powinno być stosowane jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (> 400 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) i jednego leku kontrolującego lub jako uzupełnienie wziewnych kortykosteroidów (200 - 400 µg budezonidu/dobę lub równoważna dawka innego wziewnego kortykosteroidu) z dwoma lekami kontrolującymi. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat u dzieci w wieku 6-17 lat z umiarkowaną astmą. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Dostępne obecnie dane opisano w punktach 5.1 i 5.2, jednakże nie można określić zalecanego dawkowania. POChP Stosowanie produktu leczniczego Spiriva Respimat u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie jest właściwe. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Dawkowanie Mukowiscydoza Nie określono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat (patrz punkty 4.4 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji. Jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien poinstruować pacjenta, jak używać inhalator. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Dawkowanie Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Dzieci powinny stosować produkt leczniczy Spiriva Respimat z pomocą dorosłych. Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Spiriva Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi. Jeżeli Spiriva Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Dawkowanie Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Spiriva Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia 1. Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte. Naciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. 2. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Dawkowanie Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 - 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie. Inhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Dawkowanie Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. Kiedy należy wymienić wkład z lekiem Spiriva Respimat Wskaźnik dawki pokazuje liczbę pozostałych rozpyleń we wkładzie z lekiem. Pozostało 60 rozpyleń. Pozostało mniej niż 10 rozpyleń. Należy zakupić kolejny wkład z lekiem. Wkład z lekiem został zużyty. Obróć przezroczystą podstawę w celu jego uwolnienia. Inhalator jest teraz zablokowany. Wyjmij wkład z lekiem z inhalatora. Włóż nowy wkład z lekiem do inhalatora do momentu usłyszenia kliknięcia (patrz punkt 2). Nowo włożony wkład będzie bardziej wystawał niż wkład włożony jako pierwszy (kontynuuj od punktu 3). CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Dawkowanie Pamiętaj o włożeniu przezroczystej podstawy na miejsce w celu odblokowania inhalatora. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na bromek tiotropiowy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, atropinę lub jej pochodne takie jak ipratropium, czy oksytropium. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Substancje pomocnicze Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych. Bromku tiotropiowego jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować jako początkowego leczenia ostrych napadów skurczu oskrzeli lub w celu doraźnego złagodzenia ostrych objawów choroby. W przypadku wystąpienia ostrego napadu skurczu oskrzeli należy zastosować szybko działającego β2-agonistę. Produktu leczniczego Spiriva Respimat nie należy stosować w leczeniu astmy jako monoterapii. Pacjentów z astmą należy pouczyć, aby po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat nie przerywali stosowania leków przeciwzapalnych, tj. wziewnych kortykosteroidów, nawet jeśli nastąpi poprawa ich stanu zdrowia. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Specjalne środki ostrozności Po zastosowaniu bromku tiotropiowego w roztworze do inhalacji, mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne, podczas stosowania bromku tiotropiowego, należy zachować ostrożność u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Leki stosowane wziewnie mogą powodować odruchowy skurcz oskrzeli. Tiotropium należy stosować ostrożnie u osób z przebytym niedawno zawałem serca (< 6 miesięcy); jakąkolwiek niestabilną czy zagrażającą życiu arytmią serca lub arytmią wymagającą interwencji, lub zmianą terapii lekowej w ciągu ostatniego roku; hospitalizacją z powodu niewydolności serca (klasa NYHA III lub IV) przebytą w ciągu ostatniego roku. Tacy pacjenci zostali wyłączeni z badań klinicznych, gdyż antycholinergiczny mechanizm działania leku może mieć wpływ na powyższe stany. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Specjalne środki ostrozności Ponieważ stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), bromek tiotropiowy należy stosować jedynie wtedy, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia dotyczącego stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji bromek tiotropiowy dostał się do oczu. Pacjenta należy uprzedzić, że może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Specjalne środki ostrozności W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych, może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Bromku tiotropiowego nie należy stosować częściej niż jeden raz na dobę (patrz punkt 4.9). Produkt Spiriva Respimat nie jest zalecany do stosowania w mukowiscydozie. W przypadku stosowania u pacjentów chorych na mukowiscydozę, Spiriva Respimat może nasilić objawy podmiotowe i przedmiotowe mukowiscydozy (np. ciężkie działania niepożądane, zaostrzenia płucne i zakażenia układu oddechowego). CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji leku, podawanie bromku tiotropiowego równocześnie z innymi lekami często stosowanymi w leczeniu POChP i astmy, takimi jak: krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny, steroidy doustne i wziewne, leki przeciwhistaminowe, leki mukolityczne, leki przeciwleukotrienowe, kromony, leki anty-IgE, nie powodowało wystąpienia interakcji lekowych. Nie stwierdzono, by stosowanie długo działających beta-agonistów (ang. long-acting beta-agonists, LABA) lub glikokortykosteroidów wziewnych (ang. inhaled corticosteroids, ICS) wpływało na zmianę ekspozycji na tiotropium. Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieje bardzo ograniczona liczba danych dotyczących stosowania tiotropium u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję po dawkach mających znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności należy unikać stosowania produktu Spiriva Respimat podczas ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka matki. Pomimo, że wyniki badań przeprowadzonych na gryzoniach wskazują, że tylko niewielkie ilości bromku tiotropiowego przenikają do mleka matki, stosowanie produktu leczniczego Spiriva Respimat w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Bromek tiotropiowy jest substancją o długim działaniu. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat należy podjąć biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Spiriva Respimat. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Brak danych klinicznych dotyczących wpływu tiotropium na płodność. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropium nie wykazało szkodliwego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wystąpienie zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Większość wymienionych działań niepożądanych związana jest z przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działaniach przypisanych tiotropium), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium na podstawie łącznej analizy 7 badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów chorych na POChP (3 282 pacjentów) oraz 12 badań klinicznych kontrolowanych placebo z udziałem pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży chorych na astmę (1 930 pacjentów) z okresami leczenia wynoszącymi od 4 tygodni do 1 roku. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Działania niepożądane Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów (wg terminologii MedDRA) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie: Częstość nieznana Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy: Niezbyt często Ból głowy: Niezbyt często Bezsenność: Rzadko Zaburzenia oka Jaskra: Rzadko Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe: Rzadko Niewyraźne widzenie: Rzadko Zaburzenia serca Migotanie przedsionków: Rzadko Kołatanie serca: Rzadko Częstoskurcz nadkomorowy: Rzadko Tachykardia: Rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel: Niezbyt często Zapalenie gardła: Niezbyt często Dysfonia: Niezbyt często Krwawienie z nosa: Rzadko Skurcz oskrzeli: Rzadko Zapalenie krtani: Rzadko Zapalenie zatok: Częstość nieznana Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej: Często Zaparcia: Niezbyt często Kandydoza jamy ustnej i gardła: Niezbyt często Dysfagia: Rzadko Choroba refluksowa przełyku: Rzadko Próchnica zębów: Rzadko Zapalenie dziąseł: Rzadko Zapalenie języka: Rzadko Zapalenie jamy ustnej: Częstość nieznana Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit: Częstość nieznana Nudności: Częstość nieznana Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Wysypka: Niezbyt często Świąd: Niezbyt często Obrzęk naczynioruchowy: Rzadko Pokrzywka: Rzadko Zakażenie skóry, owrzodzenie skóry: Rzadko Sucha skóra: Rzadko Nadwrażliwość (w tym reakcje natychmiastowe): Częstość nieznana Reakcje anafilaktyczne: Częstość nieznana Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Obrzęk stawów: Częstość nieznana Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu: Niezbyt często Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu: Niezbyt często Zakażenie dróg moczowych: Rzadko Opis wybranych działań niepożądanych W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów chorych na POChP często obserwowanymi działaniami niepożądanymi były działania niepożądane związane z przeciwcholinergicznym działaniem produktu leczniczego Spiriva Respimat, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która występowała u około 2,9% pacjentów. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Działania niepożądane U pacjentów chorych na astmę częstość występowania suchości błony śluzowej jamy ustnej wynosiła 0,83%. W 7 badaniach klinicznych z udziałem pacjentów chorych na POChP suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 3 spośród 3 282 (0,1%) pacjentów przyjmujących tiotropium. W 12 badaniach klinicznych z udziałem pacjentów chorych na astmę (1 930 pacjentów) nie wystąpiły przypadki przerwania leczenia z powodu suchości błony śluzowej jamy ustnej. Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu leczniczego należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu. Dzieci i młodzież Dane bezpieczeństwa obejmują 560 dzieci i młodzieży (296 pacjentów w wieku 1 do 11 lat i 264 pacjentów w wieku 12 do 17 lat) z 5 kontrolowanych placebo badań klinicznych z okresami leczenia wynoszącymi od 12 tygodni do jednego roku. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Działania niepożądane Częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży są podobne jak u dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów Działanie przeciwcholinergiczne produktu może nasilać się z wiekiem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Podawanie dużych dawek bromku tiotropiowego może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku. Jednakże, po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano niepożądanych działań związanych z ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Dodatkowo, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny począwszy od 7. dnia, nie zanotowano istotnych działań niepożądanych. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03B B04 Mechanizm działania Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakodynamiczne Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Działanie farmakodynamiczne Bardzo powolna dysocjacja cząsteczki tiotropium w szczególności od receptorów M3, ujawnia się w postaci istotnie dłuższego okresu połowicznej dysocjacji w porównaniu z ipratropium. Dysocjacja tiotropium od receptorów M2 jest szybsza niż w przypadku receptorów M3, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność w stosunku do podtypu receptora M3 względem M2. Duża siła działania, bardzo wolna dysocjacja od receptora i wybiórczość po miejscowym podaniu wziewnym znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci istotnego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP i astmą. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w POChP Program III fazy badań klinicznych obejmował dwa roczne, dwa 12-tygodniowe i dwa 4-tygodniowe badania z randomizacją i z podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2901 pacjentów z POChP (1038 otrzymywało tiotropium w dawce 5 µg). Program roczny obejmował dwa badania kontrolowane placebo. Dwa 12-tygodniowe badania były kontrolowane zarówno leczeniem aktywnym ipratropium, jak i placebo. We wszystkich sześciu badaniach oceniano czynność płuc. Dodatkowo w dwóch rocznych badaniach oceniano istotne dla zdrowia wskaźniki: duszność, jakość życia związaną ze stanem zdrowia i wpływ na zaostrzenia choroby. Badania kontrolowane placebo Czynność płuc Tiotropium w postaci roztworu do inhalacji w pojedynczej dawce dobowej pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV1 i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki, w porównaniu do placebo (średnia poprawa FEV1 30 minut po podaniu: 0,113 litrów; 95% przedział ufności (CI): 0,102 do 0,125 litrów, p<0,0001). CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakodynamiczne Poprawa czynności płuc w stanie stacjonarnym utrzymywała się przez 24 godziny w porównaniu do placebo (średnia poprawa FEV1: 0,122 litrów; 95% CI: 0,106 do 0,138 litrów, p<0,0001). Stan stacjonarny został osiągnięty w ciągu jednego tygodnia. Podanie produktu leczniczego Spiriva Respimat powodowało istotną poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), uzyskanych na podstawie codziennych zapisów prowadzonych przez pacjenta, w porównaniu z placebo (średnia poprawa PERF: poprawa w godzinach porannych 22 l/min; 95% CI: 18 do 55 l/min, p<0,0001; poprawa w godzinach wieczornych 26 l/min; 95% CI: 23 do 30 l/min, p<0,0001). Stosowanie produktu leczniczego Spiriva Respimat zmniejszyło konieczność stosowania doraźnie leku rozszerzającego oskrzela w porównaniu z placebo (średnie zmniejszenie stosowania leku doraźnego: 0,66 przypadków/dobę, 95% CI: 0,51 do 0,81 przypadków na dobę, p<0,0001). CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakodynamiczne Rozszerzające oskrzela działanie produktu leczniczego Spiriva Respimat utrzymywało się przez okres jednego roku terapii bez objawów tolerancji. Duszność, jakość życia związana ze stanem zdrowia, zaostrzenia POChP w badaniach długoterminowych (trwających rok) Duszność Produkt leczniczy Spiriva Respimat powodował znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością (jak oceniono z zastosowaniem Transition Dyspnoea Index) w porównaniu z placebo (średnia poprawa 1,05 jednostek; 95% CI: 0,73 do 1,38 jednostek, p<0,0001). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia. Jakość życia związana ze stanem zdrowia Średnia poprawa jakości życia w ocenie pacjenta (oceniana za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire), przeprowadzona na końcu dwóch rocznych badań wyniosła 3,5 jednostki (95 % CI: 2,1 do 4,9, p<0,0001) dla produktu leczniczego Spiriva Respimat w porównaniu z placebo. Zmiana o 4 jednostki jest uznawana za istotną klinicznie. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakodynamiczne Zaostrzenia POChP W trzech rocznych badaniach klinicznych przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i kontrolą placebo stosowanie produktu Spiriva Respimat powodowało istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzeń POChP w porównaniu do placebo. Zaostrzenia w przebiegu POChP zdefiniowano jako „zespół co najmniej dwóch zdarzeń/objawów ze strony układu oddechowego, trwających 3 dni lub dłużej i wymagających zmiany leczenia (przepisanie antybiotyków i (lub) kortykosteroidów działających ogólnie i (lub) znacząca zmiana w zakresie przepisanych leków działających na układ oddechowy)”. Stosowanie produktu Spiriva Respimat powodowało zmniejszenie ryzyka hospitalizacji z powodu zaostrzenia POChP (istotnie w dużym i posiadającym odpowiednią moc statystyczną badaniu dotyczącym zaostrzeń). Analiza zbiorcza wyników dwóch badań fazy III i oddzielna analiza dodatkowego badania zaostrzeń została przedstawiona w Tabeli 1. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakodynamiczne Pacjenci mogli jednocześnie stosować wszystkie leki działające na układ oddechowy, tzn. leki z grupy szybko działających beta-agonistów, kortykosteroidy wziewne i ksantyny, z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych i długo działających beta-agonistów. W badaniu dotyczącym zaostrzeń dodatkowo dozwolone było jednoczesne stosowanie długo działających beta-agonistów. Tabela 1: Statystyczna analiza zaostrzeń POChP i hospitalizacji z powodu zaostrzeń POChP u pacjentów z umiarkowanym do bardzo ciężkiego stadium POChP CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne a) Wprowadzenie ogólne Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, nie wykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaci roztworu do inhalacji za pomocą inhalatora Respimat. Około 40% dawki po podaniu wziewnym osadza się w narządzie docelowym, czyli w płucach, pozostała część dawki w przewodzie pokarmowym. Niektóre z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecana dawka lecznicza. b) Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie: Dane uzyskane na podstawie analizy moczu sugerują, że po podaniu produktu w postaci roztworu do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, około 33% dawki wziewnej dostaje się do układu krążenia. Całkowita biodostępność doustnych roztworów bromku tiotropiowego wynosi 2-3%. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczne Nie wydaje się, aby spożywanie pokarmów wpływało na wchłanianie tego IV-rzędowego związku amoniowego. Największe stężenie tiotropium w osoczu obserwowane było 5–7 minut po inhalacji. W stanie stacjonarnym stężenia bromku tiotropiowego w osoczu u pacjentów z POChP wynosiły 10,5 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najmniejsze stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły 1,60 pg/ml. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu w stanie stacjonarnym wynoszące 5,15 pg/ml uzyskano 5 minut po podaniu takiej samej dawki pacjentom z astmą. Ekspozycja ogólnoustrojowa na tiotropium po inhalacji za pomocą inhalatora Respimat była zbliżona do inhalacji za pomocą urządzenia HandiHaler. Dystrybucja: Lek wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że w płucach jest ono znacząco większe. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczne Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Metabolizm: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu N-metyloskopinowego i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część leku (<20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450 (CYP), a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku przez inhibitory izoenzymu CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczne W ten sposób CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za wydalanie mniejszej części przyjętej dawki. Bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej. Eliminacja: Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji tiotropium u zdrowych ochotników i pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin po inhalacji. Efektywny okres półtrwania u pacjentów z astmą wynosił 34 godziny. Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci roztworu do inhalacji pacjentom z POChP do stanu stacjonarnego, 18,6% (0,93 µg) zastosowanej dawki wydala się z moczem, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczne Po podaniu leku w postaci roztworu do inhalacji u zdrowych ochotników, 20,1-29,4 % zastosowanej dawki wydala się z moczem, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. U pacjentów z astmą 11,9% (0,595 µg) dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem w okresie 24 godzin po przyjęciu dawki w stanie stacjonarnym. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydzielanie leku do moczu. Po przewlekłych inhalacjach stosowanych raz na dobę u pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągnięty był po 7 dniach, bez dalszej akumulacji. Liniowość lub nieliniowość: Tiotropium wykazuje liniową charakterystykę farmakokinetyczną w zakresie dawek terapeutycznych inhalacji niezależnie od sposobu podania. c) Charakterystyka poszczególnych grup pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku > 65 lat). CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczne Nie towarzyszyły temu wzrosty wartości AUC0-6,ss lub Cmax,ss. Stwierdzono, że ekspozycja na tiotropium u pacjentów z astmą nie zmienia się z wiekiem. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po inhalacjach tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP z umiarkowanym pogorszeniem funkcji nerek (Clkr 50–80 ml/min), zaobserwowano nieznaczny wzrost AUC0-6,ss (między 1,8 – 30% więcej) oraz podobne wartości Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (Clkr > 80 ml/min). U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min) dożylne podanie pojedynczej dawki tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji całkowitej (82% zwiększenie AUC0-4 godz oraz 52% wyższe Cmax) w porównaniu z pacjentami z POChP z normalną funkcją nerek, co potwierdzone zostało badaniem stężenia w osoczu po inhalacji suchego proszku. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczne U pacjentów z astmą i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (Clkr 50-80 ml/min) tiotropium podawane wziewnie nie powodowało istotnego zwiększenia ekspozycji w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Japońscy pacjenci z POChP: w przekrojowym badaniu porównawczym, uśredniony szczyt stężenia tiotropium w osoczu po 10 minutach od inhalacji w stanie stacjonarnym był od 20% do 70% wyższy u japońskich pacjentów z POChP w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Nie zaobserwowano jednak przesłanek ku większej śmiertelności pacjentów japońskich w porównaniu z pacjentami kaukaskimi. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczne Brak wystarczających danych farmakokinetycznych do przedstawienia dla innych grup etnicznych lub ras. Dzieci i młodzież Astma: Maksymalna i całkowita (AUC - pole pod krzywą i wydalanie z moczem) ekspozycja na tiotropium jest porównywalna u pacjentów z astmą w wieku 6 - 11 lat, 12 - 17 lat i ≥18 lat. W oparciu o wydalanie z moczem całkowita ekspozycja na tiotropium u pacjentów w wieku 1 do 5 lat była o 52 do 60% niższa niż w innych, starszych grupach wiekowych. Ekspozycja całkowita po skorygowaniu względem powierzchni ciała była porównywalna we wszystkich grupach wiekowych. Produkt leczniczy Spiriva Respimat był podawany u pacjentów w wieku 1 do 5 lat z użyciem komory inhalacyjnej z zaworem i maską. POChP: W programie badań dotyczących POChP nie uczestniczyły dzieci i młodzież. Mukowiscydoza: Po zainhalowaniu 5 µg tiotropium, stężenie tiotropium w osoczu pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku ≥5 lat wynosiło 10,1 pg/ml po 5 minutach po podaniu dawki leku w stanie stacjonarnym, następnie szybko się zmniejszało. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Właściwości farmakokinetyczne Frakcja dawki dostępnej u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku <5 lat, u których stosowano komorę inhalacyjną i maskę twarzową, była w przybliżeniu 3–4-krotnie mniejsza niż obserwowana u pacjentów chorych na mukowiscydozę w wieku 5 lat i starszych. U chorych na mukowiscydozę w wieku <5 lat ekspozycja na tiotropium była zależna od masy ciała. d) Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiele działań obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję, można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zmniejszenie przyrostu masy ciała, suchość błony śluzowej jamy ustnej i w nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i przyspieszenie akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani oraz zapalenie gruczołu krokowego wraz ze złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów. U młodych szczurów poddawanych działaniu produktu leczniczego od 7. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie dnia po urodzeniu do momentu osiągnięcia dojrzałości płciowej obserwowano takie same bezpośrednie i pośrednie zmiany farmakologiczne jak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, a także zapalenie błony śluzowej nosa. Nie zaobserwowano toksyczności układowej, jak również nie stwierdzono istotnego wpływu na najważniejsze parametry rozwojowe, tchawicę lub rozwój najważniejszych narządów. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy, mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. W badaniu wpływu na ogólną rozrodczość i płodność szczurów, nie wykazano żadnego działania niepożądanego wpływającego na płodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa w żadnej z zastosowanych dawek leku. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 3,6% (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Spiriva Respimat: 3 miesiące Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i rodzaj materiału opakowania będącego w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór znajduje się we wkładzie wykonanym z polietylenu i polipropylenu, zamkniętym polipropylenowym wieczkiem z silikonową uszczelką. Wkład umieszczony jest w aluminiowym cylindrze. CHPL leku Spiriva Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg/dawkę odmierzoną Dane farmaceutyczne Każdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym, dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Braltus, 10 mikrogramów/ dawkę dostarczoną, proszek do inhalacji w kapsułce twardej 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 16 mikrogramów bromku tiotropiowego, co odpowiada 13 mikrogramom tiotropium. Dawka dostarczona (uwalniana z ustnika inhalatora Zonda) zawiera 10 mikrogramów tiotropium na kapsułkę. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda kapsułka zawiera 18 miligramów laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Proszek do inhalacji w kapsułce twardej. Bezbarwne i przezroczyste kapsułki rozmiar 3, zawierające biały proszek. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Braltus jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). Braltus jest przeznaczony do stosowania u osób dorosłych. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Droga podania: Podanie wziewne. Zalecana dawka Dorośli w wieku 18 lat i starsi: Zaleca się inhalację zawartości jednej kapsułki raz na dobę, za pomocą inhalatora Zonda. Inhalację należy przeprowadzać o tej samej porze każdego dnia. Nie należy stosować dawki większej niż zalecana. Dawka dostarczona z jednej kapsułki (10 mikrogramów) jest wystarczająca i jest standardową dawką w leczeniu produktem leczniczym Braltus. Kapsułki produktu leczniczego Braltus mogą być stosowane tylko wziewnie; nie należy ich połykać. Kapsułki produktu leczniczego Braltus mogą być inhalowane wyłącznie za pomocą inhalatora Zonda. Specjalne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. Pacjenci z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny >50 ml/min) mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Dawkowanie Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min), patrz punkty: 4.4 i 5.2. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby mogą stosować bromek tiotropiowy w zalecanej dawce (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież: Produktu leczniczego Braltus nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tego produktu u dzieci i młodzieży. Brak dostępnych danych. Produkt leczniczy nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania bromku tiotropiowego w leczeniu mukowiscydozy u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych. Sposób podawania / Instrukcja użycia i obsługi W celu zapewnienia właściwego sposobu podawania produktu leczniczego, lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien przeszkolić pacjenta w zakresie prawidłowego stosowania inhalatora. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Dawkowanie Inhalator Zonda jest dostosowany tylko do kapsułek produktu leczniczego Braltus; nie należy go używać do podawania innych leków. Kapsułki produktu leczniczego Braltus należy podawać tylko za pomocą inhalatora Zonda. Nie wolno używać innego inhalatora do podawania kapsułek produktu leczniczego Braltus. Należy poradzić pacjentowi, aby postępował dokładnie tak jak opisano to w instrukcji użytkowania zawartej w ulotce. Należy poinformować pacjenta o dodatkowych zdjęciach na wewnętrznej stronie klapki pudełka, które przedstawiają prawidłowy sposób umieszczenia kapsułki w inhalatorze. Aby uniknąć ryzyka zadławienia należy poinstruować pacjenta, aby NIGDY nie wkładał kapsułki bezpośrednio do ustnika. Inhalatora Zonda należy używać tylko z kapsułkami z butelki dostarczonej w tym samym opakowaniu, co inhalator, lub z kapsułkami z butelki dostarczonej w opakowaniu dołączonym do opakowania z inhalatorem. Nie należy ponownie używać inhalatora dla drugiej butelki z kapsułkami. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Dawkowanie Inhalator Zonda należy wyrzucić po 30 użyciach (15 użyciach, jeśli jest stosowany w zestawie z 15 kapsułkami). Instrukcja użycia inhalatora Zonda Otworzyć chroniące przed kurzem wieczko inhalatora odchylając je do góry. Przytrzymać obudowę inhalatora i otworzyć ustnik podnosząc go do góry, w kierunku strzałki. Bezpośrednio przed użyciem należy wyjąć kapsułkę produktu leczniczego Braltus z butelki i zamknąć butelkę szczelnie. Umieścić jedną kapsułkę w komorze centralnej w obudowie inhalatora. Nie należy przechowywać kapsułki w inhalatorze Zonda. Aby uniknąć ryzyka zadławienia NIGDY nie wolno umieszczać kapsułki bezpośrednio w ustniku. Zamknąć ustnik, aż do kliknięcia, a wieczko chroniące przed kurzem pozostawić otwarte. Trzymając inhalator z ustnikiem skierowanym ku górze, należy nacisnąć do końca przycisk przekłuwający, a następnie go zwolnić. Kapsułka zostanie przekłuta, a lek będzie gotowy do inhalacji przez pacjenta. Wykonać głęboki wydech. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Dawkowanie Ważne jest, aby zrobić to z dala od ustnika. Nigdy nie należy wydychać powietrza przez ustnik. 8. Umieścić ustnik inhalatora w ustach i trzymać głowę w pozycji pionowej Objąć ustnik wargami i wykonać powolny i głęboki wdech tak, aby słyszeć lub poczuć wibrację kapsułki wewnątrz komory centralnej. Następnie wstrzymać oddech tak długo jak można, jednocześnie wyjąć inhalator z ust. Powrócić do normalnego oddychania. W celu całkowitego opróżnienia kapsułki, należy powtórzyć czynności opisane w punktach 7 i 8. 9. Po użyciu Po użyciu, ponownie otworzyć ustnik i usunąć zużytą kapsułkę. Zamknąć ustnik i wieczko chroniące przed kurzem, i odłożyć inhalator Zonda. Kapsułki produktu leczniczego Braltus zawierają niewielką ilość proszku do inhalacji, w związku z tym są wypełnione tylko częściowo. W razie konieczności, można przetrzeć ustnik inhalatora Zonda po użyciu suchą szmatką lub chusteczką. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną bromek tiotropiowy, atropinę lub jej pochodne, takie jak ipratropium czy oksytropium, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1, w tym laktozę jednowodną, która zawiera białka mleka. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bromku tiotropiowego jako leku rozszerzającego oskrzela przeznaczonego do stosowania raz na dobę w terapii podtrzymującej, nie należy stosować jako doraźnego leczenia ostrych napadów skurczu oskrzeli (zwanej terapią doraźną). Po zastosowaniu bromku tiotropiowego w postaci proszku do inhalacji, mogą wystąpić natychmiastowe reakcje nadwrażliwości. Ze względu na swoje działanie przeciwcholinergiczne bromek tiotropiowy należy stosować ostrożnie u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub niedrożnością szyi pęcherza moczowego (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych leków stosowanych wziewnie może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli z natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i duszności po podaniu. Odruchowy skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające leki rozszerzające oskrzela, które należy podać natychmiast. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Specjalne środki ostrozności Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Braltus, przeprowadzić ocenę stanu pacjenta i wdrożyć inne leczenie, jeśli istnieje taka konieczność. Tiotropium należy stosować ostrożnie u osób z przebytym niedawno zawałem serca (< 6 miesięcy); jakąkolwiek niestabilną czy zagrażającą życiu arytmią lub arytmią wymagającą interwencji, lub zmianą terapii lekowej w ciągu ostatniego roku; hospitalizacją z powodu niewydolności serca (klasa NYHA III lub IV) przebytą w ciągu ostatniego roku. Tacy pacjenci zostali wyłączeni z badań klinicznych, gdyż antycholinergiczny mechanizm działania leku może mieć wpływ na powyższe stany. Ponieważ stężenie leku w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszaniem się czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤50 ml/min), bromek tiotropiowy należy stosować jedynie w przypadku, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Specjalne środki ostrozności Brak długoterminowego doświadczenia dotyczącego stosowania bromku tiotropiowego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Nie wolno dopuścić, aby podczas inhalacji bromek tiotropiowy dostał się do oczu. Pacjenta należy uprzedzić, że może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów, jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, pacjent powinien przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie leczenia przeciwcholinergicznego, może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Bromku tiotropiowego nie należy stosować częściej niż raz na dobę (patrz punkt 4.9). CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Specjalne środki ostrozności Każda kapsułka zawiera 18 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu. Laktoza może zawierać śladowe ilości białek mleka, które mogą wywołać reakcje u osób z ciężką nadwrażliwością lub alergią na białko mleka. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono oficjalnych badań dotyczących interakcji leku, bromek tiotropiowy w postaci proszku do inhalacji był stosowany równocześnie z innymi lekami bez wystąpienia klinicznie istotnych interakcji lekowych. Leki te obejmowały sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela, metyloksantyny oraz steroidy doustne i wziewne - powszechnie stosowane w leczeniu POChP. Nie stwierdzono, by stosowanie długo działających ß₂ -agonistów (ang. LABA) lub wziewnych kortykosteroidów (ang. ICS) wpływało na zmianę ekspozycji na tiotropium. Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego i innych leków przeciwcholinergicznych nie było badane i w związku z tym nie jest zalecane. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Płodność Brak danych klinicznych dla tiotropium dotyczących płodności. Badanie przedkliniczne z zastosowaniem tiotropium nie wykazało negatywnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). Ciąża Istnieje bardzo ograniczona liczba danych dotyczących stosowania tiotropium u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni toksyczny wpływ na reprodukcję po dawkach mających znaczenie kliniczne (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności należy unikać stosowania produktu leczniczego Braltus w okresie ciąży. Karmienie piersi? Nie wiadomo, czy bromek tiotropiowy przenika do mleka kobiecego. Pomimo, że wyniki badań przeprowadzonych w okresie laktacji u gryzoni wskazują, że tylko niewielkie ilości bromku tiotropiowego przenikają do mleka, stosowanie bromku tiotropiowego w okresie karmienia piersią nie jest zalecane. Bromek tiotropiowy jest substancją o długim działaniu. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią, bądź też o kontynuowaniu lub przerwaniu stosowania produktu leczniczego Braltus należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści dla dziecka, wynikające z karmienia piersią oraz korzyści dla matki wynikające ze stosowania produktu leczniczego Braltus. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wystąpienie zawrotów głowy, niewyraźnego widzenia lub bólu głowy może mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane Wiele z wymienionych działań niepożądanych związane jest z przeciwcholinergicznym działaniem bromku tiotropiowego. Częstość wymienionych poniżej działań niepożądanych została oszacowana na podstawie częstości działań niepożądanych zaobserwowanych w grupie 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium w trakcie 28 łącznie analizowanych badań klinicznych, kontrolowanych placebo, z okresem leczenia od czterech tygodni do czterech lat. Częstość występowania została określona na podstawie następującej konwencji: Bardzo często (>1/10); często (>1/100 do <1/10); niezbyt często (>1/1 000 do <1/100); rzadko (>1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Działania niepożądane Klasyfikacja układów i narządów (wg terminologii MedDRA) Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: Odwodnienie Zaburzenia układu nerwowego: Zawroty głowy, Ból głowy, Zaburzenia smaku, Bezsenność, Zaburzenia oka, Niewyraźne widzenie, Jaskra, Zwiększone ciśnienie wewnątrzgałkowe Zaburzenia serca: Migotanie przedsionków Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: Zapalenie gardła, Dysfonia, Kaszel, Skurcz oskrzeli, Krwawienie z nosa, Zapalenie krtani, Zapalenie zatok Zaburzenia żołądka i jelit: Suchość błony śluzowej jamy ustnej, Choroba refluksowa przełyku, Zaparcia, Kandydoza jamy ustnej i gardła, Niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, Zapalenie dziąseł, Zapalenie języka, Dysfagia (utrudnione przełykanie), Zapalenie jamy ustnej, Nudności, Próchnica zębów Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego: Wysypka, Pokrzywka, Świąd, Nadwrażliwość (w tym reakcje natychmiastowe), Obrzęk naczynioruchowy, Reakcja anafilaktyczna, Zakażenie skórne, owrzodzenie skóry, Suchość skóry Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: Obrzęk stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu, Zatrzymanie moczu, Zakażenie dróg moczowych Reakcje alergiczne Laktoza może zawierać śladowe ilości białek mleka, które mogą wywołać reakcje u osób z ciężką nadwrażliwością lub alergią na białko mleka. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Działania niepożądane W razie wystąpienia reakcji nadwrażliwości lub reakcji alergicznej, należy natychmiast przerwać stosowanie bromku tiotropiowego i podjąć stosowne leczenie. Odruchowy skurcz oskrzeli Leki stosowane wziewnie mogą powodować odruchowy skurcz oskrzeli z natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu i duszności po podaniu. Odruchowy skurcz oskrzeli reaguje na szybko działające leki rozszerzające oskrzela, które należy podać natychmiast. Należy natychmiast przerwać stosowanie produktu leczniczego Braltus, przeprowadzić ocenę stanu pacjenta i wdrożyć inny lek, jeśli istnieje taka konieczność. Opis wybranych działań niepożądanych Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych w kontrolowanych badaniach klinicznych należały działania związane z przeciwcholinergicznym działaniem produktu, takie jak suchość błony śluzowej jamy ustnej, która pojawiła się u około 4% pacjentów. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Działania niepożądane W 28 badaniach klinicznych suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 18 z 9647 pacjentów przyjmujących tiotropium (0,2%). Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu leczniczego należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit oraz zatrzymanie moczu. Inne szczególne grupy pacjentów Działanie przeciwcholinergiczne produktu może nasilać się z wiekiem. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Działania niepożądane Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 e-mail: ndl@urpl.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Podawanie dużych dawek bromku tiotropiowego może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem leku. Jednakże, po podaniu zdrowym ochotnikom do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w pojedynczej dawce wziewnej nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z ogólnoustrojowym działaniem przeciwcholinergicznym. Poza tym, po zastosowaniu u zdrowych ochotników bromku tiotropiowego w dawce do 170 mikrogramów na dobę przez 7 dni, nie zanotowano żadnych istotnych działań niepożądanych, z wyjątkiem suchości błony śluzowej jamy ustnej. W badaniu z zastosowaniem wielokrotnych dawek u pacjentów z POChP, przy maksymalnej dawce dobowej wynoszącej 43 mikrogramy bromku tiotropiowego, stosowanej przez cztery tygodnie, nie zanotowano znaczących działań niepożądanych. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Przedawkowanie Ostre zatrucie po nieumyślnym spożyciu doustnym bromku tiotropiowego w kapsułkach jest mało prawdopodobne ze względu na małą biodostępność po podaniu doustnym. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki przeciwcholinergiczne, kod ATC: R03B B04 Mechanizm działania Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, bromek tiotropiowy hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M₁ do M₅). Bromek tiotropiowy, działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M₃ w drogach oddechowych, powoduje rozszerzenie oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakodynamiczne Długotrwałe działanie jest prawdopodobnie spowodowane bardzo powolną dysocjacją cząsteczki produktu od receptora M₃, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium. Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Rezultat działania farmakodynamicznego Rozszerzenie oskrzeli jest wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. Dysocjacja tiotropium od receptora M₂ jest szybsza niż w przypadku receptora M₃, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność podtypu receptora M₃ względem M₂. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakodynamiczne Duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP. Elektrofizjologia serca Elektrofizjologia: w badaniach dotyczących wpływu na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników, tiotropium w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów (tj. dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej), podawany przez 12 dni, nie powodował znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo Program fazy klinicznej obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2663 pacjentów (1308 otrzymywało bromek tiotropiowy). Program roczny obejmował dwa badania z kontrolą placebo i dwa z kontrolą aktywną (ipratropium). Dwa badania trwające 6 miesięcy przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach tych oceniano czynność płuc i istotne dla zdrowia wskaźniki, takie jak: duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związaną ze stanem zdrowia. Czynność płuc Zastosowanie bromku tiotropiowego raz na dobę pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV₁ i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Działanie to utrzymywało się przez 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia. Podanie bromku tiotropiowego powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela bromku tiotropiowego utrzymywało się przez okres jednego roku terapii bez objawów tolerancji. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakodynamiczne Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP wykazało, że, w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne Bromek tiotropiowy jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, nie wykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaci proszku do inhalacji. Na ogół po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, w mniejszym zaś stopniu w narządzie docelowym, czyli w płucach. Wiele z opisanych poniżej danych farmakokinetycznych uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane. Wchłanianie Po podaniu produktu w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników, całkowita biodostępność wynosi 19,5%, co sugeruje dużą biodostępność frakcji trafiającej do płuc. Całkowita biodostępność doustnych roztworów bromku tiotropiowego wynosi 2-3%. Maksymalne stężenie bromku tiotropiowego w osoczu występuje po upływie 5 – 7 minut od inhalacji. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakokinetyczne W stanie stacjonarnym stężenia bromku tiotropiowego w osoczu u pacjentów z POChP wynosiły 12,9 pg/ml i szybko zmniejszały się, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najmniejsze stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym wynosiły 1,71 pg/ml. Ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji bromku tiotropiowego proszku do inhalacji była zbliżona do inhalacji tiotropium za pomocą inhalatora rozpylającego mgiełkę. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji rzędu 32 l/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach nie jest znane, ale sposób podawania sugeruje, że w płucach jest ono znacząco większe. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Biotransformacja Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakokinetyczne Ester bromku tiotropiowego ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu N-metyloskopinowego i kwasu ditienyloglikolowego, które nie mają powinowactwa do receptorów muskarynowych. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część leku (<20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450 (CYP), a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania tego szlaku przez inhibitory izoenzymu CYP 2D6 (i 3A4), chinidynę, ketokonazol i gestoden. W ten sposób CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za wydalanie mniejszej części przyjętej dawki. Bromek tiotropiowy, nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje aktywności izoenzymów CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakokinetyczne Eliminacja Efektywny okres półtrwania tiotropium u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u młodych, zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po podaniu leku w postaci suchego proszku do inhalacji pacjentom z POChP w stanie stacjonarnym, 7% (1.3 mikrogramów) zastosowanej dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej w okresie 24 godzin, pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na wydzielanie leku do moczu. Po przewlekłych inhalacjach stosowanych raz dziennie u pacjentów z POChP, farmakokinetyczny stan stacjonarny osiągnięty był po 7 dniach, bez dalszej akumulacji. Liniowość lub nieliniowość Tiotropium wykazuje liniową charakterystykę farmakokinetyczną w zakresie dawek terapeutycznych inhalacji niezależnie od formulacji. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakokinetyczne Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 271 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥65 lat). Nie skutkowało to odpowiednim zwiększeniem wartości AUC₀₋₆,ss lub Cmₐₓ,ss. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Po inhalacjach tiotropium raz dziennie do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP z umiarkowanym pogorszeniem funkcji nerek (Clkr 50–80 ml/min), zaobserwowano nieznaczny wzrost AUC₀₋₆,ss (między 1,8 – 30% więcej) oraz podobne wartości Cmₐₓ,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek (Clkr > 80 ml/min). U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr < 50 ml/min) dożylne podanie pojedynczej dawki tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji całkowitej (82% zwiększenie AUC0-4 godz oraz 52% wyższe Cmax) w porównaniu z pacjentami z POChP z normalną funkcją nerek, co potwierdzone zostało badaniem stężenia w osoczu po inhalacji suchego proszku. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakokinetyczne Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne bromku tiotropiowego. Bromek tiotropiowy jest wydalany przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Japońscy pacjenci z POChP: w przekrojowym badaniu porównawczym, uśredniony szczyt stężenia tiotropium w osoczu po 10 minutach od inhalacji w stanie stacjonarnym był od 20% do 70% wyższy u japońskich pacjentów z POChP w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Nie zaobserwowano jednak przesłanek ku większej śmiertelności pacjentów japońskich w porównaniu z pacjentami kaukaskimi. Brak wystarczających danych farmakokinetycznych do przedstawienia dla innych grup etnicznych lub ras. Dzieci i młodzież: Patrz punkt 4.2. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Właściwości farmakokinetyczne Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne produktu nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Wiele działań leku obserwowanych w konwencjonalnych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym i toksycznego wpływu na reprodukcję, można wyjaśnić przeciwcholinergicznymi właściwościami bromku tiotropiowego. Typowe zaobserwowane u zwierząt objawy to: zmniejszenie łaknienia, zahamowanie przyrostu masy ciała, suchość w jamie ustnej i nosie, zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny, rozszerzenie źrenic i zwiększona częstość akcji serca. Inne istotne objawy zanotowane w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym to: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy przejawiające się zapaleniem błony śluzowej nosa i zmianami w nabłonku jamy nosowej i krtani, zapaleniem gruczołu krokowego, złogami białkowymi i kamicą pęcherza moczowego u szczurów. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy, mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. W badaniu wpływu na ogólną rozrodczość i płodność szczurów, nie wykazano żadnego działania niepożądanego na płodność lub cykle płciowe zarówno badanych rodziców, jak i ich potomstwa po żadnej z zastosowanych dawek leku. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. Badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Laktoza jednowodna (zawiera białko mleka) Kapsułka składa się z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), powszechnie zwanej hypromelozą. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 24 miesiące Po pierwszym otwarciu: 30 dni (butelki zawierające 15 kapsułek) lub 60 dni (butelki zawierające 30 kapsułek) 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać butelkę szczelnie zamkniętą. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w celu ochrony przed wilgocią. Nie przechowywać w lodówce ani nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Butelki wykonane z tworzywa HDPE (polietylen wysokiej gęstości), zamknięte nakrętką z polipropylenu (PP) z polietylenowym (PE) pierścieniem zabezpieczającym i kapsułką osuszającą z LDPE (polietylen niskiej gęstości) zawierającą żel krzemionkowy. Każda butelka zawiera 15 lub 30 kapsułek w pudełku tekturowym z inhalatorem Zonda. CHPL leku Braltus, proszek do inhalacji w kapsułce twardej, 10 mcg Dane farmaceutyczne Zonda jest aparatem do inhalacji pojedynczych dawek produktu z zielonym korpusem i wieczkiem oraz białym przyciskiem, wykonanym z tworzywa sztucznego (akrylonitrylo-butadieno-styren, ABS) i stali nierdzewnej. Jedno opakowanie zawierające 15 lub 30 kapsułek i inhalator Zonda. Opakowania zbiorcze zawierające 60 kapsułek (2 opakowania po 30) i 2 inhalatory Zonda, lub 90 kapsułek (3 opakowania po 30) i 3 inhalatory Zonda. Pakiet: 30 kapsułek (butelka) w pudełku z 1 inhalatorem Zonda zapakowanym w osobne pudełko. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Spiolto Respimat, 2,5 mikrograma + 2,5 mikrograma, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dostarczana dawka zawiera 2,5 mikrograma tiotropium (w postaci bromku jednowodnego) i 2,5 mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie. Dawka dostarczana jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Spiolto Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład może być stosowany jedynie z inhalatorem Respimat. Na jedną dawkę leczniczą (inhalację) składają się dwa rozpylenia z inhalatora Respimat. Dorośli Zalecana dawka wynosi 5 mikrogramów tiotropium i 5 mikrogramów olodaterolu podanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę o tej samej porze. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. Pacjenci z niewydolnością wątroby i niewydolnością nerek Produkt Spiolto Respimat zawiera tiotropium, które jest wydalane głównie przez nerki oraz olodaterol metabolizowany przede wszystkim w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie Brak danych dotyczących stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Spiolto Respimat w zalecanej dawce. Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i 5.2. Produkt Spiolto Respimat zawiera olodaterol. Doświadczenia dotyczące stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie Jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien pokazać pacjentowi, jak korzystać z inhalatora. Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Spiolto Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie Jeżeli Spiolto Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Spiolto Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie Naciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów Z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce. Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 - 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie Inhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ: Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ: ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ: Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. Kiedy należy wymienić wkład z lekiem Spiolto Respimat Wskaźnik dawki pokazuje liczbę pozostałych rozpyleń we wkładzie z lekiem. Pozostało 60 rozpyleń. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie Pozostało mniej niż 10 rozpyleń. Należy zakupić kolejny wkład z lekiem. Wkład z lekiem został zużyty. Obróć przezroczystą podstawę w celu jego uwolnienia. Inhalator jest teraz zablokowany. Wyjmij wkład z lekiem z inhalatora. Włóż nowy wkład z lekiem do inhalatora do momentu usłyszenia kliknięcia (patrz punkt 2). Nowo włożony wkład będzie bardziej wystawał niż wkład włożony jako pierwszy (kontynuuj od punktu 3). Pamiętaj o włożeniu przezroczystej podstawy na miejsce w celu odblokowania inhalatora. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tiotropium lub olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie w przeszłości nadwrażliwości na atropinę lub jej pochodne, np. ipratropium lub oksytropium. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma: Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Spiolto Respimat w odniesieniu do astmy. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego. Produkt leczniczy Spiolto Respimat nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów ostrego skurczu oskrzeli, tj. w stanach zagrażających życiu. Paradoksalny skurcz oskrzeli: Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Spiolto Respimat może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie dla życia. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Spiolto Respimat oraz zastosować terapię zastępczą. Przeciwcholinergiczne działanie tiotropium: Jaskra z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne tiotropium, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Objawy ze strony oczu: Pacjenta należy uprzedzić, że rozpylony produkt nie powinien dostać się do oczu. Może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie produktu Spiolto Respimat i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności Próchnica: Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Pacjenci z niewydolnością nerek: Ponieważ stężenie tiotropium w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) Spiolto Respimat należy stosować jedynie wówczas, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Działanie na układ sercowo-naczyniowy: Dostępne są ograniczone doświadczenia ze stosowania produktu Spiolto Respimat u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ciągu poprzedniego roku, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, hospitalizacją z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) w wywiadzie, ponieważ pacjenci ci zostali wyłączeni z badań klinicznych. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Spiolto Respimat u tych pacjentów. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności QT > 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomimetyczne. Hipokaliemia: Agoniści receptorów beta 2-adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może ulec nasileniu pod wpływem niedotlenienia i jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca. Hiperglikemia: Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych może powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu. Znieczulenie: Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas którego używane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych przez rozszerzających oskrzela agonistów receptorów beta-adrenergicznych. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat w połączeniu z innymi lekami zawierającymi długo działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne krótko działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych. Nie należy stosować produktu leczniczego Spiolto Respimat częściej niż raz na dobę. Nadwrażliwość: Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Spiolto Respimat może powodować reakcje nadwrażliwości występujące bezpośrednio po podaniu. Substancje pomocnicze: Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań in vivo dotyczących interakcji między produktem Spiolto Respimat i innymi lekami, wziewne podawanie produktu Spiolto Respimat równocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela i kortykosteroidy wziewne, nie powodowało wystąpienia interakcji, które dają objawy kliniczne. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego, jednego ze składników produktu Spiolto Respimat, i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Leki adrenergiczne Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane z produktem leczniczym Spiolto Respimat. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Interakcje Pochodne ksantyny, steroidy lub leki moczopędne Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt obniżania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych (patrz punkt 4.4). Beta-blokery Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania olodaterolu lub antagonizować jego działanie. W takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, powinny być one jednak podawane z zachowaniem ostrożności. Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać wpływ produktu Spiolto Respimat na układ sercowo-naczyniowy. Farmakokinetyczne interakcje międzylekowe W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol, stosowany jako modelowy inhibitor układu CYP2C9, nie stwierdzono istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Interakcje Jednoczesne podawanie ketokonazolu jako silnego inhibitora P-gp i CYP3A4 zwiększało ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol o około 70%. Dostosowanie dawki produktu Spiolto Respimat nie jest konieczne. Badania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje aktywności enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tiotropium dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania tiotropium w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). Olodaterol brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania olodaterolu w czasie ciąży. Dane przedkliniczne dotyczące olodaterolu wskazują, że dawki wielokrotnie przewyższające dawki terapeutyczne powodują działania typowe dla agonistów receptorów beta-adrenergicznych (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Spiolto Respimat w czasie ciąży. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy. Karmienie piersi? CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania tiotropium lub olodaterolu u kobiet karmiących piersią. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z zastosowaniem tiotropium i olodaterolu substancje te lub ich metabolity zostały wykryte w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak, czy tiotropium lub olodaterol przenika do mleka ludzkiego. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat należy podjąć po przeanalizowaniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikających z leczenia produktem leczniczym Spiolto Respimat dla matki. Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności i stosowania tiotropium i olodaterolu lub ich kombinacji nie są dostępne. Badania przedkliniczne przeprowadzone z zastosowaniem tylko tiotropium i tylko olodaterolu nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak uprzedzić, że podczas stosowania produktu Spiolto Respimat zgłaszano przypadki zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują takie objawy, powinni oni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych może być przypisanych przeciwcholinergicznym właściwościom bromku tiotropiowego lub beta2-adrenergicznym właściwościom olodaterolu (składników produktu Spiolto Respimat). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych produktowi Spiolto Respimat), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów + olodaterol w dawce 5 mikrogramów (5646 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 8 badań klinicznych z udziałem pacjentów z POChP, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, w których okres leczenia wynosił od 4 do 52 tygodni. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Uwzględniono także wszystkie działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla każdego ze składników. Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardzieli - nieznane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie - nieznane Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy - niezbyt często Bezsenność - rzadko Ból głowy - niezbyt często Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie - rzadko Jaskra - nieznane Podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego - nieznane Zaburzenia serca Migotanie przedsionków - rzadko Tachykardia - niezbyt często Kołatanie serca - rzadko Częstoskurcz nadkomorowy - rzadko Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze - rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel - niezbyt często Dysfonia - niezbyt często Zapalenie krtani - rzadko Zapalenie gardła - rzadko Krwawienie z nosa - rzadko Skurcz oskrzeli - rzadko Zapalenie zatok - nieznane Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej - niezbyt często Zaparcia - rzadko Kandydoza jamy ustnej i gardła - rzadko Zapalenie dziąseł - rzadko Nudności - rzadko Niedrożność jelit Porażenna niedrożność jelit - nieznane Dysfagia - nieznane Refluks żołądkowo-przełykowy - nieznane Zapalenie języka - nieznane Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej - rzadko Próchnica - nieznane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość - rzadko Obrzęk naczynioruchowy - rzadko Pokrzywka - rzadko Świąd - rzadko Reakcje anafilaktyczne - nieznane Wysypka - rzadko Zakażenia lub owrzodzenia skórne - nieznane Suchość skóry - nieznane Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów - rzadko Ból pleców - rzadko Obrzęk stawów - rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu - rzadko Zakażenie układu moczowego - rzadko Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu - rzadko c. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Produkt Spiolto Respimat wywiera zarówno działanie przeciwcholinergiczne, jak i beta2-adrenergiczne ze względu na zawarte w nim składniki, tj. tiotropium i olodaterol. Profil przeciwcholinergicznych działań niepożądanych. W długoterminowych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat do najczęściej obserwowanych przeciwcholinergicznych działań niepożądanych należała suchość błony śluzowej jamy ustnej występująca u około 1,3% pacjentów stosujących produkt Spiolto Respimat oraz u odpowiednio 1,7% i 1% pacjentów z grupy przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów. Suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 2 spośród 4968 (0,04%) pacjentów przyjmujących produkt Spiolto Respimat. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, oraz zatrzymanie moczu. Profil beta-adrenergicznych działań niepożądanych Olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Spiolto Respimat należy do leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z agonistami receptorów beta-adrenergicznych, które nie zostały wymienione powyżej, takich jak: arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, niedociśnienie, drżenie, nerwowość, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. d. Inne szczególne grupy pacjentów Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Spiolto Respimat. Produkt Spiolto Respimat badano w dawce do 5 mikrogramów/10 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u pacjentów z POChP oraz do 10 mikrogramów/40 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u zdrowych ochotników; nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych objawów. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia antymuskarynowego działania tiotropium i (lub) nasilenia działania olodaterolu, właściwego dla beta2-agonistów. Objawy Przedawkowanie leku przeciwcholinergicznego tiotropium Podawanie dużych dawek tiotropium może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. Jednakże po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w postaci inhalacji nie obserwowano układowych działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedawkowanie Ponadto, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji, w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny, począwszy od 7 dnia, nie odnotowano istotnych działań niepożądanych. Przedawkowanie beta2-agonisty olodaterolu Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość, bezsenność, niepokój, ból głowy, drżenie, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Leczenie przedawkowania Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Spiolto Respimat. Zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedawkowanie Ciężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi kod ATC: R03AL06 Mechanizm działania Spiolto Respimat jest złożonym roztworem do inhalacji o stałej dawce, podawanym za pomocą inhalatora miękkiej mgły Spiolto Respimat. Roztwór ten zawiera długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych – tiotropium oraz długo działającego agonistę receptorów beta2-adrenergicznych – olodaterol (LAMA/LABA). Obie substancje czynne zapewniają addytywne rozszerzenie oskrzeli dzięki odmiennym mechanizmom działania. Ponieważ receptory muskarynowe przeważają w centralnych drogach oddechowych, a beta2-adrenoceptory wykazują wyższy poziom ekspresji w obwodowych drogach oddechowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne rozszerzenie oskrzeli we wszystkich obszarach płuc. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Tiotropium Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on zbliżone powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako produkt przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Olodaterol Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Badania in vitro wykazały, że olodaterol wykazuje 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w stosunku do receptorów beta2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w porównaniu z receptorami beta3-adrenergicznymi. Wywiera on swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, tj. enzymu, który pośredniczy w syntezie 3',5'-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych. Olodaterol posiada profil przedkliniczny długo działającego, wybiórczego agonisty receptora beta2-adrenergicznego (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Beta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśnia gładkiego serca, beta2-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach tkanki tłuszczowej. Agoniści receptora beta2-adrenergicznego powodują rozkurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest on także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek nabłonka i śródbłonka płuc oraz komórek serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, lecz ich obecność wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą mieć wpływ na serce. Wpływ na elektrofizjologię serca Tiotropium Wyniki badania z udziałem 53 zdrowych ochotników, poświęconego długości odstępu QT wykazały, że tiotropium w postaci proszku do inhalacji w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów na dobę (trzykrotność dawki terapeutycznej) podawanego przez 12 dni nie wpływa znacząco na wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Olodaterol Wpływ olodaterolu na odstęp QT/QTc w badaniu EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub substancją czynną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmiany w stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącym poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI). Wpływ olodaterolu w dawce 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm pracy serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Nie zaobserwowano wpływu dawki i czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowanie przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazywały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów i 10 mikrogramów oraz placebo. Spiolto Respimat Do dwóch 52-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych z zastosowaniem produktu Spiolto Respimat włączono 5162 pacjentów z POChP. W zbiorczej analizie wyników badań liczba pacjentów z odstępem QT skorygowanym według wzoru Fredericia (QTcF) o zmiany w stosunku do wartości początkowej wynoszącym > 30 ms względem rytmu serca po 40 minutach od podania dawki w dniu 85, 169 i 365 wynosiła 3,1%, 4,7% i 3,6% w grupie stosującej Spiolto Respimat oraz odpowiednio 4,1%, 4,4% i 3,6% w grupie stosującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów i 3,4%, 2,3% i 4,6% w grupie tiotropium w dawce 5 mikrogramów. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program III fazy badań klinicznych produktu Spiolto Respimat obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania: (i) dwa 52-tygodniowe badania o takim samym schemacie, prowadzone w równoległych grupach, porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (1029 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 1 i 2]; (ii) jedno 6-tygodniowe badanie krzyżowe porównujące produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów oraz placebo (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badanie 3]. Wszystkie komparatory zastosowane w powyższych badaniach, tj. tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterol w dawce 5 mikrogramów i placebo, były podawane za pomocą inhalatora Respimat. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Charakterystyka pacjentów Większość z 5162 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych [badanie 1 i 2], to mężczyźni (73%), rasy białej (71%) lub Azjaci (25%), ze średnią wieku wynoszącą 64,0 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,37 l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [39%], stadium IV wg GOLD [11%]). Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 16,6% (0,171 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [47%] i ksantyny [10%]. Sześciotygodniowe badanie kliniczne [badanie 3] zostało przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. Większość z 219 pacjentów była płci męskiej (59%), rasy białej (99%), ze średnią wieku wynoszącą 61,1 lat. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l (stadium II wg GOLD [64%], stadium III wg GOLD [34%], stadium IV wg GOLD [2%]). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 15,9% (0,193 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [41%] i ksantyny [4%]. Wpływ na czynność płuc W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Spiolto Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów [p < 0,0001] oraz 0,125 l dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów [p = 0,16]). W obu badaniach zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach (pierwszorzędowe punkty końcowe odnoszące się do czynności płuc) u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (tabela 1). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 1 Różnica w zakresie wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach u osób stosujących Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (badania 1 i 2) FEV1 AUC0-3godz. Minimalna wartość FEV1 Badanie 1 Badanie 2 Badanie 1 Badanie 2 n Średnia n Średnia n Średnia n Średnia Spiolto Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l Olodaterol (5 mikrogramów) 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem: badanie 1 = 1,16 l; badanie 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzano większy stopień odwracalności, efekt rozszerzający oskrzela po użyciu produktu Spiolto Respimat był większy w porównaniu z pacjentami, u których obserwowano niższy stopień odwracalności. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Rozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia. Produkt leczniczy Spiolto Respimat wpływał także na poprawę wartości porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego) mierzonej za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów). W badaniu 6-tygodniowym produkt Spiolto Respimat zapewniał znacznie większą zmianę wartości FEV1 w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki (tabela 2). Tabela 2 Średnia różnica wartości FEV1 (l) w okresie 3, 12 i 24 godzin oraz różnica w zakresie minimalnej wartości FEV1(l) dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo po 6 tygodniach (badanie 3) n Średnia dla 3 godz. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne n Średnia dla 12 godz. Średnia dla 24 godz. Wartość minimalna Spiolto Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Olodaterol (5 mikrogramów) 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem = 1,30 l pierwszorzędowy punkt końcowy p < 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów Duszność Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) średni całkowity wynik TDI wynosił 1,98 jednostki dla produktu Spiolto Respimat; zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,36; p = 0,008) i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,42; p = 0,002). Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku TDI (MCID, zdefiniowany jako przynajmniej 1 jednostka) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z grupą stosującą tiotropium w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 50,6%, p = 0,0546) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 48,2%, p = 0,0026). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Zastosowanie leku doraźnego U pacjentów leczonych produktem Spiolto Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lub nocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymi tiotropium 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (średnia częstość stosowania leku doraźnego w ciągu dnia dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniu z 0,97 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 0,87 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001; średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dla produktu Spiolto Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,69 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001, badania 1 i 2). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Globalna Ocena Pacjenta Pacjenci leczeni produktem leczniczym Spiolto Respimat zauważali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów), mierzoną za pomocą skali Globalnej Oceny Pacjenta (ang. Patient's Global Rating; PGR) (badania 1 i 2). Zaostrzenia Wykazano, że tiotropium w dawce 5 mikrogramów powoduje statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzenia POChP w porównaniu z placebo. Zaostrzenia POChP były uwzględnione jako dodatkowy punkt końcowy w 52-tygodniowych badaniach rejestracyjnych (badanie 1 i 2). W zbiorczym zestawie danych odsetek pacjentów, u których wystąpiło przynajmniej jedno umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP, wynosił 27,7% w grupie stosującej Spiolto Respimat i 28,8% w grupie stosującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p = 0,39). Badania te nie miały na celu dokonania oceny wpływu leków na zaostrzenia POChP. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne W rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu klinicznym z grupą równoległą (badanie 9) Spiolto Respimat porównywano z 5 mikrogramami tiotropium w zaostrzeniach POChP. Dozwolone było jednoczesne leczenie z użyciem dowolnych leków pulmonologicznych z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, długo działających beta-agonistów i ich kombinacji, tj. krótko działającymi beta-agonistami, kortykosteroidami wziewnymi i ksantynami. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP (3939 pacjentów otrzymało Spiolto Respimat, a 3941 pacjentów otrzymywało tiotropium w dawce 5 mikrogramów). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (71,4%) rasy białej (79,3%). Średnia wieku wynosiła 66,4 lat, średnia wartość FEV1 po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosiła 1,187 l (odchylenie standardowe ang. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Standard Deviation SD 0,381), a 29,4% pacjentów miało klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w wywiadzie. Umiarkowane do ciężkich zaostrzeń POChP definiowano jako "zespół zdarzeń lub objawów dotyczących dolnych dróg oddechowych (nasilenie lub pierwsze wystąpienie) związanych z POChP, trwający trzy dni lub dłużej, wymagający zastosowania antybiotyków i (lub) steroidów ogólnoustrojowych i (lub) hospitalizacji". Leczenie produktem leczniczym Spiolto Respimat spowodowało 7% zmniejszenie rocznej częstości umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do 5 mikrogramów tiotropium (współczynnik częstości (RR) 0,93, 99% przedział ufności (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Badanie nie osiągnęło p < 0,01, jako wcześniej określonego dla badania poziomu istotności. Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQoL) Produkt Spiolto Respimat spowodował poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, czego dowodzi zmniejszenie całkowitego wyniku badania za pomocą kwestionariusza St. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) produkt leczniczy Spiolto Respimat spowodował znamienną statystycznie poprawę średniego całkowitego wyniku na skali SGRQ w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) (tabela 3); poprawę zaobserwowano we wszystkich domenach SGRQ. Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku SGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Spiolto Respimat w porównaniu z osobami stosującymi tiotropium w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 48,7%, p = 0,0001) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%, p < 0,0001). Tabela 3 Ogólny wynik na skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia (badania 1 i 2) n Średnia leczenia (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) Różnica dla Spiolto Respimat Średnia (p-wartość) Wynik całkowity Stan wyjściowy 43,5 Spiolto Respimat 979 36,7 (-6,8) Tiotropium (5 mikrogramów) 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025) Olodaterol (5 mikrogramów) 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002) n = liczba pacjentów W dwóch dodatkowych 12-tygodniowych badaniach klinicznych (badania 7 i 8) kontrolowanych placebo, łączny wynik SGRQ po 12 tygodniach został włączony jako pierwszorzędowy punkt końcowy będący miarą poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach 12-tygodniowych, Spiolto Respimat wykazał poprawę w porównaniu z placebo w 12. tygodniu w zakresie średniej łącznej wartości SGRQ (pierwszorzędowy punkt końcowy) z -4,9 (95% przedział ufności: -6.9, -2.9; p <0,0001) i -4,6 (95% przedział ufności: -6,5, -2,6; p <0,0001). W analizie wspomagającej badania 12-tygodniowe, odsetek pacjentów z klinicznie istotnym zmniejszeniem łącznego wyniku SGRQ (definiowanym jako obniżenie o co najmniej 4 jednostki od wartości początkowej) w 12. tygodniu był większy dla Spiolto Respimat (52% [206/393]) w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (41% [159/384]; iloraz szans: 1,56 (95% przedział ufności: 1,17, 2,07); p = 0,0022) i placebo (32% [118/370]; iloraz szans 2,35 (95% przedział ufności: 1,75, 3,16); p <0,0001). Pojemność wdechowa, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkowa Wpływ produktu Spiolto Respimat na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkową ograniczoną objawami badano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem pacjentów z POChP: dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach o takim samym schemacie, porównujących produkt Spiolto Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterolem w dawce 5 mikrogramów i placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (450 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) [badania 4 i 5]; jednego 12-tygodniowego, prowadzonego w równoległych grupach badania porównującego produkt Spiolto Respimat z placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (139 osób przyjmowało produkt Spiolto Respimat) i chodu w stałym tempie (podgrupa pacjentów) [badania 4 i 6]. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Produkt Spiolto Respimat powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (0,114 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) i placebo (0,244, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; badanie 5) po 6 tygodniach. W badaniach 4 i 5 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001); badanie 5: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p < 0,0001). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu 6 produkt Spiolto Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 528 sekund dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 464 sekundami dla placebo (poprawa o 13,8%, p = 0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Spiolto Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) zgodnie z decyzją o wykazie klas objętych zwolnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne a. Wprowadzenie ogólne Podczas jednoczesnego podawania tiotropium i olodaterolu drogą wziewną parametry farmakokinetyczne każdej z substancji były zbliżone do obserwowanych podczas podawania każdej z nich osobno. Tiotropium i olodaterol wykazują liniową farmakokinetykę w przedziale terapeutycznym. W przypadku wielokrotnego podawania wziewnego raz na dobę tiotropium osiąga stan stacjonarny do 7. dnia. Stężenie olodaterolu w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą. b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie Tiotropium: Dane dotyczące wydalania z moczem uzyskane od młodych, zdrowych ochotników wskazują, że około 33% dawki wziewnej przyjętej przez inhalator RESPIMAT ulega wchłonięciu do krążenia układowego. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Całkowita biodostępność roztworów podawanych doustnie wynosi 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest obserwowane 5–7 minut po podaniu wziewnym przez inhalator RESPIMAT. Olodaterol: U zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Olodaterol osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj po 10–20 minutach od inhalacji produktu za pomocą inhalatora RESPIMAT. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Olodaterol wiąże się w około 60% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 1110 l. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Tiotropium: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropium ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu i składnika kwasowego (N-metyloskopina i kwas ditienyloglikolowy), które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450 (CYP) 2D6 i 3A4, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylację ugrupowań metoksy oraz sprzęganie. Spośród sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynie niesprzężony produkt demetylacji ulega wiązaniu do beta2-receptorów; ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Izoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały natomiast udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu. Eliminacja Tiotropium: Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po inhalacji przez pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego z moczem wydala się 18,6% dawki, reszta to natomiast głównie niewchłonięty produkt znajdujący się w jelitach i wydalany z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest wyższy niż współczynnik przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na wydzielanie produktu do moczu. Efektywny okres półtrwania tiotropium po przyjęciu wziewnym u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Olodaterol: Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy – 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego (14C) 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% – z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. Po podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu produktu. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin. c. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka pacjentów Tiotropium: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium z 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥ 65 lat. Nie spowodowało to wzrostu wartości AUC0-6,ss ani Cmax,ss. Olodaterol: Metaanaliza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych pochodzących z 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą, wykazała, że nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wpływ wieku, płci i masy ciała na układową ekspozycję na olodaterol. Rasa Olodaterol: Porównanie danych farmakokinetycznych w obrębie i między różnymi badaniami z zastosowaniem olodaterolu wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Nie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z zastosowaniem olodaterolu Respimat u osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzy przyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną. Niewydolność nerek Tiotropium: Po wziewnym podaniu tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodną niewydolnością nerek (CLcr 50–80 ml/min) obserwowano nieco wyższą wartość AUC0-6,ss (od 1,8 do 30%) i zbliżoną wartość Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie stężenia produktu w osoczu (82% zwiększenie AUC0-4 godz. i 52% zwiększenie Cmax) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Olodaterol: Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Tiotropium: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Olodaterol: Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentami z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Nie wykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tiotropium + olodaterol: W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Tiotropium: Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Olodaterol: Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego – u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków. Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi. U szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogramów/kg/dobę (tj. przewyższających > 2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne. U ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy 5 mikrogramach na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki 5 mikrogramów na podstawie AUC(0–24godz.)). CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 1 M (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Spiolto Respimat: 3 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok. Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i materiał, z którego wykonano opakowanie w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór umieszczony we wkładzie wykonanym z polietylenu/polipropylenu z zamknięciem z polipropylenu wraz z silikonową uszczelką. CHPL leku Spiolto Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczne Wkład jest umieszczony w aluminiowym cylindrze. Każdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna 1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Yanimo Respimat, 2,5 mikrograma + 2,5 mikrograma, roztwór do inhalacji 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Dostarczana dawka zawiera 2,5 mikrograma tiotropium (w postaci bromku jednowodnego) i 2,5 mikrograma olodaterolu (w postaci chlorowodorku) na jedno rozpylenie. Dawka dostarczana jest to dawka, która po przejściu przez ustnik inhalatora jest dostępna dla pacjenta. Substancja pomocnicza o znanym działaniu: Ten produkt leczniczy zawiera 0,0011 mg benzalkoniowego chlorku w każdym rozpyleniu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do inhalacji Przezroczysty, bezbarwny roztwór do inhalacji CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wskazania do stosowania 4.1 Wskazania do stosowania Produkt Yanimo Respimat jest wskazany jako lek rozszerzający oskrzela w leczeniu podtrzymującym w celu złagodzenia objawów u dorosłych pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie 4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład może być stosowany jedynie z inhalatorem Respimat. Na jedną dawkę leczniczą (inhalację) składają się dwa rozpylenia z inhalatora Respimat. Dorośli Zalecana dawka wynosi 5 mikrogramów tiotropium i 5 mikrogramów olodaterolu podanych jako dwa rozpylenia z inhalatora Respimat raz na dobę o tej samej porze. Nie należy przekraczać zalecanej dawki. Pacjenci w podeszłym wieku Pacjenci w podeszłym wieku mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. Pacjenci z niewydolnością wątroby i niewydolnością nerek Produkt Yanimo Respimat zawiera tiotropium, które jest wydalane głównie przez nerki oraz olodaterol metabolizowany przede wszystkim w wątrobie. Zaburzenia czynności wątroby: Pacjenci z zaburzeniem czynności wątroby o nasileniu małym do umiarkowanego mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie Brak danych dotyczących stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Zaburzenia czynności nerek: Pacjenci z zaburzeniem czynności nerek mogą stosować produkt leczniczy Yanimo Respimat w zalecanej dawce. Informacje dotyczące pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w stopniu umiarkowanym lub ciężkim (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min), patrz punkt 4.4 i 5.2. Produkt Yanimo Respimat zawiera olodaterol. Doświadczenia dotyczące stosowania olodaterolu u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek są ograniczone. Dzieci i młodzież Nie ma wskazań do stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do podawania wziewnego. Wkład z lekiem można umieszczać i używać wyłącznie w inhalatorze wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). Respimat to inhalator, który wytwarza aerozol do inhalacji. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie Jest przeznaczony do użytku przez jednego pacjenta i dostarczania wielu dawek przez jeden wkład z lekiem. Inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) umożliwia wymianę wkładu z lekiem i może być używany z maksymalnie 6 wkładami. Pacjenci powinni zapoznać się z instrukcją użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat. W celu zapewnienia właściwego stosowania produktu leczniczego lekarz lub inny wykwalifikowany pracownik służby zdrowia powinien pokazać pacjentowi, jak korzystać z inhalatora. Instrukcja obsługi i użycia inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) Pacjent powinien stosować ten inhalator tylko RAZ NA DOBĘ. Za każdym razem należy wdychać lek uwolniony w czasie DWÓCH ROZPYLEŃ. Jeżeli Yanimo Respimat nie był używany przez dłużej niż 7 dni, należy wykonać jedno rozpylenie po skierowaniu inhalatora ku dołowi. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie Jeżeli Yanimo Respimat nie był używany przez dłużej niż 21 dni, należy powtarzać czynności opisane w punktach 4–6 w sekcji „Przygotowanie do użycia” do momentu, gdy widoczna będzie mgiełka. Następnie powtórzyć czynności opisane w punktach 4 do 6 jeszcze trzy razy. Jak dbać o inhalator Respimat wielokrotnego użytku (re-usable) Co najmniej raz na tydzień czyścić ustnik łącznie z jego metalową częścią umieszczoną w środku jedynie wilgotną ściereczką bądź chusteczką. Mała zmiana koloru ustnika nie wpływa na działanie inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable). W razie potrzeby przetrzeć powierzchnię zewnętrzną inhalatora wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) wilgotną ściereczką. Kiedy należy wymienić inhalator Po użyciu inhalatora z 6 wkładami, należy zakupić nowe opakowanie Yanimo Respimat zawierające inhalator. Przygotowanie do użycia Zdejmij przezroczystą podstawę Trzymaj wieczko zamknięte. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie Naciśnij przycisk zabezpieczający podczas wyciągania przezroczystej podstawy drugą ręką. Włóż wkład z lekiem Wprowadź wkład z lekiem do inhalatora. Umieść inhalator na twardej powierzchni i dociśnij do momentu, gdy wkład wskoczy na miejsce z odgłosem kliknięcia. 3. Monitoruj liczbę użytych wkładów z lekiem i włóż przezroczystą podstawę na miejsce Zaznacz pole na naklejce inhalatora w celu monitorowania liczby użytych wkładów. Włóż przezroczystą podstawę na miejsce do usłyszenia kliknięcia. 4. Obróć Trzymaj wieczko zamknięte. Obróć przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). 5. Otwórz Odchyl wieczko do pełnego otwarcia. 6. Naciśnij Skieruj inhalator ku dołowi w stronę ziemi. Naciśnij przycisk uwolnienia dawki. Zamknij wieczko. Powtarzaj czynności opisane w punktach 4 - 6 do momentu pojawienia się widocznej mgiełki. Po pojawieniu się mgiełki, powtórz czynności opisane w punktach 4-6 jeszcze trzykrotnie. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dawkowanie Inhalator jest teraz gotowy do użycia i dostarczy 60 rozpyleń (30 dawek). Codzienne używanie OBRÓĆ Trzymaj wieczko zamknięte. OBRÓĆ przezroczystą podstawę w kierunku wskazywanym przez strzałki do momentu usłyszenia kliknięcia (pół obrotu). OTWÓRZ ODCHYL wieczko do pełnego otwarcia. NACIŚNIJ Wykonaj powolny i pełny wydech. Obejmij szczelnie ustami ustnik, nie przykrywając przy tym kanału dopływu powietrza. Skieruj inhalator w stronę tylnej ściany gardła. Podczas wykonywania powolnego i głębokiego wdechu przez usta NACIŚNIJ przycisk uwolnienia dawki i kontynuuj wdech powoli, tak długo jak nie sprawia to dyskomfortu. Wstrzymaj oddech na 10 sekund lub na tak długo, jak długo nie stwarza to dyskomfortu. Powtórz punkty OBRÓĆ, OTWÓRZ, NACIŚNIJ w celu przyjęcia łącznie 2 rozpyleń. Zamknij wieczko do czasu ponownego użycia inhalatora. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przeciwwskazania 4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na tiotropium lub olodaterol lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Występowanie w przeszłości nadwrażliwości na atropinę lub jej pochodne, np. ipratropium lub oksytropium. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności 4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Astma Nie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat w leczeniu astmy. Nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Yanimo Respimat w odniesieniu do astmy. Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania doraźnego Produkt leczniczy Yanimo Respimat nie jest wskazany do stosowania w leczeniu epizodów ostrego skurczu oskrzeli, tj. w stanach zagrażających życiu. Paradoksalny skurcz oskrzeli Tak jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, produkt leczniczy Yanimo Respimat może wywołać paradoksalny skurcz oskrzeli, który może stanowić zagrożenie dla życia. Jeśli wystąpi paradoksalny skurcz oskrzeli, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego Yanimo Respimat oraz zastosować terapię zastępczą. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności Przeciwcholinergiczne działanie tiotropium Jaskra z wąskim kątem przesączania, rozrost gruczołu krokowego lub zwężenie szyi pęcherza moczowego. Ze względu na działanie przeciwcholinergiczne tiotropium, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Yanimo Respimat u pacjentów z jaskrą z wąskim kątem przesączania, rozrostem gruczołu krokowego lub zwężeniem szyi pęcherza moczowego. Objawy ze strony oczu Pacjenta należy uprzedzić, że rozpylony produkt nie powinien dostać się do oczu. Może to spowodować wystąpienie lub zaostrzenie objawów jaskry z wąskim kątem przesączania, ból oka lub dyskomfort, przemijające niewyraźne widzenie, widzenie tęczowej obwódki wokół źródła światła lub zmienione widzenie kolorów jednocześnie z zaczerwienieniem oczu wywołanym przekrwieniem spojówek i obrzękiem rogówki. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów pacjent powinien przerwać stosowanie produktu Yanimo Respimat i niezwłocznie skonsultować się z lekarzem specjalistą. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności Próchnica Suchość błony śluzowej jamy ustnej obserwowana w trakcie stosowania leków przeciwcholinergicznych może po dłuższym czasie powodować próchnicę zębów. Pacjenci z niewydolnością nerek Ponieważ stężenie tiotropium w osoczu krwi zwiększa się wraz ze zmniejszeniem czynności nerek, u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 50 ml/min) Yanimo Respimat należy stosować jedynie wówczas, gdy spodziewana korzyść dla pacjenta przewyższa potencjalne ryzyko. Brak długoterminowego doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Działanie na układ sercowo-naczyniowy Dostępne są ograniczone doświadczenia ze stosowania produktu Yanimo Respimat u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w ciągu poprzedniego roku, z niestabilnym lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu serca, hospitalizacją z powodu niewydolności serca w ciągu poprzedniego roku lub z rozpoznanym napadowym częstoskurczem (> 100 uderzeń na minutę) w wywiadzie, ponieważ pacjenci ci zostali wyłączeni z badań klinicznych. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności Należy zachować ostrożność, stosując produkt leczniczy Yanimo Respimat u tych pacjentów. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, u niektórych pacjentów olodaterol może powodować klinicznie istotne działanie na układ sercowo-naczyniowy przejawiające się zwiększeniem częstości uderzeń serca, wzrostem ciśnienia krwi i (lub) innymi objawami. W takich przypadkach może zaistnieć konieczność przerwania leczenia. Co więcej, odnotowano, że agoniści receptorów beta-adrenergicznych powodują zmiany w EKG, takie jak spłaszczenie załamka T i obniżenie odcinka ST, chociaż znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych u pacjentów z zaburzeniami układu krążenia, zwłaszcza z chorobą niedokrwienną serca, ciężką niewyrównaną niewydolnością serca, arytmią serca, kardiomiopatią przerostową, nadciśnieniem i tętniakiem, u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi lub nadczynnością tarczycy, u pacjentów ze stwierdzonym lub podejrzewanym wydłużeniem odstępu QT (np. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności QT > 0,44 s) oraz u pacjentów, którzy są niezwykle wrażliwi na aminy sympatykomimetyczne. Hipokaliemia Agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą powodować znaczną hipokaliemię u niektórych pacjentów, co może wiązać się z możliwością wystąpienia działań niepożądanych dotyczących układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie stężenia potasu w surowicy jest zwykle przemijające i nie wymaga suplementacji. U pacjentów z ciężką postacią POChP hipokaliemia może ulec nasileniu pod wpływem niedotlenienia i jednoczesnego leczenia (patrz punkt 4.5), co może powodować wzrost podatności na zaburzenia rytmu serca. Hiperglikemia Przyjmowanie drogą wziewną dużych dawek agonistów receptorów beta2-adrenergicznych może powodować wzrost stężenia glukozy w osoczu. Znieczulenie Należy podjąć środki ostrożności w przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, podczas którego używane będą środki anestetyczne zawierające węglowodory halogenowe, ze względu na zwiększoną podatność na wystąpienie działań niepożądanych ze strony serca wywołanych przez rozszerzających oskrzela agonistów receptorów beta-adrenergicznych. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Specjalne środki ostrozności Nie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat w połączeniu z innymi lekami zawierającymi długo działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Pacjenci, którzy regularnie (np. 4 razy na dobę) stosują wziewne krótko działające leki z grupy agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, powinni zostać poinformowani, aby stosowali te leki tylko w celu objawowego leczenia ostrych objawów oddechowych. Nie należy stosować produktu leczniczego Yanimo Respimat częściej niż raz na dobę. Nadwrażliwość Tak jak wszystkie leki, produkt leczniczy Yanimo Respimat może powodować reakcje nadwrażliwości występujące bezpośrednio po podaniu. Substancje pomocnicze Chlorek benzalkoniowy może powodować świszczący oddech i trudności w oddychaniu. Pacjenci z astmą są szczególnie narażeni na wystąpienie tych zdarzeń niepożądanych. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Interakcje 4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Chociaż nie przeprowadzono formalnych badań in vivo dotyczących interakcji między produktem Yanimo Respimat i innymi lekami, wziewne podawanie produktu Yanimo Respimat równocześnie z innymi lekami stosowanymi w leczeniu POChP, takimi jak krótko działające sympatykomimetyki rozszerzające oskrzela i kortykosteroidy wziewne, nie powodowało wystąpienia interakcji, które dają objawy kliniczne. Leki przeciwcholinergiczne Jednoczesne podawanie bromku tiotropiowego, jednego ze składników produktu Yanimo Respimat, i innych leków zawierających substancje o działaniu przeciwcholinergicznym nie było badane i w związku z tym ich jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Leki adrenergiczne Jednoczesne podanie innych leków adrenergicznych (samodzielnie lub jako element terapii skojarzonej) może nasilać działania niepożądane związane z produktem leczniczym Yanimo Respimat. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Interakcje Pochodne ksantyny, steroidy lub leki moczopędne Jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi z grupy nieoszczędzającej potasu może nasilać efekt obniżania stężenia potasu przez agonistów adrenergicznych (patrz punkt 4.4). Beta-blokery Blokery beta-adrenergiczne mogą powodować osłabienie działania olodaterolu lub antagonizować jego działanie. W takim przypadku można rozważyć stosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, powinny być one jednak podawane z zachowaniem ostrożności. Inhibitory MAO oraz trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki wydłużające odstęp QTc Inhibitory monoaminooksydazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne lub inne leki wydłużające odstęp QTc mogą nasilać wpływ produktu Yanimo Respimat na układ sercowo-naczyniowy. Farmakokinetyczne interakcje międzylekowe W badaniach interakcji międzylekowych, w których jednocześnie podawano flukonazol, stosowany jako modelowy inhibitor układu CYP2C9, nie stwierdzono istotnego wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Interakcje Jednoczesne podawanie ketokonazolu jako silnego inhibitora P-gp i CYP3A4 zwiększało ogólnoustrojową ekspozycję na olodaterol o około 70%. Dostosowanie dawki produktu Yanimo Respimat nie jest konieczne. Badania in vitro wykazały, że olodaterol nie hamuje aktywności enzymów CYP ani substancji transportujących leki w stężeniach w osoczu osiąganych w praktyce klinicznej. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Tiotropium. Dostępne są bardzo ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania tiotropium w czasie ciąży. Badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy ekspozycjach istotnych klinicznie (patrz punkt 5.3). Olodaterol. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania olodaterolu w czasie ciąży. Dane przedkliniczne dotyczące olodaterolu wskazują, że dawki wielokrotnie przewyższające dawki terapeutyczne powodują działania typowe dla agonistów receptorów beta-adrenergicznych (patrz punkt 5.3). W ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Yanimo Respimat w czasie ciąży. Tak jak w przypadku innych agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Yanimo Respimat może opóźniać poród przez działanie rozkurczające na mięśnie gładkie macicy. Karmienie piersi? CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na płodność, ciążę i laktację Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących stosowania tiotropium lub olodaterolu u kobiet karmiących piersią. W badaniach na zwierzętach przeprowadzonych z zastosowaniem tiotropium i olodaterolu substancje te lub ich metabolity zostały wykryte w mleku samic szczurów, nie wiadomo jednak, czy tiotropium lub olodaterol przenika do mleka ludzkiego. Decyzję o kontynuowaniu lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuowaniu lub przerwaniu leczenia produktem leczniczym Yanimo Respimat należy podjąć po przeanalizowaniu korzyści wynikających z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści wynikających z leczenia produktem leczniczym Yanimo Respimat dla matki. Płodność Dane kliniczne dotyczące płodności i stosowania tiotropium i olodaterolu lub ich kombinacji nie są dostępne. Badania przedkliniczne przeprowadzone z zastosowaniem tylko tiotropium i tylko olodaterolu nie wykazały niekorzystnego wpływu na płodność (patrz punkt 5.3). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy jednak uprzedzić, że podczas stosowania produktu Yanimo Respimat zgłaszano przypadki zawrotów głowy lub niewyraźnego widzenia. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Jeśli u pacjentów występują takie objawy, powinni oni unikać wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane 4.8 Działania niepożądane a. Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Wiele spośród wymienionych działań niepożądanych może być przypisanych przeciwcholinergicznym właściwościom bromku tiotropiowego lub beta2-adrenergicznym właściwościom olodaterolu (składników produktu Yanimo Respimat). b. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Częstości występowania przypisane poniżej wymienionym działaniom niepożądanym oparte są na nieskorygowanych częstościach występowania działań niepożądanych (tj. działań przypisanych produktowi Yanimo Respimat), zaobserwowanych w grupie przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów + olodaterol w dawce 5 mikrogramów (5646 pacjentów) na podstawie łącznej analizy 8 badań klinicznych z udziałem pacjentów z POChP, prowadzonych w równoległych grupach, kontrolowanych placebo lub substancją czynną, w których okres leczenia wynosił od 4 do 52 tygodni. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane Działania niepożądane zgłaszane we wszystkich badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat przedstawiono poniżej według klasyfikacji układów i narządów. Uwzględniono także wszystkie działania niepożądane zgłaszane wcześniej dla każdego ze składników. Częstość występowania działań niepożądanych określono za pomocą następującej konwencji: Bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Klasyfikacja układów i narządów Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Zapalenie nosogardzieli - nieznane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Odwodnienie - nieznane Zaburzenia układu nerwowego Zawroty głowy - niezbyt często Bezsenność - rzadko Ból głowy - niezbyt często Zaburzenia oka Niewyraźne widzenie - rzadko Jaskra - nieznane Podwyższenie ciśnienia wewnątrzgałkowego - nieznane Zaburzenia serca Migotanie przedsionków - rzadko Tachykardia - niezbyt często Kołatanie serca - rzadko Częstoskurcz nadkomorowy - rzadko Zaburzenia naczyniowe Nadciśnienie tętnicze - rzadko Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Kaszel - niezbyt często Dysfonia - niezbyt często Zapalenie krtani - rzadko Zapalenie gardła - rzadko Krwawienie z nosa - rzadko Skurcz oskrzeli - rzadko Zapalenie zatok - nieznane Zaburzenia żołądka i jelit Suchość błony śluzowej jamy ustnej - niezbyt często Zaparcia - rzadko Kandydoza jamy ustnej i gardła - rzadko Zapalenie dziąseł - rzadko Nudności - rzadko Niedrożność jelit - nieznane Porażenna niedrożność jelit - nieznane Dysfagia - nieznane Refluks żołądkowo-przełykowy - nieznane Zapalenie języka - nieznane Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej - rzadko Próchnica - nieznane Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej, zaburzenia układu immunologicznego Nadwrażliwość - rzadko Obrzęk naczynioruchowy - rzadko Pokrzywka - rzadko Świąd - rzadko Reakcje anafilaktyczne - nieznane Wysypka - rzadko Zakażenia lub owrzodzenia skórne - nieznane Suchość skóry - nieznane Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bóle stawów - rzadko Ból pleców - rzadko Obrzęk stawów - rzadko Zaburzenia nerek i dróg moczowych Zatrzymanie moczu - rzadko Zakażenie układu moczowego - rzadko Bolesne lub utrudnione oddawanie moczu - rzadko c. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane Opis wybranych działań niepożądanych Produkt Yanimo Respimat wywiera zarówno działanie przeciwcholinergiczne, jak i beta2-adrenergiczne ze względu na zawarte w nim składniki, tj. tiotropium i olodaterol. Profil przeciwcholinergicznych działań niepożądanych W długoterminowych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat do najczęściej obserwowanych przeciwcholinergicznych działań niepożądanych należała suchość błony śluzowej jamy ustnej występująca u około 1,3% pacjentów stosujących produkt Yanimo Respimat oraz u odpowiednio 1,7% i 1% pacjentów z grupy przyjmującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów. Suchość błony śluzowej jamy ustnej była przyczyną przerwania leczenia u 2 spośród 4968 (0,04%) pacjentów przyjmujących produkt Yanimo Respimat. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane Do ciężkich działań niepożądanych wynikających z przeciwcholinergicznego działania produktu należą: jaskra, zaparcia, niedrożność jelit, w tym porażenna niedrożność jelit, oraz zatrzymanie moczu. Profil beta-adrenergicznych działań niepożądanych Olodaterol będący składnikiem produktu leczniczego Yanimo Respimat należy do leków z grupy długo działających agonistów receptorów beta2-adrenergicznych. Z tego względu należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych z agonistami receptorów beta-adrenergicznych, które nie zostały wymienione powyżej, takich jak: arytmia, niedokrwienie mięśnia sercowego, dusznica bolesna, niedociśnienie, drżenie, nerwowość, skurcze mięśni, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. d. Inne szczególne grupy pacjentów Częstość występowania objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu może zwiększać się z wiekiem. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Działania niepożądane Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: +48 22 49 21 301, faks: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedawkowanie 4.9 Przedawkowanie Dostępne są ograniczone dane dotyczące przedawkowania produktu Yanimo Respimat. Produkt Yanimo Respimat badano w dawce do 5 mikrogramów/10 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u pacjentów z POChP oraz do 10 mikrogramów/40 mikrogramów (tiotropium/olodaterol) u zdrowych ochotników; nie stwierdzono żadnych klinicznie istotnych objawów. Przedawkowanie może prowadzić do nasilenia antymuskarynowego działania tiotropium i (lub) nasilenia działania olodaterolu, właściwego dla beta2-agonistów. Objawy Przedawkowanie leku przeciwcholinergicznego tiotropium Podawanie dużych dawek tiotropium może prowadzić do wystąpienia przedmiotowych i podmiotowych objawów związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. Jednakże po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki do 340 mikrogramów bromku tiotropiowego w postaci inhalacji nie obserwowano układowych działań niepożądanych związanych z przeciwcholinergicznym działaniem produktu. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedawkowanie Ponadto, po zastosowaniu u zdrowych ochotników tiotropium w postaci roztworu do inhalacji, w dawce do 40 mikrogramów na dobę przez 14 dni, poza suchością błony śluzowej jamy ustnej i gardła i suchością błony śluzowej nosa oraz znacznie zmniejszonym wydzielaniem śliny, począwszy od 7 dnia, nie odnotowano istotnych działań niepożądanych. Przedawkowanie beta2-agonisty olodaterolu Przedawkowanie olodaterolu może prowadzić do nasilenia działań typowych dla agonistów receptorów beta2-adrenergicznych, takich jak: niedokrwienie mięśnia sercowego, nadciśnienie lub niedociśnienie, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, zawroty głowy, nerwowość, bezsenność, niepokój, ból głowy, drżenie, suchość w ustach, skurcze mięśni, nudności, zmęczenie, złe samopoczucie, hipokaliemia, hiperglikemia i kwasica metaboliczna. Leczenie przedawkowania Należy przerwać leczenie produktem leczniczym Yanimo Respimat. Zaleca się zastosowanie leczenia objawowego i podtrzymującego. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedawkowanie Ciężkie przypadki należy poddać hospitalizacji. Można rozważyć zastosowanie kardioselektywnych beta-blokerów, ale tylko pod warunkiem zachowania przy tym najwyższej ostrożności, ponieważ stosowanie blokerów beta-adrenergicznych może powodować skurcz oskrzeli. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne 5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inne leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych podawane drogą wziewną, leki adrenergiczne w połączeniu z lekami przeciwcholinergicznymi kod ATC: R03AL06 Mechanizm działania Yanimo Respimat jest złożonym roztworem do inhalacji o stałej dawce, podawanym za pomocą inhalatora miękkiej mgły Yanimo Respimat. Roztwór ten zawiera długo działającego antagonistę receptorów muskarynowych – tiotropium oraz długo działającego agonistę receptorów beta2-adrenergicznych – olodaterol (LAMA/LABA). Obie substancje czynne zapewniają addytywne rozszerzenie oskrzeli dzięki odmiennym mechanizmom działania. Ponieważ receptory muskarynowe przeważają w centralnych drogach oddechowych, a beta2-adrenoceptory wykazują wyższy poziom ekspresji w obwodowych drogach oddechowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne rozszerzenie oskrzeli we wszystkich obszarach płuc. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Tiotropium Bromek tiotropiowy jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych. Wykazuje on zbliżone powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). W drogach oddechowych bromek tiotropiowy wiąże się kompetycyjnie i odwracalnie z receptorami M3 w mięśniach gładkich oskrzeli, przeciwdziałając cholinergicznemu (zwężającemu oskrzela) wpływowi acetylocholiny i prowadząc do zmniejszenia napięcia mięśni gładkich oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Jako produkt przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, bromek tiotropiowy stosowany wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie. Olodaterol Olodaterol wykazuje wysokie powinowactwo i wysoką selektywność w stosunku do ludzkiego receptora beta2-adrenergicznego. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Badania in vitro wykazały, że olodaterol wykazuje 241-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w stosunku do receptorów beta2-adrenergicznych w porównaniu z receptorami beta1-adrenergicznymi oraz 2299-krotnie silniejsze działanie agonistyczne w porównaniu z receptorami beta3-adrenergicznymi. Wywiera on swoje działanie farmakologiczne poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych po podaniu wziewnym. Aktywacja tych receptorów w drogach oddechowych powoduje stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej, tj. enzymu, który pośredniczy w syntezie 3',5'-cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Podwyższone stężenie cAMP wywołuje rozszerzenie oskrzeli przez rozluźnienie komórek mięśni gładkich dróg oddechowych. Olodaterol posiada profil przedkliniczny długo działającego, wybiórczego agonisty receptora beta2-adrenergicznego (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Beta-adrenoreceptory można podzielić na trzy podgrupy: beta1-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśnia gładkiego serca, beta2-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach mięśni gładkich dróg oddechowych oraz beta3-adrenoreceptory występujące głównie na komórkach tkanki tłuszczowej. Agoniści receptora beta2-adrenergicznego powodują rozkurcz oskrzeli. Chociaż receptor beta2-adrenergiczny jest dominującym receptorem adrenergicznym w mięśniach gładkich dróg oddechowych, jest on także obecny na powierzchni wielu innych komórek, w tym komórek nabłonka i śródbłonka płuc oraz komórek serca. Dokładna funkcja beta2-receptorów w sercu nie jest znana, lecz ich obecność wskazuje, że nawet wysoce wybiórczy agoniści receptorów beta2-adrenergicznych mogą mieć wpływ na serce. Wpływ na elektrofizjologię serca Tiotropium Wyniki badania z udziałem 53 zdrowych ochotników, poświęconego długości odstępu QT wykazały, że tiotropium w postaci proszku do inhalacji w dawce 18 mikrogramów i 54 mikrogramów na dobę (trzykrotność dawki terapeutycznej) podawanego przez 12 dni nie wpływa znacząco na wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Olodaterol Wpływ olodaterolu na odstęp QT/QTc w badaniu EKG zbadano u 24 zdrowych ochotników płci męskiej i żeńskiej w randomizowanym, kontrolowanym placebo lub substancją czynną (moksifloksacyna) badaniu z podwójnie ślepą próbą. Podanie olodaterolu w pojedynczych dawkach wynoszących 10, 20, 30 i 50 mikrogramów wykazało, że w porównaniu z placebo średnie zmiany w stosunku do początkowego odcinka QT w ciągu 20 minut do 2 godzin po podaniu ulegały zwiększeniu, w zależności od dawki, od 1,6 (10 mikrogramów olodaterolu) do 6,5 ms (50 mikrogramów olodaterolu), z górnym limitem dwustronnie 90% przedziałów ufności wynoszącym poniżej 10 ms dla wszystkich dawek dla indywidualnego skorygowanego odstępu QT (QTcI). Wpływ olodaterolu w dawce 5 mikrogramów i 10 mikrogramów na tętno i rytm pracy serca oceniano za pomocą ciągłego 24-godzinnego EKG (Holter) w podgrupie 772 pacjentów w 48-tygodniowych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Nie zaobserwowano wpływu dawki i czasu na średnią zmianę w częstości akcji serca lub występowanie przedwczesnych skurczy. Zmiany w występowaniu przedwczesnych skurczy od początku do zakończenia leczenia nie wykazywały znaczących różnic między olodaterolem w dawkach 5 mikrogramów i 10 mikrogramów oraz placebo. Yanimo Respimat Do dwóch 52-tygodniowych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badań klinicznych z zastosowaniem produktu Yanimo Respimat włączono 5162 pacjentów z POChP. W zbiorczej analizie wyników badań liczba pacjentów z odstępem QT skorygowanym według wzoru Fredericia (QTcF) o zmiany w stosunku do wartości początkowej wynoszącym > 30 ms względem rytmu serca po 40 minutach od podania dawki w dniu 85, 169 i 365 wynosiła 3,1%, 4,7% i 3,6% w grupie stosującej Yanimo Respimat oraz odpowiednio 4,1%, 4,4% i 3,6% w grupie stosującej olodaterol w dawce 5 mikrogramów i 3,4%, 2,3% i 4,6% w grupie tiotropium w dawce 5 mikrogramów. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Program III fazy badań klinicznych produktu Yanimo Respimat obejmował trzy randomizowane, podwójnie zaślepione badania: (i) dwa 52-tygodniowe badania o takim samym schemacie, prowadzone w równoległych grupach, porównujące produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (1029 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badania 1 i 2]; (ii) jedno 6-tygodniowe badanie krzyżowe porównujące produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów oraz placebo (139 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badanie 3]. Wszystkie komparatory zastosowane w powyższych badaniach, tj. tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterol w dawce 5 mikrogramów i placebo, były podawane za pomocą inhalatora Respimat. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Charakterystyka pacjentów Większość z 5162 pacjentów, którzy wzięli udział w globalnych, 52-tygodniowych badaniach klinicznych [badanie 1 i 2], to mężczyźni (73%), rasy białej (71%) lub Azjaci (25%), ze średnią wieku wynoszącą 64,0 lata. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,37 l (stadium II wg GOLD [50%], stadium III wg GOLD [39%], stadium IV wg GOLD [11%]). Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 16,6% (0,171 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [47%] i ksantyny [10%]. Sześciotygodniowe badanie kliniczne [badanie 3] zostało przeprowadzone w Europie i Ameryce Północnej. Większość z 219 pacjentów była płci męskiej (59%), rasy białej (99%), ze średnią wieku wynoszącą 61,1 lat. Średni wynik FEV1 po podaniu produktu rozszerzającego oskrzela wynosił 1,55 l (stadium II wg GOLD [64%], stadium III wg GOLD [34%], stadium IV wg GOLD [2%]). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Średnia odpowiedź beta2-agonistów w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła 15,9% (0,193 l). Do leków działających na układ oddechowy dozwolonych do stosowania w terapii skojarzonej należały steroidy wziewne [41%] i ksantyny [4%]. Wpływ na czynność płuc W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Yanimo Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów [p < 0,0001] oraz 0,125 l dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów [p = 0,16]). W obu badaniach zaobserwowano istotną poprawę wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach (pierwszorzędowe punkty końcowe odnoszące się do czynności płuc) u osób stosujących Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Tabela 1 Różnica w zakresie wartości FEV1 AUC0-3godz. i minimalnej wartości FEV1 po 24 tygodniach u osób stosujących Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (badania 1 i 2) FEV1 AUC0-3godz. Minimalna wartość FEV1 Badanie 1 Badanie 2 Badanie 1 Badanie 2 n Średnia n Średnia n Średnia n Średnia Yanimo Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 526 0,117 l 500 0,103 l 520 0,071 l 498 0,050 l Olodaterol (5 mikrogramów) 525 0,123 l 507 0,132 l 519 0,082 l 503 0,088 l wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem: badanie 1 = 1,16 l; badanie 2 = 1,15 l p ≤ 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów U pacjentów, u których w punkcie wyjściowym stwierdzano większy stopień odwracalności, efekt rozszerzający oskrzela po użyciu produktu Yanimo Respimat był większy w porównaniu z pacjentami, u których obserwowano niższy stopień odwracalności. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Rozszerzenie oskrzeli po podaniu produktu leczniczego Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów) utrzymywało się przez 52 tygodnie leczenia. Produkt leczniczy Yanimo Respimat wpływał także na poprawę wartości porannego i wieczornego PEFR (szczytowego przepływu wydechowego) mierzonej za pomocą codziennych zapisków pacjenta, w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów). W badaniu 6-tygodniowym produkt Yanimo Respimat zapewniał znacznie większą zmianę wartości FEV1 w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo (p < 0,0001) w całym 24-godzinnym okresie przed przyjęciem kolejnej dawki. Tabela 2 Średnia różnica wartości FEV1 (l) w okresie 3, 12 i 24 godzin oraz różnica w zakresie minimalnej wartości FEV1(l) dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów), olodaterolem (5 mikrogramów) i placebo po 6 tygodniach (badanie 3) n Średnia dla 3 godz. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne n Średnia dla 12 godz. Średnia dla 24 godz. Wartość minimalna Yanimo Respimat w porównaniu z Tiotropium (5 mikrogramów) 137 0,109 135 0,119 0,110 0,079 Olodaterol (5 mikrogramów) 138 0,109 136 0,126 0,115 0,092 Placebo 135 0,325 132 0,319 0,280 0,207 wyjściowa wartość FEV1 przed leczeniem = 1,30 l pierwszorzędowy punkt końcowy p < 0,0001 dla wszystkich porównań n = liczba pacjentów Duszność Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) średni całkowity wynik TDI wynosił 1,98 jednostki dla produktu Yanimo Respimat; zaobserwowano istotną poprawę w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,36; p = 0,008) i olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (średnia różnica 0,42; p = 0,002). Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku TDI (MCID, zdefiniowany jako przynajmniej 1 jednostka) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Yanimo Respimat w porównaniu z grupą stosującą tiotropium w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 50,6%, p = 0,0546) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (54,9% w porównaniu z 48,2%, p = 0,0026). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Zastosowanie leku doraźnego U pacjentów leczonych produktem Yanimo Respimat rzadziej występowała konieczność dziennego lub nocnego korzystania z leku doraźnego, salbutamolu, w porównaniu z pacjentami stosującymi tiotropium 5 mikrogramów i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (średnia częstość stosowania leku doraźnego w ciągu dnia dla produktu Yanimo Respimat wynosiła 0,76 raza na dobę w porównaniu z 0,97 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 0,87 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001; średnia częstość stosowania leku doraźnego w nocy dla produktu Yanimo Respimat wynosiła 1,24 raza na dobę w porównaniu z 1,69 raza na dobę dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów i 1,52 raza na dobę dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów, p < 0,0001, badania 1 i 2). Globalna Ocena Pacjenta Pacjenci leczeni produktem leczniczym Yanimo Respimat zauważali większą poprawę w obrębie dróg oddechowych w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów), mierzoną za pomocą skali Globalnej Oceny Pacjenta (ang. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Patient's Global Rating; PGR) (badania 1 i 2). Zaostrzenia Wykazano, że tiotropium w dawce 5 mikrogramów powoduje statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zaostrzenia POChP w porównaniu z placebo. Zaostrzenia POChP były uwzględnione jako dodatkowy punkt końcowy w 52-tygodniowych badaniach rejestracyjnych (badanie 1 i 2). W zbiorczym zestawie danych odsetek pacjentów, u których wystąpiło przynajmniej jedno umiarkowane lub ciężkie zaostrzenie POChP, wynosił 27,7% w grupie stosującej Yanimo Respimat i 28,8% w grupie stosującej tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p = 0,39). Badania te nie miały na celu dokonania oceny wpływu leków na zaostrzenia POChP. W rocznym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym substancją czynną badaniu klinicznym z grupą równoległą (badanie 9) Yanimo Respimat porównywano z 5 mikrogramami tiotropium w zaostrzeniach POChP. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Dozwolone było jednoczesne leczenie z użyciem dowolnych leków pulmonologicznych z wyjątkiem leków przeciwcholinergicznych, długo działających beta-agonistów i ich kombinacji, tj. krótko działającymi beta-agonistami, kortykosteroidami wziewnymi i ksantynami. Pierwszorzędowym punktem końcowym była roczna częstość umiarkowanych do ciężkich zaostrzeń POChP (3939 pacjentów otrzymało Yanimo Respimat, a 3941 pacjentów otrzymywało tiotropium w dawce 5 mikrogramów). Większość pacjentów stanowili mężczyźni (71,4%) rasy białej (79,3%). Średnia wieku wynosiła 66,4 lat, średnia wartość FEV1 po zastosowaniu leku rozszerzającego oskrzela wynosiła 1,187 l (odchylenie standardowe ang. Standard Deviation SD 0,381), a 29,4% pacjentów miało klinicznie istotną chorobę sercowo-naczyniową w wywiadzie. Umiarkowane do ciężkich zaostrzeń POChP definiowano jako "zespół zdarzeń lub objawów dotyczących dolnych dróg oddechowych (nasilenie lub pierwsze wystąpienie) związanych z POChP, trwający trzy dni lub dłużej, wymagający zastosowania antybiotyków i(lub) steroidów ogólnoustrojowych i(lub) hospitalizacji". CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Leczenie produktem leczniczym Yanimo Respimat spowodowało 7% zmniejszenie rocznej częstości umiarkowanego do ciężkiego zaostrzenia POChP w porównaniu do 5 mikrogramów tiotropium (współczynnik częstości (RR) 0,93, 99% przedział ufności (CI), 0,85-1,02, p = 0,0498). Badanie nie osiągnęło p < 0,01, jako wcześniej określonego dla badania poziomu istotności. Jakość życia uwarunkowana stanem zdrowia (HRQoL) Produkt Yanimo Respimat spowodował poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, czego dowodzi zmniejszenie całkowitego wyniku badania za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Po 24 tygodniach (badania 1 i 2) produkt leczniczy Yanimo Respimat spowodował znamienną statystycznie poprawę średniego całkowitego wyniku na skali SGRQ w porównaniu z tiotropium (5 mikrogramów) i olodaterolem (5 mikrogramów); poprawę zaobserwowano we wszystkich domenach SGRQ. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Klinicznie istotną poprawę całkowitego wyniku SGRQ (MCID, zdefiniowany jako spadek o przynajmniej 4 jednostki względem wartości wyjściowej) obserwowano u większej liczby pacjentów z grupy leczonej produktem Yanimo Respimat w porównaniu z osobami stosującymi tiotropium w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 48,7%, p = 0,0001) i olodaterol w dawce 5 mikrogramów (57,5% w porównaniu z 44,8%, p < 0,0001). Tabela 3 Ogólny wynik na skali SGRQ po 24 tygodniach leczenia (badania 1 i 2) n Średnia leczenia (zmiana w stosunku do wartości wyjściowych) Różnica dla Yanimo Respimat Średnia (p-wartość) Wynik całkowity Stan wyjściowy 43,5 Yanimo Respimat 979 36,7 (-6,8) Tiotropium (5 mikrogramów) 954 37,9 (-5,6) -1,23 (p = 0,025) Olodaterol (5 mikrogramów) 954 38,4 (-5,1) -1,69 (p = 0,002) n = liczba pacjentów W dwóch dodatkowych 12-tygodniowych badaniach klinicznych (badania 7 i 8) kontrolowanych placebo, łączny wynik SGRQ po 12 tygodniach został włączony jako pierwszorzędowy punkt końcowy będący miarą poprawy jakości życia związanej ze zdrowiem. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne W badaniach 12-tygodniowych, Yanimo Respimat wykazał poprawę w porównaniu z placebo w 12 tygodniu w zakresie średniej łącznej wartości SGRQ (pierwszorzędowy punkt końcowy) z -4,9 (95% przedział ufności: -6.9, -2.9; p <0,0001) i -4,6 (95% przedział ufności: -6,5, -2,6; p <0,0001). W analizie wspomagającej badania 12-tygodniowe, odsetek pacjentów z klinicznie istotnym zmniejszeniem łącznego wyniku SGRQ (definiowanym jako obniżenie o co najmniej 4 jednostki od wartości początkowej) w 12. tygodniu był większy dla Yanimo Respimat (52% [206/393]) w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (41% [159/384]; iloraz szans: 1,56 (95% przedział ufności: 1,17, 2,07); p = 0,0022) i placebo (32% [118/370]; iloraz szans 2,35 (95% przedział ufności: 1,75, 3,16); p <0,0001). Pojemność wdechowa, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkowa Wpływ produktu Yanimo Respimat na pojemność wdechową, dyskomfort oddechowy i wytrzymałość wysiłkową ograniczoną objawami badano w trzech randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach z udziałem pacjentów z POChP: (i) dwóch 6-tygodniowych, krzyżowych badaniach o takim samym schemacie, porównujących produkt Yanimo Respimat z tiotropium w dawce 5 mikrogramów, olodaterolem w dawce 5 mikrogramów i placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (450 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) [badania 4 i 5]; (ii) jednego 12-tygodniowego, prowadzonego w równoległych grupach badania porównującego produkt Yanimo Respimat z placebo podczas jazdy na rowerze w stałym tempie (139 osób przyjmowało produkt Yanimo Respimat) i chodu w stałym tempie (podgrupa pacjentów) [badania 4 i 6]. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne Produkt Yanimo Respimat powodował istotną poprawę spoczynkowej pojemności wdechowej 2 godziny po podaniu dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (0,114 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,088 l, p = 0,0005; badanie 5), olodaterolem w dawce 5 mikrogramów (0,119 l, p < 0,0001; badanie 4, 0,080 l, p = 0,0015; badanie 5) i placebo (0,244, p < 0,0001; badanie 4, 0,265 l, p < 0,0001; badanie 5) po 6 tygodniach. W badaniach 4 i 5 produkt Yanimo Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 6 tygodniach (badanie 4: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 454 sekundy dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 375 sekundami dla placebo (poprawa o 20,9%, p < 0,0001); badanie 5: średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 466 sekund dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 411 sekundami dla placebo (poprawa o 13,4%, p < 0,0001). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakodynamiczne W badaniu 6 produkt Yanimo Respimat istotnie poprawiał czas tolerancji wysiłku podczas jazdy na rowerze w stałym tempie w porównaniu z placebo po 12 tygodniach (średnia geometryczna czasu tolerancji wysiłku wynosiła 528 sekund dla produktu Yanimo Respimat w porównaniu z 464 sekundami dla placebo (poprawa o 13,8%, p = 0,021). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Yanimo Respimat we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży we wskazaniu POChP (przewlekła obturacyjna choroba płuc) zgodnie z decyzją o wykazie klas objętych zwolnieniem (stosowanie u dzieci i młodzieży patrz punkt 4.2). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne 5.2 Właściwości farmakokinetyczne a. Wprowadzenie ogólne Podczas jednoczesnego podawania tiotropium i olodaterolu drogą wziewną parametry farmakokinetyczne każdej z substancji były zbliżone do obserwowanych podczas podawania każdej z nich osobno. Tiotropium i olodaterol wykazują liniową farmakokinetykę w przedziale terapeutycznym. W przypadku wielokrotnego podawania wziewnego raz na dobę tiotropium osiąga stan stacjonarny do 7 dnia. Stężenie olodaterolu w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane po 8 dniach inhalacji powtarzanej raz na dobę, a stopień ekspozycji uległ zwiększeniu do 1,8 razy w porównaniu z dawką pojedynczą. b. Ogólna charakterystyka substancji czynnej po podaniu produktu leczniczego Wchłanianie Tiotropium: Dane dotyczące wydalania z moczem uzyskane od młodych, zdrowych ochotników wskazują, że około 33% dawki wziewnej przyjętej przez inhalator RESPIMAT ulega wchłonięciu do krążenia układowego. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Całkowita biodostępność roztworów podawanych doustnie wynosi 2–3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu jest obserwowane 5–7 minut po podaniu wziewnym przez inhalator RESPIMAT. Olodaterol: U zdrowych ochotników całkowita biodostępność olodaterolu po inhalacji została oszacowana na około 30%, podczas gdy po podaniu doustnym wynosiła poniżej 1%. Olodaterol osiąga maksymalne stężenie w osoczu zazwyczaj po 10–20 minutach od inhalacji produktu za pomocą inhalatora RESPIMAT. Dystrybucja Tiotropium wiąże się w 72% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 32 l/kg. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez barierę krew-mózg nie jest znaczący. Olodaterol wiąże się w około 60% z białkami osocza i wykazuje objętość dystrybucji 1110 l. Olodaterol jest substratem dla transporterów P-gp, OAT1, OAT3 oraz OCT1, nie jest natomiast substratem dla następujących transporterów: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 oraz OCT3. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Metabolizm Tiotropium: Stopień biotransformacji jest mały. U młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem. Ester tiotropium ulega nieenzymatycznemu rozkładowi do alkoholu i składnika kwasowego (N-metyloskopina i kwas ditienyloglikolowy), które nie wiążą się z receptorami muskarynowymi. Badania in vitro z użyciem mikrosomów i hepatocytów wątroby ludzkiej wskazują, że pozostała część produktu (< 20% dawki podanej dożylnie) jest metabolizowana na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P450 (CYP) 2D6 i 3A4, a następnie sprzęgana z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy. Olodaterol jest zasadniczo metabolizowany przez bezpośrednią glukuronizację i O-demetylację ugrupowań metoksy oraz sprzęganie. Spośród sześciu zidentyfikowanych metabolitów jedynie niesprzężony produkt demetylacji ulega wiązaniu do beta2-receptorów; ten metabolit nie jest jednak wykrywalny w osoczu po przewlekłym stosowaniu w postaci inhalacji w zalecanej dawce terapeutycznej lub dawce do 4-krotnie wyższej. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Izoenzymy cytochromu P450 CYP2C9 i CYP2C8, z niewielkim udziałem CYP3A4, biorą udział w O-demetylacji olodaterolu, izoformy urydyny glikozylotransferazy difosforanowej: UGT2B7, UGT1A1, 1A7 i 1A9 wykazały natomiast udział w tworzeniu glukuronidów olodaterolu. Eliminacja Tiotropium: Całkowity klirens po dożylnym podaniu dawki u zdrowych ochotników wynosił 880 ml/min. Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). Po inhalacji przez pacjentów z POChP do stanu stacjonarnego z moczem wydala się 18,6% dawki, reszta to natomiast głównie niewchłonięty produkt znajdujący się w jelitach i wydalany z kałem. Klirens nerkowy tiotropium jest wyższy niż współczynnik przesączania kłębuszkowego, co wskazuje na wydzielanie produktu do moczu. Efektywny okres półtrwania tiotropium po przyjęciu wziewnym u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Olodaterol: Całkowity klirens olodaterolu u zdrowych ochotników wynosi 872 ml/min, a klirens nerkowy – 173 ml/min. Po dożylnym podaniu olodaterolu oznakowanego (14C) 38% dawki radioaktywnej zostało wydalone z moczem, a 53% – z kałem. Ilość olodaterolu w niezmienionej postaci wydalonego z moczem po podaniu dożylnym wyniosła 19%. Po podaniu doustnym jedynie 9% radioaktywności (0,7% w przypadku olodaterolu w niezmienionej postaci) zostało wydalone z moczem, podczas gdy większa część została wydalona z kałem (84%). Ponad 90% dawki zostało wydalone w ciągu 6 i 5 dni po (odpowiednio) dożylnym i doustnym podaniu produktu. Po podaniu wziewnym wydalanie olodaterolu w niezmienionej postaci z moczem w okresie przed przyjęciem kolejnej dawki przez zdrowych ochotników w stanie stacjonarnym stanowiło 5–7% dawki. Stężenie olodaterolu w osoczu po podaniu wziewnym spada w sposób wielofazowy z końcowym okresem półtrwania wynoszącym około 45 godzin. c. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Charakterystyka pacjentów Tiotropium: Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium z 347 ml/min u pacjentów z POChP w wieku < 65 lat do 275 ml/min u pacjentów z POChP w wieku ≥ 65 lat. Nie spowodowało to wzrostu wartości AUC0-6,ss ani Cmax,ss. Olodaterol: Metaanaliza farmakokinetyczna z wykorzystaniem danych pochodzących z 2 kontrolowanych badań klinicznych, w których udział wzięło 405 pacjentów z POChP oraz 296 pacjentów z astmą, wykazała, że nie ma konieczności modyfikacji dawki ze względu na wpływ wieku, płci i masy ciała na układową ekspozycję na olodaterol. Rasa Olodaterol: Porównanie danych farmakokinetycznych w obrębie i między różnymi badaniami z zastosowaniem olodaterolu wykazało tendencję do większej ekspozycji układowej u Japończyków i innych mieszkańców Azji niż u przedstawicieli rasy kaukaskiej. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Nie zidentyfikowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa w trwających do roku badaniach klinicznych z zastosowaniem olodaterolu Respimat u osób rasy kaukaskiej i Azjatów, którzy przyjmowali maksymalnie podwojoną zalecaną dawkę terapeutyczną. Niewydolność nerek Tiotropium: Po wziewnym podaniu tiotropium raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodną niewydolnością nerek (CLCR 50–80 ml/min) obserwowano nieco wyższą wartość AUC0-6,ss (od 1,8 do 30%) i zbliżoną wartość Cmax,ss w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (CLcr > 80 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (CLcr < 50 ml/min) dożylne podanie tiotropium spowodowało dwukrotne zwiększenie stężenia produktu w osoczu (82% zwiększenie AUC0-4 godz. i 52% zwiększenie Cmax) w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek, co zostało potwierdzone po podaniu suchego proszku do inhalacji. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Właściwości farmakokinetyczne Olodaterol: Nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji układowej u pacjentów z niewydolnością nerek. Niewydolność wątroby Tiotropium: Niewydolność wątroby nie powinna mieć znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Olodaterol: Nie wykazano różnic w wydalaniu olodaterolu ani wiązaniu białka między pacjentami z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby a grupą kontrolną obejmującą osoby zdrowe. Nie wykonano badań z udziałem pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie 5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Tiotropium + olodaterol W badaniach nieklinicznych z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Tiotropium Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógł być wykazany tylko po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki. Bromek tiotropiowy nie wykazywał działania teratogennego u szczurów ani u królików. Po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym narażenie po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie) i moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego) oraz toksyczny wpływ na reprodukcję. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Olodaterol Badania dotyczące genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka. Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów, a na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego – u myszy. Jest to uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków. Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi. U szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogramów/kg/dobę (tj. przewyższających > 2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne. U ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy 5 mikrogramach na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to nierówne skostnienie, krótkie i (lub) wygięte kości, częściowo otwarte oczy, rozszczep podniebienia, zaburzenia sercowo-naczyniowe. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Nie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki 5 mikrogramów na podstawie AUC(0–24godz.)). CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczne 6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Benzalkoniowy chlorek Disodu edetynian Woda oczyszczona Kwas solny 1 M (do ustalenia pH) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. Okres ważności po pierwszym użyciu dla wkładu z lekiem Yanimo Respimat: 3 miesiące. Okres ważności po pierwszym użyciu dla inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable): 1 rok. Zalecane stosowanie: 6 wkładów z lekiem na inhalator wielokrotnego użytku. Uwaga: Działanie inhalatora wielokrotnego użytku (re-usable) RESPIMAT wykazano w badaniach dla 540 rozpyleń (odpowiada 9 wkładom z lekiem). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie zamrażać. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Typ i materiał, z którego wykonano opakowanie w kontakcie z produktem leczniczym: Roztwór umieszczony we wkładzie wykonanym z polietylenu/polipropylenu z zamknięciem z polipropylenu wraz z silikonową uszczelką. Wkład jest umieszczony w aluminiowym cylindrze. CHPL leku Yanimo Respimat, roztwór do inhalacji, 2,5 mcg + 2,5 mcg Dane farmaceutyczne Każdy wkład zawiera 4 ml roztworu do inhalacji. Dostępne opakowania i dołączone urządzenia: Opakowanie pojedyncze: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 1 wkład z produktem leczniczym, dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Opakowanie potrójne: 1 inhalator wielokrotnego użytku Respimat (re-usable) oraz 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Pojedyncze opakowanie uzupełniające: 1 wkład z produktem leczniczym dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Potrójne opakowanie uzupełniające: 3 wkłady z produktem leczniczym, każdy dostarczający 60 rozpyleń (30 dawek leczniczych). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami. Używamy plików cookie Strona wykorzystuje pliki cookies, aby zapewnić użytkownikom jak najwyższy komfort korzystania z serwisu, personalizować treści i reklamy, udostępniać funkcje społecznościowe oraz analizować ruch w Internecie. Dane te mogą obejmować Twój adres IP, identyfikatory plików cookie oraz dane przeglądarki. Przetwarzanie Twoich danych osobowych odbywa się zgodnie z Polityką prywatności. Klikając przycisk „Akceptuję”, wyrażasz zgodę na korzystanie z plików cookies oraz przetwarzanie Twoich danych osobowych w celach marketingowych, takich jak dopasowanie reklam do Twoich preferencji i analiza efektywności reklam. Masz prawo do wycofania zgody, dostępu, sprostowania, usunięcia lub ograniczenia przetwarzania danych. Szczegóły na temat przetwarzania danych osobowych znajdują się w Polityce prywatności. Akceptuję