Fingolimod

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,25 mg zawiera 0,25 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,5 mg zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm składająca się z nieprzezroczystej części zewnętrznej i wewnętrznej w kolorze kości słoniowej; z promieniście ułożonym nadrukiem czarnym tuszem „FTY0.25 mg” na części zewnętrznej oraz czarną opaską na wewnętrznej części kapsułki. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm, składająca się z dwóch cylindrycznych części: jasnożółtej nieprzezroczystej części zewnętrznej i białej nieprzezroczystej części wewnętrznej; z nadrukiem czarnym tuszem “FTY0.5 mg” na części zewnętrznej oraz dwiema opaskami wykonanymi żółtym tuszem na wewnętrznej części kapsułki.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Gilenya jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: - Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). lub - Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2-zależnych w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka fingolimodu to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: - Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. - Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: - jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; - ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; - ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Gilenya nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie. Produkt leczniczy Gilenya można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Zespół niedoboru odporności. - Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). - Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). - Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). - Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4) - Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

- Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4) - Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc  500 msec (patrz punkt 4.4). - Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6). - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Gilenya. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia fingolimodem mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Gilenya nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Gilenya jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Gilenya. Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10 9 /l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10 9 /l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie produktu leczniczego Gilenya na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie produktu Gilenya i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV- ang. varicella zoster virus ).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.8). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien on być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Gilenya. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Gilenya można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Gilenya, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem leku do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya. W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Działania na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV 1 ) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome ) W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie produktem leczniczym Gilenya należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Gilenya należy uwzględnić jego okres półtrwania w fazie eliminacji i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie produktem leczniczym Gilenya może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gilenya zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza). Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia produktem Gilenya, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Gilenya dzieciom i młodzieży: - Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. - W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta- 1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). - U dzieci i młodzieży leczonych produktem Gilenya notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny. - Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz „Zakażenia” wyżej). - Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkt 4.8 i 5.1).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. - Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: - Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota - Anomalie rozwojowe nerek - Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Gilenya nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stsowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często:	Grypa Zapalenie zatok
Często:	Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeliŁupież pstry
Niezbyt często:	Zapalenie płuc
Częstość nieznana:	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często:	Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często:	Czerniak złośliwy****
Rzadko:	Chłoniak***Rak kolczystokomórkowy****
Bardzo rzadko:	Mięsak Kaposiego****
Częstość nieznana:	Rak z komórek Merkla***
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Limfopenia Leukopenia
Niezbyt często:	Małopłytkowość
Częstość nieznana:	Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Obrzęki obwodowe***
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana:	Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
Zaburzenia psychiczne
Często:	Depresja
Niezbyt często:	Obniżenie nastroju
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy
Często:	Zawroty głowy Migrena
Niezbyt często:	Drgawki
Rzadko:	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
Częstość nieznana:	Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem***
Zaburzenia oka
Często:	Nieostre widzenie
Niezbyt często:	Obrzęk plamki
Zaburzenia serca
Często:	BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy
Bardzo rzadko:	Inwersja załamka T***
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Nadciśnienie

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często:	Kaszel
Często:	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka
Niezbyt często:	Nudności***
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana:	Ostra niewydolność wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	Wyprysk ŁysienieŚwiąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Ból pleców
Często:	Ból mięśniBól stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:	Osłabienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT),aminotransferazy asparaginianowej (AST))
Często:	Zmniejszenie masy ciała***Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
Częstość nieznana:	Zmniejszenie liczby neutrofili
* Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).*** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniachklinicznych.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu. U pacjentów stosujących 0,5 mg fingolimodu częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony 0,5 mg fingolimodu otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z produktem leczniczym Gilenya jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie 0,5 mg fingolimodu było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym Gilenya zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang. acute disseminated encephalomyelitis ). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Układ oddechowy Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume ) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide ), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV 1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy). Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy produktu leczniczego Gilenya utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo- komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na produkt leczniczy Gilenya, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem fosforanu sfingozyny 1 (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem 1 fosforanu sfingozyny 1, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznwego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K + channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV 1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta- agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco- nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS – ang. relapsing-remitting multiple sclerosis ). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu produktu leczniczego Gilenya. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,18**	0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach	70%**	46%
Odsetek z postępem niesprawności	17%	24%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,70 (0,52, 0,96)*
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy	0,0 (2,5)**	5,0 (9,8)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu	0,0 (0,2)**	0,0 (1,1)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy	-0,7 (-0,8)**	-1,0 (-1,3)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5. Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,21**	0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po24 miesiącach	71,5%**	52,7%
Odsetek z postępem niesprawności	25%	29%
potwierdzonym po 3 miesiącach†
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,83 (0,61; 1,12)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy	0,0 (2,3)**	4,0 (8,9)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu	0,0 (0,4)**	0,0 (1,2)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy	-0,71 (-0,86)**	-1,02 (-1,28)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3. Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania. Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod 0,5 mg	Interferon beta- 1a, 30 μg
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,16**	0,33
Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach	83%**	71%
Odsetek z postępem niesprawności	6%	8%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,71 (0,42; 1,21)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy	0,0 (1,7)*	1,0 (2,6)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. Miesiącu	0,0 (0,2)**	0,0 (0,5)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózguw ciągu 12 miesięcy	-0,2 (-0,3)**	-0,4 (0,5)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach* p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1aWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień). Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a). Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod0,25 mg lub 0,5 mg	Interferon beta-1a 30 µg
Kliniczne punkty końcowe	N=107	N=107#
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,122**	0,675
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach	85,7**	38,8
Punkty końcowe w badaniu MRI
Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych	n=106	n=102
Skorygowana średnia	4,393**	9,269
Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24.	n=106	n=101
Skorygowana średnia	0,436**	1,282
Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24.	n=96	n=89
Średnia najmniejszych kwadratów	-0,48*	-0,80
# Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (t max wynosi12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w C max lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. C max fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego produkt leczniczy Gilenya może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200  260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy , a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [ 14 C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3  2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w C max fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) C max fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6- krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadajacej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na młodych osobnikach zwierząt Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropylobetadeks Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Etanol, bezwodny Alkohol izopropylowy Alkohol butylowy Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde 2 lata Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek twardych. Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych w opakowniu podręcznym lub opakowania zbiorcze zawierające 84 (3 opakowania po 28) kapsułki twarde w opakowaniu podręcznym. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,25 mg zawiera 0,25 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Każda kapsułka 0,5 mg zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm składająca się z nieprzezroczystej części zewnętrznej i wewnętrznej w kolorze kości słoniowej; z promieniście ułożonym nadrukiem czarnym tuszem „FTY0.25 mg” na części zewnętrznej oraz czarną opaską na wewnętrznej części kapsułki. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Kapsułka wielkości 16 mm, składająca się z dwóch cylindrycznych części: jasnożółtej nieprzezroczystej części zewnętrznej i białej nieprzezroczystej części wewnętrznej; z nadrukiem czarnym tuszem “FTY0.5 mg” na części zewnętrznej oraz dwiema opaskami wykonanymi żółtym tuszem na wewnętrznej części kapsułki.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Gilenya jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: - Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). lub - Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian T2-zależnych w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka fingolimodu to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: - Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. - Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: - jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; - ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; - ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Gilenya nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie. Produkt leczniczy Gilenya można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dawkowanie

Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Zespół niedoboru odporności. - Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). - Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). - Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). - Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4) - Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przeciwwskazania

- Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4) - Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc  500 msec (patrz punkt 4.4). - Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6). - Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Gilenya. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia fingolimodem mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Gilenya nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Gilenya jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Gilenya należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Gilenya. Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10 9 /l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10 9 /l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie produktu leczniczego Gilenya na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie produktu Gilenya i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV- ang. varicella zoster virus ).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepionki przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy ) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.8). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Gilenya, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien on być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Gilenya. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Gilenya można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Gilenya, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem leku do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya. W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Działania na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV 1 ) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome ) W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie produktem leczniczym Gilenya należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Gilenya należy uwzględnić jego okres półtrwania w fazie eliminacji i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie produktem leczniczym Gilenya może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem leczniczym Gilenya. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Gilenya zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza). Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Gilenya może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia produktem Gilenya, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Gilenya. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Gilenya dzieciom i młodzieży: - Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. - W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta- 1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). - U dzieci i młodzieży leczonych produktem Gilenya notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny. - Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Gilenya (patrz „Zakażenia” wyżej). - Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkt 4.8 i 5.1).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. - Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Gilenya u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Gilenya u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Gilenya, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: - Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota - Anomalie rozwojowe nerek - Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Gilenya nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Gilenya zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stsowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często:	Grypa Zapalenie zatok
Często:	Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeliŁupież pstry
Niezbyt często:	Zapalenie płuc
Częstość nieznana:	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe**
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często:	Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często:	Czerniak złośliwy****
Rzadko:	Chłoniak***Rak kolczystokomórkowy****
Bardzo rzadko:	Mięsak Kaposiego****
Częstość nieznana:	Rak z komórek Merkla***
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	Limfopenia Leukopenia
Niezbyt często:	Małopłytkowość
Częstość nieznana:	Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Obrzęki obwodowe***
Zaburzenia układu immunologicznego
Częstość nieznana:	Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia***
Zaburzenia psychiczne
Często:	Depresja
Niezbyt często:	Obniżenie nastroju
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	Ból głowy
Często:	Zawroty głowy Migrena
Niezbyt często:	Drgawki
Rzadko:	Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)*
Częstość nieznana:	Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem***
Zaburzenia oka
Często:	Nieostre widzenie
Niezbyt często:	Obrzęk plamki
Zaburzenia serca
Często:	BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy
Bardzo rzadko:	Inwersja załamka T***
Zaburzenia naczyniowe
Często:	Nadciśnienie

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często:	Kaszel
Często:	Duszność
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	Biegunka
Niezbyt często:	Nudności***
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Częstość nieznana:	Ostra niewydolność wątroby***
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	Wyprysk ŁysienieŚwiąd
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Bardzo często:	Ból pleców
Często:	Ból mięśniBól stawów
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:	Osłabienie
Badania diagnostyczne
Bardzo często:	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT),aminotransferazy asparaginianowej (AST))
Często:	Zmniejszenie masy ciała***Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi
Częstość nieznana:	Zmniejszenie liczby neutrofili
* Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4).*** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa**** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniachklinicznych.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu. U pacjentów stosujących 0,5 mg fingolimodu częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Gilenya. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony 0,5 mg fingolimodu otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z produktem leczniczym Gilenya jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie 0,5 mg fingolimodu było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu leczniczego Gilenya (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym Gilenya zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang. acute disseminated encephalomyelitis ). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Układ oddechowy Podczas leczenia produktem leczniczym Gilenya, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume ) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide ), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV 1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy). Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu produktu leczniczego Gilenya była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy produktu leczniczego Gilenya utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo- komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedawkowanie

Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na produkt leczniczy Gilenya, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedawkowanie

Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora fosforanu sfingozyny 1. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem fosforanu sfingozyny 1 (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem 1 fosforanu sfingozyny 1, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznwego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K + channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV 1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta- agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco- nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS – ang. relapsing-remitting multiple sclerosis ). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu produktu leczniczego Gilenya. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,18**	0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach	70%**	46%
Odsetek z postępem niesprawności	17%	24%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,70 (0,52, 0,96)*
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy	0,0 (2,5)**	5,0 (9,8)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu	0,0 (0,2)**	0,0 (1,1)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy	-0,7 (-0,8)**	-1,0 (-1,3)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5. Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod 0,5 mg	Placebo
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,21**	0,40
Odsetek pacjentów bez rzutów po24 miesiącach	71,5%**	52,7%
Odsetek z postępem niesprawności	25%	29%
potwierdzonym po 3 miesiącach†
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,83 (0,61; 1,12)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lubpowiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy	0,0 (2,3)**	4,0 (8,9)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu	0,0 (0,4)**	0,0 (1,2)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy	-0,71 (-0,86)**	-1,02 (-1,28)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach** p<0,001 w porównaniu z placeboWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3. Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania. Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod 0,5 mg	Interferon beta- 1a, 30 μg
Kliniczne punkty końcowe
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,16**	0,33
Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach	83%**	71%
Odsetek z postępem niesprawności	6%	8%
potwierdzonym po 3 miesiącach †
Współczynnik ryzyka (95% CI)	0,71 (0,42; 1,21)
Punkty końcowe w badaniu MRI
Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy	0,0 (1,7)*	1,0 (2,6)
Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12. Miesiącu	0,0 (0,2)**	0,0 (0,5)
Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózguw ciągu 12 miesięcy	-0,2 (-0,3)**	-0,4 (0,5)
† Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach* p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1aWszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 µg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień). Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a). Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 4. Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Fingolimod0,25 mg lub 0,5 mg	Interferon beta-1a 30 µg
Kliniczne punkty końcowe	N=107	N=107#
Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy)	0,122**	0,675
Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach	85,7**	38,8
Punkty końcowe w badaniu MRI
Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych	n=106	n=102
Skorygowana średnia	4,393**	9,269
Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegającychwzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24.	n=106	n=101
Skorygowana średnia	0,436**	1,282
Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24.	n=96	n=89
Średnia najmniejszych kwadratów	-0,48*	-0,80
# Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania. Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa.* p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a.Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (t max wynosi12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w C max lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. C max fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego produkt leczniczy Gilenya może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200  260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy , a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [ 14 C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3  2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji (t 1/2 ) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w C max fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) C max fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Gilenya u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6- krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadajacej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na młodych osobnikach zwierząt Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Hydroksypropyloceluloza Hydroksypropylobetadeks Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Żelaza tlenek czarny (E172) Glikol propylenowy (E1520) Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Wypełnienie kapsułki Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Tusz Szelak (E904) Etanol, bezwodny Alkohol izopropylowy Alkohol butylowy Glikol propylenowy (E1520) Woda oczyszczona Roztwór amoniaku, skoncentrowany (E527) Potasu wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E172) Żelaza tlenek żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) Dimetikon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde 2 lata Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Gilenya 0,25 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Gilenya 0,5 mg kapsułki twarde Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek twardych. Blistry z PVC/PVDC/aluminium zawierające 7 lub 28 kapsułek twardych w opakowniu podręcznym lub opakowania zbiorcze zawierające 84 (3 opakowania po 28) kapsułki twarde w opakowaniu podręcznym. Blistry perforowane z PVC/PVDC/aluminium, podzielne na pojedyncze dawki zawierające 7x 1 kapsułka twarda. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Gilenya, kapsułki twarde, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fingolimod MSN, 0,5 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci fingolimodu chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Kapsułki twarde, rozmiar 3, z białym wieczkiem z nadrukiem „0,5 mg” i białym korpusem z czarnym nadrukiem „MF”. Kapsułki zawierają biały lub białawy proszek.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fingolimod MSN jest wskazany jako lek modyfikujący przebieg choroby w monoterapii wysoce aktywnej postaci rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego w następujących grupach pacjentów dorosłych: pacjenci z wysoce aktywną chorobą, pomimo pełnego i odpowiedniego kursu leczenia z co najmniej jedną terapią modyfikującą przebieg choroby (informacje o wyjątkach i okresach wypłukiwania podano w punktach 4.4 i 5.1) pacjenci z szybko postępującą postacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego o ciężkim przebiegu, zdefiniowaną jako 2 lub więcej powodujących niepełnosprawność rzutów w ciągu jednego roku oraz co najmniej 1 zmiana wzmacniająca się po podaniu gadolinu w badaniu MRI mózgowia lub znaczący wzrost obciążenia zmianami T2-zależnymi w porównaniu z poprzednim badaniem MRI W przypadku pacjentów należących do populacji dzieci i młodzieży, w wieku 10 lat i starszych, produkt leczniczy innej firmy, zawierający fingolimod jest zarejestrowany w Unii Europejskiej.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka produktu leczniczego Fingolimod MSN to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Dla tych pacjentów, inne firmy farmaceutyczne oferują kapsułki zawierające 0,25 mg fingolimodu.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia. Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Fingolimod MSN u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w kluczowych badaniach u pacjentów w stwardnieniu rozsianym. Na podstawie badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Fingolimod MSN nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Fingolimod MSN u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Fingolimod jest również dopuszczony do stosowania u dzieci w wieku 10 lat i starszych.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

W przypadku pacjentów pediatrycznych inne produkty lecznicze zawierające fingolimod są zarejestrowane w Unii Europejskiej i powinny być stosowane. Dla pacjentów pediatrycznych o masie ciała < 40 kg kapsułki zawierające 0,25 mg fingolimodu są dostępne w Unii Europejskiej zarejestrowane na rzecz innych firm farmaceutycznych. Sposób podawania Podanie doustne. Produkt leczniczy Fingolimod MSN można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami (patrz punkt 5.2). Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Zespół niedoboru odporności. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze spadkiem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dusznica bolesna, udar lub przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4). Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc ≥ 500 ms (patrz punkt 4.4). Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednak, u pojedynczych pacjentów, częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo. Zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Fingolimod MSN. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku występowania objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej równej 0,25 mg na 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Fingolimod MSN. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej drugiego stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 ms, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego trzeciego stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Fingolimod MSN nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 ms (kobiety) lub >450 ms (mężczyźni)), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Fingolimod MSN należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków zaburzeń rytmu typu torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie ze stosowaniem fingolimodu jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, blokery kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, produkty hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Fingolimod MSN należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Fingolimod MSN. Jeśli podawanie leków zmniejszających częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny produktu leczniczego Fingolimod MSN polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x109/l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x109/l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie produktu leczniczego Fingolimod MSN na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Fingolimod MSN należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu produktu leczniczego Fingolimod MSN w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie produktu Fingolimod MSN i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). 6. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany. Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML. MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą. Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Fingolimod MSN. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia fingolimodem u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. 7. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów produkt leczniczy Fingolimod MSN nie powinien być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN należy zapoznać się z ostatnimi (tj.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym fingolimod. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Fingolimod MSN.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby. Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem leczniczym Fingolimod MSN można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Fingolimod MSN, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Fingolimod MSN u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie. Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem leku do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia fingolimodem. W badaniach klinicznych u pacjentów z SM leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN. Działania na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem, obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Fingolimod MSN u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz także punkt 4.8).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii W badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe. Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie fingolimodem należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu, u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie produktem leczniczym Fingolimod MSN.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Fingolimod MSN należy uwzględnić jego okres półtrwania i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie produktem leczniczym Fingolimod MSN może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, należy zachować odpowiedni okres wypłukiwania leku z organizmu, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Ze uwagi na długi okres półtrwania natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat. Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu wypłukiwania leku z organizmu trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie fingolimodem. Alemtuzumab ma silne i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu. Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry. U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka płaskonabłonkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem występowania zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie produktem Fingolimod MSN.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza). 10. Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć odstawienie produktu leczniczego Fingolimod MSN, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po wprowadzeniu leku do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby. Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia fingolimodem, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2). U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności przerwania leczenia produktem Fingolimod MSN, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia. Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych fingolimodem. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia produktami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionków (patrz punkty 4.4 i 4.8). Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca zwyczajnego mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z produktami dziurawca zwyczajnego nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych produktów antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne produkty antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany jest w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogia Fallota Anomalie rozwojowe nerek Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor sfingozyno-1-fosforanu) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersi? Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Fingolimod MSN nie powinny karmić piersią. Płodność Dane pochodzące z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fingolimod MSN nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥ 10%) podczas stosowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu fingolimodu w dawce 0,5 mg pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Działania niepożądane wynikające z doświadczenia po dopuszczeniu fingolimodu do obrotu, pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Często: Niezbyt często: Częstość nieznana: Grypa Zapalenie zatok Zakażenia herpes wirusami Zapalenie oskrzeli Łupież pstry Zapalenie płuc Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe** Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: Rak podstawnokomórkowy Czerniak złośliwy**** Chłoniak*** Rak kolczystokomórkowy**** Mięsak Kaposiego**** Rak z komórek Merkla*** Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Limfopenia, Leukopenia Niezbyt często: Małopłytkowość Częstość nieznana: Obrzęki obwodowe***, Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia*** Zaburzenia psychiczne Często: Depresja Niezbyt często: Obniżenie nastroju Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, Migrena, Drgawki Rzadko: Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)* Częstość nieznana: Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN*** Zaburzenia oka Często: Nieostre widzenie Niezbyt często: Obrzęk plamki Zaburzenia serca Często: Bradykardia, Blok przedsionkowo-komorowy Bardzo rzadko: Inwersja załamka T*** Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Kaszel Często: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka Niezbyt często: Nudności*** Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wyprysk, Łysienie, Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból pleców Często: Ból mięśni, Ból stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Osłabienie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT), aminotransferazy asparaginianowej (AST)) Często: Zmniejszenie masy ciała***, Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, Zmniejszenie liczby neutrofili * Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). *** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa **** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem, częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu leku do obrotu, zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4). Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) W tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół zmniejszał się lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia fingolimodem. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Stosowanie fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4), nie było badane. W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod MSN powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia. Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki fingolimodu. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony fingolimodem w dawce 0,5 mg otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny. Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z fingolimodem jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi, obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi). Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem, zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥ 3x GGN (górna granica normy) i ≥ 5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po odstawieniu fingolimodu. U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥ 5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

acute disseminated encephalomyelitis). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg). Układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1 – ang. forced expiratory volume) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO – ang. diffusion capacity for carbon monoxide), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu w dawce 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

wyniosło 3,3% dla fingolimodu w dawce 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4, Działania na układ oddechowy). Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu leku do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związany z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu fingolimodu, była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4, Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa, tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy fingolimodu utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na fingolimod, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi < 45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, < 55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub < 60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥ 500 ms, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozyny do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem sfingozyno-1-fosforanu (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem sfingozyno-1-fosforanu, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie patogennych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania lub trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję limfocytów. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń był także analizowany w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K+ channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonym za pomocą FEV1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10-krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta-agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem fingolimodu w dawce 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS – ang. relapsing-remitting multiple sclerosis). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu fingolimodu. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników Fingolimod 0,5 mg Placebo Kliniczne punkty końcowe Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach Współczynnik ryzyka (95% CI) Punkty końcowe w badaniu MRI Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 24 miesięcy Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 24.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy 0,18** 70%** 17% 0,70 (0,52, 0,96)* 0,0 (2,5)** 0,0 (0,2)** -0,7 (-0,8)** 0,40 46% 24% 5,0 (9,8) 0,0 (1,1) -1,0 (-1,3) † Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach ** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placebo Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intent-to-treat). Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny. Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym). Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki Fingolimod 0,5 mg Placebo Kliniczne punkty końcowe Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach Współczynnik ryzyka (95% CI) Punkty końcowe w badaniu MRI Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 24 miesięcy Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 24. miesiącu Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy 0,21** 71,5%** 25% 0,83 (0,61; 1,12) 0,0 (2,3)** 0,0 (0,4)** 29% 4,0 (8,9) 0,0 (1,2) Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy -0,71 (-0,86)** -1,02 (-1,28) † Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach ** p<0,001 w porównaniu z placebo Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

intent to treat). Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny. Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3. Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania. Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników Fingolimod 0,5 mg Interferon beta-1a, 30 μg Kliniczne punkty końcowe Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach Współczynnik ryzyka (95% CI) Punkty końcowe w badaniu MRI Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w 12.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 12 miesięcy 0,16** 83%** 6% 0,71 (0,42; 1,21) 0,0 (1,7)* 0,0 (0,2)** -0,2 (-0,3)** 0,33 71% 8% 1,0 (2,6) 0,0 (0,5) -0,4 (0,5) † Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach * p<0,01, **p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1a Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (ang. intent to treat). Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny. Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym). ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym). Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (tmax wynosi 12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w Cmax lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. Cmax fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego produkt leczniczy Fingolimod MSN może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200±260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowanej głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy, a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [14C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t1/2) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek: Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w Cmax fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) Cmax fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Osoby w podeszłym wieku: Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Fingolimod MSN u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadającej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Fingolimod wykazywał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wrodzonych wad trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań u matki. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na młodych osobnikach zwierząt wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wypełnienie kapsułki: Skrobia żelowana, kukurydziana Kwas fumarowy Kwas stearynowy Wieczko kapsułki: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Woda oczyszczona Korpus kapsułki: Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Woda oczyszczona Tusz: Żelaza tlenek czarny (E 172) Szelak (E904) Glikol propylenowy Potas wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności Blister OPA/Al/PVC/Aluminium/papier/PET: 4 lata Blister PVC/PCTFE/PVC/Aluminium: 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Blister OPA/Al/PVC/Aluminium/papier/PET: Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C. Blister PVC/PCTFE/PVC/Aluminium: Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego.

CHPL leku Fingolimod MSN, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fingolimod MSN jest dostępny w opakowaniach po 7, 10, 14, 28, 30 lub 98 kapsułek twardych w blistrach z folii OPA/Al/PVC/Aluminium/papier/PET lub folii PVC/PCTFE/PVC/Aluminium w tekturowym pudełku. Fingolimod MSN jest dostępny w jednodawkowych blistrach z folii OPA/Al/PVC/Aluminium/papier/PET lub folii PVC/PCTFE/PVC/Aluminium podzielnych na dawki pojedyncze po 7 x 1, 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1 lub 98 x 1 kapsułek twardych w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fingolimod Stada, 0,5 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci fingolimodu chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułki, twarde. Kapsułki żelatynowe twarde o długości 13.53 mm, o żółtej nieprzezroczystej nasadce i białym nieprzezroczystym korpusie.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fingolimod Stada jest wskazany jako lek modyfikujący przebieg choroby w monoterapii wysoce aktywnej postaci rzutowo-remisyjnej stwardnienia rozsianego w następujących grupach pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży w wieku co najmniej 10 lat, o masie ciała > 40 kg: pacjenci z wysoce aktywną chorobą, pomimo pełnego i odpowiedniego kursu leczenia z co najmniej jedną terapią modyfikującą przebieg choroby (informacje o wyjątkach i okresach wypłukiwania podano w punktach 4.4 i 5.1) pacjenci z szybko postępującą postacią rzutowo-remisyjną stwardnienia rozsianego o ciężkim przebiegu, zdefiniowaną jako 2 lub więcej powodujących/pogłębiających niepełnosprawność rzutów w ciągu jednego roku oraz co najmniej 1 zmiana wzmacniająca się po podaniu gadolinu w badaniu MRI mózgowia lub znaczący wzrost obciążenia zmianami T2-zależnymi w porównaniu z poprzednim badaniem MRI

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawkowanie U osób dorosłych zalecana dawka fingolimodu wynosi 0,5 mg doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku ≥ 10 lat) zalecana dawka zależy od masy ciała: U dzieci i młodzieży o masie ciała > 40 kg: zalecana dawka wynosi 0,5 mg doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży o masie ciała ≤ 40 kg: produkt leczniczy Fingolimod Stada nie jest odpowiedni. Dostępne są inne produkty lecznicze zawierające fingolimod o niższej mocy dawki (w postaci kapsułek po 0,25 mg). Przy zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania pierwszej dawki, jakie miało miejsce w momencie rozpoczynania leczenia. Produkt leczniczy Fingolimod Stada można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania pierwszej dawki, jakie miało miejsce w momencie rozpoczynania leczenia w przypadku przerwania leczenia na okres: jednego dnia lub dłuższy w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia, ponad 2 tygodni po miesiącu leczenia. Jeśli przerwa w leczeniu trwa krócej niż podano powyżej, leczenie należy kontynuować podając następną dawkę zgodnie z planem (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Osoby w podeszłym wieku: Fingolimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności (patrz punkt 5.2). Niewydolność nerek: Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w kluczowych badaniach dotyczących stwardnienia rozsianego.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Z klinicznych badań farmakologicznych wynika, że nie ma potrzeby modyfikacji dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek o nasileniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby: Fingolimodu nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3). Pomimo że u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawki, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Nie ma dostępnych danych. Dostępne dane dotyczące dzieci w wieku od 10 do 12 lat są bardzo ograniczone (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki należy zawsze połykać w stanie nienaruszonym, bez otwierania.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania zespół niedoboru odporności; pacjenci o podwyższonym ryzyku zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci o obniżonej odporności (w tym pacjenci aktualnie poddawani terapii immunosupresyjnej lub u których upośledzenie odporności jest wynikiem wcześniejszych terapii); ciężkie aktywne zakażenia, aktywne zakażenia przewlekłe (zapalenie wątroby, gruźlica); aktywne nowotwory złośliwe; ciężkie upośledzenie czynności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha); pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpiły: zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna dusznica bolesna, udar/przemijający napad niedokrwienny (TIA), zdekompensowana niewydolność serca (wymagająca leczenia w warunkach szpitalnych) lub niewydolność serca klasy III/IV wg Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) (patrz punkt 4.4); pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia przeciwarytmicznymi produktami leczniczymi należącymi do klasy Ia lub III (patrz punkt 4.4); pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym (AV) Mobitza typu II drugiego stopnia lub blokiem AV trzeciego stopnia, lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie założono im kardiostymulatora (patrz punkt 4.4); pacjenci z wyjściowym odstępem QTc ≥ 500 ms (patrz punkt 4.4); w okresie ciąży i u kobiet w okresie rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6); nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przejściowe obniżenie częstotliwości rytmu serca i może także wiązać się ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym z występowaniem pojedynczych zgłoszeń epizodów przejściowego, ustępującego spontanicznie całkowitego bloku AV (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki leku spadek częstotliwości rytmu serca rozpoczyna się w ciągu godziny i osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Ten efekt polekowy utrzymuje się w kolejnych dniach, choć zazwyczaj ma mniejsze nasilenie i zwykle ustępuje w ciągu następnych tygodni. W przypadku kontynuacji leczenia średnia częstotliwość rytmu serca powraca do wartości wyjściowej w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u niektórych pacjentów częstotliwość rytmu serca może nie powrócić do wartości wyjściowej do końca pierwszego miesiąca leczenia.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia przewodnictwa zazwyczaj miały charakter przejściowy i bezobjawowy. Zazwyczaj nie wymagały one leczenia i ustępowały w ciągu pierwszej doby leczenia. W razie potrzeby obniżenie częstotliwości rytmu serca wywołane przez fingolimod można odwrócić podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia tętniczego przed podaniem pierwszej dawki fingolimodu i 6 godzin po jej podaniu. Wszystkich pacjentów należy obserwować przez okres 6 godzin pod kątem oznak i objawów bradykardii, w tym co godzinę wykonywać pomiary częstotliwości rytmu serca i ciśnienia tętniczego. W ciągu tego 6-godzinnego okresu zaleca się ciągłe (w czasie rzeczywistym) monitorowanie EKG. Stosowanie takich samych środków ostrożności, jak w przypadku pierwszej dawki, zaleca się w momencie zmiany dawki z 0,25 mg na 0,5 mg na dobę.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia objawów związanych z bradyarytmią polekową należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne i kontynuować obserwację pacjenta do czasu ustąpienia objawów. Jeżeli pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej w okresie obserwacji po podaniu pierwszej dawki leku, należy zatrzymać pacjenta na noc w danej placówce medycznej i kontynuować obserwację w tych warunkach. Po podaniu drugiej dawki fingolimodu należy powtórzyć obserwację według schematu przewidzianego dla pierwszej dawki. Jeżeli częstotliwość rytmu serca po 6 godzinach osiągnie najniższą wartość od momentu podania pierwszej dawki leku (co będzie sugerować, że maksymalny wpływ farmakodynamiczny na serce mógł się jeszcze nie zaznaczyć), obserwację należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, do czasu ponownego wzrostu częstotliwości rytmu serca.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, jeżeli po 6 godzinach częstotliwość rytmu serca będzie wynosić < 45 uderzeń na minutę (bpm) u dorosłych, < 55 bpm u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 12 lat lub < 60 bpm u dzieci w wieku od 10 do < 12 lat, lub w zapisie EKG pojawi się nowy blok AV drugiego lub wyższego stopnia, lub odstęp QTc ≥ 500 ms, należy przeprowadzić wydłużoną obserwację (co najmniej przez noc), aż do ustąpienia zmian. Wystąpienie bloku AV trzeciego stopnia w dowolnym momencie powinno również prowadzić do wydłużonej obserwacji (co najmniej przez noc). Taki wpływ leku na częstotliwość rytmu serca i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe może się ponownie zaznaczyć po ponownym rozpoczęciu leczenia fingolimodem, w zależności od czasu trwania przerwy i czasu od rozpoczęcia leczenia fingolimodem. Zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania pierwszej dawki, jakie miało miejsce w momencie rozpoczynania leczenia w przypadku przerwania leczenia na okres: jednego dnia lub dłuższy w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia, ponad 7 dni w 3.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

i 4. tygodniu leczenia, ponad 2 tygodni po miesiącu leczenia. Jeśli przerwa w leczeniu trwa krócej niż podano powyżej, leczenie należy kontynuować podając następną dawkę zgodnie z planem. U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. W przypadku inwersji załamka T lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że nie występują żadne związane z tym oznaki i objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego zaleca się przeprowadzenie konsultacji kardiologicznej. Ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca lub nasilonej bradykardii, fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z zatokowo-przedsionkowym blokiem serca, u pacjentów z objawową bradykardią, nawracającymi omdleniami lub zatrzymaniem krążenia w wywiadzie oraz u pacjentów ze znacznym wydłużeniem odcinka QT (QTc > 470 ms [u dorosłych kobiet], QTc > 460 ms [u dziewczynek] lub > 450 ms [u dorosłych mężczyzn i u chłopców]), niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub ciężkimi postaciami bezdechu sennego (patrz także punkt 4.3).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku takich pacjentów leczenie fingolimodem należy rozważać tylko w przypadku, gdy przewidywane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić konsultację kardiologiczną w celu ustalenia najodpowiedniejszego schematu obserwacji pacjenta. W związku z rozpoczęciem leczenia zaleca się obserwację przedłużoną, z pozostawieniem pacjenta w placówce medycznej co najmniej na noc (patrz także punkt 4.5). Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi stosowania produktów leczniczych o działaniu przeciwarytmicznym klasy Ia (np. chinidyna, dyzopyramid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol). Stosowanie produktów leczniczych o działaniu przeciwarytmicznym klasy Ia i klasy III wiązało się z przypadkami zaburzeń rytmu typu „torsades de pointes” u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie ze stosowaniem fingolimodu u pacjentów przyjmujących równocześnie beta-blokery, blokery kanałów wapniowych obniżające częstotliwość rytmu serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje, które mogą obniżać częstotliwość rytmu serca (np. iwabradyna, digoksyna, inhibitory cholinesterazy lub pilokarpina) jest ograniczone. Ponieważ rozpoczęcie leczenia fingolimodem także wiąże się ze spowolnieniem rytmu serca (patrz także punkt 4.8, bradyarytmia), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem może się wiązać z ciężką bradykardią i blokiem serca. Ze względu na potencjalny addytywny wpływ na częstotliwość rytmu serca nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem u pacjentów, którzy są równocześnie leczeni tymi substancjami (patrz także punkt 4.5). U takich pacjentów leczenie fingolimodem należy rozważać tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku rozważania leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację kardiologiczną pod kątem przestawienia pacjenta na produkty lecznicze nieobniżające częstotliwości rytmu serca przed rozpoczęciem leczenia. Jeżeli nie można odstawić leków obniżających częstotliwość rytmu serca, należy przeprowadzić konsultację kardiologiczną w celu ustalenia odpowiednich zasad obserwacji pacjenta po podaniu pierwszej dawki fingolimodu. Zaleca się co najmniej monitorowanie wydłużone, z pozostawieniem pacjenta na noc w danej placówce medycznej (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W szczegółowym badaniu dotyczącym wpływu fingolimodu na odstęp QT po podaniu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg w stanie stacjonarnym, gdy ujemny efekt chronotropowy fingolimodu nadal był obecny, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie odstępu QTcI, przy czym górna granica 90% CI wyniosła ≤ 13,0 ms. W kontekście wpływu fingolimodu na wydłużenie odstępu QTcl nie stwierdzono zależności efektu od dawki lub ekspozycji.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwuje się powtarzających się sygnałów sugerujących rosnącą częstość występowania przypadków wydłużenia odstępu QTcI związanych z leczeniem fingolimodem, co dotyczy zarówno wartości bezwzględnych, jak i zmian w stosunku do stanu wyjściowego. Nie jest znane kliniczne znaczenie tych wyników. W badaniach dotyczących stwardnienia rozsianego nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc, ale do badań klinicznych nie włączano pacjentów obciążonych ryzykiem wydłużenia odstępu QT. Należy unikać stosowania produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QTc u pacjentów z odpowiednimi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działanie immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne, oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni starannie obserwować pacjentów, zwłaszcza pacjentów z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki obniżeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnej sekwestracji limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zalecana jest również okresowa ocena morfologii krwi w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później co najmniej raz w roku i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów < 0,2 x10⁹/l powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z bezwzględną liczbą limfocytów < 0,2 x10⁹/l. U pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem rozpoczęcie leczenia fingolimodem należy odroczyć do momentu ustąpienia zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem u pacjentów, u których nie stwierdza się w wywiadzie przebycia ospy wietrznej potwierdzonego przez fachowy personel medyczny lub którzy nie przebyli udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie, przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV – ang.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

varicella zoster virus). U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego kursu szczepienia przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu. Działanie fingolimodu na układ immunologiczny może podwyższać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych fingolimodem należy stosować skuteczne strategie diagnostyczne i terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia. Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. W trakcie leczenia fingolimodem należy poinformować leczonych pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć wstrzymanie leczenia fingolimodem, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z podmiotowymi i przedmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy z towarzyszącymi zmianami psychicznymi, takimi jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić odpowiednią diagnostykę. W przypadku rozpoznania kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML – ang. progressive multifocal leukoencephalopathy) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany. Dodatkowe przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem, którego związek z występowaniem PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie w przebiegu zakażenia wirusem JCV.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wykonując badania na obecność wirusa JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia tym wirusem. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML. Badanie MRI może być częścią wzmożonej obserwacji pacjentów uznanych za osoby obciążone wyższym ryzykiem wystąpienia PML.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA wirusa JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, z uwzględnieniem zaleceń dotyczących szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworów złośliwych, w tym badanie cytologiczne rozmazu z szyjki macicy, zgodnie ze standardami postępowania.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia podczas leczenia fingolimodem i do upływu dwóch miesięcy od jego zakończenia. Obrzęk plamki U 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg zgłaszano obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci będą zgłaszać zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z wywiadem wskazującym na przebyte zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą obciążeni są podwyższonym ryzykiem obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Fingolimodu nie badano u pacjentów chorujących na stwardnienie rozsiane z współistniejącą cukrzycą. Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas terapii. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia fingolimodem u pacjentów z obrzękiem plamki. Jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki, zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia fingolimodem po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynność wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotny wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN), w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Wzrost aktywności transaminaz stanowiący 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego wzrostu aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN. U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego wzrostu aktywności transaminaz wątrobowych, co potwierdzało związek z podawaniem fingolimodu.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych przypadki wzrostu aktywności transaminaz występowały w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Nie badano leczenia fingolimodem u pacjentów z istniejącym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg klasyfikacji Childa-Pugha) i u tych pacjentów nie należy stosować fingolimodu (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy odroczyć rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem muszą być dostępne niedawne (tj. uzyskane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. W przypadku braku objawów klinicznych stężenie aminotransferaz wątrobowych należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych wzrośnie powyżej 5-krotnej wartości GGN, badania kontrolne należy przeprowadzać częściej, z uwzględnieniem pomiarów stężeń bilirubiny i fosfatazy alkalicznej (ALP) w surowicy. W przypadku potwierdzenia powtarzających się wartości aminotransferaz wątrobowych powyżej 5-krotności GGN leczenie fingolimodem należy przerwać i ponownie rozpocząć je tylko w przypadku, gdy aktywność transaminaz wątrobowych ulegnie normalizacji. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i przerwać leczenie fingolimodem w przypadku potwierdzenia istotnego uszkodzenia wątroby (np. aktywność transaminaz wątrobowych powyżej 5-krotności GGN i (lub) wzrost stężenia bilirubiny w surowicy).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wznowienie terapii będzie zależało od tego, czy zostanie ustalona inna przyczyna uszkodzenia wątroby oraz od rozważenia korzyści dla pacjenta wynikających ze wznowienia leczenia wobec ryzyka nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Mimo braku danych świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby obciążeni są podwyższonym ryzykiem wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas leczenia fingolimodem, należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z istotną chorobą wątroby w wywiadzie. Interakcje z testami serologicznymi Fingolimod obniża liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych fingolimodem. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej objętości krwi ze względu na obniżenie liczby krążących limfocytów.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na ciśnienie tętnicze Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym pomimo stosowanej farmakoterapii byli wykluczani z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem leku do obrotu, dlatego u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia fingolimodem. W badaniach klinicznych dotyczących SM, u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średni wzrost ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Wzrosty te po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia, po czym utrzymywały się one w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie jako zdarzenie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo, dlatego podczas leczenia fingolimodem należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki obniżenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z ciężkimi schorzeniami układu oddechowego, włóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz także punkt 4.8). Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES – ang. posterior reversible encephalopathy syndrome) W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie fingolimodem należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teryflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na fingolimod. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod należy uwzględnić jego okres półtrwania i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi pozwalającej stwierdzić ustąpienie wszelkich działań uprzedniej terapii na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie fingolimodem może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy zachować odpowiedni okres wypłukiwania leku z organizmu, w czasie którego wyniki morfologii krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teryflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teryflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teryflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego, lub zachowanie okresu wypłukiwania leku z organizmu trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teryflunomidu na leczenie fingolimodem. Alemtuzumab wykazuje głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem po leczeniu alemtuzumabem, chyba że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym namyśle. Jednoczesne podawanie z silnymi induktorami cytochromu CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i lekami silnie indukującymi cytochrom CYP450.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca zwyczajnego (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowanie raka podstawnokomórkowego i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian pacjenta należy skierować do konsultacji dermatologicznej. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaków (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniaki z limfocytów B i chłoniaki z limfocytów T. Odnotowano przypadki skórnych postaci chłoniaków z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z limfocytów B związanego z obecnością wirusa Epsteina-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie fingolimodem. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w materiałach edukacyjnych).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć odstawienie fingolimodu, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu leku do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko ciężkie zaostrzenie choroby. Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem okaże się konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo nawrotu choroby o niezwykle wysokiej aktywności i pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy obserwować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia fingolimodem, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2). U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie innych terapii w tym czasie będzie się wiązać z jednoczesną ekspozycją na fingolimod.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia fingolimodem może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przerywając leczenie fingolimodem, w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia fingolimodem należy w tym czasie obserwować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące pacjentów dorosłych stosuje się również do dzieci i młodzieży.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując fingolimod dzieciom i młodzieży: Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej). Stosowanie takich samych środków ostrożności, jak w przypadku pierwszej dawki, zaleca się w momencie zmiany dawki z 0,25 mg na 0,5 mg na dobę. W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem, w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny. Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem (patrz „Zakażenia” powyżej).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkty 4.8 i 5.1). Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną na podstawie badania klinicznego. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy także zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia lekami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teryflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kursami kortykosteroidów nie wiązało się ze wzrostem częstości występowania zakażeń. Szczepienia Podczas leczenia fingolimodem i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu szczepienia mogą być mniej skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy tych szczepionek unikać (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstotliwość rytmu serca obniżała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące obniżać częstotliwość rytmu serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, inhibitory cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich potencjalny addycyjny wpływ na częstotliwość rytmu serca (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia fingolimodem u takich pacjentów, należy przeprowadzić konsultację kardiologiczną pod kątem zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi obniżenia częstotliwości rytmu serca lub odpowiedniej obserwacji pacjenta podczas rozpoczynania terapii.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Jeśli odstawienie leków obniżających częstotliwość rytmu serca nie będzie możliwe, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP4F2. Inne enzymy, takie jak cytochrom CYP3A4, mogą również przyczynić się do jego metabolizmu, zwłaszcza w przypadku silnej indukcji cytochromu CYP3A4. Przewiduje się, że silne inhibitory białek transportowych nie będą miały wpływu na losy fingolimodu w organizmie. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotny wzrost ekspozycji (AUC) na fingolimod i fosforan fingolimodu poprzez hamowanie cytochromu CYP4F2. Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować cytochrom CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca zwyczajnego mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu co najmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych substancji, przy czym jednoczesne stosowanie produktów dziurawca zwyczajnego nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami cytochromu CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych produktów antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian ekspozycji na doustne produkty antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi produktami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się wpływu fingolimodu na ekspozycję na te substancje.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia fingolimodem, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu po zakończeniu leczenia trwa około dwóch miesięcy (patrz punkt 4.4). Szczegółowe sposoby postępowania zawarto również w materiałach edukacyjnych. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi dane zebrane po wprowadzeniu leku do obrotu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotny wzrost ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, w przypadku stosowania tego produktu w czasie ciąży w porównaniu z częstością obserwowaną w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: Wady wrodzone serca, takie jak ubytki przegrody międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogia Fallota, Zaburzenia nerek, Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, Brak dostępnych danych dotyczących wpływu fingolimodu na poród. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i ubytek przegrody międzykomorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor dla sfingozyno-1-fosforanu) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W związku z tym stosowanie fingolimodu podczas ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersi? Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące fingolimod nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie wskazują na potencjalny związek stosowania fingolimodu ze wzrostem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednakże na początku leczenia fingolimodem sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zaleca się obserwację przez okres 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Poniżej przedstawiono działania niepożądane fingolimodu w dawce 0,5 mg zgłoszone w badaniach D2301 (FREEDOMS) oraz D2309 (FREEDOMS II). Informacje o działaniach niepożądanych wynikające z doświadczenia po dopuszczeniu fingolimodu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych, jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Grypa, Zapalenie zatok przynosowych Często: Zakażenie wirusem opryszczki, Zapalenie oskrzeli, Łupież pstry Niezbyt częste: Zapalenie płuc Częstość nieznana: Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML), Zakażenia kryptokokowe Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: Rak podstawnokomórkowy Niezbyt częste: Czerniak złośliwy Rzadkie: Chłoniaki, Rak kolczystokomórkowy skóry Bardzo rzadko: Mięsak Kaposiego Częstość nieznana: Rak z komórek Merkla Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Limfopenia, Leukopenia Niezbyt częste: Małopłytkowość Częstość nieznana: Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, Obrzęki obwodowe Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia Zaburzenia psychiczne Często: Depresja Niezbyt częste: Obniżenie nastroju Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, Migrena Niezbyt częste: Napad drgawkowy Rzadkie: Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES) Częstość nieznana: Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Niezbyt częste: Obrzęk plamki Zaburzenia serca Często: Bradykardia, Blok przedsionkowo-komorowy Bardzo rzadko: Odwrócenie załamka T Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Kaszel Często: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka Niezbyt częste: Nudności Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Egzema, Łysienie, Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból pleców Często: Ból mięśni, Bóle stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Osłabienie Badania diagnostyczne Bardzo często: Wzrost aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT), aminotransferazy asparaginianowej (AST)) Często: Spadek masy ciała, Wzrost trójglicerydów we krwi Niezbyt częste: Obniżenie liczby neutrofilów Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Jednakże u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami i zapalenie płuc. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po zastosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowe zapalenie opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworów złośliwych zależnych od HPV.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, z uwzględnieniem zaleceń dotyczących szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworów złośliwych, w tym badanie cytologiczne rozmazu z szyjki macicy, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia fingolimodem.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Nie oceniano ryzyka nawrotu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest wyższa u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% w przypadku ujemnego wywiadu). Nie badano leczenia fingolimodem u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną z podwyższonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów po przeszczepach nerek, do których włączano pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotny wzrost częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające obniżenie częstotliwości rytmu serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego maksymalne spowolnienie częstotliwości rytmu serca obserwowano w ciągu 6 godzin, z obniżeniem średniej częstotliwości rytmu serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg. U pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg częstotliwość rytmu serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstotliwość rytmu serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu 1 miesiąca przewlekłego leczenia. Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie tętnicze, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego stwierdzano blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w zapisie EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku AV podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki fingolimodu. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony fingolimodem w dawce 0,5 mg otrzymał izoprenalinę z powodu bezobjawowego bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny. Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z fingolimodem jest niepewny.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ciśnienie tętnicze W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg było związane ze średnim wzrostem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia tętniczego oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia tętniczego obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu (patrz także punkt 4.4, „Wpływ na ciśnienie tętnicze”). Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych odpowiednio u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg wystąpił bezobjawowy wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi o ≥ 3 x GGN (górna granica normy) i ≥ 5x GGN. U niektórych pacjentów ponowny wzrost aktywności transaminaz wątrobowych miał miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z lekiem. W badaniach klinicznych przypadki wzrostu aktywności transaminaz występowały w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność ALT w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 w przypadku dawki 1,25 mg, N=2 w przypadku dawki 0,5 mg), u których doszło do wzrostu aktywności ALT ≥ 5 x GGN i którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność ALT wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, „Czynność wątroby”).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w wyższych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty przypominające ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (ADEM – ang. acute disseminated encephalomyelitis). W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego, po zastosowaniu fingolimodu. Zaburzenia naczyniowe U pacjentów leczonych fingolimodem w wyższych dawkach (1,25 mg) występowały rzadkie przypadki miażdżycy zarostowej tętnic obwodowych. Układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki obniżenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i pojemności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. W 24. miesiącu, procentowe obniżenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu w dawce 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Obniżenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu w dawce 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo. Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z limfocytów B związanego z obecnością wirusa Epsteina-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z limfocytów B i T) była wyższa w badaniach klinicznych niż spodziewana częstość w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z limfocytów T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem, w przebiegu zakażeń, zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (HPS – ang. haemophagocytic syndrome) zakończone zgonem. HPS to rzadkie schorzenie, opisywane w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych. W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę uzyskaną na podstawie badania klinicznego.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem notowano pojedyncze, łagodne wzrosty stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Al. Jerozolimskie 181 C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301, Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywołać bradykardię w momencie rozpoczynania leczenia. Obniżenie częstotliwości rytmu serca zazwyczaj pojawia się w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy fingolimodu utrzymuje się powyżej 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku AV (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszą ekspozycją na fingolimod, ważne jest, by monitorować stan pacjenta za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia tętniczego, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeżeli po 6 godzinach częstotliwość rytmu serca będzie wynosić < 45 bpm u dorosłych, < 55 bpm u dzieci i młodzieży w wieku ≥ 12 lat lub < 60 bpm u dzieci w wieku od 10 do < 12 lat, lub w zapisie EKG wykonanym po 6 godzinach od podania pierwszej dawki pojawi się blok AV drugiego lub wyższego stopnia lub odstęp QTc ≥ 500 ms, należy przeprowadzić wydłużoną obserwację (co najmniej do następnego dnia), aż do ustąpienia zmian. Wystąpienie bloku AV trzeciego stopnia w dowolnym momencie powinno również prowadzić do wydłużonej obserwacji, w tym obserwacji przez noc. Dializa ani wymiana osocza nie powodują usunięcia fingolimodu z organizmu.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora dla sfingozyno-1-fosforanu. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem dla sfingozyno-1-fosforanu (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem dla sfingozyno-1-fosforanu, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Pełniąc rolę czynnościowego antagonisty receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie deplecją.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych limfocytów Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów obniża się do około 75% wartości wyjściowej we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal obniża się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowej. U osiemnastu procent (18%) pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Niska liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku. Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie działa też na nie fingolimod. Widoczny wzrost liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów następuje w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego obniżenia liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowej. Fingolimod nie wpływa na monocyty. Fingolimod powoduje przemijające obniżenie częstotliwości rytmu serca i zwolnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne obniżenie częstotliwości rytmu serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% ujemnego działania chronotropowego występuje w pierwszym dniu leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca, częstotliwość rytmu serca wraca do wartości wyjściowych. Obniżenie częstotliwości rytmu serca wywołane przez fingolimod można odwrócić podając pozajelitowo atropinę lub izoprenalinę. Wykazano, że również salmeterol w postaci wziewnej ma niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem wzrasta liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do wzrostu częstości występowania migotania/trzepotania przedsionków lub komorowych zaburzeń rytmu bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane z obniżeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstotliwości rytmu serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję limfocytów. Mechanizm działania w odniesieniu do bradykardii i zwężenia naczyń był także analizowany w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie wiąże się z wykrywalnym wzrostem oporu dróg oddechowych mierzonego za pomocą FEV1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu w dawce ≥ 5 mg (10-krotność dawki zalecanej do stosowania) wiąże się z występowaniem zależnego od dawki wzrostu oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze wzrostem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta-agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach oceniających fingolimod w dawkach 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (RRMS – ang. relapsing-remitting multiple sclerosis). Do obu badań włączano dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥ 2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥ 1 rzut w ciągu ostatniego roku.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik oceny w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu fingolimodu. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): główne wyniki Kliniczne punkty końcowe Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach Odsetek pacjentów z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach Iloraz ryzyka (95% CI) Punkty końcowe MRI Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 24 miesięcy Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy Fingolimod 0,5 mg 0,18 ** 70% ** 17% 0,70 (0,52, 0,96) * 0,0 (2,5) ** 0,0 (0,2) ** -0,7 (-0,8) ** Placebo 0,40 46% 24% 5,0 (9,8) 0,0 (1,1) -1,0 (-1,3) † Progresja niesprawności definiowana jako wzrost o 1 punkt wyniku EDSS potwierdzony po 3 miesiącach ** p < 0,001, * p < 0,05 w porównaniu z placebo Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (intent to treat). Do analiz MRI wykorzystano zbiór danych kwalifikujących się do oceny. Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS, mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). W okresie od 24. do 36. miesiąca roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). Wartość ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo do grupy leczonej fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniosła 0,22 (0,42 w badaniu głównym). Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5. Tabela 2 Badanie D2301 (FREEDOMS 2): główne wyniki Kliniczne punkty końcowe Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach Odsetek pacjentów z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach Iloraz ryzyka (95% CI) Punkty końcowe MRI Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 24 miesięcy Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy Fingolimod 0,5 mg 0,21 ** 71,5% ** 25% 0,83 (0,61, 1,12) 0,0 (2,3) ** 0,0 (0,4) ** -0,71 (-0,86) ** Placebo 0,40 52,7% 29% 4,0 (8,9) 0,0 (1,2) -1,02 (-1,28) † Progresja niesprawności definiowana jako wzrost o 1 punkt wyniku EDSS potwierdzony po 3 miesiącach ** p < 0,001 w porównaniu z placebo Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (intent to treat).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do analiz MRI wykorzystano zbiór danych kwalifikujących się do oceny. Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 μg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 3. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania. Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): główne wyniki Kliniczne punkty końcowe Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach Odsetek pacjentów z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach Iloraz ryzyka (95% CI) Punkty końcowe MRI Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 12 miesięcy Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 12.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 12 miesięcy Fingolimod 0,5 mg 0,16 ** 83 % ** 6% 0,71 (0,42, 1,21) 0,0 (1,7) * 0,0 (0,2) ** -0,2 (-0,3) ** Interferon beta-1a, 30 µg 0,33 71% 8% 1,0 (2,6) 0,0 (0,5) -0,4 (-0,5) † Progresja niesprawności definiowana jako wzrost o 1 punkt wyniku EDSS potwierdzony po 3 miesiącach * p < 0,05, ** p < 0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji zgodnej z zaplanowanym leczeniem (intent to treat). Do analiz MRI wykorzystano zbiór danych kwalifikujących się do oceny. Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS, mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, przy czym 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24.) w badaniu pozostawało nadal 882 pacjentów (86 %). W okresie od 12. do 24. miesiąca wartość ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniosła 0,20 (0,19 w badaniu głównym). Wartość ARR w grupie pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniosła 0,33 (0,48 w badaniu głównym).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne obniżenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach zdefiniowanych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego o wysokiej aktywności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie zaślepionym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 μg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik w skali EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła > 40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów przyjmujących lek badany ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a). Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 4.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): główne wyniki Kliniczne punkty końcowe Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach Punkty końcowe MRI Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych Skorygowana średnia Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24. Skorygowana średnia Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24. Średnia najmniejszych kwadratów Fingolimod 0,25 mg lub 0,5 mg n=107 0,122 ** 85,7 ** n=106 4,393 ** n=105 0,436 ** n=96 -0,48 * Interferon beta-1a, 30 µg n=107 # 0,675 38,8 n=102 9,269 n=95 1,282 n=89 -0,80 # Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i został wycofany z badania.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ten pacjent został wykluczony ze zbioru do pełnej analizy i z populacji do oceny bezpieczeństwa. * p < 0,05, ** p < 0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone w zbiorze do pełnej analizy.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (tmax wynosi 12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Obserwowana biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie wyższe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian wartości Cmax lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. Wartość Cmax fosforanu fingolimodu była nieznacznie obniżona, o 34%, natomiast wartość AUC nie uległa zmianie. Dlatego fingolimod można przyjmować niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w erytrocytach, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem przez komórki krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu w dużym stopniu wiążą się z białkami (> 99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200±260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którzy przyjmowali fingolimod w dawce 0,5 mg/dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowanej głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy, a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, w mechanizmie przypominającym rozkład kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno cytochrom CYP4F2, jak i cytochrom CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego węglem ¹⁴C, głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wydalanie Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t1/2) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu we krwi obniżają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami wydalanymi w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. 89% podanej dawki wydala się po 34 dniach. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu rośnie w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę. Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg skali Childa-Pugha) nie obserwowano żadnych zmian wartości Cmax fingolimodu, natomiast wartość AUC fingolimodu wzrosła odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg klasyfikacji Childa-Pugha) wartość Cmax fosforanu fingolimodu obniżyła się o 22%, a wartość AUC nie ulegała znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pozorny czas półtrwania w fazie eliminacji fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg. Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% niższe u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Przedkliniczny profil bezpieczeństwa fingolimodu oceniono u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi były: układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelikowo-pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia tętniczego, zmiany okołonaczyniowe i zmiany zwyrodnieniowe mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg m.c. i wyższych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg m.c., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Natomiast w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono wzrost częstości występowania chłoniaków złośliwych po zastosowaniu dawek 0,25 mg/kg m.c. i wyższych, odpowiadających około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg m.c.), odpowiadającej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek wynoszących 0,1 mg/kg m.c. lub wyższych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i ubytek przegrody komorowej.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg m.c. i wyższych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg m.c. odnotowano obniżenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących działań toksycznych u matki. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie uległy zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie wyższych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych samic królików.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na młodych osobnikach zwierząt wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (KLH – ang. keyhole limpet haemocyanin), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg m.c. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Zawartość kapsułki: Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka kapsułki - korpus: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Otoczka kapsułki - wieczko: Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 28, 30, 56, 84, 98 lub 100 kapsułek twardych. Blistry jednodawkowe z PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 84 x 1, 98 x 1 lub 100 x 1 kapsułka twarda. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Fingolimod Stada, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO INZOLFI, 0,5 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera fingolimodu chlorowodorek, co odpowiada 0,5 mg fingolimodu (Fingolimodum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Kapsułka wielkości 16 mm z jasnożółtym, nieprzezroczystym wieczkiem i białym, matowym korpusem; z czarnym nadrukiem “FTY 0.5 mg” na wieczku i dwiema żółtymi opaskami nadrukowanymi na korpusie.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Inzolfi jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian w obrazowaniu T2-zależnym w porównaniu z wcześniejszym ostatnio wykonywanym badaniem MRI.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu stwardnienia rozsianego. Produkt leczniczy Inzolfi 0,5 mg kapsułki, twarde nie jest odpowiedni do stosowania u dzieci i młodzieży o masie ciała ≤40 kg. Dostępne są inne produkty lecznicze zawierające fingolimod o mniejszej mocy (takie jak kapsułki o mocy 0,25 mg). Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka fingolimodu to jedna kapsułka o mocy 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia. Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym. Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu odłagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Fingolimodu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie. Produkt leczniczy Inzolfi można przyjmować z jedzeniem lub bez jedzenia (patrz punkt 5.2). Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Zespół niedoboru odporności. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, niewyrównana niewydolność serca (wymagająca leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4). Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc ≥ 500 ms (patrz punkt 4.4). Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki fingolimodu. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów przedmiotowych i podmiotowych bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki fingolimodu. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 ms, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia fingolimodem mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 ms [dorosłe kobiety], QTc >460 ms [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 ms [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie fingolimodem należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3). Doświadczenie ze stosowaniem fingolimodu jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, inhibitory kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5). U tych pacjentów leczenie fingolimodem należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia fingolimodem, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii fingolimodem.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms. Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi. Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10⁹/l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10⁹/l. Rozpoczęcie leczenia fingolimodem należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie fingolimodu na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych fingolimodem należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia. Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć wstrzymanie leczenia fingolimodem, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia. Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu fingolimodu w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie fingolimodu i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na dopuszczenie produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML. U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania fingolimodu. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN. U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien on być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia fingolimodem. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie fingolimodu. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby. Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie fingolimodem można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania fingolimodu, należy zachować ostrożność podczas stosowania fingolimodu u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia fingolimodem. W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES, ang. posterior reversible encephalopathy syndrome) W badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie fingolimodem należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie fingolimodem. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod należy uwzględnić jego okres półtrwania i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie fingolimodem może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie fingolimodem. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu. Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby. Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu chorego, a pacjentów należy monitorować pod kątem istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia fingolimodem, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2). U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia fingolimodem może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia fingolimodem, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia. Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych fingolimodem.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując fingolimod dzieciom i młodzieży: Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej). Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta1a.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem notowano pojedyncze, łagodne zwiększenia stężenia bilirubiny. Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem (patrz „Zakażenia” wyżej). Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkt 4.8 i 5.1). Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia fingolimodem i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki antyarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia fingolimodem u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu. Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia fingolimodem, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego finglimod do obrotu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota Anomalie rozwojowe nerek Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor sfingozyno-1-fosforanu) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy. W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersi? Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące fingolimod nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stosowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego zwierającego fingolimod do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej z grup o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Grypa Zapalenie zatok Często: Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeli Niezbyt często: Zapalenie płuc Częstość nieznana: Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe** Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: Rak podstawnokomórkowy Niezbyt często: Rak kolczystokomórkowy**** Rzadko: Chłoniak*** Bardzo rzadko: Mięsak Kaposiego**** Częstość nieznana: Rak z komórek Merkla*** Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Limfopenia Leukopenia Małopłytkowość Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Obrzęki obwodowe*** Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia*** Zaburzenia psychiczne Często: Depresja Niezbyt często: Obniżenie nastroju Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy Migrena Drgawki Częstość nieznana: Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)* Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem*** Zaburzenia serca Często: Bradykardia Blok przedsionkowo-komorowy Bardzo rzadko: Inwersja załamka T*** Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Kaszel Często: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka Niezbyt często: Nudności*** Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wyprysk Łysienie Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból pleców Często: Ból mięśni Ból stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Osłabienie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT), aminotransferazy asparaginianowej (AST)) Często: Zmniejszenie masy ciała*** Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi Zmniejszenie liczby neutrofili * Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu (patrz punkt 4.4). *** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa **** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniach klinicznych Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4). Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Stosowanie produktu leczniczego Gilenya u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane. W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu 0,5 mg fingolimodu.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów stosujących 0,5 mg fingolimodu częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia. Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki fingolimodu. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony 0,5 mg fingolimodu otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny. Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z fingolimodem jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie 0,5 mg fingolimodu było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi). Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych 0,5 mg fingolimodu wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia. U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

acute disseminated encephalomyelitis). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg). Układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1, ang. forced expiratory volume) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO, ang. diffusion capacity for carbon monoxide), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy). Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastoswaniu produktu leczniczego Gilenya była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnym zakończone zgonem w przebiegu zakażeń.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych. W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy fingolimodu utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na fingolimod, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 ms, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne Kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem sfingozyno-1-fosforanu (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem 1 sfingozyno-1-fosforanu, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku. Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8). Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K+ channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75. Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych betaagonistów.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS, ang. relapsing-remitting multiple sclerosis). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku. Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu fingolimodu. Badanie D2301 (FREEDOMS) Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników Kliniczne punkty końcowe Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach Współczynnik ryzyka (95% CI) Punkty końcowe w badaniu MRI Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2- zależnych w okresie 24 miesięcy Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (tmₐₓ wynosi 12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w Cmₐₓ lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. Cmₐₓ fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu w dużym stopniu wiążą się z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200±260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej, katalizowany głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy, a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [¹⁴C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t₁/₂) wynosi 6- 9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w Cmₐₓ fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg Child-Pugh) Cmₐₓ fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i powyżej) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadającej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na młodych osobnikach zwierząt wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mannitol Magnezu stearynian Otoczka kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) Tusz do nadruku Szelak Glikol propylenowy Potas wodorotlenek Żelaza tlenek czarny (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Dimetykon 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Przezroczyste blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek, twardych lub w opakowaniach zbiorczych zawierających 84 kapsułki, twarde (3 blistry po 28). Blistry umieszczone w tekturowym pudełku.

CHPL leku INZOLFI, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

Przezroczyste blistry z folii PVC/PVDC/Aluminium w opakowaniach typu „portfelik”, zawierających 7, 28 lub 98 kapsułek twardych lub w opakowaniach zbiorczych typu „portfelik” zawierających 84 (3 blistry po 28) kapsułki twarde. Przezroczyste blistry jednodawkowe, perforowane z folii PVC/PVDC/Aluminium zawierające 7x1 kapsułkę twardą. Blister umieszczony w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fingolimod Alvogen, 0,5 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka 0,5 mg zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci fingolimodu chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Samozamykające się kapsułki typu Coni-Snap w rozmiarze 3, z żółtym wieczkiem i białym korpusem; z nadrukiem czarnym tuszem "FGM 0.5" na wieczku.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fingolimod Alvogen jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności u osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych. Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu eliminacji produktu leczniczego z organizmu, patrz punkty 4.4 i 5.1) lub Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian w obrazowaniu T2 zależnym w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Produkt leczniczy Fingolimod Alvogen nie jest dostępny w postaci o mocy 0,25 mg. W przypadku konieczności takiego dawkowania należy zastosować inne dostępne produkty lecznicze. Dawkowanie U dorosłych zalecana dawka fingolimodu to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Produkt leczniczy Fingolimod Alvogen nie jest dostępny w postaci o mocy 0,25 mg. W przypadku konieczności takiego dawkowania należy zastosować inne dostępne produkty lecznicze.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg. Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia. Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Fingolimod Alvogen u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w kluczowych badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym. Na podstawie badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Fingolimod Alvogen nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak rozpoczynając leczenie u tych pacjentów należy zachować ostrożność (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Fingolimod Alvogen u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Brak dostępnych danych.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Istnieje bardzo niewielka liczba danych dotyczących dzieci w wieku 10-12 lat (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie. Produkt leczniczy Fingolimod Alvogen można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami (patrz punkt 5.2). Kapsułki należy zawsze połykać w całości, nie otwierając ich.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Zespół niedoboru odporności. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4). Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4). Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc ≥500 ms (patrz punkt 4.4). Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i przeważnie ustępuje w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki fingolimodu. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie monitorowania ciągłego (w czasie rzeczywistym) za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki fingolimodu. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku od 10 lat do mniej 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 ms, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia fingolimodem mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). Inwersja załamka T U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Przeciwwskazania Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii fingolimod nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 ms [dorosłe kobiety], QTc >460 ms [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 ms [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie fingolimodem należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz punkt 4.5). Interakcje z innymi lekami Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków antyarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie ze stosowaniem fingolimodu jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, inhibitory kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil, diltiazem lub iwabradyna) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5). U tych pacjentów leczenie fingolimodem należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia fingolimodem, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii. Jeśli leczenie zmniejszające częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się przedłużenie obserwacji co najmniej do następnego dnia (patrz punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms. Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3., a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10⁹/l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10⁹/l. Rozpoczęcie leczenia fingolimodem należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie fingolimodu na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych fingolimodem należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia. W razie badania pacjenta w kierunku podejrzewanego ciężkiego zakażenia należy uwzględnić konsultację z lekarzem specjalizującym się leczeniu zakażeń.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia fingolimodem, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia. Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu fingolimodu w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie fingolimodu i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano pojedyncze przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), po upływie 2 -3 lat leczenia, czasem zakończonego zgonem (patrz punkt 4.8), choć nieznany jest dokładny związek tych zdarzeń z czasem leczenia. U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie fingolimodu do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały w ciągu około 2 – 3 lat monoterapii bez uprzedniej ekspozycji na natalizumab. Pomimo wzrostu szacowanego ryzyka w związku ze skumulowaną ekspozycją w czasie, dokładny związek wystąpienia zdarzenia z czasem leczenia jest nieznany. Dodatkowo zdarzenia PML występowały u pacjentów leczonych uprzednio natalizumabem, którego związek z występowaniem PML jest udowodniony.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

PML występuje wyłącznie w obecności zakażenia JCV. Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany widoczne w MRI mogą poprzedzają objawy przedmiotowe i podmiotowe. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML. MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Raportowano przypadki bezobjawowego PML stwierdzonego na podstawie badania w MRI i pozytywnego oznaczenia JVC DNA w płynie mózgowo rdzeniowym w pacjentów leczonych fingolimodem. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu (patrz punkt 4.8). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. 6.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami zaburzeń widzenia lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą są narażeni na zwiększone ryzyko obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą. Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas leczenia.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia fingolimodem, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. 6.1 Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN. U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów fingolimod nie powinien być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie biliribiny należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia fingolimodem.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie fingolimodu. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby. Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie fingolimodem można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania fingolimodu, należy zachować ostrożność podczas stosowania fingolimodu u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

6.2 Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem fingolimodu do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia fingolimodem. W badaniach klinicznych dotyczących stwardnienia rozsianego u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania fingolimodu. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

6.3 Działania na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8). 6.4 Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zaburzenia świadomości, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), należy przerwać leczenie fingolimodem. 6.5 Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie fingolimodem. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod należy uwzględnić jego okres półtrwania w fazie eliminacji i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie fingolimodem może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uwzględnić wystarczający okres eliminacji leku z organizmu, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania w fazie eliminacji natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie fingolimodem. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia fingolimodem po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu. 6.6 Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). 6.7 Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka płaskonabłonkowego, mięsaka Kaposiego, rak z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia oraz co 6 do 12 miesięcy biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. 9. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

10. Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć przerwanie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. 11. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby. Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu zdrowia pacjenta, a pacjentów należy monitorować w celu wykrycia istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). 12. Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia fingolimodem, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2). U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1) chociaż u niektórych pacjentów całkowity powrót do normy może być znacząco dłuższy. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia fingolimodem może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia fingolimodem, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia. 13. Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich redystrybucję do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych fingolimodem.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne dotyczące krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. 14. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując fingolimod dzieciom i młodzieży: Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej). Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz punkt 4.8 „Dzieci i młodzież”). U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem notowano pojedyncze, łagodne zwiększenia stężenia bilirubiny. Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem (patrz „Zakażenia” wyżej). Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkt 4.8 i 5.1). Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia fingolimodemi do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionków (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia fingolimodem u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu. Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie wartości AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać wartość AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia fingolimodem, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ciężkich wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota Anomalie rozwojowe nerek Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Nie ma danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i ubytek przegrody międzykomorowej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy. W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersi? Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące fingolimod nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Fingolimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 „Bradyarytmia”).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stosowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Grypa Często: Zapalenie zatok Niezbyt często: Zakażenia herpeswirusami Zapalenie oskrzeli Częstość nieznana: Łupież pstry Zapalenie płuc Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)** Zakażenia kryptokokowe** Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: Rak podstawnokomórkowy Niezbyt często: Czerniak złośliwy**** Rzadko: Chłoniak*** Bardzo rzadko: Rak kolczystokomórkowy**** Mięsak Kaposiego**** Częstość nieznana: Rak z komórek Merkla*** Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Limfopenia Leukopenia Małopłytkowość Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna*** Obrzęki obwodowe*** Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia*** Zaburzenia psychiczne Często: Depresja Niezbyt często: Obniżenie nastroju Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy Migrena Napad drgawkowy Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)* Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem*** Często: Nieostre widzenie Niezbyt często: Obrzęk plamki Zaburzenia serca Często: Bradykardia Blok przedsionkowo-komorowy Bardzo rzadko: Inwersja załamka T*** Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Kaszel Często: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka Niezbyt często: Nudności*** Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wyprysk Łysienie Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból pleców Często: Ból mięśni Ból stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Osłabienie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT), aminotransferazy asparaginianowej (AST)) Często: Zmniejszenie masy ciała*** Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi Zmniejszenie liczby neutrofilów * Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu (patrz punkt 4.4). *** Działania niepożądane pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa. **** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4). Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu (patrz punkt 4.4.). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka nawrotu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Stosowanie fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane. W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia. Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod w dawce 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg. Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki fingolimodu. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony fingolimod w dawce 0,5 mg otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny. Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z fingolimodem jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu (patrz punkt 4.4 „Wpływ na ciśnienie krwi”). Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia. U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz punkt 4.4 „Czynność wątroby”). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ADEM, ang. acute disseminated encephalomyelitis).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg). Układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (FEV1 - ang. forced expiratory volume) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (DLCO - ang. diffusion capacity for carbon monoxide), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz punkt 4.4 „Działanie na układ oddechowy”).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu fingolimodu była większa w badaniach klinicznych niż wartość spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz punkt 4.4. „Nowotwory złośliwe”). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych. W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309, Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy fingolimodu utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, zmniejszając się stopniowo w kolejnych dniach leczenia (patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na fingolimod, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 ms, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora sfingozyny-1-fosforanu. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem sfingozyny-1-fosforanu (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem sfingozyny-1-fosforanu, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku. Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za zmniejszenie liczby komórek limfoidalnych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K⁺ channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu >5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta-agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (RRMS - ang. relapsing-remitting multiple sclerosis). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu fingolimodu. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników Kliniczne punkty końcowe Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach † Współczynnik ryzyka (95% CI) Punkty końcowe w badaniu MRI Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 24 miesięcy Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (tmax wynosi 12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w Cmax lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. Cmax fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego produkt leczniczy Fingolimod Alvogen może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200±260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowanej głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy, a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [¹⁴C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t1/2) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie końcowej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w Cmax fingolimodu, jednak wartość AUC fingolimodu zwiększyła się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) Cmax fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów 1małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo-pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadającej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i ubytek przegrody międzykomorowej.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wypełnienie kapsułki: Celuloza mikrokrystaliczna, Talk Wieczko kapsułki: Żelaza tlenek, żółty (E 172), Tytanu dwutlenek (E 171), Żelatyna Korpus kapsułki: Tytanu dwutlenek (E 171), Żelatyna Tusz: Szelak, Glikol propylenowy, Amoniak, Żelaza tlenek czarny (E 172), Potasu wodorotlenek 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium lub blistry OPA/Aluminium//PE/Aluminium ze środkiem pochłaniającym wilgoć, zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek twardych w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Fingolimod Alvogen, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fingolimod Symphar, 0,5 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 0,5 mg fingolimodu w postaci fingolimodu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda. Twarda kapsułka żelatynowa wielkości 16 mm (rozmiar 3), składająca się z białego, nieprzezroczystego korpusu oraz żółtego, nieprzezroczystego wieczka.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fingolimod Symphar jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszej: Pacjenci z dużą aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako dwa lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz jedną lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian w obrazowaniu T2-zależnym w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym, badaniem MRI.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka produktu leczniczego Fingolimod Symphar to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie, raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie, raz na dobę. Produkty lecznicze innych firm farmaceutycznych zawierające fingolimod są dostępne o mniejszej mocy (w postaci kapsułek 0,25 mg). Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg fingolimodu zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia. Produkt leczniczy Fingolimod Symphar można przyjmować z jedzeniem lub między posiłkami. Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania. Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony powyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Fingolimod Symphar u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Fingolimod Symphar nie był badany w badaniach rejestracyjnych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Fingolimod Symphar nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Fingolimod Symphar u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10, a 12 lat (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Zespół niedoboru odporności. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). Aktywne, złośliwe choroby nowotworowe. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4). Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc> 500 msec (patrz punkt 4.4). Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Fingolimod Symphar. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii, z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Fingolimod Symphar. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszej lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar, w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar, mogą ponownie wystąpić zmiany częstości akcji serca i przewodzenia przedsionkowo-komorowego.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych dwóch tygodni leczenia; ponad siedem dni w trzecim i czwartym tygodniu leczenia; ponad dwa tygodnie po miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż wymieniono powyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę. U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Fingolimod Symphar nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3). U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Fingolimod Symphar należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Nie badano wpływu stosowania produktu leczniczego Fingolimod Symphar u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3). Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Fingolimod Symphar u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, inhibitory kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina) jest ograniczone.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ rozpoczynanie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar związane jest również ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5). U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Fingolimod Symphar należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar, należy, przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Fingolimod Symphar, skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podawanie leków zmniejszających częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki produktu leczniczego Fingolimod Symphar (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms. Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach w stwardnieniu rozsianym, nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa on ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub ze znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny produktu leczniczego Fingolimod Symphar polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi. Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10⁹/l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10⁹/l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie produktu leczniczego Fingolimod Symphar na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8).U pacjentów leczonych produktem leczniczym Fingolimod Symphar należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia. Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu produktu leczniczego Fingolimod Symphar w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie produktu Fingolimod Symphar i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (VZV- ang. varicella zoster virus). U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego cyklu szczepień przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie produktem leczniczym Fingolimod Symphar jeden miesiąc po szczepieniu.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występującego po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) podczas leczenia fingolimodem (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na lek, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany. Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML. MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie produktu leczniczego Fingolimod Symphar nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą. Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas stosowania produktu leczniczego Fingolimod Symphar. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano wzrost aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN. U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów produkt leczniczy Fingolimod Symphar nie powinien być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku braku objawów klinicznych, jeżeli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększania stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Fingolimod Symphar. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby. Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Fingolimod Symphar można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Fingolimod Symphar, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Fingolimod Symphar u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego, u pacjentów leczonych produktem leczniczym Fingolimod Symphar, liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów. Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania leku. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar. Działania na układ oddechowy Podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar obserwowano niewielkie, zależne od dawki, zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Fingolimod Symphar u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz także punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) W badaniach klinicznych oraz w okresie po dopuszczeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8). Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe. Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie produktem leczniczym Fingolimod Symphar należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fingolimod Symphar u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie produktem leczniczym Fingolimod Symphar. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Fingolimod Symphar należy uwzględnić jego okres półtrwania i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie produktem leczniczym Fingolimod Symphar może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat. Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem leczniczym Fingolimod Symphar. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu. Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Fingolimod Symphar zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma, BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie produktem Fingolimod Symphar. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć odstawienie produktu leczniczego Fingolimod Symphar, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby. Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu zdrowia pacjenta, a pacjentów należy monitorować w celu wykrycia istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2). U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia produktem Fingolimod Symphar, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Fingolimod Symphar dzieciom i młodzieży: Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej). Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). U dzieci i młodzieży leczonych produktem Fingolimod Symphar notowano pojedyncze, łagodne zwiększenia stężenia bilirubiny.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar (patrz „Zakażenia” wyżej). Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkty 4.8 i 5.1). Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4). Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu fingolimodu sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ciężkich wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota; Anomalie rozwojowe nerek; Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego. Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy. W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersi? Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Fingolimod Symphar nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fingolimod Symphar nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Poniżej przedstawiono działania niepożądane fingolimodu w badaniach D2301 (FREEDOMS) oraz D2309 (FREEDOMS II). Działania niepożądane wynikające z doświadczenia po dopuszczeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Grypa, Zapalenie zatok Często: Zakażenia herpeswirusami, Zapalenie oskrzeli, Łupież pstry Niezbyt często: Zapalenie płuc Częstość nieznana: Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)**, Zakażenia kryptokokowe** Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: Rak podstawnokomórkowy Niezbyt często: Czerniak złośliwy**** Rzadko: Chłoniak***, Rak kolczystokomórkowy**** Bardzo rzadko: Mięsak Kaposiego**** Częstość nieznana: Rak z komórek Merkla*** Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Limfopenia, Leukopenia Niezbyt często: Małopłytkowość Częstość nieznana: Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna***, Obrzęki obwodowe*** Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia*** Zaburzenia psychiczne Często: Depresja Niezbyt często: Obniżenie nastroju Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, Migrena Niezbyt często: Drgawki Rzadko: Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)* Częstość nieznana: Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem*** Zaburzenia oka Często: Nieostre widzenie Niezbyt często: Obrzęk plamki Zaburzenia serca Często: Bradykardia, Blok przedsionkowo-komorowy Bardzo rzadko: Inwersja załamka T*** Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Kaszel Często: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka Niezbyt często: Nudności*** Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wyprysk, Łysienie, Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból pleców Często: Ból mięśni, Ból stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Osłabienie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT), aminotransferazy asparaginianowej (AST)) Często: Zmniejszenie masy ciała***, Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi Częstość nieznana: Zmniejszenie liczby neutrofili Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia: W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Jednak u pacjentów fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki: W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia fingolimodem. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia: Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Symphar powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu fingolimodu 0,5 mg. U pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki fingolimodu. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony fingolimodem 0,5 mg otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z fingolimodem jest niepewny. Ciśnienie krwi: W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie fingolimodu 0,5 mg było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu leczniczego Fingolimod Symphar (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Czynność wątroby: U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po odstawieniu fingolimodu.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT)≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego: W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ang. acute disseminated encephalomyelitis, ADEM). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe: Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg). Układ oddechowy: Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (ang. forced expiratory volume, FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24. wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo. Chłoniaki: Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu fingolimodu była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty). Zespół hemofagocytarny: U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież: W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy produktu leczniczego Fingolimod Symphar utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na produkt leczniczy Fingolimod Symphar, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych,<55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27. Mechanizm działania. Fingolimod jest modulatorem receptora sfingozyny-1-fosforanu. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem sfingozyny-1-fosforanu (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem 1 fosforanu sfingozyny 1, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku. Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K⁺ channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta-agonistów.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (tmax wynosi 12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w Cmax lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. Cmax fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego produkt leczniczy Fingolimod Symphar może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200±260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano produkt leczniczy Fingolimod Symphar w dawce 0,5 mg na dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowanej głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy, a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [¹⁴C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3 ±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t1/2) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w Cmax fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) Cmax fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Fingolimod Symphar u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg. Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6- krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg/dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadajacej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3- krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wypełnienie kapsułki Potasu cytrynian jednowodny Krzemionka koloidalna, bezwodna Magnezu stearynian Korpus kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E171) Wieczko kapsułki: Żelatyna Żelaza tlenek, żółty (E172) Tytanu dwutlenek (E171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierający 7, 28 lub 98 kapsułek twardych w tekturowym pudełku. Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium perforowany, jednodawkowy zawierający 7, 28, 98 lub 100 kapsułek twardych w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Fingolimod Symphar, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Chantico, 0,5 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera fingolimodu chlorowodorek odpowiadający 0,5 mg fingolimodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Żelatynowa kapsułka, twarda wielkości 16 mm (rozmiar 3), o białym nieprzezroczystym korpusie i żółtym nieprzezroczystym wieczku.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Chantico jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian w obrazowaniu T2-zależnym w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawkowanie U dorosłych zalecana dawka produktu Chantico to jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) zalecana dawka zależy od masy ciała: Dzieci i młodzież o masie ciała ≤ 40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Inne produkty lecznicze zawierające fingolimod w mniejszej dawce (w postaci kapsułek 0,25mg) są wprowadzone do obrotu przez inne firmy farmaceutyczne. Dzieci i młodzież o masie ciała > 40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg, zaleca się powtórzenie takiego samego schematu monitorowania pierwszej dawki jak w przypadku rozpoczynania leczenia. Zaleca się taki sam schemat monitorowania pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Specjalne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Produkt Chantico powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u osób w wieku 65 lat i starszych z uwagi na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Nie badano fingolimodu u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym. Na podstawie klinicznych badań farmakologii nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu Chantico nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Chociaż nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Nie ma dostępnych danych. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Ten produkt leczniczy przeznaczony jest do podawania doustnego. Produkt Chantico może być przyjmowany z pożywieniem lub niezależnie od posiłków (patrz punkt 5.2). Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Zespół niedoboru odporności. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C wg skali Child-Pugh). Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4). Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc ≥ 500 msec (patrz punkt 4.4). Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki, akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku, częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca. Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zazwyczaj nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Chantico. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg. Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki, pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Chantico. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca. Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥ 500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (zatrzymując pacjenta co najmniej do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno spowodować przedłużone monitorowanie (obserwacja przynajmniej do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia fingolimodem mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia fingolimodem. Zaleca się taki sam schemat monitorowania pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). Bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T zgłaszano u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii, produkt leczniczy Chantico nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, stwierdzonymi w wywiadzie: objawowej bradykardii, nawracającymi omdleniami lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3). U takich pacjentów leczenie produktem leczniczym Chantico należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją co najmniej do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3). Doświadczenie ze stosowaniem fingolimodu jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, inhibitory kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ rozpoczynanie leczenia fingolimodem również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5). U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Chantico należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Chantico, należy skonsultować się z kardiologiem w celu zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Chantico.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli podawanie leków zmniejszających częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się przedłużenie obserwacji co najmniej do następnego dnia po podaniu dawki produktu leczniczego Chantico (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms. Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główne działanie farmakodynamiczne fingolimodu polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Działanie to jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Chantico, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi. Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w miesiącu 3, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10⁹/l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10⁹/l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Chantico należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Działanie fingolimodu na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U pacjentów leczonych produktem leczniczym Chantico należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia. Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Chantico, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią. Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia. Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu fingolimodu w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy zakończyć podawanie produktu Chantico i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Chantico należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (ang. varicella zoster virus, VZV). U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie fingolimodem 1 miesiąc po szczepieniu.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych). 6.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia Od czasu uzyskania pozwolenia na dopuszczenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na fingolimod, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany. Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML. MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu (patrz punkt 4.8). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Obrzęk plamki żółtej Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki. Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Fingolimod nie był badany u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą. Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas leczenia.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia fingolimodem u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Chantico, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia fingolimodem po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo. Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN. U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Fingolimod nie był badany u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh) i u tych pacjentów ten produkt leczniczy nie powinien być stosowany (patrz punkt 4.3). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Chantico.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby. Jeśli aktywność transaminaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Chantico. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby. Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Chantico można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać leczenie, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby. Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku wzrostu aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania fingolimodu, należy zachować ostrożność podczas stosowania fingolimodu u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu. U pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas stosowania produktu Chantico. W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania fingolimodu. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie na układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie pierwszosekundowej natężonej objętości wydechowej (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od pierwszego miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Chantico u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) W badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe. Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie produktem Chantico należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na fingolimod. Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod należy uwzględnić jego okres półtrwania w fazie eliminacji i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Chantico zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie produktem Chantico może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia produktem Chantico należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia. Z uwagi na długi okres półtrwania natalizumabu w fazie eliminacji, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem Chantico. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem Chantico po leczeniu alemtuzumabem, chyba że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta. Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu. Jednoczesne podawanie z silnymi induktorami CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących fingolimod zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma, BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa. Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Obserwowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Zaobserwowano również śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu, fingolimod jest przeciwwskazany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć zakończenie leczenia, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, rzadko obserwowano ciężkie zaostrzenie choroby u niektórych pacjentów, którzy zaprzestali stosowania fingolimodu. Działanie to było na ogół obserwowane w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano je także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu zdrowia pacjenta, a pacjentów należy monitorować w celu wykrycia istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem Chantico, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2). U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem Chantico może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia produktem Chantico, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów w celu wykrycia objawów właściwych dla efektu z odbicia. Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych fingolimodem.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej ilości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Chantico dzieciom i młodzieży: Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej). Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8). U dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem obserwowano pojedyncze, łagodne zwiększenia stężenia bilirubiny. Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem Chantico (patrz „Zakażenia” wyżej). Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium <2 w skali Tannera (patrz punkty 4.8 i 5.1). Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienia Podczas leczenia produktem leczniczym Chantico i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionków (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem Chantico u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem Chantico u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu. Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest jednak zalecane (patrz punkt 4.4). 4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem Chantico, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4). Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ciężkich wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Następujące wady wrodzone były najczęściej zgłaszane: Wrodzona choroba serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogia Fallota Anomalie rozwojowe nerek Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Nie ma danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3). Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy. W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersi? Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Chantico nie powinny karmić piersią. Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3). 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Chantico nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Podczas rozpoczynania leczenia produktem Chantico zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia). 4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stosowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Grypa, Zapalenie zatok Często: Zakażenia herpeswirusami, Zapalenie oskrzeli, Łupież pstry Niezbyt często: Zapalenie płuc Częstość nieznana: Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)**, Zakażenia kryptokokowe** Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym cysty i polipy) Często: Rak podstawnokomórkowy Niezbyt często: Czerniak złośliwy**** Rzadko: Chłoniak***, Rak kolczystokomórkowy**** Bardzo rzadko: Mięsak Kaposiego**** Częstość nieznana: Rak z komórek Merkla*** Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Limfopenia, Leukopenia Niezbyt często: Trombocytopenia Częstość nieznana: Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna***, Obrzęk obwodowy*** Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia*** Zaburzenia psychiczne Często: Depresja Niezbyt często: Obniżenie nastroju Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, Migrena Niezbyt często: Drgawki Rzadko: Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)* Częstość nieznana: Ciężkie zaostrzenia choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem*** Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Niezbyt często: Obrzęk plamki Zaburzenia serca Często: Bradykardia, Blok przedsionkowo-komorowy Bardzo rzadko: Inwersja załamka T*** Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Kaszel Często: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka Niezbyt często: Nudności*** Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Egzema, Łysienie, Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból pleców Często: Ból mięśni, Ból stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Osłabienie 15.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Badania diagnostyczne Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy aminotransferazy asparaginianowej) Często: Zmniejszenie masy ciała***, Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi Niezbyt często: Zmniejszenie liczby neutrofili * Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych. ** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). *** Działania niepożądane leku pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa **** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniach klinicznych.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Zgłaszano występowanie przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JCV [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4). Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu (patrz punkt 4.4). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia fingolimodem. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg. U pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki fingolimodu. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony fingolimodem w dawce 0,5 mg otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z fingolimodem jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po odstawieniu fingolimodu.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ang. acute disseminated encephalomyelitis, ADEM). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg). Układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od 1 miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (ang. forced expiratory volume, FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO), które następnie ulegały stabilizacji. W 24 miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24 wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zwierającego fingolimod do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami, immunosupresją oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych. W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu. 4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy fingolimodu utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Zgłaszano wolne przewodzenie przedsionkowo-komorowe i pojedyncze przypadki występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniu na działanie produktu leczniczego Chantico, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno prowadzić do przedłużonego do następnego dnia monitorowania pacjenta. Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem Chantico, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ciężkich wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Następujące wady wrodzone były najczęściej zgłaszane: Wrodzona choroba serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogia Fallota Anomalie rozwojowe nerek Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Nie ma danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy. W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersi? Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Chantico nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Chantico nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak podczas rozpoczynania leczenia sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem Chantico zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stosowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Grypa, Zapalenie zatok Często: Zakażenia herpeswirusami, Zapalenie oskrzeli, Łupież pstry Niezbyt często: Zapalenie płuc Częstość nieznana: Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)**, Zakażenia kryptokokowe** Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym cysty i polipy) Często: Rak podstawnokomórkowy Niezbyt często: Czerniak złośliwy**** Rzadko: Chłoniak***, Rak kolczystokomórkowy**** Bardzo rzadko: Mięsak Kaposiego**** Częstość nieznana: Rak z komórek Merkla*** Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Limfopenia, Leukopenia Niezbyt często: Trombocytopenia Częstość nieznana: Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna***, Obrzęk obwodowy*** Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia*** Zaburzenia psychiczne Często: Depresja Niezbyt często: Obniżenie nastroju Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, Migrena Niezbyt często: Drgawki Rzadko: Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)* Częstość nieznana: Ciężkie zaostrzenia choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem*** Zaburzenia oka Często: Niewyraźne widzenie Niezbyt często: Obrzęk plamki Zaburzenia serca Często: Bradykardia, Blok przedsionkowo-komorowy Bardzo rzadko: Inwersja załamka T*** Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Kaszel Często: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka Niezbyt często: Nudności*** Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Egzema, Łysienie, Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból pleców Często: Ból mięśni, Ból stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Osłabienie 15.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Badania diagnostyczne Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy aminotransferazy asparaginianowej) Często: Zmniejszenie masy ciała***, Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi Niezbyt często: Zmniejszenie liczby neutrofili * Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych. ** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). *** Działania niepożądane leku pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa **** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniach klinicznych.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Zgłaszano występowanie przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JCV [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4). Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu (patrz punkt 4.4). Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia fingolimodem. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu). Stosowanie fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg. U pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki fingolimodu. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu fingolimodu do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony fingolimodem w dawce 0,5 mg otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z fingolimodem jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie tętnicze zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po odstawieniu fingolimodu.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ang. acute disseminated encephalomyelitis, ADEM). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg). Układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od 1 miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (ang. forced expiratory volume, FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO), które następnie ulegały stabilizacji. W 24 miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24 wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zwierającego fingolimod do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami, immunosupresją oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych. W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181 C 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy fingolimodu utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Zgłaszano wolne przewodzenie przedsionkowo-komorowe i pojedyncze przypadki występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniu na działanie produktu leczniczego Chantico, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno prowadzić do przedłużonego do następnego dnia monitorowania pacjenta. Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne kod ATC: L04AE01 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem sfingozyno-1-fosforanu (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem sfingozyno-1-fosforanu, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku. Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K+ channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF) 25-75.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta-agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu fingolimodu. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników Kliniczne punkty końcowe Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach † Współczynnik ryzyka (95% CI) Punkty końcowe w badaniu MRI Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 24 miesięcy Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy Fingolimod 0,5 mg 0,18** 70%** 17% 0,70 (0,52; 0,96)* 0,0 (2,5)** 0,0 (0,2)** -0,7 (-0,8)** Placebo 0,40 46% 24% 5,0 (9,8) 0,0 (1,1) -1,0 (-1,3) † Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach ** p<0,001, *p<0,05 w porównaniu z placebo Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat. Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny. Pacjenci, którzy ukończyli 24-miesięczne badanie główne FREEDOMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach udziału w badaniu przedłużonym (D2301E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 920 pacjentów (n=331 kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 289 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 155 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 0,5 mg i 145 pacjentów zmieniło leczenie z placebo na dawkę 1,25 mg).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po 12 miesiącach (miesiąc 36.) w badaniu pozostawało nadal 856 pacjentów (93%). Pomiędzy miesiącem 24. a 36. roczny wskaźnik rzutów (ARR) u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy pozostali na leczeniu dawką 0,5 mg, wyniósł 0,17 (0,21 w badaniu głównym). ARR u pacjentów, którzy przeszli z grupy placebo na leczenie fingolimodem w dawce 0,5 mg, wyniósł 0,22 (0,42 w badaniu głównym). Porównywalne wyniki uzyskano w powtórnym, 2-letnim, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu III fazy kontrolowanym placebo z zastosowaniem fingolimodu u 1 083 pacjentów (n=358 stosowało dawkę 0,5 mg, 370 przyjmowało dawkę 1,25 mg, 355 pacjentów przyjmowało placebo) z RRMS (badanie D2309, FREEDOMS 2). Mediany wartości dla wyjściowych parametrów demograficznych wynosiły: wiek 41 lat, czas trwania choroby 8,9 lat, wynik w skali EDSS 2,5.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Badanie D2309 (FREEDOMS 2): najważniejsze wyniki Kliniczne punkty końcowe Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach † Współczynnik ryzyka (95% CI) Punkty końcowe w badaniu MRI Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 24 miesięcy Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24. miesiącu Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy Fingolimod 0,5 mg 0,21** 71,5%** 25% 0,83 (0,61; 1,12) 0,0 (2,3)** 0,0 (0,4)** -0,71 (-0,86)** Placebo 0,40 52,7% 29% 4,0 (8,9) 0,0 (1,2) -1,02 (-1,28) † Progresja niesprawności definiowana jako zwiększenie o 1 punkt w wyniku EDSS potwierdzonym po 3 miesiącach ** p<0,001 w porównaniu z placebo Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny. Badanie D2302 (TRANSFORMS) było rocznym, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, podwójnie pozorowanym badaniem III fazy kontrolowanym substancją czynną (interferonem beta-1a), z udziałem 1 280 pacjentów (n=429 w grupie dawki 0,5 mg, 420 w grupie 1,25 mg, 431 w grupie interferonu beta-1a, w dawce 30 µg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na tydzień). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 36 lat, czas trwania choroby 5,9 lat, a wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 3. Nie obserwowano istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do punktów końcowych badania. Tabela 3 Badanie D2302 (TRANSFORMS): zestawienie najważniejszych wyników Kliniczne punkty końcowe Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Odsetek pacjentów bez rzutów po 12 miesiącach Fingolimod 0,5 mg 0,16** 83%** Interferon beta-1a, 30 µg 0,33 71% † Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach ** p<0,01, *p<0,001 w porównaniu z interferonem beta-1a Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych przeprowadzano w populacji intent to treat.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do analiz MRI wykorzystano zbiory danych możliwe do oceny. Pacjenci, którzy ukończyli 12-miesięczne badanie główne TRANSFORMS mieli możliwość otrzymywania fingolimodu w ramach uczestnictwa w badaniu przedłużonym (D2302E1) z zaślepieniem dawkowania leku. Do tego badania włączono w sumie 1 030 pacjentów, jednak 3 pacjentów z tej grupy nie otrzymało leczenia (n=356 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 0,5 mg, 330 pacjentów kontynuowało leczenie dawką 1,25 mg, 167 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg i 174 pacjentów zmieniło leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 1,25 mg). Po 12 miesiącach (miesiąc 24) w badaniu nadal uczestniczyło 882 pacjentów (86%). Pomiędzy miesiącem 12. a 24. ARR dla pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg w badaniu głównym, którzy kontynuowali leczenie dawką 0,5 mg, wyniósł 0,20 (0,19 w badaniu głównym).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ARR dla pacjentów, którzy zmienili leczenie z interferonu beta-1a na fingolimod w dawce 0,5 mg wyniósł 0,33 (0,48 w badaniu głównym). Zbiorcze wyniki badań D2301 i D2302 wykazały konsekwentne, statystycznie znamienne zmniejszenie rocznego wskaźnika rzutów w porównaniu z terapią odniesienia w podgrupach wyłonionych względem płci, wieku, wcześniej stosowanego leczenia w stwardnieniu rozsianym, aktywności choroby lub wyjściowego stopnia niesprawności. Dalsze analizy danych z badań klinicznych wskazują spójne wyniki leczenia w podgrupach pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego o dużej aktywności. Dzieci i młodzież Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania fingolimodu podawanego raz na dobę w dawkach 0,25 mg lub 0,5 mg (dobór dawki w oparciu o masę ciała i pomiar ekspozycji) zostały ustalone w populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do <18 lat, z nawracająco-ustępującą postacią stwardnienia rozsianego.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie D2311 (PARADIGMS) było podwójnie ślepym, podwójnie pozorowanym badaniem kontrolowanym aktywnym leczeniem, o elastycznym czasie trwania nieprzekraczającym 24 miesięcy, w którym uczestniczyło 215 pacjentów w wieku od 10 do <18 lat (n=107 leczonych fingolimodem, 108 leczonych interferonem beta-1a w dawce 30 μg we wstrzyknięciach domięśniowych raz na tydzień). Mediany wartości dotyczących charakterystyki wyjściowej wyniosły: wiek 16 lat, mediana czasu trwania choroby 1,5 roku i wynik EDSS 1,5. Większość pacjentów była w fazie 2 lub wyższej w skali Tannera (94,4%) i ważyła >40 kg (95,3%). Łącznie 180 (84%) pacjentów ukończyło główną fazę badania (n=99 [92,5%] pacjentów leczonych fingolimodem, 81 [75%] pacjentów leczonych interferonem beta-1a). Uzyskane wyniki przedstawiono w Tabeli 4.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Badanie D2311 (PARADIGMS): najważniejsze wyniki Kliniczne punkty końcowe Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach Punkty końcowe w badaniu MRI Roczny wskaźnik liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych Skorygowana średnia Liczba zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu na jedno badanie, do miesiąca 24 Skorygowana średnia Roczny wskaźnik atrofii mózgu od stanu wyjściowego do miesiąca 24 Średnia najmniejszych kwadratów Fingolimod 0,25 mg lub 0,5 mg N=107 0,122** 85,7** n=106 4,393** n=106 0,436** n=96 -0,48* Interferon beta-1a 30 µg N=107# 0,675 38,8 n=102 9,269 n=101 1,282 n=89 -0,80 # Jeden pacjent losowo przydzielony do leczenia interferonem beta-1a we wstrzyknięciu domięśniowym nie był w stanie połknąć leku podwójnie pozorowanego i wycofał się z badania.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ten pacjent został wykluczony z pełnej analizowanej grupy i z populacji do oceny bezpieczeństwa. * p<0,05, ** p<0,001, w porównaniu z interferonem beta-1a. Wszystkie analizy klinicznych punktów końcowych zostały przeprowadzone na pełnej analizowanej grupie.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (tmax wynosi 12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w Cmax lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. Cmax fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200±260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowanej głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy, a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [¹⁴C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t1/2) wynosi 6-9 dni. Stężenia we krwi fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg skali Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w Cmax fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg skali Child-Pugh) Cmax fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6- krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadajacej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na fingolimod u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na fingolimod u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wypełnienie kapsułki Potasu cytrynian jednowodny Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Korpus kapsułki Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko kapsułki Żelaza tlenek, żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 7, 10, 28, 30, 56, 60, 98 lub 100 kapsułek, twardych w tekturowych pudełkach. Blistry jednodawkowe OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek, twardych w tekturowych pudełkach. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Chantico, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania produktu leczniczego Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fimodigo, 0,5 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka zawiera 0,5 mg fingolimodu (w postaci fingolimodu chlorowodorku). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Żelatynowa kapsułka twarda 16 mm (rozmiar 3), z białym, nieprzezroczystym korpusem i żółtym nieprzezroczystym wieczkiem.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Fimodigo jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian w obrazowaniu T2-zależnym w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka produktu leczniczego Fimodigo to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Produkty lecznicze zawierające fingolimod są dostępne o mniejszej mocy (w postaci kapsułek 0,25 mg) wprowadzone do obrotu przez inne firmy farmaceutyczne. Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia. Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia; ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia; ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Fimodigo u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Fingolimod nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym. Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Fimodigo nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fingolimodu u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie. Produkt leczniczy Fimodigo można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami. Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Zespół niedoboru odporności. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4). Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc >500 msec (patrz punkt 4.4). Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fimodigo powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo; zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Fimodigo. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Fimodigo. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia produktem leczniczym Fimodigo mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Fimodigo.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane (patrz punkt 4.2). U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Fimodigo nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Fimodigo należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie ze stosowaniem fingolimodu jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, inhibitory kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia produktem leczniczym Fimodigo również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Fimodigo u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Fimodigo należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fimodigo, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Fimodigo. Jeśli podawanie leków zmniejszających częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu dawki produktu leczniczego Fimodigo (patrz także punkt 4.5).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Fimodigo i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Fimodigo u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8). Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fimodigo u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) poprzez hamowanie CYP4F2 na fingolimod i fosforan fingolimodu. Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Fimodigo ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia. Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ciężkich wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: Wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota Anomalie rozwojowe nerek Anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego Nie ma danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy. W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersi? Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Fimodigo nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fimodigo nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Fimodigo sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Fimodigo zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęściej zgłaszane działania niepożądane (występowanie ≥10%) podczas stosowania dawki 0,5 mg to ból głowy (24,5%), zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (15,2%), biegunka (12,6%), kaszel (12,3%), grypa (11,4%), zapalenie zatok (10,9%) i ból pleców (10,0%). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Działania niepożądane zgłaszane podczas badań klinicznych i wynikające z doświadczeń po dopuszczeniu do obrotu pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Grypa Często: Zapalenie zatok Niezbyt często: Zakażenia herpeswirusami Częstość nieznana: Zapalenie oskrzeli, Łupież pstry, Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)**, Zakażenia kryptokokowe**, Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: Rak podstawnokomórkowy Czerniak złośliwy**** Chłoniak*** Rak kolczystokomórkowy**** Mięsak Kaposiego**** Rak z komórek Merkla*** Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Limfopenia, Leukopenia Niezbyt często: Małopłytkowość Częstość nieznana: Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna***, Obrzęki obwodowe*** Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia*** Zaburzenia psychiczne Często: Depresja Niezbyt często: Obniżenie nastroju Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, Migrena Niezbyt często: Drgawki Rzadko: Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)* Częstość nieznana: Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem*** Zaburzenia serca Często: Bradykardia, Blok przedsionkowo-komorowy Bardzo rzadko: Inwersja załamka T*** Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie tętnicze Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Kaszel Często: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka Niezbyt często: Nudności*** Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wyprysk, Łysienie, Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból pleców Często: Ból mięśni, Ból stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Osłabienie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT), aminotransferazy asparaginianowej (AST)) Często: Zmniejszenie masy ciała*** Częstość nieznana: Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi, Zmniejszenie liczby neutrofili * Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu (patrz punkt 4.4). *** Działania niepożądane fingolimodu pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa. **** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami. Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4). Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania. Obrzęk plamki W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia fingolimodem. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie (17% u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku zapalenia błony naczyniowej oka w porównaniu do 0,6% bez takiego wywiadu).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Stosowanie fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku plamki (patrz punkt 4.4) nie było badane. W badaniach klinicznych dotyczących przeszczepów nerek, do których włączono pacjentów z cukrzycą, leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg spowodowało 2-krotne zwiększenie częstości występowania obrzęku plamki. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia fingolimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu fingolimodu 0,5 mg.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia. Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod 0,5 mg. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki fingolimodu. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony fingolimodem 0,5 mg otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny. Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z fingolimodem jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie fingolimodu 0,5 mg było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia fingolimodu (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi). Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i >5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po odstawieniu fingolimodu. U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ang.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

acute disseminated encephalomyelitis, ADEM). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg). Układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (ang. forced expiratory volume, FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo (patrz także punkt 4.4. Działania na układ oddechowy). Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) po zastosowaniu fingolimodu była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty) (patrz także punkt 4.4. Nowotwory złośliwe). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi. Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych. W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem. U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl. Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy fingolimodu utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na fingolimod, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AE01 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem sfingozyno-1-fosforanu (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem sfingozyno-1-fosforanu, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku. Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (tmax wynosi 12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w Cmax lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. Cmax fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200±260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowanej głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy, a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [¹⁴C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t1/2) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Płeć, grupy etniczne i zaburzenia czynności nerek Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w Cmax fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) Cmax fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%. Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę. Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadajacej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wypełnienie kapsułki Potasu cytrynian jednowodny Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Korpus kapsułki Tytanu dwutlenek (E171) Żelatyna Wieczko kapsułki Tytanu dwutlenek (E172) Żelaza tlenek, żółty (E171) Żelatyna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek twardych w tekturowym pudełku. Blistry jednodawkowe OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierające 7, 28 lub 98 kapsułek twardych w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Fimodigo, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Fingolimod Richter, 0,5 mg, kapsułki, twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda kapsułka twarda zawiera fingolimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,5 mg fingolimodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka, twarda Żelatynowa kapsułka twarda wielkości 16 mm (rozmiar 3), z białym nieprzezroczystym korpusem i żółtym nieprzezroczystym wieczkiem.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Fingolimod Richter jest wskazany do stosowania w monoterapii do modyfikacji przebiegu choroby w ustępująco-nawracającej postaci stwardnienia rozsianego o dużej aktywności w następujących grupach pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży w wieku 10 lat i starszych: Pacjenci z wysoką aktywnością choroby pomimo pełnego i właściwego cyklu leczenia co najmniej jednym produktem leczniczym modyfikującym jej przebieg (wyjątki i informacje o czasie trwania okresu oczyszczania organizmu z produktu leczniczego, patrz punkty 4.4 i 5.1). Pacjenci z szybko rozwijającą się, ciężką, ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, definiowaną jako 2 lub więcej rzutów powodujących niesprawność w ciągu jednego roku oraz 1 lub więcej zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w obrazach MRI mózgu lub znaczące zwiększenie liczby zmian w obrazowaniu T2-zależnym w porównaniu z wcześniejszym, ostatnio wykonywanym badaniem MRI.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Dawkowanie U dorosłych, zalecana dawka produktu leczniczego Fingolimod Richter to jedna kapsułka 0,5 mg, przyjmowana doustnie raz na dobę. U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych), zalecana dawka zależy od masy ciała: Dzieci i młodzież o masie ciała ≤40 kg: jedna kapsułka 0,25 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Inne produkty lecznicze zawierające fingolimod w mniejszych dawkach (w postaci kapsułek 0,25 mg) są wprowadzone do obrotu przez inne firmy farmaceutyczne. Dzieci i młodzież o masie ciała >40 kg: jedna kapsułka 0,5 mg przyjmowana doustnie raz na dobę. Dzieci i młodzież rozpoczynający leczenie od kapsułek 0,25 mg, a następnie osiągający stabilną masę ciała powyżej 40 kg powinni przejść na leczenie kapsułkami 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Po zmianie dawki dobowej z 0,25 mg na 0,5 mg zaleca się powtórzenie takiego samego monitorowania po podaniu pierwszej dawki, jak w przypadku rozpoczynania leczenia. Produkt leczniczy Fingolimod Richter można przyjmować z posiłkiem lub między posiłkami. Kapsułki należy zawsze połykać w całości, bez ich otwierania. Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia. ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia. ponad 2 tygodnie po jednym miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż ten wymieniony wyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę (patrz punkt 4.4). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Z uwagi na brak wystarczających danych o bezpieczeństwie stosowania i skuteczności, należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Fingolimod Richter u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek Produkt leczniczy Fingolimod Richter nie był badany u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w badaniach rejestracyjnych u pacjentów w stwardnieniu rozsianym. Na podstawie klinicznych badań farmakologii klinicznej nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. Zaburzenia czynności wątroby Produktu leczniczego Fingolimod Richter nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, jednak u tych pacjentów należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Fingolimod Richter u dzieci w wieku poniżej 10 lat. Dane nie są dostępne.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dawkowanie

Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku pomiędzy 10 a 12 lat (patrz punkt 4.4, 4.8 i 5.1). Sposób podawania Ten produkt leczniczy jest stosowany doustnie.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Zespół niedoboru odporności. Pacjenci ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zakażeń oportunistycznych, w tym pacjenci z upośledzoną odpornością (w tym także osoby obecnie przyjmujące leki immunosupresyjne lub pacjenci ze zmniejszeniem odporności w wyniku wcześniejszego leczenia). Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia (zapalenie wątroby, gruźlica). Aktywne złośliwe choroby nowotworowe. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh). Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar/przejściowy atak niedokrwienny, zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV wg New York Heart Association (NYHA) (patrz punkt 4.4). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami antyarytmicznymi klasy Ia lub klasy III (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przeciwwskazania

Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu Mobitz II lub blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego, jeśli nie korzystają z rozrusznika serca (patrz punkt 4.4). Pacjenci z wyjściowym odstępem QTc >500 msec (patrz punkt 4.4). Podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może być również związane z wydłużeniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego, w tym sporadycznych przypadków przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Po podaniu pierwszej dawki akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu godziny, a spowolnienie to osiąga maksimum w ciągu 6 godzin. Efekt ten po podaniu dawki utrzymuje się w kolejnych dniach, chociaż jest on zazwyczaj mniej nasilony i zwykle słabnie w ciągu następnych tygodni. Podczas ciągłego stosowania leku częstość akcji serca średnio wraca do wartości wyjściowych w ciągu jednego miesiąca. Jednakże u pojedynczych pacjentów częstość akcji serca może nie wrócić do stanu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia przewodzenia były zazwyczaj przemijające i przebiegały bezobjawowo. Zwykle nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin leczenia. W razie konieczności, zmniejszeniu częstości akcji serca pod wpływem fingolimodu można przeciwdziałać przez pozajelitowe podanie atropiny lub izoprenaliny. U wszystkich pacjentów należy wykonać badanie EKG i pomiar ciśnienia krwi przed i po 6 godzinach od podania pierwszej dawki produktu leczniczego Fingolimod Richter. Wszyscy pacjenci powinni być monitorowani przez 6 godzin w kierunku objawów bradykardii z cogodzinnym pomiarem tętna i ciśnienia krwi. Zaleca się prowadzenie ciągłego (w czasie rzeczywistym) monitorowania za pomocą badania EKG w tym 6-godzinnym okresie. Zaleca się zachowanie takich samych środków ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki, gdy pacjenci zmieniają leczenie z dawki dobowej 0,25 mg na 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli po podaniu wystąpią objawy związane z bradyarytmią, powinno być rozpoczęte odpowiednie postępowanie kliniczne, a monitorowanie należy kontynuować aż do ustąpienia objawów. Jeśli podczas monitorowania po podaniu pierwszej dawki pacjent będzie wymagał interwencji farmakologicznej, należy pozostawić pacjenta do następnego dnia w odpowiednio wyposażonym ośrodku medycznym w celu dalszego monitorowania, a procedurę monitorowania identyczną jak podczas podania pierwszej dawki należy powtórzyć podczas podawania drugiej dawki produktu leczniczego Fingolimod Richter. Jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca jest najmniejsza od chwili podania pierwszej dawki (sugerując, że maksymalne farmakologiczne działanie leku na serce mogło się jeszcze nie ujawnić), monitorowanie należy przedłużyć o co najmniej 2 godziny, aż do ponownego zwiększenia częstości akcji serca.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u pacjentów dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego co najmniej II stopnia, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie (co najmniej zatrzymując pacjenta do następnego dnia) aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego III stopnia w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym monitorowaniem (co najmniej obserwacją pacjenta do następnego dnia). Po wznowieniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter mogą ponownie wystąpić działania związane z częstością akcji serca i przewodzeniem przedsionkowo-komorowym w zależności od długości przerwy w leczeniu i czasu od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się takie samo monitorowanie pacjenta jak podczas podania pierwszej dawki w chwili rozpoczynania leczenia, jeśli leczenie zostało przerwane na: jeden dzień lub dłużej podczas pierwszych 2 tygodni leczenia. ponad 7 dni w 3. i 4. tygodniu leczenia. ponad 2 tygodnie po miesiącu leczenia. Jeśli leczenie zostało przerwane na krótszy czas niż wymieniono powyżej, należy je kontynuować podając następną zaplanowaną dawkę. U dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki inwersji załamka T. Jeśli wystąpi inwersja załamka T, lekarz powinien sprawdzić, czy nie towarzyszą jej przedmiotowe lub podmiotowe objawy niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego, zaleca się konsultację kardiologiczną. Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii produkt leczniczy Fingolimod Richter nie powinien być stosowany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym, występowaniem w wywiadzie objawowej bradykardii, nawracających omdleń lub zatrzymaniem akcji serca lub u pacjentów z istotnym wydłużeniem QT (QTc>470 msec [dorosłe kobiety], QTc >460 msec [dzieci i młodzież płci żeńskiej] lub >450 msec [dorośli mężczyźni oraz dzieci i młodzież płci męskiej]), niekontrolowanym nadciśnieniem lub ciężkim bezdechem sennym (patrz także punkt 4.3).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Fingolimod Richter należy rozważać tylko, jeśli przewidywane korzyści przewyższają możliwe ryzyko, a przed rozpoczęciem leczenia należy zasięgnąć porady kardiologa, aby określić najbardziej odpowiedni sposób monitorowania pacjenta. Podczas rozpoczynania leczenia zaleca się co najmniej przedłużone monitorowanie z pozostawieniem pacjenta pod obserwacją do następnego dnia (patrz także punkt 4.5). Stosowanie produktu leczniczego Fingolimod Richter nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, dizopiramidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsades de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Doświadczenie ze stosowaniem produktu leczniczego Fingolimod Richter jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki beta-adrenolityczne, inhibitory kanału wapniowego spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna, digoksyna, środki hamujące aktywność cholinesterazy lub pilokarpina). Ponieważ rozpoczynanie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter również jest związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca (patrz także punkt 4.8 „Bradyarytmia”), jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addytywne na czynność serca, nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter u pacjentów przyjmujących jednocześnie wyżej wymienione substancje (patrz także punkt 4.5).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie produktem leczniczym Fingolimod Richter należy rozważać tylko, jeśli spodziewane korzyści przewyższają możliwe ryzyko. Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym Fingolimod Richter. Jeśli podawanie leków zmniejszających częstość akcji serca nie może być przerwane, należy skonsultować się z kardiologiem w celu ustalenia odpowiedniego monitorowania pacjenta po podaniu pierwszej dawki, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia po podaniu pierwszej dawki (patrz także punkt 4.5). Odstęp QT W badaniu dotyczącym wpływu dawek 1,25 mg lub 2,5 mg fingolimodu w stanie stacjonarnym na odstęp QT, przy utrzymującym się ujemnym efekcie chronotropowym, leczenie fingolimodem powodowało wydłużenie QTcI, z górną granicą 90% CI ≤13,0 ms.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Brak jest związku pomiędzy dawką lub ekspozycją na fingolimod a wydłużeniem QTcI. Brak jest jednoznacznych danych o zwiększonej częstości występowania odchyleń w QTcI, bądź to bezwzględnych, bądź zmian względem stanu wyjściowego, związanych z leczeniem fingolimodem. Znaczenie kliniczne tej obserwacji nie jest znane. Nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu na wydłużenie odstępu QTc w badaniach w stwardnieniu rozsianym, ale pacjenci z ryzykiem wydłużenia odstępu QT nie byli włączeni do badań klinicznych. Należy unikać stosowania produktów leczniczych, które mogą wydłużać odstęp QTc u pacjentów z istotnymi czynnikami ryzyka, na przykład hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem odstępu QT. Działania immunosupresyjne Fingolimod ma działanie immunosupresyjne, które sprawia, że pacjenci są podatni na ryzyko zakażenia, w tym zakażeń oportunistycznych, które mogą być śmiertelne oraz zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaka i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Lekarze powinni starannie monitorować pacjentów, zwłaszcza tych z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak wcześniejsza terapia immunosupresyjna. W przypadku podejrzewania ryzyka, należy rozważyć zakończenie leczenia na podstawie oceny lekarza dokonywanej w każdym indywidualnym przypadku (patrz także punkt 4.4 „Zakażenia” i „Nowotwory skóry” oraz punkt 4.8 „Chłoniaki”). Zakażenia Główny efekt farmakodynamiczny produktu leczniczego Fingolimod Richter polega na zależnym od dawki zmniejszeniu liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Efekt ten jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter, powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po przerwaniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi. Ocena morfologii krwi jest zalecana również okresowo w trakcie leczenia, w 3.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

miesiącu, a później przynajmniej raz na rok i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x10⁹/l, powinna prowadzić do przerwania leczenia do czasu powrotu do wartości wyjściowych, ponieważ w badaniach klinicznych, leczenie fingolimodem było przerywane u pacjentów z całkowitą liczbą limfocytów <0,2 x10⁹/l. Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Zakażenie wirusem herpes Po zastosowaniu fingolimodu w dowolnym momencie leczenia występowały poważne, zagrażające życiu, a czasami śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu wywołane wirusem opryszczki zwykłej oraz wirusem ospy wietrznej i półpaśca. Jeśli wystąpi zapalenie mózgu, zapalenie opon lub zapalenie opon i mózgu należy przerwać podawanie produktu Fingolimod Richter i zastosować leczenie odpowiednie dla danego zakażenia.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter należy dokonać oceny odporności pacjentów na wirus ospy wietrznej. Zaleca się, by przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter u pacjentów bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez fachowy personel medyczny lub bez udokumentowanego pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie przeprowadzić badanie na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi ospy wietrznej i półpaśca (ang. varicella zoster virus, VZV). U pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się podanie pełnego cyklu szczepienia przeciwko ospie przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter (patrz punkt 4.8). Aby umożliwić rozwinięcie pełnego efektu działania szczepionki, należy rozpocząć leczenie produktem leczniczym Fingolimod Richter 1 miesiąc po szczepieniu.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Działanie produktu leczniczego Fingolimod Richter na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (patrz punkt 4.8). U leczonych pacjentów należy stosować skuteczne metody diagnozowania i skuteczne strategie terapeutyczne w razie wystąpienia objawów zakażenia. Podczas oceny stanu pacjenta z podejrzeniem zakażenia, które może być ciężkie, należy rozważyć skierowanie pacjenta do lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu zakażeń. Należy poinformować pacjentów o konieczności szybkiego zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter, jeśli u pacjenta wystąpi ciężkie zakażenie, a przed wznowieniem leczenia należy dokonać oceny stosunku korzyści do ryzyka związanego z terapią.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (zakażenia grzybiczego), niekiedy śmiertelnego, występujące po około 2-3 latach leczenia, chociaż dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany (patrz punkt 4.8). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowych (np. bólem głowy, któremu towarzyszą zmiany psychiczne, takie jak splątanie, omamy i (lub) zmiany osobowości) należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. W przypadku stwierdzenia kryptokokowego zapalenia opon mózgowych należy wstrzymać podawanie fingolimodu i rozpocząć odpowiednie leczenie. W razie konieczności wznowienia leczenia fingolimodem należy przeprowadzić konsultację wielodyscyplinarną (tj. z udziałem specjalisty z zakresu chorób zakaźnych).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Od czasu uzyskania pozwolenia na wprowadzenie do obrotu, podczas leczenia fingolimodem zgłaszano występowanie postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) (patrz punkt 4.8). PML jest zakażeniem oportunistycznym wywoływanym przez wirus Johna Cunninghama (JCV), mogącym powodować zgon lub ciężką niepełnosprawność. Przypadki PML występowały po około 2-3 latach monoterapii bez wcześniejszej ekspozycji na natalizumab. Mimo, iż szacunkowe ryzyko wydaje się wzrastać wraz z narastającą w czasie ekspozycją na fingolimod, dokładny związek z czasem trwania leczenia jest nieznany. Inne przypadki PML wystąpiły u pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni natalizumabem i w takim przypadku związek z PML jest znany. PML może wystąpić wyłącznie przy obecności zakażenia JCV.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wykonując badania na obecność JCV należy pamiętać, że nie analizowano wpływu limfopenii na dokładność badań na obecność przeciwciał przeciwko JCV u pacjentów leczonych fingolimodem. Należy również zauważyć, że ujemny wynik badania na obecność przeciwciał przeciwko JCV nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy uzyskać wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj wykonanego w ciągu ostatnich 3 miesięcy), dla późniejszego porównania. Zmiany w badaniu MRI mogą być widoczne przed wystąpieniem klinicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych. Podczas rutynowego badania MRI (wykonywanego zgodnie z krajowymi i lokalnymi zaleceniami) lekarze powinni zwracać uwagę na zmiany sugerujące PML. MRI może być częścią wzmożonego monitorowania u pacjentów uznanych za osoby podlegające zwiększonemu ryzyku PML.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano przypadki bezobjawowej PML rozpoznanej na podstawie obrazu MRI i dodatniego wyniku badania płynu mózgowo-rdzeniowego na obecność DNA JCV. W przypadku podejrzewania PML należy natychmiast wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać leczenie fingolimodem aż do wykluczenia PML. Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) w tym występowanie brodawczaka, dysplazji, brodawek i nowotworu złośliwego zależnego od HPV było zgłaszane podczas leczenia fingolimodem w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu. Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem biorąc pod uwagę zalecenia dotyczące szczepienia. Zaleca się wykonywanie badań przesiewowych w kierunku nowotworu złośliwego, w tym wykonanie rozmazu szyjkowego, zgodnie ze standardami postępowania.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Eliminacja fingolimodu z organizmu po zaprzestaniu leczenia może trwać do dwóch miesięcy, w związku z czym ostrożność względem wystąpienia objawów zakażenia należy zachować do końca tego okresu. Należy poinformować pacjentów o konieczności zgłaszania objawów zakażenia lekarzowi prowadzącemu podczas leczenia fingolimodem i po upływie do dwóch miesięcy od jego zakończenia. Obrzęk plamki Obrzęk plamki w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów zgłaszano u 0,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg, przy czym występował on głównie w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia (patrz punkt 4.8). Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Jeśli w którymkolwiek momencie leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia widzenia, należy przeprowadzić badanie dna oka, obejmujące badanie plamki.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z wywiadem wskazującym na zapalenie błony naczyniowej oka oraz pacjenci z cukrzycą podlegają zwiększonemu ryzyku obrzęku plamki (patrz punkt 4.8). Stosowanie produktu leczniczego Fingolimod Richter nie było badane u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą. Zaleca się, by pacjenci ze stwardnieniem rozsianym i współistniejącą cukrzycą lub zapaleniem błony naczyniowej oka w wywiadzie przeszli badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia oraz byli poddawani kontrolnym badaniom okulistycznym podczas leczenia. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter u pacjentów z obrzękiem plamki. Zaleca się przerwanie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter po ustąpieniu obrzęku plamki, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Uszkodzenie wątroby U pacjentów ze stwardnieniem rozsianym leczonych produktem leczniczym Fingolimod Richter zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwłaszcza aminotransferazy alaninowej (ALT), ale także gamma-glutamylotransferazy (GGT) i aminotransferazy asparaginianowej (AST). Zgłaszano także przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagające przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotne uszkodzenie wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby obejmujące znacznie zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych w surowicy i zwiększone stężenie bilirubiny całkowitej występowały już po dziesięciu dniach od podania pierwszej dawki i były także zgłaszane po długotrwałym stosowaniu. W badaniach klinicznych u 8,0% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg odnotowano co najmniej 3-krotne zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu z 1,9% pacjentów z grupy placebo.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zwiększenie aktywności transaminaz stanowiące 5-krotność GGN odnotowano u 1,8% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem przerywano, jeśli doszło do ponad 5-krotnego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych powyżej GGN. U niektórych pacjentów po wznowieniu leczenia dochodziło do ponownego zwiększenia aktywności transaminaz wątrobowych, co świadczyło o związku z podawaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności transaminaz odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność transaminaz w surowicy wracała do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem. Stosowanie produktu leczniczego Fingolimod Richter nie było badane u pacjentów z wcześniejszym ciężkim uszkodzeniem wątroby (klasy C wg Child-Pugh) i u tych pacjentów nie powinien być on stosowany (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Z uwagi na immunosupresyjne właściwości fingolimodu, należy opóźnić rozpoczęcie leczenia u pacjentów z czynnym wirusowym zapaleniem wątroby aż do jego ustąpienia. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter należy zapoznać się z ostatnimi (tj. uzyskanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności transaminaz i stężenia bilirubiny. W przypadku braku objawów klinicznych, stężenie aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny w surowicy należy kontrolować w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do upływu 2 miesięcy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli aktywność transaminaz wątrobowych przekracza 3-krotność, ale nie przekracza 5-krotności GGN bez zwiększenia stężenia bilirubiny w surowicy, należy wdrożyć częstsze monitorowanie, w tym oznaczanie stężenia bilirubiny w surowicy i aktywności fosfatazy alkalicznej (ALP), aby wykryć ewentualny dalszy wzrost tych wartości i stwierdzić inną etiologię zaburzeń czynności wątroby.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli aktywność aminotransferaz wątrobowych wynosi co najmniej 5-krotność GGN lub co najmniej 3-krotność GGN i towarzyszy jej jakiekolwiek zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego Fingolimod Richter. Należy kontynuować monitorowanie czynności wątroby. Jeśli stężenia w surowicy powrócą do wartości prawidłowych (w tym w sytuacji odkrycia innej przyczyny zaburzeń czynności wątroby), leczenie produktem Fingolimod Richter można wznowić po dokonaniu uważnej oceny stosunku korzyści do ryzyka u pacjenta. W razie wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby, takich jak nudności z niewiadomej przyczyny, wymioty, ból brzucha, uczucie zmęczenia, brak apetytu lub żółtaczka i (lub) ciemne zabarwienie moczu, należy niezwłocznie skontrolować aktywność enzymów wątrobowych i stężenie bilirubiny i przerwać podawanie produktu leczniczego Fingolimod Richter, jeśli badania potwierdzą znaczne uszkodzenie wątroby.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenia nie należy wznawiać o ile nie ustalono innej możliwej etiologii przedmiotowych i podmiotowych objawów uszkodzenia wątroby. Mimo braku dowodów świadczących o tym, że pacjenci z wcześniej istniejącą chorobą wątroby podlegają zwiększonemu ryzyku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych podczas przyjmowania produktu leczniczego Fingolimod Richter, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego Fingolimod Richter u pacjentów ze znaczącą chorobą wątroby w wywiadzie. Wpływ na wyniki badań serologicznych Fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi w mechanizmie ich redystrybucji do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych produktem leczniczym Fingolimod Richter.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą leków byli wykluczeni z badań klinicznych prowadzonych przed wprowadzeniem produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu i u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie ostrożności podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter. W badaniach klinicznych z SM u pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg obserwowano średnie zwiększenie ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg, a ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg. Zwiększenie to po raz pierwszy odnotowywano po około 1 miesiącu od rozpoczęcia leczenia i utrzymywało się ono w trakcie dalszego stosowania fingolimodu. W dwuletnim badaniu kontrolowanym placebo nadciśnienie tętnicze jako działanie niepożądane zgłaszano u 6,5% pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów przyjmujących placebo. Dlatego należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Działania na układ oddechowy Podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter obserwowano niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie nasilonej pierwszosekundowej objętości wydechowej (ang. forced expiratory volume, FEV1) i zdolności dyfuzyjnej dla tlenku węgla (DLCO). Zmiany te obserwowano poczynając od 1. miesiąca, po czym utrzymywały się one na stabilnym poziomie. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Fingolimod Richter u pacjentów z ciężką chorobą układu oddechowego, zwłóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (patrz także punkt 4.8). Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii W badaniach klinicznych oraz w okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu, po zastosowaniu dawki 0,5 mg zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Do zgłaszanych objawów należał silny ból głowy o nagłym początku, nudności, wymioty, zmiany stanu psychicznego, zaburzenia widzenia i napady drgawkowe. Objawy zespołu PRES są zazwyczaj odwracalne, jednak mogą prowadzić do udaru niedokrwiennego lub krwotoku mózgowego. Opóźnienie rozpoznania i leczenia może być przyczyną trwałych następstw neurologicznych. W przypadku podejrzenia zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES), leczenie produktem leczniczym Fingolimod Richter należy przerwać. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Nie przeprowadzono żadnych badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Fingolimod Richter u pacjentów zmieniających leczenie z teriflunomidu, fumaranu dimetylu lub alemtuzumabu na leczenie produktem leczniczym Fingolimod Richter.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby na produkt leczniczy Fingolimod Richter należy uwzględnić jego okres półtrwania i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie wszelkich działań tych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii). Leczenie produktem leczniczym Fingolimod Richter może być na ogół rozpoczynane bezpośrednio po przerwaniu leczenia interferonem lub octanem glatirameru. U pacjentów leczonych fumaranem dimetylu, przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter należy zachować odpowiedni okres oczyszczania organizmu z leku, w czasie którego wyniki badania krwi powinny powrócić do stanu sprzed leczenia.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Z uwagi na długi okres półtrwania natalizumabu, po odstawieniu leku jego eliminacja zazwyczaj trwa do 2-3 miesięcy. Teriflunomid jest również wolno usuwany z osocza. Jeśli nie zastosuje się zabiegu przyspieszenia eliminacji leku, klirens teriflunomidu z osocza może zająć od kilku miesięcy do nawet 2 lat. Zaleca się stosowanie zabiegu przyspieszenia eliminacji teriflunomidu, opisanego w charakterystyce tego produktu leczniczego lub zachowanie okresu oczyszczania organizmu z leku trwającego przynajmniej 3,5 miesiąca. Należy zachować ostrożność dotyczącą możliwego nakładania się działań na układ immunologiczny pacjenta podczas zmiany leczenia z natalizumabu lub teriflunomidu na leczenie produktem leczniczym Fingolimod Richter. Alemtuzumab ma głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ faktyczny czas trwania tego działania nie jest znany, nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter po leczeniu alemtuzumabem, chyba, że korzyści z takiej terapii wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Decyzję o prowadzeniu długotrwałego, jednoczesnego leczenia kortykosteroidami należy podjąć po starannym rozważeniu. Jednoczesne podawanie z silnymi lekami indukującymi CYP450 Należy zachować ostrożność stosując leczenie skojarzone fingolimodem i silnymi lekami indukującymi CYP450. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z zielem dziurawca (patrz punkt 4.5). Nowotwory złośliwe Nowotwory złośliwe skóry U pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Fingolimod Richter zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (ang. Basal cell carcinoma, BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka kolczystokomórkowego, mięsaka Kaposiego i raka z komórek Merkla (patrz punkt 4.8). Zaleca się czujną obserwację pod kątem zmian skórnych oraz dokonanie medycznej oceny skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W razie stwierdzenia podejrzanych zmian, pacjenta należy skierować do lekarza dermatologa.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Z uwagi na ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, pacjentów leczonych fingolimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni otrzymywać jednocześnie fototerapii promieniowaniem UV-B lub fotochemioterapii PUVA. Chłoniaki W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki chłoniaka (patrz punkt 4.8). Zgłaszane przypadki miały niejednorodny charakter, w większości były to chłoniaki nieziarnicze, w tym chłoniak z komórek B i chłoniak z komórek T. Odnotowano przypadki skórnego chłoniaka z komórek T (ziarniniak grzybiasty). Obserwowano także śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). U pacjentów z podejrzeniem chłoniaka należy zakończyć leczenie fingolimodem. Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia, kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku dla płodu, muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego i muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6 oraz informacje zawarte w Pakiecie Informacyjnym dla Lekarza). Zmiany guzopodobne Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zmian guzopodobnych w przebiegu rzutu SM. W ciężkich rzutach należy wykonać badanie MRI, aby wykluczyć występowanie zmian guzopodobnych. Lekarz powinien w każdym przypadku rozważyć odstawienie produktu leczniczego Fingolimod Richter, uwzględniając indywidualne korzyści i ryzyko związane z leczeniem. Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem Po dopuszczeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu u niektórych pacjentów przerywających leczenie fingolimodem obserwowano rzadko nawrót aktywności choroby.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Efekt ten był na ogół obserwowany w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale zgłaszano go także w okresie do 24 tygodni po zakończeniu leczenia fingolimodem. Z tego względu wskazana jest ostrożność podczas przerywania leczenia fingolimodem. Jeśli zakończenie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy uwzględnić prawdopodobieństwo gwałtownego pogorszenia stanu zdrowia pacjenta, a pacjentów należy monitorować w celu wykrycia istotnych objawów podmiotowych i przedmiotowych i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt „Przerwanie leczenia” poniżej). Przerwanie leczenia W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter, potrzebne jest 6 tygodni przerwy w leczeniu, aby, w oparciu o okres półtrwania, fingolimod został usunięty z organizmu (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U większości pacjentów liczba limfocytów stopniowo wraca do normy w ciągu 1-2 miesięcy po zakończeniu leczenia (patrz punkt 5.1), chociaż pełna regeneracja może u niektórych pacjentów trwać znacznie dłużej. Rozpoczynanie podawania innych leków w tym czasie wiąże się z jednoczesną ekspozycją na fingolimod. Podawanie leków immunosupresyjnych wkrótce po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego wskazane jest zachowanie ostrożności. Należy również zachować ostrożność przy przerywaniu leczenia w związku z ryzykiem wystąpienia efektu z odbicia (patrz punkt „Nawrót aktywności choroby (efekt z odbicia) po zakończeniu leczenia fingolimodem” powyżej). W razie konieczności przerwania leczenia produktem Fingolimod Richter, należy w tym czasie monitorować stan pacjentów pod kątem wystąpienia objawów właściwych dla efektu z odbicia.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dzieci i młodzież Profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży jest podobny, jak u pacjentów dorosłych i dlatego ostrzeżenia i środki ostrożności stosowane u pacjentów dorosłych mają zastosowanie również do dzieci i młodzieży. W szczególności należy wziąć pod uwagę następujące kwestie przepisując produkt leczniczy Fingolimod Richter dzieciom i młodzieży: Należy zachować środki ostrożności po podaniu pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej). Takie same środki ostrożności, jak po podaniu pierwszej dawki są zalecane, gdy pacjenci zmieniają dawkę dobową z 0,25 mg na 0,5 mg. W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych, lęku, obniżonego nastroju i depresji były zgłaszane z większą częstością u pacjentów leczonych fingolimodem w porównaniu z pacjentami leczonymi interferonem beta-1a. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów (patrz „Dzieci i młodzież” w punkcie 4.8).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U dzieci i młodzieży leczonych produktem Fingolimod Richter notowano pojedyncze, łagodne zwiększenia stężenia bilirubiny. Zaleca się, by u dzieci i młodzieży ukończono wszystkie szczepienia zgodnie z obecnie obowiązującymi wytycznymi dotyczącymi immunizacji przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter (patrz „Zakażenia” wyżej). Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące dzieci w wieku 10-12 lat, o masie ciała poniżej 40 kg lub w stadium < 2 w skali Tannera (patrz punkty 4.8 i 5.1). Konieczne jest zachowanie ostrożności w tych podgrupach pacjentów ze względu na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży nie są dostępne.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne nie powinny być jednocześnie stosowane ze względu na ryzyko addycyjnego działania tych produktów leczniczych na układ immunologiczny (patrz punkty 4.3 i 4.4). Należy zachować ostrożność podczas przejścia z długotrwałego leczenia środkami wpływającymi na układ immunologiczny, takimi jak natalizumab, teriflunomid lub mitoksantron (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym jednoczesne leczenie rzutów krótkimi kuracjami kortykosteroidami nie było związane ze zwiększeniem częstości występowania zakażeń. Szczepienie Podczas leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter i do dwóch miesięcy po jego zakończeniu, szczepienia mogą być mniej skuteczne. Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Substancje wywołujące bradykardię Fingolimod badano w skojarzeniu z atenololem i diltiazemem. W przypadku stosowania fingolimodu z atenololem w badaniu interakcji u zdrowych ochotników, częstość akcji serca zmniejszała się dodatkowo o 15% na początku leczenia fingolimodem, natomiast efektu tego nie obserwowano po zastosowaniu diltiazemu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter u pacjentów przyjmujących leki beta-adrenolityczne lub inne substancje mogące spowalniać częstość akcji serca, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III, antagoniści kanału wapniowego (takie jak werapamil czy diltiazem), iwabradyna, digoksyna, antagoniści cholinesterazy lub pilokarpina, ze względu na ich możliwy addycyjny wpływ na częstość akcji serca (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Jeśli rozważa się rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter u tych pacjentów, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania pacjenta podczas rozpoczynania terapii, zaleca się co najmniej przedłużenie obserwacji do następnego dnia, jeśli odstawienie leków zmniejszających częstość akcji serca nie jest możliwe. Interakcje farmakokinetyczne innych substancji z fingolimodem Fingolimod jest metabolizowany głównie przez CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4 mogą również mieć udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku silnej indukcji CYP3A4. Nie należy spodziewać się, by silne inhibitory białek transportowych miały wpływ na usuwanie fingolimodu. Jednoczesne podawanie fingolimodu z ketokonazolem powodowało 1,7-krotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na fingolimod i fosforan fingolimodu, poprzez hamowanie CYP4F2.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność stosując substancje mogące hamować CYP3A4 (inhibitory proteazy, azolowe leki przeciwgrzybicze, niektóre antybiotyki makrolidowe, takie jak klarytromycyna lub telitromycyna). Jednoczesne podawanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 2 mg fingolimodu spowodowało zmniejszenie pola AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, na przykład ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele dziurawca mogą zmniejszać pole AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ponieważ fakt ten może mieć niekorzystny wpływ na skuteczność leku, jednoczesne podawanie tych substancji należy prowadzić z zachowaniem ostrożności. Leczenie skojarzone z preparatami dziurawca nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Interakcje

Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi substancjami Istnieje małe prawdopodobieństwo, by fingolimod wchodził w interakcje z substancjami usuwanymi głównie za pośrednictwem enzymów CYP450 lub substratów głównych białek transportowych. Jednoczesne podawanie fingolimodu i cyklosporyny nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę lub fingolimod. Dlatego nie należy spodziewać się, by fingolimod zmieniał farmakokinetykę produktów leczniczych będących substratami CYP3A4. Jednoczesne stosowanie fingolimodu i doustnych środków antykoncepcyjnych (etynyloestradiolu lub lewonorgestrelu) nie powodowało żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie należy spodziewać się, by fingolimod miał wpływ na ekspozycję na te substancje.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Fingolimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (parz punkt 4.3). Z tego względu przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest negatywny wynik testu ciążowego, należy również udzielić informacji dotyczących poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter, ponieważ eliminacja fingolimodu z organizmu trwa około 2 miesiące od zakończenia leczenia (patrz punkt 4.4). Szczególne sposoby postępowania opisane są również w Pakiecie Informacji dla Lekarza. Procedury te muszą być wprowadzone przed przepisaniem fingolimodu pacjentkom oraz w trakcie leczenia.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Przerywając leczenie fingolimodem z powodu planowania ciąży należy uwzględnić możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4). Ciąża W oparciu o doświadczenie w stosowaniu u ludzi, dane zebrane po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod sugerują, że stosowaniu fingolimodu towarzyszy 2-krotne zwiększenie ryzyka wystąpienia ciężkich wad wrodzonych, kiedy produkt stosowany w ciąży w porównaniu z odsetkiem obserwowanym w populacji ogólnej (2-3%; EUROCAT). Najczęściej zgłaszane wady wrodzone obejmują: wrodzoną chorobę serca, taką jak ubytek w przegrodzie międzyprzedsionkowej i międzykomorowej, tetralogię Fallota, anomalie rozwojowe nerek, anomalie rozwojowe układu mięśniowo-szkieletowego. Nie ma danych dotyczących wpływu fingolimodu na przebieg porodu. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym utratę płodu i wady narządów, w szczególności przetrwały pień tętniczy i wadę przegrody komorowej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Ponadto, wiadomo, że receptor podlegający wpływowi fingolimodu (receptor fosforanu sfingozyny 1) uczestniczy w tworzeniu się naczyń podczas embriogenezy. W konsekwencji, fingolimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Leczenie fingolimodem należy przerwać 2 miesiące przed planowaną ciążą (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, fingolimod należy odstawić. Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka wystąpienia szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badania ultrasonograficzne. Karmienie piersi? Fingolimod przenika do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt karmionych piersią, kobiety przyjmujące produkt leczniczy Fingolimod Richter nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Dane z badań przedklinicznych nie sugerują, by stosowanie fingolimodu było związane ze zwiększeniem ryzyka osłabienia płodności (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Fingolimod Richter nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy lub senność. Podczas rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter zaleca się, by pacjenci pozostawali pod obserwacją przez 6 godzin (patrz punkt 4.4 Bradyarytmia).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Poniżej przedstawiono działania niepożądane fingolimodu w badaniach D2301 (FREEDOMS) oraz D2309 (FREEDOMS II). Działania niepożądane wynikające z doświadczenia po dopuszczeniu do obrotu produktu leczniczego zawierającego fingolimod pochodziły zarówno ze zgłoszeń spontanicznych jak i z danych literaturowych. Częstość ich występowania przedstawiono według następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabelaryczna lista działań niepożądanych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Grypa, Zapalenie zatok Często: Zakażenia herpeswirusami, Zapalenie oskrzeli, Łupież pstry Niezbyt często: Zapalenie płuc Częstość nieznana: Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML)**, Zakażenia kryptokokowe** Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) Często: Rak podstawnokomórkowy Niezbyt często: Czerniak złośliwy**** Rzadko: Chłoniak***, Rak kolczystokomórkowy**** Bardzo rzadko: Mięsak Kaposiego**** Częstość nieznana: Rak z komórek Merkla*** Zaburzenia krwi i układu chłonnego Często: Limfopenia, Leukopenia Niezbyt często: Małopłytkowość Częstość nieznana: Autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna***, Obrzęki obwodowe*** Zaburzenia układu immunologicznego Częstość nieznana: Reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk naczynioruchowy po rozpoczęciu leczenia*** Zaburzenia psychiczne Często: Depresja Niezbyt często: Obniżenie nastroju Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Ból głowy Często: Zawroty głowy, Migrena Niezbyt często: Drgawki Rzadko: Zespół odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)* Częstość nieznana: Ciężkie zaostrzenie choroby po zakończeniu leczenia fingolimodem*** Zaburzenia oka Często: Nieostre widzenie Niezbyt często: Obrzęk plamki Zaburzenia serca Często: Bradykardia, Blok przedsionkowo-komorowy Bardzo rzadko: Inwersja załamka T*** Zaburzenia naczyniowe Często: Nadciśnienie Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Kaszel Często: Duszność Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Biegunka Niezbyt często: Nudności*** Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Częstość nieznana: Ostra niewydolność wątroby*** Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Często: Wyprysk, Łysienie, Świąd Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Bardzo często: Ból pleców Często: Ból mięśni, Ból stawów Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Często: Osłabienie Badania diagnostyczne Bardzo często: Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (aminotransferazy alaninowej (ALT), gamma-glutamylotransferazy (GGT), aminotransferazy asparaginianowej (AST)) Często: Zmniejszenie masy ciała***, Zwiększenie stężenia triglicerydów we krwi Niezbyt często: Zmniejszenie liczby neutrofili * Niezgłaszane w badaniach FREEDOMS, FREEDOMS II i TRANSFORMS.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości występowania zostały ustalone w oparciu o szacunkowe narażenie na fingolimod około 10 000 pacjentów we wszystkich badaniach klinicznych. ** PML i zakażenia kryptokokowe (w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych) zgłaszano po wprowadzeniu leku do obrotu (patrz punkt 4.4). *** Działania niepożądane leku pochodzące z doniesień spontanicznych i piśmiennictwa **** Kategoria częstości i ocena ryzyka zostały ustalone na podstawie szacunkowej ekspozycji ponad 24 000 pacjentów na fingolimod w dawce 0,5 mg we wszystkich badaniach klinicznych. Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym całkowita częstość zakażeń (65,1%) po podaniu dawki 0,5 mg była podobna jak po podaniu placebo. Jednak u pacjentów leczonych fingolimodem częściej występowały zakażenia dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i zapalenie płuc oraz w mniejszym stopniu zakażenia herpeswirusami.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Donoszono o występowaniu przypadków rozsianych zakażeń herpeswirusami, w tym przypadków śmiertelnych, nawet po stosowaniu dawki 0,5 mg. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki zakażeń drobnoustrojami oportunistycznymi, np. wirusami (np. wirusem ospy wietrznej i półpaśca [VZV], wirusem JC [Johna Cunninghama] wywołującym postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię, wirusem opryszczki pospolitej [HSV]), grzybami (np. kryptokokami, w tym kryptokokowym zapaleniem opon mózgowych) lub bakteriami (np. atypowymi mykobakteriami), z których część była śmiertelna (patrz punkt 4.4). Zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym obrzęk plamki występował u 0,5% pacjentów leczonych zalecanymi dawkami 0,5 mg oraz u 1,1% pacjentów leczonych większą dawką 1,25 mg. Większość tych przypadków miała miejsce w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki na ogół ulegał poprawie lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia fingolimodem. Nie oceniano ryzyka rzutu po wznowieniu leczenia. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym Fingolimod Richter powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym maksymalne spowolnienie częstości akcji serca obserwowano w ciągu 6 godzin od rozpoczęcia leczenia i oznaczało ono zmniejszenie średniej częstości akcji serca o 12-13 uderzeń na minutę po podaniu fingolimodu 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów stosujących fingolimod 0,5 mg częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę u osób dorosłych i poniżej 50 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży obserwowano rzadko. Średnia częstość akcji serca powracała do stanu wyjściowego w ciągu miesiąca przewlekłego leczenia. Bradykardia była na ogół bezobjawowa, jednak u niektórych pacjentów występowały łagodne lub umiarkowane objawy obejmujące niedociśnienie, zawroty głowy, uczucie zmęczenia i (lub) kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia (patrz punkty 4.4 i 5.1). W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym wykryto blok przedsionkowo-komorowy pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w EKG) po rozpoczęciu leczenia u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży. W badaniach klinicznych z udziałem osób dorosłych wystąpił on u 4,7% pacjentów przyjmujących fingolimod 0,5 mg, u 2,8% pacjentów przyjmujących domięśniowo interferon beta-1a oraz u 1,6% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia wykryto u mniej niż 0,2% pacjentów dorosłych stosujących fingolimod 0,5 mg. Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu odnotowano pojedyncze zgłoszenia przemijającego, samoistnie ustępującego, pełnego bloku przedsionkowo-komorowego podczas sześciogodzinnej obserwacji pacjenta od podania pierwszej dawki fingolimodu. Stan pacjentów samoistnie powrócił do normy. Zaburzenia przewodzenia obserwowane zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu były zazwyczaj przemijające, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia. Mimo, iż większość pacjentów nie wymagała interwencji medycznej, jeden pacjent leczony fingolimodem 0,5 mg otrzymał izoprenalinę z powodu bloku przedsionkowo-komorowego typu Mobitz I drugiego stopnia.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu obserwowano pojedyncze zdarzenia występujące z opóźnieniem w ciągu pierwszych 24 godzin od rozpoczęcia leczenia, w tym przemijającą asystolię i zgon z niewyjaśnionej przyczyny. Ocena tych przypadków była utrudniona z powodu jednoczesnego przyjmowania innych produktów leczniczych i (lub) choroby współistniejącej. Związek tych zdarzeń z fingolimodem jest niepewny. Ciśnienie krwi W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym stosowanie fingolimodu 0,5 mg było związane ze średnim zwiększeniem o około 3 mmHg skurczowego ciśnienia krwi oraz o około 1 mmHg rozkurczowego ciśnienia krwi obserwowanym około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Wzrost ten utrzymywał się w miarę kontynuowania terapii. Nadciśnienie zgłaszano u 6,5% pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg oraz u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego w pierwszym miesiącu po rozpoczęciu leczenia oraz pierwszego dnia leczenia, które mogą wymagać podania leków przeciwnadciśnieniowych lub odstawienia produktu leczniczego Fingolimod Richter (patrz także punkt 4.4, Wpływ na ciśnienie krwi). Czynność wątroby U pacjentów dorosłych oraz u dzieci i młodzieży ze stwardnieniem rozsianym leczonych fingolimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. W badaniach klinicznych w stwardnieniu rozsianym u 8,0% oraz 1,8% dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem 0,5 mg wystąpiło bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy krwi odpowiednio o ≥3x GGN (górna granica normy) i ≥5x GGN. U niektórych pacjentów ponowne zwiększenie aktywności transaminaz wątrobowych miało miejsce po wznowieniu leczenia, potwierdzając istnienie związku z produktem leczniczym.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) odnotowywano w całym okresie leczenia, chociaż większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT) w surowicy powróciła do normy w ciągu około 2 miesięcy po odstawieniu fingolimodu. U niewielkiej liczby pacjentów (N=10 przy dawce 1,25 mg, N=2 przy dawce 0,5 mg) ze zwiększeniem aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT) ≥5x GGN, którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, aktywność enzymów wróciła do normy po około 5 miesiącach (patrz także punkt 4.4, Czynność wątroby). Zaburzenia układu nerwowego W badaniach klinicznych miały miejsce rzadkie zdarzenia dotyczące układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 lub 5,0 mg), w tym udary niedokrwienne i krwotoczne oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak incydenty zbliżone do ostrego rozsianego zapalenia mózgu i rdzenia (ang.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

acute disseminated encephalomyelitis, ADEM). Przypadki drgawek, w tym stanu padaczkowego były zgłaszane po zastosowaniu fingolimodu w badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu produktu leczniczego zawierającego fingolimod do obrotu. Zaburzenia naczyniowe Rzadkie przypadki zarostowej choroby tętnic obwodowych występowały u pacjentów leczonych fingolimodem w większych dawkach (1,25 mg). Układ oddechowy Podczas leczenia fingolimodem, począwszy od 1. miesiąca obserwowano nieznaczne, zależne od dawki zmniejszenie wartości natężonej objętości wydechowej (ang. forced expiratory volume, FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO), które następnie ulegały stabilizacji. W 24. miesiącu, procentowe zmniejszenie przewidywanej FEV1 względem wartości wyjściowych wynosiło 2,7% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 1,2% dla placebo, różnica ta jednak zatarła się po zakończeniu leczenia. Zmniejszenie DLCO w miesiącu 24.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

wyniosło 3,3% dla fingolimodu 0,5 mg oraz 2,7% dla placebo. Chłoniaki Obserwowano przypadki różnych typów chłoniaków, zarówno w badaniach klinicznych jak i po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym śmiertelny przypadek chłoniaka z komórek B związanego z obecnością wirusa Epstein-Barr (EBV). Częstość występowania chłoniaków nieziarniczych (z komórek B i T) była większa w badaniach klinicznych niż spodziewana w populacji ogólnej. Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano także pewne przypadki chłoniaków z komórek T, w tym chłoniaki skórne z limfocytów T (ziarniniak grzybiasty). Zespół hemofagocytarny U pacjentów leczonych fingolimodem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego zakończone zgonem w przebiegu zakażeń. Zespół hemofagocytarny to rzadka choroba, opisywana w związku z zakażeniami oraz różnymi chorobami autoimmunologicznymi.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

Dzieci i młodzież W kontrolowanym badaniu D2311 z udziałem dzieci i młodzieży (patrz punkt 5.1) profil bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do mniej niż 18 lat) otrzymujących fingolimod w dawce 0,25 mg lub 0,5 mg na dobę był na ogół podobny do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów dorosłych. W badaniu tym jednak obserwowano więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. Należy zachować ostrożność w tej podgrupie pacjentów z uwagi na bardzo ograniczoną wiedzę dostępną z badania klinicznego. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży przypadki napadów drgawkowych zgłaszano u 5,6% pacjentów leczonych fingolimodem oraz u 0,9% pacjentów leczonych interferonem beta-1a. Wiadomo, że w populacji pacjentów ze stwardnieniem rozsianym depresja i lęk występują z większą częstością. Depresję i lęk zgłaszano także u dzieci i młodzieży leczonych fingolimodem.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Działania niepożądane

U pacjentów stosujących fingolimod odnotowano łagodne, pojedyncze przypadki zwiększonego stężenia bilirubiny. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych Al. Jerozolimskie 181C PL-02 222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Pojedyncze dawki do 80 razy większe od dawki zalecanej (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych dorosłych ochotników. Po podaniu dawki 40 mg, 5 z 6 pacjentów zgłaszało łagodny ucisk lub uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało reaktywności drobnych oskrzeli. Fingolimod może wywoływać bradykardię podczas rozpoczynania leczenia. Zmniejszenie częstości akcji serca zazwyczaj występuje w ciągu jednej godziny od podania pierwszej dawki i jest największe w ciągu 6 godzin. Ujemny efekt chronotropowy produktu leczniczego Fingolimod Richter utrzymuje się dłużej niż przez 6 godzin, słabnąc coraz bardziej w kolejnych dniach leczenia (szczegółowe informacje, patrz punkt 4.4). Donoszono o wolnym przewodzeniu przedsionkowo-komorowym i pojedynczych przypadkach występowania przemijającego, samoistnie ustępującego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na produkt leczniczy Fingolimod Richter, ważne jest, by monitorować stan pacjentów za pomocą ciągłego (w czasie rzeczywistym) badania EKG oraz cogodzinnego pomiaru tętna i ciśnienia krwi, co najmniej przez pierwszych 6 godzin (patrz punkt 4.4). Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi <45 uderzeń na minutę u osób dorosłych, <55 uderzeń na minutę u dzieci i młodzieży w wieku 12 lat i starszych lub <60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do mniej niż 12 lat lub zapis EKG po 6 godzinach od podania pierwszej dawki wskazuje na wystąpienie nowego bloku przedsionkowo-komorowego stopnia co najmniej II, lub jeśli odstęp QTc wynosi ≥500 msec, należy przedłużyć monitorowanie co najmniej do następnego dnia, aż do ustąpienia tych objawów. Wystąpienie bloku przedsionkowo-komorowego stopnia III w jakimkolwiek momencie leczenia również powinno skutkować przedłużonym do następnego dnia monitorowaniem pacjenta.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedawkowanie

Fingolimod nie jest usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA27 Mechanizm działania Fingolimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu. Fingolimod jest metabolizowany przez kinazę sfingozynową do czynnego metabolitu, fosforanu fingolimodu. Fosforan fingolimodu wiąże się w małych, nanomolarnych stężeniach z receptorem sfingozyno-1-fosforanu (S1P) zlokalizowanym na limfocytach i bez trudu przenika przez barierę krew-mózg, by następnie związać się z receptorem sfingozyno-1-fosforanu, znajdującym się na komórkach nerwowych ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P na limfocytach, fosforan fingolimodu blokuje zdolność limfocytów do wyjścia z węzłów chłonnych, co skutkuje ich redystrybucją, a nie utratą.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badania na zwierzętach wykazały, że w wyniku redystrybucji limfocytów zmniejsza się przenikanie chorobotwórczych limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17 do OUN, gdzie mogłyby uczestniczyć w procesach zapalnych i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach i doświadczenia in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez wchodzenie w interakcje z receptorami S1P na komórkach nerwowych. Działanie farmakodynamiczne W ciągu 4-6 godzin po podaniu pierwszej dawki 0,5 mg fingolimodu liczba limfocytów zmniejsza się do około 75% wartości wyjściowych we krwi obwodowej. W miarę codziennego dalszego stosowania liczba limfocytów nadal zmniejsza się w okresie kolejnych dwóch tygodni, osiągając minimalne wartości około 500 komórek/mikrolitr lub około 30% wartości wyjściowych. U około 18% pacjentów minimalną liczbę limfocytów wynoszącą poniżej 200 komórek/mikrolitr odnotowano co najmniej raz.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas przewlekłego codziennego podawania leku. Większość limfocytów T i B regularnie migruje przez narządy limfatyczne i to właśnie głównie na te komórki działa fingolimod. Około 15-20% limfocytów T posiada fenotyp efektorowych komórek pamięci, istotnych dla obwodowego nadzoru immunologicznego. Ponieważ limfocyty te zazwyczaj nie podlegają krążeniu przez narządy limfatyczne, nie ulegają one wpływowi fingolimodu. Widoczne zwiększenie liczby limfocytów obwodowych występuje w ciągu kilku dni od przerwania leczenia fingolimodem, a normalizacja liczby limfocytów ma miejsce w ciągu jednego do dwóch miesięcy. Przewlekłe podawanie fingolimodu prowadzi do łagodnego zmniejszenia się liczby neutrofilów do około 80% wartości wyjściowych. Fingolimod nie wpływa na liczbę monocytów. Fingolimod powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu 6 godzin od podania dawki, przy czym 70% przypadków ujemnego efektu chronotropowego występuje pierwszego dnia leczenia. W miarę kontynuacji leczenia, w ciągu jednego miesiąca częstość akcji serca wraca do wartości wyjściowych. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane stosowaniem fingolimodu można odwrócić podając pozajelitowo dawki atropiny lub izoprenaliny. Wykazano, że salmeterol w postaci wziewnej ma również niewielkie dodatnie działanie chronotropowe. Podczas rozpoczynania leczenia fingolimodem zwiększa się liczba przedwczesnych skurczów przedsionkowych, jednak nie dochodzi do zwiększenia częstości migotania/trzepotania przedsionków lub arytmii komorowych bądź ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem pojemności minutowej serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dzienne zmiany częstości akcji serca oraz reakcja na wysiłek nie ulegają zmianie pod wpływem leczenia fingolimodem.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

S1P4 może częściowo przyczyniać się do występowania tego efektu, jednak nie był to główny receptor odpowiedzialny za deplecję w narządach limfatycznych. Mechanizm działania w bradykardii i zwężeniu naczyń były także analizowane w warunkach in vitro u świnek morskich oraz w aorcie i tętnicy wieńcowej wyizolowanej od królika. Stwierdzono, że bradykardia może występować głównie za pośrednictwem aktywacji dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego typu IKACh lub dokomórkowego prostowniczego kanału potasowego aktywowanego białkiem G (IKACh/GIRK, ang. inward-rectifying potassium channel / G-protein activated inwardly rectifying K+ channel), a zwężenie naczyń wydaje się występować przy udziale kinazy Rho i mechanizmu zależnego od wapnia. Leczenie pojedynczymi lub wielokrotnymi dawkami 0,5 mg i 1,25 mg fingolimodu w ciągu dwóch tygodni nie jest związane z wykrywalnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonych za pomocą FEV1 i natężonego przepływu wydechowego (FEF, ang.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

forced expiratory flow rate) 25-75. Jednak podanie pojedynczej dawki fingolimodu ≥5 mg (10 krotność dawki zalecanej do stosowania) jest związane z występowaniem zależnego od dawki zwiększenia oporu dróg oddechowych. Leczenie wielokrotnymi dawkami 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg fingolimodu nie wiąże się z zaburzeniami natlenowania lub desaturacją podczas wysiłku, ani ze zwiększeniem reaktywności dróg oddechowych na metacholinę. U pacjentów leczonych fingolimodem występuje prawidłowa odpowiedź rozkurczowa na podanie wziewnych beta-agonistów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność fingolimodu wykazano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawek fingolimodu 0,5 mg i 1,25 mg, podawanych raz na dobę dorosłym pacjentom z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing-remitting multiple sclerosis, RRMS). Do obu badań włączono dorosłych pacjentów, u których wystąpiły ≥2 rzuty w ciągu 2 lat lub ≥1 rzut w ciągu ostatniego roku.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wynik w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Score, EDSS) wyniósł pomiędzy 0 a 5,5. Trzecie badanie adresowane do tej samej populacji dorosłych pacjentów zostało ukończone po zarejestrowaniu fingolimodu. Badanie D2301 (FREEDOMS) było 2-letnim, randomizowanym, przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby badaniem III fazy kontrolowanym placebo, z udziałem 1 272 pacjentów (n=425 w grupie dawki 0,5 mg, 429 w grupie dawki 1,25 mg, 418 w grupie placebo). Mediany wartości wyjściowych wynosiły: wiek 37 lat, czas trwania choroby 6,7 lat i wynik w skali EDSS 2,0. Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 1. Nie stwierdzono istotnych różnic pomiędzy dawką 0,5 mg a 1,25 mg w odniesieniu do żadnego punktu końcowego. Tabela 1 Badanie D2301 (FREEDOMS): zestawienie najważniejszych wyników Kliniczne punkty końcowe Roczny wskaźnik rzutów (pierwszorzędowy punkt końcowy) Odsetek pacjentów bez rzutów po 24 miesiącach Odsetek z postępem niesprawności potwierdzonym po 3 miesiącach † Współczynnik ryzyka (95% CI) Punkty końcowe w badaniu MRI Mediana (średnia) liczby nowych lub powiększających się zmian w obrazach T2-zależnych w okresie 24 miesięcy Mediana (średnia) liczby zmian ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd w 24.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

miesiącu Mediana (średnia) % zmiany w objętości mózgu w ciągu 24 miesięcy

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych dorosłych ochotników, dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz dorosłych pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Farmakologicznie czynnym metabolitem odpowiedzialnym za skuteczność leku jest fosforan fingolimodu. Wchłanianie Fingolimod jest wchłaniany powoli (tmax wynosi 12-16 godzin) i w dużym stopniu (≥85%). Biodostępność bezwzględna po podaniu doustnym wynosi 93% (95% przedział ufności: 79-111%). Stężenia we krwi w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 1 do 2 miesięcy dawkowania raz na dobę i są one około 10-krotnie większe niż po podaniu dawki początkowej. Spożycie pokarmu nie powoduje zmian w Cmax lub ekspozycji (AUC) na fingolimod. Cmax fosforanu fingolimodu było nieznacznie zmniejszone o 34%, jednak pole AUC pozostawało niezmienione. Dlatego fingolimod może być przyjmowany niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Fingolimod podlega znacznej dystrybucji w krwinkach czerwonych, a odsetek ich dystrybucji do komórek krwi wynosi 86%. Fosforan fingolimodu charakteryzuje się mniejszym wychwytem w komórkach krwi, wynoszącym <17%. Fingolimod i fosforan fingolimodu wiążą się w dużym stopniu z białkami (>99%). Fingolimod w dużym stopniu podlega dystrybucji do tkanek, przy objętości dystrybucji wynoszącej około 1 200±260 litrów. Badanie z udziałem czterech zdrowych ochotników, którym podano pojedynczą dożylną dawkę znakowanego radioaktywnie analogu fingolimodu wykazało, że fingolimod przenika do mózgu. W badaniu z udziałem 13 mężczyzn ze stwardnieniem rozsianym, którym podawano fingolimod w dawce 0,5 mg na dobę, średnia ilość fingolimodu (i fosforanu fingolimodu) w ejakulacie w stanie stacjonarnym była około 10 000 razy mniejsza niż podana doustna dawka leku (0,5 mg).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm U ludzi fingolimod jest przekształcany w mechanizmie odwracalnej stereoselektywnej fosforylacji do farmakologicznie czynnego (S)-enancjomeru fosforanu fingolimodu. Fingolimod ulega eliminacji w procesie biotransformacji oksydacyjnej katalizowanej głównie przez izoenzym CYP4F2 oraz prawdopodobnie przez inne izoenzymy, a następnie podlega rozkładowi do nieaktywnych metabolitów, podobnemu do tego, jaki ma miejsce w przypadku kwasów tłuszczowych. Obserwowano również tworzenie farmakologicznie nieaktywnych, niepolarnych ceramidowych analogów fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu został częściowo zidentyfikowany i może to być zarówno CYP4F2, jak i CYP3A4. Po jednokrotnym doustnym podaniu fingolimodu znakowanego [¹⁴C], głównymi składnikami we krwi, związanymi z fingolimodem, ocenianymi na podstawie ich udziału w AUC do 34 dni po podaniu dawki wszystkich składników znakowanych radioaktywnie są: sam fingolimod (23%), fosforan fingolimodu (10%) oraz metabolity nieaktywne (kwas karboksylowy M3 (8%), ceramid M29 (9%) oraz ceramid M30 (7%)).

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Klirens fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a przeciętny końcowy okres półtrwania (t1/2) wynosi 6-9 dni. Stężenia fingolimodu i fosforanu fingolimodu zmniejszają się jednocześnie w fazie terminalnej, dając podobne okresy półtrwania dla obu tych substancji. Po podaniu doustnym około 81% dawki ulega powolnemu wydaleniu z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fosforan fingolimodu nie są wydalane z moczem w postaci niezmienionej, są natomiast głównymi składnikami leku w kale, każdy z nich w ilościach odpowiadających mniej niż 2,5% dawki. Po 34 dniach, możliwe jest odzyskanie 89% podanej dawki. Liniowość Stężenie fingolimodu i fosforanu fingolimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawki 0,5 mg lub dawki 1,25 mg raz na dobę.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów Farmakokinetyka fingolimodu i fosforanu fingolimodu nie różni się u kobiet i mężczyzn, u pacjentów z różnych grup etnicznych lub u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w stopniu od łagodnego do ciężkiego. U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B i C wg Child-Pugh) nie obserwowano żadnych zmian w Cmax fingolimodu, jednak AUC fingolimodu zwiększyło się odpowiednio o 12%, 44% i 103%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) Cmax fosforanu fingolimodu zmniejszyło się o 22%, a AUC nie ulegało znaczącym zmianom. Farmakokinetyka fosforanu fingolimodu nie była oceniana u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Pozorny okres półtrwania fingolimodu nie ulega zmianie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest on wydłużony o około 50%.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Fingolimodu nie należy stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C wg Child-Pugh) (patrz punkt 4.3). Należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie fingolimodem u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2). Doświadczenie kliniczne i dane farmakokinetyczne pochodzące od pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone. Należy zachować ostrożność stosując fingolimod u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) stężenia fosforanu fingolimodu wzrastają w sposób widocznie proporcjonalny do dawki w zakresie dawek od 0,25 mg do 0,5 mg. Stężenie fosforanu fingolimodu w stanie stacjonarnym jest o około 25% mniejsze u dzieci i młodzieży (w wieku 10 lat i starszych) po codziennym podawaniu dawki 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu niż stężenie fosforanu fingolimodu u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg podawanej raz na dobę.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane dotyczące dzieci w wieku poniżej 10 lat nie są dostępne.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Profil bezpieczeństwa fingolimodu w badaniach przedklinicznych oceniano u myszy, szczurów, psów i małp. Głównymi narządami docelowymi był układ limfatyczny (limfopenia i zanik tkanki limfoidalnej), płuca (przyrost masy, hipertrofia mięśni gładkich na połączeniu oskrzelowo- pęcherzykowym) oraz serce (ujemny efekt chronotropowy, wzrost ciśnienia krwi, zmiany okołonaczyniowe i zwyrodnienie mięśnia sercowego) u kilku gatunków; naczynia krwionośne (waskulopatia) tylko u szczurów po podaniu dawek 0,15 mg/kg mc. i większych w badaniu trwającym 2 lata, co stanowi około 4-krotność układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w 2-letnim badaniu biologicznym na szczurach, którym podawano fingolimod doustnie w dawkach do maksymalnej tolerowanej dawki 2,5 mg/kg mc., odpowiadającej około 50-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak w 2-letnim badaniu na myszach stwierdzono zwiększenie częstości występowania chłoniaków złośliwych przy dawkach 0,25 mg/kg mc. i większych, odpowiadających około 6- krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. W badaniach na zwierzętach fingolimod nie miał działania mutagennego ani klastogennego. Fingolimod nie miał wpływu na liczbę/ruchliwość plemników ani na płodność samców i samic szczura w największej testowanej dawce (10 mg/kg mc.), odpowiadającej około 150-krotności wielkości układowej ekspozycji (AUC) u ludzi po podaniu dawki 0,5 mg na dobę. Fingolimod miał działanie teratogenne u szczurów po podaniu dawek w wysokości 0,1 mg/kg mc. lub większych. Ekspozycja na lek u szczurów po podaniu tej dawki była podobna, jak u pacjentów po podaniu dawki terapeutycznej (0,5 mg). Do najczęstszych wad wrodzonych trzewnych u płodów należał przetrwały pień tętniczy i wada przegrody komorowej.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Pełna ocena działania teratogennego u królików nie była możliwa, jednak po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych obserwowano zwiększoną śmiertelność zarodka i płodu, a po podaniu dawki 5 mg/kg mc. odnotowano zmniejszenie liczby żywych płodów oraz opóźnienia wzrostu płodów. Ekspozycja na lek u królików po podaniu tych dawek była podobna do ekspozycji u pacjentów. U szczurów przeżycie miotu pokolenia F1 było zmniejszone we wczesnym okresie poporodowym przy zastosowaniu dawek niepowodujących toksycznych działań na matkę. Jednak masa ciała, rozwój, zachowanie i płodność pokolenia F1 nie były zmienione pod wpływem leczenia fingolimodem. Fingolimod przenikał do mleka leczonych zwierząt w okresie laktacji w stężeniach od 2- do 3-krotnie większych od stężeń oznaczanych w osoczu matki. Fingolimod i jego metabolity przenikały przez łożysko u ciężarnych królików.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Badania na młodych osobnikach zwierząt Wyniki dwóch badań dotyczących toksyczności przeprowadzonych na młodych osobnikach szczurów wykazały niewielki wpływ na odpowiedź neurobehawioralną, opóźnione dojrzewanie płciowe i osłabioną odpowiedź immunologiczną na powtarzane bodźcowanie hemocyjaniną (ang. keyhole limpet haemocyanin, KLH), które nie zostały uznane za działania niepożądane. Ogółem, związane z leczeniem działania fingolimodu na młode osobniki zwierząt były porównywalne z jego działaniami obserwowanymi u dorosłych osobników szczura, którym podano dawki na podobnym poziomie, z wyjątkiem zmian w mineralnej gęstości kości i zaburzeń neurobehawioralnych (osłabiona reakcja wzdrygnięcia na bodziec akustyczny) obserwowanych po podaniu dawek 1,5 mg/kg mc. i większych młodym osobnikom zwierząt oraz brak przerostu tkanki mięśniowej gładkiej w płucach młodych osobników szczura.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Wypełnienie kapsułki Potasu cytrynian jednowodny Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Korpus kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Wieczko kapsułki Żelatyna Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek, żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30ºC. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium zawierający 7, 28 lub 98 kapsułek twardych w tekturowym pudełku. Blister z folii OPA/Aluminium/PVC/Aluminium perforowany, jednodawkowy zawierający 7, 28 lub 98 kapsułek twardych w tekturowym pudełku. Nie wszystkie rodzaje opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Fingolimod Richter, kapsułki twarde, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Mayzent 1 mg tabletki powlekane Mayzent 2 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 0,25 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 59,1 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 1 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 58,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 2 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 57,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Bladoczerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “T” po drugiej stronie tabletki. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Fioletowo-białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “L” po drugiej stronie tabletki. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “II” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mayzent jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (ang. secondary progressive multiple sclerosis, SPMS) z aktywnością choroby potwierdzoną występowaniem nawrotów lub cechami aktywności zapalnej w badaniach obrazowych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie siponimodem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów należy koniecznie wykonać badanie genotypu CYP2C9, aby określić u nich metabolizm leku przy udziale CYP2C9 (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). U pacjentów z genotypem CYP2C9*3*3 nie należy stosować siponimodu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dawkowanie Rozpoczęcie leczenia Leczenie należy rozpoczynać od opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki, które wystarcza na 5 dni. Leczenie rozpoczyna się od dawki 0,25 mg przyjmowanej raz na dobę w 1. i 2. dniu, a następnie pacjent przyjmuje raz na dobę dawkę 0,5 mg w 3. dniu, dawkę 0,75 mg w 4. dniu i dawkę 1,25 mg w 5. dniu tak, by w 6. dniu osiągnąć przepisaną przez lekarza dawkę podtrzymującą siponimodu (patrz Tabela 1).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dawkowanie

Podczas pierwszych 6 dni od rozpoczęcia leczenia zalecaną dawkę dobową należy przyjmować raz na dobę rano, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabela 1 Schemat stopniowego zwiększania dawki aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki	Dawka, jaką należy przyjąć	Schemat Nazwa dawki zwiększania dawki
Dzień 1.	0,25 mg	1 x 0,25 mg
Dzień 2.	0,25 mg	1 x 0,25 mg DAWKA STOPNIOWO
Dzień 3.	0,5 mg	2 x 0,25 mg ZWIĘKSZANA
Dzień 4.	0,75 mg	3 x 0,25 mg
Dzień 5.	1,25 mg	5 x 0,25 mg
Dzień 6.	2 mg1	1 x 2 mg1 DAWKA PODTRZYMUJĄCA

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dawkowanie

1 U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg raz na dobę (1 x 1 mg lub 4 x 0,25 mg) (patrz wyżej oraz punkty 4.4 i 5.2). Dodatkowa ekspozycja wynosząca 0,25 mg w dniu 5. nie ma wpływu na bezpieczeństwo pacjenta. Leczenie podtrzymujące U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zalecana dawka podtrzymująca siponimodu u pacjentów z wszystkimi innymi genotypami CYP2C9 wynosi 2 mg. Produkt leczniczy Mayzent należy przyjmować raz na dobę. Pominięcie dawki (dawek) podczas rozpoczynania leczenia Jeśli w ciągu pierwszych 6 dni leczenia jednego dnia dojdzie do pominięcia stopniowo zwiększanej dawki, leczenie należy rozpocząć ponownie korzystając z nowego opakowania przeznaczonego do zwiększana dawki. Pominięcie dawki po 6. dniu leczenia W razie pominięcia dawki należy przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dawkowanie

Ponowne rozpoczęcie leczenia podtrzymującego po przerwaniu leczenia Jeśli leczenie podtrzymujące zostanie przerwane na 4 lub więcej kolejnych dawek dobowych, leczenie siponimodem należy ponownie rozpocząć korzystając z nowego opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Siponimod nie był badany u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. W badaniach klinicznych uczestniczyli pacjenci w wieku do 61 lat. Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakologiczne badania kliniczne wskazują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Siponimodu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dawkowanie

Chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności siponimodu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Siponimod przyjmuje się z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połykać w całości popijając wodą.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Zespół niedoboru odporności. - Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia lub kryptokokowe zapalenie opon mózgowych w wywiadzie. - Czynne nowotwory złośliwe. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh). - Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna dławica piersiowa, udar/przemijający atak niedokrwienny (TIA), zaostrzenie niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) (patrz punkt 4.4). - Pacjenci, u których w wywiadzie występuje blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu Mobitz II, blok AV trzeciego stopnia, blok zatokowo-przedsionkowy lub zespół chorego węzła zatokowego, jeśli nie mają wszczepionego rozrusznika serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przeciwwskazania

- Pacjenci o homozygotycznym genotypie CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (słabo metabolizujący). - Podczas ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Zakażenia Ryzyko zakażeń Głównym działaniem farmakodynamicznym siponimodu jest zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych do 20-30% wartości wyjściowych. Działanie to jest wynikiem odwracalnego zatrzymania limfocytów w tkankach limfatycznych (patrz punkt 5.1). Działanie siponimodu na układ immunologiczny może zwiększać ryzyko zakażeń (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem leczenia powinny być dostępne aktualne (tj. wykonane w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub po zakończeniu wcześniejszego leczenia) wyniki badania pełnej morfologii krwi. Ocena morfologii krwi jest zalecana również po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a później co najmniej raz w roku i w przypadku wystąpienia objawów zakażenia. Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x 10 9 /l powinna prowadzić do zmniejszenia dawki do 1 mg, ponieważ w badaniach klinicznych dawkę siponimodu zmniejszano u pacjentów z bezwzględną liczbą limfocytów <0,2 x 10 9 /l.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Potwierdzona, bezwzględna liczba limfocytów <0,2 x 10 9 /l u pacjenta już stosującego siponimod w dawce 1 mg powinna prowadzić do przerwania leczenia siponimodem do czasu osiągnięcia wartości 0,6 x 10 9 /l i wówczas można rozważyć wznowienie leczenia siponimodem. Rozpoczęcie leczenia należy odroczyć u pacjentów z ciężkim czynnym zakażeniem, aż do jego ustąpienia. Ponieważ resztkowe działanie farmakologiczne, takie jak zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych może utrzymywać się do 3-4 tygodni po zakończeniu leczenia, w tym okresie należy nadal prowadzić czujną obserwację pacjenta pod kątem zakażeń (patrz punkt „Zakończenie leczenia siponimodem” poniżej). Należy pouczyć pacjentów, aby niezwłocznie zgłaszali objawy zakażenia lekarzowi prowadzącemu. U pacjentów z objawami zakażenia podczas terapii należy stosować skuteczne strategie rozpoznania i leczenia. Należy rozważyć wstrzymanie leczenia siponimodem w przypadku wystąpienia ciężkiego zakażenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Po zastosowaniu siponimodu zgłoszono przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (CM). U pacjentów z przedmiotowymi i podmiotowymi objawami odpowiadającymi CM należy szybko przeprowadzić badania diagnostyczne. Leczenie siponimodem należy wstrzymać do czasu wykluczenia CM. W przypadku rozpoznania CM należy rozpocząć odpowiednie leczenie. Zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) po zastosowaniu siponimodu (patrz punkt 4.8). Lekarze powinni zachować czujność w odniesieniu do objawów klinicznych lub wyników obrazowania metodą rezonansu magnetycznego (MRI), które mogą sugerować PML. W przypadku podejrzenia PML leczenie siponimodem należy wstrzymać do czasu wykluczenia PML. Jeśli potwierdzono PML, leczenie siponimodem należy przerwać.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenie wirusem opryszczki Po zastosowaniu siponimodu w dowolnym momencie podczas leczenia występowały przypadki zakażenia wirusem opryszczki (w tym przypadki zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu spowodowane przez wirusy ospy wietrznej i półpaśca [VZV]). Jeśli wystąpi opryszczkowe zapalenie opon mózgowych lub opon mózgowych i mózgu, należy przerwać stosowanie siponimodu i zastosować odpowiednie leczenie zakażenia. Pacjenci bez przebytej ospy wietrznej potwierdzonej przez lekarza lub bez udokumentowanego pełnego kursu szczepienia przeciwko wirusowi VZV powinni zostać poddani badaniu na obecność przeciwciał przeciwko VZV przed rozpoczęciem leczenia siponimodem (patrz punkt „Szczepienia” poniżej). Szczepienia Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem u pacjentów z ujemnym wynikiem badania na obecność przeciwciał zaleca się pełny cykl szczepień przeciwko ospie, po którym należy odczekać 1 miesiąc zanim rozpocznie się leczenie, aby wystąpił pełny efekt szczepienia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy unikać stosowania żywych szczepionek atenuowanych podczas przyjmowania siponimodu i przez 4 tygodnie po zakończeniu leczenia (patrz punkt 4.5). Inne rodzaje szczepionek mogą być mniej skuteczne, jeśli zostaną podane podczas leczenia siponimodem (patrz punkt 4.5). Zaleca się przerwanie leczenia 1 tydzień przed planowanym szczepieniem i nie wznawianie go do 4 tygodni po szczepieniu. Jeśli leczenie siponimodem jest przerwane z powodu szczepienia, należy wziąć pod uwagę możliwy nawrót aktywności choroby (patrz poniżej punkt „Przerwanie leczenia siponimodem”). Jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Należy zachować ostrożność podając jednocześnie leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne (w tym kortykosteroidy) ze względu na ryzyko addycyjnego działania na układ immunologiczny podczas takiej terapii (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Obrzęk plamki żółtej W badaniu klinicznym III fazy obrzęk plamki żółtej w połączeniu z objawami ocznymi lub bez tych objawów był częściej zgłaszany po zastosowaniu siponimodu (1,8%) niż placebo (0,2%) (patrz punkt 4.8). Większość przypadków występowała w ciągu pierwszych 3-4 miesięcy leczenia. Z tego względu po 3-4 miesiącach od rozpoczęcia leczenia zaleca się wykonanie badania okulistycznego. Ponieważ przypadki obrzęku plamki żółtej występowały również podczas długotrwałego leczenia, pacjenci powinni zgłaszać zaburzenia widzenia występujące w dowolnym momencie podczas leczenia siponimodem i zaleca się ocenę dna oka obejmującą badanie plamki żółtej. Nie należy rozpoczynać leczenia siponimodem u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej aż do jego ustąpienia. Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów z cukrzycą, zapaleniem błony naczyniowej w wywiadzie lub występującą wcześniej/współwystępującą chorobą siatkówki, ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka obrzęku plamki żółtej (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, by u tych pacjentów wykonywać badanie okulistyczne przed rozpoczęciem leczenia i regularnie podczas stosowania siponimodu, aby wykryć obrzęk plamki żółtej. Nie oceniano skutków kontynuacji leczenia siponimodem u pacjentów z obrzękiem plamki żółtej. Zaleca się przerwanie leczenia siponimodem, jeśli u pacjenta wystąpi obrzęk plamki żółtej. Przed podjęciem decyzji o ewentualnym wznowieniu leczenia siponimodem po ustąpieniu obrzęku plamki żółtej, należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko u konkretnego pacjenta. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia siponimodem powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i może także wiązać się z opóźnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkty 4.8 i 5.1). Dlatego na początku leczenia stosuje się schemat stopniowego zwiększania dawki umożliwiający osiągnięcie dawki podtrzymującej w dniu 6. (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Po podaniu pierwszej dawki w schemacie jej stopniowego zwiększania akcja serca ulega spowolnieniu w ciągu jednej godziny, a maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca w dniu 1. następuje po około 3-4 godzinach. Podczas dalszego zwiększania dawki spowolnienie akcji serca utrzymuje się w kolejnych dniach, przy czym maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca od dnia 1. (wartość początkowa) osiągane jest od 5. do 6. dnia leczenia. Największe dobowe zmniejszenie średniej częstości akcji serca mierzonej co godzinę, podane w wartościach bezwzględnych obserwuje się w dniu 1., ze średnim zmniejszeniem tętna o 5 do 6 uderzeń na minutę. Zmniejszenie częstości akcji serca po podaniu dawki leku w kolejnych dniach jest mniej wyraźne. Podczas dalszego nieprzerwanego podawania leku częstość akcji serca zaczyna zwiększać się po dniu 6. i osiąga wartości takie same, jak w grupie otrzymującej placebo w ciągu 10 dni od rozpoczęcia leczenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Częstość akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę była rzadko obserwowana. W większości przypadków opóźnienia przewodzenia przedsionkowo-komorowego objawiały się jako bloki przedsionkowo-komorowe (AV) pierwszego stopnia (wydłużenie odstępu PR w zapisie elektrokardiograficznym). W badaniach klinicznych bloki przedsionkowo-komorowe drugiego stopnia, zazwyczaj typu Mobitz I (Wenckebacha) obserwowano u mniej niż 1,7% pacjentów w chwili rozpoczynania leczenia. Większość zdarzeń bradyarytmii lub opóźnień przewodzenia przedsionkowo-komorowego była bezobjawowa, przemijająca, ustępowała w ciągu 24 godzin i nie wymagała przerwania leczenia. W przypadku wystąpienia objawów po podaniu dawki (zawroty głowy, ból w klatce piersiowej niezwiązany z sercem i ból głowy), należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne i kontynuować monitorowanie pacjenta do czasu ustąpienia objawów.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie konieczności zmniejszenie częstości akcji serca wywołane przez siponimod można odwrócić podając pozajelitowe dawki atropiny lub izoprenaliny. Zalecenia dotyczące rozpoczynania leczenia u pacjentów z pewnymi występującymi wcześniej chorobami serca W ramach środków ostrożności pacjenci z następującymi chorobami serca powinni być poddani obserwacji przez 6 godzin po podaniu pierwszej dawki siponimodu w celu wykrycia przedmiotowych i podmiotowych objawów bradykardii (patrz także punkt 4.3): - bradykardia zatokowa (częstość akcji serca <55 uderzeń na minutę), - blok przedsionkowo-komorowy pierwszego lub drugiego stopnia [typu Mobitz I] w wywiadzie, - zawał mięśnia sercowego w wywiadzie, - niewydolność serca w wywiadzie (pacjenci z niewydolnością serca klasy I i II wg NYHA). U tych pacjentów zaleca się, by przed podaniem dawki i pod koniec okresu obserwacji wykonać badanie elektrokardiograficzne (EKG).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli po podaniu dawki wystąpi bradyarytmia lub objawy związane z zaburzeniami przewodzenia lub jeśli badanie EKG wykonane po 6 godzinach od podania dawki wykaże nowy blok przedsionkowo-komorowy drugiego lub wyższego stopnia lub QTc ≥500 ms, należy rozpocząć odpowiednie postępowanie i kontynuować obserwację pacjenta aż do ustąpienia tych objawów/wyników. Jeśli konieczne jest leczenie farmakologiczne, należy kontynuować monitorowanie pacjenta do następnego dnia i powtórzyć 6-godzinne monitorowanie po podaniu drugiej dawki. Ze względu na ryzyko poważnych zaburzeń rytmu serca lub istotnej bradykardii, siponimodu nie należy stosować u pacjentów z: - występującymi w wywiadzie objawową bradykardią lub nawracającymi omdleniami, - niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym lub - ciężkim, nieleczonym bezdechem sennym.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U tych pacjentów leczenie siponimodem należy rozważyć wyłącznie, jeśli przewidywane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia oraz należy skonsultować się z kardiologiem przed rozpoczęciem leczenia, aby ustalić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania stanu pacjenta. Wnikliwe badanie QT wykazało brak istotnego bezpośredniego wpływu siponimodu na wydłużenie odstępu QT oraz brak potencjalnego arytmogennego działania siponimodu związanego z wydłużeniem odstępu QT. Rozpoczęcie leczenia może spowodować zmniejszenie częstości akcji serca i pośrednie wydłużenie odstępu QT w fazie stopniowego zwiększania dawki. Stosowanie siponimodu nie było badane u pacjentów z istotnym wydłużeniem odstępu QT (QTc >500 ms) lub u pacjentów leczonych produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT. Jeśli leczenie siponimodem jest rozważane u pacjentów z wcześniej występującym istotnym wydłużeniem odstępu QT lub u pacjentów już leczonych produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT o znanych właściwościach arytmogennych, należy skonsultować się z kardiologiem przed rozpoczęciem leczenia, aby określić najbardziej odpowiednią strategię monitorowania stanu pacjenta podczas rozpoczynania leczenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Stosowanie siponimodu nie było badane u pacjentów z zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (np. chinidyną, prokainamidem) lub klasy III (np. amiodaronem, sotalolem). Podawanie leków przeciwarytmicznych klasy Ia i klasy III było związane z występowaniem przypadków torsade de pointes u pacjentów z bradykardią. Ponieważ rozpoczęcie leczenia powoduje zmniejszenie częstości akcji serca, siponimodu nie należy stosować jednocześnie z tymi produktami leczniczymi podczas rozpoczynania leczenia. Doświadczenie ze stosowaniem siponimodu jest ograniczone u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki blokujące kanały wapniowe spowalniające czynność serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradyna lub digoksyna), ponieważ te produkty lecznicze nie były badane u pacjentów otrzymujących siponimod w badaniach klinicznych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może wiązać się z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Z uwagi na możliwe działanie addycyjne na częstość akcji serca na ogół nie należy rozpoczynać leczenia siponimodem u pacjentów przyjmujących jednocześnie te substancje (patrz punkt 4.5). U tych pacjentów leczenie siponimodem należy rozważać wyłącznie, jeśli przewidywane korzyści przewyższają potencjalne zagrożenia. Jeśli podczas rozpoczynania leczenia siponimodem rozważa się jednoczesne leczenie jedną z wyżej wymienionych substancji, należy skonsultować się z kardiologiem odnośnie zmiany stosowanej terapii na leczenie produktami leczniczymi niepowodującymi zmniejszenia częstości akcji serca lub odpowiedniego monitorowania podczas rozpoczynania leczenia. Działanie bradyarytmiczne jest bardziej nasilone, gdy siponimod jest dodawany do terapii lekami beta-adrenolitycznymi.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów otrzymujących lek beta-adrenolityczny w stałej dawce, przed rozpoczęciem leczenia należy uwzględnić częstość akcji serca w spoczynku. Jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi >50 uderzeń na minutę w trakcie przewlekłego leczenia lekiem beta-adrenolitycznym, można rozpocząć leczenie siponimodem. Jeśli częstość akcji serca w spoczynku wynosi ≤50 uderzeń na minutę, wówczas leczenie lekiem beta-adrenolitycznym należy przerwać aż do czasu, gdy wyjściowa częstość akcji serca wyniesie >50 uderzeń na minutę. Można wówczas rozpocząć leczenie siponimodem, a leczenie lekiem beta-adrenolitycznym można wznowić po tym, jak dawka siponimodu zostanie zwiększona do docelowej dawki podtrzymującej (patrz punkt 4.5). Czynność wątroby Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem należy zapoznać się z ostatnimi (tj. wykonanymi w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wynikami badań aktywności aminotransferaz i stężenia bilirubiny.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniu klinicznym III fazy aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) wynoszącą trzykrotność górnej granicy normy (GGN) obserwowano u 5,6% pacjentów leczonych siponimodem w dawce 2 mg w porównaniu z 1,5% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.8). W badaniach klinicznych leczenie przerywano, jeśli zwiększenie to przekraczało 3-krotny wzrost, a u pacjenta występowały objawy związane z zaburzeniami czynności wątroby lub jeśli zwiększenie to przekraczało 5-krotny wzrost. W badaniu klinicznym III fazy 1% wszystkich przypadków przerwania leczenia spełniał jedno z tych kryteriów. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby, należy zbadać aktywność enzymów wątrobowych i przerwać leczenie siponimodem, jeśli potwierdzone będzie istotne uszkodzenie wątroby.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wznowienie terapii będzie zależało od stwierdzenia innej przyczyny uszkodzenia wątroby oraz od korzyści dla pacjenta wynikających ze wznowienia leczenia w porównaniu z ryzykiem nawrotu zaburzeń czynności wątroby. Mimo że nie ma danych pozwalających stwierdzić, że u pacjentów z wcześniej występującą chorobą wątroby istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia podwyższonych wartości wyników testów czynnościowych wątroby podczas przyjmowania siponimodu, należy zachować ostrożność u pacjentów z istotną chorobą wątroby w wywiadzie. Nowotwory skóry U pacjentów otrzymujących siponimod, a zwłaszcza u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu zgłaszano występowania raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma, BCC) i innych nowotworów skóry, w tym raka kolczystokomórkowego (ang. squamous cell carcinoma, SCC) (patrz punkt 4.8). U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania skóry w chwili rozpoczynania leczenia, a następnie co 6 do 12 miesięcy biorąc pod uwagę ocenę kliniczną.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas dłuższego leczenia należy utrzymać wymóg dokładnego badania skóry. Należy doradzić pacjentom, by niezwłocznie zgłaszali lekarzowi prowadzącemu wszelkie podejrzane zmiany skórne. Pacjentów leczonych siponimodem należy przestrzec przed ekspozycją na światło słoneczne bez ochrony skóry. Pacjenci ci nie powinni jednocześnie otrzymywać fototerapii promieniowaniem UVB lub fotochemioterapii PUVA. Nieoczekiwane neurologiczne lub psychiczne objawy podmiotowe/przedmiotowe Po zastosowaniu innego modulatora receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P) zgłaszano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES). Zdarzeń takich nie zgłaszano po zastosowaniu siponimodu w programie rozwoju leku. Jeśli jednak u pacjenta leczonego siponimodem wystąpią jakiekolwiek nieoczekiwane podmiotowe/przedmiotowe objawy neurologiczne lub psychiczne (np.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

deficyty poznawcze, zmiany zachowania, korowe zaburzenia widzenia lub wszelkie inne neurologiczne korowe objawy podmiotowe/przedmiotowe lub wszelkie podmiotowe/przedmiotowe objawy wskazujące na zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego) bądź przyspieszenie pogarszania się stanu neurologicznego, należy niezwłocznie przeprowadzić u pacjenta pełne badanie fizykalne i neurologiczne oraz rozważyć wykonanie badania MRI. Wcześniejsze leczenie lekami immunosupresyjnymi lub immunomodulującymi Zmieniając leczenie z innego leku modyfikującego przebieg choroby, należy uwzględnić jego okres półtrwania i sposób działania, aby uniknąć addycyjnego wpływu na układ immunologiczny, ale również zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem zaleca się wykonanie pełnego badania krwi pozwalającego stwierdzić ustąpienie działań dotychczas stosowanych leków na układ immunologiczny pacjenta (tj. cytopenii).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ze względu na charakterystykę i czas trwania immunosupresyjnych działań alemtuzumabu opisanych w informacji o tym produkcie, nie zaleca się rozpoczynania leczenia siponimodem po leczeniu alemtuzumabem. Leczenie siponimodem można na ogół rozpocząć bezpośrednio po zakończeniu leczenia interferonem beta lub octanem glatirameru. Wpływ na ciśnienie krwi Pacjenci z nadciśnieniem niekontrolowanym za pomocą produktów leczniczych byli wykluczeni z badań klinicznych; u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem wskazane jest zachowanie szczególnej ostrożności podczas leczenia siponimodem. W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS nadciśnienie tętnicze zgłaszano częściej u pacjentów leczonych siponimodem (12,6%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (9,0%). Leczenie siponimodem spowodowało zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

a działanie to rozpoczynało się wcześnie po rozpoczęciu leczenia, osiągając maksymalne nasilenie po około 6 miesiącach leczenia (ciśnienie skurczowe 3 mmHg, ciśnienie rozkurczowe 1,2 mmHg), a następnie pozostając na stabilnym poziomie. Działanie to utrzymywało się w miarę kontynuowania leczenia. Podczas leczenia siponimodem należy regularnie kontrolować ciśnienie krwi. Genotyp CYP2C9 Przed rozpoczęciem leczenia siponimodem u pacjentów należy wykonać badanie genotypu CYP2C9, aby określić aktywność izoenzymu CYP2C9 (patrz punkt 4.2). Pacjenci o homozygotycznym genotypie CYP2C9*3 (genotyp CYP2C9*3*3: około 0,3 do 0,4% populacji) nie powinni być leczeni siponimodem. Stosowanie siponimodu u tych pacjentów powoduje znaczne zwiększenie stężenia siponimodu w osoczu. Aby uniknąć zwiększonej ekspozycji na siponimod zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg na dobę u pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 (1,4-1,7% populacji) oraz u pacjentów z genotypem *1*3 (9-12% populacji) (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Kobiety w wieku rozrodczym Ze względu na ryzyko dla płodu siponimod jest przeciwwskazany podczas ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o tym ryzyku dla płodu, muszą uzyskać negatywny wynik testu ciążowego i stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej 10 dni po zakończeniu leczenia (patrz punkty 4.3 i 4.6). Przerwanie leczenia siponimodem Po przerwaniu leczenia innym modulatorem receptora S1P rzadko zgłaszano występowanie ciężkiego zaostrzenia choroby, w tym efektu z odbicia. Należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkiego zaostrzenia choroby po przerwaniu leczenia siponimodem. Należy obserwować pacjentów, czy nie występują u nich istotne objawy możliwego ciężkiego zaostrzenia choroby lub nawrotu dużej aktywności choroby po zakończeniu leczenia siponimodem, i w razie konieczności wdrożyć odpowiednie leczenie.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Po przerwaniu leczenia siponimodem lek utrzymuje się we krwi przez okres do 10 dni. Rozpoczęcie innego leczenia w tym czasie spowoduje jednoczesną ekspozycję na siponimod. U zdecydowanej większości (90%) pacjentów z SPMS liczba limfocytów powraca do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 10 dni od zakończenia leczenia. Jednak resztkowe działania farmakodynamiczne, takie jak zmniejszenie liczby limfocytów obwodowych, mogą utrzymywać się do 3-4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Stosowanie leków immunosupresyjnych w tym okresie może spowodować działania addycyjne na układ immunologiczny i dlatego należy zachować ostrożność przez 3 do 4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Wpływ na wyniki badań hematologicznych Siponimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich redystrybucję do wtórnych narządów limfatycznych, dlatego liczby limfocytów we krwi obwodowej nie można wykorzystywać do oceny subpopulacji limfocytów u pacjentów leczonych siponimodem.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne z wykorzystaniem krążących komórek jednojądrzastych wymagają pobrania większej objętości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów. Substancje pomocnicze Tabletki zawierają lecytynę sojową. Pacjenci z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję nie powinni przyjmować siponimodu (patrz punkt 4.3). Tabletki zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko wystęującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Leki przeciwnowotworowe, immunomodulujące lub immunosupresyjne Nie badano działania siponimodu w skojarzeniu z lekami przeciwnowotworowymi, immunomodulującymi lub immunosupresyjnymi. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków ze względu na ryzyko ich addycyjnego działania na układ immunologiczny, a także w tygodniach po zakończeniu podawania tych produktów leczniczych (patrz punkt 4.4). Ze względu na rodzaj i czas trwania immunosupresyjnych działań alemtuzumabu opisanych w informacji o tym produkcie, nie zaleca się rozpoczynania leczenia siponimodem po leczeniu alemtuzumabem, chyba że korzyści z leczenia wyraźnie przewyższają ryzyko dla danego pacjenta (patrz punkt 4.4). Przeciwarytmiczne produkty lecznicze, produkty lecznicze wydłużające odstęp QT, produkty lecznicze mogące zmniejszać częstość akcji serca Podczas rozpoczynania leczenia siponimodu nie należy stosować u pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwarytmiczne produkty lecznicze klasy Ia (np.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

chinidynę, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol), produkty lecznicze wydłużające odstęp QT o znanych właściwościach arytmogennych, leki blokujące kanały wapniowe zmniejszające częstość akcji serca (takie jak werapamil lub diltiazem) lub inne substancje mogące zmniejszać częstość akcji serca (np. iwabradynę lub digoksynę) z powodu potencjalnego addycyjnego wpływu na częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Brak dostępnych danych dotyczących jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych z siponimodem. Jednoczesne stosowanie tych substancji podczas rozpoczynania leczenia może być związane z wystąpieniem ciężkiej bradykardii i bloku serca. Ze względu na potencjalny addytywny wpływ na częstość akcji serca leczenia siponimodem na ogół nie należy rozpoczynać u pacjentów leczonych jednocześnie tymi substancjami (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

Jeśli rozważa się leczenie siponimodem, należy skonsultować się z kardiologiem w kwestii zmiany leczenia na produkty lecznicze, które nie zmniejszają częstości akcji serca, lub w kwestii odpowiedniego monitorowania stanu pacjenta podczas rozpoczynania leczenia. Leki beta-adrenolityczne Należy zachować ostrożność, gdy leczenie siponimodem jest rozpoczynane u pacjentów otrzymujących leki beta-adrenolityczne ze względu na addycyjne działanie zmniejszające częstość akcji serca (patrz punkt 4.4). Leczenie lekami beta-adrenolitycznymi może być rozpoczynane u pacjentów otrzymujących stałe dawki siponimodu. Ujemne działanie chronotropowe spowodowane jednoczesnym podawaniem siponimodu i propranololu oceniano w specjalnym badaniu farmakodynamicznym/bezpieczeństwa stosowania. Dołączenie propranololu po osiągnięciu przez siponimod stanu stacjonarnego w odniesieniu do parametrów farmakodynamicznych/farmakokinetycznych powodowało mniejsze ujemne działanie chronotropowe (mniej niż addycyjne) niż w sytuacji, gdy siponimod dołączano do schematu leczenia po osiągnięciu stanu stacjonarnego przez propranolol w odniesieniu do jego parametrów farmakokinetycznych/farmakodynamicznych (addycyjny wpływ na częstość akcji serca).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

Szczepienia Stosowanie żywych szczepionek atenuowanych może nieść ze sobą ryzyko wystąpienia zakażeń i dlatego należy unikać tych szczepionek podczas leczenia siponimodem i przez okres 4 tygodni po leczeniu (patrz punkt 4.4). Podczas leczenia siponimodem i przez okres do 4 tygodni po leczeniu szczepienia mogą być mniej skuteczne. Uważa się, że skuteczność szczepienia nie zmniejszy się, jeśli leczenie siponimodem zostanie przerwane na 1 tydzień przed szczepieniem aż do upływu 4 tygodni po szczepieniu. W dedykowanym badaniu fazy I u zdrowych ochotników, jednoczesne leczenie siponimodem i podawanie szczepionek przeciw grypie lub krótsza przerwa w leczeniu (od 10 dni do nie więcej niż 14 dni po szczepieniu) wykazały gorszy odsetek odpowiedzi (około 15% do 30% mniejszy) w porównaniu z placebo, podczas gdy skuteczność szczepienia PPV 23 nie była zmieniona przez jednoczesne leczenie siponimodem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

Potencjalny wpływ innych produktów leczniczych na farmakokinetykę siponimodu Siponimod jest metabolizowany głównie przez cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%), a w mniejszym stopniu przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). CYP2C9 jest enzymem polimorficznym i przewiduje się, że wpływ interakcji między lekami w obecności leków będących inhibitorami lub induktorami CYP3A lub CYP2C9 będzie zależeć od genotypu CYP2C9. Inhibitory CYP2C9 i CYP3A4 Ze względu na istotne zwiększenie ekspozycji na siponimod, nie zaleca się jednoczesnego stosowania siponimodu i produktów leczniczych będących umiarkowanymi inhibitorami CYP2C9 oraz umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4. Ten schemat jednoczesnego podawania może obejmować umiarkowany podwójny inhibitor CYP2C9/CYP3A4 (np. flukonazol) lub umiarkowany inhibitor CYP2C9 w skojarzeniu z oddzielnym umiarkowanym lub silnym inhibitorem CYP3A4.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie flukonazolu (umiarkowanego inhibitora CYP2C9/podwójnego inhibitora CYP3A4) w dawce 200 mg na dobę w stanie stacjonarnym oraz pojedynczej dawki 4 mg siponimodu zdrowym ochotnikom z genotypem CYP2C9*1*1 spowodowało 2-krotne zwiększenie pola powierzchni pod krzywą (AUC) siponimodu. Zgodnie z oceną potencjalnych interakcji leków za pomocą modelowania farmakokinetycznego opartego na danych fizjologicznych (ang. physiologically based pharmacokinetic, PBPK), przewiduje się wystąpienie maksymalnie 2-krotnego zwiększenia AUC siponimodu we wszystkich genotypach po podaniu dowolnego rodzaju inhibitora CYP3A4 i CYP2C9, z wyjątkiem pacjentów z genotypem CYP2C9*2*2. U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*2 przewiduje się 2,7-krotne zwiększenie AUC siponimodu w obecności umiarkowanych inhibitorów CYP2C9/CYP3A4. Induktory CYP2C9 i CYP3A4 Siponimod można podawać w skojarzeniu z większością rodzajów induktorów CYP2C9 i CYP3A4.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

Jednak ze względu na spodziewane zmniejszenie ekspozycji na siponimod, należy rozważyć stosowność i możliwe korzyści z leczenia, gdy siponimod jest podawany w skojarzeniu: - z silnymi podwójnymi induktorami CYP3A4/umiarkowanymi induktorami CYP2C9 (np. karbamazepiną) lub umiarkowanym induktorem CYP2C9 w skojarzeniu z oddzielnym induktorem CYP3A4 u wszystkich pacjentów niezależnie od genotypu - z umiarkowanymi induktorami CYP3A4 (np. modafinilem) lub silnymi induktorami CYP3A4 u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*3 lub *2*3. W tych warunkach przewiduje się istotne zmniejszenie ekspozycji na siponimod (odpowiednio o 76% i 51%), na podstawie oceny potencjalnych interakcji między lekami z użyciem modelowania PBPK. Jednoczesne podawanie siponimodu w dawce 2 mg na dobę w obecności dobowych dawek 600 mg ryfampicyny (silnego induktora CYP3A4 i umiarkowanego induktora CYP2C9) zmniejszało AUC tau,ss i C max,ss siponimodu odpowiednio o 57% i 45% u pacjentów z genotypem CYP2C9*1*1.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Interakcje

Doustne środki antykoncepcyjne Jednoczesne podawanie siponimodu nie ujawniło klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę złożonego doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i lewonorgestrel. Z tego względu skuteczność badanego doustnego środka antykoncepcyjnego była zachowana podczas leczenia siponimodem. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie oczekuje się, aby siponimod miał wpływ na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u kobiet Siponimod jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.3). Dlatego przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego oraz zapewnić poradnictwo dotyczące poważnego ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej dziesięć dni po przyjęciu ostatniej dawki siponimodu (patrz punkt 4.4). Specjalne sposoby postępowania przedstawione są również w pakiecie edukacyjnym dla lekarzy. Te procedury należy wdrożyć, zanim siponimod zostanie przepisany pacjentkom i podczas leczenia. Przerywając leczenie siponimodem z powodu planowanej ciąży należy wziąć pod uwagę możliwy nawrót aktywności choroby (patrz punkt 4.4). Ciąża Brak danych lub istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania siponimodu u kobiet w ciąży.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działania na zarodek i płód szczurów i królików, wywołane przez siponimod oraz działania teratogenne u szczurów, w tym obumarcie zarodka i płodu oraz wady rozwojowe kośćca lub narządów trzewnych przy ekspozycji porównywalnej do ekspozycji występującej u ludzi po podaniu dawki dobowej wynoszącej 2 mg (patrz punkt 5.3). Ponadto doświadczenie kliniczne z innym modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu wskazywało na 2- krotnie większe ryzyko ciężkich wad wrodzonych, gdy lek był podawany podczas ciąży w porównaniu z częstością występowania tych wad w populacji ogólnej. W związku z tym siponimod jest przeciwwskazany podczas ciąży (patrz punkt 4.3). Podawanie siponimodu należy przerwać co najmniej 10 dni przed planowanym zajściem w ciążę (patrz punkt 4.4). Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, siponimod należy odstawić.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Należy udzielić pacjentce porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód w związku z leczeniem i wykonać badania ultrasonograficzne. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy siponimod lub jego główne metabolity przenikają do mleka kobiecego. Siponimod i jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Siponimodu nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność Nie oceniano wpływu siponimodu na płodność ludzi. Siponimod nie ma wpływu na narządy rozrodcze samców szczura i małpy ani na parametry płodności u szczurów.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Siponimod nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak sporadycznie mogą wystąpić zawroty głowy podczas rozpoczynania leczenia siponimodem. Dlatego pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn w pierwszym dniu po rozpoczęciu leczenia siponimodem (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są ból głowy (15%) i nadciśnienie tętnicze (12,6%). Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane przedstawiono według częstości występowania, zaczynając od najczęściej występujących. Ponadto, częstość występowania każdego działania niepożądanego opiera się na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 2 Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Często	Półpasiec
Rzadko	Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia
Nieznana	Kryptokokowe zapalenie opon mózgowych
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Często	Znamiona barwnikowe Rak podstawnokomórkowy
Niezbyt często	Rak kolczystokomórkowy
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	Limfopenia
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowyNapady drgawkowe Drżenie
Zaburzenia oka
Często	Obrzęk plamki żółtej
Zaburzenia serca
Często	BradykardiaBlok przedsionkowo-komorowy (pierwszego i drugiego stopnia)
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Nadciśnienie tętnicze
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Nudności Biegunka
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból kończyny
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często	Obrzęk obwodowy Astenia
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zwiększenie wyników badań czynności wątroby
Często	Zmniejszenie wyników badań czynności płuc

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Zakażenia W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS całkowita częstość występowania zakażeń była porównywalna u pacjentów leczonych siponimodem i u pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 49,0% w porównaniu z 49,1%). Jednak zgłoszono zwiększenie częstości występowania zakażeń wirusem półpaśca u pacjentów leczonych siponimodem (2,5%) w porównaniu z placebo (0,7%). Po zastosowaniu siponimodu w dowolnym momencie podczas leczenia występowały przypadki zapalenia opon mózgowych lub zapalenia opon mózgowych i mózgu spowodowane przez wirusy ospy wietrznej i półpaśca. Po zastosowaniu siponimodu zgłaszano także przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowych (ang. cryptococcal meningitis, CM) (patrz punkt 4.4). Obrzęk plamki żółtej Obrzęk plamki żółtej był częściej zgłaszany u pacjentów otrzymujących siponimod (1,8%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (0,2%).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

Chociaż większość przypadków wystąpiła w ciągu 3 do 4 miesięcy od rozpoczęcia leczenia siponimodem, zgłaszano także przypadki występujące u pacjentów leczonych siponimodem przez ponad 6 miesięcy (patrz punkt 4.4). Niektórzy pacjenci zgłaszali takie objawy jak nieostre widzenie lub pogorszenie ostrości wzroku, natomiast u innych pacjentów obrzęk plamki żółtej był bezobjawowy i został rozpoznany podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki żółtej na ogół zmniejszał się lub ustępował samoistnie po przerwaniu leczenia. Nie oceniano ryzyka nawrotu po wznowieniu leczenia. Bradyarytmia Rozpoczęcie leczenia siponimodem powoduje przemijające spowolnienie częstości akcji serca i może być również związane ze zwolnieniem przewodzenia przedsionkowo-komorowego (patrz punkt 4.4). Bradykardię zgłaszano u 6,2% pacjentów leczonych siponimodem w porównaniu z 3,1% pacjentów otrzymujących placebo, a blok AV zgłaszano u 1,7% pacjentów leczonych siponimodem w porównaniu z 0,7% pacjentów otrzymujących placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu dawki leku. Przemijające, zależne od dawki zmniejszenie częstości akcji serca obserwowano w początkowej fazie podawania leku, a efekt plateau występował po podaniu dawek ≥5 mg. Zdarzenia bradyarytmii (bloki AV i zahamowania zatokowe) były wykrywane częściej podczas leczenia siponimodem w porównaniu z placebo. Większość bloków AV i zahamowań zatokowych występowało po podaniu dawek większych od dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg, ze znacznie większą częstością występowania tych zdarzeń u pacjentów niepoddanych stopniowemu zwiększaniu dawki niż u pacjentów stopniowo zwiększających dawkę do dawki podtrzymującej. Zmniejszenie częstości akcji serca wywołane siponimodem można odwrócić za pomocą atropiny lub izoprenaliny. Badania czynności wątroby U pacjentów z SM leczonych siponimodem zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (głównie zwiększenie aktywności AlAT).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

W badaniu III fazy u pacjentów z SPMS podwyższone wyniki prób wątrobowych były obserwowane częściej u pacjentów leczonych siponimodem (11,3%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (3,1%), głównie z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT/AspAT) i GGT. W większości przypadków zwiększona aktywność wystąpiła w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Aktywność AlAT powróciła do normy w ciągu około 1 miesiąca po przerwaniu leczenia siponimodem (patrz punkt 4.4). Ciśnienie krwi W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS nadciśnienie tętnicze zgłaszano częściej u pacjentów leczonych siponimodem (12,6%) niż u pacjentów otrzymujących placebo (9,0%). Leczenie siponimodem powodowało zwiększenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi występujące na wczesnym etapie po rozpoczęciu leczenia.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

Działanie to osiągnęło maksymalne nasilenie po około 6 miesiącach leczenia (ciśnienie skurczowe 3 mmHg, ciśnienie rozkurczowe 1,2 mmHg) i pozostawało stabilne w późniejszym okresie. Działanie to utrzymywało się w miarę kontynuowania leczenia. Napady drgawkowe Napady drgawkowe zgłaszano u 1,7% pacjentów leczonych siponimodem w porównaniu z 0,4% pacjentów otrzymujących placebo w badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS. Działania na układ oddechowy Podczas leczenia siponimodem obserwowano nieznaczne zmniejszenie natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV 1 – ang. forced expiratory volume in 1 second) i zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla (ang. DLCO – diffusing capacity of the lung for carbon monoxide). W badaniu klinicznym III fazy z udziałem pacjentów z SPMS w 3. i 6. miesiącu leczenia średnie zmiany w FEV 1 w stosunku do wartości wyjściowej w grupie leczonej siponimodem wyniosły -0,1 l w każdym punkcie czasowym, przy braku zmian w grupie placebo.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Działania niepożądane

Te obserwacje wskazywały na nieco większe wartości (średnia zmiana w FEV 1 o około 0,15 l w stosunku do wartości wyjściowej) u pacjentów z zaburzeniami układu oddechowego, takimi jak przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) lub astma, leczonych siponimodem. Podczas długotrwałego leczenia to zmniejszenie nie przekładało się na klinicznie istotne zdarzenia niepożądane i nie wiązało się ze zwiększeniem liczby zgłaszanych przypadków kaszlu lub duszności (patrz punkt 5.1). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U osób zdrowych pojedynczą maksymalną dawkę tolerowaną określono na 25 mg na podstawie występowania objawowej bradykardii po podaniu pojedynczych dawek 75 mg. Kilka osób otrzymało niezamierzone dawki do 200 mg na dobę przez 3 do 4 dni i wystąpiło u nich bezobjawowe, łagodne do umiarkowanego zwiększenie wyników badań czynności wątroby. U jednego pacjenta (z depresją w wywiadzie), który przyjął 84 mg siponimodu wystąpiło niewielkie zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych. Jeśli przedawkowanie jest jednocześnie pierwszym narażeniem na siponimod lub występuje w fazie stopniowego zwiększania dawki siponimodu, ważne jest, aby monitorować stan pacjenta pod kątem przedmiotowych i podmiotowych objawów bradykardii, co może obejmować monitorowanie pacjenta przedłużone do następnego dnia. Konieczne są regularne pomiary tętna i ciśnienia krwi oraz wykonanie badania elektrokardiograficznego (patrz punkty 4.2 i 4.4). Nie ma specyficznego antidotum dla siponimodu.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przedawkowanie

Siponimod nie jest w znaczącym stopniu usuwany z organizmu ani poprzez dializę, ani poprzez wymianę osocza.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki immunosupresyjne, modulatory receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P), kod ATC: L04AE03 Mechanizm działania Siponimod jest modulatorem receptora sfingozyno-1-fosforanu (S1P). Siponimod wiąże się wybiórczo z dwoma z pięciu receptorów sprzężonych z białkami G (GPCR) dla S1P, czyli S1P1 i S1P5. Działając jako czynnościowy antagonista receptorów S1P1 na limfocytach, siponimod zapobiega wyjściu limfocytów z węzłów chłonnych. Takie działanie zmniejsza ponowne krążenie limfocytów T w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), aby ograniczyć tam stan zapalny. Działanie farmakodynamiczne Zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej Siponimod wywołuje zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej w ciągu 6 godzin od podania pierwszej dawki, spowodowane odwracalnym zatrzymaniem limfocytów w tkankach limfatycznych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Podczas ciągłego codziennego stosowania liczba limfocytów stale zmniejsza się osiągając najmniejszą wartość o medianie (90% CI) liczby limfocytów wynoszącej około 0,560 (0,271-1,08) komórek/nl u typowego pacjenta z SPMS niebędącego pochodzenia japońskiego i z genotypem CYP2C9*1*1 lub *1*2, co odpowiada 20-30% wartości wyjściowej. Mała liczba limfocytów utrzymuje się podczas codziennego przyjmowania leku. U zdecydowanej większości (90%) pacjentów z SPMS liczba limfocytów powraca do zakresu wartości prawidłowych w ciągu 10 dni od zakończenia leczenia. Po zakończeniu leczenia siponimodem pozostałe (resztkowe) działanie polegające na zmniejszeniu liczby limfocytów we krwi obwodowej może utrzymywać się przez okres do 3-4 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki. Częstość akcji serca i rytm serca Siponimod powoduje przemijające zmniejszenie częstości akcji serca i zwolnienie przewodzenia przedsionkowo-komorowego w chwili rozpoczynania leczenia (patrz punkt 4.4 i 4.8), które jest mechanistycznie związane z aktywacją dokomórkowych prostowniczych kanałów potasowych sprzężonych z białkiem G (ang.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

G-protein-coupled inwardly rectifying potassium, GIRK) poprzez stymulację receptora S1P1 prowadzącą do hiperpolaryzacji komórek i zmniejszonej pobudliwości. Ze względu na swój czynnościowy antagonizm w receptorach S1P1, początkowe stopniowe zwiększanie dawki siponimodu sukcesywnie zmniejsza czułość kanałów GIRK aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej. Możliwość wydłużenia odstępu QT W dokładnym badaniu odstępu QT oceniano wpływ terapeutycznych (2 mg) i supraterapeutycznych (10 mg) dawek siponimodu na repolaryzacje serca. Wyniki nie sugerowały działania arytmogennego związanego z wydłużeniem odstępu QT po zastosowaniu siponimodu. Siponimod zwiększał odstęp QTcF skorygowany względem placebo i dostosowany z uwzględnieniem wartości wyjściowych (ΔΔQTcF) o ponad 5 ms, przy czym maksymalny średni efekt wynosił odpowiednio 7,8 ms (2 mg) i 7,2 ms (10 mg) 3 godziny po podaniu dawki leku. Górna granica jednostronnego 95% CI dla ΔΔQTcF we wszystkich punktach czasowych pozostała poniżej 10 ms.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza kategorialna wykazała brak wartości QTc powyżej 480 ms w trakcie leczenia, brak zwiększenia QTc o ponad 60 ms względem wartości wyjściowych oraz brak skorygowanych lub nieskorygowanych wartości QT/QTc większych niż 500 ms. Czynność płuc Leczenie siponimodem w dawkach pojedynczych lub wielokrotnych podawanych przez 28 dni nie jest związane z klinicznie istotnym zwiększeniem oporu dróg oddechowych mierzonym za pomocą natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV 1 ) i natężonego przepływu wydechowego (FEF) podczas wydychania 25 do 75% natężonej pojemności życiowej (FEF 25-75% ). Obserwowano nieznaczną tendencję do zmniejszania się FEV 1 po podaniu pojedynczych dawek nieterapeutycznych (>10 mg). Wielokrotne dawki siponimodu były związane z łagodnymi do umiarkowanych zmianami FEV 1 i FEF 25-75% , które nie były zależne od dawki ani pory dnia i nie były związane z występowaniem jakichkolwiek klinicznych objawów zwiększonego oporu dróg oddechowych.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność siponimodu była analizowana w badaniu III fazy oceniającym dawki 2 mg podawane raz na dobę pacjentom z SPMS. Badanie A2304 (EXPAND) w SPMS Badanie A2304 było randomizowanym badaniem III fazy kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, zależnym od zdarzeń i czasu trwania obserwacji, w którym uczestniczyli pacjenci z SPMS i udokumentowaną progresją choroby w ciągu ostatnich 2 lat przy braku nawrotów lub niezależnie od nawrotów, braku dowodów potwierdzających nawrót choroby w ciągu 3 miesięcy poprzedzających włączenie do badania oraz z medianą wyniku od 3,0 do 6,5 w rozszerzonej skali niewydolności ruchowej (ang. Expanded Disability Status Scale, EDSS) w chwili przystąpienia do badania. Mediana wyniku EDSS wyniosła 6,0 przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. Pacjenci w wieku powyżej 61 lat nie byli włączani do badania.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do aktywności choroby, cechy charakterystyczne dla aktywności zapalnej w SPMS mogą być związane z nawrotem lub wynikiem badania obrazowego (tj. zmiany w obrazach T1-zależnych ulegające wzmocnieniu po podaniu gadolinu lub aktywne [nowe bądź powiększone] zmiany w obrazach T2-zależnych). Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej siponimod w dawce 2 mg raz na dobę lub placebo. Oceny kliniczne przeprowadzano podczas badań przesiewowych i co 3 miesiące oraz w momencie nawrotu choroby. Oceny MRI wykonywano podczas badań przesiewowych i co 12 miesięcy. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był czas do 3-miesięcznej potwierdzonej progresji niesprawności (ang. confirmed disability progression, CDP) definiowanej jako zwiększenie o co najmniej 1 punkt wyniku w EDSS w stosunku do wartości wyjściowej (zwiększenie o 0,5 punktu w przypadku pacjentów z wyjściowym wynikiem w EDSS = 5,5 lub wyższym) utrzymujące się przez 3 miesiące.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi były: czas do 3-miesięcznego potwierdzonego pogorszenia o co najmniej 20% w teście szybkości chodu na odcinku 7,5 m (ang. timed 25-foot walk test, T25W) w stosunku do stanu wyjściowego oraz zmiana w objętości zmian w obrazach T2-zależnych względem wartości wyjściowej. Dodatkowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do 6-miesięcznej CDP, procentową zmianę w objętości mózgu oraz miary aktywności zapalnej choroby (roczny wskaźnik rzutów, zmiany w badaniu MRI). Eksploracyjnym punktem końcowym była zmiana w prędkości przetwarzania będąca elementem procesu poznawczego, mierzona testem przyporządkowania symboli cyfrom (ang. Symbol Digit Modality Test). Czas trwania badania był różny dla poszczególnych pacjentów (mediana czasu trwania badania wyniosła 21 miesięcy, zakres: od 1 dnia do 37 miesięcy).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu 1 651 pacjentów zostało losowo przydzielonych do leczenia siponimodem w dawce 2 mg (N=1 105) lub placebo (N=546); badanie ukończyło 82% pacjentów leczonych siponimodem i 78% pacjentów otrzymujących placebo. Mediana wieku wyniosła 49 lat, mediana czasu trwania choroby wyniosła 16 lat, a mediana wyniku w EDSS wyniosła 6,0 przed rozpoczęciem leczenia w badaniu. U 64% pacjentów nie występowały nawroty choroby w ciągu 2 lat przed przystąpieniem do badania, a u 76% pacjentów nie występowały zmiany ulegające wzmocnieniu po podaniu gadolinu (Gd) w wyjściowym badaniu MRI. 78% pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie z powodu SM. Czas do początku 3-miesięcznej i 6-miesięcznej CDP był istotnie opóźniony w przypadku leczenia siponimodem, przy zmniejszeniu ryzyka 3-miesięcznej CDP o 21% w porównaniu z placebo (hazard względny [HR] 0,79, p=0,0134) i zmniejszeniu ryzyka 6-miesięcznej CDP o 26% w porównaniu z placebo (HR 0,74, p=0,0058).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Pacjenci z 3- i 6-miesięczną CDP na podstawie krzywych EDSS-Kaplana-Meiera (pełna analizowana grupa, badanie A2304) Czas do 3-miesięcznej CDP w porównaniu z placebo Hazard względny: 0,79, p=0,0134; (95% Cl: 0,65; 0,95); zmniejszenie ryzyka: 21%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

(Pierwszorzędowy punkt końcowy) 50. Czas do 6-miesięcznej CDP w porównaniu z placebo Hazard względny: 0,74, p=0,0058; (95% Cl: 0,60; 0,92); zmniejszenie ryzyka: 26%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

50. Odsetek pacjentów z 3-miesięczną CDP Odsetek pacjentów z 6-miesięczną CDP 40 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 Liczba pacjentów z ryzykiem Miesiąc badania Liczba pacjentów z ryzykiem Miesiąc badania

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod	1099	947	781	499	289	101	4	0	Siponimod	1099	960	811	525	306	106	5	0
Placebo	546	463	352	223	124	35	0	0	Placebo	546	473	361	230	128	37	1	0

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod (N=1099)

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Placebo (N=546) Tabela 3 Wyniki kliniczne i wyniki obrazowania MRI w badaniu A2304

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty końcowe	A2304 (EXPAND)
Siponimod 2 mg(n=1 099)	Placebo (n=546)
Kliniczne punkty końcowe
Pierwszorzędowy punkt końcowy oceny skuteczności:Odsetek pacjentów z 3-miesięczną potwierdzonąprogresją niesprawności (pierwszorzędowy punkt końcowy)	26,3%	31,7%
Zmniejszenie ryzyka1	21% (p=0,0134)
Odsetek pacjentów z 3-miesięcznympotwierdzonym 20% wydłużeniem testu szybkości chodu na odcinku 7,5 m	39,7%	41,4%
Zmniejszenie ryzyka1	6% (p=0,4398)
Odsetek pacjentów z 6-miesięczną potwierdzoną progresją niesprawności	19,9%	25,5%
Zmniejszenie ryzyka1	26% [(p=0,0058)]6
Roczny wskaźnik rzutów (ang. annualised relapse rate, ARR)	0,071	0,152
Zmniejszenie wskaźnika2	55% [(p<0,0001)]6
Punkty końcowe w badaniu MRI
Zmiana w objętości zmian w obrazachT2-zależnych względem wartości wyjściowych (mm3)3	+184 mm3	+879 mm3
Różnica w zmianie dotyczącej objętości zmian wobrazach T2-zależnych	-695 mm3 (p<0,0001)7
Odsetkowa zmiana objętości mózgu względem stanu wyjściowego (95% CI)3	-0,497%	-0,649%
Różnica w odsetkowej zmianie objętości mózgu	0,152% [(p=0,0002)]6
Średnia skumulowana liczba zmian w obrazach T1-zależnych, ulegających wzmocnieniu popodaniu Gd (95% CI)4	0,081	0,596
Zmniejszenie odsetka	86% [(p<0,0001)]6
Odsetek pacjentów z 4-punktowym pogorszeniem wyniku testu przyporządkowania symbolicyfrom5	16,0%	20,9%
Zmniejszenie ryyka1	25% [(p=0,0163)]6
1 Na podstawie modelowania Coxa dotyczącego czasu do progresji2 Na podstawie modelu dla zdarzeń nawracających3 Średnia z miesiąca 12. i miesiąca 24.4 Do miesiąca 24.5 Potwierdzony po 6 miesiącach6 [Nominalna wartość p dla punktów końcowych nie została uwzględniona w procedurze hierarchicznego testowania i nie została skorygowana z powodu wielokrotności porównań]7 Niekonfirmacyjna wartość p; procedura hierarchicznego testowania zakończona przed osiągnięciem punktu końcowego

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki badania wykazały zmienne, ale konsekwentne zmniejszenie ryzyka dotyczące czasu do 3- i 6-miesięcznej CDP po zastosowaniu siponimodu w porównaniu z placebo w podgrupach wyodrębnionych ze względu na płeć, wiek, aktywność nawrotów choroby przed badaniem, wyjściową aktywność choroby w badaniu MRI, czas trwania choroby i wyjściowy poziom niesprawności. W podgrupie pacjentów (n=779) z chorobą aktywną (definiowanej jako pacjenci z nawrotem choroby w ciągu 2 lat poprzedzających badanie i (lub) wyjściową obecnością zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolin), charakterystyka wyjściowa była podobna, jak w całej populacji. Mediana wieku wyniosła 47 lat, mediana czasu trwania choroby wyniosła 15 lat, a mediana wyniku w EDSS na początku badania wyniosła 6,0. Czas do początku 3-miesięcznej i 6-miesięcznej CDP był znamiennie opóźniony u pacjentów leczonych siponimodem z chorobą aktywną, odpowiednio o 31% w porównaniu z placebo (hazard względny [HR] 0,69; 95% CI: 0,53, 0,91) i o 37% w porównaniu z placebo (HR 0,63; 95% CI: 0,47, 0,86).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

ARR (nawroty potwierdzone) zmniejszył się o 46% (stosunek ARR 0,54; 95% CI: 0,39, 0,77) w porównaniu z placebo. Względne zmniejszenie odsetka skumulowanej liczby zmian w obrazach T1- zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu w ciągu 24 miesięcy wyniosła 85% (stosunek odsetków 0,155; 95% CI: 0,104, 0,231) w porównaniu z placebo. Różnice w zmianie objętości zmian w obrazach T2-zależnych oraz w odsetku zmiany objętości mózgu (średnia z 12 i 24 miesięcy) w porównaniu z placebo wyniosły odpowiednio -1 163 mm 3 (95% CI: -1484, -843 mm 3 ) oraz 0,141% (95% CI: 0,020, 0,261%). Rycina 2 Pacjenci z 3- i 6-miesięczną CDP na podstawie krzywych Kaplana-Meiera dla EDSS - podgrupa z aktywną SPMS (pełna analizowana grupa, badanie A2304) Czas do 3-miesięcznej CDP w porównaniu z placebo (Pierwszorzędowy punkt końcowy) HR: 0,69 (95% Cl: 0,53, 0,91); zmniejszenie ryzyka: 31%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

50. Czas do 6-miesięcznej CDP w porówaniu z placebo HR: 0,63 (95% Cl: 0,47, 0,86); zmniejszenie ryzyka: 37%

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

40. Odsetek pacjentów z 3-miesięczną CDP Odsetek pacjentów z 6-miesięczną CDP 40 30 30 20 20 10 10 0 0 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 Miesiąc badania Liczba pacjentów z ryzykiem Liczba pacjentów z ryzykiem Miesiąc badania

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod	516	439	376	245	149	48	1	0 Siponimod	516	447	391	258	156	51	1	0
Placebo	263	221	164	112	68	19	0	0 Placebo	263	225	171	115	68	20	0	0

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Siponimod (N=516) Placebo (N=263) W podgrupie pacjentów (n=827) bez przedmiotowych i podmiotowych objawów aktywności choroby (definiowanej jako pacjenci bez nawrotu w ciągu 2 lat poprzedzających udział w badaniu i bez obecności wyjściowych zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu Gd) wpływ na 3-miesięczną i 6-miesięczną CDP był mały (zmniejszenie ryzyka wyniosło odpowiednio 7% i 13%). Analiza post-hoc badania A2304 (EXPAND) wykazała, że siponimod opóźnia progresję do EDSS ≥7,0 (utrzymując się do końca badania, tj. czasu przejścia na wózek inwalidzki), co skutkuje zmniejszeniem ryzyka o 38% (HR z modelu Coxa 0,62; 95% CI: 0,41, 0,92). Oszacowany metodą Kaplana-Meiera odsetek pacjentów, u których wystąpiła progresja do EDSS ≥7,0 w 24. miesiącu, wyniósł 6,97% w grupie leczonej siponimodem i 8,72% w grupie otrzymującej placebo.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W podgrupie pacjentów z aktywnym SPMS zmniejszenie ryzyka wyniosło 51% (HR 0,49; 95% CI: 0,27; 0,90), a oszacowany metodą Kaplana-Meiera odsetek pacjentów w 24. miesiącu wyniósł 6,51% w grupie leczonej siponimodem i 8,69% w grupie otrzymującej placebo. Ponieważ wyniki te miały charakter eksploracyjny, należy je interpretować z ostrożnością. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań siponimodu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu stwardnienia rozsianego (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Czas (T max ) do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (C max ) po wielokrotnym doustnym podaniu siponimodu wynosi około 4 godzin (zakres: 2 do 12 godzin). Siponimod jest wchłaniany w dużym stopniu (≥70%, na podstawie ilości radioaktywności wydalanej z moczem oraz ilości metabolitów w kale ekstrapolowanej do nieskończoności). Bezwzględna biodostępność siponimodu po podaniu doustnym wynosi około 84%. Po zastosowaniu siponimodu w dawce 2 mg podawanej raz na dobę przez 10 dni w dniu 10. średnie C max wyniosło 30,4 ng/ml, a średnie AUC tau wyniosło 558 h*ng/ml. Stan stacjonarny był osiągany po około 6 dniach wielokrotnego podawania siponimodu raz na dobę. Pomimo opóźnienia w T max do 8 godzin po podaniu pojedynczej dawki spożycie pokarmu nie miało wpływu na ogólnoustrojową ekspozycję na siponimod (C max i AUC), dlatego siponimod można przyjmować niezależnie od posiłków (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Siponimod podlega dystrybucji do tkanek z umiarkowaną średnią objętością dystrybucji wynoszącą 124 litry. Frakcja siponimodu wykrywana w osoczu wynosi 68% u ludzi. Siponimod łatwo przenika przez barierę krew-mózg. Stopień wiązania siponimodu z białkami wynosi >99,9% u osób zdrowych oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. Metabolizm Siponimod jest intensywnie metabolizowany, głównie przez cytochrom P450 2C9 (CYP2C9) (79,3%), a w mniejszym stopniu przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) (18,5%). Nie przewiduje się, aby działanie farmakologiczne głównych metabolitów M3 i M17 przyczyniało się do działania klinicznego oraz bezpieczeństwa stosowania siponimodu u ludzi. Badania in vitro wykazały, że siponimod i jego główne metabolity ogólnoustrojowe M3 i M17 nie wykazują klinicznie istotnych interakcji lekowych po zastosowaniu dawki terapeutycznej wynoszącej 2 mg raz na dobę w odniesieniu do wszystkich badanych enzymów CYP i transporterów oraz nie wymagają badania klinicznego.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

CYP2C9 jest enzymem polimorficznym, a jego genotyp wpływa na ułamkowy udział dwóch metabolicznych szlaków utleniania w całkowitej eliminacji leku. Modelowanie PBPK wskazuje na zróżnicowane hamowanie i indukcję szlaków CYP3A4 zależne od genotypu CYP2C9. Przy zmniejszonej aktywności metabolicznej CYP2C9 w odpowiednich genotypach przewiduje się większy wpływ enzymów modulujących CYP3A4 na ekspozycję na siponimod (patrz punkt 4.5). Eliminacja U pacjentów z SM oszacowano, że pozorny klirens układowy (CL/F) wynosi 3,11 l/h. Pozorny okres półtrwania siponimodu wynosi około 30 godzin. Siponimod jest wydalany z krążenia układowego głównie w wyniku przemian metabolicznych i następującego po nich wydalania z żółcią/kałem. Siponimod w postaci niezmienionej nie był wykrywany w moczu. Liniowość lub nieliniowość Stężenie siponimodu zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki po wielokrotnym podawaniu dawek od 0,3 mg do 20 mg siponimodu raz na dobę.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym są osiągane po około 6 dniach podawania dawek leku raz na dobę, a stężenia w stanie stacjonarnym są około 2 do 3 razy większe niż po podaniu dawki początkowej. Aby osiągnąć dawkę terapeutyczną siponimodu wynoszącą 2 mg po 6 dniach, stosuje się schemat stopniowego zwiększania dawki, a do osiągnięcia stanu stacjonarnego w osoczu wymagane są dodatkowe 4 dni podawania leku. Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów lub w szczególnych populacjach Genotyp CYP2C9 Genotyp CYP2C9 wpływa na CL/F siponimodu. Dwie analizy farmakokinetyki populacyjnej wskazały, że pacjenci z genotypem CYP2C9*1*1 i *1*2 intensywnie metabolizują lek, pacjenci z genotypem *2*2 i *1*3 umiarkowanie metabolizują lek, a pacjenci z genotypem *2*3 i *3*3 słabo metabolizują lek. W porównaniu z osobami z genotypem CYP2C9*1*1, u osób z genotypami CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 i *3*3 wartości CL/F są mniejsze odpowiednio o 20%, 35-38%, 45-48% i 74%.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Z tego względu ekspozycja na siponimod jest o około 25%, 61%, 91% i 284% większa u pacjentów z genotypem odpowiednio CYP2C9*2*2, *1*3, *2*3 i *3*3 w porównaniu z osobami z genotypem *1*1 (patrz Tabela 4) (patrz punkty 4.2 i 4.4). Istnieją inne, rzadziej występujące polimorfizmy CYP2C9. U takich pacjentów nie oceniano farmakokinetyki siponimodu. Niektóre polimorfizmy, takie jak *5, *6, *8 i *11, są związane ze zmniejszeniem lub utratą funkcji enzymów. Szacuje się, że allele CYP2C9*5, *6, *8 i *11 mają łączną częstość występowania wynoszacą około 10% w populacjach pochodzenia afrykańskiego, 2% u Latynosów / Hiszpanów i <0,4% u rasy białej i azjatyckiej. Tabela 4 Wpływ genotypu CYP2C9 na CL/F i ogólnoustrojową ekspozycję na siponimod

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Genotyp CYP2C9	Częstość występowaniau osób rasy białej	Szacunkowa wartość CL/F (l/h)	% CL/F u osób z CYP2C9*1*1	% zwiększenie ekspozycji wporównaniu do CYP2C9*1*1
Pacjenci intensywnie metabolizujący lek
CYP2C9*1*1	62-65	3,1-3,3	100	-
CYP2C9*1*2	20-24	3,1-3,3	99-100	-
Pacjenci umiarkowanie metabolizujący lek
CYP2C9*2*2	1-2	2,5-2,6	80	25
CYP2C9*1*3	9-12	1,9-2,1	62-65	61
Pacjenci słabo metabolizujący lek
CYP2C9*2*3	1,4-1,7	1,6-1,8	52-55	91
CYP2C9*3*3	0,3-0,4	0,9	26	284

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku Wyniki farmakokinetyki populacyjnej sugerują, że nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i starszych). Do badań klinicznych nie włączono pacjentów w wieku powyżej 61 lat. Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 4.2). Płeć Wyniki farmakokinetyki populacyjnej sugerują, że nie ma konieczności dostosowania dawki leku w zależności od płci. Rasa, pochodzenie etniczne Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki nie różniły się u osób zdrowych pochodzenia japońskiego i osób zdrowych rasy białej, co wskazuje na brak wpływu pochodzenia etnicznego pacjenta na farmakokinetykę siponimodu. Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek nie ma konieczności dostosowania dawki siponimodu.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania i C max siponimodu (stężenie całkowite i stężenie substancji niezwiązanej) były porównywalne u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i u osób zdrowych. AUC całkowite i AUC substancji niezwiązanej były tylko nieznacznie zwiększone (o 23 do 33%) w porównaniu z osobami zdrowymi. Nie badano wpływu schyłkowej niewydolności nerek lub hemodializy na farmakokinetykę siponimodu. Ze względu na duży stopień wiązania siponimodu z białkami osocza (>99,9%), przewiduje się, że hemodializa nie zmieni całkowitego stężenia siponimodu i stężenia niezwiązanego siponimodu i w związku z tym, nie przewiduje się konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby Siponimodu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.3). U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie ma konieczności dostosowania dawki siponimodu.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

AUC niezwiązanego siponimodu jest o 15% i 50% większe odpowiednio u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi w badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki 0,25 mg. Średni okres półtrwania siponimodu pozostał niezmieniony u osób z zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym dawek leku u myszy, szczurów i małp siponimod znacząco wpływał na układ limfatyczny (limfopenia, atrofia tkanki limfoidalnej i zmniejszona odpowiedź przeciwciał), co jest zgodne z głównym działaniem farmakologicznym leku w receptorach S1P1 (patrz punkt 5.1). Do działań toksycznych ograniczających dawkę u zwierząt należały działania nefrotoksyczne u myszy, rozwój masy ciała u szczurów oraz działania niepożądane na OUN i układ pokarmowy u małp. Głównymi narządami docelowymi dla działań toksycznych u gryzoni były płuca, wątroba, tarczyca, nerka oraz macica/pochwa. U małp dodatkowo obserwowano wpływ na mięśnie i skórę. Te działania toksyczne wystąpiły przy ogólnoustrojowym narażeniu na siponimod ponad 30-krotnie większym niż narażenie występujące u ludzi obliczane na podstawie AUC podczas stosowania dawki podtrzymującej wynoszącej 2 mg/dobę.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Siponimod nie miał działania fototoksycznego ani nie powodował uzależnienia i nie był genotoksyczny w warunkach in vitro i in vivo . Działanie rakotwórcze W badaniach rakotwórczości siponimod wywoływał chłoniaki, naczyniaki i naczyniakomięsaki krwionośne u myszy, natomiast u samców szczura stwierdzono występowanie gruczolaków pęcherzykowych i raków tarczycy. Występowanie tych guzów uznano za swoiste dla myszy lub przypisywano metabolicznym zmianom adaptacyjnym wątroby u szczególnie wrażliwych gatunków szczura; ich znaczenie dla ludzi jest niejasne. Płodność i toksyczny wpływ na reprodukcję Siponimod nie wpływał na płodność samców i samic szczura aż do największej badanej dawki, stanowiącej w przybliżeniu 19-krotność marginesu bezpieczeństwa w oparciu o ekspozycję ogólnoustrojową u ludzi (AUC) po podaniu dawki dobowej 2 mg. Wiadomo, że receptor, na który działa siponimod (receptor sfingozyno-1-fosforanu) uczestniczy w powstawaniu naczyń krwionośnych podczas embriogenezy.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W badaniach dotyczących rozwoju zarodka i płodu przeprowadzonych u szczurów i królików, siponimod wywoływał działania embriotoksyczne przy braku toksycznego wpływu na matkę. U obu gatunków wzrosła śmiertelność przedurodzeniowa. Podczas gdy u szczurów odnotowano większą liczbę płodów z zewnętrznymi wadami wrodzonymi, wadami wrodzonymi kośćca i narządów trzewnych (np. rozszczep podniebienia i zniekształcone obojczyki, kardiomegalia i obrzęk), u płodów królika obserwowano głównie zmiany dotyczące kośćca i narządów trzewnych. W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na szczurach stwierdzono zwiększoną liczbę martwego potomstwa (urodzonych martwych lub martwych przed 4. dniem po urodzeniu) lub młodych z wadami wrodzonymi (potomstwo płci męskiej z wadami wrodzonymi układu moczowo-płciowego i (lub) zmniejszeniem odległości anogenitalnej; młode obu płci z obrzękiem, opuchniętymi miękkimi kośćmi czaszki lub zgięciem kończyn tylnych).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Narażenie (AUC) przy odpowiednich dawkach NOAEL w odniesieniu do rozwoju zarodka i płodu (szczury i króliki) oraz rozwoju przed- i pourodzeniowego (szczury) było mniejsze od ogólnoustrojowego narażenia u ludzi (AUC) po podaniu dawki dobowej 2 mg i w związku z tym nie ma marginesu bezpieczeństwa.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Glicerolu dibehenian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Talk Lecytyna sojowa Guma ksantanowa Mayzent 1 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Glicerolu dibehenian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Żelaza tlenek czarny (E172) Talk Lecytyna sojowa Guma ksantanowa Mayzent 2 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna Krospowidon Glicerolu dibehenian Krzemionka koloidalna bezwodna Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek żółty (E172) Żelaza tlenek czerwony (E172) Talk Lecytyna sojowa Guma ksantanowa 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Opakowania przeznaczone do zwiększania dawki zawierające 12 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium w etui. Opakowania zawierające 84 lub 120 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 28 lub 98 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Opakowania zawierające 14, 28 lub 98 tabletek powlekanych w blistrach z PA/Aluminium/PVC/Aluminium. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Mayzent 1 mg tabletki powlekane Mayzent 2 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 0,25 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 59,1 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 1 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 58,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 2 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 57,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Bladoczerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “T” po drugiej stronie tabletki. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Fioletowo-białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “L” po drugiej stronie tabletki. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “II” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mayzent jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (ang. secondary progressive multiple sclerosis, SPMS) z aktywnością choroby potwierdzoną występowaniem nawrotów lub cechami aktywności zapalnej w badaniach obrazowych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie siponimodem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów należy koniecznie wykonać badanie genotypu CYP2C9, aby określić u nich metabolizm leku przy udziale CYP2C9 (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). U pacjentów z genotypem CYP2C9*3*3 nie należy stosować siponimodu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dawkowanie Rozpoczęcie leczenia Leczenie należy rozpoczynać od opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki, które wystarcza na 5 dni. Leczenie rozpoczyna się od dawki 0,25 mg przyjmowanej raz na dobę w 1. i 2. dniu, a następnie pacjent przyjmuje raz na dobę dawkę 0,5 mg w 3. dniu, dawkę 0,75 mg w 4. dniu i dawkę 1,25 mg w 5. dniu tak, by w 6. dniu osiągnąć przepisaną przez lekarza dawkę podtrzymującą siponimodu (patrz Tabela 1).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Podczas pierwszych 6 dni od rozpoczęcia leczenia zalecaną dawkę dobową należy przyjmować raz na dobę rano, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabela 1 Schemat stopniowego zwiększania dawki aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki	Dawka, jaką należy przyjąć	Schemat Nazwa dawki zwiększania dawki
Dzień 1.	0,25 mg	1 x 0,25 mg
Dzień 2.	0,25 mg	1 x 0,25 mg DAWKA STOPNIOWO
Dzień 3.	0,5 mg	2 x 0,25 mg ZWIĘKSZANA
Dzień 4.	0,75 mg	3 x 0,25 mg
Dzień 5.	1,25 mg	5 x 0,25 mg
Dzień 6.	2 mg1	1 x 2 mg1 DAWKA PODTRZYMUJĄCA

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

1 U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg raz na dobę (1 x 1 mg lub 4 x 0,25 mg) (patrz wyżej oraz punkty 4.4 i 5.2). Dodatkowa ekspozycja wynosząca 0,25 mg w dniu 5. nie ma wpływu na bezpieczeństwo pacjenta. Leczenie podtrzymujące U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zalecana dawka podtrzymująca siponimodu u pacjentów z wszystkimi innymi genotypami CYP2C9 wynosi 2 mg. Produkt leczniczy Mayzent należy przyjmować raz na dobę. Pominięcie dawki (dawek) podczas rozpoczynania leczenia Jeśli w ciągu pierwszych 6 dni leczenia jednego dnia dojdzie do pominięcia stopniowo zwiększanej dawki, leczenie należy rozpocząć ponownie korzystając z nowego opakowania przeznaczonego do zwiększana dawki. Pominięcie dawki po 6. dniu leczenia W razie pominięcia dawki należy przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Ponowne rozpoczęcie leczenia podtrzymującego po przerwaniu leczenia Jeśli leczenie podtrzymujące zostanie przerwane na 4 lub więcej kolejnych dawek dobowych, leczenie siponimodem należy ponownie rozpocząć korzystając z nowego opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Siponimod nie był badany u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. W badaniach klinicznych uczestniczyli pacjenci w wieku do 61 lat. Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakologiczne badania kliniczne wskazują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Siponimodu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Dawkowanie

Chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności siponimodu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Siponimod przyjmuje się z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połykać w całości popijając wodą.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Zespół niedoboru odporności. - Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia lub kryptokokowe zapalenie opon mózgowych w wywiadzie. - Czynne nowotwory złośliwe. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh). - Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna dławica piersiowa, udar/przemijający atak niedokrwienny (TIA), zaostrzenie niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) (patrz punkt 4.4). - Pacjenci, u których w wywiadzie występuje blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu Mobitz II, blok AV trzeciego stopnia, blok zatokowo-przedsionkowy lub zespół chorego węzła zatokowego, jeśli nie mają wszczepionego rozrusznika serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 2 mg

Przeciwwskazania

- Pacjenci o homozygotycznym genotypie CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (słabo metabolizujący). - Podczas ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Mayzent 1 mg tabletki powlekane Mayzent 2 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 0,25 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 59,1 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 1 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 58,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera siponimod z kwasem fumarowym w ilości odpowiadającej 2 mg siponimodu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 57,3 mg laktozy (w postaci jednowodnej) i 0,092 mg lecytyny sojowej.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana Mayzent 0,25 mg tabletki powlekane Bladoczerwone, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “T” po drugiej stronie tabletki. Mayzent 1 mg tabletki powlekane Fioletowo-białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “L” po drugiej stronie tabletki. Mayzent 2 mg tabletki powlekane Bladożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane o ściętych brzegach, o średnicy około 6,1 mm z logo firmy po jednej stronie i symbolem “II” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mayzent jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego (ang. secondary progressive multiple sclerosis, SPMS) z aktywnością choroby potwierdzoną występowaniem nawrotów lub cechami aktywności zapalnej w badaniach obrazowych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie siponimodem powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu pacjentów ze stwardnieniem rozsianym. Przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów należy koniecznie wykonać badanie genotypu CYP2C9, aby określić u nich metabolizm leku przy udziale CYP2C9 (patrz punkty 4.4, 4.5 i 5.2). U pacjentów z genotypem CYP2C9*3*3 nie należy stosować siponimodu (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2). Dawkowanie Rozpoczęcie leczenia Leczenie należy rozpoczynać od opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki, które wystarcza na 5 dni. Leczenie rozpoczyna się od dawki 0,25 mg przyjmowanej raz na dobę w 1. i 2. dniu, a następnie pacjent przyjmuje raz na dobę dawkę 0,5 mg w 3. dniu, dawkę 0,75 mg w 4. dniu i dawkę 1,25 mg w 5. dniu tak, by w 6. dniu osiągnąć przepisaną przez lekarza dawkę podtrzymującą siponimodu (patrz Tabela 1).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Podczas pierwszych 6 dni od rozpoczęcia leczenia zalecaną dawkę dobową należy przyjmować raz na dobę rano, z posiłkiem lub bez posiłku. Tabela 1 Schemat stopniowego zwiększania dawki aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Zwiększanie dawki	Dawka, jaką należy przyjąć	Schemat Nazwa dawki zwiększania dawki
Dzień 1.	0,25 mg	1 x 0,25 mg
Dzień 2.	0,25 mg	1 x 0,25 mg DAWKA STOPNIOWO
Dzień 3.	0,5 mg	2 x 0,25 mg ZWIĘKSZANA
Dzień 4.	0,75 mg	3 x 0,25 mg
Dzień 5.	1,25 mg	5 x 0,25 mg
Dzień 6.	2 mg1	1 x 2 mg1 DAWKA PODTRZYMUJĄCA

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

1 U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg raz na dobę (1 x 1 mg lub 4 x 0,25 mg) (patrz wyżej oraz punkty 4.4 i 5.2). Dodatkowa ekspozycja wynosząca 0,25 mg w dniu 5. nie ma wpływu na bezpieczeństwo pacjenta. Leczenie podtrzymujące U pacjentów z genotypem CYP2C9*2*3 lub *1*3 zalecana dawka podtrzymująca wynosi 1 mg (patrz punkty 4.4 i 5.2). Zalecana dawka podtrzymująca siponimodu u pacjentów z wszystkimi innymi genotypami CYP2C9 wynosi 2 mg. Produkt leczniczy Mayzent należy przyjmować raz na dobę. Pominięcie dawki (dawek) podczas rozpoczynania leczenia Jeśli w ciągu pierwszych 6 dni leczenia jednego dnia dojdzie do pominięcia stopniowo zwiększanej dawki, leczenie należy rozpocząć ponownie korzystając z nowego opakowania przeznaczonego do zwiększana dawki. Pominięcie dawki po 6. dniu leczenia W razie pominięcia dawki należy przyjąć przepisaną dawkę w kolejnym wyznaczonym terminie; nie należy podwajać kolejnej dawki.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Ponowne rozpoczęcie leczenia podtrzymującego po przerwaniu leczenia Jeśli leczenie podtrzymujące zostanie przerwane na 4 lub więcej kolejnych dawek dobowych, leczenie siponimodem należy ponownie rozpocząć korzystając z nowego opakowania przeznaczonego do zwiększania dawki. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Siponimod nie był badany u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. W badaniach klinicznych uczestniczyli pacjenci w wieku do 61 lat. Siponimod należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów w podeszłym wieku z powodu niewystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Farmakologiczne badania kliniczne wskazują, że nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Siponimodu nie wolno stosować u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh) (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Dawkowanie

Chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie u tych pacjentów (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności siponimodu u dzieci i młodzieży w wieku od 0 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Siponimod przyjmuje się z pokarmem lub bez pokarmu. Tabletki powlekane należy połykać w całości popijając wodą.

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania - Nadwrażliwość na substancję czynną, orzeszki ziemne, soję lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. - Zespół niedoboru odporności. - Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia lub kryptokokowe zapalenie opon mózgowych w wywiadzie. - Czynne nowotwory złośliwe. - Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasy C w skali Child-Pugh). - Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego (MI), niestabilna dławica piersiowa, udar/przemijający atak niedokrwienny (TIA), zaostrzenie niewydolności serca (wymagające leczenia szpitalnego) lub niewydolność serca klasy III/IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA) (patrz punkt 4.4). - Pacjenci, u których w wywiadzie występuje blok przedsionkowo-komorowy (AV) drugiego stopnia typu Mobitz II, blok AV trzeciego stopnia, blok zatokowo-przedsionkowy lub zespół chorego węzła zatokowego, jeśli nie mają wszczepionego rozrusznika serca (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Mayzent, tabletki powlekane, 1 mg

Przeciwwskazania

- Pacjenci o homozygotycznym genotypie CYP2C9*3 (CYP2C9*3*3) (słabo metabolizujący). - Podczas ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji (patrz punkt 4.4 i 4.6).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,23 mg ozanimodu. Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,46 mg ozanimodu. Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,92 mg ozanimodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Jasnoszara, nieprzejrzysta kapsułka twarda o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.23 mg” na korpusie.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda z jasnoszarym, nieprzejrzystym korpusem i pomarańczowym, nieprzejrzystym wieczkiem, o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.46 mg” na korpusie. Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde Pomarańczowa, nieprzejrzysta kapsułka twarda o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.92 mg” na korpusie.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Stwardnienie rozsiane Produkt leczniczy Zeposia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis , RRMS) w okresie aktywności choroby, co określono na podstawie cech klinicznych lub stwierdzono w badaniach obrazowych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy Zeposia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Dawkowanie Zalecana dawka to 0,92 mg ozanimodu raz na dobę. Konieczne jest zastosowanie schematu wstępnego zwiększania dawki ozanimodu od dnia 1. do dnia 7., który zaprezentowano poniżej w Tabeli 1. Po 7-dniowym zwiększaniu dawki, jednorazowa dawka dobowa to 0,92 mg, począwszy od dnia 8. Tabela 1.: Schemat zwiększania dawki

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Dawkowanie

Dni 1.–4.	0,23 mg raz na dobę
Dni 5.–7.	0,46 mg raz na dobę
Dzień 8. i później	0,92 mg raz na dobę

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Dawkowanie

Ponowne rozpoczęcie terapii po przerwaniu leczenia Ten sam schemat zwiększania dawki opisany w Tabeli 1. zalecany jest w razie przerwania leczenia na:  1 dzień lub więcej w ciągu pierwszych 14 dni leczenia;  więcej niż 7 kolejnych dni od dnia 15. do dnia 28. leczenia;  więcej niż 14 kolejnych dni po dniu 28. leczenia. Jeśli leczenie przerwano na czas krótszy niż podano powyżej, leczenie należy kontynuować, podając następną dawkę, jak planowano. Szczególne grupy pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat i pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane na temat pacjentów w wieku > 55 lat z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego oraz pacjentów w wieku ≥65 lat z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego są ograniczone. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku powyżej 55 lat.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w wieku powyżej 55 lat i u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku powyżej 65 lat, z powodu ograniczonej liczby danych i możliwego zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w tej populacji, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) zalecane jest przeprowadzenie 7-dniowego schematu zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie dawki 0,92 mg jeden raz co drugą dobę (patrz punkt 5.2). Nie oceniano stosowania ozanimodu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Dawkowanie

Dlatego pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) nie wolno leczyć ozanimodem (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zeposia u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Stan obniżonej odporności (patrz punkt 4.4).  Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający atak niedokrwienny, zdekompensowana niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association (NYHA).  Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu II, blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego obecnie lub w wywiadzie, z wyjątkiem pacjentów z wszczepionym rozrusznikiem serca.  Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia, takie jak zapalenie wątroby i gruźlica (patrz punkt 4.4).  Aktywne nowotwory złośliwe.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,23 mg; 0,46 mg

Przeciwwskazania

 W okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,23 mg ozanimodu. Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,46 mg ozanimodu. Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde Każda kapsułka twarda zawiera ozanimodu chlorowodorek w ilości odpowiadającej 0,92 mg ozanimodu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Kapsułka twarda. Zeposia 0,23 mg kapsułki twarde Jasnoszara, nieprzejrzysta kapsułka twarda o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.23 mg” na korpusie.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Zeposia 0,46 mg kapsułki twarde Kapsułka twarda z jasnoszarym, nieprzejrzystym korpusem i pomarańczowym, nieprzejrzystym wieczkiem, o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.46 mg” na korpusie. Zeposia 0,92 mg kapsułki twarde Pomarańczowa, nieprzejrzysta kapsułka twarda o wielkości 14,3 mm, z nadrukowanym czarnym tuszem oznakowaniem „OZA” na wieczku i „0.92 mg” na korpusie.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Stwardnienie rozsiane Produkt leczniczy Zeposia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego (ang. relapsing remitting multiple sclerosis , RRMS) w okresie aktywności choroby, co określono na podstawie cech klinicznych lub stwierdzono w badaniach obrazowych. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego Produkt leczniczy Zeposia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z czynnym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których wystąpiła niewystarczająca odpowiedź, utrata odpowiedzi lub nietolerancja leczenia konwencjonalnego lub biologicznego.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu stwardnienia rozsianego lub wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Dawkowanie Zalecana dawka to 0,92 mg ozanimodu raz na dobę. Konieczne jest zastosowanie schematu wstępnego zwiększania dawki ozanimodu od dnia 1. do dnia 7., który zaprezentowano poniżej w Tabeli 1. Po 7-dniowym zwiększaniu dawki, jednorazowa dawka dobowa to 0,92 mg, począwszy od dnia 8. Tabela 1.: Schemat zwiększania dawki

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Dawkowanie

Dni 1.–4.	0,23 mg raz na dobę
Dni 5.–7.	0,46 mg raz na dobę
Dzień 8. i później	0,92 mg raz na dobę

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Dawkowanie

Ponowne rozpoczęcie terapii po przerwaniu leczenia Ten sam schemat zwiększania dawki opisany w Tabeli 1. zalecany jest w razie przerwania leczenia na:  1 dzień lub więcej w ciągu pierwszych 14 dni leczenia;  więcej niż 7 kolejnych dni od dnia 15. do dnia 28. leczenia;  więcej niż 14 kolejnych dni po dniu 28. leczenia. Jeśli leczenie przerwano na czas krótszy niż podano powyżej, leczenie należy kontynuować, podając następną dawkę, jak planowano. Szczególne grupy pacjentów Dorośli w wieku powyżej 55 lat i pacjenci w podeszłym wieku Dostępne dane na temat pacjentów w wieku > 55 lat z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego oraz pacjentów w wieku ≥65 lat z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego są ograniczone. Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów w wieku powyżej 55 lat.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Dawkowanie

Należy zachować ostrożność u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym w wieku powyżej 55 lat i u pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego w wieku powyżej 65 lat, z powodu ograniczonej liczby danych i możliwego zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w tej populacji, zwłaszcza w przypadku długotrwałego leczenia (patrz punkty 5.1 i 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi przewlekłymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha) zalecane jest przeprowadzenie 7-dniowego schematu zwiększania dawki, a następnie przyjmowanie dawki 0,92 mg jeden raz co drugą dobę (patrz punkt 5.2). Nie oceniano stosowania ozanimodu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Dawkowanie

Dlatego pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) nie wolno leczyć ozanimodem (patrz punkty 4.3 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Zeposia u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Kapsułki można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku.

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania  Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.  Stan obniżonej odporności (patrz punkt 4.4).  Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 6 miesięcy wystąpił zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar, przemijający atak niedokrwienny, zdekompensowana niewydolność serca wymagająca hospitalizacji lub niewydolność serca klasy III/IV według New York Heart Association (NYHA).  Pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym drugiego stopnia typu II, blokiem przedsionkowo-komorowym trzeciego stopnia lub zespołem chorego węzła zatokowego obecnie lub w wywiadzie, z wyjątkiem pacjentów z wszczepionym rozrusznikiem serca.  Ciężkie aktywne zakażenia, aktywne przewlekłe zakażenia, takie jak zapalenie wątroby i gruźlica (patrz punkt 4.4).  Aktywne nowotwory złośliwe.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha).

CHPL leku Zeposia, kapsułki twarde, 0,92 mg

Przeciwwskazania

 W okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji (patrz punkty 4.4 i 4.6).