Ewerolimus -przedawkowanie substancji

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Certican, 0,25 mg, tabletki Certican, 0,5 mg, tabletki Certican, 0,75 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera odpowiednio 0,25 mg, 0,5 mg lub 0,75 mg ewerolimusu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera odpowiednio 2 mg, 4 mg lub 7 mg laktozy jednowodnej oraz 51 mg, 74 mg lub 112 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki są białe lub żółtawe, o wzorze przypominającym marmur, okrągłe, płaskie ze ściętymi brzegami. 0,25 mg (o średnicy 6 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,5 mg (o średnicy 7 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,75 mg (o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Transplantacja nerki lub serca Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca Certican należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. Transplantacja wątroby Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby produkt leczniczy Certican należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Certican powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. 1. Dawkowanie Dorośli U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. W populacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę, podawana z takrolismusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tygodniach od transplantacji. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Certican może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania, w zależności od stężenia produktu leczniczego we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Dawkowanie

Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych (patrz: Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci rasy czarnej Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki i wątroby.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Dawkowanie

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Certican u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności modyfikacji dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do około połowy normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do około jednej trzeciej normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Dawkowanie

Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). 2. Tabela 1 Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Postępowanie w immunosupresji W badaniach klinicznych produkt leczniczy Certican podawano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub z takrolimusem i kortykosteroidami. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących podawania produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym. Skojarzenie z indukcją tymoglobulin? Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) i schematów leczenia produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310, patrz punkt 5.1), obserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w ciągu pierwszych trzech miesięcy po przeszczepieniu serca w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zakażenia oraz zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi U pacjentów przyjmujący produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym, w tym produkt Certican, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych). Do takich powikłań należą, m.in. nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multiple leukoencephalopathy) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem powikłań, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawami neurologicznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Certican, po przeszczepieniu zalecano profilaktyczne podawanie antybiotyków przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) i wirusowi cytomegalii (CMV, ang. Cytomegalovirus), zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej (C0) oraz dostosowanie dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.2). Z uwagi na dłuższy okres półtrwania ewerolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2), należy kontrolować terapeutyczne stężenie ewerolimusu po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilizacji tych stężeń.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4 Należy zachować ostrożność, gdy Certican jest przyjmowany w skojarzeniu z doustnie podawanymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji między lekami. Jeśli Certican jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). 5. Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P (PgP) Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (PgP) (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, rytonawirem) może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi i nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) PgP (np. ryfampicyną, ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną) nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 lub PgP, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z ewerolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.5). 6. Białkomocz Stosowanie produktu leczniczego Certican wraz z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów było związane ze zwiększonym wydalaniem białka z moczem. Ryzyko to zwiększa się przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z łagodnym białkomoczem, u których stosuje się podtrzymujące leczenie immunosupresyjne inhibitorem kalcyneuryny (CNI) zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI produktem leczniczym Certican.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano odwracalność tego zjawiska po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Certican i ponownym wprowadzeniu CNI. Bezpieczeństwo i skuteczność przejścia z CNI na leczenie produktem leczniczym Certican u tych pacjentów nie zostały ustalone. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Certican powinni być monitorowani w kierunku białkomoczu. Zakrzepica w obrębie przeszczepu nerki Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy w naczyniach tętniczych lub żylnych nerki, skutkującej utratą przeszczepu, zazwyczaj w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu nerki. Zaburzenia dotyczące gojenia się ran Produkt leczniczy Certican, podobnie jak inne inhibitory mTOR może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość występowania powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, mogących wymagać dalszej interwencji chirurgicznej.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U biorców przeszczepów nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, z tendencją do częstszego występowania u pacjentów z większym wskaźnikiem masy ciała. U biorców przeszczepów serca zwiększona jest częstość występowania wysięku osierdziowego i opłucnowego, a u biorców przeszczepów wątroby zwiększona jest częstość występowania przepuklin pooperacyjnych. Mikroangiopatia zakrzepowa/Zakrzepowa plamica małopłytkowa (choroba Moschowitza)/Zespół hemolityczno-mocznicowy Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican z inhibitorem kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicy małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej wywołanych przez CNI. Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. W czasie leczenia lekami immunosupresyjnymi, w tym ewerolimusem, szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc Należy rozważyć rozpoznanie choroby tkanki śródmiąższowej płuc (ILD, ang. interstitial lung disease) u pacjentów z objawami wskazującymi na zapalenie płuc o etiologii infekcyjnej, jednak nieodpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których na podstawie odpowiednich badań wykluczono infekcyjne, nowotworowe oraz inne czynniki etiologiczne niezwiązane z lekiem. U pacjentów przyjmujących Certican zgłaszano przypadki choroby tkanki śródmiąższowej płuc, która na ogół ustępowała po przerwaniu podawania produktu z lub bez leczenia glikokortykosteroidami. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały (patrz punkt 4.8). Wystąpienie cukrzycy Wykazano, że produkt leczniczy Certican zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy po przeszczepieniu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican należy prowadzić ścisłą kontrolę stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Niepłodność mężczyzn W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican. 7. Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych Tabletki produktu leczniczego Certican zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4 w wątrobie, a także w pewnym stopniu w ścianie jelita. Ewerolimus jest substratem dla glikoproteiny P (PgP) - pompy wypływowej (efflux pump) dla wielu leków. Z tego względu, wchłanianie, a następnie wydalanie ewerolimusu po podaniu układowym może ulegać zaburzeniu przez inne leki, wpływające na CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Certican oraz leków o silnym działaniu hamującym bądź pobudzającym CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększać stężenie tego związku we krwi. W badaniach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W żadnym z badań in vivo dotyczących interakcji nie stosowano jednocześnie cyklosporyny.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Interakcje

Tabela 3 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Substancja czynna w zależności od interakcji Interakcja – zmiana w stosunku średnich geometrycznych AUC/Cmax ewerolimusu (obserwowany zakres) Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol, Itrakonazol, posakonazol, worikonazol, Telitromycyna, klarytromycyna, Nefazodon, Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indinawir, nelfinawir AUC ↑15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0) Nie badano. Należy spodziewać się dużego zwiększenia stężenia ewerolimusu. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna, Imatynib, Werapamil AUC ↑4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5) AUC ↑3,7-krotnie Cmax ↑2,2-krotnie AUC ↑3.5-krotnie (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑2,3-krotnie (zakres 1,3-3,8) Podczas jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4/PgP i po przerwaniu leczenia takimi inhibitorami należy monitorować stężenie minimalne ewerolimusu we krwi pełnej.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, jeśli nie można uniknąć. Cyklosporyna doustnie, Kannabidiol (inhibitor P-gp), Flukonazol, Diltiazem, Nikardypina AUC ↑2,7-krotnie (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-krotnie (zakres 1,3-2,6) AUC ↑ 2,5-krotnie Cmax ↑ 2,5-krotnie Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Należy ściśle obserwować pacjenta pod względem działań niepożądanych i w razie konieczności dostosować dawkę ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dronedaron Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Amprenawir, fosamprenawir, Sok z grejpfruta lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna, Ryfabutyna, Karbamazepina, Fenytoina, Fenobarbital, Efawirenz, newirapina AUC ↓63% (zakres 0-80%) Cmax ↓58% (zakres 10-70%) Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Interakcje

Za każdym razem, kiedy inhibitory CYP3A4/PgP są stosowane jednocześnie oraz po ich odstawieniu należy monitorować najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Należy spodziewać się znacznego zmniejszenia ekspozycji na produkt leczniczy. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Środki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu: Oktreotyd. Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47 krotne zwiększenie Cmin oktreotydu w stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo). Cyklosporyna Produkt leczniczy Certican wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Interakcje

Atorwastatyna (substrat CYP3A4) i prawastatyna (substrat PgP) Podanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Certican z atorwastatyną lub prawastatyną zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu, ani też na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyniki te nie są wiążące dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Należy monitorować pacjentów w kierunku ewentualnego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych i innych działań niepożądanych, opisanych w tekstach Charakterystyk Produktu Leczniczego inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Doustne substraty CYP3A4 Na podstawie badań in vitro, stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek 10 mg nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Interakcje

Badanie interakcji prowadzone u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podawanie doustnych dawek midazolamu, czułego znacznika dla substratu CYP3A4 i ewerolimusu spowodowało 25% zwiększenie stężenia Cmax midazolamu oraz 30% zwiększenie AUC midazolamu. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem aktywności jelitowego CYP3A4 przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną substratów CYP3A4 podawanych doustnie. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na AUC substratów CYP3A4 podawanych ogólnoustrojowo. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnie podawanych substratów CYP3A4.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Interakcje

Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia produktem leczniczym Certican może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących zastosowania produktu leczniczego Certican u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym toksyczny wpływ na zarodek i płód badanych zwierząt (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba, że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Certican oraz do 8 tygodni po zakończeniu terapii. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do ludzkiego mleka. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ewerolimus i (lub) jego metabolity przenikały do mleka samic szczura w okresie laktacji. Z tego względu kobiety przyjmujące produkt leczniczy Certican nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Istnieją doniesienia w piśmiennictwie o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u pacjentów obu płci, jednak obserwowano niepłodność u mężczyzn i przypadki wtórnego braku miesiączki.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Certican nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej została opracowana na podstawie analizy częstości zdarzeń występujących w ciągu 12 miesięcy w trakcie wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych, w których badano Certican w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny (CNI) i kortykosteroidami u dorosłych biorców przeszczepów. We wszystkich badaniach z wyjątkiem dwóch (z udziałem biorców przeszczepów nerki) występowały grupy otrzymujące standardową terapię CNI, bez produktu leczniczego Certican. Certican w skojarzeniu z cyklosporyną analizowano w ramach pięciu badań z udziałem biorców przeszczepu nerki – w sumie 2497 pacjentów (w tym w dwóch badaniach bez grupy kontrolnej nieprzyjmującej produktu leczniczego Certican), oraz trzech badań z udziałem biorców przeszczepu serca – w sumie 1 531 pacjentów (populacje z zaplanowanym leczeniem – ITT, ang. intent to treat; patrz punkt 5.1).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Leczenie skojarzone produktem leczniczym Certican i takrolimusem było przedmiotem jednego badania z udziałem 719 biorców przeszczepów wątroby (populacja ITT, patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: zakażenia, niedokrwistość, hiperlipidemia, wystąpienie cukrzycy po raz pierwszy, bezsenność, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zaparcie, nudności, obrzęk obwodowy, zaburzenia gojenia (w tym wysięk opłucnowy i osierdziowy). Występowanie działań niepożądanych może zależeć od schematu leczenia immunosupresyjnego (tzn. od stopnia i czasu trwania immunosupresji). W badaniach z leczeniem skojarzonym produktem leczniczym Certican i cyklosporyną, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących Certican w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów z grupy kontrolnej.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ogółem częstość występowania działań niepożądanych była mniejsza wśród pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Certican, podawanego wraz z cyklosporyną w zmniejszonej dawce było podobne do profilu bezpieczeństwa opisanego w 3 badaniach rejestracyjnych, z wyjątkiem faktu, że zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało rzadziej, a wartości średnie i mediana stężenia kreatyniny w surowicy była mniejsza niż w badaniach III fazy. b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 4 zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Certican, obserwowane w badaniach klinicznych III fazy. O ile nie zaznaczono inaczej, zaburzenia te zidentyfikowano na podstawie zwiększonej częstości występowania w badaniach III fazy porównujących pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Certican z pacjentami leczonymi według standardowych schematów bez produktu leczniczego Certican lub na podstawie takiej samej częstości występowania, jeśli dane zdarzenie jest znanym działaniem niepożądanym porównawczego leku MPA w badaniach z przeszczepianiem nerek i serca (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Jeśli nie zaznaczono inaczej, profil działań niepożądanych jest względnie stały we wszystkich wskazaniach transplantacyjnych. Działania niepożądane zestawiono w formacie zgodnym ze standardową klasyfikacją układów i narządów MedDRA: Działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). c) Opis wybranych działań niepożądanych Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn, ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę. W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których łącznie 3 256 pacjentów otrzymujących Certican w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi monitorowano przez co najmniej 1 rok, u 3,1% z nich rozwinęły się nowotwory złośliwe, przy czym u 1,0% były to złośliwe nowotwory skóry, a u 0,60% - chłoniak lub zaburzenie limfoproliferacyjne. U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne, w tym Certican, występowały przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologii nieinfekcyjnej, niektóre prowadzące do zgonu. W większości przypadków choroba ta ustępuje po przerwaniu podawania produktu leczniczego Certican i (lub) dodaniu glikokortykosteroidów. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały. d) Działania niepożądane pochodzące ze spontanicznych doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu Podane niżej działania niepożądane pochodzą z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego Certican do obrotu z doniesień spontanicznych i przypadków opisanych w piśmiennictwie.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania nie jest możliwe, dlatego zostały one sklasyfikowane jako działania o nieznanej częstości występowania. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane wymieniono poczynając od najcięższych. Tabela 5 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i piśmiennictwa (częstość nieznana) Układ narządów wewnętrznych Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Niedobór żelaza Zaburzenia naczyniowe Nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, obrzęk limfatyczny Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana Proteinoza pęcherzyków płucnych Nieznana Erytrodermia Dzieci i młodzież Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży oparte są na danych z 36 miesięcy po przeszczepieniu nerki i z 24 miesięcy po przeszczepieniu wątroby w populacji pediatrycznej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach na zwierzętach, ewerolimus wykazywał małą zdolność wywoływania ostrych reakcji toksycznych. Nie stwierdzono przypadków zgonu lub ciężkiej toksyczności po podaniu pojedynczych dawek w wysokości 2000 mg/kg mc. (dawka graniczna testu) myszom i szczurom. Doświadczenie kliniczne z przedawkowaniem produktu leczniczego Certican u ludzi jest bardzo ograniczone. Znane jest pojedyncze doniesienie o przypadkowym zażyciu 1,5 mg ewerolimusu przez 2-letnie dziecko, po którym nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Pacjentom po przeszczepieniu narządu podawano pojedyncze dawki do 25 mg, które były dobrze tolerowane. W przypadkach przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory kinazy serynowo – treoninowej (mTOR), kod ATC: L04AH02 Mechanizm działania Ewerolimus, inhibitor sygnału proliferacji, zapobiega odrzucaniu przeszczepu w modelach przeszczepów allogenicznych u gryzoni i naczelnych, z wyjątkiem ludzi. Działanie immunosupresyjne ewerolimusu polega na hamowaniu proliferacji, a w konsekwencji także ekspansji klonalnej, limfocytów T aktywowanych antygenem, poprzez interleukiny specyficzne dla limfocytów T, np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w normalnych warunkach prowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G1 cyklu komórkowego. Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obecność ewerolimusu powoduje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnik wzrostu. Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (zwane także m-TOR), co oznacza, że kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i w ten sposób zaburza jego czynność. FRAP jest głównym białkiem sterującym procesami przemian, wzrostu i proliferacji komórek; zatem zaburzenie czynności FRAP tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane podaniem ewerolimusu. Ewerolimus ma zatem odmienny mechanizm działania od cyklosporyny. W badaniach nieklinicznych z przeszczepami allogenicznymi, jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny okazało się bardziej skuteczne niż zastosowanie każdej z tych substancji oddzielnie. Działanie ewerolimusu nie ogranicza się wyłącznie do limfocytów T. Substancja ta ma ogólnie hamujące działanie na proliferację komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, stymulowaną przez czynnik wzrostu, np. na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Proliferacja mięśni gładkich naczyń stymulowana przez czynnik wzrostu, wywołana przez uszkodzenie komórek śródbłonka i prowadząca do wytworzenia się nowej błony wewnętrznej naczynia odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłego odrzucania przeszczepu. Badania niekliniczne z użyciem ewerolimusu wykazały zahamowanie powstawania nowej błony wewnętrznej naczynia u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeszczepienie nerki Certican podawany w stałych dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w skojarzeniu ze standardowymi dawkami cyklosporyny w mikroemulsji i kortykosteroidami był przedmiotem dwóch badań klinicznych III fazy z udziałem dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo (B201 i B251). Do porównania użyto mykofenolanu mofetylu (MMF) w dawce 1 g dwa razy na dobę.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowe złożone punkty końcowe obejmowały: niepowodzenie w leczeniu (ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji, utrata przeszczepu, zgon lub utrata dla dalszej obserwacji) po 6 miesiącach oraz utrata przeszczepu, zgon lub utrata dla dalszej obserwacji po 12 miesiącach. W badaniach tych produkt leczniczy Certican okazał się nie gorszy od MMF. Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji po 6 miesiącach w badaniu B201 wynosiła 21,6%, 18,2% i 23,5%, odpowiednio w grupach: Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg na dobę i MMF. W badaniu B251, analogiczne wartości wynosiły: 17,1%, 20,1% i 23,5% odpowiednio w grupach: Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg na dobę i MMF. Obniżoną czynność przeszczepu allogenicznego z towarzyszącym zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji w porównaniu z pacjentami leczonymi MMF.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fakt ten wskazuje na zwiększoną nefrotoksyczność cyklosporyny pod wpływem produktu leczniczego Certican. Analiza farmakodynamiki i stężeń leku wykazała, że czynność nerek nie ulegała zaburzeniu przy zmniejszonej ekspozycji na cyklosporynę i jednoczesnym zachowaniu skuteczności, o ile najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi utrzymywały się powyżej 3 ng/ml.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia ewerolimusu występują po 1–2 godzinach od podania dawki. Stężenia ewerolimusu we krwi są proporcjonalne do dawki, w zakresie dawek od 0,25 do 15 mg podawanych pacjentom po przeszczepieniu. Względna biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny w porównaniu ze zwykłymi tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76 – 1,07), na podstawie stosunku AUC tych postaci farmaceutycznych. Wpływ pokarmu Wartości Cmax i AUC ewerolimusu ulegają zmniejszeniu odpowiednio o 60% i 16%, jeśli tabletki przyjmowane są z bogatotłuszczowym posiłkiem. Aby zminimalizować te różnice, Certican należy przyjmować konsekwentnie z posiłkiem lub bez. Dystrybucja Stosunek dystrybucji we krwi pełnej do osocza dla ewerolimusu zależy od stężenia i waha się od 17% do 73% w przedziale od 5 do 5000 ng/ml.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. Objętość dystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki pozostających otrzymujących leczenie podtrzymujące wynosi 342 ± 107 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity monohydroksylowane, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz produkt sprzężenia ewerolimusu z fosfotydylocholiną. Metabolity te zostały także zidentyfikowane u zwierząt uczestniczących w badaniach toksyczności i wykazywały u nich 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus. Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma istotny udział w większości farmakologicznych działań ewerolimusu.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, większość (80%) radioaktywności była wydalane z kałem, a zaledwie niewielka ilość (5%) w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzano w moczu i kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Farmakokinetyka ewerolimusu była porównywalna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących ewerolimus dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stan stacjonarny osiągany jest najpóźniej 4 dnia leczenia, a lek ulega kumulacji we krwi w stężeniach 2-3-krotnie większych od wartości AUC po podaniu pierwszej dawki. Czas tmax osiągany jest 1-2 godziny po podaniu dawki leku. Średnie wartości Cmax wynoszą 11,1 ± 4,6 i 20,3 ± 8,0 ng/ml, a średnie wartości AUC: 75 ± 31 i 131 ± 59 ng h/ml odpowiednio dla dawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia minimalne przed zażyciem kolejnej dawki (Cmin) wynoszą 4,1 ± 2,1 oraz 7,1 ± 4,6 ng/ml odpowiednio dla dawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę. W ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu pole pod krzywą AUC dla ewerolimusu nie zmienia się. Istnieje znaczna korelacja pomiędzy Cmin a AUC, a współczynnik tej korelacji waha się od 0,86 do 0,94. Analiza farmakokinetyki populacyjnej ewerolimusu wykazała, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h (27% zmienność międzyosobnicza), a objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F) wynosi 110 l (36% zmienność międzyosobnicza). Zmienność wewnątrzgrupowa w zakresie stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%. Okres półtrwania w fazie eliminacji to 28 ± 7 h. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu do pola pod krzywą AUC ewerolimusu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, średnie pole AUC u 6 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) było 1,6-krotnie większe; w dwóch niezależnie badanych grupach obejmujących po 8 i 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), średnie pole AUC było odpowiednio 2,1-krotnie oraz 3,3-krotnie większe; a u 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) średnie pole AUC było 3,6-krotnie większe.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania wyniósł 52, 59 i 78 godzin w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Wydłużony okres półtrwania opóźnia czas do osiągnięcia przez ewerolimus stężeń w stanie stacjonarnym. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Ccr w zakresie 11-107 ml/min) nie miały wpływu na farmakokinetykę ewerolimusu. Dzieci i młodzież Certican w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny podawano 14 dzieciom i młodzieży (w wieku 2 do 16 lat) po przeszczepieniu nerki de novo, w dawce początkowej 0,8 mg/m² (maksymalnie 1,5 mg) podawanej dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Dawkowanie było następnie indywidualnie dostosowywane w zależności od monitorowania terapeutycznych stężeń leku, aby utrzymać minimalne stężenia ewerolimusu ≥3 ng/ml przed podaniem dawki.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym minimalne stężenie ewerolimusu wyniosło 6,2 ± 2,4 ng/ml, Cmax wyniosło 18,2 ± 5,5 ng/ml, a AUC wyniosło 118 ± 28 ng.h/ml, co jest porównywalne z wartościami odnotowanymi u osób dorosłych otrzymujących Certican, u których starano się utrzymać podobne stężenia minimalne przed podaniem dawki leku. U dzieci i młodzieży wartości CL/F w stanie stacjonarnym wyniosły 7,1 ± 1,7 l/h/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 30 ± 11 h. Pacjenci w podeszłym wieku Ocenia się, że klirens po doustnym podaniu ewerolimusu zmniejszają się o 0,33% na rok u osób dorosłych (zakres wiekowy: 16-70 lat). Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Grupy etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepieniu narządu. Patrz punkt 4.2.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Związek pomiędzy ekspozycją na lek i odpowiedzią na leczenie Średnie najmniejsze stężenie ewerolimusu przez 6 miesięcy po przeszczepieniu miało związek z częstością występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji oraz z częstością występowania trombocytopenii u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca (patrz Tabela 22). U pacjentów po przeszczepieniu wątroby związek pomiędzy średnim stężeniem ewerolimusu w zakresie stężeń minimalnych a częstością występowania ostrego odrzucenia przeszczepu potwierdzonego biopsją jest określony w mniejszym stopniu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy większą ekspozycją na ewerolimus a takimi zdarzeniami niepożądanymi jak małopłytkowość (patrz Tabela 22). Tabela 22 Związek pomiędzy ekspozycją na lek a odpowiedzią na leczenie ewerolimusem u biorców przeszczepów Przeszczepienie nerki: Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,4 3,5-4, 5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0 Brak odrzucania 68% 81% 86% 81% 91% Trombocytopenia (<100 x 10⁹/l) 10% 9% 7% 14% 17% Przeszczepienie serca: Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8 Brak odrzucania 65% 69% 80 % 85% 85% Trombocytopenia (<75 x 10⁹/l) 5% 5% 6% 8% 9% Przeszczepienie wątroby: Stężenie minimalne ((ng/ml) ≤3 3-8 ≥8 Brak leczonego BPAR 88% 98% 92% Trombocytopenia (≤75×10⁹/l) 35% 13% 18%

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu analizowano w badaniach nieklinicznych na myszach, szczurach, świniach miniaturowych, małpach i królikach. Głównymi organami docelowymi był męski i żeński układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach oraz zanik macicy) kilku gatunków zwierząt. Badano także – lecz tylko u szczurów – płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki). Niewielkie zmiany w nerkach obserwowano w badaniach na szczurach (nasilone gromadzenie się lipofuscyny w nabłonku kanalików nerkowych) i myszach (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp i świń miniaturowych.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp) ulegały nasileniu pod wpływem leczenia ewerolimusem. Dane te pochodzą głównie z badań nad układową ekspozycją na lek w zakresie wartości terapeutycznych lub większych, z wyjątkiem badania na szczurach, w którym ekspozycja na lek była mniejsza niż zakres terapeutyczny ze względu na duży stopień dystrybucji leku w tkankach. Cyklosporyna w skojarzeniu z ewerolimusem spowodowała zwiększenie pola pod krzywą ewerolimusu i zwiększenie jego toksyczności. Nie zidentyfikowano nowych organów docelowych u szczurów. U małp odnotowano krwotoki i zapalenie tętnic w kilku narządach. W badaniu nad płodnością samców szczura, zaburzenia morfologii jąder stwierdzano po dawkach 0,5 mg/kg mc.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

i większych, a ruchliwość nasienia, liczba plemników i stężenia testosteronu we krwi uległy zmniejszeniu po zastosowaniu dawki 5 mg/kg mc., która pozostaje w zakresie terapeutycznym, powodując zaburzenia płodności szczurów. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. Nie stwierdzono oznak szkodliwego wpływu leku na płodność samic badanych zwierząt, jednak ewerolimus przenika przez barierę łożyska i uszkadza płód. U szczurów, ewerolimus uszkadzał zarodek i płód po układowej ekspozycji na lek poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. Częstość występowania zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych po dawkach 0,3 i 0,9 mg/kg (np. rozszczep mostka) zwiększyła się. U królików działanie embriotoksyczne objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji. Badania nad genotoksycznym wpływem ewerolimusu wykazały brak klastogennego i mutagennego działania leku.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie ewerolimusu maksymalnie przez 2 lata nie spowodowało powikłań onkologicznych u myszy i szczurów otrzymujących największe dawki leku, będące 8,6 oraz 0,3 razy większe od szacowanych wartości AUC u ludzi.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E321) Magnezu stearynian (E470 B) Laktoza jednowodna Hypromeloza Typ 2910 Krospowidon Typ A Laktoza bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają po 50/60/100/250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Bez szczególnych wymagań.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Certican, 0,25 mg, tabletki Certican, 0,5 mg, tabletki Certican, 0,75 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera odpowiednio 0,25 mg, 0,5 mg lub 0,75 mg ewerolimusu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera odpowiednio 2 mg, 4 mg lub 7 mg laktozy jednowodnej oraz 51 mg, 74 mg lub 112 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki są białe lub żółtawe, o wzorze przypominającym marmur, okrągłe, płaskie ze ściętymi brzegami. 0,25 mg (o średnicy 6 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,5 mg (o średnicy 7 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,75 mg (o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Transplantacja nerki lub serca Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca Certican należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. Transplantacja wątroby Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby produkt leczniczy Certican należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Certican powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. 1. Dawkowanie Dorośli U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. W populacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę, podawana z takrolismusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tygodniach od transplantacji. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Certican może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania, w zależności od stężenia produktu leczniczego we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Dawkowanie

Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych (patrz: Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci rasy czarnej Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki i wątroby.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Dawkowanie

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Certican u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności modyfikacji dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do około połowy normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do około jednej trzeciej normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Dawkowanie

Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). 2. Tabela 1 Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Postępowanie w immunosupresji W badaniach klinicznych produkt leczniczy Certican podawano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub z takrolimusem i kortykosteroidami. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących podawania produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym. Skojarzenie z indukcją tymoglobulin? Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) i schematów leczenia produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310, patrz punkt 5.1), obserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w ciągu pierwszych trzech miesięcy po przeszczepieniu serca w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zakażenia oraz zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi U pacjentów przyjmujący produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym, w tym produkt Certican, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych). Do takich powikłań należą, m.in. nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multiple leukoencephalopathy) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem powikłań, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawami neurologicznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Certican, po przeszczepieniu zalecano profilaktyczne podawanie antybiotyków przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) i wirusowi cytomegalii (CMV, ang. Cytomegalovirus), zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej (C0) oraz dostosowanie dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.2). Z uwagi na dłuższy okres półtrwania ewerolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2), należy kontrolować terapeutyczne stężenie ewerolimusu po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilizacji tych stężeń.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4 Należy zachować ostrożność, gdy Certican jest przyjmowany w skojarzeniu z doustnie podawanymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji między lekami. Jeśli Certican jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). 5. Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P (PgP) Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (PgP) (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, rytonawirem) może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi i nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) PgP (np. ryfampicyną, ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną) nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 lub PgP, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z ewerolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.5). 6. Białkomocz Stosowanie produktu leczniczego Certican wraz z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów było związane ze zwiększonym wydalaniem białka z moczem. Ryzyko to zwiększa się przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z łagodnym białkomoczem, u których stosuje się podtrzymujące leczenie immunosupresyjne inhibitorem kalcyneuryny (CNI) zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI produktem leczniczym Certican.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano odwracalność tego zjawiska po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Certican i ponownym wprowadzeniu CNI. Bezpieczeństwo i skuteczność przejścia z CNI na leczenie produktem leczniczym Certican u tych pacjentów nie zostały ustalone. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Certican powinni być monitorowani w kierunku białkomoczu. Zakrzepica w obrębie przeszczepu nerki Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy w naczyniach tętniczych lub żylnych nerki, skutkującej utratą przeszczepu, zazwyczaj w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu nerki. Zaburzenia dotyczące gojenia się ran Produkt leczniczy Certican, podobnie jak inne inhibitory mTOR może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość występowania powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, mogących wymagać dalszej interwencji chirurgicznej.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

U biorców przeszczepów nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, z tendencją do częstszego występowania u pacjentów z większym wskaźnikiem masy ciała. U biorców przeszczepów serca zwiększona jest częstość występowania wysięku osierdziowego i opłucnowego, a u biorców przeszczepów wątroby zwiększona jest częstość występowania przepuklin pooperacyjnych. Mikroangiopatia zakrzepowa/Zakrzepowa plamica małopłytkowa (choroba Moschowitza)/Zespół hemolityczno-mocznicowy Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican z inhibitorem kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicy małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej wywołanych przez CNI. Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. W czasie leczenia lekami immunosupresyjnymi, w tym ewerolimusem, szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc Należy rozważyć rozpoznanie choroby tkanki śródmiąższowej płuc (ILD, ang. interstitial lung disease) u pacjentów z objawami wskazującymi na zapalenie płuc o etiologii infekcyjnej, jednak nieodpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których na podstawie odpowiednich badań wykluczono infekcyjne, nowotworowe oraz inne czynniki etiologiczne niezwiązane z lekiem. U pacjentów przyjmujących Certican zgłaszano przypadki choroby tkanki śródmiąższowej płuc, która na ogół ustępowała po przerwaniu podawania produktu z lub bez leczenia glikokortykosteroidami. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały (patrz punkt 4.8). Wystąpienie cukrzycy Wykazano, że produkt leczniczy Certican zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy po przeszczepieniu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican należy prowadzić ścisłą kontrolę stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Specjalne środki ostrozności

Niepłodność mężczyzn W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican. 7. Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych Tabletki produktu leczniczego Certican zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4 w wątrobie, a także w pewnym stopniu w ścianie jelita. Ewerolimus jest substratem dla glikoproteiny P (PgP) - pompy wypływowej (efflux pump) dla wielu leków. Z tego względu, wchłanianie, a następnie wydalanie ewerolimusu po podaniu układowym może ulegać zaburzeniu przez inne leki, wpływające na CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Certican oraz leków o silnym działaniu hamującym bądź pobudzającym CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększać stężenie tego związku we krwi. W badaniach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W żadnym z badań in vivo dotyczących interakcji nie stosowano jednocześnie cyklosporyny.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Interakcje

Tabela 3 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Substancja czynna w zależności od interakcji Interakcja – zmiana w stosunku średnich geometrycznych AUC/Cmax ewerolimusu (obserwowany zakres) Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol, Itrakonazol, posakonazol, worikonazol, Telitromycyna, klarytromycyna, Nefazodon, Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indinawir, nelfinawir AUC ↑15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0) Nie badano. Należy spodziewać się dużego zwiększenia stężenia ewerolimusu. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna, Imatynib, Werapamil AUC ↑4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5) AUC ↑3,7-krotnie Cmax ↑2,2-krotnie AUC ↑3.5-krotnie (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑2,3-krotnie (zakres 1,3-3,8) Podczas jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4/PgP i po przerwaniu leczenia takimi inhibitorami należy monitorować stężenie minimalne ewerolimusu we krwi pełnej.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna, Ryfabutyna, Karbamazepina, Fenytoina, Fenobarbital, Efawirenz, newirapina AUC ↓63% (zakres 0-80%) Cmax ↓58% (zakres 10-70%) Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Za każdym razem, kiedy inhibitory CYP3A4/PgP są stosowane jednocześnie oraz po ich odstawieniu należy monitorować najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) nie badano. Należy spodziewać się znacznego zmniejszenia ekspozycji na produkt leczniczy. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Środki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu: Oktreotyd Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47 krotne zwiększenie Cmin oktreotydu w stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Interakcje

Cyklosporyna Produkt leczniczy Certican wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji. Atorwastatyna (substrat CYP3A4) i prawastatyna (substrat PgP) Podanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Certican z atorwastatyną lub prawastatyną zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu, ani też na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyniki te nie są wiążące dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Należy monitorować pacjentów w kierunku ewentualnego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych i innych działań niepożądanych, opisanych w tekstach Charakterystyk Produktu Leczniczego inhibitorów reduktazy HMG-CoA.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Interakcje

Doustne substraty CYP3A4 Na podstawie badań in vitro, stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek 10 mg nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji prowadzone u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podawanie doustnych dawek midazolamu, czułego znacznika dla substratu CYP3A4 i ewerolimusu spowodowało 25% zwiększenie stężenia Cmax midazolamu oraz 30% zwiększenie AUC midazolamu. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem aktywności jelitowego CYP3A4 przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną substratów CYP3A4 podawanych doustnie. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na AUC substratów CYP3A4 podawanych ogólnoustrojowo. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Interakcje

pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnie podawanych substratów CYP3A4. Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia produktem leczniczym Certican może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących zastosowania produktu leczniczego Certican u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym toksyczny wpływ na zarodek i płód badanych zwierząt (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba, że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Certican oraz do 8 tygodni po zakończeniu terapii. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do ludzkiego mleka. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ewerolimus i (lub) jego metabolity przenikały do mleka samic szczura w okresie laktacji. Z tego względu kobiety przyjmujące produkt leczniczy Certican nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Istnieją doniesienia w piśmiennictwie o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u pacjentów obu płci, jednak obserwowano niepłodność u mężczyzn i przypadki wtórnego braku miesiączki.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Certican nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej została opracowana na podstawie analizy częstości zdarzeń występujących w ciągu 12 miesięcy w trakcie wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych, w których badano Certican w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny (CNI) i kortykosteroidami u dorosłych biorców przeszczepów. We wszystkich badaniach z wyjątkiem dwóch (z udziałem biorców przeszczepów nerki) występowały grupy otrzymujące standardową terapię CNI, bez produktu leczniczego Certican. Certican w skojarzeniu z cyklosporyną analizowano w ramach pięciu badań z udziałem biorców przeszczepu nerki – w sumie 2497 pacjentów (w tym w dwóch badaniach bez grupy kontrolnej nieprzyjmującej produktu leczniczego Certican), oraz trzech badań z udziałem biorców przeszczepu serca – w sumie 1 531 pacjentów (populacje z zaplanowanym leczeniem – ITT, ang. intent to treat; patrz punkt 5.1).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Działania niepożądane

Leczenie skojarzone produktem leczniczym Certican i takrolimusem było przedmiotem jednego badania z udziałem 719 biorców przeszczepów wątroby (populacja ITT, patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: zakażenia, niedokrwistość, hiperlipidemia, wystąpienie cukrzycy po raz pierwszy, bezsenność, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zaparcie, nudności, obrzęk obwodowy, zaburzenia gojenia (w tym wysięk opłucnowy i osierdziowy). Występowanie działań niepożądanych może zależeć od schematu leczenia immunosupresyjnego (tzn. od stopnia i czasu trwania immunosupresji). W badaniach z leczeniem skojarzonym produktem leczniczym Certican i cyklosporyną, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących Certican w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów z grupy kontrolnej.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Działania niepożądane

Ogółem częstość występowania działań niepożądanych była mniejsza wśród pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Certican, podawanego wraz z cyklosporyną w zmniejszonej dawce było podobne do profilu bezpieczeństwa opisanego w 3 badaniach rejestracyjnych, z wyjątkiem faktu, że zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało rzadziej, a wartości średnie i mediana stężenia kreatyniny w surowicy była mniejsza niż w badaniach III fazy. b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 4 zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Certican, obserwowane w badaniach klinicznych III fazy. O ile nie zaznaczono inaczej, zaburzenia te zidentyfikowano na podstawie zwiększonej częstości występowania w badaniach III fazy porównujących pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Certican z pacjentami leczonymi według standardowych schematów bez produktu leczniczego Certican lub na podstawie takiej samej częstości występowania, jeśli dane zdarzenie jest znanym działaniem niepożądanym porównawczego leku MPA w badaniach z przeszczepianiem nerek i serca (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Działania niepożądane

Jeśli nie zaznaczono inaczej, profil działań niepożądanych jest względnie stały we wszystkich wskazaniach transplantacyjnych. Działania niepożądane zestawiono w formacie zgodnym ze standardową klasyfikacją układów i narządów MedDRA: Działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). c) Opis wybranych działań niepożądanych Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn, ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę. W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których łącznie 3 256 pacjentów otrzymujących Certican w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi monitorowano przez co najmniej 1 rok, u 3,1% z nich rozwinęły się nowotwory złośliwe, przy czym u 1,0% były to złośliwe nowotwory skóry, a u 0,60% - chłoniak lub zaburzenie limfoproliferacyjne. U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne, w tym Certican, występowały przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologii nieinfekcyjnej, niektóre prowadzące do zgonu. W większości przypadków choroba ta ustępuje po przerwaniu podawania produktu leczniczego Certican i (lub) dodaniu glikokortykosteroidów. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały. d) Działania niepożądane pochodzące ze spontanicznych doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu Podane niżej działania niepożądane pochodzą z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego Certican do obrotu z doniesień spontanicznych i przypadków opisanych w piśmiennictwie.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Działania niepożądane

Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania nie jest możliwe, dlatego zostały one sklasyfikowane jako działania o nieznanej częstości występowania. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane wymieniono poczynając od najcięższych. Tabela 5 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i piśmiennictwa (częstość nieznana) Układ narządów wewnętrznych Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Niedobór żelaza Zaburzenia naczyniowe Nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, obrzęk limfatyczny Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Nieznana Proteinoza pęcherzyków płucnych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana Erytrodermia Dzieci i młodzież Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży oparte są na danych z 36 miesięcy po przeszczepieniu nerki i z 24 miesięcy po przeszczepieniu wątroby w populacji pediatrycznej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach na zwierzętach, ewerolimus wykazywał małą zdolność wywoływania ostrych reakcji toksycznych. Nie stwierdzono przypadków zgonu lub ciężkiej toksyczności po podaniu pojedynczych dawek w wysokości 2000 mg/kg mc. (dawka graniczna testu) myszom i szczurom. Doświadczenie kliniczne z przedawkowaniem produktu leczniczego Certican u ludzi jest bardzo ograniczone. Znane jest pojedyncze doniesienie o przypadkowym zażyciu 1,5 mg ewerolimusu przez 2-letnie dziecko, po którym nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Pacjentom po przeszczepieniu narządu podawano pojedyncze dawki do 25 mg, które były dobrze tolerowane. W przypadkach przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory kinazy serynowo – treoninowej (mTOR), kod ATC: L04AH02 Mechanizm działania Ewerolimus, inhibitor sygnału proliferacji, zapobiega odrzucaniu przeszczepu w modelach przeszczepów allogenicznych u gryzoni i naczelnych, z wyjątkiem ludzi. Działanie immunosupresyjne ewerolimusu polega na hamowaniu proliferacji, a w konsekwencji także ekspansji klonalnej, limfocytów T aktywowanych antygenem, poprzez interleukiny specyficzne dla limfocytów T, np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w normalnych warunkach prowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G1 cyklu komórkowego. Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obecność ewerolimusu powoduje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnik wzrostu. Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (zwane także m-TOR), co oznacza, że kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i w ten sposób zaburza jego czynność. FRAP jest głównym białkiem sterującym procesami przemian, wzrostu i proliferacji komórek; zatem zaburzenie czynności FRAP tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane podaniem ewerolimusu. Ewerolimus ma zatem odmienny mechanizm działania od cyklosporyny. W badaniach nieklinicznych z przeszczepami allogenicznymi, jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny okazało się bardziej skuteczne niż zastosowanie każdej z tych substancji oddzielnie. Działanie ewerolimusu nie ogranicza się wyłącznie do limfocytów T. Substancja ta ma ogólnie hamujące działanie na proliferację komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, stymulowaną przez czynnik wzrostu, np. na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Proliferacja mięśni gładkich naczyń stymulowana przez czynnik wzrostu, wywołana przez uszkodzenie komórek śródbłonka i prowadząca do wytworzenia się nowej błony wewnętrznej naczynia odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłego odrzucania przeszczepu. Badania niekliniczne z użyciem ewerolimusu wykazały zahamowanie powstawania nowej błony wewnętrznej naczynia u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeszczepienie nerki Certican podawany w stałych dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w skojarzeniu ze standardowymi dawkami cyklosporyny w mikroemulsji i kortykosteroidami był przedmiotem dwóch badań klinicznych III fazy z udziałem dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo (B201 i B251). Do porównania użyto mykofenolanu mofetylu (MMF) w dawce 1 g dwa razy na dobę.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowe złożone punkty końcowe obejmowały: niepowodzenie w leczeniu (ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji, utrata przeszczepu, zgon lub utrata dla dalszej obserwacji) po 6 miesiącach oraz utrata przeszczepu, zgon lub utrata dla dalszej obserwacji po 12 miesiącach. W badaniach tych produkt leczniczy Certican okazał się nie gorszy od MMF. Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji po 6 miesiącach w badaniu B201 wynosiła 21,6%, 18,2% i 23,5%, odpowiednio w grupach: Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg na dobę i MMF. W badaniu B251, analogiczne wartości wynosiły: 17,1%, 20,1% i 23,5% odpowiednio w grupach: Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg na dobę i MMF. Obniżoną czynność przeszczepu allogenicznego z towarzyszącym zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji w porównaniu z pacjentami leczonymi MMF.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fakt ten wskazuje na zwiększoną nefrotoksyczność cyklosporyny pod wpływem produktu leczniczego Certican.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia ewerolimusu występują po 1–2 godzinach od podania dawki. Stężenia ewerolimusu we krwi są proporcjonalne do dawki, w zakresie dawek od 0,25 do 15 mg podawanych pacjentom po przeszczepieniu. Względna biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny w porównaniu ze zwykłymi tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76 – 1,07), na podstawie stosunku AUC tych postaci farmaceutycznych. Wpływ pokarmu Wartości Cmax i AUC ewerolimusu ulegają zmniejszeniu odpowiednio o 60% i 16%, jeśli tabletki przyjmowane są z bogatotłuszczowym posiłkiem. Aby zminimalizować te różnice, Certican należy przyjmować konsekwentnie z posiłkiem lub bez. Dystrybucja Stosunek dystrybucji we krwi pełnej do osocza dla ewerolimusu zależy od stężenia i waha się od 17% do 73% w przedziale od 5 do 5000 ng/ml.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. Objętość dystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki pozostających otrzymujących leczenie podtrzymujące wynosi 342 ± 107 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity monohydroksylowane, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz produkt sprzężenia ewerolimusu z fosfotydylocholiną. Metabolity te zostały także zidentyfikowane u zwierząt uczestniczących w badaniach toksyczności i wykazywały u nich 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus. Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma istotny udział w większości farmakologicznych działań ewerolimusu.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, większość (80%) radioaktywności była wydalane z kałem, a zaledwie niewielka ilość (5%) w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzano w moczu i kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Farmakokinetyka ewerolimusu była porównywalna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących ewerolimus dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stan stacjonarny osiągany jest najpóźniej 4 dnia leczenia, a lek ulega kumulacji we krwi w stężeniach 2-3-krotnie większych od wartości AUC po podaniu pierwszej dawki. Czas tmax osiągany jest 1-2 godziny po podaniu dawki leku. Średnie wartości Cmax wynoszą 11,1 ± 4,6 i 20,3 ± 8,0 ng/ml, a średnie wartości AUC: 75 ± 31 i 131 ± 59 ng h/ml odpowiednio dla dawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia minimalne przed zażyciem kolejnej dawki (Cmin) wynoszą 4,1 ± 2,1 oraz 7,1 ± 4,6 ng/ml odpowiednio dla dawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę. W ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu pole pod krzywą AUC dla ewerolimusu nie zmienia się. Istnieje znaczna korelacja pomiędzy Cmin a AUC, a współczynnik tej korelacji waha się od 0,86 do 0,94. Analiza farmakokinetyki populacyjnej ewerolimusu wykazała, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h (27% zmienność międzyosobnicza), a objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F) wynosi 110 l (36% zmienność międzyosobnicza). Zmienność wewnątrzgrupowa w zakresie stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%. Okres półtrwania w fazie eliminacji to 28 ± 7 h. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu do pola pod krzywą AUC ewerolimusu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, średnie pole AUC u 6 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) było 1,6-krotnie większe; w dwóch niezależnie badanych grupach obejmujących po 8 i 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), średnie pole AUC było odpowiednio 2,1-krotnie oraz 3,3-krotnie większe; a u 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) średnie pole AUC było 3,6-krotnie większe.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania wyniósł 52, 59 i 78 godzin w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Wydłużony okres półtrwania opóźnia czas do osiągnięcia przez ewerolimus stężeń w stanie stacjonarnym. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Ccr w zakresie 11-107 ml/min) nie miały wpływu na farmakokinetykę ewerolimusu. Dzieci i młodzież Certican w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny podawano 14 dzieciom i młodzieży (w wieku 2 do 16 lat) po przeszczepieniu nerki de novo, w dawce początkowej 0,8 mg/m² (maksymalnie 1,5 mg) podawanej dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Dawkowanie było następnie indywidualnie dostosowywane w zależności od monitorowania terapeutycznych stężeń leku, aby utrzymać minimalne stężenia ewerolimusu ≥3 ng/ml przed podaniem dawki.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym minimalne stężenie ewerolimusu wyniosło 6,2 ± 2,4 ng/ml, Cmax wyniosło 18,2 ± 5,5 ng/ml, a AUC wyniosło 118 ± 28 ng.h/ml, co jest porównywalne z wartościami odnotowanymi u osób dorosłych otrzymujących Certican, u których starano się utrzymać podobne stężenia minimalne przed podaniem dawki leku. U dzieci i młodzieży wartości CL/F w stanie stacjonarnym wyniosły 7,1 ± 1,7 l/h/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 30 ± 11 h. Pacjenci w podeszłym wieku Ocenia się, że klirens po doustnym podaniu ewerolimusu zmniejszają się o 0,33% na rok u osób dorosłych (zakres wiekowy: 16-70 lat). Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Grupy etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepieniu narządu. Patrz punkt 4.2.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Związek pomiędzy ekspozycją na lek i odpowiedzią na leczenie Średnie najmniejsze stężenie ewerolimusu przez 6 miesięcy po przeszczepieniu miało związek z częstością występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji oraz z częstością występowania trombocytopenii u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca (patrz Tabela 22). U pacjentów po przeszczepieniu wątroby związek pomiędzy średnim stężeniem ewerolimusu w zakresie stężeń minimalnych a częstością występowania ostrego odrzucenia przeszczepu potwierdzonego biopsją jest określony w mniejszym stopniu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy większą ekspozycją na ewerolimus a takimi zdarzeniami niepożądanymi jak małopłytkowość (patrz Tabela 22). Tabela 22 Związek pomiędzy ekspozycją na lek a odpowiedzią na leczenie ewerolimusem u biorców przeszczepów Przeszczepienie nerki: Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,4 3,5-4, 5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0 Brak odrzucania 68% 81% 86% 81% 91% Trombocytopenia (<100 x 10⁹/l) 10% 9% 7% 14% 17% Przeszczepienie serca: Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8 Brak odrzucania 65% 69% 80 % 85% 85% Trombocytopenia (<75 x 10⁹/l) 5% 5% 6% 8% 9% Przeszczepienie wątroby: Stężenie minimalne ((ng/ml) ≤3 3-8 ≥8 Brak leczonego BPAR 88% 98% 92% Trombocytopenia (≤75×10⁹/l) 35% 13% 18%

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu analizowano w badaniach nieklinicznych na myszach, szczurach, świniach miniaturowych, małpach i królikach. Głównymi organami docelowymi był męski i żeński układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach oraz zanik macicy) kilku gatunków zwierząt. Badano także – lecz tylko u szczurów – płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki). Niewielkie zmiany w nerkach obserwowano w badaniach na szczurach (nasilone gromadzenie się lipofuscyny w nabłonku kanalików nerkowych) i myszach (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp i świń miniaturowych.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp) ulegały nasileniu pod wpływem leczenia ewerolimusem. Dane te pochodzą głównie z badań nad układową ekspozycją na lek w zakresie wartości terapeutycznych lub większych, z wyjątkiem badania na szczurach, w którym ekspozycja na lek była mniejsza niż zakres terapeutyczny ze względu na duży stopień dystrybucji leku w tkankach. Cyklosporyna w skojarzeniu z ewerolimusem spowodowała zwiększenie pola pod krzywą ewerolimusu i zwiększenie jego toksyczności. Nie zidentyfikowano nowych organów docelowych u szczurów. U małp odnotowano krwotoki i zapalenie tętnic w kilku narządach. W badaniu nad płodnością samców szczura, zaburzenia morfologii jąder stwierdzano po dawkach 0,5 mg/kg mc.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

i większych, a ruchliwość nasienia, liczba plemników i stężenia testosteronu we krwi uległy zmniejszeniu po zastosowaniu dawki 5 mg/kg mc., która pozostaje w zakresie terapeutycznym, powodując zaburzenia płodności szczurów. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. Nie stwierdzono oznak szkodliwego wpływu leku na płodność samic badanych zwierząt, jednak ewerolimus przenika przez barierę łożyska i uszkadza płód. U szczurów, ewerolimus uszkadzał zarodek i płód po układowej ekspozycji na lek poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. Częstość występowania zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych po dawkach 0,3 i 0,9 mg/kg (np. rozszczep mostka) zwiększyła się. U królików działanie embriotoksyczne objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji. Badania nad genotoksycznym wpływem ewerolimusu wykazały brak klastogennego i mutagennego działania leku.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie ewerolimusu maksymalnie przez 2 lata nie spowodowało powikłań onkologicznych u myszy i szczurów otrzymujących największe dawki leku, będące 8,6 oraz 0,3 razy większe od szacowanych wartości AUC u ludzi.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E321) Magnezu stearynian (E470 B) Laktoza jednowodna Hypromeloza Typ 2910 Krospowidon Typ A Laktoza bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają po 50/60/100/250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Bez szczególnych wymagań.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Certican, 0,25 mg, tabletki Certican, 0,5 mg, tabletki Certican, 0,75 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka zawiera odpowiednio 0,25 mg, 0,5 mg lub 0,75 mg ewerolimusu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu: Każda tabletka zawiera odpowiednio 2 mg, 4 mg lub 7 mg laktozy jednowodnej oraz 51 mg, 74 mg lub 112 mg laktozy bezwodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Tabletki są białe lub żółtawe, o wzorze przypominającym marmur, okrągłe, płaskie ze ściętymi brzegami. 0,25 mg (o średnicy 6 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „C” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,5 mg (o średnicy 7 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CH” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki. 0,75 mg (o średnicy 8,5 mm): z wytłoczonym oznakowaniem „CL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie tabletki.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Transplantacja nerki lub serca Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca Certican należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. Transplantacja wątroby Produkt leczniczy Certican jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby produkt leczniczy Certican należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Certican powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. 1. Dawkowanie Dorośli U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg dwa razy na dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. W populacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg dwa razy na dobę, podawana z takrolismusem, a leczenie rozpoczyna się po około 4 tygodniach od transplantacji. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Certican może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania, w zależności od stężenia produktu leczniczego we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Dawkowanie

Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych (patrz: Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku). Szczególne populacje pacjentów Pacjenci rasy czarnej Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras (patrz punkt 5.2). Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej. Dzieci i młodzież Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki i wątroby.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Dawkowanie

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Certican u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu serca (patrz punkt 5.1). Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Brak konieczności modyfikacji dawkowania (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy zmniejszyć do około dwóch trzecich normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do około połowy normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do około jednej trzeciej normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Dawkowanie

Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). 2. Tabela 1 Zmniejszenie dawki produktu leczniczego Certican u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Produkt leczniczy Certican jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Postępowanie w immunosupresji W badaniach klinicznych produkt leczniczy Certican podawano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem lub z takrolimusem i kortykosteroidami. Nie przeprowadzono odpowiednich badań dotyczących podawania produktu leczniczego Certican w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym. Skojarzenie z indukcją tymoglobulin? Zaleca się zachowanie ostrożności podczas stosowania indukcji tymoglobuliną (króliczą globuliną antytymocytarną) i schematów leczenia produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z cyklosporyną i kortykosteroidem. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów po przeszczepieniu serca (badanie A2310, patrz punkt 5.1), obserwowano zwiększenie częstości występowania ciężkich zakażeń, w tym zakończonych zgonem, w ciągu pierwszych trzech miesięcy po przeszczepieniu serca w podgrupie pacjentów, którzy wcześniej otrzymali indukcję króliczą globuliną antytymocytarną.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Specjalne środki ostrozności

Ciężkie zakażenia oraz zakażenia drobnoustrojami oportunistycznymi U pacjentów przyjmujący produkty lecznicze o działaniu immunosupresyjnym, w tym produkt Certican, występuje zwiększone ryzyko zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych, pierwotniakowych). Do takich powikłań należą, m.in. nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK oraz postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML, ang. progressive multiple leukoencephalopathy) związana z zakażeniem wirusem JC. Zakażenia te są często związane z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub zakończonych zgonem powikłań, które lekarz powinien uwzględnić w diagnostyce różnicowej u pacjentów leczonych immunosupresyjnie, u których stwierdzono pogorszenie czynności nerek lub objawami neurologicznymi. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican zgłaszano przypadki zakażeń i posocznicy zakończonych zgonem (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z produktem leczniczym Certican, po przeszczepieniu zalecano profilaktyczne podawanie antybiotyków przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii) i wirusowi cytomegalii (CMV, ang. Cytomegalovirus), zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju zakażeń oportunistycznych. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej (C0) oraz dostosowanie dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.2). Z uwagi na dłuższy okres półtrwania ewerolimusu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2), należy kontrolować terapeutyczne stężenie ewerolimusu po rozpoczęciu leczenia lub po dostosowaniu dawki, aż do uzyskania stabilizacji tych stężeń.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Specjalne środki ostrozności

Interakcje z doustnymi substratami CYP3A4 Należy zachować ostrożność, gdy Certican jest przyjmowany w skojarzeniu z doustnie podawanymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji między lekami. Jeśli Certican jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). 5. Interakcje z silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A4 CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P (PgP) Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (PgP) (np. ketokonazolem, itrakonazolem, worykonazolem, klarytromycyną, telitromycyną, rytonawirem) może zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi i nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) PgP (np. ryfampicyną, ryfabutyną, karbamazepiną, fenytoiną) nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 lub PgP, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z ewerolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkt 4.5). 6. Białkomocz Stosowanie produktu leczniczego Certican wraz z inhibitorami kalcyneuryny u biorców przeszczepów było związane ze zwiększonym wydalaniem białka z moczem. Ryzyko to zwiększa się przy większych stężeniach ewerolimusu we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, z łagodnym białkomoczem, u których stosuje się podtrzymujące leczenie immunosupresyjne inhibitorem kalcyneuryny (CNI) zgłaszano nasilenie białkomoczu po zastąpieniu CNI produktem leczniczym Certican.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Specjalne środki ostrozności

Obserwowano odwracalność tego zjawiska po przerwaniu leczenia produktem leczniczym Certican i ponownym wprowadzeniu CNI. Bezpieczeństwo i skuteczność przejścia z CNI na leczenie produktem leczniczym Certican u tych pacjentów nie zostały ustalone. Pacjenci otrzymujący produkt leczniczy Certican powinni być monitorowani w kierunku białkomoczu. Zakrzepica w obrębie przeszczepu nerki Zgłaszano zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy w naczyniach tętniczych lub żylnych nerki, skutkującej utratą przeszczepu, zazwyczaj w ciągu pierwszych 30 dni po przeszczepieniu nerki. Zaburzenia dotyczące gojenia się ran Produkt leczniczy Certican, podobnie jak inne inhibitory mTOR może zaburzać proces gojenia, zwiększając częstość występowania powikłań po przeszczepieniu, takich jak rozchodzenie się brzegów rany, gromadzenie się płynu i zakażenie rany, mogących wymagać dalszej interwencji chirurgicznej.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Specjalne środki ostrozności

U biorców przeszczepów nerki najczęściej zgłaszanym zdarzeniem tego rodzaju jest torbiel limfatyczna, z tendencją do częstszego występowania u pacjentów z większym wskaźnikiem masy ciała. U biorców przeszczepów serca zwiększona jest częstość występowania wysięku osierdziowego i opłucnowego, a u biorców przeszczepów wątroby zwiększona jest częstość występowania przepuklin pooperacyjnych. Mikroangiopatia zakrzepowa/Zakrzepowa plamica małopłytkowa (choroba Moschowitza)/Zespół hemolityczno-mocznicowy Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego Certican z inhibitorem kalcyneuryny (CNI) może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu hemolityczno-mocznicowego/zakrzepowej plamicy małopłytkowej/mikroangiopatii zakrzepowej wywołanych przez CNI. Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. W czasie leczenia lekami immunosupresyjnymi, w tym ewerolimusem, szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Specjalne środki ostrozności

Choroby śródmiąższowe płuc/nieinfekcyjne zapalenie płuc Należy rozważyć rozpoznanie choroby tkanki śródmiąższowej płuc (ILD, ang. interstitial lung disease) u pacjentów z objawami wskazującymi na zapalenie płuc o etiologii infekcyjnej, jednak nieodpowiadających na antybiotykoterapię oraz u pacjentów, u których na podstawie odpowiednich badań wykluczono infekcyjne, nowotworowe oraz inne czynniki etiologiczne niezwiązane z lekiem. U pacjentów przyjmujących Certican zgłaszano przypadki choroby tkanki śródmiąższowej płuc, która na ogół ustępowała po przerwaniu podawania produktu z lub bez leczenia glikokortykosteroidami. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały (patrz punkt 4.8). Wystąpienie cukrzycy Wykazano, że produkt leczniczy Certican zwiększa ryzyko wystąpienia cukrzycy po przeszczepieniu. U pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican należy prowadzić ścisłą kontrolę stężenia glukozy we krwi.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Specjalne środki ostrozności

Niepłodność mężczyzn W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR. Ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę, należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican. 7. Ryzyko nietolerancji substancji pomocniczych Tabletki produktu leczniczego Certican zawierają laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4 w wątrobie, a także w pewnym stopniu w ścianie jelita. Ewerolimus jest substratem dla glikoproteiny P (PgP) - pompy wypływowej (efflux pump) dla wielu leków. Z tego względu, wchłanianie, a następnie wydalanie ewerolimusu po podaniu układowym może ulegać zaburzeniu przez inne leki, wpływające na CYP3A4 i (lub) glikoproteinę P. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Certican oraz leków o silnym działaniu hamującym bądź pobudzającym CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i zwiększać stężenie tego związku we krwi. W badaniach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W żadnym z badań in vivo dotyczących interakcji nie stosowano jednocześnie cyklosporyny.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Interakcje

Tabela 3 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Substancja czynna w zależności od interakcji Interakcja – zmiana w stosunku średnich geometrycznych AUC/Cmax ewerolimusu (obserwowany zakres) Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol, Itrakonazol, posakonazol, worikonazol, Telitromycyna, klarytromycyna, Nefazodon, Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indinawir, nelfinawir AUC ↑15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0) Nie badano. Należy spodziewać się dużego zwiększenia stężenia ewerolimusu. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna, Imatynib, Werapamil AUC ↑4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5) Podczas jednoczesnego podawania inhibitorów CYP3A4/PgP i po przerwaniu leczenia takimi inhibitorami należy monitorować stężenie minimalne ewerolimusu we krwi pełnej.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Interakcje

Należy zachować ostrożność, jeśli nie można uniknąć. Cyklosporyna doustnie, Kannabidiol (inhibitor P-gp), Flukonazol, Diltiazem, Nikardypina AUC ↑2,7-krotnie (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑1,8-krotnie (zakres 1,3-2,6) Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Należy ściśle obserwować pacjenta pod względem działań niepożądanych i w razie konieczności dostosować dawkę ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Dronedaron Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Amprenawir, fosamprenawir, Sok z grejpfruta lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP Nie badano. Należy spodziewać się zwiększonej ekspozycji na produkt leczniczy. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna, Ryfabutyna, Karbamazepina, Fenytoina, Fenobarbital, Efawirenz, newirapina AUC ↓63% (zakres 0-80%) Cmax ↓58% (zakres 10-70%) Jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4 nie jest zalecane, chyba że korzyści przewyższają ryzyko.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Interakcje

Za każdym razem, kiedy inhibitory CYP3A4/PgP są stosowane jednocześnie oraz po ich odstawieniu należy monitorować najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) Nie badano. Należy spodziewać się znacznego zmniejszenia ekspozycji na produkt leczniczy. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Środki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu: Oktreotyd. Jednoczesne podawanie ewerolimusu (10 mg na dobę) z oktreotydem w postaci depot powodowało 1,47 krotne zwiększenie Cmin oktreotydu w stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo). Cyklosporyna Produkt leczniczy Certican wywierał nieznaczny wpływ kliniczny na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Interakcje

Atorwastatyna (substrat CYP3A4) i prawastatyna (substrat PgP) Podanie pojedynczej dawki produktu leczniczego Certican z atorwastatyną lub prawastatyną zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu, ani też na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyniki te nie są wiążące dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Należy monitorować pacjentów w kierunku ewentualnego rozpadu mięśni poprzecznie prążkowanych i innych działań niepożądanych, opisanych w tekstach Charakterystyk Produktu Leczniczego inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Doustne substraty CYP3A4 Na podstawie badań in vitro, stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek 10 mg nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Interakcje

Badanie interakcji prowadzone u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podawanie doustnych dawek midazolamu, czułego znacznika dla substratu CYP3A4 i ewerolimusu spowodowało 25% zwiększenie stężenia Cmax midazolamu oraz 30% zwiększenie AUC midazolamu. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem aktywności jelitowego CYP3A4 przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną substratów CYP3A4 podawanych doustnie. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na AUC substratów CYP3A4 podawanych ogólnoustrojowo. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cisapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnie podawanych substratów CYP3A4.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Interakcje

Szczepienia Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia produktem leczniczym Certican może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek. Dzieci i młodzież Badania interakcji przeprowadzono tylko u pacjentów dorosłych.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących zastosowania produktu leczniczego Certican u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym toksyczny wpływ na zarodek i płód badanych zwierząt (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu leczniczego Certican nie należy stosować u kobiet w ciąży, chyba, że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania antykoncepcji podczas leczenia produktem leczniczym Certican oraz do 8 tygodni po zakończeniu terapii. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do ludzkiego mleka. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ewerolimus i (lub) jego metabolity przenikały do mleka samic szczura w okresie laktacji. Z tego względu kobiety przyjmujące produkt leczniczy Certican nie powinny karmić piersią.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Istnieją doniesienia w piśmiennictwie o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR (patrz punkty 4.4, 4.8 i 5.3). Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u pacjentów obu płci, jednak obserwowano niepłodność u mężczyzn i przypadki wtórnego braku miesiączki.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy Certican nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane a) Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Częstość występowania działań niepożądanych wymienionych poniżej została opracowana na podstawie analizy częstości zdarzeń występujących w ciągu 12 miesięcy w trakcie wieloośrodkowych, randomizowanych badań kontrolowanych, w których badano Certican w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny (CNI) i kortykosteroidami u dorosłych biorców przeszczepów. We wszystkich badaniach z wyjątkiem dwóch (z udziałem biorców przeszczepów nerki) występowały grupy otrzymujące standardową terapię CNI, bez produktu leczniczego Certican. Certican w skojarzeniu z cyklosporyną analizowano w ramach pięciu badań z udziałem biorców przeszczepu nerki – w sumie 2497 pacjentów (w tym w dwóch badaniach bez grupy kontrolnej nieprzyjmującej produktu leczniczego Certican), oraz trzech badań z udziałem biorców przeszczepu serca – w sumie 1 531 pacjentów (populacje z zaplanowanym leczeniem – ITT, ang. intent to treat; patrz punkt 5.1).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Działania niepożądane

Leczenie skojarzone produktem leczniczym Certican i takrolimusem było przedmiotem jednego badania z udziałem 719 biorców przeszczepów wątroby (populacja ITT, patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: zakażenia, niedokrwistość, hiperlipidemia, wystąpienie cukrzycy po raz pierwszy, bezsenność, ból głowy, nadciśnienie tętnicze, kaszel, zaparcie, nudności, obrzęk obwodowy, zaburzenia gojenia (w tym wysięk opłucnowy i osierdziowy). Występowanie działań niepożądanych może zależeć od schematu leczenia immunosupresyjnego (tzn. od stopnia i czasu trwania immunosupresji). W badaniach z leczeniem skojarzonym produktem leczniczym Certican i cyklosporyną, zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej u pacjentów otrzymujących Certican w połączeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji niż u pacjentów z grupy kontrolnej.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Działania niepożądane

Ogółem częstość występowania działań niepożądanych była mniejsza wśród pacjentów otrzymujących zmniejszoną dawkę cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkt 5.1). Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Certican, podawanego wraz z cyklosporyną w zmniejszonej dawce było podobne do profilu bezpieczeństwa opisanego w 3 badaniach rejestracyjnych, z wyjątkiem faktu, że zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy występowało rzadziej, a wartości średnie i mediana stężenia kreatyniny w surowicy była mniejsza niż w badaniach III fazy. b) Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 4 zawiera działania niepożądane o możliwym lub prawdopodobnym związku przyczynowym z leczeniem produktem leczniczym Certican, obserwowane w badaniach klinicznych III fazy. O ile nie zaznaczono inaczej, zaburzenia te zidentyfikowano na podstawie zwiększonej częstości występowania w badaniach III fazy porównujących pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Certican z pacjentami leczonymi według standardowych schematów bez produktu leczniczego Certican lub na podstawie takiej samej częstości występowania, jeśli dane zdarzenie jest znanym działaniem niepożądanym porównawczego leku MPA w badaniach z przeszczepianiem nerek i serca (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Działania niepożądane

Jeśli nie zaznaczono inaczej, profil działań niepożądanych jest względnie stały we wszystkich wskazaniach transplantacyjnych. Działania niepożądane zestawiono w formacie zgodnym ze standardową klasyfikacją układów i narządów MedDRA: Działania niepożądane zostały wymienione według częstości ich występowania, określonej w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000). c) Opis wybranych działań niepożądanych Podczas długotrwałego leczenia produktem leczniczym Certican należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia niepłodności u mężczyzn, ponieważ przedkliniczne badania toksykologiczne wykazały, że ewerolimus może zmniejszać spermatogenezę. W piśmiennictwie donoszono o występowaniu odwracalnej azoospermii i oligospermii u pacjentów leczonych inhibitorami mTOR.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Działania niepożądane

W kontrolowanych badaniach klinicznych, w których łącznie 3 256 pacjentów otrzymujących Certican w skojarzeniu z innymi lekami immunosupresyjnymi monitorowano przez co najmniej 1 rok, u 3,1% z nich rozwinęły się nowotwory złośliwe, przy czym u 1,0% były to złośliwe nowotwory skóry, a u 0,60% - chłoniak lub zaburzenie limfoproliferacyjne. U pacjentów otrzymujących rapamycynę i jej pochodne, w tym Certican, występowały przypadki śródmiąższowej choroby płuc, w tym śródmiąższowego zapalenia płuc i (lub) zwłóknienia o etiologii nieinfekcyjnej, niektóre prowadzące do zgonu. W większości przypadków choroba ta ustępuje po przerwaniu podawania produktu leczniczego Certican i (lub) dodaniu glikokortykosteroidów. Jednak przypadki zakończone zgonem również występowały. d) Działania niepożądane pochodzące ze spontanicznych doniesień po wprowadzeniu leku do obrotu Podane niżej działania niepożądane pochodzą z okresu po wprowadzeniu produktu leczniczego Certican do obrotu z doniesień spontanicznych i przypadków opisanych w piśmiennictwie.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Działania niepożądane

Ponieważ działania te są zgłaszane dobrowolnie z populacji o niepewnej wielkości, wiarygodne oszacowanie częstości ich występowania nie jest możliwe, dlatego zostały one sklasyfikowane jako działania o nieznanej częstości występowania. Działania niepożądane zostały wymienione według klasyfikacji układów i narządów MedDRA. W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane wymieniono poczynając od najcięższych. Tabela 5 Działania niepożądane pochodzące ze zgłoszeń spontanicznych i piśmiennictwa (częstość nieznana) Układ narządów wewnętrznych Częstość występowania Działanie niepożądane Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Nieznana Niedobór żelaza Zaburzenia naczyniowe Nieznana Leukocytoklastyczne zapalenie naczyń, obrzęk limfatyczny Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Nieznana Proteinoza pęcherzyków płucnych Nieznana Erytrodermia Dzieci i młodzież Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania u dzieci i młodzieży oparte są na danych z 36 miesięcy po przeszczepieniu nerki i z 24 miesięcy po przeszczepieniu wątroby w populacji pediatrycznej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych, Al. Jerozolimskie 181C 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49-21-301 fax: +48 22 49-21-309 strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach na zwierzętach, ewerolimus wykazywał małą zdolność wywoływania ostrych reakcji toksycznych. Nie stwierdzono przypadków zgonu lub ciężkiej toksyczności po podaniu pojedynczych dawek w wysokości 2000 mg/kg mc. (dawka graniczna testu) myszom i szczurom. Doświadczenie kliniczne z przedawkowaniem produktu leczniczego Certican u ludzi jest bardzo ograniczone. Znane jest pojedyncze doniesienie o przypadkowym zażyciu 1,5 mg ewerolimusu przez 2-letnie dziecko, po którym nie obserwowano żadnych działań niepożądanych. Pacjentom po przeszczepieniu narządu podawano pojedyncze dawki do 25 mg, które były dobrze tolerowane. W przypadkach przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Inhibitory kinazy serynowo – treoninowej (mTOR), kod ATC: L04AH02 Mechanizm działania Ewerolimus, inhibitor sygnału proliferacji, zapobiega odrzucaniu przeszczepu w modelach przeszczepów allogenicznych u gryzoni i naczelnych, z wyjątkiem ludzi. Działanie immunosupresyjne ewerolimusu polega na hamowaniu proliferacji, a w konsekwencji także ekspansji klonalnej, limfocytów T aktywowanych antygenem, poprzez interleukiny specyficzne dla limfocytów T, np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w normalnych warunkach prowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G1 cyklu komórkowego. Na poziomie molekularnym ewerolimus tworzy kompleks z białkiem cytoplazmatycznym FKBP-12.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Obecność ewerolimusu powoduje zahamowanie fosforylacji kinazy p70 S6 stymulowanej przez czynnik wzrostu. Fosforylacja ta jest kontrolowana przez białko FRAP (zwane także m-TOR), co oznacza, że kompleks ewerolimus-FKBP-12 wiąże się z FRAP i w ten sposób zaburza jego czynność. FRAP jest głównym białkiem sterującym procesami przemian, wzrostu i proliferacji komórek; zatem zaburzenie czynności FRAP tłumaczy zatrzymanie cyklu komórkowego spowodowane podaniem ewerolimusu. Ewerolimus ma zatem odmienny mechanizm działania od cyklosporyny. W badaniach nieklinicznych z przeszczepami allogenicznymi, jednoczesne stosowanie ewerolimusu i cyklosporyny okazało się bardziej skuteczne niż zastosowanie każdej z tych substancji oddzielnie. Działanie ewerolimusu nie ogranicza się wyłącznie do limfocytów T. Substancja ta ma ogólnie hamujące działanie na proliferację komórek krwiotwórczych i niekrwiotwórczych, stymulowaną przez czynnik wzrostu, np. na proliferację komórek mięśni gładkich naczyń.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Proliferacja mięśni gładkich naczyń stymulowana przez czynnik wzrostu, wywołana przez uszkodzenie komórek śródbłonka i prowadząca do wytworzenia się nowej błony wewnętrznej naczynia odgrywa kluczową rolę w patogenezie przewlekłego odrzucania przeszczepu. Badania niekliniczne z użyciem ewerolimusu wykazały zahamowanie powstawania nowej błony wewnętrznej naczynia u szczurów po allogenicznym przeszczepieniu aorty. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeszczepienie nerki Certican podawany w stałych dawkach 1,5 mg na dobę i 3 mg na dobę w skojarzeniu ze standardowymi dawkami cyklosporyny w mikroemulsji i kortykosteroidami był przedmiotem dwóch badań klinicznych III fazy z udziałem dorosłych pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo (B201 i B251). Do porównania użyto mykofenolanu mofetylu (MMF) w dawce 1 g dwa razy na dobę.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowe złożone punkty końcowe obejmowały: niepowodzenie w leczeniu (ostre odrzucanie przeszczepu potwierdzone w biopsji, utrata przeszczepu, zgon lub utrata dla dalszej obserwacji) po 6 miesiącach oraz utrata przeszczepu, zgon lub utrata dla dalszej obserwacji po 12 miesiącach. W badaniach tych produkt leczniczy Certican okazał się nie gorszy od MMF. Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji po 6 miesiącach w badaniu B201 wynosiła 21,6%, 18,2% i 23,5%, odpowiednio w grupach: Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg na dobę i MMF. W badaniu B251, analogiczne wartości wynosiły: 17,1%, 20,1% i 23,5% odpowiednio w grupach: Certican 1,5 mg na dobę, Certican 3 mg na dobę i MMF. Obniżoną czynność przeszczepu allogenicznego z towarzyszącym zwiększeniem stężenia kreatyniny w surowicy krwi obserwowano częściej wśród pacjentów leczonych produktem leczniczym Certican w skojarzeniu z pełną dawką cyklosporyny w mikroemulsji w porównaniu z pacjentami leczonymi MMF.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Fakt ten wskazuje na zwiększoną nefrotoksyczność cyklosporyny pod wpływem produktu leczniczego Certican.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Po podaniu doustnym, maksymalne stężenia ewerolimusu występują po 1–2 godzinach od podania dawki. Stężenia ewerolimusu we krwi są proporcjonalne do dawki, w zakresie dawek od 0,25 do 15 mg podawanych pacjentom po przeszczepieniu. Względna biodostępność tabletek do sporządzania zawiesiny w porównaniu ze zwykłymi tabletkami wynosi 0,90 (90% CI 0,76 – 1,07), na podstawie stosunku AUC tych postaci farmaceutycznych. Wpływ pokarmu Wartości Cmax i AUC ewerolimusu ulegają zmniejszeniu odpowiednio o 60% i 16%, jeśli tabletki przyjmowane są z bogatotłuszczowym posiłkiem. Aby zminimalizować te różnice, Certican należy przyjmować konsekwentnie z posiłkiem lub bez. Dystrybucja Stosunek dystrybucji we krwi pełnej do osocza dla ewerolimusu zależy od stężenia i waha się od 17% do 73% w przedziale od 5 do 5000 ng/ml.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U zdrowych ochotników i pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. Objętość dystrybucji związana z fazą końcową (Vz/F) u pacjentów po przeszczepieniu nerki pozostających otrzymujących leczenie podtrzymujące wynosi 342 ± 107 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity monohydroksylowane, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz produkt sprzężenia ewerolimusu z fosfotydylocholiną. Metabolity te zostały także zidentyfikowane u zwierząt uczestniczących w badaniach toksyczności i wykazywały u nich 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus. Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma istotny udział w większości farmakologicznych działań ewerolimusu.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eliminacja Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, większość (80%) radioaktywności była wydalane z kałem, a zaledwie niewielka ilość (5%) w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzano w moczu i kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Farmakokinetyka ewerolimusu była porównywalna u pacjentów po przeszczepieniu nerki i serca, otrzymujących ewerolimus dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Stan stacjonarny osiągany jest najpóźniej 4 dnia leczenia, a lek ulega kumulacji we krwi w stężeniach 2-3-krotnie większych od wartości AUC po podaniu pierwszej dawki. Czas tmax osiągany jest 1-2 godziny po podaniu dawki leku. Średnie wartości Cmax wynoszą 11,1 ± 4,6 i 20,3 ± 8,0 ng/ml, a średnie wartości AUC: 75 ± 31 i 131 ± 59 ng h/ml odpowiednio dla dawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stężenia minimalne przed zażyciem kolejnej dawki (Cmin) wynoszą 4,1 ± 2,1 oraz 7,1 ± 4,6 ng/ml odpowiednio dla dawki 0,75 i 1,5 mg dwa razy na dobę. W ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu pole pod krzywą AUC dla ewerolimusu nie zmienia się. Istnieje znaczna korelacja pomiędzy Cmin a AUC, a współczynnik tej korelacji waha się od 0,86 do 0,94. Analiza farmakokinetyki populacyjnej ewerolimusu wykazała, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 8,8 l/h (27% zmienność międzyosobnicza), a objętość dystrybucji w kompartmencie centralnym (Vc/F) wynosi 110 l (36% zmienność międzyosobnicza). Zmienność wewnątrzgrupowa w zakresie stężenia ewerolimusu we krwi wynosi 31%. Okres półtrwania w fazie eliminacji to 28 ± 7 h. Szczególne populacje pacjentów Zaburzenia czynności wątroby W porównaniu do pola pod krzywą AUC ewerolimusu u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, średnie pole AUC u 6 pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh) było 1,6-krotnie większe; w dwóch niezależnie badanych grupach obejmujących po 8 i 9 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh), średnie pole AUC było odpowiednio 2,1-krotnie oraz 3,3-krotnie większe; a u 6 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh) średnie pole AUC było 3,6-krotnie większe.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Średni okres półtrwania wyniósł 52, 59 i 78 godzin w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Wydłużony okres półtrwania opóźnia czas do osiągnięcia przez ewerolimus stężeń w stanie stacjonarnym. Zaburzenia czynności nerek Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Ccr w zakresie 11-107 ml/min) nie miały wpływu na farmakokinetykę ewerolimusu. Dzieci i młodzież Certican w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny podawano 14 dzieciom i młodzieży (w wieku 2 do 16 lat) po przeszczepieniu nerki de novo, w dawce początkowej 0,8 mg/m² (maksymalnie 1,5 mg) podawanej dwa razy na dobę jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji. Dawkowanie było następnie indywidualnie dostosowywane w zależności od monitorowania terapeutycznych stężeń leku, aby utrzymać minimalne stężenia ewerolimusu ≥3 ng/ml przed podaniem dawki.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym minimalne stężenie ewerolimusu wyniosło 6,2 ± 2,4 ng/ml, Cmax wyniosło 18,2 ± 5,5 ng/ml, a AUC wyniosło 118 ± 28 ng.h/ml, co jest porównywalne z wartościami odnotowanymi u osób dorosłych otrzymujących Certican, u których starano się utrzymać podobne stężenia minimalne przed podaniem dawki leku. U dzieci i młodzieży wartości CL/F w stanie stacjonarnym wyniosły 7,1 ± 1,7 l/h/m², a okres półtrwania w fazie eliminacji wyniósł 30 ± 11 h. Pacjenci w podeszłym wieku Ocenia się, że klirens po doustnym podaniu ewerolimusu zmniejszają się o 0,33% na rok u osób dorosłych (zakres wiekowy: 16-70 lat). Nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Grupy etniczne Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepieniu narządu. Patrz punkt 4.2.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Związek pomiędzy ekspozycją na lek i odpowiedzią na leczenie Średnie najmniejsze stężenie ewerolimusu przez 6 miesięcy po przeszczepieniu miało związek z częstością występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji oraz z częstością występowania trombocytopenii u pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca (patrz Tabela 22). U pacjentów po przeszczepieniu wątroby związek pomiędzy średnim stężeniem ewerolimusu w zakresie stężeń minimalnych a częstością występowania ostrego odrzucenia przeszczepu potwierdzonego biopsją jest określony w mniejszym stopniu. Nie obserwowano korelacji pomiędzy większą ekspozycją na ewerolimus a takimi zdarzeniami niepożądanymi jak małopłytkowość (patrz Tabela 22). Tabela 22 Związek pomiędzy ekspozycją na lek a odpowiedzią na leczenie ewerolimusem u biorców przeszczepów Przeszczepienie nerki: Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,4 3,5-4, 5 4,6-5,7 5,8-7,7 7,8-15,0 Brak odrzucania 68% 81% 86% 81% 91% Trombocytopenia (<100 x 10⁹/l) 10% 9% 7% 14% 17% Przeszczepienie serca: Najmniejsze stężenie (ng/ml) ≤3,5 3,6-5,3 5,4-7,3 7,4-10,2 10,3-21,8 Brak odrzucania 65% 69% 80 % 85% 85% Trombocytopenia (<75 x 10⁹/l) 5% 5% 6% 8% 9% Przeszczepienie wątroby: Stężenie minimalne ((ng/ml) ≤3 3-8 ≥8 Brak leczonego BPAR 88% 98% 92% Trombocytopenia (≤75×10⁹/l) 35% 13% 18%

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Bezpieczeństwo stosowania ewerolimusu analizowano w badaniach nieklinicznych na myszach, szczurach, świniach miniaturowych, małpach i królikach. Głównymi organami docelowymi był męski i żeński układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach oraz zanik macicy) kilku gatunków zwierząt. Badano także – lecz tylko u szczurów – płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki). Niewielkie zmiany w nerkach obserwowano w badaniach na szczurach (nasilone gromadzenie się lipofuscyny w nabłonku kanalików nerkowych) i myszach (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono dowodów na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp i świń miniaturowych.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp) ulegały nasileniu pod wpływem leczenia ewerolimusem. Dane te pochodzą głównie z badań nad układową ekspozycją na lek w zakresie wartości terapeutycznych lub większych, z wyjątkiem badania na szczurach, w którym ekspozycja na lek była mniejsza niż zakres terapeutyczny ze względu na duży stopień dystrybucji leku w tkankach. Cyklosporyna w skojarzeniu z ewerolimusem spowodowała zwiększenie pola pod krzywą ewerolimusu i zwiększenie jego toksyczności. Nie zidentyfikowano nowych organów docelowych u szczurów. U małp odnotowano krwotoki i zapalenie tętnic w kilku narządach. W badaniu nad płodnością samców szczura, zaburzenia morfologii jąder stwierdzano po dawkach 0,5 mg/kg mc.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

i większych, a ruchliwość nasienia, liczba plemników i stężenia testosteronu we krwi uległy zmniejszeniu po zastosowaniu dawki 5 mg/kg mc., która pozostaje w zakresie terapeutycznym, powodując zaburzenia płodności szczurów. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. Nie stwierdzono oznak szkodliwego wpływu leku na płodność samic badanych zwierząt, jednak ewerolimus przenika przez barierę łożyska i uszkadza płód. U szczurów, ewerolimus uszkadzał zarodek i płód po układowej ekspozycji na lek poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. Częstość występowania zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych po dawkach 0,3 i 0,9 mg/kg (np. rozszczep mostka) zwiększyła się. U królików działanie embriotoksyczne objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji. Badania nad genotoksycznym wpływem ewerolimusu wykazały brak klastogennego i mutagennego działania leku.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie ewerolimusu maksymalnie przez 2 lata nie spowodowało powikłań onkologicznych u myszy i szczurów otrzymujących największe dawki leku, będące 8,6 oraz 0,3 razy większe od szacowanych wartości AUC u ludzi.

CHPL leku Certican, tabletki, 0,75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E321) Magnezu stearynian (E470 B) Laktoza jednowodna Hypromeloza Typ 2910 Krospowidon Typ A Laktoza bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC w tekturowym pudełku. Opakowania zawierają po 50/60/100/250 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Bez szczególnych wymagań.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Afinitor 2,5 mg tabletki Afinitor 5 mg tabletki Afinitor 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Afinitor 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy. Afinitor 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy. Afinitor 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Afinitor 2,5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 10,1 mm i szerokości około 4,1 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “LCL” na jednej stronie i “NVR” na drugiej.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Afinitor 5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 12,1 mm i szerokości około 4,9 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczoną cyfrą “5” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej. Afinitor 10 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 15,1 mm i szerokości około 6,0 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “UHE” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych Produkt leczniczy Afinitor jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nowotwory neuroendokrynne trzustki Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami, wysoko zróżnicowanych (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym (patrz punkt 4.4 i 5.1).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Wskazania do stosowania

Rak nerkowokomórkowy Afinitor jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Afinitor powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania, lek Afinitor jest dostępny w postaci tabletek w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Dostosowanie dawkowania ze względu na działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, może zajść konieczność zmniejszenia dawkowania i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Afinitor. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane w przypadku działań niepożądanych 1.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie1	Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor
Nieinfekcyjne zapalenie płuc	2. stopień	Rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
3. stopień	Przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeślitoksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia.
4. stopień	Zakończyć leczenie.
Zapalenie jamy ustnej	2. stopień	Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczeniew dawce 5 mg.
3. stopień	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień	Zakończyć leczenie.
Inne	2. stopień	Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma
niehematologiczne		konieczności dostosowania dawki.
objawy		Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy
toksyczności		okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
(z wyjątkiem		objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej
zaburzeń		dawce.
metabolicznych)		Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie,
		należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów
		do 1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg
	3. stopień	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia.
		Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli
		toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć
		zakończenie leczenia.
	4. stopień	Zakończyć leczenie.
Zaburzenia	2. stopień	Brak konieczności dostosowania dawki.
metaboliczne (np.
hiperglikemia
dyslipidemia)
	3. stopień	Okresowo przerwać leczenie.
		Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
	4. stopień	Zakończyć leczenie.
Trombocytopenia	2. stopień(<75, ≥50x109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
3. i 4. stopień (<50x109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w dawce5 mg.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Neutropenia	2. stopień (≥1x109/l)	Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopień(<1, ≥0,5x109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
4. stopień (<0,5x109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
Gorączka neutropeniczna	3. stopień	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1,25x109/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień	Zakończyć leczenie.
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 7,5 mg na dobę.  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 5 mg na dobę.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – stosowanie leku Afinitor jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę. Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie należy dostosować (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Afinitor u dzieci w wieku 0 do 18 lat.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. Sposób podawania Afinitor powinien być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Afinitor w postaci tabletek należy połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) były często zgłaszane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Afinitor (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP/PCP) (patrz punkt „Zakażenia” poniżej). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie produktu leczniczego Afinitor można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę PJP/PCP.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących Afinitor występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub PJP/PCP i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia produktem leczniczym Afinitor. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas podawania produktu leczniczego Afinitor, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: jeśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Afinitor. Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego Afinitor, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki PJP/PCP, z których część zakończyła się zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Reakcje nadwrażliwości U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Zapalenie jamy ustnej Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor (patrz punkt 4.8). Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki badania z jedną grupą terapeutyczną z udziałem pacjentek po menopauzie z rakiem piersi leczonych produktem leczniczym Afinitor w skojarzeniu z eksemestanem sugerowały, że stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tygodniach leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej (patrz punkt 5.1). Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może zatem obejmować profilaktyczne i (lub) terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze na bazie steroidów.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Przypadki niewydolności nerek U pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek. Badania laboratoryjne Czynność nerek Zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy. Stężenie glukozy we krwi Obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy produkt leczniczy Afinitor jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor. Stężenie lipidów we krwi U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Afinitor obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie. Parametry hematologiczne Zgłaszano zmniejszonie stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi. Hormonalnie czynne rakowiaki W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami, Afinitor w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem porównywano z placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (PFS, ang. progression free survival ), a pośrednia analiza (OS, ang. overall survival ) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. Z tego względu, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Afinitor u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami nie zostały ustalone.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki prognostyczne w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Afinitor. Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego (patrz punkt 5.1). Interakcje Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć modyfikację dawki produktu leczniczego Afinitor w oparciu o przewidywane AUC (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Afinitor i silnych inhibitorów nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Afinitor w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy Afinitor jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Afinitor jest zalecane wyłącznie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), jeśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Szczepienia Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Afinitor (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Komplikacje związane z gojeniem się ran Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Afinitor w okresie okołooperacyjnym. Powikłania radioterapii Po zastosowaniu ewerolimusu w trakcie lub krótko po zakończeniu radioterapii zgłaszano poważne i ciężkie reakcje popromienne (takie jak popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc i popromienne uszkodzenia skóry), w tym przypadki śmiertelne. Dlatego u pacjentów stosujących ewerolimus należy zachować ostrożność w przypadku nasilenia toksyczności w ścisłym związku czasowym z radioterapią. Ponadto, u pacjentów leczonych ewerolimusem, którzy byli w przeszłości poddawani radioterapii, zgłaszano zespół popromienny (RRS, ang. radiation recall syndrome). W przypadku wystąpienia RRS należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i (lub) PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W Tabeli 2 poniżej przedstawiono zarówno znane, jak i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Interakcje

Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Interakcje

Substancja czynna i rodzaj interakcji	Interakcja – Zmiana AUC/Cmax Ewerolimusu Stosunek średnichgeometrycznych (obserwowany zakres)	Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego
Silne inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol	AUC ↑15,3-krotnie	Jednoczesne podawanie produktu
	(zakres 11,2-22,5)	leczniczego Afinitor i silnych
	Cmax ↑4,1-krotnie	inhibitorów nie jest zalecane.
	(zakres 2,6-7,0)
Itrakonazol,	Nie badano. Należy spodziewać
posakonazol,	się dużego wzrostu stężenia
worikonazol	ewerolimusu.
Telitromycyna,
klarytromycyna
Nefazodon
Rytonawir, atazanawir,
sakwinawir, darunawir,
indinawir, nelfinawir

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Interakcje

Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP
Erytromycyna	AUC ↑4,4-krotnie	Należy zachować ostrożność, kiedy
	(zakres 2,0-12,6)	nie można uniknąć jednoczesnego
	Cmax ↑2,0-krotnie	podawania umiarkowanych
	(zakres 0,9-3,5)	inhibitorów CYP3A4 lub PgP.
Werapamil	AUC ↑3,5-krotnie	U pacjentów wymagających
(zakres 2,2-6,3)	jednoczesnego podania
	Cmax ↑2,3-krotnie	umiarkowanego inhibitora
	(zakres 1,3-3.8)	CYP3A4 lub PgP, należy rozważyć
Cyklosporyna, doustnie	AUC ↑2,7-krotnie	zmniejszenie dawki do 5 mg na
	(zakres 1,5-4,7)	dobę lub 2,5 mg na dobę. Nie ma
	Cmax ↑1,8-krotnie	danych klinicznych dotyczących
	(zakres 1,3-2,6)	takiego dostosowania dawkowania.
Kannabidiol (inhibitor PgP)	AUC ↑2,5-krotnieCmax ↑2,5-krotnie	W związku z różnicami pomiędzypacjentami, zalecane dostosowanie dawkowania może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów, dlatego też zaleca się ścisłą obserwację działańniepożądanych (patrz punkty 4.2 i
Flukonazol	Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
Diltiazem
Amprenawir, fosamprenawir	Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
		4.4). W przypadku odstawienia
		umiarkowanego inhibitora
		CYP3A4 należy wziąć pod uwagę
		okres wypłukiwania leku z
		organizmu, trwający co najmniej
		2 do 3 dni (przeciętny czas
		eliminacji większości najczęściej
		stosowanych umiarkowanych
		inhibitorów CYP3A4) przed
		przywróceniem dawki produktu
		leczniczego Afinitor do wielkości
		stosowanej przed rozpoczęciem
		leczenia skojarzonego.
Sok grejpfrutowy lub	Nie badano. Przewidywany	Należy unikać jednoczesnego
inne pokarmy	wzrost AUC (znaczne	leczenia.
wpływające na	zróżnicowanie wpływu).
CYP3A4/PgP

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Interakcje

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4/PgP
Ryfampicyna	AUC ↓63%(zakres 0-80%)Cmax ↓58% (zakres 10-70%)	Należy unikać równoczesnego podawania produktu leczniczego Afinitor z silnymi induktorami CYP3A4. Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie produktu leczniczego Afinitor z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego Afinitor z 10 mg/dobę nawet do 20 mg/dobę, etapami co 5 mg lub mniej, podawanej w 4 i 8 dniu następującej po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka produktu leczniczego Afinitor spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Brak jest jednak danych klinicznych dotyczących takiej modyfikacji dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem CYP3A4 należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony czas odwrócenia indukcji enzymów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Afinitor dowielkości sprzed skojarzonego leczenia.
Deksametazon	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Efawirenz, newirapina	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Dziurawiec(Hypericum Perforatum)	Nie badano. Przewidywane duże zmniejszenie stężenia ewerolimusu.	Podczas leczenia produktem leczniczym Afinitor nie należystosować preparatów zawierających dziurawiec.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Interakcje

Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego wrażliwegeo substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości C max midazolamu i 30% wzrost AUC (0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4 w jelicie przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększyło C min oktreotydu, przy stosunku średniej geometrycznej (ewerolimus/placebo) wynoszącej 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie C min i C 2h eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tygodnie) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujacych to leczenie skojarzone nie obserwowano częściej działań niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Szczepienia W trakcie leczenia produktem leczniczym Afinitor odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie podawania produktu leczniczego Afinitor (patrz punkt 4.4). Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21. Powikłania radioterapii U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tygodni po zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, iniekcyjną, lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, całkowitą abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i (lub) sterylizację kobiet /mężczyzn). W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem. Ciąża Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się podawania ewerolimusu kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. U samic szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity z łatwością przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Z tego względu kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek obserwowano brak miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia menstruacyjne) i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn i kobiet w trakcie podawania ewerolimusu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Afinitor wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem Afinitor będą odczuwać zmęczenie.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa jest oparty o dane zgromadzone od 2 879 pacjentów biorących udział w jedenastu badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor, w skład których wchodziło pięć randomizowanych, z podwójnie zaślepioną próbą, kontrolowanych placebo badań III fazy oraz sześć otwartych badań I fazy i II fazy w ramach zatwierdzonych wskazań. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi ≥1/10) zgromadzonymi z danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania są (w malejącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, mdłości, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenie smaku, zapalenie płuc, obrzęk obwodowy, hiperglikemia, osłabienie, świąd, zmniejszenie wagii ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3-4 (częstość występowania ≥1/100 do <1/10) to zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc, osłabienie, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotoki, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie, zapalenie płuc, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i cukrzyca. Nasilenie działań niepożądanych stopniowano wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03. Tabelaryczny spis działań niepożądanych W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych na podstawie zbiorczych danych w łącznej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Wszystkie działania niepożądane, zgłaszane w badaniu głównym, oparto na częstości występowania, zaczynając od najczęściej występującego. Działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz klasyfikacją częstości.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości określone są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działanie niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenia a, *
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Niedokrwistość
Często	Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia
Niezbyt często	Pancytopenia
Rzadko	Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hypercholesterolemia
Często	Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zaburzenia smaku, ból głowy
Niezbyt często	Brak smaku
Zaburzenia oka
Często	Obrzęk powiek
Niezbyt często	Zapalenie spojówek
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Zastoinowa niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe
Często	Krwotok b, nadciśnienie, obrzęk limfatycznyg
Niezbyt często	Uderzenia gorąca, zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Zapalenie płuc c, krwawienie z nosa, kaszel
Często	Duszność
Niezbyt często	Krwioplucie, zatorowość płucna
Rzadko	Zespół ostrej niewydolności oddechowej
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Zapalenie jamy ustnej d, biegunka, mdłości
Często	Wymioty, suchość jamy ustnej, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, ból jamy usnej, niestrawność, utrudnienia połykania
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka, świąd
Często	Suchość skóry, zmiany w obrębie paznokci, łysienie o łagodnym nasileniu, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, zespół ręka-stopa, złuszczanie skóry,zmiany skórne
Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Białkomocz*, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek*
Niezbyt często	Zwiększona częstość oddawania moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek*

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często	Nieregularne miesiączkowanie e
Niezbyt często	Brak miesiączki e*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy
Często	Gorączka
Niezbyt często	Ból w klatce piersiowej nie pochodzenia sercowego, utrudnione gojenie się ran
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała
Urazy, zatrucie i powikłania po zabiegach
Częstość nieznanaf	Zespół przypominający radioterapię, nasilenie reakcji popromiennej
* Patrz także podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych”a W tym wszystkie działania uwzględnione w klasyfikacji “zakażenia i zarażenia pasożytnicze”, w tym (często) zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego; (niezbyt często) zapalenie oskrzeli, półpasiec, posocznica, ropnie i pojedyncze przypadki zakażeń oportunistycznych [np. aspergiloza, kandydoza, PJP/PCP i zapalenie wątroby typu B (patrz także punkt 4.4)] oraz (rzadko) wirusowe zapalenie mięśnia sercowegob W tym inne krwawienia z różnych miejsc niewymienione osobnoc W tym (bardzo często) zapalenie płuc, (często) śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach i (rzadko) krwotok do pęcherzyków płucnych, reakcje toksyczne ze strony płuc, zapalenie pęcherzyków płucnychd W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, (często) aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej i języka i (niezbyt często) ból języka, zapalenie językae Częstość w oparciu o liczbę kobiet w wieku od 10 do 55 lat w danych zbiorczychf Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotug Działanie niepożądane określone na podstawie raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu.Częstość określono na podstawie puli danych dotyczących bezpieczeństwa badań onkologicznych.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu. Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji. W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (włącznie z przypadkami prowadzącymi do śmierci) i białkomoczem. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych i na podstawie zgłoszeń spontanicznych zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z przypadkami braku miesiączki (wtórnego braku miesiączki i innych zaburzeń menstruacyjnych).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami PJP/PCP, z których część zakończyła się zgonem pacjenta (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, wraz z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE i bez (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku W łączonej populacji, ocenianej pod względem bezpieczeństwa, 37% pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor było w wieku ≥65 lat. Liczba pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat (20% vs. 13%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, uczucie zmęczenia i duszność.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dane na temat przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do 70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję. W każdym przypadku przedawkowania należy stosować ogólne środki wspomagające.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EG02 Mechanizm działania Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaawansowany rak piersi z z ekspresją receptorów hormonalnych BOLERO-2 (badanie CRAD001Y2301) było randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowym badaniem III fazy z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor w skojarzeniu z eksemestanem w porównaniu do placebo w skojarzeniu z eksemestanem, w którym uczestniczyły kobiety po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, bez nadekspresjii receptora HER2/neu, u których wystąpiła wznowa lub progresja choroby po wcześniejszym leczeniu letrozolem lub anastrozolem.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana względem udokumentowanej wrażliwości na wcześniej stosowaną terapię hormonalną oraz obecności przerzutów w narządach wewnętrznych. Wrażliwość na wcześniej stosowaną terapię hormonalną definiowano jako (1) udokumentowaną korzyść kliniczną (odpowiedź całkowita [CR], odpowiedź częściowa [PR], stabilizacja choroby ≥24 tygodnie) w trakcie stosowania co najmniej jednej terapii hormonalnej w chorobie zaawansowanej lub (2) co najmniej 24 miesiące hormonalnej terapii uzupełniającej przed wystąpieniem wznowy. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (progression – free survival, PFS) oceniane wg kryteriów RECIST (Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w Guzach Litych) na podstawie oceny badacza (badanie radiologiczne oceniane lokalnie). Dodatkowe analizy PFS prowadzono w oparciu o niezależną centralną ocenę radiologiczną.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do drugorzędowych punktów końcowych należało przeżycie całkowite (OS), wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, wskaźnik korzyści klinicznej, bezpieczeństwo, zmiana jakości życia (QoL) oraz czas do pogorszenia stanu sprawnościowego wg ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Łącznie 724 pacjentki zostały zrandomizowane w stosunku 2:1 do grupy leczenia skojarzonego przyjmującej ewerolimus (10 mg/dobę) + eksemestan (25 mg/dobę) (n=485) lub do grupy przyjmującej placebo + eksemestan (25 mg/dobę) (n=239). W momencie przeprowadzania ostatecznej analizy OS, mediana czasu trwania leczenia ewerolimusem wyniosła 24,0 tygodnie (zakres 1,0– 199,1 tygodni). Mediana czasu trwania leczenia eksemestanem była dłuższa w grupie przyjmującej ewerolimus + eksemestan i wyniosła 29,5 tygodni (1,0-199,1) w porównaniu do 14,1 tygodni (1,0-156,0) w grupie przyjmującej placebo + eksemestan.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do pierwszorzędowych punktów końcowych wyniki dotyczące skuteczności otrzymano po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS (patrz Tabela 4 i Rycina 1). W chwili progresji pacjentki z grupy otrzymującej placebo + eksemestan nie przechodziły do grupy przyjmującej ewerolimus. Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BOLERO-2

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza	Afinitora n=485	Placeboa n=239	Współczynnik ryzyka	Wartość p
Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI)
Lokalna ocena radiologiczna	7,8	3,2	0,45	<0,0001
	(6,9 do 8,5)	(2,8 do 4,1)	(0,38 do 0,54)
Niezależna ocena radiologiczna	11,0	4,1	0,38	<0,0001
	(9,7 do 15,0)	(2,9 do 5,6)	(0,31 do 0,48)
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)
Mediana całkowitego przeżycia	31,0	26,6	0,89	0,1426
	(28,0 – 34,6)	(22,6 – 33,1)	(0,73 – 1,10)
Najlepsza odpowiedź całkowita (%) (95% CI)
Wskaźnik odpowiedzi	12,6%	1,7%
obiektywnejb	(9,8 do 15,9)	(0,5 do 4,2)	n/ad	<0,0001e
Wskaźnik korzyści klinicznejc	51,3%	26,4%	n/ad	<0,0001e
	(46,8 do 55,9)	(20,9 do 32,4)
a b cd e	W skojarzeniu z eksemestanemWskaźnik odpowiedzi obiektywnej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową Wskaźnik korzyści klinicznej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową, lub chorobą stabilną ≥24 tygodnieNie dotyczyWartość p jest otrzymywana na podstawie dokładnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela zużyciem stratyfikowanej wersji testu permutacji Cochrana-Armitage’a.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryc. 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu BOLERO-2 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza) Wspólczynnik ryzyka = 0,45 95% CI [0,38; 0,54] p w log. teście rang: <0,0001 Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus 10 mg + eksemestan: 7,82 mies. Placebo + eksemestan: 3,19 mies. Punkty odcięcia Ewerolimus 10 mg + eksemestan (n/N = 310/485) Placebo + eksemestan (n/N = 200/239)

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

80 60 40 20 0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0 6 12 18	24	30	36	42	48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Liczba pacjentów z grupy ryzyka					Czas (tygodnie)
Czas (tygodnie) 0 6 12 18	24	30	36	42	48 54 60	66 72	78 84	90	96 102 108 114 120
Ewerolimus 485 436 366 304	257	221	185	158	124 91 66	50 35	24 22	13	10 8 2 1 0
Placebo 239 190 132 96	67	50	39	30	21 15 10	8 5	3 1	1	1 0 0 0 0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacowany wpływ leczenia na PFS został potwierdzony wynikami planowanej analizy podgrup w odniesieniu do PFS wg oceny badacza. We wszystkich analizowanych podgrupach (wiek, wrażliwość na wcześniej stosowaną terapię hormonalną, liczba zajętych narządów, obecność zmian zlokalizowanych wyłącznie w kościach oraz przerzuów do narządów wewnętrznych oraz występowanie we wszystkich najważniejszych podgrupach demograficznych i prognostycznych) pozytywny wpływ leczenia obserwowano w grupie terapii skojarzonej ewerolimusem z eksemestanem z szacowanym współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym od 0,25 do 0,60 w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z eksemestanem. Nie obserwowano różnic w czasie do pogorszenia (≥5%) wyników funkcjonalnych domen QLQ- C30 w obu ramionach. BOLERO-6 (badanie CRAD001Y2201), trójramienne, randomizowane, otwarte badanie II fazy, oceniające ewerolimus w skojarzeniu z eksemestanem w porównaniu z monoterapią ewerolimusem i w porównaniu z kapecytabiną w leczeniu kobiet po menopauzie z miejscowo zaawansowanym, nawrotowym lub rozsianym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, bez nadekspresji HER2/neu, po wystąpieniu wznowy lub progresji w trakcie wcześniejszego leczenia letrozolem lub anastrozolem.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym celem badania było oszacowanie HR dla PFS po zastosowaniu leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem w porównaniu z samym ewerolimusem. Najważniejszym drugorzędowym celem badania było oszacowanie HR dla PFS po zastosowaniu leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem w porównaniu z kapecytabiną. Inne drugorzędowe cele badania obejmowały ocenę OS, odsetka obiektywnych odpowiedzi, odsetka korzyści klinicznej, bezpieczeństwa stosowania, czasu do pogorszenia stanu sprawności wg ECOG, czasu do pogorszenia jakości życia oraz satysfakcji z leczenia (TSQM). Nie planowano przeprowadzenia formalnych porównań statystycznych. Łącznie 309 pacjentek zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej leczenie skojarzone ewerolimusem (w dawce 10 mg na dobę) z eksemestanem (w dawce 25 mg na dobę) (n=104), samym ewerolimusem (10 mg na dobę) (n=103) lub kapecytabiną (w dawce 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po których następował jeden tydzień przerwy, w cyklach trwających 3 tygodnie) (n=102). W chwili zakończenia zbierania danych mediana czasu trwania leczenia wyniosła 27,5 tygodnia (zakres: 2,0-165,7) w grupie otrzymującej ewerolimus w skojarzeniu z eksemestanem, 20 tygodni (1,3-145,0) w grupie otrzymującej ewerolimus i 26,7 tygodnia (1,4-177,1) w grupie otrzymującej kapecytabinę. Wyniki ostatecznej analizy PFS przy 154 zdarzeniach PFS obserwowanych w oparciu o lokalną ocenę badacza wykazała szacunkową wartość HR = 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) na korzyść grupy otrzymującej leczenie skojarzone ewerolimusem z eksemestanem w porównaniu z grupą otrzymującą ewerolimus. Mediana PFS wyniosła odpowiednio 8,4 miesiąca (90% CI: 6,6; 9,7) i 6,8 miesiąca (90% CI: 5,5; 7,2).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z grupy ryzyka Czas (tygodnie) Ewerolimus/Eksemestan Ewerolimus Ewerolimus/Eksemestan (n/N=80/104) Ewerolimus (n/N=74/103) Punkty odcięcia Czas (tygodnie) Współczynnik ryzyka = 0,74 90% CI [0,57; 0,97] Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus/Eksemestan: 36,57 [28,71; 42,29] tygodnia Ewerolimus: 29,43 [24,00; 31,29] tygodnia

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo (%) zdarzenia Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w badaniu BOLERO-6 (ocena wyniku badania radiologicznego przeprowadzona przez badacza) Różnice liczbowe obserwowano w odniesieniu do najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego PFS na korzyść kapecytabiny w porównaniu z grupą leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem. Po uwzględnieniu łącznie 148 zdarzeń PFS szacunkowa wartość HR wyniosła 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66). Wyniki dotyczące drugorzędowego punktu końcowego OS nie były spójne z pierwszorzędowym punktem końcowym PFS i obserwowano tendencję na korzyść grupy otrzymującej sam ewerolimus. Szacunkowa wartość HR wyniosła 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70) dla porównania OS w grupie otrzymującej sam ewerolimus z grupą leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowa wartość HR dla porównania OS w grupie otrzymującej leczenie skojarzone ewerolimus z eksemestanem z grupą otrzymującą kapecytabinę wyniosła 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79). Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET) RADIANT-3 (badanie CRAD001C2324), wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor plus najlepsze leczenie wspomagające (BSC, ang. best supportive care ) w porównaniu do zastosowania placebo plus BSC u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazało istotną statystycznie korzyść kliniczną produktu leczniczego Afinitor nad placebo, przejawiającą się 2,4 –krotnym wydłużeniem mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression free-survival ) (11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca), (HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p<0,0001) (patrz Tabela 5 i Rycina 3).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu RADIANT-3 uczestniczyli pacjenci z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy. Dozwolone było leczenie analogami somatostatyny jako leczenie w ramach BSC. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST (Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych). Po udokumentowaniu radiologicznym progresji choroby, badacz mógł ujawnić, jaki produkt leczniczy przyjmują pacjenci. Pacjenci zrandomizowani do grupy przyjmującej placebo mogli następnie przyjmować produkt leczniczy Afinitor w otwartej fazie badania. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie oraz przeżycie całkowite (OS). Łącznie 410 pacjentów zostało randomizowanych w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej Afinitor (n=207) lub placebo (n=203).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące charakterystyki demograficznej pacjentów były dobrze zrównoważone (mediana wieku 58 lat, 55% mężczyzn, 78,5% pacjentów rasy białej). Pięćdziesiąt osiem procent pacjentów w obu ramionach badania otrzymało wcześniejsze leczenie systemowe. Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 37,8 tygodni (zakres 1,1-129,9 tygodni) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 16,1 tygodni (zakres 0,4-147,0 tygodni) dla pacjentów otrzymujących placebo. Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania, 172 z 203 pacjentów (84,7%) pierwotnie zrandomizowanych do grupy placebo przeszło do grupy otrzymującej otwarte leczenie produktem leczniczym Afinitor. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodni u wszystkich pacjentów; 67,1 tygodni u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ewerolimus, którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodni u 172 pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 Badanie RADIANT-3 - Wyniki w zakresie skuteczności

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Afinitor n=207	Placebo n=203	Współczynnikryzyka (95% CI)	Wartość p
Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)
Ocena radiologicznaprzeprowadzona przez badacza	11,04(8,41, 13,86)	4,60(3,06, 5,39)	0,35(0,27, 0,45)	<0,0001
Niezależna ocena radiologiczna	13,67(11,17, 18,79)	5,68(5,39, 8,31)	0,38(0,28, 0,51)	<0,0001
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)
Mediana całkowitegoprzeżycia	44,02(35,61, 51,75)	37,68(29,14, 45,77)	0,94(0,73, 1,20)	0,300

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 Badanie RADIANT-3 - Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego do progresji (ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza) Współczynnik ryzyka = 0,35 95% CI [0,27; 0,45] p w log. teście rang = <0.001 Mediany Kaplana-Meiera Afinitor: 11,04 miessiąca Placebo: 4,60 miesiąca Punkty odcięcia Afinitor (n=207) Placebo (n=203)

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100 90 80. Prawdopodobieństwo (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Liczba pacjentów z grupy ryzyka Czas (miesiące)

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Afinitor 207	189	153	126	114	80	49	36	28	21	10	6	2	0	0	0
Placebo 203	117	98	59	52	24	16	7	4	3	2	1	1	1	1	0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc RADIANT-4 (badanie CRAD001T2302), wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor plus najlepsze leczenie wspomagające (BSC) w porównaniu do zastosowania placebo plus BSC zostało przeprowadzone z udziałem chorych na zaawansowane, wysoko zróżnicowane (stopnia 1 lub stopnia 2), hormonalnie nieczynne nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc, bez wcześniejszego, ani obecnego występowania aktywnych objawów związanych z zespołem rakowiaka. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od progresji (PFS), oceniane za pomocą Kryteriów Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych (RECIST), na podstawie niezależnej oceny radiologicznej. Analiza wspomagająca PFS opierała się na ocenie dokonywanej lokalnie przez badacza.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: przeżycie całkowite (OS), całkowity wskaźnik odpowiedzi, stopień kontroli choroby, bezpieczeństwo stosowania, zmianę w jakości życia (FACT-G) oraz czas do pogorszenia stanu sprawności wg Światowej Organizacji Zdrowia (WHO PS). Łącznie 302 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ewerolimus (10 mg na dobę) (n=205) lub placebo (n=97). Dane demograficzne i dane dotyczące choroby były na ogół zrównoważone (mediana wieku wynosiła 63 lata [zakres 22 do 86], 76% stanowiły osoby rasy białej, stosowanie analogu somatostatyny [SSA] w wywiadzie). Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 40,4 tygodni dla pacjentów otrzymujących Afinitor oraz 19,6 tygodni dla pacjentów otrzymujących placebo. Sześciu pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy otwartego leczenia ewerolimusem po pierwotnej analizie PFS.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego PFS (niezależna ocena radiologiczna) otrzymano po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS (patrz Tabela 6 i Rycina 4). Wyniki skuteczności dla PFS (ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza) uzyskano z kończowej analizy OS (patrz Tabela 6). Tabela 6 RADIANT-4 – Wyniki w zakresie przeżycia wolnego od progresji

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Afinitor n=205	Placebo n=97	Współczynnikryzyka (95% CI)	Wartość pa
Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)
Niezależna ocena radiologiczna	11,01(9,2, 13,3)	3,91(3,6, 7,4)	0,48(0,35, 0,67)	<0,001
Ocena radiologiczna	14,39	5,45	0,40	<0,001
przeprowadzona przez	(11,24, 17,97)	(3,71, 7,39)	(0,29, 0,55)
badacza
a Jednostronna wartość p ze stratyfikowanego logarytmicznego testu rang

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 RADIANT-4 – Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego do progresji (niezależna ocena radiologiczna)

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka = 0,48 95% CI [0,35; 0,67] Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus + BSC: 11,01 [9,23; 13,31] miesięcy Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] miesięcy p w log. teście rang = <0,001 Punkty odcięcia   Ewerolimus + BSC (n/N = 113/205) Placebo + BSC (n/N = 65/97) 100 90 80

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

70 60 50 40 30 20 10 0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0	2	4	6	8	10	12	15	18	21	24	27	30
						Czas (miesiące)
Liczba pacjentów z grupy	ryzyka
Czas (miesiące) 0 2	4	6	8	10	12	15	18	21	24	27	30
Ewerolimus 205 168	145	124	101	81	65	52	26	10	3	0	0
Placebo 97 65	39	30	24	21	17	15	11	6	5	1	0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizach wspomagających obserwowano pozytywny wpływ leczenia we wszystkich podgrupach z wyjątkiem podgrupy pacjentów z guzem pierwotnym pochodzącym z jelita krętego (jelito kręte: HR=1,22 [95% CI: 0,56 do 2,65]; inne miejsca poza jelitem krętym: HR=0,34 [95% CI: 0,22 do0,54]; Płuco: HR=0,43 [95% CI: 0,24 do 0,79]) (patrz Rycina 5). Rycina 5 RADIANT-4 – Wyniki dotyczące przeżycia bez progresji choroby z uwzględnieniem predefiniowanych podgrup pacjentów (niezależna ocena radiologiczna) Wiek WHO PS Wcześniejsze SSA Wcześniejsza chemioterapia Pochodzenie guza pierwotnego Stopień złośliwości Stopień zajęcia wątroby Początkowe wartości CgA Początkowe wartości NSE Wszyscy (n=302)

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

<65 lat (n=159) ≥65 lat (n=143) 0 (n=216) 1 (n=86) Tak (n=157) Nie (n=145) Tak (n=77) Nie (n=225) Płuco (n=90) Jelito kręte (n=71) Nie jelito kręte* (n=141) Stopień 1 (n=194) Stopień 2 (n=107) ≤10% (n=228) >10% (n=72) >2xGGN (n=139) ≤2xGGN (n=138) >GGN (n=87) ≤GGN (n=188) Ewerolimus + BSC Na korzyść Placebo + BSC *Nie jelito kręte: żołądek, okrężnica, odbytnica, wyrostek robaczkowy, kątnica, dwunastnica, jelito czcze, nowotwór nieznanego pochodzenia lub pochodzący z innych części układu pokarmowego GGN: Górna granica normy CgA: Chromogranina A NSE: Neuronospecyficzna enolaza Współczynnik ryzyka (95% CI) ze stratyfikowanego modelu Coxa. Ostateczna analiza przeżycia całkowitego (OS) nie wykazała statystycznie istotnej różnicy między tymi pacjentami, którzy otrzymywali produkt leczniczy Afinitor, a otrzymującymi placebo podczas zaślepionej części leczenia w badaniu (HR=0,90 [95% CI: 0,66 do 1,22]).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie obserwowano różnic pomiędzy dwiema grupami w zakresie czasu do definitywnego pogorszenia stanu sprawności wg WHO (HR=1,02; [95% CI: 0,65, 1,61]) i czasu do definitywnego pogorszenia jakości życia (całkowitego wyniku FACT-G HR=0,74; [95% CI: 0,50, 1,10]). Zaawansowany rak nerkowokomórkowy RECORD-1 (badanie CRAD001C2240), wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy, z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano podawanie ewerolimusu w dawce 10 mg/dobę i placebo, w połączeniu z najlepszym leczeniem wspomagającym pacjentów raka nerkowokomórkowego z przerzutami, u których nastąpił postęp choroby podczas lub po leczeniu inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR-TKI, vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor), (sunitynibem, sorafenibem lub zarówno sunitynibem, jak i sorafenibem). Dozwolone było również wcześniejsze leczenie bewacyzumabem i interferonem alfa.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów stratyfikowano według skali prognostycznej Memorial Sloan-Kettering Cancer Center – MSKCC (rokowanie dobre – pośrednie – niekorzystne) i według rodzaju przebytego leczenia przeciwnowotworowego (1 lub 2 leki z grupy VEGFR-TKI). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez progresji choroby, oceniane na podstawie kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, kryteria oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych) i które oceniano w ogólnym, niezależnym przeglądzie ze ślepą próbą. Drugorzędowe punkty końcowe badania to bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie, przeżywalność całkowita, objawy związane z chorobą i jakość życia. Po potwierdzonej radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić przynależność pacjenta do grupy: pacjentom, którzy zostali randomizowani do grupy przyjmującej placebo, mogło być zaoferowane leczenie ewerolimusem w dawce 10 mg/dobę. Niezależna Komisja ds. Monitorowania Danych (ang.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Independent Data Monitoring Committee) zaleciła zakończenie badań w czasie drugiej analizy w trakcie trwania badania, gdyż osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy. Ogółem, 416 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej Afinitor (n=277) lub placebo (n=139). Pacjenci byli odpowiednio dobrani pod względem demograficznym (zbiorcza mediana wieku: 61 lat; zakres 27-85, 78% mężczyzn, 88% rasy białej, liczba wcześniejszych terapii VEGFR-TKI: [1-74%, 2-26%]. Mediana czasu trwania leczenia zaślepionego wyniosła 141 dni (zakres 19-451 dni) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 60 dni (zakres 21-295 dni) dla pacjentów otrzymujących placebo. Afinitor wykazał przewagę w porównaniu do placebo, jeśli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli przeżywalność bez progresji choroby, ze statystycznie istotnym 67% zmniejszeniem ryzyka progresji choroby lub śmierci (patrz Tabela 7 i Rycina 6). Tabela 7 RECORD-1 – Wyniki przeżywalności bez progresji choroby

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	n	Afinitor n=277	Placebo n=139	Współczynnik ryzyka (95%CI)	Wartość p
		Średni czas przeżycia bezprogresji (miesiące) (95% CI)
Analiza pierwszorzędowa
Cała (ogólna niezależna	416	4,9	1,9	0,33	<0,0001a
analiza zaślepionej grupy		(4,0-5,5)	(1,8-1,9)	(0,25-0,43)
pacjentów)
Analizy wspomagające/czułości
Cała (przeglądy	416	5,5	1,9	0,32	<0,0001a
częściowe dokonane		(4,6-5,8)	(1,8-2,2)	(0,25-0,41)
przez badaczy)
Skala prognostyczna MSKCC ( zaślepione niezależne przeglądy dokonane centralnie)
Małe ryzyko	120	5,8	1,9	0,31	<0,0001
		(4,0-7,4)	(1,9-2,8)	(0,19-0,50)
Umiarkowane ryzyko	235	4,5	1,8	0,32	<0,0001
		(3,8-5,5)	(1,8-1,9)	(0,22-0,44)
Duże ryzyko	61	3,6	1,8	0,44	0,007
		(1,9-4,6)	(1,8-3,6)	(0,22-0,85)
a Logarytmiczny test rang z warstwowym doborem prób

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 6 RECORD-1 – Krzywe Kaplana-Meiera przeżywalności bez postępu choroby (niezależna ocena centralna)

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty odcięcia Ewerolimus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139) Prawdopodobieństwo (%) Współczynnik ryzyka = 0,33 95% CI [0,25; 0,43] Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus: 4,90 miesiąca Placebo: 1,87 miesiąca p w log. teście rang = <0,0001 Czas (miesiące) Liczba pacjentów z grupy ryzyka Czas (miesiące) Afinitor Placebo Wskaźniki przeżywalności bez progresji choroby w okresie sześciu miesięcy wyniosły 36% w grupie przyjmującej produkt leczniczy Afinitor w porównaniu z 9% w grupie przyjmującej placebo. Potwierdzoną odpowiedź obiektywną zaobserwowano u 5 pacjentów (2%) przyjmujących Afinitor, podczas gdy nie zaobserwowano jej w ogóle w grupie przyjmującej placebo. Tym samym, przeżywalność bez progresji choroby dotyczy głównie populacji z ustabilizowaną chorobą (odpowiadającej 67% grupy przyjmującej Afinitor). Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w przeżywalności ogólnej (współczynnik ryzyka 0,87; przedział ufności: 0,65–1,17; p=0,177).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po stwierdzeniu progresji choroby i podaniu produktu leczniczego Afinitor pacjentom przydzielonym pierwotnie do grupy placebo, wykazano brak różnic w ogólnej przeżywalności związanych z rodzajem leczenia. Inne badania Zapalenie jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor (patrz punkt 4.4 i 4.8). W badaniu z jedną grupą terapeutyczną przeprowadzonym po wprowadzeniu leku do obrotu z udziałem kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi (n=92) stosowano miejscowe leczenie bezalkoholowym doustnym roztworem deksametazonu o stężeniu 0,5 mg/5 ml w postaci płynu do płukania jamy ustnej (4 razy na dobę przez pierwsze 8 tygodni), od chwili rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Afinitor (w dawce 10 mg/dobę) w skojarzeniu z eksemestanem (w dawce 25 mg/dobę), aby zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia ≥2.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

po 8 tygodniach wyniosła 2,4% (n=2/85 pacjentek, u których możliwe było dokonanie oceny), co było wartością mniejszą niż odsetek zgłaszany w przeszłości. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia 1. wyniosła 18,8% (n=16/85) i nie zgłaszano żadnych przypadków zapalenia jamy ustnej o 3. lub 4. stopniu nasilenia. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania w tym badaniu był spójny z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla ewerolimusu we wskazaniach onkologicznych i w stwardnieniu guzowatym (TSC, ang. tuberous sclerosis complex ), z wyjątkiem nieznacznie zwiększonej częstości występowania kandydozy jamy ustnej, którą zgłaszano u 2,2% (n=2/92) pacjentek. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Afinitor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, nowotworami neuroendokrynnymi klatki piersiowej i z rakiem nerkowokomórkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu C max po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 godzinę. Wartość C max jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych pacjentów, pokarmy bogate w tłuszcze zmniejszały ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus w dawce 10 mg (mierzoną wartością pola pod krzywą stężeń, AUC) o 22%, a maksymalne stężenie w osoczu C max o 54%. Pokarmy ubogie w tłuszcze zmniejszały AUC o 32%, a C max o 42%. Mimo to, jedzenie nie miało wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu po fazie wchłaniania. Dystrybucja Stosunek stężenia ewerolimusu we krwi do stężenia w osoczu, zależny od stężenia w zakresie dawek od 5 do 5 000 ng/ml, wyniósł od 17% do 73%.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 20% stężenia ewerolimusu we krwi pełnej zawiera się w osoczu pacjentów z rakiem leczonych ewerolimusem w dawce 10 mg/dobę. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 74% zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, objętość dystrybucji V d wyniosła 191 l dla kompartmentu centralnego i 517 l dla kompartmentu obwodowego. Metabolizm Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po podaniu doustnym, ewerolimus jest głównym związkiem obecnym we krwi. W ludzkiej krwi zidentyfikowano sześć głównych metabolitów substancji ewerolimus, m.in. trzy monohydroksylowe pochodne ewerolimusu, dwa produkty hydrolityczne z otwartymi łańcuchami i postać ewerolimusu sprzężonego z fosfatydylocholiną. Wymienione metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności. Wykazywały one aktywność około 100 razy mniejszą niż ewerolimus.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W związku z tym, uważa się, że ewerolimus jest głównie odpowiedzialny za całą farmakologiczną aktywność ewerolimusu. Eliminacja Średni klirens po podaniu doustnym (CL/F) ewerolimusu w dawce 10 mg/dobę u pacjentów z zaawansowanym nowotworem litym wyniósł 24,5 l/h. Średni okres półtrwania ewerolimusu wynosi około 30 godzin. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wydalania ewerolimusu u pacjentów z rakiem, jednak dostępne są dane z badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów po przeszczepach. Po podaniu jednej dawki ewerolimusu znakowanego izotopowo w połączeniu z cylosporyną 80% radioaktywnej substancji znaleziono w kale, a 5% zostało wydalone z moczem. W moczu i kale nie wykryto leku w postaci niezmienionej. Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi AUC 0-γ w stanie stacjonarnym było proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg na dobę. Stan stacjonarny osiągano w ciągu 2 tygodni.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości C max są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 mg do 10 mg. T max występuje od 1 do 2 godzin po podaniu. Stwierdzono znaczącą korelację pomiędzy AUC 0-γ oraz minimalnym stężeniem w stanie stacjonarnym, przed podaniem kolejnej dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i farmakokinetyka ewerolimusu były oceniane w dwóch badaniach z podaniem pojedynczej doustnej dawki produktu leczniczego Afinitor w postaci tabletek 8 i 34 pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby i porównane z działaniem leku u osób z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia AUC ewerolimusu podanego 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) wzrosła dwukrotnie w porównaniu z 8 pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W drugim badaniu z udziałem 34 pacjentów z innym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi odnotowano 1,6-krotny; 3,3-krotny oraz 3,6-krotny wzrost ekspozycji na lek (tzn. AUC 0-inf ) odpowiednio u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Symulacje dotyczące farmakokinetyki po podaniu wielokrotnych dawek leku uzasadniają zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie klasyfikacji w skali Child-Pugh. Na podstawie wyników osiągniętych z dwóch badań, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 170 pacjentów z zaawansowanym rakiem litym nie wykryto znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek po przeszczepie (klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływały na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym przeszczepie. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem nie wykryto znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu podanego doustnie. Przynależność etniczna Klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest podobny u pacjentów pochodzenia japońskiego i pacjentów rasy białej z podobną czynnością wątroby. W analizie właściwości farmakokinetycznych wykazano, że CL/F jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepie.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, miniaturowych świń, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi były układy rozrodcze samców i samic (zwyrodnieniowe zmiany w jądrach, zmniejszona zawartość plemników w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków; płuca (zwiększona liczba makrofagów w pęcherzykach płucnych) szczurów i myszy; trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek zewnątrzwydzielniczych odpowiednio u małp i świnek miniaturowych oraz zwyrodnienie komórek Langerhansa u małp) oraz oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki) - tylko u szczurów. U szczurów (nasilenie powstawania lipofuscyny wraz z wiekiem w nabłonku cewek nerkowych zwiększa się w wodonerczu) i u myszy (zaostrzenie stanu wcześniej istniejących zmian) zaobserwowano nieznaczne zmiany w obrębie nerek. Nie obserwowano toksyczności w obrębie nerek u małp i miniaturowych świń.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ewerolimus wydaje się zaostrzać stan chorób współistniejących (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp, zakażenie żołądka i jelit miniaturowych świń kokcydiami, zmiany skórne u myszy i małp). Opisane wyżej przypadki obserwowano na ogół przy ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek terapeutycznych lub powyżej tego zakresu, poza przypadkami u szczurów, które wystąpiły poniżej dawek terapeutycznych ze względu na wysoką dystrybucje wewnątrz tkanek. W badaniu płodności samców szczurów, morfologia jąder była zmieniona przy dawce 0,5 mg/kg mc. i większej; przy 5 mg/kg mc. zmniejszona była ruchliwość plemników, liczba plemników, stężenie testosteronu w osoczu. Dawki te ograniczały płodność samców. Udowodniono odwracalność tego stanu. Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność samic.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak doustne dawki ewerolimusu podane samicom szurów wynoszące ≥0,1 mg/kg (około 4% AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) skutkowały zwiększeniem ilości poronień. Ewerolimus przenikał przez łożysko i wykazywał działanie toksyczne na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał toksyczność dla embrionu i płodu przy ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej zakresu terapeutycznego, co odzwierciedlała śmiertelność i zmniejszona masa płodów. Ryzyko wystąpienia zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np. rozszczepu mostka) wzrosło przy dawce 0,3 i 0,9 mg/kg mc. U królików działanie toksyczne na embriony objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji. W badaniach genotoksyczności spełniających kryteria zakończenia badań w związku z genotoksycznością nie zaobserwowano działania klastogennego i mutagennego.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie ewerolimusu myszom i szczurom przez okres do 2 lat nie spowodowało działania rakotwórczego nawet przy najwyższych dawkach, będących odpowiednio 3,9 i 0,2 razy większe od szacowanej ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen Stearynian magnezu Laktoza jednowodna Hypromeloza Krospowidon typu A Laktoza bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z aluminium/poliamidu/aluminium/PCW zawierający 10 tabletek. Afinitor 2,5 mg tabletki Opakowania zawierające 30 lub 90 tabletek. Afinitor 5 mg tabletki Opakowania zawierające 10, 30 lub 90 tabletek. Afinitor 10 mg tabletki Opakowania zawierające 10, 30 lub 90 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Afinitor 2,5 mg tabletki Afinitor 5 mg tabletki Afinitor 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Afinitor 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy. Afinitor 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy. Afinitor 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Afinitor 2,5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 10,1 mm i szerokości około 4,1 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “LCL” na jednej stronie i “NVR” na drugiej.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Afinitor 5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 12,1 mm i szerokości około 4,9 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczoną cyfrą “5” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej. Afinitor 10 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 15,1 mm i szerokości około 6,0 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem “UHE” na jednej stronie i nadrukiem “NVR” na drugiej.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych Produkt leczniczy Afinitor jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nowotwory neuroendokrynne trzustki Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami wysoko lub średnio zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych trzustki u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc Afinitor jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub z przerzutami, wysoko zróżnicowanych (stopień G1 lub G2), hormonalnie nieczynnych nowotworów neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym (patrz punkt 4.4 i 5.1).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Wskazania do stosowania

Rak nerkowokomórkowy Afinitor jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowokomórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Afinitor powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Dawkowanie W celu umożliwienia odpowiedniego dawkowania, lek Afinitor jest dostępny w postaci tabletek w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Dostosowanie dawkowania ze względu na działania niepożądane W przypadku wystąpienia poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych, może zajść konieczność zmniejszenia dawkowania i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Afinitor. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane w przypadku działań niepożądanych 1.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka to 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie1	Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Afinitor
Nieinfekcyjne zapalenie płuc	2. stopień	Rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
3. stopień	Przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeślitoksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia.
4. stopień	Zakończyć leczenie.
Zapalenie jamy ustnej	2. stopień	Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu złagodzenia objawów do 1 stopnia. Wznowić leczeniew dawce 5 mg.
3. stopień	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia.Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień	Zakończyć leczenie.
Inne	2. stopień	Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma
niehematologiczne		konieczności dostosowania dawki.
objawy		Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy
toksyczności		okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia
(z wyjątkiem		objawów do 1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej
zaburzeń		dawce.
metabolicznych)		Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie,
		należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów
		do 1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg
	3. stopień	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia.
		Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli
		toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć
		zakończenie leczenia.
	4. stopień	Zakończyć leczenie.
Zaburzenia	2. stopień	Brak konieczności dostosowania dawki.
metaboliczne (np.
hiperglikemia
dyslipidemia)
	3. stopień	Okresowo przerwać leczenie.
		Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
	4. stopień	Zakończyć leczenie.
Trombocytopenia	2. stopień(<75, ≥50x109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
3. i 4. stopień (<50x109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do złagodzenia objawów do 1 stopnia (≥75x109/l). Wznowić leczenie w dawce5 mg.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Neutropenia	2. stopień (≥1x109/l)	Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopień(<1, ≥0,5x109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce.
4. stopień (<0,5x109/l)	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1x109/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
Gorączka neutropeniczna	3. stopień	Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzeniaobjawów do 2 stopnia (≥1,25x109/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg.
4. stopień	Zakończyć leczenie.
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 7,5 mg na dobę.  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) – zalecana dawka to 5 mg na dobę.  Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) – stosowanie leku Afinitor jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg na dobę. Jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie, dawkowanie należy dostosować (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Afinitor u dzieci w wieku 0 do 18 lat.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Dawkowanie

Dane nie są dostępne. Sposób podawania Afinitor powinien być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Afinitor w postaci tabletek należy połykać w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozgryzać.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) były często zgłaszane u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Afinitor (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP/PCP) (patrz punkt „Zakażenia” poniżej). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie produktu leczniczego Afinitor można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę PJP/PCP.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zakażenia Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących Afinitor występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub PJP/PCP i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia produktem leczniczym Afinitor. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Podczas podawania produktu leczniczego Afinitor, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: jeśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Afinitor. Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego Afinitor, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki PJP/PCP, z których część zakończyła się zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Reakcje nadwrażliwości U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz punkt 4.3). Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Zapalenie jamy ustnej Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor (patrz punkt 4.8). Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Wyniki badania z jedną grupą terapeutyczną z udziałem pacjentek po menopauzie z rakiem piersi leczonych produktem leczniczym Afinitor w skojarzeniu z eksemestanem sugerowały, że stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tygodniach leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej (patrz punkt 5.1). Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może zatem obejmować profilaktyczne i (lub) terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze na bazie steroidów.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Przypadki niewydolności nerek U pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek. Badania laboratoryjne Czynność nerek Zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy. Stężenie glukozy we krwi Obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy produkt leczniczy Afinitor jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor. Stężenie lipidów we krwi U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Afinitor obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie. Parametry hematologiczne Zgłaszano zmniejszonie stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Afinitor oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi. Hormonalnie czynne rakowiaki W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami, Afinitor w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem porównywano z placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (PFS, ang. progression free survival ), a pośrednia analiza (OS, ang. overall survival ) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z długo działającym oktreotydem. Z tego względu, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu leczniczego Afinitor u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami nie zostały ustalone.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Czynniki prognostyczne w nowotworach neuroendokrynnych układu pokarmowego lub płuc U pacjentów z hormonalnie nieczynnymi nowotworami neuroendokrynnymi układu pokarmowego lub płuc i dobrymi wyjściowymi czynnikami prognostycznymi, np. guzem pierwotnym umiejscowionym w jelicie krętym i prawidłowymi wartościami chromograniny A lub bez zajęcia kości, należy dokonać indywidualnej oceny korzyści względem ryzyka przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym Afinitor. Odnotowano ograniczone dowody korzyści w zakresie PFS w podgrupie chorych na nowotwory neuroendokrynne wywodzące się z jelita krętego (patrz punkt 5.1). Interakcje Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć modyfikację dawki produktu leczniczego Afinitor w oparciu o przewidywane AUC (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Afinitor i silnych inhibitorów nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Afinitor w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy Afinitor jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4 (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu Afinitor jest zalecane wyłącznie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), jeśli potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzających zalecenia dotyczące dostosowania dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Szczepienia Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Afinitor (patrz punkt 4.5). Laktoza Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Specjalne środki ostrozności

Komplikacje związane z gojeniem się ran Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Afinitor w okresie okołooperacyjnym. Powikłania radioterapii Po zastosowaniu ewerolimusu w trakcie lub krótko po zakończeniu radioterapii zgłaszano poważne i ciężkie reakcje popromienne (takie jak popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc i popromienne uszkodzenia skóry), w tym przypadki śmiertelne. Dlatego u pacjentów stosujących ewerolimus należy zachować ostrożność w przypadku nasilenia toksyczności w ścisłym związku czasowym z radioterapią. Ponadto, u pacjentów leczonych ewerolimusem, którzy byli w przeszłości poddawani radioterapii, zgłaszano zespół popromienny (RRS, ang. radiation recall syndrome). W przypadku wystąpienia RRS należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i (lub) PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W Tabeli 2 poniżej przedstawiono zarówno znane, jak i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Interakcje

Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Interakcje

Substancja czynna i rodzaj interakcji	Interakcja – Zmiana AUC/Cmax Ewerolimusu Stosunek średnichgeometrycznych (obserwowany zakres)	Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego
Silne inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol	AUC ↑15,3-krotnie	Jednoczesne podawanie produktu
	(zakres 11,2-22,5)	leczniczego Afinitor i silnych
	Cmax ↑4,1-krotnie	inhibitorów nie jest zalecane.
	(zakres 2,6-7,0)
Itrakonazol,	Nie badano. Należy spodziewać
posakonazol,	się dużego wzrostu stężenia
worikonazol	ewerolimusu.
Telitromycyna,
klarytromycyna
Nefazodon
Rytonawir, atazanawir,
sakwinawir, darunawir,
indinawir, nelfinawir

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Interakcje

Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP
Erytromycyna	AUC ↑4,4-krotnie	Należy zachować ostrożność, kiedy
	(zakres 2,0-12,6)	nie można uniknąć jednoczesnego
	Cmax ↑2,0-krotnie	podawania umiarkowanych
	(zakres 0,9-3,5)	inhibitorów CYP3A4 lub PgP.
Werapamil	AUC ↑3,5-krotnie	U pacjentów wymagających
(zakres 2,2-6,3)	jednoczesnego podania
	Cmax ↑2,3-krotnie	umiarkowanego inhibitora
	(zakres 1,3-3.8)	CYP3A4 lub PgP, należy rozważyć
Cyklosporyna, doustnie	AUC ↑2,7-krotnie	zmniejszenie dawki do 5 mg na
	(zakres 1,5-4,7)	dobę lub 2,5 mg na dobę. Nie ma
	Cmax ↑1,8-krotnie	danych klinicznych dotyczących
	(zakres 1,3-2,6)	takiego dostosowania dawkowania.
Kannabidiol (inhibitor PgP)	AUC ↑2,5-krotnieCmax ↑2,5-krotnie	W związku z różnicami pomiędzypacjentami, zalecane dostosowanie dawkowania może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów, dlatego też zaleca się ścisłą obserwację działańniepożądanych (patrz punkty 4.2 i
Flukonazol	Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
Diltiazem
Amprenawir, fosamprenawir	Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
		4.4). W przypadku odstawienia
		umiarkowanego inhibitora
		CYP3A4 należy wziąć pod uwagę
		okres wypłukiwania leku z
		organizmu, trwający co najmniej
		2 do 3 dni (przeciętny czas
		eliminacji większości najczęściej
		stosowanych umiarkowanych
		inhibitorów CYP3A4) przed
		przywróceniem dawki produktu
		leczniczego Afinitor do wielkości
		stosowanej przed rozpoczęciem
		leczenia skojarzonego.
Sok grejpfrutowy lub	Nie badano. Przewidywany	Należy unikać jednoczesnego
inne pokarmy	wzrost AUC (znaczne	leczenia.
wpływające na	zróżnicowanie wpływu).
CYP3A4/PgP

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Interakcje

Silne i umiarkowane induktory CYP3A4/PgP
Ryfampicyna	AUC ↓63%(zakres 0-80%)Cmax ↓58% (zakres 10-70%)	Należy unikać równoczesnego podawania produktu leczniczego Afinitor z silnymi induktorami CYP3A4. Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie produktu leczniczego Afinitor z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego Afinitor z 10 mg/dobę nawet do 20 mg/dobę, etapami co 5 mg lub mniej, podawanej w 4 i 8 dniu następującej po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka produktu leczniczego Afinitor spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Brak jest jednak danych klinicznych dotyczących takiej modyfikacji dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem CYP3A4 należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony czas odwrócenia indukcji enzymów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Afinitor dowielkości sprzed skojarzonego leczenia.
Deksametazon	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Efawirenz, newirapina	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Dziurawiec(Hypericum Perforatum)	Nie badano. Przewidywane duże zmniejszenie stężenia ewerolimusu.	Podczas leczenia produktem leczniczym Afinitor nie należystosować preparatów zawierających dziurawiec.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Interakcje

Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego wrażliwegeo substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości C max midazolamu i 30% wzrost AUC (0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4 w jelicie przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Interakcje

Jednoczesne podawanie ewerolimusu i długo działającego oktreotydu zwiększyło C min oktreotydu, przy stosunku średniej geometrycznej (ewerolimus/placebo) wynoszącej 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie C min i C 2h eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tygodnie) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujacych to leczenie skojarzone nie obserwowano częściej działań niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania leku.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Interakcje

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Szczepienia W trakcie leczenia produktem leczniczym Afinitor odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie podawania produktu leczniczego Afinitor (patrz punkt 4.4). Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21. Powikłania radioterapii U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tygodni po zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, iniekcyjną, lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, całkowitą abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i (lub) sterylizację kobiet /mężczyzn). W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem. Ciąża Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się podawania ewerolimusu kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. U samic szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity z łatwością przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Z tego względu kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek obserwowano brak miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia menstruacyjne) i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn i kobiet w trakcie podawania ewerolimusu (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Afinitor wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem Afinitor będą odczuwać zmęczenie.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa jest oparty o dane zgromadzone od 2 879 pacjentów biorących udział w jedenastu badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor, w skład których wchodziło pięć randomizowanych, z podwójnie zaślepioną próbą, kontrolowanych placebo badań III fazy oraz sześć otwartych badań I fazy i II fazy w ramach zatwierdzonych wskazań. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi ≥1/10) zgromadzonymi z danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania są (w malejącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, mdłości, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenie smaku, zapalenie płuc, obrzęk obwodowy, hiperglikemia, osłabienie, świąd, zmniejszenie wagii ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3-4 (częstość występowania ≥1/100 do <1/10) to zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc, osłabienie, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotoki, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie, zapalenie płuc, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i cukrzyca. Nasilenie działań niepożądanych stopniowano wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03. Tabelaryczny spis działań niepożądanych W Tabeli 3 przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych na podstawie zbiorczych danych w łącznej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Wszystkie działania niepożądane, zgłaszane w badaniu głównym, oparto na częstości występowania, zaczynając od najczęściej występującego. Działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA oraz klasyfikacją częstości.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Kategorie częstości określone są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działanie niepożądane zgłoszone w badaniach klinicznych

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zakażenia a, *
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Bardzo często	Niedokrwistość
Często	Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia
Niezbyt często	Pancytopenia
Rzadko	Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hypercholesterolemia
Często	Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Zaburzenia smaku, ból głowy
Niezbyt często	Brak smaku
Zaburzenia oka
Często	Obrzęk powiek
Niezbyt często	Zapalenie spojówek
Zaburzenia serca
Niezbyt często	Zastoinowa niewydolność serca
Zaburzenia naczyniowe
Często	Krwotok b, nadciśnienie, obrzęk limfatycznyg
Niezbyt często	Uderzenia gorąca, zakrzepica żył głębokich
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Zapalenie płuc c, krwawienie z nosa, kaszel
Często	Duszność
Niezbyt często	Krwioplucie, zatorowość płucna
Rzadko	Zespół ostrej niewydolności oddechowej
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Zapalenie jamy ustnej d, biegunka, mdłości
Często	Wymioty, suchość jamy ustnej, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, ból jamy usnej, niestrawność, utrudnienia połykania
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Często	Zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka, świąd
Często	Suchość skóry, zmiany w obrębie paznokci, łysienie o łagodnym nasileniu, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, zespół ręka-stopa, złuszczanie skóry,zmiany skórne
Rzadko	Obrzęk naczynioruchowy*
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Ból stawów
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Białkomocz*, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek*
Niezbyt często	Zwiększona częstość oddawania moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek*

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często	Nieregularne miesiączkowanie e
Niezbyt często	Brak miesiączki e*
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy
Często	Gorączka
Niezbyt często	Ból w klatce piersiowej nie pochodzenia sercowego, utrudnione gojenie się ran
Badania diagnostyczne
Bardzo często	Zmniejszenie masy ciała
Urazy, zatrucie i powikłania po zabiegach
Częstość nieznanaf	Zespół przypominający radioterapię, nasilenie reakcji popromiennej
* Patrz także podpunkt „Opis wybranych działań niepożądanych”a W tym wszystkie działania uwzględnione w klasyfikacji “zakażenia i zarażenia pasożytnicze”, w tym (często) zapalenie płuc, zakażenie układu moczowego; (niezbyt często) zapalenie oskrzeli, półpasiec, posocznica, ropnie i pojedyncze przypadki zakażeń oportunistycznych [np. aspergiloza, kandydoza, PJP/PCP i zapalenie wątroby typu B (patrz także punkt 4.4)] oraz (rzadko) wirusowe zapalenie mięśnia sercowegob W tym inne krwawienia z różnych miejsc niewymienione osobnoc W tym (bardzo często) zapalenie płuc, (często) śródmiąższowe zapalenie płuc, nacieki w płucach i (rzadko) krwotok do pęcherzyków płucnych, reakcje toksyczne ze strony płuc, zapalenie pęcherzyków płucnychd W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, (często) aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej i języka i (niezbyt często) ból języka, zapalenie językae Częstość w oparciu o liczbę kobiet w wieku od 10 do 55 lat w danych zbiorczychf Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotug Działanie niepożądane określone na podstawie raportów po wprowadzeniu produktu do obrotu.Częstość określono na podstawie puli danych dotyczących bezpieczeństwa badań onkologicznych.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu. Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji. W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (włącznie z przypadkami prowadzącymi do śmierci) i białkomoczem. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych i na podstawie zgłoszeń spontanicznych zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z przypadkami braku miesiączki (wtórnego braku miesiączki i innych zaburzeń menstruacyjnych).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami PJP/PCP, z których część zakończyła się zgonem pacjenta (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, wraz z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów ACE i bez (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku W łączonej populacji, ocenianej pod względem bezpieczeństwa, 37% pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor było w wieku ≥65 lat. Liczba pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat (20% vs. 13%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, uczucie zmęczenia i duszność.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dane na temat przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do 70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję. W każdym przypadku przedawkowania należy stosować ogólne środki wspomagające.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EG02 Mechanizm działania Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), nasilającego procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo . Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaawansowany rak piersi z z ekspresją receptorów hormonalnych BOLERO-2 (badanie CRAD001Y2301) było randomizowanym, z podwójnie ślepą próbą, wieloośrodkowym badaniem III fazy z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor w skojarzeniu z eksemestanem w porównaniu do placebo w skojarzeniu z eksemestanem, w którym uczestniczyły kobiety po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, bez nadekspresjii receptora HER2/neu, u których wystąpiła wznowa lub progresja choroby po wcześniejszym leczeniu letrozolem lub anastrozolem.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Randomizacja była stratyfikowana względem udokumentowanej wrażliwości na wcześniej stosowaną terapię hormonalną oraz obecności przerzutów w narządach wewnętrznych. Wrażliwość na wcześniej stosowaną terapię hormonalną definiowano jako (1) udokumentowaną korzyść kliniczną (odpowiedź całkowita [CR], odpowiedź częściowa [PR], stabilizacja choroby ≥24 tygodnie) w trakcie stosowania co najmniej jednej terapii hormonalnej w chorobie zaawansowanej lub (2) co najmniej 24 miesiące hormonalnej terapii uzupełniającej przed wystąpieniem wznowy. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie bez progresji choroby (progression – free survival, PFS) oceniane wg kryteriów RECIST (Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w Guzach Litych) na podstawie oceny badacza (badanie radiologiczne oceniane lokalnie). Dodatkowe analizy PFS prowadzono w oparciu o niezależną centralną ocenę radiologiczną.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do drugorzędowych punktów końcowych należało przeżycie całkowite (OS), wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, wskaźnik korzyści klinicznej, bezpieczeństwo, zmiana jakości życia (QoL) oraz czas do pogorszenia stanu sprawnościowego wg ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). Łącznie 724 pacjentki zostały zrandomizowane w stosunku 2:1 do grupy leczenia skojarzonego przyjmującej ewerolimus (10 mg/dobę) + eksemestan (25 mg/dobę) (n=485) lub do grupy przyjmującej placebo + eksemestan (25 mg/dobę) (n=239). W momencie przeprowadzania ostatecznej analizy OS, mediana czasu trwania leczenia ewerolimusem wyniosła 24,0 tygodnie (zakres 1,0– 199,1 tygodni). Mediana czasu trwania leczenia eksemestanem była dłuższa w grupie przyjmującej ewerolimus + eksemestan i wyniosła 29,5 tygodni (1,0-199,1) w porównaniu do 14,1 tygodni (1,0-156,0) w grupie przyjmującej placebo + eksemestan.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W odniesieniu do pierwszorzędowych punktów końcowych wyniki dotyczące skuteczności otrzymano po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS (patrz Tabela 4 i Rycina 1). W chwili progresji pacjentki z grupy otrzymującej placebo + eksemestan nie przechodziły do grupy przyjmującej ewerolimus. Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu BOLERO-2

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza	Afinitora n=485	Placeboa n=239	Współczynnik ryzyka	Wartość p
Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI)
Lokalna ocena radiologiczna	7,8	3,2	0,45	<0,0001
	(6,9 do 8,5)	(2,8 do 4,1)	(0,38 do 0,54)
Niezależna ocena radiologiczna	11,0	4,1	0,38	<0,0001
	(9,7 do 15,0)	(2,9 do 5,6)	(0,31 do 0,48)
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)
Mediana całkowitego przeżycia	31,0	26,6	0,89	0,1426
	(28,0 – 34,6)	(22,6 – 33,1)	(0,73 – 1,10)
Najlepsza odpowiedź całkowita (%) (95% CI)
Wskaźnik odpowiedzi	12,6%	1,7%
obiektywnejb	(9,8 do 15,9)	(0,5 do 4,2)	n/ad	<0,0001e
Wskaźnik korzyści klinicznejc	51,3%	26,4%	n/ad	<0,0001e
	(46,8 do 55,9)	(20,9 do 32,4)
a b cd e	W skojarzeniu z eksemestanemWskaźnik odpowiedzi obiektywnej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową Wskaźnik korzyści klinicznej = odsetek pacjentek z odpowiedzią całkowitą lub częściową, lub chorobą stabilną ≥24 tygodnieNie dotyczyWartość p jest otrzymywana na podstawie dokładnego testu Cochrana-Mantela-Haenszela zużyciem stratyfikowanej wersji testu permutacji Cochrana-Armitage’a.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ryc. 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu BOLERO-2 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza) Wspólczynnik ryzyka = 0,45 95% CI [0,38; 0,54] p w log. teście rang: <0,0001 Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus 10 mg + eksemestan: 7,82 mies. Placebo + eksemestan: 3,19 mies. Punkty odcięcia Ewerolimus 10 mg + eksemestan (n/N = 310/485) Placebo + eksemestan (n/N = 200/239)

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

80 60 40 20 0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0 6 12 18	24	30	36	42	48 54 60 66 72 78 84 90 96 102 108 114 120
Liczba pacjentów z grupy ryzyka					Czas (tygodnie)
Czas (tygodnie) 0 6 12 18	24	30	36	42	48 54 60	66 72	78 84	90	96 102 108 114 120
Ewerolimus 485 436 366 304	257	221	185	158	124 91 66	50 35	24 22	13	10 8 2 1 0
Placebo 239 190 132 96	67	50	39	30	21 15 10	8 5	3 1	1	1 0 0 0 0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacowany wpływ leczenia na PFS został potwierdzony wynikami planowanej analizy podgrup w odniesieniu do PFS wg oceny badacza. We wszystkich analizowanych podgrupach (wiek, wrażliwość na wcześniej stosowaną terapię hormonalną, liczba zajętych narządów, obecność zmian zlokalizowanych wyłącznie w kościach oraz przerzuów do narządów wewnętrznych oraz występowanie we wszystkich najważniejszych podgrupach demograficznych i prognostycznych) pozytywny wpływ leczenia obserwowano w grupie terapii skojarzonej ewerolimusem z eksemestanem z szacowanym współczynnikiem ryzyka (HR) wynoszącym od 0,25 do 0,60 w porównaniu z grupą otrzymującą placebo z eksemestanem. Nie obserwowano różnic w czasie do pogorszenia (≥5%) wyników funkcjonalnych domen QLQ- C30 w obu ramionach. BOLERO-6 (badanie CRAD001Y2201), trójramienne, randomizowane, otwarte badanie II fazy, oceniające ewerolimus w skojarzeniu z eksemestanem w porównaniu z monoterapią ewerolimusem i w porównaniu z kapecytabiną w leczeniu kobiet po menopauzie z miejscowo zaawansowanym, nawrotowym lub rozsianym rakiem piersi z ekspresją receptorów estrogenowych, bez nadekspresji HER2/neu, po wystąpieniu wznowy lub progresji w trakcie wcześniejszego leczenia letrozolem lub anastrozolem.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Głównym celem badania było oszacowanie HR dla PFS po zastosowaniu leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem w porównaniu z samym ewerolimusem. Najważniejszym drugorzędowym celem badania było oszacowanie HR dla PFS po zastosowaniu leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem w porównaniu z kapecytabiną. Inne drugorzędowe cele badania obejmowały ocenę OS, odsetka obiektywnych odpowiedzi, odsetka korzyści klinicznej, bezpieczeństwa stosowania, czasu do pogorszenia stanu sprawności wg ECOG, czasu do pogorszenia jakości życia oraz satysfakcji z leczenia (TSQM). Nie planowano przeprowadzenia formalnych porównań statystycznych. Łącznie 309 pacjentek zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej leczenie skojarzone ewerolimusem (w dawce 10 mg na dobę) z eksemestanem (w dawce 25 mg na dobę) (n=104), samym ewerolimusem (10 mg na dobę) (n=103) lub kapecytabiną (w dawce 1250 mg/m 2 pc.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

dwa razy na dobę przez 2 tygodnie, po których następował jeden tydzień przerwy, w cyklach trwających 3 tygodnie) (n=102). W chwili zakończenia zbierania danych mediana czasu trwania leczenia wyniosła 27,5 tygodnia (zakres: 2,0-165,7) w grupie otrzymującej ewerolimus w skojarzeniu z eksemestanem, 20 tygodni (1,3-145,0) w grupie otrzymującej ewerolimus i 26,7 tygodnia (1,4-177,1) w grupie otrzymującej kapecytabinę. Wyniki ostatecznej analizy PFS przy 154 zdarzeniach PFS obserwowanych w oparciu o lokalną ocenę badacza wykazała szacunkową wartość HR = 0,74 (90% CI: 0,57; 0,97) na korzyść grupy otrzymującej leczenie skojarzone ewerolimusem z eksemestanem w porównaniu z grupą otrzymującą ewerolimus. Mediana PFS wyniosła odpowiednio 8,4 miesiąca (90% CI: 6,6; 9,7) i 6,8 miesiąca (90% CI: 5,5; 7,2).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba pacjentów z grupy ryzyka Czas (tygodnie) Ewerolimus/Eksemestan Ewerolimus Ewerolimus/Eksemestan (n/N=80/104) Ewerolimus (n/N=74/103) Punkty odcięcia Czas (tygodnie) Współczynnik ryzyka = 0,74 90% CI [0,57; 0,97] Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus/Eksemestan: 36,57 [28,71; 42,29] tygodnia Ewerolimus: 29,43 [24,00; 31,29] tygodnia

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Prawdopodobieństwo (%) zdarzenia Rycina 2 Krzywe Kaplana-Meiera dla przeżycia wolnego od progresji choroby w badaniu BOLERO-6 (ocena wyniku badania radiologicznego przeprowadzona przez badacza) Różnice liczbowe obserwowano w odniesieniu do najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego PFS na korzyść kapecytabiny w porównaniu z grupą leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem. Po uwzględnieniu łącznie 148 zdarzeń PFS szacunkowa wartość HR wyniosła 1,26 (90% CI: 0,96; 1,66). Wyniki dotyczące drugorzędowego punktu końcowego OS nie były spójne z pierwszorzędowym punktem końcowym PFS i obserwowano tendencję na korzyść grupy otrzymującej sam ewerolimus. Szacunkowa wartość HR wyniosła 1,27 (90% CI: 0,95; 1,70) dla porównania OS w grupie otrzymującej sam ewerolimus z grupą leczenia skojarzonego ewerolimusem z eksemestanem.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacunkowa wartość HR dla porównania OS w grupie otrzymującej leczenie skojarzone ewerolimus z eksemestanem z grupą otrzymującą kapecytabinę wyniosła 1,33 (90% CI: 0,99; 1,79). Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET) RADIANT-3 (badanie CRAD001C2324), wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor plus najlepsze leczenie wspomagające (BSC, ang. best supportive care ) w porównaniu do zastosowania placebo plus BSC u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazało istotną statystycznie korzyść kliniczną produktu leczniczego Afinitor nad placebo, przejawiającą się 2,4 –krotnym wydłużeniem mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS, ang. progression free-survival ) (11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca), (HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p<0,0001) (patrz Tabela 5 i Rycina 3).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu RADIANT-3 uczestniczyli pacjenci z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu 12 miesięcy. Dozwolone było leczenie analogami somatostatyny jako leczenie w ramach BSC. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST (Kryteria Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych). Po udokumentowaniu radiologicznym progresji choroby, badacz mógł ujawnić, jaki produkt leczniczy przyjmują pacjenci. Pacjenci zrandomizowani do grupy przyjmującej placebo mogli następnie przyjmować produkt leczniczy Afinitor w otwartej fazie badania. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie oraz przeżycie całkowite (OS). Łącznie 410 pacjentów zostało randomizowanych w stosunku 1:1 do grupy przyjmującej Afinitor (n=207) lub placebo (n=203).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane dotyczące charakterystyki demograficznej pacjentów były dobrze zrównoważone (mediana wieku 58 lat, 55% mężczyzn, 78,5% pacjentów rasy białej). Pięćdziesiąt osiem procent pacjentów w obu ramionach badania otrzymało wcześniejsze leczenie systemowe. Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 37,8 tygodni (zakres 1,1-129,9 tygodni) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 16,1 tygodni (zakres 0,4-147,0 tygodni) dla pacjentów otrzymujących placebo. Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania, 172 z 203 pacjentów (84,7%) pierwotnie zrandomizowanych do grupy placebo przeszło do grupy otrzymującej otwarte leczenie produktem leczniczym Afinitor. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodni u wszystkich pacjentów; 67,1 tygodni u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej ewerolimus, którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodni u 172 pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 Badanie RADIANT-3 - Wyniki w zakresie skuteczności

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Afinitor n=207	Placebo n=203	Współczynnikryzyka (95% CI)	Wartość p
Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)
Ocena radiologicznaprzeprowadzona przez badacza	11,04(8,41, 13,86)	4,60(3,06, 5,39)	0,35(0,27, 0,45)	<0,0001
Niezależna ocena radiologiczna	13,67(11,17, 18,79)	5,68(5,39, 8,31)	0,38(0,28, 0,51)	<0,0001
Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI)
Mediana całkowitegoprzeżycia	44,02(35,61, 51,75)	37,68(29,14, 45,77)	0,94(0,73, 1,20)	0,300

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 3 Badanie RADIANT-3 - Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego do progresji (ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza) Współczynnik ryzyka = 0,35 95% CI [0,27; 0,45] p w log. teście rang = <0.001 Mediany Kaplana-Meiera Afinitor: 11,04 miessiąca Placebo: 4,60 miesiąca Punkty odcięcia Afinitor (n=207) Placebo (n=203)

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

100 90 80. Prawdopodobieństwo (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 Liczba pacjentów z grupy ryzyka Czas (miesiące)

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Afinitor 207	189	153	126	114	80	49	36	28	21	10	6	2	0	0	0
Placebo 203	117	98	59	52	24	16	7	4	3	2	1	1	1	1	0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc RADIANT-4 (badanie CRAD001T2302), wieloośrodkowe, randomizowane badanie III fazy, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem produktu leczniczego Afinitor plus najlepsze leczenie wspomagające (BSC) w porównaniu do zastosowania placebo plus BSC zostało przeprowadzone z udziałem chorych na zaawansowane, wysoko zróżnicowane (stopnia 1 lub stopnia 2), hormonalnie nieczynne nowotwory neuroendokrynne układu pokarmowego lub płuc, bez wcześniejszego, ani obecnego występowania aktywnych objawów związanych z zespołem rakowiaka. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania było przeżycie wolne od progresji (PFS), oceniane za pomocą Kryteriów Odpowiedzi na Leczenie w przypadku Guzów Litych (RECIST), na podstawie niezależnej oceny radiologicznej. Analiza wspomagająca PFS opierała się na ocenie dokonywanej lokalnie przez badacza.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały: przeżycie całkowite (OS), całkowity wskaźnik odpowiedzi, stopień kontroli choroby, bezpieczeństwo stosowania, zmianę w jakości życia (FACT-G) oraz czas do pogorszenia stanu sprawności wg Światowej Organizacji Zdrowia (WHO PS). Łącznie 302 pacjentów zostało zrandomizowanych w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej ewerolimus (10 mg na dobę) (n=205) lub placebo (n=97). Dane demograficzne i dane dotyczące choroby były na ogół zrównoważone (mediana wieku wynosiła 63 lata [zakres 22 do 86], 76% stanowiły osoby rasy białej, stosowanie analogu somatostatyny [SSA] w wywiadzie). Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 40,4 tygodni dla pacjentów otrzymujących Afinitor oraz 19,6 tygodni dla pacjentów otrzymujących placebo. Sześciu pacjentów z grupy placebo przeszło do grupy otwartego leczenia ewerolimusem po pierwotnej analizie PFS.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki dotyczące skuteczności w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego PFS (niezależna ocena radiologiczna) otrzymano po przeprowadzeniu ostatecznej analizy PFS (patrz Tabela 6 i Rycina 4). Wyniki skuteczności dla PFS (ocena radiologiczna przeprowadzona przez badacza) uzyskano z kończowej analizy OS (patrz Tabela 6). Tabela 6 RADIANT-4 – Wyniki w zakresie przeżycia wolnego od progresji

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	Afinitor n=205	Placebo n=97	Współczynnikryzyka (95% CI)	Wartość pa
Mediana przeżycia wolnego od progresji (miesiące) (95% CI)
Niezależna ocena radiologiczna	11,01(9,2, 13,3)	3,91(3,6, 7,4)	0,48(0,35, 0,67)	<0,001
Ocena radiologiczna	14,39	5,45	0,40	<0,001
przeprowadzona przez	(11,24, 17,97)	(3,71, 7,39)	(0,29, 0,55)
badacza
a Jednostronna wartość p ze stratyfikowanego logarytmicznego testu rang

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 4 RADIANT-4 – Krzywe Kaplana-Meiera przeżycia wolnego do progresji (niezależna ocena radiologiczna)

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Współczynnik ryzyka = 0,48 95% CI [0,35; 0,67] Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus + BSC: 11,01 [9,23; 13,31] miesięcy Placebo + BSC: 3,91 [3,58;7,43] miesięcy p w log. teście rang = <0,001 Punkty odcięcia   Ewerolimus + BSC (n/N = 113/205) Placebo + BSC (n/N = 65/97) 100 90 80

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

70 60 50 40 30 20 10 0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

0	2	4	6	8	10	12	15	18	21	24	27	30
						Czas (miesiące)
Liczba pacjentów z grupy	ryzyka
Czas (miesiące) 0 2	4	6	8	10	12	15	18	21	24	27	30
Ewerolimus 205 168	145	124	101	81	65	52	26	10	3	0	0
Placebo 97 65	39	30	24	21	17	15	11	6	5	1	0

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizach wspomagających obserwowano pozytywny wpływ leczenia we wszystkich podgrupach z wyjątkiem podgrupy pacjentów z guzem pierwotnym pochodzącym z jelita krętego (jelito kręte: HR=1,22 [95% CI: 0,56 do 2,65]; inne miejsca poza jelitem krętym: HR=0,34 [95% CI: 0,22 do0,54]; Płuco: HR=0,43 [95% CI: 0,24 do 0,79]) (patrz Rycina 5). Rycina 5 RADIANT-4 – Wyniki dotyczące przeżycia bez progresji choroby z uwzględnieniem predefiniowanych podgrup pacjentów (niezależna ocena radiologiczna) Wiek WHO PS Wcześniejsze SSA Wcześniejsza chemioterapia Pochodzenie guza pierwotnego Stopień złośliwości Stopień zajęcia wątroby Początkowe wartości CgA Początkowe wartości NSE Wszyscy (n=302)

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

<65 lat (n=159) ≥65 lat (n=143) 0 (n=216) 1 (n=86) Tak (n=157) Nie (n=145) Tak (n=77) Nie (n=225) Płuco (n=90) Jelito kręte (n=71) Nie jelito kręte* (n=141) Stopień 1 (n=194) Stopień 2 (n=107) ≤10% (n=228) >10% (n=72) >2xGGN (n=139) ≤2xGGN (n=138) >GGN (n=87) ≤GGN (n=188) Ewerolimus + BSC Na korzyść Placebo + BSC *Nie jelito kręte: żołądek, okrężnica, odbytnica, wyrostek robaczkowy, kątnica, dwunastnica, jelito czcze, nowotwór nieznanego pochodzenia lub pochodzący z innych części układu pokarmowego GGN: Górna granica normy CgA: Chromogranina A NSE: Neuronospecyficzna enolaza Współczynnik ryzyka (95% CI) ze stratyfikowanego modelu Coxa. Ostateczna analiza przeżycia całkowitego (OS) nie wykazała statystycznie istotnej różnicy między tymi pacjentami, którzy otrzymywali produkt leczniczy Afinitor, a otrzymującymi placebo podczas zaślepionej części leczenia w badaniu (HR=0,90 [95% CI: 0,66 do 1,22]).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie obserwowano różnic pomiędzy dwiema grupami w zakresie czasu do definitywnego pogorszenia stanu sprawności wg WHO (HR=1,02; [95% CI: 0,65, 1,61]) i czasu do definitywnego pogorszenia jakości życia (całkowitego wyniku FACT-G HR=0,74; [95% CI: 0,50, 1,10]). Zaawansowany rak nerkowokomórkowy RECORD-1 (badanie CRAD001C2240), wieloośrodkowe, międzynarodowe, randomizowane badanie III fazy, z podwójnie ślepą próbą, w którym porównywano podawanie ewerolimusu w dawce 10 mg/dobę i placebo, w połączeniu z najlepszym leczeniem wspomagającym pacjentów raka nerkowokomórkowego z przerzutami, u których nastąpił postęp choroby podczas lub po leczeniu inhibitorami kinazy tyrozynowej receptora naczyniowo-śródbłonkowego czynnika wzrostu (VEGFR-TKI, vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor), (sunitynibem, sorafenibem lub zarówno sunitynibem, jak i sorafenibem). Dozwolone było również wcześniejsze leczenie bewacyzumabem i interferonem alfa.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjentów stratyfikowano według skali prognostycznej Memorial Sloan-Kettering Cancer Center – MSKCC (rokowanie dobre – pośrednie – niekorzystne) i według rodzaju przebytego leczenia przeciwnowotworowego (1 lub 2 leki z grupy VEGFR-TKI). Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie bez progresji choroby, oceniane na podstawie kryteriów RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, kryteria oceny odpowiedzi na leczenie guzów litych) i które oceniano w ogólnym, niezależnym przeglądzie ze ślepą próbą. Drugorzędowe punkty końcowe badania to bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnych odpowiedzi guza na leczenie, przeżywalność całkowita, objawy związane z chorobą i jakość życia. Po potwierdzonej radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić przynależność pacjenta do grupy: pacjentom, którzy zostali randomizowani do grupy przyjmującej placebo, mogło być zaoferowane leczenie ewerolimusem w dawce 10 mg/dobę. Niezależna Komisja ds. Monitorowania Danych (ang.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Independent Data Monitoring Committee) zaleciła zakończenie badań w czasie drugiej analizy w trakcie trwania badania, gdyż osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy. Ogółem, 416 pacjentów zrandomizowano w stosunku 2:1 do grupy przyjmującej Afinitor (n=277) lub placebo (n=139). Pacjenci byli odpowiednio dobrani pod względem demograficznym (zbiorcza mediana wieku: 61 lat; zakres 27-85, 78% mężczyzn, 88% rasy białej, liczba wcześniejszych terapii VEGFR-TKI: [1-74%, 2-26%]. Mediana czasu trwania leczenia zaślepionego wyniosła 141 dni (zakres 19-451 dni) dla pacjentów otrzymujących ewerolimus oraz 60 dni (zakres 21-295 dni) dla pacjentów otrzymujących placebo. Afinitor wykazał przewagę w porównaniu do placebo, jeśli chodzi o pierwszorzędowy punkt końcowy, czyli przeżywalność bez progresji choroby, ze statystycznie istotnym 67% zmniejszeniem ryzyka progresji choroby lub śmierci (patrz Tabela 7 i Rycina 6). Tabela 7 RECORD-1 – Wyniki przeżywalności bez progresji choroby

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacja	n	Afinitor n=277	Placebo n=139	Współczynnik ryzyka (95%CI)	Wartość p
		Średni czas przeżycia bezprogresji (miesiące) (95% CI)
Analiza pierwszorzędowa
Cała (ogólna niezależna	416	4,9	1,9	0,33	<0,0001a
analiza zaślepionej grupy		(4,0-5,5)	(1,8-1,9)	(0,25-0,43)
pacjentów)
Analizy wspomagające/czułości
Cała (przeglądy	416	5,5	1,9	0,32	<0,0001a
częściowe dokonane		(4,6-5,8)	(1,8-2,2)	(0,25-0,41)
przez badaczy)
Skala prognostyczna MSKCC ( zaślepione niezależne przeglądy dokonane centralnie)
Małe ryzyko	120	5,8	1,9	0,31	<0,0001
		(4,0-7,4)	(1,9-2,8)	(0,19-0,50)
Umiarkowane ryzyko	235	4,5	1,8	0,32	<0,0001
		(3,8-5,5)	(1,8-1,9)	(0,22-0,44)
Duże ryzyko	61	3,6	1,8	0,44	0,007
		(1,9-4,6)	(1,8-3,6)	(0,22-0,85)
a Logarytmiczny test rang z warstwowym doborem prób

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 6 RECORD-1 – Krzywe Kaplana-Meiera przeżywalności bez postępu choroby (niezależna ocena centralna)

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Punkty odcięcia Ewerolimus (n/N = 155/277) Placebo (n/N = 111/139) Prawdopodobieństwo (%) Współczynnik ryzyka = 0,33 95% CI [0,25; 0,43] Mediany Kaplana-Meiera Ewerolimus: 4,90 miesiąca Placebo: 1,87 miesiąca p w log. teście rang = <0,0001 Czas (miesiące) Liczba pacjentów z grupy ryzyka Czas (miesiące) Afinitor Placebo Wskaźniki przeżywalności bez progresji choroby w okresie sześciu miesięcy wyniosły 36% w grupie przyjmującej produkt leczniczy Afinitor w porównaniu z 9% w grupie przyjmującej placebo. Potwierdzoną odpowiedź obiektywną zaobserwowano u 5 pacjentów (2%) przyjmujących Afinitor, podczas gdy nie zaobserwowano jej w ogóle w grupie przyjmującej placebo. Tym samym, przeżywalność bez progresji choroby dotyczy głównie populacji z ustabilizowaną chorobą (odpowiadającej 67% grupy przyjmującej Afinitor). Nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w przeżywalności ogólnej (współczynnik ryzyka 0,87; przedział ufności: 0,65–1,17; p=0,177).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Po stwierdzeniu progresji choroby i podaniu produktu leczniczego Afinitor pacjentom przydzielonym pierwotnie do grupy placebo, wykazano brak różnic w ogólnej przeżywalności związanych z rodzajem leczenia. Inne badania Zapalenie jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Afinitor (patrz punkt 4.4 i 4.8). W badaniu z jedną grupą terapeutyczną przeprowadzonym po wprowadzeniu leku do obrotu z udziałem kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi (n=92) stosowano miejscowe leczenie bezalkoholowym doustnym roztworem deksametazonu o stężeniu 0,5 mg/5 ml w postaci płynu do płukania jamy ustnej (4 razy na dobę przez pierwsze 8 tygodni), od chwili rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Afinitor (w dawce 10 mg/dobę) w skojarzeniu z eksemestanem (w dawce 25 mg/dobę), aby zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia ≥2.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

po 8 tygodniach wyniosła 2,4% (n=2/85 pacjentek, u których możliwe było dokonanie oceny), co było wartością mniejszą niż odsetek zgłaszany w przeszłości. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia 1. wyniosła 18,8% (n=16/85) i nie zgłaszano żadnych przypadków zapalenia jamy ustnej o 3. lub 4. stopniu nasilenia. Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania w tym badaniu był spójny z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla ewerolimusu we wskazaniach onkologicznych i w stwardnieniu guzowatym (TSC, ang. tuberous sclerosis complex ), z wyjątkiem nieznacznie zwiększonej częstości występowania kandydozy jamy ustnej, którą zgłaszano u 2,2% (n=2/92) pacjentek. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Afinitor we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, nowotworami neuroendokrynnymi klatki piersiowej i z rakiem nerkowokomórkowym (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu C max po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 godzinę. Wartość C max jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych pacjentów, pokarmy bogate w tłuszcze zmniejszały ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus w dawce 10 mg (mierzoną wartością pola pod krzywą stężeń, AUC) o 22%, a maksymalne stężenie w osoczu C max o 54%. Pokarmy ubogie w tłuszcze zmniejszały AUC o 32%, a C max o 42%. Mimo to, jedzenie nie miało wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu po fazie wchłaniania. Dystrybucja Stosunek stężenia ewerolimusu we krwi do stężenia w osoczu, zależny od stężenia w zakresie dawek od 5 do 5 000 ng/ml, wyniósł od 17% do 73%.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Około 20% stężenia ewerolimusu we krwi pełnej zawiera się w osoczu pacjentów z rakiem leczonych ewerolimusem w dawce 10 mg/dobę. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 74% zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, objętość dystrybucji V d wyniosła 191 l dla kompartmentu centralnego i 517 l dla kompartmentu obwodowego. Metabolizm Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po podaniu doustnym, ewerolimus jest głównym związkiem obecnym we krwi. W ludzkiej krwi zidentyfikowano sześć głównych metabolitów substancji ewerolimus, m.in. trzy monohydroksylowe pochodne ewerolimusu, dwa produkty hydrolityczne z otwartymi łańcuchami i postać ewerolimusu sprzężonego z fosfatydylocholiną. Wymienione metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności. Wykazywały one aktywność około 100 razy mniejszą niż ewerolimus.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W związku z tym, uważa się, że ewerolimus jest głównie odpowiedzialny za całą farmakologiczną aktywność ewerolimusu. Eliminacja Średni klirens po podaniu doustnym (CL/F) ewerolimusu w dawce 10 mg/dobę u pacjentów z zaawansowanym nowotworem litym wyniósł 24,5 l/h. Średni okres półtrwania ewerolimusu wynosi około 30 godzin. Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wydalania ewerolimusu u pacjentów z rakiem, jednak dostępne są dane z badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów po przeszczepach. Po podaniu jednej dawki ewerolimusu znakowanego izotopowo w połączeniu z cylosporyną 80% radioaktywnej substancji znaleziono w kale, a 5% zostało wydalone z moczem. W moczu i kale nie wykryto leku w postaci niezmienionej. Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi AUC 0-γ w stanie stacjonarnym było proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg na dobę. Stan stacjonarny osiągano w ciągu 2 tygodni.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wartości C max są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 mg do 10 mg. T max występuje od 1 do 2 godzin po podaniu. Stwierdzono znaczącą korelację pomiędzy AUC 0-γ oraz minimalnym stężeniem w stanie stacjonarnym, przed podaniem kolejnej dawki leku. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i farmakokinetyka ewerolimusu były oceniane w dwóch badaniach z podaniem pojedynczej doustnej dawki produktu leczniczego Afinitor w postaci tabletek 8 i 34 pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby i porównane z działaniem leku u osób z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia AUC ewerolimusu podanego 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B w skali Child-Pugh) wzrosła dwukrotnie w porównaniu z 8 pacjentami z prawidłową czynnością wątroby.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W drugim badaniu z udziałem 34 pacjentów z innym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi odnotowano 1,6-krotny; 3,3-krotny oraz 3,6-krotny wzrost ekspozycji na lek (tzn. AUC 0-inf ) odpowiednio u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Symulacje dotyczące farmakokinetyki po podaniu wielokrotnych dawek leku uzasadniają zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie klasyfikacji w skali Child-Pugh. Na podstawie wyników osiągniętych z dwóch badań, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 170 pacjentów z zaawansowanym rakiem litym nie wykryto znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek po przeszczepie (klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływały na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym przeszczepie. Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem nie wykryto znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu podanego doustnie. Przynależność etniczna Klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest podobny u pacjentów pochodzenia japońskiego i pacjentów rasy białej z podobną czynnością wątroby. W analizie właściwości farmakokinetycznych wykazano, że CL/F jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepie.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, miniaturowych świń, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi były układy rozrodcze samców i samic (zwyrodnieniowe zmiany w jądrach, zmniejszona zawartość plemników w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków; płuca (zwiększona liczba makrofagów w pęcherzykach płucnych) szczurów i myszy; trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek zewnątrzwydzielniczych odpowiednio u małp i świnek miniaturowych oraz zwyrodnienie komórek Langerhansa u małp) oraz oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki) - tylko u szczurów. U szczurów (nasilenie powstawania lipofuscyny wraz z wiekiem w nabłonku cewek nerkowych zwiększa się w wodonerczu) i u myszy (zaostrzenie stanu wcześniej istniejących zmian) zaobserwowano nieznaczne zmiany w obrębie nerek. Nie obserwowano toksyczności w obrębie nerek u małp i miniaturowych świń.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ewerolimus wydaje się zaostrzać stan chorób współistniejących (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp, zakażenie żołądka i jelit miniaturowych świń kokcydiami, zmiany skórne u myszy i małp). Opisane wyżej przypadki obserwowano na ogół przy ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek terapeutycznych lub powyżej tego zakresu, poza przypadkami u szczurów, które wystąpiły poniżej dawek terapeutycznych ze względu na wysoką dystrybucje wewnątrz tkanek. W badaniu płodności samców szczurów, morfologia jąder była zmieniona przy dawce 0,5 mg/kg mc. i większej; przy 5 mg/kg mc. zmniejszona była ruchliwość plemników, liczba plemników, stężenie testosteronu w osoczu. Dawki te ograniczały płodność samców. Udowodniono odwracalność tego stanu. Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność samic.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak doustne dawki ewerolimusu podane samicom szurów wynoszące ≥0,1 mg/kg (około 4% AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) skutkowały zwiększeniem ilości poronień. Ewerolimus przenikał przez łożysko i wykazywał działanie toksyczne na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał toksyczność dla embrionu i płodu przy ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej zakresu terapeutycznego, co odzwierciedlała śmiertelność i zmniejszona masa płodów. Ryzyko wystąpienia zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np. rozszczepu mostka) wzrosło przy dawce 0,3 i 0,9 mg/kg mc. U królików działanie toksyczne na embriony objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji. W badaniach genotoksyczności spełniających kryteria zakończenia badań w związku z genotoksycznością nie zaobserwowano działania klastogennego i mutagennego.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podawanie ewerolimusu myszom i szczurom przez okres do 2 lat nie spowodowało działania rakotwórczego nawet przy najwyższych dawkach, będących odpowiednio 3,9 i 0,2 razy większe od szacowanej ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Afinitor, tabletki, 10 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen Stearynian magnezu Laktoza jednowodna Hypromeloza Krospowidon typu A Laktoza bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister z aluminium/poliamidu/aluminium/PCW zawierający 10 tabletek. Afinitor 2,5 mg tabletki Opakowania zawierające 30 lub 90 tabletek. Afinitor 5 mg tabletki Opakowania zawierające 10, 30 lub 90 tabletek. Afinitor 10 mg tabletki Opakowania zawierające 10, 30 lub 90 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Votubia 2,5 mg tabletki Votubia 5 mg tabletki Votubia 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Votubia 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy. Votubia 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy. Votubia 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Votubia 2,5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 10,1 mm i szerokości około 4,1 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem „LCL” na jednej stronie i „NVR” na drugiej.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Votubia 5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 12,1 mm i szerokości około 4,9 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczoną cyfrą „5” na jednej stronie i „NVR” na drugiej. Votubia 10 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 15,1 mm i szerokości około 6,0 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem „UHE” na jednej stronie i „NVR” na drugiej.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany ze stwardnieniem guzowatym (ang. TSC) Produkt leczniczy Votubia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu TSC, u których istnieje ryzyko powikłań (na podstawie takich czynników jak wielkość guza lub obecność tętniaka bądź obecność mnogich lub obustronnych guzów), ale nie wymagają oni natychmiastowego leczenia chirurgicznego. Dane potwierdzające zastosowanie w tym wskazaniu opierają się na analizie zmian łącznej objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka. Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (ang. SEGA) w TSC Produkt leczniczy Votubia jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży z SEGA w przebiegu TSC, którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Zostało to udowodnione na podstawie analizy zmiany objętości SEGA.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Wskazania do stosowania

Dalsza korzyść kliniczna, taka jak poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą, nie została wykazana.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Votubia powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z TSC i monitorowaniu stężenia terapeutycznego leku. Dawkowanie Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany z TSC Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. SEGA w przebiegu TSC Uzyskanie optymalnego efektu terapeutycznego może wymagać ustalania dawki leku. Dawki tolerowane i skuteczne różnią się u poszczególnych pacjentów. Równoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych może wpływać na metabolizm ewerolimusu i przyczyniać się do występowania tych różnic (patrz punkt 4.5). Dawkowanie jest ustalane indywidualnie na podstawie obliczonej powierzchni ciała pc. (ang.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

BSA, Body Surface Area) za pomocą wzoru Dubois’a, gdzie masa (m) wyrażona jest w kilogramach i wzrost (l) w centymetrach: pc. = (m 0,425 x l 0,725 ) x 0,007184 Zalcana dawka początkowa produktu leczniczego Votubia w leczeniu pacjentów z SEGA wynosi 4,5 mg/m 2 pc. Na podstawie symulacji farmakokinetycznych, wyższą dawkę początkową w wysokości 7 mg/m 2 pc. zaleca się u pacjentów w wieku od 1. do poniżej 3. roku życia (patrz punkt 5.2). Aby osiągnąć pożądaną dawkę, można połączyć różne dawki tabletek produktu leczniczego Votubia. Minimalne stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oceniać po co najmniej 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy ustalić w taki sposób, aby osiągnąć minimalne stężenie 5 do 15 ng/ml. Dawkę można zwiększyć, aby osiągnąć większe stężenie minimalne w obrębie zakresu docelowego, aby osiągnąć optymalną skuteczność w zależności od tolerancji.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Indywidualny schemat dawkowania należy dostosować przez stopniowe zwiększanie dawki o 2,5 mg, aby uzyskać docelowe stężenie minimalne dla optymalnej odpowiedzi klinicznej. Planując stopniowe dostosowywanie dawki należy uwzględnić skuteczność, bezpieczeństwo stosowania, jednocześnie stosowaną terapię oraz obecne stężenie minimalne. Zindywidualizowany schemat stopniowego dostosowania dawki powinien opierać się na prostej proporcji: Nowa dawka ewerolimusu = obecna dawka x (stężenie docelowe/obecne stężenie) Na przykład, obecna dawka stosowana u pacjenta w oparciu o wielkość powierzchni ciała (pc.) wynosi 2,5 mg przy stężeniu w stanie stacjonarnym wynoszącym 4 ng/ml. Aby uzyskać docelowe stężenie powyżej niższej granicy C min wynoszącej 5 ng/ml, np. 8 ng/ml, nowa dawka ewerolimusu powinna wynosić 5 mg (zwiększenie o 2,5 mg względem obecnej dawki dobowej). W przypadkach, gdy zweryfikowana dawka nie jest wielokrotnością 2,5 mg, należy zaokrąglić ją do kolejnej dostępnej mocy tabletki.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawek stosowanych u dzieci i młodzieży z SEGA są takie same jak zalecenia dla dorosłych z SEGA, z wyjątkiem pacjentów w wieku od 1. do poniżej 3. roku życia oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” i punkt 5.2). Objętość SEGA należy ocenić po około 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Votubia z uwzględnieniem kolejnych zmian dawki biorąc pod uwagę zmiany objętości SEGA, odpowiednie stężenie minimalne i tolerancję. Jeśli osiągnięto stałą dawkę, u pacjentów ze zmienną BSA minimalne stężenia należy monitorować co 3 do 6 miesięcy, a u pacjentów ze stałą BSA co 6 do 12 miesięcy, przez cały okres leczenia. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki w przypadku działań niepożądanych Postępowanie w przypadku wystąpienia nietolerancji leczenia lub ciężkich działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Votubia. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane dla działań niepożądanych 1. stopnia. Jeżeli zachodzi konieczność zmniejszenia dawki, zalecana dawka jest o ok. 50% mniejsza niż podawana wcześniej dawka dobowa. W przypadku zmniejszenia dawki poniżej najmniejszej dostępnej dawki, należy rozważyć dawkowanie naprzemienne. W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Votubia

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie1	Dostosowanie dawki produktu leczniczego Votubia
Nieinfekcyjne zapalenie płuc	2. stopnia	Rozważyć przerwanie leczenia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.Przerwać leczenie, jeśli powrót do normy nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
	3. stopnia	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
	4. stopnia	Przerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
Zapalenie jamy ustnej	2. stopnia	Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do stopnia 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50%mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
	3. stopnia	Okresowo przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
	4. stopnia	Przerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
Inne niehematologiczne objawy toksyczności(z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych)	2. stopnia	Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności dostosowania dawki.Jeśli objawy toksyczności stają się nietolerowane, należy okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce ookoło 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
	3. stopnia	Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
	4. stopnia	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia)	2. stopnia	Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopnia	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia wdawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
	4. stopnia	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
Trombocytopenia	2. stopień(<75, ≥50x109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1(≥75x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.
	3. i 4. stopień (<50x109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1 (≥75x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
Neutropenia	2. stopień(≥1x109/l)	Brak konieczności dostosowania dawki.
	3. stopień(<1, ≥0,5x109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w tej samej dawce.
	4. stopień (<0,5x109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
Gorączka neutropeniczna	3. stopień	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1,25x109/l) i ustąpi gorączka.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
	4. stopień	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Monitorowanie stężenia terapeutycznego U pacjentów z SEGA konieczne jest monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody. Minimalne stężenia należy oceniać po co najmniej około 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia, po wszelkich zmianach dawki lub postaci farmaceutycznej, po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5) lub po wszelkich zmianach stanu wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” i punkt 5.2). Minimalne stężenia należy oceniać 2 do 4 tygodni po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie induktorów CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5), ponieważ należy uwzględnić czas naturalnego rozkładu indukowanych enzymów.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody jest opcją do rozważenia u pacjentów leczonych z powodu naczyniakomięśniakotłuszczaka w przebiegu TSC (patrz punkt 5.1) po rozpoczęciu lub wprowadzeniu zmian w leczeniu skojarzonym z induktorami bądź inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4 i 4.5) oraz po jakiejkolwiek zmianie czynności wątroby (w skali Child-Pugh) (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” oraz punkt 5.2). Jeśli jest to możliwe, w czasie całego leczenia należy stosować te same metody i laboratorium w celu monitorowania stężenia terapeutycznego. Zmiana postaci farmaceutycznej Produkt leczniczy Votubia jest dostępny w dwóch postaciach farmaceutycznych: tabletek i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Produktu leczniczego Votubia w postaci tabletek i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie należy stosować zamiennie. Nie można łączyć obu postaci farmaceutycznych w celu osiągnięcia pożądanej dawki.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Trzeba konsekwentnie stosować tą samą postać farmaceutyczną, właściwą w leczeniu danego wskazania. Podczas zamiany postaci farmaceutycznej, dawkę należy dostosować do wyrażonej w miligramach najbliżej mocy nowej postaci farmaceutycznej a minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić po co najmniej 1 tygodniu (patrz powyżej „Monitorowanie stężenia terapeutycznego”). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Pacjenci z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC:  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh): zalecana dawka wynosi 7,5 mg na dobę.  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh): zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh): produkt leczniczy Votubia jest zalecany tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy dostosować dawkę leku, jeśli stan wątroby pacjenta (oceniany w skali Child-Pugh) ulegnie zmianie podczas leczenia. Pacjenci z SEGA w przebiegu TSC: Pacjenci w wieku <18 lat: Proukt leczniczy Votubia nie jest zalecany do stosowania u pacjentów wieku <18 lat z SEGA i zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w wieku ≥18 lat:  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh): 75% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki).  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh): 50% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh): produkt leczniczy Votubia jest zalecany tylko, gdy pożądane korzyści przewyższają ryzyko. W takim przypadku nie wolno przekraczać 25% dawki obliczonej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki). Stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oznaczyć po co najmniej 1 tygodniu po każdej zmianie stanu wątroby (wg skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Votubia u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu TSC bez SEGA. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani profilu farmakokinetycznego produktu leczniczego Votubia u dzieci w wieku poniżej 1 roku z SEGA w przebiegu TSC. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1 i 5.2). Wyniki badania klinicznego nie wskazywały na wpływ produktu leczniczego Votubia na wzrost i dojrzewanie płciowe.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Votubia musi być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Votubia w postaci tabletek połyka się w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie wolno żuć ani rozgryzać. Jeżeli pacjenci z SEGA w przebiego TSC nie są w stanie połknąć tabletek, produkt leczniczy Votubia można całkowicie rozpuścić w szklance z około 30 ml wody mieszając delikatnie, do momentu aż tabletka(i) całkowicie się rozpuści(szczą) (około 7 minut), tuż przed przyjęciem leku. Po wypiciu zawiesiny, wszelkie pozostałości muszą być ponownie rozpuszczone w takiej samej objętości wody i następnie wypite (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nieinfekcyjne zapalenie płuc to objaw wspólny dla wszystkich pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) bardzo często opisywano u pacjentów przyjmujących ewerolimus w przypadku zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP) (patrz niżej podpunkt „Zakażenia”). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub o nasileniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie produktu leczniczego Votubia można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów. Wskazane może być podawanie kortykosteroidów. Można rozpocząć ponowne podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o 50% mniejszej od dawki poprzedniej.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia ciężkich objawów nieinfekcyjnego zapalenia płuc, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia, a do czasu ustąpienia objawów może być wskazane podawanie kortykosteroidów. Można rozpocząć ponowne podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o 50% mniejszej od dawki uprzednio podawanej, w zależności od indywidualnych okoliczności klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę pneumocystozowego zapalenia płuc (PJP, PCP). Zakażenia Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących ewerolimus z powodów onkologicznych występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

PCP) i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie posocznicy [w tym wstrząsu septycznego], niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia produktem leczniczym Votubia. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia. Podczas podawania produktu leczniczego Votubia, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: jeśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Votubia.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego Votubia, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Reakcje nadwrażliwości U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in. anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Zapalenie jamy ustnej Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia (patrz punkt 4.8). Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Wyniki badania z jedną grupą terapeutyczną z udziałem pacjentek po menopauzie z rakiem piersi leczonych produktem leczniczym Afinitor (ewerolimus) w skojarzeniu z eksemestanem sugerowały, że stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tygodniach leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może zatem obejmować profilaktyczne (u dorosłych) i (lub) terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leki na bazie steroidów. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Krwotok U pacjentów leczonych ewerolimusem ze wskazań onkologicznych zgłaszano poważne przypadki krwotoku, niektóre z nich zakończone zgonem. Nie zgłoszono żadnego przypadku poważnego krwotoku nerkowego u pacjentów z TSC.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Votubia, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania substancji czynnych, o których wiadomo, że wpływają na czynność płytek krwi lub mogą zwiększać ryzyko krwotoku, jak również u pacjentów z incydentami krwawienia w wywiadzie. Osoby wykonujące zawód medyczny i sami pacjenci powinni przez cały okres leczenia zachować czujność wobec przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia, zwłaszcza, jeśli istnieją czynniki ryzyka krwotoku. Przypadki niewydolności nerek U pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne Czynność nerek U pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy. Stężenie glukozy we krwi U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Votubia obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy produkt leczniczy Votubia jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia. Stężenie lipidów we krwi U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Votubia obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hiperglicerydemii). Zaleca się także, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie Parametry hematologiczne U pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi. Interakcje Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) białka wielolekowej oporności, glikoproteiny P (PgP).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Może być konieczne kontrolowanie stężeń minimalnych ewerolimusu oraz modyfikacja dawki produktu leczniczego Votubia (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Votubia i silnych inhibitorów nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Votubia w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy Votubia jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną, pochodnymi alkaloidów sporyszu lub karbamazepiną), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Votubia nie jest zalecany do stosowania u pacjentów:  w wieku ≥18 lat z jednocześnie występującymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), chyba, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2).  w wieku <18 lat z SEGA i jednocześnie występującymi zaburzeniami czynności wątroby (A, B i C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Szczepienia Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Votubia (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z SEGA, które nie wymagają natychmiastowego leczenia, zaleca się ukończenie zalecanej serii szczepień żywymi wirusami zgodnie z lokalnymi wymaganiami dotyczącymi leczenia. Komplikacje związane z gojeniem się ran Utrudnione gojenie się ran to objaw wspólny dla pochodnych rapamycyny, w tym produktu leczniczego Votubia. Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Votubia w okresie okołooperacyjnym. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Powikłania radioterapii Po zastosowaniu ewerolimusu w trakcie lub krótko po zakończeniu radioterapii zgłaszano poważne i ciężkie reakcje popromienne (takie jak popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc i popromienne uszkodzenia skóry), w tym przypadki śmiertelne.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów stosujących ewerolimus należy zachować ostrożność w przypadku nasilenia toksyczności w ścisłym związku czasowym z radioterapią. Ponadto, u pacjentów leczonych ewerolimusem, którzy byli w przeszłości poddawani radioterapii, zgłaszano zespół popromienny (RRS, ang. radiation recall syndrome). W przypadku wystąpienia RRS należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i (lub) PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W Tabeli 2 poniżej przedstawiono zarówno znane, jak i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

Substancja czynna i rodzaj interakcji	Interakcja – Zmiana AUC/Cmax ewerolimusu Stosunek średnichgeometrycznych (obserwowany zakres)	Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego
Silne inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol	AUC ↑15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5)Cmax ↑4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0)	Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Votubia i silnych inhibitorów nie jest zalecane.
Itrakonazol, posakonazol,worykonazol	Nie badano. Należy spodziewać się dużego wzrostu stężenia ewerolimusu.
Telitromycyna, klarytromycyna
Nefazodon
Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir,indynawir, nelfinawir
Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP
Erytromycyna	AUC ↑4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6)Cmax ↑2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5)	Należy zachować ostrożność, kiedy nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub PgP.Pacjenci znaczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC:U pacjentów, u których konieczne jest jednoczesne podanie umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 5 mg lub 2,5 mg na dobę. Nie ma danych klinicznych dotyczących takiego dostosowania dawkowania. W związku z różnicami między pacjentami, zalecane dostosowanie dawkowania może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów, dlatego też zaleca się ścisłą obserwację działań niepożądanych. W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 2 do 3 dni (przeciętny czas eliminacji większości najczęściej stosowanych umiarkowanych inhibitorów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości stosowanej przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego (patrz także Monitorowanie stężenia terapeutycznego w punkcie 4.2).
Imatynib	AUC ↑ 3,7-krotnieCmax ↑ 2,2-krotnie
Werapamil	AUC ↑3,5-krotnie (zakres 2,2-6,3)Cmax ↑2,3-krotnie (zakres 1,3-3,8)
Cyklosporyna, doustnie	AUC ↑2,7-krotnie (zakres 1,5-4,7)Cmax ↑1,8-krotnie (zakres 1,3-2,6)
Kannabidiol (inhibitor PgP)	AUC ↑2,5-krotnieCmax ↑2,5-krotnie
Flukonazol	Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
Diltiazem
Dronedaron	Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
Amprenawir, fosamprenawir	Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

		Pacjenci z SEGA związanym z TSC: U pacjentów wymagających jednoczesnego podania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP, dawkę dobową należy zmniejszyć o około 50%. Dalsze zmniejszenie dawki może być wymagane w celu kontrolowania działań niepożądanych (patrzpunkty 4.2 i 4.4). Minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić po co najmniej 1 tygodnu od rozpoczęcia podawania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP. W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 2 do 3 dni (przeciętny czas eliminacji większości najczęściej stosowanych umiarkowanych inhibitorów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości stosowanej przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego. Minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenićpo co najmniej 1 tygodniu później (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające naCYP3A4/PgP	Nie badano. Przewidywany wzrost AUC (znaczne zróżnicowanie wpływu).	Należy unikać jednoczesnego leczenia.
Silne oraz umiarkowane induktory CYP3A4/PgP
Ryfampicyna	AUC ↓63%(zakres 0-80%)Cmax ↓58% (zakres 10-70%)	Należy unikać równoczesnego podawania produktu leczniczego Votubia z silnymi induktorami CYP3A4.Pacjenciz naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC:Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie produktu leczniczego Votubia z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego Votubia z 10 mg/dobę nawet do 20 mg/dobę, etapami co5 mg lub mniej, podawanej w 4. i8. dniu następującej po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka produktu leczniczego Votubia spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Nie ma jednak danych klinicznychdotyczących takiej modyfikacji
Deksametazon	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Leki przeciwpadaczkowe(np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina)	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Efawirenz, newirapina	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony czas odwrócenia indukcji enzymów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości sprzed skojarzonego leczenia (patrz także Monitorowanie stężenia terapeutycznego w punkcie 4.2). Pacjenci z SEGA związanym z TSC: U pacjentów przyjmujących równocześnie silne induktory CYP3A4 może zajść konieczność zwiększenia dawki produktu leczniczego Votubia w celu osiągnięcia takiej samej ekspozycji jak u pacjentów nie przyjmujących silnych induktorów. Dawkowanie powinno być dostosowane w taki sposób, aby osiągnąć minimalne stężenie 5 do 15 ng/ml. Jeżeli stężenie wynosi poniżej 5 ng/ml, dobową dawkę można zwiększać o 2,5 mg co 2 tygodnie sprawdzając stężenie minimalne i oceniając tolerancję przed zwiększeniem dawki.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

Włączenie kolejnego jednocześnie stosowanego silnego induktora CYP3A4 nie musi powodować konieczności dodatkowego dostosowania dawki. Należy oznaczyć minimalne stężenie ewerolimusu po 2 tygodniach od włączenia dodatkowego induktora. W razie konieczności należy dostosować dawkę dokonując zmian o 2,5 mg, aby utrzymać docelowe stężenie minimalne. Zakończenie leczenia jednym z wielu silnych induktorów CYP3A4 może nie powodować konieczności dodatkowego dostosowania dawki. Należy oznaczyć minimalne stężenie ewerolimusu po 2 tygodniach od zakończenia leczenia jednym z wielu silnych induktorów CYP3A4. W razie przerwania leczenia wszystkimi silnymi induktorami należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony czas odwrócenia indukcji enzymów) przed

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

		przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości sprzed skojarzonego leczenia.Minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić 2 do 4 tygodni później, ponieważ należy uwzględnić czas naturalnego rozkładu indukowanychenzymów (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dziurawiec(Hypericum Perforatum)	Nie badano. Przewidywane duże zmniejszenie stężenia ewerolimusu.	Podczas leczenia produktem leczniczym Votubia nie należystosować preparatów zawierających dziurawiec.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego wrażliwegeo substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości C max midazolamu i 30% wzrost AUC (0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4 jelitowego przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

W badaniu EXIST-3 (badanie CRAD001M2304) ewerolimus powodował około 10% zwiększenie stężenia leków przeciwpadaczkowych przed podaniem ich dawki. Dotyczyło to takich leków przeciwpadaczkowych jak karbamazepina, klobazam oraz metabolit klobazamu, N-demetyloklobazam. Zwiększenie stężenia przed podaniem dawki tych leków przeciwpadaczkowych może nie mieć znaczenia klinicznego, ale można rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwpadaczkowych o wąskim indeksie terapeutycznym, np. karbamazepiny. Ewerolimus nie miał wpływu na stężenie przed podaniem dawki w przypadku leków przeciwpadaczkowych będących substratami CYP3A4 (klonazepamu, diazepamu, felbamatu i zonisamidu). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Interakcje

Szczepienia W trakcie leczenia produktem leczniczym Votubia odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie podawania produktu leczniczego Votubia. Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21. Powikłania radioterapii U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, we wstrzyknięciu lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, zupełną abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną, i (lub) podwiązanie jajników/nasieniowodów) w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tygodni po zakończeniu leczenia. W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem. Ciąża Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się podawania ewerolimusu kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozdrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. U samic szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity z łatwością przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Z tego względu kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u kobiet obserwowano wtórny brak miesiączki i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH) (patrz również punkt 5.3 niekliniczne obserwacje męskiego i żeńskiego układu rozrodczego). W oparciu o ustalenia niekliniczne, płodność mężczyzn i kobiet może być zagrożona podczas leczenia ewerolimusem (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Votubia wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem Votubia będą odczuwać zmęczenie.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Votubia oparty jest na trzech głównych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach III fazy kontrolowanych placebo, w tym w badaniach z okresami leczenia podwójnie zaślepionego i otwartego oraz na nierandomizowanym, otwartym, jednoramiennym badaniu II fazy (n=612, w tym 409 pacjentów w wieku <18 lat; mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 36,8 miesiąca [zakres od 0,5 do 83,2]).  EXIST-3 (CRAD001M2304): było to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie III fazy porównujące leczenie wspomagające z dużą i małą ekspozycją na ewerolimus (zakres małych stężeń minimalnych [LT] wynoszący 3-7 ng/ml [n=117] i zakres dużych stężeń minimalnych [HT] wynoszący 9-15 ng/ml [n=130]) z placebo (n=119) u pacjentów z opornymi na leczenie częściowymi napadami padaczkowymi w przebiegu TSC, otrzymujących 1 do 3 leków przeciwpadaczkowych.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania podwójnie zaślepionej fazy badania wyniosła 18 tygodni. Skumulowana mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Votubia (361 pacjentów, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę ewerolimusu) wyniosła 30,4 miesiąca (zakres od 0,5 do 48,8).  EXIST-2 (CRAD001M2302): było to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie III fazy z zastosowaniu ewerolimusu (n=79) w porównaniu z placebo (n=39) u pacjentów z TSC i naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki (n=113) lub sporadyczną limfangioleiomiomatozą (LAM) i naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki (n=5). Mediana czasu trwania zaślepionej fazy leczenia wyniosła 48,1 tygodni (zakres od 2 do 115) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Votubia oraz 45,0 tygodni (zakres od 9 do 115) u pacjentów otrzymujących placebo. Skumulowana mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Votubia (112 pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę ewerolimusu) wyniosła 46,9 miesiąca (zakres od 0,5 do 63,9).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

 EXIST-1 (CRAD001M2301): było to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie III fazy z ewerolimusem (n=78) w porównaniu z placebo (n=39) u pacjentów z TSC i SEGA, niezależnie od wieku. Mediana czasu trwania zaślepionej fazy leczenia wyniosła 52,2 tygodnie (zakres od 24 do 89) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia oraz 46,6 tygodni (zakres od 14 do 88) u pacjentów otrzymujących placebo. Skumulowana mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Votubia (111 pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę ewerolimusu) wyniosła 47,1 miesiąca (zakres od 1,9 do 58,3).  CRAD001C2485: było to prospektywne, otwarte, jednoramienne badanie II fazy z zastosowaniem ewerolimusu u pacjentów z SEGA (n=28). Mediana czasu ekspozycji wyniosła 67,8 miesięcy (zakres od 4,7 do 83,2).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Poniżej opisano zdarzenia niepożądane, uznane za związane ze stosowaniem produktu leczniczego Votubia (działania niepożądane), na podstawie przeglądu i oceny medycznej wszystkich zdarzeń niepożądanych zgłaszanych w powyższych badaniach. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi ≥1/10) zgromadzonymi z danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania są (w malejącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, gorączka, zapalenie nosogardzieli, biegunka, zakażenie górnych dróg oddechowych, wymioty, kaszel, wysypka, ból głowy, brak miesiączki, trądzik, zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok, nieregularne miesiączkowanie, zapalenie gardła, zmniejszony apetyt, zmęczenie, hipercholesterolemia i nadciśnienie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi 3. do 4. stopnia (częstość występowania ≥1%) były zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej, brak miesiączki, neutropenia, gorączka, nieregularne miesiączkowanie, hipofosfatemia, biegunka i zapalenie tkanki łącznej.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Stopnie nasilenia według CTCAE w wersji 3.0 i 4.03. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3. przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych na podstawie zbiorczych danych pochodzących od pacjentów leczonych ewerolimusem w trzech badaniach z TSC (w tym zarówno w badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, jak i otwartej przedłużonej fazie badania). Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości określone są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach z TSC

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc a, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok, zapalenie gardła
Często	Zapalenie ucha środkowego, zapalenie tkanki łącznej, paciorkowcowe zapalenie gardła, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zapalenie dziąseł
Niezbyt często	Półpasiec, posocznica, wirusowe zapalenie oskrzeli
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	Niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszony apetyt, hipercholesterolemia
Często	Hipertriglicerydemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność, agresja, drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy
Niezbyt często	Zaburzenia smaku
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Nadciśnienie
Często	Obrzęk limfatyczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Kaszel
Często	Krwawienie z nosa, zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Zapalenie jamy ustnej b, biegunka, wymioty
Często	Zaparcie, nudności, ból brzucha, wzdęcia, ból w obrębie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka c, trądzik
Często	Suchość skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, świąd, łysienie
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	Rozpad mięśni prążkowanych
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Białkomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Bardzo często	Brak miesiączki d, nieregularna menstruacja d
Często	Krwotok miesiączkowy, torbiel jajnika, krwotok z pochwy,
Niezbyt często	Opóźniona menstruacja d

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Gorączka, uczucie zmęczenia
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia hormonu luteinizującego, zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia we krwi hormonu pobudzającego pęcherzyk jajnikowy
Urazy, zatrucie i powikłania po zabiegach
Częstość nieznanae	Zespół przypominający radioterapię, nasilenie reakcji popromiennej
a W tym pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)b W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, aftowe owrzodzenia; (często) owrzodzenie języka, owrzodzenie warg i (niezbyt często) ból dziąseł, zapalenie językac W tym (bardzo często) wysypka; (często) wysypka rumieniowa, rumień i (niezbyt często) wysypka uogólniona, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka plamistad Częstość występowania przedstawiona na podstawie zbiorczych danych pochodzących od leczonych kobiet w wieku od 10 do 55 late Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym przypadków prowadzących do zgonu. Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji. W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (w tym przypadków prowadzących do zgonu), białkomoczem i zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych ewerolimus był związany z występowaniem krwotoku. W rzadkich przypadkach, u pacjentów onkologicznych zdarzenia te kończyły się zgonem (patrz punkt 4.4). Nie zgłaszano poważnych przypadków krwotoku nerkowego u pacjentów z TSC.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się zgonem pacjenta (patrz punkt 4.4). Inne istotne działania niepożądane obserwowane dodatkowo w badaniach klinicznych z obszaru onkologii oraz w spontanicznych zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu to niewydolność serca, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zaburzenia gojenia się ran oraz hiperglikemia. W badaniach klinicznych i spontanicznych zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano obrzęk naczynioruchowy przy jednoczesnym i bez jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniu II fazy, 22 z 28 pacjentów z SEGA było w wieku poniżej 18. roku życia i w badaniu III fazy, 101 z 117 pacjentów z SEGA było w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

W głównym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z opornymi na leczenie napadami padaczkowymi w przebiegu TSC, 299 z 366 pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Rodzaj, częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u dzieci i młodzieży były ogólnie takie same, jak obserwowane u pacjentów dorosłych, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane z większą częstością i nasileniem u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Łącznie u 49 ze 137 pacjentów (36%) w wieku <6 lat wystąpiły zakażenia stopnia 3. i 4., w porównaniu z 53 z 272 pacjentów (19%) w wieku od 6 do <18 lat i 27 z 203 pacjentów (13%) w wieku  18 lat. Zgłoszono dwa przypadki zgonu spowodowanego zakażeniem wśród 409 pacjentów w wieku <18 lat otrzymujących ewerolimus. Osoby w podeszłym wieku W łączonej, populacji onkologicznej, ocenianej pod względem bezpieczeństwa 37% pacjentów leczonych evrolimusem było w wieku ≥65 lat.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Działania niepożądane

Liczba pacjentów onkologicznych, u których wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat (20% w porównaniu z 13%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc (w tym śródmiąższowa choroba płuc), uczucie zmęczenia, duszność i zapalenie błony śluzowej żołądka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dane na temat przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do 70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję w populacji pacjentów dorosłych. W przypadku podejrzewania przedawkowania ewerolimusu należy oznaczyć stężenie produktu leczniczego we krwi. W każdym przypadku przedawkowania należy stosować ogólne środki wspomagające. Uważa się, że ewerolimus nie podlega dializie w znaczącym stopniu (w ciągu 6 godzin hemodializy zostało usunięte mniej niż 10%). Dzieci i młodzież Ograniczona liczba dzieci podlegała ekspozycji na dawki większe niż 10 mg/m² pc./dobę. W wymienionych przypadkach nie obserwowano objawów ostrej toksyczności.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EG02 Mechanizm działania Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Ewerolimus może zmniejszać stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). U pacjentów z TSC, leczenie ewerolimusem zwiększa stężenie VEGF-A i zmniejsza stężenie VEGF-D.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo . Dwa główne regulatory szlaku sygnałowego mTORC1 to geny supresorowe TSC1 i TSC2 (kompleks stwardnienia guzowatego 1 i 2). Utrata TSC1 lub TSC2 prowadzi do zwiększonej ilości białka rheb-GTP, GTPazy należącej do rodziny białek ras, która bierze udział w reakcjach z kompleksem mTORC1 powodując jego aktywację. Aktywacja mTORC1 prowadzi do uruchomienia szlaku przekazywania sygnałów znajdującego się poniżej kinazy, m.in. aktywacji kinaz S6. W TSC, mutacja dezaktywnująca w genie TSC1 lub TSC2 prowadzi do rozwoju guzów typu hamartoma w całym organizmie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany z TSC EXIST-2 (badanie CRAD001M2302), randomizowane, kontrolowane badanie III fazy zostało przeprowadzone w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Votubia u pacjentów z TSC i naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wymaganym kryterium włączenia do badania była obecność co najmniej jednej zmiany o typie naczyniakomięśniakotłuszczaka o najdłuższej średnicy ≥3 cm określonej w badaniu TK/MRI (na podstawie oceny miejscowej pracowni radiologicznej). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był wskaźnik odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka, określany przez centralną pracownię radiologiczną. Analizę stratyfikowano z uwzględnieniem zastosowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy w chwili randomizacji (tak/nie). Do najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych należał czas do progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka oraz wskaźnik odpowiedzi w odniesieniu do zmian skórnych. Łącznie zrandomizowano 118 pacjentów, 79 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia w dawce 10 mg na dobę i 39 do grupy placebo.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wyniosła 31 lat (zakres: 18 do 61 lat; w chwili włączenia do badania 46,6% pacjentów miało mniej niż 30 lat),33,9% stanowili mężczyźni i 89,0% było rasy kaukaskiej. Spośród pacjentów włączonych do badania u 83,1% występowały naczyniakomięśniakotłuszczaki ≥4 cm (28,8% ≥8 cm), u 78,0% pacjentów stwierdzono obustronne naczyniakomięśniakotłuszczaki a u 39,0% wykonano wcześniej embolizację nerki/nefrektomię; u 96,6% pacjentów w chwili rozpoczynania badania stwierdzano zmiany skórne, a u 44,1% występowały docelowe SEGA (przynajmniej jeden SEGA o najdłuższej średnicy ≥1 cm). Wyniki badania wykazały, że pierwszorzędowy cel, którym była najlepsza całkowita odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka został osiągnięty w odniesieniu do wskaźników najlepszej całościowej odpowiedzi wynoszących 41,8% (95% CI: 30,8; 53,4) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia w porównaniu z 0% (95% CI: 0,0; 9,0) w grupie otrzymującej placebo (p<0,0001) (Tabela 4).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci początkowo leczeni placebo mogli zmienić leczenie na ewerolimus w chwili progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka i po stwierdzeniu, że leczenie ewerolimusem było lepsze niż leczenie placebo. W chwili przeprowadzania analizy końcowej (4 lata po randomizacji ostatniego pacjenta) mediana czasu ekspozycji na ewerolimus wyniosła 204,1 tygodnie (zakres od 2 do 278). Wskaźnik najlepszej całościowej odpowiedzi ze strony naczyniakomięśniakotłuszczaka wzrósł do 58,0% (95% CI: 48,3, 67,3) przy wskaźniku stabilizacji choroby wynoszącym 30,4% (Tabela 4). Wśród pacjentów leczonych ewerolimusem podczas badania nie zgłoszono żadnych przypadków nefrektomii związanej z obecnością naczyniakomięśniakotłuszczaka i tylko jeden przypadek embolizacji naczyń nerkowych. Tabela 4 EXIST-2 - Odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna3		Analizakońcowa4
	Votubia	Placebo	Wartość p	Votubia
	n=79	n=39		n=112
Analiza pierwotna
Wskaźnik odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka 1,2 –%	41,8	0	<0,0001	58,0
95% CI	30,8, 53,4	0,0, 9,0		48,3, 67,3
Najlepsza całościowa odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka – %
Odpowiedź	41,8	0		58,0
Stabilizacja choroby	40,5	79,5		30,4
Progresja	1,3	5,1		0,9
Ocena nie jest możliwa	16,5	15,4		10,7
1 Według niezależnej oceny centralnej pracowni radiologicznej2 Odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka została potwierdzona w powtórnym badaniu obrazowym. Odpowiedź definiowano jako: ≥50% zmniejszenie sumarycznej objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka względem stanu wyjściowego oraz dodatkowo brak nowego naczyniakomięśniakotłuszczaka o wymiarze ≥1 cm w najdłuższej średnicy oraz brak zwiększenia objętości nerek o >20% względem nadiru oraz brak krwawienia ≥2 stopnia związanego z obecnością naczyniakomięśniakotłuszczaka.3 Analiza pierwotna okresu leczenia badania podwójnie ślepej próby4 Analiza końcowa obejmuje pacjentów, którzy zmienili leczenie po wcześniejszym stosowaniu placebo; mediana czasu trwania ekspozycji na ewerolimus wyniosła 204,1 tygodni

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analogiczne efekty leczenia w odniesieniu do odsetka odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka były obserwowane we wszystkich ocenianych podgrupach (tj. w podgrupie stosującej leki przeciwpadaczkowe pobudzające enzymy w porównaniu z pacjentami niestosującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy, w podgrupach wyróżnionych ze względu na płeć, wiek i rasę) w pierwotnej analizie skuteczności. W analizie końcowej zmniejszenie objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka uległo poprawie po dłuższym leczeniu produktem leczniczym Votubia. W tygodniu 12., 96. i 192. obserwowano  30% zmniejszenie objętości odpowiednio u 75,0%, 80,6% i 85,2% leczonych pacjentów. Podobnie, w tych samych punktach czasowych obserwowano  50% zmniejszenie objętości odpowiednio u 44,2%, 63,3% i 68,9% leczonych pacjentów.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wystąpienia progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka wyniosła 11,4 miesięcy w grupie placebo, a w grupie ewerolimusu nie została osiągnięta (HR 0,08; 95% CI: 0,02; 0,37; p<0,0001). Progresję obserwowano u 3,8% pacjentów w grupie ewerolimusu w porównaniu do 20,5% w grupie placebo. Szacowany wskaźnik braku progresji wyniósł 98,4% w grupie ewerolimusu oraz 83,4% w grupie placebo. W analizie końcowej mediana czasu do progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka nie została osiągnięta. Progresję naczyniakomięśniakotłuszczaka obserwowano u 14,3% pacjentów. Szacowany wskaźnik braku progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka po 24 miesiącach i 48 miesiącach wyniósł odpowiednio 91,6% i 83,1%. W analizie pierwotnej obserwowane odsetki odpowiedzi ze strony zmian skórnych wyniosły 26,0% (95% CI: 16,6; 37,2) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia oraz 0% (95% CI: 0,0; 9,5) w grupie otrzymującej placebo (p=0,0002).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie końcowej odsetek odpowiedzi ze strony zmian skórnych wzrósł do 68,2% (95% CI: 58,5, 76,9), przy czym jeden pacjent zgłosił potwierdzoną całkowitą odpowiedź kliniczną ze strony zmian skórnych, a u żadnego pacjenta nie doszło do progresji choroby jako najlepszej odpowiedzi na leczenie. W analizie eksploracyjnej pacjentów z TSC z naczyniakomięśniakotłuszczakiem i jednocześnie z SEGA, wskaźnik odpowiedzi ze strony SEGA (odsetek pacjentów z  50% zmniejszeniem objętości docelowych zmian względem stanu wyjściowego przy braku progresji) wyniósł 10,3% w grupie otrzymującej ewerolimus w analizie pierwotnej (w porównaniu z brakiem odpowiedzi zgłaszanym u 13 pacjentów losowo przydzielonych do grupy placebo ze zmianą SEGA na początku badania) i wzrósł do 48,0% w analizie końcowej. Analiza post hoc podgrup badania EXIST-2 (badanie CRAD001M2302) przeprowadzona w chwili dokonywania analizy pierwotnej wykazała, że odsetek odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka był zmniejszony poniżej progu 5 ng/ml (Tabela 5).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 EXIST-2 - Odsetki odpowiedzi ze strony naczyniakomięśniakotłuszczaka w zależności od stężenia C min uśrednionego w czasie, w analizie pierwotnej

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cmin uśrednione w czasie	Liczba pacjentów	Odsetek odpowiedzi	95% przedział ufności
≤5 ng/ml	20	0,300	0,099; 0,501
>5 ng/ml	42	0,524	0,373; 0,675
Różnica1		-0,224	-0,475; 0,027
1 Różnica to „≤5 ng/ml” minus „>5 ng/ml”

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SEGA w przebiegu TSC Badanie III fazy z udziałem pacjentów z SEGA EXIST-1 (Badanie CRAD001M2301) randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie III fazy porównujące produkt leczniczy Votubia z placebo u pacjentów z SEGA, niezależnie od wieku. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia lub do grupy otrzymującej placebo. Kryterium włączenia do badania była obecność co najmniej jednej zmiany SEGA o najdłuższej średnicy ≥1,0 cm, określanej w badaniu MRI (na podstawie oceny miejscowej pracowni radiologicznej). Ponadto, włączenie do badania wymagało obecności dowodów na wzrost SEGA w seryjnie wykonywanych badaniach radiologicznych, obecności nowej zmiany o wielkości ≥1 cm w najdłuższym wymiarze bądź nowo rozpoznanego wodogłowia lub jego pogorszenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym był wskaźnik odpowiedzi SEGA, określany przez niezależną, centralną pracownię radiologiczną.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizę stratyfikowano z uwzględnieniem zastosowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy w chwili randomizacji (tak/nie). Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi, przedstawionymi w kolejności oceny, były: bezwzględna zmiana częstości występowania wszystkich napadów w 24-godzinnym badaniu EEG względem stanu wyjściowego do 24. tygodnia, czas do progresji SEGA oraz wskaźnik odpowiedzi w odniesieniu do zmian skórnych. Łącznie zrandomizowano 117 pacjentów, 78 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia i 39 do grupy placebo. Obie grupy badane były na ogół zrównoważone pod względem parametrów demograficznych i wyjściowej charakterystyki choroby oraz wcześniejszego stosowania leków przeciw SEGA. W całej populacji, 57,3% pacjentów stanowili mężczyźni i 93,2% należało do rasy kaukaskiej.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku całej populacji wynosiła 9,5 lat (zakres wieku grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia: 1,0 do 23,9; zakres wieku grupy otrzymującej placebo: 0,8 do 26,6), 69,2% pacjentów miało 3 do <18 lat i 17,1% miało <3 lat w chwili włączenia do badania. Spośród pacjentów włączonych do badania u 79,5% występowały obustronne SEGA, u 42,7% stwierdzano ≥2 docelowe zmiany SEGA, u 25,6% pacjentów stwierdzano wzrost guza w niższej powierzchni komory, u 9,4% pacjentów stwierdzano dowody na głębokie zacieki miąższowe, u 6,8% pacjentów występowało wodogłowie potwierdzone radiologicznie, a 6,8% pacjentów było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu w związku z SEGA; u 94,0% pacjentów w chwili rozpoczynania badania stwierdzano zmiany skórne, a u 37,6% występowały zmiany naczyniakomięśniakotłuszczakowe nerki (co najmniej jeden naczyniakomięśniakotłuszczak o najdłuższej średnicy ≥1 cm).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia wyniosła 9,6 miesięcy (zakres: 5,5 do 18,1) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Votubia oraz 8,3 (zakres: 3,2 do 18,3) miesiące u pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki wskazują na przewagę produktu leczniczego Votubia nad placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli najlepszej całkowitej odpowiedzi SEGA (p<0,0001). Wskaźniki odpowiedzi wyniosły 34,6% (95% CI: 24,2; 46.2) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia w porównaniu z 0% (95% CI: 0,0; 9,0) w grupie placebo (Tabela 6). Ponadto, u wszystkich 8 pacjentów z grupy produktu leczniczego Votubia z radiologicznymi dowodami na występowanie wodogłowia w chwili rozpoczynania badania stwierdzono zmniejszenie objętości komór. Pacjenci początkowo leczeni placebo mogli zmienić leczenie na ewerolimus w chwili progresji SEGA oraz po stwierdzeniu, że leczenie ewerolimusem jest lepsze od leczenia placebo.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymujący przynajmniej jedną dawkę ewerolimusu podlegali obserwacji aż do przerwania przyjmowania produktu leczniczego lub ukończenia badania. W chwili przeprowadzania końcowej analizy mediana czasu ekspozycji u wszystkich tych pacjentów wyniosła 204,9 tygodni (zakres od 8,1 do 253,7). Wskaźnik najlepszej całościowej odpowiedzi SEGA wzrósł do 57,7% (95% CI: 47,9; 67,0) w analizie końcowej. Żaden pacjent nie wymagał interwencji chirurgicznej z powodu SEGA przez cały czas trwania badania. Tabela 6 EXIST-1 – Odpowiedź SEGA

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna3		Analiza końcowa4
	Votubia	Placebo	Wartośćp	Votubia
	n=78	n=39		n=111
Wskaźnik odpowiedzi SEGA1,2 - (%)	34,6	0	<0,0001	57,7
95% CI	24,2; 46,2	0,0; 9,0		47,9; 67,0
Najlepsza całościowa odpowiedź SEGA - (%)
Odpowiedź	34,6	0		57,7
Stabilizacja choroby	62,8	92,3		39,6
Progresja	0	7,7		0
Ocena nie jest możliwa	2,6	0		2,7
1 według niezależnej oceny centralnej pracowni radiologicznej2 odpowiedź SEGA została potwierdzona w powtórnym badaniu obrazowym. Odpowiedź definiowano jako: ≥50% zmniejszenie sumarycznej objętości SEGA względem stanu wyjściowego oraz dodatkowo brak jednoznacznego pogorszenia zmian SEGA niebędących zmianami docelowymi oraz dodatkowo brak nowych SEGA wielkości ≥1 cm w najdłuższym wymiarze oraz dodatkowo brak nowego rozpoznania wodogłowia lub jego pogorszenia.3 Analiza pierwotna przeprowadzona dla podwójnie zaślepionej fazy badania4 W analizie końcowej uwzględniono pacjentów, którzy wcześniej byli w grupie placebo; mediana czasu ekspozycji na ewerolimus to 204,9 tygodnie.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analogiczne efekty leczenia były obserwowane we wszystkich ocenianych podgrupach (tj. w podgrupie stosującej leki przeciwpadaczkowe pobudzające enzymy w porównaniu z pacjentami niestosującymi leków przeciwpadaczkowcyh pobudzających enzymy, w podgrupach wyróżnionych ze względu na płeć i wiek) w analizie pierwotnej. W podwójnie zaślepionej fazie badania zmniejszenie się objętości SEGA było widoczne w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia produktem leczniczym Votubia: u 29,7% (22/74) pacjentów odnotowano zmniejszenie objętości o  50%, a u 73,0% (54/74) odnotowano zmniejszenie objętości o ≥30%. Trwałe zmniejszenie było wyraźne w 24. tygodniu, u 41,9% (31/74) pacjentów odnotowano zmniejszenie o  50%, a u 78,4% (58/74) pacjentów odnotowano ≥30% zmniejszenie objętości SEGA. W populacji badania leczonej ewerolimusem (n=111), obejmującej pacjentów, z wcześniejszej grupy placebo, odpowiedź ze strony guza, której początek obserwowano już po 12 tygodniach leczenia ewerolimusem, utrzymywała się w późniejszych punktach czasowych.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% zmniejszenie objętości SEGA wyniósł 45,9% (45/98) i 62,1% (41/66) w tygodniu 96. i 192. po rozpoczęciu leczenia ewerolimusem. Podobnie, odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 30% zmniejszenie objętości SEGA wyniósł 71,4% (70/98) i 77,3% (51/66) w tygodniu 96. i 192. po rozpoczęciu leczenia ewerolimusem. Analiza najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego, zmiany częstości napadów, nie dała jednoznacznych wyników; dlatego mimo, iż dla dwóch kolejnych drugorzędowych punktów końcowych wyniki (czas do progresji SEGA i wskaźnik odpowiedzi ze strony zmian skórnych) były pozytywne, nie mogły one zostać formalnie uznane za statystycznie znamienne. Mediana czasu do wystąpienia progresji SEGA według niezależnej oceny centralnej pracowni radiologicznej nie została osiągnięta w żadnej z badanych grup. Progresję obserwowano wyłącznie w grupie placebo (15,4%; p=0,0002).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacowany wskaźnik braku progresji po 6 miesiącach wyniósł 100% w grupie produktu leczniczego Votubia oraz 85,7% w grupie placebo. Długotrwała obserwacja pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej ewerolimusem i pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy następnie przeszli na leczenie ewerolimusem wykazała trwałość odpowiedzi. W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej, produkt leczniczy Votubia wykazał znaczącą klinicznie poprawę odpowiedzi ze strony zmian skórnych (p=0,0004), przy wskaźnikach odpowiedzi wynoszących 41,7% (95% CI: 30,2; 53,9) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia oraz 10,5% (95% CI: 2,9; 24,8) w grupie otrzymującej placebo. W chwili przeprowadzania analizy końcowej, wskaźnik odpowiedzi ze strony zmian skórnych wzrósł do 58,1% (95% CI: 48,1; 67,7). Badanie II fazy z udziałem pacjentów z SEGA Przeprowadzono prospektywne badanie II fazy (CRAD001C2485), bez grupy kontrolnej, w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Votubia u pacjentów z SEGA.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do udziału w badaniu konieczne było radiologiczne potwierdzenie wzrostu SEGA. Pierwszorzędowym punktem końcowym w zakresie skuteczności badania była zmiana objętości SEGA podczas głównej 6-miesięcznej fazy leczenia, stwierdzana na podstawie niezależnej oceny radiologicznej. Po głównej fazie leczenia pacjenci mogli wziąć udział w fazie przedłużonej badania, w której objętość SEGA oceniano co 6 miesięcy. Podsumowując, 28 pacjentów było leczonych produktem leczniczym Votubia; mediana wieku wynosiła 11 lat (zakres od 3 do 34); 61% osób badanych było płci męskiej; 86% osób badanych należało do rasy kaukaskiej. U 13 (46%) pacjentów stwierdzono wtórne mniejsze SEGA, w tym 12 guzów położonych w komorze po stronie przeciwnej. Pierwotna objętość SEGA zmniejszyła się w 6. miesiącu w porównaniu do rozmiarów wyjściowych (p<0,001 [patrz Tabela 7]). U żadnego pacjenta nie obserwowano powstawania nowych zmian, nasilenia wodogłowia lub zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Żaden pacjent nie wymagał chirurgicznego usunięcia SEGA lub innego rodzaju leczenia z powodu SEGA. Tabela 7 Zmiana pierwotnej objętości SEGA w czasie

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objętość SEGA (cm3)	Niezależna ocena centralna
	Pomiarpoczątkowy n=28	6miesięcy n=27	12miesięcy n=26	24miesiące n=24	36miesięcy n=23	48miesięcy n=24	60miesięcy n=23
Pierwotna objętość guza
Mediana(odchylenie standardowe)	2,45(2,813)	1,33(1,497)	1,26(1,526)	1,19(1,042)	1,26(1,298)	1,16(0,961)	1,24(0,959)
Median	1,74	0,93	0,84	0,94	1,12	1,02	1,17
Zakres	0,49 - 14,23	0,31 - 7,98	0,29 - 8,18	0,20 - 4,63	0,22 - 6,52	0,18 - 4,19	0,21 - 4,39
Zmniejszenie w porównaniu z pomiarem początkowym
Mediana(odchylenie standardowe)		1,19(1,433)	1,07(1,276)	1,25(1,994)	1,41(1,814)	1,43(2,267)	1,44(2,230)
Mediana		0,83	0,85	0,71	0,71	0,83	0,50
Zakres		0,06 - 6,25	0,02 - 6,05	-0,55 - 9,60	0,15 - 7,71	0,00 - 10,96	-0,74 - 9,84
Procentowe zmniejszenie w porównaniu z pomiarem początkowym, n (%)
≥50%		9 (33,3)	9 (34,6)	12 (50,0)	10 (43,5)	14 (58,3)	12 (52,2)
≥30%		21 (77,8)	20 (76,9)	19 (79,2)	18 (78,3)	19 (79,2)	14 (60,9)
>0%		27(100,0)	26(100,0)	23 (95,8)	23 (100,0)	23(95,8)	21(91,3)
Brakzmian		0	0	0	0	1 (4,2)	0
Wzrostguza		0	0	1 (4,2)	0	0	2 (8,7)

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczenie i spójność wyników pierwszej analizy zostały potwierdzone - zmianą objętości pierwotnych guzów SEGA na podstawie oceny dokonywanej przez badaczy (p<0,001); u 75,0% pacjentów i 39,3% pacjentów zaobserwowano zmniejszenie o odpowiednio ≥30% i ≥50%; - zmianą całkowitej objętości SEGA oceniana na podstawie niezależnej oceny centralnej (p<0,001) lub na podstawie oceny przeprowadzanej przez badaczy (p<0,001). U jednego z pacjentów spełnione zostały ustalone wcześniej kryteria powodzenia leczenia (zmniejszenie objętości SEGA o ponad 75%) i jego udział w badaniach został okresowo wstrzymany; jednak na kolejnym badaniu po 4,5 miesiąca zauważono ponowny wzrost guza i leczenie zostało wznowione. Mediana czasu trwania 67,8 miesiąca (zakres: 4,7-83,2) w badaniu kontynuowanym długofalowo wykazała trwałą skuteczność. Inne badania Zapalenie jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia (patrz punkt 4.4 i 4.8).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu z jedną grupą terapeutyczną przeprowadzonym po wprowadzeniu leku do obrotu z udziałem kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi (n=92) stosowano miejscowe leczenie bezalkoholowym doustnym roztworem deksametazonu o stężeniu 0,5 mg/5 ml w postaci płynu do płukania jamy ustnej (4 razy na dobę przez pierwsze 8 tygodni), od chwili rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Afinitor (ewerolimus w dawce 10 mg/dobę) w skojarzeniu z eksemestanem (w dawce 25 mg/dobę), aby zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia ≥2. po 8 tygodniach wyniosła 2,4% (n=2/85 pacjentek, u których możliwe było dokonanie oceny), co było wartością mniejszą niż odsetek zgłaszany w przeszłości. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia 1. wyniosła 18,8% (n=16/85) i nie zgłaszano żadnych przypadków zapalenia jamy ustnej o 3. lub 4. stopniu nasilenia.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania w tym badaniu był spójny z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla ewerolimusu we wskazaniach onkologicznych i w stwardnieniu guzowatym (TSC), z wyjątkiem nieznacznie zwiększonej częstości występowania kandydozy jamy ustnej, którą zgłaszano u 2,2% (n=2/92) pacjentek. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Votubia we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z naczyniakomięśniakotłuszczakiem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Votubia w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z oporną na leczenie padaczką w przebiegu TSC (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu C max po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 godzinę. Wartość C max jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych pacjentów, pokarmy bogate w tłuszcze zmniejszały ogólnoustrojową ekspozycję na produkt leczniczy Votubia w dawce 10 mg w postaci tabletek (mierzoną wartością pola pod krzywą stężeń, AUC) o 22%, a maksymalne stężenie we krwi C max o 54%. Pokarmy ubogie w tłuszcze zmniejszały AUC o 32%, a C max o 42%. U osób zdrowych przyjmujących produkt leczniczy Votubia w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w pojedynczej dawce 9 mg (3 x 3 mg), bogatotłuszczowe posiłki spowodowały zmniejszenie AUC o 11,7%, a maksymalne stężenie we krwi C max o 59,8%.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niskotłuszczowe posiłki powodowały zmniejszenie AUC o 29,5%, a C max o 50,2%. Mimo to, jedzenie nie miało wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu po fazie wchłaniania, po 24 godzinach od przyjęcia dawki produktu leczniczego w dowolnej postaci. Względna biodostępność/biorównoważność W badaniu względnej biodostępności wielkość AUC 0-inf 5 tabletek ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w postaci zawiesiny rozpuszczonej w wodzie była równoważna z 5 tabletkami ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci, natomiast C maks 5 tabletek ewerolimusu w dawce 1 mg podanych w postaci zawiesiny stanowiło 72% C maks 5 tabletek ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci. W badaniu biorównoważności wielkość AUC 0-inf tabletki 5 mg do sporządzania zawiesiny doustnej podawanej w postaci zawiesiny w wodzie była równoważna AUC 0-inf 5 tabletek ewerolimusu w dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci, a C maks tabletki 5 mg do sporządzania zawiesiny doustnej podanej w postaci zawiesiny stanowiło 64% stężenia C maks 5 tabletek ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Stosunek stężenia ewerolimusu we krwi do stężenia w osoczu, zależny od stężenia w zakresie dawek od 5 do 5 000 ng/ml, wyniósł od 17% do 73%. Około 20% stężenia ewerolimusu we krwi pełnej zawiera się w osoczu pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym Votubia w dawce 10 mg/dobę. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 74% zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, objętość dystrybucji V d wyniosła 191 L dla kompartmentu centralnego i 517 L dla kompartmentu obwodowego. Niekliniczne badania u szczurów wykazują:  Szybkie zwiększenie stężenia ewerolimusu w mózgu po powolnym przenikaniu  Radioaktywne metabolity [3H] ewerolimusu nie przekraczają znacząco bariery krew-mózg  Penetrację mózgu zależną od dawki ewerolimusu, która jest zgodna z hipotezą przenikania do komórek śródbłonka naczyń włosowatych mózgu  Jednoczesne podawanie inhibitoru PgP, cyklosporyny, zwiększa ekspozycję ewerolimusu w korze mózgowej, co jest jednoznaczne z zahamowaniem PgP bariery krew-mózg.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak danych klinicznych dotyczących przenikania ewerolimusu do ludzkiego mózgu. Badania niekliniczne u szczurów wykazały wnikanie do mózgu zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Metabolizm Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po podaniu doustnym, ewerolimus jest głównym związkiem obecnym we krwi. W ludzkiej krwi zidentyfikowano sześć głównych metabolitów substancji ewerolimus, m.in. trzy monohydroksylowe pochodne ewerolimusu, dwa produkty hydrolityczne z otwartymi łańcuchami i postać ewerolimusu sprzężonego z fosfatydylocholiną. Wymienione metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności. Wykazywały one aktywność około 100 razy mniejszą niż ewerolimus. W związku z tym, uważa się, że ewerolimus jest głównie odpowiedzialny za całość aktywności farmakologicznej. Eliminacja Średni klirens pozorny ewerolimusu po podaniu dawki 10 mg/dobę u pacjentów z zaawansowanym nowotworem litym wyniósł 24,5 L/h. Średni okres półtrwania ewerolimusu wynosi około 30 godzin.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wydalania ewerolimusu u pacjentów z rakiem, jednak dostępne są dane z badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów po zabiegach przeszczepienia. Po podaniu jednej dawki ewerolimusu znakowanego izotopowo w połączeniu z cylosporyną 80% radioaktywnej substancji znaleziono w kale, a 5% zostało wydalone z moczem. W moczu i kale nie wykryto leku w postaci niezmienionej. Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi AUC 0-γ w stanie stacjonarnym było proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg na dobę. Stan stacjonarny osiągano w ciągu 2 tygodni. Wartości C max są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 mg do 10 mg. T max występuje od 1 do 2 godzin po podaniu. Stwierdzono znaczącą korelację pomiędzy AUC 0-γ oraz minimalnym stężeniem w stanie stacjonarnym, przed podaniem kolejnej dawki leku.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i farmakokinetyka produktu leczniczego Votubia były oceniane w dwóch badaniach z podaniem pojedynczej doustnej dawki produktu leczniczego Votubia w postaci tabletek 8 i 34 dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby i porównane z działaniem leku u osób z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia AUC ewerolimusu podanego 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) wzrosła dwukrotnie w porównaniu z 8 pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. W drugim badaniu z udziałem 34 pacjentów z innym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi odnotowano 1,6-krotny; 3,3-krotny oraz 3,6-krotny wzrost ekspozycji na lek (tzn. AUC 0-inf ) odpowiednio u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Symulacje dotyczące farmakokinetyki po podaniu wielokrotnych dawek leku podtrzymują zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie klasyfikacji w skali Child-Pugh. Na podstawie wyników osiągniętych z dwóch badań, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 170 pacjentów z zaawansowanym rakiem litym nie wykryto znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu. Zaburzenia czynności nerek po przeszczepieniu (klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływały na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym przeszczepieniu. Dzieci i młodzież U pacjentów z SEGA stężenie C min ewerolimusu było w przybliżeniu proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 1,35 mg/m 2 do 14,4 mg/m 2 .

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z SEGA średnia geometryczna wartości C min znormalizowanych dla dawki wyrażonej w mg/m 2 u pacjentów w wieku <10 lat oraz 10-18 lat była mniejsza odpowiednio o 54% i 40% niż u osób dorosłych (>18 lat). Sugeruje to, że klirens ewerolimusu był większy u pacjentów młodszych. Ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku <3 lat (n=13) wskazują, że klirens znormalizowany na BSA jest około dwa razy większy u pacjentów o małym BSA (BSA wynoszące 0,556 m 2 pc.) niż u dorosłych. Dlatego uznaje się, że stan równowagi dynamicznej może być osiągnięty wcześniej u pacjentów w wieku <3 lat (patrz punkt 4.2 zalecenia dotyczące dawkowania). Nie przeprowadzono badań nad farmakokinetyką ewerolimusu u pacjentów w wieku poniżej 1. roku życia. Istnieją jednak doniesienia, że w chwili narodzin aktywność CYP3A4 jest zmniejszona i zwiększa się w pierwszym roku życia, co mogłoby mieć wpływ na klirens w tej populacji pacjentów.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej, obejmująca 111 pacjentów z SEGA w wieku od 1,0 do 27,4 lat (w tym 18 pacjentów wieku od 1 do poniżej 3 lat z BSA od 0,42 m 2 do 0,74 m 2 ) wykazała, że u młodszych pacjentów klirens znormalizowany względem BSA jest na ogół wyższy. Symulacje modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że aby uzyskać C min w zakresie od 5 do 15 ng/ml u pacjentów w wieku poniżej 3. roku życia, należałoby zastosować dawkę początkową wynoszącą 7 mg/m 2 pc. Z tego względu u pacjentów w wieku od 1 do poniżej 3 lat z SEGA zaleca się podanie wyższej dawki początkowej w wysokości 7 mg/m 2 pc. (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem nie wykryto znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu podanego doustnie. Przynależność etniczna Klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest podobny u pacjentów pochodzenia japońskiego i pacjentów rasy białej z podobną czynnością wątroby.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W analizie właściwości farmakokinetycznych wykazano, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepieniu.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, miniaturowych świń, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi były układy rozrodcze samców i samic (zwyrodnieniowe zmiany w jądrach, zmniejszona zawartość plemników w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków; płuca (zwiększona liczba makrofagów w pęcherzykach płucnych) szczurów i myszy; trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek zewnątrzwydzielniczych odpowiednio u małp i świnek miniaturowych oraz zwyrodnienie komórek Langerhansa u małp) oraz oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki) - tylko u szczurów. U szczurów (nasilenie powstawania lipofuscyny wraz z wiekiem w nabłonku cewek nerkowych zwiększa się w wodonerczu) i u myszy (zaostrzenie stanu wcześniej istniejących zmian) zaobserwowano nieznaczne zmiany w obrębie nerek. Nie obserwowano toksyczności w obrębie nerek u małp i miniaturowych świń.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ewerolimus wydaje się zaostrzać stan chorób współistniejących (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp, zakażenie żołądka i jelit miniaturowych świń kokcydiami, zmiany skórne u myszy i małp). Opisane wyżej przypadki obserwowano na ogół przy ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek terapeutycznych lub powyżej tego zakresu, poza przypadkami u szczurów, które wystąpiły poniżej dawek terapeutycznych ze względu na wysoką dystrybucję wewnątrz tkanek. W badaniu płodności samców szczurów, morfologia jąder była zmieniona po dawce 0,5 mg/kg mc. I większej; po 5 mg/kg mc. zmniejszona była ruchliwość plemników, liczba plemników, stężenie testosteronu w osoczu. Dawki te mieszczą się w zakresie terapeutycznym i ograniczają płodność samców. Udowodniono odwracalność tego stanu. Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność samic.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak doustne dawki ewerolimusu podane samicom szurów wynoszące ≥0,1 mg/kg (około 4% AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) skutkowały zwiększeniem liczby poronień. Ewerolimus przenikał przez łożysko i wykazywał działanie toksyczne na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał toksyczność dla zarodka i płodu po ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej zakresu terapeutycznego, co odzwierciedlała śmiertelność i zmniejszona masa płodów. Ryzyko wystąpienia zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np. rozszczepu mostka) wzrosło po dawce 0,3 i 0,9 mg/kg mc. U królików działanie toksyczne na zarodki objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji. Objawy toksyczności ogólnoustrojowej w badaniach nad toksycznym wpływem na młode szczury obejmowały mniejszy przyrost masy ciała, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu oraz opóźnienie wystąpienia kluczowych momentów rozwojowych; objawy ustępowały całkowicie lub częściowo po przerwaniu podawania produktu leczniczego.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wydaje się, że nie ma znaczących różnic dotyczących wrażliwości młodych zwierząt na działania niepożądane ewerolimusu w porównaniu z dorosłymi, prawdopodobnie z wyjątkiem zmian w soczewce charakterystycznych dla szczurów (młode zwierzęta wydają się bardziej podatne). Badania dotyczące toksyczności z udziałem młodych małp nie wykazały znaczących objawów toksyczności. W badaniach genotoksyczności spełniających kryteria zakończenia badań w związku z genotoksycznością nie zaobserwowano działania klastogennego i mutagennego. Podawanie ewerolimusu myszom i szczurom przez okres do 2 lat nie spowodowało działania rakotwórczego nawet po największych dawkach, będących odpowiednio 4,3 i 0,2 razy większymi od szacowanej ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylowany hydroksytoluen (E321) Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Hypromeloza Krospowidon typu A Laktoza bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister podzielny na dawki pojedyncze z aluminium/poliamid/aluminium/PVC zawierający 10 x 1 tabletek. Votubia 2,5 mg tabletki Opakowania zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 100 x 1 tabletek. Votubia 5 mg tabletki Opakowania zawierające 30 x 1 lub 100 x 1 tabletek. Votubia 10 mg tabletki Opakowania zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 100 x 1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Votubia, tabletki, 2,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Stopień wchłaniania ewerolimusu po narażeniu miejscowym nie jest znany. Dlatego zaleca się, by personel medyczny unikał bezpośredniego kontaktu z zawiesiną. Ręce powinny być umyte przed i po przygotowaniu zawiesiny. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Votubia 2,5 mg tabletki Votubia 5 mg tabletki Votubia 10 mg tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Votubia 2,5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74 mg laktozy. Votubia 5 mg tabletki Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 149 mg laktozy. Votubia 10 mg tabletki Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu. Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 297 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka. Votubia 2,5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 10,1 mm i szerokości około 4,1 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem „LCL” na jednej stronie i „NVR” na drugiej.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Votubia 5 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 12,1 mm i szerokości około 4,9 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczoną cyfrą „5” na jednej stronie i „NVR” na drugiej. Votubia 10 mg tabletki Białe do lekko żółtawych, podłużne tabletki o długości około 15,1 mm i szerokości około 6,0 mm, ze ściętymi krawędziami i bez nacięć, z wytłoczonym napisem „UHE” na jednej stronie i „NVR” na drugiej.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany ze stwardnieniem guzowatym (ang. TSC) Produkt leczniczy Votubia jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu TSC, u których istnieje ryzyko powikłań (na podstawie takich czynników jak wielkość guza lub obecność tętniaka bądź obecność mnogich lub obustronnych guzów), ale nie wymagają oni natychmiastowego leczenia chirurgicznego. Dane potwierdzające zastosowanie w tym wskazaniu opierają się na analizie zmian łącznej objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka. Gwiaździak podwyściółkowy olbrzymiokomórkowy (ang. SEGA) w TSC Produkt leczniczy Votubia jest wskazany w leczeniu pacjentów dorosłych i dzieci i młodzieży z SEGA w przebiegu TSC, którzy wymagają leczenia, ale nie kwalifikują się do leczenia operacyjnego. Zostało to udowodnione na podstawie analizy zmiany objętości SEGA.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Wskazania do stosowania

Dalsza korzyść kliniczna, taka jak poprawa w zakresie objawów związanych z chorobą, nie została wykazana.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem leczniczym Votubia powinno być rozpoczynane przez lekarza doświadczonego w leczeniu pacjentów z TSC i monitorowaniu stężenia terapeutycznego leku. Dawkowanie Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany z TSC Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. SEGA w przebiegu TSC Uzyskanie optymalnego efektu terapeutycznego może wymagać ustalania dawki leku. Dawki tolerowane i skuteczne różnią się u poszczególnych pacjentów. Równoczesne stosowanie leków przeciwpadaczkowych może wpływać na metabolizm ewerolimusu i przyczyniać się do występowania tych różnic (patrz punkt 4.5). Dawkowanie jest ustalane indywidualnie na podstawie obliczonej powierzchni ciała pc. (ang.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

BSA, Body Surface Area) za pomocą wzoru Dubois’a, gdzie masa (m) wyrażona jest w kilogramach i wzrost (l) w centymetrach: pc. = (m 0,425 x l 0,725 ) x 0,007184 Zalcana dawka początkowa produktu leczniczego Votubia w leczeniu pacjentów z SEGA wynosi 4,5 mg/m 2 pc. Na podstawie symulacji farmakokinetycznych, wyższą dawkę początkową w wysokości 7 mg/m 2 pc. zaleca się u pacjentów w wieku od 1. do poniżej 3. roku życia (patrz punkt 5.2). Aby osiągnąć pożądaną dawkę, można połączyć różne dawki tabletek produktu leczniczego Votubia. Minimalne stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oceniać po co najmniej 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia. Dawkę należy ustalić w taki sposób, aby osiągnąć minimalne stężenie 5 do 15 ng/ml. Dawkę można zwiększyć, aby osiągnąć większe stężenie minimalne w obrębie zakresu docelowego, aby osiągnąć optymalną skuteczność w zależności od tolerancji.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Indywidualny schemat dawkowania należy dostosować przez stopniowe zwiększanie dawki o 2,5 mg, aby uzyskać docelowe stężenie minimalne dla optymalnej odpowiedzi klinicznej. Planując stopniowe dostosowywanie dawki należy uwzględnić skuteczność, bezpieczeństwo stosowania, jednocześnie stosowaną terapię oraz obecne stężenie minimalne. Zindywidualizowany schemat stopniowego dostosowania dawki powinien opierać się na prostej proporcji: Nowa dawka ewerolimusu = obecna dawka x (stężenie docelowe/obecne stężenie) Na przykład, obecna dawka stosowana u pacjenta w oparciu o wielkość powierzchni ciała (pc.) wynosi 2,5 mg przy stężeniu w stanie stacjonarnym wynoszącym 4 ng/ml. Aby uzyskać docelowe stężenie powyżej niższej granicy C min wynoszącej 5 ng/ml, np. 8 ng/ml, nowa dawka ewerolimusu powinna wynosić 5 mg (zwiększenie o 2,5 mg względem obecnej dawki dobowej). W przypadkach, gdy zweryfikowana dawka nie jest wielokrotnością 2,5 mg, należy zaokrąglić ją do kolejnej dostępnej mocy tabletki.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Zalecenia dotyczące dawek stosowanych u dzieci i młodzieży z SEGA są takie same jak zalecenia dla dorosłych z SEGA, z wyjątkiem pacjentów w wieku od 1. do poniżej 3. roku życia oraz pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” i punkt 5.2). Objętość SEGA należy ocenić po około 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia produktem leczniczym Votubia z uwzględnieniem kolejnych zmian dawki biorąc pod uwagę zmiany objętości SEGA, odpowiednie stężenie minimalne i tolerancję. Jeśli osiągnięto stałą dawkę, u pacjentów ze zmienną BSA minimalne stężenia należy monitorować co 3 do 6 miesięcy, a u pacjentów ze stałą BSA co 6 do 12 miesięcy, przez cały okres leczenia. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki w przypadku działań niepożądanych Postępowanie w przypadku wystąpienia nietolerancji leczenia lub ciężkich działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym Votubia. Dostosowanie dawki zazwyczaj nie jest wymagane dla działań niepożądanych 1. stopnia. Jeżeli zachodzi konieczność zmniejszenia dawki, zalecana dawka jest o ok. 50% mniejsza niż podawana wcześniej dawka dobowa. W przypadku zmniejszenia dawki poniżej najmniejszej dostępnej dawki, należy rozważyć dawkowanie naprzemienne. W Tabeli 1 zestawiono zalecenia dotyczące dostosowania dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące dostosowania dawki produktu leczniczego Votubia

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Działanie niepożądane	Nasilenie1	Dostosowanie dawki produktu leczniczego Votubia
Nieinfekcyjne zapalenie płuc	2. stopnia	Rozważyć przerwanie leczenia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.Przerwać leczenie, jeśli powrót do normy nie nastąpi w ciągu 4 tygodni.
	3. stopnia	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
	4. stopnia	Przerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
Zapalenie jamy ustnej	2. stopnia	Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do stopnia 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50%mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
	3. stopnia	Okresowo przerwać podawanie leku, aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
	4. stopnia	Przerwać stosowanie produktu leczniczego Votubia.
Inne niehematologiczne objawy toksyczności(z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych)	2. stopnia	Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności dostosowania dawki.Jeśli objawy toksyczności stają się nietolerowane, należy okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce ookoło 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
	3. stopnia	Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1.Rozważyć wznowienie podawania produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio. Jeśli toksyczność3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć przerwanie leczenia.
	4. stopnia	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia)	2. stopnia	Brak konieczności dostosowania dawki.
3. stopnia	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego. Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia wdawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
	4. stopnia	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
Trombocytopenia	2. stopień(<75, ≥50x109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1(≥75x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w tej samej dawce.
	3. i 4. stopień (<50x109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 1 (≥75x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
Neutropenia	2. stopień(≥1x109/l)	Brak konieczności dostosowania dawki.
	3. stopień(<1, ≥0,5x109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w tej samej dawce.
	4. stopień (<0,5x109/l)	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1x109/l). Wznowić podawanie produktu leczniczegoVotubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowa podawana poprzednio.
Gorączka neutropeniczna	3. stopień	Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu, gdy nasilenie objawów osiągnie stopień 2 (≥1,25x109/l) i ustąpi gorączka.Wznowić podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o około 50% mniejszej niż dawka dobowapodawana poprzednio.
	4. stopień	Przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia.
1 Stopniowanie nasilenia objawów według National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 3.0

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Monitorowanie stężenia terapeutycznego U pacjentów z SEGA konieczne jest monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody. Minimalne stężenia należy oceniać po co najmniej około 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia, po wszelkich zmianach dawki lub postaci farmaceutycznej, po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie inhibitorów CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5) lub po wszelkich zmianach stanu wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” i punkt 5.2). Minimalne stężenia należy oceniać 2 do 4 tygodni po rozpoczęciu podawania lub zmianie dawkowania podawanych równocześnie induktorów CYP3A4 (patrz punkty 4.4 i 4.5), ponieważ należy uwzględnić czas naturalnego rozkładu indukowanych enzymów.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Monitorowanie stężenia terapeutycznego ewerolimusu we krwi z użyciem atestowanej metody jest opcją do rozważenia u pacjentów leczonych z powodu naczyniakomięśniakotłuszczaka w przebiegu TSC (patrz punkt 5.1) po rozpoczęciu lub wprowadzeniu zmian w leczeniu skojarzonym z induktorami bądź inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt 4.4 i 4.5) oraz po jakiejkolwiek zmianie czynności wątroby (w skali Child-Pugh) (patrz niżej podpunkt „Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby” oraz punkt 5.2). Jeśli jest to możliwe, w czasie całego leczenia należy stosować te same metody i laboratorium w celu monitorowania stężenia terapeutycznego. Zmiana postaci farmaceutycznej Produkt leczniczy Votubia jest dostępny w dwóch postaciach farmaceutycznych: tabletek i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej. Produktu leczniczego Votubia w postaci tabletek i tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej nie należy stosować zamiennie. Nie można łączyć obu postaci farmaceutycznych w celu osiągnięcia pożądanej dawki.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Trzeba konsekwentnie stosować tą samą postać farmaceutyczną, właściwą w leczeniu danego wskazania. Podczas zamiany postaci farmaceutycznej, dawkę należy dostosować do wyrażonej w miligramach najbliżej mocy nowej postaci farmaceutycznej a minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić po co najmniej 1 tygodniu (patrz powyżej „Monitorowanie stężenia terapeutycznego”). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne (patrz punkt 5.2). Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Pacjenci z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC:  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh): zalecana dawka wynosi 7,5 mg na dobę.  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh): zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh): produkt leczniczy Votubia jest zalecany tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę (patrz punkty 4.4 i 5.2). Należy dostosować dawkę leku, jeśli stan wątroby pacjenta (oceniany w skali Child-Pugh) ulegnie zmianie podczas leczenia. Pacjenci z SEGA w przebiegu TSC: Pacjenci w wieku <18 lat: Proukt leczniczy Votubia nie jest zalecany do stosowania u pacjentów wieku <18 lat z SEGA i zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w wieku ≥18 lat:  Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh): 75% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki).  Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh): 50% zalecanej dawki początkowej, obliczanej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

 Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh): produkt leczniczy Votubia jest zalecany tylko, gdy pożądane korzyści przewyższają ryzyko. W takim przypadku nie wolno przekraczać 25% dawki obliczonej na podstawie pc. (w zaokrągleniu do najbliższej dawki). Stężenie ewerolimusu we krwi pełnej należy oznaczyć po co najmniej 1 tygodniu po każdej zmianie stanu wątroby (wg skali Child-Pugh). Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Votubia u dzieci w wieku od 0 do 18 lat z naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki w przebiegu TSC bez SEGA. Dane nie są dostępne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania, skuteczności ani profilu farmakokinetycznego produktu leczniczego Votubia u dzieci w wieku poniżej 1 roku z SEGA w przebiegu TSC. Dane nie są dostępne (patrz punkt 5.1 i 5.2). Wyniki badania klinicznego nie wskazywały na wpływ produktu leczniczego Votubia na wzrost i dojrzewanie płciowe.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Dawkowanie

Sposób podawania Produkt leczniczy Votubia musi być podawany doustnie, raz na dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez (patrz punkt 5.2). Produkt leczniczy Votubia w postaci tabletek połyka się w całości popijając szklanką wody. Tabletek nie wolno żuć ani rozgryzać. Jeżeli pacjenci z SEGA w przebiego TSC nie są w stanie połknąć tabletek, produkt leczniczy Votubia można całkowicie rozpuścić w szklance z około 30 ml wody mieszając delikatnie, do momentu aż tabletka(i) całkowicie się rozpuści(szczą) (około 7 minut), tuż przed przyjęciem leku. Po wypiciu zawiesiny, wszelkie pozostałości muszą być ponownie rozpuszczone w takiej samej objętości wody i następnie wypite (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nieinfekcyjne zapalenie płuc to objaw wspólny dla wszystkich pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) bardzo często opisywano u pacjentów przyjmujących ewerolimus w przypadku zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC) (patrz punkt 4.8). Niektóre przypadki były niekiedy ciężkie, a w rzadkich przypadkach, choroba prowadziła do śmierci. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP) (patrz niżej podpunkt „Zakażenia”). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub o nasileniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie produktu leczniczego Votubia można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu należy rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów. Wskazane może być podawanie kortykosteroidów. Można rozpocząć ponowne podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o 50% mniejszej od dawki poprzedniej.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku wystąpienia ciężkich objawów nieinfekcyjnego zapalenia płuc, należy przerwać podawanie produktu leczniczego Votubia, a do czasu ustąpienia objawów może być wskazane podawanie kortykosteroidów. Można rozpocząć ponowne podawanie produktu leczniczego Votubia w dawce o 50% mniejszej od dawki uprzednio podawanej, w zależności od indywidualnych okoliczności klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę pneumocystozowego zapalenia płuc (PJP, PCP). Zakażenia Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8). U pacjentów przyjmujących ewerolimus z powodów onkologicznych występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

PCP) i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie posocznicy [w tym wstrząsu septycznego], niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci u pacjentów dorosłych oraz dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.8). Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia produktem leczniczym Votubia. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia należy całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia. Podczas podawania produktu leczniczego Votubia, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia: jeśli rozpoznano zakażenie, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego Votubia.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeżeli rozwinie się inwazyjne zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego Votubia, a pacjentowi podać odpowiednie leki przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Reakcje nadwrażliwości U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in. anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń) (patrz punkt 4.3).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Zapalenie jamy ustnej Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia (patrz punkt 4.8). Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Wyniki badania z jedną grupą terapeutyczną z udziałem pacjentek po menopauzie z rakiem piersi leczonych produktem leczniczym Afinitor (ewerolimus) w skojarzeniu z eksemestanem sugerowały, że stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tygodniach leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może zatem obejmować profilaktyczne (u dorosłych) i (lub) terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leki na bazie steroidów. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Krwotok U pacjentów leczonych ewerolimusem ze wskazań onkologicznych zgłaszano poważne przypadki krwotoku, niektóre z nich zakończone zgonem. Nie zgłoszono żadnego przypadku poważnego krwotoku nerkowego u pacjentów z TSC.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się ostrożność u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Votubia, zwłaszcza podczas jednoczesnego stosowania substancji czynnych, o których wiadomo, że wpływają na czynność płytek krwi lub mogą zwiększać ryzyko krwotoku, jak również u pacjentów z incydentami krwawienia w wywiadzie. Osoby wykonujące zawód medyczny i sami pacjenci powinni przez cały okres leczenia zachować czujność wobec przedmiotowych i podmiotowych objawów krwawienia, zwłaszcza, jeśli istnieją czynniki ryzyka krwotoku. Przypadki niewydolności nerek U pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym (patrz punkt 4.8). Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Badania laboratoryjne Czynność nerek U pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej niewielkie, i białkomocz (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznikowego we krwi (BUN), stężenie białka w moczu i stężenie kreatyniny w surowicy. Stężenie glukozy we krwi U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Votubia obserwowano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się, kiedy produkt leczniczy Votubia jest podawany jednocześnie z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnej kontroli glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia. Stężenie lipidów we krwi U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Votubia obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hiperglicerydemii). Zaleca się także, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie Parametry hematologiczne U pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilii i płytek krwi (patrz punkt 4.8). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego Votubia oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować wyniki morfologii krwi. Interakcje Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i (lub) białka wielolekowej oporności, glikoproteiny P (PgP).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i (lub) PgP, należy ściśle kontrolować stan kliniczny pacjenta. Może być konieczne kontrolowanie stężeń minimalnych ewerolimusu oraz modyfikacja dawki produktu leczniczego Votubia (patrz punkt 4.5). Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na dostosowanie dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego Votubia i silnych inhibitorów nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy Votubia w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy Votubia jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cisaprydem, chinidyną, pochodnymi alkaloidów sporyszu lub karbamazepiną), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4 (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Produkt leczniczy Votubia nie jest zalecany do stosowania u pacjentów:  w wieku ≥18 lat z jednocześnie występującymi ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), chyba, że potencjalne korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2).  w wieku <18 lat z SEGA i jednocześnie występującymi zaburzeniami czynności wątroby (A, B i C wg skali Child-Pugh) (patrz punkty 4.2 i 5.2). Szczepienia Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym Votubia (patrz punkt 4.5).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia dzieci i młodzieży z SEGA, które nie wymagają natychmiastowego leczenia, zaleca się ukończenie zalecanej serii szczepień żywymi wirusami zgodnie z lokalnymi wymaganiami dotyczącymi leczenia. Komplikacje związane z gojeniem się ran Utrudnione gojenie się ran to objaw wspólny dla pochodnych rapamycyny, w tym produktu leczniczego Votubia. Należy zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego Votubia w okresie okołooperacyjnym. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Powikłania radioterapii Po zastosowaniu ewerolimusu w trakcie lub krótko po zakończeniu radioterapii zgłaszano poważne i ciężkie reakcje popromienne (takie jak popromienne zapalenie przełyku, popromienne zapalenie płuc i popromienne uszkodzenia skóry), w tym przypadki śmiertelne.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Specjalne środki ostrozności

Dlatego u pacjentów stosujących ewerolimus należy zachować ostrożność w przypadku nasilenia toksyczności w ścisłym związku czasowym z radioterapią. Ponadto, u pacjentów leczonych ewerolimusem, którzy byli w przeszłości poddawani radioterapii, zgłaszano zespół popromienny (RRS, ang. radiation recall syndrome). W przypadku wystąpienia RRS należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia ewerolimusem.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i (lub) PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetencyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. W Tabeli 2 poniżej przedstawiono zarówno znane, jak i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub przenikanie ewerolimusu z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie przenikania ewerolimusu z komórek jelita.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Interakcje

Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Interakcje

Substancja czynna i rodzaj interakcji	Interakcja – Zmiana AUC/Cmax ewerolimusu Stosunek średnichgeometrycznych (obserwowany zakres)	Zalecenia dotyczące leczenia skojarzonego
Silne inhibitory CYP3A4/PgP
Ketokonazol	AUC ↑15,3-krotnie (zakres 11,2-22,5)Cmax ↑4,1-krotnie (zakres 2,6-7,0)	Jednoczesne podawanie produktu leczniczego Votubia i silnych inhibitorów nie jest zalecane.
Itrakonazol, posakonazol,worykonazol	Nie badano. Należy spodziewać się dużego wzrostu stężenia ewerolimusu.
Telitromycyna, klarytromycyna
Nefazodon
Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir,indynawir, nelfinawir
Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP
Erytromycyna	AUC ↑4,4-krotnie (zakres 2,0-12,6)Cmax ↑2,0-krotnie (zakres 0,9-3,5)	Należy zachować ostrożność, kiedy nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub PgP.Pacjenci znaczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC:U pacjentów, u których konieczne jest jednoczesne podanie umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP, należy rozważyć zmniejszenie dawki do 5 mg lub 2,5 mg na dobę. Nie ma danych klinicznych dotyczących takiego dostosowania dawkowania. W związku z różnicami między pacjentami, zalecane dostosowanie dawkowania może nie być optymalne dla wszystkich pacjentów, dlatego też zaleca się ścisłą obserwację działań niepożądanych. W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 2 do 3 dni (przeciętny czas eliminacji większości najczęściej stosowanych umiarkowanych inhibitorów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości stosowanej przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego (patrz także Monitorowanie stężenia terapeutycznego w punkcie 4.2).
Imatynib	AUC ↑ 3,7-krotnieCmax ↑ 2,2-krotnie
Werapamil	AUC ↑3,5-krotnie (zakres 2,2-6,3)Cmax ↑2,3-krotnie (zakres 1,3-3,8)
Cyklosporyna, doustnie	AUC ↑2,7-krotnie (zakres 1,5-4,7)Cmax ↑1,8-krotnie (zakres 1,3-2,6)
Kannabidiol (inhibitor PgP)	AUC ↑2,5-krotnieCmax ↑2,5-krotnie
Flukonazol	Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
Diltiazem
Dronedaron	Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.
Amprenawir, fosamprenawir	Nie badano. Przewidywany wzrost AUC.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Interakcje

		Pacjenci z SEGA związanym z TSC: U pacjentów wymagających jednoczesnego podania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP, dawkę dobową należy zmniejszyć o około 50%. Dalsze zmniejszenie dawki może być wymagane w celu kontrolowania działań niepożądanych (patrzpunkty 4.2 i 4.4). Minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić po co najmniej 1 tygodnu od rozpoczęcia podawania umiarkowanego inhibitora CYP3A4 lub PgP. W przypadku odstawienia umiarkowanego inhibitora należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 2 do 3 dni (przeciętny czas eliminacji większości najczęściej stosowanych umiarkowanych inhibitorów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości stosowanej przed rozpoczęciem leczenia skojarzonego. Minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenićpo co najmniej 1 tygodniu później (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające naCYP3A4/PgP	Nie badano. Przewidywany wzrost AUC (znaczne zróżnicowanie wpływu).	Należy unikać jednoczesnego leczenia.
Silne oraz umiarkowane induktory CYP3A4/PgP
Ryfampicyna	AUC ↓63%(zakres 0-80%)Cmax ↓58% (zakres 10-70%)	Należy unikać równoczesnego podawania produktu leczniczego Votubia z silnymi induktorami CYP3A4.Pacjenciz naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki związanym z TSC:Jeśli u pacjenta konieczne jest podanie produktu leczniczego Votubia z silnym induktorem CYP3A4 należy rozważyć zwiększenie dawki produktu leczniczego Votubia z 10 mg/dobę nawet do 20 mg/dobę, etapami co5 mg lub mniej, podawanej w 4. i8. dniu następującej po podaniu induktora. Przewiduje się, że taka dawka produktu leczniczego Votubia spowoduje modyfikację AUC do zakresu wielkości obserwowanych bez podawania induktorów CYP3A4. Nie ma jednak danych klinicznychdotyczących takiej modyfikacji
Deksametazon	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Leki przeciwpadaczkowe(np. karbamazepina, fenobarbital, fenytoina)	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.
Efawirenz, newirapina	Nie badano. Przewidywane zmniejszenie AUC.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Interakcje

dawkowania. W razie przerwania leczenia induktorem należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony czas odwrócenia indukcji enzymów) przed przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości sprzed skojarzonego leczenia (patrz także Monitorowanie stężenia terapeutycznego w punkcie 4.2). Pacjenci z SEGA związanym z TSC: U pacjentów przyjmujących równocześnie silne induktory CYP3A4 może zajść konieczność zwiększenia dawki produktu leczniczego Votubia w celu osiągnięcia takiej samej ekspozycji jak u pacjentów nie przyjmujących silnych induktorów. Dawkowanie powinno być dostosowane w taki sposób, aby osiągnąć minimalne stężenie 5 do 15 ng/ml. Jeżeli stężenie wynosi poniżej 5 ng/ml, dobową dawkę można zwiększać o 2,5 mg co 2 tygodnie sprawdzając stężenie minimalne i oceniając tolerancję przed zwiększeniem dawki.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Interakcje

Włączenie kolejnego jednocześnie stosowanego silnego induktora CYP3A4 nie musi powodować konieczności dodatkowego dostosowania dawki. Należy oznaczyć minimalne stężenie ewerolimusu po 2 tygodniach od włączenia dodatkowego induktora. W razie konieczności należy dostosować dawkę dokonując zmian o 2,5 mg, aby utrzymać docelowe stężenie minimalne. Zakończenie leczenia jednym z wielu silnych induktorów CYP3A4 może nie powodować konieczności dodatkowego dostosowania dawki. Należy oznaczyć minimalne stężenie ewerolimusu po 2 tygodniach od zakończenia leczenia jednym z wielu silnych induktorów CYP3A4. W razie przerwania leczenia wszystkimi silnymi induktorami należy wziąć pod uwagę okres wypłukiwania leku z organizmu, trwający co najmniej 3 do 5 dni (uzasadniony czas odwrócenia indukcji enzymów) przed

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Interakcje

		przywróceniem dawki produktu leczniczego Votubia do wielkości sprzed skojarzonego leczenia.Minimalne stężenie ewerolimusu należy ocenić 2 do 4 tygodni później, ponieważ należy uwzględnić czas naturalnego rozkładu indukowanychenzymów (patrz punkty 4.2 i 4.4).
Dziurawiec(Hypericum Perforatum)	Nie badano. Przewidywane duże zmniejszenie stężenia ewerolimusu.	Podczas leczenia produktem leczniczym Votubia nie należystosować preparatów zawierających dziurawiec.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Interakcje

Leki, których stężenie w osoczu może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnych dawek w wysokości 10 mg na dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego wrażliwegeo substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości C max midazolamu i 30% wzrost AUC (0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4 jelitowego przez ewerolimus. Dlatego ewerolimus może wpływać na dostępność biologiczną jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Interakcje

W badaniu EXIST-3 (badanie CRAD001M2304) ewerolimus powodował około 10% zwiększenie stężenia leków przeciwpadaczkowych przed podaniem ich dawki. Dotyczyło to takich leków przeciwpadaczkowych jak karbamazepina, klobazam oraz metabolit klobazamu, N-demetyloklobazam. Zwiększenie stężenia przed podaniem dawki tych leków przeciwpadaczkowych może nie mieć znaczenia klinicznego, ale można rozważyć dostosowanie dawki leków przeciwpadaczkowych o wąskim indeksie terapeutycznym, np. karbamazepiny. Ewerolimus nie miał wpływu na stężenie przed podaniem dawki w przypadku leków przeciwpadaczkowych będących substratami CYP3A4 (klonazepamu, diazepamu, felbamatu i zonisamidu). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Interakcje

Szczepienia W trakcie leczenia produktem leczniczym Votubia odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie podawania produktu leczniczego Votubia. Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, śwince, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21. Powikłania radioterapii U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano nasilenie toksyczności radioterapii (patrz punkty 4.4 i 4.8).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (np. doustną, we wstrzyknięciu lub implantowaną niezawierającą estrogenów hormonalną metodę kontroli narodzin, antykoncepcję opartą na progesteronie, histerektomię, podwiązanie jajowodów, zupełną abstynencję, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną, i (lub) podwiązanie jajników/nasieniowodów) w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tygodni po zakończeniu leczenia. W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem. Ciąża Nie ma wystarczających danych na temat stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się podawania ewerolimusu kobietom w ciąży i kobietom w okresie rozdrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Brak danych na temat przenikania ewerolimusu do mleka kobiet karmiących. U samic szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity z łatwością przenikają do mleka (patrz punkt 5.3). Z tego względu kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u kobiet obserwowano wtórny brak miesiączki i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH) (patrz również punkt 5.3 niekliniczne obserwacje męskiego i żeńskiego układu rozrodczego). W oparciu o ustalenia niekliniczne, płodność mężczyzn i kobiet może być zagrożona podczas leczenia ewerolimusem (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Votubia wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem Votubia będą odczuwać zmęczenie.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego Votubia oparty jest na trzech głównych randomizowanych, podwójnie zaślepionych badaniach III fazy kontrolowanych placebo, w tym w badaniach z okresami leczenia podwójnie zaślepionego i otwartego oraz na nierandomizowanym, otwartym, jednoramiennym badaniu II fazy (n=612, w tym 409 pacjentów w wieku <18 lat; mediana czasu trwania ekspozycji wyniosła 36,8 miesiąca [zakres od 0,5 do 83,2]).  EXIST-3 (CRAD001M2304): było to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie III fazy porównujące leczenie wspomagające z dużą i małą ekspozycją na ewerolimus (zakres małych stężeń minimalnych [LT] wynoszący 3-7 ng/ml [n=117] i zakres dużych stężeń minimalnych [HT] wynoszący 9-15 ng/ml [n=130]) z placebo (n=119) u pacjentów z opornymi na leczenie częściowymi napadami padaczkowymi w przebiegu TSC, otrzymujących 1 do 3 leków przeciwpadaczkowych.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Mediana czasu trwania podwójnie zaślepionej fazy badania wyniosła 18 tygodni. Skumulowana mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Votubia (361 pacjentów, którzy przyjęli przynajmniej jedną dawkę ewerolimusu) wyniosła 30,4 miesiąca (zakres od 0,5 do 48,8).  EXIST-2 (CRAD001M2302): było to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie III fazy z zastosowaniu ewerolimusu (n=79) w porównaniu z placebo (n=39) u pacjentów z TSC i naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki (n=113) lub sporadyczną limfangioleiomiomatozą (LAM) i naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki (n=5). Mediana czasu trwania zaślepionej fazy leczenia wyniosła 48,1 tygodni (zakres od 2 do 115) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Votubia oraz 45,0 tygodni (zakres od 9 do 115) u pacjentów otrzymujących placebo. Skumulowana mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Votubia (112 pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę ewerolimusu) wyniosła 46,9 miesiąca (zakres od 0,5 do 63,9).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

 EXIST-1 (CRAD001M2301): było to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane badanie III fazy z ewerolimusem (n=78) w porównaniu z placebo (n=39) u pacjentów z TSC i SEGA, niezależnie od wieku. Mediana czasu trwania zaślepionej fazy leczenia wyniosła 52,2 tygodnie (zakres od 24 do 89) u pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia oraz 46,6 tygodni (zakres od 14 do 88) u pacjentów otrzymujących placebo. Skumulowana mediana czasu trwania ekspozycji na produkt leczniczy Votubia (111 pacjentów, którzy przyjęli co najmniej jedną dawkę ewerolimusu) wyniosła 47,1 miesiąca (zakres od 1,9 do 58,3).  CRAD001C2485: było to prospektywne, otwarte, jednoramienne badanie II fazy z zastosowaniem ewerolimusu u pacjentów z SEGA (n=28). Mediana czasu ekspozycji wyniosła 67,8 miesięcy (zakres od 4,7 do 83,2).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Poniżej opisano zdarzenia niepożądane, uznane za związane ze stosowaniem produktu leczniczego Votubia (działania niepożądane), na podstawie przeglądu i oceny medycznej wszystkich zdarzeń niepożądanych zgłaszanych w powyższych badaniach. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (występującymi ≥1/10) zgromadzonymi z danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania są (w malejącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, gorączka, zapalenie nosogardzieli, biegunka, zakażenie górnych dróg oddechowych, wymioty, kaszel, wysypka, ból głowy, brak miesiączki, trądzik, zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok, nieregularne miesiączkowanie, zapalenie gardła, zmniejszony apetyt, zmęczenie, hipercholesterolemia i nadciśnienie. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi 3. do 4. stopnia (częstość występowania ≥1%) były zapalenie płuc, zapalenie jamy ustnej, brak miesiączki, neutropenia, gorączka, nieregularne miesiączkowanie, hipofosfatemia, biegunka i zapalenie tkanki łącznej.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Stopnie nasilenia według CTCAE w wersji 3.0 i 4.03. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 3. przedstawiono częstość występowania działań niepożądanych na podstawie zbiorczych danych pochodzących od pacjentów leczonych ewerolimusem w trzech badaniach z TSC (w tym zarówno w badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, jak i otwartej przedłużonej fazie badania). Działania niepożądane przedstawiono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA. Kategorie częstości określone są zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania objawy niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3. Działania niepożądane zgłoszone w badaniach z TSC

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Zakażenia i zarażenia pasożytnicze
Bardzo często	Zapalenie nosogardzieli, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie płuc a, zakażenie dróg moczowych, zapalenie zatok, zapalenie gardła
Często	Zapalenie ucha środkowego, zapalenie tkanki łącznej, paciorkowcowe zapalenie gardła, wirusowe zapalenie żołądka i jelit, zapalenie dziąseł
Niezbyt często	Półpasiec, posocznica, wirusowe zapalenie oskrzeli
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często	Niedokrwistość, neutropenia, leukopenia, małopłytkowość, limfopenia
Zaburzenia układu immunologicznego
Często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często	Zmniejszony apetyt, hipercholesterolemia
Często	Hipertriglicerydemia, hiperlipidemia, hipofosfatemia, hiperglikemia
Zaburzenia psychiczne
Często	Bezsenność, agresja, drażliwość
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często	Ból głowy
Niezbyt często	Zaburzenia smaku
Zaburzenia naczyniowe
Bardzo często	Nadciśnienie
Często	Obrzęk limfatyczny
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Bardzo często	Kaszel
Często	Krwawienie z nosa, zapalenie płuc
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często	Zapalenie jamy ustnej b, biegunka, wymioty
Często	Zaparcie, nudności, ból brzucha, wzdęcia, ból w obrębie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Bardzo często	Wysypka c, trądzik
Często	Suchość skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry, świąd, łysienie
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często	Rozpad mięśni prążkowanych
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Często	Białkomocz
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Bardzo często	Brak miesiączki d, nieregularna menstruacja d
Często	Krwotok miesiączkowy, torbiel jajnika, krwotok z pochwy,
Niezbyt często	Opóźniona menstruacja d

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często	Gorączka, uczucie zmęczenia
Badania diagnostyczne
Często	Zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększenie stężenia hormonu luteinizującego, zmniejszenie masy ciała
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia we krwi hormonu pobudzającego pęcherzyk jajnikowy
Urazy, zatrucie i powikłania po zabiegach
Częstość nieznanae	Zespół przypominający radioterapię, nasilenie reakcji popromiennej
a W tym pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)b W tym (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, aftowe owrzodzenia; (często) owrzodzenie języka, owrzodzenie warg i (niezbyt często) ból dziąseł, zapalenie językac W tym (bardzo często) wysypka; (często) wysypka rumieniowa, rumień i (niezbyt często) wysypka uogólniona, wysypka plamisto-grudkowa, wysypka plamistad Częstość występowania przedstawiona na podstawie zbiorczych danych pochodzących od leczonych kobiet w wieku od 10 do 55 late Działanie niepożądane zidentyfikowane po wprowadzeniu produktu do obrotu

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych W badaniach klinicznych, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, w tym przypadków prowadzących do zgonu. Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji. W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (w tym przypadków prowadzących do zgonu), białkomoczem i zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). W badaniach klinicznych ewerolimus był związany z występowaniem krwotoku. W rzadkich przypadkach, u pacjentów onkologicznych zdarzenia te kończyły się zgonem (patrz punkt 4.4). Nie zgłaszano poważnych przypadków krwotoku nerkowego u pacjentów z TSC.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się zgonem pacjenta (patrz punkt 4.4). Inne istotne działania niepożądane obserwowane dodatkowo w badaniach klinicznych z obszaru onkologii oraz w spontanicznych zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu to niewydolność serca, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, zaburzenia gojenia się ran oraz hiperglikemia. W badaniach klinicznych i spontanicznych zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano obrzęk naczynioruchowy przy jednoczesnym i bez jednoczesnego zastosowania inhibitorów ACE (patrz punkt 4.4). Dzieci i młodzież W badaniu II fazy, 22 z 28 pacjentów z SEGA było w wieku poniżej 18. roku życia i w badaniu III fazy, 101 z 117 pacjentów z SEGA było w wieku poniżej 18 lat.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

W głównym badaniu III fazy z udziałem pacjentów z opornymi na leczenie napadami padaczkowymi w przebiegu TSC, 299 z 366 pacjentów było w wieku poniżej 18 lat. Rodzaj, częstość występowania oraz nasilenie działań niepożądanych obserwowanych u dzieci i młodzieży były ogólnie takie same, jak obserwowane u pacjentów dorosłych, z wyjątkiem zakażeń, które były zgłaszane z większą częstością i nasileniem u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Łącznie u 49 ze 137 pacjentów (36%) w wieku <6 lat wystąpiły zakażenia stopnia 3. i 4., w porównaniu z 53 z 272 pacjentów (19%) w wieku od 6 do <18 lat i 27 z 203 pacjentów (13%) w wieku  18 lat. Zgłoszono dwa przypadki zgonu spowodowanego zakażeniem wśród 409 pacjentów w wieku <18 lat otrzymujących ewerolimus. Osoby w podeszłym wieku W łączonej, populacji onkologicznej, ocenianej pod względem bezpieczeństwa 37% pacjentów leczonych evrolimusem było w wieku ≥65 lat.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Działania niepożądane

Liczba pacjentów onkologicznych, u których wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat (20% w porównaniu z 13%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: zapalenie płuc (w tym śródmiąższowa choroba płuc), uczucie zmęczenia, duszność i zapalenie błony śluzowej żołądka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dane na temat przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do 70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję w populacji pacjentów dorosłych. W przypadku podejrzewania przedawkowania ewerolimusu należy oznaczyć stężenie produktu leczniczego we krwi. W każdym przypadku przedawkowania należy stosować ogólne środki wspomagające. Uważa się, że ewerolimus nie podlega dializie w znaczącym stopniu (w ciągu 6 godzin hemodializy zostało usunięte mniej niż 10%). Dzieci i młodzież Ograniczona liczba dzieci podlegała ekspozycji na dawki większe niż 10 mg/m² pc./dobę. W wymienionych przypadkach nie obserwowano objawów ostrej toksyczności.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinaz białkowych, kod ATC: L01EG02 Mechanizm działania Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Ewerolimus może zmniejszać stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF). U pacjentów z TSC, leczenie ewerolimusem zwiększa stężenie VEGF-A i zmniejsza stężenie VEGF-D.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo . Dwa główne regulatory szlaku sygnałowego mTORC1 to geny supresorowe TSC1 i TSC2 (kompleks stwardnienia guzowatego 1 i 2). Utrata TSC1 lub TSC2 prowadzi do zwiększonej ilości białka rheb-GTP, GTPazy należącej do rodziny białek ras, która bierze udział w reakcjach z kompleksem mTORC1 powodując jego aktywację. Aktywacja mTORC1 prowadzi do uruchomienia szlaku przekazywania sygnałów znajdującego się poniżej kinazy, m.in. aktywacji kinaz S6. W TSC, mutacja dezaktywnująca w genie TSC1 lub TSC2 prowadzi do rozwoju guzów typu hamartoma w całym organizmie. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Naczyniakomięśniakotłuszczak nerki związany z TSC EXIST-2 (badanie CRAD001M2302), randomizowane, kontrolowane badanie III fazy zostało przeprowadzone w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Votubia u pacjentów z TSC i naczyniakomięśniakotłuszczakiem nerki.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wymaganym kryterium włączenia do badania była obecność co najmniej jednej zmiany o typie naczyniakomięśniakotłuszczaka o najdłuższej średnicy ≥3 cm określonej w badaniu TK/MRI (na podstawie oceny miejscowej pracowni radiologicznej). Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był wskaźnik odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka, określany przez centralną pracownię radiologiczną. Analizę stratyfikowano z uwzględnieniem zastosowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy w chwili randomizacji (tak/nie). Do najważniejszych drugorzędowych punktów końcowych należał czas do progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka oraz wskaźnik odpowiedzi w odniesieniu do zmian skórnych. Łącznie zrandomizowano 118 pacjentów, 79 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia w dawce 10 mg na dobę i 39 do grupy placebo.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku pacjentów wyniosła 31 lat (zakres: 18 do 61 lat; w chwili włączenia do badania 46,6% pacjentów miało mniej niż 30 lat),33,9% stanowili mężczyźni i 89,0% było rasy kaukaskiej. Spośród pacjentów włączonych do badania u 83,1% występowały naczyniakomięśniakotłuszczaki ≥4 cm (28,8% ≥8 cm), u 78,0% pacjentów stwierdzono obustronne naczyniakomięśniakotłuszczaki a u 39,0% wykonano wcześniej embolizację nerki/nefrektomię; u 96,6% pacjentów w chwili rozpoczynania badania stwierdzano zmiany skórne, a u 44,1% występowały docelowe SEGA (przynajmniej jeden SEGA o najdłuższej średnicy ≥1 cm). Wyniki badania wykazały, że pierwszorzędowy cel, którym była najlepsza całkowita odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka został osiągnięty w odniesieniu do wskaźników najlepszej całościowej odpowiedzi wynoszących 41,8% (95% CI: 30,8; 53,4) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia w porównaniu z 0% (95% CI: 0,0; 9,0) w grupie otrzymującej placebo (p<0,0001) (Tabela 4).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci początkowo leczeni placebo mogli zmienić leczenie na ewerolimus w chwili progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka i po stwierdzeniu, że leczenie ewerolimusem było lepsze niż leczenie placebo. W chwili przeprowadzania analizy końcowej (4 lata po randomizacji ostatniego pacjenta) mediana czasu ekspozycji na ewerolimus wyniosła 204,1 tygodnie (zakres od 2 do 278). Wskaźnik najlepszej całościowej odpowiedzi ze strony naczyniakomięśniakotłuszczaka wzrósł do 58,0% (95% CI: 48,3, 67,3) przy wskaźniku stabilizacji choroby wynoszącym 30,4% (Tabela 4). Wśród pacjentów leczonych ewerolimusem podczas badania nie zgłoszono żadnych przypadków nefrektomii związanej z obecnością naczyniakomięśniakotłuszczaka i tylko jeden przypadek embolizacji naczyń nerkowych. Tabela 4 EXIST-2 - Odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna3		Analizakońcowa4
	Votubia	Placebo	Wartość p	Votubia
	n=79	n=39		n=112
Analiza pierwotna
Wskaźnik odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka 1,2 –%	41,8	0	<0,0001	58,0
95% CI	30,8, 53,4	0,0, 9,0		48,3, 67,3
Najlepsza całościowa odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka – %
Odpowiedź	41,8	0		58,0
Stabilizacja choroby	40,5	79,5		30,4
Progresja	1,3	5,1		0,9
Ocena nie jest możliwa	16,5	15,4		10,7
1 Według niezależnej oceny centralnej pracowni radiologicznej2 Odpowiedź naczyniakomięśniakotłuszczaka została potwierdzona w powtórnym badaniu obrazowym. Odpowiedź definiowano jako: ≥50% zmniejszenie sumarycznej objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka względem stanu wyjściowego oraz dodatkowo brak nowego naczyniakomięśniakotłuszczaka o wymiarze ≥1 cm w najdłuższej średnicy oraz brak zwiększenia objętości nerek o >20% względem nadiru oraz brak krwawienia ≥2 stopnia związanego z obecnością naczyniakomięśniakotłuszczaka.3 Analiza pierwotna okresu leczenia badania podwójnie ślepej próby4 Analiza końcowa obejmuje pacjentów, którzy zmienili leczenie po wcześniejszym stosowaniu placebo; mediana czasu trwania ekspozycji na ewerolimus wyniosła 204,1 tygodni

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analogiczne efekty leczenia w odniesieniu do odsetka odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka były obserwowane we wszystkich ocenianych podgrupach (tj. w podgrupie stosującej leki przeciwpadaczkowe pobudzające enzymy w porównaniu z pacjentami niestosującymi leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy, w podgrupach wyróżnionych ze względu na płeć, wiek i rasę) w pierwotnej analizie skuteczności. W analizie końcowej zmniejszenie objętości naczyniakomięśniakotłuszczaka uległo poprawie po dłuższym leczeniu produktem leczniczym Votubia. W tygodniu 12., 96. i 192. obserwowano  30% zmniejszenie objętości odpowiednio u 75,0%, 80,6% i 85,2% leczonych pacjentów. Podobnie, w tych samych punktach czasowych obserwowano  50% zmniejszenie objętości odpowiednio u 44,2%, 63,3% i 68,9% leczonych pacjentów.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do wystąpienia progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka wyniosła 11,4 miesięcy w grupie placebo, a w grupie ewerolimusu nie została osiągnięta (HR 0,08; 95% CI: 0,02; 0,37; p<0,0001). Progresję obserwowano u 3,8% pacjentów w grupie ewerolimusu w porównaniu do 20,5% w grupie placebo. Szacowany wskaźnik braku progresji wyniósł 98,4% w grupie ewerolimusu oraz 83,4% w grupie placebo. W analizie końcowej mediana czasu do progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka nie została osiągnięta. Progresję naczyniakomięśniakotłuszczaka obserwowano u 14,3% pacjentów. Szacowany wskaźnik braku progresji naczyniakomięśniakotłuszczaka po 24 miesiącach i 48 miesiącach wyniósł odpowiednio 91,6% i 83,1%. W analizie pierwotnej obserwowane odsetki odpowiedzi ze strony zmian skórnych wyniosły 26,0% (95% CI: 16,6; 37,2) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia oraz 0% (95% CI: 0,0; 9,5) w grupie otrzymującej placebo (p=0,0002).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W analizie końcowej odsetek odpowiedzi ze strony zmian skórnych wzrósł do 68,2% (95% CI: 58,5, 76,9), przy czym jeden pacjent zgłosił potwierdzoną całkowitą odpowiedź kliniczną ze strony zmian skórnych, a u żadnego pacjenta nie doszło do progresji choroby jako najlepszej odpowiedzi na leczenie. W analizie eksploracyjnej pacjentów z TSC z naczyniakomięśniakotłuszczakiem i jednocześnie z SEGA, wskaźnik odpowiedzi ze strony SEGA (odsetek pacjentów z  50% zmniejszeniem objętości docelowych zmian względem stanu wyjściowego przy braku progresji) wyniósł 10,3% w grupie otrzymującej ewerolimus w analizie pierwotnej (w porównaniu z brakiem odpowiedzi zgłaszanym u 13 pacjentów losowo przydzielonych do grupy placebo ze zmianą SEGA na początku badania) i wzrósł do 48,0% w analizie końcowej. Analiza post hoc podgrup badania EXIST-2 (badanie CRAD001M2302) przeprowadzona w chwili dokonywania analizy pierwotnej wykazała, że odsetek odpowiedzi naczyniakomięśniakotłuszczaka był zmniejszony poniżej progu 5 ng/ml (Tabela 5).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 5 EXIST-2 - Odsetki odpowiedzi ze strony naczyniakomięśniakotłuszczaka w zależności od stężenia C min uśrednionego w czasie, w analizie pierwotnej

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Cmin uśrednione w czasie	Liczba pacjentów	Odsetek odpowiedzi	95% przedział ufności
≤5 ng/ml	20	0,300	0,099; 0,501
>5 ng/ml	42	0,524	0,373; 0,675
Różnica1		-0,224	-0,475; 0,027
1 Różnica to „≤5 ng/ml” minus „>5 ng/ml”

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

SEGA w przebiegu TSC Badanie III fazy z udziałem pacjentów z SEGA EXIST-1 (Badanie CRAD001M2301) randomizowane, podwójnie ślepe, wieloośrodkowe badanie III fazy porównujące produkt leczniczy Votubia z placebo u pacjentów z SEGA, niezależnie od wieku. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia lub do grupy otrzymującej placebo. Kryterium włączenia do badania była obecność co najmniej jednej zmiany SEGA o najdłuższej średnicy ≥1,0 cm, określanej w badaniu MRI (na podstawie oceny miejscowej pracowni radiologicznej). Ponadto, włączenie do badania wymagało obecności dowodów na wzrost SEGA w seryjnie wykonywanych badaniach radiologicznych, obecności nowej zmiany o wielkości ≥1 cm w najdłuższym wymiarze bądź nowo rozpoznanego wodogłowia lub jego pogorszenia. Pierwszorzędowym punktem końcowym był wskaźnik odpowiedzi SEGA, określany przez niezależną, centralną pracownię radiologiczną.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analizę stratyfikowano z uwzględnieniem zastosowania leków przeciwpadaczkowych pobudzających enzymy w chwili randomizacji (tak/nie). Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi, przedstawionymi w kolejności oceny, były: bezwzględna zmiana częstości występowania wszystkich napadów w 24-godzinnym badaniu EEG względem stanu wyjściowego do 24. tygodnia, czas do progresji SEGA oraz wskaźnik odpowiedzi w odniesieniu do zmian skórnych. Łącznie zrandomizowano 117 pacjentów, 78 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia i 39 do grupy placebo. Obie grupy badane były na ogół zrównoważone pod względem parametrów demograficznych i wyjściowej charakterystyki choroby oraz wcześniejszego stosowania leków przeciw SEGA. W całej populacji, 57,3% pacjentów stanowili mężczyźni i 93,2% należało do rasy kaukaskiej.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana wieku całej populacji wynosiła 9,5 lat (zakres wieku grupy otrzymującej produkt leczniczy Votubia: 1,0 do 23,9; zakres wieku grupy otrzymującej placebo: 0,8 do 26,6), 69,2% pacjentów miało 3 do <18 lat i 17,1% miało <3 lat w chwili włączenia do badania. Spośród pacjentów włączonych do badania u 79,5% występowały obustronne SEGA, u 42,7% stwierdzano ≥2 docelowe zmiany SEGA, u 25,6% pacjentów stwierdzano wzrost guza w niższej powierzchni komory, u 9,4% pacjentów stwierdzano dowody na głębokie zacieki miąższowe, u 6,8% pacjentów występowało wodogłowie potwierdzone radiologicznie, a 6,8% pacjentów było wcześniej poddanych leczeniu chirurgicznemu w związku z SEGA; u 94,0% pacjentów w chwili rozpoczynania badania stwierdzano zmiany skórne, a u 37,6% występowały zmiany naczyniakomięśniakotłuszczakowe nerki (co najmniej jeden naczyniakomięśniakotłuszczak o najdłuższej średnicy ≥1 cm).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia wyniosła 9,6 miesięcy (zakres: 5,5 do 18,1) u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy Votubia oraz 8,3 (zakres: 3,2 do 18,3) miesiące u pacjentów otrzymujących placebo. Wyniki wskazują na przewagę produktu leczniczego Votubia nad placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli najlepszej całkowitej odpowiedzi SEGA (p<0,0001). Wskaźniki odpowiedzi wyniosły 34,6% (95% CI: 24,2; 46.2) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia w porównaniu z 0% (95% CI: 0,0; 9,0) w grupie placebo (Tabela 6). Ponadto, u wszystkich 8 pacjentów z grupy produktu leczniczego Votubia z radiologicznymi dowodami na występowanie wodogłowia w chwili rozpoczynania badania stwierdzono zmniejszenie objętości komór. Pacjenci początkowo leczeni placebo mogli zmienić leczenie na ewerolimus w chwili progresji SEGA oraz po stwierdzeniu, że leczenie ewerolimusem jest lepsze od leczenia placebo.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wszyscy pacjenci otrzymujący przynajmniej jedną dawkę ewerolimusu podlegali obserwacji aż do przerwania przyjmowania produktu leczniczego lub ukończenia badania. W chwili przeprowadzania końcowej analizy mediana czasu ekspozycji u wszystkich tych pacjentów wyniosła 204,9 tygodni (zakres od 8,1 do 253,7). Wskaźnik najlepszej całościowej odpowiedzi SEGA wzrósł do 57,7% (95% CI: 47,9; 67,0) w analizie końcowej. Żaden pacjent nie wymagał interwencji chirurgicznej z powodu SEGA przez cały czas trwania badania. Tabela 6 EXIST-1 – Odpowiedź SEGA

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza pierwotna3		Analiza końcowa4
	Votubia	Placebo	Wartośćp	Votubia
	n=78	n=39		n=111
Wskaźnik odpowiedzi SEGA1,2 - (%)	34,6	0	<0,0001	57,7
95% CI	24,2; 46,2	0,0; 9,0		47,9; 67,0
Najlepsza całościowa odpowiedź SEGA - (%)
Odpowiedź	34,6	0		57,7
Stabilizacja choroby	62,8	92,3		39,6
Progresja	0	7,7		0
Ocena nie jest możliwa	2,6	0		2,7
1 według niezależnej oceny centralnej pracowni radiologicznej2 odpowiedź SEGA została potwierdzona w powtórnym badaniu obrazowym. Odpowiedź definiowano jako: ≥50% zmniejszenie sumarycznej objętości SEGA względem stanu wyjściowego oraz dodatkowo brak jednoznacznego pogorszenia zmian SEGA niebędących zmianami docelowymi oraz dodatkowo brak nowych SEGA wielkości ≥1 cm w najdłuższym wymiarze oraz dodatkowo brak nowego rozpoznania wodogłowia lub jego pogorszenia.3 Analiza pierwotna przeprowadzona dla podwójnie zaślepionej fazy badania4 W analizie końcowej uwzględniono pacjentów, którzy wcześniej byli w grupie placebo; mediana czasu ekspozycji na ewerolimus to 204,9 tygodnie.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analogiczne efekty leczenia były obserwowane we wszystkich ocenianych podgrupach (tj. w podgrupie stosującej leki przeciwpadaczkowe pobudzające enzymy w porównaniu z pacjentami niestosującymi leków przeciwpadaczkowcyh pobudzających enzymy, w podgrupach wyróżnionych ze względu na płeć i wiek) w analizie pierwotnej. W podwójnie zaślepionej fazie badania zmniejszenie się objętości SEGA było widoczne w ciągu pierwszych 12 tygodni leczenia produktem leczniczym Votubia: u 29,7% (22/74) pacjentów odnotowano zmniejszenie objętości o  50%, a u 73,0% (54/74) odnotowano zmniejszenie objętości o ≥30%. Trwałe zmniejszenie było wyraźne w 24. tygodniu, u 41,9% (31/74) pacjentów odnotowano zmniejszenie o  50%, a u 78,4% (58/74) pacjentów odnotowano ≥30% zmniejszenie objętości SEGA. W populacji badania leczonej ewerolimusem (n=111), obejmującej pacjentów, z wcześniejszej grupy placebo, odpowiedź ze strony guza, której początek obserwowano już po 12 tygodniach leczenia ewerolimusem, utrzymywała się w późniejszych punktach czasowych.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% zmniejszenie objętości SEGA wyniósł 45,9% (45/98) i 62,1% (41/66) w tygodniu 96. i 192. po rozpoczęciu leczenia ewerolimusem. Podobnie, odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 30% zmniejszenie objętości SEGA wyniósł 71,4% (70/98) i 77,3% (51/66) w tygodniu 96. i 192. po rozpoczęciu leczenia ewerolimusem. Analiza najważniejszego drugorzędowego punktu końcowego, zmiany częstości napadów, nie dała jednoznacznych wyników; dlatego mimo, iż dla dwóch kolejnych drugorzędowych punktów końcowych wyniki (czas do progresji SEGA i wskaźnik odpowiedzi ze strony zmian skórnych) były pozytywne, nie mogły one zostać formalnie uznane za statystycznie znamienne. Mediana czasu do wystąpienia progresji SEGA według niezależnej oceny centralnej pracowni radiologicznej nie została osiągnięta w żadnej z badanych grup. Progresję obserwowano wyłącznie w grupie placebo (15,4%; p=0,0002).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Szacowany wskaźnik braku progresji po 6 miesiącach wyniósł 100% w grupie produktu leczniczego Votubia oraz 85,7% w grupie placebo. Długotrwała obserwacja pacjentów zrandomizowanych do grupy leczonej ewerolimusem i pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy następnie przeszli na leczenie ewerolimusem wykazała trwałość odpowiedzi. W chwili przeprowadzania analizy pierwotnej, produkt leczniczy Votubia wykazał znaczącą klinicznie poprawę odpowiedzi ze strony zmian skórnych (p=0,0004), przy wskaźnikach odpowiedzi wynoszących 41,7% (95% CI: 30,2; 53,9) w grupie otrzymującej produkt leczniczy Votubia oraz 10,5% (95% CI: 2,9; 24,8) w grupie otrzymującej placebo. W chwili przeprowadzania analizy końcowej, wskaźnik odpowiedzi ze strony zmian skórnych wzrósł do 58,1% (95% CI: 48,1; 67,7). Badanie II fazy z udziałem pacjentów z SEGA Przeprowadzono prospektywne badanie II fazy (CRAD001C2485), bez grupy kontrolnej, w celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego Votubia u pacjentów z SEGA.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do udziału w badaniu konieczne było radiologiczne potwierdzenie wzrostu SEGA. Pierwszorzędowym punktem końcowym w zakresie skuteczności badania była zmiana objętości SEGA podczas głównej 6-miesięcznej fazy leczenia, stwierdzana na podstawie niezależnej oceny radiologicznej. Po głównej fazie leczenia pacjenci mogli wziąć udział w fazie przedłużonej badania, w której objętość SEGA oceniano co 6 miesięcy. Podsumowując, 28 pacjentów było leczonych produktem leczniczym Votubia; mediana wieku wynosiła 11 lat (zakres od 3 do 34); 61% osób badanych było płci męskiej; 86% osób badanych należało do rasy kaukaskiej. U 13 (46%) pacjentów stwierdzono wtórne mniejsze SEGA, w tym 12 guzów położonych w komorze po stronie przeciwnej. Pierwotna objętość SEGA zmniejszyła się w 6. miesiącu w porównaniu do rozmiarów wyjściowych (p<0,001 [patrz Tabela 7]). U żadnego pacjenta nie obserwowano powstawania nowych zmian, nasilenia wodogłowia lub zwiększonego ciśnienia śródczaszkowego.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Żaden pacjent nie wymagał chirurgicznego usunięcia SEGA lub innego rodzaju leczenia z powodu SEGA. Tabela 7 Zmiana pierwotnej objętości SEGA w czasie

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Objętość SEGA (cm3)	Niezależna ocena centralna
	Pomiarpoczątkowy n=28	6miesięcy n=27	12miesięcy n=26	24miesiące n=24	36miesięcy n=23	48miesięcy n=24	60miesięcy n=23
Pierwotna objętość guza
Mediana(odchylenie standardowe)	2,45(2,813)	1,33(1,497)	1,26(1,526)	1,19(1,042)	1,26(1,298)	1,16(0,961)	1,24(0,959)
Median	1,74	0,93	0,84	0,94	1,12	1,02	1,17
Zakres	0,49 - 14,23	0,31 - 7,98	0,29 - 8,18	0,20 - 4,63	0,22 - 6,52	0,18 - 4,19	0,21 - 4,39
Zmniejszenie w porównaniu z pomiarem początkowym
Mediana(odchylenie standardowe)		1,19(1,433)	1,07(1,276)	1,25(1,994)	1,41(1,814)	1,43(2,267)	1,44(2,230)
Mediana		0,83	0,85	0,71	0,71	0,83	0,50
Zakres		0,06 - 6,25	0,02 - 6,05	-0,55 - 9,60	0,15 - 7,71	0,00 - 10,96	-0,74 - 9,84
Procentowe zmniejszenie w porównaniu z pomiarem początkowym, n (%)
≥50%		9 (33,3)	9 (34,6)	12 (50,0)	10 (43,5)	14 (58,3)	12 (52,2)
≥30%		21 (77,8)	20 (76,9)	19 (79,2)	18 (78,3)	19 (79,2)	14 (60,9)
>0%		27(100,0)	26(100,0)	23 (95,8)	23 (100,0)	23(95,8)	21(91,3)
Brakzmian		0	0	0	0	1 (4,2)	0
Wzrostguza		0	0	1 (4,2)	0	0	2 (8,7)

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Znaczenie i spójność wyników pierwszej analizy zostały potwierdzone - zmianą objętości pierwotnych guzów SEGA na podstawie oceny dokonywanej przez badaczy (p<0,001); u 75,0% pacjentów i 39,3% pacjentów zaobserwowano zmniejszenie o odpowiednio ≥30% i ≥50%; - zmianą całkowitej objętości SEGA oceniana na podstawie niezależnej oceny centralnej (p<0,001) lub na podstawie oceny przeprowadzanej przez badaczy (p<0,001). U jednego z pacjentów spełnione zostały ustalone wcześniej kryteria powodzenia leczenia (zmniejszenie objętości SEGA o ponad 75%) i jego udział w badaniach został okresowo wstrzymany; jednak na kolejnym badaniu po 4,5 miesiąca zauważono ponowny wzrost guza i leczenie zostało wznowione. Mediana czasu trwania 67,8 miesiąca (zakres: 4,7-83,2) w badaniu kontynuowanym długofalowo wykazała trwałą skuteczność. Inne badania Zapalenie jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych produktem leczniczym Votubia (patrz punkt 4.4 i 4.8).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W badaniu z jedną grupą terapeutyczną przeprowadzonym po wprowadzeniu leku do obrotu z udziałem kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi (n=92) stosowano miejscowe leczenie bezalkoholowym doustnym roztworem deksametazonu o stężeniu 0,5 mg/5 ml w postaci płynu do płukania jamy ustnej (4 razy na dobę przez pierwsze 8 tygodni), od chwili rozpoczynania leczenia produktem leczniczym Afinitor (ewerolimus w dawce 10 mg/dobę) w skojarzeniu z eksemestanem (w dawce 25 mg/dobę), aby zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia ≥2. po 8 tygodniach wyniosła 2,4% (n=2/85 pacjentek, u których możliwe było dokonanie oceny), co było wartością mniejszą niż odsetek zgłaszany w przeszłości. Częstość występowania zapalenia jamy ustnej stopnia 1. wyniosła 18,8% (n=16/85) i nie zgłaszano żadnych przypadków zapalenia jamy ustnej o 3. lub 4. stopniu nasilenia.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ogólny profil bezpieczeństwa stosowania w tym badaniu był spójny z profilem bezpieczeństwa ustalonym dla ewerolimusu we wskazaniach onkologicznych i w stwardnieniu guzowatym (TSC), z wyjątkiem nieznacznie zwiększonej częstości występowania kandydozy jamy ustnej, którą zgłaszano u 2,2% (n=2/92) pacjentek. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Votubia we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z naczyniakomięśniakotłuszczakiem (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Votubia w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży z oporną na leczenie padaczką w przebiegu TSC (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Mediana czasu do osiągnięcia szczytowych wartości stężeń ewerolimusu C max po podaniu doustnym w dawce 5 mg lub 10 mg na czczo lub z lekkim posiłkiem beztłuszczowym wynosiła 1 godzinę. Wartość C max jest proporcjonalna do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych pacjentów, pokarmy bogate w tłuszcze zmniejszały ogólnoustrojową ekspozycję na produkt leczniczy Votubia w dawce 10 mg w postaci tabletek (mierzoną wartością pola pod krzywą stężeń, AUC) o 22%, a maksymalne stężenie we krwi C max o 54%. Pokarmy ubogie w tłuszcze zmniejszały AUC o 32%, a C max o 42%. U osób zdrowych przyjmujących produkt leczniczy Votubia w postaci tabletek do sporządzania zawiesiny doustnej w pojedynczej dawce 9 mg (3 x 3 mg), bogatotłuszczowe posiłki spowodowały zmniejszenie AUC o 11,7%, a maksymalne stężenie we krwi C max o 59,8%.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Niskotłuszczowe posiłki powodowały zmniejszenie AUC o 29,5%, a C max o 50,2%. Mimo to, jedzenie nie miało wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu po fazie wchłaniania, po 24 godzinach od przyjęcia dawki produktu leczniczego w dowolnej postaci. Względna biodostępność/biorównoważność W badaniu względnej biodostępności wielkość AUC 0-inf 5 tabletek ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w postaci zawiesiny rozpuszczonej w wodzie była równoważna z 5 tabletkami ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci, natomiast C maks 5 tabletek ewerolimusu w dawce 1 mg podanych w postaci zawiesiny stanowiło 72% C maks 5 tabletek ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci. W badaniu biorównoważności wielkość AUC 0-inf tabletki 5 mg do sporządzania zawiesiny doustnej podawanej w postaci zawiesiny w wodzie była równoważna AUC 0-inf 5 tabletek ewerolimusu w dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci, a C maks tabletki 5 mg do sporządzania zawiesiny doustnej podanej w postaci zawiesiny stanowiło 64% stężenia C maks 5 tabletek ewerolimusu o dawce 1 mg podanych w niezmienionej postaci.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Stosunek stężenia ewerolimusu we krwi do stężenia w osoczu, zależny od stężenia w zakresie dawek od 5 do 5 000 ng/ml, wyniósł od 17% do 73%. Około 20% stężenia ewerolimusu we krwi pełnej zawiera się w osoczu pacjentów z rakiem leczonych produktem leczniczym Votubia w dawce 10 mg/dobę. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 74% zarówno u zdrowych osób, jak i pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi, objętość dystrybucji V d wyniosła 191 L dla kompartmentu centralnego i 517 L dla kompartmentu obwodowego. Niekliniczne badania u szczurów wykazują:  Szybkie zwiększenie stężenia ewerolimusu w mózgu po powolnym przenikaniu  Radioaktywne metabolity [3H] ewerolimusu nie przekraczają znacząco bariery krew-mózg  Penetrację mózgu zależną od dawki ewerolimusu, która jest zgodna z hipotezą przenikania do komórek śródbłonka naczyń włosowatych mózgu  Jednoczesne podawanie inhibitoru PgP, cyklosporyny, zwiększa ekspozycję ewerolimusu w korze mózgowej, co jest jednoznaczne z zahamowaniem PgP bariery krew-mózg.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Brak danych klinicznych dotyczących przenikania ewerolimusu do ludzkiego mózgu. Badania niekliniczne u szczurów wykazały wnikanie do mózgu zarówno po podaniu dożylnym, jak i doustnym. Metabolizm Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po podaniu doustnym, ewerolimus jest głównym związkiem obecnym we krwi. W ludzkiej krwi zidentyfikowano sześć głównych metabolitów substancji ewerolimus, m.in. trzy monohydroksylowe pochodne ewerolimusu, dwa produkty hydrolityczne z otwartymi łańcuchami i postać ewerolimusu sprzężonego z fosfatydylocholiną. Wymienione metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności. Wykazywały one aktywność około 100 razy mniejszą niż ewerolimus. W związku z tym, uważa się, że ewerolimus jest głównie odpowiedzialny za całość aktywności farmakologicznej. Eliminacja Średni klirens pozorny ewerolimusu po podaniu dawki 10 mg/dobę u pacjentów z zaawansowanym nowotworem litym wyniósł 24,5 L/h. Średni okres półtrwania ewerolimusu wynosi około 30 godzin.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących wydalania ewerolimusu u pacjentów z rakiem, jednak dostępne są dane z badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów po zabiegach przeszczepienia. Po podaniu jednej dawki ewerolimusu znakowanego izotopowo w połączeniu z cylosporyną 80% radioaktywnej substancji znaleziono w kale, a 5% zostało wydalone z moczem. W moczu i kale nie wykryto leku w postaci niezmienionej. Właściwości farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi AUC 0-γ w stanie stacjonarnym było proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 5 mg do 10 mg na dobę. Stan stacjonarny osiągano w ciągu 2 tygodni. Wartości C max są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 mg do 10 mg. T max występuje od 1 do 2 godzin po podaniu. Stwierdzono znaczącą korelację pomiędzy AUC 0-γ oraz minimalnym stężeniem w stanie stacjonarnym, przed podaniem kolejnej dawki leku.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i farmakokinetyka produktu leczniczego Votubia były oceniane w dwóch badaniach z podaniem pojedynczej doustnej dawki produktu leczniczego Votubia w postaci tabletek 8 i 34 dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby i porównane z działaniem leku u osób z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia AUC ewerolimusu podanego 8 pacjentom z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) wzrosła dwukrotnie w porównaniu z 8 pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. W drugim badaniu z udziałem 34 pacjentów z innym zaburzeniem czynności wątroby w porównaniu z osobami zdrowymi odnotowano 1,6-krotny; 3,3-krotny oraz 3,6-krotny wzrost ekspozycji na lek (tzn. AUC 0-inf ) odpowiednio u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Symulacje dotyczące farmakokinetyki po podaniu wielokrotnych dawek leku podtrzymują zalecenia dotyczące dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie klasyfikacji w skali Child-Pugh. Na podstawie wyników osiągniętych z dwóch badań, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się dostosowanie dawki leku (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek W populacyjnej analizie farmakokinetycznej przeprowadzonej u 170 pacjentów z zaawansowanym rakiem litym nie wykryto znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu. Zaburzenia czynności nerek po przeszczepieniu (klirens kreatyniny w zakresie 11-107 ml/min) nie wpływały na właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów po przebytym przeszczepieniu. Dzieci i młodzież U pacjentów z SEGA stężenie C min ewerolimusu było w przybliżeniu proporcjonalne do dawki w zakresie dawek od 1,35 mg/m 2 do 14,4 mg/m 2 .

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z SEGA średnia geometryczna wartości C min znormalizowanych dla dawki wyrażonej w mg/m 2 u pacjentów w wieku <10 lat oraz 10-18 lat była mniejsza odpowiednio o 54% i 40% niż u osób dorosłych (>18 lat). Sugeruje to, że klirens ewerolimusu był większy u pacjentów młodszych. Ograniczone dane dotyczące pacjentów w wieku <3 lat (n=13) wskazują, że klirens znormalizowany na BSA jest około dwa razy większy u pacjentów o małym BSA (BSA wynoszące 0,556 m 2 pc.) niż u dorosłych. Dlatego uznaje się, że stan równowagi dynamicznej może być osiągnięty wcześniej u pacjentów w wieku <3 lat (patrz punkt 4.2 zalecenia dotyczące dawkowania). Nie przeprowadzono badań nad farmakokinetyką ewerolimusu u pacjentów w wieku poniżej 1. roku życia. Istnieją jednak doniesienia, że w chwili narodzin aktywność CYP3A4 jest zmniejszona i zwiększa się w pierwszym roku życia, co mogłoby mieć wpływ na klirens w tej populacji pacjentów.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Analiza farmakokinetyki populacyjnej, obejmująca 111 pacjentów z SEGA w wieku od 1,0 do 27,4 lat (w tym 18 pacjentów wieku od 1 do poniżej 3 lat z BSA od 0,42 m 2 do 0,74 m 2 ) wykazała, że u młodszych pacjentów klirens znormalizowany względem BSA jest na ogół wyższy. Symulacje modelu farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że aby uzyskać C min w zakresie od 5 do 15 ng/ml u pacjentów w wieku poniżej 3. roku życia, należałoby zastosować dawkę początkową wynoszącą 7 mg/m 2 pc. Z tego względu u pacjentów w wieku od 1 do poniżej 3 lat z SEGA zaleca się podanie wyższej dawki początkowej w wysokości 7 mg/m 2 pc. (patrz punkt 4.2). Pacjenci w podeszłym wieku W badaniu właściwości farmakokinetycznych u pacjentów z rakiem nie wykryto znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu podanego doustnie. Przynależność etniczna Klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest podobny u pacjentów pochodzenia japońskiego i pacjentów rasy białej z podobną czynnością wątroby.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W analizie właściwości farmakokinetycznych wykazano, że klirens po podaniu doustnym (CL/F) jest średnio o 20% większy u pacjentów rasy czarnej po przeszczepieniu.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, miniaturowych świń, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi były układy rozrodcze samców i samic (zwyrodnieniowe zmiany w jądrach, zmniejszona zawartość plemników w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków; płuca (zwiększona liczba makrofagów w pęcherzykach płucnych) szczurów i myszy; trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek zewnątrzwydzielniczych odpowiednio u małp i świnek miniaturowych oraz zwyrodnienie komórek Langerhansa u małp) oraz oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki) - tylko u szczurów. U szczurów (nasilenie powstawania lipofuscyny wraz z wiekiem w nabłonku cewek nerkowych zwiększa się w wodonerczu) i u myszy (zaostrzenie stanu wcześniej istniejących zmian) zaobserwowano nieznaczne zmiany w obrębie nerek. Nie obserwowano toksyczności w obrębie nerek u małp i miniaturowych świń.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ewerolimus wydaje się zaostrzać stan chorób współistniejących (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie osocza i serca wirusem Coxsackie u małp, zakażenie żołądka i jelit miniaturowych świń kokcydiami, zmiany skórne u myszy i małp). Opisane wyżej przypadki obserwowano na ogół przy ekspozycji ogólnoustrojowej w zakresie dawek terapeutycznych lub powyżej tego zakresu, poza przypadkami u szczurów, które wystąpiły poniżej dawek terapeutycznych ze względu na wysoką dystrybucję wewnątrz tkanek. W badaniu płodności samców szczurów, morfologia jąder była zmieniona po dawce 0,5 mg/kg mc. I większej; po 5 mg/kg mc. zmniejszona była ruchliwość plemników, liczba plemników, stężenie testosteronu w osoczu. Dawki te mieszczą się w zakresie terapeutycznym i ograniczają płodność samców. Udowodniono odwracalność tego stanu. Badania rozrodczości u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność samic.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak doustne dawki ewerolimusu podane samicom szurów wynoszące ≥0,1 mg/kg (około 4% AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) skutkowały zwiększeniem liczby poronień. Ewerolimus przenikał przez łożysko i wykazywał działanie toksyczne na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał toksyczność dla zarodka i płodu po ekspozycji ogólnoustrojowej poniżej zakresu terapeutycznego, co odzwierciedlała śmiertelność i zmniejszona masa płodów. Ryzyko wystąpienia zmian szkieletowych i wad wrodzonych (np. rozszczepu mostka) wzrosło po dawce 0,3 i 0,9 mg/kg mc. U królików działanie toksyczne na zarodki objawiało się zwiększeniem późnych resorpcji. Objawy toksyczności ogólnoustrojowej w badaniach nad toksycznym wpływem na młode szczury obejmowały mniejszy przyrost masy ciała, zmniejszenie ilości spożywanego pokarmu oraz opóźnienie wystąpienia kluczowych momentów rozwojowych; objawy ustępowały całkowicie lub częściowo po przerwaniu podawania produktu leczniczego.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wydaje się, że nie ma znaczących różnic dotyczących wrażliwości młodych zwierząt na działania niepożądane ewerolimusu w porównaniu z dorosłymi, prawdopodobnie z wyjątkiem zmian w soczewce charakterystycznych dla szczurów (młode zwierzęta wydają się bardziej podatne). Badania dotyczące toksyczności z udziałem młodych małp nie wykazały znaczących objawów toksyczności. W badaniach genotoksyczności spełniających kryteria zakończenia badań w związku z genotoksycznością nie zaobserwowano działania klastogennego i mutagennego. Podawanie ewerolimusu myszom i szczurom przez okres do 2 lat nie spowodowało działania rakotwórczego nawet po największych dawkach, będących odpowiednio 4,3 i 0,2 razy większymi od szacowanej ekspozycji u ludzi.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylowany hydroksytoluen (E321) Magnezu stearynian Laktoza jednowodna Hypromeloza Krospowidon typu A Laktoza bezwodna 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 25°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Perforowany blister podzielny na dawki pojedyncze z aluminium/poliamid/aluminium/PVC zawierający 10 x 1 tabletek. Votubia 2,5 mg tabletki Opakowania zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 100 x 1 tabletek. Votubia 5 mg tabletki Opakowania zawierające 30 x 1 lub 100 x 1 tabletek. Votubia 10 mg tabletki Opakowania zawierające 10 x 1, 30 x 1 lub 100 x 1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Votubia, tabletki, 5 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Stopień wchłaniania ewerolimusu po narażeniu miejscowym nie jest znany. Dlatego zaleca się, by personel medyczny unikał bezpośredniego kontaktu z zawiesiną. Ręce powinny być umyte przed i po przygotowaniu zawiesiny. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Everolimus Sandoz, 2,5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Everolimus Sandoz, 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74,2 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 148,4 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 296,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Everolimus Sandoz, 2,5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 10,1 x 4,1 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „LCL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Everolimus Sandoz, 5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 12,1 x 4,9 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „5” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Everolimus Sandoz, 10 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 15,1 x 6,0 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „UHE” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory neuroendokrynne trzustki. Produkt leczniczy Everolimus Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki nieoperacyjnymi lub z przerzutami, z chorobą o przebiegu postępującym.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Everolimus Sandoz powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym. Dawkowanie W celu stosowania w różnych schematach dawkowania dostępne są tabletki produktu Everolimus Sandoz o mocy 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg jeden raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak widoczne jest korzystne działanie kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania przez pacjenta objawów toksyczności. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć następną tabletkę o ustalonej porze. Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane Postępowanie w przypadku poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) czasowego odstawienia produktu Everolimus Sandoz. W razie działań niepożądanych 1.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Dawkowanie

stopnia modyfikacja dawki nie jest zazwyczaj konieczna. Jeśli zmniejszenie dawki jest konieczne, zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. W tabeli 1 przedstawiono zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku różnych działań niepożądanych (patrz także punkt 4.4). Tabela 1 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Everolimus Sandoz Działanie niepożądane: Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nasilenie 1: Stopień 2. Rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni, przerwać leczenie. Nasilenie 1: Stopień 3. Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. W razie nawrotu toksyczności stopnia 3., rozważyć przerwanie leczenia. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Dawkowanie

Działanie niepożądane: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Nasilenie 1: Stopień 2. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Wznowić leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyłączeniem zaburzeń metabolicznych) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna, jeśli pacjent jest w stanie tolerować objawy toksyczności. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Dawkowanie

Czasowo przerwać podawanie. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Małopłytkowość Nasilenie 1: Stopień 2. (<75, ≥50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. & 4. (<50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg/dobę. Działanie niepożądane: Neutropenia Nasilenie 1: Stopień 2. (≥1 x 109/l) Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. (<1, ≥0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 4. (<0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l).

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Dawkowanie

Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Działanie niepożądane: Gorączka neutropeniczna Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1,25 x 109/l) i braku gorączki. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Lekkie zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 7,5 mg. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg. Poważne zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – stosowanie produktu Everolimus Sandoz zaleca się tylko wtedy, gdy pożądana korzyść przewyższa ryzyko.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Dawkowanie

W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę. Dawkę należy zmodyfikować, jeśli czynność wątroby pacjenta (w skali Childa-Pugha) zmieni się w trakcie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Everolimus Sandoz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Everolimus Sandoz należy podawać doustnie raz na dobę, o tej samej porze dnia, konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozkruszać.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą podaną w punkcie 6.1.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem dotyczącym całej grupy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. U pacjentów przyjmujących ewerolimus często zgłaszano występowanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc (w tym śródmiąższowej choroby płuc), patrz punkt 4.8. Niektóre przypadki były ciężkie i rzadko prowadziły do zgonu. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, i u których wykluczono odpowiednimi metodami diagnostycznymi zakaźne, nowotworowe lub inne, niemedyczne przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (patrz niżej „Zakażenia”).

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym wskazujące na nieinfekcyjne zapalenie płuc z nielicznymi objawami lub bez objawów, można dalej stosować produkt Everolimus Sandoz bez modyfikacji dawki. Jeśli nasilenie objawów jest umiarkowane (2. stopnia) lub ciężkie (3. stopnia), wskazane może być podawanie kortykosteroidów aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Zakażenia Ewerolimus hamuje czynność układu odpornościowego i może powodować podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących ewerolimus opisywano zakażenia miejscowe i uogólnione, w tym infekcyjne zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne grzybice, takie jak aspergiloza, kandydoza lub PJP, PCP oraz zakażenia wirusowe, w tym reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych zakażeń były poważne (np. prowadzące do posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności nerek) i sporadycznie prowadziły do zgonu. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka zakażeń podczas leczenia produktem Everolimus Sandoz. Przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego należy odpowiednio leczyć istniejące zakażenia i doprowadzić do ich pełnego ustąpienia. Podczas terapii ewerolimusem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy zakażenia, a w razie jego stwierdzenia niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie i rozważyć przerwanie lub zakończenie podawania produktu Everolimus Sandoz.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Specjalne środki ostrozności

W razie stwierdzenia inwazyjnego zakażenia grzybiczego należy natychmiast odstawić definitywnie produkt Everolimus Sandoz i zastosować u pacjenta odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus opisywano przypadki PJP, PCP, z których część zakończyła się zgonem. Występowanie PJP/PCP może wiązać się z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie ewerolimusu i kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Reakcje nadwrażliwości Podczas stosowania ewerolimusu obserwowano reakcje nadwrażliwości między innymi z takimi objawami, jak anafilaksja, duszność, zaczerwienienie skóry, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.3.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.5. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych ewerolimusem jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym owrzodzenie jamy ustnej), patrz punkt 4.8. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występuje najczęściej w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Postępowanie w przypadku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej może obejmować zapobiegawcze i (lub) lecznicze stosowanie środków o działaniu miejscowym, takich jak płyn do płukania jamy ustnej z bezalkoholowym doustnym roztworem kortykosteroidu. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, gdyż mogą one zaostrzać objawy.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze zawierające steroidy. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych bez rozpoznania zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, które mogą spowodować dalsze zaburzenia czynności nerek. Badania laboratoryjne Czynność nerek Zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny (zazwyczaj niewielkie) i białkomocz (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie czynności nerek, w tym oznaczenia stężenia azotu mocznikowego (BUN), białka w moczu lub kreatyniny w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Specjalne środki ostrozności

Stężenie glukozy we krwi Zgłaszano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy (na czczo) w surowicy. Częstsze kontrole zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania ewerolimusu z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu należy uzyskać optymalną kontrolę glikemii. Stężenie lipidów we krwi Zgłaszano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemię i hipertrigliceridemię). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także wdrożenie odpowiedniego leczenia. Wskaźniki hematologiczne Zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia hemoglobiny, liczby limfocytów, neutrofilów i płytek krwi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie pełnej morfologii krwi. Hormonalnie czynne rakowiaki W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami ewerolimus razem z oktreotydem w postaci depot porównywano z placebo w skojarzeniu z oktreotydem w postaci depot. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (przeżycie wolne od progresji choroby, ang. progression free survival, PFS), a etapowa analiza przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo razem z oktreotydem w postaci depot. Dlatego nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami. Interakcje Należy unikać jednoczesnego stosowania ewerolimusu z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i (lub) pompy wielolekowej glikoproteiny P (PgP).

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Specjalne środki ostrozności

Jeśli leczenie skojarzone z umiarkowanym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 i (lub) PgP jest konieczne, należy brać pod uwagę modyfikację dawki ewerolimusu na podstawie przewidywanej wartości AUC (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 powodowało znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Aktualne dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego nie zaleca się stosowania ewerolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu i doustnych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Specjalne środki ostrozności

pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane opisane w ChPL substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z lekkimi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie ewerolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaleca się tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkty).

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem izoenzymu CYP3A4 oraz substratem i umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P (PgP). Dlatego na wchłanianie, a następnie eliminację ewerolimusu mogą wpływać produkty lecznicze, które oddziałują z CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP przedstawiono niżej w tabeli 2. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje, które są inhibitorami CYP3A4 lub PgP, mogą zwiększyć stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zmniejszenie jego metabolizmu lub usuwania go z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje, które są induktorami CYP3A4 lub PgP, mogą zmniejszyć stężenie ewerolimusu we krwi zwiększając jego metabolizm lub usuwanie go z komórek jelita.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Interakcje

Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol AUC ↑ 15,3-krotne (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑ 4,1-krotne (zakres 2,6-7,0) - Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktem Everolimus Sandoz i silnymi inhibitorami. Itrakonazol, pozakonazol, worykonazol - Nie badano. Spodziewane jest znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu. Telitromycyna, klarytromycyna, Nefazodon, Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir - Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP. Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna AUC ↑ 4,4-krotne (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑ 2,0-krotne (zakres 0,9-3,5) - Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie ewerolimusu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP, należy zachować ostrożność. Imatynib AUC ↑ 3,7-krotne Cmax ↑ 2,2-krotnie.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Interakcje

Werapamil AUC ↑ 3,5-krotne (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑ 2,3-krotne (zakres 1,3-3,8) - do 5 mg lub 2,5 mg, chociaż brak danych klinicznych z zastosowaniem takiej modyfikacji dawki. Cyklosporyna doustnie AUC ↑ 2,7-krotne (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑ 1,8-krotne (zakres 1,3-2,6). Flukonazol Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Diltiazem, Dronedaron Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Amprenawir, fosamprenawir Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji (znaczne zróżnicowanie wpływu). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna AUC ↓ 63% (zakres 0-80%) Cmax ↓ 58% (zakres 10-70%) - Należy unikać jednoczesnego podawania ewerolimusu i silnych induktorów CYP3A4. Deksametazon - Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina - Nie badano.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Interakcje

Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Efawirenz, newirapina - Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) - Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie ekspozycji. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Leki, których stężenie w osoczu może być zmienione przez ewerolimus Wyniki badań in vitro wskazują, że zahamowanie aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach ogólnoustrojowych ewerolimusu uzyskanych po podaniu doustnych dawek 10 mg jest mało prawdopodobne. Nie można jednak wykluczyć zahamowania aktywności CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u zdrowych osób wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu (czułego znacznika dla substratu CYP3A4) i ewerolimusu spowodowało zwiększenie wartości Cmax oraz AUC0-inf dla midazolamu odpowiednio o 25% i 30%. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem przez ewerolimus aktywności jelitowego CYP3A4.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Interakcje

Dlatego ewerolimus może wpływać na biodostępność podawanych doustnie substratów CYP3A4. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnie (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie ewerolimusu z oktreotydem w postaci depot powodowało zwiększenie wartości Cmin oktreotydu przy stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo) wynoszących 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny kliniczny wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Szczepienia Ewerolimus może wpływać na odpowiedź immunologiczną na szczepienie, dlatego podczas stosowania produktu Everolimus Sandoz szczepienie może być mniej skuteczne.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Interakcje

Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie leczenia produktem Everolimus Sandoz (patrz punkt 4.4). Przykładami żywych szczepionek są: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, szczepionka przeciw gruźlicy (Bacillus Calmette-Guérin, BCG), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej oraz szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować w trakcie stosowania ewerolimusu i do 8 tygodni po zakończeniu leczenia wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży (tj. niezawierająca estrogenów hormonalna metoda w postaci doustnej, we wstrzyknięciu lub implancie, środki antykoncepcyjne zawierające progesteron, histerektomia, podwiązanie jajowodów, całkowita abstynencja, antykoncepcja barierowa, wkładka wewnątrzmaciczna i (lub) sterylizacja [kobiety/mężczyzny]). Nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka przez mężczyznę leczonego ewerolimusem. Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym na zarodki i płody (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania ewerolimusu w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że u szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity łatwo przenikały do mleka samic w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Dlatego kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u kobiet i mężczyzn, jednak u kobiet obserwowano brak miesiączkowania (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania) i związane z tym zaburzenia równowagi między hormonem luteinizującym (LH) a hormonem folikulotropowym (FSH). Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że leczenie ewerolimusem może zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Everolimus Sandoz może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić ostrożność podczas wykonywania tych czynności, jeśli podczas stosowania tego produktu leczniczego odczuwają zmęczenie.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie połączonych danych od 2879 pacjentów otrzymujących ewerolimus w ramach 11 badań klinicznych (5 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań fazy III z podwójnie ślepą próbą oraz 6 otwartych badań fazy I i II) dotyczących zatwierdzonych wskazań. Połączone dane wskazują, że najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi (występującymi z częstością ≥1/10) były (w malejącej kolejności): zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, nudności, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenia smaku, nieinfekcyjne zapalenie płuc, obrzęki obwodowe, hiperglikemia, astenia, świąd, zmniejszenie masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi 3.-4.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Działania niepożądane

stopnia (występującymi z częstością ≥1/100 do <1/10) były: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, nieinfekcyjne zapalenie płuc, astenia, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotok, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie tętnicze, infekcyjne zapalenie płuc, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i cukrzyca (wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia częstości działań niepożądanych odnotowanych w analizie połączonych danych w populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Działania niepożądane

W obrębie każdej z grup o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Niedokrwistość Często: Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia Niezbyt często: Pancytopenia Rzadko: Aplazja czysto czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hipercholesterolemia Często: Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia smaku, ból głowy Niezbyt często: Brak odczuwania smaku Zaburzenia oka Często: Obrzęk powieki Niezbyt często: Zapalenie spojówek Zaburzenia serca Niezbyt często: Zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: Zaczerwienienie skóry, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Nieinfekcyjne zapalenie płuc, krwawienie z nosa, kaszel Często: Duszność Niezbyt często: Krwioplucie, zator płucny Rzadko: Zespół ostrej niewydolności oddechowej Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie jamy ustnej, biegunka, nudności Często: Wymioty, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej, ból jamy ustnej, niestrawność, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka, świąd Często: Suchość skóry, zaburzenia dotyczące paznokci, lekkie łysienie, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, złuszczanie się skóry, zmiany skórne Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek Niezbyt często: Zwiększone wydalanie moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Nieregularne miesiączkowanie Niezbyt często: Brak miesiączki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie, astenia, obrzęki obwodowe Często: Gorączka Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, zaburzenia gojenia się ran Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała Opis wybranych działań niepożądanych Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami zgonu.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Działania niepożądane

Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresach immunosupresji. Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem niewydolności nerek (również zakończonej zgonem) i białkomoczu. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z przypadkami braku miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem PJP, PCP, również z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku W połączonej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa 37% pacjentów otrzymujących ewerolimus miało co najmniej 65 lat.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Działania niepożądane

U większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (20% vs. 13%). Najczęstszymi z takich działań były: nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, zmęczenie i duszność. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Działania niepożądane

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania ewerolimusu u ludzi jest bardzo ograniczone. Pojedyncze dawki do 70 mg były podawane z możliwą do zaakceptowania ostrą tolerancją. W każdym przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: L01XE10 Mechanizm działania Ewerolimus jest wybiórczym inhibitorem ssaczego białka docelowego dla rapamycyny mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje aktywność kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Hamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek przez zmniejszenie aktywności rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) i 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek włączonych w cykl komórkowy, angiogenezę i glikolizę.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który nasila procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET) Wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania III fazy z podwójnie ślepą próbą RADIANT-3 (CRAD001C2324) porównującego ewerolimus plus najlepsze leczenie wspomagające (ang. best supportive care, BSC) z placebo plus BSC u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazały statystycznie istotną przewagę korzyści klinicznej z zastosowania ewerolimusu nad placebo w postaci 2,4-krotnego zwiększenia mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS): 11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca, HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p<0,0001 (patrz tabela 3 i rycina 1).

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania RADIANT-3 włączono pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu poprzednich 12 miesięcy. Dozwolone było stosowanie analogów somatostatyny, jako elementu BSC. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST. Po udokumentowanej radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić, którą kombinację leków otrzymywał pacjent. Pacjenci, których przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo, mogli następnie w otwartej fazie badania otrzymywać ewerolimus. Do drugorzędowych punktów końcowych należały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie i przeżycie całkowite (OS). Łącznie 410 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ewerolimus w dawce 10 mg/dobę (n=207) lub placebo (n=203).

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Właściwości farmakodynamiczne

Grupy były dobrze zrównoważone w odniesieniu do charakterystyki demograficznej (mediana wieku: 58 lat, mężczyźni: 55%, pacjenci rasy białej: 78,5%). Wcześniejsze leczenie systemowe otrzymało 58% pacjentów w obu ramionach badania. Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 37,8 tygodnia (zakres 1,1-129,9 tygodnia) w grupie otrzymującej ewerolimus i 16,1 tygodnia (zakres 0,4-147 tygodni) w grupie placebo. Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania 172 z 203 pacjentów (84,7%) początkowo przydzielonych do grupy placebo zmieniło leczenie w fazie otwartej badania na ewerolimus. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodnia u wszystkich pacjentów; 67,1 tygodnia u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy ewerolimusu, którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodnia u 172 pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu RADIANT-3 Populacja Ewerolimus n=207 Placebo n=203 Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI) Ocena badania radiologicznego dokonana przez badacza 11,04 (8,41, 13,86) 4,60 (3,06, 5,39) 0,35 (0,27, 0,45) <0,0001 Niezależna ocena radiologiczna 13,67 (11,17, 18,79) 5,68 (5,39, 8,31) 0,38 (0,28, 0,51) <0,0001 Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI) Mediana całkowitego przeżycia 44,02 (35,61, 51,75) 37,68 (29,14, 45,77) 0,94 (0,73, 1,20) 0,300 Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu RADIANT-3 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań ewerolimusu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi ewerolimus podawany w dawce dobowej 5 mg i 10 mg na czczo lub z lekką beztłuszczową przekąską osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio (mediana) po 1 godzinie. Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanych inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych osób bogatotłuszczowy posiłek zmniejszał wartości ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus (mierzoną jako AUC) o 22%, a maksymalne stężenie w osoczu Cmax o 54%. Po spożyciu posiłku z niewielką zawartością tłuszczu oba wskaźniki były mniejsze, odpowiednio o 32% i 42%. Jednak pokarm nie ma wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu w fazie po wchłanianiu. Dystrybucja Stosunek dystrybucji pełna krew/osocze dla ewerolimusu zależy od stężenia i w zakresie od 5 do 5000 ng/ml ma wartość od 17% do 73%.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących dawkę 10 mg na dobę około 20% stężenia ewerolimusu w pełnej krwi ogranicza się do osocza. U zdrowych osób i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wartość Vd w kompartmencie centralnym wyniosła 191 l, a w kompartmencie obwodowym 517 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem dla CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity utworzone w wyniku wprowadzenia do cząsteczki jednej grupy hydroksylowej, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz związek powstały ze sprzężenia ewerolimusu z fosfatydylocholiną. Metabolity te zidentyfikowano również u zwierząt poddanych badaniom toksyczności i wykazywały one 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma główny udział w ogólnej aktywności farmakologicznej ewerolimusu. Wydalanie Średni klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi otrzymujących dawkę 10 mg na dobę miał wartość 24,5 l/godzinę. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 30 godzin. Nie przeprowadzono szczególnych badań wydalania u pacjentów z chorobą nowotworową, ale dostępne są dane z badań u biorców przeszczepów. Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, 80% radioaktywności stwierdzano w kale, a 5% wydalana była w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzono ani w moczu, ani w kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi wartość AUC 0-τ w stanie stacjonarnym była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek dobowych od 5 do 10 mg. Stan stacjonarny uzyskano w ciągu 2 tygodni.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg, a tmax występuje po 1 do 2 godzin od podania dawki. Stwierdzono istotną korelację między AUC 0-τ a minimalnym stężeniem przed podaniem kolejnej dawki w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i farmakokinetykę ewerolimusu oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawki pojedynczej ewerolimusu w tabletkach u 8 i 34 osób z zaburzeniami czynności wątroby i porównano z osobami z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia wartość AUC u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) była dwukrotnie większa niż u 8 osób z prawidłową czynnością wątroby. W drugim badaniu stwierdzono, że w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, u 34 osób z różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja (tj.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Właściwości farmakokinetyczne

AUC 0-inf) była większa 1,6-, 3,3- i 3,6-krotnie w przypadku odpowiednio lekkich (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanych (klasa B w skali Childa-Pugha) lub poważnych (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeń czynności wątroby. Symulacje farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych potwierdzają zalecenia dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie ich statusu w skali Childa-Pugha. Wyniki dwóch badań wskazują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyki obejmująca 170 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi nie wykazała znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (w zakresie 25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F). Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Clkr 11-107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu u biorców przeszczepu.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej ocenie farmakokinetyki u pacjentów z chorobą nowotworową nie stwierdzono znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym. Grupy etniczne Klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów pochodzenia japońskiego i kaukaskiego z chorobą nowotworową oraz zbliżoną czynnością wątroby jest podobny. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że wartość CL/F jest średnio o 20% większy u biorców przeszczepu rasy czarnej.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, świń miniaturowych, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi był żeński i męski układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków zwierząt; płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych u szczura i myszy); trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek egzokrynnych odpowiednio u małp i świń miniaturowych oraz degeneracja komórek wysp trzustkowych u małp) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki tylko u szczura). Odnotowano niewielkie zmiany w nerkach u szczura (nasilenie związane z wiekiem spichrzania lipofuscyn w nabłonku kanalików nerkowych) i myszy (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono zmian wskazujących na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp lub świń miniaturowych.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Okazało się, że podawanie ewerolimusu nasila samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp). Obserwowano to zazwyczaj przy ekspozycji ogólnoustrojowej na ewerolimus zapewniającej stężenia terapeutyczne lub większe, z wyjątkiem zmian u szczurów, które występowały przy ekspozycji mniejszej niż terapeutyczna ze względu na dużą dystrybucję do tkanek. W badaniu płodności samców szczura dawki 0,5 mg/kg mc. i większe wpływały na morfologię jąder, a dawka 5 mg/kg mc. powodowała zmniejszenie ruchliwości nasienia, liczby plemników i stężenia testosteronu w osoczu, zmniejszając w ten sposób płodność. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. W badaniu wpływu na reprodukcję ewerolimus nie zaburzał płodności samic badanych zwierząt. Jednak w doustnych dawkach ≥0,1 mg/kg mc.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

(co odpowiada około 4% wartości AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) powodował częstszą utratę zarodków przed zagnieżdżeniem. Ewerolimus przenika przez łożysko i działa toksycznie na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał szkodliwe działanie na zarodek i (lub) płód przy układowej ekspozycji poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. W dawkach 0,3 mg/kg mc. i 0,9 mg/kg mc. powodował zwiększenie częstości zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych (np. rozszczep mostka). U królików działanie embriotoksyczne prowadziło do zwiększenia późnych resorpcji. Odpowiednie punkty końcowe w badaniach genotoksyczności nie wskazały na klastogenne lub mutagenne działanie ewerolimusu. Skutki podawania ewerolimusu przez okres do 2 lat nie wskazują na potencjał rakotwórczy u myszy i szczurów otrzymujących nawet największe dawki ewerolimusu, odpowiednio 3,9- i 0,2-krotnie większe od szacowanej ekspozycji podczas leczenia u ludzi.

CHPL leku o rpl_id: 100400848

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E 321) Magnezu stearynian Laktoza Hypromeloza (3 mPa.s) Krospowidon (Typ A) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki są pakowane w blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Blistry: 10, 30, 90 tabletek. Blistry jednodawkowe: 10x1, 30x1, 90x1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Everolimus Sandoz, 2,5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Everolimus Sandoz, 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74,2 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 148,4 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 296,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Everolimus Sandoz, 2,5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 10,1 x 4,1 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „LCL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Everolimus Sandoz, 5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 12,1 x 4,9 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „5” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Everolimus Sandoz, 10 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 15,1 x 6,0 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „UHE” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory neuroendokrynne trzustki. Produkt leczniczy Everolimus Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki nieoperacyjnymi lub z przerzutami, z chorobą o przebiegu postępującym.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Everolimus Sandoz powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym. Dawkowanie W celu stosowania w różnych schematach dawkowania dostępne są tabletki produktu Everolimus Sandoz o mocy 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg jeden raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak widoczne jest korzystne działanie kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania przez pacjenta objawów toksyczności. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć następną tabletkę o ustalonej porze. Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane Postępowanie w przypadku poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) czasowego odstawienia produktu Everolimus Sandoz. W razie działań niepożądanych 1.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Dawkowanie

stopnia modyfikacja dawki nie jest zazwyczaj konieczna. Jeśli zmniejszenie dawki jest konieczne, zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. Tabela 1 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Everolimus Sandoz Działanie niepożądane: Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nasilenie 1: Stopień 2. Rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni, przerwać leczenie. Nasilenie 1: Stopień 3. Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. W razie nawrotu toksyczności stopnia 3., rozważyć przerwanie leczenia. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Nasilenie 1: Stopień 2. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Wznowić leczenie stosując tę samą dawkę.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Dawkowanie

Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyłączeniem zaburzeń metabolicznych) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna, jeśli pacjent jest w stanie tolerować objawy toksyczności. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać podawanie. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Małopłytkowość Nasilenie 1: Stopień 2.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Dawkowanie

(<75, ≥50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. & 4. (<50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg/dobę. Działanie niepożądane: Neutropenia Nasilenie 1: Stopień 2. (≥1 x 109/l) Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. (<1, ≥0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 4. (<0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Działanie niepożądane: Gorączka neutropeniczna Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1,25 x 109/l) i braku gorączki.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Dawkowanie

Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. 1 Stopniowanie nasilenia objawów wg Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute, NCI), wersja 3.0 Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Lekkie zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 7,5 mg. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg. Poważne zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – stosowanie produktu Everolimus Sandoz zaleca się tylko wtedy, gdy pożądana korzyść przewyższa ryzyko.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Dawkowanie

W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę. Dawkę należy zmodyfikować, jeśli czynność wątroby pacjenta (w skali Childa-Pugha) zmieni się w trakcie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Everolimus Sandoz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Everolimus Sandoz należy podawać doustnie raz na dobę, o tej samej porze dnia, konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozkruszać.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą podaną w punkcie 6.1.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem dotyczącym całej grupy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. U pacjentów przyjmujących ewerolimus często zgłaszano występowanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc (w tym śródmiąższowej choroby płuc), patrz punkt 4.8. Niektóre przypadki były ciężkie i rzadko prowadziły do zgonu. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, i u których wykluczono odpowiednimi metodami diagnostycznymi zakaźne, nowotworowe lub inne, niemedyczne przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (patrz niżej „Zakażenia”).

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym wskazujące na nieinfekcyjne zapalenie płuc z nielicznymi objawami lub bez objawów, można dalej stosować produkt Everolimus Sandoz bez modyfikacji dawki. Jeśli nasilenie objawów jest umiarkowane (2. stopnia) lub ciężkie (3. stopnia), wskazane może być podawanie kortykosteroidów aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Zakażenia Ewerolimus hamuje czynność układu odpornościowego i może powodować podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących ewerolimus opisywano zakażenia miejscowe i uogólnione, w tym infekcyjne zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne grzybice, takie jak aspergiloza, kandydoza lub PJP, PCP oraz zakażenia wirusowe, w tym reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych zakażeń były poważne (np. prowadzące do posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności nerek) i sporadycznie prowadziły do zgonu. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka zakażeń podczas leczenia produktem Everolimus Sandoz. Przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego należy odpowiednio leczyć istniejące zakażenia i doprowadzić do ich pełnego ustąpienia. Podczas terapii ewerolimusem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy zakażenia, a w razie jego stwierdzenia niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie i rozważyć przerwanie lub zakończenie podawania produktu Everolimus Sandoz.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Specjalne środki ostrozności

W razie stwierdzenia inwazyjnego zakażenia grzybiczego należy natychmiast odstawić definitywnie produkt Everolimus Sandoz i zastosować u pacjenta odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus opisywano przypadki PJP, PCP, z których część zakończyła się zgonem. Występowanie PJP/PCP może wiązać się z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie ewerolimusu i kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Reakcje nadwrażliwości Podczas stosowania ewerolimusu obserwowano reakcje nadwrażliwości między innymi z takimi objawami, jak anafilaksja, duszność, zaczerwienienie skóry, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.3.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.5. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych ewerolimusem jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym owrzodzenie jamy ustnej), patrz punkt 4.8. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występuje najczęściej w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Postępowanie w przypadku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej może obejmować zapobiegawcze i (lub) lecznicze stosowanie środków o działaniu miejscowym, takich jak płyn do płukania jamy ustnej z bezalkoholowym doustnym roztworem kortykosteroidu. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, gdyż mogą one zaostrzać objawy.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze zawierające steroidy. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych bez rozpoznania zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, które mogą spowodować dalsze zaburzenia czynności nerek. Badania laboratoryjne Czynność nerek Zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny (zazwyczaj niewielkie) i białkomocz (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie czynności nerek, w tym oznaczenia stężenia azotu mocznikowego (BUN), białka w moczu lub kreatyniny w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Specjalne środki ostrozności

Stężenie glukozy we krwi Zgłaszano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy (na czczo) w surowicy. Częstsze kontrole zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania ewerolimusu z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu należy uzyskać optymalną kontrolę glikemii. Stężenie lipidów we krwi Zgłaszano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemię i hipertrigliceridemię). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także wdrożenie odpowiedniego leczenia. Wskaźniki hematologiczne Zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia hemoglobiny, liczby limfocytów, neutrofilów i płytek krwi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie pełnej morfologii krwi. Hormonalnie czynne rakowiaki W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami ewerolimus razem z oktreotydem w postaci depot porównywano z placebo w skojarzeniu z oktreotydem w postaci depot. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (przeżycie wolne od progresji choroby, ang. progression free survival, PFS), a etapowa analiza przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo razem z oktreotydem w postaci depot. Dlatego nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami. Interakcje Należy unikać jednoczesnego stosowania ewerolimusu z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i (lub) pompy wielolekowej glikoproteiny P (PgP).

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Specjalne środki ostrozności

Jeśli leczenie skojarzone z umiarkowanym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 i (lub) PgP jest konieczne, należy brać pod uwagę modyfikację dawki ewerolimusu na podstawie przewidywanej wartości AUC (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 powodowało znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Aktualne dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego nie zaleca się stosowania ewerolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu i doustnych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Specjalne środki ostrozności

pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane opisane w ChPL substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z lekkimi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie ewerolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaleca się tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkty).

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem izoenzymu CYP3A4 oraz substratem i umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P (PgP). Dlatego na wchłanianie, a następnie eliminację ewerolimusu mogą wpływać produkty lecznicze, które oddziałują z CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP przedstawiono niżej w tabeli 2. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje, które są inhibitorami CYP3A4 lub PgP, mogą zwiększyć stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zmniejszenie jego metabolizmu lub usuwania go z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje, które są induktorami CYP3A4 lub PgP, mogą zmniejszyć stężenie ewerolimusu we krwi zwiększając jego metabolizm lub usuwanie go z komórek jelita.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Interakcje

Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol AUC ↑ 15,3-krotne (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑ 4,1-krotne (zakres 2,6-7,0) - Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktem Everolimus Sandoz i silnymi inhibitorami. Itrakonazol, pozakonazol, worykonazol - Nie badano. Spodziewane jest znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu. Telitromycyna, klarytromycyna, Nefazodon, Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna AUC ↑ 4,4-krotne (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑ 2,0-krotne (zakres 0,9-3,5) - Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie ewerolimusu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP, należy zachować ostrożność. Imatynib AUC ↑ 3,7-krotne Cmax ↑ 2,2-krotnie Werapamil AUC ↑ 3,5-krotne (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑ 2,3-krotne (zakres 1,3-3,8) - do 5 mg lub 2,5 mg, chociaż brak danych klinicznych z zastosowaniem takiej modyfikacji dawki.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Interakcje

Cyklosporyna doustnie AUC ↑ 2,7-krotne (zakres 1,5-4,7) Cmax ↑ 1,8-krotne (zakres 1,3-2,6) Flukonazol - Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Diltiazem, Dronedaron - Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Amprenawir, fosamprenawir - Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji. Sok grejpfrutowy lub inne pokarmy wpływające na CYP3A4/PgP - Nie badano. Spodziewane jest zwiększenie ekspozycji (znaczne zróżnicowanie wpływu). Należy unikać jednoczesnego przyjmowania. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna AUC ↓ 63% (zakres 0-80%) Cmax ↓ 58% (zakres 10-70%) - Należy unikać jednoczesnego podawania ewerolimusu i silnych induktorów CYP3A4. Deksametazon - Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina - Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Efawirenz, newirapina - Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) - Nie badano.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Interakcje

Spodziewane jest znaczne zmniejszenie ekspozycji. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Leki, których stężenie w osoczu może być zmienione przez ewerolimus Wyniki badań in vitro wskazują, że zahamowanie aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach ogólnoustrojowych ewerolimusu uzyskanych po podaniu doustnych dawek 10 mg jest mało prawdopodobne. Nie można jednak wykluczyć zahamowania aktywności CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u zdrowych osób wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu (czułego znacznika dla substratu CYP3A4) i ewerolimusu spowodowało zwiększenie wartości Cmax oraz AUC0-inf dla midazolamu odpowiednio o 25% i 30%. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem przez ewerolimus aktywności jelitowego CYP3A4. Dlatego ewerolimus może wpływać na biodostępność podawanych doustnie substratów CYP3A4.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Interakcje

Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnie (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie ewerolimusu z oktreotydem w postaci depot powodowało zwiększenie wartości Cmin oktreotydu przy stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo) wynoszących 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny kliniczny wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4).

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować w trakcie stosowania ewerolimusu i do 8 tygodni po zakończeniu leczenia wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży (tj. niezawierająca estrogenów hormonalna metoda w postaci doustnej, we wstrzyknięciu lub implancie, środki antykoncepcyjne zawierające progesteron, histerektomia, podwiązanie jajowodów, całkowita abstynencja, antykoncepcja barierowa, wkładka wewnątrzmaciczna i (lub) sterylizacja [kobiety/mężczyzny]). Nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka przez mężczyznę leczonego ewerolimusem. Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym na zarodki i płody (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania ewerolimusu w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że u szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity łatwo przenikały do mleka samic w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Dlatego kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u kobiet i mężczyzn, jednak u kobiet obserwowano brak miesiączkowania (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania) i związane z tym zaburzenia równowagi między hormonem luteinizującym (LH) a hormonem folikulotropowym (FSH). Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że leczenie ewerolimusem może zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Everolimus Sandoz może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić ostrożność podczas wykonywania tych czynności, jeśli podczas stosowania tego produktu leczniczego odczuwają zmęczenie.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie połączonych danych od 2879 pacjentów otrzymujących ewerolimus w ramach 11 badań klinicznych (5 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań fazy III z podwójnie ślepą próbą oraz 6 otwartych badań fazy I i II) dotyczących zatwierdzonych wskazań. Połączone dane wskazują, że najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi (występującymi z częstością ≥1/10) były (w malejącej kolejności): zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, nudności, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenia smaku, nieinfekcyjne zapalenie płuc, obrzęki obwodowe, hiperglikemia, astenia, świąd, zmniejszenie masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi 3.-4.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Działania niepożądane

stopnia (występującymi z częstością ≥1/100 do <1/10) były: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, nieinfekcyjne zapalenie płuc, astenia, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotok, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie tętnicze, infekcyjne zapalenie płuc, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i cukrzyca (wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia częstości działań niepożądanych odnotowanych w analizie połączonych danych w populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Działania niepożądane

W obrębie każdej z grup o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Niedokrwistość Często: Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia Niezbyt często: Pancytopenia Rzadko: Aplazja czysto czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hipercholesterolemia Często: Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia smaku, ból głowy Niezbyt często: Brak odczuwania smaku Zaburzenia oka Często: Obrzęk powieki Niezbyt często: Zapalenie spojówek Zaburzenia serca Niezbyt często: Zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: Zaczerwienienie skóry, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Nieinfekcyjne zapalenie płuc, krwawienie z nosa, kaszel Często: Duszność Niezbyt często: Krwioplucie, zator płucny Rzadko: Zespół ostrej niewydolności oddechowej Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie jamy ustnej, biegunka, nudności Często: Wymioty, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej, ból jamy ustnej, niestrawność, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka, świąd Często: Suchość skóry, zaburzenia dotyczące paznokci, lekkie łysienie, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, złuszczanie się skóry, zmiany skórne Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek Niezbyt często: Zwiększone wydalanie moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Nieregularne miesiączkowanie Niezbyt często: Brak miesiączki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie, astenia, obrzęki obwodowe Często: Gorączka Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, zaburzenia gojenia się ran Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała Opis wybranych działań niepożądanych Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami zgonu.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Działania niepożądane

Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresach immunosupresji. Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem niewydolności nerek (również zakończonej zgonem) i białkomoczu. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z przypadkami braku miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem PJP, PCP, również z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku W połączonej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa 37% pacjentów otrzymujących ewerolimus miało co najmniej 65 lat.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Działania niepożądane

U większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (20% vs. 13%). Najczęstszymi z takich działań były: nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, zmęczenie i duszność. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Działania niepożądane

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania ewerolimusu u ludzi jest bardzo ograniczone. Pojedyncze dawki do 70 mg były podawane z możliwą do zaakceptowania ostrą tolerancją. W każdym przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: L01XE10 Mechanizm działania Ewerolimus jest wybiórczym inhibitorem ssaczego białka docelowego dla rapamycyny mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje aktywność kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Hamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek przez zmniejszenie aktywności rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) i 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek włączonych w cykl komórkowy, angiogenezę i glikolizę.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który nasila procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET) Wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania III fazy z podwójnie ślepą próbą RADIANT-3 (CRAD001C2324) porównującego ewerimus plus najlepsze leczenie wspomagające (ang. best supportive care, BSC) z placebo plus BSC u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazały statystycznie istotną przewagę korzyści klinicznej z zastosowania ewerolimusu nad placebo w postaci 2,4-krotnego zwiększenia mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS): 11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca, HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p<0,0001 (patrz tabela 3 i rycina 1).

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania RADIANT-3 włączono pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu poprzednich 12 miesięcy. Dozwolone było stosowanie analogów somatostatyny, jako elementu BSC. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST. Po udokumentowanej radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić, którą kombinację leków otrzymywał pacjent. Pacjenci, których przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo, mogli następnie w otwartej fazie badania otrzymywać ewerolimus. Do drugorzędowych punktów końcowych należały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie i przeżycie całkowite (OS). Łącznie 410 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ewerolimus w dawce 10 mg/dobę (n=207) lub placebo (n=203).

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Właściwości farmakodynamiczne

Grupy były dobrze zrównoważone w odniesieniu do charakterystyki demograficznej (mediana wieku: 58 lat, mężczyźni: 55%, pacjenci rasy białej: 78,5%). Wcześniejsze leczenie systemowe otrzymało 58% pacjentów w obu ramionach badania. Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 37,8 tygodnia (zakres 1,1-129,9 tygodnia) w grupie otrzymującej ewerolimus i 16,1 tygodnia (zakres 0,4-147 tygodni) w grupie placebo. Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania 172 z 203 pacjentów (84,7%) początkowo przydzielonych do grupy placebo zmieniło leczenie w fazie otwartej badania na ewerolimus. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodnia u wszystkich pacjentów; 67,1 tygodnia u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy ewerolimusu, którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodnia u 172 pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu RADIANT-3 Populacja Ewerolimus n=207 Placebo n=203 Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI) Ocena badania radiologicznego dokonana przez badacza 11,04 (8,41, 13,86) 4,60 (3,06, 5,39) 0,35 (0,27, 0,45) <0,0001 Niezależna ocena radiologiczna 13,67 (11,17, 18,79) 5,68 (5,39, 8,31) 0,38 (0,28, 0,51) <0,0001 Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI) Mediana całkowitego przeżycia 44,02 (35,61, 51,75) 37,68 (29,14, 45,77) 0,94 (0,73, 1,20) 0,300 Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu RADIANT-3 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań ewerolimusu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi ewerolimus podawany w dawce dobowej 5 mg i 10 mg na czczo lub z lekką beztłuszczową przekąską osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio (mediana) po 1 godzinie. Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanych inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych osób bogatotłuszczowy posiłek zmniejszał wartości ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus (mierzoną jako AUC) o 22%, a maksymalne stężenie w osoczu Cmax o 54%. Po spożyciu posiłku z niewielką zawartością tłuszczu oba wskaźniki były mniejsze, odpowiednio o 32% i 42%. Jednak pokarm nie ma wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu w fazie po wchłanianiu. Dystrybucja Stosunek dystrybucji pełna krew/osocze dla ewerolimusu zależy od stężenia i w zakresie od 5 do 5000 ng/ml ma wartość od 17% do 73%.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących dawkę 10 mg na dobę około 20% stężenia ewerolimusu w pełnej krwi ogranicza się do osocza. U zdrowych osób i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wartość Vd w kompartmencie centralnym wyniosła 191 l, a w kompartmencie obwodowym 517 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem dla CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity utworzone w wyniku wprowadzenia do cząsteczki jednej grupy hydroksylowej, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz związek powstały ze sprzężenia ewerolimusu z fosfatydylocholiną. Metabolity te zidentyfikowano również u zwierząt poddanych badaniom toksyczności i wykazywały one 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma główny udział w ogólnej aktywności farmakologicznej ewerolimusu. Wydalanie Średni klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi otrzymujących dawkę 10 mg na dobę miał wartość 24,5 l/godzinę. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 30 godzin. Nie przeprowadzono szczególnych badań wydalania u pacjentów z chorobą nowotworową, ale dostępne są dane z badań u biorców przeszczepów. Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, 80% radioaktywności stwierdzano w kale, a 5% wydalana była w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzono ani w moczu, ani w kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi wartość AUC 0-τ w stanie stacjonarnym była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek dobowych od 5 do 10 mg. Stan stacjonarny uzyskano w ciągu 2 tygodni.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg, a tmax występuje po 1 do 2 godzin od podania dawki. Stwierdzono istotną korelację między AUC 0-τ a minimalnym stężeniem przed podaniem kolejnej dawki w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i farmakokinetykę ewerolimusu oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawki pojedynczej ewerolimusu w tabletkach u 8 i 34 osób z zaburzeniami czynności wątroby i porównano z osobami z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia wartość AUC u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) była dwukrotnie większa niż u 8 osób z prawidłową czynnością wątroby. W drugim badaniu stwierdzono, że w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, u 34 osób z różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja (tj.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Właściwości farmakokinetyczne

AUC 0-inf) była większa 1,6-, 3,3- i 3,6-krotnie w przypadku odpowiednio lekkich (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanych (klasa B w skali Childa-Pugha) lub poważnych (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeń czynności wątroby. Symulacje farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych potwierdzają zalecenia dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie ich statusu w skali Childa-Pugha. Wyniki dwóch badań wskazują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyki obejmująca 170 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi nie wykazała znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (w zakresie 25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F). Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Clkr 11-107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu u biorców przeszczepu.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej ocenie farmakokinetyki u pacjentów z chorobą nowotworową nie stwierdzono znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym. Grupy etniczne Klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów pochodzenia japońskiego i kaukaskiego z chorobą nowotworową oraz zbliżoną czynnością wątroby jest podobny. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że wartość CL/F jest średnio o 20% większy u biorców przeszczepu rasy czarnej.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, świń miniaturowych, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi był żeński i męski układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków zwierząt; płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych u szczura i myszy); trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek egzokrynnych odpowiednio u małp i świń miniaturowych oraz degeneracja komórek wysp trzustkowych u małp) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki tylko u szczura). Odnotowano niewielkie zmiany w nerkach u szczura (nasilenie związane z wiekiem spichrzania lipofuscyn w nabłonku kanalików nerkowych) i myszy (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono zmian wskazujących na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp lub świń miniaturowych.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Okazało się, że podawanie ewerolimusu nasila samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp). Obserwowano to zazwyczaj przy ekspozycji ogólnoustrojowej na ewerolimus zapewniającej stężenia terapeutyczne lub większe, z wyjątkiem zmian u szczurów, które występowały przy ekspozycji mniejszej niż terapeutyczna ze względu na dużą dystrybucję do tkanek. W badaniu płodności samców szczura dawki 0,5 mg/kg mc. i większe wpływały na morfologię jąder, a dawka 5 mg/kg mc. powodowała zmniejszenie ruchliwości nasienia, liczby plemników i stężenia testosteronu w osoczu, zmniejszając w ten sposób płodność. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. W badaniu wpływu na reprodukcję ewerolimus nie zaburzał płodności samic badanych zwierząt. Jednak w doustnych dawkach ≥0,1 mg/kg mc.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

(co odpowiada około 4% wartości AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) powodował częstszą utratę zarodków przed zagnieżdżeniem. Ewerolimus przenika przez łożysko i działa toksycznie na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał szkodliwe działanie na zarodek i (lub) płód przy układowej ekspozycji poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. W dawkach 0,3 mg/kg mc. i 0,9 mg/kg mc. powodował zwiększenie częstości zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych (np. rozszczep mostka). U królików działanie embriotoksyczne prowadziło do zwiększenia późnych resorpcji. Odpowiednie punkty końcowe w badaniach genotoksyczności nie wskazały na klastogenne lub mutagenne działanie ewerolimusu. Skutki podawania ewerolimusu przez okres do 2 lat nie wskazują na potencjał rakotwórczy u myszy i szczurów otrzymujących nawet największe dawki ewerolimusu, odpowiednio 3,9- i 0,2-krotnie większe od szacowanej ekspozycji podczas leczenia u ludzi.

CHPL leku o rpl_id: 100400854

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E 321) Magnezu stearynian Laktoza Hypromeloza (3 mPa.s) Krospowidon (Typ A) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki są pakowane w blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Blistry: 10, 30, 90 tabletek. Blistry jednodawkowe: 10x1, 30x1, 90x1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Everolimus Sandoz, 2,5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 5 mg, tabletki Everolimus Sandoz, 10 mg, tabletki 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Everolimus Sandoz, 2,5 mg Każda tabletka zawiera 2,5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 74,2 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 5 mg Każda tabletka zawiera 5 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 148,4 mg laktozy. Everolimus Sandoz, 10 mg Każda tabletka zawiera 10 mg ewerolimusu (Everolimusum). Substancja pomocnicza o znanym działaniu Każda tabletka zawiera 296,8 mg laktozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka Everolimus Sandoz, 2,5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 10,1 x 4,1 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „LCL” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Everolimus Sandoz, 5 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 12,1 x 4,9 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „5” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie. Everolimus Sandoz, 10 mg Białe do jasnożółtych, podłużne tabletki o przybliżonych wymiarach 15,1 x 6,0 mm, ze ściętą krawędzią, bez linii podziału, z oznakowaniem „UHE” po jednej stronie i „NVR” po drugiej stronie.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Nowotwory neuroendokrynne trzustki Produkt leczniczy Everolimus Sandoz jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki nieoperacyjnymi lub z przerzutami, z chorobą o przebiegu postępującym.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie produktem Everolimus Sandoz powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz z doświadczeniem w leczeniu przeciwnowotworowym. Dawkowanie W celu stosowania w różnych schematach dawkowania dostępne są tabletki produktu Everolimus Sandoz o mocy 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg jeden raz na dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak widoczne jest korzystne działanie kliniczne lub do czasu wystąpienia niemożliwych do zaakceptowania przez pacjenta objawów toksyczności. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, nie powinien przyjmować dodatkowej dawki, lecz przyjąć następną tabletkę o ustalonej porze. Modyfikacja dawki ze względu na działania niepożądane Postępowanie w przypadku poważnych i (lub) niemożliwych do zaakceptowania działań niepożądanych może wymagać zmniejszenia dawki i (lub) czasowego odstawienia produktu Everolimus Sandoz. W razie działań niepożądanych 1.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Dawkowanie

stopnia modyfikacja dawki nie jest zazwyczaj konieczna. Jeśli zmniejszenie dawki jest konieczne, zalecana dawka wynosi 5 mg na dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg na dobę. Tabela 1 Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki produktu Everolimus Sandoz Działanie niepożądane: Nieinfekcyjne zapalenie płuc Nasilenie 1: Stopień 2. Rozważyć przerwanie leczenia do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tygodni, przerwać leczenie. Nasilenie 1: Stopień 3. Przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. W razie nawrotu toksyczności stopnia 3., rozważyć przerwanie leczenia. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Nasilenie 1: Stopień 2. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Wznowić leczenie stosując tę samą dawkę.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Dawkowanie

Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Inne niehematologiczne objawy toksyczności (z wyłączeniem zaburzeń metabolicznych) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna, jeśli pacjent jest w stanie tolerować objawy toksyczności. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1. Rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia z zastosowaniem dawki 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia) Nasilenie 1: Stopień 2. Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać podawanie. Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. Działanie niepożądane: Małopłytkowość Nasilenie 1: Stopień 2.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Dawkowanie

(<75, ≥50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 3. & 4. (<50 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤1 (≥75 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg/dobę. Działanie niepożądane: Neutropenia Nasilenie 1: Stopień 2. (≥1 x 109/l) Modyfikacja dawki nie jest konieczna. Nasilenie 1: Stopień 3. (<1, ≥0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując tę samą dawkę. Nasilenie 1: Stopień 4. (<0,5 x 109/l) Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1 x 109/l). Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Działanie niepożądane: Gorączka neutropeniczna Nasilenie 1: Stopień 3. Czasowo przerwać leczenie do czasu ustąpienia objawów do stopnia ≤2 (≥1,25 x 109/l) i braku gorączki.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Dawkowanie

Ponownie rozpocząć leczenie stosując dawkę 5 mg na dobę. Nasilenie 1: Stopień 4. Przerwać leczenie. 1 Stopniowanie nasilenia objawów wg Powszechnych kryteriów terminologicznych dla zdarzeń niepożądanych (ang. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Narodowego Instytutu Raka (ang. National Cancer Institute, NCI), wersja 3.0 Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek: Modyfikacja dawki nie jest konieczna (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Lekkie zaburzenia czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 7,5 mg. Umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) – zalecana dawka dobowa wynosi 5 mg. Poważne zaburzenia czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) – stosowanie produktu Everolimus Sandoz zaleca się tylko wtedy, gdy pożądana korzyść przewyższa ryzyko.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Dawkowanie

W takim przypadku nie wolno stosować dawki większej niż 2,5 mg na dobę. Dawkę należy zmodyfikować, jeśli czynność wątroby pacjenta (w skali Childa-Pugha) zmieni się w trakcie leczenia (patrz także punkty 4.4 i 5.2). Dzieci i młodzież: Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Everolimus Sandoz u dzieci w wieku od 0 do 18 lat. Brak danych. Sposób podawania Produkt leczniczy Everolimus Sandoz należy podawać doustnie raz na dobę, o tej samej porze dnia, konsekwentnie albo z posiłkiem, albo bez posiłku (patrz punkt 5.2). Tabletki należy połykać w całości, popijając szklanką wody. Tabletek nie należy żuć ani rozkruszać.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą podaną w punkcie 6.1.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem dotyczącym całej grupy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. U pacjentów przyjmujących ewerolimus często zgłaszano występowanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc (w tym śródmiąższowej choroby płuc), patrz punkt 4.8. Niektóre przypadki były ciężkie i rzadko prowadziły do zgonu. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono odpowiednimi metodami diagnostycznymi zakaźne, nowotworowe lub inne, niemedyczne przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) (patrz niżej „Zakażenia”).

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów, u których wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym wskazujące na nieinfekcyjne zapalenie płuc z nielicznymi objawami lub bez objawów, można dalej stosować produkt Everolimus Sandoz bez modyfikacji dawki. Jeśli nasilenie objawów jest umiarkowane (2. stopnia) lub ciężkie (3. stopnia), wskazane może być podawanie kortykosteroidów aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Zakażenia Ewerolimus hamuje czynność układu odpornościowego i może powodować podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów przyjmujących ewerolimus opisywano zakażenia miejscowe i uogólnione, w tym infekcyjne zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne grzybice, takie jak aspergiloza, kandydoza lub PJP, PCP oraz zakażenia wirusowe, w tym reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych zakażeń były poważne (np. prowadzące do posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności nerek) i sporadycznie prowadziły do zgonu. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka zakażeń podczas leczenia produktem Everolimus Sandoz. Przed rozpoczęciem stosowania tego produktu leczniczego należy odpowiednio leczyć istniejące zakażenia i doprowadzić do ich pełnego ustąpienia. Podczas terapii ewerolimusem należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują objawy zakażenia, a w razie jego stwierdzenia niezwłocznie zastosować odpowiednie leczenie i rozważyć przerwanie lub zakończenie podawania produktu Everolimus Sandoz.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Specjalne środki ostrozności

W razie stwierdzenia inwazyjnego zakażenia grzybiczego należy natychmiast odstawić definitywnie produkt Everolimus Sandoz i zastosować u pacjenta odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus opisywano przypadki PJP, PCP, z których część zakończyła się zgonem. Występowanie PJP/PCP może wiązać się z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie ewerolimusu i kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych, należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP. Reakcje nadwrażliwości Podczas stosowania ewerolimusu obserwowano reakcje nadwrażliwości między innymi z takimi objawami, jak anafilaksja, duszność, zaczerwienienie skóry, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.3.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne stosowanie z inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddechowymi lub bez nich), patrz punkt 4.5. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej Najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych ewerolimusem jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (w tym owrzodzenie jamy ustnej), patrz punkt 4.8. Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej występuje najczęściej w ciągu pierwszych 8 tygodni leczenia. Postępowanie w przypadku zapalenia błony śluzowej jamy ustnej może obejmować zapobiegawcze i (lub) lecznicze stosowanie środków o działaniu miejscowym, takich jak płyn do płukania jamy ustnej z bezalkoholowym doustnym roztworem kortykosteroidu. Należy jednak unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, gdyż mogą one zaostrzać objawy.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Specjalne środki ostrozności

Zaleca się monitorowanie pod kątem zakażenia grzybiczego i jego leczenia, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących produkty lecznicze zawierające steroidy. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych bez rozpoznania zakażenia grzybiczego (patrz punkt 4.5). Niewydolność nerek U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), niektóre zakończone zgonem (patrz punkt 4.8). Zaleca się kontrolowanie czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, które mogą spowodować dalsze zaburzenia czynności nerek. Badania laboratoryjne Czynność nerek zgłaszano zwiększenie stężenia kreatyniny (zazwyczaj niewielkie) i białkomocz (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie czynności nerek, w tym oznaczenia stężenia azotu mocznikowego (BUN), białka w moczu lub kreatyniny w surowicy.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Specjalne środki ostrozności

Stężenie glukozy we krwi zgłaszano przypadki hiperglikemii (patrz punkt 4.8). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia glukozy (na czczo) w surowicy. Częstsze kontrole zaleca się w przypadku jednoczesnego stosowania ewerolimusu z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli to możliwe, przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu należy uzyskać optymalną kontrolę glikemii. Stężenie lipidów we krwi zgłaszano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemię i hipertrigliceridemię). Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie stężenia cholesterolu i triglicerydów we krwi, a także wdrożenie odpowiedniego leczenia. Wskaźniki hematologiczne zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia hemoglobiny, liczby limfocytów, neutrofilów i płytek krwi (patrz punkt 4.8).

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu i okresowo w trakcie leczenia zaleca się kontrolowanie pełnej morfologii krwi. Hormonalnie czynne rakowiaki W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami ewerolimus razem z oktreotydem w postaci depot porównywano z placebo w skojarzeniu z oktreotydem w postaci depot. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (przeżycie wolne od progresji choroby, ang. progression free survival, PFS), a etapowa analiza przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo razem z oktreotydem w postaci depot. Dlatego nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności ewerolimusu u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami. Interakcje Należy unikać jednoczesnego stosowania ewerolimusu z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i (lub) pompy wielolekowej glikoproteiny P (PgP).

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Specjalne środki ostrozności

Jeśli leczenie skojarzone z umiarkowanym inhibitorem lub induktorem CYP3A4 i (lub) PgP jest konieczne, należy brać pod uwagę modyfikację dawki ewerolimusu na podstawie przewidywanej wartości AUC (patrz punkt 4.5). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 powodowało znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu w osoczu (patrz punkt 4.5). Aktualne dane są niewystarczające do określenia zaleceń dotyczących dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego nie zaleca się stosowania ewerolimusu z silnymi inhibitorami CYP3A4. Ze względu na możliwość wystąpienia interakcji należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu i doustnych substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym. Jeśli ewerolimus jest przyjmowany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Specjalne środki ostrozności

pimozyd, terfenadyna, astemizol, cyzapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane opisane w ChPL substratów CYP3A4 podawanych doustnie (patrz punkt 4.5). Zaburzenia czynności wątroby Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z lekkimi (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanymi (klasa B w skali Childa-Pugha) i ciężkimi (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Stosowanie ewerolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) zaleca się tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przewyższają ryzyko (patrz punkty).

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Ewerolimus jest substratem izoenzymu CYP3A4 oraz substratem i umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P (PgP). Dlatego na wchłanianie, a następnie eliminację ewerolimusu mogą wpływać produkty lecznicze, które oddziałują z CYP3A4 i (lub) glikoproteiną P. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Znane i teoretycznie możliwe interakcje z wybranymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP przedstawiono niżej w tabeli 2. Inhibitory CYP3A4 i PgP zwiększające stężenie ewerolimusu Substancje, które są inhibitorami CYP3A4 lub PgP, mogą zwiększyć stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zmniejszenie jego metabolizmu lub usuwania go z komórek jelita. Induktory CYP3A4 i PgP zmniejszające stężenie ewerolimusu Substancje, które są induktorami CYP3A4 lub PgP, mogą zmniejszyć stężenie ewerolimusu we krwi zwiększając jego metabolizm lub usuwanie go z komórek jelita.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Interakcje

Tabela 2 Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus Silne inhibitory CYP3A4/PgP Ketokonazol AUC ↑ 15,3-krotne (zakres 11,2-22,5) Cmax ↑ 4,1-krotne (zakres 2,6-7,0) - Nie zaleca się jednoczesnego leczenia produktem Everolimus Sandoz i silnymi inhibitorami. Itrakonazol, pozakonazol, worykonazol - Nie badano. Spodziewane jest znaczne zwiększenie stężenia ewerolimusu. Telitromycyna, klarytromycyna, Nefazodon, Rytonawir, atazanawir, sakwinawir, darunawir, indynawir, nelfinawir - Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP. Umiarkowane inhibitory CYP3A4/PgP Erytromycyna AUC ↑ 4,4-krotne (zakres 2,0-12,6) Cmax ↑ 2,0-krotne (zakres 0,9-3,5) - Jeśli konieczne jest jednoczesne podawanie ewerolimusu i umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 lub inhibitorów PgP, należy zachować ostrożność. Imatynib AUC ↑ 3,7-krotne Cmax ↑ 2,2-krotnie.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Interakcje

Werapamil AUC ↑ 3,5-krotne (zakres 2,2-6,3) Cmax ↑ 2,3-krotne (zakres 1,3-3,8) - do 5 mg lub 2,5 mg, chociaż brak danych klinicznych z zastosowaniem takiej modyfikacji dawki. Silne i umiarkowane induktory CYP3A4 Ryfampicyna AUC ↓ 63% (zakres 0-80%) Cmax ↓ 58% (zakres 10-70%) - Należy unikać jednoczesnego podawania ewerolimusu i silnych induktorów CYP3A4. Deksametazon - Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Karbamazepina, fenobarbital, fenytoina - Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Efawirenz, newirapina - Nie badano. Spodziewane jest zmniejszenie ekspozycji. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) - Nie badano. Spodziewane jest znaczne zmniejszenie ekspozycji. Podczas leczenia ewerolimusem nie należy stosować preparatów zawierających ziele dziurawca. Wyniki badań in vitro wskazują, że zahamowanie aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6 przy stężeniach ogólnoustrojowych ewerolimusu uzyskanych po podaniu doustnych dawek 10 mg jest mało prawdopodobne.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Interakcje

Nie można jednak wykluczyć zahamowania aktywności CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u zdrowych osób wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu (czułego znacznika dla substratu CYP3A4) i ewerolimusu spowodowało zwiększenie wartości Cmax oraz AUC0-inf dla midazolamu odpowiednio o 25% i 30%. Działanie to jest prawdopodobnie spowodowane zahamowaniem przez ewerolimus aktywności jelitowego CYP3A4. Dlatego ewerolimus może wpływać na biodostępność podawanych doustnie substratów CYP3A4. Nie należy jednak spodziewać się klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnie (patrz punkt 4.4). Jednoczesne podawanie ewerolimusu z oktreotydem w postaci depot powodowało zwiększenie wartości Cmin oktreotydu przy stosunku średnich geometrycznych (ewerolimus/placebo) wynoszących 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny kliniczny wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Interakcje

Jednoczesne stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) może istnieć zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Szczepienia Ewerolimus może wpływać na odpowiedź immunologiczną na szczepienie, dlatego podczas stosowania produktu Everolimus Sandoz szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania żywych szczepionek w czasie leczenia produktem Everolimus Sandoz (patrz punkt 4.4). Przykładami żywych szczepionek są: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, szczepionka przeciw gruźlicy (Bacillus Calmette-Guérin, BCG), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej oraz szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet i mężczyzn Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować w trakcie stosowania ewerolimusu i do 8 tygodni po zakończeniu leczenia wysoce skuteczną metodę zapobiegania ciąży (tj. niezawierająca estrogenów hormonalna metoda w postaci doustnej, we wstrzyknięciu lub implancie, środki antykoncepcyjne zawierające progesteron, histerektomia, podwiązanie jajowodów, całkowita abstynencja, antykoncepcja barierowa, wkładka wewnątrzmaciczna i (lub) sterylizacja [kobiety/mężczyzny]). Nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka przez mężczyznę leczonego ewerolimusem. Ciąża Brak odpowiednich danych dotyczących stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym na zarodki i płody (patrz punkt 5.3). Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Nie zaleca się stosowania ewerolimusu w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersi? Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że u szczurów ewerolimus i (lub) jego metabolity łatwo przenikały do mleka samic w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Dlatego kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią w trakcie leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność Nie wiadomo, czy ewerolimus może powodować niepłodność u kobiet i mężczyzn, jednak u kobiet obserwowano brak miesiączkowania (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania) i związane z tym zaburzenia równowagi między hormonem luteinizującym (LH) a hormonem folikulotropowym (FSH). Wyniki badań nieklinicznych wskazują, że leczenie ewerolimusem może zmniejszać płodność mężczyzn i kobiet (patrz punkt 5.3).

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt Everolimus Sandoz może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentom należy zalecić ostrożność podczas wykonywania tych czynności, jeśli podczas stosowania tego produktu leczniczego odczuwają zmęczenie.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Profil bezpieczeństwa ustalono na podstawie połączonych danych od 2879 pacjentów otrzymujących ewerolimus w ramach 11 badań klinicznych (5 randomizowanych, kontrolowanych placebo badań fazy III z podwójnie ślepą próbą oraz 6 otwartych badań fazy I i II) dotyczących zatwierdzonych wskazań. Połączone dane wskazują, że najczęściej notowanymi działaniami niepożądanymi (występującymi z częstością ≥1/10) były (w malejącej kolejności): zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, nudności, zmniejszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenia smaku, nieinfekcyjne zapalenie płuc, obrzęki obwodowe, hiperglikemia, astenia, świąd, zmniejszenie masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi 3.-4.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Działania niepożądane

stopnia (występującymi z częstością ≥1/100 do <1/10) były: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, nieinfekcyjne zapalenie płuc, astenia, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotok, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie tętnicze, infekcyjne zapalenie płuc, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i cukrzyca (wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 3 przedstawia częstości działań niepożądanych odnotowanych w analizie połączonych danych w populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa. Działania niepożądane wymieniono zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA, a częstości zdefiniowano następująco: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000).

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Działania niepożądane

W obrębie każdej z grup o określonej częstości działania niepożądane wymieniono zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Tabela 3 Działania niepożądane zgłaszane w badaniach klinicznych Zakażenia i zarażenia pasożytnicze Bardzo często: Zakażenia Zaburzenia krwi i układu chłonnego Bardzo często: Niedokrwistość Często: Małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia Niezbyt często: Pancytopenia Rzadko: Aplazja czysto czerwonokrwinkowa Zaburzenia układu immunologicznego Niezbyt często: Nadwrażliwość Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Bardzo często: Zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, hipercholesterolemia Często: Hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia Zaburzenia psychiczne Często: Bezsenność Zaburzenia układu nerwowego Bardzo często: Zaburzenia smaku, ból głowy Niezbyt często: Brak odczuwania smaku Zaburzenia oka Często: Obrzęk powieki Niezbyt często: Zapalenie spojówek Zaburzenia serca Niezbyt często: Zastoinowa niewydolność serca Zaburzenia naczyniowe Często: Krwotok, nadciśnienie tętnicze Niezbyt często: Zaczerwienienie skóry, zakrzepica żył głębokich Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia Bardzo często: Nieinfekcyjne zapalenie płuc, krwawienie z nosa, kaszel Często: Duszność Niezbyt często: Krwioplucie, zator płucny Rzadko: Zespół ostrej niewydolności oddechowej Zaburzenia żołądka i jelit Bardzo często: Zapalenie jamy ustnej, biegunka, nudności Często: Wymioty, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, zapalenie błony śluzowej, ból jamy ustnej, niestrawność, zaburzenia połykania Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Często: Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Bardzo często: Wysypka, świąd Często: Suchość skóry, zaburzenia dotyczące paznokci, lekkie łysienie, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa, złuszczanie się skóry, zmiany skórne Rzadko: Obrzęk naczynioruchowy Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej Często: Ból stawów Zaburzenia nerek i dróg moczowych Często: Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek Niezbyt często: Zwiększone wydalanie moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek Zaburzenia układu rozrodczego i piersi Często: Nieregularne miesiączkowanie Niezbyt często: Brak miesiączki Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Bardzo często: Zmęczenie, astenia, obrzęki obwodowe Często: Gorączka Niezbyt często: Ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, zaburzenia gojenia się ran Badania diagnostyczne Bardzo często: Zmniejszenie masy ciała Opis wybranych działań niepożądanych Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami zgonu.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Działania niepożądane

Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresach immunosupresji. Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem niewydolności nerek (również zakończonej zgonem) i białkomoczu. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek (patrz punkt 4.4). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z przypadkami braku miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia miesiączkowania). Wyniki badań klinicznych i spontaniczne zgłoszenia po wprowadzeniu ewerolimusu do obrotu wskazują, że stosowanie ewerolimusu wiąże się z występowaniem PJP, PCP, również z przypadkami zgonu (patrz punkt 4.4). Osoby w podeszłym wieku W połączonej populacji ocenianej pod względem bezpieczeństwa 37% pacjentów otrzymujących ewerolimus miało co najmniej 65 lat.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Działania niepożądane

U większej liczby pacjentów w wieku ≥65 lat wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia (20% vs. 13%). Najczęstszymi z takich działań były: nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, zmęczenie i duszność. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301, fax: +48 22 49 21 309, strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Działania niepożądane

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Doświadczenie dotyczące przedawkowania ewerolimusu u ludzi jest bardzo ograniczone. Pojedyncze dawki do 70 mg były podawane z możliwą do zaakceptowania ostrą tolerancją. W każdym przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne leczenie podtrzymujące.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, inne leki przeciwnowotworowe, inhibitory kinazy białkowej. Kod ATC: L01XE10 Mechanizm działania Ewerolimus jest wybiórczym inhibitorem ssaczego białka docelowego dla rapamycyny mTOR (ang. mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje aktywność kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORC1). Hamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek przez zmniejszenie aktywności rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) i 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek włączonych w cykl komórkowy, angiogenezę i glikolizę.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Właściwości farmakodynamiczne

Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus zmniejsza stężenie czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF), który nasila procesy angiogenezy guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Zaawansowane nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET) Wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego badania III fazy z podwójnie ślepą próbą RADIANT-3 (CRAD001C2324) porównującego ewerolimus plus najlepsze leczenie wspomagające (ang. best supportive care, BSC) z placebo plus BSC u pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, wykazały statystycznie istotną przewagę korzyści klinicznej z zastosowania ewerolimusu nad placebo w postaci 2,4-krotnego zwiększenia mediany przeżycia wolnego od progresji choroby (PFS): 11,04 miesiąca wobec 4,6 miesiąca, HR 0,35; 95% CI; 0,27, 0,45; p<0,0001 (patrz tabela 3 i rycina 1).

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania RADIANT-3 włączono pacjentów z wysoko lub średnio zróżnicowanymi nowotworami neuroendokrynnymi trzustki, u których wystąpiła progresja choroby w ciągu poprzednich 12 miesięcy. Dozwolone było stosowanie analogów somatostatyny, jako elementu BSC. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS, oceniony za pomocą kryteriów RECIST. Po udokumentowanej radiologicznie progresji choroby badacz mógł ujawnić, którą kombinację leków otrzymywał pacjent. Pacjenci, których przydzielono losowo do grupy przyjmującej placebo, mogli następnie w otwartej fazie badania otrzymywać ewerolimus. Do drugorzędowych punktów końcowych należały: bezpieczeństwo stosowania, wskaźnik obiektywnej odpowiedzi na leczenie, czas trwania odpowiedzi na leczenie i przeżycie całkowite (OS). Łącznie 410 pacjentów przydzielono losowo w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej ewerolimus w dawce 10 mg/dobę (n=207) lub placebo (n=203).

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Właściwości farmakodynamiczne

Grupy były dobrze zrównoważone w odniesieniu do charakterystyki demograficznej (mediana wieku: 58 lat, mężczyźni: 55%, pacjenci rasy białej: 78,5%). Wcześniejsze leczenie systemowe otrzymało 58% pacjentów w obu ramionach badania. Mediana czasu trwania zaślepionego leczenia w badaniu wyniosła 37,8 tygodnia (zakres 1,1-129,9 tygodnia) w grupie otrzymującej ewerolimus i 16,1 tygodnia (zakres 0,4-147 tygodni) w grupie placebo. Po wystąpieniu progresji choroby lub po rozkodowaniu badania 172 z 203 pacjentów (84,7%) początkowo przydzielonych do grupy placebo zmieniło leczenie w fazie otwartej badania na ewerolimus. Mediana czasu trwania leczenia otwartego wyniosła 47,7 tygodnia u wszystkich pacjentów; 67,1 tygodnia u 53 pacjentów zrandomizowanych do grupy ewerolimusu, którzy przeszli na otwarte leczenie ewerolimusem oraz 44,1 tygodnia u 172 pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo, którzy przeszli do grupy otwartego leczenia ewerolimusem.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Wyniki dotyczące skuteczności w badaniu RADIANT-3 Populacja Ewerolimus n=207 Placebo n=203 Współczynnik ryzyka (95% CI) Wartość p Mediana przeżycia bez progresji choroby (miesiące) (95% CI) Ocena badania radiologicznego dokonana przez badacza 11,04 (8,41, 13,86) 4,60 (3,06, 5,39) 0,35 (0,27, 0,45) <0,0001 Niezależna ocena radiologiczna 13,67 (11,17, 18,79) 5,68 (5,39, 8,31) 0,38 (0,28, 0,51) <0,0001 Mediana całkowitego przeżycia (miesiące) (95% CI) Mediana całkowitego przeżycia 44,02 (35,61, 51,75) 37,68 (29,14, 45,77) 0,94 (0,73, 1,20) 0,300 Rycina 1 Krzywe Kaplana-Meiera dotyczące przeżycia bez progresji choroby w badaniu RADIANT-3 (ocena wyniku badania radiologicznego dokonana przez badacza) Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań ewerolimusu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nowotworami neuroendokrynnymi trzustki (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi ewerolimus podawany w dawce dobowej 5 mg i 10 mg na czczo lub z lekką beztłuszczową przekąską osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) średnio (mediana) po 1 godzinie. Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg. Ewerolimus jest substratem i umiarkowanych inhibitorem PgP. Wpływ pokarmu U zdrowych osób bogatotłuszczowy posiłek zmniejszał wartości ogólnoustrojową ekspozycję na ewerolimus (mierzoną jako AUC) o 22%, a maksymalne stężenie w osoczu Cmax o 54%. Po spożyciu posiłku z niewielką zawartością tłuszczu oba wskaźniki były mniejsze, odpowiednio o 32% i 42%. Jednak pokarm nie ma wyraźnego wpływu na profil zależności stężenia od czasu w fazie po wchłanianiu. Dystrybucja Stosunek dystrybucji pełna krew/osocze dla ewerolimusu zależy od stężenia i w zakresie od 5 do 5000 ng/ml ma wartość od 17% do 73%.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z chorobą nowotworową otrzymujących dawkę 10 mg na dobę około 20% stężenia ewerolimusu w pełnej krwi ogranicza się do osocza. U zdrowych osób i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ewerolimus wiąże się z białkami osocza w około 74%. U pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi wartość Vd w kompartmencie centralnym wyniosła 191 l, a w kompartmencie obwodowym 517 l. Metabolizm Ewerolimus jest substratem dla CYP3A4 i glikoproteiny P. Po podaniu doustnym jest on głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. W ludzkiej krwi wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy metabolity utworzone w wyniku wprowadzenia do cząsteczki jednej grupy hydroksylowej, dwa produkty hydrolizy o otwartym pierścieniu oraz związek powstały ze sprzężenia ewerolimusu z fosfatydylocholiną. Metabolity te zidentyfikowano również u zwierząt poddanych badaniom toksyczności i wykazywały one 100-krotnie mniejszą aktywność niż sam ewerolimus.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Właściwości farmakokinetyczne

Dlatego uważa się, że substancja macierzysta ma główny udział w ogólnej aktywności farmakologicznej ewerolimusu. Wydalanie Średni klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi otrzymujących dawkę 10 mg na dobę miał wartość 24,5 l/godzinę. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 30 godzin. Nie przeprowadzono szczególnych badań wydalania u pacjentów z chorobą nowotworową, ale dostępne są dane z badań u biorców przeszczepów. Po podaniu pojedynczej dawki ewerolimusu znakowanego radioaktywnie pacjentom po przeszczepieniu otrzymującym cyklosporynę, 80% radioaktywności stwierdzano w kale, a 5% wydalana była w moczu. Związku macierzystego nie stwierdzono ani w moczu, ani w kale. Farmakokinetyka w stanie stacjonarnym Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi guzami litymi wartość AUC0-τ w stanie stacjonarnym była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek dobowych od 5 do 10 mg. Stan stacjonarny uzyskano w ciągu 2 tygodni.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Właściwości farmakokinetyczne

Wartość Cmax koreluje z dawką od 5 do 10 mg, a tmax występuje po 1 do 2 godzin od podania dawki. Stwierdzono istotną korelację między AUC0-τ a minimalnym stężeniem przed podaniem kolejnej dawki w stanie stacjonarnym. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności wątroby Bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i farmakokinetykę ewerolimusu oceniano w dwóch badaniach z zastosowaniem dawki pojedynczej ewerolimusu w tabletkach u 8 i 34 osób z zaburzeniami czynności wątroby i porównano z osobami z prawidłową czynnością wątroby. W pierwszym badaniu średnia wartość AUC u 8 osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha) była dwukrotnie większa niż u 8 osób z prawidłową czynnością wątroby. W drugim badaniu stwierdzono, że w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, u 34 osób z różnego stopnia zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja (tj.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Właściwości farmakokinetyczne

AUC0-inf) była większa 1,6-, 3,3- i 3,6-krotnie w przypadku odpowiednio lekkich (klasa A w skali Childa-Pugha), umiarkowanych (klasa B w skali Childa-Pugha) lub poważnych (klasa C w skali Childa-Pugha) zaburzeń czynności wątroby. Symulacje farmakokinetyki po podaniu dawek wielokrotnych potwierdzają zalecenia dotyczące dawkowania u osób z zaburzeniami czynności wątroby na podstawie ich statusu w skali Childa-Pugha. Wyniki dwóch badań wskazują, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zalecana jest modyfikacja dawki ewerolimusu (patrz punkty 4.2 i 4.4). Zaburzenia czynności nerek Populacyjna analiza farmakokinetyki obejmująca 170 pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi nie wykazała znaczącego wpływu klirensu kreatyniny (w zakresie 25-178 ml/min) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F). Zaburzenia czynności przeszczepionej nerki (Clkr 11-107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu u biorców przeszczepu.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci w podeszłym wieku W populacyjnej ocenie farmakokinetyki u pacjentów z chorobą nowotworową nie stwierdzono znaczącego wpływu wieku (27-85 lat) na klirens ewerolimusu po podaniu doustnym. Grupy etniczne Klirens ewerolimusu po podaniu doustnym (CL/F) u pacjentów pochodzenia japońskiego i kaukaskiego z chorobą nowotworową oraz zbliżoną czynnością wątroby jest podobny. Populacyjna analiza farmakokinetyki wykazała, że wartość CL/F jest średnio o 20% większy u biorców przeszczepu rasy czarnej.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Niekliniczny profil bezpieczeństwa ewerolimusu oceniano u myszy, szczurów, świń miniaturowych, małp i królików. Głównymi narządami docelowymi był żeński i męski układ rozrodczy (zwyrodnienie kanalików plemnikotwórczych, zmniejszona zawartość nasienia w najądrzach i zanik macicy) u kilku gatunków zwierząt; płuca (zwiększenie liczby makrofagów pęcherzykowych u szczura i myszy); trzustka (degranulacja i wakuolizacja komórek egzokrynnych odpowiednio u małp i świń miniaturowych oraz degeneracja komórek wysp trzustkowych u małp) i oczy (zmętnienia przednich szwów soczewki tylko u szczura). Odnotowano niewielkie zmiany w nerkach u szczura (nasilenie związane z wiekiem spichrzania lipofuscyn w nabłonku kanalików nerkowych) i myszy (nasilenie współistniejących zmian chorobowych). Nie stwierdzono zmian wskazujących na toksyczne działanie ewerolimusu na nerki małp lub świń miniaturowych.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Okazało się, że podawanie ewerolimusu nasila samoistnie występujące choroby towarzyszące (przewlekłe zapalenie mięśnia sercowego u szczurów, zakażenie wirusem Coxsackie w osoczu i sercu u małp, zakażenia ziarniakami przewodu pokarmowego świń miniaturowych, zmiany skórne u myszy i małp). Obserwowano to zazwyczaj przy ekspozycji ogólnoustrojowej na ewerolimus zapewniającej stężenia terapeutyczne lub większe, z wyjątkiem zmian u szczurów, które występowały przy ekspozycji mniejszej niż terapeutyczna ze względu na dużą dystrybucję do tkanek. W badaniu płodności samców szczura dawki 0,5 mg/kg mc. i większe wpływały na morfologię jąder, a dawka 5 mg/kg mc. powodowała zmniejszenie ruchliwości nasienia, liczby plemników i stężenia testosteronu w osoczu, zmniejszając w ten sposób płodność. Wykazano, że zmiany te są odwracalne. W badaniu wpływu na reprodukcję ewerolimus nie zaburzał płodności samic badanych zwierząt. Jednak w doustnych dawkach ≥0,1 mg/kg mc.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

(co odpowiada około 4% wartości AUC 0-24h u pacjentów otrzymujących dawkę dobową 10 mg) powodował częstszą utratę zarodków przed zagnieżdżeniem. Ewerolimus przenika przez łożysko i działa toksycznie na płód. U szczurów ewerolimus wykazywał szkodliwe działanie na zarodek i (lub) płód przy układowej ekspozycji poniżej wartości terapeutycznych, co objawiało się śmiertelnością i zmniejszoną masą ciała płodów. W dawkach 0,3 mg/kg mc. i 0,9 mg/kg mc. powodował zwiększenie częstości zmian w obrębie kośćca i wad rozwojowych (np. rozszczep mostka). U królików działanie embriotoksyczne prowadziło do zwiększenia późnych resorpcji. Odpowiednie punkty końcowe w badaniach genotoksyczności nie wskazały na klastogenne lub mutagenne działanie ewerolimusu. Skutki podawania ewerolimusu przez okres do 2 lat nie wskazują na potencjał rakotwórczy u myszy i szczurów otrzymujących nawet największe dawki ewerolimusu, odpowiednio 3,9- i 0,2-krotnie większe od szacowanej ekspozycji podczas leczenia u ludzi.

CHPL leku o rpl_id: 100400860

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Butylohydroksytoluen (E 321) Magnezu stearynian Laktoza Hypromeloza (3 mPa.s) Krospowidon (Typ A) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Nie przechowywać w temperaturze powyżej 30°C. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem i wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki są pakowane w blistry z folii Aluminium/PA/Aluminium/PVC i umieszczane w tekturowym pudełku. Wielkości opakowań: Blistry: 10, 30, 90 tabletek. Blistry jednodawkowe: 10x1, 30x1, 90x1 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania leku do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 1 mg/ml roztwór doustny 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy ml zawiera 1 mg syrolimusa. Każda butelka 60 ml zawiera 60 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każdy ml zawiera do 25 mg etanolu, około 350 mg glikolu propylenowego (E1520) i 20 mg oleju sojowego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór doustny. Roztwór barwy jasnożółtej lub żółtej.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego , określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza specjalistę. U pacjentów z S-LAM dawka początkowa produktu Rapamune powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie od 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka produktu Rapamune = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki produktu Rapamune na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej produktu Rapamune nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 miesięcy. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Specjalne grupy pacjentów Rasa czarna Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu Rapamune o około połowę.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki) . Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu Rapamune. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rapamune u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Rapamune przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dawkowanie

W celu zminimalizowania wahań stężenia syrolimusa, Rapamune należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Roztwór doustny Rapamune zawiera olej sojowy. Jeśli u pacjenta występuje uczulenie na orzeszki ziemne lub soję, nie należy stosować tego produktu.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Nie prowadzono odpowiednich badań produktu Rapamune u pacjentów po przeszczepieniu nerki z dużym ryzykiem immunologicznym i dlatego nie zaleca się stosowania w tej grupie pacjentów (patrz punkt 5.1). U pacjentów po przeszczepieniu nerki z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek. Reakcje nadwrażliwości Stosowanie syrolimusa związane jest z wystąpieniem reakcji nadwrażliwości, w tym reakcji anafilaktycznych i (lub) rzekomoanafilaktycznych, obrzęku naczynioruchowego, złuszczającego zapalenia skóry i alergicznego zapalenia naczyń (patrz punkt 4.8). Terapia skojarzona Produkty immunosupresyjne (dotyczy wyłącznie pacjentów po przeszczepieniu nerki) W badaniach klinicznych syrolimus był podawany jednocześnie z następującymi substancjami: takrolimusem, cyklosporyną, azatiopryną, mykofenolanem mofetylu, kortykosteroidami oraz przeciwciałami cytotoksycznymi.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie prowadzono szerokich badań dotyczących stosowania syrolimusa z innymi produktami immunosupresyjnymi. Podczas jednoczesnego stosowania Rapamune i cyklosporyny należy monitorować czynność nerek. U pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy należy rozważyć odpowiednie dostosowanie schematu leczenia immunosupresyjnego. Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania innych substancji o znanym, szkodliwym wpływie na czynność nerek. U pacjentów leczonych cyklosporyną w skojarzeniu z Rapamune dłużej niż 3 miesiące występowało zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy oraz zmniejszony współczynnik przesączania kłębuszkowego niż u pacjentów z grupy kontrolnej otrzymujących cyklosporynę oraz placebo lub azatioprynę. U pacjentów, u których odstawiono cyklosporynę, występowało zmniejszone stężenie kreatyniny w surowicy i zwiększony współczynnik przesączania kłębuszkowego, jak również zmniejszona częstość występowania guzów złośliwych niż u pacjentów nadal stosujących cyklosporynę.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Nie zaleca się kontynuowania jednoczesnego podawania cyklosporyny z Rapamune w leczeniu podtrzymującym. Na podstawie informacji z kolejnych badań klinicznych, nie zaleca się stosowania produktu Rapamune, mykofenolanu mofetylu i kortykosteroidów w połączeniu z indukcją przeciwciał przeciw receptorowi dla IL-2 (IL2R Ab) u chorych po przeszczepieniu nerki de novo (patrz punkt 5.1). Zaleca się okresową kontrolę ilości białka wydalanego w moczu. W badaniu, w którym oceniano zmianę z inhibitorów kalcyneuryny na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców przeszczepu nerki, często obserwowano zwiększone wydalanie białka w moczu w okresie 6 do 24 miesięcy po zmianie na Rapamune (patrz punkt 5.1). U 2% pacjentów w tym badaniu odnotowano także nowe przypadki nerczycy (zespół nerczycowy) (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Na podstawie informacji z otwartego, randomizowanego badania, zmiana z inhibitora kalcyneuryny takrolimusa na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców przeszczepu nerki wiązała się z niekorzystnym profilem bezpieczeństwa bez korzyści dla skuteczności leczenia i w związku z tym nie może być zalecana (patrz punkt 5.1). Równoczesne stosowanie Rapamune i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub mikroangiopatii zakrzepowej. Inhibitory reduktazy HMG-CoA W badaniach klinicznych jednoczesne podawanie Rapamune i inhibitorów reduktazy HMG-CoA i (lub) fibratów było dobrze tolerowane. W trakcie stosowania u pacjenta produktu Rapamune, zarówno z cyklosporyną, jak i bez cyklosporyny, należy kontrolować, czy nie występuje zwiększone stężenie lipidów.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów przyjmujących inhibitory reduktazy HMG-CoA i (lub) fibraty należy kontrolować ze względu na ryzyko rabdomiolizy i innych działań niepożądanych, opisanych w odpowiedniej Charakterystyce Produktu Leczniczego. Izoenzymy cytochromu P450 i glikoproteina P Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami CYP3A4 i (lub) wielolekową pompą glikoproteiny P (P-gp) (np. z ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, telitromycyną lub klarytromycyną) może zwiększać stężenie syrolimusa we krwi i nie jest zalecane. Nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi induktorami CYP3A4 i (lub) P-gp (np. ryfampicyną, ryfabutyną). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania z induktorami lub inhibitorami CYP3A4 i (lub) P-gp, zaleca się kontrolowanie minimalnego stężenia syrolimusa we krwi pełnej oraz stanu klinicznego pacjenta podczas ich jednoczesnego podawania z syrolimusem i po przerwaniu leczenia. Może być konieczna modyfikacja dawki syrolimusa (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Obrzęk naczynioruchowy Jednoczesne podawanie produktu Rapamune i inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) powodowało reakcje takie, jak w przypadku obrzęku naczynioruchowego. Zwiększone stężenie syrolimusa, na przykład z powodu interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4 (w skojarzeniu z inhibitorami ACE lub bez nich), może nasilać obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.5). W niektórych przypadkach obrzęk naczynioruchowy ustępował po zaprzestaniu leczenia produktem Rapamune lub zmniejszeniu jego dawki. Podczas jednoczesnego stosowania syrolimusa i inhibitorów ACE zaobserwowano zwiększoną częstość potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń u pacjentów po przeszczepieniu nerki (patrz punkt 5.1). Należy ściśle monitorować pacjentów przyjmujących syrolimus jednocześnie z inhibitorami ACE. Szczepienia Produkty immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. Podczas stosowania produktów immunosupresyjnych, w tym Rapamune, szczepienia mogą być mniej skuteczne.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W trakcie leczenia produktem Rapamune należy unikać stosowania żywych szczepionek. Nowotwory złośliwe Następstwem immunosupresji może być zwiększenie podatności na zakażenia oraz możliwość rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza nowotworów skóry (patrz punkt 4.8). Podobnie jak w przypadku innych pacjentów, u których istnieje zwiększone ryzyko raka skóry, należy ograniczyć narażenie na działanie światła słonecznego i promieniowania ultrafioletowego (UV) przez noszenie odpowiedniej odzieży, i stosowanie kremów przeciwsłonecznych z wysokim filtrem ochronnym. Zakażenia Nadmierne zahamowanie czynności układu immunologicznego może również zwiększać podatność na zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne (bakteryjne, grzybicze, wirusowe i pierwotniakowe), zakażenia zakończone zgonem i wystąpienie posocznicy.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Wśród tych zakażeń, u pacjentów po przeszczepieniu nerki, są zakażenia wirusem Polyoma BK, wywołujące nefropatię oraz zakażenie wirusem Polyoma JC, wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML, ang. progressive multifocal leukoencephalopathy). Zakażenia te często związane są z dużym całkowitym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do ciężkich lub powodujących śmierć zaburzeń, co lekarz musi wziąć pod uwagę podczas diagnostyki różnicowej leczonych immunosupresantami pacjentów, u których występuje pogarszająca się czynność nerek lub objawy neurologiczne. U pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których nie stosowano profilaktyki przeciw drobnoustrojom, opisywano przypadki zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii . Z tego względu, przez pierwszych 12 miesięcy od przeszczepienia, należy stosować profilaktykę przeciw drobnoustrojom, zapobiegającą wystąpieniu zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis carinii .

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

W okresie 3 miesięcy od przeszczepienia nerki zaleca się stosowanie profilaktyki przeciwko zakażeniom wywołanym przez wirusy cytomegalii (CMV), zwłaszcza u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zakażenia wirusem CMV. Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń minimalnych syrolimusa w pełnej krwi. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej o połowę z uwagi na zmniejszony klirens (patrz punkty 4.2 i 5.2). W związku z wydłużonym okresem półtrwania występującym u tych pacjentów, po podaniu dawki nasycającej lub po zmianie dawki należy monitorować przez dłuższy okres stężenia terapeutyczne produktu leczniczego, aż do momentu osiągnięcia stabilnych stężeń (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z przeszczepami płuc i wątroby Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania Rapamune w terapii immunosupresyjnej u pacjentów z przeszczepioną wątrobą lub u pacjentów z przeszczepionymi płucami nie zostało ustalone, i dlatego nie zaleca się stosowania Rapamune w tych grupach pacjentów. W dwóch badaniach klinicznych u pacjentów z wątrobą przeszczepioną de novo stosowanie syrolimusa w skojarzeniu z cyklosporyną lub takrolimusem wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania zakrzepicy tętnicy wątrobowej, prowadzącym w większości przypadków do utraty przeszczepu lub zgonu. W randomizowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów w 6 do 144 miesięcy po przeszczepieniu wątroby, oceniano zmianę leczenia opartego na inhibitorze kalcyneuryny (ang. CNI) na leczenie oparte na syrolimusie, w porównaniu do kontynuacji leczenia CNI. Badanie to nie wykazało poprawy wartości GFR po 12 miesiącach w stosunku do wartości początkowych w obydwu grupach (odpowiednio -4,45 ml/min i -3,07 ml/min).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Badanie nie wykazało również korzystniejszego współczynnika skumulowanych przyczyn utraty przeszczepu, danych dotyczących przeżycia przeszczepu u pacjentów utraconych z obserwacji czy zgonów pacjentów w grupie po zmianie leczenia na syrolimus w porównaniu do grupy kontynuującej leczenie CNI. W grupie, w której leczenie zmieniono na syrolimus, stwierdzono większą liczbę zgonów niż w grupie kontynuującej leczenie CNI, ale różnica ta nie była istotna. Liczba pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali udział w badaniu, ogólna liczba zdarzeń niepożądanych (zwłaszcza zakażeń) oraz potwierdzonych biopsją incydentów ostrego odrzucania przeszczepu w ciągu 12 miesięcy, była istotnie większa w grupie po zmianie leczenia na syrolimus niż w grupie kontynuującej leczenie CNI. U pacjentów z płucem przeszczepionym de novo zastosowanie syrolimusa jako składnika leczenia immunosupresyjnego prowadziło do rozejścia się zespoleń w obrębie oskrzeli, w większości przypadków zakończonego zgonem.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Działania ogólnoustrojowe U pacjentów stosujących produkt Rapamune notowano zaburzenie lub opóźnienie procesu gojenia się ran, w tym torbiel limfatyczną u pacjentów po przeszczepieniu nerki oraz rozejście się brzegów rany. Na podstawie danych z literatury stwierdzono, iż u pacjentów ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) większym niż 30 kg/m 2 pc. może występować podwyższone ryzyko nieprawidłowego gojenia się ran. U pacjentów stosujących produkt Rapamune notowano przypadki gromadzenia się płynów, w tym obrzęki obwodowe, obrzęki limfatyczne, wysięk opłucnowy oraz wysięk osierdziowy (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). Stosowanie produktu Rapamune było związane z mogącym wymagać leczenia zwiększeniem stężenia cholesterolu i trójglicerydów we krwi. Pacjentów otrzymujących produkt Rapamune należy kontrolować za pomocą testów laboratoryjnych w celu wykrycia hiperlipidemii, a w przypadku jej stwierdzenia należy wdrożyć odpowiednie postępowanie, takie jak: dieta, zwiększona aktywność fizyczna i stosowanie leków zmniejszających stężenie lipidów.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów z utrwaloną hiperlipidemią przed rozpoczęciem leczenia immunosupresyjnego, w skład którego wchodzi produkt Rapamune, należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Podobnie ponowną ocenę stosunku korzyści do ryzyka kontynuowania terapii produktem Rapamune należy przeprowadzić u pacjentów z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią. Etanol Roztwór doustny Rapamune zawiera do 3,17% obj. etanolu (alkohol). Dawka nasycająca 6 mg zawiera do 150 mg alkoholu, co odpowiada 3,80 ml piwa lub 1,58 ml wina. Dawka ta może być szkodliwa dla osób z chorobą alkoholową i należy ją wziąć pod uwagę u kobiet w ciąży lub karmiących piersią, dzieci oraz osób z grupy wysokiego ryzyka, takich jak pacjenci z chorobami wątroby lub padaczką. Dawka podtrzymująca 4 mg lub mniejsza zawiera małą ilość etanolu (100 mg lub mniej), prawdopodobnie za małą, aby była szkodliwa.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Syrolimus jest intensywnie metabolizowany z udziałem izoenzymu CYP3A4 w ścianie jelit i w wątrobie. Syrolimus jest także substratem dla pompy wielolekowej, glikoproteiny P (P-gp), występującej w jelicie cienkim. Dlatego też substancje wpływające na obydwa wymienione białka, mogą zmieniać wchłanianie i następującą po nim eliminację syrolimusa. Inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) zmniejszają metabolizm syrolimusa i zwiększają jego stężenie. Induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna lub ryfabutyna) zwiekszają metabolizm syrolimusa i zmniejszają jego stężenie. Jednoczesne podawanie syrolimusa z silnymi inhibitorami oraz induktorami CYP3A4 nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Interakcje

Ryfampicyna (induktor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ryfampicyny zmniejszyło stężenie syrolimusa we krwi pełnej, oznaczane po podaniu pojedynczej dawki 10 mg produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego. Ryfampicyna zwiększyła klirens syrolimusa o około 5,5 razy oraz zmniejszyła wartości AUC i C max syrolimusa odpowiednio o około 82% i 71%. Jednoczesne podawanie syrolimusa z ryfampicyną nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Ketokonazol (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek ketokonazolu znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania oraz narażenie na działanie syrolimusa z roztworu doustnego Rapamune, co wyrażało się zwiększeniem wartości C max , t max i AUC syrolimusa, odpowiednio 4,4, 1,4 i 10,9 razy. Jednoczesne podawanie syrolimusa z ketokonazolem nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Interakcje

Worykonazol (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne podawanie syrolimusa (pojedyncza dawka 2 mg) z worykonazolem w wielokrotnych dawkach doustnych (400 mg co 12 h przez jeden dzień, następnie 100 mg co 12 h przez 8 dni) u zdrowych ochotników powodowało zwiększenie wartości C max i AUC syrolimusa średnio 7 i 11 razy. Jednoczesne podawanie syrolimusa i worykonazolu nie jest zalecane (patrz punkt 4.4). Diltiazem (inhibitor CYP3A4) Jednoczesne doustne podanie 10 mg produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego i 120 mg diltiazemu znacząco wpływało na biodostępność syrolimusa. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa były zwiększone odpowiednio 1,4, 1,3 i 1,6 razy. Syrolimus nie wpływał na farmakokinetykę diltiazemu oraz jego metabolitów – deacetylodiltiazemu i demetylodiltiazemu. W przypadku stosowania diltiazemu, należy monitorować stężenia syrolimusa we krwi; konieczna może być również modyfikacja dawkowania.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Interakcje

Werapamil (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek werapamilu i roztworu doustnego syrolimusa znacząco wpływało na szybkość i stopień wchłaniania obu produktów leczniczych. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa we krwi pełnej były zwiększone odpowiednio 2,3, 1,1 i 2,2 razy. Wartości C max i AUC werapamilu S-(-) w osoczu były zwiększone 1,5 razy, a wartość t max zmniejszona o 24%. Należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek obu produktów leczniczych. Erytromycyna (inhibitor CYP3A4) Podawanie wielokrotnych dawek erytromycyny i roztworu doustnego syrolimusa znacząco zwiększało szybkość i stopień wchłaniania obu produktów leczniczych. Wartości C max , t max i AUC syrolimusa we krwi pełnej były zwiększone odpowiednio 4,4, 1,4 i 4,2 razy. Wartości C max , t max i AUC stężenia erytromycyny w osoczu były zwiększone odpowiednio 1,6, 1,3 i 1,7 razy.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Interakcje

Należy monitorować stężenia syrolimusa i rozważyć odpowiednie zmniejszenie dawek obu produktów leczniczych. Cyklosporyna (substrat CYP3A4) Cyklosporyna A (CsA) w znaczącym stopniu zwiększała szybkość i stopień wchłaniania syrolimusa. Podawanie syrolimusa równocześnie z CsA (5 mg), po 2 h (5 mg) i po 4 h (10 mg) od podania CsA (300 mg) powodowało zwiększenie wartości AUC syrolimusa odpowiednio o około 183%, 141% i 80%. Działanie CsA powodowało także zwiększenie wartości C max i t max syrolimusa. Kiedy syrolimus został podany 2 h przed CsA, to wartości AUC i C max syrolimusa nie zmieniły się. Podanie jednorazowej dawki syrolimusa równocześnie lub po 4 godzinach od podania cyklosporyny (w mikroemulsji) nie zmieniło farmakokinetyki cyklosporyny u zdrowych ochotników. Zaleca się podawanie produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny (w mikroemulsji).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Interakcje

Kannabidiol (inhibitor P-gp) Występowały przypadki zwiększonego stężenia syrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania z kannabidiolem. W trakcie badania z udziałem zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie kannabidiolu i innego, przyjmowanego doustnie, inhibitora mTOR, prowadziło do około 2,5-krotnego — zarówno w odniesieniu do C max , jak i AUC — zwiększenia narażenia na działanie inhibitora mTOR z powodu hamowania jelitowego wypływu P-gp przez kannabidiol. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania produktu Rapamune i kannabidiolu, ściśle kontrolując pacjenta pod względem występowania działań niepożądanych. Należy kontrolować stężenie syrolimusa we krwi i w razie konieczności zmodyfikować dawkę (patrz punkty 4.2 i 4.4). Doustne środki antykoncepcyjne Nie stwierdzono znaczących kliniczne interakcji farmakokinetycznych pomiędzy roztworem doustnym Rapamune a 0,3 mg norgestrelu z 0,03 mg etynyloestradiolu.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Interakcje

Pomimo, że wyniki badań interakcji pojedynczej dawki z doustnym produktem antykoncepcyjnym wskazują na brak interakcji farmakokinetycznych, to na podstawie tych wyników nie można wykluczyć możliwych zmian w farmakokinetyce, które mogą wpływać na skuteczność doustnej antykoncepcji podczas długotrwałego leczenia produktem Rapamune. Inne możliwe interakcje Inhibitory CYP3A4 mogą zmniejszać metabolizm syrolimusa i zwiększać jego stężenia we krwi. Do tych inhibitorów należą niektóre leki przeciwgrzybicze (np. klotrymazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol), niektóre antybiotyki (np. troleandomycyna, telitromycyna, klarytromycyna), niektóre inhibitory proteazy (np. rytonawir, indynawir, boceprewir, telaprewir), nikardypina, bromokryptyna, cymetydyna, danazol i letermowir. Induktory CYP3A4 mogą zwiększać metabolizm syrolimusa i zmniejszać jego stężenia we krwi (np. ziele dziurawca zwyczajnego ( Hypericum perforatum) ; leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Interakcje

Pomimo, że w warunkach in vitro syrolimus hamuje aktywność izoenzymów CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5 mikrosomalnego cytochromu P 450 ludzkich hepatocytów, to nie należy spodziewać się, że substancja czynna będzie hamować aktywność tych izoenzymów w warunkach in vivo, ponieważ stężenia syrolimusa niezbędne do zahamowania aktywności izoenzymów są znacznie większe niż występujące u pacjentów przyjmujących dawki terapeutyczne produktu Rapamune. Inhibitory P-gp mogą zmniejszać wypływ syrolimusa z komórek jelit i zwiększać jego stężenie we krwi. Sok grejpfrutowy wpływa na metabolizm zachodzący z udziałem CYP3A4 i dlatego należy unikać jego spożywania. Substancje pobudzające motorykę przewodu pokarmowego, takie jak cyzapryd i metoklopramid, mogą powodować wystąpienie interakcji farmakokinetycznych.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Interakcje

Nie stwierdzono znaczących klinicznie interakcji farmakokinetycznych między syrolimusem i którąkolwiek z następujących substancji: acyklowir, atorwastatyna, digoksyna, glibenklamid, metyloprednizolon, nifedypina, prednizolon i trimetoprym z sulfametoksazolem. Dzieci i młodzież Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym W trakcie leczenia produktem Rapamune oraz w ciągu 12 tygodni po jego zakończeniu, należy stosować skuteczną antykoncepcję (patrz punkt 4.5). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania syrolimusa u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu Rapamune nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W trakcie leczenia produktem Rapamune oraz w ciągu 12 tygodni po jego zakończeniu należy stosować skuteczną antykoncepcję. Karmienie piersią Po podaniu syrolimusa znakowanego izotopem radioaktywnym stwierdzono radioaktywność w mleku samic szczurów podczas laktacji. Nie wiadomo, czy syrolimus przenika do mleka ludzkiego.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

W trakcie leczenia produktem Rapamune należy przerwać karmienie piersią z uwagi na ryzyko wystąpienia u niemowląt karmionych piersią działań niepożądanych spowodowanych przez syrolimus. Płodność U niektórych pacjentów leczonych produktem Rapamune zaobserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zaprzestaniu stosowania produktu Rapamune (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Nieznany jest wpływ produktu Rapamune na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania produktu Rapamune w profilaktyce odrzucania przeszczepu po transplantacji nerki Najczęściej raportowane działania niepożądane (występujące u >10% pacjentów) to: trombocytopenia, niedokrwistość, gorączka, nadciśnienie, hipokaliemia, hipofosfatemia, zakażenia układu moczowego, hipercholesterolemia, hiperglikemia, hipertrójglicerydemia, ból brzucha, torbiele limfatyczne, obrzęki obwodowe, bóle stawów, trądzik, biegunka, ból, zaparcie, nudności, ból głowy, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi i zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi (LDH). Częstość występowania każdego z działań niepożądanych może się zwiększać wraz ze wzrostem stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Poniżej wymienione działania niepożądane pochodzą z badań klinicznych i doświadczeń po wprowadzeniu produktu do obrotu.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zostały wymienione zgodnie z klasyfikacją układów i narządów oraz zgodnie z częstością występowania (liczba pacjentów, u których może wystąpić dany objaw) według następującego podziału: bardzo często (  1/10), często (  1/100 do <1/10), niezbyt często (  1/1000 do <1/100), rzadko (  1/10 000 do <1/1000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane są wymienione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. U większości pacjentów stosowano schematy leczenia immunosupresyjnego zawierające Rapamune w skojarzeniu z innymi produktami immunosupresyjnymi.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (1/10)	Często(1/100 do <1/10)	Niezbyt często (1/1000 do<1/100)	Rzadko (1/10 000 do<1/1000)	Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	zapalenie płuc, zakażenie grzybicze, zakażenie wirusowe, zakażenie bakteryjne, zakażenie wirusem opryszczki zwykłej, zakażenie układu moczowego	posocznica, odmiedniczkowe zapalenie nerek, zakażenie wirusem cytomegalii, półpasiec spowodowany przez wirusa ospy wietrznej i półpaśca	zapalenie okrężnicy wywołane przez Clostridium difficile, zakażenie wywołane przez Mycobacterium (w tym gruźlica), zakażenie wirusemEpsteina-Barra
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele ipolipy)		nieczerniakowy rak skóry*	chłoniak*, czerniak złośliwy*, rozrost tkanek układu chłonnego poprzeszczepieniu		rak neuroendokrynny skóry*
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia	zespół hemolityczno- mocznicowy, neutropenia	pancytopenia, zakrzepowaplamica małopłytkowa
Zaburzenia układu immunologi- cznego		nadwrażliwość (w tym obrzęknaczynioruchowy, reakcja anafilaktycznai reakcja rzekomo- anafilaktyczna)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	hipokaliemia, hipofosfatemia, hiperlipidemia (w tymhipercholesterole- mia), hiperglikemia,hipertrójgliceryde- mia, cukrzyca
Zaburzenia układu nerwowego	ból głowy				zespół odwracalnejtylnej encefalopatii
Zaburzenia serca	tachykardia	wysięk osierdziowy
Zaburzenia naczyniowe	nadciśnienie tętnicze, torbiele limfatyczne	zakrzepica żylna (w tym zakrzepica żył głębokich)	obrzęk limfatyczny

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (1/10)	Często(1/100 do <1/10)	Niezbyt często (1/1000 do<1/100)	Rzadko (1/10 000 do<1/1000)	Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iśródpiersia		zatorowość płucna, zapalenie płuc*, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosa	krwotok płucny	proteinoza pęcherzyków płucnych
Zaburzenia żołądka i jelit	ból brzucha, zaparcie, biegunka, nudności	zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej jamyustnej, wodobrzusze
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (w tym zwiększona aktywność aminotransferazy alaninoweji zwiększona aktywność aminotransferazyasparaginianowej)		niewydolność wątroby*
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	wysypka, trądzik		złuszczające zapalenie skóry	zapalenie naczyń wywołanenadwrażliwością
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe itkanki łącznej	bóle stawów	martwica kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	białkomocz		zespół nerczycowy (patrz punkt 4.4),ogniskowe segmentalne stwardnienie kłębuszkównerkowych*
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	zaburzenia miesiączkowania (w tym brak miesiączki i obfitemiesiączki)	torbiele jajników
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	obrzęki, obrzęki obwodowe, gorączka, ból,nieprawidłowe gojenie*

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często (1/10)	Często(1/100 do <1/10)	Niezbyt często (1/1000 do<1/100)	Rzadko (1/10 000 do<1/1000)	Częstość nieznana(nie może być określona na podstawiedostępnych danych)
Badania diagnostyczne	zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zwiększone stężenie kreatyninywe krwi

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

*patrz poniżej. Opis wybranych działań niepożądanych Immunosupresja zwiększa podatność na rozwój chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry (patrz punkt 4.4). U pacjentów leczonych produktami immunosupresyjnymi, w tym Rapamune, zgłaszano przypadki zakażenia wirusem Polyoma BK wywołujące nefropatię oraz zakażenia wirusem Polyoma JC wywołujące postępującą wieloogniskową leukoencefalopatię (PML). Obserwowano hepatotoksyczność, której ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się stężenia minimalnego syrolimusa we krwi. Rzadko notowano zakończoną zgonem martwicę wątroby w przypadku zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. U pacjentów poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, w tym produktem Rapamune, występowały niekiedy zakończone zgonem przypadki śródmiąższowych chorób płuc (w tym zapalenie płuc i, rzadziej występujące, zarostowe zapalenie oskrzelików z organizującym się zapaleniem płuc (BOOP, ang.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

bronchiolitis obliterans organising pneumonia) oraz zwłóknienie płuc), w których nie rozpoznano etiologii zakaźnej. W niektórych przypadkach dochodziło do ustąpienia śródmiąższowej choroby płuc po zaprzestaniu podawania lub zmniejszeniu dawki produktu Rapamune. Ryzyko może wzrastać wraz ze zwiększaniem się wartości minimalnego stężenia syrolimusa we krwi. Po przeszczepieniu obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran, w tym powierzchniowe rozejście się brzegów ran, przepukliny pooperacyjne, rozejście się zespoleń (np. ran, naczyń, dróg oddechowych, moczowodów, dróg żółciowych). U niektórych pacjentów podczas stosowania produktu Rapamune obserwowano zaburzenia parametrów nasienia. W większości przypadków zaburzenia te ustępowały po zaprzestaniu stosowania produktu Rapamune (patrz punkt 5.3). U pacjentów z opóźnioną czynnością przeszczepu syrolimus może opóźniać przywrócenie czynności nerek.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Równoczesne stosowanie syrolimusa i inhibitora kalcyneuryny może zwiększać ryzyko, wywołanego działaniem inhibitora kalcyneuryny, zespołu hemolityczno-mocznicowego, zakrzepowej plamicy małopłytkowej lub zakrzepowej mikroangiopatii. Zgłaszano przypadki ogniskowego, segmentowego stwardnienia kłębuszków nerkowych. U pacjentów otrzymujących produkt Rapamune zgłaszano również przypadki gromadzenia się płynu, w tym obrzęku obwodowego, obrzęku wskutek niedrożności naczyń chłonnych, wysięku opłucnowego, wysięku osierdziowego (w tym hemodynamicznie istotny wysięk u dzieci i dorosłych). W badaniu oceniającym u biorców nerki bezpieczeństwo i skuteczność konwersji z inhibitorów kalcyneuryny na syrolimus (stężenie docelowe 12-20 ng/ml) w leczeniu podtrzymującym, wstrzymano dalsze włączanie do badania podgrupy pacjentów (n=90), u których początkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego był mniejszy niż 40 ml/min (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

W grupie leczonej syrolimusem (n=60, mediana czasu po transplantacji 36 miesięcy) zanotowano większą częstość występowania ciężkich działań niepożądanych, w tym: zapalenia płuc, ostrego odrzucania przeszczepu, utraty przeszczepu lub zgonu. Zgłaszano przypadki torbieli jajników i zaburzeń miesiączkowania (w tym braku miesiączki i obfitych miesiączek). Pacjentki z objawowymi torbielami jajników należy poddać dalszej ocenie diagnostycznej. Częstość występowania torbieli jajników może być większa u kobiet przed menopauzą niż u kobiet po menopauzie. W pewnych przypadkach torbiele jajników i wymienione wyżej zaburzenia miesiączkowania ustąpiły po odstawieniu produktu Rapamune. Dzieci i młodzież U dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z uwzględnieniem dawkowania porównywalnego do obecnie zatwierdzonego dawkowania produktu Rapamune u dorosłych.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo oceniono w kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym biorców przeszczepu nerki w wieku poniżej 18 lat z dużym ryzykiem immunologicznym, zdefiniowanym jako występujący w przeszłości raz lub więcej epizod ostrego odrzucania przeszczepu i (lub) przewlekła nefropatia przeszczepu potwierdzone biopsją (patrz punkt 5.1). Podawanie Rapamune w skojarzeniu z inhibitorami kalcyneuryny i kortykosteroidami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek, zaburzeń lipidowych w surowicy krwi (w tym zwiększone stężenie trójglicerydów i cholesterolu w surowicy) oraz zakażeń układu moczowego. Badany schemat leczenia (ciągłe stosowanie Rapamune w połączeniu z inhibitorem kalcyneuryny) nie jest wskazany u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.1). W innym badaniu zamierzano ocenić u pacjentów w wieku 20 lat i młodszych bezpieczeństwo progresywnego wycofania kortykosteroidów (począwszy od 6.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

miesiąca po przeszczepieniu) ze schematu leczenia immunosupresyjnego wdrożonego zaraz po transplantacji, który obejmował immunosupresję pełnymi dawkami zarówno produktu Rapamune, jak i inhibitora kalcyneuryny w skojarzeniu z indukcją bazyliksymabem. Z 274 włączonych pacjentów, u 19 pacjentów (6,9%) zgłoszono rozwinięcie poprzeszczepowej choroby limfoproliferacyjnej (PTLD, ang. post-transplant lymphoproliferative disorder). Spośród 89 pacjentów seronegatywnych w stosunku do wirusa Epsteina-Barra (EBV) przed przeszczepieniem, u 13 pacjentów (15,6%) zgłoszono rozwinięcie PTLD. Wszyscy pacjenci, u których rozwinęło się PTLD byli w wieku poniżej 18 lat. Ze względu na niewystarczające doświadczenie produkt Rapamune nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży (patrz punkt 4.2). Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z S-LAM Bezpieczeństwo oceniano w badaniu kontrolowanym z udziałem 89 pacjentów z LAM, z których 81 pacjentów miało S-LAM, a 42 z nich było leczonych produktem Rapamune (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Działania niepożądane

Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z S-LAM były zgodne z dotychczas opisanym profilem bezpieczeństwa tego produktu podczas stosowania go w profilaktyce odrzucania przeszczepu po transplantacji nerki, przy czym w grupie pacjentów otrzymujących Rapamune zmniejszenie masy ciała obserwowano częściej niż w grupie placebo (z częstością 9,5%, czyli często, w przypadku Rapamune i 2,6%, czyli często, w przypadku placebo). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dotychczasowe doświadczenie z przedawkowaniem jest minimalne. U jednego pacjenta opisano wystąpienie incydentu migotania przedsionków po przyjęciu 150 mg produktu Rapamune. Zazwyczaj objawy niepożądane po przedawkowaniu są takie same, jak objawy wymienione w punkcie 4.8. W razie przedawkowania należy wdrożyć ogólne leczenie objawowe. Z uwagi na słabą rozpuszczalność syrolimusa w wodzie i jego silne wiązanie z erytrocytami oraz białkami osocza przypuszcza się, że Rapamune nie będzie podlegał dializie w znaczącym stopniu.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, selektywne leki immunosupresyjne, kod ATC: L04AA10. Syrolimus hamuje aktywację limfocytów T indukowaną przez większość czynników pobudzających, poprzez blokowanie, zależnego i niezależnego od jonów wapnia, wewnątrzkomórkowego przewodzenia sygnałów. Badania wykazały, że działanie terapeutyczne syrolimusa zależy od innego mechanizmu niż działanie cyklosporyny, takrolimusa i innych leków immunosupresyjnych. Z danych doświadczalnych wynika, że syrolimus wiąże się ze specyficznym białkiem cytozolowym FKPB-12, a kompleks FKPB-12-syrolimus hamuje aktywację mTOR ssaków (ang. mammalian Target Of Rapamycin), kinazy o zasadniczym znaczeniu dla postępu cyklu komórkowego. Zahamowanie aktywności mTOR prowadzi do zablokowania niektórych specyficznych szlaków przewodzenia sygnałów. Ostatecznym wynikiem takiego działania jest zahamowanie aktywacji limfocytów, prowadzące do immunosupresji.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U zwierząt syrolimus wywiera bezpośredni wpływ na aktywację limfocytów T i B, hamując reakcje układu immunologicznego, takie jak reakcje odrzucania allogenicznych przeszczepów. W przebiegu LAM dochodzi do nacieczenia tkanki płuc komórkami przypominającymi komórki mięśni gładkich, które charakteryzują się występowaniem mutacji inaktywujących w genach TSC (ang. tuberous sclerosis complex ) (komórki LAM). W wyniku utraty funkcji genów TSC dochodzi do aktywacji szlaku sygnalizacyjnego mTOR, co prowadzi do proliferacji komórek i uwalniania limfangiogennych czynników wzrostu. Syrolimus hamuje aktywowany szlak mTOR i tym samym proliferację komórek LAM. Badania kliniczne Profilaktyka odrzucania przeszczepów Badania kliniczne fazy III prowadzono u pacjentów z małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym, u których odstawiano cyklosporynę pozostawiając Rapamune w terapii podtrzymującej.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badań zakwalifikowano pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek, pochodzącymi od martwych lub żywych dawców. Ponadto badaniami objęto powtórnych biorców przeszczepów, u których czas przeżycia poprzedniego przeszczepu wynosił co najmniej 6 miesięcy. Cyklosporyna nie została odstawiona u pacjentów z ostrym odrzucaniem przeszczepu 3. stopnia według skali Banff, u pacjentów poddawanych regularnej dializoterapii, w przypadkach, gdy stężenie kreatyniny w surowicy wynosiło powyżej 400 μmol/l lub u osób z nieprawidłową czynnością nerek uniemożliwiającą odstawienie cyklosporyny. W badaniach, w których odstawiano cyklosporynę, pozostawiając Rapamune jako lek podtrzymujący, nie uczestniczyła wystarczająca liczba pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym utraty przeszczepu, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich tego schematu leczenia. Po 12, 24 i 36 miesiącach przeżycie przeszczepu i pacjentów było podobne w obu grupach.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Po 48 miesiącach zaobserwowano statystycznie istotną różnicę w przeżyciu przeszczepu na korzyść grupy leczonej Rapamune po odstawieniu cyklosporyny, w porównaniu z grupą leczoną Rapamune z cyklosporyną (z uwzględnieniem i wykluczeniem pacjentów, z którymi utracono kontakt). W grupie, w której odstawiono cyklosporynę, zaobserwowano znacząco wyższy odsetek pierwszego odrzucania potwierdzonego biopsją, w porównaniu z grupą, w której pozostawiono cyklosporynę w okresie od randomizacji do 12 miesięcy (odpowiednio 9,8% vs. 4,2%). Po tym czasie różnica między grupami nie była istotna statystycznie. Średnia wartość współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR, ang. glomerular filtration rate) po 12, 24, 36, 48 i 60 miesiącach była znacząco wyższa u pacjentów otrzymujących Rapamune po odstawieniu cyklosporyny, w porównaniu z grupą leczoną Rapamune z cyklosporyną.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Na podstawie analizy danych uzyskanych po 36 miesiącach i dłużej, które wykazały narastającą różnicę w przeżyciu przeszczepu i czynności nerek oraz znacząco niższe ciśnienie krwi w grupie, w której odstawiono cyklosporynę, postanowiono zakończyć badanie w grupie, w której stosowano Rapamune z cyklosporyną. Do 60. miesiąca częstość występowania nowotworów złośliwych, z wyjątkiem nowotworów skóry, była znacząco wyższa w grupie, w której kontynuowano stosowanie cyklosporyny, w porównaniu z grupą, w której odstawiono cyklosporynę (odpowiednio 8,4% vs . 3,8%). Mediana czasu do pierwszego wystąpienia raka skóry była znacząco wydłużona. Bezpieczeństwo i skuteczność zmiany z inhibitorów kalcyneuryny na Rapamune w leczeniu podtrzymującym biorców nerki (6-120 miesięcy po przeszczepieniu) oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, kontrolowanym badaniu klinicznym, w którym stosowano stratyfikację według obliczonej wartości początkowej GFR (20–40 ml/min vs. powyżej 40 ml/min).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Równocześnie stosowano następujące leki immunosupresyjne: mykofenolan mofetylu, azatioprynę i kortykosteroidy. Rekrutację pacjentów do podgrupy z wartością początkową GFR poniżej 40 ml/min przerwano ze względu na zachwianie równowagi zdarzeń dotyczących bezpieczeństwa (patrz punkt 4.8). W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min czynność nerek nie poprawiła się. Odsetek ostrych odrzuceń, utraty przeszczepów i zgonów był podobny po roku i po 2 latach. Zdarzenia niepożądane wynikające z leczenia występowały częściej w trakcie pierwszych 6 miesięcy po zmianie na Rapamune. W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min, średni stosunek stężeń białka w moczu i kreatyniny oraz mediana stosunku stężeń białka w moczu i kreatyniny były po 24 miesiącach znacząco wyższe w grupie, w której zmieniono lek na Rapamune, niż w grupie, w której kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Odnotowano także nowe przypadki nerczycy (zespołu nerczycowego) (patrz punkt 4.8). Po 2 latach częstość występowania nowotworów złośliwych, niebędących czerniakiem, była znacząco mniejsza w grupie, w której zmieniono inhibitory kalcyneuryny na Rapamune, w porównaniu z grupą, w której kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny (1,8% i 6,9%). W podgrupie pacjentów z wartością początkową GFR powyżej 40 ml/min i prawidłowym wydalaniem białka w moczu, wartość GFR była wyższa po roku i 2 latach u pacjentów, którym zmieniono inhibitory kalcyneuryny na Rapamune niż w odpowiedniej podgrupie pacjentów, u których kontynuowano podawanie inhibitorów kalcyneuryny. Odsetek ostrych odrzuceń, utraty przeszczepów i zgonów był podobny, ale wydalanie białka w moczu było wyższe w podgrupie pacjentów leczonych produktem Rapamune.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W otwartym, randomizowanym, porównawczym, wieloośrodkowym badaniu, w którym pacjentom po przeszczepie nerek zmieniono lek takrolimus na syrolimus 3 do 5 miesięcy po przeszczepieniu lub, którzy kontynuowali leczenie takrolimusem, nie było znaczącej różnicy w zakresie czynności nerek po 2 latach. W grupie, której zmieniono leczenie na syrolimus w porównaniu do grupy otrzymującej takrolimus, wystąpiło więcej działań niepożądanych (99,2% w porównaniu do 91,1%, p=0,002*) i więcej było odstawień leczenia z powodu działań niepożądanych (26,7% w porównaniu do 4,1%, p<0,001*). Częstość występowania potwierdzonego przez biopsję ostrego odrzucenia (ang. biopsy confirmed acute rejection, BCAR) była większa (p=0,020*) u pacjentów w grupie otrzymującej syrolimus (11, 8,4%) w porównaniu do grupy otrzymującej takrolimus (2, 1,6%) w ciągu 2 lat; większość odrzuceń miała łagodne nasilenie (8 z 9 [89%] BCAR wywoływane przez limfocyty T, 2 z 4 [50%] BCAR wywoływane obecnością przeciwciał) w grupie otrzymującej syrolimus.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci, u których wystąpiło zarówno odrzucenie wywoływane obecnością przeciwciał, jak i odrzucenie wywoływane przez limfocyty T podczas tej samej biopsji, byli liczeni raz dla każdej kategorii. U większej liczby pacjentów, którym zmieniono lek na syrolimus, pojawiała się nowo rozpoznana cukrzyca, definiowana jako trwające 30 dni lub dłużej, ciągłe albo przynajmniej 25-dniowe nieprzerwane stosowanie jakiegokolwiek leczenia przeciwcukrzycowego po randomizacji, stężenie glukozy na czczo ≥126 mg/dl lub stężenie glukozy nieoznaczanej na czczo ≥200 mg/dl po randomizacji (18,3% w porównaniu do 5,6%, p=0,025*). W grupie otrzymującej syrolimus obserwowano mniejszą częstość występowania raka płaskonabłonkowego skóry (0% w porównaniu do 4,9%). *Uwaga: wartość p nie kontrolowana dla wielokrotnego testowania.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych, częstość występowania ostrego odrzucania oraz liczba zgonów u pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo , leczonych syrolimusem, mykofenolanem mofetylu (MMF), kortykosteroidami i antagonistą receptora IL-2, były znacząco wyższe, niż u pacjentów leczonych inhibitorem kalcyneuryny, MMF, kortykosteroidami i antagonistą receptora IL-2 (patrz punkt 4.4). Czynność nerek nie była lepsza w grupie pacjentów de novo leczonych syrolimusem bez inhibitora kalcyneuryny. W jednym z tych badań zastosowano skrócony schemat dawkowania daklizumabu. W randomizowanym badaniu oceniającym stosowanie ramiprylu w porównaniu z placebo w zapobieganiu białkomoczowi u pacjentów po przeszczepieniu nerki, u których zamieniono leczenie inhibitorami kalcyneuryny na syrolimus, zaobserwowano różnicę w liczbie pacjentów z potwierdzonym biopsją ostrym odrzuceniem w ciągu 52 tygodni [odpowiednio 13 (9,5%) vs. 5 (3,2%); p=0,073].

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ramiprylem w dawce 10 mg, odsetek potwierdzonych biopsją ostrych odrzuceń (15%) był wyższy niż u pacjentów, u których rozpoczęto leczenie ramiprylem w dawce 5 mg (5%). Większość odrzuceń wystąpiła w ciągu pierwszych sześciu miesięcy po zamianie leczenia i miała łagodny charakter; podczas badania nie zgłaszano odrzucenia przeszczepu (patrz punkt 4.4). Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Rapamune w leczeniu S-LAM oceniano w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną. W badaniu tym porównywano Rapamune (w dawkach dostosowanych tak, aby stężenie syrolimusa było w zakresie 5–15 ng/ml) z placebo w 12-miesięcznym okresie leczenia, po którym następował 12-miesięczny okres obserwacji u pacjentów z TSC-LAM oraz S- LAM.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Do badania włączono 89 pacjentów w 13 ośrodkach badawczych w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Japonii, z czego 81 pacjentów miało S-LAM, z których z kolei 39 zrandomizowano do grupy otrzymującej placebo, a 42 do grupy otrzymującej Rapamune. Najważniejszym kryterium włączenia była wartość natężonej objętości wydechowej pierwszosekundowej (FEV1, ang. forced expiratory volume in 1 second ) po podaniu leku rozkurczającego oskrzela wynosząca ≤ 70% wartości należnej podczas wizyty początkowej. U pacjentów z S-LAM włączonych do badania występowała umiarkowanie zaawansowana choroba płuc z początkową wartością FEV1 (średnia ±SD) wynoszącą 49,2 ±13,6% wartości należnej. Pierwszorzędowym punktem końcowym była różnica między grupami w szybkości zmian (nachyleniu krzywej) FEV1. W okresie leczenia pacjentów z S-LAM, zmiana FEV1 (średnia ±SD) wynosiła -12±2 ml na miesiąc w grupie placebo i 0,3±2 ml na miesiąc w grupie otrzymującej Rapamune (p <0,001).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Bezwzględna różnica średniej zmiany FEV1 między grupami w okresie leczenia wyniosła 152 ml, czyli około 11% średniej wartości FEV1 w momencie włączania do badania. W porównaniu z grupą placebo, w grupie otrzymującej syrolimus stwierdzono poprawę od punktu początkowego badania do 12. miesiąca badania w zakresie natężonej pojemności życiowej (odpowiednio -12±3 i 7±3 ml na miesiąc, p <0,001), stężenia czynnika wzrostu śródbłonka naczyń D (VEGF-D, ang. vascular endothelial growth factor D ) (odpowiednio -8,6±15,2 i -85,3±14,2 pg/ml, p <0,001) oraz jakości życia mierzonej liczbą punktów na wizualnej skali analogowej (VAS-QOL, ang. Visual Analogue Scale – Quality of Life ) (odpowiednio -0,3±0,2 i 0,4±0,2 na miesiąc, p = 0,022) i sprawności funkcjonalnej (odpowiednio -0,009±0,005 i 0,004±0,004 na miesiąc, p = 0,044) u pacjentów z S-LAM.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W tym samym okresie nie stwierdzono istotnych różnic między grupami w czynnościowej pojemności zalegającej, w dystansie pokonanym w 6-minutowym teście marszowym, zdolności dyfuzyjnej płuc dla tlenku węgla i liczbie punktów w skali ogólnego samopoczucia u pacjentów z S-LAM. Dzieci i młodzież Rapamune oceniano w 36-miesięcznym kontrolowanym badaniu klinicznym obejmującym biorców przeszczepu nerki w wieku poniżej 18 lat z dużym ryzykiem immunologicznym, zdefiniowanym jako występujący w przeszłości raz lub więcej epizod ostrego odrzucania przeszczepu i (lub) przewlekła nefropatia przeszczepu, potwierdzone biopsją. Pacjenci otrzymywali Rapamune (docelowe stężenia syrolimusa od 5 do 15 ng/ml) w skojarzeniu z inhibitorem kalcyneuryny i kortykosteroidami lub otrzymywali immunosupresję opartą na inhibitorze kalcyneuryny bez produktu Rapamune.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie stosującej Rapamune nie wykazano korzyści w stosunku do grupy kontrolnej w zakresie potwierdzonego biopsją pierwszego wystąpienia ostrego odrzucania, utraty przeszczepu czy zgonu. W każdej grupie wystąpił jeden zgon. Stosowanie Rapamune z inhibitorami kalcyneuryny i kortykosteroidami wiązało się ze zwiększonym ryzykiem pogorszenia czynności nerek, zaburzeń lipidowych w surowicy krwi (w tym m.in. zwiększone stężenie trójglicerydów i całkowitego cholesterolu w surowicy) oraz zakażeń układu moczowego (patrz punkt 4.8). W badaniu klinicznym u dzieci i młodzieży obserwowano nieakceptowalną wysoką częstość występowania PTLD, gdy pełne dawki produktu Rapamune były podawane razem z pełnymi dawkami inhibitorów kalcyneuryny z bazyliksymabem i kortykosteroidami (patrz punkt 4.8). W ocenie retrospektywnej choroby żylno-okluzyjnej wątroby u pacjentów poddanych mieloablacyjnemu przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku kostnego z zastosowaniem cyklofosfamidu i napromieniowania całego ciała, u pacjentów leczonych produktem Rapamune zaobserwowano większą częstość występowania choroby żylno-okluzyjnej, zwłaszcza podczas równoczesnego zastosowania metotreksatu.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Roztwór doustny Po podaniu Rapamune w postaci roztworu doustnego, syrolimus szybko wchłania się, osiągając maksymalne stężenie we krwi u zdrowych osobników po podaniu dawek jednorazowych po upływie 1 godziny, a u pacjentów z allogenicznymi przeszczepami nerek w fazie stabilizacji, otrzymujących dawki wielokrotne – po upływie 2 godzin. Układowa dostępność syrolimusa w przypadku skojarzonego podawania z cyklosporyną (produktem Sandimune) wynosi około 14%. Podczas wielokrotnego podawania średnie stężenie syrolimusa we krwi zwiększa się około 3-krotnie. Okres półtrwania syrolimusa w fazie eliminacji u pacjentów po przeszczepieniu nerki w fazie stabilizacji, otrzymujących lek w wielokrotnych dawkach doustnych, wynosił 62 ± 16 godzin. Efektywny okres półtrwania jest jednak krótszy i ustalenie się średnich stężeń w stanie stacjonarnym następuje po upływie 5 do 7 dni.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Stosunek stężenia syrolimusa we krwi do stężenia w osoczu (K/O) wynosi 36, co wskazuje, że syrolimus w bardzo znacznym stopniu przenika do elementów morfotycznych krwi. Syrolimus jest substratem zarówno cytochromu P450 IIIA4 (CYP3A4), jak i glikoproteiny P. Jest on silnie metabolizowany w procesie O-demetylacji i (lub) hydroksylacji. We krwi pełnej wykryto siedem głównych metabolitów syrolimusa, w tym pochodną hydroksylową, demetylową i hydroksydemetylową. We krwi pełnej u ludzi syrolimus występuje głównie w postaci niezmienionej, która w ponad 90% odpowiada za aktywność immunosupresyjną leku. Po podaniu zdrowym ochotnikom jednorazowej dawki syrolimusa znakowanego [ 14 C], większość substancji radioaktywnej (91,1%) została wykryta w kale, a tylko niewielka jej część (2,2%) została wydalona z moczem.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi pacjentów młodszych. Stężenia minimalne syrolimusa u 35 biorców nerki w wieku powyżej 65 lat, były podobne do stężeń oznaczonych w populacji dorosłych w wieku od 18 do 65 lat (n=822). U dializowanych dzieci i młodzieży (przesączanie kłębuszkowe zmniejszone o 30 do 50%) w wieku od 5 do 11 lat oraz od 12 do 18 lat, średnia wartość CL/F przeliczana na masę ciała była większa w młodszej grupie (580 ml/h/kg) niż w grupie starszej (450 ml/h/kg) w porównaniu z dorosłymi (287 ml/h/kg). W obu grupach wiekowych występowała duża zmienność osobnicza parametrów. Stężenia syrolimusa były mierzone w kontrolowanych badaniach stężenia u dzieci i młodzieży po przeszczepieniu nerki, które otrzymywały również cyklosporynę i kortykosteroidy. Docelowe wartości stężenia minimalnego wynosiły od 10 do 20 ng/ml.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

W stanie stacjonarnym, 8 dzieci w wieku od 6 do 11 lat otrzymywało średnie dawki  odchylenie standardowe (SD), 1,75  0,71 mg na dobę (0,064  0,018 mg/kg mc., 1,65  0,43 mg/m 2 pc.), podczas gdy 14 osób w wieku od 12 do 18 lat otrzymywało średnie dawki  SD, 2,79  1,25 mg na dobę (0,053  0,0150 mg/kg mc., 1,86  0,61 mg/m 2 pc.). Wartość CL/F przeliczana na masę ciała była większa u młodszych dzieci (214 ml/h/kg) w porównaniu z dziećmi starszymi (136 ml/h/kg). Dane te wskazują, że u młodszych dzieci do osiągnięcia podobnych stężeń docelowych może być konieczne podawanie większych, dostosowanych do masy ciała dawek, niż u młodzieży i dorosłych. Jednakże, aby sformułować specjalne zalecenia dotyczące dawkowania u dzieci, potrzeba większej liczby danych do ich definitywnego potwierdzenia.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

U pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria A lub B według klasyfikacji Child-Pugh) średnie wartości AUC i t 1/2 syrolimusa zwiększyły się odpowiednio o 61% i 43%, a wartość CL/F ulegała zmniejszeniu o 33% w porównaniu do zdrowych osobników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (kategoria C według klasyfikacji Child- Pugh) średnie wartości AUC i t 1/2 syrolimusa zwiększyły się odpowiednio o 210% i 170%, a wartość CL/F uległa zmniejszeniu o 67% w porównaniu do zdrowych osób. Wydłużenie okresu półtrwania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby powodowało opóźnienie osiągnięcia stanu stacjonarnego. Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne Parametry farmakokinetyczne syrolimusa były podobne w różnych populacjach pacjentów z czynnością nerek zróżnicowaną od prawidłowej do jej braku (pacjenci dializowani).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Limfangioleiomiomatoza (LAM) W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z LAM mediana minimalnego stężenia syrolimusa w pełnej krwi po 3 tygodniach przyjmowania go w postaci tabletek w dawce 2 mg/dobę wyniosła 6,8 ng/ml (zakres międzykwartylowy 4,6 do 9,0 ng/ml; n = 37). Po ustabilizowaniu się stężenia (stężenie docelowe 5 do 15 ng/ml) mediana stężenia syrolimusa na koniec 12 miesięcy leczenia wyniosła 6,8 ng/ml (zakres międzykwartylowy 5,9 do 8,9 ng/ml; n = 37).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Działania niepożądane, których nie obserwowano w badaniach klinicznych, a które występowały u zwierząt po narażeniu podobnym do występującego w warunkach klinicznych i które mogą mieć znaczenie w praktyce klinicznej, były następujące: wakuolizacja komórek wysp trzustkowych, degeneracja kanalików jądrowych, owrzodzenia żołądka i jelit, złamania kości i zrosty kostne, hematopoeza w wątrobie i fosfolipidoza płucna. Syrolimus nie był mutagenny w warunkach in vitro w testach: mutacji powrotnych u bakterii, aberracji chromosomalnych na komórkach jajnika chomika chińskiego, mutacji genowych na komórkach chłoniaka u myszy oraz w przeprowadzonym in vivo teście jąderkowym u myszy. Badania działania rakotwórczego przeprowadzone na myszach i szczurach wykazały zwiększenie częstości występowania chłoniaków (samce i samice myszy), gruczolaków i raków wątroby (samce myszy) oraz białaczki granulocytowej (samice myszy).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wiadomo, że w następstwie długotrwałego stosowania leków immunosupresyjnych mogą wystąpić wtórne nowotwory złośliwe (chłoniaki); u pacjentów odnotowano rzadkie przypadki tych nowotworów. U myszy występowało nasilenie przewlekłych, wrzodziejących zmian skórnych. Zmiany te mogły być związane z długotrwałą immunosupresją. Występowanie gruczolaków z komórek śródmiąższowych jąder u szczurów prawdopodobnie wskazuje na istnienie zależnej od gatunku zwierzęcia odpowiedzi na stężenie hormonu luteinizującego; zazwyczaj uznaje się, że dane te mają ograniczone znaczenie kliniczne. W przeprowadzonych na szczurach badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję stwierdzono zmniejszenie płodności u samców. W 13-tygodniowym badaniu na szczurach odnotowano częściowo odwracalne zmniejszenie liczby plemników. W badaniach na szczurach i małpach stwierdzono zmniejszenie masy jąder i (lub) zmiany histopatologiczne (np. zanik kanalików i komórki olbrzymie kanalików).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów syrolimus działał toksycznie na zarodek i płód, co objawiało się zwiększoną śmiertelnością i zmniejszeniem masy płodów (z równoczesnym opóźnieniem kostnienia szkieletu) (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Polisorbat 80 (E433) Phosal 50 PG [fosfatydylocholina, glikol propylenowy (E1520), mono- i diglicerydy, etanol, kwasy tłuszczowe z soi i palmitynian askorbylu]. 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie rozcieńczać produktu Rapamune sokiem grejpfrutowym ani żadnym innym płynem poza wodą lub sokiem pomarańczowym (patrz punkt 6.6). Rapamune roztwór doustny zawiera polisorbat 80, o którym wiadomo, że zwiększa stopień ekstrakcji di-(2-etyloheksylo)ftalanu (DEHP) z polichlorku winylu (PVC). Ważne jest, aby postępować zgodnie z zaleceniami, tzn. wypić roztwór doustny Rapamune natychmiast, jeżeli do rozpuszczenia i (lub) podania roztworu stosuje się plastikowy pojemnik (patrz punkt 6.6). 6.3 Okres ważności 2 lata. 30 dni po otwarciu butelki. 24 godziny w strzykawce dozującej (w temperaturze pokojowej, lecz nieprzekraczającej 25°C). Po rozcieńczeniu (patrz punkt 6.6), produkt należy natychmiast zużyć.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C–8°C). Przechowywać w oryginalnej butelce w celu ochrony przed światłem. W razie konieczności pacjent może przechowywać butelki w temperaturze pokojowej do 25°C, przez krótki okres (24 godziny). Warunki przechowywania produktu leczniczego po rozcieńczeniu, patrz punkt 6.3. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Każde opakowanie zawiera: jedną butelkę (bursztynowe szkło) zawierające 60 ml roztworu Rapamune, jeden łącznik do pobierania roztworu do strzykawki, 30 strzykawek dozujących (bursztynowy polipropylen) i jedno pudełko do przechowywania napełnionej strzykawki. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Rapamune, roztwór doustny, 1 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Instrukcja dotycząca przygotowania produktu leczniczego do stosowania Do pobrania zaleconej objętości produktu Rapamune z butelki użyć strzykawki dozującej. Strzykawkę z prawidłowo odmierzoną objętością produktu Rapamune opróżnić wyłącznie do szklanego lub plastikowego pojemnika, zawierającego co najmniej 60 ml wody lub soku pomarańczowego. Do rozcieńczenia produktu nie używać żadnych innych płynów, w tym soku grejpfrutowego. Rozcieńczony roztwór energicznie zamieszać i natychmiast wypić. Ponownie napełnić pojemnik dodatkową porcją wody lub soku pomarańczowego (co najmniej 120 ml), energicznie zamieszać i natychmiast wypić.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Rapamune 1 mg tabletki drażowane Rapamune 2 mg tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 0,5 mg syrolimusa. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 1 mg syrolimusa. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 2 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,7 mg sacharozy. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,8 mg sacharozy. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 214,4 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka drażowana (tabletka).

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Beżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 0,5 mg” po jednej stronie. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Biała, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 1 mg” po jednej stronie. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Żółtawobeżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 2 mg” po jednej stronie.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Dawkowanie

Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Dawkowanie

Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego, określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Dawkowanie

Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Dawkowanie

Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Dawkowanie

Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Dawkowanie

Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza specjalistę. U pacjentów z S-LAM dawka początkowa produktu Rapamune powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie od 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka produktu Rapamune = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki produktu Rapamune na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Dawkowanie

Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej produktu Rapamune nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 miesięcy. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Specjalne grupy pacjentów Rasa czarna Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Dawkowanie

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu Rapamune o około połowę.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Dawkowanie

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu Rapamune. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rapamune u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Rapamune przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Dawkowanie

Dostępność biologiczna tabletek rozkruszonych, rozgryzionych lub przełamanych nie została określona, dlatego nie zaleca się kruszenia, rozgryzania ani dzielenia tabletek. W celu zminimalizowania wahań stężenia syrolimusa, Rapamune należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Nie należy stosować kilku tabletek 0,5 mg jako zastępstwo dla 1 mg tabletki lub innej mocy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 1 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Rapamune 1 mg tabletki drażowane Rapamune 2 mg tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 0,5 mg syrolimusa. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 1 mg syrolimusa. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 2 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,7 mg sacharozy. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,8 mg sacharozy. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 214,4 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka drażowana (tabletka).

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Beżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 0,5 mg” po jednej stronie. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Biała, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 1 mg” po jednej stronie. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Żółtawobeżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 2 mg” po jednej stronie.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Dawkowanie

Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Dawkowanie

Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego, określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Dawkowanie

Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Dawkowanie

Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Dawkowanie

Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Dawkowanie

Odpowiedni przedstawiciele miejscowego laboratorium powinni informować lekarzy na bieżąco o stosowanych metodach oznaczania stężeń syrolimusa. Pacjenci ze sporadyczną limfangioleiomiomatozą (S-LAM) Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza specjalistę. U pacjentów z S-LAM dawka początkowa produktu Rapamune powinna wynosić 2 mg/dobę. Po upływie od 10 do 20 dni należy oznaczyć minimalne stężenie syrolimusa w pełnej krwi i, zależnie od wyniku, dostosować dawkę w taki sposób, aby stężenie to utrzymywało się między 5 a 15 ng/ml. U większości pacjentów dawkę można modyfikować w oparciu o następujący wzór: nowa dawka produktu Rapamune = obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Częste modyfikowanie dawki produktu Rapamune na podstawie stężenia syrolimusa przed osiągnięciem stanu stacjonarnego może prowadzić do przedawkowania albo stosowania za małej dawki, gdyż syrolimus ma długi okres półtrwania.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Dawkowanie

Po każdorazowym dostosowaniu dawki podtrzymującej produktu Rapamune nową dawkę podtrzymującą pacjenci powinni przyjmować przez co najmniej 7 do 14 dni, zanim zostanie ona po raz kolejny zmodyfikowana na podstawie oznaczenia stężenia. Po osiągnięciu stabilnej dawki stężenie leku należy oznaczać w odstępach co najmniej 3 miesięcy. Aktualnie nie są dostępne dane z badań kontrolowanych dotyczących leczenia S-LAM trwającego dłużej niż rok, dlatego korzyści wynikające z leczenia należy ponownie ocenić w przypadku długotrwałego stosowania. Specjalne grupy pacjentów Rasa czarna Istnieją ograniczone dane wskazujące, że u czarnych biorców przeszczepów nerek (głównie pochodzenia afroamerykańskiego) konieczne było stosowanie większych dawek oraz utrzymywanie większych stężeń minimalnych syrolimusa w celu uzyskania takiej samej skuteczności terapeutycznej, jaką obserwowano u pacjentów nienależących do rasy czarnej.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Dawkowanie

Dostępne dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu są jednak zbyt ograniczone, aby na ich podstawie można było wprowadzić odrębne zalecenia dotyczące stosowania syrolimusa u biorców rasy czarnej. Osoby w podeszłym wieku Liczba pacjentów w wieku powyżej 65 lat włączonych do badań klinicznych produktu Rapamune w postaci roztworu doustnego jest niewystarczająca do stwierdzenia, czy odpowiedź w tej grupie wiekowej będzie różniła się od odpowiedzi obserwowanej u pacjentów młodszych (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Nie ma konieczności modyfikacji dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby klirens syrolimusa może być zmniejszony (patrz punkt 5.2). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki podtrzymującej produktu Rapamune o około połowę.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Dawkowanie

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie minimalnych stężeń syrolimusa we krwi pełnej (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Nie ma konieczności modyfikowania dawki nasycającej produktu Rapamune. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po modyfikacji dawki lub po podaniu dawki nasycającej, należy monitorować stężenie syrolimusa co 5-7 dni do momentu, aż w 3 kolejnych oznaczeniach przed podaniem następnej dawki uzyska się stabilne stężenie syrolimusa, ponieważ w związku z wydłużonym okresem półtrwania stan stacjonarny osiągany jest z opóźnieniem. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego Rapamune u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Aktualne dane przedstawiono w punktach 4.8, 5.1 i 5.2, ale brak zaleceń dotyczących dawkowania. Sposób podawania Rapamune przeznaczony jest wyłącznie do podawania doustnego.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Dawkowanie

Dostępność biologiczna tabletek rozkruszonych, rozgryzionych lub przełamanych nie została określona, dlatego nie zaleca się kruszenia, rozgryzania ani dzielenia tabletek. W celu zminimalizowania wahań stężenia syrolimusa, Rapamune należy przyjmować konsekwentnie z pokarmem lub bez niego. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego (patrz punkt 4.5). Nie należy stosować kilku tabletek 0,5 mg jako zastępstwo dla 1 mg tabletki lub innej mocy (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 2 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Rapamune 1 mg tabletki drażowane Rapamune 2 mg tabletki drażowane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 0,5 mg syrolimusa. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 1 mg syrolimusa. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka drażowana zawiera 2 mg syrolimusa. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,7 mg sacharozy. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 215,8 mg sacharozy. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Każda tabletka zawiera 86,4 mg laktozy jednowodnej oraz 214,4 mg sacharozy. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka drażowana (tabletka).

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Rapamune 0,5 mg tabletki drażowane Beżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 0,5 mg” po jednej stronie. Rapamune 1 mg tabletki drażowane Biała, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 1 mg” po jednej stronie. Rapamune 2 mg tabletki drażowane Żółtawobeżowa, trójkątna tabletka drażowana z napisem „RAPAMUNE 2 mg” po jednej stronie.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Rapamune jest wskazany w profilaktyce odrzucenia przeszczepu u dorosłych biorców przeszczepów nerki, obarczonych małym lub umiarkowanym ryzykiem immunologicznym. Zalecane jest stosowanie początkowo produktu Rapamune w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami przez okres 2 do 3 miesięcy. Rapamune można stosować w terapii podtrzymującej w skojarzeniu z kortykosteroidami tylko pod warunkiem stopniowego odstawienia cyklosporyny w mikroemulsji (patrz punkty 4.2 i 5.1). Rapamune jest wskazany do stosowania w leczeniu sporadycznej limfangioleiomiomatozy z umiarkowaną chorobą płuc lub pogarszającą się czynnością płuc (patrz punkty 4.2 i 5.1).

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka odrzucania przeszczepu Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez odpowiednio wykwalifikowanego lekarza transplantologa. Leczenie początkowe (2 do 3 miesięcy po transplantacji) W zazwyczaj stosowanym schemacie dawkowania podaje się produkt Rapamune, najwcześniej jak to tylko możliwe po przeszczepieniu, w pojedynczej dawce nasycającej 6 mg, a następnie podaje się dawkę 2 mg raz na dobę do czasu uzyskania wyników stężeń terapeutycznych produktu leczniczego (patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Dawkę produktu Rapamune należy dobrać indywidualnie tak, aby minimalne stężenia syrolimusa we krwi pełnej, oznaczone przed podaniem następnej dawki (ang. trough level), mieściły się w zakresie od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Leczenie produktem Rapamune należy optymalizować, zmniejszając stopniowo dawki steroidów i cyklosporyny w mikroemulsji.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg

Dawkowanie

Zalecane minimalne stężenia cyklosporyny w okresie pierwszych 2-3 miesięcy po przeszczepieniu wynoszą 150-400 ng/ml (oznaczanie metodą z użyciem przeciwciał monoklonalnych lub inną równoważną metodą) (patrz punkt 4.5). W celu zminimalizowania wahań stężeń syrolimusa, Rapamune należy podawać w takim samym odstępie czasu w stosunku do cyklosporyny, 4 godziny po podaniu cyklosporyny, konsekwentnie przestrzegając przyjmowania z pokarmem lub bez niego (patrz punkt 5.2). Leczenie podtrzymujące Należy stopniowo, w ciągu 4 do 8 tygodni, odstawić cyklosporynę oraz dostosować dawkę produktu Rapamune tak, aby stężenia minimalne we krwi pełnej mieściły się w zakresie od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną; patrz Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki ). Rapamune należy podawać z kortykosteroidami.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg

Dawkowanie

U pacjentów, u których odstawienie cyklosporyny jest albo nieskuteczne, albo nie może być przeprowadzone, nie należy kontynuować skojarzonego stosowania cyklosporyny i Rapamune dłużej niż 3 miesiące od transplantacji. U tych pacjentów, w przypadkach uzasadnionych klinicznie, należy przerwać stosowanie produktu Rapamune i wdrożyć alternatywny schemat leczenia immunosupresyjnego. Monitorowanie stężeń terapeutycznych produktu leczniczego oraz dostosowanie dawki Stężenia syrolimusa we krwi pełnej należy ściśle monitorować w następujących populacjach pacjentów: (1) u osób z zaburzeniami czynności wątroby; (2) podczas jednoczesnego stosowania induktorów lub inhibitorów CYP3A4 i (lub) glikoproteiny P (P-gp) oraz po ich odstawieniu (patrz punkt 4.5); i (lub) (3) jeśli dawki cyklosporyny są znacząco zmniejszane lub jest ona odstawiana, gdyż w tych populacjach pacjentów istnieje największe prawdopodobieństwo konieczności zastosowania specjalnego dawkowania.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg

Dawkowanie

Monitorowanie stężeń terapeutycznych nie powinno być jedyną podstawą modyfikowania terapii syrolimusem. Należy zwracać szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i (lub) podmiotowe, wyniki biopsji tkankowych oraz wartości parametrów laboratoryjnych. U większości pacjentów otrzymujących 2 mg produktu Rapamune po upływie 4 godzin od podania cyklosporyny, stężenia minimalne syrolimusa we krwi pełnej mieściły się w zakresie docelowym od 4 do 12 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Optymalne leczenie syrolimusem wymaga monitorowania jego stężeń terapeutycznych u każdego pacjenta. Optymalnie, modyfikowanie dawkowania produktu Rapamune należy przeprowadzić na podstawie więcej niż jednego oznaczenia wartości stężenia minimalnego, określonego po upływie więcej niż 5 dni od poprzedniej zmiany dawkowania. Pacjentom można zmienić Rapamune w postaci roztworu na tabletki, zawierające równoważną dawkę substancji czynnej.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg

Dawkowanie

Jednakże zaleca się przeprowadzenie pomiaru stężenia minimalnego 1 tydzień lub 2 tygodnie po zmianie postaci leku lub mocy tabletki, w celu potwierdzenia, że stężenia minimalne mieszczą się w zalecanym przedziale. Po odstawieniu cyklosporyny zaleca się, aby stężenia minimalne syrolimusa mieściły się w zakresie docelowym od 12 do 20 ng/ml (oznaczanie metodą chromatograficzną). Cyklosporyna hamuje metabolizm syrolimusa i dlatego po odstawieniu cyklosporyny stężenie syrolimusa ulegnie zmniejszeniu, chyba że jego dawka zostanie zwiększona. Średnio przyjmuje się, że po odstawieniu cyklosporyny konieczne jest 4-krotne zwiększenie dawki syrolimusa, wynikające zarówno z braku interakcji farmakokinetycznej (zwiększenie 2-krotne), jak również ze zwiększonego zapotrzebowania na immunosupresję wynikającą z braku cyklosporyny (zwiększenie 2-krotne). Tempo zwiększania dawki syrolimusa powinno odpowiadać szybkości eliminacji cyklosporyny.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg

Dawkowanie

Jeżeli konieczne jest dalsze modyfikowanie dawek podczas leczenia podtrzymującego (po odstawieniu cyklosporyny), u większości pacjentów dostosowanie dawki może być oparte na prostej proporcji: nowa dawka produktu Rapamune=obecna dawka × (docelowe stężenie/obecne stężenie). Jeżeli konieczne jest uzyskanie znacznego zwiększenia wartości minimalnego stężenia syrolimusa, oprócz nowej dawki podtrzymującej należy rozważyć zastosowanie dawki nasycającej: dawka nasycająca produktu Rapamune=3 × (nowa dawka podtrzymująca – obecna dawka podtrzymująca). Maksymalna dawka dobowa produktu Rapamune nie powinna przekraczać 40 mg. Jeżeli w wyniku dodania dawki nasycającej planowana dawka dobowa przekroczy 40 mg, to dawkę nasycającą należy podać w ciągu 2 dni. Stężenia minimalne syrolimusa należy monitorować przez co najmniej 3 do 4 dni po podaniu dawki (dawek) nasycającej. Zalecane wartości stężeń syrolimusa w ciągu 24-godzin między kolejnymi dawkami wyznaczono stosując metody chromatograficzne.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg

Dawkowanie

Do oznaczania stężeń syrolimusa we krwi pełnej zastosowano kilka metod. Obecnie w praktyce klinicznej stężenie syrolimusa we krwi pełnej oznacza się dwiema metodami: chromatograficzną i immunologiczną. Wartości stężeń oznaczone tymi różnymi metodami nie są wzajemnie wymienne. Wszystkie stężenia syrolimusa podane w tej Charakterystyce Produktu Leczniczego zostały zmierzone metodą chromatograficzną lub były przeliczone na wartości równoważne dla tej metody. Dostosowanie do zalecanego zakresu stężeń należy przeprowadzić z wykorzystaniem metody, którą zastosowano do oznaczenia minimalnych stężeń syrolimusa. Ponieważ wyniki oznaczeń są zależne od metody i laboratorium oraz mogą się one zmieniać w czasie, dostosowywanie do docelowych stężeń terapeutycznych należy dokonać na podstawie szczegółowych informacji dotyczących metody stosowanej w danym miejscu do oznaczenia danej próbki.

CHPL leku Rapamune, tabletki drażowane, 0,5 mg

Dawkowanie