Atowakwon to substancja czynna stosowana głównie w profilaktyce i leczeniu malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum. Występuje zawsze w połączeniu z proguanilem, dzięki czemu wykazuje skuteczne działanie wobec szczepów pasożyta opornych na inne leki przeciwmalaryczne. Stosowanie atowakwonu jest dobrze przebadane zarówno u dorosłych, jak i u dzieci powyżej określonej masy ciała. Lek dostępny jest w postaci tabletek powlekanych, a jego dawkowanie zależy od masy ciała oraz celu terapii. Warto znać podstawowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania, przeciwwskazań i możliwych działań niepożądanych.

Jak działa atowakwon?

Atowakwon należy do grupy leków przeciwmalarycznych i zawsze stosowany jest w połączeniu z proguanilem. Działa na pasożyta wywołującego malarię (Plasmodium falciparum) zarówno na etapie obecności we krwi, jak i w wątrobie. Dzięki temu jest wykorzystywany zarówno w profilaktyce, jak i leczeniu ostrej, niepowikłanej malarii123.

Dostępne postacie leku i dawki

Atowakwon występuje wyłącznie w połączeniu z proguanilem, nie jest dostępny jako samodzielny składnik456.

Wskazania do stosowania

  • Profilaktyka malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum
  • Leczenie ostrej, niepowikłanej malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum

Atowakwon z proguanilem jest szczególnie polecany w przypadkach zakażeń szczepami pasożyta opornymi na inne leki przeciwmalaryczne123.

Najczęściej stosowane dawkowanie

Najczęściej u dorosłych stosuje się jedną tabletkę dziennie w profilaktyce oraz cztery tabletki jednorazowo przez trzy dni w leczeniu malarii. Dawkowanie u dzieci zależy od masy ciała789.

Najważniejsze przeciwwskazania

Przeciwwskazania należy zawsze skonsultować z lekarzem przed rozpoczęciem terapii101112.

Profil bezpieczeństwa

Stosowanie atowakwonu z proguanilem w ciąży i podczas karmienia piersią wymaga zachowania ostrożności, a decyzję o leczeniu podejmuje lekarz. Substancja nie ma istotnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów, ale należy obserwować reakcje organizmu. Osoby starsze oraz pacjenci z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby nie wymagają zmiany dawkowania. U osób z ciężką niewydolnością nerek zaleca się stosowanie innych leków131415.

Przedawkowanie

Objawy przedawkowania atowakwonu są podobne do działań niepożądanych, takich jak bóle brzucha, nudności czy wymioty. W przypadku podejrzenia przedawkowania należy niezwłocznie skontaktować się z lekarzem i zastosować leczenie objawowe161718.

Najważniejsze interakcje

Należy zawsze poinformować lekarza o wszystkich przyjmowanych lekach przed rozpoczęciem terapii192021.

Najczęstsze działania niepożądane

  • Bóle brzucha
  • Bóle głowy
  • Nudności
  • Biegunka
  • Wymioty
  • Kaszle

Działania niepożądane są zwykle łagodne i przemijające222324.

Mechanizm działania

Atowakwon blokuje procesy metaboliczne niezbędne do życia pasożyta malarii, hamując transport elektronów w mitochondriach pasożyta i obniżając potencjał błony mitochondrialnej. W połączeniu z proguanilem działanie jest silniejsze i skuteczniejsze wobec różnych szczepów pasożyta252627.

Stosowanie w ciąży

Bezpieczeństwo stosowania atowakwonu z proguanilem w ciąży nie zostało w pełni potwierdzone, dlatego lek można stosować tylko wtedy, gdy lekarz uzna to za konieczne131415.

Stosowanie u dzieci

Atowakwon z proguanilem jest przeznaczony dla dzieci o masie ciała co najmniej 11 kg w leczeniu i co najmniej 40 kg w profilaktyce malarii. Nie zaleca się stosowania u młodszych lub lżejszych dzieci281415.

Stosowanie u kierowców

Atowakwon z proguanilem nie wpływa istotnie na zdolność prowadzenia pojazdów, jednak w przypadku wystąpienia działań niepożądanych, takich jak zawroty głowy, należy zachować ostrożność131415.

Atowakwon – porównanie substancji czynnych

Atowakwon i proguanil to nowoczesna kombinacja w leczeniu i zapobieganiu malarii. Poznaj różnice względem klasycznych leków, takich jak pirymetamina. Porównywane substancje czynne – co je łączy? W nin...

czytaj więcej ❯❯
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Malarone, 250 mg + 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka produktu Malarone zawiera 250 mg atowakwonu (Atovaquonum) i 100 mg chlorowodorku proguanilu (Proguanili hydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki okrągłe, barwy różowej, obustronnie wypukłe, z wytłoczeniem „GX CM3” na jednej stronie.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Malarone to produkt zawierający atowakwon i chlorowodorek proguanilu w określonych dawkach i wywierający działanie biobójcze na znajdujące się we krwi oraz w wątrobie schizonty Plasmodium falciparum – pierwotniaka wywołującego malarię. Produkt Malarone jest stosowany w: zapobieganiu malarii wywoływanej przez Plasmodium falciparum; leczeniu ostrej, niepowikłanej malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum. Ponieważ produkt Malarone jest skuteczny w zarażeniach powodowanych przez szczepy Plasmodium falciparum wrażliwe i oporne na inne leki, jest on zalecany przede wszystkim w zapobieganiu i leczeniu malarii powodowanej przez szczepy Plasmodium falciparum, które mogą być oporne na inne leki przeciwmalaryczne. W zapobieganiu i leczeniu zawsze należy uwzględniać wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz właściwych władz medycznych, a także miejscowe dane dotyczące występowania oporności na leki przeciwmalaryczne.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Dobową dawkę należy podawać zawsze o tej samej porze. W celu zapewnienia optymalnego wchłaniania substancji czynnych, lek należy przyjmować z posiłkiem lub napojami mlecznymi. Produkt Malarone można podawać także wtedy, gdy chorzy nie są w stanie przyjmować posiłków, jednak wówczas ogólnoustrojowe narażenie na atowakwon będzie zmniejszone. W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 1 godziny od przyjęcia leku, dawkę należy powtórzyć. Dawkowanie Zapobieganie malarii Zalecenia dotyczące zapobiegania Zapobiegawcze podawanie leku należy rozpocząć 24 lub 48 godzin przed znalezieniem się w obszarze endemicznym występowania malarii. Podawanie leku należy kontynuować w czasie pobytu na obszarze endemicznym. Podawanie leku należy kontynuować przez 7 dni po opuszczeniu obszaru endemicznego.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    U mieszkańców obszarów endemicznych (osoby z częściową odpornością), bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Malarone potwierdzono w badaniach obejmujących okres do 12 tygodni. U osób bez odporności średni czas stosowania leku w badaniach klinicznych wynosił 27 dni. Dawkowanie u dorosłych Jedna tabletka produktu Malarone na dobę. Produkt Malarone nie jest zalecany w zapobieganiu malarii u osób, których masa ciała nie przekracza 40 kg. U osób o masie ciała do 40 kg zaleca się stosowanie produktu Malarone w postaci tabletek dla dzieci. Leczenie malarii Dawkowanie u dorosłych Cztery tabletki produktu Malarone przyjmowane w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. Dawkowanie u dzieci Masa ciała 11-20 kg: jedna tabletka raz na dobę przez trzy kolejne dni. Masa ciała 21-30 kg: dwie tabletki w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. Masa ciała 31-40 kg: trzy tabletki w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. Masa ciała >40 kg: dawkowanie jak u dorosłych.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Dawkowanie u osób w podeszłym wieku Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2). Dawkowanie w niewydolności wątroby Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Mimo braku badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, nie zaleca się żadnych szczególnych środków ostrożności ani modyfikacji dawkowania w tej populacji chorych (patrz punkt 5.2). Dawkowanie w niewydolności nerek Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. W leczeniu ostrej fazy malarii wywołanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się, gdy to tylko możliwe, stosowanie innych leków niż Malarone (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt Malarone jest przeciwwskazany w zapobieganiu malarii wywoływanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu pierwszej godziny od przyjęcia produktu Malarone w zapobieganiu lub leczeniu malarii, dawkę należy powtórzyć. Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu w przypadku wystąpienia biegunki. Wchłanianie atowakwonu może się zmniejszyć wskutek biegunki lub wymiotów, jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby biegunka lub wymioty zmniejszały skuteczność produktu Malarone w zapobieganiu malarii. Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwmalarycznych, osobom, u których wystąpiła biegunka lub wymioty w trakcie stosowania produktu Malarone, należy doradzić, aby w dalszym ciągu stosowały metody zapobiegania malarii używając środków ochrony osobistej (repelenty, moskitiery). W leczeniu ostrej fazy malarii u pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty zaleca się stosowanie innych leków niż Malarone.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli jednak pacjenci ci będą otrzymywać produkt Malarone, wówczas wskazane jest dokładne monitorowanie u nich parazytemii (obecności pasożytów we krwi) oraz stanu klinicznego. Nie oceniano stosowania produktu Malarone w leczeniu malarii mózgowej lub innych ciężkich powikłanych postaci malarii, w tym hiperparazytemii, obrzęku płuc lub niewydolności nerek. Sporadycznie notowano występowanie ciężkich reakcji alergicznych (w tym anafilaksji) u pacjentów przyjmujących produkt Malarone. Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja alergiczna (patrz punkt 4.8), należy natychmiast zaprzestać stosowania produktu Malarone i rozpocząć odpowiednie leczenie. Wykazano, że produkt Malarone nie działa na hipnozoity (formy „uśpione” pasożyta) Plasmodium vivax, ponieważ stwierdzono częste nawroty choroby wtedy, gdy w leczeniu malarii wywołanej przez P. vivax produkt Malarone stosowano w monoterapii. Zaleca się, aby osoby podróżujące często narażone na kontakt z P. vivax lub P.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    ovale oraz osoby, u których dojdzie do zachorowania na malarię wywołaną przez jednego z tych pasożytów, stosowały oprócz produktu Malarone inny lek o potwierdzonym działaniu na hipnozoity. Jeśli po leczeniu produktem Malarone nawracają zarażenia wywołane przez P. falciparum lub jeśli zapobiegawcze stosowanie leku Malarone było nieskuteczne, zaleca się stosowanie innego leku działającego biobójczo na znajdujące się we krwi schizonty, gdyż takie zdarzenia mogą świadczyć o odporności pasożyta. Należy ściśle kontrolować parazytemię u pacjentów, którzy w trakcie leczenia produktem Malarone otrzymują antybiotyk z grupy tetracyklin (patrz punkt 4.5). Jeżeli tylko jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania produktu Malarone i efawirenzu lub wzmocnionych inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się podawania produktu Malarone z ryfampicyną lub z ryfabutyną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Malarone z metoklopramidem.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zastosować inne leczenie zapobiegające wymiotom (patrz punkt 4.5). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub zakończenia stosowania produktu Malarone w zapobieganiu lub leczeniu malarii u pacjentów stale otrzymujących warfarynę lub inne antykoagulanty z grupy kumaryny (patrz punkt 4.5). Atowakwon może powodować zwiększenie stężenia etopozydu lub jego metabolitów (patrz punkt 4.5). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się (zawsze, gdy to możliwe), aby w leczeniu ostrej fazy malarii powodowanej przez P. falciparum stosować inne leki niż Malarone (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Malarone (tabletki zawierające 250 mg atowakwonu i 100 mg chlorowodorku proguanilu) w leczeniu malarii u dzieci o masie ciała poniżej 11 kg oraz w zapobieganiu malarii u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie produktu Malarone z ryfampicyną lub z ryfabutyną nie jest zalecane, gdyż powoduje zmniejszenie stężenia atowakwonu odpowiednio o około 50% i 34% (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu Malarone z metoklopramidem powoduje istotne (około 50%) zmniejszenie stężenia atowakwonu w osoczu (patrz punkt 4.4). Należy zastosować inne leczenie zapobiegające wymiotom. Podczas jednoczesnego podawania z efawirenzem lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy, obserwowano zmniejszenie stężenia atowakwonu aż do 75%. Należy unikać tego połączenia leków, jeśli tylko jest to możliwe (patrz punkt 4.4). Proguanil może nasilać działanie warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia krwotoku. Mechanizm tej możliwej interakcji nie został ustalony.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub zakończenia stosowania atowakwonu z proguanilem w zapobieganiu lub leczeniu malarii u pacjentów stale otrzymujących leki przeciwzakrzepowe podawane doustnie. Podczas lub po zakończeniu leczenia produktem Malarone może być konieczna modyfikacja dawki antykoagulantów podawanych doustnie, uwzględniająca wartości znormalizowanego czasu protrombinowego (INR). Jednoczesne leczenie antybiotykami z grupy tetracyklin związane było ze spadkiem stężenia atowakwonu w osoczu. Podawanie atowakwonu w dawce od 45 mg/kg mc./dobę dzieciom (n=9) z ostrą białaczką limfoblastyczną w celu zapobiegania zapaleniu płuc spowodowanego zakażeniem Pneumocystis carinii [pneumocystozowego zapalenia płuc (PCP)] powodowało zwiększenie średniego stężenia etopozydu i jego katecholowych metabolitów w osoczu (AUC) średnio o 8,6% (P=0,055) i 28,4% (P=0,031) (w porównaniu z podawaniem razem z, odpowiednio, etopozydem i sulfametazolem z trimetoprimem).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność stosując u pacjentów leczonych jednocześnie etopozydem (patrz punkt 4.4). Proguanil jest metabolizowany głównie przez CYP2C19. Jednakże nie są znane możliwe interakcje farmakokinetyczne z innymi substratami CYP2C19, jego inhibitorami (jak meklobemid, fluwoksamina) lub induktorami (jak artemizyna, karbamazepina), patrz punkt 5.2.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie zostało określone bezpieczeństwo jednoczesnego podawania atowakwonu i chlorowodorku proguanilu u kobiet w ciąży i nie jest znane ryzyko związane z jednoczesnym podawaniem tych leków. W badaniach na zwierzętach nie wykazano teratogennego działania produktu Malarone. Żaden ze składników produktu podawany osobno nie wywierał wpływu na przebieg porodu, ani na rozwój przed- i pourodzeniowy. W badaniu prowadzonym na królikach i oceniającym wpływ teratogenny leku, stwierdzono toksyczne działanie na organizm ciężarnych zwierząt (patrz punkt 5.3). Produkt Malarone można stosować u kobiet w ciąży jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu. Proguanil (jedna z substancji czynnych produktu Malarone) działa poprzez hamowanie reduktazy dihydrofolianowej pasożytów. Nie ma danych klinicznych świadczących o tym, że uzupełnianie folianów zmniejsza skuteczność leku.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące foliany zapobiegawczo w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej, powinny kontynuować ich przyjmowanie w trakcie leczenia produktem Malarone. Karmienie piersi? W badaniach na szczurach stężenie atowakwonu w mleku wyniosło 30% stężenia tego leku w osoczu. Nie wiadomo, czy atowakwon jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Niewielkie ilości proguanilu są wydzielane z mlekiem kobiecym. Nie należy podawać produktu Malarone kobietom karmiącym piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Notowano występowanie zawrotów głowy. Osobę przyjmującą lek należy ostrzec, że jeśli wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać żadnych czynności, w czasie których mogłoby to stanowić ryzyko dla niej lub dla innych.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka i kaszel. W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w zapobieganiu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka. Poniższa tabela zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz spontanicznie po wprowadzeniu do obrotu, które co najmniej prawdopodobnie miały związek ze stosowaniem atowakwonu z proguanilem. Przyjęto następujące zasady klasyfikacji częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W szczególności nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu długotrwałego leczenia produktem Malarone na wzrost, dojrzewanie oraz ogólny rozwój.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Notowano występowanie zawrotów głowy. Osobę przyjmującą lek należy ostrzec, że jeśli wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać żadnych czynności, w czasie których mogłoby to stanowić ryzyko dla niej lub dla innych.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka i kaszel. W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w zapobieganiu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka. Poniższa tabela zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz spontanicznie po wprowadzeniu do obrotu, które co najmniej prawdopodobnie miały związek ze stosowaniem atowakwonu z proguanilem. Przyjęto następujące zasady klasyfikacji częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    W szczególności nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu długotrwałego leczenia produktem Malarone na wzrost, dojrzewanie oraz ogólny rozwój. 5. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia 6. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Brak wystarczających informacji umożliwiających przewidzenie konsekwencji lub mogacych sugerować specyficzne postępowanie po przedawkowaniu produktu Malarone. Jednakże w zgłaszanych przypadkach przedawkowania atowakwonu objawy były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi leku. Jeżeli nastąpi przedawkowanie, należy obserwować pacjenta i stosować standardowe metody wspomagające czynności życiowe.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwmalaryczne, kod ATC: P01B B51 Mechanizm działania. Substancje czynne produktu Malarone, tj. atowakwon i chlorowodorek proguanilu, zaburzają dwa różne szlaki metaboliczne syntezy pirymidyn niezbędnych w procesie replikacji kwasów nukleinowych w organizmie pasożyta. Atowakwon zaburza transport elektronów w mitochondriach Plasmodium falciparum na poziomie kompleksu cytochromu bc1 oraz obniża potencjał błony mitochondrialnej. Proguanil działa w oparciu o dwa mechanizmy. Jeden z mechanizmów działania proguanilu wykorzystuje cykloguanil (metabolit proguanilu) i polega na zahamowaniu reduktazy dihydrofolianowej, co prowadzi do zaburzenia syntezy deoksytymidylanu. Drugi mechanizm przeciwmalarycznego działania proguanilu jest niezależny od cykloguanilu i polega na tym, że proguanil nasila działanie atowakwonu obniżające potencjał błony mitochondrialnej w komórkach pasożytów.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Prawdopodobnie właśnie ten drugi mechanizm działania proguanilu warunkuje synergiczne działanie substancji czynnych produktu Malarone. Charakterystyka mikrobiologiczna Atowakwon ma silne działanie przeciwmalaryczne przeciwko Plasmodium spp. (IC50 in vitro dla P. falciparum wynosi 0,23-1,43 ng/ml). Nie stwierdzono występowania oporności krzyżowej między atowakwonem a innymi obecnie stosowanymi lekami przeciwmalarycznymi. Pośród ponad 30 wyizolowanych szczepów P. falciparum, in vitro stwierdzono oporność na chlorochinę (41% szczepów), chininę (32% szczepów), meflochinę (29% szczepów), halofantrynę (48% szczepów), ale nie na atowakwon (0% szczepów). Działanie przeciwmalaryczne proguanilu odbywa się przez jego główny metabolit – cykloguanil (IC50 in vitro dla różnych szczepów P. falciparum = 4–20 ng/ml). W warunkach in vitro obserwuje się też pewną aktywność przeciwmalaryczną proguanilu i innego jego metabolitu, tj. 4-chlorofenylobiguanidu, przy stężeniach 600–3000 ng/ml.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W warunkach in vitro wykazano synergiczne działanie atowakwonu i proguanilu przeciwko P. falciparum, potwierdzone także w badaniach klinicznych prowadzonych zarówno u osób z odpornością, jak i bez odporności na zachorowanie.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między atowakwonem i proguanilem podczas stosowania produktu Malarone w zalecanych dawkach. W badaniach klinicznych, w których produkt Malarone był podawany dzieciom w dawkach zależnych od masy ciała, minimalne, występujące między kolejnymi dawkami, stężenia atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu mieściły się zwykle w zakresie stężeń stwierdzanych u dorosłych. Wchłanianie Atowakwon jest związkiem silnie lipofilnym, słabo rozpuszczalnym w wodzie. W badaniach prowadzonych u osób zakażonych wirusem HIV, całkowita biodostępność atowakwonu, podawanego z posiłkiem w pojedynczej dawce 750 mg (tabletka), wyniosła 23%, a zmienność międzyosobnicza wynosiła około 45%. Tłuszcze w diecie powodują zwiększenie tempa i stopnia wchłaniania atowakwonu – wartość AUC wzrasta 2-3-krotnie, a wartość Cmax 5-krotnie w porównaniu do przyjmowania leku na pusty żołądek.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dlatego też zaleca się, aby produkt Malarone przyjmować razem z posiłkami lub z mlecznymi napojami (patrz punkt 4.2). Chlorowodorek proguanilu jest wchłaniany szybko i w znaczącym stopniu, bez względu na to czy jest przyjmowany z posiłkami, czy nie. Dystrybucja Względna objętość dystrybucji atowakwonu i proguanilu zależy od masy ciała pacjenta. Atowakwon bardzo silnie wiąże się z białkami osocza (>99%), jednak w warunkach in vitro nie wypiera z połączeń z białkami innych silnie wiążących się z nimi leków, co oznacza, że istnieje bardzo znikome prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych interakcji zależnych od wypierania leków z ich połączeń z białkami osocza. Objętość dystrybucji atowakwonu po podaniu doustnym u dorosłych i u dzieci wynosi około 8,8 l/kg. Proguanil wiąże się z białkami osocza w około 75%. Objętość dystrybucji proguanilu po podaniu doustnym u dorosłych i u dzieci waha się od 20 do 42 l/kg.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie stwierdzono wzajemnego wpływu atowakwonu i proguanilu na ich wiązanie się z białkami osocza u ludzi. Metabolizm Brak dostępnych danych wskazujących, że atowakwon jest metabolizowany w organizmie człowieka, jego wydalanie z moczem jest znikome i prawdopodobnie ponad 90% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Chlorowodorek proguanilu jest częściowo metabolizowany w ludzkim organizmie, głównie przez polimorficzny izoenzym 2C19 cytochromu P450, i mniej niż 40% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Metabolity proguanilu, cykloguanil i 4-chlorofenylobiguanid, są również wydalane z moczem. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji atowakwonu wynosi około 2 do 3 dni u dorosłych i 1 do 2 dni u dzieci. Okres półtrwania w fazie eliminacji chlorowodorku proguanilu i cykloguanilu wynosi około 12 do 15 godzin zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Klirens atowakwonu i proguanilu po podaniu doustnym wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała i u osoby o masie ciała 80 kg jest o 70% wyższy niż u osoby o masie ciała 40 kg. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dzieci i u dorosłych o masie ciała od 10 do 80 kg wahała się od 0,8 do 10,8 l/h dla atowakwonu i od 15 do 106 l/h dla proguanilu. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku Tempo i stopień wchłaniania atowakwonu i proguanilu nie różnią się w istotnym klinicznie stopniu między pacjentami w młodym wieku, a pacjentami w wieku podeszłym. Dostępność ogólnoustrojowa cykloguanilu jest wyższa u pacjentów w podeszłym wieku (wartość AUC jest wyższa o 140% a wartość Cmax o 80%), jednak okres półtrwania w fazie eliminacji jest zbliżony (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka w niewydolności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek w stopniu lekkim do umiarkowanego klirens po podaniu doustnym i (lub) wartość AUC atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu nie różnią się istotnie od wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U osób z ciężką niewydolnością nerek wartości Cmax i AUC atowakwonu są mniejsze odpowiednio o 64% i 54%. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek okresy półtrwania w fazie eliminacji proguanilu (T1/2 = 39 h) i cykloguanilu (T1/2 = 37 h) są wydłużone, co stwarza ryzyko kumulacji leku podczas długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka w niewydolności wątroby U pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby stopień narażenia organizmu na atowakwon nie różni się w stopniu klinicznie istotnym od narażenia stwierdzanego u osób zdrowych. U pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby wartość AUC dla proguanilu jest podwyższona o 85% w porównaniu do osób zdrowych, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji jest niezmieniony. Wartości Cmax i AUC cykloguanilu są zmniejszone o około 65-68% w porównaniu do osób zdrowych. Nie są dostępne dane dotyczące osób z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym atowakwonu razem z chlorowodorkiem proguanilu, zaobserwowane działania niepożądane były powodowane wyłącznie przez proguanil i występowały po podawaniu dawek bez istotnego marginesu narażenia w porównaniu z przewidywanym narażeniem w warunkach klinicznych. Ponieważ proguanil był dotychczas szeroko i bezpiecznie stosowany w zapobieganiu i leczeniu malarii, w dawkach zbliżonych do zastosowanych w produkcie złożonym, cytowane doniesienia uważa się za pozbawione istotnego znaczenia klinicznego. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach na szczurach i królikach nie stwierdzono teratogennego działania atowakwonu podawanego razem z chlorowodorkiem proguanilu. Nie ma danych dotyczących wpływu produktu Malarone na układ rozrodczy i płodność oraz na rozwój pre- i postnatalny, jednak badania nad atowakwonem i proguanilem podawanymi osobno wykazały brak ich wpływu na wymienione parametry.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach teratogennego działania atowakwonu podawanego razem z chlorowodorkiem proguanilu stwierdzono trudny do wyjaśnienia, toksyczny wpływ leku na ciężarne samice królików, u których narażenie ogólnoustrojowe na lek było zbliżone do narażenia stwierdzanego u ludzi przyjmujących zalecane dawki produktu Malarone. Genotoksyczność Przeprowadzono wiele testów mutagenności z atowakwonem i proguanilem, stosowanymi jako pojedyncze leki, i nie wykazano, by wywierały one działanie mutagenne. Nie przeprowadzono badań mutagenności atowakwonu podawanego w skojarzeniu z proguanilem. Cykloguanil, aktywny metabolit proguanilu, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego (ang. Mouse Lymphoma assay) i w teście mikrojądrowym u myszy (ang. Mouse Micronucleus assay) otrzymano wyniki dodatnie.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wpływ cykloguanilu, który jest antagonistą reduktazy dihydrofolianowej, był znacząco zmniejszony lub całkowicie zniesiony, gdy podawano kwas folinowy. Rakotwórczość W badaniach na myszach podawanie atowakwonu powodowało zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby. Obserwacji tych nie potwierdzono w badaniach na szczurach, u których wyniki badań mutagenności były ujemne. Otrzymane wyniki badań na myszach wydają się mieć związek z gatunkowo specyficzną wrażliwością myszy na atowakwon i uważa się, że nie mają istotnego znaczenia klinicznego. W badaniach na myszach i szczurach proguanil nie wykazywał działania rakotwórczego. Nie przeprowadzono badań kancerogenności proguanilu stosowanego w skojarzeniu z atowakwonem.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Poloksamer 188 Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Makrogol 400 Opadry Pink OY-S-24972: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol polietylenowy 8000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry zabezpieczające przed dostępem dzieci z PCW oraz folii aluminiowej i papieru, zawierające 12 tabletek w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Falcimar, 250 mg + 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka produktu leczniczego Falcimar zawiera 250 mg atowakwonu i 100 mg proguanilu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Różowobrązowe do brązowych, dwustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznaczeniem "404" na jednej stronie i wytłoczonym oznaczeniem "G" na drugiej.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Falcimar jest produktem leczniczym złożonym zawierającym określone dawki atowakwonu i proguanilu chlorowodorku, który działa schizontobójczo na znajdujące się we krwi oraz wątrobie schizonty Plasmodium falciparum - pierwotniaka wywołującego malarię. Falcimar jest stosowany w: profilaktyce malarii spowodowanej przez pierwotniaka Plasmodium falciparum u osób dorosłych i dzieci o masie ciała ponad 40 kg. leczeniu ostrej, niepowikłanej malarii spowodowanej przez pierwotniaka Plasmodium falciparum u osób dorosłych i dzieci o masie ciała 11 kg lub większej. Ze względu na to, że Falcimar jest skuteczny w zarażeniach spowodowanych przez wrażliwe i oporne na inne leki szczepy P. falciparum, szczególnie zaleca się go w profilaktyce i leczeniu malarii spowodowanej przez szczepy P. falciparum oporne na inne leki przeciwmalaryczne. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne i lokalne informacje dotyczące częstości występowania oporności na leki przeciwmalaryczne.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    Oficjalne wytyczne zawierają zazwyczaj wskazówki przygotowane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) i organy opieki zdrowotnej.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka: Profilaktyka powinna: zostać rozpoczęta od 24 do 48 godzin przed dotarciem na rejon endemiczny malarii, być kontynuowana w trakcie pobytu, trwać przez kolejne 7 dni od opuszczenia rejonu. Bezpieczeństwo i skuteczność działania produktu leczniczego Falcimar na częściowo odpornych mieszkańców rejonów endemicznych zostały ustalone w badaniach trwających do 12 miesięcy. W przypadku osób nieodpornych, średni czas ekspozycji na działanie produktu w badaniach klinicznych trwał 27 dni. Osoby dorosłe i młodzieży o masie ciała większej niż 40 kg: Jedna tabletka produktu leczniczego Falcimar dziennie. Tabletki produktu leczniczego Falcimar 250 mg /100 mg nie są zalecane w profilaktyce malarii u osób o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Leczenie: Osoby dorosłe: Cztery tabletki produktu leczniczego Falcimar przyjmowane w pojedynczej dawce dobowej przez trzy kolejne dni.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Dzieci o masie ciała 11 kg lub większej: ≥ 11 do < 21 kg masy ciała. Jedna tabletka codziennie przez trzy kolejne dni. ≥ 21 do < 31 kg masy ciała. Dwie tabletki w pojedynczej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. ≥ 31 do ≤ 40 kg masy ciała. Trzy tabletki w pojedynczej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. > 40 kg masy ciała. Dawka jak u osób dorosłych. Osoby w podeszłym wieku: Badania farmakokinetyczne wskazują, że u osób w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby: Badania farmakokinetyczne wskazują, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowywanie dawek nie jest konieczne. Mimo że nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie przewiduje się specjalnych środków ostrożności lub dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Niewydolność nerek: Badania farmakokinetyczne wskazują, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, dostosowanie dawek nie jest konieczne. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) w leczeniu ostrej gorączki powodowanej przez P. falciparum, zaleca się stosowanie leków alternatywnych do produktu leczniczego Falcimar (patrz punkty 4.4 i 5.2). Aby dowiedzieć się więcej o profilaktyce malarii (P. falciparum) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - patrz punkt 4.3. Sposób podawania: Dawkę dobową należy przyjmować każdego dnia o tej samej porze z pokarmem lub napojem mlecznym (w celu zapewnienia maksymalnej absorpcji). Nie należy kruszyć tabletek. Jeśli pacjenci w danym okresie nie tolerują pokarmu, to należy podać im Falcimar, lecz działanie ogólnoustrojowe atowakwonu będzie wówczas zmniejszone. W przypadku wymiotów, w ciągu godziny po podaniu produktu dawkę należy powtórzyć.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Falcimar jest przeciwwskazany w profilaktyce malarii (P. falciparum) u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml / min).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeżeli w profilaktyce lub leczeniu malarii osoby przyjmujące Falcimar wymiotują w ciągu godziny po przyjęciu dawki, powinna ona zostać przyjęta ponownie. W przypadku biegunki zaleca się kontynuowanie normalnego dawkowania. U osób z biegunką lub wymiotami wchłanianie atowakwonu może być słabsze, przy czym zaburzenia te nie miały związku z jego mniejszą skutecznością w badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki malarii. Jednakże podobnie jak w przypadku innych leków przeciwmalarycznych, pacjentom u których wystąpiła biegunka lub wymioty należy zalecić kontynuowanie stosowania metod zapobiegania malarii, a mianowicie stosowanie środków ochrony osobistej (środków odstraszających czy moskitier do zawieszenia nad łóżkiem). U pacjentów z ostrą malarią i towarzyszącą biegunką lub wymiotami, należy rozważyć terapię alternatywną.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli w leczeniu malarii u tych pacjentów jest stosowany Falcimar, należy uważnie monitorować parazytemię i stan kliniczny pacjenta. Działanie produktu leczniczego Falcimar nie zostało sprawdzone w leczeniu malarii mózgowej ani innych ciężkich objawów powikłanej malarii, w tym hiperparazytemii, obrzęku płuc lub niewydolności nerek. Od czasu do czasu u pacjentów przyjmujących Falcimar zgłaszano silne reakcje alergiczne (w tym anafilaksję). Jeśli u pacjentów wystąpi reakcja alergiczna (patrz punkt 4.8), należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Falcimar i rozpocząć stosowne leczenie. Wykazano, że Falcimar nie działa na hipnozoity Plasmodium vivax, ponieważ nawrót pasożyta zdarzał się nagminnie gdy malaria (P. vivax) była leczona wyłącznie tym produktem. Podróżujący silnie narażeni na obecność pasożytów P. vivax lub P. ovale, a także inne osoby zakażone przez jednego z tych pasożytów, wymagają dodatkowego leczenia lekiem działającym na hipnozoity.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku zakażeń wywołanych przez P. falciparum po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Falcimar lub gdy stosowanie tego produktu w profilaktyce było nieskuteczne, pacjenci powinni być leczeni różnymi lekami schizontobójczymi, ponieważ takie zdarzenia mogą świadczyć o oporności pasożyta. Należy ściśle monitorować parazytemię u pacjentów przyjmujących jednocześnie tetracyklinę (patrz punkt 4.5). W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Falcimar i efawirenz lub wzmocnionych inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania produktu leczniczego Falcimar z ryfampicyną lub ryfabutyną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się również jednoczesnego stosowania metoklopramidu. Należy zastosować wówczas inne leczenie przeciwwymiotne (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się zachowywanie ostrożności podczas wprowadzania lub wycofywania profilaktyki malarycznej, lub podczas leczenia pacjentów produktem leczniczym Falcimar w trakcie ciągłego leczenia warfaryna i innymi lekami przeciwzakrzepowymi opartymi na kumarynie (patrz punkt 4.5). Atowakwon może zwiększać stężenie etopozydu i jego metabolitu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), podczas leczenia ostrej malarii (P. falciparum) zaleca się alternatywy produkt dla produktu leczniczego Falcimar (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Nie ustalono szczegółów dot. bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Falcimar w profilaktyce malarii u pacjentów, o masie ciała mniejszej niż 40 kg lub w leczeniu malarii u dzieci, o masie ciała mniejszej niż 11 kg.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie ryfampicyny lub ryfabutyny nie jest zalecane, ponieważ powoduje ono zmniejszenie stężenia atowakwonu w osoczu odpowiednio o około 50% i 34% (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie metoklopramidem wiąże się ze znacznym spadkiem (około 50%) stężenia atowakwonu w osoczu (patrz punkt 4.4). Wówczas należy zastosować inne leczenie przeciwwymiotne. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu lub wzmocnionych inhibitorów proteazy, obserwowany jest spadek stężenia atowakwonu do 75%. Należy unikać takiego skojarzenia leków, gdy tylko jest to możliwe (patrz punkt 4.4). Proguanil może nasilać działanie warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwotoków. Mechanizm potencjalnej interakcji z lekami nie został ustalony.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność podczas wprowadzania lub wycofywania profilaktyki malarycznej u pacjentów, lub podczas leczenia atowakwonem i proguanilem w trakcie ciągłego leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Dawkowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych w trakcie leczenia produktem leczniczym Falcimar lub po rezygnacji z niego (w oparciu o wyniki INR) może wymagać dostosowania. Jednoczesne leczenie tetracykliną było związane ze spadkiem stężenia atowakwonu w osoczu. Jednoczesne podawanie atowakwonu i indynawiru powoduje spadek wartości Cmin indynawiru (spadek o 23%, 90% CI 8-35%). Należy zachować ostrożność przepisując atowakwon wraz z indynawirem, ze względu na możliwy spadek stężenia indynawiru. Podczas jednoczesnego podawania atowakwonu w profilaktyce PCP, w dawkach 45 mg/kg mc.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    na dobę dzieciom (n=9) z ostrą białaczką limfoblastyczną stwierdzono zwiększenie stężenia (AUC) etopozydu w osoczu i jego metabolitu (pirokatechiny) średnio o 8,6% (P=0,055) i 28,4% (P=0,031) (odpowiednio w porównaniu do jednoczesnego stosowania etopozydu i sulfametoksazolu z trimetoprymem). Należy zachować ostrożność u pacjentów podejmujących jednoczesne leczenie etopozydem (patrz punkt 4.4). Proguanil jest metabolizowany głównie przez enzym CYP2C19. Nie są znane żadne potencjalne interakcje farmakokinetyczne enzymu CYP2C19 (patrz punkt 5.2) z innymi substratami, inhibitorami (np. moklobemidem, fluwoksaminą) lub induktorami (np. artemizyną, karbamazepiną). Atowakwon silnie wiąże się z białkami (> 99%), lecz nie wypiera on innych silnie wiążących się z białkami leków in vitro, co wskazuje na to, że są mało prawdopodobne interakcje atowakwonu z takimi lekami.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono czy równoczesne stosowanie atowakwonu i chlorowodorku proguanilu u kobiet w ciąży jest bezpieczne. Nie jest również znane związane z tym ryzyko. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnych dowodów teratogenności takiego skojarzenia leków. Nie wykazano niepożądanego działania poszczególnych składników produktu przy porodzie oraz w okresie prenatalnym i po urodzeniu dziecka. Podczas badania teratogenności, stwierdzono toksyczne działanie na ciężarną samicę u królików (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu leczniczego Falcimar w ciąży należy rozważać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Proguanil, substancja czynna produktu leczniczego Falcimar, działa przez hamowanie pasożytniczej reduktazy dihydrofolianowej. Nie ma danych klinicznych wskazujących na to, że suplementacja folianami zmniejsza skuteczność działania leku.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące foliany, aby zapobiec wadom wrodzonym cewki nerwowej, powinny nadal kontynuować ich przyjmowanie podczas stosowania produktu leczniczego Falcimar. Karmienie piersi? W badaniu przeprowadzonym na szczurach, stężenie atowakwonu w mleku stanowiło 30% stężenia atowakwonu w osoczu matki. Nie wiadomo czy atowakwon przenika do mleka matki. Proguanil przenika do mleka matki w małych ilościach. Nie należy stosować produktu Falcimar u kobiet karmiących piersią. Płodność Aktualne dane dotyczące płodności kobiecej i męskiej są niewystarczające lub ich brak.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano zawroty głowy. Należy ostrzegać pacjentów, że jeśli objawy te wystąpią to nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani uczestniczyć w działaniach, które mogą być zagrożeniem dla nich lub innych ludzi.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych atowakwonu i proguanilu w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, anoreksja, nudności, wymioty, biegunka i kaszel. W badaniach klinicznych atowakwonu i proguanilu w profilaktyce przeciwmalarycznej, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka. W poniższej tabeli przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach klinicznych i spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu, które podejrzewano o prawdopodobieństwo związku (co najmniej jednego możliwego) przyczynowego z leczeniem atowakwonem i proguanilem. Przy klasyfikacji częstości stosuje się następującą konwencję: Bardzo często (≥ 1/10); Często (≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); Częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Dostępne są ograniczone dane dotyczące długotrwałego wpływu na bezpieczeństwo stosowania u dzieci. W szczególności nie były badane długotrwałe skutki działania produktu leczniczego Falcimar na wzrost, dojrzewanie płciowe i ogólny rozwój dzieci. 1. Częstość określona na podstawie wyników badań z atowakwonem Pacjenci biorący udział w badaniach klinicznych atowakwonu otrzymywali większe dawki, które u danych osób często powodowały powikłania związane z zaawansowaną chorobą niedoboru odporności (HIV). Trudno zatem ocenić związek przyczynowy pomiędzy działaniami niepożądanymi u osób badanych a przyjmowaniem atowakwonu. W badaniach klinicznych atowakwonu i proguanilu tego typu występowały z o wiele mniejszą częstością lub wcale. Zaobserwowane na podstawie spontanicznych zgłoszeń, które zostały sporządzone po wprowadzeniu do obrotu. Częstość nie jest znana. Zaobserwowane na przykładzie proguanilu.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Dane kliniczne dotyczące atowakwonu i proguanilu wskazują, że nieprawidłowości wykazane przez testy czynności wątroby były odwracalne i nie były związane z niekorzystnymi zdarzeniami klinicznymi.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Posiadana aktualnie wiedza jest niewystarczająca, aby móc przewidzieć konsekwencje lub zasugerować konkretne działania na wypadek przedawkowania produktu leczniczego Falcimar. W zgłoszonych przypadkach przedawkowania atowakwonu zaobserwowane objawy były zgodne ze znanymi dotąd działaniami niepożądanymi leku. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta i zastosować standardowe leczenie wspomagające.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: LEKI PRZECIWMALARYCZNE, biguanidy, proguanil, kombinacje leków, kod ATC: P01BB51 Falcimar jest produktem złożonym zawierającym określone dawki atowakwonu i proguanilu chlorowodorku, który działa schizontobójczo na znajdujące się we krwi oraz wątrobie schizonty Plasmodium falciparum - pierwotniaka wywołującego malarię. Sposób działania Substancje czynne produktu leczniczego Falcimar, atowakwon i proguanilu chlorowodorek, zaburzają 2 różne szlaki metaboliczne pirymidyn, niezbędne w replikacji kwasów nukleinowych. Mechanizm działania atowakwonu polega na zahamowaniu transportu elektronu w mitochondriach P. falciparum na poziomie kompleksu cytochromu bc1 i na obniżeniu potencjału błonowego mitochondriów. Jednym z mechanizmów działania proguanilu (za pośrednictwem metabolitu proguanilu - cykloguanilu) jest hamowanie reduktazy dihydrofolianowej, która zaburza syntezę deoksytymidyny.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Proguanil wykazuje również działanie przeciwmalaryczne niezależnie od jego metabolizmu do cyklokwanilu, a w przeciwieństwie do cykloguanilu może on zwiększać zdolność atowakwonu do osłabienia potencjału błonowego mitochondriów u pasożytów malarii. Ten ostatni mechanizm może wyjaśniać synergiczne działanie atowakwonu i proguanilu, stosowanych w skojarzeniu. Mikrobiologia Atowakwon wykazuje silną aktywność wobec Plasmodium spp (IC50 in vitro przeciwko P. falciparum 0,23-1,43 ng/ml). W aktualnym zastosowaniu atowakwon nie wykazuje krzyżowej oporności na jakiekolwiek inne leki przeciwmalaryczne. Wśród ponad 30 izolatów pierwotniaka P. falciparum wykryto oporność in vitro na chlorochinę (41% izolatów), chininę (32% izolatów), meflochinę (29% izolatów) i halofantrynę (48% izolatów), lecz nie na atowakwon (0% izolatów). Działanie przeciwmalaryczne proguanilu jest wynikiem działania jego głównego metabolitu - cykloguanilu (IC50 in vitro przeciwko różnym szczepom P.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    falciparum o długości 4-20 ng/ml; niektóre aktywności proguanilu i innego metabolitu, 4-chlorofenylobiguanidu, obserwuje się in vitro w 600-3000 ng/ml). Atowakwon i proguanil działają schizontobójczo na znajdujące się we krwi schizonty, działają również na schizonty wątrobowe P. falciparum, oporne na inne leki przeciwmalaryczne i (lub) sulfonamidy. W badaniach in vitro na pierwotniaku P. falciparum wykazano synergiczne działanie atowakwonu i proguanilu. Zwiększona skuteczność została również wykazana w badaniach klinicznych zarówno u pacjentów z odpornością, jak i u tych bez wytworzonej odporności na zachorowanie.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po stosowaniu zalecanej dawki nie występują interakcje farmakokinetyczne pomiędzy atowakwonem a proguanilem. W badaniach klinicznych, w których dzieci otrzymywały dawkę produktu leczniczego Falcimar zgodną z ich masą ciała, stężenia atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu u dzieci zazwyczaj mieściły się w zakresie obserwowanym u osób dorosłych. Wchłanianie Atowakwon jest związkiem wysoce lipofilnym, o małej rozpuszczalności w wodzie. Farmakokinetyka atowakwonu jest podobna u zdrowych osób jak i u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Nie są dostępne dane dotyczące biodostępności leku u osób zdrowych. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, całkowita biodostępność pojedynczej dawki 750 mg tabletek atowakwonu (przyjmowanych z jedzeniem) wynosi 23%, po uwzględnieniu zmienności osobniczej około 45%. Tłuszcze pokarmowe przyjmowane razem z atowakwonem zwiększają szybkość i stopień wchłaniania leku, zwiększając AUC 2-3 razy, a na czczo Cmax zwiększa się 5 razy.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjentom zaleca się przyjmowanie tabletek Falcimar z pokarmem lub napojami mlecznymi (patrz punkt 4.2). Proguanilu chlorowodorek wchłania się szybko i w znacznym stopniu, niezależnie od tego czy wcześniej zostały spożyte pokarmy. Dystrybucja Objętość dystrybucji atowakwonu i proguanilu jest funkcją masy ciała. Atowakwon silnie wiąże się z białkami (> 99%), lecz nie wypiera on innych silnie wiążących się z białkami leków in vitro, co wskazuje na to, że są mało prawdopodobne interakcje atowakwonu z takimi lekami. Po podaniu doustnym objętość dystrybucji atowakwonu u osób dorosłych i dzieci wynosi około 8,8 l/kg. Proguanil w 75% wiąże się z białkami. Po podaniu doustnym objętość dystrybucji proguanilu u osób dorosłych i dzieci wynosi od 20 do 42 l/kg. Wiązanie się atowakwonu i proguanilu w osoczu ludzkim nie wpływało na obecność innych substancji.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm Nie ma dowodów na to, że atowakwon jest metabolizowany, lecz jest on w nieznacznym stopniu wydalany z moczem wraz z lekiem macierzystym oraz z kałem w postaci niezmienionej (≥ 90%). Proguanilu chlorowodorek jest częściowo metabolizowany, głównie przez polimorficzny izoenzym 2C19 cytochromu P450, przy czym mniej niż 40% związku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Jego metabolity, cykloguanil i 4-chlorofenylobiguanid są również wydalane z moczem. Podczas podawania produktu leczniczego Falcimar w zalecanych dawkach, metabolizm proguanilu prawdopodobnie nie ma wpływu na leczenie lub profilaktykę malarii. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji atowakwonu wynosi około 2-3 dni u osób dorosłych i 1-2 dni u dzieci. Okres półtrwania w fazie eliminacji proguanilu i cykloguanilu wynosi około 12-15 godzin - zarówno u osób dorosłych, jak i u dzieci.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Klirens atowakwonu i proguanilu po podaniu doustnym zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała i jest o 70% większy u osoby o masie ciała około 80 kg w porównaniu z osobą o masie ciała około 40 kg. Po podaniu doustnym średni klirens u dzieci i dorosłych pacjentów o masie ciała od 10 do 80 kg wynosił od 0,8 do 10,8 l/h dla atowakwonu i od 15 do 106 l/h dla proguanilu. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian średniej szybkości lub stopnia absorpcji atowakwonu lub proguanilu, u pacjentów w podeszłym wieku i młodych. Dostępność ogólnoustrojowa cykloguanilu jest większa u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami (AUC wzraso 140%, a Cmax zwiększa się o 80%), podczas gdy okres półtrwania w fazie eliminacji jest zbliżony (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, klirens po podaniu doustnym i (lub) AUC atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu mieszczą się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wartości Cmax i AUC atowakwonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zmniejszone odpowiednio 64% i 54%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, okres półtrwania w fazie eliminacji proguanilu (t½ 39 h) i cykloguanilu (t½ 37 h) jest wydłużony, co stanowi ryzyko kumulacji leku w wyniku wielokrotnego podawania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na atowakwon, w porównaniu do zdrowych pacjentów.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono natomiast zwiększenie AUC dla proguanilu o 85% (bez zmian w okresie półtrwania w fazie eliminacji), a także spadek wartości Cmax i AUC cykloguanilu o 65-68%. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2) nie są dostępne.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po wielokrotnym podaniu Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym atowakwonu w skojarzeniu z proguanilu chlorowodorkiem, zaobserwowane działania niepożądane były spowodowane wyłącznie przez proguanil, i zostały zaobserwowane po dawkach niewykazujących wyraźniejszego marginesu narażenia, w porównaniu z przewidywaną ekspozycją kliniczną. Jako że proguanil był w sposób bezpieczny i szeroko stosowany w leczeniu i profilaktyce malarii w dawkach podobnych do dawek zastosowanych w produkcie złożonym, ustalenia te mają niewielkie znaczenie kliniczne. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość: U szczurów i królików nie stwierdzono działania teratogennego danego skojarzenia leków. Brakuje danych dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków na płodność lub rozwój prenatalny i po urodzeniu, przy czym badania nad poszczególnymi składnikami produktu leczniczego Falcimar wykazały, że nie mają one wpływu na te parametry.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniu teratogenności takiego skojarzenia leków u królików, stwierdzono niewyjaśnione toksyczne działanie na ciężarne samice po ekspozycji ogólnoustrojowej podobnej do zaobserwowanej u ludzi przyjmujących zalecane dawki kliniczne. Mutagenność: Szeroki zakres testów mutagenności nie wykazał dowodów na to, że atowakwon lub proguanil jako pojedyncze leki wykazują działanie mutagenne. Nie przeprowadzono badań dotyczących mutagenności atowakwonu w skojarzeniu z proguanilem. Cykloguanil, będący aktywnym metabolitem proguanilu, dał również wynik negatywny w teście Amesa, ale w teście prowadzonym na komórkach chłoniaka u myszy i testach mikrojądrowych na myszach uzyskano wynik pozytywny. Pozytywne wyniki dla cykloguanilu (antagonisty dihydrofolianu) zostały znacznie zmniejszone lub zniesione przez suplementację kwasem foliowym. Rakotwórczość: Badania onkogenności samego atowakwonu u myszy wykazały zwiększoną częstość występowania gruczolaków i wątrobowo-komórkowych odmian raka.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie prowadzano tego typu badań na szczurach, a wyniki testów mutagennych były negatywne. Wyniki te prawdopodobnie są spowodowane inherentną wrażliwością myszy na atowakwon i uważa się, że nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Badania na onkogenność prowadzone z samym proguanilem nie wykazały żadnych dowodów na jego rakotwórczość u szczurów i myszy. Nie przeprowadzono badań na onkogeniczność dotyczących proguanilu w skojarzeniu z atowakwonem.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Poloksamer 188 Powidon K30 Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Otoczka Opadry Brown 03C86943: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony (E172) Makrogol 8000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 12, 24, 36, 60 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Falcimar, 250 mg + 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka produktu leczniczego Falcimar zawiera 250 mg atowakwonu i 100 mg proguanilu chlorowodorku. Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Różowobrązowe do brązowych, dwustronnie wypukłe tabletki powlekane z wytłoczonym oznaczeniem "404" na jednej stronie i wytłoczonym oznaczeniem "G" na drugiej.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Falcimar jest produktem leczniczym złożonym zawierającym określone dawki atowakwonu i proguanilu chlorowodorku, który działa schizontobójczo na znajdujące się we krwi oraz wątrobie schizonty Plasmodium falciparum - pierwotniaka wywołującego malarię. Falcimar jest stosowany w:  profilaktyce malarii spowodowanej przez pierwotniaka Plasmodium falciparum u osób dorosłych i dzieci o masie ciała ponad 40 kg.  leczeniu ostrej, niepowikłanej malarii spowodowanej przez pierwotniaka Plasmodium falciparum u osób dorosłych i dzieci o masie ciała 11 kg lub większej. Ze względu na to, że Falcimar jest skuteczny w zarażeniach spowodowanych przez wrażliwe i oporne na inne leki szczepy P. falciparum , szczególnie zaleca się go w profilaktyce i leczeniu malarii spowodowanej przez szczepy P. falciparum oporne na inne leki przeciwmalaryczne. Należy wziąć pod uwagę oficjalne wytyczne i lokalne informacje dotyczące częstości występowania oporności na leki przeciwmalaryczne.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    Oficjalne wytyczne zawierają zazwyczaj wskazówki przygotowane przez Światową Organizację Zdrowia (WHO) i organy opieki zdrowotnej.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Dawkowanie Profilaktyka: Profilaktyka powinna: • zostać rozpoczęta od 24 do 48 godzin przed dotarciem na rejon endemiczny malarii, • być kontynuowana w trakcie pobytu, • trwać przez kolejne 7 dni od opuszczenia rejonu. Bezpieczeństwo i skuteczność działania produktu leczniczego Falcimar na częściowo odpornych mieszkańców rejonów endemicznych zostały ustalone w badaniach trwających do 12 miesięcy. W przypadku osób nieodpornych, średni czas ekspozycji na działanie produktu w badaniach klinicznych trwał 27 dni. Osoby dorosłe i młodzieży o masie ciała większej niż 40 kg: Jedna tabletka produktu leczniczego Falcimar dziennie. Tabletki produktu leczniczego Falcimar 250 mg /100 mg nie są zalecane w profilaktyce malarii u osób o masie ciała mniejszej niż 40 kg. Leczenie: Osoby dorosłe Cztery tabletki produktu leczniczego Falcimar przyjmowane w pojedynczej dawce dobowej przez trzy kolejne dni.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Dzieci o masie ciała 11 kg lub większej: ≥ 11 do < 21 kg masy ciała. Jedna tabletka codziennie przez trzy kolejne dni. ≥ 21 do < 31 kg masy ciała. Dwie tabletki w pojedynczej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. ≥ 31 do ≤ 40 kg masy ciała. Trzy tabletki w pojedynczej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. > 40 kg masy ciała. Dawka jak u osób dorosłych. Osoby w podeszłym wieku Badania farmakokinetyczne wskazują, że u osób w podeszłym wieku nie ma konieczności dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2). Zaburzenia czynności wątroby Badania farmakokinetyczne wskazują, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowywanie dawek nie jest konieczne. Mimo że nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, nie przewiduje się specjalnych środków ostrożności lub dostosowania dawkowania (patrz punkt 5.2).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Niewydolność nerek Badania farmakokinetyczne wskazują, że u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, dostosowanie dawek nie jest konieczne. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) w leczeniu ostrej gorączki powodowanej przez P. falciparum , zaleca się stosowanie leków alternatywnych do produktu leczniczego Falcimar (patrz punkty 4.4 i 5.2). Aby dowiedzieć się więcej o profilaktyce malarii ( P. falciparum ) u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek - patrz punkt 4.3. Sposób podawania Dawkę dobową należy przyjmować każdego dnia o tej samej porze z pokarmem lub napojem mlecznym (w celu zapewnienia maksymalnej absorpcji). Nie należy kruszyć tabletek. Jeśli pacjenci w danym okresie nie tolerują pokarmu, to należy podać im Falcimar, lecz działanie ogólnoustrojowe atowakwonu będzie wówczas zmniejszone. W przypadku wymiotów, w ciągu godziny po podaniu produktu dawkę należy powtórzyć.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Falcimar jest przeciwwskazany w profilaktyce malarii ( P. falciparum ) u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml / min).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Jeżeli w profilaktyce lub leczeniu malarii osoby przyjmujące Falcimar wymiotują w ciągu godziny po przyjęciu dawki, powinna ona zostać przyjęta ponownie. W przypadku biegunki zaleca się kontynuowanie normalnego dawkowania. U osób z biegunką lub wymiotami wchłanianie atowakwonu może być słabsze, przy czym zaburzenia te nie miały związku z jego mniejszą skutecznością w badaniach klinicznych dotyczących profilaktyki malarii. Jednakże podobnie jak w przypadku innych leków przeciwmalarycznych, pacjentom u których wystąpiła biegunka lub wymioty należy zalecić kontynuowanie stosowania metod zapobiegania malarii, a mianowicie stosowanie środków ochrony osobistej (środków odstraszających czy moskitier do zawieszenia nad łóżkiem). U pacjentów z ostrą malarią i towarzyszącą biegunką lub wymiotami, należy rozważyć terapię alternatywną.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli w leczeniu malarii u tych pacjentów jest stosowany Falcimar, należy uważnie monitorować parazytemię i stan kliniczny pacjenta. Działanie produktu leczniczego Falcimar nie zostało sprawdzone w leczeniu malarii mózgowej ani innych ciężkich objawów powikłanej malarii, w tym hiperparazytemii, obrzęku płuc lub niewydolności nerek. Od czasu do czasu u pacjentów przyjmujących Falcimar zgłaszano silne reakcje alergiczne (w tym anafilaksję). Jeśli u pacjentów wystąpi reakcja alergiczna (patrz punkt 4.8), należy natychmiast przerwać podawanie produktu leczniczego Falcimar i rozpocząć stosowne leczenie. Wykazano, że Falcimar nie działa na hipnozoity Plasmodium vivax , ponieważ nawrót pasożyta zdarzał się nagminnie gdy malaria ( P. vivax ) była leczona wyłącznie tym produktem. Podróżujący silnie narażeni na obecność pasożytów P. vivax lub P. ovale , a także inne osoby zakażone przez jednego z tych pasożytów, wymagają dodatkowego leczenia lekiem działającym na hipnozoity.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    W przypadku zakażeń wywołanych przez P. falciparum po zakończeniu leczenia produktem leczniczym Falcimar lub gdy stosowanie tego produktu w profilaktyce było nieskuteczne, pacjenci powinni być leczeni różnymi lekami schizontobójczymi, ponieważ takie zdarzenia mogą świadczyć o oporności pasożyta. Należy ściśle monitorować parazytemię u pacjentów przyjmujących jednocześnie tetracyklinę (patrz punkt 4.5). W miarę możliwości należy unikać jednoczesnego stosowania produktu leczniczego Falcimar i efawirenz lub wzmocnionych inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego przyjmowania produktu leczniczego Falcimar z ryfampicyną lub ryfabutyną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się również jednoczesnego stosowania metoklopramidu. Należy zastosować wówczas inne leczenie przeciwwymiotne (patrz punkt 4.5).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Zaleca się zachowywanie ostrożności podczas wprowadzania lub wycofywania profilaktyki malarycznej, lub podczas leczenia pacjentów produktem leczniczym Falcimar w trakcie ciągłego leczenia warfaryna i innymi lekami przeciwzakrzepowymi opartymi na kumarynie (patrz punkt 4.5). Atowakwon może zwiększać stężenie etopozydu i jego metabolitu (patrz punkt 4.5). U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min), podczas leczenia ostrej malarii ( P. falciparum ) zaleca się alternatywy produkt dla produktu leczniczego Falcimar (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Nie ustalono szczegółów dot. bezpieczeństwa i skuteczności produktu leczniczego Falcimar w profilaktyce malarii u pacjentów, o masie ciała mniejszej niż 40 kg lub w leczeniu malarii u dzieci, o masie ciała mniejszej niż 11 kg.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne stosowanie ryfampicyny lub ryfabutyny nie jest zalecane, ponieważ powoduje ono zmniejszenie stężenia atowakwonu w osoczu odpowiednio o około 50% i 34% (patrz punkt 4.4). Jednoczesne leczenie metoklopramidem wiąże się ze znacznym spadkiem (około 50%) stężenia atowakwonu w osoczu (patrz punkt 4.4). Wówczas należy zastosować inne leczenie przeciwwymiotne. W przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu lub wzmocnionych inhibitorów proteazy, obserwowany jest spadek stężenia atowakwonu do 75%. Należy unikać takiego skojarzenia leków, gdy tylko jest to możliwe (patrz punkt 4.4). Proguanil może nasilać działanie warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka krwotoków. Mechanizm potencjalnej interakcji z lekami nie został ustalony.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność podczas wprowadzania lub wycofywania profilaktyki malarycznej u pacjentów, lub podczas leczenia atowakwonem i proguanilem w trakcie ciągłego leczenia doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi. Dawkowanie doustnych leków przeciwzakrzepowych w trakcie leczenia produktem leczniczym Falcimar lub po rezygnacji z niego (w oparciu o wyniki INR) może wymagać dostosowania. Jednoczesne leczenie tetracykliną było związane ze spadkiem stężenia atowakwonu w osoczu. Jednoczesne podawanie atowakwonu i indynawiru powoduje spadek wartości C min indynawiru (spadek o 23%, 90% CI 8-35%). Należy zachować ostrożność przepisując atowakwon wraz z indynawirem, ze względu na możliwy spadek stężenia indynawiru. Podczas jednoczesnego podawania atowakwonu w profilaktyce PCP, w dawkach 45 mg/kg mc.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    na dobę dzieciom (n=9) z ostrą białaczką limfoblastyczną stwierdzono zwiększenie stężenia (AUC) etopozydu w osoczu i jego metabolitu (pirokatechiny) średnio o 8,6% (P=0,055) i 28,4% (P=0,031) (odpowiednio w porównaniu do jednoczesnego stosowania etopozydu i sulfametoksazolu z trimetoprymem). Należy zachować ostrożność u pacjentów podejmujących jednoczesne leczenie etopozydem (patrz punkt 4.4). Proguanil jest metabolizowany głównie przez enzym CYP2C19. Nie są znane żadne potencjalne interakcje farmakokinetyczne enzymu CYP2C19 (patrz punkt 5.2) z innymi substratami, inhibitorami (np. moklobemidem, fluwoksaminą) lub induktorami (np. artemizyną, karbamazepiną). Atowakwon silnie wiąże się z białkami (> 99%), lecz nie wypiera on innych silnie wiążych się z białkami leków in vitro , co wskazuje na to, że są mało prawdopodobne interakcje atowakwonu z takimi lekami.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie ustalono czy równoczesne stosowanie atowakwonu i chlorowodorku proguanilu u kobiet w ciąży jest bezpieczne. Nie jest również znane związane z tym ryzyko. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnych dowodów teratogenności takiego skojarzenia leków. Nie wykazano niepożądanego działania poszczególnych składników produktu przy porodzie oraz w okresie prenatalnym i po urodzeniu dziecka. Podczas badania teratogenności, stwierdzono toksyczne działanie na ciężarną samicę u królików (patrz punkt 5.3). Stosowanie produktu leczniczego Falcimar w ciąży należy rozważać tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Proguanil, substancja czynna produktu leczniczego Falcimar, działa przez hamowanie pasożytniczej reduktazy dihydrofolianowej. Nie ma danych klinicznych wskazujących na to, że suplementacja folianami zmniejsza skuteczność działania leku.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące foliany, aby zapobiec wadom wrodzonym cewki nerwowej, powinny nadal kontynuować ich przyjmowanie podczas stosowania produktu leczniczego Falcimar. Karmienie piersią W badaniu przeprowadzonym na szczurach, stężenie atowakwonu w mleku stanowiło 30% stężenia atowakwonu w osoczu matki. Nie wiadomo czy atowakwon przenika do mleka matki. Proguanil przenika do mleka matki w małych ilościach. Nie należy stosować produktu Falcimar u kobiet karmiących piersią. Płodność Aktualne dane dotyczące płodności kobiecej i męskiej są niewystarczające lub ich brak.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Zgłaszano zawroty głowy. Należy ostrzegać pacjentów, że jeśli objawy te wystąpią to nie powinni prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani uczestniczyć w działaniach, które mogą być zagrożeniem dla nich lub innych ludzi.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych atowakwonu i proguanilu w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, anoreksja, nudności, wymioty, biegunka i kaszel. W badaniach klinicznych atowakwonu i proguanilu w profilaktyce przeciwmalarycznej, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka. W poniższej tabeli przedstawiono podsumowanie działań niepożądanych zgłoszonych w badaniach klinicznych i spontanicznie po wprowadzeniu leku do obrotu, które podejrzewano o prawdopodobieństwo związku (co najmniej jednego możliwego) przyczynowego z leczeniem atowakwonem i proguanilem. Przy klasyfikacji częstości stosuje się następującą konwencję: Bardzo często ( ≥ 1/10); Często( ≥ 1/100 do < 1/10); Niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100); Częstość nieznana (nie można jej określić na podstawie dostępnych danych).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Dostępne są ograniczone dane dotyczące długotrwałego wpływu na bezpieczeństwo stosowania u dzieci. W szczególności nie były badane długotrwałe skutki działania produktu leczniczego Falcimar na wzrost, dojrzewanie płciowe i ogólny rozwój dzieci.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Klasyfikacja układów inarządówBardzo częstoCzęstoNiezbyt częstoRzadkoCzęstość nieznana2
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Zaburzenia układu chłonnego i krwiAnemia Neutropenia 1Pancytopenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniamiczynności nerek3
    Zaburzenia układu immunologicznegoReakcje alergiczneObrzęk naczynioruchowy 3 Anafilaksja (patrz punkt 4.4) Układowe zapalenie naczyń 3
    Zaburzenia odżywiania i metabolizmuHiponatremia 1AnoreksjaZwiększone stężenie amylazy 1
    Zaburzenia psychiczneNietypowe sny DepresjaNiepokójHalucynacjeAtaki paniki PłaczKoszmary senne Zaburzenia psychotyczne
    Zaburzenia układu nerwowegoBól głowyBezsenność Zawroty głowyDrgawki
    Zaburzenia sercaKołatanieTachykardia
    Zaburzenia żołądkowo-jelitoweNudności 1 Wymioty Biegunka Ból brzuchaZapalenie jamy ustnejNietolerancja ze strony żołądka i jelit3Owrzodzenie jamy ustnej 3
    Zaburzenia wątroby i dróg żółciowychPodwyższona aktywność enzymów wątrobowych 1,4Żółtaczka Cholestaza 3
    Zaburzenia skóryi tkanki podskórnejŚwiąd WysypkaWypadanie włosów PokrzywkaZespół Stevensa- Johnsona Rumień wielopostaciowy Pęcherze Złuszczanie się skóryNadwrażliwość na światło
    Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podaniaGorączka
    Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersioweji śródpiersiaKaszel
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    1. Częstość określona na podstawie wyników badań z atowakwonem. Pacjenci biorący udział w badaniach klinicznych atowakwonu otrzymywali większe dawki, które u danych osób często powodowały powikłania związane z zaawansowaną chorobą niedoboru odporności (HIV). Trudno zatem ocenić związek przyczynowy pomiędzy działaniami niepożądanymi u osób badanych a przyjmowaniem atowakwonu. W badaniach klinicznych atowakwonu i proguanilu tego typu występowały z o wiele mniejszą częstością lub wcale. 2. Zaobserwowane na podstawie spontanicznych zgłoszeń, które zostały sporządzone po wprowadzeniu do obrotu. Częstość nie jest znana. 3. Zaobserwowane na przykładzie proguanilu. 4. Dane kliniczne dotyczące atowakwonu i proguanilu wskazują, że nieprawidłowości wykazane przez testy czynności wątroby były odwracalne i nie były związane z niekorzystnymi zdarzeniami klinicznymi.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Posiadana aktualnie wiedza jest niewystarczająca, aby móc przewidzieć konsekwencje lub zasugerować konkretne działania na wypadek przedawkowania produktu leczniczego Falcimar. W zgłoszonych przypadkach przedawkowania atowakwonu zaobserwowane objawy były zgodne ze znanymi dotąd działaniami niepożądanymi leku. W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta i zastosować standardowe leczenie wspomagające.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: LEKI PRZECIWMALARYCZNE, biguanidy, proguanil, kombinacje leków, kod ATC: P01BB51 Falcimar jest produktem złożonym zawierającym określone dawki atowakwonu i proguanilu chlorowodorku, który działa schizontobójczo na znajdujące się we krwi oraz wątrobie schizonty Plasmodium falciparum - pierwotniaka wywołującego malarię . Sposób działania Substancje czynne produktu leczniczego Falcimar, atowakwon i proguanilu chlorowodorek, zaburzają 2 różne szlaki metaboliczne pirymidyn, niezbędne w replikacji kwasów nukleinowych. Mechanizm działania atowakwonu polega na zahamowaniu transportu elektronu w mitochondriach P. falciparum na poziomie kompleksu cytochromu bc 1 i na obniżeniu potencjału błonowego mitochondriów. Jednym z mechanizmów działania proguanilu (za pośrednictwem metabolitu proguanilu - cykloguanilu) jest hamowanie reduktazy dihydrofolianowej, która zaburza syntezę deoksytymidyny.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Proguanil wykazuje również działanie przeciwmalaryczne niezależnie od jego metabolizmu do cyklokwanilu, a w przeciwieństwie do cykloguanilu może on zwiększać zdolność atowakwonu do osłabienia potencjału błonowego mitochondriów u pasożytów malarii. Ten ostatni mechanizm może wyjaśniać synergiczne działanie atowakwonu i proguanilu, stosowanych w skojarzeniu. Mikrobiologia Atowakwon wykazuje silną aktywność wobec Plasmodium spp (IC 50 in vitro przeciwko P. falciparum 0,23-1,43 ng/ml). W aktualnym zastosowaniu atowakwon nie wykazuje krzyżowej oporności na jakiekolwiek inne leki przeciwmalaryczne. Wśród ponad 30 izolatów pierwotniaka P. falciparum wykryto oporność in vitro na chlorochinę (41% izolatów), chininę (32% izolatów), meflochinę (29% izolatów) i halofantrynę (48% izolatów), lecz nie na atowakwon (0% izolatów). Działanie przeciwmalaryczne proguanilu jest wynikiem działania jego głównego metabolitu - cykloguanilu (IC 50 in vitro przeciwko różnym szczepom P.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    falciparum o długości 4-20 ng/ml; niektóre aktywności proguanilu i innego metabolitu, 4-chlorofenylobiguanidu, obserwuje się in vitro w 600-3000 ng/ml). Atowakwon i proguanil działają schizontobójczo na znajdujące się we krwi schizonty, działają również na schizonty wątrobowe P. falciparum , oporne na inne leki przeciwmalaryczne i (lub) sulfadoksynę. W badaniach in vitro na pierwotniaku P. falciparum wykazano synergiczne działanie atowakwonu i proguanilu. Zwiększona skuteczność została również wykazana w badaniach klinicznych zarówno u pacjentów z odpornością, jak i u tych bez wytworzonej odporności na zachorowanie.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Po stosowaniu zalecanej dawki nie występują interakcje farmakokinetyczne pomiędzy atowakwonem a proguanilem. W badaniach klinicznych, w których dzieci otrzymywały dawkę produktu leczniczego Falcimar zgodną z ich masą ciała, stężenia atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu u dzieci zazwyczaj mieściły się w zakresie obserwowanym u osób dorosłych. Wchłanianie Atowakwon jest związkiem wysoce lipofilnym, o małej rozpuszczalności w wodzie. Farmakokinetyka atowakwonu jest podobna u zdrowych osób jak i u pacjentów zakażonych wirusem HIV. Nie są dostępne dane dotyczące biodostępności leku u osób zdrowych. U pacjentów zakażonych wirusem HIV, całkowita biodostępność pojedynczej dawki 750 mg tabletek atowakwonu (przyjmowanych z jedzeniem) wynosi 23%, po uwzględnieniu zmienności osobniczej około 45%. Tłuszcze pokarmowe przyjmowane razem z atowakwonem zwiększają szybkość i stopień wchłaniania leku, zwiększając AUC 2-3 razy, a na czczo C max zwiększa się 5 razy.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Pacjentom zaleca się przyjmowanie tabletek Falcimar z pokarmem lub napojami mlecznymi (patrz punkt 4.2). Proguanilu chlorowodorek wchłania się szybko i w znacznym stopniu, niezależnie od tego czy wcześniej zostały spożyte pokarmy. Dystrybucja Objętość dystrybucji atowakwonu i proguanilu jest funkcją masy ciała. Atowakwon silnie wiąże się z białkami (> 99%), lecz nie wypiera on innych silnie wiążących się z białkami leków in vitro , co wskazuje na to, że są mało prawdopodobne interakcje atowakwonu z takimi lekami. Po podaniu doustnym objętość dystrybucji atowakwonu u osób dorosłych i dzieci wynosi około 8,8 l/kg. Proguanil w 75% wiąże się z białkami. Po podaniu doustnym objętość dystrybucji proguanilu u osób dorosłych i dzieci wynosi od 20 do 42 l/kg. Wiązanie się atowakwonu i proguanilu w osoczu ludzkim nie wpływało na obecność innych substancji.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Metabolizm Nie ma dowodów na to, że atowakwon jest metabolizowany, lecz jest on w nieznacznym stopniu wydalany z moczem wraz z lekiem macierzystym oraz z kałem w postaci niezmienionej (≥ 90%). Proguanilu chlorowodorek jest częściowo metabolizowany, głównie przez polimorficzny izoenzym 2C19 cytochromu P450, przy czym mniej niż 40% związku jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Jego metabolity, cykloguanil i 4 - chlorofenylobiguanid są również wydalane z moczem. Podczas podawania produktu leczniczego Falcimar w zalecanych dawkach, metabolizm proguanilu prawdopodobnie nie ma wpływu na leczenie lub profilaktykę malarii. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji atowakwonu wynosi około 2-3 dni u osób dorosłych i 1-2 dni u dzieci. Okres półtrwania w fazie eliminacji proguanilu i cykloguanilu wynosi około 12-15 godzin - zarówno u osób dorosłych, jak i u dzieci.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Klirens atowakwonu i proguanilu po podaniu doustnym zwiększa się wraz ze wzrostem masy ciała i jest o 70% większy u osoby o masie ciała około 80 kg w porównaniu z osobą o masie ciała około 40 kg. Po podaniu doustnym średni klirens u dzieci i dorosłych pacjentów o masie ciała od 10 do 80 kg wynosił od 0,8 do 10,8 l/h dla atowakwonu i od 15 do 106 l/h dla proguanilu. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku Nie stwierdzono istotnych klinicznie zmian średniej szybkości lub stopnia absorpcji atowakwonu lub proguanilu, u pacjentów w podeszłym wieku i młodych. Dostępność ogólnoustrojowa cykloguanilu jest większa u osób w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi pacjentami (AUC wzraso 140%, a C max zwiększa się o 80%), podczas gdy okres półtrwania w fazie eliminacji jest zbliżony (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności nerek U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, klirens po podaniu doustnym i (lub) AUC atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu mieszczą się w zakresie wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wartości C max i AUC atowakwonu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek są zmniejszone odpowiednio 64% i 54%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, okres półtrwania w fazie eliminacji proguanilu (t ½ 39 h) i cykloguanilu (t ½ 37 h) jest wydłużony, co stanowi ryzyko kumulacji leku w wyniku wielokrotnego podawania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka w zaburzeniach czynności wątroby U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie stwierdzono żadnych istotnych klinicznie zmian w ekspozycji na atowakwon, w porównaniu do zdrowych pacjentów.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby stwierdzono natomiast zwiększenie AUC dla proguanilu o 85% (bez zmian w okresie półtrwania w fazie eliminacji), a także spadek wartości C max i AUC cykloguanilu o 65-68%. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2) nie są dostępne.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po wielokrotnym podaniu Wyniki badań toksyczności po podaniu wielokrotnym atowakwonu w skojarzeniu z proguanilu chlorowodorkiem, zaobserwowane działania niepożądane były spowodowane wyłącznie przez proguanil, i zostały zaobserwowane po dawkach niewykazujących wyraźniejszego marginesu narażenia, w porównaniu z przewidywaną ekspozycją kliniczną. Jako że proguanil był w sposób bezpieczny i szeroko stosowany w leczeniu i profilaktyce malarii w dawkach podobnych do dawek zastosowanych w produkcie złożonym, ustalenia te mają niewielkie znaczenie kliniczne. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość: U szczurów i królików nie stwierdzono działania teratogennego danego skojarzenia leków. Brakuje danych dotyczących wpływu takiego skojarzenia leków na płodność lub rozwój prenatalny i po urodzeniu, przy czym badania nad poszczególnymi składnikami produktu leczniczego Falcimar wykazały, że nie mają one wpływu na te parametry.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniu teratogenności takiego skojarzenia leków u królików, stwierdzono niewyjaśnione toksyczne działanie na ciężarne samice po ekspozycji ogólnoustrojowej podobnej do zaobserwowanej u ludzi przyjmujących zalecane dawki kliniczne . Mutagenność: Szeroki zakres testów mutagenności nie wykazał dowodów na to, że atowakwon lub proguanil jako pojedyncze leki wykazują działanie mutagenne. Nie przeprowadzono badań dotyczących mutagenności atowakwonu w skojarzeniu z proguanilem. Cykloguanil, będący aktywnym metabolitem proguanilu, dał również wynik negatywny w teście Amesa, ale w teście prowadzonym na komórkach chłoniaka u myszy i testach mikrojądrowych na myszach uzyskano wynik pozytywny. Pozytywne wyniki dla cykloguanilu (antagonisty dihydrofolianu) zostały znacznie zmniejszone lub zniesione przez suplementację kwasem foliowym. Rakotwórczość: Badania onkogenności samego atowakwonu u myszy wykazały zwiększoną częstość występowania gruczolaków i wątrobowo-komórkowych odmian raka.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Nie prowadzano tego typu badań na szczurach, a wyniki testów mutagennych były negatywne. Wyniki te prawdopodobnie są spowodowane inherentną wrażliwością myszy na atowakwon i uważa się, że nie mają istotnego znaczenia klinicznego. Badania na onkogenność prowadzone z samym proguanilem nie wykazały żadnych dowodów na jego rakotwórczość u szczurów i myszy. Nie przeprowadzono badań na onkogeniczność dotyczących proguanilu w skojarzeniu z atowakwonem.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki: Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Poloksamer 188 Powidon K30 Celuloza mikrokrystaliczna Krzemionka koloidalna bezwodna Magnezu stearynian Otoczka tabletki: Otoczka Opadry Brown 03C86943: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Makrogol 400 Żelaza tlenek czerwony (E172) Makrogol 8000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 3 lata 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania produktu leczniczego. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry PVC/PVDC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Wielkość opakowań: 12, 24, 36, 60 tabletek. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania Bez specjalnych wymagań.
  • CHPL leku Falcimar, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Nazwa produktu leczniczego, skład i postać farmaceutyczna
    1. NAZWA PRODUKTU LECZNICZEGO Malarone, 250 mg + 100 mg, tabletki powlekane 2. SKŁAD JAKOŚCIOWY I ILOŚCIOWY Każda tabletka produktu Malarone zawiera 250 mg atowakwonu (Atovaquonum) i 100 mg chlorowodorku proguanilu (Proguanili hydrochloridum). Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1. 3. POSTAĆ FARMACEUTYCZNA Tabletka powlekana. Tabletki okrągłe, barwy różowej, obustronnie wypukłe, z wytłoczeniem „GX CM3” na jednej stronie.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wskazania do stosowania
    4.1 Wskazania do stosowania Malarone to produkt zawierający atowakwon i chlorowodorek proguanilu w określonych dawkach i wywierający działanie biobójcze na znajdujące się we krwi oraz w wątrobie schizonty Plasmodium falciparum – pierwotniaka wywołującego malarię. Produkt Malarone jest stosowany w: zapobieganiu malarii wywoływanej przez Plasmodium falciparum; leczeniu ostrej, niepowikłanej malarii wywołanej przez Plasmodium falciparum. Ponieważ produkt Malarone jest skuteczny w zarażeniach powodowanych przez szczepy Plasmodium falciparum wrażliwe i oporne na inne leki, jest on zalecany przede wszystkim w zapobieganiu i leczeniu malarii powodowanej przez szczepy Plasmodium falciparum, które mogą być oporne na inne leki przeciwmalaryczne. W zapobieganiu i leczeniu zawsze należy uwzględniać wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) oraz właściwych władz medycznych, a także miejscowe dane dotyczące występowania oporności na leki przeciwmalaryczne.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    4.2 Dawkowanie i sposób podawania Sposób podawania Dobową dawkę należy podawać zawsze o tej samej porze. W celu zapewnienia optymalnego wchłaniania substancji czynnych, lek należy przyjmować z posiłkiem lub napojami mlecznymi. Produkt Malarone można podawać także wtedy, gdy chorzy nie są w stanie przyjmować posiłków, jednak wówczas ogólnoustrojowe narażenie na atowakwon będzie zmniejszone. W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 1 godziny od przyjęcia leku, dawkę należy powtórzyć. Dawkowanie Zapobieganie malarii Zalecenia dotyczące zapobiegania Zapobiegawcze podawanie leku należy rozpocząć 24 lub 48 godzin przed znalezieniem się w obszarze endemicznym występowania malarii. Podawanie leku należy kontynuować w czasie pobytu na obszarze endemicznym. Podawanie leku należy kontynuować przez 7 dni po opuszczeniu obszaru endemicznego.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    U mieszkańców obszarów endemicznych (osoby z częściową odpornością), bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu Malarone potwierdzono w badaniach obejmujących okres do 12 tygodni. U osób bez odporności średni czas stosowania leku w badaniach klinicznych wynosił 27 dni. Dawkowanie u dorosłych Jedna tabletka produktu Malarone na dobę. Produkt Malarone nie jest zalecany w zapobieganiu malarii u osób, których masa ciała nie przekracza 40 kg. U osób o masie ciała do 40 kg zaleca się stosowanie produktu Malarone w postaci tabletek dla dzieci. Leczenie malarii Dawkowanie u dorosłych Cztery tabletki produktu Malarone przyjmowane w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. Dawkowanie u dzieci Masa ciała 11-20 kg: jedna tabletka raz na dobę przez trzy kolejne dni. Masa ciała 21-30 kg: dwie tabletki w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. Masa ciała 31-40 kg: trzy tabletki w jednej dawce dobowej przez trzy kolejne dni. Masa ciała >40 kg: dawkowanie jak u dorosłych.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dawkowanie
    Dawkowanie u osób w podeszłym wieku Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania (patrz punkt 5.2). Dawkowanie w niewydolności wątroby Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Mimo braku badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, nie zaleca się żadnych szczególnych środków ostrożności ani modyfikacji dawkowania w tej populacji chorych (patrz punkt 5.2). Dawkowanie w niewydolności nerek Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. W leczeniu ostrej fazy malarii wywołanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się, gdy to tylko możliwe, stosowanie innych leków niż Malarone (patrz punkty 4.4 i 5.2).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przeciwwskazania
    4.3 Przeciwwskazania Nadwrażliwość na substancje czynne lub którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1. Produkt Malarone jest przeciwwskazany w zapobieganiu malarii wywoływanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu pierwszej godziny od przyjęcia produktu Malarone w zapobieganiu lub leczeniu malarii, dawkę należy powtórzyć. Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu w przypadku wystąpienia biegunki. Wchłanianie atowakwonu może się zmniejszyć wskutek biegunki lub wymiotów, jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby biegunka lub wymioty zmniejszały skuteczność produktu Malarone w zapobieganiu malarii. Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwmalarycznych, osobom, u których wystąpiła biegunka lub wymioty w trakcie stosowania produktu Malarone, należy doradzić, aby w dalszym ciągu stosowały metody zapobiegania malarii używając środków ochrony osobistej (repelenty, moskitiery). W leczeniu ostrej fazy malarii u pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty zaleca się stosowanie innych leków niż Malarone.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Jeśli jednak pacjenci ci będą otrzymywać produkt Malarone, wówczas wskazane jest dokładne monitorowanie u nich parazytemii (obecności pasożytów we krwi) oraz stanu klinicznego. Nie oceniano stosowania produktu Malarone w leczeniu malarii mózgowej lub innych ciężkich powikłanych postaci malarii, w tym hiperparazytemii, obrzęku płuc lub niewydolności nerek. Sporadycznie notowano występowanie ciężkich reakcji alergicznych (w tym anafilaksji) u pacjentów przyjmujących produkt Malarone. Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja alergiczna (patrz punkt 4.8), należy natychmiast zaprzestać stosowania produktu Malarone i rozpocząć odpowiednie leczenie. Wykazano, że produkt Malarone nie działa na hipnozoity (formy „uśpione” pasożyta) Plasmodium vivax, ponieważ stwierdzono częste nawroty choroby wtedy, gdy w leczeniu malarii wywołanej przez P. vivax produkt Malarone stosowano w monoterapii. Zaleca się, aby osoby podróżujące często narażone na kontakt z P. vivax lub P.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    ovale oraz osoby, u których dojdzie do zachorowania na malarię wywołaną przez jednego z tych pasożytów, stosowały oprócz produktu Malarone inny lek o potwierdzonym działaniu na hipnozoity. Jeśli po leczeniu produktem Malarone nawracają zarażenia wywołane przez P. falciparum lub jeśli zapobiegawcze stosowanie leku Malarone było nieskuteczne, zaleca się stosowanie innego leku działającego biobójczo na znajdujące się we krwi schizonty, gdyż takie zdarzenia mogą świadczyć o odporności pasożyta. Należy ściśle kontrolować parazytemię u pacjentów, którzy w trakcie leczenia produktem Malarone otrzymują antybiotyk z grupy tetracyklin (patrz punkt 4.5). Jeżeli tylko jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania produktu Malarone i efawirenzu lub wzmocnionych inhibitorów proteazy (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się podawania produktu Malarone z ryfampicyną lub z ryfabutyną (patrz punkt 4.5). Nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu Malarone z metoklopramidem.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Należy zastosować inne leczenie zapobiegające wymiotom (patrz punkt 4.5). Zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub zakończenia stosowania produktu Malarone w zapobieganiu lub leczeniu malarii u pacjentów stale otrzymujących warfarynę lub inne antykoagulanty z grupy kumaryny (patrz punkt 4.5). Atowakwon może powodować zwiększenie stężenia etopozydu lub jego metabolitów (patrz punkt 4.5). U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) zaleca się (zawsze, gdy to możliwe), aby w leczeniu ostrej fazy malarii powodowanej przez P. falciparum stosować inne leki niż Malarone (patrz punkty 4.2, 4.3 i 5.2). Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Malarone (tabletki zawierające 250 mg atowakwonu i 100 mg chlorowodorku proguanilu) w leczeniu malarii u dzieci o masie ciała poniżej 11 kg oraz w zapobieganiu malarii u pacjentów o masie ciała poniżej 40 kg.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Specjalne środki ostrozności
    Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji Jednoczesne podawanie produktu Malarone z ryfampicyną lub z ryfabutyną nie jest zalecane, gdyż powoduje zmniejszenie stężenia atowakwonu odpowiednio o około 50% i 34% (patrz punkt 4.4). Podawanie produktu Malarone z metoklopramidem powoduje istotne (około 50%) zmniejszenie stężenia atowakwonu w osoczu (patrz punkt 4.4). Należy zastosować inne leczenie zapobiegające wymiotom. Podczas jednoczesnego podawania z efawirenzem lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy, obserwowano zmniejszenie stężenia atowakwonu aż do 75%. Należy unikać tego połączenia leków, jeśli tylko jest to możliwe (patrz punkt 4.4). Proguanil może nasilać działanie warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia krwotoku. Mechanizm tej możliwej interakcji nie został ustalony.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub zakończenia stosowania atowakwonu z proguanilem w zapobieganiu lub leczeniu malarii u pacjentów stale otrzymujących leki przeciwzakrzepowe podawane doustnie. Podczas lub po zakończeniu leczenia produktem Malarone może być konieczna modyfikacja dawki antykoagulantów podawanych doustnie, uwzględniająca wartości znormalizowanego czasu protrombinowego (INR). Jednoczesne leczenie antybiotykami z grupy tetracyklin związane było ze spadkiem stężenia atowakwonu w osoczu. Podawanie atowakwonu w dawce od 45 mg/kg mc./dobę dzieciom (n=9) z ostrą białaczką limfoblastyczną w celu zapobiegania zapaleniu płuc spowodowanego zakażeniem Pneumocystis carinii [pneumocystozowego zapalenia płuc (PCP)] powodowało zwiększenie średniego stężenia etopozydu i jego katecholowych metabolitów w osoczu (AUC) średnio o 8,6% (P=0,055) i 28,4% (P=0,031) (w porównaniu z podawaniem razem z, odpowiednio, etopozydem i sulfametazolem z trimetoprimem).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Interakcje
    Należy zachować ostrożność stosując u pacjentów leczonych jednocześnie etopozydem (patrz punkt 4.4). Proguanil jest metabolizowany głównie przez CYP2C19. Jednakże nie są znane możliwe interakcje farmakokinetyczne z innymi substratami CYP2C19, jego inhibitorami (jak meklobemid, fluwoksamina) lub induktorami (jak artemizyna, karbamazepina), patrz punkt 5.2.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.6 Wpływ na płodność, ciążę i laktację Ciąża Nie zostało określone bezpieczeństwo jednoczesnego podawania atowakwonu i chlorowodorku proguanilu u kobiet w ciąży i nie jest znane ryzyko związane z jednoczesnym podawaniem tych leków. W badaniach na zwierzętach nie wykazano teratogennego działania produktu Malarone. Żaden ze składników produktu podawany osobno nie wywierał wpływu na przebieg porodu, ani na rozwój przed- i pourodzeniowy. W badaniu prowadzonym na królikach i oceniającym wpływ teratogenny leku, stwierdzono toksyczne działanie na organizm ciężarnych zwierząt (patrz punkt 5.3). Produkt Malarone można stosować u kobiet w ciąży jedynie wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu. Proguanil (jedna z substancji czynnych produktu Malarone) działa poprzez hamowanie reduktazy dihydrofolianowej pasożytów. Nie ma danych klinicznych świadczących o tym, że uzupełnianie folianów zmniejsza skuteczność leku.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące foliany zapobiegawczo w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej, powinny kontynuować ich przyjmowanie w trakcie leczenia produktem Malarone. Karmienie piersi? W badaniach na szczurach stężenie atowakwonu w mleku wyniosło 30% stężenia tego leku w osoczu. Nie wiadomo, czy atowakwon jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Niewielkie ilości proguanilu są wydzielane z mlekiem kobiecym. Nie należy podawać produktu Malarone kobietom karmiącym piersią. 4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Notowano występowanie zawrotów głowy. Osobę przyjmującą lek należy ostrzec, że jeśli wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać żadnych czynności, w czasie których mogłoby to stanowić ryzyko dla niej lub dla innych.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka i kaszel. W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w zapobieganiu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka. Poniższa tabela zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz spontanicznie po wprowadzeniu do obrotu, które co najmniej prawdopodobnie miały związek ze stosowaniem atowakwonu z proguanilem. Przyjęto następujące zasady klasyfikacji częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na płodność, ciążę i laktację
    W szczególności nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu długotrwałego leczenia produktem Malarone na wzrost, dojrzewanie oraz ogólny rozwój.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów
    4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn Notowano występowanie zawrotów głowy. Osobę przyjmującą lek należy ostrzec, że jeśli wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać żadnych czynności, w czasie których mogłoby to stanowić ryzyko dla niej lub dla innych.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    4.8 Działania niepożądane W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka i kaszel. W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu Malarone w zapobieganiu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka. Poniższa tabela zawiera zestawienie działań niepożądanych zgłaszanych w badaniach klinicznych oraz spontanicznie po wprowadzeniu do obrotu, które co najmniej prawdopodobnie miały związek ze stosowaniem atowakwonu z proguanilem. Przyjęto następujące zasady klasyfikacji częstości: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 do <1/10), niezbyt często (≥1/1 000 do <1/100), rzadko (≥1/10 000 i <1/1 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych). Dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    W szczególności nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu długotrwałego leczenia produktem Malarone na wzrost, dojrzewanie oraz ogólny rozwój. 5. Klasyfikacja układów i narządów Zaburzenia krwi i układu chłonnego Zaburzenia układu immunologicznego Zaburzenia metabolizmu i odżywiania Zaburzenia psychiczne Zaburzenia układu nerwowego Zaburzenia serca Zaburzenia żołądka i jelit Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia 6. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Działania niepożądane
    Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa Tel.: + 48 22 49 21 301 Faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedawkowanie
    4.9 Przedawkowanie Brak wystarczających informacji umożliwiających przewidzenie konsekwencji lub mogacych sugerować specyficzne postępowanie po przedawkowaniu produktu Malarone. Jednakże w zgłaszanych przypadkach przedawkowania atowakwonu objawy były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi leku. Jeżeli nastąpi przedawkowanie, należy obserwować pacjenta i stosować standardowe metody wspomagające czynności życiowe.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    5.1 Właściwości farmakodynamiczne Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwmalaryczne, kod ATC: P01B B51 Mechanizm działania. Substancje czynne produktu Malarone, tj. atowakwon i chlorowodorek proguanilu, zaburzają dwa różne szlaki metaboliczne syntezy pirymidyn niezbędnych w procesie replikacji kwasów nukleinowych w organizmie pasożyta. Atowakwon zaburza transport elektronów w mitochondriach Plasmodium falciparum na poziomie kompleksu cytochromu bc1 oraz obniża potencjał błony mitochondrialnej. Proguanil działa w oparciu o dwa mechanizmy. Jeden z mechanizmów działania proguanilu wykorzystuje cykloguanil (metabolit proguanilu) i polega na zahamowaniu reduktazy dihydrofolianowej, co prowadzi do zaburzenia syntezy deoksytymidylanu. Drugi mechanizm przeciwmalarycznego działania proguanilu jest niezależny od cykloguanilu i polega na tym, że proguanil nasila działanie atowakwonu obniżające potencjał błony mitochondrialnej w komórkach pasożytów.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    Prawdopodobnie właśnie ten drugi mechanizm działania proguanilu warunkuje synergiczne działanie substancji czynnych produktu Malarone. Charakterystyka mikrobiologiczna Atowakwon ma silne działanie przeciwmalaryczne przeciwko Plasmodium spp. (IC50 in vitro dla P. falciparum wynosi 0,23-1,43 ng/ml). Nie stwierdzono występowania oporności krzyżowej między atowakwonem a innymi obecnie stosowanymi lekami przeciwmalarycznymi. Pośród ponad 30 wyizolowanych szczepów P. falciparum, in vitro stwierdzono oporność na chlorochinę (41% szczepów), chininę (32% szczepów), meflochinę (29% szczepów), halofantrynę (48% szczepów), ale nie na atowakwon (0% szczepów). Działanie przeciwmalaryczne proguanilu odbywa się przez jego główny metabolit – cykloguanil (IC50 in vitro dla różnych szczepów P. falciparum = 4–20 ng/ml). W warunkach in vitro obserwuje się też pewną aktywność przeciwmalaryczną proguanilu i innego jego metabolitu, tj. 4-chlorofenylobiguanidu, przy stężeniach 600–3000 ng/ml.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakodynamiczne
    W warunkach in vitro wykazano synergiczne działanie atowakwonu i proguanilu przeciwko P. falciparum, potwierdzone także w badaniach klinicznych prowadzonych zarówno u osób z odpornością, jak i bez odporności na zachorowanie.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    5.2 Właściwości farmakokinetyczne Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między atowakwonem i proguanilem podczas stosowania produktu Malarone w zalecanych dawkach. W badaniach klinicznych, w których produkt Malarone był podawany dzieciom w dawkach zależnych od masy ciała, minimalne, występujące między kolejnymi dawkami, stężenia atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu mieściły się zwykle w zakresie stężeń stwierdzanych u dorosłych. Wchłanianie Atowakwon jest związkiem silnie lipofilnym, słabo rozpuszczalnym w wodzie. W badaniach prowadzonych u osób zakażonych wirusem HIV, całkowita biodostępność atowakwonu, podawanego z posiłkiem w pojedynczej dawce 750 mg (tabletka), wyniosła 23%, a zmienność międzyosobnicza wynosiła około 45%. Tłuszcze w diecie powodują zwiększenie tempa i stopnia wchłaniania atowakwonu – wartość AUC wzrasta 2-3-krotnie, a wartość Cmax 5-krotnie w porównaniu do przyjmowania leku na pusty żołądek.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Dlatego też zaleca się, aby produkt Malarone przyjmować razem z posiłkami lub z mlecznymi napojami (patrz punkt 4.2). Chlorowodorek proguanilu jest wchłaniany szybko i w znaczącym stopniu, bez względu na to czy jest przyjmowany z posiłkami, czy nie. Dystrybucja Względna objętość dystrybucji atowakwonu i proguanilu zależy od masy ciała pacjenta. Atowakwon bardzo silnie wiąże się z białkami osocza (>99%), jednak w warunkach in vitro nie wypiera z połączeń z białkami innych silnie wiążących się z nimi leków, co oznacza, że istnieje bardzo znikome prawdopodobieństwo wystąpienia istotnych interakcji zależnych od wypierania leków z ich połączeń z białkami osocza. Objętość dystrybucji atowakwonu po podaniu doustnym u dorosłych i u dzieci wynosi około 8,8 l/kg. Proguanil wiąże się z białkami osocza w około 75%. Objętość dystrybucji proguanilu po podaniu doustnym u dorosłych i u dzieci waha się od 20 do 42 l/kg.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Nie stwierdzono wzajemnego wpływu atowakwonu i proguanilu na ich wiązanie się z białkami osocza u ludzi. Metabolizm Brak dostępnych danych wskazujących, że atowakwon jest metabolizowany w organizmie człowieka, jego wydalanie z moczem jest znikome i prawdopodobnie ponad 90% leku jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Chlorowodorek proguanilu jest częściowo metabolizowany w ludzkim organizmie, głównie przez polimorficzny izoenzym 2C19 cytochromu P450, i mniej niż 40% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Metabolity proguanilu, cykloguanil i 4-chlorofenylobiguanid, są również wydalane z moczem. Eliminacja Okres półtrwania w fazie eliminacji atowakwonu wynosi około 2 do 3 dni u dorosłych i 1 do 2 dni u dzieci. Okres półtrwania w fazie eliminacji chlorowodorku proguanilu i cykloguanilu wynosi około 12 do 15 godzin zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    Klirens atowakwonu i proguanilu po podaniu doustnym wzrasta wraz ze wzrostem masy ciała i u osoby o masie ciała 80 kg jest o 70% wyższy niż u osoby o masie ciała 40 kg. Średnia wartość klirensu po podaniu doustnym u dzieci i u dorosłych o masie ciała od 10 do 80 kg wahała się od 0,8 do 10,8 l/h dla atowakwonu i od 15 do 106 l/h dla proguanilu. Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku Tempo i stopień wchłaniania atowakwonu i proguanilu nie różnią się w istotnym klinicznie stopniu między pacjentami w młodym wieku, a pacjentami w wieku podeszłym. Dostępność ogólnoustrojowa cykloguanilu jest wyższa u pacjentów w podeszłym wieku (wartość AUC jest wyższa o 140% a wartość Cmax o 80%), jednak okres półtrwania w fazie eliminacji jest zbliżony (patrz punkt 4.2). Farmakokinetyka w niewydolności nerek U pacjentów z niewydolnością nerek w stopniu lekkim do umiarkowanego klirens po podaniu doustnym i (lub) wartość AUC atowakwonu, proguanilu i cykloguanilu nie różnią się istotnie od wartości obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Właściwości farmakokinetyczne
    U osób z ciężką niewydolnością nerek wartości Cmax i AUC atowakwonu są mniejsze odpowiednio o 64% i 54%. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek okresy półtrwania w fazie eliminacji proguanilu (T1/2 = 39 h) i cykloguanilu (T1/2 = 37 h) są wydłużone, co stwarza ryzyko kumulacji leku podczas długotrwałego stosowania (patrz punkty 4.2 i 4.4). Farmakokinetyka w niewydolności wątroby U pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby stopień narażenia organizmu na atowakwon nie różni się w stopniu klinicznie istotnym od narażenia stwierdzanego u osób zdrowych. U pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby wartość AUC dla proguanilu jest podwyższona o 85% w porównaniu do osób zdrowych, natomiast okres półtrwania w fazie eliminacji jest niezmieniony. Wartości Cmax i AUC cykloguanilu są zmniejszone o około 65-68% w porównaniu do osób zdrowych. Nie są dostępne dane dotyczące osób z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkt 4.2).
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie Toksyczność po podaniu wielokrotnym W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym atowakwonu razem z chlorowodorkiem proguanilu, zaobserwowane działania niepożądane były powodowane wyłącznie przez proguanil i występowały po podawaniu dawek bez istotnego marginesu narażenia w porównaniu z przewidywanym narażeniem w warunkach klinicznych. Ponieważ proguanil był dotychczas szeroko i bezpiecznie stosowany w zapobieganiu i leczeniu malarii, w dawkach zbliżonych do zastosowanych w produkcie złożonym, cytowane doniesienia uważa się za pozbawione istotnego znaczenia klinicznego. Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach na szczurach i królikach nie stwierdzono teratogennego działania atowakwonu podawanego razem z chlorowodorkiem proguanilu. Nie ma danych dotyczących wpływu produktu Malarone na układ rozrodczy i płodność oraz na rozwój pre- i postnatalny, jednak badania nad atowakwonem i proguanilem podawanymi osobno wykazały brak ich wpływu na wymienione parametry.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    W badaniach teratogennego działania atowakwonu podawanego razem z chlorowodorkiem proguanilu stwierdzono trudny do wyjaśnienia, toksyczny wpływ leku na ciężarne samice królików, u których narażenie ogólnoustrojowe na lek było zbliżone do narażenia stwierdzanego u ludzi przyjmujących zalecane dawki produktu Malarone. Genotoksyczność Przeprowadzono wiele testów mutagenności z atowakwonem i proguanilem, stosowanymi jako pojedyncze leki, i nie wykazano, by wywierały one działanie mutagenne. Nie przeprowadzono badań mutagenności atowakwonu podawanego w skojarzeniu z proguanilem. Cykloguanil, aktywny metabolit proguanilu, nie wykazywał działania mutagennego w teście Amesa, jednak w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego (ang. Mouse Lymphoma assay) i w teście mikrojądrowym u myszy (ang. Mouse Micronucleus assay) otrzymano wyniki dodatnie.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
    Wpływ cykloguanilu, który jest antagonistą reduktazy dihydrofolianowej, był znacząco zmniejszony lub całkowicie zniesiony, gdy podawano kwas folinowy. Rakotwórczość W badaniach na myszach podawanie atowakwonu powodowało zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby. Obserwacji tych nie potwierdzono w badaniach na szczurach, u których wyniki badań mutagenności były ujemne. Otrzymane wyniki badań na myszach wydają się mieć związek z gatunkowo specyficzną wrażliwością myszy na atowakwon i uważa się, że nie mają istotnego znaczenia klinicznego. W badaniach na myszach i szczurach proguanil nie wykazywał działania rakotwórczego. Nie przeprowadzono badań kancerogenności proguanilu stosowanego w skojarzeniu z atowakwonem.
  • CHPL leku Malarone, tabletki powlekane, 250 mg + 100 mg
    Dane farmaceutyczne
    6. DANE FARMACEUTYCZNE 6.1 Wykaz substancji pomocniczych Rdzeń tabletki Poloksamer 188 Celuloza mikrokrystaliczna Hydroksypropyloceluloza niskopodstawiona Powidon K30 Karboksymetyloskrobia sodowa (Typ A) Magnezu stearynian Otoczka tabletki Makrogol 400 Opadry Pink OY-S-24972: Hypromeloza Tytanu dwutlenek (E171) Żelaza tlenek czerwony (E172) Glikol polietylenowy 8000 6.2 Niezgodności farmaceutyczne Nie dotyczy. 6.3 Okres ważności 5 lat. 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania Brak specjalnych zaleceń dotyczących przechowywania. 6.5 Rodzaj i zawartość opakowania Blistry zabezpieczające przed dostępem dzieci z PCW oraz folii aluminiowej i papieru, zawierające 12 tabletek w tekturowym pudełku. 6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania i przygotowania produktu leczniczego do stosowania Bez specjalnych wymagań. Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

Zobacz również:

REKLAMA