Awatrombopag

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Doptelet 20 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera awatrombopag maleinianu w ilości odpowiadającej 20 mg awatrombopagu. Substancje pomocnicze o znanym działaniu Każda tabletka powlekana zawiera 120,8 mg laktozy jednowodnej. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana (tabletka). Jasnożółte, okrągłe, obustronnie wypukłe, 7,6 mm tabletki powlekane z wytłoczonym napisem „AVA” po jednej stronie i „20” po drugiej stronie.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Doptelet jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej małopłytkowości u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, którzy mają być poddani inwazyjnemu zabiegowi. Produkt leczniczy Doptelet jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłej pierwotnej małopłytkowości immunologicznej (ang. primary chronic immune thrombocytopenia, ITP) u dorosłych pacjentów opornych na inne metody leczenia (np. kortykosteroidy, immunoglobuliny).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Leczenie należy rozpocząć i prowadzić pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu chorób hematologicznych. Produkt leczniczy Doptelet należy przyjmować o tej samej porze dnia (np. rano lub wieczorem) z pokarmem, w tym również w przypadku przyjmowania dawki rzadziej niż raz na dobę. Przewlekła choroba wątroby Przed podaniem produktu leczniczego Doptelet i w dniu zabiegu należy uzyskać liczbę płytek krwi, aby zapewnić odpowiedni wzrost liczby płytek krwi, bez nieoczekiwanego wysokiego wzrostu liczby płytek krwi w populacjach pacjentów określonych w punktach 4.4 i 4.5. Zalecana dawka dobowa awatrombopagu zależy od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz Tabela 1). Dawkowanie należy rozpocząć od 10 do 13 dni przed planowanym zabiegiem. Pacjent powinien być poddany zabiegowi od 5 do 8 dni po otrzymaniu ostatniej dawki awatrombopagu. Tabela 1: Zalecana dawka dobowa awatrombopagu

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi (x109/L)	Dawka podawana raz na dobę	Czas trwania leczenia
< 40	60 mg (trzy tabletki 20 mg)	5 dni
od ≥ 40 do < 50	40 mg (dwie tabletki 20 mg)	5 dni

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Czas trwania leczenia W związku z ograniczonymi informacjami nie należy przyjmować awatrombopagu dłużej niż przez 5 dni. Pominięcie dawki Jeśli dawka produktu leczniczego została pominięta, pacjent powinien przyjąć ją jak najszybciej. Nie należy stosować jednorazowo dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Następną dawkę należy przyjąć o zwykłej porze następnego dnia. Przewlekła małopłytkowość immunologiczna Należy stosować najmniejszą dawkę produktu leczniczego Doptelet potrzebną do uzyskania i utrzymania liczby płytek krwi ≥ 50 x 10 9 /L koniecznej do zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie należy stosować awatrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek krwi ogólnie wzrastała w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania awatrombopagu i zmniejszała się w okresie 1 do 2 tygodni po zaprzestaniu leczenia. Schemat dawki początkowej Zalecana dawka początkowa produktu leczniczego Doptelet to 20 mg (1 tabletka) raz na dobę z pokarmem.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia należy oceniać liczbę płytek krwi co najmniej raz na tydzień aż do uzyskania stabilnej liczby płytek krwi w zakresie ≥ 50 x 10 9 /L i ≤ 150 x 10 9 /L. Podczas pierwszych tygodni leczenia należy monitorować liczbę płytek krwi dwa razy na tydzień u pacjentów otrzymujących awatrombopag tylko raz lub dwa razy w tygodniu. Po dostosowaniu dawki w trakcie leczenia również należy monitorować liczbę płytek krwi dwa razy na tydzień. Ze względu na potencjalne ryzyko wzrostu liczby płytek krwi powyżej 400 x 10 9 /L w ciągu pierwszych tygodni leczenia pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem wystąpienia jakichkolwiek objawów podmiotowych lub przedmiotowych nadpłytkowości. Po przywróceniu stabilnej liczby płytek krwi należy oznaczać liczbę płytek krwi co najmniej raz na miesiąc. Po zaprzestaniu stosowania awatrombopagu należy oznaczać liczbę płytek krwi raz na tydzień przez co najmniej 4 tygodnie.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dostosowanie dawki (patrz tabela 2 i tabela 3) jest oparte na odpowiedzi liczby płytek krwi. Nie należy przekraczać dawki dobowej wynoszącej 40 mg (2 tabletki). Tabela 2: Dostosowanie dawki awatrombopagu u pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi (x 109/L)	Dostosowanie dawki lub działanie
< 50 po co najmniej 2 tygodniach leczenia awatrombopagiem	i wszelkie późniejsze dostosowania dawki.
> 150 i ≤ 250	i wszelkie późniejsze dostosowania dawki.
> 250	dwóch razy w tygodniu.zmniejszyć o jeden poziom dawki zgodnie z tabelą 3 i wznowić leczenie.
< 50 po 4 tygodniach stosowania awatrombopagu 40 mg raz nadobę
> 250 po 2 tygodniach stosowania awatrombopagu 20 mg co tydzień

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

 Zwiększyć o jeden poziom dawki zgodnie z tabelą 3.  Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić skutki tego schematu  Zmniejszyć o jeden poziom dawki zgodnie z tabelą 3.  Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić skutki tego schematu  Przerwać podawanie awatrombopagu.  Zwiększyć częstość monitorowania liczby płytek krwi do  Gdy liczba płytek krwi wynosi mniej niż 100 x 10 9 /L,  Zaprzestać leczenia awatrombopagiem.  Zaprzestać leczenia awatrombopagiem. Tabela 3: Poziomy dawki awatrombopagu w celu dostosowania dawki u pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dawka≠	Poziom dawki
40 mg raz na dobę	6
40 mg trzy razy w tygodniu ORAZ 20 mg w cztery pozostałe dni każdegotygodnia	5
20 mg raz na dobę*	4
20 mg trzy razy w tygodniu	3
20 mg dwa razy w tygodniu LUB 40 mg raz w tygodniu	2
20 mg raz w tygodniu	1

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

* Schemat dawki początkowej w przypadku wszystkich pacjentów z wyjątkiem przyjmujących leki umiarkowanie lub silnie podwójnie indukujące aktywność lub umiarkowane lub silne podwójne inhibitory aktywności CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego CYP2C9. ≠ Pacjenci przyjmujący awatrombopag rzadziej niż raz na dobę powinni przyjmować lek w sposób spójny z tygodnia na tydzień. Poziom dawki 3: trzy nie następujące po sobie dni w tygodniu, np. poniedziałek, środa i piątek Poziom dawki 2: dwa nie następujące po sobie dni w tygodniu, np. poniedziałek i piątek Poziom dawki 1: ten sam dzień w każdym tygodniu, np. poniedziałek W przypadku pominięcia dawki pacjenci powinni przyjąć pominiętą dawkę awatrombopagu, jak tylko sobie o tym przypomną. Pacjenci nie powinni przyjmować dwóch dawek naraz w celu uzupełnienia pominiętej dawki i powinni przyjąć następną dawkę zgodnie z aktualnym schematem. Awatrombopag można podawać dodatkowo do innych produktów leczniczych stosowanych w leczeniu ITP.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

W razie podawania awatrombopagu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu pierwotnej ITP należy monitorować liczbę płytek krwi w celu uniknięcia liczby płytek krwi poza zalecanym zakresem i określenia, czy należy zmniejszyć dawkę któregokolwiek z leków. Zaprzestanie leczenia Należy zaprzestać leczenia awatrombopagiem, jeśli liczba płytek krwi nie zwiększy się do ≥ 50 x 10 9 /L po 4 tygodniach podawania maksymalnej dawki 40 mg raz na dobę. Należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Doptelet, jeśli liczba płytek krwi jest większa niż 250 x 10 9 /L po 2 tygodniach podawania dawki 20 mg raz w tygodniu. Zalecane dawkowanie w przypadku jednoczesnego stosowania leków umiarkowanie lub silnie podwójnie indukujących aktywność lub umiarkowanych lub silnych podwójnych inhibitorów aktywności CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego CYP2C9 u pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną Zalecane dawki początkowe awatrombopagu u pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną otrzymujących jednocześnie inne leki podsumowano w tabeli 4.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Tabela 4: Zalecana dawka początkowa awatrombopagu u pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną w zależności od jednocześnie stosowanych leków

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Jednocześnie stosowane leki	Zalecana dawka początkowa
Leki umiarkowanie lub silnie podwójnie indukujące aktywność CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego CYP2C9 (np. flukonazol)	20 mg (1 tabletka) trzy razy w tygodniu
Umiarkowane lub silne podwójne inhibitory aktywności CYP2C9 i CYP3A4/5 lub samego CYP2C9 (np. ryfampicyna, enzalutamid)	40 mg (2 tabletki) raz na dobę

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych nie jest konieczne dostosowanie dawki (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności nerek Awatrombopag nie jest wydalany przez nerki i dlatego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagane dostosowanie dawki. Awatrombopagu nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie jest wymagane dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A w skali Childa-Pugha) lub z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B w skali Childa-Pugha). Ze względu na ograniczoną ilość dostępnych informacji, nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności awatrombopagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, wynik MELD > 24) (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Nie przewiduje się potrzeby wprowadzania zmiany dawki u tych pacjentów. Leczenie awatrombopagiem należy rozpoczynać u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają spodziewane ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). Choroby współistniejące Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności awatrombopagu u dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP oraz ludzkim wirusem niedoboru odporności [HIV], wirusem zapalenia wątroby typu C [HCV] ani u osób ze stwierdzonym toczniem rumieniowatym układowym, ostrym zapaleniem wątroby, czynnym przewlekłym zapaleniem wątroby, marskością wątroby, chorobą limfoproliferacyjną, zaburzeniami mieloproliferacyjnymi, białaczką, mielodysplazją (MDS), współistniejącą chorobą nowotworową i poważną chorobą sercowo-naczyniową (np. zastoinowa niewydolność serca stopnia III/IV, migotanie przedsionków, stan po pomostowaniu tętnic wieńcowych lub implantacji stentu).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności awatrombopagu u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne. Polimorfizmy utraty funkcji cytochromu CYP2C9 U pacjentów z mutacjami CYP2C9*2 i CYP2C9*3 narażenie na awatrombopag może prowadzić do zwiększenia polimorfizmów utraty funkcji. Zdrowi uczestnicy (n = 2), którzy byli homozygotami pod względem tych mutacji (osoby słabo metabolizujące), wykazywali około 2-krotnie większe narażenie niż osoby z cytochromem CYP2C9 typu dzikiego. Sposób podawania Doptelet jest przeznaczony do podawania doustnego. Tabletki należy przyjmować z pokarmem (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na awatrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Incydenty zakrzepowe/zatorowo-zakrzepowe Wiadomo, że u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby występuje zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych. Zakrzepicę żyły wrotnej zgłaszano z większą częstością u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby, u których liczba płytek krwi wynosiła > 200 x 10 9 /L, otrzymujących agonistę receptora trombopoetyny (patrz punkt 4.8). Wśród pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną incydenty zakrzepowo-zatorowe (tętnicze lub żylne) wystąpiły u 7% (9/128) pacjentów otrzymujących awatrombopag (patrz punkt 4.8). Produktu leczniczego Doptelet nie badano u pacjentów z wcześniejszymi zdarzeniami zatorowo-zakrzepowymi. Należy rozważyć potencjalne zwiększone ryzyko zakrzepicy podczas podawania produktu leczniczego Doptelet pacjentom ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym między innymi z genetycznymi chorobami sprzyjającymi zakrzepicy (czynnik V Leidena, protrombina 20210A, niedobór antytrombiny lub niedobór białka C lub S), zaawansowany wiek, pacjenci z przedłużonymi okresami unieruchomienia, nowotwory złośliwe, antykoncepcja i hormonalna terapia zastępcza, zabieg chirurgiczny/urazy, otyłość i palenie.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Doptelet nie powinien być podawany pacjentom z przewlekłą chorobą wątroby lub przewlekłą małopłytkowością immunologiczną w celu normalizacji liczby płytek krwi. Wydłużenie odstępu QTc w związku z jednocześnie stosowanymi lekami W przypadku narażenia podobnego do osiąganego po dawkach 40 mg i 60 mg produkt leczniczy Doptelet nie wydłużał odstępu QT w istotnym klinicznie stopniu. Na podstawie analizy danych z połączonych badań klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby nie przewiduje się średniego efektu wydłużenia odstępu QTc > 20 ms w przypadku stosowania największego zalecanego schematu dawkowania terapeutycznego. Należy jednak zachować ostrożność, podając produkt leczniczy Doptelet jednocześnie z umiarkowanymi lub silnymi podwójnymi inhibitorami aktywności CYP3A4/5 i CYP2C9 lub z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami aktywności CYP2C9, ponieważ te leki mogą zwiększać narażenie na awatrombopag.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy również zachować ostrożność u pacjentów z polimorfizmami utraty funkcji cytochromu CYP2C9, ponieważ mogą one zwiększać narażenie na awatrombopag. Nawrót małopłytkowości i krwawienia po zaprzestaniu leczenia u pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną Istnieje prawdopodobieństwo nawrotu małopłytkowości u pacjentów z ITP po zaprzestaniu leczenia awatrombopagiem. Po zaprzestaniu leczenia awatrombopagiem u większości pacjentów liczba płytek krwi powraca do poziomu początkowego w ciągu 2 tygodni, co zwiększa ryzyko krwawienia, a w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia. Istnieje zwiększone ryzyko krwawienia, jeśli zaprzestanie się leczenia awatrombopagiem w obecności leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych. Pacjentów należy ściśle monitorować pod kątem zmniejszenia liczby płytek krwi i podjąć odpowiednie działania medyczne, aby uniknąć krwawienia po zaprzestaniu leczenia awatrombopagiem.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku zaprzestania leczenia awatrombopagiem zaleca się wznowienie leczenia ITP zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Dodatkowe działania medyczne mogą obejmować zaprzestanie leczenia przeciwzakrzepowego i (lub) przeciwpłytkowego, odwrócenie leczenia przeciwzakrzepowego lub wspomaganie płytek krwi. Zwiększone stężenie retykuliny w szpiku kostnym Przypuszcza się, że zwiększone stężenie retykuliny w szpiku kostnym jest wynikiem stymulacji receptora trombopoetyny (TPO), co prowadzi do zwiększenia liczby megakariocytów w szpiku kostnym, które mogą następnie uwalniać cytokiny. Na zwiększone stężenie retykuliny mogą wskazywać zmiany morfologiczne w komórkach krwi obwodowej i stan ten można wykryć na podstawie biopsji szpiku kostnego. Z tego względu przed i w trakcie leczenia awatrombopagiem zaleca się wykonanie badań w kierunku wykrycia nieprawidłowości morfologicznych komórek przy użyciu rozmazu krwi obwodowej i morfologii krwi.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku stwierdzenia utraty skuteczności i nieprawidłowego rozmazu krwi obwodowej u pacjentów należy zaprzestać leczenia awatrombopagiem, wykonać badanie lekarskie i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z odpowiednim barwieniem w kierunku retykuliny. Należy dokonać porównania z wcześniejszą biopsją szpiku kostnego, o ile jest dostępna. W przypadku utrzymania skuteczności, lecz stwierdzenia nieprawidłowego rozmazu krwi obwodowej u pacjentów, lekarz powinien postępować zgodnie z odpowiednią oceną kliniczną, w tym rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego i ponownie ocenić stosunek korzyści do ryzyka stosowania awatrombopagu oraz wziąć pod uwagę alternatywne opcje leczenia ITP. Progresja istniejącego zespołu mielodysplastycznego (MDS) Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Doptelet w leczeniu małopłytkowości spowodowanej przez MDS.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie należy stosować produktu leczniczego Doptelet poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości spowodowanej przez MDS. Istnieje teoretyczna obawa, że agoniści receptora trombopoetyny (TPO-R) mogą stymulować progresję istniejących hematologicznych nowotworów złośliwych, takich jak MDS. Agoniści TPO-R są czynnikami wzrostu, które prowadzą do ekspansji i różnicowania trombopoetycznych komórek progenitorowych oraz wytwarzania płytek krwi. TPO-R ulega ekspresji głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W związku z agonistami TPO-R istnieje obawa, że mogą stymulować progresję istniejących hematologicznych nowotworów złośliwych, takich jak MDS. Rozpoznanie ITP u dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku należy potwierdzić poprzez wykluczenie innych stanów klinicznych z występowaniem małopłytkowości, w szczególności należy wykluczyć rozpoznanie MDS.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy rozważyć wykonanie aspiracji i biopsji szpiku kostnego w trakcie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, u osób z objawami ogólnoustrojowymi lub nieprawidłowymi oznakami, takimi jak zwiększenie liczby obwodowych komórek blastycznych. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby Istnieją ograniczone informacje dotyczące stosowania awatrombopagu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha, wynik MELD > 24). Leczenie awatrombopagiem należy rozpoczynać u takich pacjentów wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają spodziewane ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby powinni otrzymywać wsparcie zgodne z praktyką kliniczną obejmujące ścisłą obserwację pacjentów w celu wykrycia wczesnych objawów pogorszenia lub wystąpienia nowej encefalopatii wątrobowej, wodobrzusza oraz tendencji do zakrzepicy lub krwawienia poprzez monitorowanie zależnie od potrzeb prób wątrobowych, badań stosowanych w ocenie stanu krzepnięcia i poprzez obrazowanie układu wrotnego.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Pacjenci z chorobą wątroby z klasą C w skali Childa-Pugha, przyjmujący awatrombopag przed zabiegiem inwazyjnym, powinni być oceniani w dniu zabiegu pod kątem nieoczekiwanie wysokiego wzrostu liczby płytek krwi. Stosowanie u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby poddawanych zabiegom inwazyjnym Celem leczenia produktem leczniczym Doptelet jest zwiększenie liczby płytek krwi. Chociaż profil korzyści i ryzyka w przypadku zabiegów, które nie zostały wyraźnie uwzględnione w badaniach klinicznych jest prawdopodobnie porównywalny, to jednak nie określono skuteczności i bezpieczeństwa awatrombopagu w dużych operacjach, takich jak laparotomia, torakotomia, operacja na otwartym sercu, kraniotomia lub wycięcie narządów. Ponowne leczenie pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby poddawanych zabiegom inwazyjnym Istnieją ograniczone informacje na temat stosowania awatrombopagu u pacjentów wcześniej narażonych na awatrombopag.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Specjalne środki ostrozności

Jednoczesne podawanie z preparatami interferonu Wiadomo, że preparaty interferonu zmniejszają liczbę płytek krwi i dlatego należy brać to pod uwagę podczas jednoczesnego podawania awatrombopagu z preparatami interferonu. Laktoza Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory P-gp Jednoczesne stosowanie awatrombopagu z inhibitorami P-gp powodowało zmiany narażenia, które nie były klinicznie istotne. Nie zaleca się dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Inhibitory aktywności CYP3A4/5 i CYP2C9 Jednoczesne stosowanie awatrombopagu z umiarkowanymi lub silnymi podwójnymi inhibitorami aktywności cytochromu CYP3A4/5 i CYP2C9 (np. flukonazol) zwiększa narażenie na awatrombopag. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie awatrombopagu z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami aktywności cytochromu CYP2C9 zwiększa narażenie na awatrombopag. Przewlekła choroba wątroby Nie oczekuje się, aby zwiększenie narażenia na awatrombopag miało klinicznie istotny wpływ na liczbę płytek krwi w związku z 5-dniowym czasem trwania leczenia i nie zaleca się dostosowania dawki.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Jednak należy tych pacjentów oceniać w dniu zabiegu pod kątem nieoczekiwanie wysokiego wzrostu liczby płytek krwi (patrz punkty 4.2 i 5.2). Przewlekła małopłytkowość immunologiczna Należy zmniejszyć dawkę początkową awatrombopagu w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanym lub silnym podwójnym inhibitorem aktywności cytochromu CYP2C9 i CYP3A4/5 (patrz tabela 4 i punkt 4.2). Należy również rozważyć zmniejszenie dawki początkowej w przypadku pacjentów otrzymujących umiarkowany lub silny inhibitor aktywności cytochromu CYP2C9. U pacjentów rozpoczynających leczenie umiarkowanymi lub silnymi podwójnymi inhibitorami aktywności cytochromu CYP2C9 i CYP3A4/5 lub umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami aktywności cytochromu CYP2C9 podczas przyjmowania awatrombopagu należy monitorować liczbę płytek krwi i w razie potrzeby dostosowywać dawkę awatrombopagu (patrz tabela 2, tabela 3 i punkt 4.2).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Leki indukujące aktywność cytochromu CYP3A4/5 i CYP2C9 Jednoczesne stosowanie leków umiarkowanie lub silnie podwójnie indukujących aktywność cytochromu CYP3A4/5 i CYP2C9 (np. ryfampicyna, enzalutamid) zmniejsza narażenie na awatrombopag i może powodować zmniejszenie wpływu leczenia na liczbę płytek krwi. Oczekuje się, że jednoczesne stosowanie awatrombopagu z lekami umiarkowanie lub silnie indukującymi aktywność cytochromu CYP2C9 zmniejsza narażenie na awatrombopag. Przewlekła choroba wątroby Nie oczekuje się, aby zmniejszenie narażenia na awatrombopag miało klinicznie istotny wpływ na liczbę płytek krwi w związku z 5-dniowym czasem trwania leczenia. Nie zaleca się dostosowania dawki (patrz punkt 5.2). Przewlekła małopłytkowość immunologiczna Należy zwiększyć dawkę początkową produktu leczniczego Doptelet w przypadku jednoczesnego stosowania z lekami umiarkowanie lub silnie podwójnie indukującymi aktywność cytochromu CYP2C9 i CYP3A4/5 (patrz tabela 4 i punkt 4.2).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Interakcje

Należy również rozważyć zwiększenie dawki początkowej w przypadku pacjentów otrzymujących lek umiarkowanie lub silnie indukujący aktywność cytochromu CYP2C9. U pacjentów rozpoczynających leczenie lekami umiarkowanie lub silnie podwójnie indukującymi aktywność cytochromu CYP2C9 i CYP3A4/5 lub lekami umiarkowanie lub silnie indukującymi aktywność cytochromu CYP2C9 podczas przyjmowania awatrombopagu należy monitorować liczbę płytek krwi i w razie potrzeby dostosowywać dawkę (patrz tabela 2, tabela 3 i punkt 4.2). Produkty lecznicze stosowane w leczeniu ITP Produkty lecznicze stosowane w leczeniu ITP w skojarzeniu z awatrombopagiem w badaniach klinicznych obejmowały kortykosteroidy, danazol, dapson i dożylną immunoglobulinę (IVIg). W razie podawania awatrombopagu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu ITP należy monitorować liczbę płytek krwi w celu uniknięcia liczby płytek krwi poza zalecanym zakresem.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania awatrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Doptelet nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod antykoncepcji. Karmienie-piersią Brak danych klinicznych dotyczących obecności awatrombopagu w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Nie wiadomo, czy awatrombopag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Awatrombopag był obecny w mleku karmiących samic szczurów, patrz punkt 5.3. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Należy podjąć decyzję czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie produktu Doptelet biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie badano wpływu awatrombopagu na płodność u ludzi i nie można wykluczyć ryzyka. W badaniach na zwierzętach awatrombopag nie wywierał wpływu na płodność samców i samic ani na wczesną embriogenezę u szczurów (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Doptelet nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Przewlekła choroba wątroby Bezpieczeństwo stosowania awatrombopagu oceniono w dwóch randomizowanych badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (ADAPT-1 i ADAPT-2), w którym 430 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby i małopłytkowością otrzymywało awatrombopag (n = 274) lub placebo ( = 156) i u których przeprowadzono jedną ocenę bezpieczeństwa po podaniu dawki. Przewlekła małopłytkowość immunologiczna Bezpieczeństwo stosowania awatrombopagu oceniono w trzech badaniach kontrolowanych i jednym badaniu niekontrolowanym z udziałem 161 pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną. Zbiorcze dane dotyczące bezpieczeństwa pochodzące z tych czterech badań obejmują 128 pacjentów narażonych na awatrombopag przez medianę czasu trwania wynoszącą 29 tygodni.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane zostały podane zgodnie z preferowanym terminem i klasyfikacją układów i narządów oraz częstością występowania. Częstość określono jako: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do < 1/10); niezbyt często (≥ 1/1 000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/100); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Populacja badania dotyczącego przewlekłej choroby wątroby

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów(terminologia MedDRA*)	Często	Niezbyt często	Nieznana
Zaburzenia krwi i układu chłonnego		Niedokrwistość
Zaburzenia układu immunologicznego			Nadwrażliwość
Zaburzenia naczyniowe		Zakrzepica żyły wrotnej
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe itkanki łącznej		Ból kości Ból mięśni
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Zmęczenie	Gorączka

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

* Słownik terminów medycznych stosowany podczas czynności rejestracyjnych (MedDRA) wersja 19.1. Populacja badania dotyczącego przewlekłej pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówterminologia MedDRA*	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Niezbyt często	Czyrak, septyczne zakrzepowe zapalenie żył,zakażenie górnych dróg oddechowych
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Zwłóknienie szpiku kostnego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Małopłytkowość, niedokrwistość, powiększenie śledziony
Niezbyt często	Leukocytoza
Zaburzenia układuimmunologicznego	Nieznana	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hiperlipidemia, zmniejszenie apetytu
Niezbyt często	Odwodnienie, hipertrójglicerydemia, zwiększenie apetytu, niedobór żelaza
Zaburzenia psychiczne	Niezbyt często	Wahania nastroju
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy
Często	Zawroty głowy, dyskomfort w głowie, migrena,parestezje
Niezbyt często	Udar mózgowo-naczyniowy, zaburzenia poznawcze, zaburzenia smaku, niedoczulica, zaburzenia czucia, przemijający atakniedokrwienny
Zaburzenia oka	Niezbyt często	Nieprawidłowe uczucie w oku, podrażnienie oka, świąd oka, obrzęk oka, nasilone łzawienie, dyskomfort w oku, światłowstręt, niedrożność tętnicy siatkówki, niewyraźne widzenie,zaburzenia widzenia
Zaburzenia ucha i błędnika	Niezbyt często	Ból ucha, nadwrażliwość słuchowa
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe	Często	Nadciśnienie tętnicze
Niezbyt często	Zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył szyjnych, skurcz naczyń
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Często	Krwawienie z nosa, duszność
Niezbyt często	Krwioplucie, przekrwienie błony śluzowej nosa, zatorowość płucna
Zaburzenia żołądka i jelit	Często	Nudności, biegunka, wymioty, ból w nadbrzuszu,wzdęcia
Niezbyt często	Dyskomfort w jamie brzusznej, wzdęcie brzucha, ból w podbrzuszu, żylaki odbytu i odbytnicy, zaparcia, eruktacja, refluksżołądkowo-przełykowy, ból języka, hemoroidy, parestezje w jamie ustnej, obrzęk języka, zaburzenia języka
Zaburzenia wątroby i drógżółciowych	Niezbyt często	Zakrzepica żyły wrotnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, trądzik, wybroczyny, świąd
Niezbyt często	Łysienie, suchość skóry, siniak, nadmiernapotliwość, zaburzenia pigmentacji, wysypka świądowa, krwotok skórny, podrażnienie skóry

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządówterminologia MedDRA*	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	Często	Ból stawów, ból pleców, ból kończyn, ból mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy
Niezbyt często	Artropatia, dyskomfort kończyn, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból mięśniowo-szkieletowyw klatce piersiowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Krwiomocz
Zaburzenia układu rozrodczegoi piersi	Niezbyt często	Krwotok miesiączkowy, ból sutków
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzo często	Zmęczenie
Często	Astenia
Niezbyt często	Dyskomfort w klatce piersiowej, głód, ból, obrzękobwodowy
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększone stężenie glukozy we krwi, zwiększenie liczby płytek krwi, zmniejszenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zwiększenieaktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia gastryny we krwi
Niezbyt często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, podwyższone ciśnienie krwi, nieregularne tętno, zwiększenie aktywnościenzymów wątrobowych

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

* Słownik terminów medycznych stosowany podczas czynności rejestracyjnych (MedDRA) wersja 19.1. Omówienie wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowo-zatorowe W badaniach klinicznych ADAPT-1 i ADAPT-2 z udziałem pacjentów z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby stwierdzono jeden przypadek zakrzepicy żyły wrotnej związanej z lekiem u pacjenta (n = 1/430), który został zgłoszony 14 dni po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Doptelet. Ta reakcja niepożądana została oceniona jako nie-ciężka. W czterech połączonych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną incydenty zakrzepowo-zatorowe obserwowano u 7% (9/128) pacjentów. Jedynym incydentem zakrzepowo-zatorowym, który wystąpił u więcej niż 1 pacjenta, był udar mózgowo-naczyniowy, występujący u 1,6% (2/128).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Działania niepożądane

Małopłytkowość po zaprzestaniu leczenia u pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną W 4 połączonych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną, po zaprzestaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi do poziomów niższych niż początkowe u 8,6% (11/128) pacjentów leczonych awatrombopagiem. Reakcje nadwrażliwości Reakcje nadwrażliwości, w tym świąd, wysypka, obrzęk twarzy i obrzęk języka. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania awatrombopagu. W przypadku wystąpienia lub podejrzenia przedawkowania należy przerwać podawanie produktu leczniczego Doptelet i dokładnie monitorować liczbę płytek krwi, ponieważ awatrombopag zwiększa liczbę płytek krwi w sposób zależny od dawki.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne, inne ogólnoustrojowe leki hemostatyczne, kod ATC: B02BX08 Mechanizm działania Awatrombopag jest aktywnym po podaniu doustnym, drobnocząsteczkowym agonistą receptora trombopoetyny (TPO), który stymuluje proliferację i różnicowanie megakariocytów z komórek progenitorowych szpiku kostnego, powodując w konsekwencji zwiększoną produkcję płytek krwi. Awatrombopag nie konkuruje z TPO o wiązanie z receptorem TPO i wywiera działanie addytywne z TPO na produkcję płytek krwi. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące przewlekłej choroby wątroby Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania awatrombopagu w leczeniu dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby i liczbą płytek krwi ˂ 50 x 10 9 /L, u których zaplanowano przeprowadzenie zabiegu, badano w dwóch identycznie zaprojektowanych wieloośrodkowych, randomizowanych badaniach III fazy, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo (ADAPT-1 i ADAPT-2).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W każdym badaniu pacjenci zostali przypisani do kohorty z małą początkową liczbą płytek krwi (˂ 40 x 10 9 /L) lub do kohorty z dużą początkową liczbą płytek krwi (≥ 40 do ˂ 50 x 10 9 /L) na podstawie liczby płytek krwi u pacjentów na początku badania. Pacjenci byli następnie randomizowani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej awatrombopag lub do grupy otrzymującej placebo. Pacjenci w kohorcie z małą początkową liczbą płytek krwi otrzymywali 60 mg awatrombopagu lub identycznie wyglądające placebo raz na dobę przez 5 dni, natomiast pacjenci w kohorcie z dużą początkową liczbą płytek krwi otrzymywali 40 mg awatrombopagu lub identycznie wyglądające placebo raz na dobę przez 5 dni. U kwalifikujących się pacjentów zaplanowano przeprowadzenie zabiegu (zabiegi o małym ryzyku krwawienia, takie jak endoskopia i kolonoskopia [60,8%]; zabiegi o umiarkowanym ryzyku krwawienia, takie jak biopsja wątroby i chemoembolizacja w przypadku raka wątrobowokomórkowego [HCC] [17,2%] lub zabiegi o dużym ryzyku krwawienia, takie jak procedury dentystyczne i ablacja prądem o częstotliwości radiowej [22,1%]) w czasie od 5 do 8 dni po podaniu ostatniej dawki leku.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Populacje pacjentów były podobne w zakresie kohort z małą i dużą początkową liczbą płytek krwi i obejmowały 66% mężczyzn i 35% kobiet; ze średnią wieku 58 lat i 61% rasy białej, 34% rasy azjatyckiej i 3% rasy czarnej. Łącznie 24,8% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, 4,6% ≥ 75 lat i jedynie 1 pacjent (0,2%) – w wieku ≥ 85 lat. Wyniki MELD pacjentów obejmowały od < 10 (37,5%), od 10 do 14 (46,3%) i od > 14 do < 24 (16,2%) oraz obejmowały pacjentów z klasą A (56,4%), klasą B (38,1%) i klasa C (5,6%) w skali CTP. W badaniu ADAPT-1 randomizacją objęto łącznie 231 pacjentów; 149 przydzielono pacjentów do grupy otrzymującej awatrombopag, a 82 pacjentów do grupy placebo. W kohorcie pacjentów z małą początkową liczbą płytek krwi średnia początkowa liczba płytek krwi w grupie leczonej awatrombopagiem wynosiła 31,1 x 10 9 /L, a u pacjentów otrzymujących placebo – 30,7 x 10 9 /L.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W kohorcie pacjentów z dużą początkową liczbą płytek krwi, średnia początkowa liczba płytek krwi w grupie leczonej awatrombopagiem wynosiła 44,3 x 10 9 /L, natomiast u pacjentów otrzymujących placebo wynosiła 44,9 x 10 9 /L. W badaniu ADAPT-2 randomizacją objęto łącznie 204 pacjentów; 128 pacjentów przydzielono do grupy otrzymującej awatrombopag, a 76 pacjentów do grupy placebo. W kohorcie pacjentów z małą początkową liczbą płytek krwi średnia początkowa liczba płytek krwi w grupie leczonej awatrombopagiem wynosiła 32,7 x 10 9 /L, a u pacjentów otrzymujących placebo – 32,5 x 10 9 /L. W kohorcie pacjentów z dużą początkową liczbą płytek krwi, średnia początkowa liczba płytek krwi w grupie leczonej awatrombopagiem wynosiła 44,3 x 10 9 /L, a u pacjentów otrzymujących placebo – 44,5 x 10 9 /L.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci z odpowiedzią byli definiowani jako pacjenci, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi ani żadnego zabiegu ratunkowego w przypadku krwotoku po randomizacji i do 7 dni po zaplanowanym zabiegu. Wyniki przedstawiono w Tabeli 5. Tabela 5: Wyniki skuteczności według kohorty z początkową liczbą płytek krwi i grupy leczenia – ADAPT-1 i ADAPT-2

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mała początkowa liczba płytek krwi (< 40 x 109/L)
Kategoria	ADAPT-1	ADAPT-2
Placebo(n = 48)	Awatrombopa g60 mg(n = 90)	Placebo(n = 43)	Awatrombop ag60 mg(n = 70)
Odsetek uczestników niewymagających przetoczenia płytek krwi lub zabiegu ratunkowego w związku z krwotokiem
Pacjenci z odpowiedzią95% przedział ufnościa	23%(11, 35)	66%(56, 75)	35%(21, 49)	69%(58, 79)
Wartość Pb	˂ 0,0001	0,0006
Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli liczbę płytek ≥ 50 × 109/L w dniu wykonania zabiegu
Pacjenci z odpowiedzią95% przedział ufnościa	4%(0, 10)	69%(59, 79)	7%(0, 15)	67%(56, 78)
Wartość Pb	˂ 0,0001	˂ 0,0001
Zmiana w zakresie liczby płytek krwi od wartości początkowej do dnia zabiegu
Średnia (SD) x 109/l	0,8 (6,4)	32,0 (25,5)	3,0 (10,0)	31,3 (24,1)
Mediana x 109/l	0,5	28,3	0,5	28,0
Wartość Pc	˂ 0,0001	˂ 0,0001

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Duża początkowa liczba płytek krwi (≥ 40 do < 50 x 109/L)
Kategoria	ADAPT-1	ADAPT-2
Placebo(n = 34)	Awatrombopa g40 mg(n = 59)	Placebo(n = 33)	Awatrombopa g40 mg(n = 58)
Odsetek uczestników niewymagających przetoczenia płytek krwi lub zabiegu ratunkowego w związku z krwotokiem
Pacjenci z odpowiedzią	38%	88%	33%	88%
95% przedział ufnościa	(22, 55)	(80, 96)	(17, 49)	(80, 96)
Wartość Pb	˂ 0,0001	˂ 0,0001
Odsetek pacjentów, którzy osiągnęli liczbę płytek ≥ 50 × 109/L w dniu wykonania zabiegu
Pacjenci z odpowiedzią	21%	88%	39%	93%
95% przedział ufnościa	(7, 34)	(80, 96)	(23, 56)	(87, 100)
Wartość Pb	˂ 0,0001	˂ 0,0001
Zmiana w zakresie liczby płytek krwi od wartości początkowej do dnia zabiegu
Średnia (SD) x 109/l	1,0 (9,3)	37,1 (27,4)	5,9 (14,9)	44,9 (33,0)
Mediana x 109/l	0,0	33,0	3,3	41,3
Wartość Pc	˂ 0,0001	˂ 0,0001

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Dwustronny 95% przedział ufności oparty na normalnym przybliżeniu. b Test Cochrana-Mantela-Haenszela. c Test sumy stopni Wilcoxona. W obu grupach leczenia otrzymujących awatrombopag obserwowano wymierne zwiększenie liczby płytek krwi w czasie, począwszy od 4. dnia po podaniu dawki, które było maksymalne w dniach 10.-13., a następnie powróciło do wartości zbliżonych do początkowych do 35. dnia (Ryc. 1); średnia liczba płytek krwi pozostała większa lub równa 50 x 10 9 /L w 17. dniu (wizyta 5.). Ryc. 1: Średnia liczba płytek krwi (+/- błąd standardowy) według dni od rozpoczęcia podawania dawki i według kohorty początkowej liczby płytek krwi oraz według grupy leczenia połączonych badań ADAPT-1 i ADAPT-2

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Skuteczność awatrombopagu była podobna w różnych podgrupach dla połączonej populacji badania III fazy (ADAPT-1 i ADAPT-2). Odsetek uczestników niewymagających przetoczenia płytek krwi ani żadnego zabiegu ratunkowego w związku z krwotokiem był zasadniczo podobny w różnych podgrupach. Badania dotyczące przewlekłej małopłytkowości immunologicznej Skuteczność produktu leczniczego Doptelet u dorosłych pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu III fazy (Badanie 302). Pacjenci otrzymywali wcześniej jedną lub kilka terapii przewlekłej małopłytkowości immunologicznej i średnia liczba płytek krwi w badaniach przesiewowych oraz na początku badania wynosiła u nich < 30 x 10 9 /L. Pacjentów stratyfikowano centralnie według statusu splenektomii, początkowej liczby płytek krwi (≤ 15 lub > 15 x 10 9 /L) i jednoczesnego stosowania leków na przewlekłą małopłytkowość immunologiczną, a następnie randomizowano ich (2:1) do grupy otrzymującej awatrombopag lub placebo przez 6 miesięcy.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pacjenci otrzymywali jako dawkę początkową 20 mg raz na dobę, a następnie dostosowywano dawki w zależności od odpowiedzi płytek krwi. Ponadto pacjenci mogli wycofać jednocześnie stosowane produkty lecznicze na ITP i otrzymać leczenie ratunkowe zgodnie z miejscowymi standardami opieki. Więcej niż połowa wszystkich pacjentów w każdej leczonej grupie otrzymywała wcześniej ≥ 3 terapie ITP, przy czym u 29% pacjentów przyjmujących placebo i u 34% pacjentów leczonych awatrombopagiem przeprowadzono wcześniej splenektomię. Zrandomizowano czterdziestu dziewięciu pacjentów, 32 do leczenia awatrombopagiem i 17 do otrzymywania placebo, z podobną średnią [SD] początkową liczbą płytek krwi w 2 leczonych grupach (odpowiednio 14,1 [8,6] x 10 9 /L i 12,7 [7,8] x 10 9 /L). Mediana wieku wynosiła 44 lata, 63% stanowiły kobiety, 94% było rasy białej, 4% rasy azjatyckiej, a 2% rasy czarnej. Łącznie 8,2% pacjentów było w wieku ≥ 65 lat, przy czym żaden z pacjentów nie był w wieku ≥ 75 lat.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu trwania narażenia wynosiła 26 tygodni w przypadku pacjentów leczonych awatrombopagiem i 6 tygodni w przypadku pacjentów otrzymujących placebo. Pierwszorzędowym wynikiem oceny skuteczności w tym badaniu była łączna liczba tygodni, podczas których liczba płytek krwi wynosiła ≥ 50 x 10 9 /L podczas 6-miesięcznego okresu leczenia bez zastosowania leczenia ratunkowego. U pacjentów leczonych awatrombopagiem występował dłuższy czas utrzymywania się liczby płytek krwi ≥ 50 x 10 9 /L bez zastosowania leczenia ratunkowego niż u tych, którzy otrzymywali placebo (mediana odpowiednio 12,4 [0; 25] w porównaniu z 0 [0; 2] tygodni, p < 0,0001) (patrz tabela 6). Tabela 6: Łączna liczba tygodni z odpowiedzią liczby płytek krwi – Badanie 302

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowy wynik ocenyskuteczności	Awatrombopag (n = 32)	Placebo (n = 17)
Łączna liczba tygodni z odpowiedzią liczby płytek krwi*
Średnia (SD)	12,0 (8,75)	0,1 (0,49)
Mediana	12,4	0,0
Min., Maks.	0; 25	0; 2
Wartość p testu sumy rang Wilcoxona	< 0,0001

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

* Łączną liczbę tygodni z odpowiedzią liczby płytek krwi określono jako łączną liczbę tygodni, podczas których liczba płytek krwi wynosiła ≥ 50 x 10 9 /L podczas 6-miesięcznego okresu leczenia bez zastosowania leczenia ratunkowego. Ponadto u większego odsetka pacjentów w grupie leczonej awatrombopagiem liczba płytek krwi wynosiła ≥ 50 x 10 9 /L w 8. dniu w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odpowiednio 21/32; 66% w porównaniu z 0/17; 0,0%; 95% CI (47; 86); p < 0,0001). Mimo że na początku badania niewielu pacjentów otrzymywało jednocześnie leki na ITP, to od początku badania u większego odsetka pacjentów z grupy leczonej awatrombopagiem nastąpiło zmniejszenie stosowania jednocześnie stosowanych leków na ITP w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odpowiednio 5/15; 33% w porównaniu z 0/7; 0,0%; 95% CI (12; 62); p = 0,1348).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Doptelet we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu małopłytkowości w przebiegu choroby wątroby (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Profile czasu stężenia w osoczu po doustnym podaniu awatrombopagu charakteryzowały się krótkim czasem opóźnienia (0,5 – 0,75 godziny) z maksymalnym narażeniem po 6 – 8 godzinach po podaniu. W badaniu farmakokinetycznym po podaniu kilku dawek u zdrowych ochotników stan stacjonarny osiągano do 5. dnia podawania dawki. Przeprowadzono otwarte, randomizowane badania kliniczne metodą naprzemiennych powtórzeń dawkowania u zdrowych uczestników w celu oceny wpływu wysokotłuszczowych i niskotłuszczowych pokarmów na biodostępność i zróżnicowanie farmakokinetyczne awatrombopagu. Podawanie z którymkolwiek typem pokarmu nie miało żadnego klinicznie istotnego wpływu na wielkość (C max ) lub zakres (AUC) narażenia na awatrombopag. Jednak występowało znaczące zmniejszenie (o około 50%) zmienności wartości AUC i C max awatrombopagu pomiędzy uczestnikami i śródosobnicze w przypadku podawania awatrombopagu z pokarmem (patrz punkty 4.2 i 4.5).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Interakcje z pokarmem Jednoczesne podawanie awatrombopagu z wysokotłuszczowym lub niskotłuszczowym posiłkiem nie powodowało klinicznie istotnych zmian w zakresie szybkości lub stopniu wchłaniania awatrombopagu. Jednak podawanie awatrombopagu zarówno z wysokotłuszczowym, jak i niskotłuszczowym posiłkiem zmniejszało o około 50% jego zmienność farmakokinetyczną pomiędzy uczestnikami i śródosobniczą. W związku z tym zaleca się przyjmowanie awatrombopagu z pokarmem (patrz punkt 4.2). Dystrybucja Badania in vitro wykazały, że awatrombopag w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza ludzkiego (> 96%). Pozorna objętość dystrybucji awatrombopagu u pacjentów z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby na podstawie analizy farmakokinetyki populacji wynosi około 180 l, natomiast pozorna objętość dystrybucji u pacjentów z przewlekłą małopłytkowością immunologiczną wynosi około 235 l, co sugeruje, że awatrombopag w dużym stopniu podlega dystrybucji.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Metabolizm W metabolizmie oksydacyjnym awatrombopagu pośredniczą głównie cytochromy CYP2C9 i CYP3A4. Awatrombopag jest substratem dla transportu odbywającego się za pośrednictwem p-glikoprotein (P-gp), jednak nie oczekuje się klinicznie istotnych różnic w zwiększeniu liczby płytek krwi, gdy awatrombopag jest podawany jednocześnie z silnym inhibitorem P-gp. Na podstawie badań in vitro nie oczekuje się, aby inne białka transportowe (OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 i OAT3) odgrywały znaczącą rolę w usuwaniu awatrombopagu. Tabela 7: Interakcje z innymi lekami: Zmiany w farmakokinetyce awatrombopagu w obecności jednocześnie podawanego innego leku

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Jednocześnie podawany lek*	Współczynnik średniej geometrycznej[90% CI] PK awatrombopagu z/bez podania innegoleku (Bez wpływu = 1,00)
AUC0-inf	Cmax
Silny inhibitor aktywności cytochromu CYP3A
Itrakonazol	1,37	1,07
(1,10, 1,72)	(0,86, 1,35)
Umiarkowany inhibitor aktywności CYP3A i CYP2C9
Flukonazol	2,16	1,17
(1,71, 2,72)	(0,96, 1,42)
Umiarkowany lek indukujący aktywność cytochromu CYP2C9 i silny inhibitor aktywnościcytochromu CYP3A
Ryfampina	0,57	1,04
(0,47, 0,62)	(0,88, 1,23)
Inhibitor P-gp
Cyklosporyna	0,83	0,66
(0,65, 1,04)	(0,54, 0,82)
Inhibitor P-gp i umiarkowany inhibitor aktywności cytochromu CYP3A
Werapamil	1,61	1,26
(1,21, 2,15)	(0,96, 1,66)

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

* w stanie stacjonarnym, z wyjątkiem cyklosporyny, która była podawana w pojedynczej dawce Wpływ awatrombopagu Awatrombopag nie wpływa hamująco na aktywność cytochromu CYP1A, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A, nie indukuje aktywności cytochromu CYP1A, CYP2B6, CYP2C i CYP3A oraz słabo indukuje aktywność cytochromu CYP2C8 i CYP2C9 in vitro. Awatrombopag wykazuje działanie hamujące na organiczny transporter anionów (OAT) 1 i 3 oraz białko oporności raka piersi (BCRP), ale nie na polipeptyd organicznego transportera anionów (OATP) 1B1 i 1B3 oraz organicznego transportera kationów (OCT) 2 w badaniach in vitro . Wpływ białek transportowych Awatrombopag jest substratem dla transportu odbywającego się za pośrednictwem P-glikoproteiny (P-gp) (patrz Tabela 7). Awatrombopag nie jest substratem dla OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1 i OAT3. Eliminacja Awatrombopag jest wydalany głównie z kałem.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Po podaniu pojedynczej dawki 20 mg 14 C-awatrombopagu zdrowym ochotnikom płci męskiej, 88% dawki zostało odzyskane z kału, a 6% z moczu. Z 88% substancji związanych z lekiem obecnych w kale, 77% zidentyfikowano jako lek macierzysty (34%) i jako 4-hydroksy-metabolit (44%). Nie wykryto metabolitów awatrombopagu w osoczu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji w osoczu (% CV) awatrombopagu wynosi około 19 godzin (19%). Średnia (% CV) klirensu awatrombopagu jest szacowana na 6,9 l/godzinę (29%). Liniowość lub nieliniowość Awatrombopag wykazywał farmakokinetykę proporcjonalną do dawki po podaniu pojedynczej dawki od 10 mg (0,5-krotność najmniejszej zarejestrowanej dawki) do 80 mg (1,3-krotność największej zalecanej dawki). Szczególne grupy pacjentów Pacjenci w podeszłym wieku Analiza farmakokinetyczna populacji stężeń awatrombopagu w osoczu z badań klinicznych z udziałem zdrowych uczestników i pacjentów z małopłytkowością spowodowaną przewlekłą chorobą wątroby lub zdrowych uczestników i pacjentów z ITP, która obejmowała odpowiednio 11% (84/787) i 4% (24/577) populacji badania w wieku ≥ 65 lat, sugerowała, że wiek nie wpływa na narażenie na awatrombopag (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Rasy lub grupy etniczne Analiza farmakokinetyczna w populacji stężeń awatrombopagu w osoczu z badań klinicznych z udziałem zdrowych uczestników, pacjentów z małopłytkowością spowodowaną przewlekłą chorobą wątroby i pacjentów z ITP wykazała, że narażenie na awatrombopag jest podobne w różnych rasach badanych. Zaburzenia czynności nerek Badania u ludzi wykazały, że eliminacja przez nerki nie jest głównym szlakiem eliminacji niezmienionego awatrombopagu ani jego metabolitu. Na podstawie znanego profilu metabolicznego awatrombopagu i faktu, że jedynie 6% dawki jest wydalane z moczem, prawdopodobieństwo wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę awatrombopagu uważa się za bardzo niskie (patrz punkty 4.2 i 4.8). Analiza farmakokinetyczna awatrombopagu w populacji zdrowych uczestników i uczestników z małopłytkowością spowodowaną przewlekłą chorobą wątroby wykazała podobne wartości narażenia między zdrowymi uczestnikami i uczestnikami z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CrCL ≥ 30 mL/min, za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Farmakokinetyka i farmakodynamika awatrombopagu nie były badane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl < 30 mL/min, za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta), w tym u pacjentów wymagających hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby Analiza farmakokinetyki w populacji oceniała narażenie na awatrombopag w osoczu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby na podstawie wyników oceny modelu schyłkowej niewydolności wątroby (ang. Model for End-Stage Liver Disease [MELD]) i wyników w skali Childa-Turcotte’a-Pugha. Nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w narażeniu na awatrombopag między pacjentami z wynikami w skali Childa-Turcotte’a-Pugha (zakres = od 5 do 12) lub wynikiem oceny MELD (zakres = od 4 do 23) i zdrowymi uczestnikami. Narażenie na awatrombopag w osoczu było porównywalne u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w przebiegu wirusowego zapalenia wątroby (n = 242), niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (n = 45) i alkoholowej choroby wątroby (n = 49) w zasadniczych badaniach III fazy, a także porównywalne do wyników uzyskanych u zdrowych uczestników (n = 391).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Ze względu na ograniczoną ilość dostępnych informacji leczenie awatrombopagiem u pacjentów z chorobą wątroby z klasą C w skali Childa-Pugha należy stosować wyłącznie wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają spodziewane ryzyko.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Awatrombopag nie stymuluje wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów, małp ani psów ze względu na wyjątkową specyficzność receptora TPO. Dlatego dane z tych badań na zwierzętach nie w pełni modelują potencjalne działania niepożądane związane ze zwiększeniem liczby płytek krwi po podaniu awatrombopagu u ludzi. W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było większe niż maksymalne narażenie występujące u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. Podstawowa toksyczność awatrombopagu w zasadniczych badaniach po podaniu wielokrotnym występowała w żołądku po podaniu dużych dawek z odpowiednimi marginesami bezpieczeństwa w porównaniu z narażeniem po podaniu maksymalnej zalecanej dawki u ludzi. Te działania były odwracalne nawet w badaniach toksyczności przewlekłej.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Rakotwórczość W trwających dwa lata badaniach rakotwórczości u myszy i szczurów po podaniu dużych dawek występowały nowotwory żołądka (rakowiaki) komórek neuroendokrynnych (komórki enterochromafinopodobne, komórki ECL). Rakowiaki żołądka uznano za prawdopodobnie spowodowane przez przedłużoną hipergastrynemię obserwowaną w badaniach toksyczności. Uważa się, że rakowiaki żołądka związane z hipergastrynemią u gryzoni zasadniczo stanowią małe ryzyko lub mają niewielkie znaczenie dla ludzi. Awatrombopag nie wykazywał działania mutagennego in vitro w teście mutacji powrotnych bakterii (AMES) ani działania klastogennego in vitro w teście aberracji na chromosomowych ludzkich limfocytach ani in vivo w teście mikrojąderkowym szpiku kostnego u szczurów. Badania toksyczności i (lub) farmakologiczne u zwierząt W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym prowadzonych przez cztery tygodnie lub dłużej obserwowano związane z leczeniem uszkodzenia żołądka u myszy, szczurów i małp Cynomolgus .

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U tych gatunków podawanie awatrombopagu wiązało się ze zmianami histopatologicznymi w błonie śluzowej dna żołądka gruczołowego, charakteryzującymi się zwyrodnieniem nabłonka gruczołowego ze zmniejszeniem liczby dojrzałych komórek okładzinowych. Działanie to nie było związane z odpowiedzią zapalną ani żadnym dowodem na powstawanie nadżerki lub wrzodów. Nasilenie uszkodzeń żołądka zależało od dawki i czasu podawania awatrombopagu i wykazywało wyraźną tendencję do odwracalności w okresie rekonwalescencji. Narażenie (AUC) w dawkach, które nie wykazywały uszkodzeń żołądka u wszystkich gatunków, było od 3 do 33 razy większe niż narażenie u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (ang. maximum recommended human dose, MRHD). Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój potomstwa Awatrombopag nie wpływał na płodność ani na początkowy rozwój zarodkowy samców szczurów przy ekspozycji 22 razy większej lub u samic szczurów przy ekspozycji 114 razy większej niż wartości AUC obserwowane u pacjentów po podaniu zalecanej dawki 60 mg raz na dobę.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Przenikanie do mleka Awatrombopag był obecny w mleku karmiących samic szczurów po doustnym podaniu znakowanego radioaktywnie awatrombopagu. Parametry farmakokinetyczne awatrombopagu w mleku były podobne do parametrów w osoczu przy stosunku narażenia na radioaktywność związaną z awatrombopagiem (stosunek ilości obecnej w mleku do ilości obecnej w osoczu) wynoszącym 0,94. Badania na młodych zwierzętach W trwającym 10 tygodni badaniu toksykologicznym na młodych szczurach podawano awatrombopag w dawkach od 20 do 300 mg/kg/dobę. W przypadku dawek wynoszących do 300 mg/kg/dobę nie stwierdzono śmiertelności związanej z badanym artykułem ani objawów klinicznych. W przypadku dawek wynoszących 100 i 300 mg/kg/dobę, w żołądkach występowały zależne od dawki zwyrodnienia, rozrost regeneracyjny i zanik nabłonka gruczołowego; narażenie na dawkę 100 mg/kg/dobę u samców szczurów było 14 razy większe niż AUC u pacjentów przyjmujących maksymalną zalecaną dawkę 60 mg raz na dobę.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Awatrombopag nie powodował zmian w żołądkach młodych samców szczurów przy 7-krotnie większym narażeniu niż AUC obserwowane u pacjentów po zastosowaniu maksymalnej zalecanej dawki 60 mg raz na dobę. Zwiększoną częstość występowania mineralizacji ogniskowej w tle obserwowano również w nerkach samic w przypadku dawki 300 mg/kg/dobę (narażenie u samic szczurów było 50-krotnie większe niż narażenie u ludzi na podstawie AUC w przypadku dawki dobowej 60 mg).

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Laktoza jednowodna Celuloza mikrokrystaliczna (E 460(i)) Krospowidon typ B (E 1202) Krzemu dwutlenek koloidalny bezwodny (E 551) Magnezu stearynian (E 470b) Otoczka tabletki Alkohol poliwinylowy (E 1203) Talk (E 553b) Makrogol 3350 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelaza tlenek żółty (E 172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister (z folii z poliamidu i aluminium z warstwą polichlorku winylu oraz z warstwą do naciskania z folii z aluminium i politetraftalanu) zawierający 10 lub 15 tabletek powlekanych. Każde pudełko zawiera jeden blister z 10 lub 15 tabletkami powlekanymi lub dwa blistry z 15 tabletkami powlekanymi. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

CHPL leku Doptelet, tabletki powlekane, 20 mg

Dane farmaceutyczne

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Revolade 25 mg tabletki powlekane Revolade 50 mg tabletki powlekane Revolade 75 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu. Revolade 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Revolade 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu. Revolade 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 7,9 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS MZ1” i „12,5” po jednej stronie. Revolade 25 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS NX3” i „25” po jednej stronie. Revolade 50 mg tabletki powlekane Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS UFU” i „50” po jednej stronie. Revolade 75 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS FSS” i „75” po jednej stronie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP, primary immune thrombocytopenia ), którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (SAA – severe aplastic anaemia ), u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie i nie są odpowiednimi kandydatami do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia	Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
50 000/µl do 150 000/µl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lubzmniejszającej krwawienie.
>150 000/µl do 250 000/µl	Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl	Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Przerwanie stosowania leku Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl - 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000-75 000/μl.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2 Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia	Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥50 000/μl do ≤100 000/μl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
>100 000/μl do ≤150 000/μl	Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek♦.
>150 000/μl	Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg*.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie stosowania Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 50 mg raz na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki wynoszącej 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli u pacjenta występują nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7. Monitorowanie i dostosowanie dawki Osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej wymaga stopniowego zwiększania dawki, na ogół do wysokości 150 mg, co może zająć do 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 5.1). Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać, w razie konieczności zwiększając ją o 50 mg co 2 tygodnie, aby uzyskać liczbę płytek krwi  50 000/μl. U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyć dawkę do 50 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 150 mg na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Należy regularnie monitorować parametry hematologiczne i czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia eltrombopagiem i modyfikować dawkowanie eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3. Tabela 3 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi
<50 000/µl po co najmniej 2 tygodniach leczenia	Zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maksymalnej dawki 150 mg/dobę.U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyćdawkę do 50 mg na dobę.
50 000/µl do 150 000/µl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi.
>150 000/µl do 250 000/µl	Zmniejszać dawkę dobową o 50 mg. Odczekać 2 tygodnie iocenić wpływ tej i każdej kolejnej zmiany dawki.
>250 000/µl	Przerwać leczenie eltrombopagiem; na co najmniej jeden tydzień.Jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki krwi) U pacjentów, którzy uzyskają odpowiedź trójliniową, w tym uniezależnienie od transfuzji, trwającą przynajmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%. Jeśli liczba komórek nie zmieni się po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce leku, eltrombopag trzeba odstawić i monitorować liczbę komórek krwi (morfologię krwi). Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości <30 000/μl, stężenie hemoglobiny zmniejszy się do < 9 g/dl lub całkowita liczba neutrofili (ANC – absolute neutrophil count ) wyniesie <0,5 x 10 9 /l, można wznowić leczenie eltrombopagiem we wcześniej stosowanej skutecznej dawce. Przerwanie stosowania Jeśli po 16 tygodniach leczenia eltrombopagiem nie uzyskano żadnej odpowiedzi hematologicznej, leczenie należy przerwać.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Jeśli wystąpią nowe nieprawidłowości cytogenetyczne, trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadmierne odpowiedzi dotyczące liczby płytek krwi (przedstawione w Tabeli 3) lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C oraz pacjenci z ciężką niedokrwistością aplastyczną i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe, (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C i pacjentów z SAA w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Revolade nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, lub z SAA. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD (ang. model for end stage liver disease ), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo- zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotranferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (  3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i:  będzie się nadal zwiększać, lub  będzie utrzymywać się ≥4 tygodni, lub  będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub  będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i SAA należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response , SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo- zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek >200 000/µl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie odnotowano żadnego przypadku TEE w badaniu klinicznym w opornej postaci SAA, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń w tej populacji pacjentów z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z ekspozycją na lek.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ do stosowania u pacjentów z SAA wskazana jest największa zarejestrowana dawka leku (150 mg/dobę) i z uwagi na charakter zdarzenia, można spodziewać się wystąpienia TEEs w tej populacji pacjentów. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny. Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndrome , MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML ).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS. Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Revolade poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA Wiadomo, że u pacjentów z SAA występują nieprawidłowości cytogenetyczne.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami) (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 miesiącach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n=1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane. Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Revolade zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C max i AUC 0-  rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100  M ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-  ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie C max o 20% i zmniejszenie C min o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości C min , zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i C max o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Lopinawir / rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC 0-∞ i C max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C max o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego C max o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC 0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie C max o 14%).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Interakcje

Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Revolade nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się także stosowania produktu Revolade u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eltrombopag /metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu Revolade, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dorosłych pacjentów (N=763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Revolade, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=63) lub placebo (n=29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=44) lub placebo (n=21) przez okres do 7 tygodni.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem ♦ w tabeli poniżej. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, i wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia WZW C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem WZW C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie produktem Revolade n=450, leczenie placebo n=232) i ENABLE 2 (leczenie produktem Revolade n=506, leczenie placebo n=252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, Revolade n=955 i placebo n=484). Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Ciężka postać niedokrwistości aplastycznej u dorosłych pacjentów Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej było oceniane w jednoramiennym, otwartym badaniu (n=43), w którym 11 pacjentów (26%) leczono przez >6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) leczono przez >1 rok (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, były: ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost aktywności transaminaz, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, i gorączka. Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N=763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N=171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (N=1 520), w badaniach z SAA (N=43) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często	Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc,zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często	Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych
Niezbyt często	Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczbypłytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często	Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne	Często	Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często	Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Często	Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często	Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatiaczuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenia naczyniowego
Zaburzenia oka	Często	Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Niezbyt często	Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badaniaostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzeniasercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym
Zaburzenia naczyniowe	Często	Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często	Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel♦
Często	Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często	Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha *, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia* Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często	Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częsteoddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często	Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd,wybroczyny
Niezbyt często	Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry
rzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból pleców
Często	Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często	Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡
Niezbyt często	Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększeniewskaźnika białko-kreatynina w moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Krwotok miesiączkowy

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często	Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia,podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężeniabiałka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	Oparzenie słoneczne

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż z mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępow ania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, grypa,opryszczka wargowa
Niezbyt często	Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość
Często	Limfopenia
Niezbyt często	Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzoczęsto	Zmniejszenie łaknienia
Często	Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często	Stan splątania, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzoczęsto	Ból głowy
Często	Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka	Często	Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenieoczu, krwawienie do siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Zawroty głowy
Zaburzenia serca	Często	Kołatanie serca

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Często	Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamiebrzusznej, żylaki przełyku
Niezbyt często	Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często	Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzoczęsto	Świąd
Często	Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie
Niezbytczęsto	Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry,nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle mięśni
Często	Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesne oddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzoczęsto	Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie,dreszcze
Często	Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja wmiejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe
Niezbyt często	Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężeniaalbumin we krwi
Niezbyt często	Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

† Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu dotyczącym SAA

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępowa nia	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Neutropenia, zawał śledziony
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne	Często	Lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy, zawroty głowy
Często	Omdlenie
Zaburzenia oka	Często	Zespół suchego oka, zaćma, zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa
Często	Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nudności, krwawienie z dziąseł, ból brzucha
Często	Powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, wzdęcie jamy brzusznej, dysfagia, odbarwienie stolca,obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności transaminaz
Często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), żółtaczka
Nieznana	Polekowe uszkodzenie wątroby ** Przypadki polekowego uszkodzenia wątroby zgłaszano u pacjentów z ITP i WZW C
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamista
Nieznana	Odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle stawów, ból w kończynie, skurcze mięśni
Często	Ból pleców, ból mięśni, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Nieprawidłowa barwa moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzoczęsto	Uczucie zmęczenia, gorączka, dreszcze
Często	Osłabienie, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n=446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n=6), zatorowości płucnej (n=6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n=2), zawału mózgu (n=2), zatoru (n=1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek >200 000/µl. Oprócz liczby płytek ≥200 000/µl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n=1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem / rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. W badaniu II fazy z jedną grupą terapeutyczną otrzymującą monoterapię z powodu opornej SAA, jednoczesne występowanie aktywności AlAT lub AspAT >3 x GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej (pośredniej) >1,5 x GGN zgłaszano u 5% pacjentów. Stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN wystąpiło u 14% pacjentów. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości cytogenetyczne W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. Hematologiczne nowotwory złośliwe W jednoramiennym, otwartym badaniu z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu SAA, u trzech (7%) pacjentów rozpoznano MDS w czasie leczenia eltrombopagiem, w dwóch toczących się badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1/28 (4%) pacjentów i 1/62 (2%) pacjentów rozpoznano MDS lub AML w każdym z tych badań.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2. a 18.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedawkowanie

po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18. dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/µl, a maksymalna liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/µl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne, kod ATC: B02BX 05. Mechanizm działania Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące małopłytkowości immunologicznej (pierwotnej) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie eltrombopag podawano 277 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej rok. W badaniu II fazy TAPER (CETB115J2411) z jedną grupą badaną oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu oraz jego zdolność do wywoływania trwałej odpowiedzi po zakończeniu leczenia u 105 dorosłych pacjentów z ITP, u których doszło do nawrotu choroby, lub którzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszego rzutu kortykosteroidami. Badania kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby Badanie RAISE: 197 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=135) i placebo (n=62). Randomizację stratyfikowano pod względem statusu splenektomii, leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej stosowanego w momencie rozpoczęcia badania oraz początkowej liczby płytek krwi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę eltrombopagu u poszczególnych pacjentów korygowano w czasie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie liczby płytek krwi. U wszystkich pacjentów leczenie rozpoczęto od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29. do zakończenia leczenia 15–28% pacjentów otrzymujących eltrombopag przyjmowało dawkę ≤25 mg, a 29–53% pacjentów dawkę 75 mg. Oprócz tego u pacjentów można było zmniejszać ilość produktów leczniczych stosowanych jednocześnie w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oraz stosować doraźne leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Więcej niż połowa pacjentów z obu grup otrzymało uprzednio ≥3 kursy terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a u 36% pacjentów wykonano uprzednio splenektomię. Mediana liczby płytek krwi w momencie rozpoczęcia leczenia wyniosła 16 000/  l w obu grupach pacjentów.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie eltrombopagu wartość ta utrzymywała się powyżej 50 000/µl w czasie wszystkich wizyt kontrolnych począwszy od dnia 15., natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostawała <30 000/µl w czasie całego badania. Odpowiedź na leczenie w postaci liczby płytek krwi w zakresie 50 000-400 000/  l bez konieczności doraźnego leczenia ratunkowego uzyskano u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag w czasie 6-miesięcznego okresu terapii (p <0,001). Taką odpowiedź po 6 tygodniach leczenia uzyskano u pięćdziesięciu czterech procent pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Podobna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi utrzymywała się przez cały okres badania, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia wyniósł odpowiednio u 52% i 16%. Tabela 4 Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eltrombopag N=135	Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była50 000-400 000/µl, średnia (SD)	11,3 (9,46)	2,4(5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/l) n (%)Wartość p a	51 (38)	4 (7)
<0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a	106 (79)	56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a	44 (33)	32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego, n (%)Wartość p a	24 (18)	25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęcia badania (n)	63	31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa	37 (59)	10 (32)
0,016

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji b U 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, otrzymujących w momencie rozpoczęcia badania inne leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, udało się całkowicie odstawić wszystkie inne produkty lecznicze stosowane w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. W momencie rozpoczęcia badania ponad 70% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w każdej grupie leczniczej zgłaszało jakiekolwiek krwawienie (stopnie WHO 1-4), a ponad 20% pacjentów zgłaszało znamienne klinicznie krwawienie (stopnie WHO 2-4). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie (stopnie 1-4) oraz krwawienie znamienne klinicznie (stopnie 2-4) zmniejszył się o około 50% od dnia 15. do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie TRA100773B: Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie zdefiniowaną jako zwiększenie liczby płytek krwi od wartości początkowej <30 000/  l do wartości  50 000/  l w dniu 43.; pacjentów, których wycofano z badania z powodu osiągnięcia liczby płytek krwi  200 000/  l uznano za odpowiadających na leczenie; pacjentów, których wycofano z badania z jakiegokolwiek innego powodu uznano za nieodpowiadających na leczenie, niezależnie od liczby płytek krwi. W sumie 114 pacjentów z wcześniej leczoną pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=76) i placebo (n=38). Tabela 5 Wyniki skuteczności z badania TRA100773B

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eltrombopag N=74	Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n	73	37
Pacjenci z liczbą płytek krwi 50 000/l po maksymalnie 42 dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową<30 000/l), n (%)Wartość pa	43 (59)	6 (16)
<0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n	51	30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa	20 (39)	18 (60)
0,029

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji W badaniach RAISE i TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna, niezależnie od stosowania innego leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, statusu splenektomii i początkowej liczby płytek krwi (≤15 000/µl, >15 000/µl) w momencie randomizacji. W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl mediana liczby płytek krwi nie osiągnęła poziomu docelowego (>50 000/  l), mimo że w obydwu badaniach u 43% spośród tych pacjentów, u których stosowano eltrombopag, uzyskano odpowiedź po 6 tygodniach leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl leczonych eltrombopagiem uzyskano odpowiedź na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia. 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29. do końca leczenia.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Otwarte badania bez grupy kontrolnej REPEAT (TRA108057): W tym otwartym badaniu z zastosowaniem powtarzanych cykli leczenia (3 cykle 6-tygodniowe leczenia, po których następowały 4 tygodnie bez leczenia) wykazano, że epizodyczne zastosowanie wielu cykli leczenia eltrombopagiem nie powoduje utraty odpowiedzi. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag podawano 302 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach tego otwartego badania przedłużonego. W badaniu tym 218 pacjentów zakończyło roczne leczenie, 180 pacjentów zakończyło 2-letnie leczenie, 107 pacjentów zakończyło 3-letnie leczenie, 75 pacjentów zakończyło 4-letnie leczenie, 34 pacjentów 5-letnie leczenie i 18 pacjentów zakończyło 6-letnie leczenie. Mediana liczby płytek krwi przed podaniem eltrombopagu wynosiła 19 000/  l. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wyniosła odpowiednio 85 000/  l, 85 000/  l, 105 000/  l, 64 000/  l, 75 000/  l, 119 000/  l i 76 000/  l.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TAPER (CETB115J2411): Było to badanie II fazy z jedną grupą badaną, do którego włączono pacjentów z ITP leczonych eltrombopagiem po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu kortykosteroidami, niezależnie od czasu, jaki upłynął od rozpoznania choroby. Do badania włączono łącznie 105 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie eltrombopagiem w dawce 50 mg podawanej raz na dobę (25 mg raz na dobę u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego). Dawkę eltrombopagu dostosowywano w okresie leczenia w oparciu o liczbę płytek krwi u danego pacjenta, mając na celu osiągnięcie liczby płytek krwi ≥100 000/µl. Spośród 105 pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę eltrombopagu 69 pacjentów (65,7%) ukończyło leczenie, a 36 pacjentów (34,3%) zakończyło leczenie przedwcześnie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza utrzymywania się odpowiedzi w okresie bez leczenia Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z utrzymywaniem się odpowiedzi w okresie bez leczenia do miesiąca 12. Pacjenci, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥100 000/  l i przez 2 miesiące utrzymali liczbę płytek krwi oscylującą wokół wartości 100 000/  l (brak wyników poniżej 70 000/  l) kwalifikowali się do stopniowego zmniejszania dawki eltrombopagu i zakończenia leczenia. Aby uznać, że pacjent osiągnął odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, pacjent musiał utrzymać liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej, zarówno w okresie stopniowego zmniejszania dawki, jak i po zakończeniu leczenia aż do miesiąca 12. Czas trwania okresu zmniejszania dawki był dobierany indywidualnie w zależności od dawki początkowej i odpowiedzi pacjenta na leczenie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie ze schematem zmniejszania dawki zalecano redukcję dawki o 25 mg co 2 tygodnie, jeśli liczba płytek krwi była stabilna. Po zmniejszeniu dawki dobowej do 25 mg przez 2 tygodnie, dawkę 25 mg podawano następnie tylko co drugi dzień przez 2 tygodnie aż do zakończenia leczenia. U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego dawkę zmniejszano wolniej, o 12,5 mg co drugi tydzień. Jeśli wystąpił nawrót choroby (definiowany jako liczba płytek krwi <30 000/  l), pacjentom proponowano nową kurację eltrombopagiem z zastosowaniem odpowiedniej dawki początkowej. Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (84,8%) uzyskało odpowiedź całkowitą (liczba płytek krwi ≥100 000/  l) (Etap 1, Tabela 6), a 65 pacjentów (61,9%) utrzymało odpowiedź całkowitą przez co najmniej 2 miesiące przy braku wyniku liczby płytek krwi poniżej 70 000/  l (Etap 2, Tabela 6).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czterdziestu czterech pacjentów (41,9%) było w stanie stopniowo zmniejszać dawkę eltrombopagu aż do całkowitego zakończenia leczenia utrzymując liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 3, Tabela 6). Badanie osiągnęło cel główny wykazując, że eltrombopag był w stanie wywołać odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej do 12 miesięcy u 32 ze 105 pacjentów włączonych do badania (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) (Etap 4, Tabela 6). Po 24 miesiącach u 20 ze 105 pacjentów włączonych do badania (19,0%; 95% CI: 12,0; 27,9) odpowiedź na leczenie utrzymywała się w okresie bez leczenia przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 5, Tabela 6). Mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 12.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wyniosła 33,3 tygodnia (min.-maks: 4-51), a mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 24. wyniosła 88,6 tygodnia (min.-maks.: 57-107). Po stopniowym zmniejszeniu dawki i zakończeniu leczenia eltrombopagiem u 12 pacjentów doszło do utraty odpowiedzi na leczenie, 8 z nich wznowiło leczenie eltrombopagiem, a u 7 wystąpiła odpowiedź w postaci regeneracji. Podczas 2-letniego okresu obserwacji, u 6 ze 105 pacjentów (5,7%) wystąpiły zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, przy czym u 3 pacjentów (2,9%) wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u 1 pacjenta (1,0%) – zakrzepica żył powierzchownych, u 1 pacjenta (1,0%) wystąpiła zakrzepica zatoki jamistej, u 1 pacjenta (1,0%) – incydent naczyniowo-mózgowy i u 1 pacjenta (1,0%) – zatorowość płucna. U 4 spośród 6 pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, które zgłaszano w stopniu nasilenia 3. lub wyższym, a u 4 pacjentów wystąpiło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, które zgłoszono jako ciężkie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zgłoszono żadnych przypadków śmiertelnych. U 20 ze 105 pacjentów (19,0%) wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do ciężkiego, które miały miejsce podczas leczenia przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki. Podczas zmniejszania dawki u 5 z 65 pacjentów (7,7%), którzy rozpoczęli zmniejszanie dawki wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie odnotowano żadnego ciężkiego zdarzenia krwotoku w okresie stopniowego zmniejszania dawki. U 2 z 44 pacjentów (4,5%), którzy stopniowo zmniejszyli dawkę, a następnie zakończyli leczenie eltrombopagiem wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w okresie od zakończenia leczenia do miesiąca 12. W tym czasie nie doszło do ciężkich zdarzeń krwotoku. U żadnego z pacjentów, którzy zakończyli leczenie eltrombopagiem i rozpoczęli drugi rok obserwacji nie wystąpiło zdarzenie krwotoku w drugim roku.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 2-letnim okresie obserwacji zgłoszono dwa zdarzenia śmiertelnego krwotoku wewnątrzczaszkowego. Oba zdarzenia wystąpiły podczas stosowania leczenia, nie w kontekście zmniejszania dawki. Zdarzenia te nie zostały uznane za mające związek z badanym leczeniem. Ogólna analiza bezpieczeństwa stosowania jest spójna z wcześniej zgłaszanymi danymi, a ocena stosunku korzyści do ryzyka nie zmieniała się w odniesieniu do stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP. Tabela 6 Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie utrzymująca się w okresie bez leczenia w miesiącu 12. i w miesiącu 24. (pełna analizowana grupa) w badaniu TAPER

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszyscy pacjenciN=105	Testowanie hipotez
n (%)	95% CI	Wartośćp	Odrzucenie H0
Etap 1: Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl przynajmniej jeden raz	89 (84,8)	(76,4; 91,0)
Etap 2: Pacjenci, którzy utrzymali stabilną liczbę płytek krwi przez 2 miesiące po osiągnięciu wartości 100 000/µl (brak wyników <70 000/µl)	65 (61,9)	(51,9; 71,2)
Etap 3: Pacjenci, u których można było stopniowo zmniejszyć dawkę eltrombopagu aż do zakończenia leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl przy braku krwawienia lub zastosowania jakiejkolwiek terapiiratunkowej	44 (41,9)	(32,3; 51,9)
Etap 4: Pacjenci, którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia aż do miesiąca 12., z utrzymaniemliczby płytek krwi ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej	32 (30,5)	(21,9; 40,2)	<0,0001*	Tak
Etap 5: Pacjenci którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia, od miesiąca 12. do miesiąca 24., z utrzymaniem liczby płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej	20 (19,0)	(12,0; 27,9)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N: Całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. Jest to mianownik przy obliczaniu odsetka (%). n: Liczba pacjentów w odpowiedniej kategorii. 95% CI dla rozkładu częstości obliczono dokładną metodą Cloppera-Pearsona. Test Cloppera-Pearsona zastosowano do zbadania, czy odsetek pacjentów z odpowiedzią wyniósł >15%. Podano przedziały CI i wartości p.        *    Wskazuje    istotność    statystyczną   (test    jednostronny)    przy      poziomie   0,05.                                     Wyniki analizy odpowiedzi na leczenie z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP Przeprowadzono analizę ad hoc , którą objęto n=105 pacjentów z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP, w celu oceny odpowiedzi na eltrombopag w czterech różnych kategoriach wyodrębnionych ze względu na czas od rozpoznania ITP (nowo rozpoznana ITP trwająca <3 miesiące, przetrwała ITP trwająca od 3 do <6 miesięcy, przetrwała ITP trwająca od 6 do ≤12 miesięcy i przewlekła ITP trwająca >12 miesięcy).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 49% pacjentów (n=51) rozpoznanie ITP postawiono <3 miesiące wcześniej, u 20% (n=21) ITP rozpoznano 3 do <6 miesięcy wcześniej, u 17% (n=18) czas od rozpoznania ITP wyniósł od 6 do ≤12 miesięcy, a u 14% (n=15) czas ten wyniósł >12 miesięcy. Do czasu zakończenia zbierania danych do analizy (22 października 2021 r.) mediana (Q1-Q3) czasu trwania ekspozycji pacjentów na eltrombopag wyniosła 6,2 miesiąca (2,3-12,0 miesiąca). Mediana (Q1-Q3) liczby płytek krwi w punkcie początkowym wyniosła 16 000/µl (7 800-28 000/µl). Odpowiedź ze strony płytek krwi, definiowaną jako liczbę płytek krwi ≥50 000/µl występującą co najmniej jeden raz do tygodnia 9. bez zastosowania terapii ratunkowej osiągnięto u 84% (95% CI: 71% do 93%) pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, u 91% (95% CI: 70% do 99%) i 94% (95% CI: 73% do 100%) pacjentów z przetrwałą ITP (tj. czas od rozpoznania ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤ 12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi całkowitej, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥100 000/µl występująca przynajmniej jeden raz do tygodnia 9. bez stosowania terapii ratunkowej wyniósł 75% (95% CI: 60% do 86%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%) i 72% (95% CI: 47% do 90%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP. Odsetek trwałej odpowiedzi, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥50 000/µl występująca w przynajmniej 6 z 8 kolejnych oznaczeń bez stosowania terapii ratunkowej w ciągu pierwszych 6 miesięcy udziału w badaniu wyniósł 71% (95% CI: 56% do 83%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 81% (95% CI: 58% do 95%) i 72% (95% CI: 47% do 90,3%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 80% (95% CI: 52% do 96%) u pacjentów z przewlekłą ITP.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gdy oceny dokonywano w oparciu o skalę krwawienia WHO, odsetek pacjentów z nowo rozpoznaną ITP i przetrwałą ITP bez krwawienia w tygodniu 4. wahał się od 88% do 95% w porównaniu z 37% do 57% w punkcie początkowym. W przypadku pacjentów z przewlekłą ITP odsetek ten wyniósł 93% w porównaniu z 73% w punkcie początkowym. Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu było spójne we wszystkich kategoriach ITP i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa eltrombopagu. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag do innych opcji leczenia (np. splenektomii). Należy wziąć pod uwagę wyniki długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu przed rozpoczęciem terapii. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dzieci i młodzieży analizowano w dwóch badaniach.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TRA115450 (PETIT2): Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź na leczenie definiowana jako odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z placebo, u których liczba płytek krwi ≥50 000/µl utrzymywała się przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku leczenia doraźnego), pomiędzy 5. a 12. tygodniem w podwójnie zaślepionym, randomizowanym okresie badania. Pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowoścą immunologiczną zdiagnozowaną przed co najmniej 1 rokiem stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub brak możliwości kontynuowania innych sposobów leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z przyczyn medycznych, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup leczenia otrzymujących eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29), ze stratyfikacją według trzech przedziałów wiekowych. Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) niż pacjentów otrzymujących placebo (3%) (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001) i odsetek ten był podobny we wszystkich trzech grupach wiekowych (Tabela 7). Tabela 7 Wskaźniki trwałej odpowiedzi ze strony płytek krwi w poszczególnych przedziałach wiekowych u dzieci i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eltrombopagn/N (%) [95% CI]	Placebon/N (%) [95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat)	9/23 (39%)	1/10 (10%)
	[20%, 61%]	[0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat)	11/26 (42%)	0/13 (0%)
	[23%, 63%]	[N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat)	5/14 (36%)	0/6 (0%)
	[13%, 65%]	[N/A]

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie mniej pacjentów przyjmujących eltrombopag wymagało leczenia doraźnego w randomizowanym okresie badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (19% [12/63] w porównaniu z 24% [7/29], p=0,032). Przed rozpoczęciem leczenia 71% pacjentów z grupy eltrombopagu i 69% pacjentów z grupy placebo zgłaszało wszelkie krwawienia (stopnia 1-4 wg WHO). W tygodniu 12. odsetek pacjentów z grupy eltrombopagu zgłaszających dowolne krwawienia zmniejszył się o połowę względem wartości wyjściowych (36%). Dla porównania, w tygodniu 12. w grupie placebo krwawienia były zgłaszane przez 55% pacjentów. Protokół badania dozwalał, by pacjenci mogli zmniejszyć dawkę lub odstawić wcześniej stosowane leki przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wyłącznie podczas otwartej fazy badania i 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć dawkę (n=1) lub zakończyć (n=7) leczenie wcześniej stosowanymi lekami przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, głównie kortykosteroidami, bez konieczności stosowania leków doraźnych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TRA108062 (PETIT): Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥50 000/µl przynajmniej raz pomiędzy tygodniem 1. a 6. okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej postawiono co najmniej 6 miesięcy wcześniej i stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl (n=67). W randomizowanym okresie badania pacjentów przydzielono do trzech grup wiekowych (w stosunku 2:1) otrzymujących eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%) niż pacjentów otrzymujących placebo (32%) (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% ze wstępnej odpowiedzi podczas 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych wirusem WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach kontrolowanych za pomocą placebo. W badaniu ENABLE 1 w leczeniu przeciwwirusowym stosowano peginterferon alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną, a w badaniu ENABLE 2 stosowano peginterferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim. Do obu badań kwalifikowano pacjentów z liczbą płytek krwi <75 000/μl, ze stratyfikacją według liczby płytek krwi (<50 000/μl albo od ≥50 000/μl do <75 000/μl), stężenia RNA wirusa WZW C podczas oceny przesiewowej (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu wirusa WZW C (genotyp 2/3 albo genotyp 1/4/6).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka choroby były podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów zakażonych wirusem WZW C z wyrównaną marskością wątroby. U większości pacjentów występował genotyp 1 wirusa WZW C (64%) oraz włóknienie mostkowe lub marskość. Trzydzieści jeden procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie zakażenia wirusem WZW C – głównie z zastosowaniem pegylowanego interferonu w skojarzeniu z rybawiryną. Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500/μl w obu grupach leczenia: liczba płytek krwi pozostawała w zakresie <20 000/μl, <50 000/μl oraz ≥50 000/μl u odpowiednio 0,8%, 28% i 72% rekrutowanych pacjentów. Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego oraz fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego pacjenci otrzymywali eltrombopag w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w celu zwiększenia liczby płytek krwi do poziomu ≥90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥100 000/μl w badaniu ENABLE 2.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi ≥90 000/μl (w badaniu ENABLE 1) lub ≥100 000/μl (w badaniu ENABLE 2) wynosiła 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym stężeniem RNA wirusa WZW C 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia. W obu badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C, SVR osiągnięto u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=65, 13%) (patrz tabela 8). Poprawa dotycząca odsetka pacjentów, u których osiągnięto SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacyjnych (wyjściowej liczby płytek krwi (<50 000 albo >50 000), poziomu wiremii (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu (2/3 albo 1/4/6)).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Połączone dane	ENABLE 1a	ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynającyleczenie przeciwwirusowe c	1 439/1 520 (95%)	680/715 (95%)	759/805 (94%)
	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczeniaprzeciwwirusowego	n=956	n=485	n=450	n=232	n=506	n=253
	% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółem d	21	13	23	14	19	13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3	35	25	35	24	34	25
Genotyp 1/4/6e	15	8	18	10	13	7
Poziom albuminf
≤35 g/l	11	8
>35 g/l	25	16
Wynik w skali MELDf
≥10	18	10
<10	23	17

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych, doustnie). b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1400 mg, doustnie, w 2 dawkach podzielonych). c Docelowa liczba płytek wynosiła  90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz  100 000/μl w badaniu ENABLE 2. W badaniu ENABLE 1 do fazy leczenia przeciwwirusowego zrandomizowano 682 pacjentów, jednak 2 pacjentów wycofało zgodę przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. d Wartość p <0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo. e Genotyp 1 występował u 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

f Analizy post-hoc Inne dodatkowe wyniki badań obejmowały: odsetek pacjentów przerywających przedterminowo leczenie przeciwwirusowe był istotnie mniejszy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 60%, p=≤0,0001). Odsetek pacjentów, którzy nie wymagali żadnej redukcji dawek leków przeciwwirusowych był większy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Eltrombopag był badany w jednoośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu z udziałem 43 pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną i oporną małopłytkowością, po co najmniej jednej wcześniejszej terapii immunosupresyjnej (IST), u których liczba płytek krwi wynosiła ≤30 000/μl. U większości pacjentów, 33 (77%), stwierdzono „oporność pierwotną”, definiowaną jako brak uzyskania wcześniejszej odpowiedniej odpowiedzi na IST w żadnej z linii komórek.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pozostałych 10 pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź płytek krwi na wcześniejsze terapie. Wszystkie wspomniane 10 osób otrzymało wcześniej przynajmniej 2 schematy leczenia IST, a 50% z nich otrzymało wcześniej przynajmniej 3 schematy leczenia IST. Pacjenci z rozpoznaniem niedokrwistości Fanconiego, zakażeniem nieodpowiadającym na właściwe leczenie, wielkością klonów typową dla napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH clones – Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones ) ocenianą na neutrofilach ≥50% byli wykluczeni z udziału w badaniu. Wyjściowo mediana liczby płytek krwi wynosiła 20 000/μl, stężenie hemoglobiny 8,4 g/dl, liczba ANC 0,58 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba retykulocytów 24,3 x 10 9 /l. Osiemdziesiąt sześć procent pacjentów było zależnych od transfuzji krwinek czerwonych, a 91% pacjentów wymagało transfuzji płytek krwi. Większość pacjentów (84%) otrzymała wcześniej przynajmniej 2 terapie immunosupresyjne.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U trzech pacjentów stwierdzono nieprawidłowości cytogenetyczne przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź hematologiczna oceniana po 12 tygodniach leczenia eltrombopagiem. Odpowiedź hematologiczną definiowano jako spełnianie co najmniej jednego z następujących kryteriów: 1) wzrost liczby płytek krwi do 20 000/μl powyżej wartości początkowych lub stabilne wartości liczby płytek krwi przy braku konieczności transfuzji przez minimum 8 tygodni; 2) wzrost stężenia hemoglobiny o >1,5 g/dl lub zmniejszenie o ≥4 jednostki w ilości przetaczanych preparatów czerwonokrwinkowych przez 8 kolejnych tygodni; 3) wzrost bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) o 100% lub wzrost ANC >0,5 x 10 9 /l. Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 40% (17/43 pacjentów; przedział ufności 95% 25, 56), z czego w większości przypadków była to odpowiedź jednoliniowa (13/17, 76%), podczas gdy w tygodniu 12.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

obserwowano 3 przypadki dwuliniowej oraz 1 przypadek trójliniowej odpowiedzi. Eltrombopag odstawiano po 16 tygodniach, jeśli nie obserwowano odpowiedzi hematologicznej na leczenie lub uniezależnienia się od tranfuzji. Pacjenci, u których obserwowano odpowiedź na leczenie, kontynuowali terapię w fazie roszerzonej badania. Do fazy rozszerzonej przeszło w sumie 14 pacjentów. Dziewięcioro z nich osiągnęło odpowiedź wieloliniową na leczenie, 4 z tych 9 jeszcze kontynuuje leczenie, a u 5 stopniowo zakończono terapię eltrombopagiem przy utrzymaniu u nich odpowiedzi na leczenie (mediana czasu obserwcji: 20,6 miesiąca, zakres: 5,7 do 22,5 miesiąca). Pozostałych 5 pacjentów zakończyło leczenie, w tym trzech z powodu nawrotu choroby stwierdzonego podczas wizyty w 3. miesiącu fazy rozszerzonej. Podczas terapii eltrombopagiem u 59% (23/39) pacjentów stwierdzono brak konieczności przetaczania płytek krwi (28 dni bez transfuzji), zaś u 27% (10/37) zaobserwowano brak konieczności przetaczania czerwonych krwinek (56 dni bez transfuzji).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 27 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 287 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 29 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 266 dni (mediana). Ponad 50% pacjentów z odpowiedzią, którzy przed rozpoczęciem badania byli zależni od transfuzji, osiągnęło >80% redukcję zapotrzebowania na transfuzje zarówno płytek krwi, jak i krwinek czerwonych, w porównaniu ze stanem początkowym. Wstępne wyniki toczącego się jeszcze pomocniczego, otwartego, jednoramiennego badania II fazy, bez randomizacji (Badanie ELT116826), przeprowadzonego w grupie pacjentów z oporną ciężką niedokrwistością aplastyczną, były zbieżne z wynikami wcześniejszych badań.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane ograniczają się do 21 spośród planowanych 60 pacjentów, przy czym w 6. miesiącu odpowiedż hematologiczną na leczenie obserwowano u 52% pacjentów. Odpowiedź wieloliniową obserwowano u 45% pacjentów.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka W populacyjnej analizie farmakokinetyki zebrano dane dotyczące rozkładu stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie, uzyskane od 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach badań TRA100773A i TRA100773B i uzyskane od 111 zdrowych osób dorosłych. Szacunkowe wartości AUC (0-  ) i C max eltrombopagu w osoczu u pacjentów pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono poniżej (Tabela 9). Tabela 9 Średnia geometryczna (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu, raz na dobę	N	AUC(0- a, g.h/ml)	Cmaxa , g/ml
30 mg	28	47 (39, 58)	3,78 (3,18, 4,49)
50 mg	34	108 (88, 134)	8,01 (6,73, 9,53)
75 mg	26	168 (143, 198)	12,7 (11,0, 14,5)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a - AUC (0-  ) i C max w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc. Dane na temat stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie zgromadzone w grupie 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2 połączono z danymi dotyczącymi pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badania fazy II TPL102357 oraz u zdrowych osób dorosłych w populacyjnej analizie PK. Szacunkowe wartości C max i AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III przedstawiono w tabeli 10 dla każdej z ocenianych dawek. Tabela 10 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu (raz na dobę)	N	AUC(0-)(g.h/ml)	Cmax (g/ml)
25 mg	330	118	6,40
		(109, 128)	(5,97, 6,86)
50 mg	119	166	9,08
		(143, 192)	(7,96, 10,35)
75 mg	45	301	16,71
		(250, 363)	(14,26, 19,58)
100 mg	96	354	19,19
		(304, 411)	(16,81, 21,91)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). Wartości AUC (0-  ) i C max oparte na oszacowaniach post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy najwyższej dawce w danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wchłanianie i dostępność biologiczna Maksymalne stężenie eltrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 2–6 godzinach. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2) . W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych, podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej skutkowało zwiększeniem pola AUC (0-  ) w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została ustalona.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Dystrybucja Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (>99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi eltrombopag stanowił około 64% AUC 0-  radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto również mniej istotne metabolity wynikające z glukuronidacji i utleniania. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Transferaza urydynowo- difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Eliminacja Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji (eltrombopag) nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin. Interakcje farmakokinetyczne Jak wynika z badania radioizotopowego z eltrombopagiem przeprowadzonego u ludzi, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu są UGT1A1 i UGT1A3.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eltrombopag był inhibitorem wielu enzymów UGT in vitro . Wystąpienie klinicznie znamiennych lekowych interakcji z udziałem glukuronidacji jest mało prawdopodobne, ponieważ znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu jest niewielkie. Około 21% dawki eltrombopagu może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych uzyskanych in vitr o i in vivo nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazują, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]) . Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Przebadano farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, wartość AUC 0-  dla eltrombopagu była o 32– 36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu (patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC 0-  eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80– 93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu wielokrotnym oceniono na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród 714 pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, u 67 – umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a u 2 – ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%). Dlatego nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Rasa Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie obliczeń z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Wpływ pochodzenia etnicznego wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo- wschodnioazjatyckiego). Na podstawie szacunkowych danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet). W oparciu o obliczenia z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (w tym 260 kobiet). Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet zakażonych wirusem WZW C były o około 41% większe niż u mężczyzn.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 roku życia. Nie ma dostępnych danych na temat PK eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥75 lat. Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w trakcie dwóch badań, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Pozorny klirens eltrombopagu z osocza po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców. Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek	Cmax (µg/ml)	AUC(0-)(µg.hr/ml)
12 do 17 lat (n=62)	6,80(6,17; 7,50)	103(91,1; 116)
6 do 11 lat (n=68)	10,3(9,42; 11,2)	153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38)	11,6(10,4; 12,9)	162(139, 187)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95%CI). AUC (0-  ) i C max podano na podstawie wartości szacunkowych post hoc PK populacyjnej

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny. Dlatego też dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym w zakresie badań nad reprodukcją i rakotwórczością. Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. W przypadku ekspozycji ≥6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku ekspozycji  4 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania. Po podaniu nietolerowanych dawek młodym osobnikom szczura przed odstawieniem ich od piersi, którym lek podawano w dniach 4-32. (co pod koniec okresu dawkowania odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano (nie przeprowadzono badania histologicznego) po podaniu dawek stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, w oparciu o AUC.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak zaćmy nie obserwowano u młodych osobników szczura, którym podawano tolerowane dawki stanowiące 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, na podstawie AUC. Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania (2 x większa ekspozycja niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC). W badaniach trwających do 14 dni, przeprowadzonych na myszach i szczurach, w którym ekspozycja była zazwyczaj związana z zachorowalnością i śmiertelnością, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych obserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano myszom doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się występowaniem różnorodnych zmian regeneracyjnych. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 x lub 0,8 x większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 0,6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC). Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane obserwowano degenerację i (lub) martwicę hepatocytów, której często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) w przypadku ekspozycji 4 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach podczas stosowania źle tolerowanych dawek (>10 x lub 7 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także >4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retykulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retykulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także ≤2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6 x lub 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano hiperostozę śródkostną. W przypadku ekspozycji 4-krotnie lub 2- krotnie większej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci imłodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC), trwającej przez cały okres życia zwierzęcia (2 lata) u myszy i szczurów nie obserwowano zmian w kościach.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, przy dawkach dochodzących do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10- krotna lub 8-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 7-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie C max ).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (<3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalno- płodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub młodzieży (w wieku 12-17 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę, w największej testowanej dawce (0,3 do 0,5 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki 60 mg/kg mc./dobę (6 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC), stwierdzono działanie letalne na embriony (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masą ciała płodów i zmniejszoną masą macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masą ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno-płodowego. Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych na ciążę, poród i laktację u samic szczurów F 0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę) oraz nie wykazano wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F 1 ). Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F 1 , przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F 0 , co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fototoksyczność Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (10-krotność lub 7-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 5-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC) ani fototoksyczności ocznej (  4-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ponieważ nie jest możliwe przeprowadzenie specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej. Badania na młodych zwierzętach Po podaniu dawek nietolerowanych u szczurów nadal karmionych mlekiem matki obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej (patrz wyżej podpunkt „Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych”). Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 50 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 75 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 25 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane Blistry aluminiowe (PA/Alu/PVC/Alu) w pudełku tekturowym zawierającym 14 lub 28 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 84 tabletki powlekane (3 opakowania po 28). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Revolade 25 mg tabletki powlekane Revolade 50 mg tabletki powlekane Revolade 75 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu. Revolade 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Revolade 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu. Revolade 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 7,9 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS MZ1” i „12,5” po jednej stronie. Revolade 25 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS NX3” i „25” po jednej stronie. Revolade 50 mg tabletki powlekane Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS UFU” i „50” po jednej stronie. Revolade 75 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS FSS” i „75” po jednej stronie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP, primary immune thrombocytopenia ), którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (SAA – severe aplastic anaemia ), u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie i nie są odpowiednimi kandydatami do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia	Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
50 000/µl do 150 000/µl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lubzmniejszającej krwawienie.
>150 000/µl do 250 000/µl	Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl	Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Przerwanie stosowania leku Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl - 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000-75 000/μl.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2 Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia	Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥50 000/μl do ≤100 000/μl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
>100 000/μl do ≤150 000/μl	Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek♦.
>150 000/μl	Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg*.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie stosowania Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 50 mg raz na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki wynoszącej 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli u pacjenta występują nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7. Monitorowanie i dostosowanie dawki Osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej wymaga stopniowego zwiększania dawki, na ogół do wysokości 150 mg, co może zająć do 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 5.1). Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać, w razie konieczności zwiększając ją o 50 mg co 2 tygodnie, aby uzyskać liczbę płytek krwi  50 000/μl. U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyć dawkę do 50 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 150 mg na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Należy regularnie monitorować parametry hematologiczne i czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia eltrombopagiem i modyfikować dawkowanie eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3. Tabela 3 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi
<50 000/µl po co najmniej 2 tygodniach leczenia	Zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maksymalnej dawki 150 mg/dobę.U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyćdawkę do 50 mg na dobę.
50 000/µl do 150 000/µl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi.
>150 000/µl do 250 000/µl	Zmniejszać dawkę dobową o 50 mg. Odczekać 2 tygodnie iocenić wpływ tej i każdej kolejnej zmiany dawki.
>250 000/µl	Przerwać leczenie eltrombopagiem; na co najmniej jeden tydzień.Jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki krwi) U pacjentów, którzy uzyskają odpowiedź trójliniową, w tym uniezależnienie od transfuzji, trwającą przynajmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%. Jeśli liczba komórek nie zmieni się po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce leku, eltrombopag trzeba odstawić i monitorować liczbę komórek krwi (morfologię krwi). Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości <30 000/μl, stężenie hemoglobiny zmniejszy się do < 9 g/dl lub całkowita liczba neutrofili (ANC – absolute neutrophil count ) wyniesie <0,5 x 10 9 /l, można wznowić leczenie eltrombopagiem we wcześniej stosowanej skutecznej dawce. Przerwanie stosowania Jeśli po 16 tygodniach leczenia eltrombopagiem nie uzyskano żadnej odpowiedzi hematologicznej, leczenie należy przerwać.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Jeśli wystąpią nowe nieprawidłowości cytogenetyczne, trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadmierne odpowiedzi dotyczące liczby płytek krwi (przedstawione w Tabeli 3) lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C oraz pacjenci z ciężką niedokrwistością aplastyczną i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe, (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C i pacjentów z SAA w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Revolade nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, lub z SAA. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD (ang. model for end stage liver disease ), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo- zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotranferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (  3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i:  będzie się nadal zwiększać, lub  będzie utrzymywać się ≥4 tygodni, lub  będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub  będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i SAA należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response , SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo- zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek >200 000/µl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie odnotowano żadnego przypadku TEE w badaniu klinicznym w opornej postaci SAA, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń w tej populacji pacjentów z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z ekspozycją na lek.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ do stosowania u pacjentów z SAA wskazana jest największa zarejestrowana dawka leku (150 mg/dobę) i z uwagi na charakter zdarzenia, można spodziewać się wystąpienia TEEs w tej populacji pacjentów. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny. Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndrome , MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML ).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS. Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Revolade poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA Wiadomo, że u pacjentów z SAA występują nieprawidłowości cytogenetyczne.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami) (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 miesiącach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n=1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane. Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Revolade zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C max i AUC 0-  rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100  M ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-  ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie C max o 20% i zmniejszenie C min o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości C min , zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i C max o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Lopinawir / rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC 0-∞ i C max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C max o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego C max o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC 0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie C max o 14%).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Interakcje

Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Revolade nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się także stosowania produktu Revolade u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eltrombopag /metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu Revolade, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dorosłych pacjentów (N=763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Revolade, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=63) lub placebo (n=29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=44) lub placebo (n=21) przez okres do 7 tygodni.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem ♦ w tabeli poniżej. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, i wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia WZW C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem WZW C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie produktem Revolade n=450, leczenie placebo n=232) i ENABLE 2 (leczenie produktem Revolade n=506, leczenie placebo n=252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, Revolade n=955 i placebo n=484). Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Ciężka postać niedokrwistości aplastycznej u dorosłych pacjentów Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej było oceniane w jednoramiennym, otwartym badaniu (n=43), w którym 11 pacjentów (26%) leczono przez >6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) leczono przez >1 rok (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, były: ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost aktywności transaminaz, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, i gorączka. Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N=763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N=171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (N=1 520), w badaniach z SAA (N=43) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często	Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc,zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często	Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych
Niezbyt często	Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczbypłytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często	Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne	Często	Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często	Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Często	Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często	Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatiaczuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenia naczyniowego
Zaburzenia oka	Często	Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Niezbyt często	Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badaniaostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzeniasercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym
Zaburzenia naczyniowe	Często	Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często	Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel♦
Często	Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często	Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha *, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia* Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często	Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częsteoddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często	Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd,wybroczyny
Niezbyt często	Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry
rzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból pleców
Często	Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często	Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡
Niezbyt często	Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększeniewskaźnika białko-kreatynina w moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Krwotok miesiączkowy

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często	Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia,podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężeniabiałka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	Oparzenie słoneczne

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż z mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępow ania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, grypa,opryszczka wargowa
Niezbyt często	Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość
Często	Limfopenia
Niezbyt często	Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzoczęsto	Zmniejszenie łaknienia
Często	Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często	Stan splątania, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzoczęsto	Ból głowy
Często	Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka	Często	Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenieoczu, krwawienie do siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Zawroty głowy
Zaburzenia serca	Często	Kołatanie serca

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Często	Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamiebrzusznej, żylaki przełyku
Niezbyt często	Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często	Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzoczęsto	Świąd
Często	Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie
Niezbytczęsto	Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry,nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle mięśni
Często	Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesne oddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzoczęsto	Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie,dreszcze
Często	Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja wmiejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe
Niezbyt często	Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężeniaalbumin we krwi
Niezbyt często	Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

† Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu dotyczącym SAA

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępowa nia	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Neutropenia, zawał śledziony
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne	Często	Lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy, zawroty głowy
Często	Omdlenie
Zaburzenia oka	Często	Zespół suchego oka, zaćma, zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa
Często	Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nudności, krwawienie z dziąseł, ból brzucha
Często	Powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, wzdęcie jamy brzusznej, dysfagia, odbarwienie stolca,obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności transaminaz
Często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), żółtaczka
Nieznana	Polekowe uszkodzenie wątroby ** Przypadki polekowego uszkodzenia wątroby zgłaszano u pacjentów z ITP i WZW C
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamista
Nieznana	Odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle stawów, ból w kończynie, skurcze mięśni
Często	Ból pleców, ból mięśni, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Nieprawidłowa barwa moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzoczęsto	Uczucie zmęczenia, gorączka, dreszcze
Często	Osłabienie, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n=446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n=6), zatorowości płucnej (n=6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n=2), zawału mózgu (n=2), zatoru (n=1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek >200 000/µl. Oprócz liczby płytek ≥200 000/µl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n=1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem / rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. W badaniu II fazy z jedną grupą terapeutyczną otrzymującą monoterapię z powodu opornej SAA, jednoczesne występowanie aktywności AlAT lub AspAT >3 x GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej (pośredniej) >1,5 x GGN zgłaszano u 5% pacjentów. Stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN wystąpiło u 14% pacjentów. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości cytogenetyczne W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. Hematologiczne nowotwory złośliwe W jednoramiennym, otwartym badaniu z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu SAA, u trzech (7%) pacjentów rozpoznano MDS w czasie leczenia eltrombopagiem, w dwóch toczących się badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1/28 (4%) pacjentów i 1/62 (2%) pacjentów rozpoznano MDS lub AML w każdym z tych badań.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2. a 18.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedawkowanie

po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18. dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/µl, a maksymalna liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/µl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne, kod ATC: B02BX 05. Mechanizm działania Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące małopłytkowości immunologicznej (pierwotnej) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie eltrombopag podawano 277 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej rok. W badaniu II fazy TAPER (CETB115J2411) z jedną grupą badaną oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu oraz jego zdolność do wywoływania trwałej odpowiedzi po zakończeniu leczenia u 105 dorosłych pacjentów z ITP, u których doszło do nawrotu choroby, lub którzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszego rzutu kortykosteroidami. Badania kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby Badanie RAISE: 197 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=135) i placebo (n=62). Randomizację stratyfikowano pod względem statusu splenektomii, leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej stosowanego w momencie rozpoczęcia badania oraz początkowej liczby płytek krwi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę eltrombopagu u poszczególnych pacjentów korygowano w czasie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie liczby płytek krwi. U wszystkich pacjentów leczenie rozpoczęto od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29. do zakończenia leczenia 15–28% pacjentów otrzymujących eltrombopag przyjmowało dawkę ≤25 mg, a 29–53% pacjentów dawkę 75 mg. Oprócz tego u pacjentów można było zmniejszać ilość produktów leczniczych stosowanych jednocześnie w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oraz stosować doraźne leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Więcej niż połowa pacjentów z obu grup otrzymało uprzednio ≥3 kursy terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a u 36% pacjentów wykonano uprzednio splenektomię. Mediana liczby płytek krwi w momencie rozpoczęcia leczenia wyniosła 16 000/  l w obu grupach pacjentów.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie eltrombopagu wartość ta utrzymywała się powyżej 50 000/µl w czasie wszystkich wizyt kontrolnych począwszy od dnia 15., natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostawała <30 000/µl w czasie całego badania. Odpowiedź na leczenie w postaci liczby płytek krwi w zakresie 50 000-400 000/  l bez konieczności doraźnego leczenia ratunkowego uzyskano u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag w czasie 6-miesięcznego okresu terapii (p <0,001). Taką odpowiedź po 6 tygodniach leczenia uzyskano u pięćdziesięciu czterech procent pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Podobna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi utrzymywała się przez cały okres badania, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia wyniósł odpowiednio u 52% i 16%. Tabela 4 Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eltrombopag N=135	Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była50 000-400 000/µl, średnia (SD)	11,3 (9,46)	2,4(5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/l) n (%)Wartość p a	51 (38)	4 (7)
<0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a	106 (79)	56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a	44 (33)	32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego, n (%)Wartość p a	24 (18)	25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęcia badania (n)	63	31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa	37 (59)	10 (32)
0,016

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji b U 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, otrzymujących w momencie rozpoczęcia badania inne leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, udało się całkowicie odstawić wszystkie inne produkty lecznicze stosowane w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. W momencie rozpoczęcia badania ponad 70% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w każdej grupie leczniczej zgłaszało jakiekolwiek krwawienie (stopnie WHO 1-4), a ponad 20% pacjentów zgłaszało znamienne klinicznie krwawienie (stopnie WHO 2-4). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie (stopnie 1-4) oraz krwawienie znamienne klinicznie (stopnie 2-4) zmniejszył się o około 50% od dnia 15. do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie TRA100773B: Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie zdefiniowaną jako zwiększenie liczby płytek krwi od wartości początkowej <30 000/  l do wartości  50 000/  l w dniu 43.; pacjentów, których wycofano z badania z powodu osiągnięcia liczby płytek krwi  200 000/  l uznano za odpowiadających na leczenie; pacjentów, których wycofano z badania z jakiegokolwiek innego powodu uznano za nieodpowiadających na leczenie, niezależnie od liczby płytek krwi. W sumie 114 pacjentów z wcześniej leczoną pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=76) i placebo (n=38). Tabela 5 Wyniki skuteczności z badania TRA100773B

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eltrombopag N=74	Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n	73	37
Pacjenci z liczbą płytek krwi 50 000/l po maksymalnie 42 dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową<30 000/l), n (%)Wartość pa	43 (59)	6 (16)
<0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n	51	30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa	20 (39)	18 (60)
0,029

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji W badaniach RAISE i TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna, niezależnie od stosowania innego leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, statusu splenektomii i początkowej liczby płytek krwi (≤15 000/µl, >15 000/µl) w momencie randomizacji. W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl mediana liczby płytek krwi nie osiągnęła poziomu docelowego (>50 000/  l), mimo że w obydwu badaniach u 43% spośród tych pacjentów, u których stosowano eltrombopag, uzyskano odpowiedź po 6 tygodniach leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl leczonych eltrombopagiem uzyskano odpowiedź na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia. 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29. do końca leczenia.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Otwarte badania bez grupy kontrolnej REPEAT (TRA108057): W tym otwartym badaniu z zastosowaniem powtarzanych cykli leczenia (3 cykle 6-tygodniowe leczenia, po których następowały 4 tygodnie bez leczenia) wykazano, że epizodyczne zastosowanie wielu cykli leczenia eltrombopagiem nie powoduje utraty odpowiedzi. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag podawano 302 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach tego otwartego badania przedłużonego. W badaniu tym 218 pacjentów zakończyło roczne leczenie, 180 pacjentów zakończyło 2-letnie leczenie, 107 pacjentów zakończyło 3-letnie leczenie, 75 pacjentów zakończyło 4-letnie leczenie, 34 pacjentów 5-letnie leczenie i 18 pacjentów zakończyło 6-letnie leczenie. Mediana liczby płytek krwi przed podaniem eltrombopagu wynosiła 19 000/  l. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wyniosła odpowiednio 85 000/  l, 85 000/  l, 105 000/  l, 64 000/  l, 75 000/  l, 119 000/  l i 76 000/  l.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TAPER (CETB115J2411): Było to badanie II fazy z jedną grupą badaną, do którego włączono pacjentów z ITP leczonych eltrombopagiem po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu kortykosteroidami, niezależnie od czasu, jaki upłynął od rozpoznania choroby. Do badania włączono łącznie 105 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie eltrombopagiem w dawce 50 mg podawanej raz na dobę (25 mg raz na dobę u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego). Dawkę eltrombopagu dostosowywano w okresie leczenia w oparciu o liczbę płytek krwi u danego pacjenta, mając na celu osiągnięcie liczby płytek krwi ≥100 000/µl. Spośród 105 pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę eltrombopagu 69 pacjentów (65,7%) ukończyło leczenie, a 36 pacjentów (34,3%) zakończyło leczenie przedwcześnie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza utrzymywania się odpowiedzi w okresie bez leczenia Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z utrzymywaniem się odpowiedzi w okresie bez leczenia do miesiąca 12. Pacjenci, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥100 000/  l i przez 2 miesiące utrzymali liczbę płytek krwi oscylującą wokół wartości 100 000/  l (brak wyników poniżej 70 000/  l) kwalifikowali się do stopniowego zmniejszania dawki eltrombopagu i zakończenia leczenia. Aby uznać, że pacjent osiągnął odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, pacjent musiał utrzymać liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej, zarówno w okresie stopniowego zmniejszania dawki, jak i po zakończeniu leczenia aż do miesiąca 12. Czas trwania okresu zmniejszania dawki był dobierany indywidualnie w zależności od dawki początkowej i odpowiedzi pacjenta na leczenie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie ze schematem zmniejszania dawki zalecano redukcję dawki o 25 mg co 2 tygodnie, jeśli liczba płytek krwi była stabilna. Po zmniejszeniu dawki dobowej do 25 mg przez 2 tygodnie, dawkę 25 mg podawano następnie tylko co drugi dzień przez 2 tygodnie aż do zakończenia leczenia. U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego dawkę zmniejszano wolniej, o 12,5 mg co drugi tydzień. Jeśli wystąpił nawrót choroby (definiowany jako liczba płytek krwi <30 000/  l), pacjentom proponowano nową kurację eltrombopagiem z zastosowaniem odpowiedniej dawki początkowej. Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (84,8%) uzyskało odpowiedź całkowitą (liczba płytek krwi ≥100 000/  l) (Etap 1, Tabela 6), a 65 pacjentów (61,9%) utrzymało odpowiedź całkowitą przez co najmniej 2 miesiące przy braku wyniku liczby płytek krwi poniżej 70 000/  l (Etap 2, Tabela 6).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czterdziestu czterech pacjentów (41,9%) było w stanie stopniowo zmniejszać dawkę eltrombopagu aż do całkowitego zakończenia leczenia utrzymując liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 3, Tabela 6). Badanie osiągnęło cel główny wykazując, że eltrombopag był w stanie wywołać odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej do 12 miesięcy u 32 ze 105 pacjentów włączonych do badania (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) (Etap 4, Tabela 6). Po 24 miesiącach u 20 ze 105 pacjentów włączonych do badania (19,0%; 95% CI: 12,0; 27,9) odpowiedź na leczenie utrzymywała się w okresie bez leczenia przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 5, Tabela 6). Mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 12.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wyniosła 33,3 tygodnia (min.-maks: 4-51), a mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 24. wyniosła 88,6 tygodnia (min.-maks.: 57-107). Po stopniowym zmniejszeniu dawki i zakończeniu leczenia eltrombopagiem u 12 pacjentów doszło do utraty odpowiedzi na leczenie, 8 z nich wznowiło leczenie eltrombopagiem, a u 7 wystąpiła odpowiedź w postaci regeneracji. Podczas 2-letniego okresu obserwacji, u 6 ze 105 pacjentów (5,7%) wystąpiły zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, przy czym u 3 pacjentów (2,9%) wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u 1 pacjenta (1,0%) – zakrzepica żył powierzchownych, u 1 pacjenta (1,0%) wystąpiła zakrzepica zatoki jamistej, u 1 pacjenta (1,0%) – incydent naczyniowo-mózgowy i u 1 pacjenta (1,0%) – zatorowość płucna. U 4 spośród 6 pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, które zgłaszano w stopniu nasilenia 3. lub wyższym, a u 4 pacjentów wystąpiło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, które zgłoszono jako ciężkie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zgłoszono żadnych przypadków śmiertelnych. U 20 ze 105 pacjentów (19,0%) wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do ciężkiego, które miały miejsce podczas leczenia przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki. Podczas zmniejszania dawki u 5 z 65 pacjentów (7,7%), którzy rozpoczęli zmniejszanie dawki wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie odnotowano żadnego ciężkiego zdarzenia krwotoku w okresie stopniowego zmniejszania dawki. U 2 z 44 pacjentów (4,5%), którzy stopniowo zmniejszyli dawkę, a następnie zakończyli leczenie eltrombopagiem wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w okresie od zakończenia leczenia do miesiąca 12. W tym czasie nie doszło do ciężkich zdarzeń krwotoku. U żadnego z pacjentów, którzy zakończyli leczenie eltrombopagiem i rozpoczęli drugi rok obserwacji nie wystąpiło zdarzenie krwotoku w drugim roku.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 2-letnim okresie obserwacji zgłoszono dwa zdarzenia śmiertelnego krwotoku wewnątrzczaszkowego. Oba zdarzenia wystąpiły podczas stosowania leczenia, nie w kontekście zmniejszania dawki. Zdarzenia te nie zostały uznane za mające związek z badanym leczeniem. Ogólna analiza bezpieczeństwa stosowania jest spójna z wcześniej zgłaszanymi danymi, a ocena stosunku korzyści do ryzyka nie zmieniała się w odniesieniu do stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP. Tabela 6 Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie utrzymująca się w okresie bez leczenia w miesiącu 12. i w miesiącu 24. (pełna analizowana grupa) w badaniu TAPER

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszyscy pacjenciN=105	Testowanie hipotez
n (%)	95% CI	Wartośćp	Odrzucenie H0
Etap 1: Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl przynajmniej jeden raz	89 (84,8)	(76,4; 91,0)
Etap 2: Pacjenci, którzy utrzymali stabilną liczbę płytek krwi przez 2 miesiące po osiągnięciu wartości 100 000/µl (brak wyników <70 000/µl)	65 (61,9)	(51,9; 71,2)
Etap 3: Pacjenci, u których można było stopniowo zmniejszyć dawkę eltrombopagu aż do zakończenia leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl przy braku krwawienia lub zastosowania jakiejkolwiek terapiiratunkowej	44 (41,9)	(32,3; 51,9)
Etap 4: Pacjenci, którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia aż do miesiąca 12., z utrzymaniemliczby płytek krwi ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej	32 (30,5)	(21,9; 40,2)	<0,0001*	Tak
Etap 5: Pacjenci którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia, od miesiąca 12. do miesiąca 24., z utrzymaniem liczby płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej	20 (19,0)	(12,0; 27,9)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N: Całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. Jest to mianownik przy obliczaniu odsetka (%). n: Liczba pacjentów w odpowiedniej kategorii. 95% CI dla rozkładu częstości obliczono dokładną metodą Cloppera-Pearsona. Test Cloppera-Pearsona zastosowano do zbadania, czy odsetek pacjentów z odpowiedzią wyniósł >15%. Podano przedziały CI i wartości p.        *    Wskazuje    istotność    statystyczną   (test    jednostronny)    przy      poziomie   0,05.                                     Wyniki analizy odpowiedzi na leczenie z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP Przeprowadzono analizę ad hoc , którą objęto n=105 pacjentów z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP, w celu oceny odpowiedzi na eltrombopag w czterech różnych kategoriach wyodrębnionych ze względu na czas od rozpoznania ITP (nowo rozpoznana ITP trwająca <3 miesiące, przetrwała ITP trwająca od 3 do <6 miesięcy, przetrwała ITP trwająca od 6 do ≤12 miesięcy i przewlekła ITP trwająca >12 miesięcy).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 49% pacjentów (n=51) rozpoznanie ITP postawiono <3 miesiące wcześniej, u 20% (n=21) ITP rozpoznano 3 do <6 miesięcy wcześniej, u 17% (n=18) czas od rozpoznania ITP wyniósł od 6 do ≤12 miesięcy, a u 14% (n=15) czas ten wyniósł >12 miesięcy. Do czasu zakończenia zbierania danych do analizy (22 października 2021 r.) mediana (Q1-Q3) czasu trwania ekspozycji pacjentów na eltrombopag wyniosła 6,2 miesiąca (2,3-12,0 miesiąca). Mediana (Q1-Q3) liczby płytek krwi w punkcie początkowym wyniosła 16 000/µl (7 800-28 000/µl). Odpowiedź ze strony płytek krwi, definiowaną jako liczbę płytek krwi ≥50 000/µl występującą co najmniej jeden raz do tygodnia 9. bez zastosowania terapii ratunkowej osiągnięto u 84% (95% CI: 71% do 93%) pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, u 91% (95% CI: 70% do 99%) i 94% (95% CI: 73% do 100%) pacjentów z przetrwałą ITP (tj. czas od rozpoznania ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤ 12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi całkowitej, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥100 000/µl występująca przynajmniej jeden raz do tygodnia 9. bez stosowania terapii ratunkowej wyniósł 75% (95% CI: 60% do 86%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%) i 72% (95% CI: 47% do 90%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP. Odsetek trwałej odpowiedzi, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥50 000/µl występująca w przynajmniej 6 z 8 kolejnych oznaczeń bez stosowania terapii ratunkowej w ciągu pierwszych 6 miesięcy udziału w badaniu wyniósł 71% (95% CI: 56% do 83%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 81% (95% CI: 58% do 95%) i 72% (95% CI: 47% do 90,3%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 80% (95% CI: 52% do 96%) u pacjentów z przewlekłą ITP.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gdy oceny dokonywano w oparciu o skalę krwawienia WHO, odsetek pacjentów z nowo rozpoznaną ITP i przetrwałą ITP bez krwawienia w tygodniu 4. wahał się od 88% do 95% w porównaniu z 37% do 57% w punkcie początkowym. W przypadku pacjentów z przewlekłą ITP odsetek ten wyniósł 93% w porównaniu z 73% w punkcie początkowym. Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu było spójne we wszystkich kategoriach ITP i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa eltrombopagu. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag do innych opcji leczenia (np. splenektomii). Należy wziąć pod uwagę wyniki długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu przed rozpoczęciem terapii. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dzieci i młodzieży analizowano w dwóch badaniach.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TRA115450 (PETIT2): Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź na leczenie definiowana jako odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z placebo, u których liczba płytek krwi ≥50 000/µl utrzymywała się przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku leczenia doraźnego), pomiędzy 5. a 12. tygodniem w podwójnie zaślepionym, randomizowanym okresie badania. Pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowoścą immunologiczną zdiagnozowaną przed co najmniej 1 rokiem stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub brak możliwości kontynuowania innych sposobów leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z przyczyn medycznych, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup leczenia otrzymujących eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29), ze stratyfikacją według trzech przedziałów wiekowych. Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) niż pacjentów otrzymujących placebo (3%) (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001) i odsetek ten był podobny we wszystkich trzech grupach wiekowych (Tabela 7). Tabela 7 Wskaźniki trwałej odpowiedzi ze strony płytek krwi w poszczególnych przedziałach wiekowych u dzieci i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eltrombopagn/N (%) [95% CI]	Placebon/N (%) [95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat)	9/23 (39%)	1/10 (10%)
	[20%, 61%]	[0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat)	11/26 (42%)	0/13 (0%)
	[23%, 63%]	[N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat)	5/14 (36%)	0/6 (0%)
	[13%, 65%]	[N/A]

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie mniej pacjentów przyjmujących eltrombopag wymagało leczenia doraźnego w randomizowanym okresie badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (19% [12/63] w porównaniu z 24% [7/29], p=0,032). Przed rozpoczęciem leczenia 71% pacjentów z grupy eltrombopagu i 69% pacjentów z grupy placebo zgłaszało wszelkie krwawienia (stopnia 1-4 wg WHO). W tygodniu 12. odsetek pacjentów z grupy eltrombopagu zgłaszających dowolne krwawienia zmniejszył się o połowę względem wartości wyjściowych (36%). Dla porównania, w tygodniu 12. w grupie placebo krwawienia były zgłaszane przez 55% pacjentów. Protokół badania dozwalał, by pacjenci mogli zmniejszyć dawkę lub odstawić wcześniej stosowane leki przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wyłącznie podczas otwartej fazy badania i 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć dawkę (n=1) lub zakończyć (n=7) leczenie wcześniej stosowanymi lekami przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, głównie kortykosteroidami, bez konieczności stosowania leków doraźnych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TRA108062 (PETIT): Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥50 000/µl przynajmniej raz pomiędzy tygodniem 1. a 6. okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej postawiono co najmniej 6 miesięcy wcześniej i stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl (n=67). W randomizowanym okresie badania pacjentów przydzielono do trzech grup wiekowych (w stosunku 2:1) otrzymujących eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%) niż pacjentów otrzymujących placebo (32%) (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% ze wstępnej odpowiedzi podczas 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych wirusem WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach kontrolowanych za pomocą placebo. W badaniu ENABLE 1 w leczeniu przeciwwirusowym stosowano peginterferon alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną, a w badaniu ENABLE 2 stosowano peginterferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim. Do obu badań kwalifikowano pacjentów z liczbą płytek krwi <75 000/μl, ze stratyfikacją według liczby płytek krwi (<50 000/μl albo od ≥50 000/μl do <75 000/μl), stężenia RNA wirusa WZW C podczas oceny przesiewowej (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu wirusa WZW C (genotyp 2/3 albo genotyp 1/4/6).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka choroby były podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów zakażonych wirusem WZW C z wyrównaną marskością wątroby. U większości pacjentów występował genotyp 1 wirusa WZW C (64%) oraz włóknienie mostkowe lub marskość. Trzydzieści jeden procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie zakażenia wirusem WZW C – głównie z zastosowaniem pegylowanego interferonu w skojarzeniu z rybawiryną. Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500/μl w obu grupach leczenia: liczba płytek krwi pozostawała w zakresie <20 000/μl, <50 000/μl oraz ≥50 000/μl u odpowiednio 0,8%, 28% i 72% rekrutowanych pacjentów. Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego oraz fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego pacjenci otrzymywali eltrombopag w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w celu zwiększenia liczby płytek krwi do poziomu ≥90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥100 000/μl w badaniu ENABLE 2.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi ≥90 000/μl (w badaniu ENABLE 1) lub ≥100 000/μl (w badaniu ENABLE 2) wynosiła 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym stężeniem RNA wirusa WZW C 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia. W obu badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C, SVR osiągnięto u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=65, 13%) (patrz tabela 8). Poprawa dotycząca odsetka pacjentów, u których osiągnięto SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacyjnych (wyjściowej liczby płytek krwi (<50 000 albo >50 000), poziomu wiremii (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu (2/3 albo 1/4/6)).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Połączone dane	ENABLE 1a	ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynającyleczenie przeciwwirusowe c	1 439/1 520 (95%)	680/715 (95%)	759/805 (94%)
	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczeniaprzeciwwirusowego	n=956	n=485	n=450	n=232	n=506	n=253
	% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółem d	21	13	23	14	19	13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3	35	25	35	24	34	25
Genotyp 1/4/6e	15	8	18	10	13	7
Poziom albuminf
≤35 g/l	11	8
>35 g/l	25	16
Wynik w skali MELDf
≥10	18	10
<10	23	17

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych, doustnie). b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1400 mg, doustnie, w 2 dawkach podzielonych). c Docelowa liczba płytek wynosiła  90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz  100 000/μl w badaniu ENABLE 2. W badaniu ENABLE 1 do fazy leczenia przeciwwirusowego zrandomizowano 682 pacjentów, jednak 2 pacjentów wycofało zgodę przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. d Wartość p <0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo. e Genotyp 1 występował u 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

f Analizy post-hoc Inne dodatkowe wyniki badań obejmowały: odsetek pacjentów przerywających przedterminowo leczenie przeciwwirusowe był istotnie mniejszy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 60%, p=≤0,0001). Odsetek pacjentów, którzy nie wymagali żadnej redukcji dawek leków przeciwwirusowych był większy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Eltrombopag był badany w jednoośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu z udziałem 43 pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną i oporną małopłytkowością, po co najmniej jednej wcześniejszej terapii immunosupresyjnej (IST), u których liczba płytek krwi wynosiła ≤30 000/μl. U większości pacjentów, 33 (77%), stwierdzono „oporność pierwotną”, definiowaną jako brak uzyskania wcześniejszej odpowiedniej odpowiedzi na IST w żadnej z linii komórek.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pozostałych 10 pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź płytek krwi na wcześniejsze terapie. Wszystkie wspomniane 10 osób otrzymało wcześniej przynajmniej 2 schematy leczenia IST, a 50% z nich otrzymało wcześniej przynajmniej 3 schematy leczenia IST. Pacjenci z rozpoznaniem niedokrwistości Fanconiego, zakażeniem nieodpowiadającym na właściwe leczenie, wielkością klonów typową dla napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH clones – Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones ) ocenianą na neutrofilach ≥50% byli wykluczeni z udziału w badaniu. Wyjściowo mediana liczby płytek krwi wynosiła 20 000/μl, stężenie hemoglobiny 8,4 g/dl, liczba ANC 0,58 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba retykulocytów 24,3 x 10 9 /l. Osiemdziesiąt sześć procent pacjentów było zależnych od transfuzji krwinek czerwonych, a 91% pacjentów wymagało transfuzji płytek krwi. Większość pacjentów (84%) otrzymała wcześniej przynajmniej 2 terapie immunosupresyjne.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U trzech pacjentów stwierdzono nieprawidłowości cytogenetyczne przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź hematologiczna oceniana po 12 tygodniach leczenia eltrombopagiem. Odpowiedź hematologiczną definiowano jako spełnianie co najmniej jednego z następujących kryteriów: 1) wzrost liczby płytek krwi do 20 000/μl powyżej wartości początkowych lub stabilne wartości liczby płytek krwi przy braku konieczności transfuzji przez minimum 8 tygodni; 2) wzrost stężenia hemoglobiny o >1,5 g/dl lub zmniejszenie o ≥4 jednostki w ilości przetaczanych preparatów czerwonokrwinkowych przez 8 kolejnych tygodni; 3) wzrost bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) o 100% lub wzrost ANC >0,5 x 10 9 /l. Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 40% (17/43 pacjentów; przedział ufności 95% 25, 56), z czego w większości przypadków była to odpowiedź jednoliniowa (13/17, 76%), podczas gdy w tygodniu 12.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

obserwowano 3 przypadki dwuliniowej oraz 1 przypadek trójliniowej odpowiedzi. Eltrombopag odstawiano po 16 tygodniach, jeśli nie obserwowano odpowiedzi hematologicznej na leczenie lub uniezależnienia się od tranfuzji. Pacjenci, u których obserwowano odpowiedź na leczenie, kontynuowali terapię w fazie roszerzonej badania. Do fazy rozszerzonej przeszło w sumie 14 pacjentów. Dziewięcioro z nich osiągnęło odpowiedź wieloliniową na leczenie, 4 z tych 9 jeszcze kontynuuje leczenie, a u 5 stopniowo zakończono terapię eltrombopagiem przy utrzymaniu u nich odpowiedzi na leczenie (mediana czasu obserwcji: 20,6 miesiąca, zakres: 5,7 do 22,5 miesiąca). Pozostałych 5 pacjentów zakończyło leczenie, w tym trzech z powodu nawrotu choroby stwierdzonego podczas wizyty w 3. miesiącu fazy rozszerzonej. Podczas terapii eltrombopagiem u 59% (23/39) pacjentów stwierdzono brak konieczności przetaczania płytek krwi (28 dni bez transfuzji), zaś u 27% (10/37) zaobserwowano brak konieczności przetaczania czerwonych krwinek (56 dni bez transfuzji).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 27 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 287 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 29 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 266 dni (mediana). Ponad 50% pacjentów z odpowiedzią, którzy przed rozpoczęciem badania byli zależni od transfuzji, osiągnęło >80% redukcję zapotrzebowania na transfuzje zarówno płytek krwi, jak i krwinek czerwonych, w porównaniu ze stanem początkowym. Wstępne wyniki toczącego się jeszcze pomocniczego, otwartego, jednoramiennego badania II fazy, bez randomizacji (Badanie ELT116826), przeprowadzonego w grupie pacjentów z oporną ciężką niedokrwistością aplastyczną, były zbieżne z wynikami wcześniejszych badań.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane ograniczają się do 21 spośród planowanych 60 pacjentów, przy czym w 6. miesiącu odpowiedż hematologiczną na leczenie obserwowano u 52% pacjentów. Odpowiedź wieloliniową obserwowano u 45% pacjentów.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka W populacyjnej analizie farmakokinetyki zebrano dane dotyczące rozkładu stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie, uzyskane od 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach badań TRA100773A i TRA100773B i uzyskane od 111 zdrowych osób dorosłych. Szacunkowe wartości AUC (0-  ) i C max eltrombopagu w osoczu u pacjentów pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono poniżej (Tabela 9). Tabela 9 Średnia geometryczna (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu, raz na dobę	N	AUC(0- a, g.h/ml)	Cmaxa , g/ml
30 mg	28	47 (39, 58)	3,78 (3,18, 4,49)
50 mg	34	108 (88, 134)	8,01 (6,73, 9,53)
75 mg	26	168 (143, 198)	12,7 (11,0, 14,5)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a - AUC (0-  ) i C max w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc. Dane na temat stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie zgromadzone w grupie 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2 połączono z danymi dotyczącymi pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badania fazy II TPL102357 oraz u zdrowych osób dorosłych w populacyjnej analizie PK. Szacunkowe wartości C max i AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III przedstawiono w tabeli 10 dla każdej z ocenianych dawek. Tabela 10 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu (raz na dobę)	N	AUC(0-)(g.h/ml)	Cmax (g/ml)
25 mg	330	118	6,40
		(109, 128)	(5,97, 6,86)
50 mg	119	166	9,08
		(143, 192)	(7,96, 10,35)
75 mg	45	301	16,71
		(250, 363)	(14,26, 19,58)
100 mg	96	354	19,19
		(304, 411)	(16,81, 21,91)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). Wartości AUC (0-  ) i C max oparte na oszacowaniach post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy najwyższej dawce w danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wchłanianie i dostępność biologiczna Maksymalne stężenie eltrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 2–6 godzinach. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2) . W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych, podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej skutkowało zwiększeniem pola AUC (0-  ) w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została ustalona.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Dystrybucja Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (>99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi eltrombopag stanowił około 64% AUC 0-  radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto również mniej istotne metabolity wynikające z glukuronidacji i utleniania. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Transferaza urydynowo- difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Eliminacja Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji (eltrombopag) nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin. Interakcje farmakokinetyczne Jak wynika z badania radioizotopowego z eltrombopagiem przeprowadzonego u ludzi, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu są UGT1A1 i UGT1A3.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eltrombopag był inhibitorem wielu enzymów UGT in vitro . Wystąpienie klinicznie znamiennych lekowych interakcji z udziałem glukuronidacji jest mało prawdopodobne, ponieważ znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu jest niewielkie. Około 21% dawki eltrombopagu może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych uzyskanych in vitr o i in vivo nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazują, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]) . Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Przebadano farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, wartość AUC 0-  dla eltrombopagu była o 32– 36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu (patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC 0-  eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80– 93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu wielokrotnym oceniono na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród 714 pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, u 67 – umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a u 2 – ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%). Dlatego nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Rasa Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie obliczeń z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Wpływ pochodzenia etnicznego wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo- wschodnioazjatyckiego). Na podstawie szacunkowych danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet). W oparciu o obliczenia z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (w tym 260 kobiet). Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet zakażonych wirusem WZW C były o około 41% większe niż u mężczyzn.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 roku życia. Nie ma dostępnych danych na temat PK eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥75 lat. Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w trakcie dwóch badań, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Pozorny klirens eltrombopagu z osocza po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców. Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek	Cmax (µg/ml)	AUC(0-)(µg.hr/ml)
12 do 17 lat (n=62)	6,80(6,17; 7,50)	103(91,1; 116)
6 do 11 lat (n=68)	10,3(9,42; 11,2)	153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38)	11,6(10,4; 12,9)	162(139, 187)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95%CI). AUC (0-  ) i C max podano na podstawie wartości szacunkowych post hoc PK populacyjnej

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny. Dlatego też dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym w zakresie badań nad reprodukcją i rakotwórczością. Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. W przypadku ekspozycji ≥6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku ekspozycji  4 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania. Po podaniu nietolerowanych dawek młodym osobnikom szczura przed odstawieniem ich od piersi, którym lek podawano w dniach 4-32. (co pod koniec okresu dawkowania odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano (nie przeprowadzono badania histologicznego) po podaniu dawek stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, w oparciu o AUC.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak zaćmy nie obserwowano u młodych osobników szczura, którym podawano tolerowane dawki stanowiące 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, na podstawie AUC. Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania (2 x większa ekspozycja niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC). W badaniach trwających do 14 dni, przeprowadzonych na myszach i szczurach, w którym ekspozycja była zazwyczaj związana z zachorowalnością i śmiertelnością, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych obserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano myszom doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się występowaniem różnorodnych zmian regeneracyjnych. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 x lub 0,8 x większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 0,6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC). Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane obserwowano degenerację i (lub) martwicę hepatocytów, której często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) w przypadku ekspozycji 4 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach podczas stosowania źle tolerowanych dawek (>10 x lub 7 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także >4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retykulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retykulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także ≤2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6 x lub 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano hiperostozę śródkostną. W przypadku ekspozycji 4-krotnie lub 2- krotnie większej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci imłodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC), trwającej przez cały okres życia zwierzęcia (2 lata) u myszy i szczurów nie obserwowano zmian w kościach.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, przy dawkach dochodzących do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10- krotna lub 8-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 7-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie C max ).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (<3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalno- płodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub młodzieży (w wieku 12-17 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę, w największej testowanej dawce (0,3 do 0,5 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki 60 mg/kg mc./dobę (6 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC), stwierdzono działanie letalne na embriony (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masą ciała płodów i zmniejszoną masą macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masą ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno-płodowego. Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych na ciążę, poród i laktację u samic szczurów F 0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę) oraz nie wykazano wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F 1 ). Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F 1 , przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F 0 , co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fototoksyczność Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (10-krotność lub 7-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 5-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC) ani fototoksyczności ocznej (  4-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ponieważ nie jest możliwe przeprowadzenie specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej. Badania na młodych zwierzętach Po podaniu dawek nietolerowanych u szczurów nadal karmionych mlekiem matki obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej (patrz wyżej podpunkt „Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych”). Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 50 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 75 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 50 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane Blistry aluminiowe (PA/Alu/PVC/Alu) w pudełku tekturowym zawierającym 14 lub 28 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 84 tabletki powlekane (3 opakowania po 28). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Revolade 25 mg tabletki powlekane Revolade 50 mg tabletki powlekane Revolade 75 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu. Revolade 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Revolade 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu. Revolade 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 7,9 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS MZ1” i „12,5” po jednej stronie. Revolade 25 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS NX3” i „25” po jednej stronie. Revolade 50 mg tabletki powlekane Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS UFU” i „50” po jednej stronie. Revolade 75 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS FSS” i „75” po jednej stronie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP, primary immune thrombocytopenia ), którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (SAA – severe aplastic anaemia ), u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie i nie są odpowiednimi kandydatami do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia	Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
50 000/µl do 150 000/µl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lubzmniejszającej krwawienie.
>150 000/µl do 250 000/µl	Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl	Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Przerwanie stosowania leku Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl - 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000-75 000/μl.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2 Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia	Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥50 000/μl do ≤100 000/μl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
>100 000/μl do ≤150 000/μl	Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek♦.
>150 000/μl	Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg*.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie stosowania Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 50 mg raz na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki wynoszącej 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli u pacjenta występują nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7. Monitorowanie i dostosowanie dawki Osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej wymaga stopniowego zwiększania dawki, na ogół do wysokości 150 mg, co może zająć do 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 5.1). Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać, w razie konieczności zwiększając ją o 50 mg co 2 tygodnie, aby uzyskać liczbę płytek krwi  50 000/μl. U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyć dawkę do 50 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 150 mg na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Należy regularnie monitorować parametry hematologiczne i czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia eltrombopagiem i modyfikować dawkowanie eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3. Tabela 3 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi
<50 000/µl po co najmniej 2 tygodniach leczenia	Zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maksymalnej dawki 150 mg/dobę.U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyćdawkę do 50 mg na dobę.
50 000/µl do 150 000/µl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi.
>150 000/µl do 250 000/µl	Zmniejszać dawkę dobową o 50 mg. Odczekać 2 tygodnie iocenić wpływ tej i każdej kolejnej zmiany dawki.
>250 000/µl	Przerwać leczenie eltrombopagiem; na co najmniej jeden tydzień.Jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki krwi) U pacjentów, którzy uzyskają odpowiedź trójliniową, w tym uniezależnienie od transfuzji, trwającą przynajmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%. Jeśli liczba komórek nie zmieni się po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce leku, eltrombopag trzeba odstawić i monitorować liczbę komórek krwi (morfologię krwi). Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości <30 000/μl, stężenie hemoglobiny zmniejszy się do < 9 g/dl lub całkowita liczba neutrofili (ANC – absolute neutrophil count ) wyniesie <0,5 x 10 9 /l, można wznowić leczenie eltrombopagiem we wcześniej stosowanej skutecznej dawce. Przerwanie stosowania Jeśli po 16 tygodniach leczenia eltrombopagiem nie uzyskano żadnej odpowiedzi hematologicznej, leczenie należy przerwać.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Jeśli wystąpią nowe nieprawidłowości cytogenetyczne, trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadmierne odpowiedzi dotyczące liczby płytek krwi (przedstawione w Tabeli 3) lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C oraz pacjenci z ciężką niedokrwistością aplastyczną i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe, (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C i pacjentów z SAA w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Revolade nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, lub z SAA. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD (ang. model for end stage liver disease ), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo- zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotranferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (  3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i:  będzie się nadal zwiększać, lub  będzie utrzymywać się ≥4 tygodni, lub  będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub  będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i SAA należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response , SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo- zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek >200 000/µl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie odnotowano żadnego przypadku TEE w badaniu klinicznym w opornej postaci SAA, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń w tej populacji pacjentów z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z ekspozycją na lek.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ do stosowania u pacjentów z SAA wskazana jest największa zarejestrowana dawka leku (150 mg/dobę) i z uwagi na charakter zdarzenia, można spodziewać się wystąpienia TEEs w tej populacji pacjentów. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny. Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndrome , MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML ).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS. Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Revolade poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA Wiadomo, że u pacjentów z SAA występują nieprawidłowości cytogenetyczne.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami) (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 miesiącach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n=1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane. Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Revolade zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C max i AUC 0-  rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100  M ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-  ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie C max o 20% i zmniejszenie C min o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości C min , zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i C max o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Lopinawir / rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC 0-∞ i C max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C max o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego C max o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC 0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie C max o 14%).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Interakcje

Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Revolade nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się także stosowania produktu Revolade u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eltrombopag /metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu Revolade, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dorosłych pacjentów (N=763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Revolade, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=63) lub placebo (n=29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=44) lub placebo (n=21) przez okres do 7 tygodni.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem ♦ w tabeli poniżej. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, i wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia WZW C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem WZW C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie produktem Revolade n=450, leczenie placebo n=232) i ENABLE 2 (leczenie produktem Revolade n=506, leczenie placebo n=252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, Revolade n=955 i placebo n=484). Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Ciężka postać niedokrwistości aplastycznej u dorosłych pacjentów Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej było oceniane w jednoramiennym, otwartym badaniu (n=43), w którym 11 pacjentów (26%) leczono przez >6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) leczono przez >1 rok (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, były: ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost aktywności transaminaz, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, i gorączka. Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N=763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N=171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (N=1 520), w badaniach z SAA (N=43) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często	Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc,zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często	Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych
Niezbyt często	Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczbypłytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często	Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne	Często	Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często	Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Często	Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często	Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatiaczuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenia naczyniowego
Zaburzenia oka	Często	Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Niezbyt często	Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badaniaostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzeniasercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym
Zaburzenia naczyniowe	Często	Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często	Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel♦
Często	Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często	Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha *, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia* Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często	Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częsteoddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często	Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd,wybroczyny
Niezbyt często	Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry
rzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból pleców
Często	Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często	Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡
Niezbyt często	Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększeniewskaźnika białko-kreatynina w moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Krwotok miesiączkowy

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często	Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia,podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężeniabiałka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	Oparzenie słoneczne

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż z mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępow ania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, grypa,opryszczka wargowa
Niezbyt często	Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość
Często	Limfopenia
Niezbyt często	Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzoczęsto	Zmniejszenie łaknienia
Często	Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często	Stan splątania, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzoczęsto	Ból głowy
Często	Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka	Często	Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenieoczu, krwawienie do siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Zawroty głowy
Zaburzenia serca	Często	Kołatanie serca

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Często	Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamiebrzusznej, żylaki przełyku
Niezbyt często	Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często	Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzoczęsto	Świąd
Często	Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie
Niezbytczęsto	Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry,nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle mięśni
Często	Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesne oddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzoczęsto	Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie,dreszcze
Często	Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja wmiejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe
Niezbyt często	Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężeniaalbumin we krwi
Niezbyt często	Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

† Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu dotyczącym SAA

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępowa nia	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Neutropenia, zawał śledziony
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne	Często	Lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy, zawroty głowy
Często	Omdlenie
Zaburzenia oka	Często	Zespół suchego oka, zaćma, zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa
Często	Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nudności, krwawienie z dziąseł, ból brzucha
Często	Powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, wzdęcie jamy brzusznej, dysfagia, odbarwienie stolca,obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności transaminaz
Często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), żółtaczka
Nieznana	Polekowe uszkodzenie wątroby ** Przypadki polekowego uszkodzenia wątroby zgłaszano u pacjentów z ITP i WZW C
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamista
Nieznana	Odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle stawów, ból w kończynie, skurcze mięśni
Często	Ból pleców, ból mięśni, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Nieprawidłowa barwa moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzoczęsto	Uczucie zmęczenia, gorączka, dreszcze
Często	Osłabienie, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n=446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n=6), zatorowości płucnej (n=6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n=2), zawału mózgu (n=2), zatoru (n=1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek >200 000/µl. Oprócz liczby płytek ≥200 000/µl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n=1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem / rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. W badaniu II fazy z jedną grupą terapeutyczną otrzymującą monoterapię z powodu opornej SAA, jednoczesne występowanie aktywności AlAT lub AspAT >3 x GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej (pośredniej) >1,5 x GGN zgłaszano u 5% pacjentów. Stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN wystąpiło u 14% pacjentów. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości cytogenetyczne W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. Hematologiczne nowotwory złośliwe W jednoramiennym, otwartym badaniu z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu SAA, u trzech (7%) pacjentów rozpoznano MDS w czasie leczenia eltrombopagiem, w dwóch toczących się badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1/28 (4%) pacjentów i 1/62 (2%) pacjentów rozpoznano MDS lub AML w każdym z tych badań.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2. a 18.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedawkowanie

po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18. dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/µl, a maksymalna liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/µl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne, kod ATC: B02BX 05. Mechanizm działania Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące małopłytkowości immunologicznej (pierwotnej) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie eltrombopag podawano 277 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej rok. W badaniu II fazy TAPER (CETB115J2411) z jedną grupą badaną oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu oraz jego zdolność do wywoływania trwałej odpowiedzi po zakończeniu leczenia u 105 dorosłych pacjentów z ITP, u których doszło do nawrotu choroby, lub którzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszego rzutu kortykosteroidami. Badania kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby Badanie RAISE: 197 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=135) i placebo (n=62). Randomizację stratyfikowano pod względem statusu splenektomii, leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej stosowanego w momencie rozpoczęcia badania oraz początkowej liczby płytek krwi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę eltrombopagu u poszczególnych pacjentów korygowano w czasie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie liczby płytek krwi. U wszystkich pacjentów leczenie rozpoczęto od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29. do zakończenia leczenia 15–28% pacjentów otrzymujących eltrombopag przyjmowało dawkę ≤25 mg, a 29–53% pacjentów dawkę 75 mg. Oprócz tego u pacjentów można było zmniejszać ilość produktów leczniczych stosowanych jednocześnie w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oraz stosować doraźne leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Więcej niż połowa pacjentów z obu grup otrzymało uprzednio ≥3 kursy terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a u 36% pacjentów wykonano uprzednio splenektomię. Mediana liczby płytek krwi w momencie rozpoczęcia leczenia wyniosła 16 000/  l w obu grupach pacjentów.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie eltrombopagu wartość ta utrzymywała się powyżej 50 000/µl w czasie wszystkich wizyt kontrolnych począwszy od dnia 15., natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostawała <30 000/µl w czasie całego badania. Odpowiedź na leczenie w postaci liczby płytek krwi w zakresie 50 000-400 000/  l bez konieczności doraźnego leczenia ratunkowego uzyskano u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag w czasie 6-miesięcznego okresu terapii (p <0,001). Taką odpowiedź po 6 tygodniach leczenia uzyskano u pięćdziesięciu czterech procent pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Podobna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi utrzymywała się przez cały okres badania, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia wyniósł odpowiednio u 52% i 16%. Tabela 4 Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eltrombopag N=135	Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była50 000-400 000/µl, średnia (SD)	11,3 (9,46)	2,4(5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/l) n (%)Wartość p a	51 (38)	4 (7)
<0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a	106 (79)	56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a	44 (33)	32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego, n (%)Wartość p a	24 (18)	25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęcia badania (n)	63	31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa	37 (59)	10 (32)
0,016

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji b U 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, otrzymujących w momencie rozpoczęcia badania inne leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, udało się całkowicie odstawić wszystkie inne produkty lecznicze stosowane w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. W momencie rozpoczęcia badania ponad 70% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w każdej grupie leczniczej zgłaszało jakiekolwiek krwawienie (stopnie WHO 1-4), a ponad 20% pacjentów zgłaszało znamienne klinicznie krwawienie (stopnie WHO 2-4). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie (stopnie 1-4) oraz krwawienie znamienne klinicznie (stopnie 2-4) zmniejszył się o około 50% od dnia 15. do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie TRA100773B: Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie zdefiniowaną jako zwiększenie liczby płytek krwi od wartości początkowej <30 000/  l do wartości  50 000/  l w dniu 43.; pacjentów, których wycofano z badania z powodu osiągnięcia liczby płytek krwi  200 000/  l uznano za odpowiadających na leczenie; pacjentów, których wycofano z badania z jakiegokolwiek innego powodu uznano za nieodpowiadających na leczenie, niezależnie od liczby płytek krwi. W sumie 114 pacjentów z wcześniej leczoną pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=76) i placebo (n=38). Tabela 5 Wyniki skuteczności z badania TRA100773B

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eltrombopag N=74	Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n	73	37
Pacjenci z liczbą płytek krwi 50 000/l po maksymalnie 42 dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową<30 000/l), n (%)Wartość pa	43 (59)	6 (16)
<0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n	51	30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa	20 (39)	18 (60)
0,029

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji W badaniach RAISE i TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna, niezależnie od stosowania innego leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, statusu splenektomii i początkowej liczby płytek krwi (≤15 000/µl, >15 000/µl) w momencie randomizacji. W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl mediana liczby płytek krwi nie osiągnęła poziomu docelowego (>50 000/  l), mimo że w obydwu badaniach u 43% spośród tych pacjentów, u których stosowano eltrombopag, uzyskano odpowiedź po 6 tygodniach leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl leczonych eltrombopagiem uzyskano odpowiedź na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia. 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29. do końca leczenia.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Otwarte badania bez grupy kontrolnej REPEAT (TRA108057): W tym otwartym badaniu z zastosowaniem powtarzanych cykli leczenia (3 cykle 6-tygodniowe leczenia, po których następowały 4 tygodnie bez leczenia) wykazano, że epizodyczne zastosowanie wielu cykli leczenia eltrombopagiem nie powoduje utraty odpowiedzi. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag podawano 302 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach tego otwartego badania przedłużonego. W badaniu tym 218 pacjentów zakończyło roczne leczenie, 180 pacjentów zakończyło 2-letnie leczenie, 107 pacjentów zakończyło 3-letnie leczenie, 75 pacjentów zakończyło 4-letnie leczenie, 34 pacjentów 5-letnie leczenie i 18 pacjentów zakończyło 6-letnie leczenie. Mediana liczby płytek krwi przed podaniem eltrombopagu wynosiła 19 000/  l. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wyniosła odpowiednio 85 000/  l, 85 000/  l, 105 000/  l, 64 000/  l, 75 000/  l, 119 000/  l i 76 000/  l.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TAPER (CETB115J2411): Było to badanie II fazy z jedną grupą badaną, do którego włączono pacjentów z ITP leczonych eltrombopagiem po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu kortykosteroidami, niezależnie od czasu, jaki upłynął od rozpoznania choroby. Do badania włączono łącznie 105 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie eltrombopagiem w dawce 50 mg podawanej raz na dobę (25 mg raz na dobę u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego). Dawkę eltrombopagu dostosowywano w okresie leczenia w oparciu o liczbę płytek krwi u danego pacjenta, mając na celu osiągnięcie liczby płytek krwi ≥100 000/µl. Spośród 105 pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę eltrombopagu 69 pacjentów (65,7%) ukończyło leczenie, a 36 pacjentów (34,3%) zakończyło leczenie przedwcześnie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza utrzymywania się odpowiedzi w okresie bez leczenia Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z utrzymywaniem się odpowiedzi w okresie bez leczenia do miesiąca 12. Pacjenci, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥100 000/  l i przez 2 miesiące utrzymali liczbę płytek krwi oscylującą wokół wartości 100 000/  l (brak wyników poniżej 70 000/  l) kwalifikowali się do stopniowego zmniejszania dawki eltrombopagu i zakończenia leczenia. Aby uznać, że pacjent osiągnął odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, pacjent musiał utrzymać liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej, zarówno w okresie stopniowego zmniejszania dawki, jak i po zakończeniu leczenia aż do miesiąca 12. Czas trwania okresu zmniejszania dawki był dobierany indywidualnie w zależności od dawki początkowej i odpowiedzi pacjenta na leczenie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie ze schematem zmniejszania dawki zalecano redukcję dawki o 25 mg co 2 tygodnie, jeśli liczba płytek krwi była stabilna. Po zmniejszeniu dawki dobowej do 25 mg przez 2 tygodnie, dawkę 25 mg podawano następnie tylko co drugi dzień przez 2 tygodnie aż do zakończenia leczenia. U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego dawkę zmniejszano wolniej, o 12,5 mg co drugi tydzień. Jeśli wystąpił nawrót choroby (definiowany jako liczba płytek krwi <30 000/  l), pacjentom proponowano nową kurację eltrombopagiem z zastosowaniem odpowiedniej dawki początkowej. Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (84,8%) uzyskało odpowiedź całkowitą (liczba płytek krwi ≥100 000/  l) (Etap 1, Tabela 6), a 65 pacjentów (61,9%) utrzymało odpowiedź całkowitą przez co najmniej 2 miesiące przy braku wyniku liczby płytek krwi poniżej 70 000/  l (Etap 2, Tabela 6).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czterdziestu czterech pacjentów (41,9%) było w stanie stopniowo zmniejszać dawkę eltrombopagu aż do całkowitego zakończenia leczenia utrzymując liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 3, Tabela 6). Badanie osiągnęło cel główny wykazując, że eltrombopag był w stanie wywołać odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej do 12 miesięcy u 32 ze 105 pacjentów włączonych do badania (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) (Etap 4, Tabela 6). Po 24 miesiącach u 20 ze 105 pacjentów włączonych do badania (19,0%; 95% CI: 12,0; 27,9) odpowiedź na leczenie utrzymywała się w okresie bez leczenia przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 5, Tabela 6). Mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 12.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wyniosła 33,3 tygodnia (min.-maks: 4-51), a mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 24. wyniosła 88,6 tygodnia (min.-maks.: 57-107). Po stopniowym zmniejszeniu dawki i zakończeniu leczenia eltrombopagiem u 12 pacjentów doszło do utraty odpowiedzi na leczenie, 8 z nich wznowiło leczenie eltrombopagiem, a u 7 wystąpiła odpowiedź w postaci regeneracji. Podczas 2-letniego okresu obserwacji, u 6 ze 105 pacjentów (5,7%) wystąpiły zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, przy czym u 3 pacjentów (2,9%) wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u 1 pacjenta (1,0%) – zakrzepica żył powierzchownych, u 1 pacjenta (1,0%) wystąpiła zakrzepica zatoki jamistej, u 1 pacjenta (1,0%) – incydent naczyniowo-mózgowy i u 1 pacjenta (1,0%) – zatorowość płucna. U 4 spośród 6 pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, które zgłaszano w stopniu nasilenia 3. lub wyższym, a u 4 pacjentów wystąpiło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, które zgłoszono jako ciężkie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zgłoszono żadnych przypadków śmiertelnych. U 20 ze 105 pacjentów (19,0%) wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do ciężkiego, które miały miejsce podczas leczenia przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki. Podczas zmniejszania dawki u 5 z 65 pacjentów (7,7%), którzy rozpoczęli zmniejszanie dawki wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie odnotowano żadnego ciężkiego zdarzenia krwotoku w okresie stopniowego zmniejszania dawki. U 2 z 44 pacjentów (4,5%), którzy stopniowo zmniejszyli dawkę, a następnie zakończyli leczenie eltrombopagiem wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w okresie od zakończenia leczenia do miesiąca 12. W tym czasie nie doszło do ciężkich zdarzeń krwotoku. U żadnego z pacjentów, którzy zakończyli leczenie eltrombopagiem i rozpoczęli drugi rok obserwacji nie wystąpiło zdarzenie krwotoku w drugim roku.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 2-letnim okresie obserwacji zgłoszono dwa zdarzenia śmiertelnego krwotoku wewnątrzczaszkowego. Oba zdarzenia wystąpiły podczas stosowania leczenia, nie w kontekście zmniejszania dawki. Zdarzenia te nie zostały uznane za mające związek z badanym leczeniem. Ogólna analiza bezpieczeństwa stosowania jest spójna z wcześniej zgłaszanymi danymi, a ocena stosunku korzyści do ryzyka nie zmieniała się w odniesieniu do stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP. Tabela 6 Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie utrzymująca się w okresie bez leczenia w miesiącu 12. i w miesiącu 24. (pełna analizowana grupa) w badaniu TAPER

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszyscy pacjenciN=105	Testowanie hipotez
n (%)	95% CI	Wartośćp	Odrzucenie H0
Etap 1: Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl przynajmniej jeden raz	89 (84,8)	(76,4; 91,0)
Etap 2: Pacjenci, którzy utrzymali stabilną liczbę płytek krwi przez 2 miesiące po osiągnięciu wartości 100 000/µl (brak wyników <70 000/µl)	65 (61,9)	(51,9; 71,2)
Etap 3: Pacjenci, u których można było stopniowo zmniejszyć dawkę eltrombopagu aż do zakończenia leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl przy braku krwawienia lub zastosowania jakiejkolwiek terapiiratunkowej	44 (41,9)	(32,3; 51,9)
Etap 4: Pacjenci, którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia aż do miesiąca 12., z utrzymaniemliczby płytek krwi ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej	32 (30,5)	(21,9; 40,2)	<0,0001*	Tak
Etap 5: Pacjenci którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia, od miesiąca 12. do miesiąca 24., z utrzymaniem liczby płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej	20 (19,0)	(12,0; 27,9)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N: Całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. Jest to mianownik przy obliczaniu odsetka (%). n: Liczba pacjentów w odpowiedniej kategorii. 95% CI dla rozkładu częstości obliczono dokładną metodą Cloppera-Pearsona. Test Cloppera-Pearsona zastosowano do zbadania, czy odsetek pacjentów z odpowiedzią wyniósł >15%. Podano przedziały CI i wartości p.        *    Wskazuje    istotność    statystyczną   (test    jednostronny)    przy      poziomie   0,05.                                     Wyniki analizy odpowiedzi na leczenie z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP Przeprowadzono analizę ad hoc , którą objęto n=105 pacjentów z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP, w celu oceny odpowiedzi na eltrombopag w czterech różnych kategoriach wyodrębnionych ze względu na czas od rozpoznania ITP (nowo rozpoznana ITP trwająca <3 miesiące, przetrwała ITP trwająca od 3 do <6 miesięcy, przetrwała ITP trwająca od 6 do ≤12 miesięcy i przewlekła ITP trwająca >12 miesięcy).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 49% pacjentów (n=51) rozpoznanie ITP postawiono <3 miesiące wcześniej, u 20% (n=21) ITP rozpoznano 3 do <6 miesięcy wcześniej, u 17% (n=18) czas od rozpoznania ITP wyniósł od 6 do ≤12 miesięcy, a u 14% (n=15) czas ten wyniósł >12 miesięcy. Do czasu zakończenia zbierania danych do analizy (22 października 2021 r.) mediana (Q1-Q3) czasu trwania ekspozycji pacjentów na eltrombopag wyniosła 6,2 miesiąca (2,3-12,0 miesiąca). Mediana (Q1-Q3) liczby płytek krwi w punkcie początkowym wyniosła 16 000/µl (7 800-28 000/µl). Odpowiedź ze strony płytek krwi, definiowaną jako liczbę płytek krwi ≥50 000/µl występującą co najmniej jeden raz do tygodnia 9. bez zastosowania terapii ratunkowej osiągnięto u 84% (95% CI: 71% do 93%) pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, u 91% (95% CI: 70% do 99%) i 94% (95% CI: 73% do 100%) pacjentów z przetrwałą ITP (tj. czas od rozpoznania ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤ 12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi całkowitej, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥100 000/µl występująca przynajmniej jeden raz do tygodnia 9. bez stosowania terapii ratunkowej wyniósł 75% (95% CI: 60% do 86%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%) i 72% (95% CI: 47% do 90%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP. Odsetek trwałej odpowiedzi, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥50 000/µl występująca w przynajmniej 6 z 8 kolejnych oznaczeń bez stosowania terapii ratunkowej w ciągu pierwszych 6 miesięcy udziału w badaniu wyniósł 71% (95% CI: 56% do 83%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 81% (95% CI: 58% do 95%) i 72% (95% CI: 47% do 90,3%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 80% (95% CI: 52% do 96%) u pacjentów z przewlekłą ITP.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gdy oceny dokonywano w oparciu o skalę krwawienia WHO, odsetek pacjentów z nowo rozpoznaną ITP i przetrwałą ITP bez krwawienia w tygodniu 4. wahał się od 88% do 95% w porównaniu z 37% do 57% w punkcie początkowym. W przypadku pacjentów z przewlekłą ITP odsetek ten wyniósł 93% w porównaniu z 73% w punkcie początkowym. Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu było spójne we wszystkich kategoriach ITP i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa eltrombopagu. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag do innych opcji leczenia (np. splenektomii). Należy wziąć pod uwagę wyniki długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu przed rozpoczęciem terapii. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dzieci i młodzieży analizowano w dwóch badaniach.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TRA115450 (PETIT2): Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź na leczenie definiowana jako odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z placebo, u których liczba płytek krwi ≥50 000/µl utrzymywała się przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku leczenia doraźnego), pomiędzy 5. a 12. tygodniem w podwójnie zaślepionym, randomizowanym okresie badania. Pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowoścą immunologiczną zdiagnozowaną przed co najmniej 1 rokiem stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub brak możliwości kontynuowania innych sposobów leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z przyczyn medycznych, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup leczenia otrzymujących eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29), ze stratyfikacją według trzech przedziałów wiekowych. Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) niż pacjentów otrzymujących placebo (3%) (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001) i odsetek ten był podobny we wszystkich trzech grupach wiekowych (Tabela 7). Tabela 7 Wskaźniki trwałej odpowiedzi ze strony płytek krwi w poszczególnych przedziałach wiekowych u dzieci i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eltrombopagn/N (%) [95% CI]	Placebon/N (%) [95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat)	9/23 (39%)	1/10 (10%)
	[20%, 61%]	[0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat)	11/26 (42%)	0/13 (0%)
	[23%, 63%]	[N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat)	5/14 (36%)	0/6 (0%)
	[13%, 65%]	[N/A]

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie mniej pacjentów przyjmujących eltrombopag wymagało leczenia doraźnego w randomizowanym okresie badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (19% [12/63] w porównaniu z 24% [7/29], p=0,032). Przed rozpoczęciem leczenia 71% pacjentów z grupy eltrombopagu i 69% pacjentów z grupy placebo zgłaszało wszelkie krwawienia (stopnia 1-4 wg WHO). W tygodniu 12. odsetek pacjentów z grupy eltrombopagu zgłaszających dowolne krwawienia zmniejszył się o połowę względem wartości wyjściowych (36%). Dla porównania, w tygodniu 12. w grupie placebo krwawienia były zgłaszane przez 55% pacjentów. Protokół badania dozwalał, by pacjenci mogli zmniejszyć dawkę lub odstawić wcześniej stosowane leki przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wyłącznie podczas otwartej fazy badania i 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć dawkę (n=1) lub zakończyć (n=7) leczenie wcześniej stosowanymi lekami przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, głównie kortykosteroidami, bez konieczności stosowania leków doraźnych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TRA108062 (PETIT): Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥50 000/µl przynajmniej raz pomiędzy tygodniem 1. a 6. okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej postawiono co najmniej 6 miesięcy wcześniej i stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl (n=67). W randomizowanym okresie badania pacjentów przydzielono do trzech grup wiekowych (w stosunku 2:1) otrzymujących eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%) niż pacjentów otrzymujących placebo (32%) (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% ze wstępnej odpowiedzi podczas 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych wirusem WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach kontrolowanych za pomocą placebo. W badaniu ENABLE 1 w leczeniu przeciwwirusowym stosowano peginterferon alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną, a w badaniu ENABLE 2 stosowano peginterferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim. Do obu badań kwalifikowano pacjentów z liczbą płytek krwi <75 000/μl, ze stratyfikacją według liczby płytek krwi (<50 000/μl albo od ≥50 000/μl do <75 000/μl), stężenia RNA wirusa WZW C podczas oceny przesiewowej (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu wirusa WZW C (genotyp 2/3 albo genotyp 1/4/6).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka choroby były podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów zakażonych wirusem WZW C z wyrównaną marskością wątroby. U większości pacjentów występował genotyp 1 wirusa WZW C (64%) oraz włóknienie mostkowe lub marskość. Trzydzieści jeden procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie zakażenia wirusem WZW C – głównie z zastosowaniem pegylowanego interferonu w skojarzeniu z rybawiryną. Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500/μl w obu grupach leczenia: liczba płytek krwi pozostawała w zakresie <20 000/μl, <50 000/μl oraz ≥50 000/μl u odpowiednio 0,8%, 28% i 72% rekrutowanych pacjentów. Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego oraz fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego pacjenci otrzymywali eltrombopag w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w celu zwiększenia liczby płytek krwi do poziomu ≥90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥100 000/μl w badaniu ENABLE 2.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi ≥90 000/μl (w badaniu ENABLE 1) lub ≥100 000/μl (w badaniu ENABLE 2) wynosiła 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym stężeniem RNA wirusa WZW C 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia. W obu badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C, SVR osiągnięto u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=65, 13%) (patrz tabela 8). Poprawa dotycząca odsetka pacjentów, u których osiągnięto SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacyjnych (wyjściowej liczby płytek krwi (<50 000 albo >50 000), poziomu wiremii (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu (2/3 albo 1/4/6)).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Połączone dane	ENABLE 1a	ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynającyleczenie przeciwwirusowe c	1 439/1 520 (95%)	680/715 (95%)	759/805 (94%)
	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczeniaprzeciwwirusowego	n=956	n=485	n=450	n=232	n=506	n=253
	% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółem d	21	13	23	14	19	13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3	35	25	35	24	34	25
Genotyp 1/4/6e	15	8	18	10	13	7
Poziom albuminf
≤35 g/l	11	8
>35 g/l	25	16
Wynik w skali MELDf
≥10	18	10
<10	23	17

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych, doustnie). b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1400 mg, doustnie, w 2 dawkach podzielonych). c Docelowa liczba płytek wynosiła  90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz  100 000/μl w badaniu ENABLE 2. W badaniu ENABLE 1 do fazy leczenia przeciwwirusowego zrandomizowano 682 pacjentów, jednak 2 pacjentów wycofało zgodę przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. d Wartość p <0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo. e Genotyp 1 występował u 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

f Analizy post-hoc Inne dodatkowe wyniki badań obejmowały: odsetek pacjentów przerywających przedterminowo leczenie przeciwwirusowe był istotnie mniejszy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 60%, p=≤0,0001). Odsetek pacjentów, którzy nie wymagali żadnej redukcji dawek leków przeciwwirusowych był większy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Eltrombopag był badany w jednoośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu z udziałem 43 pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną i oporną małopłytkowością, po co najmniej jednej wcześniejszej terapii immunosupresyjnej (IST), u których liczba płytek krwi wynosiła ≤30 000/μl. U większości pacjentów, 33 (77%), stwierdzono „oporność pierwotną”, definiowaną jako brak uzyskania wcześniejszej odpowiedniej odpowiedzi na IST w żadnej z linii komórek.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pozostałych 10 pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź płytek krwi na wcześniejsze terapie. Wszystkie wspomniane 10 osób otrzymało wcześniej przynajmniej 2 schematy leczenia IST, a 50% z nich otrzymało wcześniej przynajmniej 3 schematy leczenia IST. Pacjenci z rozpoznaniem niedokrwistości Fanconiego, zakażeniem nieodpowiadającym na właściwe leczenie, wielkością klonów typową dla napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH clones – Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones ) ocenianą na neutrofilach ≥50% byli wykluczeni z udziału w badaniu. Wyjściowo mediana liczby płytek krwi wynosiła 20 000/μl, stężenie hemoglobiny 8,4 g/dl, liczba ANC 0,58 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba retykulocytów 24,3 x 10 9 /l. Osiemdziesiąt sześć procent pacjentów było zależnych od transfuzji krwinek czerwonych, a 91% pacjentów wymagało transfuzji płytek krwi. Większość pacjentów (84%) otrzymała wcześniej przynajmniej 2 terapie immunosupresyjne.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U trzech pacjentów stwierdzono nieprawidłowości cytogenetyczne przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź hematologiczna oceniana po 12 tygodniach leczenia eltrombopagiem. Odpowiedź hematologiczną definiowano jako spełnianie co najmniej jednego z następujących kryteriów: 1) wzrost liczby płytek krwi do 20 000/μl powyżej wartości początkowych lub stabilne wartości liczby płytek krwi przy braku konieczności transfuzji przez minimum 8 tygodni; 2) wzrost stężenia hemoglobiny o >1,5 g/dl lub zmniejszenie o ≥4 jednostki w ilości przetaczanych preparatów czerwonokrwinkowych przez 8 kolejnych tygodni; 3) wzrost bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) o 100% lub wzrost ANC >0,5 x 10 9 /l. Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 40% (17/43 pacjentów; przedział ufności 95% 25, 56), z czego w większości przypadków była to odpowiedź jednoliniowa (13/17, 76%), podczas gdy w tygodniu 12.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

obserwowano 3 przypadki dwuliniowej oraz 1 przypadek trójliniowej odpowiedzi. Eltrombopag odstawiano po 16 tygodniach, jeśli nie obserwowano odpowiedzi hematologicznej na leczenie lub uniezależnienia się od tranfuzji. Pacjenci, u których obserwowano odpowiedź na leczenie, kontynuowali terapię w fazie roszerzonej badania. Do fazy rozszerzonej przeszło w sumie 14 pacjentów. Dziewięcioro z nich osiągnęło odpowiedź wieloliniową na leczenie, 4 z tych 9 jeszcze kontynuuje leczenie, a u 5 stopniowo zakończono terapię eltrombopagiem przy utrzymaniu u nich odpowiedzi na leczenie (mediana czasu obserwcji: 20,6 miesiąca, zakres: 5,7 do 22,5 miesiąca). Pozostałych 5 pacjentów zakończyło leczenie, w tym trzech z powodu nawrotu choroby stwierdzonego podczas wizyty w 3. miesiącu fazy rozszerzonej. Podczas terapii eltrombopagiem u 59% (23/39) pacjentów stwierdzono brak konieczności przetaczania płytek krwi (28 dni bez transfuzji), zaś u 27% (10/37) zaobserwowano brak konieczności przetaczania czerwonych krwinek (56 dni bez transfuzji).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 27 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 287 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 29 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 266 dni (mediana). Ponad 50% pacjentów z odpowiedzią, którzy przed rozpoczęciem badania byli zależni od transfuzji, osiągnęło >80% redukcję zapotrzebowania na transfuzje zarówno płytek krwi, jak i krwinek czerwonych, w porównaniu ze stanem początkowym. Wstępne wyniki toczącego się jeszcze pomocniczego, otwartego, jednoramiennego badania II fazy, bez randomizacji (Badanie ELT116826), przeprowadzonego w grupie pacjentów z oporną ciężką niedokrwistością aplastyczną, były zbieżne z wynikami wcześniejszych badań.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane ograniczają się do 21 spośród planowanych 60 pacjentów, przy czym w 6. miesiącu odpowiedż hematologiczną na leczenie obserwowano u 52% pacjentów. Odpowiedź wieloliniową obserwowano u 45% pacjentów.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka W populacyjnej analizie farmakokinetyki zebrano dane dotyczące rozkładu stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie, uzyskane od 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach badań TRA100773A i TRA100773B i uzyskane od 111 zdrowych osób dorosłych. Szacunkowe wartości AUC (0-  ) i C max eltrombopagu w osoczu u pacjentów pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono poniżej (Tabela 9). Tabela 9 Średnia geometryczna (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu, raz na dobę	N	AUC(0- a, g.h/ml)	Cmaxa , g/ml
30 mg	28	47 (39, 58)	3,78 (3,18, 4,49)
50 mg	34	108 (88, 134)	8,01 (6,73, 9,53)
75 mg	26	168 (143, 198)	12,7 (11,0, 14,5)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a - AUC (0-  ) i C max w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc. Dane na temat stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie zgromadzone w grupie 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2 połączono z danymi dotyczącymi pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badania fazy II TPL102357 oraz u zdrowych osób dorosłych w populacyjnej analizie PK. Szacunkowe wartości C max i AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III przedstawiono w tabeli 10 dla każdej z ocenianych dawek. Tabela 10 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu (raz na dobę)	N	AUC(0-)(g.h/ml)	Cmax (g/ml)
25 mg	330	118	6,40
		(109, 128)	(5,97, 6,86)
50 mg	119	166	9,08
		(143, 192)	(7,96, 10,35)
75 mg	45	301	16,71
		(250, 363)	(14,26, 19,58)
100 mg	96	354	19,19
		(304, 411)	(16,81, 21,91)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). Wartości AUC (0-  ) i C max oparte na oszacowaniach post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy najwyższej dawce w danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wchłanianie i dostępność biologiczna Maksymalne stężenie eltrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 2–6 godzinach. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2) . W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych, podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej skutkowało zwiększeniem pola AUC (0-  ) w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została ustalona.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Dystrybucja Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (>99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi eltrombopag stanowił około 64% AUC 0-  radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto również mniej istotne metabolity wynikające z glukuronidacji i utleniania. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Transferaza urydynowo- difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Eliminacja Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji (eltrombopag) nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin. Interakcje farmakokinetyczne Jak wynika z badania radioizotopowego z eltrombopagiem przeprowadzonego u ludzi, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu są UGT1A1 i UGT1A3.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eltrombopag był inhibitorem wielu enzymów UGT in vitro . Wystąpienie klinicznie znamiennych lekowych interakcji z udziałem glukuronidacji jest mało prawdopodobne, ponieważ znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu jest niewielkie. Około 21% dawki eltrombopagu może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych uzyskanych in vitr o i in vivo nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazują, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]) . Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Przebadano farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, wartość AUC 0-  dla eltrombopagu była o 32– 36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu (patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC 0-  eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80– 93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu wielokrotnym oceniono na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród 714 pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, u 67 – umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a u 2 – ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%). Dlatego nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Rasa Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie obliczeń z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Wpływ pochodzenia etnicznego wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo- wschodnioazjatyckiego). Na podstawie szacunkowych danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet). W oparciu o obliczenia z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (w tym 260 kobiet). Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet zakażonych wirusem WZW C były o około 41% większe niż u mężczyzn.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 roku życia. Nie ma dostępnych danych na temat PK eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥75 lat. Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w trakcie dwóch badań, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Pozorny klirens eltrombopagu z osocza po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców. Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek	Cmax (µg/ml)	AUC(0-)(µg.hr/ml)
12 do 17 lat (n=62)	6,80(6,17; 7,50)	103(91,1; 116)
6 do 11 lat (n=68)	10,3(9,42; 11,2)	153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38)	11,6(10,4; 12,9)	162(139, 187)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95%CI). AUC (0-  ) i C max podano na podstawie wartości szacunkowych post hoc PK populacyjnej

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny. Dlatego też dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym w zakresie badań nad reprodukcją i rakotwórczością. Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. W przypadku ekspozycji ≥6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku ekspozycji  4 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania. Po podaniu nietolerowanych dawek młodym osobnikom szczura przed odstawieniem ich od piersi, którym lek podawano w dniach 4-32. (co pod koniec okresu dawkowania odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano (nie przeprowadzono badania histologicznego) po podaniu dawek stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, w oparciu o AUC.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak zaćmy nie obserwowano u młodych osobników szczura, którym podawano tolerowane dawki stanowiące 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, na podstawie AUC. Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania (2 x większa ekspozycja niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC). W badaniach trwających do 14 dni, przeprowadzonych na myszach i szczurach, w którym ekspozycja była zazwyczaj związana z zachorowalnością i śmiertelnością, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych obserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano myszom doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się występowaniem różnorodnych zmian regeneracyjnych. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 x lub 0,8 x większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 0,6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC). Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane obserwowano degenerację i (lub) martwicę hepatocytów, której często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) w przypadku ekspozycji 4 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach podczas stosowania źle tolerowanych dawek (>10 x lub 7 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także >4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retykulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retykulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także ≤2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6 x lub 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano hiperostozę śródkostną. W przypadku ekspozycji 4-krotnie lub 2- krotnie większej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci imłodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC), trwającej przez cały okres życia zwierzęcia (2 lata) u myszy i szczurów nie obserwowano zmian w kościach.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, przy dawkach dochodzących do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10- krotna lub 8-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 7-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie C max ).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (<3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalno- płodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub młodzieży (w wieku 12-17 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę, w największej testowanej dawce (0,3 do 0,5 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki 60 mg/kg mc./dobę (6 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC), stwierdzono działanie letalne na embriony (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masą ciała płodów i zmniejszoną masą macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masą ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno-płodowego. Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych na ciążę, poród i laktację u samic szczurów F 0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę) oraz nie wykazano wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F 1 ). Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F 1 , przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F 0 , co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fototoksyczność Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (10-krotność lub 7-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 5-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC) ani fototoksyczności ocznej (  4-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ponieważ nie jest możliwe przeprowadzenie specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej. Badania na młodych zwierzętach Po podaniu dawek nietolerowanych u szczurów nadal karmionych mlekiem matki obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej (patrz wyżej podpunkt „Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych”). Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 50 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 75 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 75 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane Blistry aluminiowe (PA/Alu/PVC/Alu) w pudełku tekturowym zawierającym 14 lub 28 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 84 tabletki powlekane (3 opakowania po 28). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Revolade 25 mg tabletki powlekane Revolade 50 mg tabletki powlekane Revolade 75 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 12,5 mg eltrombopagu. Revolade 25 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 25 mg eltrombopagu. Revolade 50 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 50 mg eltrombopagu. Revolade 75 mg tabletki powlekane Każda tabletka powlekana zawiera eltrombopag z olaminą w ilości odpowiadającej 75 mg eltrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 7,9 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS MZ1” i „12,5” po jednej stronie. Revolade 25 mg tabletki powlekane Białe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS NX3” i „25” po jednej stronie. Revolade 50 mg tabletki powlekane Brązowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS UFU” i „50” po jednej stronie. Revolade 75 mg tabletki powlekane Różowe, okrągłe, obustronnie wypukłe tabletki powlekane (o średnicy około 10,3 mm) z wytłoczonym oznakowaniem „GS FSS” i „75” po jednej stronie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ITP, primary immune thrombocytopenia ), którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany w leczeniu dzieci i młodzieży w wieku od 1 roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (ang. primary immune thrombocytopenia , ITP) trwającą przynajmniej 6 miesięcy od rozpoznania, którzy wykazują niedostateczną odpowiedź na inne sposoby leczenia (np. terapia kortykosteroidami, immunoglobulinami) (patrz punkty 4.2 i 5.1). Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) w celu leczenia małopłytkowości, gdy stopień małopłytkowości jest głównym czynnikiem uniemożliwiającym rozpoczęcie lub ograniczającym możliwości kontynuowania optymalnej terapii opartej na interferonie (patrz punkty 4.4 i 5.1).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Wskazania do stosowania

Produkt leczniczy Revolade jest wskazany do stosowania u dorosłych pacjentów z nabytą ciężką postacią niedokrwistości aplastycznej (SAA – severe aplastic anaemia ), u których wystąpiła oporność na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie i nie są odpowiednimi kandydatami do transplantacji krwiotwórczych komórek macierzystych (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Leczenie eltrombopagiem powinno być rozpoczynane przez i prowadzone pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w zakresie hematologii lub leczenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C oraz jego powikłań. Dawkowanie Dawkowanie eltrombopagu musi być dostosowane indywidualnie, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta. Celem leczenia eltrombopagiem nie powinna być normalizacja liczby płytek krwi. Proszek do sporządzania zawiesiny doustnej może powodować większą ekspozycję na eltrombopag niż lek w postaci tabletek (patrz punkt 5.2). Zmieniając postać leku z tabletek na proszek do sporządzania zawiesiny doustnej i odwrotnie należy przez 2 tygodnie kontrolować co tydzień liczbę płytek krwi. Małopłytkowość immunologiczna (pierwotna) Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu pozwalającą osiągnąć i utrzymać liczbę płytek krwi ≥50 000/μl. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Nie wolno stosować eltrombopagu w celu normalizacji liczby płytek krwi. W badaniach klinicznych liczba płytek zazwyczaj zwiększała się w ciągu 1 do 2 tygodni po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem i zmniejszała się w ciągu 1 do 2 tygodni po zakończeniu stosowania leku. Dorośli oraz dzieci i młodzież w wieku od 6 do 17 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 50 mg raz na dobę. W przypadku pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Dzieci w wieku od 1 do 5 lat Zalecana dawka początkowa eltrombopagu wynosi 25 mg raz na dobę. Monitorowanie i dostosowanie dawki Po rozpoczęciu leczenia eltrombopagiem dawkę trzeba dostosować tak, aby osiągnąć i utrzymać liczbę płytek ≥50 000/µl, konieczną dla zmniejszenia ryzyka krwawienia. Nie wolno przekraczać dawki 75 mg na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Podczas leczenia eltrombopagiem należy regularnie kontrolować kliniczne parametry hematologiczne i parametry czynności wątroby oraz modyfikować dawkę eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi, zgodnie z informacjami zawartymi w Tabeli 1. W czasie leczenia eltrombopagiem należy co tydzień oznaczać pełną morfologię krwi, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej, aż do osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi (≥50 000/µl przez co najmniej 4 tygodnie). Od tego momentu pełną morfologię, włącznie z liczbą płytek krwi oraz rozmazem krwi obwodowej należy wykonywać raz w miesiącu. Tabela 1 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia	Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 75 mg/dobę*.
50 000/µl do 150 000/µl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu i (lub) jednocześnie stosować inne produkty lecznicze używane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, w celu utrzymania liczby płytek krwi zapobiegającej lubzmniejszającej krwawienie.
>150 000/µl do 250 000/µl	Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty tej i kolejnych korekt dawki♦.
>250 000/µl	Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o 25 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

* U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu co drugi dzień, dawkę należy zwiększyć do 25 mg podawanych raz na dobę. ♦ U pacjentów przyjmujących 25 mg eltrombopagu raz na dobę, należy rozważyć podawanie dawki 12,5 mg raz na dobę lub dawki 25 mg raz na dwie doby. Eltrombopag można stosować wraz z innymi produktami leczniczymi używanymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. Należy dostosować dawkowanie pozostałych produktów leczniczych tak, aby zapobiec nadmiernemu zwiększeniu liczby płytek krwi podczas leczenia eltrombopagiem. Po dostosowaniu dawki konieczne jest obserwowanie przez co najmniej 2 tygodnie wpływu tej zmiany na liczbę płytek krwi u pacjenta. Po tym czasie można rozważyć konieczność dalszego dostosowania dawki. Standardowe dostosowanie dawki eltrombopagu, zarówno w przypadku zwiększenia dawki, jak i jej zmniejszenia, wynosi 25 mg raz na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Przerwanie stosowania leku Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 4 tygodniach jego podawania w dawce 75 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu, który pozwala uniknąć klinicznie istotnego krwawienia. Okresowo należy wykonywać ocenę stanu klinicznego pacjentów, a o kontynuacji leczenia powinien decydować indywidualnie w każdym przypadku lekarz prowadzący. U pacjentów, u których nie wykonano splenektomii, powinno to obejmować ocenę w odniesieniu do splenektomii. Istnieje prawdopodobieństwo, że po przerwaniu leczenia nastąpi nawrót małopłytkowości (patrz punkt 4.4). Małopłytkowość związana z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C (WZW C) W razie podawania eltrombopagu w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi, należy zapoznać się z pełnymi charakterystykami stosowanych jednocześnie produktów leczniczych, w celu uzyskania kompletnej informacji odnośnie bezpieczeństwa stosowania lub przeciwwskazań.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

W badaniach klinicznych liczba płytek krwi zazwyczaj zaczynała zwiększać się w ciągu 1 tygodnia od rozpoczęcia stosowania eltrombopagu. Celem leczenia eltrombopagiem powinno być osiągnięcie minimalnego poziomu liczby płytek krwi wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego, zgodnie z zaleceniami dla praktyki klinicznej. Podczas leczenia przeciwwirusowego celem leczenia powinno być utrzymanie liczby płytek krwi na poziomie, który zapobiega ryzyku krwawienia, zwykle około 50 000/μl - 75 000/μl. Należy unikać liczby płytek krwi >75 000/μl. Należy stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do osiągnięcia poziomu docelowego. Dostosowanie dawki oparte jest na liczbie płytek krwi. Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów zakażonych wirusem WZW C pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Monitorowanie i dostosowanie dawki Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać zwiększając ją o 25 mg co 2 tygodnie w taki sposób, aby osiągnąć docelową liczbę płytek krwi wymaganą do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Liczbę płytek krwi należy kontrolować co tydzień przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać natychmiastowego dostosowywania dawki eltrombopagu (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego, dawkę eltrombopagu należy dostosowywać w taki sposób, aby uniknąć konieczności obniżania dawki peginterferonu z powodu zmniejszającej się liczby płytek krwi, co może narażać pacjentów na ryzyko krwawienia (patrz Tabela 2). Podczas leczenia przeciwwirusowego liczbę płytek krwi należy kontrolować raz w tygodniu do czasu osiągnięcia stabilnej liczby płytek krwi, która wynosi zazwyczaj około 50 000-75 000/μl.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Następnie co miesiąc należy wykonywać badanie pełnej morfologii krwi z oznaczeniem liczby płytek i rozmazem krwi obwodowej. Jeżeli liczba płytek krwi będzie przekraczała wymagany poziom docelowy, należy rozważyć zmniejszenie dawki dobowej o 25 mg. Zaleca się odczekać 2 tygodnie, aby ocenić efekty dostosowania dawki oraz jakichkolwiek kolejnych dostosowań dawek. Nie wolno przekraczać dawki 100 mg eltrombopagu raz na dobę. Tabela 2 Dostosowywanie dawek eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C podczas leczenia przeciwwirusowego

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki lub inne działania
<50 000/µl po upływie co najmniej 2 tygodni leczenia	Zwiększyć dawkę dobową o 25 mg do maksymalnej dawki 100 mg/dobę.
≥50 000/μl do ≤100 000/μl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu konieczną do uniknięcia zmniejszenia dawki peginterferonu.
>100 000/μl do ≤150 000/μl	Zmniejszyć dawkę dobową o 25 mg. Odczekać 2 tygodnie, abyocenić efekty dostosowania dawki oraz ewentualnych kolejnych dostosowań dawek♦.
>150 000/μl	Przerwać stosowanie eltrombopagu; zwiększyć częstość kontrolowania liczby płytek krwi do dwóch razy w tygodniu.Kiedy liczba płytek krwi osiągnie wartość ≤100 000/µl, ponownie rozpocząć leczenie, stosując dawkę dobową zmniejszoną o25 mg*.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

* W przypadku pacjentów przyjmujących eltrombopag w dawce 25 mg raz na dobę należy rozważyć rozpoczęcie podawania leku w dawce 25 mg co drugi dzień. ♦ W chwili rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego liczba płytek krwi może zmniejszyć się, w związku z czym należy unikać szybkiego zmniejszania dawki eltrombopagu. Przerwanie stosowania Leczenie eltrombopagiem należy przerwać, jeśli po 2 tygodniach jego podawania w dawce 100 mg na dobę liczba płytek krwi nie zwiększy się do poziomu wymaganego do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego. Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego, chyba że uzasadnione będzie inne postępowanie. Nadmierny wzrost liczby płytek krwi lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Wstępny schemat dawkowania Leczenie eltrombopagiem należy rozpocząć od dawki 50 mg raz na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od zmniejszonej dawki wynoszącej 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli u pacjenta występują nieprawidłowości cytogenetyczne dotyczące chromosomu 7. Monitorowanie i dostosowanie dawki Osiągnięcie odpowiedzi hematologicznej wymaga stopniowego zwiększania dawki, na ogół do wysokości 150 mg, co może zająć do 16 tygodni od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 5.1). Dawkę eltrombopagu należy dostosowywać, w razie konieczności zwiększając ją o 50 mg co 2 tygodnie, aby uzyskać liczbę płytek krwi  50 000/μl. U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyć dawkę do 50 mg na dobę. Nie należy przekraczać dawki 150 mg na dobę.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Należy regularnie monitorować parametry hematologiczne i czynność wątroby przez cały czas trwania leczenia eltrombopagiem i modyfikować dawkowanie eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi, zgodnie ze wskazówkami podanymi w Tabeli 3. Tabela 3 Dostosowanie dawki eltrombopagu u pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Liczba płytek krwi	Dostosowanie dawki w zależności od odpowiedzi
<50 000/µl po co najmniej 2 tygodniach leczenia	Zwiększać dawkę dobową o 50 mg do maksymalnej dawki 150 mg/dobę.U pacjentów przyjmujących dawkę 25 mg raz na dobę, przed rozpoczęciem zwiększania dawki o 50 mg, należy zwiększyćdawkę do 50 mg na dobę.
50 000/µl do 150 000/µl	Stosować najmniejszą dawkę eltrombopagu, aby utrzymać liczbę płytek krwi.
>150 000/µl do 250 000/µl	Zmniejszać dawkę dobową o 50 mg. Odczekać 2 tygodnie iocenić wpływ tej i każdej kolejnej zmiany dawki.
>250 000/µl	Przerwać leczenie eltrombopagiem; na co najmniej jeden tydzień.Jeśli liczba płytek krwi obniży się do wartości ≤100 000/µl wznowić leczenie dawką dobową zmniejszoną o 50 mg.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Stopniowe zmniejszanie dawki u pacjentów z odpowiedzią trójliniową (leukocyty, erytrocyty i płytki krwi) U pacjentów, którzy uzyskają odpowiedź trójliniową, w tym uniezależnienie od transfuzji, trwającą przynajmniej 8 tygodni: dawkę eltrombopagu można zmniejszyć o 50%. Jeśli liczba komórek nie zmieni się po 8 tygodniach przy zmniejszonej dawce leku, eltrombopag trzeba odstawić i monitorować liczbę komórek krwi (morfologię krwi). Jeśli liczba płytek krwi spadnie do wartości <30 000/μl, stężenie hemoglobiny zmniejszy się do < 9 g/dl lub całkowita liczba neutrofili (ANC – absolute neutrophil count ) wyniesie <0,5 x 10 9 /l, można wznowić leczenie eltrombopagiem we wcześniej stosowanej skutecznej dawce. Przerwanie stosowania Jeśli po 16 tygodniach leczenia eltrombopagiem nie uzyskano żadnej odpowiedzi hematologicznej, leczenie należy przerwać.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Jeśli wystąpią nowe nieprawidłowości cytogenetyczne, trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa (patrz punkty 4.4 i 4.8). Nadmierne odpowiedzi dotyczące liczby płytek krwi (przedstawione w Tabeli 3) lub istotne nieprawidłowości w wynikach badań wątroby również wymagają przerwania leczenia eltrombopagiem (patrz punkt 4.8). Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. U tych pacjentów eltrombopag należy stosować z ostrożnością i pod ścisłą kontrolą, z oceną stężenia kreatyniny w surowicy i/lub analizą moczu (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Jeśli lekarz uzna, że stosowanie eltrombopagu jest konieczne u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby, to leczenie należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę. Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy przestrzegać trzytygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, a także u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≤6 w skali Child-Pugh). Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C oraz pacjenci z ciężką niedokrwistością aplastyczną i zaburzeniami czynności wątroby powinni rozpoczynać przyjmowanie eltrombopagu w dawce 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Po rozpoczęciu podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby należy przestrzegać dwutygodniowego odstępu przed zwiększeniem dawki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zdarzeń niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby i incydentów zakrzepowo-zatorowych (ang. thromboembolic events , TEEs) u pacjentów z małopłytkowością, z zaawansowaną przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w celu przygotowania do przeprowadzenia zabiegów inwazyjnych lub u pacjentów z małopłytkowością z WZW C, otrzymujących leczenie przeciwwirusowe, (patrz punkty 4.4 i 4.8). Pacjenci w podeszłym wieku Dostępnych jest niewiele danych na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, natomiast nie są dostępne żadne doświadczenia kliniczne dotyczące takich pacjentów w wieku powyżej 85 lat. Ogólnie w badaniach klinicznych nie stwierdzono znamiennych klinicznie różnic pod względem bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu u pacjentów w wieku co najmniej 65 lat w porównaniu do młodszych pacjentów.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Inne dane kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodszymi pacjentami, jednak nie można wykluczyć większej wrażliwości niektórych osób w starszym wieku (patrz punkt 5.2). Dane na temat stosowania eltrombopagu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C i pacjentów z SAA w wieku powyżej 75 lat są ograniczone. U pacjentów takich należy zachować ostrożność (patrz punkt 4.4). Pacjenci pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego U dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego, w tym u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 5.2). Należy kontrolować liczbę płytek krwi i postępować zgodnie ze standardowymi kryteriami dostosowywania dawki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dawkowanie

Dzieci i młodzież Produkt leczniczy Revolade nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej jednego roku z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, ze względu na brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności eltrombopagu u dzieci i młodzieży (<18 lat) w małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C, lub z SAA. Dane nie są dostępne. Sposób podawania Podanie doustne. Tabletki należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po jakimkolwiek innym produkcie z następujących kategorii: środki zobojętniające kwas żołądkowy, nabiał (lub inne produkty żywieniowe zawierające wapń), suplementy mineralne zawierające kationy wielowartościowe (np. żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk) (patrz punkty 4.5 i 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na eltrombopag lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania U pacjentów z małopłytkowością zakażonych wirusem WZW C, u których stwierdzono zaawansowaną chorobę wątroby, zdefiniowaną jako małe stężenie albumin ≤35 g/l lub wynik ≥10 w skali MELD (ang. model for end stage liver disease ), leczonych eltrombopagiem w skojarzeniu z terapią opartą na interferonie, istnieje zwiększone ryzyko działań niepożądanych, w tym dekompensacji czynności wątroby potencjalnie prowadzącej do zgonu oraz incydentów zakrzepowo- zatorowych. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie eltrombopagiem u tych pacjentów powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zaawansowanego WZW C i tylko wtedy, gdy ryzyko małopłytkowości lub wstrzymania leczenia przeciwwirusowego wymaga interwencji. Jeżeli leczenie zostanie uznane za wskazane klinicznie, wymagane jest ścisłe monitorowanie tych pacjentów. Skojarzenie z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności w skojarzeniu z lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim, zarejestrowanymi do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C. Ryzyko hepatotoksyczności Stosowanie eltrombopagu może wywołać zaburzenia czynności wątroby i ciężką hepatotoksyczność, która może stanowić zagrożenie życia (patrz punkt 4.8).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, co 2 tygodnie w czasie okresu dostosowywania dawki oraz co miesiąc po ustaleniu stałej dawki, należy oznaczać aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT), aminotranferazy asparaginianowej (AspAT) i stężenie bilirubiny w surowicy. Eltrombopag hamuje UGT1A1 i OATP1B1, co może prowadzić do pośredniej hiperbilirubinemii. W przypadku podwyższonego stężenia bilirubiny należy przeprowadzić badanie jej frakcji. W przypadku nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby badania należy powtórzyć po 3 do 5 dniach. Jeśli nieprawidłowe wyniki zostaną potwierdzone, należy monitorować wyniki badań czynności wątroby, do czasu kiedy wyniki ulegną normalizacji, stabilizacji lub powrócą do wartości sprzed rozpoczęcia terapii. Stosowanie eltrombopagu należy przerwać, jeśli aktywność AlAT zwiększy się (  3 razy górna granica normy [x GGN] u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, lub z wynikiem ≥3 x wartość wyjściowa lub >5 x GGN, którykolwiek z nich jest niższy, w przypadku pacjentów ze zwiększoną aktywnością transaminaz przed rozpoczęciem leczenia) i:  będzie się nadal zwiększać, lub  będzie utrzymywać się ≥4 tygodni, lub  będzie związana ze zwiększeniem stężenia bilirubiny bezpośredniej, lub  będzie związana z objawami klinicznymi uszkodzenia wątroby lub objawami dekompensacji wątroby.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas stosowania eltrombopagu u pacjentów z chorobami wątroby. U pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i SAA należy zastosować mniejszą dawkę początkową eltrombopagu. Trzeba ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podczas stosowania tego leku (patrz punkt 4.2). Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania w skojarzeniu z interferonem) Dekompensacja czynności wątroby u pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Należy monitorować pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD. Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W dwóch kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensacja czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) występowała częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane zakończone zgonem niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Ponadto korzyści z leczenia pod względem odsetka pacjentów osiągających trwałą odpowiedź wirusologiczną (ang. sustained virologic response , SVR) w porównaniu z placebo były niewielkie w tej grupie pacjentów (zwłaszcza u osób z wyjściowym stężeniem albumin ≤35 g/l) w porównaniu z całą grupą. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby. Kryteria przerwania leczenia przedstawiono w odpowiedniej charakterystyce produktu leczniczego zawierającego interferon.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Leczenie eltrombopagiem należy zakończyć w chwili przerwania leczenia przeciwwirusowego z powodu dekompensacji czynności wątroby. Powikłania zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie oparte na interferonie (n = 1 439), TEEs wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Zaobserwowane powikłania zakrzepowe lub zakrzepowo-zatorowe obejmowały zarówno zdarzenia żylne, jak i tętnicze. Większość incydentów zakrzepowo-zatorowych nie miało ciężkiego przebiegu i ustępowała do czasu zakończenia badania. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u <1% pacjentów otrzymujących placebo).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie zaobserwowano wyraźnego związku czasowego pomiędzy rozpoczęciem leczenia i wystąpieniem incydentu zakrzepowo- zatorowego. U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie wyższe niż u pacjentów młodszych. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka. Pacjenci powinni być poddawani ścisłej obserwacji w kierunku występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych incydentów zakrzepowo-zatorowych. U pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby leczonych eltrombopagiem w dawce 75 mg raz na dobę przez 2 tygodnie w celu przygotowania do przeprowadzenia procedur inwazyjnych stwierdzono zwiększone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u sześciu spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przyjmujących eltrombopag (wszystkie w obrębie układu żyły wrotnej) oraz u dwóch spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo (jeden w obrębie układu żyły wrotnej i jeden zawał mięśnia sercowego). U pięciu spośród 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem wystąpiły powikłania zakrzepowe przy liczbie płytek >200 000/µl, w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki eltrombopagu. Eltrombopag nie jest wskazany do leczenia małopłytkowości u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby w trakcie oczekiwania na zabiegi inwazyjne. W badaniach klinicznych eltrombopagu stosowanego w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej incydenty zakrzepowo-zatorowe występowały zarówno u pacjentów ze zmniejszoną, jak i prawidłową liczbą płytek krwi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Należy zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych, w tym między innymi z dziedzicznymi (np. czynnik V Leiden) lub nabytymi czynnikami ryzyka (np. niedobór ATIII, zespół antyfosfolipidowy), w podeszłym wieku, z przedłużonym okresem immobilizacji, z nowotworami złośliwymi, stosujących środki antykoncepcyjne i hormonalną terapię zastępczą, po operacjach lub urazach, z otyłością i palących tytoń. Jeżeli liczba płytek krwi przekracza poziom docelowy, należy uważnie kontrolować liczbę płytek krwi i rozważyć zmniejszenie dawki eltrombopagu lub odstawienie tego leku (patrz punkt 4.2). U pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka TEEs o dowolnej etiologii należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. Nie odnotowano żadnego przypadku TEE w badaniu klinicznym w opornej postaci SAA, jednak nie można wykluczyć ryzyka tych zdarzeń w tej populacji pacjentów z uwagi na ograniczoną liczbę pacjentów z ekspozycją na lek.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponieważ do stosowania u pacjentów z SAA wskazana jest największa zarejestrowana dawka leku (150 mg/dobę) i z uwagi na charakter zdarzenia, można spodziewać się wystąpienia TEEs w tej populacji pacjentów. Nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną i zaburzeniami czynności wątroby (wynik ≥5 w skali Child-Pugh), chyba że oczekiwane korzyści przewyższają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej. Jeżeli leczenie zostanie uznane za właściwe, trzeba zachować ostrożność podczas podawania eltrombopagu pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkty 4.2 i 4.8). Krwawienie po przerwaniu stosowania eltrombopagu Istnieje ryzyko nawrotu małopłytkowości po przerwaniu leczenia eltrombopagiem. U większości pacjentów po przerwaniu leczenia eltrombopagiem liczba płytek krwi powraca do wartości sprzed leczenia w ciągu 2 tygodni, co powoduje zwiększenie ryzyka krwawienia i w niektórych przypadkach może prowadzić do krwawienia.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Ryzyko jest większe, jeśli leczenie eltrombopagiem zostanie przerwane u pacjenta otrzymującego leki przeciwzakrzepowe lub przeciwpłytkowe. Zaleca się, aby w przypadku przerwania stosowania eltrombopagu rozpocząć leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej zgodnie z aktualnymi wytycznymi. Ponadto może być konieczne przerwanie stosowania leków przeciwzakrzepowych lub przeciwpłytkowych, odwrócenie działania antykoagulacyjnego lub przetoczenie koncentratu płytek krwi. Przez 4 tygodnie po przerwaniu leczenia eltrombopagiem należy koniecznie co tydzień oznaczać liczbę płytek krwi. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów zakażonych wirusem WZW C, po odstawieniu peginterferonu, rybawiryny i eltrombopagu obserwowano większą częstość występowania krwawienia z przewodu pokarmowego, w tym przypadków ciężkich i prowadzących do zgonu. Po przerwaniu leczenia pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych krwawienia z przewodu pokarmowego.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Wytwarzanie retykuliny w szpiku kostnym i ryzyko zwłóknienia szpiku kostnego Eltrombopag może zwiększać ryzyko powstawania lub progresji włókien retykulinowych w szpiku kostnym. Do chwili obecnej nie ustalono znaczenia tego faktu, podobnie jak w przypadku innych agonistów receptora trombopoetyny. Przed rozpoczęciem podawania eltrombopagu należy dokładnie zbadać rozmaz krwi obwodowej w celu ustalenia pierwotnego stopnia nieprawidłowości morfologicznych komórek krwi. Po ustaleniu stałej dawki eltrombopagu należy co miesiąc wykonywać pełną morfologię krwi z oznaczaniem wszystkich typów białych krwinek. W przypadku stwierdzenia obecności komórek niedojrzałych lub dysplastycznych, należy zbadać rozmaz krwi obwodowej w poszukiwaniu nowych lub postępujących nieprawidłowości morfologicznych (np. łezkowate lub jądrzaste erytrocyty, niedojrzałe leukocyty) lub cytopenii.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Jeśli u pacjenta wystąpią nowe lub postępujące nieprawidłowości morfologiczne czy też cytopenia, należy przerwać leczenie eltrombopagiem i rozważyć wykonanie biopsji szpiku kostnego z barwieniem oceniającym włóknienie. Progresja istniejących zespołów mielodysplastycznych (ang. myelodysplastic syndrome , MDS) Na podstawie przesłanek teoretycznych istnieje obawa, że agoniści TPO-R mogą stymulować progresję istniejących nowotworów układu krwiotwórczego, takich jak MDS. Stymulatory receptora trombopoetyny są czynnikami wzrostu, które prowadzą do rozwoju i różnicowania komórek prekursorowych układu płytkotwórczego oraz do wytwarzania płytek krwi. Receptory trombopoetyny występują głównie na powierzchni komórek linii mieloidalnej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem agonistów receptora trombopoetyny u pacjentów z MDS, zaobserwowano przemijające zwiększenie liczby komórek blastycznych oraz przypadki progresji MDS do ostrej białaczki szpikowej (ang. acute myeloid leukaemia, AML ).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U osób dorosłych i pacjentów w podeszłym wieku rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub SAA należy potwierdzić przez wykluczenie innych stanów klinicznych przebiegających z małopłytkowością, w szczególności trzeba wykluczyć MDS. Należy rozważyć wykonanie biopsji aspiracyjnej szpiku i trepanobiopsji w czasie choroby i leczenia, szczególnie u pacjentów w wieku powyżej 60 lat, z objawami układowymi i innymi nieprawidłowymi objawami, takimi jak zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nie należy stosować produktu leczniczego Revolade poza badaniami klinicznymi w leczeniu małopłytkowości związanej z MDS. Nieprawidłowości cytogenetyczne i progresja do MDS/AML u pacjentów z SAA Wiadomo, że u pacjentów z SAA występują nieprawidłowości cytogenetyczne.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

Nie wiadomo, czy eltrombopag zwiększa ryzyko wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych u pacjentów z SAA. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy. W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami) (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. W badaniach klinicznych z eltrombopagiem w leczeniu SAA u 4% pacjentów (5/133) rozpoznano MDS. Mediana czasu do rozpoznania wyniosła 3 miesiące od rozpoczęcia leczenia eltrombopagiem. U pacjentów z SAA opornych na wcześniejsze leczenie immunosupresyjne lub którzy przebyli wcześniejsze intensywne leczenie immunosupresyjne, zaleca się wykonanie badania szpiku kostnego z aspiracją materiału do badań cytogenetycznych przed rozpoczęciem leczenia eltrombopagiem, po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia, a następnie po 6 miesiącach. W przypadku stwierdzenia nowych nieprawidłowości cytogenetycznych trzeba ocenić, czy kontynuacja leczenia eltrombopagiem jest właściwa. Zmiany w oku W badaniach toksykologicznych eltrombopagu na gryzoniach stwierdzono występowanie zaćmy (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, otrzymujących leczenie interferonem (n=1 439), progresję stwierdzonej przed badaniem zaćmy lub nowe przypadki zaćmy zaobserwowano u 8% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 5% pacjentów w grupie placebo. U pacjentów WZW C, którzy otrzymywali interferon, rybawirynę i eltrombopag, obserwowano krwotoki siatkówkowe, głównie w stopniu nasilenia 1 lub 2 (u 2% pacjentów w grupie leczonej eltrombopagiem oraz u 2% pacjentów w grupie placebo). Krwotoki te występowały na powierzchni siatkówki (przedsiatkówkowe), pod siatkówką (podsiatkówkowe) lub w obrębie tkanek siatkówki. Zaleca się rutynowe badania okulistyczne pacjentów. Wydłużenie odstępu QT/QTc Badanie, w którym oceniano odstęp QTc u zdrowych ochotników otrzymujących eltrombopag w dawce 150 mg na dobę, nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na repolaryzację mięśnia sercowego.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz u pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C obserwowano wydłużenie odstępu QTc. Znaczenie kliniczne tych przypadków wydłużenia odstępu QTc jest nieznane. Utrata odpowiedzi na eltrombopag W przypadku utraty odpowiedzi lub niepowodzenia w utrzymaniu odpowiedzi płytkowej na leczenie eltrombopagiem w zakresie zalecanych dawek, należy poszukiwać przyczyny takiego stanu, w tym zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym. Dzieci i młodzież Powyższe ostrzeżenia i środki ostrożności dla pierwotnej małopłytkowości immunologicznej dotyczą także populacji dzieci i młodzieży. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych Eltrombopag jest intensywnie zabarwiony i w związku z tym może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy Revolade zgłaszano przypadki zabarwienia surowicy oraz wpływu na wyniki oznaczania bilirubiny całkowitej i kreatyniny.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku rozbieżności pomiędzy wynikami badań laboratoryjnych a objawami klinicznymi, pomocne w ustaleniu ważności wyniku może być ponowne wykonanie badania przy użyciu innej metody. Zawartość sodu Produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę powlekaną, to znaczy produkt leczniczy uznaje się za „wolny od sodu”.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Wpływ eltrombopagu na inne produkty lecznicze Inhibitory reduktazy HMG CoA Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę przez 5 dni wraz z pojedynczą dawką 10 mg rozuwastatyny, substratu OATP1B1 i BCRP, 39 zdrowym osobom dorosłym prowadziło do zwiększenia C max i AUC 0-  rozuwastatyny w osoczu odpowiednio o 103% (90% przedział ufności [CI]: 82%, 126%) i o 55% (90% CI: 42%, 69%). Spodziewane są również interakcje z innymi inhibitorami reduktazy HMG-CoA, w tym atorwastatyną, fluwastatyną, lowastatyną, prawastatyną i symwastatyną. W przypadku jednoczesnego podawania z eltrombopagiem należy rozważyć zmniejszenie dawki statyn i ściśle monitorować pacjenta w celu wykrycia działań niepożądanych statyn (patrz punkt 5.2). Substraty OATP1B1 i BCRP Należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów OATP1B1 (np. metotreksat) oraz BCRP (np. topotekan i metotreksat) (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Interakcje

Substraty cytochromu P450 W badaniach z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że in vitro eltrombopag (w dawkach do 100  M ) nie hamuje enzymów CYP450 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11 ale hamuje CYP2C8 i CYP2C9, co stwierdzono stosując jako substraty testowe paklitaksel i diklofenak. Podawanie eltrombopagu w dawce 75 mg raz na dobę 24 zdrowym mężczyznom przez 7 dni nie powodowało zahamowania ani indukcji metabolizmu substratów testowych 1A2 (kofeina), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) i 3A4 (midazolam) u ludzi. Nie przewiduje się istotnych klinicznie interakcji podczas jednoczesnego stosowania eltrombopagu i substratów CYP450 (patrz punkt 5.2). Inhibitory proteazy WZW C Nie jest wymagane dostosowanie dawkowania podczas skojarzonego zastosowania eltrombopagu z telaprewirem lub boceprewirem. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 750 mg telaprewiru co 8 godzin nie powodowało zmiany ekspozycji osoczowej na telaprewir.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Interakcje

Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 200 mg eltrombopagu z 800 mg boceprewiru co 8 godzin nie zmieniło osoczowego AUC (0-  ) boceprewiru, ale spowodowało zwiększenie C max o 20% i zmniejszenie C min o 32%. Nie ustalono klinicznego znaczenia zmniejszenia wartości C min , zaleca się ściślejsze monitorowanie wskaźników klinicznych i laboratoryjnych supresji WZW C. Wpływ innych produktów leczniczych na eltrombopag Cyklosporyna Zmniejszenie ekspozycji na eltrombopag obserwowano podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny (inhibitora BCRP) w dawce 200 mg i 600 mg. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 200 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 25% i 18%. Jednoczesne podawanie cyklosporyny w dawce 600 mg zmniejszyło C max i AUC 0-  eltrombopagu odpowiednio o 39% i 24%. Możliwe jest dostosowanie dawki eltrombopagu w czasie trwania leczenia, w zależności od liczby płytek krwi u pacjenta (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Interakcje

Liczbę płytek krwi należy kontrolować przynajmniej raz na tydzień przez 2 do 3 tygodni, gdy podaje się eltrombopag jednocześnie z cyklosporyną. Może zajść potrzeba zwiększenia dawki eltrombopagu w oparciu o liczbę płytek krwi. Kationy wielowartościowe (chelatowanie) Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk. Podanie pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu ze środkiem zobojętniającym kwas żołądkowy zawierającym wielowartościowe kationy (1524 mg wodorotlenku glinu i 1425 mg węglanu magnezu) zmniejsza AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 70% (90% CI: 64%, 76%) i C max o 70% (90% CI: 62%, 76%). Eltrombopag należy przyjmować przynajmniej dwie godziny przed lub cztery godziny po spożyciu takich produktów jak środki zobojętniające, produkty nabiałowe lub suplementy mineralne zawierające wielowartościowe kationy, by uniknąć znacznego zmniejszenia wchłaniania eltrombopagu wywołanego chelatowaniem (patrz punkty 4.2 i 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Interakcje

Lopinawir / rytonawir Jednoczesne podawanie eltrombopagu z lopinawirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie stężenia eltrombopagu. Badanie przeprowadzone z udziałem 40 zdrowych ochotników wykazało, że jednoczesne podanie pojedynczej dawki 100 mg eltrombopagu z powtarzanymi dwa razy na dobę dawkami lopinawiru/rytonawiru 400/100 mg powodowało zmniejszenie AUC 0-  eltrombopagu w osoczu o 17% (90% CI: 6,6%, 26,6%). Należy zatem zachować ostrożność w przypadku, gdy eltrombopag jest stosowany jednocześnie z lopinawirem/rytonawirem. Należy uważnie monitorować liczbę płytek krwi w celu właściwego zaplanowania dawki eltrombopagu w przypadku rozpoczynania lub przerywania stosowania lopinawiru/rytonawiru. Inhibitory i induktory CYP1A2 i CYP2C8 Eltrombopag jest metabolizowany przez wiele szlaków, między innymi z udziałem CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 i UGT1A3 (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Interakcje

W przypadku produktów leczniczych, które hamują lub indukują jeden enzym, jest mało prawdopodobne, aby miało to istotny wpływ na stężenie eltrombopagu w osoczu, jednak produkty lecznicze, które hamują lub indukują wiele enzymów, mogą powodować zwiększenie (np. fluwoksamina) bądź zmniejszenie (np. ryfampicyna) stężenia eltrombopagu. Inhibitory proteazy WZW C Wyniki badania interakcji farmakokinetycznych pomiędzy lekami wykazały, że jednoczesne podawanie wielokrotnych dawek boceprewiru (800 mg co 8 godzin) lub telaprewiru (750 mg co 8 godzin) z pojedynczą dawką eltrombopagu (200 mg) nie zmieniało ekspozycji na eltrombopag w stopniu istotnym klinicznie. Produkty lecznicze stosowane w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej Do produktów leczniczych stosowanych w badaniach klinicznych w terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w skojarzeniu z eltrombopagiem należały kortykosteroidy, danazol i (lub) azatiopryna, dożylne preparaty immunoglobulin (IVIG) i immunoglobulina anty-D.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Interakcje

W przypadku skojarzenia eltrombopagu z innymi produktami leczniczymi w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej należy monitorować liczbę płytek krwi, aby nie dopuścić do przekroczenia zalecanego zakresu liczby płytek krwi (patrz punkt 4.2). Interakcje z pokarmem Podawanie eltrombopagu w postaci tabletek lub proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia (np. posiłkiem zawierającym produkty mleczne) skutkowało istotnym zmniejszeniem wielkości AUC 0-∞ i C max eltrombopagu w osoczu. Natomiast podanie eltrombopagu na 2 godziny przed lub 4 godziny po posiłku o dużej zawartości wapnia lub podanie leku wraz z pokarmami o małej zawartości wapnia [< 50 mg wapnia] nie powodowało klinicznie istotnych zmian ekspozycji na eltrombopag w osoczu (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Interakcje

Podanie pojedynczej dawki 50 mg eltrombopagu w postaci tabletek jednocześnie ze standardowym, wysokokalorycznym, bogatotłuszczowym śniadaniem, zawierającym produkty mleczne spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 59%, a średniego C max o 65%. Podanie pojedynczej dawki 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej jednocześnie z posiłkiem o dużej zawartości wapnia, umiarkowanej zawartości tłuszczu i umiarkowanej kaloryczności spowodowało zmniejszenie średniej wielkości AUC 0-∞ eltrombopagu w osoczu o 75%, a średniego C max o 79%. To zmniejszenie ekspozycji było osłabione, gdy pojedynczą dawkę 25 mg eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej podano na 2 godziny przed posiłkiem o dużej zawartości wapnia (średnia wielkość AUC 0-∞ zmniejszyła się o 20%, a średnie C max o 14%).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Interakcje

Produkty spożywcze o małej zawartości wapnia (<50 mg wapnia), w tym owoce, chuda szynka, wołowina i niewzbogacony (bez dodatku wapnia, magnezu lub żelaza) sok owocowy, niewzbogacone mleko sojowe i niewzbogacone ziarna nie miały istotnego wpływu na ekspozycję eltrombopagu w osoczu, niezależnie od ich kaloryczności i zawartości tłuszczu (patrz punkt 4.2 i 4.5).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania eltrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję (patrz punkt 5.3). Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produkt Revolade nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym / Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet Nie zaleca się także stosowania produktu Revolade u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy eltrombopag /metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że eltrombopag może przenikać do mleka (patrz punkt 5.3); dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy kontynuować/przerwać podawanie produktu Revolade, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Nie zaobserwowano wpływu na płodność u samców i samic szczurów przy ekspozycji podobnej jak u ludzi. Nie można jednak wykluczyć ryzyka u ludzi (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Eltrombopag wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy rozważaniu zdolności pacjenta do wykonywania czynności, które wymagają osądu bądź zdolności ruchowych lub poznawczych należy mieć na względzie stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych eltrombopagu, w tym występowanie zawrotów głowy lub brak uwagi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Małopłytkowość immunologiczna u pacjentów dorosłych, dzieci i młodzieży Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dorosłych pacjentów (N=763) oceniano na podstawie zbiorczych danych z badań kontrolowanych placebo, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, w których 403 pacjentów otrzymywało produkt leczniczy Revolade, a 179 pacjentów otrzymywało placebo, a także na podstawie danych z ukończonych otwartych badań (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (patrz punkt 5.1). Pacjenci otrzymywali lek badany przez okres do 8 lat (w badaniu EXTEND). Najważniejszymi ciężkimi działaniami niepożądanymi były toksyczne działania na wątrobę i zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: nudności, biegunka, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i ból pleców.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade u dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z wcześniej leczoną ITP wykazano w dwóch badaniach (N=171) (patrz punkt 5.1). PETIT2 (TRA115450) było dwuczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby. Pacjenci byli losowo przydzielani w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=63) lub placebo (n=29) maksymalnie przez 13 tygodni w randomizowanym okresie badania. PETIT (TRA108062) było trzyczęściowym, otwartym, randomizowanym badaniem kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z kohortami rozłożonymi w czasie. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej produkt leczniczy Revolade (n=44) lub placebo (n=21) przez okres do 7 tygodni.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Profil działań niepożądanych był porównywalny do profilu tych działań obserwowanego u osób dorosłych, przy czym wystąpiły pewne dodatkowe działania niepożądane oznaczone symbolem ♦ w tabeli poniżej. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w wieku 1 roku i starszych (≥3% lub więcej względem placebo) należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie części nosowej gardła, kaszel, gorączka, ból brzucha, ból jamy ustnej i gardła, ból zęba, i wodnisty wyciek z nosa. Małopłytkowość w przebiegu zakażenia WZW C u dorosłych pacjentów ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 pacjentów leczonych eltrombopagiem) i ENABLE 2 (TPL108390 n=805) były randomizowanymi, wieloośrodkowymi badaniami kontrolowanymi placebo, prowadzonymi metoda podwójnie ślepej próby, w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Revolade u pacjentów z małopłytkowością z zakażeniem WZW C, którzy pod innymi względami kwalifikowali się do rozpoczęcia leczenia przeciwwirusowego.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

W badaniach z WZW C populacja do oceny bezpieczeństwa składała się ze wszystkich pacjentów losowo przydzielonych do grup terapii, którzy otrzymali badany produkt leczniczy metodą podwójnie ślepej próby w części 2 badania ENABLE 1 (leczenie produktem Revolade n=450, leczenie placebo n=232) i ENABLE 2 (leczenie produktem Revolade n=506, leczenie placebo n=252). Analizę pacjentów przeprowadzono według otrzymanego leczenia (całkowita populacja do oceny bezpieczeństwa otrzymująca leczenie metodą podwójnie ślepej próby, Revolade n=955 i placebo n=484). Najcięższymi stwierdzonymi działaniami niepożądanymi był toksyczny wpływ na wątrobę oraz zdarzenia zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe. Do najczęstszych działań niepożądanych występujących u przynajmniej 10% pacjentów należały: ból głowy, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, kaszel, nudności, biegunka, hiperbilirubinemia, łysienie, świąd, ból mięśni, gorączka, uczucie zmęczenia, choroba grypopodobna, osłabienie, dreszcze i obrzęki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Ciężka postać niedokrwistości aplastycznej u dorosłych pacjentów Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego Revolade w ciężkiej niedokrwistości aplastycznej było oceniane w jednoramiennym, otwartym badaniu (n=43), w którym 11 pacjentów (26%) leczono przez >6 miesięcy, a 7 pacjentów (16%) leczono przez >1 rok (patrz punkt 5.1). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi, które wystąpiły u co najmniej 10% pacjentów, były: ból głowy, zawroty głowy, kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa, nudności, biegunka, ból brzucha, wzrost aktywności transaminaz, ból stawów, ból kończyn, skurcze mięśni, uczucie zmęczenia, i gorączka. Zestawienie działań niepożądanych Wymienione poniżej działania niepożądane, zaobserwowane w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dorosłych (N=763), w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej u dzieci (N=171), w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (N=1 520), w badaniach z SAA (N=43) i w zgłoszeniach po wprowadzeniu leku do obrotu podano zgodnie z klasyfikacją układów i narządów według MedDRA oraz z uwzględnieniem częstości ich występowania.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

W obrębie każdej grupy układów i narządów działania niepożądane podano według częstości występowania, rozpoczynając od najczęstszych. Poszczególne kategorie częstości występowania każdego działania niepożądanego opierają się na następującej konwencji (CIOMSIII): bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1 000); nieznana (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych). Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Bardzo często	Zapalenie nosogardła♦, zakażenie górnych dróg oddechowych♦
Często	Zapalenie gardła, grypa, opryszczka wargowa, zapalenie płuc,zapalenie zatok, zapalenie migdałków, zakażenie układu oddechowego, zapalenie dziąseł
Niezbyt często	Zakażenie skóry
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Niezbyt często	Rak zgięcia esiczo-odbytniczego
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Niedokrwistość, eozynofilia, leukocytoza, małopłytkowość, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby krwinek białych
Niezbyt często	Anizocytoza, niedokrwistość hemolityczna, mielocytoza, zwiększenie liczby pałeczkowatych granulocytów obojętnochłonnych, obecność mielocytów, zwiększenie liczbypłytek krwi, zwiększenie stężenia hemoglobiny
Zaburzenia układu immunologicznego	Niezbyt często	Nadwrażliwość
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Hipokaliemia, zmniejszenie apetytu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi
Niezbyt często	Jadłowstręt, dna moczanowa, hipokalcemia
Zaburzenia psychiczne	Często	Zaburzenia snu, depresja
Niezbyt często	Apatia, zmiany nastroju, płaczliwość

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia układu nerwowego	Często	Parestezje, niedoczulica, senność, migrena
Niezbyt często	Drżenia, zaburzenia równowagi, dyzestezja, porażenie połowicze, migrena z aurą, neuropatia obwodowa, obwodowa neuropatiaczuciowa, zaburzenia mowy, toksyczna neuropatia, ból głowy pochodzenia naczyniowego
Zaburzenia oka	Często	Zespół suchego oka, niewyraźne widzenie, ból oka, zmniejszenie ostrości wzroku
Niezbyt często	Zmętnienie soczewki, astygmatyzm, zaćma korowa, zwiększone łzawienie, krwotok siatkówkowy, epiteliopatia barwnikowa siatkówki, zaburzenia widzenia, nieprawidłowe wyniki badaniaostrości wzroku, zapalenie powiek, suche zapalenie rogówki i spojówki
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Ból ucha, zawroty głowy
Zaburzenia serca	Niezbyt często	Tachykardia, ostry zawał mięśnia sercowego, zaburzeniasercowo-naczyniowe, sinica, częstoskurcz zatokowy, wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym
Zaburzenia naczyniowe	Często	Zakrzepica żył głębokich, krwiak, uderzenia gorąca
Niezbyt często	Zator, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych, zaczerwienienie
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel♦
Często	Ból jamy ustnej i gardła♦, wodnisty wyciek z nosa♦
Niezbyt często	Zatorowość płucna, zawał płuca, dyskomfort w jamie nosowej, zmiany pęcherzowe w jamie ustnej i gardle, zaburzenia zatok, zespół bezdechu sennego
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Owrzodzenie jamy ustnej, ból zębów♦, wymioty, ból brzucha *, krwawienie z jamy ustnej, wzdęcia* Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często	Suchość w jamie ustnej, glosodynia, bolesność uciskowa w jamie brzusznej, odbarwienie stolca, zatrucie pokarmowe, częsteoddawanie stolca, wymioty krwawe, uczucie dyskomfortu w jamie ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej†
Często	Zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej †, hiperbilirubinemia, zaburzenia czynności wątroby
Niezbyt często	Cholestaza, zmiany w wątrobie, zapalenie wątroby, polekowe uszkodzenie wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wysypka, łysienie, nadmierna potliwość, uogólniony świąd,wybroczyny
Niezbyt często	Pokrzywka, dermatoza, zimne poty, rumień, melanoza, zaburzenia pigmentacji, odbarwienie skóry, złuszczanie skóry
rzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Ból pleców
Często	Bóle mięśni, skurcze mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Niezbyt często	Osłabienie siły mięśniowej
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Białkomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, mikroangiopatia zakrzepowa z niewydolnością nerek ‡
Niezbyt często	Niewydolność nerek, leukocyturia, toczniowe zapalenie nerek, nokturia, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększeniewskaźnika białko-kreatynina w moczu
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi	Często	Krwotok miesiączkowy

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Często	Gorączka*, ból w klatce piersiowej, osłabienie*Bardzo często u dzieci i młodzieży z ITP
Niezbyt często	Uczucie gorąca, krwotok w miejscu nakłucia naczynia,podenerwowanie, stan zapalny rany, złe samopoczucie, uczucie obecności ciała obcego
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej we krwi
Niezbyt często	Zwiększenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie stężeniabiałka całkowitego, zmniejszenie stężenia albuminy we krwi, zwiększenie pH moczu
Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach	Niezbyt często	Oparzenie słoneczne

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

♦ Dodatkowe działania niepożądane obserwowane w badaniach z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat). † Zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej może występować jednocześnie, chociaż z mniejszą częstością. ‡ Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające ostre uszkodzenie nerek i niewydolność nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C (leczenie w skojarzeniu z terapią przeciwwirusową zawierającą interferon i rybawirynę)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępow ania	Działanie niepożądane
Zakażenia i zarażenia pasożytnicze	Często	Zakażenie układu moczowego, zakażenie górnych dróg oddechowych, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, grypa,opryszczka wargowa
Niezbyt często	Zapalenie żołądka i jelit, zapalenie gardła
Nowotwory łagodne, złośliwei nieokreślone (w tym torbiele i polipy)	Często	Nowotwór złośliwy wątroby
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Bardzo często	Niedokrwistość
Często	Limfopenia
Niezbyt często	Niedokrwistość hemolityczna
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Bardzoczęsto	Zmniejszenie łaknienia
Często	Hiperglikemia, nieprawidłowa utrata masy ciała
Zaburzenia psychiczne	Często	Depresja, niepokój, zaburzenia snu
Niezbyt często	Stan splątania, pobudzenie
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzoczęsto	Ból głowy
Często	Zawroty głowy, zaburzenia uwagi, zaburzenia smaku, encefalopatia wątrobowa, letarg, zaburzenia pamięci, parestezje
Zaburzenia oka	Często	Zaćma, wysięki w siatkówce, zespół suchego oka, zażółcenieoczu, krwawienie do siatkówki
Zaburzenia ucha i błędnika	Często	Zawroty głowy
Zaburzenia serca	Często	Kołatanie serca

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel
Często	Duszność, ból jamy ustnej i gardła, duszność wysiłkowa, produktywny kaszel
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Nudności, biegunka
Często	Wymioty, wodobrzusze, bóle brzucha, bóle w nadbrzuszu, niestrawność, suchość w jamie ustnej, zaparcia, wzdęcie jamy brzusznej, ból zęba, zapalenie jamy ustnej, choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa, żylaki odbytu, dyskomfort w jamiebrzusznej, żylaki przełyku
Niezbyt często	Krwawienie z żylaków przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Często	Hiperbilirubinemia, żółtaczka, polekowe uszkodzenie wątroby
Niezbyt często	Zakrzepica żyły wrotnej, niewydolność wątroby
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Bardzoczęsto	Świąd
Często	Wysypka, suchość skóry, wyprysk, swędząca wysypka, rumień, nadmierna potliwość, uogólniony świąd, łysienie
Niezbytczęsto	Zmiany skórne, odbarwienie skóry, nadmierna pigmentacja skóry,nocne poty
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle mięśni
Często	Bóle stawów, skurcze mięśni, bóle pleców, bóle kończyn, bólemięśniowo-szkieletowe, bóle kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Niezbyt często	Mikroangiopatia zakrzepowa z ostrą niewydolnością nerek †, bolesne oddawanie moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzoczęsto	Gorączka, uczucie zmęczenia, objawy grypopodobne, osłabienie,dreszcze
Często	Drażliwość, dolegliwości bólowe, złe samopoczucie, reakcja wmiejscu wstrzyknięcia, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, obrzęk, obrzęki obwodowe
Niezbyt często	Świąd w miejscu wstrzyknięcia, wysypka w miejscu wstrzyknięcia, uczucie dyskomfortu w klatce piersiowej
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby neutrofilów, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zmniejszenie stężeniaalbumin we krwi
Niezbyt często	Wydłużenie odstępu QT w zapisie elektrokardiograficznym

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

† Termin zbiorczy obejmujący preferowane terminy oznaczające skąpomocz, niewydolność nerek i zaburzenia czynności nerek Populacja pacjentów uczestniczących w badaniu dotyczącym SAA

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Częstośćwystępowa nia	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego	Często	Neutropenia, zawał śledziony
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania	Często	Nadmierne obciążenie żelazem, zmniejszony apetyt, hipoglikemia, zwiększony apetyt
Zaburzenia psychiczne	Często	Lęk, depresja
Zaburzenia układu nerwowego	Bardzo często	Ból głowy, zawroty głowy
Często	Omdlenie
Zaburzenia oka	Często	Zespół suchego oka, zaćma, zażółcenie oczu, niewyraźne widzenie, zaburzenia widzenia, męty w ciele szklistym
Zaburzenia układu oddechowego, klatkipiersiowej i śródpiersia	Bardzo często	Kaszel, ból jamy ustnej i gardła, wodnisty wyciek z nosa
Często	Krwawienie z nosa
Zaburzenia żołądka i jelit	Bardzo często	Biegunka, nudności, krwawienie z dziąseł, ból brzucha
Często	Powstawanie pęcherzy na śluzówce jamy ustnej, ból w jamie ustnej, wymioty, uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie, wzdęcie jamy brzusznej, dysfagia, odbarwienie stolca,obrzęk języka, zaburzenia motoryki przewodu pokarmowego, wzdęcia
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Bardzo często	Zwiększenie aktywności transaminaz
Często	Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi (hiperbilirubinemia), żółtaczka
Nieznana	Polekowe uszkodzenie wątroby ** Przypadki polekowego uszkodzenia wątroby zgłaszano u pacjentów z ITP i WZW C
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Często	Wybroczyny, wysypka, świąd, pokrzywka, zmiany skórne, wysypka plamista
Nieznana	Odbarwienie skóry, hiperpigmentacja skóry
Zaburzenia mięśniowo- szkieletowe i tkanki łącznej	Bardzo często	Bóle stawów, ból w kończynie, skurcze mięśni
Często	Ból pleców, ból mięśni, ból kości
Zaburzenia nerek i dróg moczowych	Często	Nieprawidłowa barwa moczu
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania	Bardzoczęsto	Uczucie zmęczenia, gorączka, dreszcze
Często	Osłabienie, obrzęki obwodowe, złe samopoczucie
Badania diagnostyczne	Często	Zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Opis wybranych działań niepożądanych Incydenty zakrzepowe / zakrzepowo-zatorowe W 3 kontrolowanych i 2 niekontrolowanych badaniach klinicznych prowadzonych u dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przyjmujących eltrombopag (n=446) u 17 pacjentów doszło w sumie do 19 incydentów zakrzepowo-zatorowych, w tym (w kolejności zmniejszającej się częstości występowania) do zakrzepicy żył głębokich (n=6), zatorowości płucnej (n=6), ostrego zawału mięśnia sercowego (n=2), zawału mózgu (n=2), zatoru (n=1) (patrz punkt 4.4). W badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (n=288, populacja, w której oceniano bezpieczeństwo stosowania) po dwóch tygodniach leczenia w celu przygotowania do procedur inwazyjnych u 6 spośród 143 (4%) dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby otrzymujących eltrombopag stwierdzono 7 incydentów zakrzepowo-zatorowych w obrębie układu żyły wrotnej oraz u 2 spośród 145 (1%) pacjentów z grupy placebo wystąpiły 3 incydenty zakrzepowo-zatorowe.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

U pięciu z 6 pacjentów leczonych eltrombopagiem stwierdzono incydenty zakrzepowo zatorowe przy liczbie płytek >200 000/µl. Oprócz liczby płytek ≥200 000/µl nie zidentyfikowano szczególnych czynników ryzyka u pacjentów, u których stwierdzono incydenty zakrzepowo-zatorowe (patrz punkt 4.4). W kontrolowanych badaniach z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C (n=1 439), incydenty zakrzepowo-zatorowe wystąpiły u 38 z 955 pacjentów (4%) leczonych eltrombopagiem oraz u 6 z 484 pacjentów (1%) w grupie placebo. Najczęstszym incydentem zakrzepowo-zatorowym w obu grupach leczenia była zakrzepica żyły wrotnej (zaburzenie to wystąpiło u 2% pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u < 1% pacjentów otrzymujących placebo) (patrz punkt 4.4). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub z wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było 2 razy wyższe niż u pacjentów z większym stężeniem albumin; w grupie pacjentów w wieku ≥60 lat ryzyko wystąpienia incydentu zakrzepowo-zatorowego było dwukrotnie większe niż u pacjentów młodszych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Dekompensacja czynności wątroby (podczas stosowania równocześnie z interferonem) Pacjenci z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C i marskością wątroby mogą być w grupie zwiększonego ryzyka dekompensacji czynności wątroby podczas otrzymywania leczenia interferonem alfa. W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z małopłytkowością i zakażeniem wirusem WZW C, dekompensację czynności wątroby (wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwawienie z żylaków, spontaniczne bakteryjne zapalenie otrzewnej) obserwowano częściej w grupie eltrombopagu (11%) niż w grupie placebo (6%). U pacjentów ze zmniejszonym stężeniem albumin (≤35 g/l) lub wyjściowym wynikiem ≥10 w skali MELD ryzyko dekompensacji czynności wątroby było 3 razy większe, jak też częściej występowały zdarzenia niepożądane ze skutkiem śmiertelnym niż wśród pacjentów z mniej zaawansowaną chorobą wątroby. Eltrombopag należy podawać takim pacjentom tylko po starannym rozważeniu spodziewanych korzyści w stosunku do ryzyka.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Pacjentów z tej grupy należy uważnie monitorować w celu wykrycia występowania objawów przedmiotowych lub podmiotowych dekompensacji czynności wątroby (patrz punkt 4.4). Toksyczne działanie na wątrobę W kontrolowanych badaniach klinicznych ze stosowaniem eltrombopagu w przewlekłej ITP obserwowano zwiększenie aktywności AlAT, AspAT i stężenia bilirubiny w surowicy (patrz punkt 4.4). Zmiany te były w większości łagodne (stopnia 1-2), odwracalne i nie towarzyszyły im klinicznie istotne objawy wskazujące na zaburzenia czynności wątroby. W 3 badaniach kontrolowanych placebo prowadzonych z udziałem dorosłych pacjentów z przewlekłą ITP u 1 pacjenta z grupy placebo i 1 pacjenta z grupy eltrombopagu wystąpiły nieprawidłowe wyniki badania czynności wątroby stopnia 4. W dwóch badaniach kontrolowanych placebo z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku od 1 do 17 lat) z przewlekłą ITP aktywność AlAT ≥3 x GGN zgłaszano u 4,7% pacjentów z grupy eltrombopagu i 0% pacjentów z grupy placebo.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

W 2 kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z WZW C, aktywność AlAT lub AspAT ≥3 x GGN zgłaszano u 34% i 38% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. U większości pacjentów otrzymujących eltrombopag w skojarzeniu z peginterferonem / rybawiryną wystąpi pośrednia hiperbilirubinemia. Ogółem, stężenie bilirubiny całkowitej ≥1,5 x GGN zgłaszano u 76% i 50% pacjentów odpowiednio z grupy eltrombopagu i placebo. W badaniu II fazy z jedną grupą terapeutyczną otrzymującą monoterapię z powodu opornej SAA, jednoczesne występowanie aktywności AlAT lub AspAT >3 x GGN przy stężeniu bilirubiny całkowitej (pośredniej) >1,5 x GGN zgłaszano u 5% pacjentów. Stężenie bilirubiny całkowitej >1,5 x GGN wystąpiło u 14% pacjentów. Małopłytkowość po przerwaniu leczenia W 3 kontrolowanych badaniach klinicznych dotyczących pierwotnej małopłytkowości immunologicznej po przerwaniu leczenia obserwowano przemijające zmniejszenie liczby płytek krwi poniżej liczby początkowej, odpowiednio u 8% pacjentów z grupy eltrombopagu i u 8% pacjentów z grupy placebo (patrz punkt 4.4).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zwiększenie ilości retykuliny w szpiku kostnym W całym programie badań u pacjentów nie stwierdzono istotnych klinicznie nieprawidłowości szpiku kostnego ani objawów klinicznych wskazujących na zaburzenia czynności szpiku kostnego. U niewielkiej liczby pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przerwano leczenie eltrombopagiem z powodu zwiększenia ilości retykuliny w szpiku kostnym (patrz punkt 4.4). Nieprawidłowości cytogenetyczne W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę początkową 50 mg/dobę (zwiększaną co 2 tygodnie do maksymalnej dawki 150 mg/dobę) (ELT112523) wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 17,1% dorosłych pacjentów [7/41 (z których 4 miało zmiany w chromosomie 7)]. Mediana czasu do wystąpienia nieprawidłowości cytogenetycznych w tym badaniu wyniosła 2,9 miesięcy.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

W badaniu klinicznym II fazy z eltrombopagiem w leczeniu opornej SAA, w którym stosowano dawkę 150 mg/dobę (z uwzględnieniem modyfikacji dawkowania ze względu na pochodzenie etniczne lub wiek, zgodnie ze wskazaniami (ELT116826), wystąpienie nowych nieprawidłowości cytogenetycznych obserwowano u 22,6% dorosłych pacjentów [7/31 (z których 3 miało zmiany w chromosomie 7)]. U wszystkich 7 pacjentów wyjściowy wynik badania cytogenetycznego był prawidłowy. U sześciu pacjentów nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w 3. miesiącu leczenia eltrombopagiem, a u jednego pacjenta nieprawidłowości cytogenetyczne wystąpiły w miesiącu 6. Hematologiczne nowotwory złośliwe W jednoramiennym, otwartym badaniu z zastosowaniem eltrombopagu w leczeniu SAA, u trzech (7%) pacjentów rozpoznano MDS w czasie leczenia eltrombopagiem, w dwóch toczących się badaniach (ELT116826 i ELT116643) u 1/28 (4%) pacjentów i 1/62 (2%) pacjentów rozpoznano MDS lub AML w każdym z tych badań.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Działania niepożądane

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie W przypadku przedawkowania eltrombopagu liczba płytek krwi może się nadmiernie zwiększyć, co może prowadzić do powikłań zakrzepowych/zakrzepowo-zatorowych. W przypadku przedawkowania należy rozważyć doustne podanie preparatu zawierającego kationy metali, takiego jak preparaty wapnia, glinu czy magnezu, w celu chelatowania eltrombopagu i ograniczenia jego wchłaniania. Należy ściśle monitorować liczbę płytek krwi. Leczenie eltrombopagiem należy wznowić zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania (patrz punkt 4.2). W badaniach klinicznych odnotowano jeden przypadek przedawkowania, kiedy pacjent przyjął 5000 mg eltrombopagu. Zgłoszone działania niepożądane obejmowały niewielką wysypkę, przemijającą bradykardię, zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz zmęczenie. Największe wartości parametrów czynności wątroby w badaniach wykonanych między dniem 2. a 18.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedawkowanie

po przedawkowaniu wyniosły: aktywność AspAT 1,6 x większa niż górna granica normy, aktywność AlAT 3,9 x większa niż górna granica normy i stężenie bilirubiny całkowitej 2,4 x większe niż górna granica normy. Liczba płytek krwi w 18. dniu po przedawkowaniu wyniosła 672 000/µl, a maksymalna liczba płytek krwi osiągnęła wartość 929 000/µl. Pod wpływem leczenia wszystkie objawy ustąpiły bez żadnych następstw. Ponieważ eltrombopag nie jest w sposób znaczący wydalany z moczem i silnie wiąże się z białkami osocza, uważa się, że hemodializa nie jest skuteczną metodą zwiększenia eliminacji eltrombopagu.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: środki przeciwkrwotoczne, kod ATC: B02BX 05. Mechanizm działania Trombopoetyna jest główną cytokiną uczestniczącą w regulacji megakariopoezy i wytwarzania płytek krwi oraz jest endogennym ligandem dla receptora trombopoetyny. Eltrombopag oddziałuje na przezbłonową domenę ludzkiego receptora trombopoetyny i inicjuje kaskady sygnałowe podobne, lecz nie identyczne, do kaskad wyzwalanych przez endogenną trombopoetynę, indukując proliferację i różnicowanie z komórek progenitorowych w szpiku kostnym. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Badania dotyczące małopłytkowości immunologicznej (pierwotnej) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dorosłych pacjentów z leczoną wcześniej pierwotną małopłytkowością immunologiczną oceniano w dwóch randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby: RAISE (TRA102537) i TRA100773B oraz w dwóch otwartych badaniach: REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W sumie eltrombopag podawano 277 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przez co najmniej 6 miesięcy i 202 pacjentom przez co najmniej rok. W badaniu II fazy TAPER (CETB115J2411) z jedną grupą badaną oceniano bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu oraz jego zdolność do wywoływania trwałej odpowiedzi po zakończeniu leczenia u 105 dorosłych pacjentów z ITP, u których doszło do nawrotu choroby, lub którzy nie odpowiedzieli na leczenie pierwszego rzutu kortykosteroidami. Badania kontrolowane placebo, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby Badanie RAISE: 197 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=135) i placebo (n=62). Randomizację stratyfikowano pod względem statusu splenektomii, leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej stosowanego w momencie rozpoczęcia badania oraz początkowej liczby płytek krwi.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dawkę eltrombopagu u poszczególnych pacjentów korygowano w czasie 6-miesięcznego okresu leczenia na podstawie liczby płytek krwi. U wszystkich pacjentów leczenie rozpoczęto od dawki eltrombopagu 50 mg. Od dnia 29. do zakończenia leczenia 15–28% pacjentów otrzymujących eltrombopag przyjmowało dawkę ≤25 mg, a 29–53% pacjentów dawkę 75 mg. Oprócz tego u pacjentów można było zmniejszać ilość produktów leczniczych stosowanych jednocześnie w leczeniu pierwotnej małopłytkowości immunologicznej oraz stosować doraźne leczenie ratunkowe zgodnie z lokalnymi standardami postępowania. Więcej niż połowa pacjentów z obu grup otrzymało uprzednio ≥3 kursy terapii pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a u 36% pacjentów wykonano uprzednio splenektomię. Mediana liczby płytek krwi w momencie rozpoczęcia leczenia wyniosła 16 000/  l w obu grupach pacjentów.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W grupie eltrombopagu wartość ta utrzymywała się powyżej 50 000/µl w czasie wszystkich wizyt kontrolnych począwszy od dnia 15., natomiast mediana liczby płytek krwi w grupie placebo pozostawała <30 000/µl w czasie całego badania. Odpowiedź na leczenie w postaci liczby płytek krwi w zakresie 50 000-400 000/  l bez konieczności doraźnego leczenia ratunkowego uzyskano u znamiennie większej liczby pacjentów w grupie otrzymującej eltrombopag w czasie 6-miesięcznego okresu terapii (p <0,001). Taką odpowiedź po 6 tygodniach leczenia uzyskano u pięćdziesięciu czterech procent pacjentów leczonych eltrombopagiem oraz u 13% pacjentów otrzymujących placebo. Podobna odpowiedź w zakresie liczby płytek krwi utrzymywała się przez cały okres badania, a odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia wyniósł odpowiednio u 52% i 16%. Tabela 4 Drugorzędowe wyniki skuteczności z badania RAISE

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eltrombopag N=135	Placebo N=62
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Sumaryczna liczba tygodni w których liczba płytek krwi była50 000-400 000/µl, średnia (SD)	11,3 (9,46)	2,4(5,95)
Pacjenci, u których liczba płytek krwi w ≥75% oznaczeń mieściła się w zakresie docelowym (50 000 do 400 000/l) n (%)Wartość p a	51 (38)	4 (7)
<0,001
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 1-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a	106 (79)	56 (93)
0,012
Liczba pacjentów, u których wystąpiło krwawienie (stopnie WHO 2-4) w dowolnym momencie w czasie 6 miesięcy, n (%)Wartość p a	44 (33)	32 (53)
0,002
Liczba pacjentów wymagających doraźnego leczenia ratunkowego, n (%)Wartość p a	24 (18)	25 (40)
0,001
Liczba pacjentów przyjmujących leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej w momencie rozpoczęcia badania (n)	63	31
Liczba pacjentów, u których próbowano zmniejszyć/przerwać terapię otrzymywaną w momencie rozpoczęcia badania, n (%)bWartość pa	37 (59)	10 (32)
0,016

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji b U 21 z 63 (33%) pacjentów leczonych eltrombopagiem, otrzymujących w momencie rozpoczęcia badania inne leczenie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, udało się całkowicie odstawić wszystkie inne produkty lecznicze stosowane w pierwotnej małopłytkowości immunologicznej. W momencie rozpoczęcia badania ponad 70% pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w każdej grupie leczniczej zgłaszało jakiekolwiek krwawienie (stopnie WHO 1-4), a ponad 20% pacjentów zgłaszało znamienne klinicznie krwawienie (stopnie WHO 2-4). Odsetek pacjentów leczonych eltrombopagiem, u których wystąpiło jakiekolwiek krwawienie (stopnie 1-4) oraz krwawienie znamienne klinicznie (stopnie 2-4) zmniejszył się o około 50% od dnia 15. do końca 6-miesięcznego okresu leczenia.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Badanie TRA100773B: Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, u których uzyskano odpowiedź na leczenie zdefiniowaną jako zwiększenie liczby płytek krwi od wartości początkowej <30 000/  l do wartości  50 000/  l w dniu 43.; pacjentów, których wycofano z badania z powodu osiągnięcia liczby płytek krwi  200 000/  l uznano za odpowiadających na leczenie; pacjentów, których wycofano z badania z jakiegokolwiek innego powodu uznano za nieodpowiadających na leczenie, niezależnie od liczby płytek krwi. W sumie 114 pacjentów z wcześniej leczoną pierwotną małopłytkowością immunologiczną randomizowano w stosunku 2:1 do grup eltrombopagu (n=76) i placebo (n=38). Tabela 5 Wyniki skuteczności z badania TRA100773B

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eltrombopag N=74	Placebo N=38
Najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe
Poddani analizie skuteczności, n	73	37
Pacjenci z liczbą płytek krwi 50 000/l po maksymalnie 42 dniach dawkowania (w porównaniu z wartością początkową<30 000/l), n (%)Wartość pa	43 (59)	6 (16)
<0,001
Najważniejsze drugorzędowe punkty końcowe
Pacjenci z oceną krwawienia w dniu 43., n	51	30
Krwawienie (stopień WHO 1-4) n (%)Wartość pa	20 (39)	18 (60)
0,029

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Model regresji logistycznej skorygowany dla zmiennych stratyfikacji randomizacji W badaniach RAISE i TRA100773B odpowiedź na eltrombopag w porównaniu z placebo była podobna, niezależnie od stosowania innego leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, statusu splenektomii i początkowej liczby płytek krwi (≤15 000/µl, >15 000/µl) w momencie randomizacji. W badaniach RAISE i TRA100773B w podgrupie pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl mediana liczby płytek krwi nie osiągnęła poziomu docelowego (>50 000/  l), mimo że w obydwu badaniach u 43% spośród tych pacjentów, u których stosowano eltrombopag, uzyskano odpowiedź po 6 tygodniach leczenia. Ponadto w badaniu RAISE u 42% pacjentów z początkową liczbą płytek krwi ≤15 000/μl leczonych eltrombopagiem uzyskano odpowiedź na końcu 6-miesięcznego okresu leczenia. 42% do 60% pacjentów leczonych eltrombopagiem otrzymywało dawkę 75 mg od dnia 29. do końca leczenia.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Otwarte badania bez grupy kontrolnej REPEAT (TRA108057): W tym otwartym badaniu z zastosowaniem powtarzanych cykli leczenia (3 cykle 6-tygodniowe leczenia, po których następowały 4 tygodnie bez leczenia) wykazano, że epizodyczne zastosowanie wielu cykli leczenia eltrombopagiem nie powoduje utraty odpowiedzi. EXTEND (TRA105325): Eltrombopag podawano 302 pacjentom z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach tego otwartego badania przedłużonego. W badaniu tym 218 pacjentów zakończyło roczne leczenie, 180 pacjentów zakończyło 2-letnie leczenie, 107 pacjentów zakończyło 3-letnie leczenie, 75 pacjentów zakończyło 4-letnie leczenie, 34 pacjentów 5-letnie leczenie i 18 pacjentów zakończyło 6-letnie leczenie. Mediana liczby płytek krwi przed podaniem eltrombopagu wynosiła 19 000/  l. Mediana liczby płytek krwi po 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 latach badania wyniosła odpowiednio 85 000/  l, 85 000/  l, 105 000/  l, 64 000/  l, 75 000/  l, 119 000/  l i 76 000/  l.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TAPER (CETB115J2411): Było to badanie II fazy z jedną grupą badaną, do którego włączono pacjentów z ITP leczonych eltrombopagiem po niepowodzeniu leczenia pierwszego rzutu kortykosteroidami, niezależnie od czasu, jaki upłynął od rozpoznania choroby. Do badania włączono łącznie 105 pacjentów, którzy rozpoczęli leczenie eltrombopagiem w dawce 50 mg podawanej raz na dobę (25 mg raz na dobę u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego). Dawkę eltrombopagu dostosowywano w okresie leczenia w oparciu o liczbę płytek krwi u danego pacjenta, mając na celu osiągnięcie liczby płytek krwi ≥100 000/µl. Spośród 105 pacjentów włączonych do badania, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę eltrombopagu 69 pacjentów (65,7%) ukończyło leczenie, a 36 pacjentów (34,3%) zakończyło leczenie przedwcześnie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza utrzymywania się odpowiedzi w okresie bez leczenia Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów z utrzymywaniem się odpowiedzi w okresie bez leczenia do miesiąca 12. Pacjenci, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥100 000/  l i przez 2 miesiące utrzymali liczbę płytek krwi oscylującą wokół wartości 100 000/  l (brak wyników poniżej 70 000/  l) kwalifikowali się do stopniowego zmniejszania dawki eltrombopagu i zakończenia leczenia. Aby uznać, że pacjent osiągnął odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, pacjent musiał utrzymać liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej, zarówno w okresie stopniowego zmniejszania dawki, jak i po zakończeniu leczenia aż do miesiąca 12. Czas trwania okresu zmniejszania dawki był dobierany indywidualnie w zależności od dawki początkowej i odpowiedzi pacjenta na leczenie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Zgodnie ze schematem zmniejszania dawki zalecano redukcję dawki o 25 mg co 2 tygodnie, jeśli liczba płytek krwi była stabilna. Po zmniejszeniu dawki dobowej do 25 mg przez 2 tygodnie, dawkę 25 mg podawano następnie tylko co drugi dzień przez 2 tygodnie aż do zakończenia leczenia. U pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego dawkę zmniejszano wolniej, o 12,5 mg co drugi tydzień. Jeśli wystąpił nawrót choroby (definiowany jako liczba płytek krwi <30 000/  l), pacjentom proponowano nową kurację eltrombopagiem z zastosowaniem odpowiedniej dawki początkowej. Osiemdziesięciu dziewięciu pacjentów (84,8%) uzyskało odpowiedź całkowitą (liczba płytek krwi ≥100 000/  l) (Etap 1, Tabela 6), a 65 pacjentów (61,9%) utrzymało odpowiedź całkowitą przez co najmniej 2 miesiące przy braku wyniku liczby płytek krwi poniżej 70 000/  l (Etap 2, Tabela 6).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Czterdziestu czterech pacjentów (41,9%) było w stanie stopniowo zmniejszać dawkę eltrombopagu aż do całkowitego zakończenia leczenia utrzymując liczbę płytek krwi na poziomie ≥30 000/  l przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 3, Tabela 6). Badanie osiągnęło cel główny wykazując, że eltrombopag był w stanie wywołać odpowiedź utrzymującą się w okresie bez leczenia, przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej do 12 miesięcy u 32 ze 105 pacjentów włączonych do badania (30,5%; p<0,0001; 95% CI: 21,9; 40,2) (Etap 4, Tabela 6). Po 24 miesiącach u 20 ze 105 pacjentów włączonych do badania (19,0%; 95% CI: 12,0; 27,9) odpowiedź na leczenie utrzymywała się w okresie bez leczenia przy braku zdarzeń krwawienia lub stosowania terapii ratunkowej (Etap 5, Tabela 6). Mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 12.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

wyniosła 33,3 tygodnia (min.-maks: 4-51), a mediana czasu trwania odpowiedzi utrzymującej się po zakończeniu leczenia do miesiąca 24. wyniosła 88,6 tygodnia (min.-maks.: 57-107). Po stopniowym zmniejszeniu dawki i zakończeniu leczenia eltrombopagiem u 12 pacjentów doszło do utraty odpowiedzi na leczenie, 8 z nich wznowiło leczenie eltrombopagiem, a u 7 wystąpiła odpowiedź w postaci regeneracji. Podczas 2-letniego okresu obserwacji, u 6 ze 105 pacjentów (5,7%) wystąpiły zdarzenia zakrzepowo- zatorowe, przy czym u 3 pacjentów (2,9%) wystąpiła zakrzepica żył głębokich, u 1 pacjenta (1,0%) – zakrzepica żył powierzchownych, u 1 pacjenta (1,0%) wystąpiła zakrzepica zatoki jamistej, u 1 pacjenta (1,0%) – incydent naczyniowo-mózgowy i u 1 pacjenta (1,0%) – zatorowość płucna. U 4 spośród 6 pacjentów wystąpiły zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, które zgłaszano w stopniu nasilenia 3. lub wyższym, a u 4 pacjentów wystąpiło zdarzenie zakrzepowo-zatorowe, które zgłoszono jako ciężkie.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Nie zgłoszono żadnych przypadków śmiertelnych. U 20 ze 105 pacjentów (19,0%) wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do ciężkiego, które miały miejsce podczas leczenia przed rozpoczęciem stopniowego zmniejszania dawki. Podczas zmniejszania dawki u 5 z 65 pacjentów (7,7%), którzy rozpoczęli zmniejszanie dawki wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego. Nie odnotowano żadnego ciężkiego zdarzenia krwotoku w okresie stopniowego zmniejszania dawki. U 2 z 44 pacjentów (4,5%), którzy stopniowo zmniejszyli dawkę, a następnie zakończyli leczenie eltrombopagiem wystąpiły zdarzenia krwotoku o nasileniu łagodnym do umiarkowanego w okresie od zakończenia leczenia do miesiąca 12. W tym czasie nie doszło do ciężkich zdarzeń krwotoku. U żadnego z pacjentów, którzy zakończyli leczenie eltrombopagiem i rozpoczęli drugi rok obserwacji nie wystąpiło zdarzenie krwotoku w drugim roku.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

W 2-letnim okresie obserwacji zgłoszono dwa zdarzenia śmiertelnego krwotoku wewnątrzczaszkowego. Oba zdarzenia wystąpiły podczas stosowania leczenia, nie w kontekście zmniejszania dawki. Zdarzenia te nie zostały uznane za mające związek z badanym leczeniem. Ogólna analiza bezpieczeństwa stosowania jest spójna z wcześniej zgłaszanymi danymi, a ocena stosunku korzyści do ryzyka nie zmieniała się w odniesieniu do stosowania eltrombopagu u pacjentów z ITP. Tabela 6 Odsetek pacjentów z odpowiedzią na leczenie utrzymująca się w okresie bez leczenia w miesiącu 12. i w miesiącu 24. (pełna analizowana grupa) w badaniu TAPER

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Wszyscy pacjenciN=105	Testowanie hipotez
n (%)	95% CI	Wartośćp	Odrzucenie H0
Etap 1: Pacjenci, którzy osiągnęli liczbę płytek krwi ≥100 000/µl przynajmniej jeden raz	89 (84,8)	(76,4; 91,0)
Etap 2: Pacjenci, którzy utrzymali stabilną liczbę płytek krwi przez 2 miesiące po osiągnięciu wartości 100 000/µl (brak wyników <70 000/µl)	65 (61,9)	(51,9; 71,2)
Etap 3: Pacjenci, u których można było stopniowo zmniejszyć dawkę eltrombopagu aż do zakończenia leczenia, utrzymując liczbę płytek krwi ≥30 000/µl przy braku krwawienia lub zastosowania jakiejkolwiek terapiiratunkowej	44 (41,9)	(32,3; 51,9)
Etap 4: Pacjenci, którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia aż do miesiąca 12., z utrzymaniemliczby płytek krwi ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej	32 (30,5)	(21,9; 40,2)	<0,0001*	Tak
Etap 5: Pacjenci którzy utrzymali odpowiedź na leczenie w okresie bez leczenia, od miesiąca 12. do miesiąca 24., z utrzymaniem liczby płytek krwi na poziomie ≥30 000/µl i brakiem krwawienia lub brakiem stosowania jakiejkolwiek terapii ratunkowej	20 (19,0)	(12,0; 27,9)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

N: Całkowita liczba pacjentów w grupie terapeutycznej. Jest to mianownik przy obliczaniu odsetka (%). n: Liczba pacjentów w odpowiedniej kategorii. 95% CI dla rozkładu częstości obliczono dokładną metodą Cloppera-Pearsona. Test Cloppera-Pearsona zastosowano do zbadania, czy odsetek pacjentów z odpowiedzią wyniósł >15%. Podano przedziały CI i wartości p.        *    Wskazuje    istotność    statystyczną   (test    jednostronny)    przy      poziomie   0,05.                                     Wyniki analizy odpowiedzi na leczenie z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP Przeprowadzono analizę ad hoc , którą objęto n=105 pacjentów z uwzględnieniem czasu od rozpoznania ITP, w celu oceny odpowiedzi na eltrombopag w czterech różnych kategoriach wyodrębnionych ze względu na czas od rozpoznania ITP (nowo rozpoznana ITP trwająca <3 miesiące, przetrwała ITP trwająca od 3 do <6 miesięcy, przetrwała ITP trwająca od 6 do ≤12 miesięcy i przewlekła ITP trwająca >12 miesięcy).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U 49% pacjentów (n=51) rozpoznanie ITP postawiono <3 miesiące wcześniej, u 20% (n=21) ITP rozpoznano 3 do <6 miesięcy wcześniej, u 17% (n=18) czas od rozpoznania ITP wyniósł od 6 do ≤12 miesięcy, a u 14% (n=15) czas ten wyniósł >12 miesięcy. Do czasu zakończenia zbierania danych do analizy (22 października 2021 r.) mediana (Q1-Q3) czasu trwania ekspozycji pacjentów na eltrombopag wyniosła 6,2 miesiąca (2,3-12,0 miesiąca). Mediana (Q1-Q3) liczby płytek krwi w punkcie początkowym wyniosła 16 000/µl (7 800-28 000/µl). Odpowiedź ze strony płytek krwi, definiowaną jako liczbę płytek krwi ≥50 000/µl występującą co najmniej jeden raz do tygodnia 9. bez zastosowania terapii ratunkowej osiągnięto u 84% (95% CI: 71% do 93%) pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, u 91% (95% CI: 70% do 99%) i 94% (95% CI: 73% do 100%) pacjentów z przetrwałą ITP (tj. czas od rozpoznania ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤ 12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Odsetek odpowiedzi całkowitej, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥100 000/µl występująca przynajmniej jeden raz do tygodnia 9. bez stosowania terapii ratunkowej wyniósł 75% (95% CI: 60% do 86%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%) i 72% (95% CI: 47% do 90%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 87% (95% CI: 60% do 98%) u pacjentów z przewlekłą ITP. Odsetek trwałej odpowiedzi, definiowanej jako liczba płytek krwi ≥50 000/µl występująca w przynajmniej 6 z 8 kolejnych oznaczeń bez stosowania terapii ratunkowej w ciągu pierwszych 6 miesięcy udziału w badaniu wyniósł 71% (95% CI: 56% do 83%) u pacjentów z nowo rozpoznaną ITP, 81% (95% CI: 58% do 95%) i 72% (95% CI: 47% do 90,3%) u pacjentów z przetrwałą ITP (rozpoznanie ITP odpowiednio od 3 do <6 miesięcy i od 6 do ≤12 miesięcy) oraz u 80% (95% CI: 52% do 96%) u pacjentów z przewlekłą ITP.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Gdy oceny dokonywano w oparciu o skalę krwawienia WHO, odsetek pacjentów z nowo rozpoznaną ITP i przetrwałą ITP bez krwawienia w tygodniu 4. wahał się od 88% do 95% w porównaniu z 37% do 57% w punkcie początkowym. W przypadku pacjentów z przewlekłą ITP odsetek ten wyniósł 93% w porównaniu z 73% w punkcie początkowym. Bezpieczeństwo stosowania eltrombopagu było spójne we wszystkich kategoriach ITP i zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa eltrombopagu. Nie przeprowadzono badań klinicznych porównujących eltrombopag do innych opcji leczenia (np. splenektomii). Należy wziąć pod uwagę wyniki długoterminowych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania eltrombopagu przed rozpoczęciem terapii. Dzieci i młodzież (w wieku od 1 roku do 17 lat) Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność eltrombopagu u dzieci i młodzieży analizowano w dwóch badaniach.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TRA115450 (PETIT2): Pierwszorzędowym punktem końcowym była trwała odpowiedź na leczenie definiowana jako odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag, w porównaniu z placebo, u których liczba płytek krwi ≥50 000/µl utrzymywała się przez co najmniej 6 z 8 tygodni (przy braku leczenia doraźnego), pomiędzy 5. a 12. tygodniem w podwójnie zaślepionym, randomizowanym okresie badania. Pacjentów z przewlekłą pierwotną małopłytkowoścą immunologiczną zdiagnozowaną przed co najmniej 1 rokiem stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej lub brak możliwości kontynuowania innych sposobów leczenia pierwotnej małopłytkowości immunologicznej z przyczyn medycznych, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dziewięćdziesięciu dwóch pacjentów zostało losowo przydzielonych (w stosunku 2:1) do grup leczenia otrzymujących eltrombopag (n=63) lub placebo (n=29), ze stratyfikacją według trzech przedziałów wiekowych. Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (40%) niż pacjentów otrzymujących placebo (3%) (iloraz szans: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001) i odsetek ten był podobny we wszystkich trzech grupach wiekowych (Tabela 7). Tabela 7 Wskaźniki trwałej odpowiedzi ze strony płytek krwi w poszczególnych przedziałach wiekowych u dzieci i młodzieży z przewlekłą pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Eltrombopagn/N (%) [95% CI]	Placebon/N (%) [95% CI]
Grupa 1 (12 do 17 lat)	9/23 (39%)	1/10 (10%)
	[20%, 61%]	[0%, 45%]
Grupa 2 (6 do 11 lat)	11/26 (42%)	0/13 (0%)
	[23%, 63%]	[N/A]
Grupa 3 (1 do 5 lat)	5/14 (36%)	0/6 (0%)
	[13%, 65%]	[N/A]

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Statystycznie mniej pacjentów przyjmujących eltrombopag wymagało leczenia doraźnego w randomizowanym okresie badania w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (19% [12/63] w porównaniu z 24% [7/29], p=0,032). Przed rozpoczęciem leczenia 71% pacjentów z grupy eltrombopagu i 69% pacjentów z grupy placebo zgłaszało wszelkie krwawienia (stopnia 1-4 wg WHO). W tygodniu 12. odsetek pacjentów z grupy eltrombopagu zgłaszających dowolne krwawienia zmniejszył się o połowę względem wartości wyjściowych (36%). Dla porównania, w tygodniu 12. w grupie placebo krwawienia były zgłaszane przez 55% pacjentów. Protokół badania dozwalał, by pacjenci mogli zmniejszyć dawkę lub odstawić wcześniej stosowane leki przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej wyłącznie podczas otwartej fazy badania i 53% (8/15) pacjentów było w stanie zmniejszyć dawkę (n=1) lub zakończyć (n=7) leczenie wcześniej stosowanymi lekami przeciw pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, głównie kortykosteroidami, bez konieczności stosowania leków doraźnych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

TRA108062 (PETIT): Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów, którzy uzyskali liczbę płytek krwi ≥50 000/µl przynajmniej raz pomiędzy tygodniem 1. a 6. okresu randomizowanego. U pacjentów rozpoznanie pierwotnej małopłytkowości immunologicznej postawiono co najmniej 6 miesięcy wcześniej i stwierdzono oporność lub nawrót choroby po wcześniejszym zastosowaniu przynajmniej jednej terapii przeciwko pierwotnej małopłytkowości immunologicznej, a liczba płytek krwi wynosiła <30 000/µl (n=67). W randomizowanym okresie badania pacjentów przydzielono do trzech grup wiekowych (w stosunku 2:1) otrzymujących eltrombopag (n=45) lub placebo (n=22). Możliwe było dostosowanie dawki eltrombopagu w zależności od liczby płytek krwi u danego pacjenta. Podsumowując, pierwszorzędowy punkt końcowy został osiągnięty przez istotnie większy odsetek pacjentów otrzymujących eltrombopag (62%) niż pacjentów otrzymujących placebo (32%) (iloraz szans: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Trwałą odpowiedź zaobserwowano u 50% ze wstępnej odpowiedzi podczas 20 z 24 tygodni w badaniu PETIT 2 i 15 z 24 tygodni w badaniu PETIT. Badania małopłytkowości związanej z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu C Skuteczność i bezpieczeństwo eltrombopagu w leczeniu małopłytkowości u pacjentów zakażonych wirusem WZW C oceniano w dwóch randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby badaniach kontrolowanych za pomocą placebo. W badaniu ENABLE 1 w leczeniu przeciwwirusowym stosowano peginterferon alfa-2a w skojarzeniu z rybawiryną, a w badaniu ENABLE 2 stosowano peginterferon alfa-2b w skojarzeniu z rybawiryną. Pacjenci nie otrzymywali leków przeciwwirusowych o działaniu bezpośrednim. Do obu badań kwalifikowano pacjentów z liczbą płytek krwi <75 000/μl, ze stratyfikacją według liczby płytek krwi (<50 000/μl albo od ≥50 000/μl do <75 000/μl), stężenia RNA wirusa WZW C podczas oceny przesiewowej (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu wirusa WZW C (genotyp 2/3 albo genotyp 1/4/6).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wyjściowa charakterystyka choroby były podobna w obu badaniach i odpowiadała populacji pacjentów zakażonych wirusem WZW C z wyrównaną marskością wątroby. U większości pacjentów występował genotyp 1 wirusa WZW C (64%) oraz włóknienie mostkowe lub marskość. Trzydzieści jeden procent pacjentów otrzymywało wcześniej leczenie zakażenia wirusem WZW C – głównie z zastosowaniem pegylowanego interferonu w skojarzeniu z rybawiryną. Mediana wyjściowej liczby płytek krwi wynosiła 59 500/μl w obu grupach leczenia: liczba płytek krwi pozostawała w zakresie <20 000/μl, <50 000/μl oraz ≥50 000/μl u odpowiednio 0,8%, 28% i 72% rekrutowanych pacjentów. Badania składały się z dwóch faz – fazy przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego oraz fazy leczenia przeciwwirusowego. W fazie przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego pacjenci otrzymywali eltrombopag w ramach leczenia prowadzonego metodą otwartej próby w celu zwiększenia liczby płytek krwi do poziomu ≥90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz ≥100 000/μl w badaniu ENABLE 2.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Mediana czasu do osiągnięcia docelowej liczby płytek krwi ≥90 000/μl (w badaniu ENABLE 1) lub ≥100 000/μl (w badaniu ENABLE 2) wynosiła 2 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności w obu badaniach była trwała odpowiedź wirusologiczna (SVR), zdefiniowana jako odsetek pacjentów z niewykrywalnym stężeniem RNA wirusa WZW C 24 tygodnie po zakończeniu zaplanowanego okresu leczenia. W obu badaniach dotyczących zakażenia wirusem WZW C, SVR osiągnięto u istotnie większego odsetka pacjentów leczonych eltrombopagiem (n=201, 21%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (n=65, 13%) (patrz tabela 8). Poprawa dotycząca odsetka pacjentów, u których osiągnięto SVR, była spójna we wszystkich podgrupach w warstwach randomizacyjnych (wyjściowej liczby płytek krwi (<50 000 albo >50 000), poziomu wiremii (<800 000 IU/ml albo ≥800 000 IU/ml) oraz genotypu (2/3 albo 1/4/6)).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 8 Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów zakażonych wirusem WZW C w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Połączone dane	ENABLE 1a	ENABLE 2b
Pacjenci osiągający docelową liczbę płytek krwi i rozpoczynającyleczenie przeciwwirusowe c	1 439/1 520 (95%)	680/715 (95%)	759/805 (94%)
	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo	Eltrombopag	Placebo
Łączna liczba pacjentów rozpoczynających fazę leczeniaprzeciwwirusowego	n=956	n=485	n=450	n=232	n=506	n=253
	% pacjentów osiągających odpowiedź wirusologiczną
SVR ogółem d	21	13	23	14	19	13
Genotyp WZW C RNA
Genotyp 2/3	35	25	35	24	34	25
Genotyp 1/4/6e	15	8	18	10	13	7
Poziom albuminf
≤35 g/l	11	8
>35 g/l	25	16
Wynik w skali MELDf
≥10	18	10
<10	23	17

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

a Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2a (180 μg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1200 mg na dobę w 2 dawkach podzielonych, doustnie). b Eltrombopag podawany w skojarzeniu z peginterferonem alfa-2b (1,5 μg/kg raz w tygodniu przez 48 tygodni u pacjentów z genotypem 1/4/6 lub przez 24 tygodnie u pacjentów z genotypem 2/3) i z rybawiryną (800 do 1400 mg, doustnie, w 2 dawkach podzielonych). c Docelowa liczba płytek wynosiła  90 000/μl w badaniu ENABLE 1 oraz  100 000/μl w badaniu ENABLE 2. W badaniu ENABLE 1 do fazy leczenia przeciwwirusowego zrandomizowano 682 pacjentów, jednak 2 pacjentów wycofało zgodę przed rozpoczęciem leczenia przeciwwirusowego. d Wartość p <0,05 dla eltrombopagu w porównaniu z placebo. e Genotyp 1 występował u 64% pacjentów uczestniczących w badaniach ENABLE 1 i ENABLE 2.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

f Analizy post-hoc Inne dodatkowe wyniki badań obejmowały: odsetek pacjentów przerywających przedterminowo leczenie przeciwwirusowe był istotnie mniejszy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 60%, p=≤0,0001). Odsetek pacjentów, którzy nie wymagali żadnej redukcji dawek leków przeciwwirusowych był większy w grupie eltrombopagu w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 45% i 27%). Leczenie eltrombopagiem opóźniało i zmniejszało liczbę redukcji dawek peginterferonu. Ciężka niedokrwistość aplastyczna Eltrombopag był badany w jednoośrodkowym, jednoramiennym, otwartym badaniu z udziałem 43 pacjentów z ciężką niedokrwistością aplastyczną i oporną małopłytkowością, po co najmniej jednej wcześniejszej terapii immunosupresyjnej (IST), u których liczba płytek krwi wynosiła ≤30 000/μl. U większości pacjentów, 33 (77%), stwierdzono „oporność pierwotną”, definiowaną jako brak uzyskania wcześniejszej odpowiedniej odpowiedzi na IST w żadnej z linii komórek.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pozostałych 10 pacjentów miało niewystarczającą odpowiedź płytek krwi na wcześniejsze terapie. Wszystkie wspomniane 10 osób otrzymało wcześniej przynajmniej 2 schematy leczenia IST, a 50% z nich otrzymało wcześniej przynajmniej 3 schematy leczenia IST. Pacjenci z rozpoznaniem niedokrwistości Fanconiego, zakażeniem nieodpowiadającym na właściwe leczenie, wielkością klonów typową dla napadowej nocnej hemoglobinurii (PNH clones – Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria clones ) ocenianą na neutrofilach ≥50% byli wykluczeni z udziału w badaniu. Wyjściowo mediana liczby płytek krwi wynosiła 20 000/μl, stężenie hemoglobiny 8,4 g/dl, liczba ANC 0,58 x 10 9 /l, a bezwzględna liczba retykulocytów 24,3 x 10 9 /l. Osiemdziesiąt sześć procent pacjentów było zależnych od transfuzji krwinek czerwonych, a 91% pacjentów wymagało transfuzji płytek krwi. Większość pacjentów (84%) otrzymała wcześniej przynajmniej 2 terapie immunosupresyjne.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

U trzech pacjentów stwierdzono nieprawidłowości cytogenetyczne przed rozpoczęciem badania. Pierwszorzędowym punktem końcowym była odpowiedź hematologiczna oceniana po 12 tygodniach leczenia eltrombopagiem. Odpowiedź hematologiczną definiowano jako spełnianie co najmniej jednego z następujących kryteriów: 1) wzrost liczby płytek krwi do 20 000/μl powyżej wartości początkowych lub stabilne wartości liczby płytek krwi przy braku konieczności transfuzji przez minimum 8 tygodni; 2) wzrost stężenia hemoglobiny o >1,5 g/dl lub zmniejszenie o ≥4 jednostki w ilości przetaczanych preparatów czerwonokrwinkowych przez 8 kolejnych tygodni; 3) wzrost bezwzględnej liczby neutrofilów (ANC) o 100% lub wzrost ANC >0,5 x 10 9 /l. Wskaźnik odpowiedzi hematologicznej wyniósł 40% (17/43 pacjentów; przedział ufności 95% 25, 56), z czego w większości przypadków była to odpowiedź jednoliniowa (13/17, 76%), podczas gdy w tygodniu 12.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

obserwowano 3 przypadki dwuliniowej oraz 1 przypadek trójliniowej odpowiedzi. Eltrombopag odstawiano po 16 tygodniach, jeśli nie obserwowano odpowiedzi hematologicznej na leczenie lub uniezależnienia się od tranfuzji. Pacjenci, u których obserwowano odpowiedź na leczenie, kontynuowali terapię w fazie roszerzonej badania. Do fazy rozszerzonej przeszło w sumie 14 pacjentów. Dziewięcioro z nich osiągnęło odpowiedź wieloliniową na leczenie, 4 z tych 9 jeszcze kontynuuje leczenie, a u 5 stopniowo zakończono terapię eltrombopagiem przy utrzymaniu u nich odpowiedzi na leczenie (mediana czasu obserwcji: 20,6 miesiąca, zakres: 5,7 do 22,5 miesiąca). Pozostałych 5 pacjentów zakończyło leczenie, w tym trzech z powodu nawrotu choroby stwierdzonego podczas wizyty w 3. miesiącu fazy rozszerzonej. Podczas terapii eltrombopagiem u 59% (23/39) pacjentów stwierdzono brak konieczności przetaczania płytek krwi (28 dni bez transfuzji), zaś u 27% (10/37) zaobserwowano brak konieczności przetaczania czerwonych krwinek (56 dni bez transfuzji).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 27 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji płytek krwi u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 287 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedzi na leczenie wynosił 29 dni (mediana). Najdłuższy okres bez transfuzji czerwonych krwinek u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wynosił 266 dni (mediana). Ponad 50% pacjentów z odpowiedzią, którzy przed rozpoczęciem badania byli zależni od transfuzji, osiągnęło >80% redukcję zapotrzebowania na transfuzje zarówno płytek krwi, jak i krwinek czerwonych, w porównaniu ze stanem początkowym. Wstępne wyniki toczącego się jeszcze pomocniczego, otwartego, jednoramiennego badania II fazy, bez randomizacji (Badanie ELT116826), przeprowadzonego w grupie pacjentów z oporną ciężką niedokrwistością aplastyczną, były zbieżne z wynikami wcześniejszych badań.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Dane ograniczają się do 21 spośród planowanych 60 pacjentów, przy czym w 6. miesiącu odpowiedż hematologiczną na leczenie obserwowano u 52% pacjentów. Odpowiedź wieloliniową obserwowano u 45% pacjentów.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Farmakokinetyka W populacyjnej analizie farmakokinetyki zebrano dane dotyczące rozkładu stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie, uzyskane od 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną w ramach badań TRA100773A i TRA100773B i uzyskane od 111 zdrowych osób dorosłych. Szacunkowe wartości AUC (0-  ) i C max eltrombopagu w osoczu u pacjentów pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono poniżej (Tabela 9). Tabela 9 Średnia geometryczna (przedział ufności 95%) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dorosłych z pierwotną małopłytkowością immunologiczną

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu, raz na dobę	N	AUC(0- a, g.h/ml)	Cmaxa , g/ml
30 mg	28	47 (39, 58)	3,78 (3,18, 4,49)
50 mg	34	108 (88, 134)	8,01 (6,73, 9,53)
75 mg	26	168 (143, 198)	12,7 (11,0, 14,5)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

a - AUC (0-  ) i C max w oparciu o populacyjną analizę farmakokinetyki post-hoc. Dane na temat stężenia eltrombopagu w osoczu w czasie zgromadzone w grupie 590 pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III TPL103922/ENABLE 1 oraz TPL108390/ENABLE 2 połączono z danymi dotyczącymi pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badania fazy II TPL102357 oraz u zdrowych osób dorosłych w populacyjnej analizie PK. Szacunkowe wartości C max i AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów zakażonych wirusem WZW C zakwalifikowanych do badań fazy III przedstawiono w tabeli 10 dla każdej z ocenianych dawek. Tabela 10 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem WZW C

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dawka eltrombopagu (raz na dobę)	N	AUC(0-)(g.h/ml)	Cmax (g/ml)
25 mg	330	118	6,40
		(109, 128)	(5,97, 6,86)
50 mg	119	166	9,08
		(143, 192)	(7,96, 10,35)
75 mg	45	301	16,71
		(250, 363)	(14,26, 19,58)
100 mg	96	354	19,19
		(304, 411)	(16,81, 21,91)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane są przedstawione jako średnia geometryczna (95% CI). Wartości AUC (0-  ) i C max oparte na oszacowaniach post-hoc farmakokinetyki populacyjnej przy najwyższej dawce w danych dotyczących poszczególnych pacjentów. Wchłanianie i dostępność biologiczna Maksymalne stężenie eltrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 2–6 godzinach. Podawanie eltrombopagu jednocześnie ze środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy i innymi produktami zawierającymi wielowartościowe kationy, takimi jak nabiał i suplementy mineralne, znacznie zmniejsza ekspozycję na eltrombopag (patrz punkt 4.2) . W badaniu względnej dostępności biologicznej u dorosłych, podanie eltrombopagu w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej skutkowało zwiększeniem pola AUC (0-  ) w osoczu o 22% w porównaniu z lekiem w postaci tabletek powlekanych. Biodostępność bezwzględna eltrombopagu po podaniu doustnym u ludzi nie została ustalona.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W oparciu o wydalanie z moczem oraz metabolity eliminowane w kale ustalono, że wchłanianie substancji występującej w leku wynosi, po podaniu doustnym pojedynczej dawki 75 mg eltrombopagu w postaci roztworu, co najmniej 52%. Dystrybucja Eltrombopag silnie wiąże się z ludzkimi białkami osocza (>99,9%), przede wszystkim z albuminą. Eltrombopag jest substratem dla BCRP, ale nie jest substratem dla glikoproteiny P ani OATP1B1. Metabolizm Eltrombopag jest głównie metabolizowany na drodze rozszczepienia, utlenienia i sprzężenia z kwasem glukuronowym, glutationem lub cysteiną. W badaniu radioizotopowym u ludzi eltrombopag stanowił około 64% AUC 0-  radioizotopu węgla w osoczu. Wykryto również mniej istotne metabolity wynikające z glukuronidacji i utleniania. Badania in vitro sugerują, że CYP1A2 i CYP2C8 odpowiedzialne są za metabolizm oksydacyjny eltrombopagu.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Transferaza urydynowo- difosfoglukuronianowa UGT1A1 i UGT1A3 odpowiedzialna jest za glukuronidację, podczas gdy bakterie obecne w dolnym odcinku przewodu pokarmowego odpowiedzialne są prawdopodobnie za drogę metaboliczną prowadzącą przez rozszczepienie cząsteczki. Eliminacja Wchłonięty eltrombopag jest intensywnie metabolizowany. Główna droga wydalania eltrombopagu to kał (59%), zaś w moczu znajdowane jest 31% dawki w postaci metabolitów. Niezmienionej substancji (eltrombopag) nie wykrywa się w moczu. Niezmieniony eltrombopag wydalany z kałem stanowi około 20% dawki. Okres półtrwania eltrombopagu w osoczu wynosi około 21-32 godzin. Interakcje farmakokinetyczne Jak wynika z badania radioizotopowego z eltrombopagiem przeprowadzonego u ludzi, glukuronidacja odgrywa niewielką rolę w metabolizmie eltrombopagu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że enzymami odpowiedzialnymi za glukuronidację eltrombopagu są UGT1A1 i UGT1A3.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eltrombopag był inhibitorem wielu enzymów UGT in vitro . Wystąpienie klinicznie znamiennych lekowych interakcji z udziałem glukuronidacji jest mało prawdopodobne, ponieważ znaczenie poszczególnych enzymów UGT w glukuronidacji eltrombopagu jest niewielkie. Około 21% dawki eltrombopagu może ulegać metabolizmowi oksydacyjnemu. W badaniach ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazano, że CYP1A2 i CYP2C8 są enzymami odpowiedzialnymi za utlenianie eltrombopagu. Na podstawie danych uzyskanych in vitr o i in vivo nie stwierdzono indukcji ani hamowania enzymów CYP (patrz punkt 4.5). Badania in vitro wykazują, że eltrombopag jest inhibitorem transportera OATP1B1 oraz inhibitorem transportera BCRP. W badaniu klinicznym interakcji eltrombopag zwiększał ekspozycję na rozuwastatynę, będącą substratem OATP1B1 i BCRP (patrz punkt 4.5). W badaniach klinicznych eltrombopagu zalecano zmniejszenie dawki statyn o 50%.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Eltrombopag chelatuje wielowartościowe kationy, takie jak żelazo, wapń, magnez, glin, selen i cynk (patrz punkty 4.2 i 4.5). Badania in vitro wykazały, że eltrombopag nie jest substratem dla polipeptydu transportującego aniony organiczne, OATP1B1, ale jest inhibitorem tego transportera (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]). Badania in vitro wykazały również, że eltrombopag jest substratem i inhibitorem białka oporności raka piersi (BCRP) (wartość IC 50 = 2,7 µM [1,2 µg/ml]) . Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek Przebadano farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności nerek. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg, wartość AUC 0-  dla eltrombopagu była o 32– 36% mniejsza u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, a o 60% mniejsza u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z niewydolnością nerek i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy zachować ostrożność i prowadzić ścisłą kontrolę podczas stosowania eltrombopagu (patrz punkt 4.2). Nie ustalono skuteczności ani bezpieczeństwa eltrombopagu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i zaburzeniami czynności wątroby. Zaburzenia czynności wątroby Farmakokinetykę eltrombopagu badano po podaniu eltrombopagu dorosłym pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki 50 mg wartość AUC 0-  eltrombopagu była o 41% większa u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i o 80– 93% większa u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Zaobserwowano dużą zmienność i znaczące nakładanie się wartości parametrów ekspozycji na eltrombopag pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby i zdrowymi ochotnikami. Stężenie niezwiązanego (aktywnego) eltrombopagu dla tego produktu leczniczego w dużym stopniu wiążącego się z białkami nie zostało zmierzone. Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę eltrombopagu po podaniu wielokrotnym oceniono na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej przeprowadzonej u 28 zdrowych dorosłych i 714 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C i 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii). Wśród 714 pacjentów u 642 występowały łagodne zaburzenia czynności wątroby, u 67 – umiarkowane zaburzenia czynności wątroby, a u 2 – ciężkie zaburzenia czynności wątroby.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 111% większe (95% CI: 45% do 283%), a u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 183% większe (95% CI: 90% do 459%). Dlatego nie należy stosować eltrombopagu u pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną z zaburzeniami czynności wątroby (w skali Child-Pugh ≥5), chyba że oczekiwane korzyści przeważają zidentyfikowane ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej (patrz punkty 4.2 i 4.4). U pacjentów zakażonych wirusem WZW C leczenie eltrombopagiem należy rozpoczynać od dawki 25 mg raz na dobę (patrz punkt 4.2). Rasa Wpływ pochodzenia wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (31 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (18 osób pochodzenia wschodnioazjatyckiego).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Na podstawie obliczeń z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że pacjenci o pochodzeniu wschodnioazjatyckim z pierwotną małopłytkowością immunologiczną mają o około 49% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu w porównaniu z pacjentami pochodzenia niewschodnioazjatyckiego, którzy byli głównie rasy kaukaskiej (patrz punkt 4.2). Wpływ pochodzenia etnicznego wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej u 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (145 pochodzenia wschodnioazjatyckiego i 69 pochodzenia południowo- wschodnioazjatyckiego). Na podstawie szacunkowych danych z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że u pacjentów pochodzenia wschodnio-/południowo- wschodnioazjatyckiego wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu były o około 55% większe w porównaniu z pacjentami innych ras (głównie rasy białej) (patrz punkt 4.2).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Płeć Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano przy użyciu populacyjnej analizy farmakokinetyki u 111 zdrowych osób dorosłych (14 kobiet) i 88 pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (57 kobiet). W oparciu o obliczenia z populacyjnej analizy farmakokinetycznej stwierdzono, że kobiety z pierwotną małopłytkowością immunologiczną miały o około 23% większe wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu niż mężczyźni, bez uwzględnienia korekty na różnicę masy ciała. Wpływ płci na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 635 pacjentów zakażonych wirusem WZW C (w tym 260 kobiet). Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u kobiet zakażonych wirusem WZW C były o około 41% większe niż u mężczyzn.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek Wpływ wieku na farmakokinetykę eltrombopagu oceniano metodą populacyjnej analizy farmakokinetycznej w grupie 28 zdrowych ochotników, 673 pacjentów zakażonych wirusem WZW C oraz 41 pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby o innej etiologii, w wieku od 19 do 74 roku życia. Nie ma dostępnych danych na temat PK eltrombopagu u pacjentów w wieku ≥75 lat. Na podstawie oszacowań z tego modelu, wartości AUC (0-  ) dla eltrombopagu w osoczu u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) były o około 41% większe niż u pacjentów młodszych (patrz punkt 4.2). Dzieci i młodzież (w wieku od 1 do 17 lat) Farmakokinetykę eltrombopagu oceniano u 168 dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, którym lek podawano raz na dobę w trakcie dwóch badań, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Pozorny klirens eltrombopagu z osocza po doustnym podaniu leku (CL/F) wzrastał wraz ze wzrostem masy ciała.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wpływ rasy i płci pacjenta na szacunkowe wartości CL/F eltrombopagu z osocza był zgodny pomiędzy populacją dzieci i młodzieży a populacją pacjentów dorosłych. U dzieci i młodzieży pochodzenia wschodnio-/południowo-wschodnioazjatyckiego z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 43% większe niż u pacjentów pochodzenia nieazjatyckiego. U dziewcząt z pierwotną małopłytkowością immunologiczną wartości AUC (0-  ) eltrombopagu w osoczu były o około 25% większe niż u chłopców. Parametry farmakokinetyczne eltrombopagu u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną przedstawiono w Tabeli 11. Tabela 11 Średnia geometryczna (95% CI) parametrów farmakokinetycznych eltrombopagu w osoczu w stanie stacjonarnym u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną (schemat dawkowania 50 mg raz na dobę)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Wiek	Cmax (µg/ml)	AUC(0-)(µg.hr/ml)
12 do 17 lat (n=62)	6,80(6,17; 7,50)	103(91,1; 116)
6 do 11 lat (n=68)	10,3(9,42; 11,2)	153(137, 170)
1 do 5 lat (n=38)	11,6(10,4; 12,9)	162(139, 187)

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dane przedstawiono jako średnie geometryczne (95%CI). AUC (0-  ) i C max podano na podstawie wartości szacunkowych post hoc PK populacyjnej

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych Eltrombopag nie pobudza wytwarzania płytek krwi u myszy, szczurów i psów, z powodu unikalnej specyficzności receptora trombopoetyny. Dlatego też dane z badań na tych zwierzętach nie oddają w pełni potencjalnych działań niepożądanych związanych z farmakologią eltrombopagu u ludzi, w tym w zakresie badań nad reprodukcją i rakotwórczością. Zaćmę związaną z leczeniem wykryto u gryzoni. Jej wystąpienie było zależne od dawki i czasu. W przypadku ekspozycji ≥6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 6 tygodniach, a u szczurów po 28 tygodniach dawkowania.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W przypadku ekspozycji  4 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) zaćmę obserwowano u myszy po 13 tygodniach, a u szczurów po 39 tygodniach dawkowania. Po podaniu nietolerowanych dawek młodym osobnikom szczura przed odstawieniem ich od piersi, którym lek podawano w dniach 4-32. (co pod koniec okresu dawkowania odpowiada wiekiem w przybliżeniu 2-letniemu dziecku), zmętnienia w gałce ocznej obserwowano (nie przeprowadzono badania histologicznego) po podaniu dawek stanowiących 9-krotność maksymalnej ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, w oparciu o AUC.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednak zaćmy nie obserwowano u młodych osobników szczura, którym podawano tolerowane dawki stanowiące 5-krotność ekspozycji klinicznej u dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, na podstawie AUC. Zaćmy nie obserwowano u dorosłych psów po 52 tygodniach dawkowania (2 x większa ekspozycja niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC). W badaniach trwających do 14 dni, przeprowadzonych na myszach i szczurach, w którym ekspozycja była zazwyczaj związana z zachorowalnością i śmiertelnością, obserwowano toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczne uszkodzenie cewek nerkowych obserwowano również w 2-letnim badaniu rakotwórczości, w którym podawano myszom doustnie dawki 25, 75 i 150 mg/kg mc./dobę. Działanie to było mniej nasilone podczas stosowania mniejszych dawek i charakteryzowało się występowaniem różnorodnych zmian regeneracyjnych. Ekspozycja podczas stosowania najmniejszej dawki była 1,2 x lub 0,8 x większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 0,6 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC). Działania na nerki nie obserwowano u szczurów po 28 tygodniach ani u psów po 52 tygodniach w przypadku ekspozycji 4 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x i 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Podczas stosowania u myszy, szczurów i psów dawek związanych z zachorowalnością i śmiertelnością lub dawek, które były źle tolerowane obserwowano degenerację i (lub) martwicę hepatocytów, której często towarzyszyło zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy. Działania na wątrobę nie obserwowano podczas przewlekłego stosowania u szczurów (28 tygodni) ani u psów (52 tygodnie) w przypadku ekspozycji 4 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną oraz 3 x lub 2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną, otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x większej lub równoważnej ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W krótkotrwałych badaniach na szczurach i psach podczas stosowania źle tolerowanych dawek (>10 x lub 7 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także >4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano zmniejszenie liczby retykulocytów oraz regeneracyjną hiperplazję erytroidalną szpiku kostnego (tylko u szczurów). Nie zanotowano wpływu na masę erytrocytów ani liczbę retykulocytów podczas podawania przez 28 tygodni szczurom, 52 tygodnie psom i 2 lata myszom lub szczurom maksymalnych tolerowanych dawek, które były 2 do 4 razy większe od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także ≤2 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

W trwającym 28 tygodni badaniu toksyczności u szczurów, którym podawano nietolerowaną dawkę 60 mg/kg mc./dobę (6 x lub 4 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC) obserwowano hiperostozę śródkostną. W przypadku ekspozycji 4-krotnie lub 2- krotnie większej od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci imłodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2-krotnie większej niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę (na podstawie AUC), trwającej przez cały okres życia zwierzęcia (2 lata) u myszy i szczurów nie obserwowano zmian w kościach.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie rakotwórcze i mutagenne Nie stwierdzono działania rakotwórczego eltrombopagu u myszy, przy dawkach dochodzących do 75 mg/kg mc./dobę ani u szczurów przy dawkach do 40 mg/kg mc./dobę (ekspozycja do 4 razy lub 2 razy większa od ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 razy większa niż ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie stwierdzono działania mutagennego ani klastogennego eltrombopagu w bakteryjnym teście mutacji ani w dwóch testach in vivo u szczurów (test mikrojądrowy i test niezaplanowanej syntezy DNA, 10- krotna lub 8-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 7-krotna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie C max ).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wynik testu in vitro na komórkach chłoniaka myszy dla eltrombopagu był śladowo dodatni (<3-krotne zwiększenie częstości mutacji). Powyższe wyniki badań in vitro i in vivo wskazują, że eltrombopag nie stanowi zagrożenia genotoksycznego dla człowieka. Toksyczny wpływ na reprodukcję Eltrombopag nie wpływał na płodność samic, wczesny rozwój embrionalny ani rozwój embrionalno- płodowy u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę (2 razy ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub młodzieży (w wieku 12-17 lat) z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także równoważna ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). Nie wykazano również wpływu na rozwój embrionalno-płodowy u królików w dawkach do 150 mg/kg mc./dobę, w największej testowanej dawce (0,3 do 0,5 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Jednakże podczas stosowania eltrombopagu u szczurów w dawce toksycznej dla matki 60 mg/kg mc./dobę (6 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC), stwierdzono działanie letalne na embriony (zwiększona liczba poronień przed- i poimplantacyjnych), zmniejszoną masą ciała płodów i zmniejszoną masą macicy w ciąży w badaniu płodności samic oraz niewielką częstość występowania żeber szyjnych i zmniejszoną masą ciała płodu w badaniu rozwoju embrionalno-płodowego. Eltrombopag należy stosować w okresie ciąży tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu (patrz punkt 4.6).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Eltrombopag nie wpływał na płodność u samców szczura w dawce do 40 mg/kg mc./dobę, która była największą przebadaną dawką (3 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 2 x ekspozycja u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę na podstawie AUC). W badaniu dotyczącym przed- i pourodzeniowego rozwoju u szczurów nie wykazano działań niepożądanych na ciążę, poród i laktację u samic szczurów F 0 podczas stosowania dawek nietoksycznych dla matek (10 i 20 mg/kg mc./dobę) oraz nie wykazano wpływu na wzrost, rozwój, funkcję neurobehawioralną i reprodukcyjną potomstwa (F 1 ). Eltrombopag wykrywany był w osoczu wszystkich młodych szczurów F 1 , przez cały 22-godzinny okres pobierania próbek po podaniu produktu leczniczego samicom F 0 , co wskazuje, że ekspozycja młodych na eltrombopag nastąpiła za pośrednictwem mleka matki.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Fototoksyczność Badania in vitro dotyczące eltrombopagu wskazują na potencjalne ryzyko fototoksyczności; jednak u szczurów nie stwierdzono fototoksyczności skórnej (10-krotność lub 7-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 5-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC) ani fototoksyczności ocznej (  4-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku dorosłych pacjentów lub dzieci i młodzieży z pierwotną małopłytkowością immunologiczną otrzymujących dawkę 75 mg/dobę, a także 3-krotność ekspozycji u ludzi w warunkach klinicznych w przypadku pacjentów zakażonych wirusem WZW C otrzymujących dawkę 100 mg/dobę, na podstawie AUC).

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Ponadto w klinicznym badaniu farmakologicznym obejmującym 36 osób nie wykazano zwiększonej wrażliwości na światło podczas stosowania eltrombopagu w dawce 75 mg. Oceniano to za pomocą opóźnionego wskaźnika fototoksycznego. Jednakże, ponieważ nie jest możliwe przeprowadzenie specyficznego badania przedklinicznego, nie można wykluczyć ryzyka reakcji fotoalergicznej. Badania na młodych zwierzętach Po podaniu dawek nietolerowanych u szczurów nadal karmionych mlekiem matki obserwowano zmętnienie w gałce ocznej. Po podaniu dawek tolerowanych nie obserwowano zmętnienia w gałce ocznej (patrz wyżej podpunkt „Badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa i toksyczność po podaniu dawek wielokrotnych”). Należy wnioskować, że biorąc pod uwagę marginesy ekspozycji w oparciu o AUC nie można wykluczyć ryzyka wystąpienia zaćmy związanej ze stosowaniem eltrombopagu u dzieci i młodzieży.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Wyniki uzyskane w badaniach na młodych szczurach nie wskazują na występowanie większego ryzyka toksycznego wpływu leczenia eltrombopagiem u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z pierwotną małopłytkowością immunologiczną.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Revolade 12,5 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 25 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Makrogol 400 (E 1521) Polisorbat 80 (E 433) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 50 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) Revolade 75 mg tabletki powlekane Rdzeń tabletki Magnezu stearynian Mannitol (E 421) Celuloza mikrokrystaliczna Powidon Karboksymetyloskrobia sodowa Otoczka tabletki Hypromeloza (E 464) Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Makrogol 400 (E 1521) Tytanu dwutlenek (E 171) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy.

CHPL leku Revolade, tabletki powlekane, 12,5 mg

Dane farmaceutyczne

6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Tabletki powlekane Blistry aluminiowe (PA/Alu/PVC/Alu) w pudełku tekturowym zawierającym 14 lub 28 tabletek powlekanych i opakowania zbiorcze zawierające 84 tabletki powlekane (3 opakowania po 28). Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna

1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Mulpleo 3 mg tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka powlekana zawiera 3 mg lusutrombopagu. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Jasnoczerwone, okrągłe tabletki powlekane o średnicy 7,0 mm z wytłoczonym znakiem handlowym Shionogi powyżej kodu identyfikacyjnego „551” z jednej strony i mocą tabletki „3” wytłoczoną z drugiej strony.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Wskazania do stosowania

4.1 Wskazania do stosowania Produkt leczniczy Mulpleo jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej małopłytkowości u dorosłych pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby poddawanych inwazyjnym zabiegom (patrz punkt 5.1).

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Zalecana dawka wynosi 3 mg lusutrombopagu raz na dobę przez 7 dni. Zabieg należy przeprowadzić w 9. dniu od rozpoczęcia leczenia lusutrombopagiem lub później. Przed zabiegiem należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pominięcie dawki W razie pominięcia dawki należy zażyć produkt leczniczy tak szybko, jak to możliwe. Nie należy stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Czas trwania leczenia Produktu leczniczego Mulpleo nie należy przyjmować dłużej niż przez 7 dni. Szczególne grupy pacjentów Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych (patrz punkt 5.2). Upośledzenie czynności nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z upośledzeniem czynności nerek (patrz punkt 5.2).

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Upośledzenie czynności wątroby Z uwagi na ograniczone dane nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Mulpleo u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) (patrz punkty 4.4 i 5.1). Nie jest wymagane dostosowywanie dawki u tych pacjentów. Leczenie lusutrombopagiem należy rozpoczynać u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby wyłącznie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają oczekiwane ryzyko (patrz punkty 4.4 i 5.2). Dostosowywanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z łagodnym (klasa A w skali Childa- Pugha) lub umiarkowanym (klasa B w skali Childa-Pugha) upośledzeniem wątroby. Dzieci i młodzież Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności lusutrombopagu u dzieci i młodzieży (w wieku < 18 lat). Dane nie są dostępne. Sposób podawania Produkt leczniczy Mulpleo jest przeznaczony do podania doustnego. Tabletkę powlekaną należy przyjmować raz na dobę, popijając ją płynem.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Dawkowanie

Należy ją połykać w całości i nie wolno jej żuć, dzielić ani kruszyć. Można ją przyjmować z posiłkiem lub bez.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Przeciwwskazania

4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Powikłania zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe Pacjenci z przewlekłą chorobą wątroby narażeni są na ryzyko zakrzepicy żyły wrotnej i zakrzepicy żyły krezkowej. Ryzyko to może wzrosnąć w przypadku inwazyjnego zabiegu. Wiedza o występowaniu powikłań zakrzepowo-zatorowych i zakrzepowych w przypadku stosowania agonistów receptora trombopoetyny (TPO) opiera się na mechanizmie działania związanym ze wzrostem liczby płytek krwi. Należy zachować ostrożność w odniesieniu do incydentów zakrzepowo- zatorowych, także po inwazyjnych zabiegach i po zakończeniu leczenia, niezależnie od liczby płytek krwi. U pacjentów z powikłaniami zakrzepowymi lub zakrzepowo-zatorowymi, obecnością takich powikłań w wywiadzie, brakiem przepływu krwi w kierunku wątroby w głównym pniu żyły wrotnej lub u pacjentów z wrodzoną koagulopatią ryzyko incydentów zakrzepowych lub zakrzepowo- zatorowych może być wyższe.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

U pacjentów tych podczas leczenia lusutrombopagiem należy prowadzić monitorowanie parametrów klinicznych. Ciężkie upośledzenie czynności wątroby Dane na temat stosowania lusutrombopagu u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby (klasa C w skali Childa-Pugha) są ograniczone (patrz punkt 5.1). U tych pacjentów lusutrombopag można stosować wyłącznie, jeśli spodziewane korzyści przewyższają oczekiwane ryzyko (patrz punkty 4.2 i 5.2). Ze względu na niestabilny stan zdrowia tych pacjentów należy ich wspierać zgodnie z praktyką kliniczną przez monitorowanie w kierunku wczesnych oznak nasilenia lub pojawienia się nowych objawów encefalopatii wątrobowej, wodobrzusza oraz ryzyka zakrzepów lub krwawień, monitorowanie czynności wątroby, badania krzepliwości i, w razie potrzeby, obrazowanie układu naczyniowego żyły wrotnej.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponadto, chociaż nie jest konieczne dostosowanie dawki u tych osób, liczbę płytek należy oznaczać co najmniej raz po upływie około 5 dni od pierwszej dawki, a następnie według potrzeb. W przypadku gdy liczba płytek osiągnie poziom ≥ 50 000/µl w wyniku zwiększenia o 20 000 µl w stosunku do wartości wyjściowej, należy podjąć właściwe środki zaradcze, takie jak przerwanie leczenia lusutrombopagiem. Stosowanie u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby poddawanych inwazyjnym zabiegom Lusutrombopag powinien być stosowany, kiedy ryzyko krwawienia zostanie uznane za wysokie na podstawie wyników klinicznych badań laboratoryjnych, takich jak liczba płytek krwi oraz parametry dotyczące układu krzepnięcia i fibrynolizy, klinicznych objawów podmiotowych oraz rodzaju inwazyjnego zabiegu. Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania lusutrombopagu w przypadku jego podawania przed laparotomią, torakotomią, operacją na otwartym sercu, kraniotomią lub wycięciem narządów.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

Ponowne leczenie Dane na temat stosowania lusutrombopagu u pacjentów wcześniej leczonych lusutrombopagiem są ograniczone. Stosowanie u pacjentów po splenektomii Nie określono skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania lusutrombopagu u pacjentów po splenektomii. U pacjentów po splenektomii leczonych lusutrombopagiem należy dokładnie monitorować liczbę płytek krwi. Równoczesne podawanie z produktami zawierającymi interferon Stwierdzono, że produkty zawierające interferon obniżają liczbę płytek krwi, dlatego należy to uwzględnić w przypadku podawania lusutrombopagu równocześnie z produktami zawierającymi interferon. Pacjenci z masą ciała < 45 kg Dane na temat stosowania lusutrombopagu u pacjentów o masie ciała < 45 kg są ograniczone. Liczbę płytek krwi należy oznaczać co najmniej raz po upływie około 5 dni od pierwszej dawki, a następnie według potrzeb.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Specjalne środki ostrozności

W przypadku gdy liczba płytek osiągnie poziom ≥ 50 000/µl w wyniku zwiększenia o 20 000 µl w stosunku do wartości wyjściowej, należy podjąć właściwe środki zaradcze, takie jak przerwanie leczenia lusutrombopagiem.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Interakcje

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Inhibitory P-gp i BCRP Lusutrombopag jest substratem P-gp i BCRP, lecz nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3 i OCT1. W badaniu klinicznym interakcji międzylekowych jednoczesne podawanie cyklosporyny, podwójnego inhibitora P-gp i BCRP, powodowało zwiększenie wartości C max i AUC inf lusutrombopagu o ok. 20% w porównaniu z sytuacją podawania samego lusutrombopagu. Chociaż nie można wykluczyć wpływu potencjalnych interakcji z inhibitorami P-gp lub BCRP, nie jest zalecane dostosowywanie zalecanej dawki klinicznej 3 mg u dorosłych.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja Produkt leczniczy Mulpleo należy stosować razem z antykoncepcją (patrz podpunkt „Ciąża” i punkt 5.3). Ciąża Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania lusutrombopagu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach dotyczące szkodliwego wpływu na reprodukcję są niewystarczające (patrz punkt 5.3). Lusutrombopag nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Karmienie piersią Nie wiadomo, czy lusutrombopag lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Badania na zwierzętach wykazały, że lusutrombopag przenika do mleka samic szczura w okresie laktacji (patrz punkt 5.3). Dlatego nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Produktu leczniczego Mulpleo nie należy podawać kobietom karmiącym piersią, gdyż stwierdzono jego przenikanie do mleka u zwierząt.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Wpływ na płodność, ciążę i laktację

Płodność Lusutrombopag nie wpływał na płodność samców ani samic szczurów w dawkach przekraczających odpowiednio do 176 i 252 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC u samców i samic (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Lusutrombopag nie ma znanego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

4.8 Działania niepożądane Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy (4,7%, 8/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag, 3,5%, 6/170 pacjentów w grupie placebo), nudności (2,3%, 4/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag; 4,1%, 7/170 pacjentów w grupie placebo), zakrzepica żyły wrotnej (1,2%, 2/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag, 1,2%, 2/170 pacjentów w grupie placebo) i wysypka (1,2%, 2/171 pacjentów w grupie otrzymującej lusutrombopag; 0%, 0/170 pacjentów w grupie placebo). Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych Działania niepożądane lusutrombopagu w dawce 3 mg podawanej raz na dobę przez okres do 7 dni w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby poddawanych inwazyjnemu zabiegowi (M0626, M0631 i M0634; N = 171) wymieniono w tabeli 1, zgodnie z klasyfikacją układów i narządów MedDRA.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Tabela 1 Działania niepożądane

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

Klasyfikacja układów i narządów	Działanie niepożądane — często
Zaburzenia układu nerwowego	Ból głowy
Zaburzenia żołądka i jelit	Nudności
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych	Zakrzepica żyły wrotnej
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	Wysypka

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

a Kategorie częstości: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000) i nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Opis wybranych działań niepożądanych Powikłania zakrzepowe/zakrzepowo-zatorowe Zgłaszano przypadki zakrzepicy żyły wrotnej w randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach III fazy prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z zastosowaniem dawki 3 mg lusutrombopagu podawanej raz na dobę przez okres do 7 dni (1,2%, 2/171 pacjentów); częstość występowania była porównywalna do obserwowanej w grupie placebo (1,2%, 2/170 pacjentów); zgłoszono jeden przypadek zakrzepicy komorowej serca (0,6%, 1/171) tylko w grupie otrzymującej lusutrombopag. W badaniu fazy IIb u jednego pacjenta zgłoszono zakrzepicę żyły wrotnej jako zdarzenie niepożądane zaistniałe w trakcie leczenia (ang.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Działania niepożądane

treatment-emergent adverse event , TEAE) w grupach otrzymujących lusutrombopag w dawkach 2 mg i 4 mg. U jednego pacjenta w grupie otrzymującej lusutrombopag w dawce 4 mg zgłoszono zakrzepicę żyły krezkowej jako TEAE; u dwóch pacjentów w grupie placebo zgłoszono zakrzepicę żyły krezkowej jako TEAE (patrz punkt 4.4). Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V .

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Przedawkowanie

4.9 Przedawkowanie Przedawkowanie może indukować nadmierny wzrost liczy płytek krwi, prowadząc następnie do stanu medycznego mogącego skutkować incydentami zakrzepowymi i zakrzepowo-zatorowymi. Nie istnieje swoiste antidotum w przypadku przedawkowania lusutrombopagu. Należy często mierzyć liczbę płytek krwi i dokładnie obserwować stan pacjentów. Jako że odsetek wiązania się lusutrombopagu z białkami w surowicy jest wysoki, nie uważa się, by hemodializa była skuteczna.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: Leki przeciwkrwotoczne, inne leki hemostatyczne działające ogólnie, kod ATC: B02BX07 Mechanizm działania Lusutrombopag to agonista receptora TPO czynny po podaniu doustnym. Lusutrombopag działa na krwiotwórcze komórki macierzyste oraz na domenę przezbłonową ludzkich receptorów TPO ulegających ekspresji w megakariocytach, stymulując proliferację i różnicowanie megakariocytów za pośrednictwem podobnego szlaku przekazywania sygnałów skutkującego nasilaniem wytwarzania do szlaku wykorzystywanego przez endogenną TPO, czego skutkiem jest trombocytopoeza. Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane placebo badania III fazy prowadzone metodą podwójnie ślepej próby oceniające stosowanie lusutrombopagu w porównaniu z placebo u uczestników z małopłytkowością (liczba płytek krwi < 50 000/µl) i przewlekłą chorobą wątroby (klasa A i B w skali Childa-Pugha) poddawanych planowym inwazyjnym zabiegom (w tym laparotomii, torakotomii, kraniotomii, operacji na otwartym sercu, resekcji narządu lub częściowej resekcji narządu) w Japonii (M0631 (L-PLUS 1)) oraz w wielu krajach (M0634 (L-PLUS 2)).

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Uczestników przydzielono w drodze randomizacji w stosunku 1:1 do grup otrzymujących lusutrombopag w dawce 3 mg lub placebo. Randomizację prowadzono ze stratyfikacją według liczby płytek krwi w czasie badań przesiewowych/na początku badania oraz w czasie pierwotnego zabiegu inwazyjnego. Badane leczenie stosowano doustnie przez okres do 7 dni. W dniach 5–7 liczbę płytek krwi mierzono przed podaniem leku badanego. Podawanie leku badanego przerywano, gdy liczba płytek krwi wynosiła ≥ 50 000/µl, jeśli dodatkowo zaobserwowano jej wzrost o ≥ 20 000/µl w stosunku do początku badania. Inwazyjny zabieg przeprowadzano między dniem 9. a 14. W badaniu M0631 96 uczestnikom podawano lusutrombopag lub placebo raz na dobę: 48 uczestnikom w grupie otrzymującej lusutrombopag i 48 uczestnikom w grupie placebo. Ośmiu uczestników leczonych lusutrombopagiem oraz 2 otrzymujących placebo poddano mniej niż 7 dniom leczenia, gdyż spełnili oni kryterium odpowiedzi przed dniem 7.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Wśród 48 uczestników w grupie otrzymującej lusutrombopag 40 otrzymywało lusutrombopag przez 7 dni, 4 przez 6 dni, 1 przez 5 dni, a 3 przez 4 dni. Wśród 48 uczestników w grupie placebo 46 było leczonych przez 7 dni, a 2 przez 4 dni. W badaniu M0634 215 uczestników przydzielono w drodze randomizacji: 108 do grupy otrzymującej lusutrombopag w dawce 3 mg i 107 do grupy placebo. Jeden uczestnik w grupie otrzymującej lusutrombopag wycofał się z udziału w badaniu przed otrzymaniem leku badanego. W grupie otrzymującej lusutrombopag 73/107 uczestników (68,2%) otrzymywało lek badany przez 7 dni. Wśórd pozostałych uczestników w grupie otrzymującej lusutrombopag 15, 8 i 11 otrzymywało lek badany odpowiednio przez 4, 5 i 6 dni. W grupie placebo 94/107 uczestników (87,9%) otrzymywało lek badany przez 7 dni. Wśórd pozostałych uczestników w grupie otrzymującej placebo 5, 4 i 4 otrzymywało lek badany odpowiednio przez 4, 5 i 6 dni.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Pierwszorzędowym punktem końcowymbadania M0631 był odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi (tzn. osiągnięto u nich liczbę płytek krwi > 50 000/µl) przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym. Pierwszorzędowym punktem końcowymbadania M0634 był odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi (tzn. osiągnięto u nich liczbę płytek krwi > 50 000/µl) przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym ani leczenia doraźneog w związku z krwawieniem od randomizacji do końac 7-dniowego okresu po pierwotnym zabiegu inwazyjnym. Aby możilwe było ogólne porównanie wyników badań M0631i M0634, przedstawionych w tabelach 2–5, dane z badania M0631 ponownie przeanalizowano w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcoweog badania M0634. Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym ani leczenia doraźneog w związku z krwawieniem od randomizacji do końac 7-dniowego okresu po pierwotnym zabiegu inwazyjnym był statystycznie istotnie wyższy w grupie otrzymującej lusutrombopag niż w grupie placebo w przypadku analiz pojedynczych badań i analizy zbiorczej (Tabela 2).

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 2 Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi ani leczenia doraźnego

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie M0631	Badanie M0634	Ogółem
LUSU 3 mgN = 49	Placebo N = 48	LUSU 3 mgN = 108	Placebo N = 107	LUSU 3 mgN = 157	Placebo N = 155
Odsetek uczestników [a] (liczba uczestników)	75,5%(37)	12,5%(6)	64,8%(70)	29,0%(31)	68,2%(107)	23,9%(37)
Porównanie z placebo [b]: Różnica odsetka (95% CI)	61,8(46,4–77,2)		36,6(24,6–48,5)		44,4(34,9–54,0)
p-wartość	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LUSU = lusutrombopag. [a] Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi przed pierwotnym zabiegiem inwazyjnym ani leczenia doraźnego (w tym przetoczenia płytek krwi) w związku z krwawieniem od randomizacji do końca 7-dniowego okresu po pierwotnym zabiegu inwazyjnym. Dodatkowo do uczestników, którzy faktycznie otrzymali przetoczenie płytek krwi, uczestników, których nie poddano zabiegowi inwazyjnemu niezależnie od przyczyny, również uznawano za poddanych przetoczeniu płytek krwi. [b] Test Cochrana-Mantela-Haenszela z zastosowaniem początkowej liczby płytek krwi jako warstwę. W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. p-wartość oraz przedział ufności obliczono metodą Walda. Najważniejszymi drugorzędowymi punktami końcowymi w badaniach M0631 i M0634 były: Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie trwania badania (od dnia 1.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

do dnia 35.) Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie badania był istotnie wyższy w grupach otrzymujących lusutrombopag w pojedynczych badaniach oraz w zbiorczej grupie otrzymującej lusutrombopag (badania M0631 i M0634) w porównaniu z placebo (tabela 3). Tabela 3 Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie trwania badania (od dnia 1. do dnia 35.)

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie M0631	Badanie M0634	Ogółem
LUSU 3 mgN = 49	PlaceboN = 48	LUSU 3 mgN = 108	PlaceboN = 107	LUSU 3 mgN = 157	PlaceboN = 155
Odsetek uczestników [a](liczba uczestników)	77,6%(38)	12,5%(6)	63,0%(68)	29,0%(31)	67,5%(106)	23,9%(37)
Porównanie z placebo[b]: Różnica odsetka(95% CI)	63,8(48,7–78,9)		34,7(22,6–46,8)		43,8(34,2–53,4)
p-wartość	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

[a] Odsetek uczestników, którzy nie wymagali przetoczenia płytek krwi w czasie trwania badania (tzn. od dnia 1. do dnia 35.). Dodatkowo do uczestników, którzy faktycznie otrzymali przetoczenie płytek krwi, uczestników, których nie poddano zabiegowi inwazyjnemu niezależnie od przyczyny, również uznawano za poddanych przetoczeniu płytek krwi. [b] Test Cochrana-Mantela-Haenszela z zastosowaniem początkowej liczby płytek krwi jako warstwę. W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. p-wartość oraz przedział ufności obliczono metodą Walda. Odsetek osób wykazujących odpowiedź Odsetek uczestników, którzy spełnili kryterium odpowiedzi w czasie badania (zdefiniowane jako wzrost liczby płytek krwi do ≥ 50,000/μl przy wzroście o ≥ 20 000/μl od początku badania) był istotnie wyższy w grupach otrzymujących lusutrombopag w pojedynczych badaniach oraz w zbiorczej grupie otrzymującej lusutrombopag (badania M0631 i M0634) w porównaniu z placebo (tabela 4).

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Tabela 4 Odsetek osób wykazujących odpowiedź

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie M0631	Badanie M0634	Ogółem
LUSU 3 mgN = 49	Placebo N = 48	LUSU 3 mgN = 108	Placebo N = 107	LUSU 3 mgN = 157	Placebo N = 155
Odsetek uczestników [a] (liczba uczestników)	75,5%(37)	6,3%(3)	64,8%(70)	13,1%(14)	68,2%(107)	11,0%(17)
Porównanie z placebo [b]: Różnica odsetka (95% CI)	68,4(54,4–82,3)		51,7(41,1–62,4)		56,9(48,4–65,4)
p-wartość	< 0,0001		< 0,0001		< 0,0001

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

[a] Osobę wykazującą odpowiedź definiowano jako uczestnika, u którego osiągnięto liczbę płytek krwi ≥ 50 000/μl przy wzroście od początku badania o ≥ 20 000/μl. Uczestnika uznawano za osobę niewykazującą odpowiedzi, jeśli spełnił on kryterium odpowiedzi dopiero po przetoczeniu płytek krwi. [b] Test Cochrana-Mantela-Haenszela z zastosowaniem początkowej liczby płytek krwi jako warstwę. W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. p-wartość oraz przedział ufności obliczono metodą Walda. Czas trwania wzrostu liczby płytek krwi do ≥ 50 000/μl Czas trwania wzrostu liczby płytek krwi do ≥ 50 000/µl w badaniach M0631 i M0634 oraz w zbiorczej grupie otrzymującej lusutrombopag (badania M0631 i M0634) był istotnie wyższy w porównaniu z placebo (tabela 5). Tabela 5 Czas trwania wzrostu liczby płytek krwi do ≥ 50 000/μl

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

	Badanie M0631	Badanie M0634	Ogółem
LUSU 3 mgN = 49	Placebo N = 48	LUSU 3 mgN = 108	Placebo N = 107	LUSU 3 mgN = 157	Placebo N = 155
Ogółem
- n	48	48	107	107	155	155
- Mediana (dni)	21,1	3,4	15,1	1,0	17,3	1,8
- (Q1, Q3)	(13,7–25,5)	(0,0–11,3)	(6,6–23,9)	(0,0–9,2)	(9,7–24,4)	(0,0–9,5)
- p-wartość [a]	0,0197		0,0002		< 0,0001

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

LUSU = lusutrombopag; Q1 = 25. percentyl; Q3 = 75. percentyl. [a] p-wartość obliczano za pomocą testu van Elterena z zastosowaniem przetoczenia lub braku przetoczenia płytek krwi jako warstwy. W analizie danych zbiorczych badanie dodano jako warstwę. Zależność liczby płytek krwi od czasu Średnia (zakres) maksymalna liczba płytek krwi u uczestników niepoddanych przetoczeniu krwi w grupie otrzymującej lusutrombopag w badaniach M0631 i M0634 wynosiła odpowiednio 90 200 (59 000–145 000)/µl oraz 86 900 (25 000–219 000)/µl, natomiast mediana (zakres) czasu do osiągnięcia maksymalnej liczby płytek krwi wynosiła odpowiednio 14,0 (6–28) dni i 12,0 (5–35) dni, przy czym spodziewany jest późniejszy spadek liczby płytek krwi. Zależność liczby płytek krwi od czasu u leczonych lusutrombopagiem uczestników niepoddanych przetoczeniu płytek krwi oraz otrzymujących placebo uczestników poddanych przetoczeniu płytek krwi w badaniach M0631 i M0634 przedstawiono na rycinie 1.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Rycina 1 Profile zależności liczby płytek krwi od czasu w badaniach III fazy u uczestników z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby (leczeni lusutrombopagiem uczestnicy niepoddani przetoczeniu płytek krwi oraz otrzymujący placebo uczestnicy poddani przetoczeniu płytek krwi) 0 5 0 5 0 10, 7, 5, 2, 0, Początek badania Dzień Grupa terapeutyczna Lusutrombopag 3 mg Placebo

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba płytek krwi (*10 4 /μl) Badanie III fazy M0631 0 5 0 5 0 10, 7, 5, 2, 0, Początek badania Dzień Grupa terapeutyczna Lusutrombopag 3 mg Placebo

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Liczba płytek krwi (*10 4 /μl) Badanie III fazy M0634 Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby W badaniu M0634 3 pacjentów z chorobą wątroby klasy C w skali Childa-Pugha zostało błędnie włączonych do badania (wszyscy byli w grupie otrzymującej lusutrombopag). Wszyscy troje otrzymali 7 dni leczenia lusutrombopagiem. Uzyskane w ten sposób ograniczone dane sugerowały, że w tej subpopulacji nie występuje nieprawidłowy model wzrostu liczby płytek krwi. Dzieci i młodzież Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Mulpleo we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

5.2 Właściwości farmakokinetyczne Wchłanianie Maksymalne stężenie lusutrombopagu wchłanianego po podaniu doustnym występuje po 6– 8 godzinach od podania. Współczynnik akumulacji C max i AUC wynosi w przybliżeniu 2 przy dawkach wielokrotnych podawanych raz na dobę i wydaje się, że stan stacjonarny stężenia lusutrombopagu w osoczu jest osiągany po 5. dniu. Farmakokinetyka lusutrombopagu była podobna u zdrowych uczestników oraz w populacji osób z przewlekłą chorobą wątroby. Parametry farmakokinetyczne u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby przedstawiono w tabeli 6. Tabela 6. Parametry farmakokinetyczne lusutrombopagu po podawaniu dawki 3 mg raz na dobę pacjentom z małopłytkowością i przewlekłą chorobą wątroby (badanie M0634)

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Cmax (ng/ml)	Tmax (h)	AUC0-τ (ng·h/ml)	CL/F (l/h)
157 (34,7)	5,95 (2,03–7,85)	2737 (36,1)	1,10 (36,1)

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

n = 9. Średnia geometryczna (procentowy współczynnik zmienności) inna niż odnosząca się do T max , która stanowi medianę (zakres). Interakcje z jedzeniem Ani jedzenie (w tym dieta bogata w tłuszcze i wysokokaloryczna), ani jednoczesne podawanie z wapniem nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę lusutrombopagu. Dystrybucja Stopień wiązania z białkami osocza wynosi ≥ 99,9%. Średnia (procentowy współczynnik zmienności) pozorna objętość dystrybucji w końcowej fazie eliminacji lusutrombopagu u zdrowych dorosłych uczestników (n = 16) wynosiła 39,5 l (23,5%). U szczurów wyniki wskazywały, że lusutrombopag i jego metabolity przenikają do płodu przez łożysko. Metabolizm Lusutrombopag jest substratem P-gp i BCRP, lecz nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1. W badaniu równowagi masy u ludzi z zastosowaniem [ 14 C]-lusutrombopagu lusutrombopag w niezmienionej postaci (97% radioaktywności w osoczu) stanowił główny związek obecny w krążeniu, natomiast metabolity, takie jak postać deheskylowana, kwas karboksylowy poddany β-oksydacji, koniugat tauryny kwasu karboksylowego poddanego β-oksydacji oraz acyloglukoronid, odpowiadały za mniej niż 2,6% radioaktywności wykrytej w osoczu.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

W stolcu składniki wykazujące radioaktywność obejmowały niezmienioną postać lusutrombopagu (16% podanej dawki radioaktywnej) oraz metabolity związane z β-oksydacją (35% podanej dawki radioaktywnej), co sugeruje, że lusutrombopag jest najpierw metabolizowany na drodze ω-oksydacji, a następnie na drodze β-oksydacji O-heksylowego łańcucha bocznego. W badaniach in vitro wykazano, że enzymy z grupy CYP4, w tym CYP4A11 i częściowo CYP3A4, brały udział w ω-oksydacji z wytworzeniem 6-hydroksylowanej postaci lusutrombopagu. W praktyce klinicznej nie zgłaszano interakcji z innymi lekami na drodze hamowania lub indukcji dowolnych enzymów z grupy CYP4A. Dlatego mało prawdopodobne jest, by inhibitory enzymów z grupy CYP4A, w tym CYP4A11, wpływały na farmakokinetykę lusutrombopagu. Lusutrombopag wykazuje niski potencjał hamowania enzymów z grupy CYP (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4/5) oraz indukowania zarówno enzymów z grupy CYP (CYP1A2, 2C9 i 3A4), jak i enzymów z grupy UGT (UGT1A2, 1A6 i 2B7).

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Lusutrombopag wykazuje także niski potencjał hamowania P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K i BSEP. Nie uważa się, by lusutrombopag wpływał na farmakokinetykę jednocześnie podawanych produktów leczniczych będących substratami tych enzymów lub transporterów. Eliminacja Lusutrombopag u ludzi był wydalany głównie ze stolcem (w przybliżeniu 83% ze stolcem i 1% z moczem). Średnia geometryczna t 1/2 (procentowy współczynnik zmienności) wynosiła 38,3 h (18,7%) po podaniu wielokrotnym dawki 3 mg lusutrombopagu. Liniowość lub nieliniowość Wartości zarówno C max , jak i AUC lusutrombopagu wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie dawek w przypadku wielokrotnej dawki doustnej 0,25–4 mg podawanej raz na dobę u pacjentów z przewlekłą chorobą wątroby. Zależności farmakokinetyczne w poszczególnych populacjach Wiek, płeć i rasa W analizie farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem wartości stężeń lusutrombopagu w osoczu z badań klinicznych dotyczących lusutrombopagu nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu wieku, płci ani rasy na farmakokinetykę lusutrombopagu.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Dzieci i młodzież Nie uzyskano danych farmakokinetycznych dotyczących dzieci. Upośledzenie czynności nerek Lusutrombopag jest rzadko wydalany z moczem (w około 1%). W analizie farmakokinetyki populacyjnej z zastosowaniem wartości stężeń lusutrombopagu w osoczu z badań klinicznych dotyczących lusutrombopagu nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu czynności nerek na farmakokinetykę lusutrombopagu. Upośledzenie czynności wątroby Należy się spodziewać, że łagodne i umiarkowane upośledzenie czynności wątroby (łagodne: klasa A w skali Childa-Pugha; umiarkowane: klasa B w skali Childa-Pugha) będzie miało niewielki wpływ na farmakokinetykę lusutrombopagu. Różnice farmakokinetyki pojedynczej dawki 0,75 mg lusutrombopagu były względnie niewielkie zarówno u uczestników z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby, jak i uczestników z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby w porównaniu z dopasowaną grupą kontrolną osób zdrowych.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Właściwości farmakokinetyczne

Stosunek wartości AUC względem dopasowanej grupy kontrolnej osób zdrowych wynosił 1,05 u uczestników z łagodnym upośledzeniem czynności wątroby oraz 1,20 u uczestników z umiarkowanym upośledzeniem czynności wątroby. Zakresy obserwowanych wartości C max i AUC 0-τ nakładały się wśród pacjentów z klasą A, B i C w skali Childa-Pugha. Wartości C max i AUC 0-τ u wszystkich pacjentów z klasą C w skali Childa-Pugha nie przekraczały maksymalnych wartości obserwowanych w przypadku klasy A i B w skali Childa- Pugha. Ze względu na ograniczone dane nie należy stosować lusutrombopagu u pacjentów z klasą C w skali Childa-Pugha, chyba że spodziewane korzyści przewyższają oczekiwane ryzyko.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Lusutrombopag nie stymuluje wytwarzania płytek krwi w gatunkach używanych do celów badań toksykologicznych z powodu wyjątkowej specyficzności ludzkiego receptora TPO. Zatem dane z badań toksykologicznych na tych zwierzętach nie wskazują na występowanie potencjalnych zdarzeń niepożądanych związanych z nasilonym działaniem farmakologicznym u ludzi. W badaniach nieklinicznych działania toksyczne obserwowano jedynie wtedy, gdy narażenie było wystarczające większe niż maksymalna ekspozycja występująca u ludzi, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej. U szczurów lusutrombopag i jego metabolity przenikały do mleka, a stężenie związków w mleku spadało wraz z ich stężeniem w osoczu. Toksyczność po podaniu wielokrotnym Do głównych wyników dotyczących toksyczności związanej z podawaniem lusutrombopagu należały wydłużenie czasu protrombinowego (ang.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

prothrombin time , PT) oraz czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (ang. activated partial thromboplastin time , APTT) (u szczurów), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) i aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) w osoczu (u szczurów i psów), toksyczny wpływ na nadnercza (u szczurów i psów), zmiany na skórze i w przedżołądku (u szczurów) oraz toksyczny wpływ na nerki (u szczurów). Wysoka dawka (10 mg/kg mc./dobę) i długotrwałe stosowanie (8 tygodni) lusutrombopagu wiążą się z potencjalnym ryzykiem włóknienia szpiku kostnego za pośrednictwem ludzkiego receptora TPO, za czym przemawiają wyniki badania u myszy TPOR-Ki/Shi z chimeryczną ludzką domeną przezbłonową receptora TPO wstawionego do mysiego receptora TPO metodą knock-in . Działanie rakotwórcze Lusutrombopag nie wykazał działania rakotwórczego u myszy w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę w przypadku samców i samic (dawka przekraczająca co najmniej 45 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC) ani u szczurów w dawkach do 20 mg/kg mc./dobę w przypadku samców i 2 mg/kg mc./dobę w przypadku samic (dawka przekraczająca odpowiednio 49 i 30 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC).

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Działanie mutagenne Lusutrombopag nie wykazywał genotoksycznego działania w badaniu mutacji powrotnych w komórkach bakteryjnych, badaniu aberracji chromosomowych prowadzonym na hodowli komórek płuca chomika chińskiego ani w mikrojądrowym badaniu in vivo z zastosowaniem komórek szpiku kostnego myszy. Płodność Lusutrombopag nie wpływał na płodność samców ani samic i wczesny rozwój zarodków u szczurów w dawkach do 100 mg/kg mc./dobę (przekraczających odpowiednio 176 i 252 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC). Rozwój zarodka i płodu Nie wykazano teratogennego działania lusutrombopagu u szczurów i królików odpowiednio w dawce do 80 mg/kg mc./dobę i 1000 mg/kg mc./dobę. Nie stwierdzono wpływu na żywotność płodów ani rozwój zarodka i płodu u królików w dawkach do 1000 mg/kg mc./dobę (przekraczających 161 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC).

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

U szczurów obserwowano następujące działania niepożądane lusutrombopagu wpływające na wzrost wewnątrzmaciczny płodów i morfologię kośćca: zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego płodów (niska masa ciała płodów i spadek liczby skostniałych segmentów mostka) przy dawce 80 mg/kg mc./dobę, wysoka częstość występowania krótkich nadliczbowych żeber w okolicy szyjnej przy dawce 40 mg/kg mc./dobę i wyższej oraz wysoka częstość występowania krótkich nadliczbowych żeber w okolicy piersiowo- lędźwiowej przy dawce 4 mg/kg mc./dobę i wyższej. Zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego, a także obecność żeber w okolicy szyjnej stwierdzano przy dawkach 40 mg/kg mc./dobę lub wyższych charakteryzujących się toksycznym działaniem na matkę. Tymczasem występowanie krótkich nadliczbowych żeber w okolicy piersiowo-lędźwiowej obserwowano w dawkach nietoksycznych dla matki. Zmiany te odnotowano także u młodych z pokolenia F1 w 4.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

dniu po urodzeniu przy dawce 12,5 mg/kg mc./dobę lub wyższej w badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego. Jednak u dojrzałych zwierząt z pokolenia F1 nie stwierdzono w pełni wykształconych ani krótkich nadliczbowych żeber w okolicy piersiowo-lędźwiowej. Na podstawie tych wyników oszacowano, że poziom niewywołujący dających się zaobserwować szkodliwych skutków (ang. no observed adverse effect level , NOAEL) jest bliski 4 mg/kg mc./dobę w badaniu rozwoju zarodków i płodów u szczurów (dawka przekraczająca 23 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC). Rozwój przed- i pourodzeniowy W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego na szczurach otrzymujących dawki do 40 mg/kg mc./dobę zaobserwowano następujące działania niepożądane lusutrombopagu wpływające na rozwój pourodzeniowy przy dawce 40 mg/kg mc./dobę: wydłużenie okresu ciąży u samic szczura, niska żywotność przed odstawieniem od sutka, opóźniony wzrost pourodzeniowy, np.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

opóźnione wystąpienie ujemnej geotaksji lub opóźnione otwarcie powiek, niska masa ciała młodych, niski wskaźnik płodności u samic, tendencja w kierunku niskiej liczby ciałek żółtych lub implantacji zarodków oraz tendencja w kierunku podwyższonego odsetka utraty zarodków przed implantacją, a także nieprawidłowe objawy kliniczne, takie jak wyraźne pierścienie na ogonie po odstawieniu od sutka. Nie stwierdzono wpływu na ciążę, poród ani laktację u matek z pokolenia F0 ani na rozwój pourodzeniowy u młodych z pokolenia F1 w dawkach do 12,5 mg/kg mc./dobę (przekraczających 89 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na AUC). Fototoksyczność Nie stwierdzono potencjalnego działania fototoksycznego lusutrombopagu w badaniu fototoksycznego wpływu na skórę prowadzonym na bezwłosych myszach w dawkach do 500 mg/kg mc.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

(96,3 µg/ml) (przekraczających 613 razy wartości klinicznej ekspozycji u dorosłych ludzi oparte na C max [0,157 µg/ml]) Ocena ryzyka dla środowiska Badania oceny ryzyka dla środowiska wykazały, że lusutrombopag może być uznany za substancję bardzo trwałą, wykazującą silną zdolność do bioakumulacji i toksyczną dla środowiska.

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Dane farmaceutyczne

6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Mannitol Celuloza mikrokrystaliczna Magnezu tlenek Laurylosiarczan sodu Hydroksypropyloceluloza Karmeloza wapniowa Magnezu stearynian Otoczka tabletki Hypromeloza Tytanu dwutlenek Trietylu cytrynian Talk Żelaza tlenek czerwony (E172) 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 4 lata. 6.4 Specjalne środki ostrożności przy przechowywaniu Brak specjalnych zaleceń dotyczących temperatury przechowywania produktu leczniczego. Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed wilgocią. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blister wykonany z OPA/folii aluminiowej/folii PVC z aluminiową folią pokrywającą, ulegającą perforacji przy wyciskaniu tabletki z opakowania, umieszczony w pudełku kartonowym. Każde pudełko zawiera 7 tabletek powlekanych. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Ten produkt leczniczy może stanowić ryzyko dla środowiska (patrz punkt 5.3).

CHPL leku Mulpleo, tabletki powlekane, 3 mg

Dane farmaceutyczne

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.