Eptinezumab

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VYEPTI 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. VYEPTI 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY VYEPTI 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka koncentratu zawiera 100 mg eptinezumabu na ml. VYEPTI 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka koncentratu zawiera 300 mg eptinezumabu na 3 ml. Eptinezumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach drożdży Pichia pastoris . Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 40,5 mg sorbitolu w każdym ml koncentratu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do brązowawożółtego, o pH 5,5–6,1 i osmolalności 290–350 mOsm/kg.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy VYEPTI jest wskazany w profilaktyce migreny u osób dorosłych, u których ataki migreny występują co najmniej przez 4 dni w miesiącu.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu migreny. Infuzję produktu leczniczego VYEPTI powinien zainicjować i nadzorować fachowy pracownik opieki zdrowotnej. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 100 mg podawana w postaci infuzji dożylnej co 12 tygodni. Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z dawki 300 mg podawanej w infuzji dożylnej co 12 tygodni (patrz punkt 5.1). Potrzebę zwiększania dawki należy ocenić w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmieniając dawkowanie, pierwszą dawkę nowego schematu należy podać w następnym zaplanowanym terminie dawkowania. Ogólne korzyści i celowość kontynuacji leczenia należy ocenić po 6 miesiącach od rozpoczęcia terapii. Wszelkie dalsze decyzje co do kontynuacji leczenia należy podejmować indywidualnie dla każdego pacjenta.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (65 lat i powyżej) Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego VYEPTI u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę eptinezumabu. Zaburzenia czynności nerek/wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VYEPTI u dzieci w wieku od 6 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Stosowanie produktu leczniczego VYEPTI u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie ma uzasadnienia w profilaktyce migreny. Sposób podawania Produkt leczniczy VYEPTI jest przeznaczony do podawania dożylnego wyłącznie po rozcieńczeniu. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dawkowanie

Po rozcieńczeniu podawać produkt leczniczy VYEPTI przez około 30 minut. Lekarz prowadzący leczenie powinien obserwować lub monitorować pacjentów w trakcie i po infuzji zgodnie ze zwykłą praktyką kliniczną. Nie należy podawać produktu leczniczego VYEPTI w postaci wstrzyknięcia bolusa.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego. Pacjenci z chorobami układu krążenia, neurologicznymi lub psychicznymi Pacjenci z chorobami układu krążenia w wywiadzie (np. nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca) zostali wykluczeni z badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Brak danych dotyczących bezpieczeństwa u tych pacjentów. Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, takimi jak cukrzyca, choroby krążenia i hiperlipidemia. Pacjenci z chorobami neurologicznymi w wywiadzie lub pacjenci z chorobami psychicznymi, które były niekontrolowane i(lub) nieleczone, zostali wykluczeni z badań klinicznych. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa u tych pacjentów.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężka nadwrażliwość Zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, które mogą wystąpić w ciągu kilku minut po infuzji. Większość reakcji nadwrażliwości wystąpiła podczas infuzji i nie była ciężka (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego VYEPTI i rozpocząć odpowiednie leczenie. Jeśli reakcja nadwrażliwości nie jest ciężka, kontynuacja leczenia produktem VYEPTI zależy od decyzji lekarza prowadzącego uwzględniającej stosunek korzyści do ryzyka dla danego pacjenta. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy VYEPTI zawiera sorbitol (E420). Pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI) nie wolno podawać tego produktu leczniczego, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Przed podaniem tego produktu leczniczego od każdego pacjenta należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów HFI.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Eptinezumab nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Dlatego interakcje eptinezumabu z towarzyszącymi lekami będącymi substratami, induktorami lub inhibitorami enzymów cytochromu P450 są uważane za mało prawdopodobne.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eptinezumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach z użyciem eptinezumabu nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że ludzka IgG przekracza barierę łożyskową, z tego względu eptinezumab może być przenoszony z matki na rozwijający się płód. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego VYEPTI w okresie ciąży. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności eptinezumabu w mleku ludzkim, jego wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na laktację. Wiadomo, że ludzka IgG przenika do mleka matki przez pierwsze kilka dni po porodzie, a wkrótce potem jej stężenie spada do niskiego poziomu; w związku z tym nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią w tym krótkim okresie.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Następnie można rozważyć stosowanie eptinezumabu w okresie karmienia piersią wyłącznie wówczas, gdy wymaga tego stan kliniczny. Płodność Nie oceniano wpływu eptinezumabu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach z użyciem eptinezumabu nie wykazały wpływu na płodność samic ani samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy VYEPTI nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ponad 2 000 pacjentów było leczonych produktem VYEPTI w badaniach klinicznych. Z tego około 1 000 pacjentów było poddanych ekspozycji przez 48 tygodni (cztery dawki). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zapalenie nosogardzieli i nadwrażliwość. Większość reakcji nadwrażliwości wystąpiła podczas infuzji i nie były one ciężkie. Zdarzenia niepożądane związane z miejscem infuzji występowały rzadko i u podobnego odsetka pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VYEPTI i placebo (< 2%) bez wyraźnego związku z dawką produktu VYEPTI. Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym związanym z miejscem infuzji było występujące w tym miejscu wynaczynienie, co stwierdzono u < 1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy VYEPTI i placebo.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane z badań klinicznych i zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu (tabela 1) są klasyfikowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstości występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Preferowana nazwa reakcji niepożądanej	Kategoria częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie nosa i gardła	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości	Często
Reakcja anafilaktyczna1	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja związana z infuzją	Często
Zmęczenie	Często

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

1 Nie zgłoszono w PROMISE 1 i PROMISE 2, ale zgłoszono w innych badaniach i po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie nosa i gardła Około 8% pacjentów otrzymujących 300 mg, 6% pacjentów otrzymujących 100 mg i 6% pacjentów otrzymujących placebo w badaniach PROMISE 1 i PROMISE 2 doświadczyło zapalenia nosa i gardła. Zapalenie nosa i gardła występowało najczęściej po pierwszej dawce produktu leczniczego VYEPTI w każdej dawce. Częstość występowania zmniejszała się wyraźnie po kolejnych dawkach, a następnie utrzymywała na stałym poziomie. Reakcje nadwrażliwości i reakcje związane z infuzją Zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, które mogą wystąpić w ciągu kilku minut od rozpoczęcia infuzji (patrz punkt 4.4). Zgłaszane reakcje anafilaktyczne obejmowały objawy niedociśnienia i trudności w oddychaniu, doprowadzając do przerwania leczenia produktem leczniczym VYEPTI.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

Inne reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, zaczerwienienie twarzy, wysypka i świąd, zgłoszono u około 4% pacjentów otrzymujących 300 mg, 3% pacjentów otrzymujących 100 mg i 1% pacjentów otrzymujących placebo w badaniach PROMISE 1 i PROMISE 2. Inne objawy zgłaszane w związku z infuzją eptinezumabu obejmują objawy ze strony układu oddechowego (obrzęk błony śluzowej nosa, nieżyt nosa, podrażnienie gardła, kaszel, kichanie, duszność) i zmęczenie (patrz poniżej). Większość z tych zdarzeń nie miała charakteru ciężkiego i była przemijająca. Zmęczenie Około 3% pacjentów otrzymujących eptinezumab i 2% pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo odczuwało zmęczenie. Zmęczenie występowało najczęściej w dniu pierwszej infuzji. Po pierwszym tygodniu i po kolejnych infuzjach zmęczenie zgłaszano rzadziej, a częstość była porównywalna z tą w przypadku placebo. Immunogenność W badaniach klinicznych PROMISE 1 (maks.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

56 tygodni) i PROMISE 2 (maks. 32 tygodnie) częstość występowania przeciwciał przeciw eptinezumabowi w obu badaniach wynosiła 18% (105/579) i 20% (115/574) u pacjentów otrzymujących odpowiednio 100 mg i 300 mg co 12 tygodni. W obu badaniach częstość występowania przeciwciał przeciw eptinezumabowi osiągnęła szczyt w tygodniu 24, a następnie wykazywała stały spadek nawet po kolejnym dawkowaniu co 12 tygodni. Częstość występowania przeciwciał neutralizujących w obu badaniach wynosiła 8,3% (48/579) i 6,1% (35/574) odpowiednio dla grup leczonych dawkami 100 mg i 300 mg. W otwartym badaniu PREVAIL (maks. 96 tygodni leczenia z zastosowaniem 300 mg produktu leczniczego VYEPTI co 12 tygodni) 18% (23/128) pacjentów wytworzyło przeciwciała przeciw eptinezumabowi z ogólną częstością występowania przeciwciał neutralizujących wynoszącą 7% (9/128).

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Działania niepożądane

5,3% pacjentów miało dodatni wynik ADA w tygodniu 48, 4% miało dodatni wynik ADA w tygodniu 72, a wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego, który został utracony dla potrzeb obserwacji, mieli ujemny wynik ADA w tygodniu 104 (ostatnia ocena w badaniu). W badaniach klinicznych minimalne stężenia eptinezumabu w osoczu były niższe u pacjentów, u których wytworzyły się przeciwciała przeciw eptinezumabowi. W badaniach klinicznych nie było dowodów na wpływ wytworzenia przeciwciał przeciw eptinezumabowi na skuteczność czy bezpieczeństwo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dawki do 1 000 mg podawano dożylnie ludziom bez problemów z tolerancją ani klinicznie istotnych działań niepożądanych. W razie przedawkowania pacjent powinien być leczony objawowo, a gdy potrzeba należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe, antagoniści peptydu związanego z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide, CGRP), kod ATC: N02CD05. Mechanizm działania Eptinezumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem immunoglobuliny G1 (IgG1), które wiąże się z postaciami α i β ligandu ludzkiego peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) z niskim powinowactwem pikomolarnym (odpowiednio 4 i 3 pM Kd). Eptinezumab zapobiega aktywacji receptorów CGRP, a tym samym kaskadzie zdarzeń fizjologicznych związanych z inicjacją ataków migreny. Eptinezumab hamuje zapalenie neurogenne i rozszerzenie naczyń, w których pośredniczą α- i β- CGRP. Eptinezumab jest wysoce selektywny (> 100 000 razy w porównaniu z pokrewnymi neuropeptydami amyliną, kalcytoniną, adrenomeduliną i intermedyną).

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy VYEPTI (eptinezumab) oceniano pod kątem profilaktycznego leczenia migreny w dwóch głównych badaniach kontrolowanych placebo: PROMISE 1 przeprowadzono u pacjentów z migreną epizodyczną (n = 888), a PROMISE 2 u pacjentów z migreną przewlekłą (n = 1 072). Zakwalifikowani pacjenci mieli w wywiadzie migrenę (z aurą lub bez) występującą od co najmniej 12 miesięcy, zgodnie z kryteriami diagnostycznymi Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Bólu Głowy (ICHD-II lub -III). PROMISE 1: migrena epizodyczna PROMISE 1 było badaniem prowadzonym w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VYEPTI w zapobiegawczym leczeniu migreny epizodycznej u osób dorosłych.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

665 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (N = 222), 100 mg eptinezumabu (N = 221), lub 300 mg eptinezumabu (N = 222) co 12 tygodni przez 48 tygodni (4 infuzje). Migrenę epizodyczną zdefiniowano jako ≥ 4 i ≤ 14 dni z bólem głowy, z których co najmniej 4 musiały być dniami z migreną, w każdym 28-dniowym okresie w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym i potwierdzone w okresie początkowym. Podczas badania pacjenci mogli jednocześnie przyjmować leki na ostrą migrenę lub bóle głowy, w tym specyficzne leki przeciwmigrenowe (tj. tryptany, pochodne ergotaminy). Regularne stosowanie (więcej niż 7 dni w miesiącu) innych metod leczenia w celu zapobiegania migrenie było niedozwolone. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w stosunku do wartości początkowej średniej miesięcznej liczby dni z migreną (MMD) w ciągu tygodni 1–12.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek odpowiedzi na leczenie migreny ≥ 50% i ≥ 75% zdefiniowany jako odsetek pacjentów osiągających co najmniej określone procentowe zmniejszenie liczby dni z migreną w ciągu tygodni 1–12, ≥ 75% wskaźnik odpowiedzi na migrenę w ciągu tygodni 1–4, a także odsetek pacjentów z migreną w dniu po podaniu pierwszej dawki (dzień 1). Średni wiek pacjentów wynosił 40 lat (zakres: 18–71 lat), 84% stanowiły kobiety i 84% było rasy białej. Średnia liczba dni z migreną w miesiącu na początku badania wynosiła 8,6, a odsetek pacjentów z migreną w danym dniu wynosił 31%; obie wartości były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. Zmniejszenie średniej liczby dni z migreną w miesiącu w porównaniu z placebo dla obu dawek obserwowano od pierwszego dnia po podaniu. Rysunek 1. Średnie zmiany w stosunku do wartości początkowych liczby dni z migreną w miesiącu w badaniu PROMISE 1

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

VYEPTI = eptinezumab W każdym punkcie czasowym w celu oszacowania średniej zmiany w stosunku do wartości początkowej zastosowano analizę kowariancji (ANCOVA) obejmującą leczenie i profilaktyczne stosowanie leków jako czynniki oraz wartości początkowe liczby dni z migreną jako ciągłą współzmienną. Tabela 2. Pierwszorzędowy i kluczowy drugorzędowy punkt końcowy skuteczności w badaniu PROMISE 1 (migrena epizodyczna)

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	VYEPTI100 mgN = 221	VYEPTI300 mgN = 222	Placebo N = 222
Dni z migreną w miesiącu (MMD) – tygodnie 1–12
Wartość początkowa	8,7	8,6	8,4
Średnia zmiana	–3,9	–4,3	–3,2
Różnica w porównaniu z placebo	–0,7	–1,1
CI95%	(–1,3, –0,1)	(–1,7, –0,5)
Wartość p w porównaniu z placebo	0,0182	0,0001
≥ 75% odpowiedzi na leczenie w MMD – tygodnie 1–4
Odpowiedzi na leczenie	30,8%	31,5%	20,3%
Różnica w porównaniu z placebo	10,5%	11,3%
Wartość p w porównaniu z placebo	0,0112	0,0066
≥ 75% odpowiedzi na leczenie w MMD – tygodnie 1–12
Odpowiedzi na leczenie	22,2%	29,7%	16,2%
Różnica w porównaniu z placebo	6,0%	13,5%
Wartość p w porównaniu z placebo	0,1126	0,0007
≥ 50% odpowiedzi na leczenie w MMD – tygodnie 1–12
Odpowiedzi na leczenie	49,8%	56,3%	37,4%
Różnica w porównaniu z placebo	12,4%	18,9%
Wartość p w porównaniu z placebo	0,0085	0,0001

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PROMISE 2: migrena przewlekła PROMISE 2 było globalnym badaniem prowadzonym w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VYEPTI w zapobieganiu migrenie przewlekłej u osób dorosłych. Łącznie 1 072 pacjentów zostało zrandomizowanych i otrzymywało: placebo (N = 366), 100 mg eptinezumabu (N = 356) lub 300 mg eptinezumabu (N = 350) co 12 tygodni przez 24 tygodnie (2 infuzje). Migrenę przewlekłą zdefiniowano jako ≥ 15 do ≤ 26 dni z bólem głowy, z czego ≥ 8 dni oceniono jako dni z migreną w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym i potwierdzono w 28-dniowym okresie badań przesiewowych. W trakcie badania pacjenci otrzymywali doraźne lub zapobiegawcze leki na migrenę lub ból głowy w ustalonym, stabilnym schemacie (z wyjątkiem toksyny botulinowej A).

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie do badanej populacji włączono 431 pacjentów (40%) z podwójnym rozpoznaniem przewlekłej migreny i bólu głowy z nadużywania leków (związanego z nadużywaniem tryptanów, ergotaminy lub złożonych leków przeciwbólowych >10 dni/miesiąc, a także acetaminofenu, kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych ≥ 15 dni/miesiąc) potwierdzonym w okresie badań przesiewowych. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w stosunku do wartości początkowej średniej MMD w ciągu tygodni 1–12. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek odpowiedzi na leczenie migreny ≥ 50% i ≥ 75% zdefiniowany jako odsetek pacjentów osiągających określone procentowe zmniejszenie liczby dni z migreną w ciągu tygodni 1– 12, ≥ 75% odpowiedzi na leczenie migreny w ciągu tygodni 1–4, odsetek pacjentów z migreną w dniu po podaniu dawki, zmniejszenie częstości występowania migreny od wartości początkowej do tygodnia 4, zmiana w stosunku do wartości początkowej całkowitego wyniku w badaniu Headache Impact Test (HIT-6) w tygodniu 12 (wyłącznie dawka 300 mg), a także zmiana w stosunku do wartości początkowej w dniach leczenia ostrej migreny w miesiącu, średnia z tygodni 1–12 (wyłącznie dawka 300 mg).

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów wynosił 41 lat (zakres: 18–65 lat), 88% stanowiły kobiety, a 91% było rasy białej. Czterdzieści jeden procent pacjentów przyjmowało jednocześnie lek zapobiegawczy przeciw migrenie. Średnia liczba dni z migreną w miesiącu na początku badania wynosiła 16,1, a odsetek pacjentów z migreną w danym dniu wynosił 57,6%; obie wartości były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. Zmniejszenie średniej liczby dni z migreną w miesiącu w porównaniu z placebo dla obu dawek obserwowano od pierwszego dnia po podaniu. Rysunek 2. Średnie zmiany w stosunku do wartości początkowych liczby dni z migreną w miesiącu w badaniu PROMISE 2

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

VYEPTI = eptinezumab W każdym punkcie czasowym w celu oszacowania średniej zmiany w stosunku do wartości początkowej zastosowano analizę kowariancji (ANCOVA) obejmującą leczenie jako czynnik oraz wartości początkowe liczby dni z migreną jako ciągłą współzmienną. Tabela 3. Pierwszorzędowy i kluczowy drugorzędowy punkt końcowy skuteczności w badaniu PROMISE 2 (migrena przewlekła)

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	VYEPTI100 mgN = 356	VYEPTI300 mgN = 350	Placebo N = 366
Dni z migreną w miesiącu (MMD) – tygodnie 1–12
Wartość początkowa	16,1	16,1	16,2
Średnia zmiana	–7,7	–8,2	–5,6
Różnica w porównaniu z placebo	–2,0	–2,6
CI95%	(–2,9, –1,2)	(–3,5, –1,7)
Wartość p w porównaniu z placebo	< 0,0001	< 0,0001
≥ 75% odpowiedzi na leczenie w MMD – tygodnie 1–4
Odpowiedzi na leczenie	30,9%	36,9%	15,6%
Różnica w porównaniu z placebo	15,3%	21,3%
Wartość p w porównaniu z placebo	< 0,0001	< 0,0001
≥ 75% odpowiedzi na leczenie w MMD – tygodnie 1–12
Odpowiedzi na leczenie	26,7%	33,1%	15,0%
Różnica w porównaniu z placebo	11,7%	18,1%
Wartość p w porównaniu z placebo	0,0001	< 0,0001
≥ 50% odpowiedzi na leczenie w MMD – tygodnie 1–12
Odpowiedzi na leczenie	57,6%	61,4%	39,3%
Różnica w porównaniu z placebo	18,2%	22,1%
Wartość p w porównaniu z placebo	< 0,0001	< 0,0001
Wynik HIT-6 – tydzień 12a
Wartość początkowa	65,0	65,1	64,8
Średnia zmiana	–6,2	–7,3	–4,5
Różnica w porównaniu z placebo	–1,7	–2,9
CI95%	(–2,8, –0,7)	(–3,9, –1,8)
Wartość p w porównaniu z placebo	0,0010	< 0,0001
Dni w miesiącu z użyciem leków na ostrą migrenę – tygodnie 1–12a, b
Wartość początkowa	6,6	6,7	6,2
Średnia zmiana	–3,3	–3,5	–1,9
Różnica w porównaniu z placebo	–1,2	–1,4
CI95%	(–1,7, –0,7)	(–1,9, –0,9)
Wartość p w porównaniu z placebo	< 0,0001	< 0,0001

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Punkt końcowy w przypadku dawki 100 mg nie był wstępnie określonym kluczowym punktem końcowym. b Wartością początkową była średnia w 28-dniowym okresie badań przesiewowych przed otrzymaniem leczenia. Pacjenci z rozpoznaniem bólu głowy z nadużywania leków U 431 (40%) pacjentów z rozpoznaniem bólu głowy z nadużywania leków (MOH) w badaniu PROMISE 2 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej w MMD (tygodnie 1–12) przy dawce 100 mg produktu leczniczego VYEPTI wynosiła –8,4 dnia, przy dawce 300 mg produktu VYEPTI wynosiła –8,6 dnia, a przy placebo było to –5,4 dnia (średnia różnica w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio –3,0 dnia i –3,2 dnia przy dawkach 100 mg i 300 mg). PREVAIL: badanie długoterminowe 128 pacjentom z migreną przewlekłą podawano 300 mg produktu leczniczego VYEPTI co 12 tygodni w infuzji dożylnej przez maks. 96 tygodni. Celem pierwszorzędowym była ocena długoterminowego bezpieczeństwa po wielokrotnych dawkach produktu leczniczego VYEPTI.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Cele drugorzędowe obejmowały charakterystykę profili PK i immunogenności produktu leczniczego VYEPTI (punkt 4.8) oraz ocenę efektu terapeutycznego produktu leczniczego VYEPTI na kilka wyników zgłaszanych przez pacjentów dotyczących migreny i jakości życia, w tym badania Headache Impact Test (HIT-6). Średni wiek pacjentów wynosił 41,5 roku (zakres: 18–65 lat), 85% stanowiły kobiety, 95% było rasy białej, a 36% przyjmowało jednocześnie lek zapobiegawczy przeciw migrenie. Średnia liczba dni z migreną podczas 28-dniowego okresu w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe wynosiła 14,1 dnia. Łącznie 100 pacjentów (78,1%) ukończyło badanie (tydzień 104). W punkcie początkowym pacjenci wykazywali ciężkie objawy, ze średnim całkowitym wynikiem HIT-6 wynoszącym 65. Średnia zmiana względem wartości początkowej w ciągu tygodnia 104 wynosiła –9,7 (p < 0,0001).

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa był zgodny z profilami bezpieczeństwa obserwowanymi w badaniach randomizowanych, kontrolowanych placebo, a trwały wpływ na wyniki istotne dla pacjentów obserwowano nawet przez 96 tygodni. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego VYEPTI w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu prewencyjnym migreny (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt leczniczy VYEPTI jest podawany dożylnie, dlatego jest w 100% biodostępny. Eptinezumab wykazuje liniową farmakokinetykę i ekspozycja wzrasta proporcjonalnie wraz z dawkami od 10 do 1 000 mg. Stan stacjonarny zostawał osiągnięty po pierwszej dawce podczas schematu dawkowania raz na 12 tygodni. Mediana czasu do maksymalnego stężenia (C max ) wynosi 30 minut (koniec infuzji), a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 27 dni. Średnie wskaźniki akumulacji oparte na C max i AUC 0-tau wynoszą odpowiednio 1,08 i 1,15. Wchłanianie Produkt leczniczy VYEPTI jest podawany w infuzji dożylnej, dzięki czemu omija absorpcję pozanaczyniową i jest w 100% biodostępny. Medianę czasu osiągnięcia stężenia szczytowego osiągnięto pod koniec infuzji (30 minut). Dystrybucja Centralna objętość dystrybucji (VC) eptinezumabu wynosiła około 3,7 litra.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Oczekuje się, że eptinezumab ulega rozłożeniu przez enzymy proteolityczne do niewielkich peptydów i aminokwasów. Eliminacja Pozorny klirens eptinezumabu wynosił 0,15 l/dobę, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił w przybliżeniu 27 dni. Szczególne grupy pacjentów W analizie farmakokinetycznej populacji obejmującej 2 123 uczestników badano wpływ wieku, płci, pochodzenia etnicznego i masy ciała na farmakokinetykę eptinezumabu. Względem uczestnika o masie ciała wynoszącej 70 kg ustalona ekspozycja na eptinezumab uczestnika ważącego 190 kg była nawet 52% niższa, a u uczestnika o masie ciała 39 kg była nawet 50% wyższa. Na podstawie oceny ekspozycja–odpowiedź nie stwierdzono jednak wpływu masy ciała na skuteczność kliniczną. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od masy ciała. Na farmakokinetykę eptinezumabu nie miały wpływu wiek (18–71), płeć ani rasa w oparciu o farmakokinetykę populacyjną. Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących zaburzeń czynności wątroby lub nerek w celu oceny wpływu tych zaburzeń na farmakokinetykę eptinezumabu. Analiza farmakokinetyki populacyjnej zintegrowanych danych z badań klinicznych produktu leczniczego VYEPTI nie wykazała żadnych różnic u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, które wymagałyby dostosowania dawki. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksyczności młodzieńczej oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Genotoksyczność i rakotwórczość Jest mało prawdopodobne, aby eptinezumab wchodził w bezpośrednią interakcję z DNA lub innym materiałem chromosomalnym, dlatego uznano, że oceny potencjalnej genotoksyczności nie są konieczne i ich nie przeprowadzono. Ponieważ na podstawie oceny obszernej literatury dotyczącej hamowania CGRP nie zidentyfikowano ryzyka rakotwórczości, a w długoterminowych badaniach na małpach nie zaobserwowano żadnych objawów proliferacji związanych z eptinezumabem, uznano, że badania rakotwórczości nie są konieczne i ich nie przeprowadzono.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sorbitol (E420) L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji z produktu VYEPTI (produkt leczniczy VYEPTI i 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) należy podać w ciągu 8 godzin (patrz punkt 6.6). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać ani nie wstrząsać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy VYEPTI należy zużyć w ciągu 2 dni, pod warunkiem przechowywania w oryginalnym opakowaniu w temperaturze pokojowej (do 25°C), lub wyrzucić.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli produkt jest przechowywany w wyższej temperaturze lub przez dłuższy czas, trzeba go wyrzucić. Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji z produktu VYEPTI (produkt leczniczy VYEPTI i 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) lub w lodówce w temperaturze 2°C – 8°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I o pojemności 4 ml z korkiem z gumy chlorobutylowej. Korek fiolki jest wykonany bez lateksu naturalnego. VYEPTI 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy VYEPTI 100 mg jest dostępny w opakowaniach po 1 i 3 fiolki do jednorazowego użytku. VYEPTI 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy VYEPTI 300 mg jest dostępny w opakowaniu po 1 fiolce do jednorazowego użytku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ten produkt leczniczy wymaga rozcieńczenia przed podaniem. Rozcieńczenie powinno być przygotowane przez fachowy personel medyczny z zachowaniem zasad aseptyki, aby zapewnić sterylność przygotowanego roztworu do infuzji. Produkt leczniczy nie zawiera konserwantów i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku, a wszelkie jego niewykorzystane resztki należy usunąć. Przed rozcieńczeniem produkt leczniczy (koncentrat w fiolkach) należy skontrolować wzrokowo; nie używać, jeśli koncentrat zawiera widoczne cząstki stałe, jest mętny lub przebarwiony (inny niż przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do brązowawożółtego). Zarówno w przypadku dawki 100 mg, jak i 300 mg, do przygotowania roztworu do infuzji z produktu leczniczego VYEPTI należy użyć woreczka zawierającego 100 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, jak opisano poniżej.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Do przygotowania roztworu do infuzji z produktu leczniczego VYEPTI nie można używać żadnych innych rozcieńczalników dożylnych ani objętości. Należy delikatnie odwrócić roztwór do infuzji z produktu VYEPTI do całkowitego wymieszania. Nie wstrząsać. Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji z produktu VYEPTI należy podać w ciągu 8 godzin. W tym czasie roztwór do infuzji z produktu VYEPTI można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) lub w lodówce w temperaturze 2°C – 8°C. W przypadku przechowywania w temperaturze 2°C – 8°C roztwór do infuzji z produktu VYEPTI należy przed infuzją ogrzać do temperatury pokojowej. NIE ZAMRAŻAĆ. Produkt leczniczy VYEPTI w dawce 100 mg Aby przygotować roztwór do infuzji z produktu VYEPTI, należy pobrać 1,0 ml produktu VYEPTI z jednej 100 mg fiolki do jednorazowego użytku za pomocą jałowej igły i strzykawki. Wstrzyknąć 1,0 ml (100 mg) koncentratu do woreczka zawierającego 100 ml 0,9% chlorku sodu do wstrzykiwań.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy VYEPTI w dawce 300 mg Aby przygotować roztwór do infuzji z produktu VYEPTI, należy pobrać po 1,0 ml produktu VYEPTI z trzech 100 mg fiolek do jednorazowego użytku lub 3,0 ml produktu VYEPTI z jednej 300 mg fiolki do jednorazowego użytku za pomocą jałowej igły i strzykawki. Wstrzyknąć uzyskane 3,0 ml (300 mg) koncentratu do woreczka zawierającego 100 ml 0,9% chlorku sodu do wstrzykiwań. Instrukcje dotyczące podawania infuzji Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień, o ile pozwala na to roztwór i pojemnik. Nie używać, jeśli płyn zawiera widoczne cząstki stałe, jest mętny lub przebarwiony. Podawać w infuzji produkt VYEPTI w dawce 100 mg lub w dawce 300 mg zgodnie z zaleceniami po rozcieńczeniu zawartości fiolki w 100 ml 0,9% chlorku sodu do wstrzykiwań przez około 30 minut. Użyć zestawu do infuzji dożylnej z wbudowanym lub dodatkowym filtrem 0,2 lub 0,22 μm.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 100 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Po zakończeniu infuzji przepłukać linię żylną 20 ml 0,9% chlorku sodu do wstrzykiwań. Nie należy podawać produktu leczniczego VYEPTI w postaci wstrzyknięcia bolusa. Żadne inne leki nie powinny być podawane przez zestaw do infuzji ani mieszane z produktem leczniczym VYEPTI. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO VYEPTI 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. VYEPTI 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji. 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY VYEPTI 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka koncentratu zawiera 100 mg eptinezumabu na ml. VYEPTI 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Każda fiolka koncentratu zawiera 300 mg eptinezumabu na 3 ml. Eptinezumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w komórkach drożdży Pichia pastoris . Substancje pomocnicze o znanym działaniu Ten produkt leczniczy zawiera 40,5 mg sorbitolu w każdym ml koncentratu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji jest przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do brązowawożółtego, o pH 5,5–6,1 i osmolalności 290–350 mOsm/kg.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy VYEPTI jest wskazany w profilaktyce migreny u osób dorosłych, u których ataki migreny występują co najmniej przez 4 dni w miesiącu.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Terapię powinien rozpocząć lekarz z doświadczeniem w diagnozowaniu i leczeniu migreny. Infuzję produktu leczniczego VYEPTI powinien zainicjować i nadzorować fachowy pracownik opieki zdrowotnej. Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 100 mg podawana w postaci infuzji dożylnej co 12 tygodni. Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z dawki 300 mg podawanej w infuzji dożylnej co 12 tygodni (patrz punkt 5.1). Potrzebę zwiększania dawki należy ocenić w ciągu 12 tygodni od rozpoczęcia leczenia. Zmieniając dawkowanie, pierwszą dawkę nowego schematu należy podać w następnym zaplanowanym terminie dawkowania. Ogólne korzyści i celowość kontynuacji leczenia należy ocenić po 6 miesiącach od rozpoczęcia terapii. Wszelkie dalsze decyzje co do kontynuacji leczenia należy podejmować indywidualnie dla każdego pacjenta.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku (65 lat i powyżej) Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące stosowania produktu leczniczego VYEPTI u pacjentów w wieku ≥ 65 lat. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, ponieważ wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę eptinezumabu. Zaburzenia czynności nerek/wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego VYEPTI u dzieci w wieku od 6 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Stosowanie produktu leczniczego VYEPTI u dzieci w wieku poniżej 6 lat nie ma uzasadnienia w profilaktyce migreny. Sposób podawania Produkt leczniczy VYEPTI jest przeznaczony do podawania dożylnego wyłącznie po rozcieńczeniu. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz punkt 6.6.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Dawkowanie

Po rozcieńczeniu podawać produkt leczniczy VYEPTI przez około 30 minut. Lekarz prowadzący leczenie powinien obserwować lub monitorować pacjentów w trakcie i po infuzji zgodnie ze zwykłą praktyką kliniczną. Nie należy podawać produktu leczniczego VYEPTI w postaci wstrzyknięcia bolusa.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu leczniczego. Pacjenci z chorobami układu krążenia, neurologicznymi lub psychicznymi Pacjenci z chorobami układu krążenia w wywiadzie (np. nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca) zostali wykluczeni z badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Brak danych dotyczących bezpieczeństwa u tych pacjentów. Dostępne są tylko ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, takimi jak cukrzyca, choroby krążenia i hiperlipidemia. Pacjenci z chorobami neurologicznymi w wywiadzie lub pacjenci z chorobami psychicznymi, które były niekontrolowane i(lub) nieleczone, zostali wykluczeni z badań klinicznych. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa u tych pacjentów.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Ciężka nadwrażliwość Zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, które mogą wystąpić w ciągu kilku minut po infuzji. Większość reakcji nadwrażliwości wystąpiła podczas infuzji i nie była ciężka (patrz punkt 4.8). W razie wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego VYEPTI i rozpocząć odpowiednie leczenie. Jeśli reakcja nadwrażliwości nie jest ciężka, kontynuacja leczenia produktem VYEPTI zależy od decyzji lekarza prowadzącego uwzględniającej stosunek korzyści do ryzyka dla danego pacjenta. Substancje pomocnicze Produkt leczniczy VYEPTI zawiera sorbitol (E420). Pacjentom z dziedziczną nietolerancją fruktozy (HFI) nie wolno podawać tego produktu leczniczego, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Przed podaniem tego produktu leczniczego od każdego pacjenta należy zebrać szczegółowy wywiad dotyczący objawów HFI.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Eptinezumab nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Dlatego interakcje eptinezumabu z towarzyszącymi lekami będącymi substratami, induktorami lub inhibitorami enzymów cytochromu P450 są uważane za mało prawdopodobne.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eptinezumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach z użyciem eptinezumabu nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że ludzka IgG przekracza barierę łożyskową, z tego względu eptinezumab może być przenoszony z matki na rozwijający się płód. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego VYEPTI w okresie ciąży. Karmienie piersią Brak danych dotyczących obecności eptinezumabu w mleku ludzkim, jego wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na laktację. Wiadomo, że ludzka IgG przenika do mleka matki przez pierwsze kilka dni po porodzie, a wkrótce potem jej stężenie spada do niskiego poziomu; w związku z tym nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią w tym krótkim okresie.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Następnie można rozważyć stosowanie eptinezumabu w okresie karmienia piersią wyłącznie wówczas, gdy wymaga tego stan kliniczny. Płodność Nie oceniano wpływu eptinezumabu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach z użyciem eptinezumabu nie wykazały wpływu na płodność samic ani samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Produkt leczniczy VYEPTI nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ponad 2 000 pacjentów było leczonych produktem VYEPTI w badaniach klinicznych. Z tego około 1 000 pacjentów było poddanych ekspozycji przez 48 tygodni (cztery dawki). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były zapalenie nosogardzieli i nadwrażliwość. Większość reakcji nadwrażliwości wystąpiła podczas infuzji i nie były one ciężkie. Zdarzenia niepożądane związane z miejscem infuzji występowały rzadko i u podobnego odsetka pacjentów przyjmujących produkt leczniczy VYEPTI i placebo (< 2%) bez wyraźnego związku z dawką produktu VYEPTI. Najczęstszym zdarzeniem niepożądanym związanym z miejscem infuzji było występujące w tym miejscu wynaczynienie, co stwierdzono u < 1% pacjentów otrzymujących produkt leczniczy VYEPTI i placebo.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane z badań klinicznych i zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu (tabela 1) są klasyfikowane według klasyfikacji układów i narządów MedDRA oraz częstości występowania. Częstości występowania oceniono zgodnie z następującą konwencją: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), bardzo rzadko (< 1/10 000). Tabela 1. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Preferowana nazwa reakcji niepożądanej	Kategoria częstości występowania
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Zapalenie nosa i gardła	Często
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwości	Często
Reakcja anafilaktyczna1	Niezbyt często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcja związana z infuzją	Często
Zmęczenie	Często

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Działania niepożądane

1 Nie zgłoszono w PROMISE 1 i PROMISE 2, ale zgłoszono w innych badaniach i po wprowadzeniu do obrotu. Opis wybranych działań niepożądanych Zapalenie nosa i gardła Około 8% pacjentów otrzymujących 300 mg, 6% pacjentów otrzymujących 100 mg i 6% pacjentów otrzymujących placebo w badaniach PROMISE 1 i PROMISE 2 doświadczyło zapalenia nosa i gardła. Zapalenie nosa i gardła występowało najczęściej po pierwszej dawce produktu leczniczego VYEPTI w każdej dawce. Częstość występowania zmniejszała się wyraźnie po kolejnych dawkach, a następnie utrzymywała na stałym poziomie. Reakcje nadwrażliwości i reakcje związane z infuzją Zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne, które mogą wystąpić w ciągu kilku minut od rozpoczęcia infuzji (patrz punkt 4.4). Zgłaszane reakcje anafilaktyczne obejmowały objawy niedociśnienia i trudności w oddychaniu, doprowadzając do przerwania leczenia produktem leczniczym VYEPTI.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Działania niepożądane

Inne reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka, zaczerwienienie twarzy, wysypka i świąd, zgłoszono u około 4% pacjentów otrzymujących 300 mg, 3% pacjentów otrzymujących 100 mg i 1% pacjentów otrzymujących placebo w badaniach PROMISE 1 i PROMISE 2. Inne objawy zgłaszane w związku z infuzją eptinezumabu obejmują objawy ze strony układu oddechowego (obrzęk błony śluzowej nosa, nieżyt nosa, podrażnienie gardła, kaszel, kichanie, duszność) i zmęczenie (patrz poniżej). Większość z tych zdarzeń nie miała charakteru ciężkiego i była przemijająca. Zmęczenie Około 3% pacjentów otrzymujących eptinezumab i 2% pacjentów otrzymujących placebo w badaniach klinicznych kontrolowanych placebo odczuwało zmęczenie. Zmęczenie występowało najczęściej w dniu pierwszej infuzji. Po pierwszym tygodniu i po kolejnych infuzjach zmęczenie zgłaszano rzadziej, a częstość była porównywalna z tą w przypadku placebo. Immunogenność W badaniach klinicznych PROMISE 1 (maks.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Działania niepożądane

56 tygodni) i PROMISE 2 (maks. 32 tygodnie) częstość występowania przeciwciał przeciw eptinezumabowi w obu badaniach wynosiła 18% (105/579) i 20% (115/574) u pacjentów otrzymujących odpowiednio 100 mg i 300 mg co 12 tygodni. W obu badaniach częstość występowania przeciwciał przeciw eptinezumabowi osiągnęła szczyt w tygodniu 24, a następnie wykazywała stały spadek nawet po kolejnym dawkowaniu co 12 tygodni. Częstość występowania przeciwciał neutralizujących w obu badaniach wynosiła 8,3% (48/579) i 6,1% (35/574) odpowiednio dla grup leczonych dawkami 100 mg i 300 mg. W otwartym badaniu PREVAIL (maks. 96 tygodni leczenia z zastosowaniem 300 mg produktu leczniczego VYEPTI co 12 tygodni) 18% (23/128) pacjentów wytworzyło przeciwciała przeciw eptinezumabowi z ogólną częstością występowania przeciwciał neutralizujących wynoszącą 7% (9/128).

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Działania niepożądane

5,3% pacjentów miało dodatni wynik ADA w tygodniu 48, 4% miało dodatni wynik ADA w tygodniu 72, a wszyscy pacjenci, z wyjątkiem jednego, który został utracony dla potrzeb obserwacji, mieli ujemny wynik ADA w tygodniu 104 (ostatnia ocena w badaniu). W badaniach klinicznych minimalne stężenia eptinezumabu w osoczu były niższe u pacjentów, u których wytworzyły się przeciwciała przeciw eptinezumabowi. W badaniach klinicznych nie było dowodów na wpływ wytworzenia przeciwciał przeciw eptinezumabowi na skuteczność czy bezpieczeństwo. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Dawki do 1 000 mg podawano dożylnie ludziom bez problemów z tolerancją ani klinicznie istotnych działań niepożądanych. W razie przedawkowania pacjent powinien być leczony objawowo, a gdy potrzeba należy zastosować leczenie podtrzymujące.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe, antagoniści peptydu związanego z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide, CGRP), kod ATC: N02CD05. Mechanizm działania Eptinezumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem immunoglobuliny G1 (IgG1), które wiąże się z postaciami α i β ligandu ludzkiego peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) z niskim powinowactwem pikomolarnym (odpowiednio 4 i 3 pM Kd). Eptinezumab zapobiega aktywacji receptorów CGRP, a tym samym kaskadzie zdarzeń fizjologicznych związanych z inicjacją ataków migreny. Eptinezumab hamuje zapalenie neurogenne i rozszerzenie naczyń, w których pośredniczą α- i β- CGRP. Eptinezumab jest wysoce selektywny (> 100 000 razy w porównaniu z pokrewnymi neuropeptydami amyliną, kalcytoniną, adrenomeduliną i intermedyną).

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Produkt leczniczy VYEPTI (eptinezumab) oceniano pod kątem profilaktycznego leczenia migreny w dwóch głównych badaniach kontrolowanych placebo: PROMISE 1 przeprowadzono u pacjentów z migreną epizodyczną (n = 888), a PROMISE 2 u pacjentów z migreną przewlekłą (n = 1 072). Zakwalifikowani pacjenci mieli w wywiadzie migrenę (z aurą lub bez) występującą od co najmniej 12 miesięcy, zgodnie z kryteriami diagnostycznymi Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Bólu Głowy (ICHD-II lub -III). PROMISE 1: migrena epizodyczna PROMISE 1 było badaniem prowadzonym w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VYEPTI w zapobiegawczym leczeniu migreny epizodycznej u osób dorosłych.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

665 pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej placebo (N = 222), 100 mg eptinezumabu (N = 221), lub 300 mg eptinezumabu (N = 222) co 12 tygodni przez 48 tygodni (4 infuzje). Migrenę epizodyczną zdefiniowano jako ≥ 4 i ≤ 14 dni z bólem głowy, z których co najmniej 4 musiały być dniami z migreną, w każdym 28-dniowym okresie w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym i potwierdzone w okresie początkowym. Podczas badania pacjenci mogli jednocześnie przyjmować leki na ostrą migrenę lub bóle głowy, w tym specyficzne leki przeciwmigrenowe (tj. tryptany, pochodne ergotaminy). Regularne stosowanie (więcej niż 7 dni w miesiącu) innych metod leczenia w celu zapobiegania migrenie było niedozwolone. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w stosunku do wartości początkowej średniej miesięcznej liczby dni z migreną (MMD) w ciągu tygodni 1–12.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek odpowiedzi na leczenie migreny ≥ 50% i ≥ 75% zdefiniowany jako odsetek pacjentów osiągających co najmniej określone procentowe zmniejszenie liczby dni z migreną w ciągu tygodni 1–12, ≥ 75% wskaźnik odpowiedzi na migrenę w ciągu tygodni 1–4, a także odsetek pacjentów z migreną w dniu po podaniu pierwszej dawki (dzień 1). Średni wiek pacjentów wynosił 40 lat (zakres: 18–71 lat), 84% stanowiły kobiety i 84% było rasy białej. Średnia liczba dni z migreną w miesiącu na początku badania wynosiła 8,6, a odsetek pacjentów z migreną w danym dniu wynosił 31%; obie wartości były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. Zmniejszenie średniej liczby dni z migreną w miesiącu w porównaniu z placebo dla obu dawek obserwowano od pierwszego dnia po podaniu. Rysunek 1. Średnie zmiany w stosunku do wartości początkowych liczby dni z migreną w miesiącu w badaniu PROMISE 1

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

VYEPTI = eptinezumab W każdym punkcie czasowym w celu oszacowania średniej zmiany w stosunku do wartości początkowej zastosowano analizę kowariancji (ANCOVA) obejmującą leczenie i profilaktyczne stosowanie leków jako czynniki oraz wartości początkowe liczby dni z migreną jako ciągłą współzmienną. Tabela 2. Pierwszorzędowy i kluczowy drugorzędowy punkt końcowy skuteczności w badaniu PROMISE 1 (migrena epizodyczna)

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	VYEPTI100 mgN = 221	VYEPTI300 mgN = 222	Placebo N = 222
Dni z migreną w miesiącu (MMD) – tygodnie 1–12
Wartość początkowa	8,7	8,6	8,4
Średnia zmiana	–3,9	–4,3	–3,2
Różnica w porównaniu z placebo	–0,7	–1,1
CI95%	(–1,3, –0,1)	(–1,7, –0,5)
Wartość p w porównaniu z placebo	0,0182	0,0001
≥ 75% odpowiedzi na leczenie w MMD – tygodnie 1–4
Odpowiedzi na leczenie	30,8%	31,5%	20,3%
Różnica w porównaniu z placebo	10,5%	11,3%
Wartość p w porównaniu z placebo	0,0112	0,0066
≥ 75% odpowiedzi na leczenie w MMD – tygodnie 1–12
Odpowiedzi na leczenie	22,2%	29,7%	16,2%
Różnica w porównaniu z placebo	6,0%	13,5%
Wartość p w porównaniu z placebo	0,1126	0,0007
≥ 50% odpowiedzi na leczenie w MMD – tygodnie 1–12
Odpowiedzi na leczenie	49,8%	56,3%	37,4%
Różnica w porównaniu z placebo	12,4%	18,9%
Wartość p w porównaniu z placebo	0,0085	0,0001

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

PROMISE 2: migrena przewlekła PROMISE 2 było globalnym badaniem prowadzonym w grupach równoległych z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, mającym na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego VYEPTI w zapobieganiu migrenie przewlekłej u osób dorosłych. Łącznie 1 072 pacjentów zostało zrandomizowanych i otrzymywało: placebo (N = 366), 100 mg eptinezumabu (N = 356) lub 300 mg eptinezumabu (N = 350) co 12 tygodni przez 24 tygodnie (2 infuzje). Migrenę przewlekłą zdefiniowano jako ≥ 15 do ≤ 26 dni z bólem głowy, z czego ≥ 8 dni oceniono jako dni z migreną w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym i potwierdzono w 28-dniowym okresie badań przesiewowych. W trakcie badania pacjenci otrzymywali doraźne lub zapobiegawcze leki na migrenę lub ból głowy w ustalonym, stabilnym schemacie (z wyjątkiem toksyny botulinowej A).

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie do badanej populacji włączono 431 pacjentów (40%) z podwójnym rozpoznaniem przewlekłej migreny i bólu głowy z nadużywania leków (związanego z nadużywaniem tryptanów, ergotaminy lub złożonych leków przeciwbólowych >10 dni/miesiąc, a także acetaminofenu, kwasu acetylosalicylowego lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych ≥ 15 dni/miesiąc) potwierdzonym w okresie badań przesiewowych. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana w stosunku do wartości początkowej średniej MMD w ciągu tygodni 1–12. Kluczowe drugorzędowe punkty końcowe obejmowały odsetek odpowiedzi na leczenie migreny ≥ 50% i ≥ 75% zdefiniowany jako odsetek pacjentów osiągających określone procentowe zmniejszenie liczby dni z migreną w ciągu tygodni 1– 12, ≥ 75% odpowiedzi na leczenie migreny w ciągu tygodni 1–4, odsetek pacjentów z migreną w dniu po podaniu dawki, zmniejszenie częstości występowania migreny od wartości początkowej do tygodnia 4, zmiana w stosunku do wartości początkowej całkowitego wyniku w badaniu Headache Impact Test (HIT-6) w tygodniu 12 (wyłącznie dawka 300 mg), a także zmiana w stosunku do wartości początkowej w dniach leczenia ostrej migreny w miesiącu, średnia z tygodni 1–12 (wyłącznie dawka 300 mg).

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Średni wiek pacjentów wynosił 41 lat (zakres: 18–65 lat), 88% stanowiły kobiety, a 91% było rasy białej. Czterdzieści jeden procent pacjentów przyjmowało jednocześnie lek zapobiegawczy przeciw migrenie. Średnia liczba dni z migreną w miesiącu na początku badania wynosiła 16,1, a odsetek pacjentów z migreną w danym dniu wynosił 57,6%; obie wartości były podobne we wszystkich grupach terapeutycznych. Zmniejszenie średniej liczby dni z migreną w miesiącu w porównaniu z placebo dla obu dawek obserwowano od pierwszego dnia po podaniu. Rysunek 2. Średnie zmiany w stosunku do wartości początkowych liczby dni z migreną w miesiącu w badaniu PROMISE 2

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

VYEPTI = eptinezumab W każdym punkcie czasowym w celu oszacowania średniej zmiany w stosunku do wartości początkowej zastosowano analizę kowariancji (ANCOVA) obejmującą leczenie jako czynnik oraz wartości początkowe liczby dni z migreną jako ciągłą współzmienną. Tabela 3. Pierwszorzędowy i kluczowy drugorzędowy punkt końcowy skuteczności w badaniu PROMISE 2 (migrena przewlekła)

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	VYEPTI100 mgN = 356	VYEPTI300 mgN = 350	Placebo N = 366
Dni z migreną w miesiącu (MMD) – tygodnie 1–12
Wartość początkowa	16,1	16,1	16,2
Średnia zmiana	–7,7	–8,2	–5,6
Różnica w porównaniu z placebo	–2,0	–2,6
CI95%	(–2,9, –1,2)	(–3,5, –1,7)
Wartość p w porównaniu z placebo	< 0,0001	< 0,0001
≥ 75% odpowiedzi na leczenie w MMD – tygodnie 1–4
Odpowiedzi na leczenie	30,9%	36,9%	15,6%
Różnica w porównaniu z placebo	15,3%	21,3%
Wartość p w porównaniu z placebo	< 0,0001	< 0,0001
≥ 75% odpowiedzi na leczenie w MMD – tygodnie 1–12
Odpowiedzi na leczenie	26,7%	33,1%	15,0%
Różnica w porównaniu z placebo	11,7%	18,1%
Wartość p w porównaniu z placebo	0,0001	< 0,0001
≥ 50% odpowiedzi na leczenie w MMD – tygodnie 1–12
Odpowiedzi na leczenie	57,6%	61,4%	39,3%
Różnica w porównaniu z placebo	18,2%	22,1%
Wartość p w porównaniu z placebo	< 0,0001	< 0,0001
Wynik HIT-6 – tydzień 12a
Wartość początkowa	65,0	65,1	64,8
Średnia zmiana	–6,2	–7,3	–4,5
Różnica w porównaniu z placebo	–1,7	–2,9
CI95%	(–2,8, –0,7)	(–3,9, –1,8)
Wartość p w porównaniu z placebo	0,0010	< 0,0001
Dni w miesiącu z użyciem leków na ostrą migrenę – tygodnie 1–12a, b
Wartość początkowa	6,6	6,7	6,2
Średnia zmiana	–3,3	–3,5	–1,9
Różnica w porównaniu z placebo	–1,2	–1,4
CI95%	(–1,7, –0,7)	(–1,9, –0,9)
Wartość p w porównaniu z placebo	< 0,0001	< 0,0001

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

a Punkt końcowy w przypadku dawki 100 mg nie był wstępnie określonym kluczowym punktem końcowym. b Wartością początkową była średnia w 28-dniowym okresie badań przesiewowych przed otrzymaniem leczenia. Pacjenci z rozpoznaniem bólu głowy z nadużywania leków U 431 (40%) pacjentów z rozpoznaniem bólu głowy z nadużywania leków (MOH) w badaniu PROMISE 2 średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej w MMD (tygodnie 1–12) przy dawce 100 mg produktu leczniczego VYEPTI wynosiła –8,4 dnia, przy dawce 300 mg produktu VYEPTI wynosiła –8,6 dnia, a przy placebo było to –5,4 dnia (średnia różnica w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio –3,0 dnia i –3,2 dnia przy dawkach 100 mg i 300 mg). PREVAIL: badanie długoterminowe 128 pacjentom z migreną przewlekłą podawano 300 mg produktu leczniczego VYEPTI co 12 tygodni w infuzji dożylnej przez maks. 96 tygodni. Celem pierwszorzędowym była ocena długoterminowego bezpieczeństwa po wielokrotnych dawkach produktu leczniczego VYEPTI.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Cele drugorzędowe obejmowały charakterystykę profili PK i immunogenności produktu leczniczego VYEPTI (punkt 4.8) oraz ocenę efektu terapeutycznego produktu leczniczego VYEPTI na kilka wyników zgłaszanych przez pacjentów dotyczących migreny i jakości życia, w tym badania Headache Impact Test (HIT-6). Średni wiek pacjentów wynosił 41,5 roku (zakres: 18–65 lat), 85% stanowiły kobiety, 95% było rasy białej, a 36% przyjmowało jednocześnie lek zapobiegawczy przeciw migrenie. Średnia liczba dni z migreną podczas 28-dniowego okresu w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe wynosiła 14,1 dnia. Łącznie 100 pacjentów (78,1%) ukończyło badanie (tydzień 104). W punkcie początkowym pacjenci wykazywali ciężkie objawy, ze średnim całkowitym wynikiem HIT-6 wynoszącym 65. Średnia zmiana względem wartości początkowej w ciągu tygodnia 104 wynosiła –9,7 (p < 0,0001).

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Profil bezpieczeństwa był zgodny z profilami bezpieczeństwa obserwowanymi w badaniach randomizowanych, kontrolowanych placebo, a trwały wpływ na wyniki istotne dla pacjentów obserwowano nawet przez 96 tygodni. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego VYEPTI w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu prewencyjnym migreny (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Produkt leczniczy VYEPTI jest podawany dożylnie, dlatego jest w 100% biodostępny. Eptinezumab wykazuje liniową farmakokinetykę i ekspozycja wzrasta proporcjonalnie wraz z dawkami od 10 do 1 000 mg. Stan stacjonarny zostawał osiągnięty po pierwszej dawce podczas schematu dawkowania raz na 12 tygodni. Mediana czasu do maksymalnego stężenia (C max ) wynosi 30 minut (koniec infuzji), a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 27 dni. Średnie wskaźniki akumulacji oparte na C max i AUC 0-tau wynoszą odpowiednio 1,08 i 1,15. Wchłanianie Produkt leczniczy VYEPTI jest podawany w infuzji dożylnej, dzięki czemu omija absorpcję pozanaczyniową i jest w 100% biodostępny. Medianę czasu osiągnięcia stężenia szczytowego osiągnięto pod koniec infuzji (30 minut). Dystrybucja Centralna objętość dystrybucji (VC) eptinezumabu wynosiła około 3,7 litra.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Oczekuje się, że eptinezumab ulega rozłożeniu przez enzymy proteolityczne do niewielkich peptydów i aminokwasów. Eliminacja Pozorny klirens eptinezumabu wynosił 0,15 l/dobę, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił w przybliżeniu 27 dni. Szczególne grupy pacjentów W analizie farmakokinetycznej populacji obejmującej 2 123 uczestników badano wpływ wieku, płci, pochodzenia etnicznego i masy ciała na farmakokinetykę eptinezumabu. Względem uczestnika o masie ciała wynoszącej 70 kg ustalona ekspozycja na eptinezumab uczestnika ważącego 190 kg była nawet 52% niższa, a u uczestnika o masie ciała 39 kg była nawet 50% wyższa. Na podstawie oceny ekspozycja–odpowiedź nie stwierdzono jednak wpływu masy ciała na skuteczność kliniczną. Nie ma konieczności dostosowania dawki w zależności od masy ciała. Na farmakokinetykę eptinezumabu nie miały wpływu wiek (18–71), płeć ani rasa w oparciu o farmakokinetykę populacyjną. Dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań dotyczących zaburzeń czynności wątroby lub nerek w celu oceny wpływu tych zaburzeń na farmakokinetykę eptinezumabu. Analiza farmakokinetyki populacyjnej zintegrowanych danych z badań klinicznych produktu leczniczego VYEPTI nie wykazała żadnych różnic u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, które wymagałyby dostosowania dawki. Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, toksyczności młodzieńczej oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Genotoksyczność i rakotwórczość Jest mało prawdopodobne, aby eptinezumab wchodził w bezpośrednią interakcję z DNA lub innym materiałem chromosomalnym, dlatego uznano, że oceny potencjalnej genotoksyczności nie są konieczne i ich nie przeprowadzono. Ponieważ na podstawie oceny obszernej literatury dotyczącej hamowania CGRP nie zidentyfikowano ryzyka rakotwórczości, a w długoterminowych badaniach na małpach nie zaobserwowano żadnych objawów proliferacji związanych z eptinezumabem, uznano, że badania rakotwórczości nie są konieczne i ich nie przeprowadzono.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sorbitol (E420) L-histydyna L-histydyny chlorowodorek jednowodny Polisorbat 80 Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności, oprócz wymienionych w punkcie 6.6. 6.3 Okres ważności 3 lata. Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji z produktu VYEPTI (produkt leczniczy VYEPTI i 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) należy podać w ciągu 8 godzin (patrz punkt 6.6). 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać ani nie wstrząsać. Przechowywać fiolkę w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki produkt leczniczy VYEPTI należy zużyć w ciągu 2 dni, pod warunkiem przechowywania w oryginalnym opakowaniu w temperaturze pokojowej (do 25°C), lub wyrzucić.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Jeżeli produkt jest przechowywany w wyższej temperaturze lub przez dłuższy czas, trzeba go wyrzucić. Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji z produktu VYEPTI (produkt leczniczy VYEPTI i 0,9% chlorek sodu do wstrzykiwań) można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) lub w lodówce w temperaturze 2°C – 8°C. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Fiolka ze szkła typu I o pojemności 4 ml z korkiem z gumy chlorobutylowej. Korek fiolki jest wykonany bez lateksu naturalnego. VYEPTI 100 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy VYEPTI 100 mg jest dostępny w opakowaniach po 1 i 3 fiolki do jednorazowego użytku. VYEPTI 300 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji Produkt leczniczy VYEPTI 300 mg jest dostępny w opakowaniu po 1 fiolce do jednorazowego użytku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Ten produkt leczniczy wymaga rozcieńczenia przed podaniem. Rozcieńczenie powinno być przygotowane przez fachowy personel medyczny z zachowaniem zasad aseptyki, aby zapewnić sterylność przygotowanego roztworu do infuzji. Produkt leczniczy nie zawiera konserwantów i jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku, a wszelkie jego niewykorzystane resztki należy usunąć. Przed rozcieńczeniem produkt leczniczy (koncentrat w fiolkach) należy skontrolować wzrokowo; nie używać, jeśli koncentrat zawiera widoczne cząstki stałe, jest mętny lub przebarwiony (inny niż przezroczysty do lekko opalizującego, bezbarwny do brązowawożółtego). Zarówno w przypadku dawki 100 mg, jak i 300 mg, do przygotowania roztworu do infuzji z produktu leczniczego VYEPTI należy użyć woreczka zawierającego 100 ml 0,9% (9 mg/ml) roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań, jak opisano poniżej.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Do przygotowania roztworu do infuzji z produktu leczniczego VYEPTI nie można używać żadnych innych rozcieńczalników dożylnych ani objętości. Należy delikatnie odwrócić roztwór do infuzji z produktu VYEPTI do całkowitego wymieszania. Nie wstrząsać. Po rozcieńczeniu roztwór do infuzji z produktu VYEPTI należy podać w ciągu 8 godzin. W tym czasie roztwór do infuzji z produktu VYEPTI można przechowywać w temperaturze pokojowej (poniżej 25°C) lub w lodówce w temperaturze 2°C – 8°C. W przypadku przechowywania w temperaturze 2°C – 8°C roztwór do infuzji z produktu VYEPTI należy przed infuzją ogrzać do temperatury pokojowej. NIE ZAMRAŻAĆ. Produkt leczniczy VYEPTI w dawce 100 mg Aby przygotować roztwór do infuzji z produktu VYEPTI, należy pobrać 1,0 ml produktu VYEPTI z jednej 100 mg fiolki do jednorazowego użytku za pomocą jałowej igły i strzykawki. Wstrzyknąć 1,0 ml (100 mg) koncentratu do woreczka zawierającego 100 ml 0,9% chlorku sodu do wstrzykiwań.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Produkt leczniczy VYEPTI w dawce 300 mg Aby przygotować roztwór do infuzji z produktu VYEPTI, należy pobrać po 1,0 ml produktu VYEPTI z trzech 100 mg fiolek do jednorazowego użytku lub 3,0 ml produktu VYEPTI z jednej 300 mg fiolki do jednorazowego użytku za pomocą jałowej igły i strzykawki. Wstrzyknąć uzyskane 3,0 ml (300 mg) koncentratu do woreczka zawierającego 100 ml 0,9% chlorku sodu do wstrzykiwań. Instrukcje dotyczące podawania infuzji Produkty lecznicze do podawania pozajelitowego należy przed podaniem skontrolować wzrokowo pod kątem obecności cząstek stałych i przebarwień, o ile pozwala na to roztwór i pojemnik. Nie używać, jeśli płyn zawiera widoczne cząstki stałe, jest mętny lub przebarwiony. Podawać w infuzji produkt VYEPTI w dawce 100 mg lub w dawce 300 mg zgodnie z zaleceniami po rozcieńczeniu zawartości fiolki w 100 ml 0,9% chlorku sodu do wstrzykiwań przez około 30 minut. Użyć zestawu do infuzji dożylnej z wbudowanym lub dodatkowym filtrem 0,2 lub 0,22 μm.

CHPL leku Vyepti, koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji, 300 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Po zakończeniu infuzji przepłukać linię żylną 20 ml 0,9% chlorku sodu do wstrzykiwań. Nie należy podawać produktu leczniczego VYEPTI w postaci wstrzyknięcia bolusa. Żadne inne leki nie powinny być podawane przez zestaw do infuzji ani mieszane z produktem leczniczym VYEPTI. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 70 mg erenumabu. Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 140 mg erenumabu. Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 70 mg erenumabu. Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 140 mg erenumabu. Erenumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym w technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Roztwór jest klarowny do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Aimovig jest wskazany do stosowania w profilaktyce migreny u osób dorosłych, u których występują przynajmniej 4 dni z migreną na miesiąc.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zainicjować lekarz doświadczony w diagnozowaniu i leczeniu migreny. Dawkowanie Leczenie jest przeznaczone dla pacjentów, u których w chwili rozpoczynania leczenia erenumabem występują przynajmniej 4 dni z migreną na miesiąc. Zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 70 mg erenumabu co 4 tygodnie. Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z podania dawki 140 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). Każdą dawkę 140 mg należy podać jako jedno podskórne wstrzyknięcie 140 mg lub dwa podskórne wstrzyknięcia po 70 mg. Badania kliniczne wykazały, że u większości pacjentów odpowiadających na leczenie korzyści kliniczne występowały w ciągu 3 miesięcy. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie po 3 miesiącach terapii. Zaleca się regularną ocenę konieczności kontynuacji leczenia.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Nie prowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Aimovig u pacjentów w podeszłym wieku. Dostosowanie dawki nie jest wymagane, gdyż wiek nie wpływa na farmakokinetykę erenumabu. Zaburzenia czynności nerek / zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Aimovig u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Aimovig jest przeznaczony do podawania podskórnego. Produkt leczniczy Aimovig jest przeznaczony do samodzielnego podawania przez pacjenta po właściwym przeszkoleniu. Wstrzyknięcie może również wykonać inna osoba, która została odpowiednio przeszkolona.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dawkowanie

Wstrzyknięcie można podawać w brzuch, udo lub zewnętrzną powierzchnię górnej części ramienia (wstrzyknięcie w ramię możliwe jest tylko, jeśli wstrzyknięcie wykonuje inna osoba niż pacjent; patrz punkt 5.2). Miejsce wstrzyknięć należy zmieniać, a produktu nie należy wstrzykiwać w miejsca, w których skóra jest bolesna, stłuczona, zaczerwieniona lub stwardniała. Ampłko-strzykawka Należy wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki z produktem leczniczym Aimovig. Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia, a jej zawartość należy podać w całości, nie pozostawiając żadnych resztek roztworu. Przejrzyste wskazówki dotyczące podawania produktu znajdują się w instrukcji stosowania podanej w ulotce dla pacjenta. Wstrzykiwacz Należy wstrzyknąć całą zawartość wstrzykiwacza. Każdy wstrzykiwacz jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, a jego zawartość należy podać w całości, nie pozostawiając żadnych resztek roztworu.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dawkowanie

Przejrzyste wskazówki jak podawać produkt leczniczy znajdują się w instrukcji stosowania podanej w ulotce dla pacjenta.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Działanie na układ sercowo-naczyniowy Pacjenci z niektórymi ciężkimi chorobami sercowo-naczyniowymi byli wyłączeni z badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano poważne reakcje nadwrażliwości, w tym wysypkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne po zastosowaniu erenumabu. Reakcje te mogą wystąpić w ciągu kilku minut, chociaż niektóre mogą wystąpić po czasie dłuższym niż tydzień od zastosowania. W tym kontekście, należy ostrzec pacjentów o objawach związanych z reakcjami nadwrażliwości.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi poważna lub ciężka reakcja nadwrażliwości, należy rozpocząć odpowiednie leczenie i zakończyć leczenie erenumabem (patrz punkt 4.3). Zaparcia Zaparcia są częstym działaniem niepożądanym erenumabu i zwykle mają nasilenie łagodne lub umiarkowane. W większości przypadków występowanie zaparć zgłaszano po pierwszej dawce erenumabu, jednak pacjenci doświadczyli zaparć również w późniejszym okresie leczenia. W większości przypadków zaparcia ustąpiły w ciągu trzech miesięcy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano zaparcia z poważnymi powikłaniami po zastosowaniu erenumabu. W niektórych przypadkach konieczna była hospitalizacja, w tym przypadki wymagające operacji. Zaparcia w wywiadzie lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na zmniejszenie ruchliwości przewodu pokarmowego może zwiększać ryzyko cięższych zaparć i potencjalnych powikłań związanych z zaparciami.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ostrzec o ryzyku zaparć i doradzić im, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku, gdy zaparcia nie ustąpią lub nasilą się. Pacjenci powinni natychmiast zwrócić się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią ciężkie zaparcia. Zaparcia należy leczyć niezwłocznie, gdy jest to klinicznie uzasadnione. W przypadku ciężkich zaparć należy rozważyć przerwanie leczenia. Osoby wrażliwe na lateks Zdejmowalny korek zastosowany w tym produkcie leczniczym zawiera gumę lateksową. Może powodować ciężkie reakcje alergiczne. Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W oparciu o szlaki metaboliczne przeciwciał monoklonalnych, nie oczekuje się wpływu na ekspozycję innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. W badaniach prowadzonych wśród zdrowych ochotników nie obserwowano interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol i norgestymat) lub sumatryptanem.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania erenumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Aimovig w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy erenumab przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Wiadomo, że ludzkie IgG wydzielane jest z mlekiem matki podczas pierwszych kilku dni po urodzeniu, a jego stężenie zmniejsza się wkrótce po porodzie. W konsekwencji, nie można wykluczyć ryzyka u karmionego piersią noworodka w tym krótkim czasie. Potem stosowanie produktu leczniczego Aimovig podczas kamienia piersią należy rozważyć tylko jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Płodność Badania na zwierzętach wykazały brak wpływu na płodność samic i samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Oczekuje się, że Aimovig nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W sumie ponad 2 500 pacjentów (ponad 2 600 pacjento-lat) stosowało produkt leczniczy Aimovig w badaniach rejestracyjnych. Z tej grupy ponad 1 300 pacjentów było narażonych na lek przez co najmniej 12 miesięcy a 218 pacjentów było narażonych na lek przez 5 lat. Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Aimovig pozostawał spójny przez 5 lat długotrwałego leczenia w fazie otwartej. Zgłaszanymi działaniami niepożądanymi zarówno w przypadku dawki 70 mg jak i 140 mg były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (5,6%/4,5%), zaparcie (1,3%/3,2%), skurcze mięśni (0,1%/2,0%) i świąd (0,7%/1,8%). Większość reakcji miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Mniej niż 2% pacjentów przerwało terapię ze względu na działania niepożądane. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 1 wymieniono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów leczonych produktem leczniczym Aimovig w 12-tygodniowych kontrolowanych placebo okresach badań, jak również po wprowadzeniu produktu do obrotu .

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy narządów wewnętrznych działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych. W każdej grupie o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według zmniejszającej się ciężkości. Ponadto, kategorie częstości każdego działania niepożądanego oparto na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Kategoria częstości
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwościa, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, obrzęki pokrzywka	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie	Często
Owrzodzenia jamy ustnejb	Częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świądc	Często
Łysienie Wysypkad	Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Skurcze mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięciaa	Często
a Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”b Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej obejmują preferowane terminy, takie jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, pęcherze błony śluzowej jamy ustnej.c Świąd obejmuje preferowane terminy oznaczające świąd uogólniony, świąd i wysypkę ze świądem.d Wysypka obejmuje preferowane terminy, takie jak wysypka grudkowa, wysypka złuszczająca, wysypka rumieniowa, pokrzywka, pęcherze.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane ze wstrzyknięciem W zintegrowanej 12-tygodniowej kontrolowanej placebo fazie badań reakcje w miejscu wstrzyknięcia były łagodne i zwykle przemijające. Odnotowano jeden przypadek przerwania terapii u pacjenta stosującego dawkę 70 mg ze względu na wysypkę w miejscu wstrzyknięcia. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był ból miejscowy, zaczerwienienie i świąd. Ból w miejscu wstrzyknięcia zwykle ustępował w ciągu 1 godziny od podania. Reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości W zintegrowanej 12-tygodniowej kontrolowanej placebo fazie badań obserwowano przypadki wysypki, świądu i obrzęku, które w większości były łagodne i nie prowadziły do przerwania leczenia. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Działania niepożądane

Immunogenność W badaniach klinicznych w fazie leczenia metodą podwójnie ślepej próby częstość powstawania przeciwciał przeciwko erenumabowi wyniosła 6,3% (56/884) wśród pacjentów otrzymujących dawkę 70 mg erenumabu (z których u 3 przeciwciała miały działanie neutralizujące w warunkach in vitro ) oraz 2,6% (13/504) wśród pacjentów otrzymujących dawkę 140 mg erenumabu (w żadnym przypadku nie stwierdzono aktywności neutralizującej w warunkach in vitro ). W fazie otwartej badania, w której leczenie trwało do 256 tygodni, częstość powstawania przeciwciał przeciwko erenumabowi wynosiła 11,0% (25/225) wśród pacjentów, którzy otrzymywali tylko 70 mg lub 140 mg produktu Aimovig przez całe badanie (z których 2 przeciwciała wykazywały aktywność neutralizującą w warunkach in vitro ). Powstawanie przeciwciał przeciwko erenumabowi nie miało wpływu na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania erenumabu.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków przedawkowania. W badaniach klinicznych pacjentom podawano podskórnie dawki do 280 mg, nie stwierdzając dowodów na toksyczność ograniczającą dawkę. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i stosować środki podtrzymujące, w zależności od potrzeb.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbólowe, leki przeciwmigrenowe, kod ATC: N02CD01 Mechanizm działania Erenumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z receptorem peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP). Receptor CGRP jest zlokalizowany w miejscach istotnych dla patofizjologii migreny, takich jak zwój nerwu trójdzielnego. Erenumab silnie i swoiście konkuruje o wiązanie z CGRP oraz hamuje jego aktywność w receptorze CGRP, i nie wykazuje istotnego działania na inne receptory z rodziny kalcytoniny. CGRP jest neuropeptydem modulującym nocyceptywny szlak sygnałowy oraz substancją rozszerzającą naczynia, związaną z patofizjologią migreny. W przeciwieństwie do innych neuropeptydów wykazano, że stężenie CGRP istotnie zwiększa się podczas migreny i powraca do normy, gdy ból głowy ustępuje. Dożylna infuzja CGRP wywołuje migreno-podobny ból głowy u pacjentów.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Hamowanie działania CGRP może teoretycznie osłabiać kompensacyjne rozszerzanie naczyń krwionośnych w przypadku schorzeń niedokrwiennych. W badaniu oceniano wpływ pojedynczej dożylnej dawki 140 mg produktu leczniczego Aimovig u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową w warunkach kontrolowanego wysiłku. Aimovig wykazywał podobny czas trwania wysiłku, jak placebo i nie pogarszał niedokrwienia mięśnia sercowego u tych pacjentów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Erenumab był oceniany w profilaktyce migreny w dwóch badaniach rejestracyjnych w migrenie przewlekłej i epizodycznej. W obu tych badaniach u włączonych pacjentów występował przynajmniej 12-miesięczny wywiad chorobowy migreny (z aurą lub bez), zgodnie z kryteriami diagnostycznymi opartymi na Międzynarodowej Klasyfikacji Bólów Głowy (ang. International Classification of Headache Disorders, ICHD-III).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z badań wykluczono osoby w podeszłym wieku (>65 lat), pacjentów nadużywających opioidy w badaniu dotyczącym migreny przewlekłej, pacjentów nadużywających leki w badaniu dotyczącym migreny epizodycznej a także pacjentów z wcześniej przebytym zawałem mięśnia sercowego, udarem, przejściowym incydentem niedokrwiennym mózgu, niestabilną dławicą piersiową, pacjentów po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych lub innych zabiegach rewaskularyzacji w ciągu 12 miesięcy poprzedzających wizytę przesiewową. Pacjenci z niewłaściwie kontrolowanym nadciśnieniem lub BMI>40 zostali wykluczeni z Badania 1. Migrena przewlekła Badanie 1 Erenumab był oceniany w monoterapii w profilaktyce przewlekłej migreny w randomizowanym, wieloośrodkowym, 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów cierpiących na migrenę z aurą lub bez aury (≥15 dni z bólem głowy na miesiąc z ≥8 dniami z migreną na miesiąc).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

667 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 3:2:2 do grupy otrzymującej placebo (n = 286), lub dawkę 70 mg (n = 191) lub dawkę 140 mg (n = 190) erenumabu, ze stratyfikacją uwzględniającą nadużywanie leków stosowanych w stanach ostrego bólu głowy (występujące u 41% wszystkich pacjentów). Stosowanie leków w przypadku ostrego bólu głowy było dozwolone podczas badania. Dane demograficzne i wyjściowe parametry choroby były zrównoważone i porównywalne pomiędzy grupami badawczymi. Mediana wieku pacjentów wynosiła 43 lata, 83% stanowiły kobiety i 94% pacjentów było rasy białej. Średnia częstotliwość migren przed rozpoczęciem badania wynosiła około 18 dni z migreną na miesiąc. Łącznie u 68% pacjentów nie powiodła się przynajmniej jedna lub więcej wcześniejszych farmakoterapii profilaktycznych z powodu braku skuteczności lub słabej tolerancji, a 49% pacjentów doświadczyło niepowodzenia dwóch lub więcej wcześniejszych farmakoterapii profilaktycznych z powodu braku skuteczności lub słabej tolerancji.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie badanie ukończyło 366 (96%) pacjentów z grupy erenumabu i 265 (93%) pacjentów z grupy placebo (tj. dokonano u nich oceny w tygodniu 12.). Zmniejszenie średniej liczby dni z migreną na miesiąc względem placebo obserwowano w analizie miesięcznej od miesiąca 1., a w dalszych analizach cotygodniowych początek działania erenumabu był widoczny od pierwszego tygodnia podawania leku. Rycina 1 Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc od wartości wyjściowych w miarę upływu czasu w badaniu 1. (z uwzględnieniem pierwszorzędowego punktu końcowego w miesiącu 3)

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Change in Monthly Migraine Days = Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc Tabela 2 Zmiana parametrów skuteczności i rezultatów leczenia zgłaszanych przez pacjentów po 12 tygodniach względem wartości wyjściowych w badaniu 1

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 187)	Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 188)	Placebo (n = 281)	Różnica między grupami leczenia(95% CI)	Wartość p
Parametry skuteczności
Średnia zmiana MMD(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-6,6(-7,5; -5,8)17,8 (4,7)	-6,6(-7,5;-5,8)17,9 (4,4)	-4,2(-4,9; -3,5)18,2 (4,7)	Oba -2,5(-3,5; -1,4)	Oba<0,001
Pacjenci z odpowiedzią≥50% MMDOdsetek [%]	41,2%	39,9%	23,5%		Oba<0,001 a,d
Pacjenci z odpowiedzią≥75% MMDOdsetek [%]	20,9%	17,0%	7,8%		n/a b
Liczba dni w miesiącu z użyciem leków przeciwmigrenowych w trybie ostrym Średnia zmiana(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-4,1(-4,7; -3,6)9,7 (7,0)	-3,5(-4,0; -2,9)8,8 (7,2)	-1,6(-2,1; -1,11)9,5 (7,6)	70 mg:-1,9 (-2,6; -1,1)140 mg:-2,6 (-3,3; -1,8)	Oba<0,001 a
Rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów
HIT-6Średnia zmianac (95% CI)	-5,6(-6,5; -4,6)	-5,6(-6,5; -4,6)	-3,1(-3,9; -2,3)	70 mg:-2,5 (-3,7; -1,2)140 mg:-2,5 (-3,7; -1,2)	n/ab
Całkowity wynik MIDASŚrednia zmianac (95% CI)	-19,8(-25, 6; -14,0)	-19,4(-25,2; -13,6)	-7,5(-12,4; -2,7)	70 mg:-11,9 (-19,3; -4,4)140 mg:-12,2 (-19,7; -4,8)	n/ab
CI = przedział ufności; MMD = liczba dni z migreną na miesiąc; HIT-6 = Test wpływu bólu głowy (Headache Impact Test); MIDAS = Ocena niesprawności związanej z migreną (Migraine Disability Assessment); n/a = nie dotyczy.a W przypadku drugorzędowych punktów końcowych wszystkie wartości p są podane są jako nieskorygowane wartości p i są one statystycznie znamienne po dostosowaniu uwzględniającym wielokrotne porównania.b W przypadku eksploracyjnych punktów końcowych nie przedstawiono wartości p.c W przypadku HIT-6: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w ostatnich 4 tygodniach 12-tygodniowej fazy leczenia metodą podwójnie ślepej próby. W przypadku MIDAS: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w czasie 12 tygodni. Do gromadzenia danych wykorzystano okres wycofania wynoszący 3 miesiące.d Wartości p wyliczono w oparciu o iloraz szans

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na jedną lub więcej profilaktyczną farmakoterapię różnica pomiędzy grupami leczenia erenumabem w dawce 140 mg, a placebo w odniesieniu do redukcji MMD wyniosła -3,33 dnia (95% CI: -4,6; -2,1) a pomiędzy erenumabem w dawce 70 mg i placebo -2,5 dnia (95% CI: -3,8; -1,2). U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na dwie lub więcej profilaktycznych farmakoterapii różnica pomiędzy grupami leczenia 140 mg a placebo wyniosła -4,3 dnia (95% CI: -5,8; -2,8) a pomiędzy 70 mg i placebo -2,7 dnia (95% CI: -4,2; -1,2). Wśród pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na jedną lub więcej profilaktyczną farmakoterapię, w grupie otrzymującej erenumab odnotowano większy odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% redukcję MMD w porównaniu z placebo (40,8% dla dawki 140 mg, 34,7% dla dawki 70 mg w porównaniu z 17,3% dla placebo), przy ilorazie szans wynoszącym 3,3 (95% CI: 2,0; 5,5) dla 140 mg i 2,6 (95% CI: 1,6; 4,5) dla 70 mg.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na dwie lub więcej profilaktycznych farmakoterapii, odsetek wyniósł 41,3% dla 140 mg i 35,6% dla 70 mg w porównaniu z 14,2% dla placebo, przy ilorazie szans wynoszącym odpowiednio 4,2 (95% CI: 2,2; 7,9) i 3,5 (95% CI: 1,8; 6,6). Około 41% pacjentów w badaniu nadużywało leków. Różnica pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 140 mg a placebo oraz pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 70 mg a placebo w odniesieniu do redukcji MMD u tych pacjentów wyniosła -3,1 dnia (95% CI: -4,8;-1,4) =w obydwu przypadkach, a w odniesieniu do redukcji dni z ostrym użyciem leków przeciwmigrenowych wyniosła ona -2,8 (95% CI: -4,2; -1,4) dla 140 mg i -3,3 (95% CI: -4,7; -1,9) dla 70 mg. W grupie otrzymującej erenumab odnotowano większy odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% redukcję MMD w porównaniu z placebo (34,6% dla grupy otrzymującej dawkę 140 mg, 36,4% dla grupy otrzymującej dawkę 70 mg w porównaniu z 17,7% dla grupy placebo), przy ilorazie szans wynoszącym odpowiednio 2,5 (95% CI: 1,3; 4,94) i 2,7 (95% CI: 1,4; 5,2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność utrzymywała się aż do 1 roku w otwartym wydłużonym badaniu 1, w którym pacjenci otrzymywali 70 mg i/lub 140 mg erenumabu. 74,1% pacjentów ukończyło 52-tygodniowe badanie rozszerzone. Dla obydwu dawek, po 52 tygodniach obserwowano zmniejszenie o 9,3 MMD w porównaniu z podstawowym badaniem wyjściowym. 59% pacjentów ukończyło badanie osiągając 50% odpowiedź w ostatnim miesiącu badania. Migrena epizodyczna Badanie 2 Erenumab był oceniany w profilaktyce migreny epizodycznej w randomizowanym, wieloośrodkowym, 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z migreną z aurą lub bez (4-14 dni z migreną na miesiąc). 955 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej 140 mg (n = 319) lub 70 mg (n = 317) erenumabu lub placebo (n = 319). Pacjentom wolno było używać doraźnego leczenia przeciw bólom głowy podczas badania.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i wyjściowe parametry choroby były zrównoważone i porównywalne pomiędzy grupami badawczymi. Mediana wieku pacjentów wynosiła 42 lata, 85% stanowiły kobiety i 89% pacjentów było rasy białej. Średnia częstotliwość migren przed rozpoczęciem badania wynosiła około 8 dni z migreną na miesiąc. Ogólnie, 39% pacjentów nie odpowiedziało na jedną lub więcej wcześniejszą profilaktyczną farmakoterapię z powodu braku skuteczności lub słabej tolerancji. Łącznie fazę leczenia metodą podwójnie ślepej próby ukończyło 294 (92%) pacjentów z grupy otrzymującej 140 mg, 287 (91%) pacjentów z grupy otrzymującej 70 mg, i 284 pacjentów (89%) z grupy placebo. U pacjentów leczonych erenumabem wystąpiło klinicznie istotne i statystycznie znamienne zmniejszenie częstości dni z migreną od miesiąca 4. do miesiąca 6. względem stanu wyjściowego (Rycina 2) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Różnice względem placebo były obserwowane począwszy od miesiąca 1.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc względem stanu wyjściowego w miarę upływu czasu w badaniu 2 (z uwzględnieniem pierwszorzędowego punktu końcowego w miesiącach 4, 5 i 6)

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Change in Monthly Migraine Days = Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc Tabela 3 Zmiana parametrów skuteczności i rezultatów leczenia zgłaszanych przez pacjentów względem stanu wyjściowego w tygodniach 13-24 w badaniu 2

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 318)	Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 312)	Placebo(n = 316)	Różnica pomiędzy grupami leczenia / (95% CI)	Wartość p
Parametry skuteczności
Średnia zmiana MMD(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-3,7(-4,0; -3,3)8,3 (2,5)	-3,2(-3,6, -2,9)8,3 (2,5)	-1,8(-2,2; -1,5)8,2 (2,5)	70 mg: -1,4 (-1,9: -0,9)140 mg: -1,9 (-2,3; -1,4)	Oba<0,001a
Pacjenci z odpowiedzią≥50% MMDOdsetek [%]	50,0%	43,3%	26,6%		Oba<0,001a,d
Pacjenci z odpowiedzią≥75% MMDOdsetek [%]	22,0%	20,8%	7,9%	n/a	n/ab
Liczba dni w miesiącu z użyciem leków przeciwmigrenowych w trybie ostrym Średnia zmiana(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-1,6(-1,8; -1,4)3,4 (3,5)	-1,1(-1,3; -0,9)3,2 (3,4)	-0,2(-0,4; 0,0)3,4 (3,4)	70 mg: -0,9 (-1,2; -0,6)140 mg: -1,4 (-1,7; -1,1)	Oba<0,001a
Rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów
HIT-6Średnia zmianac (95% CI)	-6,9(-7,6; -6,3)	-6,7(-7,4; -6,0)	-4,6(-5,3; -4,0)	70 mg: -2,1 (-3,0; -1,1)140 mg: -2,3 (-3,2; -1,3)	n/ab
MIDAS(zmodyfikowany) – wynik całkowity Średnia zmianac(95% CI)	-7,5(-8,3; -6,6)	-6,7(-7,6; -5,9)	-4,6(-5,5; -3,8)	70 mg: -2,1 (-3,3; -0,9)140 mg: -2,8 (-4,0; -1,7)	n/ab
CI = przedział ufności; MMD = liczba dni z migreną na miesiąc; HIT-6 = Test wpływu bólu głowy (Headache Impact Test); MIDAS = Ocena niesprawności związanej z migreną (Migraine Disability Assessment); n/a = nie dotyczy.a W przypadku drugorzędowych punktów końcowych wszystkie wartości p są zgłaszane jako nieskorygowane wartości p i są statystycznie znamienne po dostosowaniu uwzględniającym wielokrotne porównaniab W przypadku eksploracyjnych punktów końcowych wartość p nie została przedstawiona.c W przypadku HIT-6: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w ostatnich 4 tygodniach 12-tygodniowej fazy leczenia metodą podwójnie ślepej próby. W przypadku MIDAS: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w czasie 24 tygodni. Do gromadzenia danych wykorzystano okres wycofania wynoszący 1 miesiąc.d wartości p wyliczone w oparciu o iloraz szans.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na jedną lub więcej profilaktyczną farmakoterapię różnica pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 140 mg a placebo w odniesieniu do redukcji MMD wyniosła -2,5 (95% CI: -3,4; -1,7) a pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 70 mg i placebo -2,0 (95% CI: -2,8; -1,2). W grupie otrzymującej erenumab odnotowano większy odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% redukcję MMD w porównaniu z placebo (39,7% w grupie dawki 140 mg i 38,6% w grupie dawki 70 mg, przy ilorazie szans wynoszącym odpowiednio 3,1 [95% CI: 1,7; 5,5] i 2,9 [95% CI: 1,6; 5,3]). Skuteczność utrzymywała się do 1 roku w aktywnej, re-randomizowanej części badania 2. Pacjenci byli re-randomizowani w aktywnej fazie leczenia (ATP) do grup stosujących 70 mg lub 140 mg erenumabu. 79,8% ukończyło badanie trwające 52 tygodnie.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Redukcja ilości dni z migreną na miesiąc od wartości wyjściowych do 52 tygodnia wynosiła -4,22 w grupie stosującej 70 mg w ATP i -4,64 dnia w grupie stosującej 140 mg w ATP. W 52 tygodniu, odsetek pacjentów, którzy osiągnęli ≥50% redukcję MMD od wartości wyjściowych wynosił 61,0% w grupie stosującej 70 mg w ATP i 64,9% w grupie stosującej 140 mg w ATP. Badania długotrwałe Po zakończeniu fazy badania kontrolowanego placebo, w fazie otwartej badania do 5 lat leczenie kontynuowało 383 pacjentów początkowo otrzymując erenumab w dawce 70 mg (mediana ekspozycji: 2,0 lata), z czego 250 pacjentów zwiększyło dawkę do 140 mg (mediana ekspozycji: 2,7 lat). Leczenie 5-letnie w fazie otwartej badania ukończyło 214 pacjentów. Spośród 383 pacjentów 168 (43,9%) przerwało leczenie, a najczęstszymi przyczynami były: decyzja pacjenta (84 pacjentów; 21,9%), zdarzenia niepożądane (19 pacjentów; 5,0%), zaprzestanie kontynuacji leczenia (14 pacjentów; 3,7%) i brak skuteczności (12 pacjentów; 3,1%).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki wskazują, że skuteczność leczenia erenumabem utrzymywała się do 5 lat w fazie otwartej badania. Badanie 3: Badanie z udziałem pacjentów, u których wcześniejsze 2 do 4 farmakoterapie w ramach profilaktyki migreny były nieskuteczne lub nieodpowiednie 246 dorosłych pacjentów z migreną epizodyczną zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej erenumab w dawce 140 mg (n = 121) lub placebo (n = 125) przez 12 tygodni. Z analizy pierwotnej wykluczono trzech pacjentów (erenumab: 2, placebo: 1), ponieważ nie otrzymali oni badanego leczenia. W ostatnich 4 tygodniach leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby 30,3% (36/119) pacjentów z grupy leczonej erenumabem uzyskało co najmniej 50% redukcję MMD względem wartości wyjściowej w porównaniu z 13,7% (17/124) w grupie placebo (p = 0,002).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 4: Badanie oceniające tolerancję (pierwszorzędowy punkt końcowy) i skuteczność w porównaniu z topiramatem 777 dorosłych pacjentów z migreną epizodyczną lub przewlekłą zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej erenumab (w dawce 70 mg lub 140 mg, n = 389) lub topiramat w dawce 50 do 100 mg (n = 388) przez 24 tygodnie (faza leczenia metodą podwójnie ślepej próby). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności zostały ujęte zbiorczo dla pacjentów otrzymujących erenumab w dawce 70 mg i 140 mg i porównane z analogicznymi danymi dotyczącymi pacjentów otrzymujących topiramat. Erenumab wykazywał lepszą tolerancję w porównaniu z topiramatem, co stwierdzono na podstawie odsetka zakończenia leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych (erenumab: 10,5%, topiramat: 38,9%; p <0,001; pierwszorzędowy punkt końcowy).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, 55,4% pacjentów z grupy leczonej erenumabem uzyskało co najmniej 50% redukcję MMD względem wartości wyjściowej w ciągu ostatnich 3 miesięcy badania w porównaniu z 31,2% w grupie otrzymującej topiramat (p <0,001). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Aimovig w profilaktyce migrenowych bólów głowy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Erenumab wykazuje kinetykę nieliniową w wyniku wiązania z receptorem CGRP-R. Jednak w terapeutycznie istotnych dawkach farmakokinetyka erenumabu po podaniu podskórnym raz na 4 tygodnie jest głównie liniowa z uwagi na wysycenie wiązania z CGRP-R. Po podskórnym podaniu dawki 140 mg raz w miesiącu i dawki 70 mg raz w miesiącu zdrowym ochotnikom średnia C max (odchylenie standardowe [SD]) wyniosła odpowiednio 15,8 (4,8) µg/ml i 6,1 (2,1) µg/ml, a średnia AUC last (SD) wyniosła odpowiednio 505 (139) dni*µg/ml i 159 (58) dni*µg/ml. Obserwowano mniej niż 2-krotną kumulację najmniejszych stężeń w surowicy po podskórnym podawaniu dawek 140 mg co 4 tygodnie, a najmniejsze stężenia w surowicy były zbliżone do stanu stacjonarnego po upływie 12 tygodni podawania. Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki podskórnej 140 mg lub 70 mg erenumabu zdrowym osobom dorosłym mediana największego stężenia w surowicy została osiągnięta po 4 do 6 dniach, a szacunkowa bezwzględna dostępność biologiczna wyniosła 82%.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 140 mg średnia (SD) objętość dystrybucji w końcowej fazie eliminacji (Vz) została oszacowana na 3,86 (0,77) l. Metabolizm/Eliminacja Obserwowano dwie fazy eliminacji erenumabu. W małych stężeniach eliminacja zachodzi głównie przez wysycalne wiązanie z receptorem docelowym (CGRP-R), natomiast przy większych stężeniach eliminacja erenumabu zachodzi głównie poprzez niespecyficzną proteolizę. Przez cały czas podawania erenumab jest eliminowany głównie za pośrednictwem nieswoistej proteolizy, a efektywny okres półtrwania wynosi 28 dni. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 pc.) nie byli badani. Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca zintegrowane dane pochodzące z badań klinicznych z produktem leczniczym Aimovig nie wykazała różnicy w farmakokinetyce erenumabu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Erenumab, będący ludzkim przeciwciałem monoklonalnym nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, a klirens wątrobowy nie jest głównym szlakiem usuwania erenumabu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania erenumabu. Erenumab nie jest aktywny farmakologicznie u gryzoni. Wykazuje aktywność biologiczną u małp cynomolgus, ale ten gatunek nie stanowi odpowiedniego modelu oceny ryzyka rakotwórczego. Potencjalnie mutagenne działanie erenumabu nie było oceniane; jednak nie należy spodziewać się, by przeciwciała monoklonalne wywoływały zmiany w DNA lub chromosomach. W badaniach toksyczności przewlekłej nie występowały żadne działania niepożądane u dojrzałych płciowo małp, którym podskórnie podawano dawki do 150 mg/kg mc.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dwa razy w tygodniu przez okres do 6 miesięcy przy ekspozycji układowej do 123-krotnie i 246-krotnie większej niż ekspozycja układowa dla dawki klinicznej wynoszącej odpowiednio 140 mg i 70 mg podawanej co 4 tygodnie, na podstawie AUC w surowicy. Nie stwierdzono również niepożądanego wpływu na zastępcze markery płodności (patologiczne zmiany anatomiczne lub histopatologiczne w narządach rozrodczych) w tych badaniach. W badaniu zdolności rozrodczych małp cynomolgus nie stwierdzono wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu lub rozwój pourodzeniowy (do wieku 6 miesięcy), gdy erenumab był podawany przez całą ciążę przy ekspozycji na poziomie w przybliżeniu 17-krotnie i 34-krotnie większym niż ekspozycja uzyskiwana u pacjentów otrzymujących erenumab według schematu dawkowania odpowiednio 140 mg i 70 mg co 4 tygodnie, na podstawie AUC.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Oznaczalne stężenia erenumabu w surowicy były obserwowane u potomstwa małp przy urodzeniu, co potwierdza, że erenumab, podobnie jak inne przeciwciała klasy IgG, przenika przez łożysko.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Kwas octowy lodowaty Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ampułko-strzykawka Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki Aimovig musi być zużyty w ciągu 7 dni, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) lub wyrzucony. Produkt przechowywany w wyższej temperaturze lub przez dłuższy czas należy zniszczyć. Wstrzykiwacz Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Po wyjęciu z lodówki Aimovig musi być zużyty w ciągu 7 dni, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) lub wyrzucony. Produkt przechowywany w wyższej temperaturze lub przez dłuższy czas należy zniszczyć. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka Aimovig jest dostępny w ampułko-strzykawce (1 ml, szkło typu I) wyposażonej w igłę ze stali nierdzewnej i osłonkę igły (kauczuk zawierający lateks). Aimovig jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 ampułko-strzykawkę. Wstrzykiwacz Aimovig jest dostępny we wstrzykiwaczu (1 ml, szkło typu I) wyposażonym w igłę ze stali nierdzewnej i osłonkę igły (kauczuk zawierający lateks). Aimovig jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 wstrzykiwacz oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 (3x1) wstrzykiwacze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem roztwór należy uważnie obejrzeć. Roztwór nie może być zastosowany, jeśli jest on mętny, wyraźnie żółty bądź zawiera płatki lub cząstki. Ampułko-strzykawka Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia ampułko-strzykawkę należy odstawić na co najmniej 30 minut w temperaturze pokojowej (do 25°C) przed wykonaniem wstrzyknięcia. Należy także chronić ją przed bezpośrednim działaniem światła słonecznego. Należy wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki. Strzykawki nie należy ogrzewać za pomocą źródeł ciepła, takich jak gorąca woda lub mikrofalówka i nie wolno nią wstrząsać. Wstrzykiwacz Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia wstrzykiwacz należy odstawić na co najmniej 30 minut w temperaturze pokojowej (do 25°C) przed wykonaniem wstrzyknięcia. Należy także chronić go przed bezpośrednim działaniem światła słonecznego.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 70 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy wstrzyknąć całą zawartość wstrzykiwacza. Wstrzykiwacza nie należy ogrzewać za pomocą źródeł ciepła, takich jak gorąca woda lub mikrofalówka i nie wolno nimi wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 70 mg erenumabu. Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań w ampułko-strzykawce Każda ampułko-strzykawka zawiera 140 mg erenumabu. Aimovig 70 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 70 mg erenumabu. Aimovig 140 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu Każdy wstrzykiwacz zawiera 140 mg erenumabu. Erenumab jest w pełni ludzkim przeciwciałem monoklonalnym IgG2 wytwarzanym w technologii rekombinacji DNA w komórkach jajnika chomika chińskiego (CHO). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie) Roztwór jest klarowny do opalizującego, bezbarwny do lekko żółtego.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Aimovig jest wskazany do stosowania w profilaktyce migreny u osób dorosłych, u których występują przynajmniej 4 dni z migreną na miesiąc.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien zainicjować lekarz doświadczony w diagnozowaniu i leczeniu migreny. Dawkowanie Leczenie jest przeznaczone dla pacjentów, u których w chwili rozpoczynania leczenia erenumabem występują przynajmniej 4 dni z migreną na miesiąc. Zalecana dawka u osób dorosłych wynosi 70 mg erenumabu co 4 tygodnie. Niektórzy pacjenci mogą odnieść korzyść z podania dawki 140 mg co 4 tygodnie (patrz punkt 5.1). Każdą dawkę 140 mg należy podać jako jedno podskórne wstrzyknięcie 140 mg lub dwa podskórne wstrzyknięcia po 70 mg. Badania kliniczne wykazały, że u większości pacjentów odpowiadających na leczenie korzyści kliniczne występowały w ciągu 3 miesięcy. Należy rozważyć przerwanie leczenia u pacjentów, u których nie wystąpiła odpowiedź na leczenie po 3 miesiącach terapii. Zaleca się regularną ocenę konieczności kontynuacji leczenia.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

Szczególne populacje pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi) Nie prowadzono badań dotyczących stosowania produktu leczniczego Aimovig u pacjentów w podeszłym wieku. Dostosowanie dawki nie jest wymagane, gdyż wiek nie wpływa na farmakokinetykę erenumabu. Zaburzenia czynności nerek / zaburzenia czynności wątroby Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Aimovig u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Aimovig jest przeznaczony do podawania podskórnego. Produkt leczniczy Aimovig jest przeznaczony do samodzielnego podawania przez pacjenta po właściwym przeszkoleniu. Wstrzyknięcie może również wykonać inna osoba, która została odpowiednio przeszkolona.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

Wstrzyknięcie można podawać w brzuch, udo lub zewnętrzną powierzchnię górnej części ramienia (wstrzyknięcie w ramię możliwe jest tylko, jeśli wstrzyknięcie wykonuje inna osoba niż pacjent; patrz punkt 5.2). Miejsce wstrzyknięć należy zmieniać, a produktu nie należy wstrzykiwać w miejsca, w których skóra jest bolesna, stłuczona, zaczerwieniona lub stwardniała. Ampłko-strzykawka Należy wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki z produktem leczniczym Aimovig. Każda ampułko-strzykawka jest przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użycia, a jej zawartość należy podać w całości, nie pozostawiając żadnych resztek roztworu. Przejrzyste wskazówki dotyczące podawania produktu znajdują się w instrukcji stosowania podanej w ulotce dla pacjenta. Wstrzykiwacz Należy wstrzyknąć całą zawartość wstrzykiwacza. Każdy wstrzykiwacz jest przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użycia, a jego zawartość należy podać w całości, nie pozostawiając żadnych resztek roztworu.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dawkowanie

Przejrzyste wskazówki jak podawać produkt leczniczy znajdują się w instrukcji stosowania podanej w ulotce dla pacjenta.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikowalność W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych należy czytelnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Działanie na układ sercowo-naczyniowy Pacjenci z niektórymi ciężkimi chorobami sercowo-naczyniowymi byli wyłączeni z badań klinicznych (patrz punkt 5.1). Brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania w tej grupie pacjentów. Reakcje nadwrażliwości Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano poważne reakcje nadwrażliwości, w tym wysypkę, obrzęk naczynioruchowy i reakcje anafilaktyczne po zastosowaniu erenumabu. Reakcje te mogą wystąpić w ciągu kilku minut, chociaż niektóre mogą wystąpić po czasie dłuższym niż tydzień od zastosowania. W tym kontekście, należy ostrzec pacjentów o objawach związanych z reakcjami nadwrażliwości.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Jeśli wystąpi poważna lub ciężka reakcja nadwrażliwości, należy rozpocząć odpowiednie leczenie i zakończyć leczenie erenumabem (patrz punkt 4.3). Zaparcia Zaparcia są częstym działaniem niepożądanym erenumabu i zwykle mają nasilenie łagodne lub umiarkowane. W większości przypadków występowanie zaparć zgłaszano po pierwszej dawce erenumabu, jednak pacjenci doświadczyli zaparć również w późniejszym okresie leczenia. W większości przypadków zaparcia ustąpiły w ciągu trzech miesięcy. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano zaparcia z poważnymi powikłaniami po zastosowaniu erenumabu. W niektórych przypadkach konieczna była hospitalizacja, w tym przypadki wymagające operacji. Zaparcia w wywiadzie lub jednoczesne stosowanie produktów leczniczych wpływających na zmniejszenie ruchliwości przewodu pokarmowego może zwiększać ryzyko cięższych zaparć i potencjalnych powikłań związanych z zaparciami.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Specjalne środki ostrozności

Pacjentów należy ostrzec o ryzyku zaparć i doradzić im, aby skontaktowali się z lekarzem w przypadku, gdy zaparcia nie ustąpią lub nasilą się. Pacjenci powinni natychmiast zwrócić się o pomoc lekarską, jeśli wystąpią ciężkie zaparcia. Zaparcia należy leczyć niezwłocznie, gdy jest to klinicznie uzasadnione. W przypadku ciężkich zaparć należy rozważyć przerwanie leczenia. Osoby wrażliwe na lateks Zdejmowalny korek zastosowany w tym produkcie leczniczym zawiera gumę lateksową. Może powodować ciężkie reakcje alergiczne. Zawartość sodu Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji W oparciu o szlaki metaboliczne przeciwciał monoklonalnych, nie oczekuje się wpływu na ekspozycję innych jednocześnie stosowanych produktów leczniczych. W badaniach prowadzonych wśród zdrowych ochotników nie obserwowano interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol i norgestymat) lub sumatryptanem.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania erenumabu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję (patrz punkt 5.3). W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu Aimovig w okresie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo czy erenumab przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Wiadomo, że ludzkie IgG wydzielane jest z mlekiem matki podczas pierwszych kilku dni po urodzeniu, a jego stężenie zmniejsza się wkrótce po porodzie. W konsekwencji, nie można wykluczyć ryzyka u karmionego piersią noworodka w tym krótkim czasie. Potem stosowanie produktu leczniczego Aimovig podczas kamienia piersią należy rozważyć tylko jeśli jest to klinicznie uzasadnione. Płodność Badania na zwierzętach wykazały brak wpływu na płodność samic i samców (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Oczekuje się, że Aimovig nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W sumie ponad 2 500 pacjentów (ponad 2 600 pacjento-lat) stosowało produkt leczniczy Aimovig w badaniach rejestracyjnych. Z tej grupy ponad 1 300 pacjentów było narażonych na lek przez co najmniej 12 miesięcy a 218 pacjentów było narażonych na lek przez 5 lat. Ogólny profil bezpieczeństwa produktu Aimovig pozostawał spójny przez 5 lat długotrwałego leczenia w fazie otwartej. Zgłaszanymi działaniami niepożądanymi zarówno w przypadku dawki 70 mg jak i 140 mg były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (5,6%/4,5%), zaparcie (1,3%/3,2%), skurcze mięśni (0,1%/2,0%) i świąd (0,7%/1,8%). Większość reakcji miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Mniej niż 2% pacjentów przerwało terapię ze względu na działania niepożądane. Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych W Tabeli 1 wymieniono wszystkie działania niepożądane, które wystąpiły u pacjentów leczonych produktem leczniczym Aimovig w 12-tygodniowych kontrolowanych placebo okresach badań, jak również po wprowadzeniu produktu do obrotu .

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy narządów wewnętrznych działania niepożądane zostały wymienione według częstości występowania, poczynając od najczęstszych. W każdej grupie o danej częstości występowania działania niepożądane wymieniono według zmniejszającej się ciężkości. Ponadto, kategorie częstości każdego działania niepożądanego oparto na następującej konwencji: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); bardzo rzadko (<1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Tabela 1 Wykaz działań niepożądanych

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działania niepożądane	Kategoria częstości
Zaburzenia układu immunologicznego	Reakcje nadwrażliwościa, w tym reakcje anafilaktyczne, obrzęk naczynioruchowy, wysypka, obrzęki pokrzywka	Często
Zaburzenia żołądka i jelit	Zaparcie	Często
Owrzodzenia jamy ustnejb	Częstość nieznana
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Świądc	Często
Łysienie Wysypkad	Częstość nieznana
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Skurcze mięśni	Często
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Reakcje w miejscu wstrzyknięciaa	Często
a Patrz punkt „Opis wybranych działań niepożądanych”b Owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej obejmują preferowane terminy, takie jak zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, owrzodzenie jamy ustnej, pęcherze błony śluzowej jamy ustnej.c Świąd obejmuje preferowane terminy oznaczające świąd uogólniony, świąd i wysypkę ze świądem.d Wysypka obejmuje preferowane terminy, takie jak wysypka grudkowa, wysypka złuszczająca, wysypka rumieniowa, pokrzywka, pęcherze.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Reakcje związane ze wstrzyknięciem W zintegrowanej 12-tygodniowej kontrolowanej placebo fazie badań reakcje w miejscu wstrzyknięcia były łagodne i zwykle przemijające. Odnotowano jeden przypadek przerwania terapii u pacjenta stosującego dawkę 70 mg ze względu na wysypkę w miejscu wstrzyknięcia. Najczęstszymi reakcjami w miejscu wstrzyknięcia był ból miejscowy, zaczerwienienie i świąd. Ból w miejscu wstrzyknięcia zwykle ustępował w ciągu 1 godziny od podania. Reakcje skórne i reakcje nadwrażliwości W zintegrowanej 12-tygodniowej kontrolowanej placebo fazie badań obserwowano przypadki wysypki, świądu i obrzęku, które w większości były łagodne i nie prowadziły do przerwania leczenia. Po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki anafilaksji i obrzęku naczynioruchowego.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

Immunogenność W badaniach klinicznych w fazie leczenia metodą podwójnie ślepej próby częstość powstawania przeciwciał przeciwko erenumabowi wyniosła 6,3% (56/884) wśród pacjentów otrzymujących dawkę 70 mg erenumabu (z których u 3 przeciwciała miały działanie neutralizujące w warunkach in vitro ) oraz 2,6% (13/504) wśród pacjentów otrzymujących dawkę 140 mg erenumabu (w żadnym przypadku nie stwierdzono aktywności neutralizującej w warunkach in vitro ). W fazie otwartej badania, w której leczenie trwało do 256 tygodni, częstość powstawania przeciwciał przeciwko erenumabowi wynosiła 11,0% (25/225) wśród pacjentów, którzy otrzymywali tylko 70 mg lub 140 mg produktu Aimovig przez całe badanie (z których 2 przeciwciała wykazywały aktywność neutralizującą w warunkach in vitro ). Powstawanie przeciwciał przeciwko erenumabowi nie miało wpływu na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania erenumabu.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W badaniach klinicznych nie zgłaszano przypadków przedawkowania. W badaniach klinicznych pacjentom podawano podskórnie dawki do 280 mg, nie stwierdzając dowodów na toksyczność ograniczającą dawkę. W przypadku przedawkowania pacjenta należy leczyć objawowo i stosować środki podtrzymujące, w zależności od potrzeb.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwbólowe, leki przeciwmigrenowe, kod ATC: N02CD01 Mechanizm działania Erenumab jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, które wiąże się z receptorem peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP). Receptor CGRP jest zlokalizowany w miejscach istotnych dla patofizjologii migreny, takich jak zwój nerwu trójdzielnego. Erenumab silnie i swoiście konkuruje o wiązanie z CGRP oraz hamuje jego aktywność w receptorze CGRP, i nie wykazuje istotnego działania na inne receptory z rodziny kalcytoniny. CGRP jest neuropeptydem modulującym nocyceptywny szlak sygnałowy oraz substancją rozszerzającą naczynia, związaną z patofizjologią migreny. W przeciwieństwie do innych neuropeptydów wykazano, że stężenie CGRP istotnie zwiększa się podczas migreny i powraca do normy, gdy ból głowy ustępuje. Dożylna infuzja CGRP wywołuje migreno-podobny ból głowy u pacjentów.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Hamowanie działania CGRP może teoretycznie osłabiać kompensacyjne rozszerzanie naczyń krwionośnych w przypadku schorzeń niedokrwiennych. W badaniu oceniano wpływ pojedynczej dożylnej dawki 140 mg produktu leczniczego Aimovig u pacjentów ze stabilną dławicą piersiową w warunkach kontrolowanego wysiłku. Aimovig wykazywał podobny czas trwania wysiłku, jak placebo i nie pogarszał niedokrwienia mięśnia sercowego u tych pacjentów. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Erenumab był oceniany w profilaktyce migreny w dwóch badaniach rejestracyjnych w migrenie przewlekłej i epizodycznej. W obu tych badaniach u włączonych pacjentów występował przynajmniej 12-miesięczny wywiad chorobowy migreny (z aurą lub bez), zgodnie z kryteriami diagnostycznymi opartymi na Międzynarodowej Klasyfikacji Bólów Głowy (ang. International Classification of Headache Disorders, ICHD-III).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Z badań wykluczono osoby w podeszłym wieku (>65 lat), pacjentów nadużywających opioidy w badaniu dotyczącym migreny przewlekłej, pacjentów nadużywających leki w badaniu dotyczącym migreny epizodycznej a także pacjentów z wcześniej przebytym zawałem mięśnia sercowego, udarem, przejściowym incydentem niedokrwiennym mózgu, niestabilną dławicą piersiową, pacjentów po zabiegu pomostowania tętnic wieńcowych lub innych zabiegach rewaskularyzacji w ciągu 12 miesięcy poprzedzających wizytę przesiewową. Pacjenci z niewłaściwie kontrolowanym nadciśnieniem lub BMI>40 zostali wykluczeni z Badania 1. Migrena przewlekła Badanie 1 Erenumab był oceniany w monoterapii w profilaktyce przewlekłej migreny w randomizowanym, wieloośrodkowym, 12-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z udziałem pacjentów cierpiących na migrenę z aurą lub bez aury (≥15 dni z bólem głowy na miesiąc z ≥8 dniami z migreną na miesiąc).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

667 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 3:2:2 do grupy otrzymującej placebo (n = 286), lub dawkę 70 mg (n = 191) lub dawkę 140 mg (n = 190) erenumabu, ze stratyfikacją uwzględniającą nadużywanie leków stosowanych w stanach ostrego bólu głowy (występujące u 41% wszystkich pacjentów). Stosowanie leków w przypadku ostrego bólu głowy było dozwolone podczas badania. Dane demograficzne i wyjściowe parametry choroby były zrównoważone i porównywalne pomiędzy grupami badawczymi. Mediana wieku pacjentów wynosiła 43 lata, 83% stanowiły kobiety i 94% pacjentów było rasy białej. Średnia częstotliwość migren przed rozpoczęciem badania wynosiła około 18 dni z migreną na miesiąc. Łącznie u 68% pacjentów nie powiodła się przynajmniej jedna lub więcej wcześniejszych farmakoterapii profilaktycznych z powodu braku skuteczności lub słabej tolerancji, a 49% pacjentów doświadczyło niepowodzenia dwóch lub więcej wcześniejszych farmakoterapii profilaktycznych z powodu braku skuteczności lub słabej tolerancji.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Łącznie badanie ukończyło 366 (96%) pacjentów z grupy erenumabu i 265 (93%) pacjentów z grupy placebo (tj. dokonano u nich oceny w tygodniu 12.). Zmniejszenie średniej liczby dni z migreną na miesiąc względem placebo obserwowano w analizie miesięcznej od miesiąca 1., a w dalszych analizach cotygodniowych początek działania erenumabu był widoczny od pierwszego tygodnia podawania leku. Rycina 1 Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc od wartości wyjściowych w miarę upływu czasu w badaniu 1. (z uwzględnieniem pierwszorzędowego punktu końcowego w miesiącu 3)

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Change in Monthly Migraine Days = Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc Tabela 2 Zmiana parametrów skuteczności i rezultatów leczenia zgłaszanych przez pacjentów po 12 tygodniach względem wartości wyjściowych w badaniu 1

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 187)	Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 188)	Placebo (n = 281)	Różnica między grupami leczenia(95% CI)	Wartość p
Parametry skuteczności
Średnia zmiana MMD(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-6,6(-7,5; -5,8)17,8 (4,7)	-6,6(-7,5;-5,8)17,9 (4,4)	-4,2(-4,9; -3,5)18,2 (4,7)	Oba -2,5(-3,5; -1,4)	Oba<0,001
Pacjenci z odpowiedzią≥50% MMDOdsetek [%]	41,2%	39,9%	23,5%		Oba<0,001 a,d
Pacjenci z odpowiedzią≥75% MMDOdsetek [%]	20,9%	17,0%	7,8%		n/a b
Liczba dni w miesiącu z użyciem leków przeciwmigrenowych w trybie ostrym Średnia zmiana(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-4,1(-4,7; -3,6)9,7 (7,0)	-3,5(-4,0; -2,9)8,8 (7,2)	-1,6(-2,1; -1,11)9,5 (7,6)	70 mg:-1,9 (-2,6; -1,1)140 mg:-2,6 (-3,3; -1,8)	Oba<0,001 a
Rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów
HIT-6Średnia zmianac (95% CI)	-5,6(-6,5; -4,6)	-5,6(-6,5; -4,6)	-3,1(-3,9; -2,3)	70 mg:-2,5 (-3,7; -1,2)140 mg:-2,5 (-3,7; -1,2)	n/ab
Całkowity wynik MIDASŚrednia zmianac (95% CI)	-19,8(-25, 6; -14,0)	-19,4(-25,2; -13,6)	-7,5(-12,4; -2,7)	70 mg:-11,9 (-19,3; -4,4)140 mg:-12,2 (-19,7; -4,8)	n/ab
CI = przedział ufności; MMD = liczba dni z migreną na miesiąc; HIT-6 = Test wpływu bólu głowy (Headache Impact Test); MIDAS = Ocena niesprawności związanej z migreną (Migraine Disability Assessment); n/a = nie dotyczy.a W przypadku drugorzędowych punktów końcowych wszystkie wartości p są podane są jako nieskorygowane wartości p i są one statystycznie znamienne po dostosowaniu uwzględniającym wielokrotne porównania.b W przypadku eksploracyjnych punktów końcowych nie przedstawiono wartości p.c W przypadku HIT-6: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w ostatnich 4 tygodniach 12-tygodniowej fazy leczenia metodą podwójnie ślepej próby. W przypadku MIDAS: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w czasie 12 tygodni. Do gromadzenia danych wykorzystano okres wycofania wynoszący 3 miesiące.d Wartości p wyliczono w oparciu o iloraz szans

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na jedną lub więcej profilaktyczną farmakoterapię różnica pomiędzy grupami leczenia erenumabem w dawce 140 mg, a placebo w odniesieniu do redukcji MMD wyniosła -3,33 dnia (95% CI: -4,6; -2,1) a pomiędzy erenumabem w dawce 70 mg i placebo -2,5 dnia (95% CI: -3,8; -1,2). U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na dwie lub więcej profilaktycznych farmakoterapii różnica pomiędzy grupami leczenia 140 mg a placebo wyniosła -4,3 dnia (95% CI: -5,8; -2,8) a pomiędzy 70 mg i placebo -2,7 dnia (95% CI: -4,2; -1,2). Wśród pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na jedną lub więcej profilaktyczną farmakoterapię, w grupie otrzymującej erenumab odnotowano większy odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% redukcję MMD w porównaniu z placebo (40,8% dla dawki 140 mg, 34,7% dla dawki 70 mg w porównaniu z 17,3% dla placebo), przy ilorazie szans wynoszącym 3,3 (95% CI: 2,0; 5,5) dla 140 mg i 2,6 (95% CI: 1,6; 4,5) dla 70 mg.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na dwie lub więcej profilaktycznych farmakoterapii, odsetek wyniósł 41,3% dla 140 mg i 35,6% dla 70 mg w porównaniu z 14,2% dla placebo, przy ilorazie szans wynoszącym odpowiednio 4,2 (95% CI: 2,2; 7,9) i 3,5 (95% CI: 1,8; 6,6). Około 41% pacjentów w badaniu nadużywało leków. Różnica pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 140 mg a placebo oraz pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 70 mg a placebo w odniesieniu do redukcji MMD u tych pacjentów wyniosła -3,1 dnia (95% CI: -4,8;-1,4) =w obydwu przypadkach, a w odniesieniu do redukcji dni z ostrym użyciem leków przeciwmigrenowych wyniosła ona -2,8 (95% CI: -4,2; -1,4) dla 140 mg i -3,3 (95% CI: -4,7; -1,9) dla 70 mg. W grupie otrzymującej erenumab odnotowano większy odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% redukcję MMD w porównaniu z placebo (34,6% dla grupy otrzymującej dawkę 140 mg, 36,4% dla grupy otrzymującej dawkę 70 mg w porównaniu z 17,7% dla grupy placebo), przy ilorazie szans wynoszącym odpowiednio 2,5 (95% CI: 1,3; 4,94) i 2,7 (95% CI: 1,4; 5,2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność utrzymywała się aż do 1 roku w otwartym wydłużonym badaniu 1, w którym pacjenci otrzymywali 70 mg i/lub 140 mg erenumabu. 74,1% pacjentów ukończyło 52-tygodniowe badanie rozszerzone. Dla obydwu dawek, po 52 tygodniach obserwowano zmniejszenie o 9,3 MMD w porównaniu z podstawowym badaniem wyjściowym. 59% pacjentów ukończyło badanie osiągając 50% odpowiedź w ostatnim miesiącu badania. Migrena epizodyczna Badanie 2 Erenumab był oceniany w profilaktyce migreny epizodycznej w randomizowanym, wieloośrodkowym, 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z migreną z aurą lub bez (4-14 dni z migreną na miesiąc). 955 pacjentów zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1:1 do grupy otrzymującej 140 mg (n = 319) lub 70 mg (n = 317) erenumabu lub placebo (n = 319). Pacjentom wolno było używać doraźnego leczenia przeciw bólom głowy podczas badania.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Dane demograficzne i wyjściowe parametry choroby były zrównoważone i porównywalne pomiędzy grupami badawczymi. Mediana wieku pacjentów wynosiła 42 lata, 85% stanowiły kobiety i 89% pacjentów było rasy białej. Średnia częstotliwość migren przed rozpoczęciem badania wynosiła około 8 dni z migreną na miesiąc. Ogólnie, 39% pacjentów nie odpowiedziało na jedną lub więcej wcześniejszą profilaktyczną farmakoterapię z powodu braku skuteczności lub słabej tolerancji. Łącznie fazę leczenia metodą podwójnie ślepej próby ukończyło 294 (92%) pacjentów z grupy otrzymującej 140 mg, 287 (91%) pacjentów z grupy otrzymującej 70 mg, i 284 pacjentów (89%) z grupy placebo. U pacjentów leczonych erenumabem wystąpiło klinicznie istotne i statystycznie znamienne zmniejszenie częstości dni z migreną od miesiąca 4. do miesiąca 6. względem stanu wyjściowego (Rycina 2) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Różnice względem placebo były obserwowane począwszy od miesiąca 1.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 2 Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc względem stanu wyjściowego w miarę upływu czasu w badaniu 2 (z uwzględnieniem pierwszorzędowego punktu końcowego w miesiącach 4, 5 i 6)

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Change in Monthly Migraine Days = Zmiana w liczbie dni z migreną na miesiąc Tabela 3 Zmiana parametrów skuteczności i rezultatów leczenia zgłaszanych przez pacjentów względem stanu wyjściowego w tygodniach 13-24 w badaniu 2

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

	Aimovig (erenumab) 140 mg(n = 318)	Aimovig (erenumab) 70 mg(n = 312)	Placebo(n = 316)	Różnica pomiędzy grupami leczenia / (95% CI)	Wartość p
Parametry skuteczności
Średnia zmiana MMD(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-3,7(-4,0; -3,3)8,3 (2,5)	-3,2(-3,6, -2,9)8,3 (2,5)	-1,8(-2,2; -1,5)8,2 (2,5)	70 mg: -1,4 (-1,9: -0,9)140 mg: -1,9 (-2,3; -1,4)	Oba<0,001a
Pacjenci z odpowiedzią≥50% MMDOdsetek [%]	50,0%	43,3%	26,6%		Oba<0,001a,d
Pacjenci z odpowiedzią≥75% MMDOdsetek [%]	22,0%	20,8%	7,9%	n/a	n/ab
Liczba dni w miesiącu z użyciem leków przeciwmigrenowych w trybie ostrym Średnia zmiana(95% CI)Wartość wyjściowa (SD)	-1,6(-1,8; -1,4)3,4 (3,5)	-1,1(-1,3; -0,9)3,2 (3,4)	-0,2(-0,4; 0,0)3,4 (3,4)	70 mg: -0,9 (-1,2; -0,6)140 mg: -1,4 (-1,7; -1,1)	Oba<0,001a
Rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów
HIT-6Średnia zmianac (95% CI)	-6,9(-7,6; -6,3)	-6,7(-7,4; -6,0)	-4,6(-5,3; -4,0)	70 mg: -2,1 (-3,0; -1,1)140 mg: -2,3 (-3,2; -1,3)	n/ab
MIDAS(zmodyfikowany) – wynik całkowity Średnia zmianac(95% CI)	-7,5(-8,3; -6,6)	-6,7(-7,6; -5,9)	-4,6(-5,5; -3,8)	70 mg: -2,1 (-3,3; -0,9)140 mg: -2,8 (-4,0; -1,7)	n/ab
CI = przedział ufności; MMD = liczba dni z migreną na miesiąc; HIT-6 = Test wpływu bólu głowy (Headache Impact Test); MIDAS = Ocena niesprawności związanej z migreną (Migraine Disability Assessment); n/a = nie dotyczy.a W przypadku drugorzędowych punktów końcowych wszystkie wartości p są zgłaszane jako nieskorygowane wartości p i są statystycznie znamienne po dostosowaniu uwzględniającym wielokrotne porównaniab W przypadku eksploracyjnych punktów końcowych wartość p nie została przedstawiona.c W przypadku HIT-6: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w ostatnich 4 tygodniach 12-tygodniowej fazy leczenia metodą podwójnie ślepej próby. W przypadku MIDAS: Zmianę i zmniejszenie wyniku względem stanu wyjściowego oceniano w czasie 24 tygodni. Do gromadzenia danych wykorzystano okres wycofania wynoszący 1 miesiąc.d wartości p wyliczone w oparciu o iloraz szans.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, którzy nie odpowiedzieli na jedną lub więcej profilaktyczną farmakoterapię różnica pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 140 mg a placebo w odniesieniu do redukcji MMD wyniosła -2,5 (95% CI: -3,4; -1,7) a pomiędzy grupą przyjmującą erenumab w dawce 70 mg i placebo -2,0 (95% CI: -2,8; -1,2). W grupie otrzymującej erenumab odnotowano większy odsetek pacjentów, którzy uzyskali przynajmniej 50% redukcję MMD w porównaniu z placebo (39,7% w grupie dawki 140 mg i 38,6% w grupie dawki 70 mg, przy ilorazie szans wynoszącym odpowiednio 3,1 [95% CI: 1,7; 5,5] i 2,9 [95% CI: 1,6; 5,3]). Skuteczność utrzymywała się do 1 roku w aktywnej, re-randomizowanej części badania 2. Pacjenci byli re-randomizowani w aktywnej fazie leczenia (ATP) do grup stosujących 70 mg lub 140 mg erenumabu. 79,8% ukończyło badanie trwające 52 tygodnie.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Redukcja ilości dni z migreną na miesiąc od wartości wyjściowych do 52 tygodnia wynosiła -4,22 w grupie stosującej 70 mg w ATP i -4,64 dnia w grupie stosującej 140 mg w ATP. W 52 tygodniu, odsetek pacjentów, którzy osiągnęli ≥50% redukcję MMD od wartości wyjściowych wynosił 61,0% w grupie stosującej 70 mg w ATP i 64,9% w grupie stosującej 140 mg w ATP. Badania długotrwałe Po zakończeniu fazy badania kontrolowanego placebo, w fazie otwartej badania do 5 lat leczenie kontynuowało 383 pacjentów początkowo otrzymując erenumab w dawce 70 mg (mediana ekspozycji: 2,0 lata), z czego 250 pacjentów zwiększyło dawkę do 140 mg (mediana ekspozycji: 2,7 lat). Leczenie 5-letnie w fazie otwartej badania ukończyło 214 pacjentów. Spośród 383 pacjentów 168 (43,9%) przerwało leczenie, a najczęstszymi przyczynami były: decyzja pacjenta (84 pacjentów; 21,9%), zdarzenia niepożądane (19 pacjentów; 5,0%), zaprzestanie kontynuacji leczenia (14 pacjentów; 3,7%) i brak skuteczności (12 pacjentów; 3,1%).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki wskazują, że skuteczność leczenia erenumabem utrzymywała się do 5 lat w fazie otwartej badania. Badanie 3: Badanie z udziałem pacjentów, u których wcześniejsze 2 do 4 farmakoterapie w ramach profilaktyki migreny były nieskuteczne lub nieodpowiednie 246 dorosłych pacjentów z migreną epizodyczną zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej erenumab w dawce 140 mg (n = 121) lub placebo (n = 125) przez 12 tygodni. Z analizy pierwotnej wykluczono trzech pacjentów (erenumab: 2, placebo: 1), ponieważ nie otrzymali oni badanego leczenia. W ostatnich 4 tygodniach leczenia prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby 30,3% (36/119) pacjentów z grupy leczonej erenumabem uzyskało co najmniej 50% redukcję MMD względem wartości wyjściowej w porównaniu z 13,7% (17/124) w grupie placebo (p = 0,002).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie 4: Badanie oceniające tolerancję (pierwszorzędowy punkt końcowy) i skuteczność w porównaniu z topiramatem 777 dorosłych pacjentów z migreną epizodyczną lub przewlekłą zostało losowo przydzielonych w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej erenumab (w dawce 70 mg lub 140 mg, n = 389) lub topiramat w dawce 50 do 100 mg (n = 388) przez 24 tygodnie (faza leczenia metodą podwójnie ślepej próby). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności zostały ujęte zbiorczo dla pacjentów otrzymujących erenumab w dawce 70 mg i 140 mg i porównane z analogicznymi danymi dotyczącymi pacjentów otrzymujących topiramat. Erenumab wykazywał lepszą tolerancję w porównaniu z topiramatem, co stwierdzono na podstawie odsetka zakończenia leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych (erenumab: 10,5%, topiramat: 38,9%; p <0,001; pierwszorzędowy punkt końcowy).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakodynamiczne

Ponadto, 55,4% pacjentów z grupy leczonej erenumabem uzyskało co najmniej 50% redukcję MMD względem wartości wyjściowej w ciągu ostatnich 3 miesięcy badania w porównaniu z 31,2% w grupie otrzymującej topiramat (p <0,001). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Aimovig w profilaktyce migrenowych bólów głowy w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Erenumab wykazuje kinetykę nieliniową w wyniku wiązania z receptorem CGRP-R. Jednak w terapeutycznie istotnych dawkach farmakokinetyka erenumabu po podaniu podskórnym raz na 4 tygodnie jest głównie liniowa z uwagi na wysycenie wiązania z CGRP-R. Po podskórnym podaniu dawki 140 mg raz w miesiącu i dawki 70 mg raz w miesiącu zdrowym ochotnikom średnia C max (odchylenie standardowe [SD]) wyniosła odpowiednio 15,8 (4,8) µg/ml i 6,1 (2,1) µg/ml, a średnia AUC last (SD) wyniosła odpowiednio 505 (139) dni*µg/ml i 159 (58) dni*µg/ml. Obserwowano mniej niż 2-krotną kumulację najmniejszych stężeń w surowicy po podskórnym podawaniu dawek 140 mg co 4 tygodnie, a najmniejsze stężenia w surowicy były zbliżone do stanu stacjonarnego po upływie 12 tygodni podawania. Wchłanianie Po podaniu pojedynczej dawki podskórnej 140 mg lub 70 mg erenumabu zdrowym osobom dorosłym mediana największego stężenia w surowicy została osiągnięta po 4 do 6 dniach, a szacunkowa bezwzględna dostępność biologiczna wyniosła 82%.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 140 mg średnia (SD) objętość dystrybucji w końcowej fazie eliminacji (Vz) została oszacowana na 3,86 (0,77) l. Metabolizm/Eliminacja Obserwowano dwie fazy eliminacji erenumabu. W małych stężeniach eliminacja zachodzi głównie przez wysycalne wiązanie z receptorem docelowym (CGRP-R), natomiast przy większych stężeniach eliminacja erenumabu zachodzi głównie poprzez niespecyficzną proteolizę. Przez cały czas podawania erenumab jest eliminowany głównie za pośrednictwem nieswoistej proteolizy, a efektywny okres półtrwania wynosi 28 dni. Szczególne populacje pacjentów Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m 2 pc.) nie byli badani. Analiza farmakokinetyki populacyjnej obejmująca zintegrowane dane pochodzące z badań klinicznych z produktem leczniczym Aimovig nie wykazała różnicy w farmakokinetyce erenumabu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Właściwości farmakokinetyczne

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Erenumab, będący ludzkim przeciwciałem monoklonalnym nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, a klirens wątrobowy nie jest głównym szlakiem usuwania erenumabu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań rakotwórczego działania erenumabu. Erenumab nie jest aktywny farmakologicznie u gryzoni. Wykazuje aktywność biologiczną u małp cynomolgus, ale ten gatunek nie stanowi odpowiedniego modelu oceny ryzyka rakotwórczego. Potencjalnie mutagenne działanie erenumabu nie było oceniane; jednak nie należy spodziewać się, by przeciwciała monoklonalne wywoływały zmiany w DNA lub chromosomach. W badaniach toksyczności przewlekłej nie występowały żadne działania niepożądane u dojrzałych płciowo małp, którym podskórnie podawano dawki do 150 mg/kg mc.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dwa razy w tygodniu przez okres do 6 miesięcy przy ekspozycji układowej do 123-krotnie i 246-krotnie większej niż ekspozycja układowa dla dawki klinicznej wynoszącej odpowiednio 140 mg i 70 mg podawanej co 4 tygodnie, na podstawie AUC w surowicy. Nie stwierdzono również niepożądanego wpływu na zastępcze markery płodności (patologiczne zmiany anatomiczne lub histopatologiczne w narządach rozrodczych) w tych badaniach. W badaniu zdolności rozrodczych małp cynomolgus nie stwierdzono wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu lub rozwój pourodzeniowy (do wieku 6 miesięcy), gdy erenumab był podawany przez całą ciążę przy ekspozycji na poziomie w przybliżeniu 17-krotnie i 34-krotnie większym niż ekspozycja uzyskiwana u pacjentów otrzymujących erenumab według schematu dawkowania odpowiednio 140 mg i 70 mg co 4 tygodnie, na podstawie AUC.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Oznaczalne stężenia erenumabu w surowicy były obserwowane u potomstwa małp przy urodzeniu, co potwierdza, że erenumab, podobnie jak inne przeciwciała klasy IgG, przenika przez łożysko.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Sacharoza Polisorbat 80 Sodu wodorotlenek (w celu dostosowania pH) Kwas octowy lodowaty Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie mieszać tego produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, ponieważ nie wykonywano badań dotyczących zgodności. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Ampułko-strzykawka Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać ampułko-strzykawki w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem. Po wyjęciu z lodówki Aimovig musi być zużyty w ciągu 7 dni, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) lub wyrzucony. Produkt przechowywany w wyższej temperaturze lub przez dłuższy czas należy zniszczyć. Wstrzykiwacz Przechowywać w lodówce (2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać wstrzykiwacz w opakowaniu zewnętrznym w celu ochrony przed światłem.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Po wyjęciu z lodówki Aimovig musi być zużyty w ciągu 7 dni, jeśli jest przechowywany w temperaturze pokojowej (do 25°C) lub wyrzucony. Produkt przechowywany w wyższej temperaturze lub przez dłuższy czas należy zniszczyć. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Ampułko-strzykawka Aimovig jest dostępny w ampułko-strzykawce (1 ml, szkło typu I) wyposażonej w igłę ze stali nierdzewnej i osłonkę igły (kauczuk zawierający lateks). Aimovig jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 ampułko-strzykawkę. Wstrzykiwacz Aimovig jest dostępny we wstrzykiwaczu (1 ml, szkło typu I) wyposażonym w igłę ze stali nierdzewnej i osłonkę igły (kauczuk zawierający lateks). Aimovig jest dostępny w opakowaniach zawierających 1 wstrzykiwacz oraz w opakowaniach zbiorczych zawierających 3 (3x1) wstrzykiwacze. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Przed podaniem roztwór należy uważnie obejrzeć. Roztwór nie może być zastosowany, jeśli jest on mętny, wyraźnie żółty bądź zawiera płatki lub cząstki. Ampułko-strzykawka Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia ampułko-strzykawkę należy odstawić na co najmniej 30 minut w temperaturze pokojowej (do 25°C) przed wykonaniem wstrzyknięcia. Należy także chronić ją przed bezpośrednim działaniem światła słonecznego. Należy wstrzyknąć całą zawartość ampułko-strzykawki. Strzykawki nie należy ogrzewać za pomocą źródeł ciepła, takich jak gorąca woda lub mikrofalówka i nie wolno nią wstrząsać. Wstrzykiwacz Aby uniknąć dyskomfortu w miejscu wstrzyknięcia wstrzykiwacz należy odstawić na co najmniej 30 minut w temperaturze pokojowej (do 25°C) przed wykonaniem wstrzyknięcia. Należy także chronić go przed bezpośrednim działaniem światła słonecznego.

CHPL leku Aimovig, roztwór do wstrzykiwań, 140 mg/ml

Dane farmaceutyczne

Należy wstrzyknąć całą zawartość wstrzykiwacza. Wstrzykiwacza nie należy ogrzewać za pomocą źródeł ciepła, takich jak gorąca woda lub mikrofalówka i nie wolno nimi wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Emgality 120 mg roztwór do wstrzykiwań we wstrzykiwaczu półautomatycznym napełnionym 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każdy wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony zawiera 120 mg galkanezumabu w 1 ml roztworu. Galkanezumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym wytwarzanym w linii komórkowej jajnika chomika chińskiego. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Roztwór do wstrzykiwań (wstrzyknięcie). Roztwór jest przejrzysty, bezbarwny lub jasnożółty.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt Emgality jest wskazany do stosowania w profilaktyce migreny u dorosłych, u których migrenowe bóle głowy występują co najmniej przez 4 dni w miesiącu.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie powinien rozpoczynać lekarz mający doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu migreny. Dawkowanie Zalecana dawka to 120 mg galkanezumabu, podawana we wstrzyknięciu podskórnym raz w miesiącu. Początkowa dawka nasycającą wynosi 240 mg. Pacjentów należy poinstruować, aby pominiętą dawkę wstrzyknęli możliwie najszybciej, a następnie powrócili do dawkowania raz w miesiącu. Korzyści leczenia należy ocenić w ciągu 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Decyzję dotyczącą kontynuacji leczenia należy podjąć indywidualnie dla każdego pacjenta. Następnie zaleca się regularnie oceniać potrzebę kontynuacji leczenia. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat) Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u osób w wieku ≥65 lat. Modyfikacja dawki nie jest wymagana, ponieważ wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę galkanezumabu.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dawkowanie

Zaburzenia czynności nerek/zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek lub zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2). Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności galkanezumabu u dzieci w wieku od 6 do 18 lat. Dane nie są dostępne. Nie ma odpowiedniego zastosowania galkanezumabu u dzieci w wieku poniżej 6 lat w profilaktyce migreny. Sposób podawania Podanie podskórne. Pacjent może samodzielnie wykonywać wstrzyknięcia galkanezumabu, przestrzegając instrukcji użycia. Galkanezumab należy wstrzykiwać podskórnie w powłoki jamy brzusznej, udo, tylną powierzchnię górnej części ramienia lub w okolicy pośladków. Po odpowiednim przeszkoleniu pacjenci mogą samodzielnie wstrzykiwać galkanezumab, jeśli lekarz uzna to za stosowne. Szczegółowa instrukcja podawania produktu znajduje się ulotce dołączonej do opakowania.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Identyfikacja produktów W celu poprawy identyfikacji biologicznych produktów leczniczych należy wyraźnie zapisać nazwę i numer serii podanego produktu. Ryzyko sercowo-naczyniowe Z badań klinicznych wykluczono pacjentów z pewnymi ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego (patrz punkt 5.1). Nie ma dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa stsowania produktu u tych pacjentów. Ciężka nadwrażliwość Zgłaszano ciężkie reakcje nadwrażliwości obejmujące przypadki anafilaksji, obrzęku naczynioruchowego i pokrzywki (patrz punkt 4.8). Ciężkie reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić w pierwszym dniu po podaniu galkanezumabu, chociaż zgłaszano również takie przypadki, które rozwinęły się z opóźnieniem (po upływie 1 dnia do 4 tygodni po podaniu). Niekiedy reakcje nadwrażliwości utrzymywały się dłużej.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Specjalne środki ostrozności

W razie wystąpienia ciężkiej reakcji nadwrażliwości należy niezwłocznie przerwać stosowanie galkanezumabu i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz punkt 4.3). Pacjentów należy poinformować o możliwości wystąpienia opóźnionej reakcji nadwrażliwości i poinstruować, aby skontaktowali się z lekarzem. Substancje pomocnicze Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na dawkę 120 mg, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Na podstawie właściwości galkanezumabu nie przewiduje się interakcji farmakokinetycznych.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Liczba danych dotyczących stosowania galkanezumabu u kobiet w ciąży jest ograniczona. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na rozrodczość (patrz punkt 5.3). Wiadomo, że ludzka immunoglobulina (IgG) przechodzi przez barierę łożyskową. Jako środek ostrożności, najlepiej unikać stosowania galkanezumabu w czasie ciąży. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy galkanezumab przenika do mleka ludzkiego. Wiadomo natomiast, że ludzka IgG jest wydzielana do pokarmu kobiecego w ciągu pierwszych dni po porodzie, ale wkrótce po tym jej wydzielanie się zmniejsza, a stężenie jest niskie. Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt karmionych piersią w tym krótkim okresie. Później stosowanie galkanezumabu w okresie karmienia piersią można rozważyć tylko, gdy jest to konieczne ze względów klinicznych. Płodność Nie oceniano wpływu galkanezumabu na płodność u ludzi.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Badania płodności u zwierząt nie wykazują szkodliwego wpływu na płodność osobników płci męskiej ani żeńskiej (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Galkanezumab może wywierać niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Po podaniu galkanezumabu mogą wystąpić zawroty głowy (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa W badaniach wspierających proces dopuszczenia do obrotu galkanezumabu dotyczących profilaktyki migreny galkanezumab przyjmowało ponad 2500 pacjentów. W badaniu fazy 3. prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, galkanezumab przyjmowało ponad 1400 pacjentów. 279 pacjentów stosowało lek przez 12 miesięcy. Niepożądane działania zgłaszane po zastosowaniu produktu w dawce 120 mg i 240 mg w badaniach klinicznych dotyczących migreny to: ból w miejscu wstrzyknięcia (10,1%/11,6%), odczyny w miejscu wstrzyknięcia (9,9%/14,5%), zawroty głowy (0,7%/1,2%), zaparcie (1,0%/1,5%), świąd (0,7%/1,2%) i pokrzywka (0,3%/0,1%). Większość reakcji miało nasilenie łagodne lub umiarkowane. W tych badaniach z powodu działań niepożądanych z leczenia zrezygnowało mniej niż 2,5% pacjentów. Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Tabela 1.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Wykaz działań niepożądanych występujących w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu Przybliżona częstość występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1000 do <1/100), rzadko (≥1/10000 do <1/1000).

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Bardzo często	Często	Niezbyt często	Rzadko
Zaburzenia układu immunologicznego				Anafilaksja Obrzęk naczynioruchowy
Zaburzenia uchai błędnika		Zawrotygłowy
Zaburzenia żołądkai jelit		Zaparcia
Zaburzenia skóryi tkanki podskórnej		Świąd Wysypka	Pokrzywka
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Ból w miejscu wstrzyknięcia Odczyny w miejscuwstrzyknięciaa

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

a Najczęściej zgłaszane reakcje ( ≥ 1%): odczyn w miejscu wstrzyknięcia, rumień w miejscu wstrzyknięcia, świąd w miejscu wstrzyknięcia, siniak w miejscu wstrzyknięcia, obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Opis wybranych działań niepożądanych Ból lub odczyny w miejscu wstrzyknięcia Większość reakcji związanych z miejscem wstrzyknięcia miała łagodne lub umiarkowane nasilenie, a z powodu wystąpienia odczynu w miejscu wstrzyknięcia zrezygnowało z leczenia mniej niż 0,5% pacjentów otrzymujących galkanezumab w badaniach fazy 3. Większość przypadków odczynu w miejscu wstrzyknięcia zgłaszano w 1 dniu po iniekcji, a dolegliwości ustępowały średnio w ciągu 5 dni. U 86% pacjentów zgłaszających ból w miejscu wstrzyknięcia reakcja ta wystąpiła w ciągu 1 godziny po iniekcji i ustąpiła średnio w ciągu 1 dnia. U jednego procenta pacjentów otrzymujących galkanezumab podczas badań fazy 3. wystąpił silny ból w miejscu wstrzyknięcia.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Pokrzywka Chociaż pokrzywka występowała niezbyt często, w badaniach klinicznych z zastosowaniem galkanezumabu zgłaszano ciężkie przypadki pokrzywki. Immunogenność W badaniach klinicznych częstość przypadków wytworzenia przeciwciał przeciwlekowych w fazie leczenia metodą podwójnie ślepej próby wynosiła 4,8% u pacjentów otrzymujących galkanezumab raz w miesiącu (u wszystkich poza jednym pacjentem wykazano działanie neutralizujące w testach in vitro ). W okresie 12 miesięcy leczenia przeciwciała przeciwlekowe pojawiły się u maksymalnie 12,5% pacjentów leczonych galkanezumabem. W większości przypadków miano przeciwciał było niskie, a w testach in vitro wykazano działanie neutralizujące. Jednak obecność przeciwciał przeciwlekowych nie wpłynęła na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo stosowania galkanezumabu. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Działania niepożądane

Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie U ludzi podawano podskórnie dawki dochodzące do 600 mg i nie odnotowano objawów toksyczności wymagających zmniejszenia dawki. W razie przedawkowania zaleca się obserwację pacjenta pod kątem występowania przedmiotowych lub podmiotowych objawów działań niepożądanych oraz niezwłoczne rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe, antagoniści peptydu związanego z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide, CGRP), kod ATC: N02CD02 Mechanizm działania Galkanezumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym należącym do klasy IgG4, które wiąże się z peptydem związanym z genem kalcytoniny (ang. calcitonin gene-related peptide, CGRP), przez co uniemożliwia jego biologiczne działanie. Zwiększone stężenia CGRP we krwi kojarzone są z napadami migreny. Galkanezumab wiąże się z CGRP z wysokim powinowactwem (K D = 31 pM) i wysoką swoistością (>10 000-krotnie większą w porównaniu z podobnymi peptydami - adrenomeduliną, amyliną, kalcytoniną i intermedyną). Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Skuteczność i bezpieczeństwo galkanezumabu oceniano w 3 randomizowanych badaniach fazy 3., prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo z udziałem dorosłych pacjentów (N = 2886).

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Do 2 badań dotyczących migreny epizodycznej (EVOLVE-1 i EVOLVE-2) włączono pacjentów spełniających określone w Międzynarodowej Klasyfikacji Bólów Głowy (ang. International Classification of Headache Disorders, ICHD) kryteria diagnostyczne migreny z aurą lub bez aury, u których migrenowe bóle głowy występowały przez 4-14 dni w miesiącu. Do badania dotyczącego migreny przewlekłej (REGAIN) włączono pacjentów spełniających kryteria ICHD dla migreny przewlekłej, u których przez ≥15 dni w miesiącu występowały bóle głowy i przynajmniej 8 z nich miało cechy migreny. Z badań klinicznych galkanezumabu wykluczono pacjentów z przebytymi niedawno ostrymi incydentami sercowo-naczyniowymi (w tym po zawale mięśnia sercowego, z niestabilną dławicą piersiową, po operacji pomostowania tętnic wieńcowych [CABG], po udarze mózgu, z zakrzepicą żył głębokich [DVT]) i (lub) osoby, u których stwierdzono poważne ryzyko sercowo-naczyniowe. Z badania wykluczono również pacjentów w wieku >65 lat.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali placebo, galkanezumab w dawce 120 mg na miesiąc (z początkową dawką nasycającą w pierwszym miesiącu wynoszącą 240 mg) lub galkanezumab w dawce 240 mg na miesiąc i mogli stosować lek doraźnie w razie napadu migreny. W tych 3 badaniach uczestniczyły głównie kobiety (>83%), w wieku średnio 41 lat, chorujące na migrenę średnio od 20 do 21 lat. U około jednej trzeciej pacjentów uczestniczących w tych badaniach stwierdzono niepowodzenie (brak skuteczności) przynajmniej 1 wcześniejszego leczenia profilaktycznego migreny, a u około 16% pacjentów stwierdzono niepowodzenie przynajmniej 2 wcześniejszych terapii stosowanych w ramach profilaktyki migreny. We wszystkich 3 badaniach pierwszorzędowym parametrem oceny skuteczności była średnia zmiana liczby dni z migrenowymi bólami głowy (MHD, ang. migraine headache days ) w miesiącu w stosunku do liczby wyjściowej.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi na leczenie to średni odsetek pacjentów spełniających określone wymagania dotyczące progowej miesięcznej liczby dni z migrenowymi bólami głowy (≥50%, ≥75% i 100%) w całym okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby. Wpływ migreny na funkcjonowanie oceniano na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznych (ang. Role Function-Restrictive) kwestionariusza oceny jakości życia właściwego dla migreny (ang. Migraine-Specific Quality of Life Questionnaire, MSQ) w wersji 2.1 oraz przy użyciu kwestionariusza MIDAS (ang. Migraine Disability Assessment , MIDAS). Kwestionariusz MSQ służy do oceny wpływu migreny na pracę lub wykonywanie codziennych czynności, relacje z rodziną i znajomymi, czas wolny, produktywność, koncentrację, energię i zmęczenie.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyniki zawierają się w przedziale od 0 do 100, przy czym wyższy wynik oznacza mniejsze zaburzenie, to znaczy mniej ograniczeń dotyczących możliwości wykonywania codziennych czynności. W przypadku kwestionariusza MIDAS wyższy wynik oznacza większe upośledzenie. Wyjściowy wynik oceny upośledzenia sprawności z powodu migreny odzwierciedlał ciężką, związaną z migreną, niesprawność pacjentów w badaniach EVOLVE-1 i EVOLVE-2 (średnio 33,1) oraz bardzo ciężką niesprawność pacjentów (średnio 67,2) w badaniu REGAIN. Migrena epizodyczna Badania EVOLVE-1 i EVOLVE-2 obejmowały trwający 6 miesięcy okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo. Fazę leczenia metodą podwójnie ślepej próby ukończyło od 82,8% do 87,7% pacjentów otrzymujących galkanezumab. W grupach leczonych galkanezumabem podawanym w dawce 120 mg i 240 mg wykazano statystycznie istotną i znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do stanu wyjściowego w porównaniu z placebo, ocenianą jako średnią zmianę liczby dni w miesiącu z migrenowymi bólami głowy (patrz Tabela 2).

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, u pacjentów leczonych galkanezumabem przyjmujących doraźnie lek przeciwmigrenowy, odsetek odpowiedzi na leczenie był większy a średnia miesięczna liczba dni z migrenowymi bólami głowy była mniejsza. Poprawa funkcjonowania (oceniana na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznych kwestionariusza MSQ) była od pierwszego miesiąca większa w grupie pacjentów leczonych galkanezumabem niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Istotną klinicznie poprawę funkcjonowania wykazano u większej liczby pacjentów leczonych galkanezumabem (odsetek osób odpowiadających na leczenie ustalony na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznych kwestionariusza MSQ) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Przyjmowanie galkanezumabu wiązało się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem upośledzenia sprawności w porównaniu z placebo.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, u pacjentów leczonych galkanezumabem w dawce 120 mg lub 240 mg, średnia miesięczna liczba dni z migrenowymi bólami głowy zmniejszyła się znacząco więcej w stosunku do liczby wyjściowej w pierwszym miesiącu i we wszystkich następnych miesiącach, aż do miesiąca 6. (patrz rycina 1). Ponadto w miesiącu 1. w grupie pacjentów leczonych galkanezumabem (dawka nasycająca 240 mg) w pierwszym tygodniu i w każdym następnym tygodniu wykazano istotnie mniej dni z migrenowymi bólami głowy niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Rycina 1. Zmniejszenie z upływem czasu miesięcznej liczby dni z migrenowymi bólami głowy w badaniach EVOLVE-1 i EVOLVE-2

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2. Parametry skuteczności i rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

EVOLVE 1 – Migrena epizodyczna	EVOLVE 2 - Migrena epizodyczna
Emgality	Placebo	Emgality	Placebo
	120 mg	240 mg	120 mg	240 mg
	N=210	N=208	N=425	N=226	N=220	N=450
Parametry skuteczności a
MHD
Wartość wyjściowa	9,21	9,14	9,08	9,07	9,06	9,19
Średnia zmiana	-4,73	-4,57	-2,81	-4,29	-4,18	-2,28
różnica między schematami leczenia	-1,92	-1,76		-2,02	-1,90
CI95%	(-2,48, -1,37)	(-2,31, -1,20)		(-2,55, -1,48)	(-2,44, -1,36)
Wartość p	<0,001d	<0,001d		<0,001d	<0,001d
Pacjenci z odpowiedzią≥50% MHD
Odsetek, %	62,3	60,9	38,6	59,3	56,5	36,0
Wartość p	<0,001d	<0,001d		<0,001d	<0,001d
Pacjenci z odpowiedzią≥75% MHD
Odsetek, %	38,8	38,5	19,3	33,5	34,3	17,8
Wartość p	<0,001d	<0,001d		<0,001d	<0,001d
Pacjenci z odpowiedzią 100% MHD
Odsetek, %	15,6	14,6	6,2	11,5	13,8	5,7
Wartość p	<0,001d	<0,001d		<0,001d	<0,001d
Liczba dni z migrenowymi bólami głowy (MHD) z doraźnym użyciem leków przeciwmigrenowych
Wartość wyjściowa	7,42	7,34	7,38	7,47	7,47	7,62
Średnia zmiana	-3,96	-3,76	-2,15	-3,67	-3,63	-1,85
Różnica między schematami leczenia	-1,81	-1,61		-1,82	-1,78
CI95%	(-2,28, -1,33)	(-2,09, -1,14)		(-2,29, -1,36)	(-2,25, -1,31)
Wartość p	<0,001d	<0,001d		<0,001d	<0,001d

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów
wynik uzyskany w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznych kwestionariusza MSQb
N	189	184	377	213	210	396
Wartość wyjściowa	51,39	48,76	52,92	52,47	51,71	51.35
Średnia zmiana	32,43	32,09	24,69	28,47	27,04	19.65
Różnica między schematami leczenia	7,74	7,40		8,82	7,39
CI95%	(5,20; 10,28)	(4,83; 9,97)		(6,33; 11,31)	(4,88; 9,90)
Wartość p	<0,001d	<0,001d		<0,001d	<0,001d
Pacjenci z odpowiedzią ocenianą na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznychkwestionariusza MSQc
N	189	184	377	213	210	396
Odsetek, %	63,5	69,6	47,2	58,2	60,0	43,4
Wartość p	<0,001f	<0,001f		<0,001f	<0,001f
Całkowity wynik MIDASe
N	177	170	345	202	194	374
Wartość wyjściowa	32,93	36,09	31,84	30,87	32,75	34,25
Średnia zmiana	-21,16	-20,06	-14,87	-21,17	-20,24	-12,02
Różnica między schematami leczenia	-6,29	-5,19		-9,15	-8,22
CI95%	(-9,45; -3,13)	(-8,39; -1,98)		(-12,61; -5,69)	(-11,71; -4,72)
Wartość p	<0,001f	0,002f		<0,001f	<0,001f

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentów; CI 95% = 95% przedział ufności. a Parametry skuteczności oceniano w okresie od 1. do 6. miesiąca. b Ocena w okresie od 4. do 6. miesiąca. c Zdefiniowany jako odsetek osób, u których uzyskano poprawę średnio o ≥25 punktów w miesiącach 4-6 w przypadku migreny epizodycznej. d Istotne statystycznie po dostosowaniu uwzględniającym wielokrotne porównania. e Ocena w miesiącu 6. f Bez dostosowania uwzględniającego wielokrotne porównania. Według skumulowanych danych pochodzących z badań EVOLVE-1 i EVOLVE-2 u pacjentów, u których przynajmniej jedna terapia stosowana w ramach profilaktyki migreny się nie powiodła (brak skuteczności), różnica między schematami leczenia dotycząca zmniejszenia średniej miesięcznej liczby dni z migrenowymi bólami głowy wyniosła -2,69 dnia (p <0,001), w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 120 mg i placebo, oraz -2,78 dnia (p <0,001) w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 240 mg i placebo.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których nie powiodły się co najmniej dwie terapie stosowane w ramach profilaktyki migreny, różnica między schematami leczenia wyniosła - 2,64 dnia (p <0,001) w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 120 mg i placebo oraz - 3,04 dnia (p <0,001) w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 240 mg i placebo. Migrena przewlekła W badaniu REGAIN uwzględniono trwający 3 miesiące okres leczenia metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną otrzymującą placebo, a po nim trwające 9 miesięcy otwarte badanie przedłużające. Około 15% pacjentów stosowało jednocześnie dozwolony w protokole topiramat lub propranolol w ramach profilaktyki migreny. Fazę leczenia metodą podwójnie ślepej próby ukończyło 95,3% pacjentów otrzymujących galkanezumab. W grupach leczonych galkanezumabem podawanym w dawce 120 mg i 240 mg wykazano statystycznie istotną i znaczącą klinicznie poprawę w stosunku do stanu wyjściowego w porównaniu z placebo, wyrażoną jako średnią zmianę liczby dni w miesiącu z migrenowymi bólami głowy (MHD) (patrz Tabela 3).

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, u pacjentów leczonych galkanezumabem przyjmujących doraźnie lek przeciwmigrenowy, odsetek odpowiedzi na leczenie był większy a średnia miesięczna liczba dni z migrenowymi bólami głowy była mniejsza. Poprawa funkcjonowania (oceniana na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznych kwestionariusza MSQ) od pierwszego miesiąca była większa w grupie pacjentów leczonych galkanezumabem niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Istotną klinicznie poprawę funkcjonowania wykazano u większej liczby pacjentów leczonych galkanezumabem (odsetek osób odpowiadających na leczenie ustalony na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznych kwestionariusza MSQ) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Przyjmowanie galkanezumabu w dawce 120 mg wiązało się ze statystycznie istotnym zmniejszeniem upośledzenia sprawności w porównaniu z placebo.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo, u pacjentów leczonych galkanezumabem w dawce 120 mg lub 240 mg średnia miesięczna liczba dni z migrenowymi bólami głowy zmniejszyła się znacząco bardziej w stosunku do liczby wyjściowej w pierwszym miesiącu i we wszystkich następnych miesiącach, aż do miesiąca 3. (patrz Rycina 2). Ponadto w miesiącu 1. w grupie pacjentów leczonych galkanezumabem (dawka nasycająca 240 mg) w pierwszym tygodniu i w każdym następnym tygodniu wykazano istotnie mniej dni z migrenowymi bólami głowy niż w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Rycina 1 Zmniejszenie z upływem czasu miesięcznej liczby dni z migrenowymi bólami głowy w badaniu REGAIN

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 3. Parametry skuteczności i rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	REGAIN – migrena przewlekła
Emgality	Placebo
120 mg	240 mg
N=273	N=274	N=538
Parametry skuteczności a
MHD
Wartość wyjściowa	19.36	19,17	19,55
Średnia zmiana	-4,83	-4,62	-2,74
różnica między schematami leczenia	-2,09	-1,88
CI95%	(-2,92, -1,26)	(-2,71; -1,05)
Wartość p	<0,001c	<0,001c
Pacjenci z odpowiedzią ≥50% MHD
Odsetek, %	27,6	27,5	15,4
Wartość p	<0,001c	<0,001c
Pacjenci z odpowiedzią ≥75% MHD
Odsetek, %	7,0	8,8	4,5
Wartość p	0,031d	<0,001c
Pacjenci z odpowiedzią 100% MHD
Odsetek, %	0,7	1,3	0,5
Wartość p	>0,05d	>0,05d
Liczba dni z migrenowymi bólami głowy (MHD) z doraźnym użyciem leków przeciwmigrenowych
Wartość wyjściowa	15,12	14,49	15,51
Średnia zmiana	-4,74	-4,25	-2,23
różnica między schematami leczenia	-2,51	-2,01
CI95%	(-3,27; -1,76)	(-2,77; -1,26)
Wartość p	<0,001d	<0,001 c
Rezultaty leczenia zgłaszane przezpacjentówb
Wynik uzyskany w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania rólspołecznych kwestionariusza MSQ
N	252	253	494
Wartość wyjściowa	39,29	38,93	38,37
Średnia zmiana	21,81	23,05	16,76
różnica międzyschematami leczenia	5,06	6,29
CI95%	(2,12; 7,99)	(3,03; 9,55)
Wartość p	<0,001d	<0,001c
Pacjenci z odpowiedzią ocenianą na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwościwypełniania ról społecznych kwestionariusza MSQ
N	252	253	494
Odsetek, %	64.3	64,8	54,1
Wartość p	0,003e	0,002e

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Całkowity wynik MIDAS
N	254	258	504
Wartość wyjściowa	62,46	69,17	68,66
Średnia zmiana	-20,27	-17,02	-11,53
różnica między schematami leczenia	-8,74	-5,49
CI95%	(-16,39; -1,08)	(-13,10; 2,12)
Wartość p	0,025e	>0,05e

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N = liczba pacjentów; CI 95% = 95% przedział ufności. a Parametry skuteczności oceniano w okresie od 1. do 3. miesiąca. b Rezultaty leczenia zgłaszane przez pacjentów były oceniane po miesiącu 3. Pacjenci z odpowiedzią ocenianą na podstawie wyniku uzyskanego w części dotyczącej ograniczenia możliwości wypełniania ról społecznych kwestionariusza MSQ byłi zdefiowani jako osoby, u których uzyskano poprawę o ≥17,14 punktu po 3 miesiącach w przypadku migreny przewlekłej. c Istotne statystycznie po dostosowaniu uwzględniającym wielokrotne porównania. d Nieistotne statystycznie po dostosowaniu uwzględniającym wielokrotne porównania. e Bez dostosowania uwzględniającego wielokrotne porównania. U pacjentów, u których przynajmniej jedna terapia stosowana w ramach profilaktyki migreny się nie powiodła (brak skuteczności), różnica między schematami leczenia dotycząca zmniejszenia średniej miesięcznej liczby dni z migrenowymi bólami głowy wyniosła -3,54 dnia (p <0,001), w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 120 mg i placebo, oraz -1,37 dnia (p <0,05) w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 240 mg i placebo.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U pacjentów, u których nie powiodły się co najmniej dwie terapie stosowane w ramach profilaktyki migreny, różnica między schematami leczenia wyniosła -4,48 dnia (p <0,001), w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 120 mg i placebo, oraz -1,86 dnia (p <0,01) w przypadku stosowania galkanezumabu w dawce 240 mg i placebo. Sześćdziesiąt cztery procent pacjentów w punkcie wyjścia nadużywało doraźnego leku na ból głowy. U tych pacjentów różnica między galkanezumabem w dawce 120 mg a placebo oraz między galkanezumabem w dawce 240 mg a placebo dotycząca zmniejszenia liczby dni z migrenowymi bólami głowy wynosiła, odpowiednio, -2,53 dnia (p <0,001) i -2,26 dnia (p <0,001). Długoterminowa skuteczność Skuteczność utrzymywała się do roku w badaniu prowadzonym metodą otwartej próby, w którym pacjenci z migreną epizodyczną lub przewlekłą (i średnią wyjściową liczbą dni z migrenowymi bólami głowy wynoszącą 10,6 w miesiącu) otrzymywali galkanezumab w dawce 120 mg miesięcznie (z początkową dawką nasycającą 240 mg podaną w pierwszym miesiącu) lub galkanezumab w dawce 240 mg miesięcznie.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Okres leczenia ukończyło 77,8% pacjentów. Całkowita miesięczna liczba dni z migrenowymi bólami głowy uśredniona w fazie leczenia zmniejszyła się o 5,6 dnia w grupie leczonej dawką 120 mg i o 6,5 dnia w grupie leczonej dawką 240 mg w stosunku do liczby wyjściowej. Ponad 72% pacjentów, którzy ukończyli badanie, zgłosiło zmniejszenie liczby dni z migrenowymi bólami głowy o 50% w 12 miesiącu. Według skumulowanych danych z badań EVOLVE-1 i EVOLVE-2, co najmniej 50-procentowa odpowiedź na leczenie utrzymała się w okresie od 1. do 6. miesiąca u ponad 19% pacjentów leczonych galkanezumabem i u 8% pacjentów otrzymujących placebo (p <0,001). Badanie 3. fazy w grupie pacjentów z niepowodzeniem od 2 do 4 wcześniej stosowanych terapii zapobiegania migrenie W badaniu CONQUER, z udziałem pacjentów z epizodyczną i przewlekłą migreną, u których w ostatnich 10 latach stwierdzono niepowodzenie od 2 do 4 wcześniej stosowanych terapii profilaktyki migreny, potwierdzono główne ustalenia poprzednich badań dotyczących skuteczności leczenia migreny, tj.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakodynamiczne

stosowanie galkanezumabu powoduje średnie zmniejszenie liczby dni z migrenowymi bólami głowy w miesiącu (4,1 dnia w porównaniu z 1 dniem w grupie placebo; p<0,0001). Średnie zmniejszenie liczby dni w miesiącu z migrenowymi bólami głowy zaobserwowano również w podgrupach pacjentów z migreną epizodyczną (2,9 dnia w przypadku stosowania galkanezumabu w porównaniu z 0,3 dnia w przypadku placebo; p<0,0001) i przewlekłą migreną (5,9 dnia w przypadku stosowania galkanezumabu w porównaniu z 2,2 dnia w przypadku placebo; p<0,0001). Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań galkanezumabu w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w profilaktyce migrenowych bólów głowy (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki (PK) populacyjnej ustalono, że po podaniu dawki nasycającej wynoszącej 240 mg maksymalne stężenie galkanezumabu w surowicy (C max ) wynosiło około 30 μg/ml (współczynnik zmienności (CV) 27%), a czas upływający do momentu uzyskania C max wynosił 5 dni po podaniu dawki. Po podaniu w dawkach miesięcznych wynoszących 120 mg lub 240 mg osiągano wartość C max stanu stacjonarnego (C max, ss ) wynoszącą, odpowiednio, 28 μg/ml (CV 35%) lub 54 μg/ml (CV 31%). W przypadku stosowania galkanezumabu w dawce miesięcznej wynoszącej 120 mg wartość C max, ss osiągana jest po podaniu dawki nasycającej 240 mg. Miejsce wstrzyknięcia (okolica brzucha, udo, pośladki i ramię) nie wpływało istotnie na wchłanianie galkanezumabu. Dystrybucja Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że pozorna objętość dystrybucji galkanezumabu wynosi 7,3 l.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm Przewiduje się, że jako przeciwciało monoklonalne należące do klasy IgG4, galkanezumab będzie rozkładany do niewielkich peptydów i aminokwasów na szlakach katabolicznych w ten sam sposób, co endogenna IgG. Eliminacja Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej ustalono, że pozorny klirens galkanezumabu wynosi około 0,008 l na godzinę, a okres półtrwania galkanezumabu wynosi 27 dni. Liniowość lub nieliniowość Ekspozycja ustrojowa na galkanezumab zwiększa się proporcjonalnie do dawki. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej z uwzględnieniem dawek wahających się w zakresie od 5 do 300 mg ustalono, że tempo wchłaniania, klirens pozorny i pozorna objętość dystrybucji nie zależą od dawki. Wiek, płeć, masa ciała, rasa, przynależność etniczna Nie jest konieczna modyfikacja dawki w zależności od wieku (w przedziale od 18 do 65 lat), płci, masy ciała, rasy ani przynależności etnicznej, gdyż nie wykazano znaczącego klinicznie wpływu tych czynników na klirens pozorny i pozorną objętość dystrybucji galkanezumabu.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby Nie przeprowadzono specjalnych badań z zakresu farmakologii klinicznej dotyczących oceny wpływu zaburzeń czynności nerek i wątroby na farmakokinetykę galkanezumabu. Przeciwciało monoklonalne należące do klasy IgG wydalane jest przez nerki w niewielkich ilościach. Przeciwciała monoklonalne należące do klasy IgG usuwane są głównie w mechanizmie katabolizmu wewnątrzkomórkowego i dlatego przewiduje się, że zaburzenia czynności wątroby nie mają wpływu na klirens galkanezumabu. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej stwierdzono, że stężenie bilirubiny jak i klirens kreatyniny wyliczony wg wzoru Cockcroft-Gaulta (zakres: od 24 do 308 ml/min) nie wpływają istotnie na wartość pozornego klirensu galkanezumabu.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Dane niekliniczne wynikające z badań toksyczności po podaniu wielokrotnym przeprowadzonych u szczurów i małp makaków oraz badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa przeprowadzonych u małp makaków po narażeniu około 10- do 80-krotnie przekraczającym ekspozycję u pacjentów otrzymujących dawkę 240 mg w warunkach klinicznych nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. Nie przeprowadzono badań nieklinicznych dotyczących oceny potencjalnego działania rakotwórczego lub mutagennego galkanezumabu. Na podstawie danych z badań farmakologicznych i badań przewlekłej toksyczności galkanezumabu, a także oceny publikacji dotyczących CGRP ustalono, że nie ma dowodów wskazujących na możliwość zwiększenia ryzyka rozwoju nowotworów w wyniku długotrwałego stosowania galkanezumabu.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów, którym podawano galkanezumab (narażenie około 4- do 20-krotnie przekraczające ekspozycję u ludzi, którym podawano dawkę 240 mg), nie odnotowano wpływu na takie parametry jak: cykl rujowy, wyniki analizy nasienia ani rozrodczość i zdolność krycia. W badaniach dotyczących płodności u osobników płci męskiej, obserwowano istotne zmniejszenie masy prawego jądra po narażeniu do 4-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi, którym podawano dawkę 240 mg. W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwoju zarodka i płodu u szczurów, w 20. dniu ciąży, odnotowano zwiększenie liczby płodów i młodych osobników w miocie ze zmianami rozwojowymi w postaci skrócenia żeber oraz zmniejszenie zmian rozwojowych dotyczących średniej liczby skostniałych kręgów ogonowych po narażeniu około 20-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi, którym podawano dawkę 240 mg.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Zmiany te obserwowano przy braku toksycznego wpływu na matkę, uznano je za związane z podaniem galkanezumabu, ale nie za działania niepożądane. W badaniu dotyczącym toksycznego wpływu na rozwoju zarodka i płodu u królików, w 29. dniu ciąży, odnotowano jeden przypadek nieprawidłowej budowy czaszki u męskiego płodu, którego matka otrzymywała galkanezumab powodujący narażenie około 33-krotnie przekraczające ekspozycję u ludzi, którym podawano dawkę 240 mg. W badaniu toksykologicznym u młodych osobników, w którym szczurom podawano galkanezumab dwa razy w tygodniu od 21. do 90. dnia po urodzeniu, działania ogólnoustrojowe ograniczały się do odwracalnego, minimalnego i nie uważanego za niekorzystne zmniejszenia całkowitej zawartości substancji mineralnych w tkance kostnej i gęstości mineralnej kości po narażeniu około 50-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi, którym podawano dawkę 240 mg.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych L-histydyna Monochlorowodorek L-histydyny Polisorbat 80 Sodu chlorek Woda do wstrzykiwań 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 2 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Przechowywać w lodówce (w temperaturze 2°C – 8°C). Nie zamrażać. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Emgality można przechowywać poza lodówką maksymalnie przez 7 dni w temperaturze nieprzekraczającej 30°C. Jeśli te warunki nie zostały spełnione, wstrzykiwacz należy wyrzucić. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Strzykawka z przezroczystego szkła typu I. Strzykawka zamknięta jest w jednorazowym wstrzykiwaczu jednodawkowym. Opakowanie zawiera 1, 2 lub 3 wstrzykiwacze półautomatyczne napełnione. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Emgality, roztwór do wstrzykiwań, 120 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Instrukcja użycia Należy uważnie przestrzegać instrukcji użycia wstrzykiwacza podanej w ulotce dołączonej do opakowania. Wstrzykiwacz półautomatyczny napełniony przeznaczony jest wyłącznie do całkowitego wykorzystania. Przed podaniem produktu należy obejrzeć wstrzykiwacz. Nie należy używać produktu leczniczego Emgality, jeśli roztwór jest mętny, zmienił barwę lub zawiera cząstki stałe, albo jeśli jakakolwiek część wstrzykiwacza wydaje się uszkodzona. Nie wstrząsać. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.